Tensart HCT

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU NOSAUKUMS

Tensart HCT 80/12.5 mg apvalkotās tabletes.

Tensart HCT 160/12.5 mg apvalkotās tabletes.

Tensart HCT 160/25 mg apvalkotās tabletes.

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Tensart HCT 80/12.5 mg: Katra tablete satur 80 mg valsartāna (valsartanum) un 12.5 mg hidrohlortiazīda (hydrochlorothiazidum).

Tensart HCT 160/12.5 mg: Katra tablete satur 160 mg valsartāna (valsartanum) un 12.5 mg hidrohlortiazīda (hydrochlorothiazidum).

Tensart HCT 160/25 mg: Katra tablete satur 160 mg valsartāna (valsartanum) un 25 mg hidrohlortiazīda (hydrochlorothiazidum).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Katra Tensart HCT 80/12.5 mg apvalkotā tablete satur 29.72 mg laktozes monohidrāta un 0.25 mg lecitīna (sojas eļlas sastāvā).

Katra Tensart HCT 160/12.5 mg apvalkotā tablete satur 71.94 mg laktozes monohidrāta, 0.50 mg lecitīna (sojas eļļas sastāvā) un 0,56 mg saulrieta dzeltenā FCF (E110).

Katra Tensart HCT 160/25 mg apvalkotā tablete satur 59.44 mg laktozes monohidrāta un 0.50 mg lecitīna (sojas eļļas sastāvā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā

ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Tensart HCT 80/12.5 mg: Rozā, ovālas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes, 11x5.8 mm, ar marķējumu "V" vienā pusē un "H" otrā pusē.

Tensart HCT 160/12.5 mg: Sarkanas, ovālas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes, 15x6 mm, ar marķējumu "V" vienā pusē un "H" otrā pusē.

Tensart HCT 160/25 mg: Oranžas, ovālas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes, 15x6 mm, ar marķējumu "V" vienā pusē un "H" otrā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Esenciālas arteriālās hipertensijas ārstēšana pieaugušajiem.

Tensart HCT fiksētās devas kombinācijas lietošana indicēta pacientiem, kuru asinsspiedienu nevar pietiekami kontrolēt ar valsartāna vai hidrohlortiazīda monoterapiju.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Tensart HCT 80/12.5 mg; Tensart HCT 160/12.5 mg un Tensart HCT 160/25 mg ieteicamā deva ir viena apvalkotā tablete vienu reizi dienā. Ieteicama devas titrēšana ar atsevišķām aktīvām vielām. Lai samazinātu hipotensijas un citu nevēlamo blakusparādību risku, katrā individuālā gadījumā jāveic devas titrēšana ar atsevišķām aktīvām vielām līdz nākamajai devai. Pacientiem, kuru asinsspiediens netiek pietiekami kontrolēts ar valsartāna vai hidrohlortiazīda monoterapiju, var apsvērt tiešu monoterapijas aizstāšanu ar fiksētas devas kombināciju, ja tā ir klīniski piemērota, veicot ieteicamās devas titrēšanu ar atsevišķām aktīvām vielām.

Klīniskā atbildes reakcija pret Tensart HCT jāvērtē pēc terapijas sākšanas, un, ja asinsspiediens netiek kontrolēts, devu var palielināt, palielinot aktīvo vielu daudzumu līdz maksimālai Tensart HCT devai 320 mg/25 mg.

Hipotensīvais efekts būtiski parādās 2 nedēļu laikā. Lielākajai daļai pacientu maksimālais efekts tiek sasniegts 4 nedēļu laikā. Tomēr dažiem pacientiem var būt nepieciešama 4-8 nedēļu ilga ārstēšana. Tas jāņem vērā veicot devas titrēšanu.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (glomerulārās filtrācijas ātrums (GFĀ)≥ 30 ml/min) devu pielāgošana nav nepieciešama. Tā kā Tensart HCT aktīvā viela ir hidrohlortiazīds, tā lietošana kontrindicēta pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (GFĀ <30 ml/min) un anūriju (skatīt apakšpunktus 4.3.,4.4. un 5.2.).

Cukura diabēts

Pacientiem ar cukura diabētu valsartāna lietošana kopā ar aliskirēnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bez holestāzes valsartāna deva nedrīkst pārsniegt 80 mg (skatīt apakšpunktu 4.4). Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem hidrohlortiazīda devas korekcija nav nepieciešama. Tā kā Tensart HCT satur valsartānu, tas ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem vai ar biliāro cirozi un holestāzi (skatīt apakšpunktu 4.3., 4.4. un 5.2.).

Gados vecākiem pacientiem

Šiem pacientiem devu korekcija nav nepieciešama.

Pediatrijas pacientiem

Tensart HCT nav ieteicams lietošanai bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, jo nav informācijas par drošumu un efektivitāti.

Lietošanas veids

Tensart HCT var lietot kopā ar pārtiku vai tukšā dūšā, un tas jālieto, uzdzerot ūdeni.

4.3. Kontrindikācijas

• Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, vai citiem sulfonamīdu atvasinājumiem, sojas eļļu, zemesriekstu eļļu vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

• Otrais un trešais grūtniecības trimestris (skatīt apakšpunktus 4.4. un 4.6.).

• Smaga aknu mazspēja, biliāra ciroze un holestāze.

• Smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss <30 ml/min), anūrija.

•Refraktāra hipokaliēmija, hiponatriēmija, hiperkalcēmija un simptomātiska hiperurikēmija.

•Pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (GFR <60 ml/min/1,73 m2) Tensart HCT lietošana kopā ar aliskirēnu saturošām zālēm ir kontrindicēta (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Seruma elektrolītu izmaiņas

Valsartāns

Nav ieteicama vienlaicīga kāliju saturošu uztura bagātinātāju, kāliju saudzējošu diurētiku, kāliju saturošas sāls vai citu vielu, kas var paaugstināt kālija līmeni (heparīna, u.c.) lietošana. Nepieciešama atbilstoša kālija līmeņa kontrole.

Hidrohlortiazīds

Tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu, arī hidrohlortiazīda, terapijas laikā ziņots par hipokaliēmiju. Ieteicams bieži noteikt kālija līmeni serumā.

Tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu, arī hidrohlortiazīda, terapija bijusi saistīta ar hiponatriēmiju un hipohlorēmisko alkalozi. Tiazīdu grupas līdzekļi, arī hidrohlortiazīds, pastiprina magnija izvadīšanu ar urīnu, un tas var izraisīt hipomagnēmiju. Tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi mazina kalcija izvadīšanu. Tas var izraisīt hiperkalcēmiju.

Tāpat kā citiem diurētisko līdzekļu terapiju saņemošiem pacientiem ar atbilstošu starplaiku periodiski jānosaka elektrolītu līmenis serumā.

Pacienti ar hiponatriēmiju un/vai hipovolēmiju

Pacientiem, kas lieto tiazīdu grupas diurētiskos līdzekļus, arī hidrohlortiazīdu, jānovēro šķidruma vai elektrolītu līdzsvara traucējumu klīniskās izpausmes.

Pacientiem ar smagu hiponatriēmiju un/vai hipovolēmiju, piemēram, tādiem, kuri saņem lielas diurētiku devas, retos gadījumos, uzsākot lietot Tensart HCT, var novērot simptomātisku hipotensiju.Tāpēc pirms uzsāk ārstēšanu ar Tensart HCT, jākoriģē hiponatriēmija un hipovolēmija.

Pacienti ar smagu hronisku sirds mazspēju un citām slimībām, kuru gadījumā ir stimulēta renīna angiotensīna- aldosterona sistēma

Pacientiem, kuriem nieru funkcija var būt atkarīga no renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas aktivitātes (t.i., pacientiem ar smagu sastrēguma sirds mazspēju), ārstēšana ar AKE inhibitoriem ir saistīta ar oligūriju un/vai progresējošu azotēmiju un retos gadījumos ar akūtu nieru mazspēju un/vai nāvi. Pacientiem ar sirds mazspēju vai pārciestu miokarda infarktu vienmēr jānovērtē nieru funkcija. Tensart HCT lietošana pacientiem ar smagu hronisku sirds mazspēju nav noskaidrota. Tādēļ nevar izslēgt, ka renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas inhibēšanas dēļ Tensart HCT lietošana var būt saistīta arī ar nieru darbības traucējumiem. Šādiem pacientiem Tensart HCT nedrīkst lietot.

Nieru artērijas stenoze

Tensart HCT nedrīkst lietot hipertensijas ārstēšanai pacientiem ar vienpusēju vai abpusēju nieru artērijas stenozi vai vienīgās nieres artērijas stenozi, jo šādiem pacientiem var paaugstināties urīnvielas līmenis asinīs un kreatinīna līmenis serumā.

Primārs hiperaldosteronisms

Pacientu ar primāro hiperaldosteronismu ārstēšanā nedrīkst izmantot Tensart HCT, jo viņu renīnaangiotensīnasistēma nav aktivizēta.

Aortālā un mitrālā vārstuļu stenoze, hipertrofiska kardiomiopātija

Tāpat kā visiem vazodilatatoriem, īpaša piesardzība jāievēro pacientiem ar aortas vai mitrālā vārstuļa stenozi vai hipertrofisku obstruktīvu kardiomiopātiju (OHKM).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem un kreatinīna klīrensu ≥  30 ml/min devas korekcija nav nepieciešama (skatīt apakšpunktu 4.2.). Tensart HCT lietojot pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, ieteicama periodiska kālija, kreatinīna un urīnskābes līmeņa uzraudzīšana serumā.

Vienlaicīga lietošana ARB, tostarp valsartānu, vai AKEI ar aliskirēnu ir kontrindicēta pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (GFĀ <60 ml/min/1,73 m2) (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Nieru transplantācija

Pašlaik nav pieredzes par Tensart HCT drošību pacientiem, kuriem nesen veikta nieres transplantācija.

Aknu darbības traucējumi

Tensart HCT jālieto piesardzīgi pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bez holestāzes (skatīt apakšpunktus 4.2. un 5.2.). Tiazīdu grupas līdzekļi pacientiem ar pavājinātu aknu darbību vai progresējošu aknu slimību jālieto piesardzīgi, jo šķidruma un elektrolītu līmeņa nelielas izmaiņas var veicināt aknu komu.

Angioneirotiskā tūska anamnēzē

Angioneirotiskā tūska, tai skaitā balsenes un balss spraugas, kas izraisa elpceļu nosprostojumu un / vai sejas, lūpu, balsenes un / vai mēles pietūkumu ziņota pacientiem, kas ārstēti ar valsartānu; dažiem no šiem pacientiem iepriekš bijusi angioneirotiskā tūska ārstējoties ar citām zālēm, tostarp AKE inhibitoriem. Tensart HCT lietošana nekavējoties jāpārtrauc pacientiem, kuriem rodas angioneirotiskā tūska, un Tensart HCT nedrīkst lietot atkārtoti (skatīt apakšpunktu 4.8.).

Sistēmiskā sarkanā vilkēde

Ir saņemti ziņojumi par sistēmiskās sarkanās vilkēdes saasinājumiem vai aktivēšanos tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu,arī hidrohlortiazīda, lietošanas laikā.

Citas metabolisma izmaiņas

Tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi, arī hidrohlortiazīds, var mainīt glikozes toleranci un paaugstināt holesterīna, triglicerīdu un urīnskābes līmeni serumā. Pacientiem ar cukura diabētu var būt nepieciešama insulīna vai perorālo hipoglikemizējošo līdzekļu devas korekcija. Tiazīdu grupas līdzekļi var mazināt kalcija izvadīšanu ar urīnu un izraisīt periodisku un nelielu kalcija līmeņa paaugstināšanos serumā bez zināmiem kalcija metabolisma traucējumiem. Izteikta hiperkalcēmija var liecināt par traucējumus izraisošu hiperparatireozi. Pirms epitēlijķermenīšu darbības izmeklēšanas jāpārtrauc tiazīdu grupas līdzekļu lietošana.

Fotosensitivitāte

Tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu lietotājiem radušās fotosensitivitātes reakcijas (skatīt apakšpunktu 4.8.). Ja terapijas laikā rodas fotosensitivitātes reakcija, ieteicams ārstēšanu pārtraukt. Ja nepieciešams atsākt diurētiskā līdzekļa lietošanu, ķermeņa virsmu ieteicams pasargāt no saules vai mākslīga UVA starojuma iedarbības.

Grūtniecība

Nedrīkst uzsākt ārstēšanu ar angiotensīna II receptora antagonistiem (AIIRA) grūtniecības laikā. Izņemot gadījumus, kad pastāvīga ārstēšana ar AIIRA ir būtiski svarīga, pacientēm, kuras plāno grūtniecību, nepieciešama pāreja uz alternatīvu asinsspiedienu pazeminošu ārstēšanu, kam pierādīts nekaitīgums grūtniecības periodā. Diagnosticējot grūtniecību, nepieciešams nekavējoties pārtraukt ārstēšanu ar AIIRA un nepieciešamības gadījumā uzsākt alternatīvu ārstēšanu (skatīt apakšpunktus 4.3. un 4.6.).

Vispārēji norādījumi

Pacientiem, kuriem iepriekš bijusi paaugstināta jutība pret citiem angiotensīna II receptora antagonistiem, jāievēro piesardzība. Paaugstinātas jutības reakcijas pret hidrohlortiazīdu vairāk iespējamas pacientiem ar alerģiju un astmu.

Akūta slēgta kakta glaukoma

Hidrohlortiazīda, kas pieder sulfonamīdu grupai, lietošana ir saistīta ar idiosinkrātiskām reakcijām, kuru rezultātā attīstās akūta pārejoša miopija un akūta slēgta kakta glaukoma. Pie simptomiem pieder akūts redzes asuma samazinājums vai sāpes acīs un tie parasti rodas pāris stundu līdz nedēļu laikā pēc zāļu lietošanas uzsākšanas. Neārstēta akūta slēgta kakta glaukoma var novest pie pastāvīga redzes zuduma.

Primārā ārstēšana ir pēc iespējas ātrāka hidrohlortiazīda lietošanas pārtraukšana. Ja intraokulārais spiediens joprojām netiek kontrolēts, jāapsver iespēja veikt neatliekamu medicīnisku vai ķirurģisku iejaukšanos. Kā riska faktorus akūtas slēgta kakta glaukomas attīstībai var minēt alerģiju pret sulfonamīdu un penicilīnu grupas līdzekļiem.

Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde

Ir pierādījumi, ka vienlaicīga AKE inhibitoru, angiotenzīna II receptoru blokatoru vai aliskirēna lietošana palielina hipotensijas, hiperkaliēmijas un pavājinātas nieru funkcijas (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku. Tādēļ RAAS dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotenzīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, nav ieteicama (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

Ja dubultu blokādi izraisoša ārstēšana ir absolūti nepieciešama, to drīkst veikt vienīgi veselības aprūpes speciālista uzraudzībā un bieži un rūpīgi jākontrolē nieru funkcija, elektrolītu līmenis asinīs un asinsspiediens.

AKE inhibitorus un angiotenzīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.

Nemelanomas ādas vēzis

Divos epidemioloģiskos pētījumos, pamatojoties uz Dānijas Nacionālo vēža reģistru, novēroja paaugstinātu nemelanomas ādas vēža [bazālo šūnu karcinomas un plakanšūnu karcinomas] risku, palielinoties hidrohlortiazīda kumulatīvajai devai. Hidrohlortiazīda fotosensibilizējošā ietekme varētu darboties kā iespējamais nemelanomas ādas vēža rašanās mehānisms.

Pacientiem, kuri lieto hidrohlortiazīdu, ir jāsniedz informācija par nemelanomas ādas vēža risku, jāiesaka regulāri pārbaudīt, vai nav radušies jauni ādas bojājumi, un nekavējoties ziņot par visiem aizdomīgajiem ādas bojājumiem. Lai mazinātu ādas vēža risku, pacientiem ir jāiesaka iespējamie profilaktiskie pasākumi, piemēram, saules gaismas un UV staru iedarbības ierobežošana un atbilstoša aizsardzība iedarbības gadījumā. Aizdomīgi ādas bojājumi ir nekavējoties jāpārbauda, potenciāli ietverot biopsijas materiāla histoloģisku izmeklēšanu. Iespējams, ir arī jāpārskata hidrohlortiazīda lietošana pacientiem, kuri agrāk slimojuši ar nemelanomas ādas vēzi (skatīt arī 4.8. apakšpunktu).

Tensart HCT satur laktozi.

Pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju šīs zāles nevajadzētu lietot.

Tensart HCT satur lecitīnu (sojas eļļu).

Ja pacientam ir paaugstināta jutība pret zemesriekstiem vai soju, šīs zāles nevajadzētu lietot.

Tensart HCT 160/12.5 satur arī saulrieta dzelteno FCF (E110), kas var izraisīt paaugstinātas jutības reakcijas.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Gan ar valsartānu, gan hidrohlortiazīdu saistītā mijiedarbība

Nav ieteicama lietošana kopā ar

Litijs

Ziņots par litija seruma koncentrācijas palielināšanos un toksicitāti, lietojot vienlaicīgi ar AKE inhibitoriem, angiotenzīna II blokatoriem vai tiazīda grupas līdzekļiem, tai skaitā hidrohlortiazīdu. Tā kā tiazīda grupas līdzekļi samazina litija nieru klīrensu, lietojot Tensart HCT var palielināties litija toksicitātes risks. Ja šāda kombinācija izrādās nepieciešama, ieteicams veikt rūpīgu litija seruma koncentrāciju noteikšanu.

Vienlaikus lietošanas gadījumā jāievēro piesardzība

Citi antihipertenzīvie līdzekļi

Tensart HCT var pastiprināt citu antihipertenzīvo līdzekļu hipotensīvo efektu (piemēram, guanetidīns, metildopa, asinsvadu paplašinošie līdzekļi, AKE inhibitori, angiotenzīna receptoru blokatori, beta blokatori, kalcija kanālu blokatori un dopamīna atpakaļsaistīšanas inhibitori).

Klīniskie dati liecina, ka renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotenzīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, ir saistīta ar palielinātu tādu nevēlamo blakusparādību kā hipotensija, hiperkaliēmija un pavājināta nieru funkcija (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku, salīdzinot ar vienu zāļu, kas ietekmē RAAS, lietošanu (skatīt 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Asinsspiedienu paaugstinoši amīni (piemēram, noradrenalīns, adrenalīns)

Iespējama vājāka reakcija pret asinsspiedienu paaugstinošiem amīniem. Šīs iedarbības klīniskā nozīme nav zināma un reakcijas samazinājums nav tik izteikts,, lai tos nelietotu vispār.

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL), t.sk. selektīvie COX–2 inhibitori, acetilsalicilskābe > 3 g/dienā un neselektīvas darbības NPL

NPL var mazināt gan angiotensīna II antagonistu, gan hidrohlortiazīda antihipertensīvo darbību, ja šie līdzekļi tiek lietoti vienlaikus. Bez tam Tensart HCT lietošana vienlaikus ar NPL var izraisīt nieru darbības pasliktināšanos un kālija līmeņa paaugstināšanos serumā. Tādēļ terapijas sākumā ieteicams veikt nieru funkcijas monitorēšanu un nodrošināt pacienta adekvātu hidratāciju.

Ar valsartānu saistīta mijiedarbība

Renīna-angiotenzīna-sistēmas (RAS) dubulta blokāde ar ARB, AKEI vai aliskirēnu

Lietojot ARB, tai skaitā valsartānu, kopā ar citām zālēm, kas bloķē RAAS, piemēram, AKEI vai aliskirēnu, jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vienlaicīga angiotenzīna receptoru antagonistu (ARB), tai skaitā valsartāna, vai angiotenzīna konvertējošā enzīma inhibitoru (AKEI) lietošana kopā ar aliskirēnu pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (GFĀ <60 ml/min/1,73 m2) ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Nav ieteicama lietošana kopā ar

Kāliju saudzējošo diurētiku, kāliju saturošu uztura bagātinātāju vai kāliju saturošas sāls un citu vielu lietošana, kas var paaugstināt kālija līmeni

Ja nepieciešams lietot zāles, kas ietekmē kālija līmeni kombinācijā ar valsartānu, ieteicams novērot kālija koncentrāciju plazmā.

Transportieri

In vitro pētījuma rezultāti ar cilvēka aknu audiem norāda, ka valsartāns ir aknu uzņemšanas transportiera OATP1B1 un aknu izvadīšanas transportiera MRP2 substrāts. Šīs iedarbības klīniskā nozīme nav zināma. Vienlaikus uzņemšanas transportieru (rifampicīns, ciklosporīns) vai izvadīšanas transportieru (ritonavīrs) inhibitoru lietošana var palielināt valsartāna sistēmisku iedarbību.Ievērot pienācīgu rūpību, kad tiek uzsākta vai pārtraukta šo zāļu vienlaicīga lietošana.

Nav mijiedarbības

Zāļu mijiedarbības pētījumos ar valsartānu, nav konstatēta klīniski nozīmīga mijiedarbība ar jebkuru no šīm vielām: cimetidīnu, varfarīnu, furosemīdu, digoksīnu, atenololu, indometacīnu, hidrohlortiazīdu, amlodipīnu un glibenklamīdu. Digoksīns un indometacīns var mijiedarboties ar Tensart HCT aktīvo vielu hidrohlortiazīdu (skatīt „Ar hidrohlortiazīdu saistīta mijiedarbība”).

Ar hidrohlortiazīdu saistīta mijiedarbība

Vienlaikus lietošanas gadījumā jāievēro piesardzība

Zāles, kas ietekmē kālija līmeni serumā.

Hidrohlortiazīda izraisītu hipokaliēmiju var pastiprināt lietošana kopā ar šādām zālēm, piem., citiem kālijurētiskiem diurētiskiem līdzekļiem, kortikosteroīdiem, caurejas līdzekļiem, AKTH (adrenokortikotropais hormons), amfotericīns, karbenoksolons, penicilīns G, salicilskābe un tās atvasinājumi. Ja šīs zāles tiek nozīmētas vienlaicīgi ar hidrohlortiazīda-valsartāna kombināciju, ieteicams kontrolēt kālija līmeni plazmā. Šīs zāles var pastiprināt hidrohlortiazīda ietekmi uz kālija līmeni serumā (skatīt apakšpunktu 4.4.).

Zāles, kuru darbību ietekmē kālija līmeņa izmaiņas

Saistībā ar hipokaliēmijas risku, piesardzība jāievēro lietojot hidrohlortiazīdu kopā ar zālēm, kas var ierosināt torsades de pointes, atsevišķi Ia un III klases antiaritmiskie un daži antipsihotiskie līdzekļi.

Zāles, kas ietekmē nātrija līmeni serumā

Diurētisko līdzekļu izraisītu hiponatriēmiju var pastiprināt lietošana kopā ar tādām zālēm kā antidepresanti, antipsihotiskie un pretepilepsijas līdzekļi utt. Ilgstošas ārstēšanas ar šīm zālēm laikā jāievēro piesardzība.

Digitalis glikozīdi

Tiazīdu inducēta hipokaliēmija vai hipomagnēmija var attīstīties kā blakusparādība un paaugstināt digitalis izraisītas sirds aritmijas attīstības risku (skatīt apakšpunktu 4.4.).

Kalcija sāļi un D vitamīns

Vienlaicīga tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu un D vitamīna vai kalcija sāļu lietošana var veicināt kalcija līmeņa serumā paaugstināšanos. Tiazīda grupas diurētisko līdzekļu lietošana kopā ar kalcija sāļiem palielinot kalcija tubulāro reabsorbciju predisponētiem pacientiem (piemēram, ar hiperparatireoidismu, ļaundabīgu audzēju vai D vitamīna mediētu stāvokli) var izraisīt hiperkalciēmiju.

Pretdiabēta līdzekļi (perorālie līdzekļi un insulīns)

Terapija ar tiazīdu grupas līdzekli var ietekmēt glikozes toleranci. Var būt nepieciešama pretdiabēta līdzekļa devas pielāgošana.

Metformīns jālieto piesardzīgi, jo pastāv ar hidrohlortiazīdu saistītas iespējamas funkcionālas nieru mazspējas ierosinātas laktātcidozes risks.

Beta-blokatori un diazoksīds

Vienlaicīga tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu, arī hidrohlortiazīda un beta- blokatoru lietošana var paaugstināt hiperglikēmijas risku. Tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi, arī hidrohlortiazīds var pastiprināt diazoksīda hiperglikemizējošo efektu.

Zāles podagras ārstēšanai (probenecīds, sulfīnpirazons un allopurinols)

Tā kā hidrohlortiazīds var paaugstināt urīnskābes līmeni serumā, var būt nepieciešama urikozūrisko līdzekļu devu pielāgošana. Var būt nepieciešama probenecīda vai sulfīnpirazona devu palielināšana. Lietojot allopurinolu kopā ar diurētiskiem līdzekļiem, īpaši tiazīdiem, ir ziņots par palielinātu paaugstinātas jutības risku, īpaši pacientiem ar nieru darbības traucējumiem.

Antiholīnerģiskie līdzekļi (piem., atropīns, biperidēns) un citas zāles, kas ietekmē kuņģa-zarnu trakta motoriku

Antiholīnerģiskie līdzekļi (piemēram, atropīns, biperidēns) var paaugstināt tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu biopieejamību, acīmredzot,tādēļ izraisot kuņģa-zarnu trakta peristaltikas samazināšanos un palēninot kuņģa iztukšošanās ātrumu. Savukārt sagaidāms, ka prokinētiskie līdzekļi tādi kā cisaprīds var samazināt tiazīdu grupas līdzekļu biopieejamību.

Amantadīns

Tiazīdi,arī hidrohlortiazīds var paaugstināt amantadīna izraisīto blakusparādību risku.

Jonu apmaiņas sveķi

Holestiramīns un kolestipols samazina tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu, arī hidrohlortiazīda uzsūkšanos. Tas var izraisīt tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu subterapeitisku iedarbību. Tomēr mijiedarbību iespējams samazināt, izmainot hidrohlortiazīda un jonu apmaiņas sveķu lietošanas laika intervālu, lai hidrohlortiazīds tiktu lietots vismaz 4 stundas pirms vai 4-6 stundas pēc jonu apmaiņas sveķu lietošanas..

Citotoksiskie līdzekļi (piem., ciklofosfamīds, metotreksāts)

Tiazīdu grupas līdzekļi, arī hidrohlortiazīds, var mazināt citotoksisko līdzekļu izvadīšanu caur nierēm un pastiprināt to nomācošo iedarbību uz kaulu smadzenēm.

Nedepolarizējošie skeleta muskulatūras relaksanti (piem., tubokurarīns)

Tiazīdu grupas līdzekļi, arī hidrohlortiazīds paaugstina skeleta muskuļu relaksantu, piemēram, kurarīna atvasinājumu efektivitāti.

Ciklosporīns

Vienlaicīga ārstēšana ar ciklosporīnu var palielināt hiperurikēmijas un podagras tipa komplikāciju attīstības risku.

Alkohols, narkotiskie un sedatīvie līdzekļi

Tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu lietošana kopā ar vielām, kam ir zināma asinsspiedienu pazeminoša iedarbība (piemēram, samazinot simpātiskās nervu sistēmas aktivitāti vai tieša vazodilatatoriska iedarbība),var pastiprināt ortostatisko hipotensiju.

Metildopa

Ir saņemti ziņojumi par hemolītisko anēmiju vienlaicīgas hidrohlortiazīda un metildopa lietošanas laikā.

Karbamazepīns

Pacientiem, kas vienlaikus ar hidrohlortiazīdu lieto karbamazepīnu, var rasties hiponatriēmija. Tādēļ šādi pacienti jāinformē par hiponatriēmijas reakciju iespēju un atbilstoši jāuzrauga.

Jodu saturošas kontrastvielas

Diurētisko līdzekļu ierosinātas dehidratācijas gadījumā ir palielināts akūtas nieru mazspējas risks, īpaši tad, ja lietotas lielas jodu saturošā līdzekļa devas. Tādēļ pirms šādu savienojumu ievadīšanas pacientiem jānovērš dehidratācija.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Valsartāns

Nav ieteicama angiotensīna II receptoru antagonistu (AIIRA) lietošana grūtniecības pirmā trimestra laikā (skatīt apakšpunktu 4.4.). AIIRA lietošana grūtniecības 2. un 3. trimestra laikā ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktus 4.3. un 4.4.).

Epidemioloģiskie pierādījumi saistībā ar teratogenitātes risku pēc AKE inhibitoru lietošanas grūtniecības pirmā trimestra laikā nav pārliecinoši; tomēr nevar tikt izslēgta neliela riska palielināšanās. Kamēr nav kontrolētu epidemioloģisku datu par angiotensīna II receptoru antagonistu (AIIRA) risku, līdzīgi riski var būt arī šai zāļu klasei. Izņemot gadījumus, kad pastāvīga ārstēšana ar AIIRA ir būtiski svarīga, pacientēm, kuras plāno grūtniecību, nepieciešama pāreja uz alternatīvu asinsspiedienu pazeminošu ārstēšanu, kam pierādīts nekaitīgums grūtniecības periodā. Diagnosticējot grūtniecību, nepieciešams nekavējoties pārtraukt ārstēšanu ar AIIRA un nepieciešamības gadījumā uzsākt alternatīvu ārstēšanu.

Zināms, ka ārstēšana ar AIIRA grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī izraisa fetotoksicitāti (pavājinātu nieru funkciju, oligohidramniju, galvaskausa kaulu osifikācijas palēnināšanos) un jaundzimušo toksicitāti (nieru mazspēju, hipotensiju, hiperkaliēmiju) (skatīt arī apakšpunktu 5.3.).

Ja, sākot no grūtniecības otrā trimestra tiek lietoti AIIRA, ieteicama nieru funkcijas un galvaskausa ultrasonogrāfija

Nepieciešama bērnu, kuru mātes ir lietojušas AIIRA, rūpīga novērošana hipotensijas konstatēšanai (skatīt arī apakšpunktus 4.3. un 4.4.).

Hidrohlortiazīds

Pieredze par hidrohlortiazīda lietošanu grūtniecības periodā, īpaši tās pirmā trimestra laikā, ir ierobežota. Pētījumi ar dzīvniekiem ir nepietiekami. Hidrohlortiazīds šķērso placentāro barjeru. Pamatojoties uz hidrohlortiazīda iedarbības farmakoloģisko mehānismu, tā lietošana grūtniecības otrā un trešā trimestra laikā var ietekmēt fetoplacentāro perfūziju un izraisīt tādus augļa un jaundzimušā bojājumus kā dzelte, elektrolītu līdzsvara traucējumi un trombocitopēnija.

Barošana ar krūti

Nav pieejama informācija par valsartāna lietošanu zīdīšanas laikā. Hidrohlortiazīds tiek izvadīts ar mātes pienu. Tādēļ Tensart HCT lietošana zīdīšanas laikā nav ieteicama. Ieteicams izmatot alternatīvu ārstēšanu ar zālēm, kuru drošība ir pierādīta zīdīšanas laikā, īpaši barojot jaundzimušo vai priekšlaicīgi dzimušo bērnu.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus, vajadzētu ņemt vērā, ka, lietojot hipotensīvos līdzekļus, reizēm var novērot reiboni vai nogurumu.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Blakusparādības, par kurām klīniskos pētījumos un laboratoriskos izmeklējumos daudz biežāk ziņots valsartāna un hidrohlortiazīda kombinācijas grupā nekā placebo grupā, kā arī pēcreģistrācijas uzraudzības laikā, zemāk norādītas atbilstoši orgānu sistēmu klasēm. Valsartāna/ hidrohlortiazīda terapijas laikā var rasties nevēlamas blakusparādības, kas radušās, katru aktīvo vielu lietojot monoterapijā, bet nav novērotas klīniskos pētījumos.

Blakusparādības sagrupētas pēc to rašanās biežuma, biežāk sastopamās blakusparādības norādot pirmās un izmantojot šādu klasifikāciju: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas smaguma samazinājuma secībā.

1. tabula. Ar valsartānu/hidrohlortiazīdu saistīto nevēlamo blakusparādību biežums

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Retāk

Dehidratācija

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti reti

Reibonis

Retāk

Parestēzija

Nav zināmi

Ģībonis

Acu slimības

Retāk

Redzes miglošanās

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk

Džinkstēšana ausīs

Asins un limfatiskās sistēmas traucējumi

Retāk

Hipotensija

Respiratorās, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk

Klepus

Nav zināmi

Nekardiogēna plaušu tūska

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti reti

Caureja

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Retāk

Mialģija

Ļoti reti

Artralģija

Nieru un urīnceļu traucējumi

Nav zināmi

Nieru darbības traucējumi

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retāk

Nogurums

Izmeklējumi

Nav zināmi

Paaugstināts urīnskābes līmenis serumā, paaugstināts kreatinīna un bilirubīna līmenis, hipokaliēmija, hiponatriēmija, paaugstināts atlieku slāpekļa līmenis asinīs, neitropēnija

Papildinformācija par aktīvajām vielām

Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots atsevišķu sastāvdaļu lietošanas laikā, var būt arī iespējamas Tensart HCT nevēlamas blakusparādības pat tad, ja tās nav novērotas klīnisko pētījumu vai pēcreģistrācijas uzraudzības laikā.

2. tabula. Ar valsartānu saistīto nevēlamo blakusparādību biežums

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Pazemināts hemoglobīna līmenis, samazināts,hematokrīts,trombocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Paaugstināta jutība, alerģiskas reakcijas, seruma slimība

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Nav zināmi

Paaugstināts kālija līmenis serumā, hiponatriēmija

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk

Reibonis

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Vaskulīts

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Retāk

Sāpes vēderā

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Palielinātas aknu darbības raksturlielumu vērtības

Ādas un zemādas audu bojājumi

Nav zināmi

Angioedēma, bullozs dermatīts, izsitumi, nieze

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Nieru mazspēja

3. tabula. Ar hidrohlortiazīdu saistīto nevēlamo blakusparādību biežums

Hidrohlortiazīds plaši ticis ordinēts ilgus gadus, bieži vien lielākās devās nekā Tensart HCT lietošanas laikā. Pacientiem, kas saņēmuši tiazīdu grupas diurētiskā līdzekļa, arī hidrohlortiazīda, monoterapiju, ziņots par šādām blakusparādībām:

Labdabīgi, ļaundabīgi un nezināmas etioloģijas audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Nav zināmi Nemelanomas ādas vēzis (bazālo šūnu karcinoma un plakanšūnu karcinoma)

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Reti

Trombocitopēnija, dažkārt ar purpuru

Ļoti reti

Nav zināmi

Agranulocitoze, leikopēnija, hemolītiskā anēmija, kaulu smadzeņu nomākums

Aplastiskā anēmija

Imūnās sistēmas traucējumi

Ļoti reti

Paaugstinātas jutības reakcijas

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Hipokaliēmija, paaugstināts lipīdu līmenis asinīs

(galvenokārt lietojot lielas devas)

Bieži

Hiponatriēmija, hipomagniēmija, hiperurikēmija

Reti

Hiperkalciēmija, hiperglikēmija, glikozūrija un

diabētiskā metaboliskā stāvokļa pasliktināšanās

Ļoti reti

Hipohloriēmiska alkaloze

Psihiskie traucējumi

Reti

Depresija, miega traucējumi

Nervu sistēmas traucējumi

Reti

Galvassāpes, reiboni, parestēzija

Acu bojājumi

Reti

Redzes traucējumi

Nav zināmi

Akūta slēgta kakta glaukoma

Sirds funkcijas traucējumi

Reti

Sirds aritmijas

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Ortostatiska hipotensija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti

Respirators distress, arī pneimonīts un plaušu tūska

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

Ēstgribas zudums,,viegla slikta dūša un vemšana

Reti

Aizcietējums, kuņģa un zarnu trakta diskomforts, caureja.

Ļoti reti

Pankreatīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Reti

Intrahepātiska holestāze vai dzelte

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Nātrene un cita veida izsitumi

Reti

Fotosensitivizācija.

Ļoti reti

Nav zināmi

Nekrotizējošs vaskulīts un toksiska epidermālā nekrolīze, sarkanajai vilkēdei līdzīgas ādas reakcijas, ādas sarkanās vilkēdes reaktivizācija

Erythema multiforme

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Nav zināmi

Muskuļu spazmas

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Nieru traucējumi, akūta nieru mazspēja

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Bieži

Impotence

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Nav zināmi

Pireksija, astēnija

Atsevišķu nevēlamu blakusparādību apraksts

Nemelanomas ādas vēzis: pamatojoties uz pieejamajiem epidemioloģisko pētījumu datiem, novēroja no kumulatīvās devas atkarīgu saistību starp hidrohlortiazīdu un nemelanomas ādas vēzi (skatīt arī 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Simptomi

Valsartāna pārdozēšana var izraisīt izteiktu hipotensiju, kas var radīt apziņas nomākumu, cirkulatoru kolapsu un/vai šoku. Bez tam hidrohlortiazīda pārdozēšana var izraisīt šādas izpausmes un simptomus: slikta dūša, miegainība, hipovolēmija un elektrolītu līdzsvara traucējumi, kas saistīti ar sirds aritmiju un muskuļu spazmām.

Ārstēšana

Terapeitiski pasākumi atkarīgi no zāļu lietošanas laika un simptomu veida un smaguma; primārais mērķis ir cirkulācijas stabilizēšana.

Ja attīstās hipotensija, pacientu jānovieto guļus un strauji papildus jāievada sāļi un šķidrums.Valsartānu nevar izvadīt ar hemodialīzes palīdzību, jo tas stipri piesaistās pie plazmas proteīniem, bet ar dialīzi var panākt hidrohlortiazīda izvadīšanu.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Angiotensīna II receptoru antagonisti un diurētiski līdzekļi, valsartāns un diurētiski līdzekļi; ATĶ kods: C09DA03.

Valsartāns/Hidrohlortiazīds

Dubulti maskētā, nejaušinātā klīniskā pētījumā ar aktīvu kontroli, kurā piedalījās pacienti, kam asinsspiediens netika pietiekami kontrolēts ar 12,5 mg hidrohlortiazīda, valsartāna/hidrohlortiazīda kombinācijas 80/12,5 mg grupā tika novērota nozīmīgi lielāka vidējā sistoliskā/diastoliskā AS pazemināšanās (14,9/11,3 mmHg) nekā 12,5 mg hidrohlortiazīda (5,2/2,9 mmHg) un 25 mg hidrohlortiazīda (6,8/5,7 mmHg) grupā. Bez tam nozīmīgi lielāka daļa pacientu reaģēja (diastoliskais AS<90 mmHg vai pazemināšanās par ≥10 mmHg) pret valsartānu/hidrohlortiazīdu 80/12,5 mg (60%) nekā pret 12,5 mg hidrohlortiazīda (25%) un 25 mg hidrohlortiazīda (27%).

Dubulti maskētā, nejaušinātā klīniskā pētījumā ar aktīvu kontroli, kurā piedalījās pacienti, kam asinsspiediens netika pietiekami kontrolēts ar 80 mg valsartāna, valsartāna/hidrohlortiazīda kombinācijas 80/12,5 mg grupā tika novērota nozīmīgi lielāka vidējā sistoliskā/diastoliskā AS pazemināšanās (9,8/8,2 mmHg) nekā 80 mg valsartāna (3,9/5,1 mmHg) un 160 mg valsartāna (6,5/6,2 mmHg) grupā. Bez tam nozīmīgi lielāka daļa pacientu reaģēja (diastoliskais AS <90 mmHg vai pazemināšanās par 10 mmHg) pret valsartānu/ hidrohlortiazīdu 80/12,5 mg (51%) nekā pret 80 mg valsartāna (36%) un 160 mg valsartāna (37%).

Dubulti maskētā, nejaušinātā, ar placebo kontrolētā klīniskā pētījumā ar faktoriāla plānojumu, kurā dažādas valsartāna/hidrohlortiazīda devu kombinācijas salīdzinātas ar atbilstošām to sastāvdaļām, valsartāna/hidrohlortiazīda 80/12,5 mg grupā tika novērota nozīmīgi lielāka vidējā sistoliskā/diastoliskā AS pazemināšanās (16,5/11,8 mmHg) nekā placebo grupā (1,9/4,1 mmHg) vai 12,5 mg hidrohlortiazīda grupā (7,3/7,2 mmHg) un 80 mg valsartāna grupā (8,8/8,6 mmHg). Bez tam nozīmīgi lielāka daļa pacientu reaģēja (diastoliskais AS <90 mmHg vai pazemināšanas par ≥10 mmHg) pret valsartānu/hidrohlortiazīdu 80/12,5 mg (64%) nekā pret placebo (29%) un hidrohlortiazīdu (41%).

Dubulti maskētā, nejaušinātā klīniskā pētījumā ar aktīvu kontroli, kurā piedalījās pacienti, kam asinsspiediens netika pietiekami kontrolēts ar 12,5 mg hidrohlortiazīda, valsartāna/hidrohlortiazīda kombinācijas 160/12,5 mg grupā tika novērota nozīmīgi lielāka vidējā sistoliskā/diastoliskā AS pazemināšanās (12,4/7,5 mmHg) nekā 25 mg hidrohlortiazīda (5,6/2,1 mmHg) grupā. Bez tam nozīmīgi lielāka daļa pacientu reaģēja (AS<140/90 mmHg vai SAS pazemināšanās par ≥20 mmHg, vai DAS pazemināšanās par ≥10 mmHg) pret valsartānu/hidrohlortiazīdu 160/12,5 mmHg (50%) nekā pret 25 mg hidrohlortiazīda (25%).

Dubulti maskētā, nejaušinātā klīniskā pētījumā ar aktīvu kontroli, kurā piedalījās pacienti, kam asinsspiediens netika pietiekami kontrolēts ar 160 mg valsartāna, gan valsartāna/hidrohlortiazīda kombinācijas 160/25 mg grupā (14,6/11,9 mmHg), gan valsartāna/hidrohlortiazīda kombinācijas 160/12,5 mg grupā (12,4/10,4 mmHg) tika novērota nozīmīgi lielāka vidējā sistoliskā/diastoliskā AS pazemināšanās nekā 160 mg valsartāna (8,7/8,8 mmHg) grupā. AS pazeminājuma starpība starp 160/25 mg un 160/12,5 mg devu grupām arī bija statistiski nozīmīga. Bez tam nozīmīgi lielāka daļa pacientu reaģēja (diastoliskais AS<90 mmHg vai pazemināšanās par ≥10 mmHg) pret valsartānu/hidrohlortiazīdu 160/25 mmHg (68%) un 160/12,5 mmHg (62%) nekā pret 160 mg valsartāna (49%).

Dubulti maskētā, nejaušinātā, ar placebo kontrolētā klīniskā pētījumā ar faktoriāla plānojumu, kurā dažādas valsartāna/hidrohlortiazīda devu kombinācijas salīdzinātas ar atbilstošām to sastāvdaļām, valsartāna/ hidrohlortiazīda 160/12,5 mg kombinācijas (17,8/13,5 mmHg) un 160/25 mg kombinācijas (22,5/15,3 mmHg) grupā tika novērota nozīmīgi lielāka vidējā sistoliskā/diastoliskā AS pazemināšanās nekā placebo grupā (1,9/4,1 mmHg) un atbilstošās monoterapijas grupās, t.i., 12,5 mg hidrohlortiazīda (7,3/7,2 mmHg), 25 mg hidrohlortiazīda (12,7/9,3 mmHg) un 160 mg valsartāna (12,1/9,4 mmHg) grupā.

Bez tam nozīmīgi lielāka daļa pacientu reaģēja (diastoliskais AS <90 mmHg vai pazemināšanās par ≥10 mmHg) pret valsartānu/hidrohlortiazīdu 160/25 mg (81%) un valsartānu/hidrohlortiazīdu 160/12,5 mg (76%) nekā pret placebo (29%) un atbilstošo monoterapiju, t.i., 12,5 mg hidrohlortiazīda (41%), 25 mg hidrohlortiazīda (54%) un 160 mg valsartāna (59%).

Dubulti maskētā, nejaušinātā klīniskā pētījumā ar aktīvu kontroli, kurā piedalījās pacienti, kam asinsspiediens netika pietiekami kontrolēts ar 12,5 mg hidrohlortiazīda, valsartāna/hidrohlortiazīda kombinācijas 160/12,5 mg grupā tika novērota nozīmīgi lielāka vidējā sistoliskā/diastoliskā AS pazemināšanās (12,4/7,5 mmHg) nekā 25 mg hidrohlortiazīda (5,6/2,1 mmHg) grupā. Bez tam nozīmīgi lielāka daļa pacientu reaģēja (AS<140/90 mmHg vai SAS pazemināšanās par ≥20 mmHg, vai DAS pazemināšanās par ≥10 mmHg) pret valsartānu/hidrohlortiazīdu 160/12,5 mmHg (50%) nekā pret 25 mg hidrohlortiazīda (25%).

Dubulti maskētā, nejaušinātā klīniskā pētījumā ar aktīvu kontroli, kurā piedalījās pacienti, kam asinsspiediens netika pietiekami kontrolēts ar 160 mg valsartāna, gan valsartāna/hidrohlortiazīda kombinācijas 160/25 mg grupā (14,6/11,9 mmHg), gan valsartāna/hidrohlortiazīda kombinācijas 160/12,5 mg grupā (12,4/10,4 mmHg) tika novērota nozīmīgi lielāka vidējā sistoliskā/diastoliskā AS pazemināšanās nekā 160 mg valsartāna (8,7/8,8 mmHg) grupā. AS pazeminājuma starpība starp 160/25 mg un 160/12,5 mg devu grupām arī bija statistiski nozīmīga. Bez tam nozīmīgi lielāka daļa pacientu reaģēja (diastoliskais AS<90 mmHg vai pazemināšanās par ≥10 mmHg) pret valsartānu/hidrohlortiazīdu 160/25 mmHg (68%) un 160/12,5 mmHg (62%) nekā pret 160 mg valsartāna (49%).

Dubulti maskētā, nejaušinātā, ar placebo kontrolētā klīniskā pētījumā ar faktoriāla plānojumu, kurā dažādas valsartāna/hidrohlortiazīda devu kombinācijas salīdzinātas ar atbilstošām to sastāvdaļām, valsartāna/ hidrohlortiazīda 160/12,5 mg kombinācijas (17,8/13,5 mmHg) un 160/25 mg kombinācijas (22,5/15,3 mmHg) grupā tika novērota nozīmīgi lielāka vidējā sistoliskā/diastoliskā AS pazemināšanās nekā placebo grupā (1,9/4,1 mmHg) un atbilstošās monoterapijas grupās, t.i., 12,5 mg hidrohlortiazīda (7,3/7,2 mmHg), 25 mg hidrohlortiazīda (12,7/9,3 mmHg) un 160 mg valsartāna (12,1/9,4 mmHg) grupā.

Bez tam nozīmīgi lielāka daļa pacientu reaģēja (diastoliskais AS <90 mmHg vai pazemināšanās par ≥10 mmHg) pret valsartānu/hidrohlortiazīdu 160/25 mg (81%) un valsartānu/hidrohlortiazīdu 160/12,5 mg (76%) nekā pret placebo (29%) un atbilstošo monoterapiju, t.i., 12,5 mg hidrohlortiazīda (41%), 25 mg hidrohlortiazīda (54%) un 160 mg valsartāna (59%).

Kontrolētos klīniskos pētījumos par valsartānu + hidrohlortiazīdu kālija līmenis serumā pazeminājies korelācijā ar lietoto devu. Pacientiem, kas lietoja 25 mg hidrohlortiazīda, kālija līmenis serumā pazeminājās daudz biežāk nekā pacientiem, kas saņēma 12,5 mg hidrohlortiazīda. Kontrolētos klīniskos pētījumos par valsartānu / hidrohlortiazīdu hidrohlortiazīda kālija līmeni pazeminošo ietekmi mazināja kālijsaudzējošā valsartāna ietekme.

Pašlaik nav zināma labvēlīgā ietekme uz kardiovaskulāro mirstību un saslimstību, kāda ir valsartāna lietošanai kombinācijā ar hidrohlortiazīdu. Epidemioloģiskos pētījumos ir pierādīts, ka ilgstoša terapija ar hidrohlortiazīdu mazina kardiovaskulārās mirstības un saslimstības risku.

Valsartāns

Valsartāns ir efektīvs, lietojot iekšķīgi, spēcīgs un specifisks angiotensīna II (Ang II) receptoru antagonists. Tas darbojas selektīvi uz AT1 receptoru apakštipu, kas ir atbildīgs par zināmo angiotensīna II darbību. Paaugstināts angiotensīna II līmenis plazmā, kas rodas, bloķējot AT1 receptorus ar valsartānu, var stimulēt nebloķētos AT2 receptorus, kas līdzsvaro AT1 receptoru darbību. Valsartānam nav daļējas AT1 receptoru agonista iedarbības un tam ir daudz lielāka afinitāte (apmēram 20 000 reizes) pret AT1 nekā pret AT2 receptoriem. Nav zināms, ka valsartāns saistītu vai bloķētu sirds-asinsvadu regulācijai svarīgos citus hormonu receptorus vai jonu kanālus..

Valsartāns neinhibē AKE (pazīstams arī kā kināze II), kas konvertē angiotensīnu I par angiotensīnu II, kā arī sašķeļ bradikinīnu. Tā kā nav iedarbības uz AKE, nav arī bradikinīna potencēšanas vai P substances uzkrāšanās, tāpēc maz ticams, ka angiotensīna II antagonistu iedarbība var izraisīt klepu.

Klīniskos pētījumos, kur tika salīdzināts valsartāns un AKE inhibitori, sausa klepus biežums pacientiem, kuri lietoja valsartānu, bija būtiski zemāks (p < 0,05) nekā pacientiem, kuri tika ārstēti ar AKE inhibitoriem (attiecīgi 2,6% pret 7,9%). Klīniskā pētījumā pacientiem, kuriem, lietojot AKE inhibitorus, anamnēzē bija sauss klepus, to konstatēja 19,5% valsartāna grupas pacientu un 19,0% pacientu, kuri saņēma tiazīdu grupas diurētikas, salīdzinājumā ar 68,5% pacientu, kuri saņēma AKE inhibitorus (p < 0,05).

Lietojot valsartānu hipertensijas pacientiem, konstatēta asinsspiediena pazemināšanās, neietekmējot pulsa biežumu. Vairumam pacientu pēc vienreizējas iekšķīgas devas lietošanas hipotensīvās iedarbības sākumu var novērot pēc 2 stundām, maksimālā asinsspiediena pazemināšanās tiek panākta 4-6 stundu laikā. Hipotensīvais efekts saglabājas 24 stundas. Lietojot atkārtotas devas, maksimālā asinsspiediena pazemināšanās visu devu gadījumā parasti tiek panākta 2-4 nedēļās un saglabājas ilgstošas terapijas laikā. Kombinējot ar hidrohlortiazīdu, papildus var panākt būtisku asinsspiediena pazemināšanos.

Pēkšņa valsartāna lietošanas pārtraukšana nav saistīta ar hipertensijas “rikošeta fenomenu” vai citām nevēlamām klīniskām blakusparādībām.

Hipertensijas pacientiem ar 2. tipa diabētu un mikroalbumīnūriju valsartānam tika pierādīta albumīna izdalīšanās urīnā. MARVAL (mikroalbumīnūrijas samazināšanās, izmantojot valsartānu) pētījumā tika novērtēta albumīna izdalīšanās ar urīnu (UAE), izmantojot valsartānu (80-160 mg/vienu reizi dienā)salīdzinot ar amlodipīnu (5-10 mg/vienu reizi dienā), 332 otrā tipa diabēta pacientiem (vidējais vecums: 58 gadi; 265 vīrieši) ar mikroalbumīnūriju (valsartāns: 58 μg/min; amlodipīns: 55,4 μg/min), normālu vai augstu asinsspiedienu un saglabātu nieru funkciju (asins kreatinīns <120 μmol/l). 24 nedēļās, UAE (albumīna izdalīšanās ar urīnu) samazinājās (p<0,001) par 42% (–24,2 μg/min; 95% CI: –40,4 līdz –19,1), izmantojot valsartānu un apmēram par 3% (–1,7 μg/min; 95% CI: –5,6 līdz 14,9), izmantojot amlodipīnu, lai gan asinsspiediena samazināšanās bija līdzīga abās grupās. Valsartan proteīnūrijas samazināšanas pētījumā (DROP) tika veikti turpmāki valsartāna efektivitātes pētījumi UAE samazināšanā 391 hipertensīviem pacientiem (asinsspiediens=150/88 mmHg) ar 2. tipa diabētu, albumīnūriju (vidēji=102 μg/min; 20-700 μg/min) un saglabātu nieru funkciju (vidējais seruma kreatinīns = 80 μmol/l). Pacienti tika randomizēti vienas no 3 valsartāna devu izmantošanai (160, 320 un 640 mg/vienu reizi dienā) un ārstēti 30 nedēļas. Pētījuma mērķis bija noteikt optimālo valsartāna devu UAE samazināšanai hipertensīviem 2. tipa diabēta pacientiem. 30. nedēļā tika konstatēts būtisks UAE procentuālais samazinājums par 36%, salīdzinot ar sākumstāvokli, izmantojot valsartāna devu 160 mg (95%CI: 22 līdz 47%), un par 44%, izmantojot valsartāna devu 320 mg (95%CI: 31 līdz 54%). Tika konstatēts, ka valsartāna deva 160-320 mg izraisa klīniski nozīmīgu UAE samazināšanos hipertensīviem 2. tipa diabēta pacientiem.

Divos lielos nejaušinātos, kontrolētos klīniskajos pētījumos ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) un VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) tika pētīta AKE inhibitoru lietošana kombinācijā ar angiotenzīna II receptoru blokatoriem.

ONTARGET pētījumā piedalījās pacienti, kuriem anamnēzē ir sirds-asinsvadu sistēmas vai cerebrovaskulāra slimība, vai 2. tipa cukura diabēts ar pierādījumiem par mērķorgāna bojājumu. VA NEPHRON-D pētījumā piedalījās pacienti ar 2. tipa cukura diabētu un diabētisku nefropātiju.

Šajos pētījumos nenovēroja nozīmīgu un labvēlīgu ietekmi uz nieru un/vai sirds-asinsvadu sistēmas iznākumiem un mirstību, savukārt novēroja palielinātu hiperkaliēmijas, akūtu nieru bojājumu un/vai hipotensijas rašanās risku, salīdzinot ar monoterapiju. Ņemot vērā šo zāļu līdzīgās farmakodinamiskās īpašības, šie rezultāti attiecināmi arī uz citiem AKE inhibitoriem un angiotenzīna II receptoru blokatoriem.

Tādēļ AKE inhibitorus un angiotenzīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bija pētījums, kurā tika pētīts ieguvums no aliskirēna pievienošanas papildus standarta ārstēšanai ar AKE inhibitoru vai angiotenzīna II receptoru blokatoru pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un hronisku nieru slimību, sirds-asinsvadu sistēmas slimību vai abām šīm slimībām kopā. Pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts palielināta nevēlamu iznākumu riska dēļ. Aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, skaitliski biežāk novēroja kardiovaskulāras nāves un insulta gadījumus, un aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, biežāk ziņoja par nevēlamām blakusparādībām un interesējošām nopietnām nevēlamām blakusparādībām (hiperkaliēmiju, hipotensiju un nieru darbības traucējumiem).

Hidrohlortiazīds

Tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu iedarbības vieta galvenokārt ir nieru distālie izlocītie kanāliņi. Tas norāda, ka nieru garozā ir izvietoti augstas afinitātes receptori kā primārā tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu iedarbības un NaCl transportēšanas distālajos izlocītajos kanāliņos inhibīcijas vieta. Tiazīdu iedarbības veids ir tieša Na⁺Cl^- uzkrāšanas inhibīcija, iespējams, ar konkurējošu Cl^- izvietošanu, tādējādi ietekmējot elektrolītu reabsorbcijas mehānismus - tieši paaugstinot nātrija un hlorīda ekskrēciju līdz apmēram līdzīgam apjomam, un netieši caur to diurētisko iedarbību samazinot plazmas tilpumu, rezultātā paaugstinot plazmas renīna aktivitāti, aldosterona sekrēciju un kālija zudumu ar urīnu, un pazeminot kālija līmeni serumā. Renīna-aldosterona sistēmu ietekmē angiotenzīns II, tātad ar valsartāna vienlaicīgu nozīmēšanu kālija līmeņa samazināšanās serumā ir mazāka nekā to var novērot hidrohlortiazīda monoterapijas gadījumā.

Nemelanomas ādas vēzis: pamatojoties uz pieejamajiem epidemioloģisko pētījumu datiem, novēroja no kumulatīvās devas atkarīgu saistību starp hidrohlortiazīdu un nemelanomas ādas vēzi. Vienā pētījumā bija iekļauta populācija, kuru veidoja 71 533 bazālo šūnu karcinomas gadījumi un 8629 plakanšūnu karcinomas gadījumi ar saskaņotiem attiecīgi 1 430 833 un 172 462 populācijas kontroles gadījumiem. Hidrohlortiazīda lielu devu lietošana (kumulatīvā deva ≥50 000 mg) bija saistīta ar koriģēto izredžu attiecības rādītāju (OR – odds ratio) 1,29 (95% TI: 1,23–1,35) bazālo šūnu karcinomas gadījumā un 3,98 (95% TI: 3,68–4,31) plakanšūnu karcinomas gadījumā. Gan bazālo šūnu, gan plakanšūnu karcinomas gadījumā novēroja skaidru saistību starp kumulatīvo devu un atbildes reakciju. Citā pētījumā atklāja iespējamu saistību starp lūpas vēzi (plakanšūnu karcinomu) un hidrohlortiazīda iedarbību: 633 lūpas vēža gadījumi tika saskaņoti ar 63 067 populācijas kontrolēm, izmantojot riskam pakļautās populācijas izlases stratēģiju. Tika pierādīta kumulatīvās devas un atbildes reakcijas saistība ar koriģēto izredžu attiecības rādītāju 2,1 (95% TI: 1,7–2,6), kas palielinājās līdz 3,9 (3,0–4,9) lielu devu (~25 000 mg) gadījumā un līdz 7,7 (5,7–10,5) vislielākās kumulatīvās devas (~100 000 mg) gadījumā (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Valsartāns/Hidrohlortiazīds

Hidrohlortiazīda sistēmiskā pieejamība samazinās apmēram par 30%, lietojot to vienlaicīgi ar valsartānu. Valsartāna kinētiku ievērojami neietekmē vienlaicīga hidrohlortiazīda ievadīšana. Šai novērotajai mijiedarbībai nav ietekmes uz kombinētu valsartāna un hidrohlortiazīda lietošanu, tātad kontrolēti klīniskie pētījumi ir skaidri pierādījuši antihipertensīvo efektu, kas ir lielāks nekā iegūts no katras sastāvdaļas atsevišķi vai salīdzinājumā ar placebo.

Valsartāns

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas viena paša valsartāna lietošanas, maksimālā valsartāna plazmas koncentrācija tiek sasniegta 2–4 stundās. Vidējā aritmētiskā absolūtā biopieejamība ir 23%. Pārtika samazina valsartāna plazmas koncentrācijas zemlīknes laukumu (AUC) par apmēram 40% un maksimālo plazmas koncentrāciju (Cmax) par apmēram 50%, kaut arī apmēram 8 h pēc lietošanas valsartāna plazmas koncentrācijas ir līdzīgas grupās, kas lietoja valsartānu tukšā dūšā un ēšanas laikā. Tomēr šī AUC samazināšanās nav saistīta ar klīniski nozīmīgu terapeitiskā efekta samazināšanos, tāpēc valsartānu var lietot gan tukšā dūšā, gan arī ēšanas laikā.

Izkliede

Valsartāna statiskais izkliedes tilpums pēc intravenozas ievadīšanas ir apmēram 17 litri, kas liecina, ka valsartāns audos plaši neizkliedējas. Valsartāns izteikti saistās ar seruma olbaltumiem (94–97%), galvenokārt seruma albumīnu.

Biotransformācija

Valsartāns netiek biotransformēts lielā apjomā, jo tikai aptuveni 20% devas konstatēti metabolītu veidā. Hidroksimetabolīts konstatēts plazmā, zemā koncentrācijā (mazāk kā 10% no valsartāna AUC). Šis metabolīts ir farmakoloģiski neaktīvs

Izvadīšana

Valsartānam novēro multieksponenciālu sabrukšanas kinētika (t½α <1 stundu un t½ß apmēram 9 stundas). Valsartāns tiek eliminēts galvenokārt izdaloties izkārnījumos (aptuveni 83% devas) un urīnā (aptuveni 13% devas), galvenokārt nemainītu zāļu veidā. Pēc intravenozas ievades valsartāna plazmas klīrenss ir aptuveni 2 l/h, un tā nieru klīrenss ir 0,62 l/h (aptuveni 30% no kopējā klīrensa). Valsartāna sadalīšanās pusperiods ir 6 stundas.

Hidrohlortiazīds

Absorbcija

Pēc iekšķīgas lietošanas hidrohlortiazīds uzsūcas strauji (tmax ir aptuveni 2 h), un absorbcija no suspensijām un tabletēm ir līdzīga. Pēc iekšķīgas lietošanas hidrohlortiazīda absolūtā biopieejamība ir 60-80%. Ziņots, ka lietošana ēšanas laikā gan palielina, gan samazina hidrohlortiazīda sistēmisko pieejamību, salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā. Šī ietekme ir vāja, un tai ir maza klīniskā nozīme. Vidējā AUC palielināšanās ir lineāra un terapeitiskā intervālā – proporcionāla devai. Pēc atkārtotas lietošanas hidrohlortiazīda kinētika nemainās, un, lietojot vienu reizi dienā, tas akumulējas minimāli.

Izkliede

Izkliedes un eliminācijas kinētika vispārēji raksturota ar biekspotenciālas sabrukšanas kinētiku. Šķietamais izkliedes tilpums ir 4-8 l/kg. Asinīs esošais hidrohlortiazīds ir piesaistījies pie seruma proteīniem (40-70%), galvenokārt seruma albumīna. Hidrohlortiazīds uzkrājas arī eritrocītos, turklāt līmenī, kas ir aptuveni 3 reizes augstāks par tā līmeni plazmā.

Eliminācija

Hidrohlortiazīds tiek eliminēts galvenokārt neizmainītā veidā. Terminālā eliminācijas fāzē hidrohlortiazīds tiek izvadīts no plazmas ar vidējo eliminācijas pusperiodu 6-15 h. Pēc atkārtotu devu lietošanas hidrohlortiazīda kinētika nemainās, un, lietojot vienu reizi dienā, akumulācija ir minimāla. Vairāk nekā 95% absorbētās hidrohlortiazīda devas tiek izvadīti neizmainītā veidā ar urīnu. Renālo klīrensu veido pasīva filtrācija un aktīva sekrēcija nieres kanāliņā.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Nedaudz augstāka sistēmiska valsartāna ietekme tika novērota dažiem gados vecākiem subjektiem salīdzinājumā ar jaunākiem subjektiem, tomēr tā nebija klīniski nozīmīga.

Ierobežotie dati ļauj domāt, ka vispārējais hidrohlortiazīda klīrenss ir samazināts gan veseliem, gan ar hipertensiju slimojošiem gados vecākiem subjektiem salīdzinājumā ar jaunākiem veseliem brīvprātīgajiem.

Nieru darbības traucējumi

Tensart HCT ieteicamo devu pielāgošana nav nepieciešama pacientiem ar glomerulārās filtrācijas ātrumu (GFĀ) 30‑70 ml/min.

Nav pieejama informācija attiecībā uz Tensart HCT lietošanu pacientiem ar smagu nieru mazspēju (GFĀ < 30 ml/min) un pacientiem, kam tiek veiktas dialīzes. Valsartāns labi saistās ar plazmas proteīniem un tādēļ neizvadās ar dialīzes palīdzību, hidrohlortiazīdu var izvadīt ar dialīzi.

Nieru darbības traucējumu gadījumā hidrohlortiazīda vidējais maksimālais plazmas līmenis un AUC vērtības palielinās, un izdalīšanas ātrums ar urīnu samazinās. Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem novēroja hidrohlortiazīda AUC palielināšanos par 3 reizēm. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem novēroja hidrohlortiazīda AUC palielināšanos par 8 reizēm. Hidrohlortiazīds ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (skatīt apakšpunktu 4.3).

Aknu darbības traucējumi

Farmakokinētikas pētījumos pacientiem ar viegliem (n=6) līdz mēreniem (n=5) aknu darbības traucējumiem valsartāna ekspozīcijas AUC and Cmax palielinās aptuveni 2 reizes salīdzinājumā ar veseliem brīvprātīgajiem (skatīt apakšpunktu 4.2 un 4.4..).

Nav datu par valsartāna lietošanu pacientiem ar smagu aknu disfunkciju (skatīt apakšpunktu 4.3.).Aknu slimības nozīmīgi neietekmē hidrohlortiazīda farmakokinētiku.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Iespējamā valsartāna un hidrohlortiazīda kombinācijas toksicitāte pēc iekšķīgas lietošanas noskaidrota žurkām un mērkaķiem pētījumos, kas bija līdz sešus mēnešus ilgi. Netika atklātas parādības, kas varētu izslēgt terapeitisku devu lietošanu cilvēkam.

Kombinācijas radītās pārmaiņas hroniskās toksicitātes pētījumos visticamāk izraisīja valsartāns. Toksikoloģiskie mērķa orgāni bija nieres, un reakcija daudz izteiktāka bija mērkaķiem, nevis žurkām. Kombinācija izraisīja nieru bojājumus (nefropātiju ar kanāliņu bazofiliju, urīnvielas un kreatinīna līmeņa paaugstināšanos plazmā, kālija līmeņa paaugstināšanos serumā, urīna tilpuma palielināšanos un elektrolītu koncentrācijas palielināšanos urīnā, lietojot 30 mg/kg/dienā valsartāna + 9 mg/kg/dienā hidrohlortiazīda devu žurkām un 10 + 2 mg/kg/dienā devu mērkaķiem), iespējams, nieru hemodinamikas pārmaiņu dēļ. Šīs devas žurkām ir 0,9 un 3,5 reizes lielākas par atbilstoši valsartāna un hidrohlortiazīda maksimālo ieteicamo devu cilvēkam (maximum recommended human dose, MRHD), rēķinot pēc mg/m2. (Aprēķinos pieņemtā iekšķīgā deva ir 320 mg dienā valsartāna kombinācijā ar 25 mg dienā hidrohlortiazīda, bet pacienta ķermeņa masa – 60 kg.)

Lielas valsartāna un hidrohlortiazīda kombinācijas devas izraisīja eritrocītu raksturlielumu mazināšanos (eritrocītu skaits, hemoglobīna līmenis, hematokrīts, lietojot 100 + 31 mg/kg/dienā devu žurkām un 30 + 9 mg/kg/dienā devu mērkaķiem). Šīs devas žurkām ir 3,0 un 12 reizes lielākas par atbilstoši valsartāna un hidrohlortiazīda maksimālo ieteicamo devu cilvēkam (MRHD), rēķinot pēc

mg/m2. Šīs devas mērkaķiem ir 0,9 un 3,5 reizes lielākas par atbilstoši valsartāna un hidrohlortiazīda maksimālo ieteicamo devu cilvēkam (MRHD), rēķinot pēc mg/m2. (Aprēķinos pieņemtā iekšķīgā deva ir 320 mg/dienā valsartāna kombinācijā ar 25 mg/dienā hidrohlortiazīda, bet pacienta ķermeņa masa – 60 kg.)

Mērkaķiem tika novēroti kuņģa gļotādas bojājumi (sākot ar 30 + 9 mg/kg/dienā devu). Kombinācija nierēs izraisīja arī aferento arteriolu hiperplāziju (lietojot 600 + 188 mg/kg/dienā devu žurkām un 30 + 9 mg/kg/dienā devu mērkaķiem). Šīs devas mērkaķiem ir 0,9 un 3,5 reizes lielākas par atbilstoši valsartāna un hidrohlortiazīda maksimālo ieteicamo devu cilvēkam (MRHD), rēķinot pēc mg/m2. Šīs devas žurkām ir 18 un 73 reizes lielākas par atbilstoši valsartāna un hidrohlortiazīda maksimālo ieteicamo devu cilvēkam (MRHD), rēķinot pēc mg/m2. (Aprēķinos pieņemtā iekšķīgā deva ir 320 mg dienā valsartāna kombinācijā ar 25 mg dienā hidrohlortiazīda, bet pacienta ķermeņa masa – 60 kg.)

Augstāk minēto ietekmi, acīmredzot, izraisa lielu valsartāna devu farmakoloģiskā iedarbība (angiotensīna II ierosinātas renīna izdalīšanās inhibīcijas blokāde, stimulējot renīnu sintezējošās šūnas), un šāda ietekme ir arī AKE inhibitoriem. Šķiet, ka šiem atklājumiem nav nozīmes terapeitisku valsartāna devu lietošanā cilvēkiem.

Netika pārbaudīta valsartāna un hidrohlortiazīda kombinācijas mutagenitāte, ietekme uz hromosomu pārrāvumiem vai kancerogenitāti, jo nav pierādījumu par abu šo savienojumu mijiedarbību. Taču šie izmeklējumi veikti atsevišķi valsartānam un hidrohlortiazīdam, un tajos nav gūti pierādījumi par mutagenitāti, hromosomu pārrāvumiem vai kancerogenitāti.

Žurkām, lietojot maternālo toksisko devu (600 mg/kg/dienā) grūtniecības pēdējā trimestra un laktācijas periodā, pēcnācējiem tika konstatēta nedaudz samazināta dzīvildze, mazāks svara pieaugums un neliela attīstības aizkavēšanās (vēlāka ausu gliemežnīcu un ārējā dzirdes kanāla atvēršanās) (skatīt apakšpunktu 4.6). Šīs žurkām izmantotās devas (600 mg/kg/dienā) apmēram 18 reizes pārsniedz maksimālo cilvēkiem ieteicamo devu, pamatojoties uz mg/m2 (aprēķinos izmanto iekšķīgi lietojamo devu 320 mg/dienā, pacientam ar ķermeņa masu 60kg). Līdzīgi novērojumi veikti pētījumos ar valsartānu/hidrohlortiazīdu žurkām un trušiem. Embrionālās un augļa attīstības (II segmenta) pētījumos ar valsartānu/hidrohlortiazīdu žurkām un trušiem netika gūti pierādījumi par teratogenitāti; taču bija novērojama fetotoksiska ietekme, kas saistīta ar toksisku ietekmi uz mātīti.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Mikrokristāliskā celuloze

Laktozes monohidrāts

Nātrija kroskarmeloze

Povidons K29-32

Talks

Magnija stearāts

Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds

Apvalks

Tensart HCT 80/12.5 mg:

Polivinilspirts

Talks

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols 3350

Lecitīns (sojas eļļas sastāvā) (E322)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Melnais dzelzs oksīds (E172)

Tensart HCT 160/12.5 mg:

Polivinilspirts

Talks

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols 3350

Lecitīns (sojas eļļas sastāvā) (E322)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Saulrieta dzeltenais FCF alumīnija laka (E110)

Tensart HCT 160/25 mg:

Polivinilspirts

Talks

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols 3350

Lecitīns (sojas eļļas sastāvā) (E322)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Melnais dzelzs oksīds (E172)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

Blisteris: 30 mēneši

Tablešu konteiners: 3 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Blisteris:

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

Tablešu konteiners:

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Iepakojuma veids un saturs

PVH/PE/PVDH/Al blisteris:

7, 14, 28, 30, 56, 98 un 280 tabletes.

PE tablešu konteiners:

7, 14, 28, 30, 56, 98 un 280 tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Nav īpašu prasību.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

EGIS Pharmaceuticals PLC

1106 Budapest, Keresztúri út 30-38

Ungārija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI

Tensart HCT 80/12.5 mg apvalkotās tabletes. 09-0083

Tensart HCT 160/12.5 mg apvalkotās tabletes. 09-0084

Tensart HCT 160/25 mg apvalkotās tabletes. 09-0085

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2009.03. marts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. 03. marts

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

11/2018

SASKAŅOTS ZVA 31-01-2019

IS/H/0126/001-003/IA/022