Vapress

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Vapress 40 mg apvalkotās tabletes

Vapress 80 mg apvalkotās tabletes

Vapress 160 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Vapress 40 mg apvalkotās tabletes:

Katra apvalkotā tablete satur 40 mg valsartāna (Valsartanum).

Vapress 80 mg apvalkotās tabletes:

Katra apvalkotā tablete satur 80 mg valsartāna (Valsartanum).

Vapress 160 mg apvalkotās tabletes:

Katra apvalkotā tablete satur 160 mg valsartāna (Valsartanum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

40 mg apvalkotās tabletes: dzeltenas, apaļas, abpusēji izliektas, apvalkotās tabletes, kuru diametrs ir 8 mm.

80 mg apvalkotās tabletes: dzeltenas, apaļas, abpusēji izliektas, apvalkotās tabletes ar dalījuma līniju, kuru diametrs ir 10,4 mm. Dalījuma līnija paredzēta tikai tabletes sadalīšanai, lai atvieglotu tās norīšanu, nevis tabletes sadalīšanai vienādās devās.

160 mg apvalkotās tabletes: dzeltenas, abpusēji izliektas, kapsulas formas apvalkotās tabletes, ar dalījuma līniju vienā pusē un otrā pusē iespiestu „MC”. Tabletes izmērs 17,5 mm x 8 mm. Dalījuma līnija paredzēta tikai tabletes sadalīšanai, lai atvieglotu tās norīšanu, nevis tabletes sadalīšanai vienādās devās.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Hipertensija (tikai 40 mg)

Hipertensijas ārstēšana bērniem un pusaudžiem vecumā no 6 līdz 18 gadiem.

Hipertensija (tikai 80 mg un 160 mg)

Esenciālas hipertensijas ārstēšana pieaugušajiem un hipertensijas ārstēšana bērniem un pusaudžiem vecumā no 6 līdz 18 gadiem.

Nesen pārciests miokarda infarkts (40 mg, 60 mg un 80 mg)

Klīniski stabilu pieaugušo pacientu ar simptomātisku sirds mazspēju vai asimptomātisku sirds kreisā kambara sistolisko disfunkciju ārstēšana pēc nesen pārciesta (12 stundas līdz 10 dienas) miokarda infarkta (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Sirds mazspēja (40 mg, 60 mg un 80 mg)

Pieaugušu pacientu ar simptomātisku sirds mazspēju ārstēšanai, kad AKE inhibitori nav panesami, vai kā papildus terapija AKE inhibitoriem pacientiem, kuriem bēta blokatori nav panesami un nevar lietot mineralokortikoīdu receptoru antagonistus (skatīt 4.2., 4.4., 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Hipertensija (tikai 80 mg un 160 mg)

Ieteicamā Vapress sākuma deva ir 80 mg vienu reizi dienā. Būtiska antihipertensīvā iedarbība parādās 2 nedēļu laikā, maksimālo efektu sasniedzot pēc 4 nedēļām. Dažiem pacientiem, kuriem asinsspiediens netiek adekvāti kontrolēts, devu var palielināt līdz 160 mg un maksimāli līdz 320 mg. Valsartānu var lietot arī vienlaicīgi ar citiem asinsspiedienu pazeminošiem līdzekļiem (skatīt 4.3., 4.4., 4.5. un 5.1. apakšpunktu). Diurētisko līdzekļu, piemēram, hidrohlortiazīda, pievienošana pat veicinās asinsspiediena pazemināšanos šiem pacientiem.

Nesen pārciests miokarda infarkts (40 mg, 60 mg un 80 mg)

Klīniski stabiliem pacientiem ārstēšanu var uzsākt jau 12 stundas pēc miokarda infarkta. Pēc sākuma devas lietošanas pa 20 mg divas reizes dienā, dažu turpmāko nedēļu laikā valsartāna devu var pakāpeniski palielināt līdz 40 mg, 80 mg un 160 mg divas reizes dienā. 20 mg devu nav iespējams iegūt, lietojot Vapress tabletes, jo tās nav izgatavotas, lai varētu sadalīt divās vienādās daļās. Maksimālā mērķa deva ir 160 mg divas reizes dienā. Parasti pacientiem ieteicams sasniegt mērķa devu 80 mg divas reizes dienā divu nedēļu laikā pēc terapijas uzsākšanas, maksimālo mērķa devu – 160 mg divas reizes dienā – sasniedzot 3 mēnešu laikā, atbilstoši pacienta panesamībai. Ja tiek novērota simptomātiska hipotensija vai nieru darbības traucējumi, jāapsver nepieciešamība samazināt devu.

Valsartānu var lietot pacientiem, kuriem pārciesta miokarda infarkta gadījumā tiek lietota cita medikamentozā terapija, t.i., trombolītiskie līdzekļi, acetilsalicilskābe, bēta – blokatori, statīni un diurētiskie līdzekļi. Nav ieteicama vienlaicīga lietošana ar AKE inhibitoriem (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Pacientiem ar pārciestu miokarda infarktu vienmēr jānovērtē nieru darbība.

Sirds mazspēja (40 mg, 60 mg un 80 mg)

Ieteicamā Vapress sākuma deva ir 40 mg divas reizes dienā. Devu palielinot līdz 80 mg un 160 mg divas reizes dienā, to ieteicams palielināt līdz lielākajai pacientam panesamajai devai vismaz ar divu nedēļu intervālu. Jāapsver iespēja samazināt vienlaicīgi lietojamo diurētisko līdzekļu deva. Klīniskajos pētījumos maksimālā lietotā dienas deva ir 320 mg, lietojot to dalītās devās.

Valsartānu var lietot kopā ar citu sirds mazspējas ārstēšanas medikamentozo terapiju. Tomēr, nav ieteicama trīskāršā kombinācijā ar AKE inhibitoru, valsartānu un bēta – blokatoru vai kāliju aizturošu diurētisko līdzekli (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Sirds mazspējas pacientiem vienmēr jānovērtē nieru darbība.

Papildus informācija īpašām pacientu grupām

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem pacientiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Nieru darbības traucējumi

Devas pielāgošana nav nepieciešama pieaugušiem pacientiem ar kreatinīna klīrensu >10 ml/min (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Valsartāna lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, biliāro cirozi un pacientiem ar holestāzi (skatīt 4.3., 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bez holestāzes, valsartāna deva nedrīkst pārsniegt 80 mg.

Pediatriskā populācija

Pediatriski pacienti ar hipertensiju

Bērni un pusaudži vecumā no 6 līdz 18 gadiem

Bērniem ar ķermeņa masu mazāku par 35 kg sākuma deva ir 40 mg vienu reizi dienā un bērniem ar ķermeņa masu lielāku par 35 kg sākuma deva ir 80 mg vienu reizi dienā. Devas pielāgošana jāveic, vadoties no sasniegtās asinsspiediena atbildes reakcijas. Maksimālās klīniskajos pētījumos pētītās devas skatīt zemāk tabulā.

Devas, kas pārsniedz zemāk norādītās devas, nav pētītas un tāpēc to lietošana nav ieteicama.

Ķermeņa masa

Maksimālā klīniskajos pētījumos pētītā deva

≥18 kg līdz <35 kg

80 mg

≥35 kg līdz <80 kg

160 mg

≥80 kg līdz ≤160 kg

320 mg

Bērni, kuri jaunāki par 6 gadiem

Pieejamie dati aprakstīti 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktā. Tomēr valsartāna lietošanas drošums un efektivitāte bērniem vecumā no 1 līdz 6 gadiem nav noskaidrota.

Pediatriski pacienti vecumā no 6 līdz 18 gadiem ar nieru darbības traucējumiem

Zāļu lietošana pediatriskiem pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 30 ml/min un pediatriskiem pacientiem, kuriem tiek veikta dialīze, nav pētīta, tādēļ šiem pacientiem nav ieteicams lietot valsartānu. Pediatriskiem pacientiem ar kreatinīna klīrensu > 30 ml/min devas pielāgošana nav nepieciešama. Rūpīgi jānovēro nieru darbība un kālija līmenis serumā (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriski pacienti vecumā no 6 līdz 18 gadiem ar aknu darbības traucējumiem

Tāpat kā pieaugušajiem pacientiem, valsartāna lietošana ir kontrindicēta pediatriskiem pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, biliāro cirozi un pacientiem ar holestāzi (skatīt 4.3., 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Klīniskā pieredze par valsartāna lietošanu pediatriskiem pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem ir ierobežota. Šiem pacientiem valsartāna deva nedrīkst pārsniegt 80 mg.

Pediatriski pacienti ar sirds mazspēju un nesen pārciestu miokarda infarktu

Valsartānu nav ieteicams lietot sirds mazspējas un nesen pārciesta miokarda infarkta ārstēšanai bērniem un pusaudžiem, kuri jaunāki par 18 gadiem, jo nav informācijas par drošumu un efektivitāti.

Lietošanas veids

Vapress var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm, un to nepieciešams lietot, uzdzerot ūdeni.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Smagi aknu darbības traucējumi, biliārā ciroze un holestāze.

Otrais un trešais grūtniecības trimestris (skatīt 4.4.. un 4.6. apakšpunktu).

Vapress lietošana vienlaicīgi ar aliskirēnu saturošām zālēm kontrindicēta pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Hiperkaliēmija

Nav ieteicama vienlaicīga kāliju saturošu uztura bagātinātāju, kāliju saudzējošu diurētisko līdzekļu, kāliju saturošu sāls aizvietotāju vai citu vielu, kas var paaugstināt kālija līmeni (heparīna, u.c.) lietošana. Nepieciešama atbilstoša kālija līmeņa kontrole.

Nieru darbības traucējumi

Pašlaik nav pieredzes par drošu lietošanu pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 10 ml/min un pacientiem, kuriem tiek veikta dialīze, tāpēc valsartāns šiem pacientiem jālieto piesardzīgi. Devas pielāgošana nav nepieciešama pacientiem ar kreatinīna klīrensu > 10 ml/min (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Valsartāns jālieto piesardzīgi pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bez holestāzes (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Pacienti ar nātrija un/vai cirkulējoša intravaskulāra šķidruma tilpuma samazināšanos

Pacientiem ar smagu nātrija un/vai cirkulējoša intravaskulāra šķidruma tilpuma samazināšanos, piemēram, pacientiem, kuri lieto lielas diurētisko līdzekļu devas, pēc valsartāna terapijas sākuma retos gadījumos iespējama simptomātiska hipotensija. Pirms terapijas ar valsartāna, jākoriģē nātrija un/vai cirkulējošā tilpuma samazināšanos, piemēram, samazinot diurētiskā līdzekļa devu.

Nieru artēriju stenoze

Pacientiem ar bilaterālu nieru artērijas stenozi vai vienīgās nieres artērijas stenozi nav pierādīta valsartāna lietošanas drošuma.

Īslaicīga valsartāna lietošana divpadsmit pacientiem ar vienpusēju nieru artērijas stenozi un sekundāru renovaskulāru hipertensiju neizraisīja nozīmīgas nieru hemodinamikas, seruma kreatinīna vai asins urīnvielas slāpekļa (Blood urea nitrogen - BUN) līmeņa izmaiņas. Tomēr, ņemot vērā, ka citi renīna – angiotenzīna sistēmu ietekmējošie līdzekļi var paaugstināt asins urīnvielas un seruma kreatinīna koncentrāciju, pacientiem ar vienpusēju nieru artērijas stenozi, kuri lieto valsartānu, drošuma nolūkos ieteicams novērot nieru darbību.

Nieru transplantācija

Pašlaik nav pieredzes par valsartāna lietošanas drošumu pacientiem, kuriem nesen bijusi nieru transplantācija.

Primārais hiperaldosteronisms

Pacientus ar primāro hiperaldosteronismu nedrīkst ārstēt ar valsartānu, jo viņu renīna – angiotenzīna sistēma nav aktivizēta.

Aortas atveres un mitrālā vārstuļa stenoze, obstruktīva hipertrofiska kardiomiopātija

Tāpat kā ar citiem vazodilatatoriem, īpaša piesardzība jāievēro pacientiem ar aortas atveres vai mitrālā vārstuļa stenozi vai hipertrofisku obstruktīvu kardiomiopātiju (HOCM).

Grūtniecība

Angiotenzīna II receptoru antagonistu (AIIRA) lietošanu nedrīkst uzsākt grūtniecības laikā. Ja tiek uzskatīts, ka ilgstoša AIIRA lietošana grūtniecības laikā ir patiešām nepieciešama, pacientēm, kuras plāno grūtniecību, terapija jāmaina uz alternatīvu antihipertensīvo terapiju, kurai ir pierādīts drošuma profils grūtniecības laikā. Iestājoties grūtniecībai, nekavējoties jāpārtrauc AIIRA lietošana un, ja iespējams, jāuzsāk alternatīva terapija (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktu).

Nesen pārciests miokarda infarkts (tikai 40 mg, 60 mg un 80 mg)

Nav pierādīts palielināta klīniskais ieguvums no vienlaicīgas valsartāna un kaptoprila lietošanas, turpretim ir palielināts blakusparādību risks salīdzinājumā ar katru no šo zāļu lietošanas atsevišķi (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu). Tāpēc nav ietiecama vienlaicīga valsartāna lietošana ar AKE inhibitoru.

Jāievēro piesardzība, uzsākot ārstēšanu pacientiem, kuri pārcietuši miokarda infarktu. Pacientiem ar pārciestu miokarda infarktu vienmēr jānovērtē nieru darbība (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Valsartāna lietošana pacientiem ar pārciestu miokarda infarktu parasti izraisa nelielu asinsspiediena pazemināšanos, taču ārstēšanas pārtraukšana sakarā ar pastāvīgu simptomātisku hipotensiju parasti nav nepieciešama, ja vien tiek ievēroti dozēšanas norādījumi (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Sirds mazspēja

Lietojot Vapress kombinācijā ar AKE inhibitoru var palielināties nevēlamo blakusparādību, it īpaši hipotensijas, hiperkaliēmijas un pavājinātas nieru darbības (tajā skaitā akūtas nieru mazspējas) risks.

Pacientiem ar sirds mazspēju trīskāršas zāļu kombinācijas: AKE inhibitors, bēta blokators un valsartānu lietošana nav pierādījusi klīnisku ieguvumu (skatīt 5.1. apakšpunktu). Šāda kombinācija acīmredzami palielina nevēlamo blakusparādību risku un tādējādi nav ieteicama. Nav ieteicama arī trīskāršā kombinācija ar AKE inhibitoru, mineralokortikoīdu receptoru antagonistu un valsartānu. Šo kombināciju lietošanu drīkst veikt vienīgi veselības aprūpes speciālista uzraudzībā un bieži un rūpīgi jākontrolē nieru darbība, elektrolītu līmenis asinīs un asinsspiediens.

Uzsākot ārstēšanu sirds mazspējas pacientiem, jāievēro piesardzība. Pacientiem ar sirds mazspēju vienmēr jānovērtē nieru darbība (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Vapress lietošana pacientiem ar sirds mazspēju bieži vien izraisa nelielu asinsspiediena pazemināšanos, taču ārstēšanas pārtraukšana sakarā ar pastāvīgu simptomātisku hipotensiju parasti nav nepieciešama, ja vien tiek ievēroti dozēšanas norādījumi (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kuru nieru darbība ir atkarīga no renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas aktivitātes (piemēram, pacienti ar smagu sastrēguma sirds mazspēju), ārstēšanās ar AKE inhibitoriem ir saistīta ar oligūriju un/vai progresējošu aoztēmiju un retos gadījumos ar akūtu nieru mazspēju un/vai nāvi. Tā kā valsartāns ir angiotenzīna II antagonistu blokators, nav iespējams izslēgt, ka Vapress lietošana varētu būt saistīta ar nieru darbības traucējumiem.

AKE inhibitorus un angiotenzīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.

Angioedēma anamnēzē

Pacientiem, kuri ārstēti ar valsartānu, ziņots par angioedēmu, tajā skaitā balsenes un balss spraugas pietūkumu, kas izraisa elpceļu nosprostojumu, un/vai sejas, lūpu, rīkles gala un/vai mēles pietūkumu; dažiem no šiem pacientiem iepriekš radās angioedēma saistībā ar citu zāļu, tajā skaitā AKE inhibitoru, lietošanu. Gadījumā, ja pacientam rodas angioedēma, valsartāna lietošana nekavējoties jāpārtrauc un valsartānu vairs nedrīkst lietot atkārtoti.

Dubulta renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) blokāde

Ir pierādījumi, ka vienlaicīga AKE inhibitoru, angiotenzīna II receptoru blokatoru vai aliskirēna lietošana palielina hipotensijas, hiperkaliēmijas un nieru darbības traucējumu (tajā skaitā akūta nieru mazspēja) risku. Tādēļ RAAS dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotenzīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, nav ieteicama (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

Ja dubultu blokādi izraisoša ārstēšana ir absolūti nepieciešama, to drīkst veikt vienīgi veselības aprūpes speciālista uzraudzībā un bieži un rūpīgi jākontrolē nieru darbība, elektrolītu līmenis asinīs un asinsspiediens.

AKE inhibitorus un angiotenzīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.

Pediatriskā populācija

Nieru darbības traucējumi

Zāļu lietošana pediatriskiem pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 30 ml/min un pediatriskiem pacientiem, kuriem tiek veikta dialīze, nav pētīta, tādēļ pediatriskiem pacientiem nav ieteicams lietot valsartānu. Bērniem ar kreatinīna klīrensu > 30 ml/min devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). Ārstēšanas laikā ar valsartānu rūpīgi jānovēro nieru darbība un kālija līmenis serumā. Īpaši tas attiecas uz gadījumiem, kad valsartāns tiek lietots pacientiem ar jau esošiem citiem veselības traucējumiem (drudzi, dehidratāciju), kas var veicināt nieru darbības traucējumus.

Aknu darbības traucējumi

Tāpat kā pieaugušajiem pacientiem, valsartāna lietošana ir kontrindicēta pediatriskiem pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, biliāro cirozi un pacientiem ar holestāzi (skatīt 4.3. un 5.2. apakšpunktu). Klīniskā pieredze par valsartāna lietošanu pediatriskiem pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem ir ierobežota. Šiem pacientiem valsartāna deva nedrīkst pārsniegt 80 mg.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Nav ieteicama vienlaicīga lietošana ar šādām zālēm

Dubulta renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) blokāde ar ARA, AKEI vai aliskirēnu

Klīniskie dati liecina, ka renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotenzīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, ir saistīta ar palielinātu tādu nevēlamo blakusparādību, kā hipotensija, hiperkaliēmija un nieru darbības traucējumi (tajā skaitā akūta nieru mazspēja), risku, salīdzinot ar vienu zāļu, kas ietekmē RAAS, lietošanu (skatīt 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Litijs

Lietojot vienlaicīgi ar AKE inhibitoriem, ziņots par atgriezenisku litija seruma koncentrācijas palielināšanos un toksicitāti. Šāda kombinācija nav ieteicama, jo trūkst pieredze par vienlaicīgu valsartāna un litija lietošanu. Ja šādas kombinācijas lietošana tomēr ir nepieciešama, ieteicams rūpīgi novērot litija koncentrāciju serumā.

Kāliju saudzējošie diurētiskie līdzekļi, kāliju saturoši uztura bagātinātāji vai kāliju saturoši sāls aizvietotāji un citas vielas, kas var palielināt kālija koncentrāciju

Ja nepieciešams vienlaicīgi ar valsartānu lietot zāles, kas ietekmē kālija līmeni, ieteicams novērot kālija koncentrāciju plazmā.

Lietojot vienlaicīgi, jāievēro piesardzība

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL), tajā skaitā selektīvie COX–2 inhibitori, acetilsalicilskābe > 3 g/dienā un neselektīvie NPL

Ja angiotenzīna II antagonisti tiek lietoti vienlaicīgi ar NPL, iespējama antihipertensīvās iedarbības pavājināšanās. Turklāt, vienlaicīga angiotenzīna II antagonistu un NPL lietošana var izraisīt palielinātu nieru darbības pasliktināšanās risku un palielināt kālija koncentrāciju serumā. Tāpēc terapijas sākumā ieteicams novērot nieru darbību un nodrošināt adekvātu pacienta hidratāciju.

Transportvielas

In vitro iegūtie dati liecina, ka valsartāns ir aknu uzsūkšanās transportvielas OATP1B1/OATP1B3, kā arī aknu izvadīšanas transportvielas MRP2 substrāts. Šī atklājuma klīniskā nozīme nav zināma. Vienlaicīga uzsūkšanās transporvielu inhibitoru (piemēram, rifampicīna vai ciklosporīna) vai izvadīšanas transportvielu inhibitoru (piemēram, ritonavīra) lietošana var palielināt valsartāna sistēmisko iedarbību. Sākot vai pārtraucot vienlaicīgu ārstēšanu ar šīm zālēm, jāievēro atbilstoša piesardzība.

Citas zāles

Zāļu mijiedarbības pētījumos ar valsartānu, nav novērota klīniski nozīmīga valsartāna mijiedarbība ar jebkuru no šīm vielām: cimetidīnu, varfarīnu, furosemīdu, digoksīnu, atenololu, indometacīnu, hidrohlortiazīdu, amlodipīnu un glibenklamīdu.

Bērni

Ārstējot hipertensiju bērniem un pusaudžiem, kad bieži kā blakus slimība sastopami nieru darbības traucējumi, un, lietojot valsartānu kopā ar vielām, kas nomāc renīna angiotenzīna aldosterona sistēmu, kā rezultātā var palielināties kālija koncentrācija asinīs, ieteicams ievērot piesardzību. Rūpīgi jānovēro nieru darbība un kālija līmenis serumā.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Angiotenzīna II receptoru antagonistu (AIIRA) lietošana nav ieteicama grūtniecības pirmajā trimestrī (skatīt 4.4. apakšpunktu). AIIRA lietošana ir kontrindicēta grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Epidemioloģiskie pierādījumi par teratogenitātes risku pēc AKE inhibitoru lietošanas grūtniecības pirmā trimestra laikā nav pārliecinoši; tomēr, nav iespējams izslēgt nelielu riska palielināšanos. Kamēr nav kontrolētu epidemioloģisku datu par AIIRA risku, līdzīgi riski var būt arī šai zāļu grupai. Ja tiek uzskatīts, ka ilgstoša AIIRA lietošana grūtniecības laikā ir patiešām nepieciešama, pacientēm, kuras plāno grūtniecību, terapija jāmaina uz alternatīvu antihipertensīvo terapiju, kurai ir pierādīts drošuma profils grūtniecības laikā. Iestājoties grūtniecībai, nekavējoties jāpārtrauc AIIRA lietošana un, ja iespējams, jāuzsāk alternatīva terapija.

Zināms, ka ārstēšana ar AIIRA grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī cilvēkiem izraisa fetotoksicitāti (nieru darbības traucējumus, oligohidramniju, galvaskausa kaulu osifikācijas palēnināšanos) un jaundzimušo toksicitāti (nieru mazspēju, hipotensiju, hiperkaliēmiju); skatīt arī 5.3. apakšpunktu.

Ja sākot no grūtniecības otrā trimestra tiek lietoti AIIRA, ieteicama nieru darbības un galvaskausa ultrasonogrāfija.

Jaundzimušos, kuru mātes grūtniecības laikā lietojušas AIIRA, rūpīgi jānovēro attiecībā uz hipotensiju (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Tā kā informācija par valsartāna lietošanu zīdīšanas laikā nav pieejama, Vapress lietošana šajā laikā nav ieteicama un pacientēm jānozīmē alternatīva terapija ar labāku vispāratzītu drošuma profilu zīdīšanas laikā, it īpaši, barojot ar krūti jaundzimušo vai priekšlaicīgi dzimušu zīdaini.

Fertilitāte

Lietojot līdz pat 200 mg/kg/dienā lielas valsartāna devas iekšķīgi vīriešu un sieviešu dzimuma žurkām, valsartāns neietekmēja negatīvi reproduktīvās spējas. Šī deva 6 reizes pārsniedz maksimālo ieteicamo devu cilvēkiem, aprēķinot pēc mg/m² (aprēķinos pieņemts, ka pacients ar ķermeņa masu 60 kg iekšķīgi lieto 320 mg/dienā devu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi par ietekmi uz spējām vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, jāņem vērā, ka atsevišķos gadījumos iespējams reibonis vai nogurums.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Kontrolētos klīniskajos pētījumos, kas veikti pieaugušajiem pacientiem ar hipertensiju, kopējais nevēlamo blakusparādību (NBP) sastopamības biežums bija salīdzināms ar placebo un atbilstošs valsartāna farmakoloģijai. Tiek uzskatīts, ka NBP sastopamības biežumam nav saistība ar lietoto devu vai ārstēšanas ilgumu, kā arī ar dzimumu, vecumu vai rasi.

Turpmāk uzskaitītas klīniskajos pētījumos, pēcreģistrācijas pieredzē un laboratoriskajos izmeklējumos novērotās NBP atbilstoši orgānu sistēmas klasei.

Nevēlamās blakusparādības apkopotas to sastopamības biežuma samazināšanās secībā, biežākās norādot vispirms, šādā veidā: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Visām pēcreģistrācijas pieredzē un laboratoriskajos izmeklējumos novērotajām NBP nebija iespējams izmantot NBP biežuma klasifikāciju, tādējādi tās tika uzskaitītas ar sastopamības biežumu „nav zināmi”.

Hipertensija

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Hemoglobīna līmeņa samazināšanās, hematokrīta līmeņa samazināšanās, neitropēnija, trombocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Paaugstināta jutība, tajā skaitā seruma slimība

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Nav zināmi

Palielināta kālija koncentrācija serumā, hiponatriēmija

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk

Vertigo

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Vaskulīts

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk

Klepus

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Retāk

Sāpes vēderā

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Aknu funkcionālo rādītāju, tajā skaitā seruma bilirubīna, vērtību palielināšanās

Ādas un zemādas audu bojājumi

Nav zināmi

Angioedēma, izsitumi, nieze, bullozs dermatīts

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Nav zināmi

Mialģija

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Nieru mazspēja un nieru darbības traucējumi, seruma kreatinīna koncentrācijas palielināšanās

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retāk

Nogurums

Pediatriskā populācija

Hipertensija

Valsartāna antihipertensīvā iedarbība pētīta divos randomizētos, dubultaklos klīniskajos pētījumos (kam katram sekoja pagarinājuma periods vai pētījums) un vienā atklāta tipa pētījumā. Šajos pētījumos piedalījās 711 pediatrisks pacients vecumā no 6 līdz ne vairāk kā 18 gadiem ar vai bez hroniskas nieru slimības (HNS), un 560 no šiem pacientiem saņēma valsartānu. Izņemot atsevišķus gadījumus, kad novēroja kuņģa – zarnu trakta darbības traucējumus (piemēram, sāpes vēderā, slikta dūša, vemšana) un reiboni, nenovēroja būtiskas atšķirības starp drošuma profiliem pediatriskiem pacientiem vecumā no 6 līdz ne vairāk kā 18 gadiem un pieaugušiem pacientiem (kā ziņots iepriekš) attiecībā uz nevēlamo blakusparādību veidu, sastopamības biežumu un smaguma pakāpi.

6 līdz 16 gadu vecu pediatrisku pacientu neirokognitīvais un attīstības novērtējums neliecina par klīniski nozīmīgām nevēlamajām blakusparādībām saistībā ar vienu gadu ilgu ārstēšanu ar valsartānu.

Dubultaklā, randomizētā klīniskajā pētījumā, kurā piedalījās 90 bērni vecumā no 1 līdz 6 gadiem, kam sekoja viena gada atvērta tipa pagarinājuma fāze, ziņots par diviem nāves un atsevišķiem izteiktiem aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanās gadījumiem. Šīs blakusparādības novēroja grupā, kur pacientiem vienlaicīgi bija citas nopietnas slimības. Cēloņsakarība ar valsartāna lietošanu nav noteikta. Otrā pētījumā, kurā randomizēja 75 bērnus vecumā no 1 līdz 6 gadiem, ārstēšanas laikā ar valsartānu nenovēroja nāves vai būtiskus aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanās gadījumus.

Hiperkaliēmiju biežāk novēroja bērniem un pusaudžiem vecumā no 6 līdz 18 gadiem ar esošu hronisku nieru slimību.

Kontrolētajos klīniskajos pētījumos novērotais drošuma profila miokarda infarktu pārcietušiem un/vai sirds mazspējas pieaugušajiem pacientiem atšķiras no hipertensijas pacientu vispārējā drošuma profila. Tas var būt saistīts ar pacientu pamatslimību. Miokarda infarktu pārcietušajiem un/vai sirds mazspējas pacientiem novērotās NBP apkopotas zemāk.

Tika veikta apkopotā analīze par 560 pediatriskiem pacientiem (vecumā no 6 līdz 17 gadiem) ar hipertensiju, kuri saņēma valsartānu monoterapijas veidā (n=483) vai kombinētu antihipertensīvu terapiju, kas ietvēra valsartāna lietošanu (n=77). No šiem 560 pacientiem, 85 pacientiem (15,2 %) bija HNS (GFĀ sākuma stāvoklī < 90 ml/min./1,73 m²). Kopumā 45 pacienti (8,0 %) izstājās no pētījuma blakusparādību dēļ. Kopumā 111 pacientiem (19,8 %) novēroja zāļu izraisītas nevēlamas blakusparādības (NBP), no kurām visbiežāk sastopamās bija galvassāpes (5,4 %), reibonis (2,3 %) un hiperkaliēmija (2,3 %). Pacientiem ar HNS visbiežākās NBP bija hiperkaliēmija (12,9 %), galvassāpes (7,1 %), paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs (5,1 %) un hipotensija (4,7 %). Pacientiem bez HNS visbiežākās NBP bija galvassāpes (5,1 %) un reibonis (2,7 %). NBP biežāk tika novērotas pacientiem, kuri saņēma valsartānu kombinācijā ar citiem antihipertensīvajiem līdzekļiem, nekā pacientiem, kuri lietoja valsartānu vienu pašu.

Miokarda infarktu pārcietušiem un/vai sirds mazspējas pacientiem (pētīts tikai pieaugušajiem)

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Trombocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Paaugstināta jutība, tajā skaitā seruma slimība

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Retāk

Hiperkaliēmija

Nav zināmi

Palielināta kālija koncentrācija serumā, hiponatriēmija

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Reibonis, ortostatisks reibonis

Retāk

Sinkope, galvassāpes

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk

Vertigo

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Sirds mazspēja

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Hipotensija, ortostatiska hipotensija

Nav zināmi

Vaskulīts

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk

Klepus

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Retāk

Slikta dūša, caureja

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Aknu funkcionālo rādītāju vērtību palielināšanās

Ādas un zemādas audu bojājumi

Retāk

Angioedēma

Nav zināmi

Izsitumi, nieze

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Nav zināmi

Mialģija

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži

Nieru mazspēja un nieru darbības traucējumi

Retāk

Akūta nieru mazspēja, seruma kreatinīna koncentrācijas palielināšanās

Nav zināmi

Asins urīnvielas slāpekļa līmeņa palielināšanās

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retāk

Savārgums, nogurums

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Simptomi

Valsartāna pārdozēšanas gadījumā iespējama izteikta hipotensija, kas var izraisīt apziņas nomākumu, asinsrites kolapsu un/vai šoku.

Terapija

Terapeitiskie pasākumi ir atkarīgi no zāļu lietošanas laika un simptomu veida un smaguma pakāpes; primārais mērķis ir asinsrites stabilizēšana.

Ja novērojama hipotensija, pacients jānovieto guļus un jāveic asins tilpuma korekcija.

Maz ticams, ka valsartānu varētu izvadīt ar hemodialīzes palīdzību.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Renīna-angiotenzīna sistēmu ietekmējoši līdzekļi, angiotenzīna II antagonists, monopreparāti.

ATĶ kods: C09CA03

Lietojot iekšķīgi, valsartāns ir efektīvs, spēcīgs un specifisks angiotenzīna II (Ang II) receptoru antagonists. Tas selektīvi iedarbojas uz AT1 receptoru apakštipu, kas ir atbildīgs par zināmo angiotenzīna II darbību. Paaugstināts Ang II līmenis plazmā, kas rodas, bloķējot AT1 receptorus ar valsartānu, var stimulēt nebloķētos AT2 receptorus, kas līdzsvaro AT1 receptoru darbību. Valsartānam nav daļējas AT1 receptoru agonista iedarbības un tam ir daudz lielāka afinitāte (apmēram 20 000 reizes) pret AT1 nekā pret AT2 receptoriem. Nav zināms, ka valsartāns saistītu vai bloķētu sirds-asinsvadu regulācijai svarīgos citus hormonu receptorus vai jonu kanālus.

Valsartāns nenomāc AKE (pazīstams arī kā kināze II), kas pārvērš Ang I par Ang II, kā arī sašķeļ bradikinīnu. Tā kā nav iedarbības uz AKE un nav arī bradikinīna vai P substances pastiprināšanās, tāpēc maz ticams, ka angiotenzīna II antagonistu iedarbība var izraisīt klepu. Klīniskajos pētījumos, kur tika salīdzināts valsartāns un AKE inhibitori, sausa klepus sastopamības biežums pacientiem, kuri lietoja valsartānu, bija būtiski mazāks (p < 0,05) nekā pacientiem, kuri tika ārstēti ar AKE inhibitoriem (attiecīgi 2,6 % pret 7,9 %). Klīniskajā pētījumā ar pacientiem, kuriem, lietojot AKE inhibitorus, anamnēzē bija sauss klepus, klepu novēroja 19,5 % valsartāna grupas pacientu un 19,0 % pacientu, kuri saņēma tiazīdu grupas diurētiskos līdzekļus, salīdzinājumā ar 68,5 % pacientu, kuri saņēma AKE inhibitorus (p < 0,05).

Hipertensija (tikai 80 mg un 160 mg)

Lietojot valsartānu hipertensijas pacientiem, novērota asinsspiediena pazemināšanās, neietekmējot pulsa biežumu.

Vairumam pacientu pēc vienreizējas iekšķīgas devas lietošanas antihipertensīvās iedarbības sākumu var novērot pēc 2 stundām, maksimālā asinsspiediena pazemināšanās tiek panākta 4 – 6 stundu laikā. Antihipertensīvā iedarbība saglabājas 24 stundas pēc zāļu lietošanas. Lietojot atkārtoti, būtiska asinsspiediena pazemināšanās tiek sasniegta 2 nedēļu laikā un maksimālais efekts tiek panākts 4 nedēļu laikā, un tas saglabājas ilgstošas terapijas laikā. Lietojot vienlaicīgi ar hidrohlortiazīdu, var panākt būtisku papildus asinsspiediena pazemināšanos.

Pēkšņa valsartāna lietošanas pārtraukšana nav saistīta ar hipertensijas “rikošeta fenomenu” vai citām nevēlamām klīniskām blakusparādībām.

Hipertensijas pacientiem ar 2. tipa diabētu un mikroalbumīnūriju tika pierādīts, ka valsartāns samazina albumīna izdalīšanos ar urīnu. MARVAL (Micro – Albuminuria Reduction with Valsartan - mikroalbumīnūrijas samazināšanās, lietojot valsartānu) pētījumā tika novērtēta albumīna izdalīšanās ar urīnu (Urinary albumin excretion - UAE) samazināšanās, lietojot valsartānu (80 – 160 mg/vienu reizi dienā) salīdzinot ar amlodipīnu (5 – 10 mg/vienu reizi dienā), 332 otrā tipa diabēta pacientiem (vidējais vecums: 58 gadi; 265 vīrieši) ar mikroalbumīnūriju (valsartāns: 58 µg/min; amlodipīns: 55,4 µg/min), normālu vai paaugstinātu asinsspiedienu un saglabātu nieru darbību (kreatinīna līmenis asinīs < 120 µmol/l). 24 nedēļā UAE samazinājās (p<0,001) par 42 % (–24,2 µg/min; 95 % TI: –40,4 līdz –19,1), izmantojot valsartānu, un apmēram par 3 % (–1,7 µg/min; 95 % TI: –5,6 līdz 14,9), izmantojot amlodipīnu, lai gan asinsspiediena samazināšanās bija līdzīga abās grupās.

DROP pētījumā turpmāk izvērtēta valsartāna efektivitāte UAE samazināšanā 391 hipertensijas pacientiem (asinsspiediens = 150/88 mmHg) ar 2. tipa diabētu, albumīnūriju (vidēji = 102 µg/min; 20 - 700 µg/min) un saglabātu nieru darbību (vidējais kreatinīna līmenis serumā = 80 µmol/l). Pacienti tika randomizēti vienas no 3 valsartāna devu lietošanai (160, 320 un 640 mg/vienu reizi dienā) un viņi tika ārstēti 30 nedēļas ilgi. Pētījuma mērķis bija noteikt optimālo valsartāna devu UAE samazināšanai hipertensijas pacientiem ar 2. tipa diabētu. 30. nedēļā tika novērots būtisks UAE procentuālais samazinājums par 36 %, salīdzinot ar sākuma stāvokli, lietojot valsartāna devu 160 mg (95 % TI: 22 līdz 47 %), un par 44 %, lietojot valsartāna devu 320 mg (95 % TI: 31 līdz 54 %). Tika pierādīts, ka valsartāna deva 160 – 320 mg izraisa klīniski nozīmīgu UAE samazināšanos hipertensijas pacientiem ar 2. tipa diabētu.

Nesen pārciests miokarda infarkts

The VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion trial (VALIANT) kontrolētā, multinacionālā, dubultaklā, randomizētā pētījumā tika iekļauti 14 703 pacienti ar akūtu miokarda infarktu un radioloģiski diagnosticētas sastrēguma sirds mazspējas simptomiem vai pazīmēm un/vai pierādījumiem par kreisā kambara sistolisko disfunkciju (kas izpaudās kā izsviedes frakcija ≤ 40 %, nosakot ar radionukleoīdu ventrikulogrāfiju, vai ≤ 35 %, nosakot ar ehokardiogrāfiju vai ventrikulāro kontrastangiogrāfiju). Pacienti tika randomizēti laika periodā no 12 stundām līdz 10 dienām pēc miokarda infarkta simptomu parādīšanās valsartāna, kaptoprila vai abu minēto zāļu kombinētās terapijas grupā. Vidējais ārstēšanas ilgums bija divi gadi. Primārais mērķa kritērijs bija laika periods līdz letālam iznākumam, ko izraisīja visi cēloņi.

Mirstības, ko izraisīja visi cēloņi, samazināšanā pēc miokarda infarkta, valsartāns bija tikpat efektīvs kā kaptoprils. Visu cēloņu izraisīta mirstība bija līdzīga valsartāna grupā (19,9 %), kaptoprila (19,5 %) un valsartāna + kaptoprila grupā (19,3 %). Lietojot valsartānu vienlaicīgi ar kaptoprilu, netika novērots papildus ieguvums, salīdzinot ar viena paša kaptoprila lietošanu. Netika novērotas visu mirstības cēloņu atšķirības valsartāna un kaptoprila grupās, kas saistītas ar vecumu, dzimumu, rasi, pamatterapiju vai pamatslimību. Valsartāns bija arī efektīvs, pagarinot laiku un samazinot kardiovaskulāra cēloņa izraisītu mirstību, samazinot hospitalizācijas skaitu sirds mazspējas, miokarda infarkta recidīva, sirds apstāšanās ar veiksmīgu reanimāciju un neletāla insulta gadījumā (sekundārais kombinētais mērķa kritērijs).

Valsartāna drošuma rādītāji bija atbilstoši miokarda infarktu pārcietušo pacientu klīniskajam kursam. Attiecībā uz nieru darbību, 4,2 % ar valsartānu ārstētajiem pacientiem, 4,8 % ar valsartānu+kaptoprilu ārstētajiem pacientiem un 3,4 % ar kaptoprilu ārstētajiem pacientiem tika novērots divkāršs kreatinīna līmenis serumā. Zāļu lietošanas pārtraukšana dažāda veida nieru darbības traucējumu dēļ bija nepieciešama 1,1 % ar valsartānu ārstētajiem pacientiem, 1,3 % ar valsartānu+kaptoprilu ārstētajiem pacientiem un 0,8 % ar kaptoprilu ārstētajiem pacientiem. Pacientiem ar pārciestu miokarda infarktu vienmēr jānovērtē nieru darbība.

Netika novērotas atšķirības visu cēloņu izraisītas mirstības vai kardiovaskulāras mirstības, vai saslimšanas gadījumā, kad lietojot valsartānu + kaptoprila kombināciju, valsartānu vienu pašu vai kaptoprilu vienu pašu, tika lietoti bēta–blokatori. Neskatoties uz ārstēšanu ar pētāmajām zālēm, mirstība pacientu grupā, kuriem tika lietoti bēta – blokatori, bija mazāka, kas liecina, ka bēta – blokatoru iedarbības zināmais ieguvums šajā pacientu grupā saglabājās šī pētījuma ietvaros.

Sirds mazspēja

Tika veikts kontrolēts, randomizēts, multinacionāls valsartāna Val–HeFT klīnisks pētījums, salīdzinot ar placebo, saistībā ar saslimstību un mirstību 5010 II pakāpes (62 %), III pakāpes (36 %) un IV pakāpes (2 %) sirds mazspējas (saskaņā ar NYHA klasifikāciju) pacientiem, kuri saņem standartterapiju ar LVEF < 40 % un kreisā kambara iekšējo diastolisko diametru (Left ventricular internal disatolic diameter - LVIDD) > 2,9 cm/m². Sākotnējā ārstēšanā tika izmantoti AKE inhibitori (93 %), diurētiskie līdzekļi (86 %), digoksīns (67 %) un bēta blokatori (36 %). Vidējais rādītāju dokumentēšanas periods bija gandrīz divus gadus ilgs. Val–HeFT pētījumā valsartāna vidējā dienas deva bija 254 mg. Pētījumam bija divi primārie mērķa kritēriji: visi cēloņi, kas izraisīja mirstību (laiks līdz letālam iznākumam) un jauktu cēloņu izraisīta mirstība, saslimstība ar sirds mazspēju (laiks līdz pirmajai slimības epizodei), kas definēti sekojoši: nāve, pēkšņa nāve ar veiksmīgu atdzīvināšanu, hospitalizācija sirds mazspējas gadījumā vai inotropo vai vazodilatējošo līdzekļu intravenoza ievadīšana četru stundu laikā, vai ilgāk bez hospitalizēšanas.

Visi mirstības cēloņi valsartāna grupā (19,7 %) un placebo grupā (19,4 %) bija līdzīgi (p=NS). Primārais ieguvums bija par 27,5 % (95 % TI: 17 līdz 37 %) samazinot risku (laiku) līdz pirmajai hospitalizācijai (sirds mazspējas dēļ) (13,9 % pret 18,5 %). Riska samazinājums, kas liecina par labu placebo (kombinētā saslimstība un mirstība 21,9 % placebo grupā salīdzinājumā ar 25,4 % valsartāna grupā), tika novērots tiem pacientiem, kuriem tika lietota bēta – blokatoru, AKE inhibitoru un valsartāna trīskārša kombinācija.

Vislielākais ieguvums saistībā ar saslimstību tika novērots pacientu apakšgrupā, kuri nelietoja AKE inhibitoru (n=366). Šajā valsartāna apakšgrupā visu cēloņu izraisītā mirstība tika būtiski samazināta, salīdzinājumā ar placebo par 33 % (95 % TI: –6 % līdz 58 %) (17,3 % valsartāna grupā, salīdzinājumā ar 27,1 % placebo grupā) un kombinētais saslimstības un mirstības risks tika ievērojami samazināts par 44 % (24,9 % valsartāna grupā, salīdzinājumā ar 42,5% placebo grupā).

Pacientiem, kuri saņēma AKE inhibitoru bez bēta – blokatora, visu cēloņu izraisītā mirstība bija līdzīga (p=NS) valsartāna (21,8 %) un placebo (22,5 %) grupās. Kombinētais saslimstības un mirstības risks būtiski samazinājās par 18,3 % (95 % TI: 8 % līdz 28 %) valsartāna grupā salīdzinājumā ar placebo grupu (31,0 % pret 36,3 %).

Kopējā Val–HeFT pacientu grupā, kuri ārstēti ar valsartānu, tika novērota būtiska funkcionālā stāvokļa uzlabošanās, atbilstoši NYHA klasifikācijai, sirds mazspējas pazīmju un simptomu, uzlabošanās, tajā skaitā, elpas trūkuma, noguruma, tūskas un trokšņu mazināšanās, salīdzinājumā ar placebo. Salīdzinājumā ar sākuma stāvokli, galarezultātā pacientiem, kuri saņēma valsartānu, (salīdzinājumā ar placebo) tika novērota labāka dzīves kvalitāte atbilstoši Minesotas dzīvildzes ar sirds mazspēju dzīves kvalitātes (Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life) rādītājiem. Salīdzinājumā ar placebo, pacientiem, kuri saņēma valsartānu, galarezultātā, salīdzinājumā ar sākuma stāvokli, būtiski palielinājās izsviedes frakcija un būtiski samazinājās LVIDD.

Duāla renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) blokāde

Divos lielos randomizētos, kontrolētos klīniskajos pētījumos ONTARGET (ONgoing Valsartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) un VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) tika pētīta AKE inhibitoru lietošana kombinācijā ar angiotenzīna II receptoru blokatoriem.

ONTARGET pētījumā piedalījās pacienti, kuriem anamnēzē ir sirds - asinsvadu sistēmas vai cerebrovaskulāra slimība, vai 2. tipa cukura diabēts ar pierādījumiem par mērķorgāna bojājumu. VA NEPHRON-D pētījumā piedalījās pacienti ar 2. tipa cukura diabētu un diabētisku nefropātiju.

Šajos pētījumos nenovēroja nozīmīgu un labvēlīgu ietekmi uz nieru un/vai sirds-asinsvadu sistēmas iznākumiem un mirstību, turpretim novēroja palielinātu hiperkaliēmijas, akūtu nieru bojājumu un/vai hipotensijas rašanās risku, salīdzinot ar monoterapiju. Ņemot vērā šo zāļu līdzīgās farmakodinamiskās īpašības, šie rezultāti attiecināmi arī uz citiem AKE inhibitoriem un angiotenzīna II receptoru blokatoriem.

Tādēļ AKE inhibitorus un angiotenzīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bija pētījums, kurā tika pētīts ieguvums no aliskirēna pievienošanas papildus standarta ārstēšanai ar AKE inhibitoru vai angiotenzīna II receptoru blokatoru pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un hronisku nieru slimību, sirds - asinsvadu sistēmas slimību vai abām šīm slimībām kopā. Pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts palielināta nevēlamu iznākumu riska dēļ. Aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, skaitliski biežāk novēroja gan kardiovaskulāras nāves, gan insulta gadījumus, un aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, biežāk ziņoja par nevēlamām blakusparādībām un interesējošām nopietnām nevēlamām blakusparādībām (hiperkaliēmiju, hipotensiju un nieru darbības traucējumiem).

Pediatriskā populācija

Hipertensija

Valsartāna antihipertensīvā iedarbība pētīta četros randomizētos, dubultaklos klīniskajos pētījumos, kuros piedalījās 561 pediatrisks pacients vecumā no 6 līdz 18 gadiem un 165 pediatriski pacienti vecumā no 1 līdz 6 gadiem. Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi, un aptaukošanās bija visbiežāk sastopamās blakusslimības, kas šajos pētījumos iesaistītajiem bērniem veicināja hipertensijas attīstību.

Klīniskā pieredze bērniem vecumā no 6 gadiem

Klīniskajā pētījumā, kurā piedalījās 261 pediatrisks pacients vecumā no 6 līdz 16 gadiem ar hipertensiju, pacienti ar ķermeņa masu < 35 kg saņēma 10, 40 vai 80 mg valsartāna tabletes dienā (mazas, vidējas un lielas devas) un pacienti ar ķermeņa masu ≥ 35 kg saņēma 20, 80, un 160 mg valsartāna tabletes dienā (mazas, vidējas un lielas devas). Pēc 2 nedēļām valsartāns samazināja gan sistolisko, gan diastolisko asinsspiedienu, atbilstoši lietotajai devai.

Kopumā, trīs valsartāna devu līmeņi (mazas, vidējas un lielas devas) būtiski samazināja sistolisko asinsspiedienu par attiecīgi 8, 10, 12 mm Hg salīdzinot ar sākotnējo stāvokli. Pacientus atkārtoti randomizēja, no kuriem vienas grupas pacienti turpināja saņemt tādas pašas valsartāna devas, savukārt otras grupas pacientiem ārstēšanu nomainīja uz ārstēšanu ar placebo. Pacientiem, kuri turpināja lietot vidējas vai lielas valsartāna devas, sistoliskais asinsspiediens, kā jau bija paredzams, bija par -4 un -7 mm Hg mazāks nekā pacientiem, kuri lietoja ar placebo. Pacientiem, kuri saņēma mazas valsartāna devas, sistoliskais asinsspiediens, kā jau bija paredzams, bija līdzīgs kā pacientiem, kuri saņēma ārstēšanu ar placebo. Kopumā, no devas atkarīgais valsartāna antihipertensīvais efekts bija līdzīgs visās demogrāfiskajās apakšgrupās.

Citā klīniskajā pētījumā, kurā piedalījās 300 pediatriski pacienti ar hipertensiju vecumā no 6 līdz 18 gadiem, piemērotus pacientus randomizēja divās grupās valsartāna vai enalaprila tablešu lietošanai 12 nedēļas ilgi. Bērni ar ķermeņa masu robežās no ≥ 18 kg līdz < 35 kg saņēma 80 mg valsartāna vai 10 mg enalaprila; bērni ar ķermeņa masu robežās no ≥ 35 kg līdz < 80 kg saņēma 160 mg valsartāna vai 20 mg enalaprila; bērni ar ķermeņa masu ≥ 80 kg saņēma 320 mg valsartāna vai 40 mg enalaprila. Sistoliskā asinsspiediena samazinājums bija līdzīgs pacientiem, kuri saņēma valsartānu (15 mmHg) un enalaprilu (14 mm Hg) (pietiekamas efektivitātes p-vērtība < 0,0001). Pēc valsartāna un enalaprila lietošanas ieguva stabilus diastoliskā asinsspiediena samazinājuma rezultātus: attiecīgi 9,1 mmHg valsartāna grupā un 8,5 mmHg enalaprila grupā.

Trešajā atklāta tipa klīniskajā pētījumā, kurā piedalījās 150 pediatriski pacienti ar hipertensiju vecumā no 6 līdz 17 gadiem, piemēroti pacienti (sistoliskais asinsspiediens ≥ 95. percentīles atbilstoši vecumam, dzimumam un auguma garumam) 18 mēnešus saņēma valsartānu, lai izvērtētu drošumu un panesamību. No 150 pacientiem, kur piedalījās šajā pētījumā, 41 pacients saņēma arī vienlaicīgu antihipertensīvu terapiju. Pacientiem nozīmētā sākuma deva un uzturošā deva bija atbilstoši viņu ķermeņa masas kategorijām. Pacienti ar ķermeņa masu ≥ 18 līdz < 35 kg, ≥ 35 līdz < 80 kg un ≥80 līdz < 160 kg saņēma 40 mg, 80 mg un 160 mg un devas pēc vienas nedēļas tika palielinātas attiecīgi līdz 80 mg, 160 mg un 320 mg. Pusei no iesaistītajiem pacientiem (50,0 %, n=75) bija HNS un 29,3 % pacientu (44) bija 2. pakāpes (GFĀ 60 - 89 ml/min./1,73 m²) vai 3. pakāpes (GFĀ 30 - 59 ml/min./1,73 m²) HNS. Visiem pacientiem vidējā sistoliskā asinsspiediena pazemināšanās bija 14,9 mmHg (133,5 mmHg sākuma stāvoklī), pacientiem ar HNS tā bija 18,4 mmHg (131,9 mmHg sākuma stāvoklī) un pacientiem bez HNS tā bija 11,5 mmHg (135,1 mmHg sākuma stāvoklī). Procentuālā pacientu, kuri sasniedza vispārīgo asinsspiediena kontroli (sistoliskais un diastoliskais asinsspiediens < 95. percentīles), attiecība HNS pacientu grupā (79,5 %) bija nedaudz lielāka kā pacientu grupā bez HNS (72,2 %).

Klīniskā pieredze par bērniem, kuri jaunāki par 6 gadiem

Veikti divi klīniskie pētījumi ar pacientiem vecumā no 1 līdz 6 gadiem, kuros piedalījās attiecīgi 90 un 75 pacienti. Šajos pētījumos netika iekļauti bērni vecumā līdz 1 gadam. Pirmajā pētījumā valsartāna lietošanas efektivitāte tika pierādīta salīdzinot ar placebo, bet atbildes reakcija uz devu netika pierādīta. Otrajā pētījumā lielākas valsartāna devas tika saistītas ar lielāku asinsspiediena (AS) samazinājumu, bet atbildes reakcijas izmaiņas nebija statistiski nozīmīgas un terapijas atšķirība, salīdzinājumā ar placebo, nebija nozīmīga. Šo atšķirību dēļ, valsartānu nav ieteicams lietot šīs grupas pacientiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Eiropas Zāļu aģentūra ir atbrīvojusi no prasības iesniegt valsartāna klīnisko pētījumu rezultātus no visām bērnu apakšgrupām ar sirds mazspējas un sirds mazspējas pēc nesen pārciesta miokarda infarkta pacientiem.

Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas viena paša valsartāna lietošanas, maksimālā valsartāna koncentrācija plazmā tiek sasniegta 2 – 4 stundu laikā, lietojot tabletes, un 1 – 2 stundu laikā, lietojot šķīdumu. Vidējā absolūtā biopieejamība tabletēm un šķīdumam ir attiecīgi 23 % un 39 %. Pārtika samazina valsartāna iedarbību (nosakot atbilstoši AUC) par apmēram 40 % un maksimālo plazmas koncentrāciju (C_max) par apmēram 50 %, kaut arī apmēram 8 stundas pēc lietošanas valsartāna plazmas koncentrācija ir līdzīgas grupās, kas lietoja valsartānu tukšā dūšā un ēšanas laikā. Tomēr šī AUC samazināšanās nav saistīta ar klīniski nozīmīgu terapeitiskās iedarbības samazināšanos, tāpēc valsartānu var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.

Izkliede

Valsartāna izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī pēc intravenozas ievadīšanas ir apmēram 17 litri, kas liecina, ka valsartāns audos plaši neizkliedējas. Valsartāns plaši saistās ar seruma olbaltumvielām (94 – 97 %), galvenokārt seruma albumīnu.

Biotransformācija

Valsartāns netiek biotransformēts lielā apjomā, jo tikai aptuveni 20 % devas konstatēti metabolītu veidā. Hidroksimetabolīts ir konstatēts plazmā zemā koncentrācijā (mazāk kā 10 % no valsartāna AUC). Šis metabolīts ir farmakoloģiski neaktīvs.

Eliminācija

Valsartānam piemīt multieksponenciālu sabrukšanas kinētika (t_½α < 1 stunda un t_½β apmēram 9 stundas). Valsartāns tiek izvadīts galvenokārt izdaloties ar žulti izkārnījumos (aptuveni 83 % devas) un caur nierēm ar urīnu (aptuveni 13 % devas), galvenokārt nemainītu zāļu veidā. Pēc intravenozas ievadīšanas valsartāna plazmas klīrenss ir aptuveni 2 l/stundā, un tā nieru klīrenss ir 0,62 l/stundā (aptuveni 30 % no kopējā klīrensa). Valsartāna eliminācijas pusperiods ir 6 stundas.

Sirds mazspējas pacienti

Sirds mazspējas pacientiem vidējais laiks līdz valsartāna koncentrācijas maksimuma un eliminācijas pusperioda sasniegšanai līdzinās tam, kas novērots veseliem brīvprātīgajiem. Valsartāna AUC un C_max vērtības ir gandrīz proporcionālas devas palielināšanai klīnisko devu robežās (40 līdz 160 mg divas reizes dienā). Vidējais akumulācijas koeficients ir apmēram 1,7. Valsartāna šķietamais klīrenss pēc tā iekšķīgas lietošanas ir apmēram 4,5 l/stundā. Sirds mazspējas pacientiem vecums neietekmē šķietamo klīrensu.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Dažiem gados vecākiem pacientiem, salīdzinājumā ar jauniem cilvēkiem, pēc valsartāna lietošanas novērota nedaudz spēcīgāka sistēmiskā iedarbība, tomēr tam nav klīniski būtiskas nozīmes.

Nieru darbības traucējumi

Kā varētu sagaidīt no minētā savienojuma darbības, kur tikai 30 % no kopējā plazmas klīrensa veido nieru klīrenss, nav novērota saistība starp nieru darbību un valsartāna sistēmisko iedarbību. Tāpēc pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss > 10 ml/min) nav nepieciešama devas pielāgošana. Pašlaik nav pieredzes par drošu lietošanu pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 10 ml/min un pacientiem, kuriem tiek veikta dialīze, tāpēc valsartāns šiem pacientiem jālieto piesardzīgi (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Valsartāns izteikti saistās ar plazmas olbaltumvielām, tāpēc maz ticams, ka to varētu izvadīt ar dialīzes palīdzību.

Aknu darbības traucējumi

Apmēram 70 % no absorbētās devas izdalās ar žulti, galvenokārt neizmainītā veidā. Valsartāns netiek pakļauts izteiktai biotransformācijai. Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, salīdzinājumā ar veseliem cilvēkiem, tika novērota divkārši spēcīga iedarbība (AUC). Tomēr, netika novērota saistība starp aknu darbības traucējumu smaguma pakāpi un valsartāna koncentrāciju plazmā. Valsartāns nav pētīts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2., 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Pētījumā, kurā piedalījās 26 pediatriski pacienti (vecumā no 1 līdz 16 gadiem) ar hipertensiju un kuri saņēma vienu valsartāna suspensijas devu (vidēji: 0,9 līdz 2 mg/kg, ar maksimālo devu 80 mg), valsartāna klīrenss (litri/st./kg) bija līdzīgs visās vecuma grupās no 1 līdz 16 gadiem un tas bija līdzīgs kā pieaugušajiem, kuri pacienti saņēma tādu pašu zāļu formu.

Nieru darbības traucējumi

Zāļu lietošana pediatriskiem pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 30 ml/min un pediatriskiem pacientiem, kuriem tiek veikta dialīze, nav pētīta, tāpēc šiem pacientiem nav ieteicams lietot valsartānu. Pediatriskiem pacientiem ar kreatinīna klīrensu > 30 ml/min devas pielāgošana nav nepieciešama. Rūpīgi jānovēro nieru darbība un kālija līmenis serumā (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Ne-klīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti un iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Žurkām, lietojot mātītei toksisku devu (600 mg/kg/dienā) grūtniecības pēdējās dienās un zīdīšanas periodā, pēcnācējiem izraisīja nedaudz samazināta dzīvildzi, lēnāku ķermeņa masas palielināšanos un aizkavētu attīstību (vēlāka ausu gliemežnīcu un ārējā dzirdes kanāla atvēršanās) (skatīt 4.6. apakšpunktu). Šīs, žurkām izmantotās, devas (600 mg/kg/dienā) apmēram 18 reizes pārsniedz maksimālo cilvēkiem ieteicamo devu, aprēķinot uz mg/m² aprēķinos izmanto iekšķīgi lietojamo devu 320 mg/dienā, pacientam ar ķermeņa masu 60 kg).

Ne-klīniskajos drošuma pētījumos lielas valsartāna devas (200 līdz 600 mg/kg ķermeņa masas) žurkām izraisīja sarkano asinsķermenīšu rādītāju (eritrocītu, hemoglobīna, hematokrīta) samazināšanos un nieru hemodinamikas izmaiņas (nedaudz palielinātu plazmas urīnvielas koncentrāciju un nieru urīnvadu hiperplāziju un bazofīliju tēviņiem). Šīs, žurkām izmantotās, devas (200 un 600 mg/kg/dienā) apmēram 6 un 18 reizes pārsniedz maksimālo cilvēkiem ieteicamo devu, aprēķinot uz mg/m² (aprēķinos izmanto iekšķīgi lietojamo devu 320 mg/dienā, pacientam ar ķermeņa masu 60 kg).

Lietojot līdzīgas devas pērtiķiem, tika novērotas līdzīgas, tomēr smagākas izmaiņas, it īpaši nierēs, kur izmaiņu rezultātā attīstījās nefropātija, kas izraisīja palielinātu urīnvielas un kreatinīna koncentrāciju.

Abām sugām tika novērota nieru jukstaglomerulāro šūnu hipertrofija. Tika secināts, ka visas izmaiņas izraisīja valsartāna farmakoloģiskā iedarbība, kas, it īpaši pērtiķiem, izraisīja ilgstošu hipotensiju. Lietojot terapeitiskās devas cilvēkiem, nieru jukstaglomerulāro šūnu hipertrofijai, šķiet, nav nekādas nozīmes.

Pediatriskā populācija

Jaundzimušām/jaunām žurkām (no 7 līdz 70 dienai pēc dzimšanas) valsartāna 1 mg/kg/dienā devas (kas ir aptuveni 10 – 35 % no maksimāli ieteicamās devas pediatriskiem pacientiem - 4 mg/kg/dienā atbilstoši sistēmiskajai iedarbībai) iekšķīga lietošana izraisīja pastāvīgus un neatgriezeniskus nieru bojājumus. Iepriekš aprakstītā iedarbība liecina par pastiprinātu sagaidāmo angiotenzīna konvertējošā enzīma inhibitoru un angiotenzīna II tipa 1 blokatoru farmakoloģisko iedarbību; šāda iedarbība novērota, ja žurkas ārstēja pirmo 13 dienu laikā pēc dzimšanas.

Šis periods sakrīt ar 36 nedēļu grūtniecības periodu cilvēkiem, kas atsevišķos gadījumos var pagarināties līdz 44 nedēļām. Pētījumā ar jaunām žurkām valsartāna devas lietoja līdz pat 70. dienai, un nevar izslēgt valsartāna ietekmi uz nieru nobriešanu (postnatālā perioda 4. - 6. nedēļa). Funkcionāla nieru nobriešana ir aktīvs process cilvēka pirmā dzīves gada laikā. Līdz ar to nevar izslēgt klīniski nozīmīgu valsartāna ietekmi uz bērniem vecumā < 1 gadam, tomēr preklīniskie dati neliecina par drošuma risku bērniem, kuri vecāki par 1 gadu.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Mikrokristāliskā celuloze 101

Krospovidons (A tips)

Povidons K30

Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds

Magnija stearāts

Tabletes apvalks

Polivinilspirts

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols

Talks

Hinolīna dzeltenā alumīnija laka (E104)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

PVH/PE/PVDH-Al blisteri.

PVH/PHTFE-Al blisteri.

Iepakojumi pa 7, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98, 100 un 280 apvalkotajām tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Medochemie Ltd., 1-10 Constantinoupoleos str. 3011 Limassol, Kipra

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI

Vapress 40 mg apvalkotās tabletes (12-0147)

Vapress 80 mg apvalkotās tabletes (12-0148)

Vapress 160 mg apvalkotās tabletes (12-0149)

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2012.gada 24.maijs.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2017.gada 15.februāris.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

2018.gada janvāris.

SASKAŅOTS ZVA 24-05-2018

EQ SE/H/1073/001-003/IB/013

EQ PAGE 1