Flazole

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Flazole 5 mg/ml šķīdums infūzijām

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs ml šķīduma satur 5 mg metronidazola (metronidazolum).

100 ml šķīduma satur 500 mg metronidazola.

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katrs ml šķīduma satur 0,138 mmol nātrija.

100 ml šķīduma satur 13,8 mmol nātrija.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums infūzijām.

Dzidrs, bezkrāsains vai viegli dzeltenīgs ūdens šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Pret metronidazolu jutīgu mikroorganismu (galvenokārt anaerobo baktēriju) izraisītu infekciju ārstēšana un profilakse.

Metronidazols ir paredzēts lietošanai pieaugušajiem un bērniem šādu infekciju ārstēšanai

Anaerobu baktēriju infekcija

Metronidazola intravenozas injekcijas indicētas smagu anaerobo infekciju gadījumā. Metronidazols intravenozi profilaktiski jālieto ķirurģisko manipulāciju gadījumā. Jauktas aerobas un anaerobas infekcijas gadījumā antibiotikas, kas darbojas pret aerobiem mikroorganismiem, jākombinē ar intravenozi ievadāmu metronidazolu. Metronidazols darbojas pret Bacteroides fragilis gadījumos, kad tās ir rezistentas pret klindamicīnu, hloramfenikolu un penicilīnu.

Intraabdomināla infekcija

Peritonīts, intraabdomināls abscess un aknu abscess, ko izraisījušas Bacteroides ģints baktērijas, tajā skaitā B.fragilis grupa (B.fragilis, B.distasonis, B.ovatus, B.thetaiotaomicron, B.vulgatus), Clostridium ģints, Eubacterium ģints, Peptococcus ģints, Peptostreptococcus ģints.

Ādas un mīksto audu infekcija

Infekcija, ko izraisījušas Bacteroides ģints baktērijas, tajā skaitā B.fragilis grupa, Clostridium ģints, Peptococcus ģints, Peptostreptococcus ģints un Fusobacterium ģints.

Ginekoloģiskā infekcija

Endometrīts, endomiometrīts, tuboovariāls abscess, pēcķirurģiska vagināla infekcija, ko izraisījušas Bacteroides ģints baktērijas, tajā skaitā B.fragilis grupa, Clostridium ģints, Peptococcus ģints, Peptostreptococcus ģints.

Bakteriāla septicēmija

Infekcija, ko izraisījušas Bacteroides ģints baktērijas, tajā skaitā B.fragilis grupa un Clostridium ģints.

Kaulu un locītavu infekcija

Lieto kā papildterapiju gadījumos, kad slimības izraisītājs ir Bacteroides ģints baktērijas, tajā skaitā B.fragilis grupa.

Centrālās nervu sistēmas infekcijas

Tajā skaitā meningīts un smadzeņu abscess, ko izraisījušas Bacteroides ģints baktērijas, tajā skaitā B.fragilis grupa.

Apakšējo elpceļu infekcija

Tajā skaitā pneimonija, empiēma un plaušu abscess, ko izraisījušas Bacteroides ģints baktērijas, tajā skaitā B.fragilis grupa.

Endokardīts, ko izraisījušas Bacteroides ģints baktērijas, tajā skaitā B.fragilis grupa.

Profilakse

Profilaktiska intravenoza metronidazola lietošana pirms operācijas, operācijas laikā, kā arī pēc tam samazina postoperatīvas infekcijas biežumu pacientiem, kuriem veikta elektīva resnās un taisnās zarnas operācija, kas tiek klasificēta kā potenciāli inficēta. Profilaktiska intravenoza metronidazola lietošana jāpārtrauc 12 stundu laikā pēc operācijas. Ja parādās slimības simptomi, nepieciešama bakterioloģiska izmeklēšana, lai ordinētu adekvātu terapiju.

Lietojot metronidazolu, jāievēro nacionālie un starptautiskie ieteikumi attiecībā uz pareizu pretmikrobu līdzekļu lietošanu.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Devas lielums ir jāpielāgo atbilstoši pacienta individuālajai reakcijai pret terapiju, vecumam un ķermeņa masai, kā arī slimības veidam un smaguma pakāpei.

Vecāka gadagājuma pacientiem metronidazola farmakokinētika var būt izmainīta un līdz ar to nepieciešams regulāri noteikt metronidazola līmeni serumā, lai precizētu zāļu devu.

Rekomendējamās devas

Pieaugušie un pusaudži

Piesātinošā deva ir 15 mg/kg infūzijas veidā vienas stundas laikā. Pacientam, kura ķermeņa masa ir 70 kg, jāievada apmēram 1 g metronidazola.

Uzturošā deva ir 7,5 mg/kg infūzijas veidā vienas stundas laikā ik pēc 8 stundām. Pacientam, kura ķermeņa masa ir 70 kg, jāievada apmēram 500 mg metronidazola. Uzturošās devas ievadīšana jāuzsāk 8 stundas pēc piesātinošās devas ievadīšanas.

Ņemot vērā slimības smaguma pakāpi un pacienta stāvokli un atbildes reakciju, parenterālu zāļu ievadīšanu var aizstāt ar iekšķīgu metronidazola lietošanu. Rekomendējamā deva pieaugušajiem ir 7,5 mg/kg ik pēc 8 stundām.

Pediatriskā populācija

Anaerobo baktēriju izraisītu infekciju ārstēšana

• >8 nedēļas līdz 12 gadus veci bērni:
  parastā dienas deva ir 20 – 30 mg uz vienu ĶM kg dienā vienreizējas devas veidā vai sadalītā veidā – 7,5 mg uz vienu ĶM kg ik pēc 8 stundām. Atkarībā no infekcijas smaguma dienas devu var palielināt līdz 40 mg uz vienu ĶM kg.

• Bērni līdz 8 nedēļu vecumam:
  15 mg uz vienu ĶM kg vienreizējas devas veidā vienu reizi dienā vai sadalītā veidā – 7,5 mg uz vienu ĶM kg ik pēc 12 stundām.

• Jaundzimušie ar gestācijas vecumu līdz 40 nedēļām:
  dzīves pirmajā nedēļā ir iespējama metronidazola uzkrāšanās; tāpēc pēc dažām terapijas dienām ieteicams kontrolēt metronidazola koncentrāciju serumā.

Ārstēšanas ilgums parasti ir 7 dienas.

Anaerobo baktēriju izraisītu pēcoperācijas infekciju profilakse

• Bērni līdz 12 gadu vecumam:

20 – 30 mg uz vienu ĶM kg vienreizējas devas veidā 1 – 2 stundas pirms operācijas.

• Jaundzimušie ar gestācijas vecumu līdz 40 nedēļām:

10 mg uz vienu ĶM kg vienreizējas devas veidā pirms operācijas.

Pacientiem ar nieru mazspēju

Deva nav jāsamazina. Parasti nav nepieciešams samazināt metronidazola devu pacientiem ar anūriju, kuriem tiek veikta dialīze, jo metronidazola metabolītu koncentrācija strauji samazinās (skatīt 5.2 apakšpunktu).

Pacientiem ar aknu mazspēju

Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem metronidazola metabolisms un eliminācija ir samazināta, tāpēc metronidazola un tā metabolītu koncentrācija plazmā ir palielināta. Līdz ar to šiem pacientiem metronidazola deva ir jāsamazina līdz vienai trešdaļai no parastās dienas devas un jālieto ne biežāk kā vienu reizi dienā, ievērojot piesardzību (skatīt 4.4 un 5.2 apakšpunktus). Tiek rekomendēts regulāri noteikt metronidazola līmeni plazmā.

Pacientiem, kuriem kuņģa sula nepārtraukti tiek izvadīta ar nazogastrālās zondes palīdzību

Jāņem vērā, ka izvadītā metronidazola eliminācija ir palielināta un līdz ar to ir zemāka koncentrācija serumā.

Infekciju profilakse pirms un pēc operācijām

Postoperatīvas infekcijas profilaksei pieaugušajiem, kuriem veic kolorektālu ķirurģisku operāciju, rekomendējamā deva ir 500 mg, infūzijas veidā 30-60 minūšu laikā, ievadi pabeidzot aptuveni vienu stundu pirms operācijas. Pēc 8 un 16 stundām šo devu atkārto.

Terapijas ilgums

Terapijas ilgums ir atkarīgs no tās efektivitātes. Parasti terapijas ilgums ir 7-10 dienas. Tomēr pacientiem ar kaulu un locītavu sistēmas, apakšējo elpceļu vai endokarda infekciju terapijas kurss var būt ilgāks. Klīnisku indikāciju gadījumos terapiju var turpināt ilgāk (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Lietošanas veids

Metronidazolu nedrīkst ievadīt intravenozas bolus injekcijas veidā, sakarā ar zemo pH līmeni (0,5–2,0). Metronidazolu drīkst ievadīt tikai lēnas intravenozas infūzijas veidā, ne ātrāk kā 100 ml 20 minūšu laikā, bet parasti vienas stundas laikā.

Intravenozi lietojamā šķīduma atšķaidīšana

Metronidazolu pirms lietošanas jāatšķaida, šīs zāles pievienojot i/v ievadāmam šķīdinātājam, piemēram, 0,9% nātrija hlorīda vai 5% glikozes infūziju šķīdumam. Metronidazola šķīdums jāpievieno intravenozai sistēmai tā, lai koncentrācija nepārsniegtu 8 mg/ml, jo neitralizēšana var samazināt šķīdību un var novērot precipitāciju.

Neitralizēšana, kas nepieciešama pirms ievadīšanas

Katri 500 mg metronidazola infūziju šķīduma jāneitralizē ar 5 mEq nātrija bikarbonāta. Kārtīgi jāsajauc. Neitralizētā intravenozā šķīduma pH ir aptuveni 6,0–7,0. NEITRALIZĒTO ŠĶĪDUMU NEDRĪKST SASALDĒT, jo var rasties precipitācija.

Jāizvairās vienlaicīgi ievadīt metronidazolu ar citām zālēm vai šķidrumu intravenozas sistēmas veidā. Metronidazola ievadīšanas laikā citu zāļu lietošana jāpārtrauc. Nedrīkst lietot alumīniju saturošas ierīces, piemēram, adatas.

4.3. Kontrindikācijas

• Paaugstināta jutība pret metronidazolu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām vai kādu citu nitroimidazola analogu.

• Akūtas centrālās nervu sistēmas slimības.

• Asinsrades sistēmas slimības.

• Grūtniecības pirmā trimestra laikā.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Paaugstināta jutība

Smagu paaugstinātas jutības reakciju (piemēram, anafilaktiska šoka) gadījumā metronidazola lietošana ir nekavējoties jāpārtrauc un kvalificētiem veselības aprūpes speciālistiem noteiktajā veidā ir jāsniedz pirmā palīdzība.

Kokeina sindroms

Lietojot metronidazolu saturošas zāles sistēmiskai lietošanai, pacientiem ar Kokeina sindromu ir ziņots par smagas hepatotoksicitātes/akūtas aknu mazspējas gadījumiem, tostarp, gadījumiem ar letālu iznākumu, kuri rodas ļoti strauji pēc terapijas uzsākšanas. Šā iemesla dēļ metronidazols šajā pacientu grupā ir jālieto pēc rūpīga ieguvumu un risku izvērtējuma, kā arī tikai tad, ja nav citas alternatīvas terapijas. Aknu darbības izmeklējumi ir jāveic tieši pirms terapijas uzsākšanas, terapijas laikā un pēc terapijas beigām līdz brīdim, kad aknu darbība ir normas robežās, vai arī līdz brīdim, kad tiek sasniegti sākotnējie rādītāji. Ja aknu darbības izmeklējumu rādītāji terapijas laikā ievērojami paaugstinās, zāļu lietošana ir jāpārtrauc.

Pacientiem ar Kokeina sindromu ir jāiesaka nekavējoties ziņot savam ārstam par jebkuriem simptomiem, kuri var liecināt par iespējamiem aknu bojājumiem, un pārtraukt lietot metronidazolu.

Aknu bojājums

Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem metronidazola metabolisms un eliminācija ir samazināta, tāpēc metronidazola un tā metabolītu koncentrācija plazmā ir palielināta. Līdz ar to šiem pacientiem metronidazola deva ir jāsamazina līdz vienai trešdaļai no parastās dienas devas un jālieto ne biežāk kā vienu reizi dienā, ievērojot piesardzību. Smagu aknu bojājumu vai asinsrades traucējumu (piemēram, granulocitopēnijas) gadījumā metronidazola 500 mg/100 ml šķīdumu infūzijām ir atļauts ievadīt tikai tad, ja paredzamais ieguvums viennozīmīgi atsver potenciālos riskus (skatīt 4.2 un 5.2 apakšpunktu).

Krampji un perifēra neiropātija

Sakarā ar stāvokļa pasliktināšanās risku pacientiem ar aktīvām vai hroniskām smagām perifērās vai centrālās nervu sistēmas slimībām metronidazolu ir atļauts lietot tikai tad, ja paredzamais ieguvums viennozīmīgi atsver potenciālos riskus. Ar metronidazolu ārstētajiem pacientiem ir aprakstītas krampju lēkmes un perifēra neiropātija (pēdējā galvenokārt ir raksturīga ar ekstremitāšu nejutīgumu vai parestēzijām). Patoloģisku neiroloģiska rakstura pazīmju gadījumos metronidazola terapija nekavējoši jāpārtrauc.

Pseidomembranozs enterokolīts

Smagas un nepārejošas caurejas, kas parādās terapijas vai dažu tai sekojošo nedēļu laikā, iemesls var būt pseidomembranozs enterokolīts, ko vairumā gadījumu izraisa Clostridium difficile (skatīt 4.8 apakšpunktu). Šī antibiotisko līdzekļu izraisītā zarnu trakta slimība var būt bīstama dzīvībai un tās gadījumos nekavējoties ir nepieciešama piemērota terapija. Lietot antiperistaltiskos preparātus nav atļauts.

Terapijas ilgums

Terapija ar metronidazolu vai zālēm, kuras satur citas nitroimidazola grupas vielas, nedrīkst būt ilgāka par 10 dienām. Pagarināt terapijas laiku ir atļauts tikai atsevišķos specifiskos gadījumos un viennozīmīgas nepieciešamības gadījumos, vienlaikus nodrošinot klīnisku un laboratorisku kontroli.

Atkārtota terapija

Atkārtota terapija ir pēc iespējas jāierobežo, to veicot tikai atsevišķos specifiskos gadījumos. Šie ierobežojumi ir stingri jāievēro, jo nav iespējams droši izslēgt iespējamu metronidazola izraisītu mutagēnās aktivitātes attīstību un ar dzīvniekiem veikto eksperimentu laikā ir atzīmēta noteiktu veidu audzēju biežuma palielināšanās.

Ilgstoša metronidazola terapija var būt saistīta ar kaulu smadzeņu funkcijas nomākumu, kas izraisa asinsrades traucējumus (skatīt 4.8 apakšpunktu). Ilgstošas terapijas laikā rūpīgi jākontrolē pacienta asinsaina.

Ietekme uz laboratoriskajām analīzēm

Metronidazols traucē spektrofotometriski noteikt AsAT, AlAT, LDH, triglicerīdu un glikozes koncentrāciju un rezultātā iegūtās vērtības ir samazinātas. Metronidazolam ir raksturīga intensīva absorbcija pie viļņa garuma, ar kuru nosaka nikotīnamīda adenīna dinukleotīda (NADH) koncentrāciju. Tādējādi metronidazols var maskēt paaugstinātu aknu enzīmu koncentrāciju, ja to nosaka, izmantojot nepārtrauktas plūsmas metodes, kuru pamatā ir reducētā NADH koncentrācijas samazināšanās procesa beigās. Ir aprakstītas neparasti zemas aknu enzīmu koncentrācijas, tostarp arī to nulles vērtības.

Pacientiem, kuriem ir izmaiņas asins analīzēs (vai bijušas anamnēzē) metronidazols jālieto ar piesardzību. Ir bijuši ziņojumi par nelielu leikopēniju, kaut gan klīniskajos pētījumos nav pierādīta metronidazola ietekme uz hematoloģiskajiem rādītājiem. Pacientiem ar trihomoniāzi, amebiāzi un anaerobu infekciju rekomendē noteikt leikocītu skaitu pirms un pēc ārstēšanas, īpaši gadījumā, ja būs nepieciešams otrs terapijas kurss.

Nātrijs

100 ml šo zāļu satur 13,8 mmol nātrija. Tas ir jāievēro pacientiem, kuriem ir noteikta diēta ar kontrolētu nātrija saturu.

Citi brīdinājumi

Metronidazolu lietojot intravenozi, jāievēro piesardzība pacientiem, kuri vienlaikus lieto kortikosteroīdus vai kuriem ir paaugstināts tūskas veidošanās risks.

Jāizvairās no metronidazola lietošanas akūtas porfīrijas gadījumā.

Atšķaidīts un neitralizēts metronidazola šķīdums jāizlieto 24 stundu laikā pēc sajaukšanas. Pirms ievadīšanas šķīdums jāpārbauda vizuāli, lai izslēgtu nepareizu šķīduma krāsu. Zāles nedrīkst lietot gadījumos, ja šķīdums ir duļķains, ar nogulsnēm vai nav hermētiski noslēgts. Jālieto sterili materiāli. Tiek rekomendēts, ka intravenozās ievadīšanas aparāts jāmaina vismaz vienu reizi 24 stundu laikā.

Lietojot metronidazolu, urīns var būt tumšā vai brūnā krāsā.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Alkoholiskie dzērieni

Metronidazola terapijas laikā no alkoholisko dzērienu lietošanas ir jāizvairās, jo ir iespējamas nevēlamas blakusparādības, piemēram, reibonis un vemšana (disulfirāma iedarbībai līdzīgi efekti).

Disulfirāms

Vienlaicīga disulfirāma lietošana var izraisīt apjukuma stāvokļus vai pat psihotiska rakstura reakcijas. No vienlaicīgas abu vielu lietošanas ir jāizvairās.

Busulfāns

Lietošana vienlaikus ar metronidazolu var ievērojami palielināt busulfāna koncentrāciju plazmā. Šīs mijiedarbības mehānisms nav aprakstīts. Sakarā ar iespējamu palielinātas busulfāna koncentrācijas plazmā izraisītu toksicitāti un mirstību no lietošanas vienlaikus ar metronidazolu ir jāizvairās.

Takrolims

Lietošana vienlaikus ar metronidazolu var palielināt takrolima koncentrāciju asinīs. Iespējamais šādas mijiedarbības mehānisms varētu būt saistīts ar CYP450 3A4 pastarpinātu takrolima metabolisma nomākumu aknās. Bieži jākontrolē takrolima koncentrācija asinīs un nieru darbība, atbilstoši pielāgojot tā devu. Minētais īpaši attiecas uz gadījumiem, kad metronidazola terapija tiek sākta vai atcelta pacientiem, kuru stāvoklis ir stabilizēts ar takrolimu.

Kumarīna atvasinājumi

Vienlaicīga terapija ar metronidazolu var pastiprināt šo vielu asins koagulāciju nomācošo iedarbību un palielināt asiņošanas risku, ko rada lēnāka to noārdīšanās aknās. Var būt jāpielāgo antikoagulanta deva.

Litija preparāti

Vienlaikus lietojot metronidazolu un litija sāļus, jāievēro piesardzība, jo metronidazola lietošanas laikā ir novērota litija jonu koncentrācijas palielināšanās serumā. Pastāv palielināts nieru darbības traucējumu risks.

Fenitoīns

Metronidazols nomāc vienlaikus lietota fenitoīna metabolismu, t.i., palielinās fenitoīna koncentrācija plazmā. No otras puses, vienlaicīgas fenitoīna lietošanas gadījumā samazinās metronidazola efektivitāte.

Karbamazepīns

Metronidazols var nomākt karbamazepīna metabolismu un rezultātā palielināt tā koncentrāciju plazmā.

Barbiturāti

Fenobarbitāla lietošana var paātrināt metronidazola metabolismu aknās, saīsinot tā plazmas pusperiodu līdz 3 stundām.

Fluoruracils

Metronidazols nomāc vienlaikus lietota fluoruracila metabolismu, t.i., palielinās fluoruracila koncentrācija plazmā.

Cimetidīns

Vienlaicīgi lietots cimetidīns atsevišķos gadījumos var samazināt metronidazola eliminācijas ātrumu un tādējādi palielināt metronidazola koncentrāciju serumā.

Ciklosporīns

Vienlaicīgas ciklosporīna un metronidazola terapijas laikā pastāv risks, ka serumā palielināsies ciklosporīna koncentrācija. Bieži jākontrolē ciklosporīna un kreatinīna koncentrācija.

Amiodarons

Vienlaikus lietojot metronidazolu un amiodaronu, ir novērota QT intervāla pagarināšanās un torsades de pointes. Lietojot amiodarona un metronidazola kombinācijas, EKG var būt jākontrolē QT intervāls. Ambulatoriem pacientiem gadījumos, kad tiem parādās simptomi, kuri varētu norādīt uz torsades de pointes, piemēram, reibonis, sirdsklauves vai ģībonis, jāiesaka meklēt medicīnisku palīdzību.

Kontracepcijas līdzekļi

Daži antibiotiskie līdzekļi, zarnu traktā traucējot steroīdo vielu konjugātu hidrolīzi, ko nodrošina baktērijas, un tādējādi samazinot nekonjugēto steroīdo savienojumu molekulu reabsorbciju, atsevišķos gadījumos var vājināt kontracepcijas tablešu iedarbību. Rezultātā plazmā samazinās aktīvo steroīdu koncentrācija. Šī neparastā mijiedarbība ir iespējama sievietēm, kuru organisms kopā ar žulti izvada daudz steroīdo vielu konjugātu. Anglijā grūtniecība ir aprakstīta aptuveni 60 sievietēm, kuras vienlaikus ar kontracepcijas tabletēm ir lietojušas antibiotiskos līdzekļus, piemēram, ampicilīnu, amoksicilīnu un tetraciklīnu grupas vielas. Pētījumos ar sulfotrimetoprimu, roksitromicīnu un klaritromicīnu ir iegūti negatīvi rezultāti, tomēr datu apjoms ir ļoti mazs.

Mikofenolāta mofetils

Vielas, kuras izmaina kuņģa – zarnu trakta floras īpašības (piemēram, antibiotiskie līdzekļi), var samazināt perorāli ieņemtu mikofenolskābes atvasinājumu biopieejamību. Vienlaicīgas pretinfekciju līdzekļu lietošanas gadījumos ir ieteicams nodrošināt rūpīgu klīnisku un laboratorisku kontroli attiecībā uz mikofenolskābes lietošanas izraisītās imūnās sistēmas funkcijas nomākuma samazināšanās pazīmēm.

Primidons

Lietojot vienlaikus metronidazolu un primidonu, tiek pastiprināts metronidazola metabolisms, līdz ar to samazinās tā koncentrācija plazmā.

Vakcīna pret vēdertīfu

Metronidazols, tāpat kā citi pretmikrobu līdzekļi, inaktivē iekšķīgi lietojamo vakcīnu pret vēdertīfu.

Cisaprīds

Metronidazols kavē cisaprīda metabolismu, kas var provocēt aritmiju. Līdz ar to rekomendē izvairīties no vienlaicīgas šo preparātu lietošanas.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Metronidazola lietošanas risks grūtniecības laikā ir klasificēts B kategorijā. Nav veikti pilnīgi droši un labi kontrolēti pētījumi par metronidazola lietošanu grūtniecības periodā. Tā kā pētījumos ar dzīvniekiem iegūtie rezultāti ne vienmēr attiecināmi uz cilvēkiem, metronidazola lietošana grūtniecības pirmajā trimestrī ir kontrindicēta, izņemot tikai smagu, dzīvībai bīstamu infekciju ārstēšanai apstākļos, kad nav iespējams izmantot alternatīvus drošākas terapijas veidus. Otrajā un trešajā trimestrī – tikai pēc terapijas lietderības izvērtēšanas attiecībā pret potenciālo risku.

Barošana ar krūti

Metronidazols izdalās krūts pienā koncentrācijā, kas līdzīga tā koncentrācijai plazmā. Ņemot vērā iespējamo kancerogēno ietekmi, kas pierādīta pelēm un žurkām, jāizvērtē, vai metronidazola terapija ir attaisnojama zīdīšanas periodā, vai arī terapijas laikā nepieciešams pārtraukt zīdīšanu. Sakarā ar metronidazola ilgo pusperiodu arī pēc metronidazola terapijas beigām zīdīšanu ir atļauts atsākt tikai pēc 2-3 dienām.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pat saskaņā ar norādījumiem lietots metronidazols reakcijas spēju var ietekmēt tik ļoti, ka tiek traucēta spēja vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Vēl vairāk tas ir iespējams terapijas sākumā vai vienlaicīgas alkoholisko dzērienu lietošanas gadījumā.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Nevēlamās blakusparādības galvenokārt ir saistītas ar ilgstošu terapiju vai lielu preparāta devu lietošanu. Visbiežāk novērotās parādības ir slikta dūša, patoloģiskas garšas sajūtas un neiropātijas risks ilgstošas terapijas gadījumā.

Turpmākajā uzskaitījumā raksturojot nevēlamo blakusparādību biežumu, ir izmantoti šādi termini:

Ļoti bieži: ≥ 1/10

Bieži: ≥1/100 līdz <1/10

Retāk: ≥1/1000 līdz <1/100

Reti: ≥1/10000 līdz <1/1000

Ļoti reti: <1/10000, ieskaitot atsevišķus ziņojumus

nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)

Ja pacients terapijas laikā lieto alkoholu, var novērot kolikas, sliktu dūšu, vemšanu, sejas pietvīkumu, galvassāpes. Ziņots par izmainītu garšas sajūtu, lietojot alkoholu. Atceļot zāles, reti var attīstīties pankreatīts.

Zināms, ka pacientiem ar Krona slimību ir paaugstināts kuņģa-zarnu trakta un dažu citas lokalizācijas audzēju risks. Medicīnas literatūrā ir sastopami ziņojumi, ka pacientiem ar Krona slimību, kas ilgstoši lietoja lielas metronidazola devas, biežāk novēroja krūts un zarnu vēzi, taču savstarpējā saistība nav pierādīta.

Blakusparādību biežums, veids un smagums bērniem ir tāds pats kā pieaugušajiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Simptomi

Pēc metronidazola lielu devu ievadīšanas intravenozas infūzijas veidā pārdozēšanas simptomi nav novēroti. Ir zināmi tikai daži pārdozēšanas gadījumi, netīšām intravenozi ievadot metronidazolu daudz lielākā devā nekā ieteicamā, atsevišķos gadījumos sakarā ar pašnāvības mēģinājumu.

Pārdozēšanas simptomi var būt 4.8 apakšpunktā aprakstītās nevēlamās blakusparādības.

Ārstēšana

Specifisks terapijas veids vai antidots, ko būtu iespējams lietot ievērojamas metronidazola pārdozēšanas gadījumos, nav zināms.

Nepieciešamības gadījumā metronidazolu ir iespējams efektīvi izvadīt ar hemodialīzes palīdzību.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: antibakteriāls līdzeklis, ATĶ kods: J01XD01

Metronidazols pieder nitroimidazola grupas vielām. Jutīgo protozoju un obligāti anaerobo baktēriju šūnās tas reducējas, veidojot acetamīdu un N-(2'-hidroksietil)-oksamīdskābi. Mijiedarbība ar DNS vielas iedarbības skartajos mikroorganismos izraisa šīs nukleīnskābes sintēzes nomākumu, tādejādi nogalinot patogēno mikroorganismu. Vielas antibakteriālais spektrs ietver gan anaerobās gramnegatīvās nūjiņas, gan grampozitīvās sporas veidojošās nūjiņas, kā arī anaerobos grampozitīvos kokus, dažus fakultatīvi anaerobos mikroorganismus un dažus protozojus.

Pēc EUCAST noteiktajiem minimālās inhibējošās koncentrācijas (MIK) maiņas punktiem jutīgie, vidējie jutīgie un rezistentie mikroorganismi iedalās šādi (J ≤/R >):

Sugas, kuras parasti ir jutīgas

Grampozitīvie aerobie mikroorganismi

Actinomyces israeli°

Anaerobie mikroorganismi

Bacteroides fragilis

Clostridium difficile°

Clostridium perfringens°Δ

Fusobacterium sugas°

Gardnerella vaginalis°

Peptococcus sugas°

Peptostreptococcus sugas°

Porphyromonas sugas°

Prevotella sugas

Veillonella sugas°

Eubacterium

Citi mikroorganismi

Entamoeba histolytica°

Giardia lamblia°

Trichomonas vaginalis°

Sugas, kuru iegūtā rezistence var radīt grūtības

Gramnegatīvie aerobie mikroorganismi

Helicobacter pylori

Dabīgi rezistentie mikroorganismi

Visi aerobie un fakultatīvi anaerobie mikroorganismi

° Primārajā literatūrā, standarta atsauces literatūrā un terapeitiskajos ieteikumos ir pieņemts, ka šīs sugas ir jutīgas.

Δ Ir atļauts lietot tikai pacientiem ar alerģiju pret penicilīnu.

Mehānismi, kuri nosaka rezistenci pret metronidazolu, joprojām ir vāji izprasti. H.pylori šūnās rdxA un frxA gēni kodē metronidazola aktivācijai nepieciešamās reduktāzes un šo gēnu inaktivācijas rezultātā iestājas rezistence pret metronidazolu.

Par vēl vienu rezistences mehānismu, kas ir raksturīgs B.fragilis, uzskata, ka tā pamatā ir nim gēnu kodēta nitriomidazola reduktāze. Pētījumos ar B.fragilis celmiem ar nim gēnu un bez tā meklējot pierādījumus ierosinātai rezistencei pret metronidazolu, ir pierādīts, ka pret metronidazolu ir rezistenti ne tikai nim pozitīvie celmi, bet arī nim negatīvie. Tas norāda uz to, ka rezistenci nosaka ar nim gēniem nesaistīti mehānismi.

Mikroorganismu iegūtās rezistences izplatība dažādos reģionos laika gaitā var atšķirties, tādēļ ir nepieciešama informācijas pārskatīšana par dažādu mikroorganismu sugu un ģinšu lokālo rezistenci, īpaši smagu infekciju ārstēšanas gadījumā. Nepieciešamības gadījumā ir jāpieprasa eksperta slēdzienu, ja lokālā mikroorganismu rezistences izplatība rada šaubas par metronidazola lietošanas lietderīgumu attiecībā uz vismaz dažiem slimības ierosinātājiem.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Biopieejamība

Intravenozi ievadīta metronidazola biopieejamība ir 100%.

Izkliede

Pēc injekcijas metronidazols plaši izkliedējas ķermeņa audos. Metronidazols nonāk lielākajā daļā ķermeņa audu un šķidrumu, tostarp arī žultī, kaulos, galvas smadzeņu abscesos, CSŠ, aknās, siekalās, sēklas šķidrumā un maksts izdalījumos. Šeit sasniegtā vielas koncentrācija ir līdzīga koncentrācijai plazmā. Pēc intravenozām infūzijām farmakokinētiskie parametri neatšķiras no perorāliem datiem. Metronidazols plaši izplatās dažādos organisma audos neatkarīgi no ievadīšanas ceļiem. Metronidazols difundē arī caur placentu un ir konstatēts mātes pienā, kur tā koncentrācija atbilst koncentrācijai serumā. Ar proteīniem saistās mazāk par 20% vielas un tās šķietamais izkliedes tilpums ir 36 l.

Biotransformācija

Metronidazols metabolizējas aknās, oksidējoties tā molekulas sānu ķēdei un veidojoties glikuronīdam. Starp metronidazola metabolītiem ir skābes oksidēts savienojums, hidroksiatvasinājums un glikuronīds. Serumā galvenais metabolīts ir hidroksilētais metabolīts, bet urīnā – skābais metabolīts.

Eliminācija

Aptuveni 80% vielas tiek izvadīti kopā ar urīnu, bet neizmainītu zāļu formā – mazāk par 10 %. Nelielā daudzumā (6-15%) ekskrēcija notiek ar fēcēm. Eliminācijas pusperiods ilgst aptuveni 8 (6-10) stundas.

Farmakokinētisko īpašību raksturojums specifiskās pacientu grupās

Nieru nepietiekamība vielas ekskrēciju kavē nenozīmīgi.

Smagu aknu slimību gadījumos ir paredzams kavēts plazmas klīrenss un ilgāks (līdz 30 stundām) vielas pusperiods serumā.

Pediatriskā populācija

Skatīt 4.2. apakšpunktu.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Pēc 26-80 nedēļas ilgas atkārtotu devu ievades žurku tēviņiem sēklinieku un prostatas hipertrofija tika novērota tikai pēc lielu devu ievades. Suņiem pēc atkārtotām devām toksicitātes izpausmes bija ataksija un trīce. Pētījumos ar pērtiķiem pēc gadu ilgas preparāta ievades tika novērots no devas lieluma atkarīgs aknu šūnu deģenerācijas pieaugums.

Pēc metronidazola molekulas nitrogrupas reducēšanās vielai ir mutagēna ietekme uz baktēriju šūnām. In vitro un in vivo metodoloģiski pareizi veiktu pētījumu laikā nav konstatēti nekādi fakti, kas liecinātu par mutagēnu ietekmi uz zīdītāju šūnām. Ar metronidazolu ārstēto pacientu limfocītu pētījumu laikā nav konstatēti nekādi fakti, kas liecinātu par DNS bojājumus izraisošu iedarbību.

Ir iegūti fakti, kas liecina par audzējus izraisošu iedarbību uz žurkām un pelēm. Pelēm pēc perorālas preparāta ievades ir novērots plaušu audzēju gadījumu biežuma pieaugums. Tomēr šķiet, ka šī parādība nav saistīta ar genotoksicitāti, jo dažādos transgēnisku peļu orgānos, tostarp arī plaušās, pēc lielu metronidazola devu ievades mutāciju gadījumu biežuma palielināšanās nav novērota.

Pētījumos ar žurkām un trušiem teratogēna vai cita veida embriotoksiska iedarbība nav novērota.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Nātrija hlorīds

Ūdens injekcijām

6.2. Nesaderība

Nav konstatēta, tomēr nesaderības riska dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3. Uzglabāšanas laiks

Neatvērts iepakojums:

2 gadi.

Pēc iepakojuma pirmās atvēršanas:

Neizlietotie atlikumi ir jāiznīcina un tos nav atļauts uzglabāt vēlākai lietošanai.

Pēc atšķaidīšanas saskaņā ar norādījumiem:

No mikrobioloģijas viedokļa atšķaidītas zāles ir jāizlieto nekavējoties. Ja tās nav izlietotas nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas atbild lietotājs. Ja vien atšķaidīšana nav veikta kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos, parasti uzglabāšanas laikam 2-8° C temperatūrā nevajadzētu būt ilgākam par 24 stundām.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25ºC.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Atšķaidītu zāļu uzglabāšanas nosacījumus skatīt 6.3. apakšpunktā.

Pēc pagatavošanas ŠĶĪDUMU NEDRĪKST SASALDĒT, jo var rasties nogulsnes.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Zema blīvuma polietilēna pudeles pa 100 ml.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Intravenozi lietojamā šķīduma atšķaidīšana

Metronidazolu pirms lietošanas jāatšķaida, šīs zāles pievienojot i/v ievadāmam šķīdinātājam, piemēram, 0,9% nātrija hlorīda vai 5% glikozes infūziju šķīdumam. Metronidazola šķīdums jāpievieno intravenozai sistēmai tā, lai koncentrācija nepārsniegtu 8 mg/ml, jo neitralizēšana var samazināt šķīdību un var novērot izgulsnēšanos.

Neitralizēšana, kas nepieciešama pirms ievadīšanas

Katri 500 mg metronidazola infūziju šķīduma jāneitralizē ar 5 mEq nātrija bikarbonāta. Kārtīgi jāsajauc. Neitralizētā intravenozā šķīduma pH ir aptuveni 6,0–7,0. NEITRALIZĒTO ŠĶĪDUMU NEDRĪKST SASALDĒT, jo var rasties nogulsnes.

Šīs zāles ir paredzētas vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Cipla Europe NV,

De Keyserlei 58-60, Box-19,

2018, Antverpene,

Beļģija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

05-0168

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 2005. gada 7. jūnijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2010. gada 26. novembris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

10/2018