Entresto

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Entresto 24 mg/26 mg apvalkotās tabletes Entresto 49 mg/51 mg apvalkotās tabletes Entresto 97 mg/103 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Entresto 24 mg/26 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 24,3 mg sakubitrila (sacubitrilum) un 25,7 mg valsartāna (valsartanum) (sakubitrila un valsartāna nātrija sāls kompleksa formā). Entresto 49 mg/51 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 48,6 mg sakubitrila (sacubitrilum) un 51,4 mg valsartāna (valsartanum) (sakubitrila un valsartāna nātrija sāls kompleksa formā). Entresto 97 mg/103 mg apvalkotās tabletes
Katra apvalkotā tablete satur 97,2 mg sakubitrila (sacubitrilum) un 102,8 mg valsartāna (valsartanum) (sakubitrila un valsartāna nātrija sāls kompleksa formā). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Apvalkotā tablete (tablete) Entresto 24 mg/26 mg apvalkotās tabletes Violeti baltas ovālas formas abpusēji izliektas apvalkotas tabletes ar slīpi nošķeltām malām un bez dalījuma līnijas. Tablešu vienā pusē uzdruka “NVR”, otrā pusē uzdruka “LZ”. Aptuvenais tabletes lielums: 13,1 mm x 5,2 mm. Entresto 49 mg/51 mg apvalkotās tabletes Gaiši dzeltenas ovālas formas abpusēji izliektas apvalkotas tabletes ar slīpi nošķeltām malām un bez dalījuma līnijas. Tablešu vienā pusē uzdruka “NVR”, otrā pusē uzdruka “L1”. Aptuvenais tabletes lielums: 13,1 mm x 5,2 mm. Entresto 97 mg/103 mg apvalkotās tabletes Gaiši sārtas ovālas formas abpusēji izliektas apvalkotas tabletes ar slīpi nošķeltām malām un bez dalījuma līnijas. Tablešu vienā pusē uzdruka “NVR”, otrā pusē uzdruka “L11”. Aptuvenais tabletes lielums: 15,1 mm x 6,0 mm.
2

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Entresto ir paredzēts lietošanai pieaugušajiem pacientiem simptomātiskas hroniskas sirds mazspējas ar samazinātu izsviedes frakciju ārstēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas
Entresto ieteicamā sākumdeva ir viena 49 mg/51 mg tablete divas reizes dienā, izņemot gadījumus, kas aprakstīti zemāk. Pēc 2-4 ārstēšanas nedēļām, atkarībā no tā, kā to panes pacients, devu var dubultot līdz tiek sasniegta mērķdeva viena 97 mg/ 103 mg tablete divas reizes dienā (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Ja pacients slikti panes Entresto (sistoliskais asinsspiediens (SAS) ≤95 mmHg, viņam rodas simptomātiska hipotensija, hiperkaliēmija, nieru darbības traucējumi), ieteicams pielāgot vienlaicīgi lietojamo zāļu devas, īslaicīgi samazināt Entresto devu vai partraukt tā lietošanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
PARADIGM-HF pētījumā Entresto tika lietots kopā ar citām zālēm sirds mazpējas ārstēšanai, AKE inhibitoru vai citu angiotenzīna II receptoru blokatoru (ARB) vietā (skatīt 5.1. apakšpuntu). Pieredze par lietošanu pacientiem, kuri nelieto AKE inhibitorus vai ARB vai lieto šīs zāles mazās devās, ir ierobežota, tāpēc šiem pacientiem ieteicamā Entresto sākumdeva ir 24 mg/26 mg divas reizes dienā un lēna devu titrēšana (dubultojot ik pēc 3-4 nedēļām) (skatīt 5.1. apakšpunktu „Pētījums TITRATION”).
Terapiju nedrīkst uzsākt pacientiem ar kālija līmeni serumā >5,4 mmol/l vai ar SAS <100 mmHg (skatīt 4.4 apakšpunktu). Pacientiem ar SAS ≥100 līdz 110 mmHg jāapsver sākumdeva 24 mg/ 26 mg divas reizes dienā.
Entresto nedrīkst lietot vienlaicīgi ar AKE inhibitoriem vai ARB. Tā kā vienlaicīgi lietojot Entresto un AKE inhibitoru ir iespējams angioedēmas risks, tas jāsāk lietot ne agrāk kā 36 stundas pēc AKE inhibitora lietošanas pārtraukšanas (skatīt 4.3., 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Valsartāns, kas ir Entresto sastāvā, ir vairāk biopieejams, nekā citu pieejamo tablešu veidos esošais valsartāns (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Ja deva ir izlaista, nākamā deva pacientam jālieto paredzētajā laikā.
Īpašas populācijas
Gados vecāku pacientu populācija Gados vecākam pacientam devai jāatbilst nieru darbības līmenim.
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums (aGFĀ) 60–90 ml/min/1,73 m2) deva nav jāpielāgo. Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (aGFĀ 30-60 ml/min/1,73 m2) jāapsver sākumdeva 24 mg/ 26 mg divas reizes dienā. Tā kā klīniskā pieredze par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (aGFĀ <30 ml/min/1,73 m2) ir ļoti ierobežota (skatīt 5.1. apakšpunktu), Entresto jālieto piesardzīgi, un ieteicamā sākumdeva ir 24 mg/26 mg divas reizes dienā. Pieredze par pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā nav pieejama, un Entresto lietošana nav ieteicama.
Aknu darbības traucējumi Lietojot Entresto pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas), tā deva nav jāpielāgo. Klīniskā pieredze ar pacientiem, kuriem ir vidēji smagi aknu
3

darbības traucējumiem (B pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) vai ar ASAT/ ALAT rādītājiem, kas vairāk nekā divas reizes pārsniedz augšējo normas robežu ir ierobežota. Šiem pacientiem Entresto jālieto piesardzīgi un ieteicamā sākumdeva ir 24 mg/26 mg divas reizes dienā (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Entresto ir kontrindicēts pacientiem, kam ir smagi aknu darbības traucējumi, biliāra ciroze vai holestāze (C pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Entresto drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids
Iekšķīgai lietošanai. Entresto var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm (skatīt 5.2. apakšpunktu). Entresto tabletes jānorij, uzdzerot glāzi ūdens.
4.3. Kontrindikācijas
 Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
 Lietošana vienlaicīgi ar AKE inhibitoriem (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Entresto nedrīkst lietot, kamēr nav pagājušas 36 stundas pēc AKE inhibitoru lietošanas pārtraukšanas.
 Diagnosticēta angioedēma anamnēzē, kas saistīta ar AKE inhibitoru vai ARB terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).
 Iedzimta vai idiopātiska angioedēma (skatīt 4.4. apakšpunktu).  Vienlaicīga aliskirēnu saturošu zāļu lietošana pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības
traucējumiem (aGFĀ <60 ml/min/1,73 m2; skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).  Smagi aknu darbības traucējumi, biliāra ciroze vai holestāze (skatīt 4.2. apakšpunktu).  Otrais vai trešais grūtniecība trimestris (skatīt 4.6. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Divkārša renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas jeb RAAS blokāde
 Palielinātā angioedēmas riska dēļ Entresto un AKE inhibitoru kombinācija ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Entresto lietošanu nedrīkst sākt, kamēr nav pagājušas 36 stundas pēc pēdējās AKE inhibitora devas lietošanas. Ja ir pārtraukta ārstēšana ar Entresto, AKE inhibitora lietošanu nedrīkst sākt, kamēr nav pagājušas 36 stundas pēc pēdējās Entresto devas lietošanas skatīt (4.2., 4.3. un 4.5. apakšpunktu).
 Entresto un tiešo renīna inhibitoru, piemēram, aliskirēna, kombinācija nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu). Entresto un aliskirēnu saturošu zāļu kombinācija pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (aGFĀ <60 ml/min/1,73 m2) ir kontrindicēta (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).
 Entresto satur valsartānu, tāpēc to nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām ARB saturošām zālēm (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).
Hipotensija
Terapiju drīkst sākt tikai pēc tam, kad SAS ir ≥100 mmHg. Pacienti ar SAS <100 mmHg netika pētīti (skatīt 5.1. apakšpunktu). Klīniskajos pētījumos ar Entresto ārstētajiem pacientiem ir novēroti simptomātiskas hipotensijas gadījumi (skatīt 4.8. apakšpunktā), īpaši 65 gadus veciem un vecākiem pacientiem, pacientiem ar nieru slimību un pacientiem ar zemu SAS (<112 mmHg). Sākot terapiju vai titrējot Entresto devu, regulāri jākontrolē asinsspiediens. Ja rodas hipotensija, ieteicams uz laiku samazināt Entresto devu vai pārtraukt tā lietošanu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ja rodas hipotensija,
4

jāapsver nepieciešamība pielāgot diurētisko līdzekļu un vienlaicīgi lietoto antihipertensīvo līdzekļu devas, kā arī novērst citus hipotensijas iemeslus, piemēram, hipovolēmiju. Simptomātiska hipotensija vairāk ir iespējama pacientiem ar intravaskulāra cirkulējošā šķidruma tilpuma samazināšanos, piemēram, pēc ārstēšanas ar diurētiskajiem līdzekļiem, diētas ar ierobežotu sāls daudzumu, caurejas vai vemšanas. Pirms sākt ārstēšanu ar Entresto, jānovērš sāļu un/vai šķidruma deficīts, tomēr, pirms veikt šādas korektīvas darbības, to sniegtais ieguvums rūpīgi jāsalīdzina ar tilpuma pārslodzes radīto risku.
Nieru darbības traucējumi
Sirds mazspējas slimnieku izmeklējumos vienmēr iekļauta nieru darbības novērtēšana. Pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ir lielāks hipotensijas risks (skatīt 4.2. apakšpunktu). Klīniskā pieredze par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (aGFĀ <30 ml/min/1,73 m2) ir ļoti ierobežota, un šiem pacientiem ir lielāks hipotensijas risks (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pieredze par pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā nav pieejama, un Entresto lietošana nav ieteicama.
Nieru darbības pavājināšanās
Entresto lietošana var būt saistīta ar nieru darbības samazināšanos. Risku vēl palielina dehidratācija vai vienlaicīga nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NPL) lietošana (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pacientiem, kam attīstās klīniski nozīmīga nieru darbības samazināšanās, jāapsver nepieciešamība pakāpeniski samazināt devu.
Hiperkaliēmija
Terapiju nedrīkst uzsākt, ja kālija līmenis serumā ir >5,4 mmol/l. Entresto lietošana var būt saistīta ar lielāku hiperkaliēmijas risku, lai gan iespējama arī hipokaliēmija (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ieteicams kontrolēt kālija līmeni serumā, īpaši pacientiem ar riska faktoriem, piemēram, nieru darbības traucējumiem, cukura diabētu vai hipoaldosteronismu, kā arī tad, ja pacienta uzturs satur daudz kālija vai ja pacients lieto minerālkortikoīdu antagonistus (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ja pacientam rodas klīniski nozīmīga hiperkaliēmija, ieteicams pielāgot vienlaicīgi lietoto zāļu devu vai uz laiku samazināt devu vai pārtraukt lietošanu. Ja kālija līmenis serumā ir >5,4 mmol/l, jāapsver lietošanas pārtraukšana.
Angioedēma
Ar Entresto ārstētajiem pacientiem ir novērota angioedēma. Ja rodas angioedēma, nekavējoties jāpārtrauc Entresto lietošana un jānodrošina piemērota terapija un kontrole, līdz pilnībā un stabili izzūd visas attiecīgās pazīmes un simptomi. Turpmāk to lietot nedrīkst. Apstiprinātas angioedēmas gadījumos, kad bijusi skarta tikai seja un lūpas, tā parasti ir izzudusi bez ārstēšanas, tomēr simptomu atvieglošanai ir bijis lietderīgi lietot prethistamīna līdzekļus.
Ar balsenes tūsku saistīta angioedēma var būt letāla. Ja tūska ir skārusi mēli, rīkli vai balseni un var izraisīt elpceļu aizsprostošanos, nekavējoties jāsāk piemērota terapija, piemēram, ievadot 0,3–0,5 ml 1 mg/1 ml adrenalīna šķīdumu, un/vai pasākumi elpceļu caurlaidības nodrošināšanai.
Pacienti, kam anamnēzē ir angioedēma, nav pētīti. Tā kā šādiem pacientiem var būt lielāks angioedēmas risks, Entresto jālieto piesardzīgi. Entresto ir kontrindicēts pacientiem, kam anamnēzē ir angioedēma, kas saistīta ar AKE inhibitoru vai ARB lietošanu vai ar iedzimtu vai idiopātisku angioedēmu (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Melnādainiem pacientiem uzņēmība pret angioedēmu var būt lielāka (skatīt 4.8. apakšpunktu).
5

Pacienti ar nieru artēriju stenozi
Entresto pacientiem ar unilaterālu vai bilaterālu nieru artēriju stenozi var paaugstināt urīnvielas līmeni asinīs un kreatinīna līmeni serumā. Pacientiem ar nieru artēriju stenozi jāievēro piesardzība, turklāt ir ieteicams kontrolēt viņu nieru funkciju.
Pacienti ar IV pakāpes sirds mazspēju atbilstoši NYHA funkcionālajai klasifikācijai
Jāievēro piesardzība, sākot Entresto lietošanu pacientiem ar IV pakāpes sirds mazspēju atbilstoši NYHA funkcionālajai klasifikācijai, jo klīniskā pieredze šajā populācijā ir maza.
B tipa natriurētiskais peptīds (BNP)
BNP nav piemērots sirds mazspējas biomarķieris ar Entresto ārstētiem pacientiem, jo tas ir neprilizīna substrāts (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Pacienti ar aknu darbības traucējumiem
Klīniskā pieredze ar pacientiem, kuriem ir vidēji smagi aknu bojājumi (B pakāpe pēc Child-Plug klasifikācijas) vai ar ASAT/ ALAT rādītajiem, kas vairāk nekā divas reizes pārsniedz augšējo normas robežu ir ierobežota. Šiem pacientiem iedarbība var būt palielināta un drošums nav pierādīts. Šiem pacientiem to lietojot jāievēro piesardzība (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). Entresto ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, biliāru cirozi vai holestāzi (C pakāpe pēc ChildPlug klasifikācijas) (skatīt 4.3. apakšpunktu).
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbība, kuras dēļ Entresto ir kontrindicēts
AKE inhibitori Entresto lietošana vienlaicīgi ar AKE inhibitoriem ir kontrindicēta, jo vienlaicīga neprilizīna (NEP) un AKE inhibīcija var palielināt angioedēmas risku. Entresto lietošanu nedrīkst sākt, kamēr nav pagājušas 36 stundas pēc pēdējās AKE inhibitora devas lietošanas. Ārstēšanu ar AKE inhibitoriem nedrīkst sākt, kamēr nav pagājušas 36 stundas pēc pēdējās Entresto devas lietošanas (skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu).
Aliskirēns Vienlaicīga Entresto un aliskirēnu saturošu zāļu lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (aGFĀ <60 ml/min/1,73 m2; skatīt 4.3. apakšpunktu). Entresto un tiešo renīna inhibitoru, piemēram, aliskirēna, kombinācija nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu). Entresto un aliskirēna kombinācija ir potenciāli saistīta ar palielinātu tādu nevēlamo blakusparādību biežumu, kā hipotensija, hiperkaliēmija un pavājināta nieru funkcija (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Mijiedarbība, kuras dēļ vienlaicīga lietošana nav ieteicama
Entresto sastāvā ir valsartāns, tāpēc to nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citu ARB (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Mijiedarbība, kad jāievēro piesardzība
OATP1B1 un OATP1B3 substrāti, piem. statīni In vitro iegūtie dati rāda, ka sakubitrils inhibē transportsistēmas OATP1B1 un OATP1B3, tādēļ Entresto var palielināt OATP1B1 un OATP1B3 substrātu, piemēram, statīnu sistēmiskās iedarbības intensitāti. Vienlaicīgi lietots Entresto līdz pat divām reizēm palielināja atorvastatīna un tā metabolītu Cmax, un šo vielu AUC palielinājās līdz 1,3 reizēm. Entresto vienlaicīgi ar statīniem jālieto piesardzīgi. Nav novērota klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība, simvastatīnu un Entresto lietojot vienlaicīgi.
6

PDE5 inhibitori, arī sildenafils Pacientiem ar hipertensiju vienas sildenafila devas pievienošana Entresto shēmai koncentrācijas līdzsvara apstākļos bija saistīta ar ievērojami vairāk izteiktu asinsspiediena pazemināšanos nekā pēc Entresto lietošanas monoterapijas veidā, tādēļ gadījumos, kad sildenafila vai cita FDE5 inhibitora lietošana tiek sākta pacientiem, kuri tiek ārstēti ar Entresto, ir jāievēro piesardzība.
Kālijs Vienlaicīga kāliju aizturošo diurētisko līdzekļu (triamterēna vai amilorīda), minerālkortikoīdu antagonistu (piemēram, spironolaktona vai eplerenona), kāliju saturošu uztura bagātinātāju, sāls aizstājēju vai citu zāļu (piemēram, heparīna) lietošana var izraisīt kālija un kreatinīna līmeņa paaugstināšanos serumā. Ja Entresto tiek lietots vienlaicīgi ar šiem līdzekļiem, ieteicams kontrolēt kālija līmeni serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL), tostarp selektīvie ciklooksigenāzes-2 jeb COX-2 inhibitori Gados vecākiem pacientiem, pacientiem ar intravaskulāra šķidruma tilpuma samazināšanos (arī tiem pacientiem, kuri tiek ārstēti ar diurētiskajiem līdzekļiem) vai pacientiem ar nieru darbības traucējumiem vienlaicīga Entresto un NPL lietošana var palielināt nieru darbības pasliktināšanās risku. Tādēļ pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto Entresto un NPL, laikā, kad tiek sākta vai pielāgota terapija, ieteicams kontrolēt nieru funkciju (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Litijs Litija un angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoru vai angiotensīna II receptoru antagonistu vienlaicīgas lietošanas laikā ziņots par atgriezenisku litija koncentrācijas serumā palielināšanos un toksicitāti. Mijiedarbība starp Entresto un litiju nav pētīta. Tāpēc šī kombinācija nav ieteicama. Ja šo kombināciju uzskata par nepieciešamu, ieteicams rūpīgi kontrolēt litija koncentrāciju serumā. Ja tiek lietots arī diurētisks līdzeklis, litija toksicitātes risks iespējams var palielināties.
Furosemīds Vienlaicīga Entresto un furosemīda lietošana neietekmēja Entresto farmakokinētiku, bet samazināja furosemīda Cmax un AUC par attiecīgi 50% un 28%. Urīna tilpums būtiski nemainījās, bet nātrija izvadīšana urīnā 4 stundu un 24 stundu laikā pēc vienlaicīgas lietošanas bija samazināta. Ar Entresto ārstētajiem pacientiem vidējā furosemīda dienas deva no PARADIGM-HF pētījuma sākuma līdz beigām nemainījās.
Nitrāti, piem. nitroglicerīns Starp Entresto un intravenozi ievadītu nitroglicerīnu nebija zāļu-zāļu mijiedarbības asinsspiediena pazemināšanas ziņā. Entresto un nitroglicerīna vienlaicīgas lietošanas gadījumā sirdsdarbības ātrums atšķīrās par 5 sitieniem/min, salīdzinājumā, kad tika lietots tikai nitroglicerīns. Līdzīga iedarbība uz sirdsdarbības ātrumu var rasties Entresto lietojot vienlaicīgi ar sublingvāliem, perorāliem vai transdermāliem nitrātiem. Parasti devas pielāgošana nav nepieciešama.
OATP un MRP2 transportsistēmas Sakubitrila (LBQ657) un valsartāna aktīvie metabolīti ir OATP1B1, OATP1B3, OAT1 un OAT3 substrāti. Valsartāns ir arī MRP2 substrāts. Tādēļ Entresto lietošana vienlaicīgi ar OATP1B1, OATP1B3 un OAT3 inhibitoriem (piemēram, rifampicīnu vai ciklosporīniem), OAT1 (piemēram, tenofovīru, cidofovīru) vai MRP2 inhibitoriem (piemēram, ritonavīru) var palielināt LBQ657 vai valsartāna sistēmiskās iedarbības intensitāti. Sākot vai pārtraucot vienlaicīgu ārstēšanu ar šīm zālēm, jāievēro atbilstoša piesardzība.
Metformīns Entresto un metformīna vienlaicīga lietošana samazināja gan metformīna Cmax, gan AUC par 23%. Šīs atradnes klīniskā nozīme nav zināma. Tāpēc, uzsākot ārstēšanu ar Entresto pacientiem, kas saņem metformīnu, jānovērtē klīniskais stāvoklis.
7

Nozīmīga mijiedarbība nav novērota
Nav novērota klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība, Entresto lietojot vienlaicīgi ar digoksīnu, varfarīnu, hidrohlortiazīdu, amlodipīnu, omeprazolu, karvedilolu vai levonorgestrela un etinilestradiola kombināciju.
Mijiedarbība ar CYP 450 In vitro veiktos metabolisma pētījumos iegūtie rezultāti liek uzskatīt, ka ir maza ar CYP 450 saistītas zāļu mijiedarbības iespējamība, jo Entresto metabolisms ar CYP 450 enzīmu starpniecību ir ierobežots. Entresto CYP 450 enzīmus nedz inducē, nedz inhibē.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Pirmajā grūtniecības trimestrī Entresto lietošana nav ieteicama un tas ir kontrindicēts otrajā un trešajā grūtniecības trimestrī (skatīt 4.3 apakšpunktu).
Valsartāns Nav pārliecinošu epidemioloģisku pierādījumu par AKE inhibitoru lietošanas teratogēniskuma risku grūtniecības pirmajā trimestrī; tomēr, nedaudz paaugstinātu risku nevar izslēgt. Kamēr nav pieejami kontrolēti epidemioloģiskie dati par ARB lietošanas risku, līdzīgs risks pastāv visai šai zāļu klasei. Sievietēm, kuras plāno grūtniecību, ja vien ārstēšanas turpināšana ar ARB nesniedz būtisku ieguvumu, jāpiemēro ārstēšanas maiņa uz alternatīvu antihipertensīvo līdzekli, kam ir zināms drošības profils grūtniecības laikā. Ja terapijas laikā tiek konstatēta grūtniecība, ARB lietošana nekavējoties jāpārtrauc un, ja piemērojams, jāuzsāk attiecīga alternatīva terapija. Zināms, ka ARB darbība grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī cilvēkiem var radīt fetotoksicitāti (samazinātu nieru funkciju, oligohidramnozi, aizkavētu galvaskausa pārkaulošanos) un neonatālu toksicitāti (nieru mazspēju, hipotensiju, hiperkaliēmiju).
Ja ARB ir lietoti no otrā grūtniecības trimestra, ieteicams ar ultrasonogrāfiju pārbaudīt galvaskausa un nieru darbību. Zīdaiņi, kuru mātes ir lietojušas ARB, rūpīgi jāuzrauga hipotensijas riska dēļ (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Sakubitrils Nav datu par sakubitrila lietošanu grūtniecēm. Pētījumos ar dzīvniekiem konstatēta reproduktīva toksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Entresto Nav datu par Entresto lietošanu grūtniecēm. Entresto pētījumos ar dzīvniekiem konstatēta reproduktīva toksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai Entresto izdalās mātes pienā. Entresto sastāvdaļas sakubitrils un valsartāns zīdīšanas periodā izdalās žurku pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tā kā jaundzimušajiem/zīdaiņiem, kas baroti ar krūti, ir iespējams nevēlamu blakusparādību risks, barošanas ar krūti laikā to lietot nav ieteicams. Ņemot vērā Entresto lietošanas nozīmīgumu mātei, jālemj vai nu par atturēšanos no barošanas ar krūti vai Entresto lietošanas pārtraukšanu barošanas ar krūti periodā.
Fertilitāte
Dati par Entresto ietekmi uz cilvēka fertilitāti nav pieejami. Tā pētījumos ietekme uz žurku tēviņu un mātīšu fertilitāti nav novērota (skatīt 5.3. apakšpunktu).
8

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus Entresto maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus, jāievēro, ka dažkārt ir iespējami reiboņi un noguruma sajūta. 4.8. Nevēlamās blakusparādības Drošuma īpašību apkopojums Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības, par kurām tika ziņots terapijas ar Entresto laikā, bija hipotensija, hiperkaliēmija un nieru darbības traucējumi (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tika ziņots arī par angioedēmu pacientiem, kuri tika ārstēti ar Entresto (skatīt atsevišķu nevēlamo blakusparādību aprakstu). Entresto drošums pacientiem ar hronisku sirds mazspēju ir vērtēts pivotālā 3. fāzes pētījumā PARADIGM-HF. Tā laikā tika salīdzināti pacienti, kuri tika ārstēti, divas reizes dienā lietojot Entresto 97 mg/103 mg (n = 4 203) vai 10 mg enalaprila (n = 4 229). Entresto grupā nejaušināti iedalītie pacienti tika ārstēti ar mediāno zāļu iedarbības ilgumu 24 mēneši. 3 271 pacients tika ārstēts ilgāk nekā gadu. PARADIGM-HF pētījumā pētāmās personas iepriekš tika ārstētas ar AKE inhibitoriem un/ vai ARB un pirms randomizācijas dubultmaskētajā periodā bija veiksmīgi jāpabeidz secīgie enalaprila un Entresto ievadperiodi (zāļu iedarbības mediāna attiecīgi 15 un 29 dienas). Enalaprila ievadperiodā 1 102 pacienti (10,5%) pilnīgi pārtrauca pētījumu – 5,6% blakusparādības dēļ, kas visbiežāk bija nieru darbības traucējumi (1,7%), hiperkaliēmija (1,7%) un hipotensija (1,4%). Entresto ievadperiodā 10,4% pacientu pilnīgi pārtrauca pētījumu – 5,9% blakusparādības dēļ, kas visbiežāk bija nieru darbības traucējumi (1,8%), hipotensija (1,7%) un hiperkaliēmija (1,3%). Izstāšanās dēļ ievadperiodā blakusparādību biežums, kas parādīts tālāk tabulā, varētu būt mazāks nekā klīniskā praksē paredzamais blakusparādību biežums. Pētījuma PARADIGM-HF dubultmaskētajā periodā nevēlamo blakusparādību dēļ terapija bija jāpārtrauc 450 ar Entresto ārstētajiem pacientiem (10,7%) un 516 ar enalaprilu ārstētiem pacientiem 12,2%).
9

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā
Nevēlamās blakusparādības ir sistematizētas pēc orgānu sistēmām, vispirms norādot visbiežākās un izmantojot šādus apzīmējumus: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000) un ļoti reti (<1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
1. tabula Nevēlamo blakusparādību saraksts

Orgānu sistēma

Ieteiktie termini

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Anēmija

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstināta jutība

Vielmaiņas un uztures traucējumi Hiperkaliēmija* Hipokaliēmija

Hipoglikēmija

Nervu sistēmas traucējumi

Reibonis

Galvassāpes

Sinkope

Posturāli reiboņi

Ausu un labirinta bojājumi Asinsvadu sistēmas traucējumi

Vertigo Hipotensija* Ortostatiska hipotensija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Klepus

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Caureja Slikta dūša

Gastrīts

Ādas un zemādas audu bojājumi Nieze

Izsitumi

Angioedēma*

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Nieru darbības traucējumi* Nieru mazspēja (nieru mazspēja un akūta nieru mazspēja)

Vispārēji traucējumi un reakcijas Nogurums

ievadīšanas vietā

Astēnija

* Skatīt atsevišķu nevēlamo blakusparādību aprakstu.

Sastopamības grupa
Bieži
Retāk Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Retāk Bieži Ļoti bieži Bieži
Bieži
Bieži Bieži Bieži Retāk Retāk Retāk Ļoti bieži
Bieži
Bieži Bieži

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Angioedēma Ar Entresto ārstētiem pacientiem ziņots par angioedēmu. PARADIGM-HF par angioedēmu ziņots 0,5% ar Entresto ārstēto pacientu, salīdzinot ar 0,2% pacientu, kas ārstēti ar enalaprilu. Biežāk angioedēmu novēroja ar Entresto (2,4%) un enalaprilu (0,5%) ārstētiem melnādainiem pacientiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Hiperkaliēmija un kālija koncentrācija serumā PARADIGM-HF pētījumā par hiperkaliēmiju un kālija koncentrāciju serumā >5,4 mmol/l ziņots attiecīgi 11,6% un 19,7% ar Entresto ārstēto pacientu un 14,0% un 21,1% ar enalaprilu ārstēto pacientu.

Asinsspiediens PARADIGM-HF pētījumā par hipotensiju un klīniski nozīmīgi zemu sistolisko asinsspiedienu (<90 mmHg un samazinājumu no sākotnējiem rādītājiem par >20 mmHg) ziņots attiecīgi 17,6% un 4,76% ar Entresto ārstēto pacientu un 11,9% un 2,67% ar enalaprilu ārstēto pacientu.

10

Nieru darbības traucējumi PARADIGM-HF pētījumā par nieru darbības traucējumiem ziņots 10,1% ar Entresto ārstēto pacientu un 11,5% ar enalaprilu ārstēto pacientu.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Dati par pārdozēšanu cilvēkam ir ierobežoti. Ar veseliem brīvprātīgajiem ir pētīta vienreizēju Entresto 583 mg sakubitrila/617 mg valsartāna un 14 dienu garumā atkārtotu 437 mg sakubitrila/463 mg valsartāna devu lietošana, un šīs devas bija labi panesamas.
Entresto asinsspiedienu pazeminošās iedarbības dēļ visvairāk iespējamais tā pārdozēšanas simptoms ir hipotensija. Jānodrošina simptomātiska ārstēšana.
Tā kā zāles izteikti saistās ar proteīniem, iespējamība to izvadīt ar hemodialīzes palīdzību ir maz ticama.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: Angiotenzīna II receptoru antagonisti, citas kombinācijas, ATĶ kods: C09DX04
Darbības mehānisms
Entresto ir raksturīgs angiotensīna receptora neprilisīna inhibīcijas mehānisms: pirmszāļu sakubitrila aktīvais metabolīts LBQ657 inhibē neitrālo endopeptidāzi (NEP) neprilisīnu, un valsartāns vienlaicīgi bloķē angiotensīna II 1. tipa (AT-1) receptorus. Entresto savstarpēji papildinošā labvēlīgā ietekme uz sirds mazspējas slimnieku sirds-asinsvadu sistēmu tiek saistīta ar to, ka LBQ657 uzlabo to peptīdu funkciju, kurus noārda neprilisīns, piemēram, nātrijurētiskos peptīdus jeb NP, bet valsartāns vienlaicīgi nomāc angiotensīna II iedarbību. NP iedarbība aktivizē ar membrānām saistītos guanililciklāzes savienotos receptorus, tā palielinot otras signālmolekulas – cikliskā guanozīnmonofosfāta jeb cGMF koncentrāciju, kas var izraisīt asinsvadu paplašināšanos, nātrijurēzi un diurēzi, glomerulārās filtrācijas ātruma palielināšanos un asiņu plūsmu nierēs, inhibē renīna un aldosterona atbrīvošanos, samazina simpātiskās nervu sistēmas aktivitāti, kā arī izraisa antihipertrofisku un antifibrotisku iedarbību.
Valsartāns nomāc angiotensīna II kaitīgo ietekmi uz sirds-asinsvadu sistēmu un nierēm, selektīvi bloķējot AT1 tipa receptorus, kā arī inhibē no angiotensīna II atkarīgo aldosterona atbrīvošanos. Tas novērš pastāvīgu renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas aktivizēšanu, kas izraisītu asinsvadu sašaurināšanos, nātrija un šķidruma aizturi nierēs, kā arī šūnu augšanas un proliferācijas aktivizēšanos, pēc kā notiek adaptāciju traucējošas izraisošas sirds-asinsvadu sistēmas pārmaiņas.
Farmakodinamiskā iedarbība
Entresto farmakokinētiskā iedarbība ir vērtēta pēc vienreizēju un atkārtotu devu lietošanas veseliem brīvprātīgajiem un pacientiem ar sirds mazspēju, un tā vienmēr izraisīja vienādi intensīvu vienlaicīgu neprilisīna inhibīciju un RAAS blokādi. Septiņas dienas ilgā ar valsartānu kontrolētā pētījumā, kurā
11

bija iesaistīti pacienti ar samazinātu izsviedes frakciju (HFrEF), Entresto lietošana salīdzinājumā ar valsartāna lietošanu izraisīja sākotnēju nātrijurēzes pastiprināšanos un cGMF koncentrācijas palielināšanos urīnā, kā arī starpreģionālā proatriālā nātrijurētiskā peptīda (MR-proANP) un Nterminālā prohormona smadzeņu nātrijurētiskā peptīda (NT-proBNP) līmeņa pazemināšanos plazmā. 21 dienu ilgā pētījumā ar pacientiem, kam bija HFrEF, Entresto salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli nozīmīgi paaugstināja ANP un cGMF līmeni urīnā un cGMF līmeni asinīs, kā arī pazemināja NT-proBNP, aldosterona un endotelīna līmeni plazmā. Tika bloķēti arī AT1 receptori: par to liecināja renīna aktivitātes un koncentrācijas palielināšanās plazmā. Pētījumā PARADIGM-HF Entresto salīdzinājumā ar enalaprilu samazināja NT-proBNP līmeni plazmā, kā arī palielināja BNP līmeni plazmā un cGMF līmeni urīnā. BNP nav piemērots biomarķieris ar Entresto ārstētiem pacientiem, kam ir sirds mazspēja, jo BNP ir neprilizīna substrāts (skatīt 4.4. apakšpunktu). NT-proBNP nav neprilizīna substrāts, tādēļ ir piemērotāks biomarķieris.
Visa ar veseliem vīriešiem veikta klīniska QTc intervāla pētījuma garumā vienreizējas Entresto 194 mg sakubitrila/206 mg valsartāna un 583 mg sakubitrila/617 mg valsartāna devas neietekmēja sirds repolarizāciju.
Neprilizīns ir viens no daudzajiem enzīmiem, kas saistīts ar -amiloīda (-A) klīrensu no smadzenēm un muguras smadzeņu šķidruma (MSŠ). Divas nedēļas ilga Entresto 194 mg sakubitrila/206 mg valsartāna devu lietošana veseliem brīvprātīgajiem salīdzinājumā ar placebo lietošanu bija saistīta ar -A1-38 līmeņa paaugstināšanos MSŠ. -A1–40 un -A1–42 līmeņa pārmaiņas MSŠ nav novērotas. Šīs parādības klīniskā nozīme nav zināma (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Klīniskā efektivitāte un drošums
24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg un 97 mg/103 mg stiprumi dažās publikācijās dēvēti kā 50, 100 vai 200 mg.
Pētījums PARADIGM-HF Pētījums PARADIGM-HF bija starptautisks nejaušināts dubultmaskēts pētījums ar 8 442 pacientiem, lai salīdzinātu Entresto un enalaprilu. Pacientiem ar II–IV pakāpes hronisku sirds mazspēju (pēc NYHA klasifikācijas) un samazinātu izsviedes frakciju (kreisā kambara izsviedes frakciju [KKIF] ≤40%, vēlāk mainot uz ≤35%) abas zāles tika lietotas papildus citām zālēm sirds mazspējas ārstēšanai. Primārais mērķa kritērijs bija kopējā sirds-asinsvadu sistēmas (SAS) patoloģiju izraisītas nāves un stacionēšanas, kas saistīta ar sirds mazspēju (SM), gadījumu sastopamība. Pacienti ar SAS <100 mmHg, smagiem nieru darbības traucējumiem (eGFĀ <30 ml/min/1,73 m2) un smagiem aknu darbības traucējumiem tika izslēgti skrīninga brīdī, tāpēc netika prospektīvi pētīti.
Pirms piedalīšanās pētījumā pacienti bija intensīvi ārstēti ar standarta līdzekļiem, arī AKE inhibitoriem vai ARB (>99%), bēta blokatoriem (94%), minerālkortikoīdu antagonistiem (58%) un diurētiskajiem līdzekļiem (82%). Mediānais pacientu novērošanas ilgums bija 27 mēneši un pacienti ārstēti līdz pat 4,3 gadiem.
Pacientiem bija jāpārtrauc iepriekš nozīmēto AKE inhibitoru vai ARB lietošana un jāsāk sekojošs vienkārši maskēts ievada periods, lietojot pa 10 mg enalaprila divas reizes dienā, un pēc šī perioda divas reizes dienā vienkārši maskēti lietojot Entresto 100 mg devu, to palielinot līdz 200 mg divas reizes dienā (skatīt 4.8. apakšpunktā par zāļu lietošanas pārtraukšanu šajā periodā). Vēlāk pacienti tika nejaušināti iedalīti Entresto 200 mg vai enalaprila 10 mg devu lietošanai pētījuma dubultmaskētajā periodā (Entresto vai enalaprilu saņēma attiecīgi 4, 209 un 4, 233 pacienti).
Pētītās populācijas vidējais vecums bija 64 gadi, un 19% pacientu bija vismaz 75 gadus veci. Nejaušināšanas laikā 70% pacientu bija II pakāpes, 24% pacientu bija III un 0,7% bija IV pakāpes sirds mazspēja pēc NYHA klasifikācijas. Vidējā KKIF bija 29%, un 963 (11,4%) pacientiem sākotnēji KKIF bija >35% un ≤40%.
Entresto grupā pētījuma beigās mērķa devu jeb 200 mg divas reizes dienā lietoja 76% pacientu (vidējā dienas deva bija 375 mg). Enalaprila grupā pētījuma beigās mērķa devu jeb 10 mg divas reizes dienā
12

lietoja 75% pacientu (vidējā dienas deva bija 18,9 mg).

Entresto labāk par enalaprilu mazināja sirds-asinsvadu sistēmas patoloģiju izraisītas nāves iespējamību vai hospitalizācijas risku sirds mazspējas dēļ – par 21,8%, salīdzinot ar 26,5% pacientiem, kas ārstēti ar enalaprilu. Apvienotais KV nāves un SM hospitalizācijas absolūtā riska samazinājums bija 4,7%, tikai KV nāves – 3,1% un tikai SM hospitalizācijas – 2,8%. Relatīvā riska samazinājums bija 20%, salīdzinot ar enalaprilu (skatīt 2. tabulu). Šāda ietekme tika novērota jau pētījuma sākumā un saglabājās visā tā garumā (skatīt 1. attēlu). Riska samazinājumu veidoja abas sastāvdaļas. 45% sirdsasinsvadu sistēmas patoloģiju izraisītas nāves gadījumu bija pēkšņi, un ar Entresto ārstētajiem pacientiem to sastopamība bija par 20% mazāka nekā ar enalaprilu ārstētajiem pacientiem (RA=0,80, p=0,0082). 26% sirds-asinsvadu sistēmas patoloģiju izraisītas nāves gadījumu bija saistīti ar sūkņa funkcijas mazspēju, un ar Entresto ārstētajiem pacientiem to sastopamība bija par 21% mazāka nekā ar enalaprilu ārstētajiem pacientiem (RA=0,79, p=0,0338).

Šī riska samazināšanās pastāvīgi tika novērota visās apakšgrupās, arī tajās, kas definētas pēc dzimuma, vecuma, rases piederības, ģeogrāfiskā reģiona, sirds mazspējas pakāpes pēc NYHA klasifikācijas (II/III), izsviedes frakcijas lieluma, nieru funkcijas, diabēta vai hipertensijas anamnēzē, iepriekš izmantotā sirds mazspējas ārstēšanas veida un priekškambaru mirdzēšanas statusa.

Entresto uzlaboja dzīvildzi ar nozīmīgi samazinātu jebkura iemesla izraisītas nāves gadījumu sastopamību par 2,8% (Entresto, 17%, enalaprils, 19,8%). Relatīvā riska samazinājums bija 16%, salīdzinot ar enalaprilu (skatīt 2. tabulu).

2. tabula. Terapijas veida ietekme uz primāro apvienoto mērķa kritēriju, tā komponentiem un jebkura iemesla izraisītu nāves gadījumu sastopamību 27 mēnešu novērošanas mediānā.

Entresto

Enalaprils Riska attiecība Relatīvā p vērtība***

n=4 187#

n=4 212#

(95% TI)

riska

n (%)

n (%)

samazinā

šanās

Primārais apvienotais 914 (21,83) 1 117 (26,52) 0,80 (0,73, 0,87) 20%

0,0000002

mērķa kritērijs

(SAS patoloģiju

izraisīta nāve un

stacionēšana sirds

mazspējas dēļ)*

Primārā apvienotā mērķa kritērija atsevišķie komponenti

SAS patoloģiju

558 (13,33) 693 (16,45) 0,80 (0,71, 0,89) 20%

0,00004

izraisīta nāve**

Pirmais stacionēšanas 537 (12,83) 658 (15,62) 0,79 (0,71, 0,89) 21%

0,00004

gadījums sirds

mazspējas dēļ

Sekundārais mērķa kritērijs

Jebkura iemesla

711 (16,98) 835 (19,82) 0,84 (0,76, 0,93) 16%

0,0005

izraisīta nāve

* Primārais mērķa kritērijs bija definēts kā laiks līdz pirmajam KV nāves vai hospitalizācijas

gadījumam SM dēļ.

** “SAS patoloģiju izraisīta nāve” attiecas uz visiem līdz datubāzes slēgšanai mirušajiem pacientiem

neatkarīgi no iepriekš bijušas stacionēšanas.

*** Vienpusēja p vērtība.

#Pilnā analizējamā kopa.

13

1. attēls. Primāro apvienoto mērķa kritēriju un tā komponenta “SAS patoloģiju izraisīta nāve” raksturojošās Kaplana-Meijera līknes

Pēc K-M aprēķinātā kopējā nesekmīgas terapijas gadījumu sastopamība (%)
Pēc K-M aprēķinātā kopējā nesekmīgas terapijas gadījumu sastopamība (%)

Pētījumā PARADIGM-HF novērotais laiks līdz pirmajam
SAS patoloģiju izraisītas nāves gadījumam vai stacionēšanai sirds mazspējas dēļ
40

30

Enalaprils (n = 4212)

Entresto (n = 4187)

20

10

p < 0,0001 RA (95 % TI): 0,798 (0,731-0,871)

0

0

180 360 540 720 900

Laiks pēc nejaušināšanas (dienas) Riskam pakļauto pacientu skaits Entresto 4187 3922 3663 3018 2257 1544

Enalaprils 4212 3883 3579 2922 2123 1488

1080
896 853

1260
249 236

Pētījumā PARADIGM-HF novērotais laiks līdz SAS patoloģiju izraisītai nāvei

40

30

Enalaprils (n = 4212)

Entresto (n = 4187)

20

p < 0,0001 RA (95 % TI): 0,799 (0,715-0.893)

10

0

0

180 360 540 720 900

Laiks pēc nejaušināšanas (dienas) Riskam pakļauto pacientu skaits

Entresto 4187

4056 3891 3282

2478

1716

Enalaprils 4212

4051 3860 3231

2410

1726

1080
1005 994

1260
280 279

Pētījums TITRATION Tas bija 12 nedēļas ilgs drošuma un panesamības pētījums ar 538 pacientiem, kam bija hroniska II– IV pakāpes sirds mazspēja (pēc NYHA klasifikācijas) un sistoliska disfunkcija (kreisā kambara izsviedes frakcija ≤35%). Šie pacienti vai nu nebija ārstēti ar AKE inhibitoriem, vai ARB vai arī pirms iekļaušanas pētījumā bija lietojuši dažādas AKE inhibitoru vai ARB devas. Pacienti divas reizes dienā saņēma 50 mg lielu sākumdevu, kas vispirms tika pakāpeniski palielināta līdz 100 mg divas reizes dienā un pēc tam triju vai sešu nedēļu laikā palielināta līdz mērķa devai – 200 mg divas reizes dienā.
No pacientiem, kuri iepriekš nebija ārstēti ar AKE inhibitoriem vai ARB vai bija ārstēti ar mazām devām, kas atbilda <10 mg enalaprila dienā, sasniegt 200 mg lielu Entresto devu un turpināt to lietot spēja lielāks skaits pacientu, ja deva bija pakāpeniski palielināta sešu (84,8%), nevis triju nedēļu laikā (73,6%). Pavisam 76% pacientu sasniedza un turpināja lietot Entresto mērķa devu jeb 200 mg divas reizes dienā, un 12 nedēļu laikā šī deva netika nedz pakāpeniski samazināta, nedz pārtraukta lietot.
Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt Entresto pētījumu rezultātus vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās sirds mazspējas ārstēšanas gadījumos (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Entresto sastāvā esošajam valsartānam ir labāka biopieejamība nekā citās tablešu zāļu formās pieejamajam valsartānam: 26 mg, 51 mg, un 103 mg valsartāna, kas ir Entresto sastāvā, atbilst attiecīgi 40, 80 un 160 mg citās tablešu zāļu formās pieejamajam valsartānam.
Uzsūkšanās
Pēc iekšķīgas lietošanas Entresto disociē par valsartānu un prekursoru sakubitrilu. Sakubitrils tālāk metabolizējas par aktīvo metabolītu LBQ657. Šo vielu maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta attiecīgi 2, 1 un 2 stundu laikā. Sakubitrila un valsartāna aprēķinātā absolūtā biopieejamība ir attiecīgi vairāk nekā 60% un 23%.
Pēc Entresto lietošanas divas reizes dienā sakubitrila, LBQ657 un valsartāna koncentrācijas līdzsvara stāvoklis tiek sasniegts triju dienu laikā. Koncentrācijas līdzsvara stāvoklī sakubitrils un valsartāns organismā nozīmīgi neuzkrājas, bet LBQ657 uzkrāšanās koeficients ir 1,6. Lietošanai kopā ar uzturu nav nozīmīgas ietekmes uz sakubitrila, LBQ657 un valsartāna sistēmiskās iedarbības intensitāti. Entresto var lietot kopā ar uzturu vai bez tā.

14

Izkliede
Sakubitrils, LBQ657 un valsartāns lielā daudzumā (94–97%) saistās ar plazmas proteīniem. Pamatojoties uz datiem par relatīvo ekspozīciju plazmā un MSŠ, LBQ657 ierobežotā daudzumā (0,28%) šķērso hematoencefālisko barjeru. Vidējais šķietamais valsartāna un sakubitrila izkliedes tilpums ir attiecīgi 75 litri un 103 litri.
Biotransformācija
Karboksilesterāzes 1b un 1c sakubitrilu viegli pārvērš par LBQ657, kas tālāk nozīmīgi nemetabolizējas. Valsartāns metabolizējas minimāli – metabolītu formā ir iespējams izdalīt tikai aptuveni 20% devas. Plazmā mazā (<10%) koncentrācijā ir identificēts valsartāna hidroksilmetabolīts.
Tā kā sakubitrils un valsartāna metabolisms ar CYP450 enzīmu starpniecību ir minimāls, nav paredzams, ka Entresto lietošana vienlaicīgi ar CYP450 enzīmus ietekmējošās zālēm varētu ietekmēt šo vielu farmakokinētiku.
Eliminācija
Pēc iekšķīgas lietošanas 52–68% sakubitrila (galvenokārt LBQ657 formā) un~13% valsartāna, kā arī tā metabolītu ekskrēcija notiek ar urīnu. 37–48% sakubitrila (galvenokārt LBQ657 formā) un 86% valsartāna, kā arī tā metabolītu ekskrēcija notiek ar izkārnījumiem.
Sakubitrilam, LBQ657 un valsartānam eliminējoties no plazmas, to vidējais eliminācijas pusperiods jeb T½ ir attiecīgi 1,43, 11,48 un 9,90 stundas.
Linearitāte/nelinearitāte
Entresto devu intervālā no 24 mg sakubitrila/26 mg valsartāna līdz 97 mg sakubitrila/103 mg valsartāna sakubitrila, LBQ657 un valsartāna farmakokinētika bija aptuveni lineāra.
Īpašas populācijas
Gados vecāki pacienti Par 65 gadiem vecākiem pacientiem salīdzinājumā ar gados jaunākiem pacientiem LBQ657 un valsartāna iedarbības intensitāte palielinās par attiecīgi 42% un 30%.
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem līdz smagiem nieru darbības traucējumiem novērota korelācija starp nieru funkciju un LBQ657 sistēmisko iedarbību. LBQ657 iedarbības intensitāte pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (30 ml/min/1.73 m2 ≤ aGFR <60 ml/min/1.73 m2) un smagiem nieru darbības traucējumiem (15 ml/min/1.73 m2 ≤ aGFR <30 ml/min/1.73 m2) bija 1,4-reizes un 2,2reizes stiprāka salīdzinājumā ar pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (60 ml/min/1.73 m2 ≤ aGFR <90 ml/min/1.73 m2), lielākā daļa pacientu bija iesaistīti PARADIGM-HF pētījumā). Valsartāna iedarbības intensitāte bija līdzīga pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem, salīdzinājumā ar pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem. Pētījumi ar dializējamiem pacientiem nav veikti, tomēr LBQ657 un valsartāns izteikti saistās ar plazmas proteīniem, tādēļ ir maz ticams, ka šīs vielas būtu efektīvi izvadāmas ar dialīzes palīdzību.
Aknu darbības traucējumi Salīdzinājumā ar atbilstošiem veseliem brīvprātīgajiem pacientiem ar viegliem līdz mēreniem aknu darbības traucējumiem sakubitrila, LBQ657 un valsartāna iedarbības intensitāte palielinājās attiecīgi 1,5 un 3,4 reizes, 1,5 un 1,9 reizes un 1,2 un 2,1 reizi. Tomēr, pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem kopējā LBQ657 brīvā koncentrācija palielinājās attiecīgi 1,47 un 3,08 reizes un kopējā valsartāna brīvā koncentrācija palielinājās attiecīgi 1,09 un 2,20 reizes, salīdzinot ar pieskaņotām veselām pētāmām personām. Entresto lietošana pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, biliāru cirozi vai holestāzi nav pētīta (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
15

Dzimuma ietekme Entresto (sakubitrila, LBQ657 un valsartāna) farmakokinētika vīriešu un sieviešu organismā ir līdzīga.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos standartpētījumos (arī pētījumos ar sakubitrila un valsartāna sastāvdaļām un/vai Entresto) iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un fertilitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.
Fertilitāte, reproduktivitāte un attīstība
Entresto lietošana organoģenēzes laikā palielināja žurku embriju un augļu bojāejas gadījumu sastopamību, ja dienas devas bija ≥49 mg sakubitrila/51 mg valsartāna/kg (vērtējot pēc AUC, šāda deva atbilst ≤72% no maksimālās cilvēkam ieteicamās devas jeb MCID), kā arī palielināja trušu embriju un augļu bojāejas gadījumu sastopamību, ja dienas devas bija ≥4,9 mg sakubitrila/5,1 mg valsartāna/kg (vērtējot pēc valsartāna un LBQ657 AUC, šāda deva atbilst attiecīgi 200% un 3% no MCID). Pamatojoties uz mazo augļa hidrocefālijas sastopamību, kas saistīta ar toksisku iedarbību uz mātes organismu un trušiem novērota gadījumos, kad dienas bija ≥4,9 mg sakubitrila/5,1 mg valsartāna/kg, tas ir teratogēns. Truša auglim, lietojot truša mātītei ne-toksisku devu (1.46 mg sakubitrila/1.54 mg valsartāna/kg/dienā) tika novērotas kardiovaskulāras patoloģijas (galvenokārt, kardiomegālija). Trušiem, lietojot Entresto devā 4.9 mg sakubitrils/5.1 mg valsartāns/kg/dienā, tika novērots neliels augļa skeleta izmaiņu biežuma pieaugums. Entresto nevēlamā ietekme uz embriju un augli tiek saistīta ar angiotensīna receptorus antagonizējošo aktivitāti (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Ārstēšana ar sakubitrilu organoģenēzes laikā izraisīja embrija un augļa bojāeju un embrija un augļa toksicitāti (samazinātu augļa ķermeņa masu un skeleta patoloģijas) trušiem, lietojot ar mātītei toksisku iedarbību saistītas devas (500 mg/kg dienā; 5,7 reizes MIDC, ņemot vērā LBQ657 AUC). Neliela vispārēja pārkaulošanās aizkavēšanās tika novērota pie devām >50 mg/kg/dienā. Šis novērojums nav uzskātams par nelabvēlīgu. Ar sakubitrilu ārstētām žurkām nav novērotas embrija un augļa toksicitātes pazīmes. Līmenis bez novērotas nevēlamas ietekmes uz embriju un augli (NOAEL) sakubitrilam bija vismaz 750 mg/kg dienā žurkām un 200 mg/kg dienā trušiem (2,2 reizes MIDC, ņemot vērā LBQ657 AUC).
Rezultāti, kas iegūti ar žurkām veiktos prenatālās un postnatālās attīstības pētījumos, lietojot lielas sakubitrila dienas devas, kas sasniedza pat 750 mg/kg (pamatojoties uz AUC, šādas devas ir 2,2 reizes lielākas par MCID), un līdz 600 mg/kg lielas valsartāna dienas devas (pamatojoties uz AUC, šādas devas atbilst 86% no MCID), norāda, ka Entresto lietošana organoģenēzes, grūsnības un laktācijas periodā var ietekmēt dzīvnieku mazuļu attīstību un dzīvildzi.
Citi preklīniskajos pētījumos iegūtie dati
Entresto Ir vērtēta Entresto ietekme uz -amiloīda koncentrāciju jaunu (2–4 gadus vecu) makaku sugas pērtiķu MSŠ un smadzeņu audos pēc Entresto (24 mg sakubitrila/26 mg valsartāna/kg) dienas devu lietošanas divu nedēļu garumā. Šajā pētījumā -A klīrenss no makaku sugas pērtiķu MSŠ tika samazināts un paaugstināts -A1–40, -A1–42 un -A1–38 līmenis. Smadzenēs atbilstoša -A līmeņa paaugstināšanās netika novērota. Divas nedēļas ilgā pētījumā ar brīvprātīgajiem -A1–40 un -A1–42 līmeņa paaugstināšanās cilvēka smadzenēs netika novērota (skatīt 5.1. apakšpunktu). Amiloīdu pangu esamības pierādījumi smadzenēs netika novēroti arī toksikoloģiskā pētījumā par Entresto 146 mg sakubitrila/154 mg valsartāna//kg dienas devu lietošanu makaku sugas pērtiķiem 39 nedēļu garumā. Taču šajā pētījumā netika kvantitatīvi noteikts amiloīda daudzums.
Sakubitrils Jaunām ar sakubitrilu ārstētām žurkām (postnatāli 7. - 70. dienā) bija samazināta kaulu masas attīstība un kaulu pagarināšanās atbilstoši vecumam. Pētījumā pieaugušām žurkām konstatēta tikai minimāla pārejoša inhibējoša ietekme uz kaulu minerālvielu blīvumu, bet ne uz kādu citu parametru saistībā ar
16

kaulu augšanu, kas liecina, ka sakubitrils nozīmīgi neietekmē kaulus pieaugušu pacientu populācijās normālos apstākļos. Tomēr nelielu pārejošu sakubitrila ietekmi agrīnā lūzuma sadzīšanas fāzē pieaugušajiem nevar izslēgt.
Valstartāns Jaunām ar valsartānu ārstētām žurkām (postnatāli 7. - 70. dienā) pat tik mazas devas kā 1 mg/kg dienā izraisīja persistējošas, nepārejošas pārmaiņas nierēs, kas bija kanāliņu nefropātija (reizēm vienlaikus ar kanāliņu epitēlija nekrozi) un bļodiņas dilatācija. Šīs pārmaiņas nierēs bija paredzamās pārspīlētās farmakoloģiskās angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoru un angiotensīna II 1. tipa blokatoru ietekmes izpausme; šādu iedarbību novēro, ja žurkas ārstē pirmajās 13 dzīves dienās. Šis periods sakrīt ar 36 nedēļu gestācijas vecumu cilvēkam, kas cilvēkam reizēm var paildzināties līdz 44 nedēļām pēc apaugļošanās.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols
Mikrokristāliska celuloze Mazaizvietota hidroksipropilceluloze Krospovidons, A tips Magnija stearāts Talks Kolodiālais bezūdens silīcija dioksīds
Apvalks
Entresto 24 mg/26 mg apvalkotās tabletes Hipromeloze, aizvietošanas tips 2910 (3 mPa·s) Titāna dioksīds (E171) Makrogols 4000 Talks Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Melnais dzelzs oksīds (E172)
Entresto 49 mg/51 mg apvalkotās tabletes Hipromeloze, aizvietošanas tips 2910 (3 mPa·s) Titāna dioksīds (E171) Makrogols 4000 Talks Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)
Entresto 97 mg/103 mg apvalkotās tabletes Hipromeloze, aizvietošanas tips 2910 (3 mPa·s) Titāna dioksīds (E171) Makrogols 4000 Talks Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Melnais dzelzs oksīds (E172)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
17

6.3. Uzglabāšanas laiks 3 gadi
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši temperatūras uzglabāšanas apstākļi. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
6.5. Iepakojuma veids un saturs PVH/PVDH/alumīnija blisteri. Vienā blisterī ir 10 vai 14 apvalkotās tabletes. Entresto 24 mg/26 mg apvalkotās tabletes Iepakojumi pa 14, 20, 28 vai 56 apvalkotajām tabletēm un vairāku kastīšu iepakojumi pa 196 (7x28) apvalkotajām tabletēm. Entresto 49 mg/51 mg apvalkotās tabletes Iepakojumi pa 28 vai 56 apvalkotajām tabletēm un vairāku kastīšu iepakojumi pa 168 (3x66) vai 196 (7x28) apvalkotajām tabletēm. Entresto 97 mg/103 mg apvalkotās tabletes Iepakojumi pa 14, 20, 28 vai 56 apvalkotajām tabletēm un vairāku kastīšu iepakojumi pa 168 (3x66) vai 196 (7x28) apvalkotajām tabletēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) Entresto 24 mg/26 mg apvalkotās tabletes EU/1/15/1058/001 EU/1/15/1058/008-010 EU/1/15/1058/017 Entresto 49 mg/51 mg apvalkotās tabletes EU/1/15/1058/002-004 EU/1/15/1058/011-013
18

Entresto 97 mg/103 mg apvalkotās tabletes EU/1/15/1058/005-007 EU/1/15/1058/014-016 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS 2015. gada 19. novembris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
19

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
20

A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 90429 Nuremberg Vācija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Recepšu zāles.
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS  Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
21

 Saistības veikt pēcreģistrācijas pasākumus

Reģistrācijas apliecības īpašniekam noteiktā laika periodā jāveic turpmāk norādītie pasākumi.

Reģistrācijas nosacījumi
Reģistrācijas apliecības īpašniekam ir jānodrošina to ražoto zāļu izgatavošanai paredzēto zāļu vielu ražošanas procesu pārskatīšana, lai apzinātu iespējamos N-nitrozoamīnu rašanās riskus un nepieciešamības gadījumā ieviestu tajos izmaiņas nolūkā maksimāli samazināt kontamināciju ar nitrozoamīniem. Attiecībā uz visiem N-nitrozoamīniem reģistrācijas apliecības īpašniekam ir jānodrošina tā ražoto zāļu izgatavošanai paredzēto zāļu vielu kontroles stratēģijas ieviešana.
Attiecībā uz N-nitrozodimetilamīnu (NDMA) un N-nitrozodietilamīnu (NDEA) reģistrācijas apliecības īpašniekam ir jāievieš šādas zāļu vielu specifikācijas:
1) 2 gadu pārejas periodā ir jāievieš teksta turpinājumā norādītie maksimāli pieļaujamie NDMA un NDEA daudzumi:

Izpildes termiņš 2 gadu laikā pēc Komisijas lēmuma Komisijas lēmuma pieņemšanas brīdī
Komisijas lēmuma pieņemšanas brīdī

Zāļu viela* Maks. NDEA

NDEA

NDMA

NDMA

diennakts Pieļaujamais Pieļaujamais Pieļaujamais Pieļaujamais

deva

daudzums daudzums

daudzums daudzums

(mg)

(ng)

(ppm) aktīvajā (ng)

(ppm) aktīvajā

diennaktī farmaceitiskajā diennaktī farmaceitiskajā

vielā

vielā

Valsartāns 320

26,5

0,082

96,0

0,300

Losartāns 150

26,5

0,177

96,0

0,640

Olmesartāns 40

26,5

0,663

96,0

2,400

Irbesartāns 300

26,5

0,088

96,0

0,320

Kandesartāns 32

26,5

0,820

96,0

3,000

* Šie pieļaujamie daudzumi neattiecas uz partijām, kurās vienlaikus konstatēts

vairāk nekā viens no iepriekš minētajiem N-nitrozoamīniem; šādas partijas ir uzskatāmas par

brāķi.

2) Pēc 2 gadu pārejas perioda ir jāievieš maksimālais pieļaujamais NDMA un NDEA daudzums 0,03 ppm.

2 gadu laikā pēc Komisijas lēmuma

22

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
23

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
24

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ATSEVIŠĶĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KARTONA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Entresto 24 mg/26 mg apvalkotās tabletes sacubitrilum/valsartanum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra 24 mg/26 mg tablete satur 24,3 mg sakubitrila un 25,7 mg valsartāna (sakubitrila un valsartāna nātrija sāls kompleksa formā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotā tablete 14 apvalkotās tabletes 20 apvalkotās tabletes 28 apvalkotās tabletes 56 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
25

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/15/1058/001 EU/1/15/1058/008 EU/1/15/1058/009 EU/1/15/1058/010

28 apvalkotās tabletes 14 apvalkotās tabletes 20 apvalkotās tabletes 56 apvalkotās tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Entresto 24 mg/26 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:

26

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KARTONA KASTĪTE VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMAM (AR BLUE BOX)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Entresto 24 mg/26 mg apvalkotās tabletes sacubitrilum/valsartanum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra 24 mg/26 mg tablete satur 24,3 mg sakubitrila un 25,7 mg valsartāna (sakubitrila un valsartāna nātrija sāls kompleksa formā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotā tablete Vairāku kastīšu iepakojums: 196 (7 kastītes pa 28 ) apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
27

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/15/1058/017

196 apvalkotās tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Entresto 24 mg/26 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:

28

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMA STARPIEPAKOJUMS (BEZ BLUE BOX)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Entresto 24 mg/26 mg apvalkotās tabletes sacubitrilum/valsartanum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra 24 mg/26 mg tablete satur 24,3 mg sakubitrila un 25,7 mg valsartāna (sakubitrila un valsartāna nātrija sāls kompleksa formā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotā tablete 28 apvalkotās tabletes. Vairāku kastīšu iepakojuma daļa. Nepārdot atsevišķi.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
29

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/15/1058/017

196 apvalkotās tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Entresto 24 mg/26 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA

30

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERI 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Entresto 24 mg/26 mg tabletes sacubitrilum/valsartanum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Novartis Europharm Limited 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
31

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ATSEVIŠĶĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KARTONA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Entresto 49 mg/51 mg apvalkotās tabletes sacubitrilum/valsartanum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra 49 mg/51 mg tablete satur 48,6 mg sakubitrila un 51,4 mg valsartāna (sakubitrila un valsartāna nātrija sāls kompleksa formā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotā tablete 14 apvalkotās tabletes 20 apvalkotās tabletes 28 apvalkotās tabletes 56 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
32

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/15/1058/002 EU/1/15/1058/003 EU/1/15/1058/011 EU/1/15/1058/012

28 apvalkotās tabletes 56 apvalkotās tabletes 14 apvalkotās tabletes 20 apvalkotās tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Entresto 49 mg/51 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:

33

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KARTONA KASTĪTE VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMAM (AR BLUE BOX)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Entresto 49 mg/51 mg apvalkotās tabletes sacubitrilum/valsartanum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra 49 mg/51 mg tablete satur 48,6 mg sakubitrila un 51,4 mg valsartāna (sakubitrila un valsartāna nātrija sāls kompleksa formā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotā tablete Vairāku kastīšu iepakojums: 168 (3 kastītes pa 56 ) apvalkotās tabletes Vairāku kastīšu iepakojums: 196 (7 kastītes pa 28 ) apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
34

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/15/1058/004 EU/1/15/1058/013

168 apvalkotās tabletes 196 apvalkotās tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Entresto 49 mg/51 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:

35

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMA STARPIEPAKOJUMS (BEZ BLUE BOX)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Entresto 49 mg/51 mg apvalkotās tabletes sacubitrilum/valsartanum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra 49 mg/51 mg tablete satur 48,6 mg sakubitrila un 51,4 mg valsartāna (sakubitrila un valsartāna nātrija sāls kompleksa formā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotā tablete 28 apvalkotās tabletes. Vairāku kastīšu iepakojuma daļa. Nepārdot atsevišķi. 56 apvalkotās tabletes. Vairāku kastīšu iepakojuma daļa. Nepārdot atsevišķi.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
36

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/15/1058/004 EU/1/15/1058/013

168 apvalkotās tabletes 196 apvalkotās tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Entresto 49 mg/51 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA

37

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERI 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Entresto 49 mg/51 mg tabletes sacubitrilum/valsartanum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Novartis Europharm Limited 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
38

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ATSEVIŠĶĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KARTONA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Entresto 97 mg/103 mg apvalkotās tabletes sacubitrilum/valsartanum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra 97 mg/103 mg tablete satur 97,2 mg sakubitrila un 102,8 mg valsartāna (sakubitrila un valsartāna nātrija sāls kompleksa formā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotā tablete 14 apvalkotās tabletes 20 apvalkotās tabletes 28 apvalkotās tabletes 56 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
39

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/15/1058/005 EU/1/15/1058/006 EU/1/15/1058/014 EU/1/15/1058/015

28 apvalkotās tabletes 56 apvalkotās tabletes 14 apvalkotās tabletes 20 apvalkotās tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Entresto 97 mg/103 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:

40

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KARTONA KASTĪTE VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMAM (AR BLUE BOX)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Entresto 97 mg/103 mg apvalkotās tabletes sacubitrilum/valsartanum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra 97 mg/103 mg tablete satur 97,2 mg sakubitrila un 102,8 mg valsartāna (sakubitrila un valsartāna nātrija sāls kompleksa formā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotā tablete Vairāku kastīšu iepakojums: 168 (3 kastītes pa 56 ) apvalkotās tabletes Vairāku kastīšu iepakojums: 196 (7 kastītes pa 28 ) apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
41

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/15/1058/007 EU/1/15/1058/016

168 apvalkotās tabletes 196 apvalkotās tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Entresto 97 mg/103 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:

42

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMA STARPIEPAKOJUMS (BEZ BLUE BOX)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Entresto 97 mg/103 mg apvalkotās tabletes sacubitrilum/valsartanum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra 97 mg/103 mg tablete satur 97,2 mg sakubitrila un 102,8 mg valsartāna (sakubitrila un valsartāna nātrija sāls kompleksa formā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotā tablete 28 apvalkotās tabletes. Vairāku kastīšu iepakojuma daļa. Nepārdot atsevišķi. 56 apvalkotās tabletes. Vairāku kastīšu iepakojuma daļa. Nepārdot atsevišķi.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
43

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/15/1058/007 EU/1/15/1058/016

168 apvalkotās tabletes 196 apvalkotās tablete

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Entresto 97 mg/103 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA

44

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERI 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Entresto 97 mg/103 mg tabletes sacubitrilum/valsartanum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Novartis Europharm Limited 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
45

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
46

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Entresto 24 mg/26 mg apvalkotās tabletes Entresto 49 mg/51 mg apvalkotās tabletes Entresto 97 mg/103 mg apvalkotās tabletes Sakubitrils/valsartāns (sacubitrilum/valsartanum)
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Entresto un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Entresto lietošanas 3. Kā lietot Entresto 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Entresto 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Entresto un kādam nolūkam to lieto
Entresto ir zāles, kas tiek sauktas par angiotensīna receptoru neprilizīna inhibitoru. Tas disociē divās aktīvās vielās – sakubitrilā un valsartānā.
Entresto tiek lietots, lai pieaugušajiem ārstētu ilgstošu sirds mazspēju.
Šāda sirds mazspēja rodas, kad sirds vājuma dēļ tā nespēj pārsūknēt pietiekami daudz asiņu uz plaušām un citām ķermeņa daļām. Visbiežākie sirds mazspējas simptomi ir elpas trūkums, nespēks, noguruma sajūta un potīšu tūska.
2. Kas Jums jāzina pirms Entresto lietošanas
Nelietojiet Entresto šādos gadījumos:  ja Jums ir alerģija pret sakubitrilu, valsartānu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu
sastāvdaļu. Ja domājat, ka Jums var būt alerģija pret jebkuru šo zāļu sastāvdaļu, pirms Entresto lietošanas konsultējieties ar savu ārstu;  ja lietojat cita veida zāles, kas tiek sauktas par angiotensīnu konvertējošā enzīma jeb AKE inhibitoriem, piemēram, enalaprilu, lisinoprilu vai ramiprilu. AKE inhibitori tiek lietoti augsta asinsspiediena vai sirds mazspējas ārstēšanai. Ja esat lietojis AKE inhibitoru, nogaidiet 36 stundas pēc pēdējās devas lietošanas, pirms sākt lietot Entresto (skatīt “Citas zāles un Entresto”);  ja Jums, vai kādam no Jūsu ģimenes locekļiem, AKE inhibitora vai angiotensīna receptoru blokatora (ARB), piemēram, valsartāna, telmisartāna vai irbesartāna, lietošanas laikā ir bijusi reakcija, kas tiek saukta par angioedēmu (sejas, lūpu, mēles un/vai rīkles tūska un apgrūtināta elpošana);
47

 ja Jums ir diabēts vai nieru darbības traucējumi, vai tiekat ārstēts ar asinsspiedienu pazeminošām zālēm, kas satur aliskirēnu (skatīt “Citas zāles un Entresto”);
 ja Jums ir smaga aknu slimība;  ja Jums ir grūtniecība, kas ilgst vairāk nekā 3 mēnešus (ieteicams izvairīties no šo zāļu
lietošanas arī agrīnā grūtniecības stadijā, skatīt “Grūtniecība un barošana ar krūti”). Ja kaut kas no iepriekšminētā attiecas uz Jums, nelietojiet Entresto un konsultējieties ar savu ārstu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Entresto lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu:  ja tiekat ārstēts ar angiotensīna receptoru blokatoru jeb ARB vai aliskirēnu (skatīt “Nelietojiet
Entresto šādos gadījumos”);  ja Jums kādreiz ir bijusi angioedēma (skatīt “Nelietojiet Entresto šādos gadījumos” un 4. punktu
“Iespējamās blakusparādības”);  ja Jums ir zems asinsspiediens, ja lietojat jebkuras asinsspiedienu pazeminošas zāles, piemēram,
diurētisku līdzekli, vai ja Jums ir vemšana vai caureja, īpaši gadījumā, ja esat 65 gadus vecs un vecāks, vai ja Jums ir nieru slimība un zems asinsspiediens;  ja Jums ir smaga nieru slimība;  ja ciešat no organisma atūdeņošanās;  ja Jums ir sašaurinātas nieru artērijas;  ja Jums ir aknu slimība.
Entresto lietošanas laikā Jūsu ārsts var veikt regulāru kālija daudzuma noteikšanu Jūsu asinīs.
Ja kaut kas no iepriekšminētā attiecas uz Jums, pirms Entresto lietošanas par to jāinformē savs ārsts, farmaceits vai medmāsa.
Bērni un pusaudži Šīs zāles nav paredzēts lietot bērniem (līdz 18 gadu vecumam). To lietošana šajā vecuma grupā nav pētīta.
Citas zāles un Entresto Pastāstiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Var būt jāmaina kādu šo zāļu deva, jāievēro citi piesardzības pasākumi vai pat jāpārtrauc to lietošana. Tas ir īpaši svarīgi, ja tiek lietotas šādas zāles:  AKE inhibitori. Nelietojiet Entresto vienlaicīgi ar AKE inhibitoriem. Ja esat lietojis
AKE inhibitoru, nogaidiet 36 stundas pēc pēdējās AKE inhibitora devas lietošanas, pirms sākt lietot Entresto (skatīt “Nelietojiet Entresto šādos gadījumos”). Ja pārtraucat lietot Entresto, nogaidiet 36 stundas pēc pēdējās Entresto devas lietošanas, pirms sākt lietot AKE inhibitoru;  citas zāles sirds mazspējas ārstēšanai vai asinsspiediena pazemināšanai, piemēram, angiotensīna receptoru blokatori vai aliskirēns (skatīt “Nelietojiet Entresto šādos gadījumos”);  dažas zāles, kas tiek sauktas par statīniem un tiek lietotas augsta holesterīna līmeņa pazemināšanai, piemēram, atorvastatīns;  sildenafils – zāles erektilās disfunkcijas vai plaušu hipertensijas ārstēšanai;  zāles, kas palielina kālija daudzumu asinīs; šādas zāles ir kāliju saturoši uztura bagātinātāji, kāliju saturoši sāls aizstājēji, kāliju saudzējošas zāles un heparīns;  pretsāpju līdzekļi, kas tiek saukti par nesteroīdajiem pretiekaisuma līdzekļiem jeb NPL, vai selektīvie ciklooksigenāzes-2 jeb COX-2 inhibitori. Ja lietojat kādas no šīm zālēm, ārstēšanas sākumā vai devas pielāgošanas laikā ārsts var vēlēties pārbaudīt Jūsu nieru darbību (skatīt “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”);  litijs – zāles, ko lieto dažu psihisko slimību ārstēšanai;  furosemīds – zāles, kas pieder pie tā dēvēto urīndzenošo līdzekļu grupas, kuras lieto urīna veidošanās veicināšanai;  nitroglicerīns – zāles stenokardijas ārstēšanai;
48

 daži antibiotiskie līdzekļi (rifampicīna grupas), ciklosporīni (tiek lietoti pārstādīto orgānu atgrūšanas profilaksei) vai pretvīrusu līdzekļi, kā ritonavīrs (tiek lietots HIV un AIDS ārstēšanai);
 metformīns – zāles diabēta ārstēšanai. Ja kaut kas no iepriekšminētā attiecas uz Jums, pirms Entresto lietošanas par to jāinformē savs ārsts vai farmaceits.
Grūtniecība un barošana ar krūti Grūtniecība Ja jūs esat grūtniece (vai Jums varētu būt iestājusies grūtniecība), pastāstiet par to savam ārstam. Parasti Jūsu ārsts Jums ieteiks pārtraukt šo zāļu lietošanu pirms grūtniecības iestāšanās vai tiklīdz Jūs uzzināt, ka Jums ir iestājusies grūtniecība, kā arī ieteiks Entresto vietā lietot citas zāles. Entresto nav ieteicams lietot grūtniecības sākumā un to nedrīkst lietot, ja grūtniecība ilgst vairāk nekā 3 mēnešus, jo lietošana pēc grūtniecības trešā mēneša var nodarīt nopietnu kaitējumu Jūsu bērnam.
Barošana ar krūti Mātēm, kuras baro ar krūti, Entresto nav ieteicams. Ja barojat ar krūti vai plānojat barot ar krūti, pastāstiet par to savam ārstam.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Pirms vadāt transportlīdzekli, lietojat darbarīkus vai apkalpojat mehānismus, vai veicat modrību prasošas darbības, pārliecinieties, ka zināt, ka Entresto Jūs var ietekmēt. Ja pēc šo zāļu lietošanas jūtat reiboni vai stipru nogurumu, nevadiet transportlīdzekli, nebrauciet ar velosipēdu un neizmantojiet nekādus instrumentus vai iekārtas.
3. Kā lietot Entresto
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Parasti Jūs sāksiet lietot pa 24 mg/26 mg vai 49 mg/51 mg divas reizes dienā (vienu tableti no rīta un otru vakarā). Ārsts precīzi noteiks Jums nepieciešamo sākumdevu, ņemot vērā Jūsu agrāk lietotās zāles. Vēlāk ārsts, ņemot vērā Jūsu reakciju uz ārstēšanu, pielāgos zāļu devu, līdz tiks piemeklēta Jums vispiemērotākā deva.
Parastā ieteicamā mērķa deva ir 97 mg/103 mg divas reizes dienā (viena tablete no rīta un otra vakarā).
Pacientiem, kuri lieto Entresto var rasties zems asinsspiediens (reibonis, dezorientācija), augsts kālija līmenis asinīs (to var noteikt, kad Jūsu ārsts veic Jums asins analīzes) vai traucēta nieru darbība. Ja tas notiek, Jūsu ārsts var samazināt citu Jūsu lietoto zāļu devas, īslaicīgi samazināt Jūsu Entresto devu vai pārtraukt Jūsu ārstēšanu ar Entresto.
Tabletes jānorij, uzdzerot glāzi ūdens. Entresto varat lietot kopā ar ēdienu vai atsevišķi.
Ja esat lietojis Entresto vairāk nekā noteikts Ja nejauši esat ieņēmis pārāk daudz Entresto tablešu vai ja Jūsu tabletes ir ieņēmis kāds cits, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu. Ja Jums ir izteikts reibonis un/vai ģīboņi, pēc iespējas drīzāk informējiet par to savu ārstu un apgulieties.
Ja esat aizmirsis lietot Entresto Ieteicams savas zāles katru dienu lietot vienā un tajā pašā laikā. Tomēr tad, ja esat aizmirsis ieņemt devu, Jums vienkārši parastajā laikā jāieņem nākamā deva. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto tableti.
49

Ja pārtraucat lietot Entresto Entresto lietošanas pārtraukšana var pasliktināt Jūsu stāvokli. Ja vien to nav ieteicis Jūsu ārsts, nepārtrauciet savu zāļu lietošanu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Dažas blakusparādības var būt nopietnas.  Pārtrauciet Entresto lietošanu un nekavējoties izsauciet neatliekamo medicīnisko palīdzību, ja
ievērojat lūpu, mēles un/vai rīkles tūska, kas var apgrūtināt elpošanu. Tās var būt angioedēmas pazīmes (retākas blakusparādības – var rasties ne vairāk kā vienu no 100 cilvēkiem).
Citas iespējamās blakusparādības Ja kāda no tālāk uzskaitītajām blakusparādībām kļūst smaga, informējiet par tām savu ārstu vai farmaceitu.
Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā vienam no 10 cilvēkiem):  zems asinsspiediens (reibonis, pirmsģīboņa sajūta);  augsts kālija līmenis asinīs (redzams asins analīzēs);  pavājināta nieru darbība (nieru darbības traucējumi).
Bieži (var rasties ne vairāk kā vienam no 10 cilvēkiem):  klepus;  reibonis;  caureja;  pazemināts sarkano asinsķermenīšu līmenis (redzams asins analīzēs);  nogurums;  (akūta) nieru mazspēja (smagi nieru darbības traucējumi);  zems kālija līmenis asinīs (redzams asins analīzēs);  galvassāpes;  ģībonis;  vājums;  slikta dūša;  zems asinsspiediens (reibonis, dezorientācija) pēc piecelšanās kājās no sēdus vai guļus stāvokļa;  gastrīts (kuņģa sāpes, slikta dūša);  griešanās sajūta;  zems glikozes līmenis asinīs (redzams asins analīzēs).
Retāk (var rasties ne vairāk kā vienam no 100 cilvēkiem):  alerģiska reakcija ar izsitumiem un niezi;  reibonis pēc piecelšanās kājās no sēdus vai guļus stāvokļa.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
50

5. Kā uzglabāt Entresto
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blistera pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu. Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši temperatūras uzglabāšanas apstākļi. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. Nelietojiet nevienu Entresto iepakojumu, kas ir bojāts vai ar redzamām atvēršanas pazīmēm. Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Entresto satur  Aktīvās vielas ir sakubitrils un valsartāns.
o Katra 24 mg/26 mg apvalkotā tablete satur 24,3 mg sakubitrila un 25,7 mg valsartāna (sakubitrila un valsartāna nātrija sāls kompleksa formā).
o Katra 49 mg/51 mg apvalkotā tablete satur 48,6 mg sakubitrila un 51,4 mg valsartāna (sakubitrila un valsartāna nātrija sāls kompleksa formā).
o Katra 97 mg/103 mg apvalkotā tablete satur 97,2 mg sakubitrila un 102,8 mg valsartāna (sakubitrila un valsartāna nātrija sāls kompleksa formā).
 Citas tabletes kodola sastāvdaļas ir mikrokristāliska celuloze, mazaizvietota hidroksipropilceluloze, krospovidons, magnija stearāts, talks un koloidālais bezūdens silīcija dioksīds.
 24 mg/26 mg un 97 mg/103 mg tabletes apvalks satur hipromelozi, titāna dioksīdu (E171), makrogolu 4000, talku, sarkano dzelzs oksīdu (E172) un melno dzelzs oksīdu (E172).
 49 mg/51 mg tabletes apvalks satur hipromelozi, titāna dioksīdu (E171), makrogolu 4000, talku, sarkano dzelzs oksīdu (E172) un dzelteno dzelzs oksīdu (E172).
Entresto ārējais izskats un iepakojums Entresto 24 mg/26 mg apvalkotās tabletes ir violeti baltas ovālas tabletes ar uzdruku “NVR” vienā pusē un uzdruku “LZ” otrā pusē. Aptuvenais tabletes lielums: 13,1 mm x 5,2 mm. Entresto 49 mg/51 mg apvalkotās tabletes ir gaiši dzeltenas ovālas tabletes ar uzdruku “NVR” vienā pusē un uzdruku “L1” otrā pusē. Aptuvenais tabletes lielums: 13,1 mm x 5,2 mm. Entresto 97 mg/103 mg apvalkotās tabletes ir gaiši sārtas ovālas tabletes ar uzdruku “NVR” vienā pusē un uzdruku “L11” otrā pusē. Aptuvenais tabletes lielums: 15,1 mm x 6,0 mm.
Šīs tabletes ir pieejamas PVH/PVDH/alumīnija blisteros pa 14, 20, 28 vai 56 tabletēm un vairāku kastīšu iepakojumos pa 196 tabletēm (7 kastītes pa28 tabletēm). 49 mg/51 mg un 97 mg/103 mg tabletes ir pieejamas arī vairāku kastīšu iepakojumos pa 168 tabletēm (3 kastītes pa 56 tabletēm).
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija
Ražotājs Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 90429 Nuremberg Vācija
51

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Lietuva SIA „Novartis Baltics“ Lietuvos filialas Tel: +370 5 269 16 50

България Novartis Bulgaria EOOD Тел: +359 2 489 98 28

Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111

Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00

Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872

Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0

Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 26 37 82 111

Eesti SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Tel: +372 66 30 810

Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00

Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12

Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570

España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00

Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888

France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00

Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600

Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220

România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01

Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55

Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439

Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1

Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

52

Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690
Latvija SIA “Novartis Baltics” Tel: +371 67 887 070

Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: +44 1276 698370

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

53