Alimta

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS ALIMTA 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai. ALIMTA 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai.
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS ALIMTA 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai. Katrā flakonā ir 100 mg pemetrekseda (pemetrekseda nātrija sāls veidā) (pemetrexed). Palīgvielas ar zināmu iedarbību Katrā flakonā ir apmēram 11 mg nātrija. ALIMTA 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Katrā flakonā ir 500 mg pemetrekseda (pemetrekseda nātrija sāls veidā) (pemetrexed). Palīgvielas ar zināmu iedarbību Katrā flakonā ir apmēram 54 mg nātrija. Pēc pagatavošanas (skatīt 6.6 apakšpunktu) katrs flakons satur 25 mg/ml pemetrekseda. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai. Balts līdz gaiši dzeltens vai zaļgani dzeltens liofilizēts pulveris.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Ļaundabīga pleiras mezotelioma ALIMTA kombinācijā ar cisplatīnu indicēts iepriekš ar ķīmijterapiju neārstētu pacientu, kuriem ir nerezecējama ļaundabīga pleiras mezotelioma, ārstēšanai. Nesīkšūnu plaušu vēzis ALIMTA kombinācijā ar cisplatīnu ir indicēts pirmās izvēles terapijai pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku nesīkšūnu plaušu vēzi bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (skatīt 5.1 apakšpunktu). ALIMTA indicēts lokāli progresējoša vai metastātiska nesīkšūnu plaušu vēža bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas monoterapijai balstterapijā pacientiem, kuriem slimība nav progresējusi uzreiz pēc platīna preparātu ķīmijterapijas (skatīt 5.1 apakšpunktu). ALIMTA ir indicēts otrās izvēles monoterapijai pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku nesīkšūnu plaušu vēzi bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (skatīt 5.1 apakšpunktu).
2

4.2. Devas un lietošanas veids
Devas
ALIMTA drīkst lietot tikai pretvēža ķīmijterapijas lietošanā kvalificēta ārsta uzraudzībā.
ALIMTA kombinācijā ar cisplatīnu ieteicamā ALIMTA deva ir 500 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma (ĶVL), ievadot intravenozas infūzijas veidā 10 minūšu laikā katra 21 dienas cikla pirmajā dienā. Ieteicamā cisplatīna deva ir 75 mg/m2 ĶVL infūzijas veidā 2 stundu laikā aptuveni 30 minūtes pēc pemetrekseda infūzijas katra 21 dienas cikla pirmajā dienā. Pirms un/vai pēc cisplatīna lietošanas pacientam jāsaņem atbilstoša pretvemšanas ārstēšana un atbilstoša hidratācija (specifiskus norādījumus par devu skatīt arī cisplatīna zāļu aprakstā).
ALIMTA monoterapijā Pacientiem, kuriem ārstē nesīkšūnu plaušu vēzi pēc iepriekš veiktas ķīmijterapijas, ieteicamā ALIMTA deva ir 500 mg/m2 ĶVL, ievadot intravenozas infūzijas veidā 10 minūšu laikā katra 21 dienas cikla pirmajā dienā.
Premedikācijas shēma Lai mazinātu ādas reakciju sastopamību un smaguma pakāpi, jālieto kortikosteroīds dienu pirms pemetrekseda lietošanas, lietošanas dienā un vienu dienu pēc tam. Kortikosteroīdam jāatbilst 4 mg deksametazona, ko lieto iekšķīgi divreiz dienā (skatīt 4.4 apakšpunktu).
Lai mazinātu toksicitāti, ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem jāsaņem arī vitamīnu papildterapija (skatīt 4.4 apakšpunktu). Pacientiem jālieto folskābe iekšķīgi vai folskābi saturoši multivitamīni (350 – 1000 mikrogramu) katru dienu. 7 dienas pirms pirmās pemetrekseda devas lietošanas jālieto vismaz 5 devas folskābes un jāturpina to lietot visu terapijas kursu un 21 dienu pēc pēdējās pemetrekseda devas. Pacientiem jāsaņem arī intramuskulāra B12 vitamīna injekcija (1000 mikrogrami) nedēļu pirms pirmās pemetrekseda devas lietošanas un reizi 3 ciklos pēc tam. Turpmākas B12 vitamīna injekcijas var veikt tajā pašā dienā, kad tiek lietots pemetrekseds.
Kontrole Pacienti, kuri saņem pemetreksedu, jākontrolē pirms katras devas lietošanas, veicot pilnu asins analīzi, tostarp nosakot leikocītu formulu un trombocītu skaitu. Pirms katra ķīmijterapijas kursa jāpaņem asinis bioķīmiskām analīzēm, lai novērtētu nieru un aknu darbību. Pirms jebkura ķīmijterapijas cikla uzsākšanas pacientiem jāatbilst šādiem kritērijiem: absolūtajam neitrofilo leikocītu skaitam (ANS) jābūt ≥ 1500 šūnas /mm3 un trombocītu skaitam jābūt ≥ 100 000 šūnas /mm3. Kreatinīna klīrensam jābūt ≥ 45 ml/min. Kopējam bilirubīna līmenim jābūt ≤ 1,5 reizes virs normas augšējās robežas. Sārmainās fosfatāzes (SF), aspartātaminotransferāzes (AsAT) un alanīnaminotransferāzes (AlAT) līmenim jābūt ≤ 3 reizes virs normas augšējās robežas. Ja audzējs ir skāris aknas, pieņemams ir sārmainās fosfatāzes, AsAT un AlAT līmenis ≤ 5 reizes virs normas augšējās robežas.
Devas pielāgošana Devas pielāgošana nākamā cikla sākumā jāveic, ņemot vērā mazāko asinsšūnu skaitu vai maksimālo nehematoloģisko toksicitāti no iepriekšējā terapijas cikla. Ārstēšanu var atlikt, lai dotu pietiekamu laiku atlabšanai. Pēc atlabšanas pacienti jāārstē atkārtoti, izmantojot 1., 2. un 3. tabulā sniegtās vadlīnijas, kas piemērojamas, ja ALIMTA tiek lietots kā vienīgais līdzeklis vai kombinācijā ar cisplatīnu.
3

1. tabula – Devas pielāgošanas tabula ALIMTA (monoterapijā vai kombinētā terapijā)

un cisplatīnam – hematoloģiskā toksicitāte

Mazākais ANS < 500/mm3 un mazākais

75% no iepriekšējās devas (gan ALIMTA,

trombocītu skaits ≥ 50 000/mm3

gan cisplatīnam)

Mazākais trombocītu skaits < 50 000/mm3

75% no iepriekšējās devas (gan ALIMTA,

neatkarīgi no mazākā ANS

gan cisplatīnam)

Mazākais trombocītu skaits <50 000/mm3 ar 50% no iepriekšējās devas (gan ALIMTA,

asiņošanua neatkarīgi no mazākā ANS

gan cisplatīnam)

a Šie kritēriji atbilst Nacionālā vēža institūta vispārējo toksicitātes kritēriju (VTK v2.0; NVI 1998)

≥VTK 2. pakāpes asiņošanas definīcijai.

Ja pacientam rodas ≥ 3. pakāpes nehematoloģiska toksicitāte (izņemot neirotoksicitāti), ALIMTA lietošana jāpārtrauc līdz rādītājs atjaunojas pacienta pirmsterapijas līmenī vai zemākā. Ārstēšana jāatsāk atbilstoši 2. tabulā sniegtajām vadlīnijām.

2. tabula – Devas pielāgošanas tabula ALIMTA (monoterapijā vai kombinētā terapijā) un

cisplatīnam – nehematoloģiskā toksicitātea, b

ALIMTA deva

Cisplatīna deva (mg/m2)

(mg/m2)

Jebkura 3. vai 4. pakāpes

75% no iepriekšējās

75% no iepriekšējās devas

toksicitāte, izņemot mukozītu

devas

Jebkura caureja, kuras dēļ

75% no iepriekšējās

75% no iepriekšējās devas

nepieciešama stacionēšana

devas

(neatkarīgi no pakāpes), vai 3. vai 4.

pakāpes caureja

3. vai 4. pakāpes mukozīts

50% no iepriekšējās

100% no iepriekšējās devas

devas

a Nacionālā vēža institūta vispārējie toksicitātes kritēriji (VTK v2.0; NVI 1998). b Izņemot

neirotoksicitāti.

Neirotoksicitātes gadījumā ieteicamā ALIMTA un cisplatīna devas pielāgošana ir sniegta 3. tabulā. Pacientam ir jāpārtrauc terapija, ja rodas 3. vai 4. pakāpes neirotoksicitāte.

3. tabula – ALIMTA (monoterapijā vai kombinētā terapijā) un cisplatīna devas

pielāgošanas tabula – neirotoksicitāte

VTK a pakāpe

ALIMTA deva (mg/m2)

Cisplatīna deva (mg/m2)

0–1

100% no iepriekšējās devas

100% no iepriekšējās devas

2

100% no iepriekšējās devas

50% no iepriekšējās devas

a Nacionālā vēža institūta vispārējie toksicitātes kritēriji (VTK v2.0; NVI 1998).

Ārstēšana ar ALIMTA jāpārtrauc, ja pacientam rodas hematoloģiska vai nehematoloģiska 3. vai 4. pakāpes toksicitāte pēc 2 devas samazināšanas reizēm vai nekavējoties, ja tiek novērota 3. vai 4. pakāpes neirotoksicitāte.

Gados vecākiem cilvēkiem Klīniskos pētījumos nav konstatēts, ka 65 gadus veciem vai vecākiem cilvēkiem ir palielināts blakusparādību risks, salīdzinot ar pacientiem, kuri ir jaunāki par 65 gadiem. Nav nepieciešama cita veida devas samazināšana papildus tai, kas ieteikta visiem pacientiem.

4

Pediatriskā populācija ALIMTA nav paredzēts lietošanai pediatriskā populācijā ļaundabīgas pleiras mezoteliomas un nesīkšūnu plaušu vēža gadījumā.
Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (standarta Cockcroft un Gault formula vai glomerulārās filtrācijas ātrums, kas noteikts ar Tc99m-DPTA seruma klīrensa metodi) Pemetrekseds tiek izvadīts galvenokārt neizmainītā veidā caur nierēm. Klīniskos pētījumos pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir ≥ 45 ml/min, nebija nepieciešama cita veida devas pielāgošana kā tikai tā, kas ieteikta visiem pacientiem. Nav pietiekamu datu par pemetrekseda lietošanu pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir mazāks par 45 ml/min, tādēļ pemetrekseda lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4 apakšpunktu).
Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem Nav konstatēta sakarība starp AsAT, AlAT vai kopējā bilirubīna līmeni un pemetrekseda farmakokinētiku. Tomēr pacienti ar aknu darbības traucējumiem, piemēram, tie, kuriem bilirubīna līmenis > 1,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu un/vai aminotransferāžu līmenis > 3,0 reižu pārsniedz normas augšējo robežu (nav metastāžu aknās), vai > 5,0 reizes pārsniedz normas augšējo robežu (ir metastāzes aknās), nav specifiski pētīti.
Lietošanas veids
Informāciju par piesardzības pasākumiem, kas jāveic pirms rīkošanās ar ALIMTA vai tā lietošanas laikā, skatīt 6.6. apakšpunktā.
ALIMTA jāievada intravenozas infūzijas veidā 10 minūšu laikā katra 21 dienas cikla pirmajā dienā. Norādījumus par ALIMTA pagatavošanu un atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Zīdīšana (skatīt 4.6 apakšpunktu).
Vienlaicīga dzeltenā drudža vakcīnas ievadīšana (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pemetrekseds var nomākt kaulu smadzeņu darbību, kas izpaužas ar neitropēniju, trombocitopēniju un anēmiju (vai pancitopēniju) (skatīt 4.8 apakšpunktu). Kaulu smadzeņu nomākums parasti ir devu ierobežojoša toksicitāte. Jānovēro, vai pacientiem terapijas laikā nerodas kaulu smadzeņu nomākums, un pemetreksedu nedrīkst dot pacientiem, kamēr absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANS) nav atjaunojies ≥ 1500 šūnas/mm3 līmenī un trombocītu skaits nav atjaunojies ≥ 100 000 šūnas/mm3 līmenī. Devu turpmākos ciklos samazina, ņemot vērā mazāko ANS, trombocītu skaitu un maksimālo nehematoloģisko toksicitāti, kas novērota iepriekšējā ciklā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Ir konstatēta mazāka toksicitāte un samazināta 3./4. pakāpes hematoloģiskas un nehematoloģiskas toksicitātes, piemēram, neitropēnijas, febrilas neitropēnijas un infekcijas ar 3./4. pakāpes neitropēniju sastopamība, ja iepriekš ir veikta ārstēšana ar folskābi un B12 vitamīnu. Tādēļ visiem pacientiem, kuri tiek ārstēti ar pemetreksedu, jāiesaka lietot profilaktiski folskābi un B12 vitamīnu, lai samazinātu ar ārstēšanu saistīto toksicitāti (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar kortikosteroīdu, ziņots par ādas reakcijām. Iepriekšēja ārstēšana ar deksametazonu (vai līdzvērtīgu preparātu) var mazināt ādas reakciju sastopamību un smaguma pakāpi (skatīt 4.2. apakšpunktu).
5

Pētīts nepietiekams daudzums pacientu, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 45 ml/min. Tādēļ pemetrekseda lietošana pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 45 ml/min, nav ieteicama (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pacientiem ar vieglu vai mērenu nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss 45 – 79 ml/min) jāizvairās no tādu nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NPL) kā ibuprofēns un acetilsalicilskābe (> 1,3 g dienā) lietošanas 2 dienas pirms pemetrekseda lietošanas, tā lietošanas dienā un vismaz 2 dienas pēc tam (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju, kuri ir piemēroti pemetrekseda terapijai, NPL ar ilgu eliminācijas pusperiodu lietošana jāpārtrauc vismaz 5 dienas pirms pemetrekseda lietošanas, tā lietošanas dienā un vismaz 2 dienas pēc tam (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Lietojot pemetreksedu vienu pašu vai kopā ar citiem ķīmijterapijas preparātiem, ir ziņots par nopietniem nieru darbības traucējumiem, tostarp par akūtu nieru mazspēju. Daudziem pacientiem, kuriem šādi traucējumi tika novēroti, bija nieru darbības traucējumu riska faktori, tostarp dehidratācija, hipertensija vai diabēts anamnēzē. Pēcreģistrācijas periodā, lietojot pemetreksedu vienu pašu vai kopā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, ir ziņots arī par nefrogēnu bezcukura diabētu un nieru tubulāru nekrozi. Vairums no šīm blakusparādībām izzuda pēc pemetrekseda lietošanas pārtraukšanas. Pacienti regulāri jākontrolē, vai nav akūta tubulāra nekroze, pavājināta nieru darbība un nefrogēna bezcukura diabēta pazīmes un simptomi (piemēram, hipernatrēmija).
Trešās telpas šķidruma, piemēram, pleirāla izsvīduma vai ascīta, ietekme uz pemetreksedu nav pilnīgi noskaidrota. 2. fāzes pemetrekseda pētījumā 31 pacientam ar norobežotu audzēju un stabilu šķidrumu trešajā telpā nekonstatēja atšķirības pemetrekseda devā, kas standartizēta atbilstoši koncentrācijai plazmā vai klīrensam, salīdzinot ar pacientiem bez šķidruma uzkrāšanās trešajā telpā. Tādējādi jāapsver trešās telpas šķidruma uzkrāšanās drenāžas veikšana pirms ārstēšanas ar pemetreksedu, bet tā var arī nebūt nepieciešama.
Kombinācijā ar cisplatīnu lietota pemetrekseda gastrointestinālās toksicitātes dēļ novērota smaga dehidratācija. Tāpēc pacientiem pirms un/vai pēc terapijas jāsaņem adekvāta pretvemšanas ārstēšana un atbilstoša hidratācija.
Pemetrekseda klīniskajos pētījumos, parasti lietojot kombinācijā ar citu citotoksisku līdzekli, retāk radās smagi kardiovaskulāri traucējumi, tostarp miokarda infarkts, un cerebrovaskulāri traucējumi. Vairumam pacientu, kuriem novēroja šos traucējumus, jau iepriekš bija kardiovaskulāri riska faktori (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Vēža slimniekiem bieži ir nomākta imunitāte. Tādēļ nav ieteicams vienlaikus ievadīt dzīvu novājinātu mikroorganismu vakcīnas (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).
Pemetreksedam var būt ģenētiski bojājoša iedarbība. Seksuāli nobriedušiem vīriešiem ieteicams nekļūt par bērna tēvu ārstēšanas laikā un līdz 6 mēnešiem pēc tam. Ieteicams lietot kontracepcijas līdzekļus vai atturēties no dzimumdzīves. Tā kā pemetrekseda terapija var izraisīt neatgriezenisku neauglību, vīriešiem pirms ārstēšanas sākšanas ieteicams konsultēties par spermas uzglabāšanu.
Reproduktīvā vecuma sievietēm jālieto efektīva kontracepcijas metode ārstēšanas laikā ar pemetreksedu (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Ir ziņots par jonizējoša starojuma izraisītu pneimonītu pacientiem, kuriem pirms vai pēc pemetrekseda terapijas, vai tās laikā ir veikta staru terapija. Šiem pacientiem jāpievērš īpaša uzmanība, kā arī jāuzmanās, lietojot citus radiosensibilizējošus preparātus.
Pacientiem, kas pirms vairākām nedēļām vai gadiem saņēmuši staru terapiju, ziņots par specifiskiem, smagiem, ar staru terapiju saistītiem ādas bojājumiem.
6

Palīgvielas
ALIMTA 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Šīs zāles satur mazāk nekā 1 mmol nātrija (23 mg) vienā flakonā, būtībā tās ir nātriju nesaturošas.
ALIMTA 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Šīs zāles satur aptuveni 54 mg nātrija vienā flakonā. Tas jāņem vērā pacientiem, kas ievēro diētu ar kontrolētu nātrija saturu.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Pemetrekseds tiek izvadīts galvenokārt neizmainītā veidā caur nierēm tubulārās sekrēcijas ceļā un mazākā mērā glomerulārās filtrācijas ceļā. Lietošana vienlaikus ar nefrotoksiskām zālēm (piemēram, aminoglikozīdiem, cilpas diurētiskiem līdzekļiem, platīna savienojumiem, ciklosporīnu) var aizkavēt pemetrekseda klīrensu. Šī kombinācija jālieto ar piesardzību. Ja nepieciešams, stingri jākontrolē kreatinīna klīrenss.
Lietojot vienlaikus ar vielām, kas arī tiek sekretētas kanāliņos (piemēram, probenecīdu, penicilīnu), var aizkavēties pemetrekseda klīrenss. Jāievēro piesardzība, kad šīs zāles tiek kombinētas ar pemetreksedu. Nepieciešamības gadījumā rūpīgi jākontrolē kreatinīna klīrenss.
Pacientiem ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss ≥ 80 ml/min) nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu lielu devu lietošana (NPL, piemēram, ibuprofēna > 1600 mg dienā) un acetilsalicilskābes lietošana lielā devā (≥ 1,3 g dienā) var mazināt pemetrekseda elimināciju un līdz ar to palielināt pemetrekseda blakusparādību rašanos. Tādēļ jāievēro piesardzība, lietojot lielas NPL devas vai acetilsalicilskābi vienlaikus ar pemetreksedu pacientiem ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss ≥ 80ml/min). Pacientiem ar vieglu vai mērenu nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss 45 – 79 ml/min), jāizvairās no pemetrekseda lietošanas vienlaikus ar NPL (piemēram, ibuprofēnu) vai acetilsalicilskābi lielākā devā 2 dienas pirms pemetrekseda lietošanas, tā lietošanas dienā un 2 dienas pēc tam (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tā kā nav datu par iespējamo mijiedarbību ar NPL, kam ir garāki eliminācijas pusperiodi, piemēram, piroksikāmu vai rofekoksibu, to lietošana vienlaikus ar pemetreksedu pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju jāpārtrauc vismaz 5 dienas pirms pemetrekseda lietošanas, tā lietošanas dienā un vismaz 2 dienas pēc tam (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja nepieciešama vienlaicīga NPL lietošana, rūpīgi jāraugās, vai pacientam nerodas toksicitāte, īpaši mielosupresija un gastrointestināla toksicitāte.
Pemetrekseds ierobežoti metabolizējas aknās. In vitro pētījumu ar cilvēka aknu mikrosomām rezultāti liecina, ka pemetrekseds neizraisīs klīniski nozīmīgu CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 un CYP1A2 metabolizēto zāļu metaboliskā klīrensa nomākumu.
Mijiedarbība, kas bieži sastopama, lietojot visus citotoksiskos līdzekļus palielinātā trombožu riska dēļ vēža pacientiem bieži tiek lietoti antikoagulanti. Izteiktās koagulācijas stāvokļa dažādības dēļ vienam pacientam slimību laikā un iespējamās mijiedarbības dēļ starp perorālajiem antikoagulantiem un pretvēža ķīmijterapiju biežāk jākontrolē INR (International Normalised Ratio), ja tiek pieņemts lēmums ārstēt pacientu ar perorālajiem antikoagulantiem. Vienlaicīga lietošana kontrindicēta: dzeltenā drudža vakcīna: letālas ģeneralizētas seruma slimības risks (skatīt 4.3. apakšpunktu). Vienlaicīga lietošana nav ieteicama ar dzīvu novājinātu mikroorganismu vakcīnām (izņemot dzeltenā drudža vakcīnu, ar kuru vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta): sistēmiskas, iespējami letālas slimības risks. Risks palielinās pacientiem, kuriem jau ir pamatslimības nomākta imunitāte. Izmantojiet inaktivētās vakcīnas, ja tādas ir (poliomielīts) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
7

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Kontracepcija vīriešiem un sievietēm Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā ar pemetreksedu jālieto efektīva kontracepcijas metode. Pemetreksedam iespējama ģenētiski bojājoša iedarbība. Dzimumbriedumu sasniegušiem vīriešiem nav ieteicams kļūt par bērna tēvu ārstēšanas laikā un vēl līdz 6 mēnešiem pēc tam. Ieteicams lietot kontracepcijas līdzekļus vai atturēties no dzimumdzīves.
Grūtniecība Nav datu par pemetrekseda lietošanu grūtniecēm, bet pemetrekseds, tāpat kā citi antimetabolīti, lietojot grūtniecības laikā, var izraisīt nopietnus iedzimtus defektus. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par reproduktīvu toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pemetreksedu grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja ir absolūta nepieciešamība, rūpīgi apsverot tā lietošanas nepieciešamību mātei un risku auglim (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Barošana ar krūti Nav zināms, vai pemetrekseds izdalās mātes pienā cilvēkam, un nevar noliegt nelabvēlīgas ietekmes iespēju uz zīdaini. Pemetrekseda terapijas laikā jāpārtrauc bērna barošana ar krūti (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Fertilitāte Ņemot vērā, ka pemetrekseds var izraisīt neatgriezenisku neauglību, pirms ārstēšanas vīriešiem ieteicams konsultēties par spermas uzglabāšanu.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Nav veikti pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr ir ziņots, ka pemetrekseds var izraisīt nogurumu. Tādēļ pacienti jābrīdina nevadīt transportlīdzekļus un neapkalpot mehānismus, ja šis traucējums rodas.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošības profila kopsavilkums
Visbiežāk saistībā ar pemetrekseda monoterapijas vai kombinētas terapijas lietošanu ziņots par šādām blakusparādībām: kaulu smadzeņu nomākums, kas izpaužas ar anēmiju, neitropēniju, leikopēniju, trombocitopēniju; un toksiska ietekme uz kuņģa-zarnu traktu, kas izpaužas ar anoreksiju, sliktu dūšu, vemšanu, caureju, aizcietējumu, faringītu, mukozītu un stomatītu. Citas nevēlamas blakusparādības ir toksiska ietekme uz nierēm, paaugstināts aminotransferāžu līmenis, alopēcija, nogurums, dehidratācija, izsitumi, infekcija/sepse un neiropātija. Reti novērots Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiska epidermāla nekrolīze.
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā
Tālāk tabulā norādīts nevēlamo blakusparādību biežums un smaguma pakāpe, par ko ziņoja > 5% no 168 mezoteliomas pacientu, kuri pēc nejaušības principa saņēma cisplatīnu un pemetreksedu, un 163 mezoteliomas pacientu, kuri pēc nejaušības principa saņēma tikai cisplatīnu. Abās ārstēšanas grupās šie ķīmijterapiju iepriekš nesaņēmušie pacienti saņēma pilnu folskābes un B12 vitamīna papildterapiju.
Biežums: ļoti bieži (≥1/10); bieži ( ≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
8

Orgānu sistēma

Biežums Traucējums*

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi

Bieži
Ļoti bieži Bieži

Acu bojājumi Kuņģazarnu trakta traucējumi

Bieži Ļoti bieži

Bieži

Samazināts neitrofilo leikocītu/ granulocītu skaits Samazināts leikocītu skaits Pazemināts hemoglobīna līmenis Samazināts trombocītu skaits Dehidratācija
Sensora neiropātija Garšas sajūtas traucējumi Konjunktivīts
Caureja Vemšana Stomatīts/ Faringīts Slikta dūša Anoreksija Aizcietējums Dispepsija

Pemetrekseds/cisplatīns

(N = 168)

Visu

3. – 4.

pakāpju pakāpes

toksiskums toksiskums

(%)

(%)

56,0

23,2

Cisplatīns

(N = 163)

Visu

3. – 4.

pakāpju pakāpes toksiskums toksiskum

(%)

s

(%)

13,5

3,1

53,0

14,9

16,6

0,6

26,2

4,2

10,4

0,0

23,2

5,4

8,6

0,0

6,5

4,2

0,6

0,6

10,1

0,0

9,8

0,6

7,7

0,0***

6,1

0,0***

5,4

0,0

0,6

0,0

16,7

3,6

8,0

0,0

56,5

10,7

49,7

4,3

23,2

3,0

6,1

0,0

82,1

11,9

76,7

5,5

20,2

1,2

14,1

0,6

11,9

0,6

7,4

0,6

5,4

0,6

0,6

0,0

Ādas un Ļoti bieži Izsitumi

16,1

0,6

4,9

0,0

zemādas audu

Alopēcija

11,3

0,0***

5,5

0,0***

bojājumi

Nieru un Ļoti bieži Kreatinīna

10,7

0,6

9,8

1,2

urīnizvades

līmeņa

sistēmas

paaugstināšanās

traucējumi

Samazināts

16,1

0,6

17,8

1,8

kreatinīna

klīrenss**

9

Orgānu Biežums Traucējums* Pemetrekseds/cisplatīns

Cisplatīns

sistēma

(N = 168)

(N = 163)

Visu

3. – 4.

Visu

3. – 4.

pakāpju pakāpes pakāpju pakāpes toksiskums toksiskums toksiskums toksiskum

(%)

(%)

(%)

s

(%)

Vispārēji Ļoti bieži Nespēks

47,6

10,1

42,3

9,2

traucējumi un

reakcijas

ievadīšanas

vietā

* Sk. Nacionālā vēža institūta VTK 2. variantu, lai noteiktu katru toksicitātes pakāpi, izņemot “samazināts kreatinīna klīrenss”. **, kas iegūts no termina “nieru/citi uroģenitālie traucējumi”. *** Saskaņā ar Nacionālā vēža institūta VTK (v2.0; NVI 1998) ir jāziņo tikai par 1. vai 2.

pakāpes garšas sajūtas traucējumiem un alopēciju.

Šīs tabulas mērķiem tika izmantota 5% robeža visu traucējumu iekļaušanai, ja ziņotājs uzskatīja, ka, iespējams, pastāv sakarība ar pemetreksedu un cisplatīnu.

Klīniski nozīmīgas VTK toksicitātes, par kurām ziņoja ≥ 1% un ≤ 5% pacientu, kuri pēc nejaušības principa saņēma cisplatīnu un pemetreksedu, ir nieru mazspēja, infekcija, pireksija, febrila neitropēnija, paaugstināts AsAT, AlAT un GGT līmenis, nātrene un sāpes krūtīs. Klīniski nozīmīgas VTK toksicitātes, par kurām ziņoja < 1% pacientu, kuri pēc nejaušības principa saņēma cisplatīnu un pemetreksedu, ir aritmija un motora neiropātija.

Tālāk tabulā norādīts nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums un smaguma pakāpe, par ko ziņoja > 5% no 256 pacientiem, kas pēc nejaušības principa saņēma tikai vienu līdzekli pemetreksedu - kopā ar folskābes un B12 vitamīna papildterapiju, un 276 pacientiem, kuri pēc nejaušības principa saņēma tikai vienu līdzekli - docetakselu. Visiem pacientiem bija diagnosticēts lokāli progresējošs vai metastātisks nesīkšūnu plaušu vēzis un visi iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju.

10

Orgānu Biežums Traucējums*

Pemetrekseds

Docetaksels

sistēma

N = 265

N = 276

Visu

3. – 4.

Visu

3. – 4.

pakāpju pakāpes pakāpju pakāpes

toksicitāte toksicitāte toksicitāte toksicitāte

(%)

(%)

(%)

(%)

Asins un Ļoti bieži Samazināts

10,9

5,3

45,3

40,2

limfātiskās

neitrofilo

sistēmas

leikocītu/

traucējumi

granulocītu

skaits

Samazināts

12,1

4,2

34,1

27,2

leikocītu skaits

Pazemināts

19,2

4,2

22,1

4,3

hemoglobīna

līmenis

Bieži

Samazināts

8,3

1,9

1,1

0,4

trombocītu

skaits

Kuņģa-

Ļoti bieži Caureja

12,8

0,4

24,3

2,5

zarnu trakta

Vemšana

16,2

1,5

12,0

1,1

traucējumi

Stomatīts/

14,7

1.1

17.4

1.1

Faringīts

Slikta dūša

30.9

2.6

16.7

1.8

Anoreksija

21.9

1.9

23.9

2.5

Bieži

Aizcietējums

5,7

0,0

4,0

0,0

Aknu

Bieži

AlAT līmeņa

7,9

1,9

1,4

0,0

un/vai žults

paaugstināša-

izvades

nās

sistēmas traucējumi

AsAT līmeņa

6,8

1,1

0,7

0,0

paaugstināša-

nās

Ādas un Ļoti bieži Izsitumi/

14,0

0,0

6,2

0,0

zemādas

lobīšanās

audu bojājumi

Bieži

Nieze Alopēcija

6,8

0,4

1,8

0,0

6,4

0,4**

37,7

2,2**

Vispārēji Ļoti bieži Nespēks

34,0

5,3

35,9

5,4

traucējumi Bieži

Drudzis

8,3

0,0

7,6

0,0

un

reakcijas

ievadīšanas

vietā

* Katru toksicitātes pakāpi sk. Nacionālā vēža institūta VTK 2. variantā.

** Saskaņā ar Nacionālā vēža institūta VTK (v2.0; NVI 1998) ir jāziņo tikai par 1. vai 2.

pakāpes alopēciju.

Šīs tabulas mērķiem tika izmantota 5% robeža visu traucējumu iekļaušanai, ja ziņotājs uzskatīja, ka, iespējams, pastāv sakarība ar pemetreksedu.

Klīniski nozīmīgas VTK toksicitātes, par kurām ziņots ≥ 1% un ≤ 5% pacientu, kuri pēc nejaušības principa saņēma pemetreksedu, ir infekcija bez neitropēnijas, febrīla neitropēnija, alerģiska reakcija/paaugstināta jutība, paaugstināts kreatinīna līmenis, motora neiropātija, sensora neiropātija, erythema multiforme un sāpes vēderā.

11

Klīniski nozīmīgas VTK toksicitātes, par kurām ziņots < 1% pacientu, kuri pēc nejaušības principa saņēma pemetreksedu, ir supraventrikulāras aritmijas.

Klīniski nozīmīgas 3. un 4. pakāpes toksicitātes bija līdzīgas starp integrētiem 2. fāzes rezultātiem no trim pētījumiem, kuros pemetrekseds tika lietots kā vienīgais līdzeklis (n = 164), un iepriekš aprakstīto 3. fāzes pemetrekseda kā vienīgā līdzekļa pētījumu, izņemot neitropēniju (attiecīgi 12,8%, salīdzinot ar 5,3%) un alanīnaminotransferāzes līmeņa palielināšanos (attiecīgi 15,2%, salīdzinot ar 1,9%). Šīs atšķirības, iespējams, bija saistītas ar pacientu populācijas atšķirībām, jo 2. fāzes pētījumos bija iekļautas gan ķīmijterapiju nesaņēmušas, gan iepriekš intensīvi ārstētas krūts vēža pacientes ar esošām metastāzēm aknās un/vai patoloģiskiem sākotnējiem aknu funkcionālo testu rezultātiem.

Zemāk esošajā tabulā ir dots to blakusparādību biežums un smaguma pakāpe, kuras, iespējams, ir izraisījis pētāmais preparāts un par kurām ir ziņots >5% no 839 pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi, kuri tika randomizēti, lai saņemtu cisplatīnu un pemetreksedu, un 830 pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi, kuri tika randomizēti, lai saņemtu cisplatīnu un gemcitabīnu. Visi pacienti saņēma pētāmo preparātu kā sākotnējo terapiju lokāli progresējoša vai metastātiska nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai, un pacienti abās grupās saņēma pilnu papildterapiju ar folskābi un B12 vitamīnu.

Orgānu sistēma

Biežums

Asins un
limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Kuņģa-

Ļoti bieži

zarnu trakta

traucējumi

Bieži

Traucējums**
Pazemināts hemoglobīna līmenis Samazināts neitrofilo leikocītu/ granulocītu skaits Samazināts leikocītu skaits Samazināts trombocītu skaits Sensorā neiropātija Garšas sajūtas traucējumi Slikta dūša Vemšana Anoreksija Aizcietējums Stomatīts/ Faringīts Caureja bez kolostomijas Dispepsija/grē mas

Pemetrekseds/cisplatīns

(N = 839)

Visu

3. – 4.

pakāpju pakāpes

toksicitāte toksicitāte

(%)

(%)

33,0*

5,6*

29,0*

15,1*

17,8
10,1*
8,5*
8,1
56,1 39,7 26,6 21,0 13,5
12,4
5,2

4,8*
4,1*
0,0*
0,0***
7,2* 6,1 2,4* 0,8 0,8
1,3
0,1

Gemcitabīns/cisplatīns

(N = 830)

Visu

3. – 4.

pakāpju pakāpes

toksicitāte toksicitāte

(%)

(%)

45,7*

9,9*

38,4*

26,7*

20,6
26,6*
12,4*
8,9
53,4 35,5 24,2 19,5 12,4
12,8
5,9

7,6*
12,7*
0,6*
0,0***
3,9* 6,1 0,7* 0,4 0,1
1,6
0,0

12

Orgānu sistēma

Biežums

Ādas un zemādas audu bojājumi
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži Bieži Ļoti bieži
Ļoti bieži

Traucējums**
Alopēcija Izsitumi/lobīša nās

Pemetrekseds/cisplatīns

(N = 839)

Visu

3. – 4.

pakāpju pakāpes

toksicitāte toksicitāte

(%)

(%)

11,9*

0***

6,6

0,1

Gemcitabīns/cisplatīns

(N = 830)

Visu

3. – 4.

pakāpju pakāpes

toksicitāte toksicitāte

(%)

(%)

21,4*

0,5***

8,0

0,5

Paaugstināts

10,1*

0,8

6,9*

0,5

kreatinīna

līmenis

Nespēks

42,7

6,7

44,9

4,9

*P-vērtības <0,05, salīdzinot pemetreksedu/cisplatīnu ar gemcitabīnu/cisplatīnu, izmantojot Fisher Exact testu. **Informāciju par katru toksicitātes pakāpi skatīt Nacionālā vēža institūta VTK (v2.0; NVI 1998). ***Saskaņā ar Nacionālā vēža institūta VTK (v2.0; NVI 1998) ir jāziņo tikai 1. vai 2. pakāpes garšas sajūtas traucējumi un alopēcija.

Šīs tabulas mērķiem tika izmantota 5% robeža visu traucējumu iekļaušanai, ja ziņotājs uzskatīja, ka, iespējams, pastāv sakarība ar pemetreksedu un cisplatīnu. Klīniski nozīmīgā toksicitāte, par kuru ziņots ≥ 1% un ≤ 5% pacientu, kuri nejaušināti saņēma cisplatīnu un pemetreksedu, ir: paaugstināts AsAT līmenis, paaugstināts AlAT līmenis, infekcija, febrīla neitropēnija, nieru mazspēja, pireksija, dehidrācija, konjunktivīts un samazināts kreatinīna klīrenss. Klīniski nozīmīgā toksicitāte, par kuru ziņots < 1% pacientu, kuri nejaušināti saņēma cisplatīnu un pemetreksedu, ir: paaugstināts GGT līmenis, sāpes krūtīs, aritmija un motora neiropātija. Klīniski nozīmīgā toksicitāte, ņemot vērā dzimumu, bija līdzīga toksicitātei kopējā pacientu, kuri saņēma pemetreksedu un cisplatīnu, populācijā.
Tabulā zemāk parādīts to blakusparādību biežums un smaguma pakāpe, kas tiek uzskatītas par iespējami saistītām ar pētāmajām zālēm un par ko ziņots > 5% no 800 pacientiem, nejaušināti iedalītiem saņemt vienas zāles – pemetreksedu – un no 402 pacientiem, nejaušināti iedalītiem saņemt placebo vienu zāļu balstterapijas pemetrekseda pētījumā (JMEN: N=663) un turpmākas pemetrekseda balstterapijas pētījumā (PARAMOUNT: N=539). Visiem pacientiem bija diagnosticēts IIIB vai IV stadijas NSŠPV un viņi iepriekš bija saņēmuši platīnu saturošu ķīmijterapiju. Pacienti abās pētījuma grupās saņēma pilnu papildterapiju ar folskābi un B12 vitamīnu.

13

Orgānu sistēma Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Nervu sistēmas traucējumi Kuņģa-zarnu
trakta traucējumi
Aknu un/vai žults izvades sistēmas
traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas
ievadīšanas vietā Nieru darbības
traucējumi

Biežums* Ļoti bieži
Bieži
Bieži Ļoti bieži
Bieži
Bieži
Bieži Ļoti bieži
Bieži Bieži Bieži

Traucējums** Pazemināts hemoglobīna līmenis
Samazināts leikocītu skaits
Samazināts neitrofilo leikocītu skaits
Sensora neiropātija
Slikta dūša
Anoreksija
Vemšana
Mukozīts/stomatī ts
Paaugstināts ALAT (SGPT)
līmenis
Paaugstināts ASAT (SGOT)
līmenis Izsitumi/lobīšanā
s Nogurums
Sāpes
Tūska
Nieru darbības traucējumi****

Pemetrekseds***

(N = 800)

3./4.

Visu pakāp

pakāpju es

toksicitā toksici

te

tāte

(%)

(%)

18,0

4,5

5,8

1,9

8,4

4,4

7,4

0,6

17,3

0,8

12,8

1,1

8,4

0,3

6,8

0,8

6,5

0,1

5,9

0,0

8,1

0,1

24,1

5,3

7,6

0,9

5,6

0,0

7,6

0,9

Placebo***

(N = 402)

Visu 3./4.

pakāpj pakāp

u

es

toksici toksici

tāte tāte

(%) (%)

5,2

0,5

0,7

0,2

0,2

0,0

5,0

0,2

4,0

0,2

3,2

0,0

1,5

0,0

1,7

0,0

2,2

0,0

1,7

0,0

3,7

0,0

10,9

0,7

4,5

0,0

1,5

0,0

1,7

0,0

Saīsinājumi: AlAT = alanīnaminotransferāze; AsAT = aspartātaminotransferāze; CTCAE = blakusparādību vispārējie terminoloģijas kritēriji (Common Terminology Criteria for Adverse Event); NCI = Nacionālais vēža institūts (National Cancer Institute); SGOT = seruma glutāmoksalaminotransferāze; SGPT = seruma glutāmpiruvātaminotransferāze. * Sastopamības biežuma terminu definīcija: ļoti bieži - ≥ 10%; bieži - > 5% un < 10%. Šajā tabulā izmantota 5% robežvērtība visiem traucējumiem, ja ziņotājs uzskatīja saistību ar pemetreksedu par iespējamu. ** Toksicitātes pakāpes skatīt NCI VTK (Versija 3.0; NCI 2003). Ziņojumu biežums uzrādīts saskaņā ar VTK
3.0 versiju.
*** Integrētajā blakusparādību tabulā apvienoti rezultāti no pemetrekseda balstterapijas pētījuma JMEN (N=663) un no pemetrekseda balstterapijas turpināšanas pētījuma PARAMOUNT (N=539).
**** Apvienotais termins ietver paaugstinātu kreatinīna koncentrāciju serumā/asinīs, samazinātu glomerulārās filtrācijas ātrumu, nieru mazspēju un nieru/ citus uroģenitālās sistēmas traucējumus.

Klīniski nozīmīga jebkuras pakāpes CTC toksicitāte, par ko ziņoja ≥ 1% un ≤ 5% pacientu, kuri bija nejaušināti iedalīti saņemt pemetreksedu, ietvēra febrilu neitropēniju, infekcijas, samazinātu

14

trombocītu skaitu, caureju, aizcietējumu, matu izkrišanu, niezi, drudzi (bez neitropēnijas), acs virsmas slimību (arī konjunktivītu), pastiprinātu asaru izdalīšanos, reiboni un motoru neiropātiju.
Klīniski nozīmīga CTC toksicitāte, par ko ziņoja < 1% pacientu, kuri bija nejaušināti iedalīti saņemt pemetreksedu, ietvēra: alerģisku reakciju/paaugstinātu jutību, erythema multiforme, supraventrikulāru aritmiju un plaušu emboliju.
Drošība tika vērtēta pacientiem, kurus randomizēja, lai saņemtu pemetreksedu (N=800). Blakusparādību biežums tika vērtēts pacientiem, kuri saņēma ≤ 6 pemetrekseda balstterapijas cikliem (N=519), un salīdzināts ar pacientiem, kuri saņēma > 6 pemetrekseda cikliem (N=281). Līdz ar ilgāku iedarbību tika novērots arī vairāk blakusparādību (visu pakāpju). Pēc ilgākas pemetrekseda iedarbības tika novērota nozīmīga ar pētījuma zāļu lietošanu iespējami saistītas 3./4. pakāpes neitropēnijas sastopamības palielināšanās (pēc ≤ 6 cikliem 3,3%, pēc > 6 cikliem 6,4%: p = 0,046). Statistiski ticama atšķirība saistībā ar ilgāku iedarbību nevienā citā atsevišķā 3./4./5. pakāpes blakusparādību biežumā netika novērota. Retāk klīniskajos pētījumos ar pemetreksedu ziņots par smagiem kardiovaskulāriem un cerebrovaskulāriem notikumiem, tostarp par miokarda infarktu, stenokardiju, cerebrovaskulāriem traucējumiem un pārejošu išēmijas lēkmi, parasti lietojot to kombinācijā ar citu citotoksisku līdzekli. Vairumam pacientu, kuriem novēroja šos traucējumus, jau iepriekš bija kardiovaskulāri riska faktori.
Pemetrekseda klīniskos pētījumos retos gadījumos ziņots par hepatītu, kas var būt smags.
Klīniskajos pētījumos ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem retāk tika novērota pancitopēnija.
Klīniskos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar pemetreksedu, retāk konstatēja kolītu (tostarp zarnu un rektālu asiņošanu (reizēm ar letālu iznākumu), zarnu perforāciju, zarnu nekrozi un tiflītu).
Klīniskos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar pemetreksedu, retāk konstatēja intersticiālu pneimonītu ar elpošanas nepietiekamību (reizēm ar letālu iznākumu).
Retāk tika ziņots par tūskas gadījumiem, pacientiem, kuri tika ārstēti ar pemetreksedu.
Klīniskos pētījumos ar pemetreksedu retāk tika ziņots par ezofagītu/starojuma izraisītu ezofagītu.
Klīniskos pētījumos ar pemetreksedu bieži ziņots par sepsi, kas dažkārt bijusi letāla.
Pēcreģistrācijas novērojumos ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem ir konstatētas šādas nevēlamās blakusparādības:
Bieži ziņots par hiperpigmentāciju.
Retāk, lietojot pemetreksedu vienu pašu vai kopā ar citiem ķīmijterapijas preparātiem, ir ziņots par akūtu nieru mazspēju (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pēcreģistrācijas periodā ziņots par nefrogēnu bezcukura diabētu ar nezināmu biežumu.
Retāk pacientiem, kuriem pirms vai pēc pemetrekseda terapijas, vai tās laikā ir veikta staru terapija, ir konstatēts jonizējošā starojuma izraisīts pneimonīts (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Reti pacientiem, kas iepriekš saņēmuši staru terapiju, ziņots par specifiskiem, smagiem, ar staru terapiju saistītiem ādas bojājumiem (skatīt 4.4 apakšpunktu).
Retāk tika ziņots par perifērās išēmijas gadījumiem, kuri reizēm izraisīja ekstremitāšu nekrozi.
Reti tika ziņots par bullām, arī Stīvensa-Džonsona sindromu un toksisku epidermālu nekrolīzi, kas dažos gadījumos bija ar letālu iznākumu.
15

Reti ziņots par ar imunitāti saistīto hemolītisko anēmiju pacientiem ārstētiem ar pemetreksedu.
Ziņots par retiem anafilaktiska šoka gadījumiem. Ir ziņots par apakšējo ekstremitāšu eritematoīdo tūsku, biežums – nav zināms. Ir ziņots par infekciozām un neinfekciozām dermas, hipodermas un/vai zemādas audu slimībām (piemēram, akūtu bakteriāludermo-hipodermatītu, pseidocelulītu, dermatītu), kuru biežums nav zināms.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju
4.9. Pārdozēšana
Ziņotie pārdozēšanas simptomi ietver neitropēniju, anēmiju, trombocitopēniju, mukozītu, sensoro polineiropātiju un izsitumus. Pārdozēšanas paredzamās komplikācijas ir kaulu smadzeņu nomākums, kas izpaužas ar neitropēniju, trombocitopēniju un anēmiju. Turklāt iespējama infekcija ar drudzi vai bez tā, caureja un/vai mukozīts. Ja ir aizdomas par pārdozēšanu, pacienti jākontrolē, veicot asins analīzi, un, ja nepieciešams, viņiem jāsaņem uzturoša terapija. Jāapsver kalcija folāta/folskābes lietošana pemetrekseda pārdozēšanas ārstēšanā.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: folskābes analogi, ATĶ kods: L01BA04.
ALIMTA (pemetrekseds) ir vairāku mērķu pretvēža antifolātu līdzeklis, kas darbojas, izjaucot svarīgos, no folāta atkarīgos metabolisma procesus, kas ir svarīgi šūnas replikācijai.
In vitro pētījumos pierādīts, ka pemetrekseds darbojas kā vairāku mērķu antifolāts, nomācot timidilāta sintāzi (TS), dihidrofolāta reduktāzi (DHFR) un glicīnamīda ribonukleotīdformiltransferāzi (GARFT), kas ir galvenie no folāta atkarīgie enzīmi timidīna un purīna nukleotīdu biosintēzei de novo. Pemetrekseds tiek transportēts šūnās gan ar reducētu folāta nesēju, gan ar membrānas folātu saistošo olbaltumu transportsistēmas palīdzību. Šūnā enzīma folipoliglutamāta sintetāzes ietekmē pemetrekseds tiek ātri un efektīvi pārvērsts par poliglutamāta formām. Poliglutamāta formas paliek šūnā un ir pat vēl spēcīgāki TS un GARFT inhibitori. Poliglutamācija ir no laika un koncentrācijas atkarīgs process, kas notiek audzēja šūnās un mazākā mērā normālos audos. Poliglutamācijas metabolītiem ir palielināts intracellulārais pusperiods, kas izraisa ilgstošu zāļu iedarbību ļaundabīgās šūnās.
Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus par ALIMTA visās pediatriskās populācijas apakšgrupās pieteiktajām indikācijām (skatīt 4.2 apakšpunktu).
Klīniskā efektivitāte
Mezotelioma
EMPHACIS - daudzcentru, randomizētā, vienkārši maskētā 3. fāzes ALIMTA un cisplatīna, salīdzinot ar cisplatīnu, pētījumā - ķīmijterapiju iepriekš nesaņēmušiem pacientiem ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu - pierādīts, ka ar ALIMTA un cisplatīnu ārstētiem pacientiem vērojams klīniski nozīmīga, vidēji 2,8 mēnešus ilgāka dzīvildze, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma tikai cisplatīnu.
16

Pētījuma laikā, lai mazinātu toksicitāti, pacienta terapijai pievienoja papildterapiju ar folskābi un B12 vitamīnu mazās devās. Šī pētījuma primāro analīzi veica visu to pacientu populācijai, kas pēc nejaušības principa bija iedalīti ārstēšanas grupā pētījuma zāļu saņemšanai (randomizētie un ārstētie). Apakšgrupas analīzi veica pacientiem, kuri saņēma folskābes un B12 vitamīna papildterapiju visas pētījuma terapijas laikā (pilna papildterapija). Šīs efektivitātes analīzes rezultāti ir apkopoti tālāk sniegtajā tabulā:

ALIMTA un cisplatīna efektivitāte, salīdzinot ar cisplatīnu, ļaundabīgas pleiras mezoteliomas gadījumā

Randomizētie un ārstētie pacienti

Pacienti, kuri saņem pilnu papildterapiju

Efektivitātes raksturlielums

ALIMTA/

Cisplatīns

ALIMTA/

Cisplatīns

cisplatīns

cisplatīns

(N = 226)

(N = 222)

(N = 168)

(N = 163)

Vidējā kopējā dzīvildze (mēneši)

12,1

9,3

13,3

10,0

(95% TI)

(10,0 – 14,4) (7,8 – 10,7) (11,4 – 14,9) (8,4 – 11,9)

Log rank testa p vērtība*

0,020

0,051

Vidējais laiks līdz audzēja

5,7

3,9

6,1

3,9

progresēšanai (mēneši)

(95% TI)

(4,9 – 6,5)

(2,8 – 4,4)

(5,3 – 7,0)

(2,8 – 4,5)

Log rank testa p vērtība*

0,001

0,008

Laiks līdz neveiksmīgam ārstēšanas

4,5

2,7

4,7

2,7

rezultātam (mēneši)

(95% TI)

(3,9 – 4,9)

(2,1 – 2,9)

(4,3 – 5,6)

(2,2 – 3,1)

Log rank testa p vērtība*

0,001

0,001

Kopējais atbildes reakcijas rādītājs**

41,3 %

16,7 %

45,5 %

19,6 %

(95% TI)

(34,8 – 48,1) (12,0 – 22,2) (37,8 – 53,4) (13,8 – 26,6)

Fišera testa p vērtība*

< 0,001

< 0,001

Saīsinājums:TI = ticamības intervāls.

* p vērtība atspoguļo salīdzinājumu starp grupām.

** ALIMTA/cisplatīna grupā randomizētie un ārstētie (N = 225) un pilnu papildterapiju (N =

167) saņēmušie pacienti.

Statistiski nozīmīgu klīniski svarīgu simptomu (sāpju un elpas trūkuma), kas saistīti ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu, uzlabošanos ALIMTA/cisplatīna grupā (212 pacienti), salīdzinot ar tikai cisplatīta lietotāju grupu (218 pacienti), pierādīja, izmantojot Plaušu vēža simptomu skalu. Novēroja arī statistiski nozīmīgas plaušu funkcionālo testu atšķirības. Atšķirības starp ārstēšanas grupām noteica pēc plaušu funkcijas uzlabošanās ALIMTA/cisplatīna grupā un pēc plaušu funkcijas pasliktināšanās laika gaitā kontroles grupā.

Nav pietiekami datu par pacientiem ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu, kas ārstēti tikai ar ALIMTA. ALIMTA 500 mg/m2 devā tika pētīts kā vienīgais līdzeklis 64 iepriekš ķīmijterapiju nesaņēmušiem
pacientiem ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu. Kopējais atbildes reakcijas rādītājs bija 14,1%.

NSŠPV, otrās izvēles terapija

Daudzcentru, randomizētā, atklātā 3. fāzes pētījumā, salīdzinot ALIMTA un docetakselu pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku NSŠPV pēc iepriekšējas ķīmijterapijas, konstatēts vidējais dzīvildzes ilgums 8,3 mēneši ar ALIMTA ārstētiem pacientiem (pacientu skaits, kuriem bija paredzēta terapija (ITT – intent to treat population) n = 238) un 7,9 mēneši ar docetakselu ārstētiem pacientiem (ITT n = 288). Iepriekšējā ķīmijterapijā nebija iekļauts ALIMTA. Nesīkšūnu plaušu vēža pēcterapijas histoloģijas ietekme uz kopējo dzīvildzi bija labāka ALIMTA (salīdzinot ar docetakselu) gadījumos bez izteiktām plakanšūnu histoloģijām (n=399, 9,3, salīdzinot ar 8,0 mēnešiem, koriģētā RA = 0,78;

17

95% TI = 0,61-1,00, p = 0,047), bet bija labāka docetakselam gadījumos ar plakanšūnu vēža histoloģiju (n = 172, 6,2, salīdzinot ar 7,4 mēnešiem, koriģētā RA = 1,56; 95% TI = 1,08-2,26, p = 0,018). Histoloģiju apakšgrupās nebija klīniski nozīmīgu atšķirību saistībā ar ALIMTA drošības profilu.
Viena atsevišķa, randomizēta, 3. fāzes, kontrolēta pētījuma ierobežotie klīniskie dati liecina, ka pemetrekseda efektivitāte (kopējā dzīvildze, dzīvildze bez slimības progresēšanas) ir līdzīga gan pacientiem, kuri iepriekš tika ārstēti ar docetakselu (n=41), gan pacientiem, kuri iepriekš nesaņēma docetakselu (n=540).

ALIMTA efektivitāte, salīdzinot ar docetakselu, NSŠPV - ITT populācijā

ALIMTA

Docetaksels

Dzīvildze (mēneši)

(n = 283)

(n = 288)

 Vidēji (m)

8,3

7,9

 95% TI vidējai vērtībai

(7,0 – 9,4)

(6,3 – 9,2)

 RA

0,99

 95% TI RA

(0,82 – 1,20)

 “Ne-mazvērtīgāks” p vērtība (RA)

0,226

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

(mēneši)  Vidēji  RA (95% TI)

(n = 283)

(n = 288)

2,9

2,9

0,97 (0,82 – 1,16)

Laiks līdz neveiksmīgai ārstēšanai (TTTF -

mēneši)  Vidēji  RA (95% TI)

(n = 283)

(n = 288)

2,3

2,1

0,84 (0,71 – 0,997)

Atbildreakcija (n: noteikts atbilstoši

atbildreakcijai)

(n = 264)

(n = 274)

 Atbildreakcijas rādītājs (%) (95% TI)  Stabila slimība (%)

9,1 (5,9 – 13,2) 45,8

8,8 (5,7 – 12,8) 46,4

Saīsinājumi: TI = ticamības intervāls; RA = riska attiecība; ITT = pacientu skaits, kuriem bija

paredzēta terapija; n = kopējais populācijas lielums.

NSŠPV, pirmās izvēles terapija

Daudzcentru, randomizētā, atklātā, 3. fāzes pētījumā, kurā tika salīdzināta ALIMTA un cisplatīna lietošana ar gemcitabīna un cisplatīna lietošanu ķīmijterapiju iepriekš nesaņēmušiem pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku (IIIb vai IV stadijas) nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV), konstatēja, ka, lietojot ALIMTA un cisplatīnu (populācija, kurai bija paredzēta terapija (ITT) n = 862), tika sasniegts primārais mērķa kritērijs un uzrādīta gemcitabīnam un cisplatīnam (ITT n = 863) līdzīga klīniskā efektivitāte attiecībā uz kopējo dzīvildzi (koriģētā riska attiecība 0,94; 95% TI = 0,84-1,05). Visiem šajā pētījumā iekļautajiem pacientiem ECOG rādītājs bija 0 vai 1.
Primārā efektivitātes analīze pamatojās uz ITT populāciju. Galveno efektivitātes mērķa kritēriju sensitivitātes analīzes tika izvērtētas arī Protokolam atbilstošajā (PA) populācijā. Efektivitātes analīzes, izmantojot PA populāciju, saskan ar analīzēm attiecībā uz ITT populāciju un liecina, ka ALIMTA un cisplatīna kombinācija (AC) nav mazvērtīgāka par gemcitabīna un cisplatīna kombināciju (GC).
Dzīvildze bez slimības progresēšanas un vispārējais atbildreakcijas rādītājs pētījuma grupās bija līdzīgi: vidējā dzīvildze bez slimības progresēšanas bija 4,8 mēneši, lietojot ALIMTA un cisplatīnu, un 5,1 mēnesis, lietojot gemcitabīnu un cisplatīnu (koriģētā riska attiecība 1,04; 95% TI = 0,94-1,15), un vispārējais atbildreakcijas rādītājs bija 30,6% (95% TI = 27,3- 33,9), lietojot ALIMTA un cisplatīnu, un 28,2% (95% TI = 25,0-31,4), lietojot gemcitabīnu un cisplatīnu. Dzīvildzes bez slimības progresēšanas datus daļēji apstiprināja neatkarīga pārbaude (pārbaudei pēc nejaušības principa tika izraudzīti 400 no 1725 pacientiem).

18

Nesīkšūnu plaušu vēža histoloģijas ietekmes uz kopējo dzīvildzi analīze liecina par klīniski nozīmīgām dzīvildzes atšķirībām atkarībā no histoloģijas (skatīt zemāk tabulu).

ALIMTA + cisplatīna efektivitāte salīdzinājumā ar gemcitabīnu + cisplatīnu pirmās izvēles terapijā pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi – ITT populācija un histoloģijas apakšgrupas.

Vidējā kopējā dzīvildze mēnešos

Koriģētā

ITT populācija

(95% TI)

riska

“Ne-

un histoloģijas apakšgrupas

ALIMTA + cisplatīns

Gemcitabīns + cisplatīns

attiecība (RA)
(95% TI)

mazvērtīgāks” p vērtība

ITT populācija

10,3

N=862

10,3

N=863

(N = 1725)

(9,8 – 11,2)

(9,6 – 10,9)

0,94 a (0,84 –

0,259

1,05)

Adenokarcinoma

12,6

N=436

10,9

N=411

0,84

0,033

(N=847)

(10,7 –

(10,2 –

(0,71–0,99)

13,6)

11,9)

Lielšūnu

10,4

N=76

6,7

N=77

0,67

0,027

(N=153)

(8,6 – 14,1)

(5,5 – 9,0)

(0,48–0,96)

Cits

8,6

N=106

9,2

N=146

1,08

0,586

(N=252)

(6,8 – 10,2)

(8,1 – 10,6)

(0,81–1,45)

Plakanšūnu

9,4

N=244

10,8

N=229

1,23

0,050

(N=473)

(8,4 – 10,2)

(9,5 – 12,1)

(1,00–1,51)

Saīsinājumi: TI = ticamības intervāls; ITT = pacientu skaits, kuriem bija paredzēta terapija; n =

kopējais populācijas lielums.

a Statistiski nozīmīgi attiecībā uz “ne-mazvērtīgāks”, ar visu ticamības intervālu RA krietni zem

“ne-mazvērtīgāks” robežas 1,17645 (p <0,001).

Dzīvildzes varbūtība Dzīvildzes varbūtība

Kaplana Meiera diagrammas: kopējā dzīvildze atkarībā no histoloģijas

1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0
0

Adenokarcinoma
AC GC

6

12

18

24

30

Dzīvildze (mēneši)

1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0
0

Lielšūnu karcinoma
A CGC

6

12

18

24

30

Dzīvildze (mēneši)

Histoloģiju apakšgrupās netika konstatētas klīniski nozīmīgas atšķirības attiecībā uz ALIMTA un cisplatīna kombinācijas drošības profilu.

19

Pacientiem, kuri tika ārstēti ar ALIMTA un cisplatīnu, bija vajadzīgs mazāks skaits pārliešanu (16,4%, salīdzinot ar 28,9%, p<0,001), eritrocītu pārliešanu (16,1% , salīdzinot ar 27,3%, p<0,001) un trombocītu pārliešanu (1,8, salīdzinot ar 4,5%, p=0,002). Pacientiem vajadzēja arī mazāk eritropoetīna/darbopoetīna (10,4% , salīdzinot ar 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% , salīdzinot ar 6,1%, p=0,004), kā arī dzelzs preparātu (4,3% , salīdzinot ar 7,0%, p=0,021).
NSŠPV, balstterapija
JMEN Daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā 3. fāzes pētījumā (JMEN) tika salīdzināta balstterapijas ar ALIMTA plus labākās uzturošās aprūpes (best supportive care, BSC) (n = 441) efektivitāte un drošums salīdzinājumā ar placebo plus BSC (n = 222) pacientiem ar lokālu progresējošu (IIIB stadija) vai metastātisku (IV stadija) nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV), kuriem nebija progresēšanas pēc 4 pirmās izvēles dubultterapijas cikliem ar cisplatīnu vai karboplatīnu kombinācijā ar gemcitabīnu, paklitakselu vai docetakselu. Pirmās izvēles dubultterapija ar ALIMTA nebija iekļauta. Visiem šajā pētījumā iekļautajiem pacientiem ECOG rādītājs bija 0 vai 1. Pacienti saņēma bastterapiju līdz slimības progresēšanai. Efektivitāte un drošums tika noteikts no randomizācijas brīža pēc pirmās izvēles (indukcijas) terapijas pabeigšanas. Pacienti vidēji saņēma 5 balstterapijas ciklus ar ALIMTA un 3,5 ciklus ar placebo. Kopā 213 pacienti (48,3%) pabeidza ≥ 6 ALIMTA terapijas cikliem un kopā 103 pacienti (23,4%) pabeidza ≥ 10 cikliem.
Pētījums sasniedza savu primāro mērķa kritēriju un parādīja statistiski nozīmīgu PFS (progression free survival; dzīvildze bez slimības progresēšanas) uzlabošanos ALIMTA grupā salīdzinājumā ar placebo grupu (n = 581, neatkarīgi novērtēta populācija; mediāni attiecīgi 4,0 mēneši un 2,0 mēneši) (riska attiecība = 0,60, 95% TI = 0,49-0,73, p < 0,00001). Neatkarīgs pacientu skenēšanas attēlu novērtējums apstiprināja pētnieku PFS novērtējuma atklājumus. Kopējās populācijas (n = 663) mediānā kopējā dzīvildze bija 13,4 mēneši ALIMTA grupai un 10,6 mēneši placebo grupai, riska attiecība = 0,79 (95% TI = 0,65 – 0,95, p = 0,01192).
Tāpat kā citos ALIMTA pētījumos, arī JMEN tika novērota efektivitātes atšķirība atbilstoši NSŠPV histoloģijai. Pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (n = 430, neatkarīgi novērtēta populācija) mediānā PFS bija 4,4 mēneši ALIMTA grupā un 1,8 mēneši placebo grupā, riska attiecība = 0,47 (95% TI = 37-0,60, p = 0,00001. Mediānā kopējā dzīvildze pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (n = 481) bija 15,5 mēneši ALIMTA grupā un 10,3 mēneši placebo grupā (riska attiecība = 0,70 (95% TI = 0,56-0,88, p = 0,002). Iekļaujot indukcijas fāzi, mediānā kopējā dzīvildze pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas bija 18,6 mēneši ALIMTA grupā un 13,6 mēneši placebo grupā (riska attiecība = 0,71 (95% TI = 0,56-0,88, p = 0,002). PFS un kopējās dzīvildzes rezultāti pacientiem ar plakanšūnu histoloģiju neliecina par kādām ALIMTA priekšrocībām salīdzinājumā ar placebo.
Nav novērotas klīniskas nozīmīgas ALIMTA drošuma raksturojuma atšķirības histoloģijas apakšgrupās.
20

JMEN: Kaplana Meiera dzīvildzes bez progresēšanas (PFS) un kopējās dzīvildzes diagrammas ALIMTA, salīdzinot ar placebo, pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

Kopējā dzīvildze

Dzīvildzes bez progresēšanas varbūtība Dzīildzes varbūtība

1.0

0.9

Pemetrexed

0.8

Placebo

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

0

6

12

18

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0
0

Pemetrexed Placebo
6 12 18 24 30 36 42 Dzīvildze (mēneši)

PARAMOUNT Daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā 3. fāzes pētījumā (PARAMOUNT), kurā tika salīdzināta turpmākas ALIMTA balstterapijas plus BSC (n = 359) un placebo plus BSC (n = 180) efektivitāte un drošība pacientiem ar lokāli progresējošu (IIIB stadija) vai metastātisku (IV stadija) NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas, kuriem nebija vērojama slimības progresēšana pēc četriem pirmās rindas dupleta terapijas, ko veidoja ALIMTA kombinācijā ar cisplatīnu, cikliem. No 939 pacientiem, kuri bija saņēmuši indukcijas terapiju ar ALIMTA plus cisplatīnu, 539 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu pemetrekseda balstterapiju vai placebo. No randomizētajiem pacientiem 44,9 % bija pilnīga vai daļēja atbildes reakcija, un 51,9 % bija stabilas slimības atbildes reakcija uz indukcijas terapiju ar ALIMTA plus cisplatīnu. Balstterapijas saņemšanai randomizētajiem pacientiem ECOG veiktspējas skalas rādītājam vajadzēja būt 0 vai 1. Vidējais laiks no ALIMTA plus cisplatīna indukcijas terapijas līdz balstterapijas uzsākšanai gan pemetrekseda grupā, gan placebo grupā bija 2,96 mēneši. Randomizētie pacienti saņēma balstterapiju līdz slimības progresēšanai. Efektivitāte un drošība tika vērtēta no randomizācijas brīža pēc pirmās rindas (indukcijas) terapijas pabeigšanas. Pacienti saņēma vidēji 4 ALIMTA balstterapijas ciklus un 4 placebo ciklus. Pavisam 169 pacienti (47,1 %) saņēma ≥ 6 ALIMTA balstterapijas ciklus, kas kopumā veido vismaz 10 ALIMTA terapijas ciklus.
Šajā pētījumā tika sasniegts tā primārais mērķa kritērijs un pierādīts statistiski ticams PFS rādītāju uzlabojums ALIMTA grupā salīdzinājumā ar placebo grupu (n = 472, neatkarīgi pārskatīta populācija; mediāna bija attiecīgi 3,9 mēneši un 2,6 mēneši) (riska koeficients = 0,64, 95 % TI = 0,51–0,81, p = 0,0002). Pacientu skenējumu neatkarīga pārskatīšana apstiprināja pētnieka veiktā PFS vērtējuma atrades. Randomizētajiem pacientiem, veicot mērījumus no ALIMTA lietošanas sākuma plus pirmās rindas cisplatīna indukcijas terapijas, pētnieka noteiktās PFS mediāna bija 6,9 mēneši ALIMTA grupā un 5,6 mēneši placebo grupā (riska koeficients = 0,59; 95 % TI = 0,47–0,74).
Pēc indukcijas terapijas ar ALIMTA un cisplatīnu (4 cikliem) ārstēšana ar ALIMTA bija statistiski pārāka par placebo attiecībā uz OS (vidēji 13,9 mēneši salīdzinājumā ar 11,0 mēnešiem, riska attiecība = 0,78, 95% TI 0,64–0,96, p = 0,0195). Šīs dzīvildzes galīgās analīzes laikā ALIMTA grupā 28,7 % pacientu bija dzīvi vai zaudēti novērošanai salīdzinājumā ar 21,7 % placebo grupā. ALIMTA relatīvā terapeitiskā efektivitāte bija vienāda visās apakšgrupās (arī atkarībā no slimības stadijas, atbildreakcijas uz indukcijas terapiju, ECOG PS, smēķēšanas, dzimuma, histoloģiskajiem rezultātiem un vecuma) un līdzīga tai, kas novērota nekoriģētajā OS un PFS analīzē. ALIMTA grupā viena un divu gadu dzīvildzes rādītāji bija attiecīgi 58 % un 32 % salīdzinājumā ar 45 % un 21 % pacientiem
21

placebo grupā. Kopš tika sākta pirmās izvēles indukcijas terapija ar ALIMTA un cisplatīnu, pacientu vidējā kopējā dzīvildze ALIMTA un placebo grupā bija attiecīgi 16,9 un 14,0 mēneši (riska attiecība 0,78, 95 % TI 0,64–0,96). Pēc pētījuma terapiju saņēma attiecīgi 64,3 % un 71,7 % ALIMTA un placebo grupas pacientu.

PARAMOUNT: Kaplana Meiera dzīvildzes bez slimības progresēšanas (PFS) un kopējās dzīvildzes (OS) diagrammas, turpinot ALIMTA balstterapiju salīdzinājumā ar placebo pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (mērījumi veikti no randomizācijas)

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

Kopējā dzīvildze

Survival Probabilitbya OS varbūtība

1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0
0

1.0

0.9

Pemetrexed

0.8

Placebo

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

3

6

9

12

15

0.0

PTFimSela(Mikosnt(hms)ēneši)

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
OS laiks (mēneši)

ALIMTA balstterapijas drošības profils abos pētījumos — JMEN un PARAMOUNT — bija līdzīgs.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Pemetrekseda farmakokinētiskās īpašības pēc viena līdzekļa lietošanas novērtētas 426 vēža pacientiem ar dažādiem norobežotiem audzējiem, ievadot 0,2 – 838 mg/m2 devu infūzijas veidā 10 minūšu laikā. Pemetrekseda līdzsvara stāvokļa izkliedes tilpums ir 9 l/m2. In vitro pētījumi liecina, ka aptuveni 81% pemetrekseda saistās ar plazmas olbaltumiem. Saistīšanos būtiski neietekmē dažādas pakāpes nieru darbības traucējumi. Pemetrekseds tiek pakļauts ierobežotam metabolismam aknās. Pemetrekseds tiek izvadīts galvenokārt ar urīnu, 70 – 90% no lietotās devas tiek konstatēti nemainītā veidā urīnā pirmo 24 stundu laikā pēc lietošanas. In vitro pētījumi liecina, ka pemetreksedu aktīvi izdala OAT3 (organiskā anjona 3. transportviela). Pemetrekseda kopējais sistēmiskais klīrenss ir 91,8 ml/min un plazmas eliminācijas pusperiods ir 3,5 stundas pacientiem ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss 90 ml/min). Klīrensa atšķirības pacientu vidū ir mērenas 19,3% apjomā. Pemetrekseda kopējā sistēmiskā iedarbība (AUC) un maksimālā koncentrācija plazmā palielinās proporcionāli devai. Pemetrekseda farmakokinētika ir vienāda vairākos ārstēšanas ciklos.
Pemetrekseda farmakokinētiskās īpašības neietekmē vienlaikus lietots cisplatīns. Iekšķīgi lietotas folskābes un intramuskulāri ievadīta B12 vitamīna papildterapija neietekmē pemetrekseda farmakokinētiku.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Pemetrekseda lietošana grūsnām pelēm izraisīja samazinātu augļa dzīvotspēju, samazinātu augļa svaru, nepilnīgu dažu skeleta struktūru pārkaulošanos un aukslēju šķeltni.
Pemetrekseda lietošana peļu tēviņiem izraisīja reproduktīvu toksicitāti, kam raksturīga samazināta auglības pakāpe un sēklinieku atrofija. Pētījumā ar dzinējsuņiem, kuriem 9 mēnešus ilgi tika veiktas intravenozas bolus injekcijas, tika konstatēta ietekme uz sēkliniekiem (sēklinieku epitēlija audu

22

deģenerācija/nekroze). Tas liecina, ka pemetrekseds var vājināt vīrieša auglību. Sieviešu auglība nav pētīta.
Pemetrekseds nebija mutagēns ne in vitro hromosomu aberācijas testā Ķīnas kāmju olnīcu šūnās, ne Eimsa testā. Pierādīts, ka pemetrekseds ir klastogēns in vivo kodoliņu testā pelēm.
Pētījumi pemetrekseda kancerogēnisko īpašību novērtēšanai nav veikti.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Mannīts Sālsskābe Nātrija hidroksīds
6.2. Nesaderība
Pemetrekseds ir fizikāli nesaderīgs ar kalciju saturošiem šķīdinātājiem, to skaitā Ringera laktāta šķīdumu injekcijām un Ringera šķīdumu injekcijām. Citu saderības pētījumu trūkuma dēļ zāles nedrīkst lietot maisījumā ar citiem produktiem.
6.3. Uzglabāšanas laiks
Neatvērti flakoni 3 gadi.
Izšķīdinātie un infūziju šķīdumi Pagatavojot kā norādīts, ALIMTA izšķīdinātais un infūziju šķīdums nesatur pretmikrobu konservantus. Pemetrekseda izšķīdināto un infūzijas šķīdumu ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā pierādīta 24 stundas uzglabājot ledusskapī. No mikrobioloģiskā viedokļa preparāts jālieto nekavējoties. Ja preparāts netiek lietots nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs, un tas nedrīkst pārsniegt 24 stundas 2 – 8°C temperatūrā.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Neatvērti flakoni Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
ALIMTA 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai 1. tipa stikla flakonā ar gumijas aizbāzni ir 100 mg pemetrekseda. Iepakojumā ir 1 flakons. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
ALIMTA 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai 1. tipa stikla flakonā ar gumijas aizbāzni ir 500 mg pemetrekseda. Iepakojumā ir 1 flakons. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
23

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
1. Pemetrekseda šķīdināšanas un turpmākas atšķaidīšanas laikā ievadīšanai intravenozas infūzijas veidā ievērojiet aseptikas tehniku.
2. Aprēķiniet devu un nepieciešamo ALIMTA flakonu skaitu. Katrs flakons satur vairāk pemetrekseda, lai atvieglotu uz etiķetes norādītā daudzuma iegūšanu.
3. ALIMTA 100 mg Izšķīdiniet 100 mg flakonu saturu 4,2 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma injekcijām bez konservantiem, iegūstot šķīdumu, kas satur 25 mg/ml pemetrekseda.
ALIMTA 500 mg Izšķīdiniet 500 mg flakonu saturu 20 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma injekcijām bez konservantiem, iegūstot šķīdumu, kas satur 25 mg/ml pemetrekseda.
Viegli groziet katru flakonu, līdz pulveris ir pilnīgi izšķīdis. Iegūtais šķīdums ir dzidrs un tā krāsa var būt no bezkrāsainas līdz dzeltenai vai zaļgani dzeltenai, tai nav nelabvēlīgas ietekmes uz preparāta kvalitāti. Pagatavotā šķīduma pH ir 6,6 – 7,8. Nepieciešama turpmāka atšķaidīšana. 4. Atbilstošs pagatavotā pemetrekseda šķīduma tilpums jāatšķaida līdz 100 ml ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām bez konservantiem un jāievada intravenozas infūzijas veidā 10 minūšu laikā.
5. Iepriekš norādītajā veidā pagatavotie pemetrekseda infūziju šķīdumi ir saderīgi ar polivinilhlorīda un poliolefīna ievadīšanas sistēmām un i.v. infūzijas maisiņiem.
6. Pirms lietošanas jāapskata, vai parenterāli ievadāmie preparāti nesatur sīkas daļiņas un vai nav mainījusies to krāsa. Ja redzamas sīkas daļiņas, nelietojiet preparātu.
7. Pemetrekseda šķīdumi ir paredzēti tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai citi izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
Piesardzības pasākumi pagatavošanas un ievadīšanas laikā Tāpat kā, lietojot citus iespējami toksiskus pretvēža līdzekļus, pagatavojot pemetrekseda infūziju šķīdumus, jāievēro piesardzība. Ieteicams lietot cimdus. Ja pemetrekseda šķīdums nonāk saskarē ar ādu, nekavējoties un kārtīgi nomazgājiet ādu ar ziepēm un ūdeni. Ja pemetrekseda šķīdumi nonāk saskarē ar gļotādām, noskalojiet tās kārtīgi ar ūdeni. Pemetrekseds nav čūlas veidojošs līdzeklis. Nav specifiska antidota pemetrekseda ekstravazācijas gadījumā. Dažos gadījumos ziņots par pemetrekseda ekstravazāciju, ko pētnieki nevērtēja par nopietnu. Ekstravazācija jāārstē atbilstoši vietējai standarta praksei, tāpat kā lietojot citus čūlas neveidojošus līdzekļus.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Eli Lilly Nederland B.V. Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht Nīderlande
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS
EU/1/04/290/001 EU/1/04/290/002
24

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/ PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2004. gada 20. septembris Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2009. gada 20. septembris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
25

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS, KURŠ ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
26

A. RAŽOTĀJS, KURŠ ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Lilly France S.A.S. 2 rue du Colonel Lilly 67640 Fegersheim Francija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (Skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS • Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:
• pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
27

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
28

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
29

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS ALIMTA 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai pemetrexed
2. AKTĪVĀS (-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs flakons satur 100 mg pemetrekseda (pemetrekseda nātrija sāls veidā). Pēc atšķaidīšanas (skatīt lietošanas instrukciju) katrs flakons satur 25 mg/ml pemetrekseda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Mannīts, sālsskābe, nātrija hidroksīds (vairāk informācijas skatīt lietošanas instrukcijā).
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai. 1 flakons
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Tikai vienreizējai lietošanai. Intravenozai lietošanai pēc šķīdināšanas un atšķaidīšanas. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP Lasiet instrukciju par pagatavoto zāļu derīguma termiņu.
30

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Eli Lilly Nederland B.V. Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/04/290/002
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
31

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) ALIMTA 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai pemetrexed Intravenozai lietošanai 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP Lasiet instrukciju par pagatavotu zāļu derīguma termiņu. 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 100 mg 6. CITA
32

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS ALIMTA 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai pemetrexed
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs flakons satur 500 mg pemetrekseda (pemetrekseda nātrija sāls veidā). Pēc atšķaidīšanas (skatīt lietošanas instrukciju) katrs flakons satur 25 mg/ml pemetrekseda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Mannīts, sālsskābe, nātrija hidroksīds (vairāk informācijas skatīt lietošanas instrukcijā).
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai. 1 flakons
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-i) Tikai vienreizējai lietošanai. Intravenozai lietošanai pēc šķīdināšanas un atšķaidīšanas. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP Lasiet instrukciju par pagatavotu zāļu derīguma termiņu.
33

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Eli Lilly Nederland B.V. Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/04/290/001
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
34

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) ALIMTA 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai pemetrexed Intravenozai lietošanai 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP Lasiet instrukciju par pagatavoto zāļu derīguma termiņu. 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 500 mg 6. CITA
35

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
36

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
ALIMTA 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai ALIMTA 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai
pemetrexed
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir ALIMTA un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms ALIMTA lietošanas 3. Kā lietot ALIMTA 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt ALIMTA 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir ALIMTA un kādam nolūkam tās lieto
ALIMTA ir zāles, ko izmanto vēža ārstēšanai.
ALIMTA tiek lietotas kombinācijā ar cisplatīnu, citām pretvēža zālēm, ļaundabīgas pleiras mezoteliomas (vēža paveids, kas skar plaušu apvalku) ārstēšanai pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju.
ALIMTA lieto arī kombinācijā ar cisplatīnu vēlīnas stadijas plaušu vēža sākotnējai ārstēšanai.
Alimta Jums var nozīmēt, ja Jums ir vēlīnas stadijas plaušu vēzis un slimība nav reaģējusi uz ārstēšanu vai ja sākotnējā ķīmijterapija to nav būtiski mainījusi.
ALIMTA ir arī līdzeklis vēlīnas stadijas plaušu vēža ārstēšanai pacientiem, kuriem slimība progresējusi pēc sākotnējās ķīmijterapijas.
2. Kas Jums jāzina pirms ALIMTA lietošanas Nelietojiet ALIMTA šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija (paaugstināta jutība) pret pemetreksedu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo
zāļu sastāvdaļu; - ja Jūs barojat bērnu ar krūti; ārstēšanas ar ALIMTA laikā barošana ar krūti ir jāpārtrauc; - ja nesen esat saņēmis (-usi) vai grasāties saņemt vakcīnu pret dzelteno drudzi.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms ALIMTA saņemšanas konsultējieties ar ārstu vai slimnīcas farmaceitu:
ja Jums pašlaik ir vai agrāk ir bijuši nieru darbības traucējumi, konsultējieties ar ārstu vai slimnīcas farmaceitu, jo varbūt Jūs nedrīkstat saņemt ALIMTA. Pirms katras infūzijas Jums paņems asins paraugus, lai novērtētu, vai Jums ir pietiekama nieru un aknu darbība un lai pārbaudītu, vai Jums ir pietiekami daudz asins šūnu, lai saņemtu ALIMTA. Ārsts var izlemt mainīt devu vai atlikt ārstēšanu atkarībā no Jūsu vispārējā stāvokļa un, ja Jūsu asins šūnu
37

skaits ir pārāk mazs. Ja Jūs saņemat arī cisplatīnu, ārsts pārliecināsies, vai Jūs esat pietiekami hidratēts un saņemat atbilstošu ārstēšanu, lai pirms un pēc cisplatīna saņemšanas novērstu vemšanu.
Lūdzu informējiet savu ārstu, ja Jums ir veikta vai ir paredzēta staru terapija, jo, lietojot ALIMTA, var būt agrīna vai vēlīna reakcija uz starojumu.
Ja nesen esat vakcinēts, lūdzu, pasakiet to ārstam, jo, lietojot ALIMTA, tas var izraisīt nevēlamas blakusparādības.
Ja Jums pašreiz vai anamnēzē ir sirds slimība, lūdzu, pastāstiet to savam ārstam.
Ja Jums ap plaušām uzkrājas šķidrums, ārsts var izlemt izvadīt šo šķidrumu pirms ALIMTA lietošanas.
Bērni un pusaudži ALIMTA nav paredzēts lietošanai pediatriskā populācijā.
Citas zāles un ALIMTA Lūdzu, pastāstiet ārstam, ja Jūs lietojat kādas zāles sāpju vai iekaisuma (pietūkuma) ārstēšanai, piemēram, zāles, ko sauc par nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem (NPL), tostarp zāles, ko pārdod bez ārsta receptes (piemēram, ibuprofēnu). Pieejami vairāku veidu NPL ar atšķirīgu darbības ilgumu. Ņemot vērā Jums plānoto ALIMTA infūzijas datumu un/vai nieru stāvokli, ārstam Jums jāsniedz padoms par to, kādas zāles un kad Jūs varat lietot. Ja neesat pārliecināts, jautājiet padomu ārstam vai farmaceitam, vai kādas no Jūsu zālēm ir NPL.
Pastāstiet ārstam vai slimnīcas farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes.
Grūtniecība Ja Jūs esat grūtniece, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pasakiet to ārstam. Jāizvairās no ALIMTA lietošanas grūtniecības laikā. Ārsts apspriedīs ar Jums iespējamo risku, ko rada ALIMTA lietošana grūtniecības laikā. Ārstēšanas laikā ar ALIMTA sievietēm jālieto efektīva kontracepcijas metode.
Barošana ar krūti Ja Jūs barojat bērnu ar krūti, pasakiet to ārstam. Ārstēšanas ar ALIMTA laikā jāpārtrauc bērna barošana ar krūti.
Fertilitāte Vīriešiem nav ieteicams kļūt par bērna tēvu ALIMTA lietošanas laikā un līdz 6 mēnešiem pēc ārstēšanas, tādēļ ALIMTA terapijas laikā un vēl 6 mēnešus pēc tās jāizmanto efektīva kontracepcija. Ja vēlaties kļūt par bērna tēvu ārstēšanas laikā vai 6 mēnešu laikā pēc zāļu saņemšanas, konsultējieties ar savu ārstu vai farmaceitu. Iespējams, pirms ārstēšanas uzsākšanas Jūs varētu vēlēties saņemt konsultāciju par spermas saglabāšanu. Vīriešiem pirms ārstēšanas sākšanas ieteicams konsultēties par spermas iekonservēšanu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana ALIMTA Jums var izraisīt nogurumu. Esiet uzmanīgs, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismu(s).
ALIMTA satur nātriju ALIMTA 500 mg satur apmēram 54 mg nātrija vienā flakonā. Tas jāņem vērā pacientiem, kas ievēro diētu ar kontrolētu nātrija saturu. ALIMTA 100 mg satur mazāk kā 1 mmol (23 mg) nātrija vienā flakonā, būtībā tās ir nātriju nesaturošas.
38

3. Kā lietot ALIMTA
ALIMTA deva ir 500 miligramu uz katru ķermeņa virsmas laukuma kvadrātmetru. Jums izmērīs auguma garumu un Jūs nosvērs, lai aprēķinātu ķermeņa virsmas laukumu. Ārsts izmantos šo ķermeņa virsmas laukumu, lai aprēķinātu Jums pareizo devu. Šo devu var pielāgot vai ārstēšanu var atlikt atkarībā no Jūsu asins šūnu skaita un Jūsu vispārējā stāvokļa. Pirms ievadīšanas jums slimnīcas farmaceits, medicīnas māsa vai ārsts sajauks ALIMTA pulveri ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām.
Jūs vienmēr saņemsiet ALIMTA infūzijas veidā kādā no vēnām. Infūzija ilgs aptuveni 10 minūtes.
ALIMTA lietošana kombinācijā ar cisplatīnu: ārsts vai slimnīcas farmaceits noteiks Jums nepieciešamo devu, ņemot vērā Jūsu garumu un svaru. Cisplatīnu arī ievada infūzijas veidā vienā no vēnām un to ievada aptuveni 30 minūtes pēc tam, kad pabeigta ALIMTA infūzija. Cisplatīna infūzija ilgs aptuveni 2 stundas.
Parasti Jums infūzija jāsaņem reizi 3 nedēļās.
Papildus zāles: kortikosteroīdi: ārsts Jums parakstīs steroīdu tabletes (kas atbilst 4 miligramiem deksametazona divreiz dienā), kas Jums būs jālieto dienu pirms ārstēšanas ar ALIMTA, ALIMTA lietošanas dienā un dienu pēc tam. Šīs zāles Jums jālieto, lai samazinātu ādas reakciju biežumu un smaguma pakāpi, kas Jums var rasties pretvēža terapijas laikā.
Vitamīnu papildterapija: ALIMTA lietošanas laikā ārsts Jums parakstīs iekšķīgi folskābi (vitamīnu) vai folskābi saturošus multivitamīnus (350 – 1000 mikrogramu), kas Jums būs jālieto reizi dienā. Jums jālieto vismaz 5 devas 7 dienas pirms pirmās ALIMTA devas lietošanas. Jums jāturpina lietot folskābi 21 dienu pēc pēdējās ALIMTA devas lietošanas. Jūs saņemsiet arī B12 vitamīna injekciju (1000 mikrogrami) nedēļu pirms ALIMTA lietošanas un pēc tam aptuveni reizi 9 nedēļās (atbilstoši 3 ALIMTA terapijas kursiem). B12 vitamīns un folskābe Jums tiek nozīmēti, lai samazinātu iespējamo pretvēža terapijas toksisko ietekmi.
Ja Jums ir jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Jums nekavējoties jāsazinās ar ārstu, ja pamanāt kādu no šīm reakcijām:  drudzis vai infekcija (bieži): ja Jums ir temperatūra 38ºC vai lielāka, svīšana vai infekcijas
pazīmes (jo Jums var būt mazāk balto asins šūnu nekā normā, kas ir novērojams ļoti bieži). Infekcija (sepse) var būt smaga un izraisīt nāvi;  ja Jūs sajūtat sāpes krūtīs (bieži) vai Jums ir ātra sirdsdarbība (retāk);  ja Jums ir sāpes, apsārtums, pietūkums vai čūlas mutes dobumā (ļoti bieži);  alerģiska reakcija: ja Jums rodas izsitumi uz ādas (ļoti bieži)/dedzināšanas vai durstīšanas sajūta (bieži) vai drudzis (bieži). Retos gadījumos ādas reakcijas var būt smagas un izraisīt nāvi. Sazinieties ar savu ārstu, ja Jums ir smagi izsitumi, nieze vai bullas (Stīvensa-Džonsona sindroms vai toksiska epidermāla nekrolīze);  ja Jums rodas nogurums, ģībšanas sajūta, viegls elpas trūkums vai ja Jūs izskatāties bāls (jo Jums var būt mazāk hemoglobīna nekā normā, kas ir novērojams ļoti bieži);  ja Jums rodas asiņošana no smaganām, deguna vai mutes, vai asiņošana, kas neapstājas, sārts vai rozīgs urīns, negaidīts asinsizplūdums (jo Jums var būt mazāk trombocītu nekā normā, kas ir novērojams ļoti bieži);
39

 ja Jums rodas pēkšņs elpas trūkums, stipras sāpes krūtīs vai klepus ar asiņainām krēpām (retāk) (tas var liecināt par trombu plaušu asinsvados).
Lietojot ALIMTA, iespējamās blakusparādības ir:
Ļoti bieži (var rasties vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem) Mazs balto asins šūnu skaits. Zems hemoglobīna līmenis (anēmija). Mazs trombocītu skaits. Caureja. Vemšana. Sāpes, apsārtums, pietūkums vai čūlas mutē. Slikta dūša. Apetītes zudums. Nogurums (nespēks). Izsitumi uz ādas. Matu izkrišana. Aizcietējums. Sajūtu zudums. Nieres: izmainītas asins analīzes.
Bieži (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem) Alerģiska reakcija: izsitumi uz ādas/dedzinoša vai durstoša sajūta. Infekcija, ieskaitot sepsi. Drudzis. Atūdeņošanās. Nieru mazspēja. Ādas kairinājums un nieze. Sāpes krūtīs. Muskuļu vājums. Konjunktivīts (acs iekaisums). Kuņģa darbības traucējumi. Sāpes vēderā. Garšas izmaiņas. Aknas: izmainītas asins analīzes. Asarojošas acis. Pastiprināta ādas pigmentācija.
Retāk (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem) Akūta nieru mazspēja. Ātra sirdsdarbība. Barības vada gļotādas iekaisums novērots, lietojot ALIMTA/staru terapiju. Kolīts (resnās zarnas gļotādas iekaisums ar vienlaicīgu zarnu vai taisnās zarnas asiņošana). Intersticiāls pneimonīts (rētaini plaušu alveolu bojājumi). Tūska (pārmērīga šķidruma uzkrāšanās ķermeņa audos, kas rada pietūkumu). Dažiem pacientiem bijusi sirdslēkme, insults vai „mikroinsults”, lietojot ALIMTA parasti kopā ar citu pretvēža terapiju. Pancitopēnija — maza leikocītu, eritrocītu un trombocītu skaita kombinācija Pacientiem, kuri pirms ALIMTA terapijas, tās laikā vai pēc tās ārstēti arī ar staru terapiju, var rasties starojuma pneimonīts (plaušu gaisa maisu rētošanās, kas saistīta ar staru terapiju). Ir ziņots par sāpēm ekstremitātēs, zemu temperatūru un ādas krāsas pārmaiņām. Trombi plaušu asinsvados (plaušu embolija).
Reti (var rasties līdz 1 no 1000 cilvēkiem) Ar staru terapiju saistīti specifiski, smagi ādas bojājumi (smagam saules apdegumam līdzīgi ādas bojājumi), kas var rasties uz iepriekš apstarotas ādas vairākas dienas vai gadus pēc apstarošanas.
40

Bullozi stāvokļi (ar ādas lobīšanos saistītas slimības), ieskaitot Stīvensa-Džonsona sindromu un toksisku epidermālo nekrolīzi. Ar imunitāti saistīta hemolītiskā anēmija (antivielu izraisīta eritrocītu bojāeja). Hepatīts (aknu iekaisums). Anafilaktisks šoks (smaga alerģiska reakcija).
Nav zināmi: biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem Apakšējo ekstremitāšu pietūkums ar sāpēm un apsārtumu. Pastiprināta urīna izdalīšanās. Slāpes un pastiprināta ūdens uzņemšana. Hipernatriēmija – paaugstināts nātrija līmenis asinīs. Ādas, galvenokārt apakšējo ekstremitāšu, iekaisums ar pietūkumu, sāpēm un apsārtumu.
Jums var rasties jebkurš no šiem simptomiem un/vai stāvokļiem. Ja Jums rodas kāda no šīm blakusparādībām, Jums tas pēc iespējas ātrāk jāpasaka ārstam.
Ja Jums ir šaubas par kādu blakusparādību(-ām), konsultējieties ar ārstu.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.* Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt ALIMTA
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz etiķetes un kastītes.
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Izšķīdinātie un infūziju šķīdumi: preparāts jāizlieto nekavējoties. Ja preparāts ir pagatavots atbilstoši norādījumiem, pemetrekseda izšķīdināto un infūzijas šķīdumu ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā pierādīta līdz 24 stundām ilgi uzglabājot ledusskapī.
Šīs zāles paredzētas tikai vienreizējai lietošanai; neizlietotais šķīdums jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko ALIMTA satur
Aktīvā viela ir pemetrekseds.
ALIMTA 100 mg: katrā flakonā ir 100 miligramu pemetrekseda (pemetrekseda nātrija sāls veidā). ALIMTA 500 mg: katrā flakonā ir 500 miligramu pemetrekseda (pemetrekseda nātrija sāls veidā).
Pēc izšķīdināšanas pemetrekseda daudzums šķīdumā ir 25 mg/ml. Pirms ievadīšanas veselības aprūpes speciālistam ir jāveic papildus atšķaidīšana.
Pārējās sastāvdaļas ir mannīts, sālsskābe un nātrija hidroksīds.
41

ALIMTA ārējais izskats un iepakojums ALIMTA ir pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai flakonā. Tas ir balts līdz gaiši dzeltens vai zaļgandzeltens liofolizēts pulveris. Katrā ALIMTA iepakojumā ir viens ALIMTA flakons. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. Reģistrācijas apliecības īpašnieks Eli Lilly Nederland B.V. Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht Nīderlande Ražotājs Lilly France S.A.S. rue du Colonel Lilly F-67640 Fegersheim Francija
42

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

Belgique/België/Belgien Eli Lilly Benelux S.A/N.V. Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84

Luxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A/N.V. Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84

България ТП "Ели Лили Недерланд" Б.В. - България тел. + 359 2 491 41 40

Magyarország Lilly Hungária Kft. Tel: + 36 1 328 5100

Česká republika ELI LILLY ČR, s.r.o. Tel: + 420 234 664 111

Malta Charles de Giorgio Ltd. Tel: + 356 25600 500

Danmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 60 00

Nederland Eli Lilly Nederland B.V. Tel: + 31-(0) 30 60 25 800

Deutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222

Norge Eli Lilly Norge A.S. Tlf: + 47 22 88 18 00

Eesti Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal Tel: +372 6 817 280

Österreich Eli Lilly Ges. m.b.H. Tel: + 43-(0) 1 711 780

Ελλάδα ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-ΛΙΛΛΥ Α.Ε.Β.Ε. Τηλ: +30 210 629 4600

Polska Eli Lilly Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 440 33 00

España Lilly S.A. Tel: + 34 91-663 50 00

Portugal Lilly Portugal - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351-21-4126600

France Lilly France SAS Tél: +33-(0) 1 55 49 34 34

România Eli Lilly România S.R.L. Tel: + 40 21 4023000

Hrvatska Eli Lilly Hrvatska d.o.o. Tel: +385 1 2350 999

Slovenija Eli Lilly farmacevtska družba, d.o.o. Tel: +386 (0)1 580 00 10

Ireland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377

Slovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o. Tel: + 421 220 663 111

Ísland Icepharma hf. Sími + 354 540 8000

Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250

Italia Eli Lilly Italia S.p.A. Tel: + 39- 055 42571

Sverige Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0) 8 7378800

43

Κύπρος Phadisco Ltd Τηλ: +357 22 715000

United Kingdom Eli Lilly and Company Limited Tel: + 44-(0) 1256 315000

Latvija Eli Lilly Holdings Limited pārstāvniecība Latvijā Tel: +371 6 7364000

Lietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovybė Tel. +370 (5) 2649600

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

44

<---------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai medicīnas vai veselības aprūpes speciālistiem
Norādījumi par lietošanu, rīkošanos un iznīcināšanu
1. Pemetrekseda šķīdināšanas un turpmākas atšķaidīšanas laikā ievadīšanai intravenozas infūzijas veidā ievērojiet aseptikas tehniku.
2. Aprēķiniet devu un nepieciešamo ALIMTA flakonu skaitu. Katrā flakonā ir vairāk pemetrekseda, lai atvieglotu uz etiķetes norādītā daudzuma iegūšanu.
3. ALIMTA 100 mg: izšķīdiniet 100 mg flakona saturu 4,2 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumā injekcijām bez konservantiem, iegūstot šķīdumu, kas satur pemetreksedu 25 mg/ml. ALIMTA 500 mg: izšķīdiniet 500 mg flakona saturu 20 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumā injekcijām bez konservantiem, iegūstot šķīdumu, kas satur pemetreksedu 25 mg/ml. Viegli groziet katru flakonu, līdz pulveris ir pilnīgi izšķīdis. Iegūtais šķīdums ir dzidrs, un tā krāsa ir no bezkrāsainas līdz dzeltenai vai zaļgani dzeltenai, kam nav nelabvēlīgas ietekmes uz preparāta kvalitāti. Pagatavotā šķīduma pH ir 6,6 – 7,8. Nepieciešama turpmāka atšķaidīšana.
4. Atbilstošs pagatavotā pemetrekseda šķīduma tilpums jāatšķaida līdz 100 ml ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām bez konservantiem un jāievada intravenozas infūzijas veidā 10 minūšu laikā.
5. Iepriekš norādītajā veidā sagatavotie pemetrekseda infūziju šķīdumi ir saderīgi ar polivinilhlorīda un poliolefīna ievadīšanas sistēmām un infūzijas maisiņiem. Permetrekseds nav saderīgs ar šķīdinātājiem, kas satur kalciju, arī Ringera laktāta šķīdumu injekcijām un Ringera šķīdumu injekcijām.
6. Pirms lietošanas jāapskata, vai parenterāli ievadāmie preparāti nesatur sīkas daļiņas un, vai nav mainījusies to krāsa. Ja redzamas sīkas daļiņas, nelietojiet preparātu.
7. Pemetrekseda šķīdumi ir paredzēti tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotais preparāts vai atlikušie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
Piesardzības pasākumi sagatavošanas un ievadīšanas laikā: tāpat kā lietojot citus iespējami toksiskus pretvēža līdzekļus, sagatavojot pemetrekseda infūziju šķīdumus, jāievēro piesardzība. Ieteicams lietot cimdus. Ja pemetrekseda šķīdums nonāk saskarē ar ādu, nekavējoties un rūpīgi nomazgājiet ādu ar ziepēm un ūdeni. Ja pemetrekseda šķīdumi nonāk saskarē ar gļotādu, rūpīgi noskalojiet to ar ūdeni. Pemetrekseds nav čūlas veidojošs līdzeklis. Pemetrekseda ekstravazācijas gadījumā specifiska antidota nav. Dažos gadījumos ziņots par pemetrekseda ekstravazāciju, ko pētnieki nevērtēja par nopietnu. Ekstravazācija jāārstē atbilstoši vietējai standarta praksei, tāpat kā lietojot citus čūlas neveidojošus līdzekļus.
45

IV PIELIKUMS ZINĀTNISKIE SECINĀJUMI UN REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMU IZMAIŅU
PAMATOJUMS
46

Zinātniskie secinājumi Ņemot vērā Farmakovigilances riska vērtēšanas komitejas (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee — PRAC) novērtējuma ziņojumu par pemetrekseda periodiski atjaunojamiem drošuma ziņojumiem (PADZ), Cilvēkiem paredzēto zāļu komitejas (Committee for Medicinal Products for Human Use — CHMP) zinātniskie secinājumi ir šādi: Veicot reglamentētu pemetrekseda lietošanas periodisku pārskatu, aprakstīti daudzi pigmentācijas traucējumu gadījumi, kas radās bieži. Datos par oriģinālām zālēm identificēja 141 pigmentācijas traucējumu gadījumu, to vidū hiperpigmentācijas (n=48) un pigmentācijas traucējumu (n=80) gadījumus, kuri ietver galvenokārt melnu pigmentāciju vai pastiprinātu pigmentāciju, kā arī aprakstīta pigmentācijas mazināšanās, kad zāļu lietošana tika pārtraukta, un tās atjaunošanās, atsākot zāļu lietošanu. To papildus apstiprina klīniskā pētījuma dati. Līdz ar to ir pietiekami daudz pierādījumu, kas apstiprina pemetrekseda lietošanas un hiperpigmentācijas cēloņsakarību. Zāļu apraksta 4.8. apakšpunkts tiek atjaunots, veicot arī atbilstošas izmaiņas lietošanas instrukcijā. Ziņots par vairākiem gadījumiem, kuros aprakstīts celulīts, pseidocelulīts, dermatīts un dermohipodermatīts, kuru biežums nav zināms. Datos par oriģinālām zālēm identificēja 91 celulīta gadījumu, 42 dermatīta gadījumus, 13 dermo-hipodermatīta gadījumus un 3 pseidocelulīta gadījumus. Līdz ar to ir pietiekami daudz pierādījumu, kas apliecina cēloņsakarību starp pemetrekseda lietošanu un infekciozu un neinfekciozu dermas, hipodermas un/vai zemādas audu slimībām, ieskaitot akūtu bakteriālu dermo-hipodermatītu, celulītu, pseidocelulītu un dermatītu. Zāļu apraksta 4.8. apakšpunkts tiek atbilstoši atjaunots, veicot arī atbilstošas izmaiņas lietošanas instrukcijā. CHMP piekrīt PRAC sagatavotajiem zinātniskajiem secinājumiem. Reģistrācijas nosacījumu izmaiņu pamatojums Pamatojoties uz zinātniskajiem secinājumiem par pemetreksedu, CHMP uzskata, ka ieguvuma un riska līdzsvars zālēm, kas satur pemetreksedu ir nemainīgs, ja tiek veiktas ieteiktās izmaiņas zāļu informācijā. CHMP iesaka mainīt reģistrācijas nosacījumus.
47