Ciambra

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

CIAMBRA 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katrā flakonā ir 100 mg pemetrekseda (pemetrekseda dinātrija sāls hemipentahidrāta veidā) (pemetrexedum).
Pēc pagatavošanas (skatīt 6.6. apakšpunktu) katrs flakons satur 25 mg/ml pemetrekseda.
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katrā flakonā ir apmēram 11 mg nātrija.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA
Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai.
Balts vai gandrīz balts liofilizēts pulveris. Pagatavotā šķīduma pH ir 6,6–7,8. Pagatavotā šķīduma osmolalitāte ir 230–270 mOsmol/kg.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Ļaundabīga pleiras mezotelioma CIAMBRA kombinācijā ar cisplatīnu indicēta ar ķīmijterapiju iepriekš neārstētu pacientu, kuriem ir nerezecējama ļaundabīga pleiras mezotelioma, ārstēšanai.
Nesīkšūnu plaušu vēzis CIAMBRA kombinācijā ar cisplatīnu ir indicēta pirmās izvēles terapijai pacientiem ar lokāli progresējušu vai metastātisku nesīkšūnu plaušu vēzi bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (skatīt 5.1. apakšpunktu).
CIAMBRA indicēta lokāli progresējuša vai metastātiska nesīkšūnu plaušu vēža bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas monoterapijai balstterapijā pacientiem, kuru slimība nav progresējusi uzreiz pēc ķīmijterapijas ar platīnu saturošām zālēm (skatīt 5.1. apakšpunktu).
CIAMBRA monoterapijā ir indicēta otrās izvēles terapijai pacientiem ar lokāli progresējšu vai metastātisku nesīkšūnu plaušu vēzi bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
CIAMBRA drīkst ievadīt tikai pretvēža ķīmijterapijas lietošanā kvalificēta ārsta uzraudzībā.
Devas
CIAMBRA kombinācijā ar cisplatīnu Ieteicamā CIAMBRA deva ir 500 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma (ĶVL), ievadot intravenozas infūzijas veidā 10 minūšu laikā katra 21 dienas cikla pirmajā dienā. Ieteicamā cisplatīna deva ir 75 mg/m2 ĶVL, ko ievada infūzijas veidā 2 stundu laikā aptuveni 30 minūtes pēc pemetrekseda
2

infūzijas pabeigšanas katra 21 dienas cikla pirmajā dienā. Pirms un/vai pēc cisplatīna ievadīšanas pacientam jāsaņem atbilstoša pretvemšanas terapija un atbilstoša hidratācija (specifiskus norādījumus par devu skatīt arī cisplatīna zāļu aprakstā).

CIAMBRA monoterapijā Pacientiem, kuriem nesīkšūnu plaušu vēzis tiek ārstēts pēc iepriekš veiktas ķīmijterapijas, ieteicamā CIAMBRA deva ir 500 mg/m2 ĶVL, ievadot intravenozas infūzijas veidā 10 minūšu laikā katra 21 dienas cikla pirmajā dienā.

Premedikācijas shēma Lai samazinātu ādas reakciju sastopamību un smaguma pakāpi, dienu pirms pemetrekseda ievadīšanas, ievadīšanas dienā un vienu dienu pēc tās pacientam jālieto kortikosteroīds. Kortikosteroīdam jāatbilst 4 mg deksametazona, ko iekšķīgi lieto divreiz dienā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lai mazinātu toksicitāti, ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem papildus jāsaņem arī vitamīni (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem iekšķīgi jālieto folskābe vai folskābi saturoši multivitamīni (350-1000 mikrogramu) katru dienu. Septiņu dienu laikā pirms pirmās pemetrekseda devas ievadīšanas pacientam jālieto vismaz 5 folskābes devas, un tās lietošana jāturpina visu terapijas kursu un 21 dienu pēc pēdējās pemetrekseda devas. Nedēļā pirms pirmās pemetrekseda devas ievadīšanas un turpmāk vienu reizi 3 ciklu laikā pacientiem jāsaņem arī intramuskulāra B12 vitamīna injekcija (1000 mikrogramu). Turpmākās B12 vitamīna injekcijas var ievadīt tajā pašā dienā, kad tiek lietots pemetrekseds.

Kontrole Pacientiem, kuri saņem pemetreksedu, pirms katras devas ievadīšanas jāveic pārbaudes, nosakot pilnu asins ainu, tostarp leikocītu formulu un trombocītu skaitu. Pirms katra ķīmijterapijas kursa jāpaņem asinis bioķīmiskām analīzēm, lai novērtētu nieru un aknu darbību. Pirms jebkura ķīmijterapijas cikla sākšanas pacientiem jāatbilst šādiem kritērijiem: absolūtajam neitrofilo leikocītu skaitam (ANS) jābūt 1500 šūnu/mm3 un trombocītu skaitam jābūt 100 000 šūnu/mm3.
Kreatinīna klīrensam jābūt 45 ml/min.
Kopējam bilirubīna līmenim jābūt 1,5 reizes virs normas augšējās robežas. Sārmainās fosfatāzes
(SF), aspartātaminotransferāzes (AsAT) un alanīnaminotransferāzes (AlAT) līmenim jābūt 3 reizes virs normas augšējās robežas. Ja audzējs lokalizēts arī aknās, pieņemamais sārmainās fosfatāzes,
AsAT un AlAT līmenis ir 5 reizes virs normas augšējās robežas.

Devas pielāgošana Devas pielāgošana nākamā cikla sākumā jāveic, pamatojoties uz mazāko asins šūnu skaitu vai maksimālo nehematoloģisko toksicitāti iepriekšējā terapijas ciklā. Ārstēšanu var atlikt, lai pacientam būtu pietiekams laiks atlabšanai. Pēc atlabšanas pacienti jāārstē atkārtoti atbilstoši 1., 2. un 3. tabulā sniegtajām vadlīnijām, kas piemērojamas, ja CIAMBRA tiek lietots monoterapijā vai kombinācijā ar cisplatīnu.

1. tabula. CIAMBRA (monoterapijā vai kombinētā terapijā) un cisplatīna devas

pielāgošanas tabula – hematoloģiskā toksicitāte

Mazākais ANS <500/mm3 un mazākais

75% no iepriekšējās devas (gan CIAMBRA,

trombocītu skaits 50 000/mm3

gan cisplatīnam)

Mazākais trombocītu skaits <50 000/mm3

75% no iepriekšējās devas (gan CIAMBRA,

neatkarīgi no mazākā ANS

gan cisplatīnam)

Mazākais trombocītu skaits <50 000/mm3 ar

50% no iepriekšējās devas (gan CIAMBRA,

asiņošanua neatkarīgi no mazākā ANS

gan cisplatīnam)

a Šie kritēriji atbilst Nacionālā vēža institūta vispārējo toksicitātes kritēriju (VTK v2.0; NVI 1998)

≥VTK 2. pakāpes asiņošanas definīcijai.

3

Ja pacientam rodas 3. pakāpes nehematoloģiska toksicitāte (izņemot neirotoksicitāti), CIAMBRA lietošana jāpārtrauc, līdz rādītājs atjaunojas līdz pacienta pirmsterapijas vai zemākam līmenim. Ārstēšana jāatsāk atbilstoši 2. tabulā sniegtajām vadlīnijām.

2. tabula. CIAMBRA (monoterapijā vai kombinētā terapijā) un cisplatīna devas

pielāgošanas tabula – nehematoloģiskā toksicitātea, b

CIAMBRA deva

Cisplatīna deva (mg/m2)

(mg/m2)

Jebkura 3. vai 4. pakāpes toksicitāte, 75% no iepriekšējās

75% no iepriekšējās

izņemot mukozītu

devas

devas

Jebkura caureja, kuras dēļ

75% no iepriekšējās

75% no iepriekšējās

nepieciešama stacionēšana

devas

devas

(neatkarīgi no pakāpes), vai 3. vai

4. pakāpes caureja

3. vai 4. pakāpes mukozīts

50% no iepriekšējās

100% no iepriekšējās

devas

devas

a Nacionālā vēža institūta vispārējie toksicitātes kritēriji (VTK v2.0; NVI 1998).

b Izņemot neirotoksicitāti.

Neirotoksicitātes gadījumā ieteicamā CIAMBRA un cisplatīna devas pielāgošana ir sniegta 3. tabulā. Pacientam ir jāpārtrauc terapija, ja rodas 3. vai 4. pakāpes neirotoksicitāte.

3. tabula. CIAMBRA (monoterapijā vai kombinētā terapijā) un cisplatīna devas

pielāgošanas tabula – neirotoksicitāte

VTKa pakāpe

CIAMBRA deva (mg/m2)

Cisplatīna deva (mg/m2)

0.-1.

100% no iepriekšējās devas

100% no iepriekšējās devas

2.

100% no iepriekšējās devas

50% no iepriekšējās devas

a Nacionālā vēža institūta vispārējie toksicitātes kritēriji (VTK v2.0; NVI 1998).

Ārstēšana ar CIAMBRA jāpārtrauc, ja pēc divām devas samazināšanas reizēm pacientam rodas jebkāda 3. vai 4. pakāpes hematoloģiska vai nehematoloģiska toksicitāte, vai nekavējoties, ja tiek novērota 3. vai 4. pakāpes neirotoksicitāte.

Gados vecāki pacienti Klīniskos pētījumos nav konstatēts, ka blakusparādību risks pacientiem no 65 gadu vecuma ir lielāks nekā pacientiem, kuru vecums nepārsniedz 65 gadus. Cita veida devas samazināšana papildus tai, kāda ieteikta visiem pacientiem, nav nepieciešama.

Pediatriskā populācija CIAMBRA nav paredzēts lietošanai pediatriskā populācijā ļaundabīgas pleiras mezoteliomas un nesīkšūnu plaušu vēža gadījumā.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem (standarta Cockcroft un Gault formula vai glomerulārās filtrācijas ātrums, kas noteikts ar Tc99m-DPTA seruma klīrensa metodi) Pemetrekseds tiek izvadīts galvenokārt neizmainītā veidā caur nierēm. Klīniskos pētījumos pacientiem
ar kreatinīna klīrensu 45 ml/min nebija nepieciešama cita veida devas pielāgošana papildus devas pielāgošanai, kas ieteikta visiem pacientiem. Dati par pemetrekseda lietošanu pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir mazāks par 45 ml/min, nav pietiekami, tādēļ pemetrekseda lietošana šādiem pacientiem nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem AsAT, AlAT vai kopējā bilirubīna līmeņa saistība ar pemetrekseda farmakokinētiku nav konstatēta. Tomēr pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, piemēram, bilirubīna līmeni >1,5 reizes virs normas augšējās robežas un/vai aminotransferāžu līmeni >3,0 reizes virs normas augšējās robežas (bez

4

metastāzēm aknās) vai >5,0 reizes virs normas augšējās robežas (ar metastāzēm aknās), īpaši pētījumi nav veikti.
Lietošanas veids Informāciju par piesardzības pasākumiem pirms rīkošanās ar CIAMBRA vai tā ievadīšanas laikā, skatīt 6.6. apakšpunktā.
CIAMBRA jāievada intravenozas infūzijas veidā 10 minūšu laikā katra 21 dienas cikla pirmajā dienā. Norādījumus par CIAMBRA šķīduma pagatavošanu un atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Vienlaicīga vakcinēšana pret dzelteno drudzi (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pemetrekseds var nomākt kaulu smadzeņu darbību, un tas izpaužas ar neitropēniju, trombocitopēniju un anēmiju (vai pancitopēniju) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Kaulu smadzeņu nomākums parasti ir devu ierobežojošā toksicitāte. Jānovēro, vai pacientiem terapijas laikā nerodas kaulu smadzeņu nomākums, un pemetreksedu nedrīkst ievadīt, ja absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANS) nav atjaunojies līdz 1500 šūnu/mm3 līmenim un trombocītu skaits nav atjaunojies līdz 100 000 šūnu/mm3 līmenim. Devu turpmākos ciklos samazina, ņemot vērā mazāko ANS, trombocītu skaitu un maksimālo nehematoloģisko toksicitāti, kas novērota iepriekšējā ciklā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pēc premedikācijas ar folskābi un B12 vitamīnu ziņots par mazāku toksicitāti un 3./4. pakāpes hematoloģiskās un nehematoloģiskās toksicitātes, piemēram, neitropēnijas, febrilās neitropēnijas un infekcijas ar 3./4. pakāpes neitropēniju, sastopamības samazināšanos. Tādēļ visiem pacientiem, kuri tiek ārstēti ar pemetreksedu, jāiesaka folskābi un B12 vitamīnu lietot profilaktiski, lai mazinātu ar terapiju saistīto toksicitāti (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri nav saņēmuši premedikāciju ar kortikosteroīdu, ziņots par ādas reakcijām. Premedikācija ar deksametazonu (vai tā ekvivalentu) var mazināt ādas reakciju sastopamību un smaguma pakāpi (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pētīts nepietiekams skaits pacientu, kuriem kreatinīna klīrenss ir mazāks par 45 ml/min. Tādēļ pemetrekseda lietošana pacientiem ar kreatinīna klīrensu <45 ml/min nav ieteicama (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss 45-79 ml/min) jāizvairās no nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NPL), piemēram, ibuprofēna un aspirīna (>1,3 g dienā), lietošanas 2 dienas pirms pemetrekseda ievadīšanas, tā ievadīšanas dienā un vismaz 2 dienas pēc tās (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pemetrekseda terapijai piemērotiem pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju vismaz 5 dienas pirms pemetrekseda ievadīšanas, tā ievadīšanas dienā un vismaz 2 dienas pēc tās jāpātrauc tādu NPL lietošana, kam ir ilgs eliminācijas pusperiods (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Lietojot pemetreksedu monoterapijā vai kopā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, ir ziņots par būtiskiem nieru darbības traucējumiem, tostarp akūtu nieru mazspēju. Daudziem pacientiem, kuriem radās šādi traucējumi, bija nieru darbības traucējumu riska faktori, tostarp dehidratācija, hipertensija vai cukura diabēts anamnēzē. Pēcreģistrācijas periodā, lietojot pemetreksedu vienu pašu vai kopā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, ir ziņots arī par nefrogēnu bezcukura diabētu un nieru tubulāru nekrozi. Vairums no šīm blakusparādībām izzuda pēc pemetrekseda lietošanas pārtraukšanas. Pacienti
5

regulāri jākontrolē, vai nav akūta tubulāra nekroze, pavājināta nieru darbība un nefrogēna bezcukura diabēta pazīmes un simptomi (piemēram, hipernatrēmija).
Trešās telpas šķidruma, piemēram, pleirāla izsvīduma vai ascīta, ietekme uz pemetreksedu nav pilnīgi noskaidrota. Pemetrekseda 2. fāzes pētījumā pēc pemetrekseda devas normalizēta pemetrekseda koncentrācija plazmā vai klīrenss 31 pacientam ar solīdu audzēju un stabilu patoloģisku šķidruma uzkrāšanos ķermeņa dobumos (trešajā telpā) un pacientiem bez šķidruma uzkrāšanās trešajā telpā neatšķīrās. Tādēļ pirms pemetrekseda terapijas jāapsver šķidruma drenāža no ķermeņa dobumiem, bet tā var arī nebūt nepieciešama.
Kombinācijā ar cisplatīnu lietota pemetrekseda gastrointestinālās toksicitātes dēļ radusies smaga dehidratācija. Tāpēc pacientiem pirms un/vai pēc terapijas jāsaņem adekvāta antiemētiska terapija un atbilstoša hidratācija.
Pemetrekseda klīniskajos pētījumos, parasti kombinācijā ar citu citotoksisku līdzekli, retāk ziņots par smagiem kardiovaskulāriem traucējumiem, tostarp miokarda infarktu, un cerebrovaskulāriem traucējumiem. Vairumam pacientu, kuriem novēroja šos traucējumus, jau pirms terapijas bija kardiovaskulārā riska faktori (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Vēža slimniekiem bieži ir nomākta imunitāte. Tādēļ vienlaicīga dzīvu novājinātu mikroorganismu vakcīnu ievadīšana nav ieteicama (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).
Pemetrekseds var izraisīt ģenētiskus defektus. Reproduktīvā vecuma vīriešiem ārstēšanas laikā un 6 mēnešus pēc tās nav ieteicams kļūt par tēvu. Ieteicama kontraceptīvu līdzekļu lietošana vai atturēšanās no dzimumdzīves. Tā kā pemetrekseda terapija var izraisīt neatgriezenisku neauglību, pirms terapijas sākšanas vīriešiem ieteicams konsultēties par spermas saglabāšanu.
Reproduktīvā vecuma sievietēm pemetrekseda terapijas laikā jālieto efektīva pretapaugļošanās metode (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Pacientiem, kuriem pirms pemetrekseda terapijas, tās laikā vai pēc tās ir veikta staru terapija, ziņots par starojuma izraisītu pneimonītu. Šādiem pacientiem jāpievērš īpaša uzmanība, un citu radiosensibilizējošu līdzekļu lietošanas laikā jāievēro piesardzība.
Pacientiem, kas vairākas nedēļas vai gadus pirms pemetrekseda terapijas ir saņēmuši staru terapiju, ziņots par atkārtotu starojuma izraisītā dermatīta rašanos (tā saucamā “atmiņas” reakcija).
Zāles satur mazāk par 1 mmol (23 mg) nātrija katrā zāļu flakonā, – būtībā tās ir nātriju nesaturošas.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Pemetrekseds tiek izvadīts galvenokārt neizmainītā veidā caur nierēm ar tubulāro sekrēciju un, mazākā pakāpē, ar glomerulāro filtrāciju. Lietošana vienlaikus ar nefrotoksiskām zālēm (piemēram, aminoglikozīdiem, cilpas diurētiskiem līdzekļiem, platīna savienojumiem, ciklosporīnu) var izraisīt pemetrekseda klīrensa aizkavēšanos. Šī kombinācija jālieto piesardzīgi. Ja nepieciešams, stingri jākontrolē kreatinīna klīrenss.
Lietošana vienlaikus ar vielām, kas arī tiek izvadītas ar tubulāro sekrēciju (piemēram, probenecīdu, penicilīnu), var izraisīt pemetrekseda klīrensa aizkavēšanos. Šīs zāles kombinējot ar pemetreksedu, jāievēro piesardzība. Nepieciešamības gadījumā rūpīgi jākontrolē kreatinīna klīrenss.
Pacientiem ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss 80 ml/min) nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu lietošana lielā devā (NPL, piemēram, ibuprofēns >1600 mg dienā) un aspirīna lietošana lielā devā (1,3 g dienā) var mazināt pemetrekseda elimināciju un tādēļ pastiprināt pemetrekseda blakusparādību rašanos. Tādēļ NPL vai aspirīna lielas devas lietojot vienlaikus ar pemetreksedu, pacientiem ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss 80 ml/min) jāievēro piesardzība.
6

Pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss 45-79 ml/min) 2 dienas pirms pemetrekseda ievadīšanas, tā ievadīšanas dienā un 2 dienas pēc tās jāizvairās no pemetrekseda lietošanas vienlaikus ar NPL (piemēram, ibuprofēnu) vai aspirīnu lielākā devā (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Tā kā nav datu par iespējamo mijiedarbību ar tādiem NPL, kam ir garāki eliminācijas pusperiodi, piemēram, piroksikāmu vai rofekoksibu, to lietošana vienlaikus ar pemetreksedu pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju jāpārtrauc vismaz 5 dienas pirms pemetrekseda ievadīšanas, tā ievadīšanas dienā un vismaz 2 dienas pēc tās (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja lietošana vienlaikus ar NPL ir nepieciešama, rūpīgi jānovēro, vai pacientiem nerodas toksicitāte, īpaši kaula smadzeņu nomākums un gastrointestināla toksicitāte.
Pemetreksedam ir ierobežots metabolisms aknās. In vitro pētījumos ar cilvēka aknu mikrosomām iegūtie rezultāti liecina, ka pemetreksedam nav paredzama klīniski nozīmīga inhibējoša ietekme uz CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 un CYP1A2 metabolizēto zāļu metabolisko klīrensu.
Mijiedarbības, kas kopīgas visiem citotoksiskajiem līdzekļiem Tā kā pacientiem ar vēzi ir palielināts trombozes risks, bieži tiek lietoti antikoagulanti. Slimību laikā asinsreces stāvoklis vienam pacientam var izteikti svārstīties un ir iespējama perorālo antikoagulantu mijiedarbība ar pretvēža ķīmijterapiju, tāpēc biežāk jākontrolē INR (International Normalised Ratio), ja tiek pieņemts lēmums ārstēt pacientu ar perorālajiem antikoagulantiem. Vienlaicīga lietošana kontrindicēta: dzeltenā drudža vakcīna – letālas ģeneralizētas seruma slimības risks (skatīt 4.3. apakšpunktu). Vienlaicīga lietošana nav ieteicama: dzīvu novājinātu mikroorganismu vakcīnas (izņemot dzeltenā drudža vakcīnu, kuras vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta) – vispārējas, iespējami letālas slimības risks. Risks ir lielāks pacientiem, kuriem jau ir pamatslimības nomākta imunitāte. Gadījumos, kad pieejama inaktivēta vakcīna (poliomielīts), ieteicama to lietošana (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Kontracepcija vīriešiem un sievietēm Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā ar pemetreksedu jālieto efektīva kontracepcijas metode. Pemetrekseds var izraisīt ģenētiskus defektus. Reproduktīvā vecuma vīriešiem terapijas laikā un 6 mēnešus pēc tās nav ieteicams kļūt par tēvu. Ieteicama kontraceptīvu līdzekļu lietošana vai atturēšanās no dzimumdzīves.
Grūtniecība Dati par pemetrekseda lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami, taču uzskata, ka pemetrekseda, tāpat kā citu antimetabolītu, lietošana grūtniecības laikā var izraisīt nopietnus iedzimtus defektus. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pemetreksedu grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja tas absolūti nepieciešams, rūpīgi apsverot mātes vajadzības un auglim radīto risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Barošana ar krūti Nav zināms, vai pemetrekseds izdalās cilvēka pienā, un nevar izslēgt risku zīdainim. Pemetrekseda terapijas laikā jāpārtrauc bērna barošana ar krūti (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Fertilitāte Tā kā pemetrekseds var izraisīt neatgriezenisku neauglību, pirms ārstēšanas vīriešiem ieteicams konsultēties par spermas saglabāšanu.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus nav veikti. Tomēr saņemti ziņojumi, ka pemetrekseds var izraisīt nogurumu. Tādēļ pacienti jābrīdina nevadīt transportlīdzekļus un neapkalpot mehānismus, ja šis traucējums rodas.
7

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma datu apkopojums

Saistībā ar pemetrekseda monoterapiju vai kombinēto terapiju visbiežāk ziņotās blakusparādības ir kaulu smadzeņu nomākums, kas izpaužas ar anēmiju, neitropēniju, leikopēniju, trombocitopēniju; un toksiska ietekme uz kuņģa-zarnu traktu, kas izpaužas ar anoreksiju, sliktu dūšu, vemšanu, caureju, aizcietējumu, faringītu, mukozītu un stomatītu. Citas nevēlamas blakusparādības ir toksiska ietekme uz nierēm, paaugstināts aminotransferāžu līmenis, alopēcija, nogurums, dehidratācija, izsitumi, infekcija/sepse un neiropātija. Retas blakusparādības ir Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiska epidermas nekrolīze.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Turpmāk tabulā norādīts to nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums un smaguma pakāpe, par kurām ziņoja >5% no 168 pacientiem ar mezoteliomu, kuri nejaušināti saņēma cisplatīnu un pemetreksedu, un 163 pacientiem ar mezoteliomu, kuri nejaušināti saņēma cisplatīna monoterapiju. Abās ārstēšanas grupās šie ķīmijterapiju iepriekš nesaņēmušie pacienti saņēma pilnu folskābes un B12 vitamīna papildterapiju.
Biežums: ļoti bieži (1/10); bieži (no 1/100 līdz <1/10); retāk (no 1/1000 līdz <1/100); reti (no 1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to būtiskuma samazināšanās secībā.

Orgānu sistēma

Biežums

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Vielmaiņas un uztures traucējumi
Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi
Kuņģazarnu trakta traucējumi

Bieži
Ļoti bieži Bieži Bieži Ļoti bieži

Blakusparādība*
Samazināts neitrofilo leikocītu/ granulocītu skaits Samazināts leikocītu skaits Pazemināts hemoglobīna līmenis Samazināts trombocītu skaits Dehidratācija

Pemetrekseds/cisplatīns

(N=168)

Visu

3.-4.

pakāpju pakāpes

toksicitāte toksicitāte

(%)

(%)

56,0

23,2

53,0

14,9

26,2

4,2

23,2

5,4

6,5

4,2

Cisplatīns

(N=163)

Visu

3.-4.

pakāpju pakāpes

toksicitāte toksicitāte

(%)

(%)

13,5

3,1

16,6

0,6

10,4

0,0

8,6

0,0

0,6

0,6

Sensora neiropātija

10,1

Garšas sajūtas

7,7

traucējumi

Konjunktivīts

5,4

Caureja

16,7

Vemšana

56,5

Stomatīts/ faringīts

23,2

Slikta dūša

82,1

Anoreksija

20,2

Aizcietējums

11,9

0,0

9,8

0,6

0,0***

6,1

0,0***

0,0

0,6

0,0

3,6

8,0

0,0

10,7

49,7

4,3

3,0

6,1

0,0

11,9

76,7

5,5

1,2

14,1

0,6

0,6

7,4

0,6

8

Bieži

Dispepsija

5,4

0,6

0,6

0,0

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži Izsitumi Alopēcija

16,1

0,6

4,9

0,0

11,3

0,0***

5,5

0,0***

Nieru un Ļoti bieži Kreatinīna līmeņa

10,7

0,6

9,8

1,2

urīnizvades sistēmas traucējumi

paaugstināšanās
Samazināts kreatinīna

16,1

0,6

17,8

1,8

klīrenss**

Vispārēji Ļoti bieži Nespēks

47,6

10,1

42,3

9,2

traucējumi

un reakcijas

ievadīšanas

vietā

* Informāciju par katru toksicitātes pakāpi skatīt Nacionālā vēža institūta VTK 2. versijā, izņemot

terminu “samazināts kreatinīna klīrenss”.

** Kas atvasināts no termina “citi nieru/uroģenitālie traucējumi”.

*** Saskaņā ar Nacionālā vēža institūta VTK (v2.0; NVI 1998) par garšas sajūtas traucējumiem un

alopēciju var ziņot tikai kā par 1. vai 2. pakāpes toksicitāti.

Šajā tabulā tika izmantota 5% robeža visu traucējumu iekļaušanai, ja ziņotājs uzskatīja, ka, iespējams, pastāv sakarība ar pemetreksedu un cisplatīnu.

Klīniski nozīmīgas VTK toksicitātes, par kurām ziņoja 1% un 5% pacientu, kuri nejaušināti nonāca cisplatīna un pemetrekseda grupā, bija nieru mazspēja, infekcija, pireksija, febrilā neitropēnija, paaugstināts AsAT, AlAT un GGT līmenis, nātrene un sāpes krūškurvī. Klīniski nozīmīgas VTK toksicitātes, par kurām ziņoja <1% pacientu, kuri nejaušināti nonāca cisplatīna un pemetrekseda grupā, bija aritmija un motora neiropātija.

Turpmāk tabulā norādīts to nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums un smaguma pakāpe, par kurām ziņoja >5% no 256 pacientiem, kas nejaušināti saņēma pemetrekseda monoterapiju un saņēma to kopā ar folskābes un B12 vitamīna papildterapiju, un 276 pacientiem, kuri nejaušināti saņēma docetaksela monoterapiju. Visiem pacientiem bija noteikta lokāli progresējuša vai metastātiska nesīkšūnu plaušu vēža diagnoze, un visi pacienti bija iepriekš saņēmuši ķīmijterapiju.

9

Orgānu sistēma

Biežums Blakusparādība*

Pemetrekseds N=265

Docetaksels N=276

Visu

3.-4.

Visu

3.-4.

pakāpju pakāpes pakāpju pakāpes

toksicitāte toksicitāte toksicitāte toksicitāte

(%)

(%)

(%)

(%)

Asins un

Ļoti bieži Samazināts

10,9

5,3

45,3

40,2

limfātiskās

neitrofilo

sistēmas

leikocītu/

traucējumi

granulocītu skaits

Samazināts

12,1

4,2

34,1

27,2

leikocītu skaits

Pazemināts

19,2

4,2

22,1

4,3

hemoglobīna

līmenis

Bieži

Samazināts

8,3

1,9

1,1

0,4

trombocītu skaits

Kuņģa-zarnu Ļoti bieži trakta traucējumi

Caureja Vemšana Stomatīts/ faringīts

12,8

0,4

24,3

2,5

16,2

1,5

12,0

1,1

14,7

1,1

17,4

1,1

Slikta dūša

30,9

2,6

16,7

1,8

Anoreksija

21,9

1,9

23,9

2,5

Bieži

Aizcietējums

5,7

0,0

4,0

0,0

Aknu un/vai Bieži

AlAT līmeņa

7,9

1,9

1,4

0,0

žults izvades

paaugstināšanās

sistēmas traucējumi

AsAT līmeņa

6,8

1,1

0,7

0,0

paaugstināšanās

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži Bieži

Izsitumi/ ādas zvīņošanās
Nieze Alopēcija

14,0

0,0

6,2

0,0

6,8

0,4

1,8

0,0

6,4

0,4**

37,7

2,2**

Vispārēji

Ļoti bieži Nespēks

34,0

5,3

35,9

5,4

traucējumi Bieži un reakcijas

Drudzis

8,3

0,0

7,6

0,0

ievadīšanas vietā

* Informāciju par katru toksicitātes pakāpi skatīt Nacionālā vēža institūta VTK 2. versijā.

** Saskaņā ar Nacionālā vēža institūta VTK (v2.0; NVI 1998) par alopēciju var ziņot tikai kā par

1. vai 2. pakāpes toksicitāti.

Šajā tabulā tika izmantota 5% robeža visu traucējumu iekļaušanai, ja ziņotājs uzskatīja, ka, iespējams, pastāv sakarība ar pemetreksedu.

Klīniski nozīmīgas VTK toksicitātes, par kurām ziņoja ≥1% un ≤5% pacientu, kuri nejaušināti saņēma pemetreksedu, bija infekcija bez neitropēnijas, febrilā neitropēnija, alerģiska reakcija/paaugstināta jutība, paaugstināts kreatinīna līmenis, motora neiropātija, sensora neiropātija, daudzformu eritēma (erythema multiforme) un sāpes vēderā.

Klīniski nozīmīga VTK toksicitāte, par ko ziņoja <1% pacientu, kuri nejaušināti saņēma pemetreksedu, bija supraventrikulāra aritmija.

Klīniski nozīmīga 3. un 4. pakāpes toksicitāte laboratoriskajos izmeklējumos apvienotos 2. fāzes trīs pētījumos par pemetrekseda monoterapiju (N=164) un iepriekš aprakstītajā 3. fāzes pemetrekseda monoterapijas pētījumā bija līdzīga, izņemot neitropēniju (attiecīgi 12,8% un 5,3%) un alanīnaminotransferāzes līmeņa paaugstināšanos (attiecīgi 15,2% un 1,9%). Šīs atšķirības, iespējams,

10

bija saistītas ar pacientu populācijas atšķirībām, jo 2. fāzes pētījumos piedalījās gan ķīmijterapiju nesaņēmuši, gan iepriekš intensīvi ārstēti pacienti ar krūts vēzi un metastāzēm aknās, un/vai patoloģiskiem aknu funkcionālo testu rezultātiem pētījuma sākumā.

Turpmāk tabulā norādīts to blakusparādību sastopamības biežums un smaguma pakāpe, kas atzītas par iespējami saistītām ar pētāmajām zālēm un par kurām ziņots >5% no 839 pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV), kuri nejaušināti iedalīti cisplatīna un pemetrekseda grupā, un 830 pacientiem ar NSŠPV, kuri nejaušināti nonāca cisplatīna un gemcitabīna grupā. Visi pacienti saņēma pētāmās zāles kā pirmo terapiju lokāli progresējuša vai metastātiska NSŠPV ārstēšanai, un pacienti abās grupās saņēma pilnu papildterapiju ar folskābi un B12 vitamīnu.

Orgānu sistēma

Biežums

Asins un Ļoti limfātiskās bieži sistēmas traucējumi

Nervu sistēmas traucējumi
Kuņģazarnu trakta traucējumi

Bieži
Ļoti bieži

Bieži

Ādas un zemādas audu bojājumi
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži Bieži
Ļoti bieži
Ļoti bieži

Blakusparādība**

Pemetrekseds/

cisplatīns

(N=839)

Visu

3.-4.

pakāpju pakāpes

toksicitāte toksicitāte

(%)

(%)

Pazemināts

33,0*

5,6*

hemoglobīna līmenis

Samazināts neitrofilo leikocītu/ granulocītu skaits

29,0*

15,1*

Samazināts leikocītu

17,8

4,8*

skaits

Samazināts trombocītu skaits

10,1*

4,1*

Sensorā neiropātija

8,5*

0,0*

Garšas sajūtas

8,1

0,0***

traucējumi

Slikta dūša

56,1

7,2*

Vemšana

39,7

6,1

Anoreksija

26,6

2,4*

Aizcietējums

21,0

0,8

Stomatīts/ faringīts

13,5

0,8

Caureja bez kolostomijas

12,4

1,3

Dispepsija/

5,2

0,1

dedzināšana aiz

krūšukaula

Alopēcija

11,9*

0***

Gemcitabīns/ cisplatīns (N=830)

Visu pakāpju toksicitāte
(%)
45,7*

3.-4. pakāpes toksicitāte
(%)
9,9*

38,4*

26,7*

20,6
26,6*
12,4* 8,9
53,4 35,5 24,2 19,5 12,4 12,8
5,9

7,6*
12,7*
0,6* 0,0***
3,9* 6,1 0,7* 0,4 0,1 1,6
0,0

21,4*

0,5***

Izsitumi/ādas

6,6

0,1

8,0

0,5

zvīņošanās

Paaugstināts

10,1*

0,8

6,9*

0,5

kreatinīna līmenis

Nespēks

42,7

6,7

44,9

4,9

11

* Pemetrekseda/cisplatīna salīdzinājumam ar gemcitabīnu/cisplatīnu p vērtības <0,05, izmantojot Fisher Exact testu. ** Informāciju par katru toksicitātes pakāpi skatīt Nacionālā vēža institūta VTK (v2.0; NVI 1998). *** Saskaņā ar Nacionālā vēža institūta VTK (v2.0; NVI 1998) par garšas sajūtas traucējumiem un alopēciju var ziņot tikai kā par 1. vai 2. pakāpes toksicitāti. Šajā tabulā tika izmantota 5% robeža visu traucējumu iekļaušanai, ja ziņotājs uzskatīja, ka, iespējams, pastāv sakarība ar pemetreksedu un cisplatīnu. Klīniski nozīmīga toksicitāte, par kuru tika ziņots ≥1% un ≤5% pacientu, kuri nejaušināti nonāca cisplatīna un pemetrekseda grupā, bija AsAT līmeņa paaugstināšanās, AlAT līmeņa paaugstināšanās, infekcija, febrilā neitropēnija, nieru mazspēja, pireksija, dehidratācija, konjunktivīts un samazināts kreatinīna klīrenss. Klīniski nozīmīga toksicitāte, par kuru tika ziņots <1% pacientu, kuri nejaušināti nonāca cisplatīna un pemetrekseda grupā, bija GGT līmeņa paaugstināšanās, sāpes krūškurvī, aritmija un motora neiropātija. Klīniski nozīmīga toksicitāte atkarībā no dzimuma bija līdzīga toksicitātei kopējā pacientu, kuri saņēma pemetreksedu un cisplatīnu, populācijā. Turpmāk tabulā parādīts to blakusparādību sastopamības biežums un smaguma pakāpe, kas pemetrekseda monoterapijas balstterapijas (JMEN: N=663) un pemetrekseda balstterapijas turpināšanas (PARAMOUNT: N=539) pētījumos tika atzītas par iespējami saistītām ar pētāmajām zālēm un par kurām tika ziņots >5% no 800 pacientiem, kuri nejaušināti tika iedalīti pemetrekseda monoterapijas grupā, un 402 pacientiem, kuri nejaušināti tika iedalīti placebo grupā. Visiem pacientiem bija noteikta IIIB vai IV stadijas NSŠPV diagnoze, un visi pacienti iepriekš jau bija saņēmuši ķīmijterapiju ar platīna grupas līdzekli saturošu shēmu. Pacienti abās pētījuma grupās saņēma pilnu papildterapiju ar folskābi un B12 vitamīnu.
12

Orgānu sistēma

Biežums* Blakusparādība**

Pemetrekseds*** (N=800)

Placebo*** (N=402)

Visu pakāpju toksicitāte
(%)

3.–4. pakāpes toksicitāte
(%)

Visu pakāpju toksicitāte
(%)

3.–4. pakāpes toksicitāte
(%)

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži Bieži

Pazemināts hemoglobīna līmenis
Samazināts leikocītu skaits

18,0

4,5

5,2

0,5

5,8

1,9

0,7

0,2

Samazināts

8,4

4,4

0,2

0,0

neitrofilo leikocītu

skaits

Nervu

Bieži

Sensora neiropātija

7,4

0,6

5,0

0,2

sistēmas

traucējumi

Kuņģa-

Ļoti bieži Slikta dūša

17,3

0,8

4,0

0,2

zarnu trakta traucējumi Bieži

Anoreksija Vemšana

12,8

1,1

3,2

0,0

8,4

0,3

1,5

0,0

Mukozīts/stomatīts

6,8

0,8

1,7

0,0

Aknu

Bieži

Paaugstināts AlAT

6,5

0,1

2,2

0,0

un/vai žults

(SGPT) līmenis

izvades sistēmas traucējumi

Paaugstināts AsAT

5,9

0,0

1,7

0,0

(SGOT) līmenis

Ādas un

Ļoti bieži Izsitumi/ādas

8,1

0,1

3,7

0,0

zemādas

zvīņošanās

audu

bojājumi

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas

Ļoti bieži Bieži

Nogurums Sāpes Tūska

24,1

5,3

10,9

0,7

7,6

0,9

4,5

0,0

5,6

0,0

1,5

0,0

vietā

Nieru un Bieži

Nieru darbības

7,6

0,9

1,7

0,0

urīnizvades

traucējumi****

sistēmas

traucējumi

Saīsinājumi: AlAT = alanīnaminotransferāze; AsAT = aspartātaminotransferāze; CTCAE = vispārējie blakusparādību terminoloģijas kritēriji (Common Terminology Criteria for Adverse Event); NCI = Nacionālais vēža institūts (National Cancer Institute); SGOT = seruma glutamāta oksalacetāta aminotransferāze; SGPT = seruma glutamāta piruvāta aminotransferāze.

*

Sastopamības biežuma definīcija: ļoti bieži - ≥10%; bieži - >5% un <10%. Šajā tabulā

izmantota 5% robežvērtība visiem traucējumiem, ja ziņotājs uzskatīja saistību ar pemetreksedu par

iespējamu. ** Toksicitātes pakāpes skatīt NCI CTCAE kritērijos (Versija 3.0; NCI 2003). Sastopamība ir

norādīta saskaņā ar VTK versiju 3.0.

*** Integrētajā nevēlamo blakusparādību tabulā ir apvienoti pemetrekseda balstterapijas pētījumā

JMEN (N=663) un pemetrekseda balstterapijas turpināšanas pētījumā PARAMOUNT (N=539) iegūtie

rezultāti.

**** Apvienotais termins ietver paaugstinātu kreatinīna koncentrāciju serumā/asinīs, samazinātu

glomerulārās filtrācijas ātrumu, nieru mazspēju un citus nieru/uroģenitālos traucējumus.

13

Klīniski nozīmīgas jebkuras pakāpes VTK toksicitātes, par ko ziņoja ≥1% un 5% pacientu, kuri nejaušināti bija nonākuši pemetrekseda grupā, bija febrila neitropēnija, infekcija, samazināts trombocītu skaits, caureja, aizcietējums, alopēcija, nieze, drudzis (bez neitropēnijas), acs virsmas slimības (arī konjunktivīts), pastiprināta asarošana, reibonis un motora neiropātija.
Klīniski nozīmīga VTK toksicitāte, par kādu ziņoja <1% pacientu, kuri nejaušināti bija iekļauti pemetrekseda grupā, bija alerģiska reakcija/paaugstināta jutība, erythema multiforme, supraventrikulāra aritmija un plaušu embolija.
Drošums tika vērtēts pacientiem, kuri nejaušināti tika iekļauti pemetrekseda grupā (N=800). Nevēlamo blakusparādību rašanās biežums (incidence) tika vērtēts pacientiem, kuri saņēma ≤6 pemetrekseda balstterapijas ciklus (N=519), un salīdzināts ar pacientiem, kuri saņēma >6 pemetrekseda terapijas ciklus (N=281). Pēc ilgākas zāļu iedarbības tika novērota nozīmīga (visu smaguma pakāpju) nevēlamo blakusparādību sastopamības palielināšanās. Pēc ilgākas pemetrekseda iedarbības tika novērota ar pētāmo zāļu lietošanu iespējami saistītas 3./4. pakāpes neitropēnijas biežuma nozīmīga palielināšanās (pēc ≤6 cikliem 3,3% , pēc >6 cikliem 6,4%; p=0,046). Pēc ilgākas pemetrekseda iedarbības statistiski nozīmīgas jebkuru citu 3., 4. vai 5. pakāpes nevēlamo blakusparādību sastopamības atšķirības netika novērotas.
Pemetrekseda klīniskajos pētījumos, parasti pēc tā lietošanas kombinācijā ar citu citotoksisku līdzekli, retāk ziņots par būtiskiem kardiovaskulāriem un cerebrovaskulāriem notikumiem, tostarp par miokarda infarktu, stenokardiju, akūtiem cerebrovaskulāriem traucējumiem un tranzitoru išēmisku lēkmi. Vairumam pacientu, kuriem novēroja šos traucējumus, jau pirms terapijas bija kardiovaskulāra riska faktori.
Pemetrekseda klīniskajos pētījumos retos gadījumos ziņots par hepatītu, kas var būt smags.
Pemetrekseda klīniskajos pētījumos retāk ziņots par pancitopēniju.
Klīniskajos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar pemetreksedu, retāk ziņots par kolītu (tostarp zarnas un taisnās zarnas asiņošanu, kas reizēm bija ar letālu iznākumu, zarnas perforāciju, zarnas nekrozi un tiflītu).
Klīniskajos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar pemetreksedu, retāk ziņots par intersticiāla pneimonīta gadījumiem ar elpošanas nepietiekamību, kas dažkārt beidzās letāli.
Pacientiem, kuri tika ārstēti ar pemetreksedu, retāk tika ziņots par tūskas gadījumiem.
Pemetrekseda klīniskajos pētījumos retāk tika ziņots par ezofagītu/starojuma izraisītu ezofagītu.
Pemetrekseda klīniskajos pētījumos bieži ziņots par sepsi, kas dažkārt bija letāla.
Pēcreģistrācijas novērojumu laikā ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem ir konstatētas tālāk minētās nevēlamās blakusparādības.
Bieži ziņots par hiperpigmentāciju.
Lietojot pemetreksedu vienu pašu vai kopā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, retāk ziņots par akūtu nieru mazspēju (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pēcreģistrācijas periodā ziņots par nefrogēnu bezcukura diabētu ar nezināmu biežumu.
Pacientiem, kuriem pirms pemetrekseda terapijas, tās laikā vai pēc tās beigām veikta staru terapija, retāk tika ziņots par jonizējošā starojuma izraisītu pneimonītu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri iepriekš bija saņēmuši staru terapiju, reti tika ziņots par atkārtotu starojuma izraisītā dermatīta rašanos (tā saucamā “atmiņas” reakcija) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
14

Retāk tika ziņots par perifērās išēmijas gadījumiem, kuri reizēm izraisīja ekstremitāšu nekrozi.
Reti tika ziņots par bullozām saslimšanām, arī Stīvensa- Džonsona sindromu un toksisku epidermas nekrolīzi, kas dažos gadījumos bija ar letālu iznākumu.
Pacientiem, kas ārstēti ar pemetreksedu, reti ziņots par ar imunitāti saistītu hemolītisko anēmiju.
Retos gadījumos ir ziņots par anafilaktisku šoku.
Ir ziņots par apakšējo ekstremitāšu eritematoīdo tūsku, biežums – nav zināms. Ir ziņots par infekciozām un neinfekciozām dermas, hipodermas un/vai zemādas audu slimībām (piemēram, akūtu bakteriālu dermo-hipodermatītu, pseidocelulītu, dermatītu), kuru biežums nav zināms.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Ziņotie pārdozēšanas simptomi ir neitropēnija, anēmija, trombocitopēnija, mukozīts, sensorā polineiropātija un izsitumi. Pārdozēšanas sagaidāmās komplikācijas ir kaulu smadzeņu nomākums, kas izpaužas ar neitropēniju, trombocitopēniju un anēmiju. Turklāt iespējama infekcija ar drudzi vai bez tā, caureja un/vai mukozīts. Ja ir aizdomas par pārdozēšanu, pacienti jākontrolē, veicot asins analīzi, un, ja nepieciešams, viņiem jāsaņem uzturoša terapija. Pemetrekseda pārdozēšanas ārstēšanā jāapsver kalcija folināta/folīnskābes lietošana.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, folskābes analogi, ATĶ kods: L01BA04.
CIAMBRA (pemetrekseds) ir vairāku mērķu pretvēža antifolāta līdzeklis, kas darbojas, izjaucot svarīgos, no folāta atkarīgos metabolisma procesus, kas ir svarīgi šūnas replikācijai.
In vitro pētījumos pierādīts, ka pemetrekseds kā antifolāts iedarbojas pret vairākiem mērķiem, nomācot timidilāta sintāzi (TS), dihidrofolāta reduktāzi (DHFR) un glicīnamīda ribonukleotīdformiltransferāzi (GARFT), kas ir galvenie no folāta atkarīgie enzīmi timidīna un purīna nukleotīdu de novo biosintēzes ceļā. Pemetrekseds tiek transportēts šūnās gan ar reducēta folāta nesēju, gan ar folātu saistošo membrānas proteīnu transportsistēmas palīdzību. Pēc nonākšanas šūnā enzīma folilpoliglutamāta sintetāzes ietekmē pemetrekseds tiek ātri un efektīvi pārvērsts par poliglutamāta formām. Poliglutamāta formas paliek šūnā un ir vēl stiprāki TS un GARFT inhibitori. Poliglutamācija ir no laika un koncentrācijas atkarīgs process, kas notiek audzēja šūnās un mazākā pakāpē – arī normālos audos. Poliglutamētiem metabolītiem ir palielināts intracellulārais pusperiods, tādēļ zālēm ļaundabīgās šūnās ir ilgstoša iedarbība.
Klīniskā efektivitāte Mezotelioma EMPHACIS pētījumā, kas bija daudzcentru, nejaušināts, vienkārši maskēts 3. fāzes pētījums par pemetrekseda un cisplatīna terapijas salīdzinājumu ar cisplatīnu ķīmijterapiju iepriekš nesaņēmušiem pacientiem ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu, tika pierādīts, ka ar pemetreksedu un cisplatīnu ārstētiem pacientiem bija klīniski nozīmīga, vidēji par 2,8 mēnešiem lielāka dzīvildzes mediāna nekā pacientiem, kuri saņēma tikai cisplatīnu.
15

Pētījuma laikā, lai mazinātu toksicitāti, terapijai pievienoja papildterapiju ar folskābi mazā devā un B12 vitamīnu. Šī pētījuma primāro analīzi veica visu to pacientu populācijai, kas nejaušināti bija iedalīti pētāmo zāļu grupā (analīze par nejaušināti grupās iedalītiem un ārstētajiem pacientiem). Apakšgrupu analīzi veica par pacientiem, kuri saņēma folskābes un B12 vitamīna papildterapiju visas pētījuma terapijas laikā (pilna papildterapija). Šīs efektivitātes analīzes rezultāti apkopoti tālāk esošajā tabulā.

Pemetrekseda un cisplatīna efektivitāte, salīdzinot ar cisplatīnu, ļaundabīgas pleiras mezoteliomas gadījumā

Nejaušināti grupās iedalītie Pacienti, kuri saņēma pilnu

un ārstētie pacienti

papildterapiju

Efektivitātes raksturlielums

Pemetrekseds/ Cisplatīns Pemetrekseds/ Cisplatīns

cisplatīns

cisplatīns

(N=226)

(N=222)

(N=168)

(N=163)

Kopējās dzīvildzes mediāna (mēneši)

12,1

9,3

13,3

10,0

(95% TI)

(10,0–14,4) (7,8–10,7) (11,4–14,9) (8,4–11,9)

Logaritmisko rangu testa p vērtība*

0,020

0,051

Laika mediāna līdz audzēja

5,7

3,9

6,1

3,9

progresēšanai (mēneši)

(95% TI)

(4,9–6,5)

(2,8–4,4)

(5,3–7,0)

(2,8–4,5)

Logaritmisko rangu testa p vērtība*

0,001

0,008

Laiks līdz terapijas efektivitātes

4,5

2,7

4,7

2,7

zudumam (mēneši) (95% TI)

(3,9–4,9)

(2,1–2,9)

(4,3–5,6)

(2,2–3,1)

Logaritmisko rangu testa p vērtība*

0,001

0,001

Kopējais atbildes reakcijas biežums**

41,3 %

16,7 %

45,5 %

19,6 %

(95% TI)

(34,8–48,1) (12,0–22,2) (37,8–53,4) (13,8–26,6)

Fišera testa p vērtība*

<0,001

<0,001

Saīsinājums: TI = ticamības intervāls.

*

p vērtība attiecas uz grupu salīdzinājumu.

** Pemetrekseda/cisplatīna grupā nejaušināti iedalīti un ārstētie (N=225) un pilnu papildterapiju

saņēmušie pacienti (N=167).

Izmantojot Plaušu vēža simptomu skalu, tika pierādīta statistiski nozīmīga ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu saistīto, klīniski svarīgo simptomu (sāpju un dispnojas) mazināšanās pemetrekseda/cisplatīna grupā (212 pacientu), salīdzinot ar tikai cisplatīna grupu (218 pacientu). Novēroja arī statistiski nozīmīgas atšķirības plaušu funkcionālajos izmeklējumos. Atšķirības starp terapijas grupām noteica plaušu funkciju uzlabošanās pemetrekseda/cisplatīna grupā un plaušu funkcijas pasliktināšanās laika gaitā kontroles grupā.

Dati par pacientiem ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu, kas ārstēti tikai ar pemetreksedu, nav pietiekami. Pemetrekseds 500 mg/m2 devā kā vienīgais līdzeklis tika pētīts 64 ķīmijterapiju iepriekš nesaņēmušiem pacientiem ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu. Kopējais atbildes reakcijas biežums bija 14,1%.

NSŠPV, otrās izvēles terapija Daudzcentru, nejaušinātā, nemaskētā 3. fāzes pētījumā, kurā pemetrekseds tika salīdzināts ar docetakselu pacientiem ar lokāli progresējušu vai metastātisku NSŠPV pēc iepriekšējas ķīmijterapijas, novērotā dzīvildzes mediāna ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem bija 8,3 mēneši (ārstēt paredzēto pacientu skaits (ITT) N=238), bet ar docetakselu ārstētiem pacientiem – 7,9 mēneši (ITT N=288). Iepriekš saņemtajā ķīmijterapijā nebija iekļauts pemetrekseds. NSŠPV histoloģiskā tipa ietekme uz terapijas efektivitāti, vērtējot pēc kopējās dzīvildzes, pemetrekseda (salīdzinot ar docetakselu) gadījumos bija lielāka histoloģiskajiem tipiem bez izteiktas plakanšūnu patoloģijas (N=399, 9,3 mēneši un 8,0 mēneši, koriģētā RA=0,78; 95% TI=0,61-1,00, p=0,047), bet docetakselam bija

16

lielāka histoloģiskajiem tipiem ar plakanšūnu karcinomas patoloģiju (N=172, 6,2 mēneši un 7,4 mēneši, koriģētā RA=1,56; 95% TI=1,08-2,26, p=0,018). Histoloģisko tipu apakšgrupās pemetrekseda drošuma profils klīniski nozīmīgi neatšķīrās.

Viena atsevišķa, nejaušināta, 3. fāzes, kontrolēta pētījuma ierobežoti klīniskie dati liecina, ka pemetrekseda iedarbīgums (kopējā dzīvildze, dzīvildze bez slimības progresēšanas) pacientiem, kuri iepriekš bija ārstēti ar docetakselu (N=41), un pacientiem, kuri iepriekš nesaņēma terapiju ar docetakselu (N=540), bija līdzīgs.

Pemetrekseda iedarbīgums, salīdzinot ar docetakselu NSŠPV gadījumā - ITT populācija

Pemetrekseds

Docetaksels

Dzīvildze (mēneši)

(N=283)

(N=288)

 Mediāna (m)

8,3

7,9

 95% TI mediānai

(7,0 – 9,4)

(6,3 – 9,2)

 RA

0,99

 95% TI RA

(0,82 – 1,20)

 “Ne-mazvērtīgāks” p vērtība (RA)

0,226

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (mēneši)

(N=283)

(N=288)

 Mediāna

2,9

2,90

 RA (95% TI)

0,97 (0,82 – 1,16)

Laiks līdz terapijas efektivitātes zudumam

(N=283)

(N=288)

(TTTF - mēneši)

 Mediāna

2,3

2,1

 RA (95% TI)

0,84 (0,71 – 0,997)

Atbildes reakcija (N: atbilst atbildreakcijai)

(N=264)

(N=274)

 Atbildreakcijas biežums (%) (95% TI)

9,1 (5,9 – 13,2)

8,8 (5,7 – 12,8)

 Stabila slimība (%)

45,8

46,4

Saīsinājumi: TI=ticamības intervāls; RA=riska attiecība; ITT=ārstēt paredzēto pacientu skaits;

N=kopējais populācijas lielums.

NSŠPV, pirmās izvēles terapija Daudzcentru, nejaušinātā, nemaskētā, 3. fāzes pētījumā, kurā pemetrekseda un cisplatīna lietošana tika salīdzināta ar gemcitabīna un cisplatīna lietošanu ķīmijterapiju iepriekš nesaņēmušiem pacientiem ar lokāli progresējušu vai metastātisku (IIIb vai IV stadijas) nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV), konstatēja, ka pemetrekseda un cisplatīna grupā (ārstēt paredzētā populācija (ITT) N=862) tika sasniegts primārais mērķa kritērijs un tika novērota gemcitabīna un cisplatīna kombinētajai terapijai (ITT N=863) līdzīga klīniskā efektivitāte, vērtējot pēc kopējās dzīvildzes (koriģētā riska attiecība 0,94; 95% TI=0,84-1,05). Visiem šajā pētījumā iekļautajiem pacientiem ECOG funkcionālais statuss bija 0 vai 1. Primārā efektivitātes analīze tika veikta par ITT populāciju. Galveno iedarbīguma mērķa kritēriju jutības analīze tika veikta arī par Protokolam atbilstošo (PA) populāciju. Iedarbīguma analīzes PA populācijā saskan ar analīzi par ITT populāciju un liecina, ka pemetrekseda un cisplatīna kombinācija (AC) nav mazvērtīgāka par gemcitabīna un cisplatīna kombināciju (GC). Dzīvildze bez slimības progresēšanas un kopējās atbildes reakcijas biežums pētījuma grupās bija līdzīgs: dzīvildzes mediāna bez slimības progresēšanas bija 4,8 mēneši, lietojot pemetreksedu un cisplatīnu, un 5,1 mēnesis, lietojot gemcitabīnu un cisplatīnu (koriģētā riska attiecība 1,04; 95% TI=0,94-1,15), un kopējais atbildes reakcijas biežums bija 30,6% (95% TI=27,3-33,9), lietojot pemetreksedu un cisplatīnu, un 28,2% (95% TI=25,0-31,4), lietojot gemcitabīnu un cisplatīnu. Datus par dzīvildzi bez slimības progresēšanas daļēji apstiprināja neatkarīga pārbaude (pārbaudei pēc nejaušības principa tika izraudzīti 400 no 1725 pacientiem). Analīze par NSŠPV histoloģiskā tipa ietekmi uz kopējo dzīvildzi liecina par klīniski nozīmīgām dzīvildzes atšķirībām atkarībā no histoloģiskā tipa (skatīt tabulu turpmāk).

17

Pemetrekseda + cisplatīna efektivitāte salīdzinājumā ar gemcitabīnu + cisplatīnu pirmās izvēles

terapijā pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi – ITT populācija un apakšgrupas atkarībā no

histoloģiskā tipa

ITT populācija un histoloģiskā tipa apakšgrupas

Kopējās dzīvildzes mediāna mēnešos (95% TI)

Pemetrekseds + cisplatīns

Gemcitabīns + cisplatīns

Koriģētā riska
attiecība (RA)
(95% TI)

“Pārākuma” p vērtība

ITT populācija

10,3

N=862

10,3

N=863

0,94a

0,259

(N=1725)

(9,8-11,2)

(9,6-10,9)

(0,84-1,05)

Adenokarcinoma

12,6

N=436

10,9

N=411

0,84

0,033

(N=847)

(10,7-13,6)

(10,2-11,9)

(0,71–0,99)

Lielšūnu

10,4

N=76

6,7

N=77

0,67

0,027

(N=153)

(8,6-14,1)

(5,5-9,0)

(0,48–0,96)

Cits

8,6

N=106

9,2

N=146

1,08

0,586

(N=252)

(6,8-10,2)

(8,1-10,6)

(0,81–1,45)

Plakanšūnu

9,4

N=244

10,8

N=229

1,23

0,050

(N=473)

(8,4-10,2)

(9,5-12,1)

(1,00–1,51)

Saīsinājumi: TI=ticamības intervāls; ITT=ārstēt paredzēto pacientu skaits; N=kopējais populācijas

lielums.

a

Statistiski nozīmīgi attiecībā uz “ne-mazvērtīgāks”, ar visu RA ticamības intervālu krietni zem

“ne-mazvērtīgāks” robežas 1,17645 (p<0,001).

Kaplana-Meijera līknes - kopējā dzīvildze atkarībā no histoloģijas

Dzīvildzes varbūtība Dzīvildzes varbūtība

1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0
0

Adenokarcinoma
AC GC

6

12

18

24

30

Dzīvildze (mēneši)

1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0
0

Lielšūnu karcinoma
AC GC

6

12

18

24

30

Dzīvildze (mēneši)

Histoloģisko tipu apakšgrupās netika novērotas klīniski nozīmīgas pemetrekseda un cisplatīna kombinācijas drošuma profila atšķirības. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar pemetreksedu un cisplatīnu, bija vajadzīgs mazāks skaits asins pārliešanu (16,4%, salīdzinot ar 28,9%, p<0,001), eritrocītu masas pārliešanu (16,1% , salīdzinot ar 27,3%, p<0,001) un trombocītu masas pārliešanu (1,8%, salīdzinot ar 4,5%, p=0,002). Pacientiem vajadzēja arī mazāk eritropoetīna/darbepoetīna (10,4% , salīdzinot ar 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1%, salīdzinot ar 6,1%, p=0,004), kā arī dzelzs preparātu (4,3%, salīdzinot ar 7,0%, p=0,021).
NSŠPV, balstterapija Pētījums JMEN Daudzcentru, nejaušinātā, dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā 3. fāzes pētījumā (JMEN) balstterapijas ar pemetreksedu un labākās uzturošās aprūpes (best supportive care, BSC) (N=441) efektivitāte un drošums tika salīdzināts ar placebo un BSC (N=222) pacientiem ar lokālu progresējušu
18

(IIIB stadija) vai metastātisku (IV stadija) nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV), kuru slimība neprogresēja pēc pirmās izvēles dubultterapijas 4 cikliem ar cisplatīnu vai karboplatīnu kombinācijā ar gemcitabīnu, paklitakselu vai docetakselu. Pirmās izvēles dubultterapija ar pemetreksedu nebija iekļauta. Visiem šajā pētījumā iekļautajiem pacientiem ECOG funkcionālais statuss bija 0 vai 1. Pacienti saņēma balstterapiju līdz slimības progresēšanai. Efektivitāte un drošums tika noteikts no nejaušinātās iedalīšanas brīža līdz pirmās izvēles (indukcijas) terapijas pabeigšanai. Pacienti saņēma vidēji (mediāna) 5 balstterapijas ciklus ar pemetreksedu un 3,5 ciklus ar placebo. ≥6 pemetrekseda terapijas ciklus pabeidza 213 pacienti (48,3%), bet ≥10 terapijas ciklus pabeidza 103 pacienti (23,4%).

Pētījums sasniedza savu primāro mērķa kritēriju un liecināja par statistiski nozīmīgu PFS (progression free survival; dzīvildze bez slimības progresēšanas) palielināšanos pemetrekseda grupā salīdzinājumā ar placebo grupu (N=581, neatkarīgi novērtēta populācija; mediāna – attiecīgi 4,0 mēneši un 2,0 mēneši) (riska attiecība=0,60, 95% TI=0,49-0,73, p<0,00001). Neatkarīgs pacientu skenēšanas attēlu novērtējums apstiprināja pētnieku sniegto PFS novērtējumu. Kopējās populācijas (N=663) kopējās dzīvildzes mediāna bija 13,4 mēneši pemetrekseda grupā un 10,6 mēneši placebo grupā, riska attiecība=0,79 (95% TI=0,65-0,95, p=0,01192).

Tāpat kā citos pemetrekseda pētījumos, arī JMEN tika novērota atšķirīga efektivitāte atkarībā no NSŠPV histoloģiskā tipa. Pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu patoloģijas (N=430, neatkarīgi novērtēta populācija) PFS mediāna bija 4,4 mēneši pemetrekseda grupā un 1,8 mēneši placebo grupā, riska attiecība=0,47 (95% TI=0,37-0,60, p=0,00001. Kopējās dzīvildzes mediāna pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu patoloģijas (N=481) bija 15,5 mēneši pemetrekseda grupā un 10,3 mēneši placebo grupā, riska attiecība=0,70 (95% TI=0,56-0,88, p=0,002). Iekļaujot indukcijas fāzi, kopējās dzīvildzes mediāna pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu patoloģijas bija 18,6 mēneši pemetrekseda grupā un 13,6 mēneši placebo grupā, riska attiecība=0,71 (95% TI=0,56-0,88, p=0,002).

PFS un kopējās dzīvildzes rezultāti pacientiem ar plakanšūnu patoloģiju neliecina par pemetrekseda pārākumu, salīdzinot ar placebo.

Klīniski nozīmīgas pemetrekseda drošuma īpašību atšķirības atkarībā no histoloģiskā tipa netika novērotas.

JMEN: Kaplana-Meijera līknes: dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS) un kopējā dzīvildze pemetrekseda grupā, salīdzinot ar placebo, pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu patoloģijas

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

Kopējā dzīvildze

Dzīvildzes bez progresēšanas varbūtība Dzīvildzes varbūtība

1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0
0

Pemetrekseds Placebo

6

12

18

Dzīvildze bez progresēšanas (mēneši)

1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0
0

Pemetrekseds Placebo
6 12 18 24 30 36 42 Dzīvildze (mēneši)

Pētījums PARAMOUNT Daudzcentru, nejaušinātā, dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā 3. fāzes pētījumā (PARAMOUNT) turpmākas pemetrekseda un BSC balstterapijas (N=359) efektivitāte un drošums tika salīdzināts ar
19

turpmākas placebo un BSC balstterapijas (N=180) efektivitāti un drošumu pacientiem ar lokāli progresējušu (IIIB stadija) vai metastātisku (IV stadija) NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas, kas nebija progresējis pēc pirmās izvēles dubultterapijas 4 cikliem ar pemetrekseda un cisplatīna kombināciju. No 939 pacientiem, kuri indukcijas terapijā saņēma pemetrekseda un cisplatīna kombināciju, 539 pacienti tika nejaušināti iedalīti grupās balstterapijai ar pemetreksedu vai placebo. No grupās nejaušināti iedalītajiem pacientiem 44,9% tika novērota pilnīga vai daļēja atbildreakcija, bet 51,9% tika novērota slimības stabilizēšanās pēc indukcijas terapijas ar pemetrekseda un cisplatīna kombināciju. Balstterapijai randomizēto pacientu funkcionālajam statusam saskaņā ar ECOG kritērijiem bija jāatbilst “0” vai “1”. Gan pemetrekseda, gan placebo grupā laika mediāna no pemetrekseda un cisplatīna kombinācijas indukcijas terapijas sākšanas līdz balstterapijas sākšanai bija 2,96 mēneši. Grupās nejaušināti iedalītie pacienti balstterapiju saņēma līdz slimības progresēšanai. Efektivitāte un drošums tika vērtēts laikā no nejaušinātās iedalīšanas grupās pēc pirmās izvēles (indukcijas) terapijas beigām. Pacienti saņēma vidēji (mediāna) pemetrekseda balstterapijas 4 ciklus un placebo 4 ciklus. ≥6 pemetrekseda balstterapijas ciklus pabeidza 169 pacienti (47,1%), tātad pavisam viņi bija saņēmuši vismaz 10 pemetrekseda ciklus.

Pētījums sasniedza savu primāro mērķa kritēriju un liecināja par statistiski nozīmīgu PFS palielināšanos pemetrekseda grupā, salīdzinot ar placebo grupu (N=472, neatkarīgi vērtēta populācija; mediāna attiecīgi 3,9 un 2,6 mēneši) (riska attiecība=0,64, 95% TI=0,51–0,81; p=0,0002). Neatkarīgs pacientu skenēšanas attēlu novērtējums apstiprināja pētnieku sniegto PFS novērtējumu. Grupās nejaušināti iedalītajiem pacientiem no pemetrekseda un cisplatīna kombinācijas pirmās izvēles indukcijas terapijas sākuma dzīvildzes mediāna bez slimības progresēšanas saskaņā ar pētnieka vērtējumu bija 6,9 mēneši pemetrekseda grupā un 5,6 mēneši placebo grupā (riska attiecība=0,59; 95% TI=0,47-0,74).

Pēc indukcijas terapijas ar pemetreksedu un cisplatīnu (4 cikli) ārstēšana ar pemetreksedu bija statistiski pārāka par placebo, vērtējot pēc kopējās dzīvildzes (mediāna 13,9 mēneši, salīdzinot ar 11,0 mēnešiem, riska attiecība=0,78; 95% TI=0,64-0,96, p=0,0195). Šīs dzīvildzes galīgās analīzes laikā dzīvi vai zaudēti novērojumiem pemetrekseda grupā bija 28,7% pacientu, bet placebo grupā – 21,7% pacientu. Pemetrekseda relatīvā terapeitiskā efektivitāte bija vienāda visās apakšgrupās (arī atkarībā no slimības stadijas, atbildreakcijas pret indukcijas terapiju, ECOG funkcionālā statusa, smēķēšanas ieradumiem, dzimuma, audzēja histoloģijas un vecuma) un līdzīga tai, kāda tika novērota nekoriģētajā OS un PFS analīzē. Pemetrekseda grupā pacientu viena un divu gadu dzīvildzes sastopamība bija attiecīgi 58% un 32%, salīdzinot ar 45% un 21% placebo grupā. No pirmās līnijas indukcijas terapijas sākšanas ar pemetreksedu un cisplatīnu, kopējās dzīvildzes mediāna pacientiem pemetrekseda grupā bija 16,9 mēneši, bet placebo grupā – 14,0 mēneši (riska attiecība=0,78, 95% TI=0,64-0,96). Pēc pētījuma terapiju saņēma 64,3% un 71,7% attiecīgi pemetrekseda un placebo grupas pacientu.

Pētījums PARAMOUNT: Kaplana-Meijera līknes – dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS) un kopējā dzīvildze (OS) turpmākas pemetrekseda balstterapijas grupā, salīdzinot ar placebo, pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu patoloģijas (vērtējot laiku no nejaušinātas iedalīšanas grupās)

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

Kopējā dzīvildze

Pemetrekseds Placebo

Pemetrekseds Placebo

Dzīvildzes bez progresēšanas varbūtība Kopējās dzīvildzes varbūtība

Dzīvildze bez slimības progresēšanas 20

Kopējā dzīvildze (mēneši)

Abos pētījumos (JMEN un PARAMOUNT) novērotais pemetrekseda balstterapijas drošums bija līdzīgs.
Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus visās pediatriskās populācijas apakšgrupās pemetreksedam apstiprinātajām indikācijām (skatīt 4.2. apakšpunktu).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Pemetrekseda farmakokinētiskās īpašības pēc monoterapijas vērtētas 426 pacientiem ar dažādiem solīdiem audzējiem, ar infūziju 10 minūšu laikā ievadot devas no 0,2 līdz 838 mg/m2. Pemetrekseda līdzsvara stāvokļa izkliedes tilpums ir 9 l/m2. In vitro pētījumi liecina, ka aptuveni 81% pemetrekseda saistās ar plazmas olbaltumiem. Dažādas pakāpes nieru darbības traucējumi saistīšanos ievērojami neietekmēja. Pemetreksedam ir ierobežots metabolisms aknās. Pemetrekseds tiek izvadīts galvenokārt ar urīnu, un 70-90% lietotās devas tiek konstatēti nemainītā veidā urīnā pirmo 24 stundu laikā pēc ievadīšanas. In vitro pētījumi liecina, ka pemetreksedu aktīvi izdala OAT3 (organiskā anjona 3. transportproteīns). Pacientiem ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss 90 ml/min) pemetrekseda kopējais sistēmiskais klīrenss ir 91,8 ml/min un eliminācijas pusperiods plazmā ir 3,5 stundas. Klīrensa atšķirības dažādiem pacientiem ir mērenas – 19,3% apjomā. Pemetrekseda kopējā sistēmiskā iedarbība (AUC) un maksimālā koncentrācija plazmā palielinās proporcionāli devai. Pemetrekseda farmakokinētika vairākos ārstēšanas ciklos ir pastāvīga.
Pemetrekseda farmakokinētiskās īpašības neietekmē vienlaicīga cisplatīna ievadīšana. Iekšķīgi lietota folskābe un intramuskulāri ievadīts B12 vitamīns neietekmē pemetrekseda farmakokinētiku.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Pemetrekseda lietošana grūsnām pelēm izraisīja samazinātu augļa dzīvotspēju, samazinātu augļa svaru, dažu skeleta struktūru nepilnīgu pārkaulošanos un aukslēju šķeltni.
Pemetrekseda ievadīšana peļu tēviņiem izraisīja reproduktīvu toksicitāti, kurai bija raksturīga samazināta auglības pakāpe un sēklinieku atrofija. Pētījumā ar dzinējsuņiem, kuriem 9 mēnešus tika ievadītas intravenozas bolus injekcijas, tika novērota ietekme uz sēkliniekiem (sēklinieku epitēlija deģenerācija/nekroze). Tas liecina, ka pemetrekseds var izraisīt vīriešu fertilitātes traucējumus. Ietekme uz sieviešu fertilitāti nav pētīta. Pemetrekseds nebija mutagēns ne in vitro hromosomu aberācijas testā Ķīnas kāmju olnīcu šūnās, ne Eimsa testā. Pierādīts, ka pemetrekseds ir klastogēns in vivo mikrokodoliņu testā pelēm.
Pētījumi par pemetrekseda kancerogēnajām īpašībām nav veikti.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Mannīts (E 421) Sālsskābe (pH pielāgošanai) Nātrija hidroksīds (pH pielāgošanai)
6.2. Nesaderība
Pemetrekseds ir fizikāli nesaderīgs ar kalciju saturošiem šķīdinātājiem, tostarp ar Ringera laktāta šķīdumu injekcijām un ar Ringera šķīdumu injekcijām. Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm, izņemot 6.6. apakšpunktā minētās.
6.3. Uzglabāšanas laiks
Neatvērts flakons
21

2 gadi
Šķīdums pēc pulvera šķīdināšanas un infūziju šķīdums Pemetrekseda infūziju šķīduma ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā pierādīta 24 stundas, glabājot 2-8 °C vai 15-25 °C temperatūrā. Pagatavotais šķīdums nekavējoties jāizmanto infūziju šķīduma pagatavošanai. No mikrobioloģiskā viedokļa infūziju šķīdums jālieto nekavējoties. Ja zāles netiek lietotas nekavējoties, lietotājs ir atbildīgs par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai, un tiem nevajadzētu pārsniegt 24 stundas 2-8 °C vai 15-25 °C temperatūrā.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Neatvērts flakons Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu izšķīdināšanas/atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
1. klases stikla flakoni ar hlorbutila gumijas aizbāzni, alumīnija plombējumu un noraujamu vāciņu. Flakonam ir termiski noslēgts plastmasas aizsargapvalks. Katrā 10 ml flakonā ir 100 mg pemetrekseda (pemetrekseda dinātrija sāls hemipentahidrāta veidā).
Iepakojumā ir 1 flakons.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
1. Ievērojiet aseptiskas darba metodes pemetrekseda šķīdināšanas un turpmākas atšķaidīšanas laikā ievadīšanai intravenozas infūzijas veidā.
2. Aprēķiniet devu un nepieciešamo CIAMBRA flakonu skaitu. Katrs flakons satur vairāk pemetrekseda, lai nodrošinātu uz etiķetes norādītā daudzuma iegūšanu.
3. Izšķīdiniet 100 mg flakonu saturu 4,2 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma injekcijām bez konservantiem, iegūstot šķīdumu, kas satur 25 mg/ml pemetrekseda. Viegli pagroziet katru flakonu, līdz pulveris ir pilnīgi izšķīdis. Iegūtais šķīdums ir dzidrs un tā krāsa ir no bezkrāsainas līdz dzeltenai vai zaļgandzeltenai, kam nav nelabvēlīgas ietekmes uz zāļu kvalitāti. Pagatavotā šķīduma pH ir 6,6-7,8. Nepieciešama turpmāka atšķaidīšana.
4. Atbilstošs pagatavotā pemetrekseda šķīduma tilpums tālāk jāatšķaida līdz 100 ml ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām bez konservantiem un jāievada intravenozas infūzijas veidā 10 minūšu laikā.
5. Iepriekš norādītajā veidā pagatavotie pemetrekseda infūziju šķīdumi ir saderīgi ar polivinilhlorīda un poliolefīna ievadīšanas sistēmām un i.v. infūziju maisiem.
6. Pirms lietošanas vizuāli jāpārbauda, vai parenterāli ievadāmie preparāti nesatur daļiņas un vai nav mainījusies to krāsa. Ja redzamas sīkas daļiņas, neievadiet preparātu.
7. Pemetrekseda šķīdumi ir paredzēti tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
Piesardzības pasākumi pagatavošanas un ievadīšanas laikā: tāpat kā lietojot citus iespējami toksiskus pretvēža līdzekļus, arī pagatavojot pemetrekseda infūziju šķīdumus, jāievēro piesardzība. Ieteicams lietot cimdus. Ja pemetrekseda šķīdums nonāk saskarē ar ādu, nekavējoties un kārtīgi nomazgājiet ādu ar ziepēm un ūdeni. Ja pemetrekseda šķīdumi nonāk saskarē ar gļotādām, noskalojiet tās kārtīgi ar ūdeni. Pemetrekseds nav čūlas veidojošs līdzeklis. Specifiska antidota pemetrekseda ekstravazācijas gadījumā nav. Dažos gadījumos ziņots par
22

pemetrekseda ekstravazāciju, ko pētnieki nevērtēja par būtisku. Ekstravazācija jāārstē atbilstoši vietējai parastajai praksei, tāpat kā lietojot citus čūlas neveidojošus līdzekļus. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare L-1611, Luxembourg Luksemburga 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1055/001 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2. decembris, 2015 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
23

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

CIAMBRA 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katrā flakonā ir 500 mg pemetrekseda (pemetrekseda dinātrija sāls hemipentahidrāta veidā) (pemetrexedum).
Pēc pagatavošanas (skatīt 6.6. apakšpunktu) katrs flakons satur 25 mg/ml pemetrekseda.
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katrā flakonā ir apmēram 54 mg nātrija.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA
Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai.
Balts vai gandrīz balts liofilizēts pulveris. Pagatavotā šķīduma pH ir 6,6–7,8. Pagatavotā šķīduma osmolalitāte ir 230–270 mOsmol/kg.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Ļaundabīga pleiras mezotelioma CIAMBRA kombinācijā ar cisplatīnu indicēta ar ķīmijterapiju iepriekš neārstētu pacientu, kuriem ir nerezecējama ļaundabīga pleiras mezotelioma, ārstēšanai.
Nesīkšūnu plaušu vēzis CIAMBRA kombinācijā ar cisplatīnu ir indicēta pirmās izvēles terapijai pacientiem ar lokāli progresējušu vai metastātisku nesīkšūnu plaušu vēzi bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (skatīt 5.1. apakšpunktu).
CIAMBRA indicēta lokāli progresējuša vai metastātiska nesīkšūnu plaušu vēža bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas monoterapijai balstterapijā pacientiem, kuru slimība nav progresējusi uzreiz pēc ķīmijterapijas ar platīnu saturošām zālēm (skatīt 5.1. apakšpunktu).
CIAMBRA monoterapijā ir indicēta otrās izvēles terapijai pacientiem ar lokāli progresējšu vai metastātisku nesīkšūnu plaušu vēzi bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
CIAMBRA drīkst ievadīt tikai pretvēža ķīmijterapijas lietošanā kvalificēta ārsta uzraudzībā.
Devas
CIAMBRA kombinācijā ar cisplatīnu Ieteicamā CIAMBRA deva ir 500 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma (ĶVL), ievadot intravenozas infūzijas veidā 10 minūšu laikā katra 21 dienas cikla pirmajā dienā. Ieteicamā cisplatīna deva ir 75 mg/m2 ĶVL, ko ievada infūzijas veidā 2 stundu laikā aptuveni 30 minūtes pēc pemetrekseda
24

infūzijas pabeigšanas katra 21 dienas cikla pirmajā dienā. Pirms un/vai pēc cisplatīna ievadīšanas pacientam jāsaņem atbilstoša pretvemšanas terapija un atbilstoša hidratācija (specifiskus norādījumus par devu skatīt arī cisplatīna zāļu aprakstā).

CIAMBRA monoterapijā Pacientiem, kuriem nesīkšūnu plaušu vēzis tiek ārstēts pēc iepriekš veiktas ķīmijterapijas, ieteicamā CIAMBRA deva ir 500 mg/m2 ĶVL, ievadot intravenozas infūzijas veidā 10 minūšu laikā katra 21 dienas cikla pirmajā dienā.

Premedikācijas shēma Lai samazinātu ādas reakciju sastopamību un smaguma pakāpi, dienu pirms pemetrekseda ievadīšanas, ievadīšanas dienā un vienu dienu pēc tās pacientam jālieto kortikosteroīds. Kortikosteroīdam jāatbilst 4 mg deksametazona, ko iekšķīgi lieto divreiz dienā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lai mazinātu toksicitāti, ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem papildus jāsaņem arī vitamīni (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem iekšķīgi jālieto folskābe vai folskābi saturoši multivitamīni (350-1000 mikrogramu) katru dienu. Septiņu dienu laikā pirms pirmās pemetrekseda devas ievadīšanas pacientam jālieto vismaz 5 folskābes devas, un tās lietošana jāturpina visu terapijas kursu un 21 dienu pēc pēdējās pemetrekseda devas. Nedēļā pirms pirmās pemetrekseda devas ievadīšanas un turpmāk vienu reizi 3 ciklu laikā pacientiem jāsaņem arī intramuskulāra B12 vitamīna injekcija (1000 mikrogramu). Turpmākās B12 vitamīna injekcijas var ievadīt tajā pašā dienā, kad tiek lietots pemetrekseds.

Kontrole Pacientiem, kuri saņem pemetreksedu, pirms katras devas ievadīšanas jāveic pārbaudes, nosakot pilnu asins ainu, tostarp leikocītu formulu un trombocītu skaitu. Pirms katra ķīmijterapijas kursa jāpaņem asinis bioķīmiskām analīzēm, lai novērtētu nieru un aknu darbību. Pirms jebkura ķīmijterapijas cikla sākšanas pacientiem jāatbilst šādiem kritērijiem: absolūtajam neitrofilo leikocītu skaitam (ANS) jābūt 1500 šūnu/mm3 un trombocītu skaitam jābūt 100 000 šūnu/mm3.
Kreatinīna klīrensam jābūt 45 ml/min.
Kopējam bilirubīna līmenim jābūt 1,5 reizes virs normas augšējās robežas. Sārmainās fosfatāzes
(SF), aspartātaminotransferāzes (AsAT) un alanīnaminotransferāzes (AlAT) līmenim jābūt 3 reizes virs normas augšējās robežas. Ja audzējs lokalizēts arī aknās, pieņemamais sārmainās fosfatāzes,
AsAT un AlAT līmenis ir 5 reizes virs normas augšējās robežas.

Devas pielāgošana Devas pielāgošana nākamā cikla sākumā jāveic, pamatojoties uz mazāko asins šūnu skaitu vai maksimālo nehematoloģisko toksicitāti iepriekšējā terapijas ciklā. Ārstēšanu var atlikt, lai pacientam būtu pietiekams laiks atlabšanai. Pēc atlabšanas pacienti jāārstē atkārtoti atbilstoši 1., 2. un 3. tabulā sniegtajām vadlīnijām, kas piemērojamas, ja CIAMBRA tiek lietots monoterapijā vai kombinācijā ar cisplatīnu.

1. tabula. CIAMBRA (monoterapijā vai kombinētā terapijā) un cisplatīna devas

pielāgošanas tabula – hematoloģiskā toksicitāte

Mazākais ANS <500/mm3 un mazākais

75% no iepriekšējās devas (gan CIAMBRA,

trombocītu skaits 50 000/mm3

gan cisplatīnam)

Mazākais trombocītu skaits <50 000/mm3

75% no iepriekšējās devas (gan CIAMBRA,

neatkarīgi no mazākā ANS

gan cisplatīnam)

Mazākais trombocītu skaits <50 000/mm3 ar

50% no iepriekšējās devas (gan CIAMBRA,

asiņošanua neatkarīgi no mazākā ANS

gan cisplatīnam)

a Šie kritēriji atbilst Nacionālā vēža institūta vispārējo toksicitātes kritēriju (VTK v2.0; NVI 1998)

≥VTK 2. pakāpes asiņošanas definīcijai.

25

Ja pacientam rodas 3. pakāpes nehematoloģiska toksicitāte (izņemot neirotoksicitāti), CIAMBRA lietošana jāpārtrauc, līdz rādītājs atjaunojas līdz pacienta pirmsterapijas vai zemākam līmenim. Ārstēšana jāatsāk atbilstoši 2. tabulā sniegtajām vadlīnijām.

2. tabula. CIAMBRA (monoterapijā vai kombinētā terapijā) un cisplatīna devas

pielāgošanas tabula – nehematoloģiskā toksicitātea, b

CIAMBRA deva

Cisplatīna deva (mg/m2)

(mg/m2)

Jebkura 3. vai 4. pakāpes toksicitāte, 75% no iepriekšējās

75% no iepriekšējās

izņemot mukozītu

devas

devas

Jebkura caureja, kuras dēļ

75% no iepriekšējās

75% no iepriekšējās

nepieciešama stacionēšana

devas

devas

(neatkarīgi no pakāpes), vai 3. vai

4. pakāpes caureja

3. vai 4. pakāpes mukozīts

50% no iepriekšējās

100% no iepriekšējās

devas

devas

a Nacionālā vēža institūta vispārējie toksicitātes kritēriji (VTK v2.0; NVI 1998).

b Izņemot neirotoksicitāti.

Neirotoksicitātes gadījumā ieteicamā CIAMBRA un cisplatīna devas pielāgošana ir sniegta 3. tabulā. Pacientam ir jāpārtrauc terapija, ja rodas 3. vai 4. pakāpes neirotoksicitāte.

3. tabula. CIAMBRA (monoterapijā vai kombinētā terapijā) un cisplatīna devas

pielāgošanas tabula – neirotoksicitāte

VTKa pakāpe

CIAMBRA deva (mg/m2)

Cisplatīna deva (mg/m2)

0.-1.

100% no iepriekšējās devas

100% no iepriekšējās devas

2.

100% no iepriekšējās devas

50% no iepriekšējās devas

a Nacionālā vēža institūta vispārējie toksicitātes kritēriji (VTK v2.0; NVI 1998).

Ārstēšana ar CIAMBRA jāpārtrauc, ja pēc divām devas samazināšanas reizēm pacientam rodas jebkāda 3. vai 4. pakāpes hematoloģiska vai nehematoloģiska toksicitāte, vai nekavējoties, ja tiek novērota 3. vai 4. pakāpes neirotoksicitāte.

Gados vecāki pacienti Klīniskos pētījumos nav konstatēts, ka blakusparādību risks pacientiem no 65 gadu vecuma ir lielāks nekā pacientiem, kuru vecums nepārsniedz 65 gadus. Cita veida devas samazināšana papildus tai, kāda ieteikta visiem pacientiem, nav nepieciešama.

Pediatriskā populācija CIAMBRA nav paredzēts lietošanai pediatriskā populācijā ļaundabīgas pleiras mezoteliomas un nesīkšūnu plaušu vēža gadījumā.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem (standarta Cockcroft un Gault formula vai glomerulārās filtrācijas ātrums, kas noteikts ar Tc99m-DPTA seruma klīrensa metodi) Pemetrekseds tiek izvadīts galvenokārt neizmainītā veidā caur nierēm. Klīniskos pētījumos pacientiem
ar kreatinīna klīrensu 45 ml/min nebija nepieciešama cita veida devas pielāgošana papildus devas pielāgošanai, kas ieteikta visiem pacientiem. Dati par pemetrekseda lietošanu pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir mazāks par 45 ml/min, nav pietiekami, tādēļ pemetrekseda lietošana šādiem pacientiem nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem AsAT, AlAT vai kopējā bilirubīna līmeņa saistība ar pemetrekseda farmakokinētiku nav konstatēta. Tomēr pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, piemēram, bilirubīna līmeni >1,5 reizes virs normas augšējās robežas un/vai aminotransferāžu līmeni >3,0 reizes virs normas augšējās robežas (bez

26

metastāzēm aknās) vai >5,0 reizes virs normas augšējās robežas (ar metastāzēm aknās), īpaši pētījumi nav veikti.
Lietošanas veids Informāciju par piesardzības pasākumiem pirms rīkošanās ar CIAMBRA vai tā ievadīšanas laikā, skatīt 6.6. apakšpunktā.
CIAMBRA jāievada intravenozas infūzijas veidā 10 minūšu laikā katra 21 dienas cikla pirmajā dienā. Norādījumus par CIAMBRA šķīduma pagatavošanu un atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Vienlaicīga vakcinēšana pret dzelteno drudzi (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pemetrekseds var nomākt kaulu smadzeņu darbību, un tas izpaužas ar neitropēniju, trombocitopēniju un anēmiju (vai pancitopēniju) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Kaulu smadzeņu nomākums parasti ir devu ierobežojošā toksicitāte. Jānovēro, vai pacientiem terapijas laikā nerodas kaulu smadzeņu nomākums, un pemetreksedu nedrīkst ievadīt, ja absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANS) nav atjaunojies līdz 1500 šūnu/mm3 līmenim un trombocītu skaits nav atjaunojies līdz 100 000 šūnu/mm3 līmenim. Devu turpmākos ciklos samazina, ņemot vērā mazāko ANS, trombocītu skaitu un maksimālo nehematoloģisko toksicitāti, kas novērota iepriekšējā ciklā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pēc premedikācijas ar folskābi un B12 vitamīnu ziņots par mazāku toksicitāti un 3./4. pakāpes hematoloģiskās un nehematoloģiskās toksicitātes, piemēram, neitropēnijas, febrilās neitropēnijas un infekcijas ar 3./4. pakāpes neitropēniju, sastopamības samazināšanos. Tādēļ visiem pacientiem, kuri tiek ārstēti ar pemetreksedu, jāiesaka folskābi un B12 vitamīnu lietot profilaktiski, lai mazinātu ar terapiju saistīto toksicitāti (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri nav saņēmuši premedikāciju ar kortikosteroīdu, ziņots par ādas reakcijām. Premedikācija ar deksametazonu (vai tā ekvivalentu) var mazināt ādas reakciju sastopamību un smaguma pakāpi (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pētīts nepietiekams skaits pacientu, kuriem kreatinīna klīrenss ir mazāks par 45 ml/min. Tādēļ pemetrekseda lietošana pacientiem ar kreatinīna klīrensu <45 ml/min nav ieteicama (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss 45-79 ml/min) jāizvairās no nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NPL), piemēram, ibuprofēna un aspirīna (>1,3 g dienā), lietošanas 2 dienas pirms pemetrekseda ievadīšanas, tā ievadīšanas dienā un vismaz 2 dienas pēc tās (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pemetrekseda terapijai piemērotiem pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju vismaz 5 dienas pirms pemetrekseda ievadīšanas, tā ievadīšanas dienā un vismaz 2 dienas pēc tās jāpātrauc tādu NPL lietošana, kam ir ilgs eliminācijas pusperiods (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Lietojot pemetreksedu monoterapijā vai kopā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, ir ziņots par būtiskiem nieru darbības traucējumiem, tostarp akūtu nieru mazspēju. Daudziem pacientiem, kuriem radās šādi traucējumi, bija nieru darbības traucējumu riska faktori, tostarp dehidratācija, hipertensija vai cukura diabēts anamnēzē. Pēcreģistrācijas periodā, lietojot pemetreksedu vienu pašu vai kopā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, ir ziņots arī par nefrogēnu bezcukura diabētu un nieru tubulāru nekrozi. Vairums no šīm blakusparādībām izzuda pēc pemetrekseda lietošanas pārtraukšanas. Pacienti
27

regulāri jākontrolē, vai nav akūta tubulāra nekroze, pavājināta nieru darbība un nefrogēna bezcukura diabēta pazīmes un simptomi (piemēram, hipernatrēmija).
Trešās telpas šķidruma, piemēram, pleirāla izsvīduma vai ascīta, ietekme uz pemetreksedu nav pilnīgi noskaidrota. Pemetrekseda 2. fāzes pētījumā pēc pemetrekseda devas normalizēta pemetrekseda koncentrācija plazmā vai klīrenss 31 pacientam ar solīdu audzēju un stabilu patoloģisku šķidruma uzkrāšanos ķermeņa dobumos (trešajā telpā) un pacientiem bez šķidruma uzkrāšanās trešajā telpā neatšķīrās. Tādēļ pirms pemetrekseda terapijas jāapsver šķidruma drenāža no ķermeņa dobumiem, bet tā var arī nebūt nepieciešama.
Kombinācijā ar cisplatīnu lietota pemetrekseda gastrointestinālās toksicitātes dēļ radusies smaga dehidratācija. Tāpēc pacientiem pirms un/vai pēc terapijas jāsaņem adekvāta antiemētiska terapija un atbilstoša hidratācija.
Pemetrekseda klīniskajos pētījumos, parasti kombinācijā ar citu citotoksisku līdzekli, retāk ziņots par smagiem kardiovaskulāriem traucējumiem, tostarp miokarda infarktu, un cerebrovaskulāriem traucējumiem. Vairumam pacientu, kuriem novēroja šos traucējumus, jau pirms terapijas bija kardiovaskulārā riska faktori (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Vēža slimniekiem bieži ir nomākta imunitāte. Tādēļ vienlaicīga dzīvu novājinātu mikroorganismu vakcīnu ievadīšana nav ieteicama (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).
Pemetrekseds var izraisīt ģenētiskus defektus. Reproduktīvā vecuma vīriešiem ārstēšanas laikā un 6 mēnešus pēc tās nav ieteicams kļūt par tēvu. Ieteicama kontraceptīvu līdzekļu lietošana vai atturēšanās no dzimumdzīves. Tā kā pemetrekseda terapija var izraisīt neatgriezenisku neauglību, pirms terapijas sākšanas vīriešiem ieteicams konsultēties par spermas saglabāšanu.
Reproduktīvā vecuma sievietēm pemetrekseda terapijas laikā jālieto efektīva pretapaugļošanās metode (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Pacientiem, kuriem pirms pemetrekseda terapijas, tās laikā vai pēc tās ir veikta staru terapija, ziņots par starojuma izraisītu pneimonītu. Šādiem pacientiem jāpievērš īpaša uzmanība, un citu radiosensibilizējošu līdzekļu lietošanas laikā jāievēro piesardzība.
Pacientiem, kas vairākas nedēļas vai gadus pirms pemetrekseda terapijas ir saņēmuši staru terapiju, ziņots par atkārtotu starojuma izraisītā dermatīta rašanos (tā saucamā “atmiņas” reakcija).
Šīs zāles satur 54 mg nātrija vienā flakonā, kas ir līdzvērtīgi 2,7% no PVO ieteiktās maksimālās 2 g nātrija devas pieaugušajiem.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Pemetrekseds tiek izvadīts galvenokārt neizmainītā veidā caur nierēm ar tubulāro sekrēciju un, mazākā pakāpē, ar glomerulāro filtrāciju. Lietošana vienlaikus ar nefrotoksiskām zālēm (piemēram, aminoglikozīdiem, cilpas diurētiskiem līdzekļiem, platīna savienojumiem, ciklosporīnu) var izraisīt pemetrekseda klīrensa aizkavēšanos. Šī kombinācija jālieto piesardzīgi. Ja nepieciešams, stingri jākontrolē kreatinīna klīrenss.
Lietošana vienlaikus ar vielām, kas arī tiek izvadītas ar tubulāro sekrēciju (piemēram, probenecīdu, penicilīnu), var izraisīt pemetrekseda klīrensa aizkavēšanos. Šīs zāles kombinējot ar pemetreksedu, jāievēro piesardzība. Nepieciešamības gadījumā rūpīgi jākontrolē kreatinīna klīrenss.
Pacientiem ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss 80 ml/min) nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu lietošana lielā devā (NPL, piemēram, ibuprofēns >1600 mg dienā) un aspirīna lietošana lielā devā (1,3 g dienā) var mazināt pemetrekseda elimināciju un tādēļ pastiprināt pemetrekseda blakusparādību rašanos. Tādēļ NPL vai aspirīna lielas devas lietojot vienlaikus ar pemetreksedu, pacientiem ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss 80 ml/min) jāievēro piesardzība.
28

Pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss 45-79 ml/min) 2 dienas pirms pemetrekseda ievadīšanas, tā ievadīšanas dienā un 2 dienas pēc tās jāizvairās no pemetrekseda lietošanas vienlaikus ar NPL (piemēram, ibuprofēnu) vai aspirīnu lielākā devā (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Tā kā nav datu par iespējamo mijiedarbību ar tādiem NPL, kam ir garāki eliminācijas pusperiodi, piemēram, piroksikāmu vai rofekoksibu, to lietošana vienlaikus ar pemetreksedu pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju jāpārtrauc vismaz 5 dienas pirms pemetrekseda ievadīšanas, tā ievadīšanas dienā un vismaz 2 dienas pēc tās (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja lietošana vienlaikus ar NPL ir nepieciešama, rūpīgi jānovēro, vai pacientiem nerodas toksicitāte, īpaši kaula smadzeņu nomākums un gastrointestināla toksicitāte.
Pemetreksedam ir ierobežots metabolisms aknās. In vitro pētījumos ar cilvēka aknu mikrosomām iegūtie rezultāti liecina, ka pemetreksedam nav paredzama klīniski nozīmīga inhibējoša ietekme uz CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 un CYP1A2 metabolizēto zāļu metabolisko klīrensu.
Mijiedarbības, kas kopīgas visiem citotoksiskajiem līdzekļiem Tā kā pacientiem ar vēzi ir palielināts trombozes risks, bieži tiek lietoti antikoagulanti. Slimību laikā asinsreces stāvoklis vienam pacientam var izteikti svārstīties un ir iespējama perorālo antikoagulantu mijiedarbība ar pretvēža ķīmijterapiju, tāpēc biežāk jākontrolē INR (International Normalised Ratio), ja tiek pieņemts lēmums ārstēt pacientu ar perorālajiem antikoagulantiem. Vienlaicīga lietošana kontrindicēta: dzeltenā drudža vakcīna – letālas ģeneralizētas seruma slimības risks (skatīt 4.3. apakšpunktu). Vienlaicīga lietošana nav ieteicama: dzīvu novājinātu mikroorganismu vakcīnas (izņemot dzeltenā drudža vakcīnu, kuras vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta) – vispārējas, iespējami letālas slimības risks. Risks ir lielāks pacientiem, kuriem jau ir pamatslimības nomākta imunitāte. Gadījumos, kad pieejama inaktivēta vakcīna (poliomielīts), ieteicama to lietošana (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Kontracepcija vīriešiem un sievietēm Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā ar pemetreksedu jālieto efektīva kontracepcijas metode. Pemetrekseds var izraisīt ģenētiskus defektus. Reproduktīvā vecuma vīriešiem terapijas laikā un 6 mēnešus pēc tās nav ieteicams kļūt par tēvu. Ieteicama kontraceptīvu līdzekļu lietošana vai atturēšanās no dzimumdzīves.
Grūtniecība Dati par pemetrekseda lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami, taču uzskata, ka pemetrekseda, tāpat kā citu antimetabolītu, lietošana grūtniecības laikā var izraisīt nopietnus iedzimtus defektus. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pemetreksedu grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja tas absolūti nepieciešams, rūpīgi apsverot mātes vajadzības un auglim radīto risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Barošana ar krūti Nav zināms, vai pemetrekseds izdalās cilvēka pienā, un nevar izslēgt risku zīdainim. Pemetrekseda terapijas laikā jāpārtrauc bērna barošana ar krūti (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Fertilitāte Tā kā pemetrekseds var izraisīt neatgriezenisku neauglību, pirms ārstēšanas vīriešiem ieteicams konsultēties par spermas saglabāšanu.
29

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus nav veikti. Tomēr saņemti ziņojumi, ka pemetrekseds var izraisīt nogurumu. Tādēļ pacienti jābrīdina nevadīt transportlīdzekļus un neapkalpot mehānismus, ja šis traucējums rodas.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma datu apkopojums
Saistībā ar pemetrekseda monoterapiju vai kombinēto terapiju visbiežāk ziņotās blakusparādības ir kaulu smadzeņu nomākums, kas izpaužas ar anēmiju, neitropēniju, leikopēniju, trombocitopēniju; un toksiska ietekme uz kuņģa-zarnu traktu, kas izpaužas ar anoreksiju, sliktu dūšu, vemšanu, caureju, aizcietējumu, faringītu, mukozītu un stomatītu. Citas nevēlamas blakusparādības ir toksiska ietekme uz nierēm, paaugstināts aminotransferāžu līmenis, alopēcija, nogurums, dehidratācija, izsitumi, infekcija/sepse un neiropātija. Retas blakusparādības ir Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiska epidermas nekrolīze.
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā
Turpmāk tabulā norādīts to nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums un smaguma pakāpe, par kurām ziņoja >5% no 168 pacientiem ar mezoteliomu, kuri nejaušināti saņēma cisplatīnu un pemetreksedu, un 163 pacientiem ar mezoteliomu, kuri nejaušināti saņēma cisplatīna monoterapiju. Abās ārstēšanas grupās šie ķīmijterapiju iepriekš nesaņēmušie pacienti saņēma pilnu folskābes un B12 vitamīna papildterapiju.
Biežums: ļoti bieži (1/10); bieži (no 1/100 līdz <1/10); retāk (no 1/1000 līdz <1/100); reti (no 1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to būtiskuma samazināšanās secībā.

Orgānu sistēma
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi Acu bojājumi

Biežums
Ļoti bieži
Bieži Ļoti bieži Bieži Bieži

Blakusparādība*
Samazināts neitrofilo leikocītu/ granulocītu skaits Samazināts leikocītu skaits Pazemināts hemoglobīna līmenis Samazināts trombocītu skaits Dehidratācija

Pemetrekseds/cisplatīns

(N=168)

Visu

3.-4.

pakāpju pakāpes

toksicitāte toksicitāte

(%)

(%)

56,0

23,2

53,0

14,9

26,2

4,2

23,2

5,4

6,5

4,2

Cisplatīns

(N=163)

Visu

3.-4.

pakāpju pakāpes

toksicitāte toksicitāte

(%)

(%)

13,5

3,1

16,6

0,6

10,4

0,0

8,6

0,0

0,6

0,6

Sensora neiropātija

10,1

0,0

9,8

0,6

Garšas sajūtas

7,7

0,0***

6,1

0,0***

traucējumi

Konjunktivīts

5,4

0,0

0,6

0,0

30

Kuņģa-

Ļoti bieži Caureja

16,7

3,6

8,0

0,0

zarnu trakta

Vemšana

56,5

10,7

49,7

4,3

traucējumi

Stomatīts/ faringīts

23,2

3,0

6,1

0,0

Slikta dūša

82,1

11,9

76,7

5,5

Anoreksija

20,2

1,2

14,1

0,6

Aizcietējums

11,9

0,6

7,4

0,6

Bieži

Dispepsija

5,4

0,6

0,6

0,0

Ādas un

Ļoti bieži Izsitumi

16,1

0,6

4,9

0,0

zemādas audu

Alopēcija

11,3

0,0***

5,5

0,0***

bojājumi

Nieru un Ļoti bieži Kreatinīna līmeņa

10,7

0,6

9,8

1,2

urīnizvades

paaugstināšanās

sistēmas traucējumi

Samazināts kreatinīna

16,1

0,6

17,8

1,8

klīrenss**

Vispārēji Ļoti bieži Nespēks

47,6

10,1

42,3

9,2

traucējumi

un reakcijas

ievadīšanas

vietā

* Informāciju par katru toksicitātes pakāpi skatīt Nacionālā vēža institūta VTK 2. versijā, izņemot terminu “samazināts kreatinīna klīrenss”. ** Kas atvasināts no termina “citi nieru/uroģenitālie traucējumi”.

*** Saskaņā ar Nacionālā vēža institūta VTK (v2.0; NVI 1998) par garšas sajūtas traucējumiem un

alopēciju var ziņot tikai kā par 1. vai 2. pakāpes toksicitāti.

Šajā tabulā tika izmantota 5% robeža visu traucējumu iekļaušanai, ja ziņotājs uzskatīja, ka, iespējams, pastāv sakarība ar pemetreksedu un cisplatīnu.

Klīniski nozīmīgas VTK toksicitātes, par kurām ziņoja 1% un 5% pacientu, kuri nejaušināti nonāca cisplatīna un pemetrekseda grupā, bija nieru mazspēja, infekcija, pireksija, febrilā neitropēnija, paaugstināts AsAT, AlAT un GGT līmenis, nātrene un sāpes krūškurvī. Klīniski nozīmīgas VTK toksicitātes, par kurām ziņoja <1% pacientu, kuri nejaušināti nonāca cisplatīna un pemetrekseda grupā, bija aritmija un motora neiropātija.

Turpmāk tabulā norādīts to nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums un smaguma pakāpe, par kurām ziņoja >5% no 256 pacientiem, kas nejaušināti saņēma pemetrekseda monoterapiju un saņēma to kopā ar folskābes un B12 vitamīna papildterapiju, un 276 pacientiem, kuri nejaušināti saņēma docetaksela monoterapiju. Visiem pacientiem bija noteikta lokāli progresējuša vai metastātiska nesīkšūnu plaušu vēža diagnoze, un visi pacienti bija iepriekš saņēmuši ķīmijterapiju.

31

Orgānu sistēma

Biežums Blakusparādība*

Pemetrekseds N=265

Docetaksels N=276

Visu

3.-4.

Visu

3.-4.

pakāpju pakāpes pakāpju pakāpes

toksicitāte toksicitāte toksicitāte toksicitāte

(%)

(%)

(%)

(%)

Asins un

Ļoti bieži Samazināts

10,9

5,3

45,3

40,2

limfātiskās

neitrofilo

sistēmas

leikocītu/

traucējumi

granulocītu skaits

Samazināts

12,1

4,2

34,1

27,2

leikocītu skaits

Pazemināts

19,2

4,2

22,1

4,3

hemoglobīna

līmenis

Bieži

Samazināts

8,3

1,9

1,1

0,4

trombocītu skaits

Kuņģa-zarnu Ļoti bieži trakta traucējumi

Caureja Vemšana Stomatīts/ faringīts

12,8

0,4

24,3

2,5

16,2

1,5

12,0

1,1

14,7

1,1

17,4

1,1

Slikta dūša

30,9

2,6

16,7

1,8

Anoreksija

21,9

1,9

23,9

2,5

Bieži

Aizcietējums

5,7

0,0

4,0

0,0

Aknu un/vai Bieži

AlAT līmeņa

7,9

1,9

1,4

0,0

žults izvades

paaugstināšanās

sistēmas traucējumi

AsAT līmeņa

6,8

1,1

0,7

0,0

paaugstināšanās

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži Bieži

Izsitumi/ ādas zvīņošanās
Nieze Alopēcija

14,0

0,0

6,2

0,0

6,8

0,4

1,8

0,0

6,4

0,4**

37,7

2,2**

Vispārēji

Ļoti bieži Nespēks

34,0

5,3

35,9

5,4

traucējumi Bieži un reakcijas

Drudzis

8,3

0,0

7,6

0,0

ievadīšanas vietā

* Informāciju par katru toksicitātes pakāpi skatīt Nacionālā vēža institūta VTK 2. versijā.

** Saskaņā ar Nacionālā vēža institūta VTK (v2.0; NVI 1998) par alopēciju var ziņot tikai kā par

1. vai 2. pakāpes toksicitāti.

Šajā tabulā tika izmantota 5% robeža visu traucējumu iekļaušanai, ja ziņotājs uzskatīja, ka, iespējams, pastāv sakarība ar pemetreksedu.

Klīniski nozīmīgas VTK toksicitātes, par kurām ziņoja ≥1% un ≤5% pacientu, kuri nejaušināti saņēma pemetreksedu, bija infekcija bez neitropēnijas, febrilā neitropēnija, alerģiska reakcija/paaugstināta jutība, paaugstināts kreatinīna līmenis, motora neiropātija, sensora neiropātija, daudzformu eritēma (erythema multiforme) un sāpes vēderā.

Klīniski nozīmīga VTK toksicitāte, par ko ziņoja <1% pacientu, kuri nejaušināti saņēma pemetreksedu, bija supraventrikulāra aritmija.

Klīniski nozīmīga 3. un 4. pakāpes toksicitāte laboratoriskajos izmeklējumos apvienotos 2. fāzes trīs pētījumos par pemetrekseda monoterapiju (N=164) un iepriekš aprakstītajā 3. fāzes pemetrekseda monoterapijas pētījumā bija līdzīga, izņemot neitropēniju (attiecīgi 12,8% un 5,3%) un alanīnaminotransferāzes līmeņa paaugstināšanos (attiecīgi 15,2% un 1,9%). Šīs atšķirības, iespējams,

32

bija saistītas ar pacientu populācijas atšķirībām, jo 2. fāzes pētījumos piedalījās gan ķīmijterapiju nesaņēmuši, gan iepriekš intensīvi ārstēti pacienti ar krūts vēzi un metastāzēm aknās, un/vai patoloģiskiem aknu funkcionālo testu rezultātiem pētījuma sākumā.

Turpmāk tabulā norādīts to blakusparādību sastopamības biežums un smaguma pakāpe, kas atzītas par iespējami saistītām ar pētāmajām zālēm un par kurām ziņots >5% no 839 pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV), kuri nejaušināti iedalīti cisplatīna un pemetrekseda grupā, un 830 pacientiem ar NSŠPV, kuri nejaušināti nonāca cisplatīna un gemcitabīna grupā. Visi pacienti saņēma pētāmās zāles kā pirmo terapiju lokāli progresējuša vai metastātiska NSŠPV ārstēšanai, un pacienti abās grupās saņēma pilnu papildterapiju ar folskābi un B12 vitamīnu.

Orgānu sistēma

Biežums

Asins un Ļoti limfātiskās bieži sistēmas traucējumi

Nervu sistēmas traucējumi
Kuņģazarnu trakta traucējumi

Bieži
Ļoti bieži

Bieži

Ādas un zemādas audu bojājumi
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži Bieži
Ļoti bieži
Ļoti bieži

Blakusparādība**

Pemetrekseds/

cisplatīns

(N=839)

Visu

3.-4.

pakāpju pakāpes

toksicitāte toksicitāte

(%)

(%)

Pazemināts

33,0*

5,6*

hemoglobīna līmenis

Samazināts neitrofilo leikocītu/ granulocītu skaits

29,0*

15,1*

Samazināts leikocītu

17,8

4,8*

skaits

Samazināts trombocītu skaits

10,1*

4,1*

Sensorā neiropātija

8,5*

0,0*

Garšas sajūtas

8,1

0,0***

traucējumi

Slikta dūša

56,1

7,2*

Vemšana

39,7

6,1

Anoreksija

26,6

2,4*

Aizcietējums

21,0

0,8

Stomatīts/ faringīts

13,5

0,8

Caureja bez kolostomijas

12,4

1,3

Dispepsija/

5,2

0,1

dedzināšana aiz

krūšukaula

Alopēcija

11,9*

0***

Gemcitabīns/ cisplatīns (N=830)

Visu pakāpju toksicitāte
(%)
45,7*

3.-4. pakāpes toksicitāte
(%)
9,9*

38,4*

26,7*

20,6
26,6*
12,4* 8,9
53,4 35,5 24,2 19,5 12,4 12,8
5,9

7,6*
12,7*
0,6* 0,0***
3,9* 6,1 0,7* 0,4 0,1 1,6
0,0

21,4*

0,5***

Izsitumi/ādas

6,6

0,1

8,0

0,5

zvīņošanās

Paaugstināts

10,1*

0,8

6,9*

0,5

kreatinīna līmenis

Nespēks

42,7

6,7

44,9

4,9

33

* Pemetrekseda/cisplatīna salīdzinājumam ar gemcitabīnu/cisplatīnu p vērtības <0,05, izmantojot Fisher Exact testu. ** Informāciju par katru toksicitātes pakāpi skatīt Nacionālā vēža institūta VTK (v2.0; NVI 1998). *** Saskaņā ar Nacionālā vēža institūta VTK (v2.0; NVI 1998) par garšas sajūtas traucējumiem un alopēciju var ziņot tikai kā par 1. vai 2. pakāpes toksicitāti. Šajā tabulā tika izmantota 5% robeža visu traucējumu iekļaušanai, ja ziņotājs uzskatīja, ka, iespējams, pastāv sakarība ar pemetreksedu un cisplatīnu. Klīniski nozīmīga toksicitāte, par kuru tika ziņots ≥1% un ≤5% pacientu, kuri nejaušināti nonāca cisplatīna un pemetrekseda grupā, bija AsAT līmeņa paaugstināšanās, AlAT līmeņa paaugstināšanās, infekcija, febrilā neitropēnija, nieru mazspēja, pireksija, dehidratācija, konjunktivīts un samazināts kreatinīna klīrenss. Klīniski nozīmīga toksicitāte, par kuru tika ziņots <1% pacientu, kuri nejaušināti nonāca cisplatīna un pemetrekseda grupā, bija GGT līmeņa paaugstināšanās, sāpes krūškurvī, aritmija un motora neiropātija. Klīniski nozīmīga toksicitāte atkarībā no dzimuma bija līdzīga toksicitātei kopējā pacientu, kuri saņēma pemetreksedu un cisplatīnu, populācijā. Turpmāk tabulā parādīts to blakusparādību sastopamības biežums un smaguma pakāpe, kas pemetrekseda monoterapijas balstterapijas (JMEN: N=663) un pemetrekseda balstterapijas turpināšanas (PARAMOUNT: N=539) pētījumos tika atzītas par iespējami saistītām ar pētāmajām zālēm un par kurām tika ziņots >5% no 800 pacientiem, kuri nejaušināti tika iedalīti pemetrekseda monoterapijas grupā, un 402 pacientiem, kuri nejaušināti tika iedalīti placebo grupā. Visiem pacientiem bija noteikta IIIB vai IV stadijas NSŠPV diagnoze, un visi pacienti iepriekš jau bija saņēmuši ķīmijterapiju ar platīna grupas līdzekli saturošu shēmu. Pacienti abās pētījuma grupās saņēma pilnu papildterapiju ar folskābi un B12 vitamīnu.
34

Orgānu sistēma

Biežums* Blakusparādība**

Pemetrekseds*** (N=800)

Placebo*** (N=402)

Visu pakāpju toksicitāte
(%)

3.–4. pakāpes toksicitāte
(%)

Visu pakāpju toksicitāte
(%)

3.–4. pakāpes toksicitāte
(%)

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži Bieži

Pazemināts hemoglobīna līmenis
Samazināts leikocītu skaits

18,0

4,5

5,2

0,5

5,8

1,9

0,7

0,2

Samazināts

8,4

4,4

0,2

0,0

neitrofilo leikocītu

skaits

Nervu

Bieži

Sensora neiropātija

7,4

0,6

5,0

0,2

sistēmas

traucējumi

Kuņģa-

Ļoti bieži Slikta dūša

17,3

0,8

4,0

0,2

zarnu trakta traucējumi Bieži

Anoreksija Vemšana

12,8

1,1

3,2

0,0

8,4

0,3

1,5

0,0

Mukozīts/stomatīts

6,8

0,8

1,7

0,0

Aknu

Bieži

Paaugstināts AlAT

6,5

0,1

2,2

0,0

un/vai žults

(SGPT) līmenis

izvades sistēmas traucējumi

Paaugstināts AsAT

5,9

0,0

1,7

0,0

(SGOT) līmenis

Ādas un

Ļoti bieži Izsitumi/ādas

8,1

0,1

3,7

0,0

zemādas

zvīņošanās

audu

bojājumi

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas

Ļoti bieži Bieži

Nogurums Sāpes Tūska

24,1

5,3

10,9

0,7

7,6

0,9

4,5

0,0

5,6

0,0

1,5

0,0

vietā

Nieru un Bieži

Nieru darbības

7,6

0,9

1,7

0,0

urīnizvades

traucējumi****

sistēmas

traucējumi

Saīsinājumi: AlAT = alanīnaminotransferāze; AsAT = aspartātaminotransferāze; CTCAE = vispārējie blakusparādību terminoloģijas kritēriji (Common Terminology Criteria for Adverse Event); NCI = Nacionālais vēža institūts (National Cancer Institute); SGOT = seruma glutamāta oksalacetāta aminotransferāze; SGPT = seruma glutamāta piruvāta aminotransferāze.

*

Sastopamības biežuma definīcija: ļoti bieži - ≥10%; bieži - >5% un <10%. Šajā tabulā

izmantota 5% robežvērtība visiem traucējumiem, ja ziņotājs uzskatīja saistību ar pemetreksedu par

iespējamu. ** Toksicitātes pakāpes skatīt NCI CTCAE kritērijos (Versija 3.0; NCI 2003). Sastopamība ir

norādīta saskaņā ar VTK versiju 3.0.

*** Integrētajā nevēlamo blakusparādību tabulā ir apvienoti pemetrekseda balstterapijas pētījumā

JMEN (N=663) un pemetrekseda balstterapijas turpināšanas pētījumā PARAMOUNT (N=539) iegūtie

rezultāti.

**** Apvienotais termins ietver paaugstinātu kreatinīna koncentrāciju serumā/asinīs, samazinātu

glomerulārās filtrācijas ātrumu, nieru mazspēju un citus nieru/uroģenitālos traucējumus.

35

Klīniski nozīmīgas jebkuras pakāpes VTK toksicitātes, par ko ziņoja ≥1% un 5% pacientu, kuri nejaušināti bija nonākuši pemetrekseda grupā, bija febrila neitropēnija, infekcija, samazināts trombocītu skaits, caureja, aizcietējums, alopēcija, nieze, drudzis (bez neitropēnijas), acs virsmas slimības (arī konjunktivīts), pastiprināta asarošana, reibonis un motora neiropātija.
Klīniski nozīmīga VTK toksicitāte, par kādu ziņoja <1% pacientu, kuri nejaušināti bija iekļauti pemetrekseda grupā, bija alerģiska reakcija/paaugstināta jutība, erythema multiforme, supraventrikulāra aritmija un plaušu embolija.
Drošums tika vērtēts pacientiem, kuri nejaušināti tika iekļauti pemetrekseda grupā (N=800). Nevēlamo blakusparādību rašanās biežums (incidence) tika vērtēts pacientiem, kuri saņēma ≤6 pemetrekseda balstterapijas ciklus (N=519), un salīdzināts ar pacientiem, kuri saņēma >6 pemetrekseda terapijas ciklus (N=281). Pēc ilgākas zāļu iedarbības tika novērota nozīmīga (visu smaguma pakāpju) nevēlamo blakusparādību sastopamības palielināšanās. Pēc ilgākas pemetrekseda iedarbības tika novērota ar pētāmo zāļu lietošanu iespējami saistītas 3./4. pakāpes neitropēnijas biežuma nozīmīga palielināšanās (pēc ≤6 cikliem 3,3% , pēc >6 cikliem 6,4%; p=0,046). Pēc ilgākas pemetrekseda iedarbības statistiski nozīmīgas jebkuru citu 3., 4. vai 5. pakāpes nevēlamo blakusparādību sastopamības atšķirības netika novērotas.
Pemetrekseda klīniskajos pētījumos, parasti pēc tā lietošanas kombinācijā ar citu citotoksisku līdzekli, retāk ziņots par būtiskiem kardiovaskulāriem un cerebrovaskulāriem notikumiem, tostarp par miokarda infarktu, stenokardiju, akūtiem cerebrovaskulāriem traucējumiem un tranzitoru išēmisku lēkmi. Vairumam pacientu, kuriem novēroja šos traucējumus, jau pirms terapijas bija kardiovaskulāra riska faktori.
Pemetrekseda klīniskajos pētījumos retos gadījumos ziņots par hepatītu, kas var būt smags.
Pemetrekseda klīniskajos pētījumos retāk ziņots par pancitopēniju.
Klīniskajos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar pemetreksedu, retāk ziņots par kolītu (tostarp zarnas un taisnās zarnas asiņošanu, kas reizēm bija ar letālu iznākumu, zarnas perforāciju, zarnas nekrozi un tiflītu).
Klīniskajos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar pemetreksedu, retāk ziņots par intersticiāla pneimonīta gadījumiem ar elpošanas nepietiekamību, kas dažkārt beidzās letāli.
Pacientiem, kuri tika ārstēti ar pemetreksedu, retāk tika ziņots par tūskas gadījumiem.
Pemetrekseda klīniskajos pētījumos retāk tika ziņots par ezofagītu/starojuma izraisītu ezofagītu.
Pemetrekseda klīniskajos pētījumos bieži ziņots par sepsi, kas dažkārt bija letāla.
Pēcreģistrācijas novērojumu laikā ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem ir konstatētas tālāk minētās nevēlamās blakusparādības.
Bieži ziņots par hiperpigmentāciju.
Lietojot pemetreksedu vienu pašu vai kopā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, retāk ziņots par akūtu nieru mazspēju (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pēcreģistrācijas periodā ziņots par nefrogēnu bezcukura diabētu ar nezināmu biežumu.
Pacientiem, kuriem pirms pemetrekseda terapijas, tās laikā vai pēc tās beigām veikta staru terapija, retāk tika ziņots par jonizējošā starojuma izraisītu pneimonītu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri iepriekš bija saņēmuši staru terapiju, reti tika ziņots par atkārtotu starojuma izraisītā dermatīta rašanos (tā saucamā “atmiņas” reakcija) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
36

Retāk tika ziņots par perifērās išēmijas gadījumiem, kuri reizēm izraisīja ekstremitāšu nekrozi.
Reti tika ziņots par bullozām saslimšanām, arī Stīvensa- Džonsona sindromu un toksisku epidermas nekrolīzi, kas dažos gadījumos bija ar letālu iznākumu.
Pacientiem, kas ārstēti ar pemetreksedu, reti ziņots par ar imunitāti saistītu hemolītisko anēmiju.
Retos gadījumos ir ziņots par anafilaktisku šoku.
Ir ziņots par apakšējo ekstremitāšu eritematoīdo tūsku, biežums – nav zināms. Ir ziņots par infekciozām un neinfekciozām dermas, hipodermas un/vai zemādas audu slimībām (piemēram, akūtu bakteriālu dermo-hipodermatītu, pseidocelulītu, dermatītu), kuru biežums nav zināms.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Ziņotie pārdozēšanas simptomi ir neitropēnija, anēmija, trombocitopēnija, mukozīts, sensorā polineiropātija un izsitumi. Pārdozēšanas sagaidāmās komplikācijas ir kaulu smadzeņu nomākums, kas izpaužas ar neitropēniju, trombocitopēniju un anēmiju. Turklāt iespējama infekcija ar drudzi vai bez tā, caureja un/vai mukozīts. Ja ir aizdomas par pārdozēšanu, pacienti jākontrolē, veicot asins analīzi, un, ja nepieciešams, viņiem jāsaņem uzturoša terapija. Pemetrekseda pārdozēšanas ārstēšanā jāapsver kalcija folināta/folīnskābes lietošana.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, folskābes analogi, ATĶ kods: L01BA04.
CIAMBRA (pemetrekseds) ir vairāku mērķu pretvēža antifolāta līdzeklis, kas darbojas, izjaucot svarīgos, no folāta atkarīgos metabolisma procesus, kas ir svarīgi šūnas replikācijai.
In vitro pētījumos pierādīts, ka pemetrekseds kā antifolāts iedarbojas pret vairākiem mērķiem, nomācot timidilāta sintāzi (TS), dihidrofolāta reduktāzi (DHFR) un glicīnamīda ribonukleotīdformiltransferāzi (GARFT), kas ir galvenie no folāta atkarīgie enzīmi timidīna un purīna nukleotīdu de novo biosintēzes ceļā. Pemetrekseds tiek transportēts šūnās gan ar reducēta folāta nesēju, gan ar folātu saistošo membrānas proteīnu transportsistēmas palīdzību. Pēc nonākšanas šūnā enzīma folilpoliglutamāta sintetāzes ietekmē pemetrekseds tiek ātri un efektīvi pārvērsts par poliglutamāta formām. Poliglutamāta formas paliek šūnā un ir vēl stiprāki TS un GARFT inhibitori. Poliglutamācija ir no laika un koncentrācijas atkarīgs process, kas notiek audzēja šūnās un mazākā pakāpē – arī normālos audos. Poliglutamētiem metabolītiem ir palielināts intracellulārais pusperiods, tādēļ zālēm ļaundabīgās šūnās ir ilgstoša iedarbība.
Klīniskā efektivitāte Mezotelioma EMPHACIS pētījumā, kas bija daudzcentru, nejaušināts, vienkārši maskēts 3. fāzes pētījums par pemetrekseda un cisplatīna terapijas salīdzinājumu ar cisplatīnu ķīmijterapiju iepriekš nesaņēmušiem pacientiem ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu, tika pierādīts, ka ar pemetreksedu un cisplatīnu ārstētiem pacientiem bija klīniski nozīmīga, vidēji par 2,8 mēnešiem lielāka dzīvildzes mediāna nekā pacientiem, kuri saņēma tikai cisplatīnu.
37

Pētījuma laikā, lai mazinātu toksicitāti, terapijai pievienoja papildterapiju ar folskābi mazā devā un B12 vitamīnu. Šī pētījuma primāro analīzi veica visu to pacientu populācijai, kas nejaušināti bija iedalīti pētāmo zāļu grupā (analīze par nejaušināti grupās iedalītiem un ārstētajiem pacientiem). Apakšgrupu analīzi veica par pacientiem, kuri saņēma folskābes un B12 vitamīna papildterapiju visas pētījuma terapijas laikā (pilna papildterapija). Šīs efektivitātes analīzes rezultāti apkopoti tālāk esošajā tabulā.

Pemetrekseda un cisplatīna efektivitāte, salīdzinot ar cisplatīnu, ļaundabīgas pleiras mezoteliomas gadījumā

Nejaušināti grupās iedalītie Pacienti, kuri saņēma pilnu

un ārstētie pacienti

papildterapiju

Efektivitātes raksturlielums

Pemetrekseds/ Cisplatīns Pemetrekseds/ Cisplatīns

cisplatīns

cisplatīns

(N=226)

(N=222)

(N=168)

(N=163)

Kopējās dzīvildzes mediāna (mēneši)

12,1

9,3

13,3

10,0

(95% TI)

(10,0–14,4) (7,8–10,7) (11,4–14,9) (8,4–11,9)

Logaritmisko rangu testa p vērtība*

0,020

0,051

Laika mediāna līdz audzēja

5,7

3,9

6,1

3,9

progresēšanai (mēneši)

(95% TI)

(4,9–6,5)

(2,8–4,4)

(5,3–7,0)

(2,8–4,5)

Logaritmisko rangu testa p vērtība*

0,001

0,008

Laiks līdz terapijas efektivitātes

4,5

2,7

4,7

2,7

zudumam (mēneši) (95% TI)

(3,9–4,9)

(2,1–2,9)

(4,3–5,6)

(2,2–3,1)

Logaritmisko rangu testa p vērtība*

0,001

0,001

Kopējais atbildes reakcijas biežums**

41,3 %

16,7 %

45,5 %

19,6 %

(95% TI)

(34,8–48,1) (12,0–22,2) (37,8–53,4) (13,8–26,6)

Fišera testa p vērtība*

<0,001

<0,001

Saīsinājums: TI = ticamības intervāls.

*

p vērtība attiecas uz grupu salīdzinājumu.

** Pemetrekseda/cisplatīna grupā nejaušināti iedalīti un ārstētie (N=225) un pilnu papildterapiju

saņēmušie pacienti (N=167).

Izmantojot Plaušu vēža simptomu skalu, tika pierādīta statistiski nozīmīga ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu saistīto, klīniski svarīgo simptomu (sāpju un dispnojas) mazināšanās pemetrekseda/cisplatīna grupā (212 pacientu), salīdzinot ar tikai cisplatīna grupu (218 pacientu). Novēroja arī statistiski nozīmīgas atšķirības plaušu funkcionālajos izmeklējumos. Atšķirības starp terapijas grupām noteica plaušu funkciju uzlabošanās pemetrekseda/cisplatīna grupā un plaušu funkcijas pasliktināšanās laika gaitā kontroles grupā.

Dati par pacientiem ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu, kas ārstēti tikai ar pemetreksedu, nav pietiekami. Pemetrekseds 500 mg/m2 devā kā vienīgais līdzeklis tika pētīts 64 ķīmijterapiju iepriekš nesaņēmušiem pacientiem ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu. Kopējais atbildes reakcijas biežums bija 14,1%.

NSŠPV, otrās izvēles terapija Daudzcentru, nejaušinātā, nemaskētā 3. fāzes pētījumā, kurā pemetrekseds tika salīdzināts ar docetakselu pacientiem ar lokāli progresējušu vai metastātisku NSŠPV pēc iepriekšējas ķīmijterapijas, novērotā dzīvildzes mediāna ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem bija 8,3 mēneši (ārstēt paredzēto pacientu skaits (ITT) N=238), bet ar docetakselu ārstētiem pacientiem – 7,9 mēneši (ITT N=288). Iepriekš saņemtajā ķīmijterapijā nebija iekļauts pemetrekseds. NSŠPV histoloģiskā tipa ietekme uz terapijas efektivitāti, vērtējot pēc kopējās dzīvildzes, pemetrekseda (salīdzinot ar docetakselu) gadījumos bija lielāka histoloģiskajiem tipiem bez izteiktas plakanšūnu patoloģijas (N=399, 9,3 mēneši un 8,0 mēneši, koriģētā RA=0,78; 95% TI=0,61-1,00, p=0,047), bet docetakselam bija

38

lielāka histoloģiskajiem tipiem ar plakanšūnu karcinomas patoloģiju (N=172, 6,2 mēneši un 7,4 mēneši, koriģētā RA=1,56; 95% TI=1,08-2,26, p=0,018). Histoloģisko tipu apakšgrupās pemetrekseda drošuma profils klīniski nozīmīgi neatšķīrās.

Viena atsevišķa, nejaušināta, 3. fāzes, kontrolēta pētījuma ierobežoti klīniskie dati liecina, ka pemetrekseda iedarbīgums (kopējā dzīvildze, dzīvildze bez slimības progresēšanas) pacientiem, kuri iepriekš bija ārstēti ar docetakselu (N=41), un pacientiem, kuri iepriekš nesaņēma terapiju ar docetakselu (N=540), bija līdzīgs.

Pemetrekseda iedarbīgums, salīdzinot ar docetakselu NSŠPV gadījumā - ITT populācija

Pemetrekseds

Docetaksels

Dzīvildze (mēneši)

(N=283)

(N=288)

 Mediāna (m)

8,3

7,9

 95% TI mediānai

(7,0 – 9,4)

(6,3 – 9,2)

 RA

0,99

 95% TI RA

(0,82 – 1,20)

 “Ne-mazvērtīgāks” p vērtība (RA)

0,226

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (mēneši)

(N=283)

(N=288)

 Mediāna

2,9

2,90

 RA (95% TI)

0,97 (0,82 – 1,16)

Laiks līdz terapijas efektivitātes zudumam

(N=283)

(N=288)

(TTTF - mēneši)

 Mediāna

2,3

2,1

 RA (95% TI)

0,84 (0,71 – 0,997)

Atbildes reakcija (N: atbilst atbildreakcijai)

(N=264)

(N=274)

 Atbildreakcijas biežums (%) (95% TI)

9,1 (5,9 – 13,2)

8,8 (5,7 – 12,8)

 Stabila slimība (%)

45,8

46,4

Saīsinājumi: TI=ticamības intervāls; RA=riska attiecība; ITT=ārstēt paredzēto pacientu skaits;

N=kopējais populācijas lielums.

NSŠPV, pirmās izvēles terapija Daudzcentru, nejaušinātā, nemaskētā, 3. fāzes pētījumā, kurā pemetrekseda un cisplatīna lietošana tika salīdzināta ar gemcitabīna un cisplatīna lietošanu ķīmijterapiju iepriekš nesaņēmušiem pacientiem ar lokāli progresējušu vai metastātisku (IIIb vai IV stadijas) nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV), konstatēja, ka pemetrekseda un cisplatīna grupā (ārstēt paredzētā populācija (ITT) N=862) tika sasniegts primārais mērķa kritērijs un tika novērota gemcitabīna un cisplatīna kombinētajai terapijai (ITT N=863) līdzīga klīniskā efektivitāte, vērtējot pēc kopējās dzīvildzes (koriģētā riska attiecība 0,94; 95% TI=0,84-1,05). Visiem šajā pētījumā iekļautajiem pacientiem ECOG funkcionālais statuss bija 0 vai 1. Primārā efektivitātes analīze tika veikta par ITT populāciju. Galveno iedarbīguma mērķa kritēriju jutības analīze tika veikta arī par Protokolam atbilstošo (PA) populāciju. Iedarbīguma analīzes PA populācijā saskan ar analīzi par ITT populāciju un liecina, ka pemetrekseda un cisplatīna kombinācija (AC) nav mazvērtīgāka par gemcitabīna un cisplatīna kombināciju (GC). Dzīvildze bez slimības progresēšanas un kopējās atbildes reakcijas biežums pētījuma grupās bija līdzīgs: dzīvildzes mediāna bez slimības progresēšanas bija 4,8 mēneši, lietojot pemetreksedu un cisplatīnu, un 5,1 mēnesis, lietojot gemcitabīnu un cisplatīnu (koriģētā riska attiecība 1,04; 95% TI=0,94-1,15), un kopējais atbildes reakcijas biežums bija 30,6% (95% TI=27,3-33,9), lietojot pemetreksedu un cisplatīnu, un 28,2% (95% TI=25,0-31,4), lietojot gemcitabīnu un cisplatīnu. Datus par dzīvildzi bez slimības progresēšanas daļēji apstiprināja neatkarīga pārbaude (pārbaudei pēc nejaušības principa tika izraudzīti 400 no 1725 pacientiem). Analīze par NSŠPV histoloģiskā tipa ietekmi uz kopējo dzīvildzi liecina par klīniski nozīmīgām dzīvildzes atšķirībām atkarībā no histoloģiskā tipa (skatīt tabulu turpmāk).

39

Pemetrekseda + cisplatīna efektivitāte salīdzinājumā ar gemcitabīnu + cisplatīnu pirmās izvēles

terapijā pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi – ITT populācija un apakšgrupas atkarībā no

histoloģiskā tipa

ITT populācija un histoloģiskā tipa apakšgrupas

Kopējās dzīvildzes mediāna mēnešos (95% TI)

Pemetrekseds + cisplatīns

Gemcitabīns + cisplatīns

Koriģētā riska
attiecība (RA)
(95% TI)

“Pārākuma” p vērtība

ITT populācija

10,3

N=862

10,3

N=863

0,94a

0,259

(N=1725)

(9,8-11,2)

(9,6-10,9)

(0,84-1,05)

Adenokarcinoma

12,6

N=436

10,9

N=411

0,84

0,033

(N=847)

(10,7-13,6)

(10,2-11,9)

(0,71–0,99)

Lielšūnu

10,4

N=76

6,7

N=77

0,67

0,027

(N=153)

(8,6-14,1)

(5,5-9,0)

(0,48–0,96)

Cits

8,6

N=106

9,2

N=146

1,08

0,586

(N=252)

(6,8-10,2)

(8,1-10,6)

(0,81–1,45)

Plakanšūnu

9,4

N=244

10,8

N=229

1,23

0,050

(N=473)

(8,4-10,2)

(9,5-12,1)

(1,00–1,51)

Saīsinājumi: TI=ticamības intervāls; ITT=ārstēt paredzēto pacientu skaits; N=kopējais populācijas

lielums.

a

Statistiski nozīmīgi attiecībā uz “ne-mazvērtīgāks”, ar visu RA ticamības intervālu krietni zem

“ne-mazvērtīgāks” robežas 1,17645 (p<0,001).

Kaplana-Meijera līknes - kopējā dzīvildze atkarībā no histoloģijas

Dzīvildzes varbūtība Dzīvildzes varbūtība

1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0
0

Adenokarcinoma
AC GC

6

12

18

24

30

Dzīvildze (mēneši)

1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0
0

Lielšūnu karcinoma
AC GC

6

12

18

24

30

Dzīvildze (mēneši)

Histoloģisko tipu apakšgrupās netika novērotas klīniski nozīmīgas pemetrekseda un cisplatīna kombinācijas drošuma profila atšķirības. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar pemetreksedu un cisplatīnu, bija vajadzīgs mazāks skaits asins pārliešanu (16,4%, salīdzinot ar 28,9%, p<0,001), eritrocītu masas pārliešanu (16,1% , salīdzinot ar 27,3%, p<0,001) un trombocītu masas pārliešanu (1,8%, salīdzinot ar 4,5%, p=0,002). Pacientiem vajadzēja arī mazāk eritropoetīna/darbepoetīna (10,4% , salīdzinot ar 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1%, salīdzinot ar 6,1%, p=0,004), kā arī dzelzs preparātu (4,3%, salīdzinot ar 7,0%, p=0,021).
NSŠPV, balstterapija Pētījums JMEN Daudzcentru, nejaušinātā, dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā 3. fāzes pētījumā (JMEN) balstterapijas ar pemetreksedu un labākās uzturošās aprūpes (best supportive care, BSC) (N=441) efektivitāte un drošums tika salīdzināts ar placebo un BSC (N=222) pacientiem ar lokālu progresējušu
40

(IIIB stadija) vai metastātisku (IV stadija) nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV), kuru slimība neprogresēja pēc pirmās izvēles dubultterapijas 4 cikliem ar cisplatīnu vai karboplatīnu kombinācijā ar gemcitabīnu, paklitakselu vai docetakselu. Pirmās izvēles dubultterapija ar pemetreksedu nebija iekļauta. Visiem šajā pētījumā iekļautajiem pacientiem ECOG funkcionālais statuss bija 0 vai 1. Pacienti saņēma balstterapiju līdz slimības progresēšanai. Efektivitāte un drošums tika noteikts no nejaušinātās iedalīšanas brīža līdz pirmās izvēles (indukcijas) terapijas pabeigšanai. Pacienti saņēma vidēji (mediāna) 5 balstterapijas ciklus ar pemetreksedu un 3,5 ciklus ar placebo. ≥6 pemetrekseda terapijas ciklus pabeidza 213 pacienti (48,3%), bet ≥10 terapijas ciklus pabeidza 103 pacienti (23,4%).

Pētījums sasniedza savu primāro mērķa kritēriju un liecināja par statistiski nozīmīgu PFS (progression free survival; dzīvildze bez slimības progresēšanas) palielināšanos pemetrekseda grupā salīdzinājumā ar placebo grupu (N=581, neatkarīgi novērtēta populācija; mediāna – attiecīgi 4,0 mēneši un 2,0 mēneši) (riska attiecība=0,60, 95% TI=0,49-0,73, p<0,00001). Neatkarīgs pacientu skenēšanas attēlu novērtējums apstiprināja pētnieku sniegto PFS novērtējumu. Kopējās populācijas (N=663) kopējās dzīvildzes mediāna bija 13,4 mēneši pemetrekseda grupā un 10,6 mēneši placebo grupā, riska attiecība=0,79 (95% TI=0,65-0,95, p=0,01192).

Tāpat kā citos pemetrekseda pētījumos, arī JMEN tika novērota atšķirīga efektivitāte atkarībā no NSŠPV histoloģiskā tipa. Pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu patoloģijas (N=430, neatkarīgi novērtēta populācija) PFS mediāna bija 4,4 mēneši pemetrekseda grupā un 1,8 mēneši placebo grupā, riska attiecība=0,47 (95% TI=0,37-0,60, p=0,00001. Kopējās dzīvildzes mediāna pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu patoloģijas (N=481) bija 15,5 mēneši pemetrekseda grupā un 10,3 mēneši placebo grupā, riska attiecība=0,70 (95% TI=0,56-0,88, p=0,002). Iekļaujot indukcijas fāzi, kopējās dzīvildzes mediāna pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu patoloģijas bija 18,6 mēneši pemetrekseda grupā un 13,6 mēneši placebo grupā, riska attiecība=0,71 (95% TI=0,56-0,88, p=0,002).

PFS un kopējās dzīvildzes rezultāti pacientiem ar plakanšūnu patoloģiju neliecina par pemetrekseda pārākumu, salīdzinot ar placebo.

Klīniski nozīmīgas pemetrekseda drošuma īpašību atšķirības atkarībā no histoloģiskā tipa netika novērotas.

JMEN: Kaplana-Meijera līknes: dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS) un kopējā dzīvildze pemetrekseda grupā, salīdzinot ar placebo, pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu patoloģijas

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

Kopējā dzīvildze

Dzīvildzes bez progresēšanas varbūtība Dzīvildzes varbūtība

1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0
0

Pemetrekseds Placebo

6

12

18

Dzīvildze bez progresēšanas (mēneši)

1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0
0

Pemetrekseds Placebo
6 12 18 24 30 36 42 Dzīvildze (mēneši)

Pētījums PARAMOUNT Daudzcentru, nejaušinātā, dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā 3. fāzes pētījumā (PARAMOUNT) turpmākas pemetrekseda un BSC balstterapijas (N=359) efektivitāte un drošums tika salīdzināts ar
41

turpmākas placebo un BSC balstterapijas (N=180) efektivitāti un drošumu pacientiem ar lokāli progresējušu (IIIB stadija) vai metastātisku (IV stadija) NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas, kas nebija progresējis pēc pirmās izvēles dubultterapijas 4 cikliem ar pemetrekseda un cisplatīna kombināciju. No 939 pacientiem, kuri indukcijas terapijā saņēma pemetrekseda un cisplatīna kombināciju, 539 pacienti tika nejaušināti iedalīti grupās balstterapijai ar pemetreksedu vai placebo. No grupās nejaušināti iedalītajiem pacientiem 44,9% tika novērota pilnīga vai daļēja atbildreakcija, bet 51,9% tika novērota slimības stabilizēšanās pēc indukcijas terapijas ar pemetrekseda un cisplatīna kombināciju. Balstterapijai randomizēto pacientu funkcionālajam statusam saskaņā ar ECOG kritērijiem bija jāatbilst “0” vai “1”. Gan pemetrekseda, gan placebo grupā laika mediāna no pemetrekseda un cisplatīna kombinācijas indukcijas terapijas sākšanas līdz balstterapijas sākšanai bija 2,96 mēneši. Grupās nejaušināti iedalītie pacienti balstterapiju saņēma līdz slimības progresēšanai. Efektivitāte un drošums tika vērtēts laikā no nejaušinātās iedalīšanas grupās pēc pirmās izvēles (indukcijas) terapijas beigām. Pacienti saņēma vidēji (mediāna) pemetrekseda balstterapijas 4 ciklus un placebo 4 ciklus. ≥6 pemetrekseda balstterapijas ciklus pabeidza 169 pacienti (47,1%), tātad pavisam viņi bija saņēmuši vismaz 10 pemetrekseda ciklus.

Pētījums sasniedza savu primāro mērķa kritēriju un liecināja par statistiski nozīmīgu PFS palielināšanos pemetrekseda grupā, salīdzinot ar placebo grupu (N=472, neatkarīgi vērtēta populācija; mediāna attiecīgi 3,9 un 2,6 mēneši) (riska attiecība=0,64, 95% TI=0,51–0,81; p=0,0002). Neatkarīgs pacientu skenēšanas attēlu novērtējums apstiprināja pētnieku sniegto PFS novērtējumu. Grupās nejaušināti iedalītajiem pacientiem no pemetrekseda un cisplatīna kombinācijas pirmās izvēles indukcijas terapijas sākuma dzīvildzes mediāna bez slimības progresēšanas saskaņā ar pētnieka vērtējumu bija 6,9 mēneši pemetrekseda grupā un 5,6 mēneši placebo grupā (riska attiecība=0,59; 95% TI=0,47-0,74).

Pēc indukcijas terapijas ar pemetreksedu un cisplatīnu (4 cikli) ārstēšana ar pemetreksedu bija statistiski pārāka par placebo, vērtējot pēc kopējās dzīvildzes (mediāna 13,9 mēneši, salīdzinot ar 11,0 mēnešiem, riska attiecība=0,78; 95% TI=0,64-0,96, p=0,0195). Šīs dzīvildzes galīgās analīzes laikā dzīvi vai zaudēti novērojumiem pemetrekseda grupā bija 28,7% pacientu, bet placebo grupā – 21,7% pacientu. Pemetrekseda relatīvā terapeitiskā efektivitāte bija vienāda visās apakšgrupās (arī atkarībā no slimības stadijas, atbildreakcijas pret indukcijas terapiju, ECOG funkcionālā statusa, smēķēšanas ieradumiem, dzimuma, audzēja histoloģijas un vecuma) un līdzīga tai, kāda tika novērota nekoriģētajā OS un PFS analīzē. Pemetrekseda grupā pacientu viena un divu gadu dzīvildzes sastopamība bija attiecīgi 58% un 32%, salīdzinot ar 45% un 21% placebo grupā. No pirmās līnijas indukcijas terapijas sākšanas ar pemetreksedu un cisplatīnu, kopējās dzīvildzes mediāna pacientiem pemetrekseda grupā bija 16,9 mēneši, bet placebo grupā – 14,0 mēneši (riska attiecība=0,78, 95% TI=0,64-0,96). Pēc pētījuma terapiju saņēma 64,3% un 71,7% attiecīgi pemetrekseda un placebo grupas pacientu.

Pētījums PARAMOUNT: Kaplana-Meijera līknes – dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS) un kopējā dzīvildze (OS) turpmākas pemetrekseda balstterapijas grupā, salīdzinot ar placebo, pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu patoloģijas (vērtējot laiku no nejaušinātas iedalīšanas grupās)

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

Kopējā dzīvildze

Pemetrekseds Placebo

Pemetrekseds Placebo

Dzīvildzes bez progresēšanas varbūtība Kopējās dzīvildzes varbūtība

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (mēneši) 42

Kopējā dzīvildze (mēneši)

Abos pētījumos (JMEN un PARAMOUNT) novērotais pemetrekseda balstterapijas drošums bija līdzīgs.
Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus visās pediatriskās populācijas apakšgrupās pemetreksedam apstiprinātajām indikācijām (skatīt 4.2. apakšpunktu).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Pemetrekseda farmakokinētiskās īpašības pēc monoterapijas vērtētas 426 pacientiem ar dažādiem solīdiem audzējiem, ar infūziju 10 minūšu laikā ievadot devas no 0,2 līdz 838 mg/m2. Pemetrekseda līdzsvara stāvokļa izkliedes tilpums ir 9 l/m2. In vitro pētījumi liecina, ka aptuveni 81% pemetrekseda saistās ar plazmas olbaltumiem. Dažādas pakāpes nieru darbības traucējumi saistīšanos ievērojami neietekmēja. Pemetreksedam ir ierobežots metabolisms aknās. Pemetrekseds tiek izvadīts galvenokārt ar urīnu, un 70-90% lietotās devas tiek konstatēti nemainītā veidā urīnā pirmo 24 stundu laikā pēc ievadīšanas. In vitro pētījumi liecina, ka pemetreksedu aktīvi izdala OAT3 (organiskā anjona 3. transportproteīns). Pacientiem ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss 90 ml/min) pemetrekseda kopējais sistēmiskais klīrenss ir 91,8 ml/min un eliminācijas pusperiods plazmā ir 3,5 stundas. Klīrensa atšķirības dažādiem pacientiem ir mērenas – 19,3% apjomā. Pemetrekseda kopējā sistēmiskā iedarbība (AUC) un maksimālā koncentrācija plazmā palielinās proporcionāli devai. Pemetrekseda farmakokinētika vairākos ārstēšanas ciklos ir pastāvīga.
Pemetrekseda farmakokinētiskās īpašības neietekmē vienlaicīga cisplatīna ievadīšana. Iekšķīgi lietota folskābe un intramuskulāri ievadīts B12 vitamīns neietekmē pemetrekseda farmakokinētiku.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Pemetrekseda lietošana grūsnām pelēm izraisīja samazinātu augļa dzīvotspēju, samazinātu augļa svaru, dažu skeleta struktūru nepilnīgu pārkaulošanos un aukslēju šķeltni.
Pemetrekseda ievadīšana peļu tēviņiem izraisīja reproduktīvu toksicitāti, kurai bija raksturīga samazināta auglības pakāpe un sēklinieku atrofija. Pētījumā ar dzinējsuņiem, kuriem 9 mēnešus tika ievadītas intravenozas bolus injekcijas, tika novērota ietekme uz sēkliniekiem (sēklinieku epitēlija deģenerācija/nekroze). Tas liecina, ka pemetrekseds var izraisīt vīriešu fertilitātes traucējumus. Ietekme uz sieviešu fertilitāti nav pētīta. Pemetrekseds nebija mutagēns ne in vitro hromosomu aberācijas testā Ķīnas kāmju olnīcu šūnās, ne Eimsa testā. Pierādīts, ka pemetrekseds ir klastogēns in vivo mikrokodoliņu testā pelēm.
Pētījumi par pemetrekseda kancerogēnajām īpašībām nav veikti.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Mannīts (E 421) Sālsskābe (pH pielāgošanai) Nātrija hidroksīds (pH pielāgošanai)
6.2. Nesaderība
Pemetrekseds ir fizikāli nesaderīgs ar kalciju saturošiem šķīdinātājiem, tostarp ar Ringera laktāta šķīdumu injekcijām un ar Ringera šķīdumu injekcijām. Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm, izņemot 6.6. apakšpunktā minētās.
6.3. Uzglabāšanas laiks
Neatvērts flakons
43

3 gadi
Šķīdums pēc pulvera šķīdināšanas un infūziju šķīdums Pemetrekseda infūziju šķīduma ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā pierādīta 24 stundas, glabājot 2-8 °C vai 15-25 °C temperatūrā. Pagatavotais šķīdums nekavējoties jāizmanto infūziju šķīduma pagatavošanai. No mikrobioloģiskā viedokļa infūziju šķīdums jālieto nekavējoties. Ja zāles netiek lietotas nekavējoties, lietotājs ir atbildīgs par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai, un tiem nevajadzētu pārsniegt 24 stundas 2-8 °C vai 15-25 °C temperatūrā.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Neatvērts flakons Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu izšķīdināšanas/atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
1. klases stikla flakoni ar hlorbutila gumijas aizbāzni, alumīnija plombējumu un noraujamu vāciņu. Flakonam ir termiski noslēgts plastmasas aizsargapvalks. Katrā 50 ml flakonā ir 500 mg pemetrekseda (pemetrekseda dinātrija sāls hemipentahidrāta veidā).
Iepakojumā ir 1 flakons.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
1. Ievērojiet aseptiskas darba metodes pemetrekseda šķīdināšanas un turpmākas atšķaidīšanas laikā ievadīšanai intravenozas infūzijas veidā.
2. Aprēķiniet devu un nepieciešamo CIAMBRA flakonu skaitu. Katrs flakons satur vairāk pemetrekseda, lai nodrošinātu uz etiķetes norādītā daudzuma iegūšanu.
3. Izšķīdiniet 500 mg flakonu saturu 20 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma injekcijām bez konservantiem, iegūstot šķīdumu, kas satur 25 mg/ml pemetrekseda. Viegli pagroziet katru flakonu, līdz pulveris ir pilnīgi izšķīdis. Iegūtais šķīdums ir dzidrs un tā krāsa ir no bezkrāsainas līdz dzeltenai vai zaļgandzeltenai, kam nav nelabvēlīgas ietekmes uz zāļu kvalitāti. Pagatavotā šķīduma pH ir 6,6-7,8. Nepieciešama turpmāka atšķaidīšana.
4. Atbilstošs pagatavotā pemetrekseda šķīduma tilpums tālāk jāatšķaida līdz 100 ml ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām bez konservantiem un jāievada intravenozas infūzijas veidā 10 minūšu laikā.
5. Iepriekš norādītajā veidā pagatavotie pemetrekseda infūziju šķīdumi ir saderīgi ar polivinilhlorīda un poliolefīna ievadīšanas sistēmām un i.v. infūziju maisiem.
6. Pirms lietošanas vizuāli jāpārbauda, vai parenterāli ievadāmie preparāti nesatur daļiņas un vai nav mainījusies to krāsa. Ja redzamas sīkas daļiņas, neievadiet preparātu.
7. Pemetrekseda šķīdumi ir paredzēti tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
Piesardzības pasākumi pagatavošanas un ievadīšanas laikā: tāpat kā lietojot citus iespējami toksiskus pretvēža līdzekļus, arī pagatavojot pemetrekseda infūziju šķīdumus, jāievēro piesardzība. Ieteicams lietot cimdus. Ja pemetrekseda šķīdums nonāk saskarē ar ādu, nekavējoties un kārtīgi nomazgājiet ādu ar ziepēm un ūdeni. Ja pemetrekseda šķīdumi nonāk saskarē ar gļotādām, noskalojiet tās kārtīgi ar ūdeni. Pemetrekseds nav čūlas veidojošs līdzeklis. Specifiska antidota pemetrekseda ekstravazācijas gadījumā nav. Dažos gadījumos ziņots par
44

pemetrekseda ekstravazāciju, ko pētnieki nevērtēja par būtisku. Ekstravazācija jāārstē atbilstoši vietējai parastajai praksei, tāpat kā lietojot citus čūlas neveidojošus līdzekļus. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare L-1611, Luxembourg Luksemburga 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1055/002 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2. Decembris, 2015 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
45

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
46

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Oncotec Pharma Produktion GmbH Am Pharmapark 06861 Dessau-Rosslau Vācija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS  Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:
 pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvuma/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
47

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
48

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
49

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS CIAMBRA 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Pemetrexedum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrā flakonā ir 100 mg pemetrekseda (pemetrekseda dinātrija sāls hemipentahidrāta veidā). Pēc pagatavošanas katrs flakons satur 25 mg/ml pemetrekseda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: mannīts (E 421), sālsskābe, nātrija hidroksīds (vairāk informācijas skatīt lietošanas instrukcijā).
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai. 1 flakons
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Tikai vienreizējai lietošanai. Intravenozai lietošanai pēc izšķīdināšanas un atšķaidīšanas. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
50

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare L-1611 Luxembourg, Luksemburga 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1055/001 13. SĒRIJAS NUMURS Sērija 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ CIAMBRA 100 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs}
51

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) CIAMBRA 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Pemetrexedum Intravenozai lietošanai pēc izšķīdināšanas un atšķaidīšanas. 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 100 mg 6. CITA
52

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS CIAMBRA 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Pemetrexedum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrā flakonā ir 500 mg pemetrekseda (pemetrekseda dinātrija sāls hemipentahidrāta veidā). Pēc pagatavošanas katrs flakons satur 25 mg/ml pemetrekseda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: mannīts (E 421), sālsskābe, nātrija hidroksīds (vairāk informācijas skatīt lietošanas instrukcijā).
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai. 1 flakons
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Tikai vienreizējai lietošanai. Intravenozai lietošanai pēc izšķīdināšanas un atšķaidīšanas. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
53

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare L-1611 Luxembourg, Luksemburga 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1055/002 13. SĒRIJAS NUMURS Sērija 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ CIAMBRA 500 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs}
54

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) CIAMBRA 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Pemetrexedum Intravenozai lietošanai pēc izšķīdināšanas un atšķaidīšanas. 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 500 mg 6. CITA
55

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
56

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
CIAMBRA 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai CIAMBRA 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai
Pemetrexedum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
- Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir CIAMBRA, un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms CIAMBRA lietošanas 3. Kā lietot CIAMBRA 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt CIAMBRA 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir CIAMBRA, un kādam nolūkam to lieto
CIAMBRA ir zāles, ko izmanto vēža ārstēšanai.
CIAMBRA tiek lietotas kombinācijā ar cisplatīnu (citām pretvēža zālēm) ļaundabīgas pleiras mezoteliomas (vēža paveids, kas skar plaušu apvalku) ārstēšanai pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju.
CIAMBRA lieto arī kombinācijā ar cisplatīnu vēlīnas stadijas plaušu vēža sākotnējai ārstēšanai.
CIAMBRA Jums var nozīmēt, ja Jums ir vēlīnas stadijas plaušu vēzis un slimība nav reaģējusi uz ārstēšanu vai ja sākotnējā ķīmijterapija to nav būtiski mainījusi.
CIAMBRA ir arī līdzeklis vēlīnas stadijas plaušu vēža ārstēšanai pacientiem, kuriem slimība progresējusi pēc sākotnējās ķīmijterapijas.
2. Kas Jums jāzina pirms CIAMBRA lietošanas
Nelietojiet CIAMBRA šādos gadījumos:
- ja Jums ir alerģija (paaugstināta jutība) pret pemetreksedu vai kādu citu (6. punktā minēto) CIAMBRA sastāvdaļu;
- ja Jūs barojat bērnu ar krūti; ārstēšanas ar CIAMBRA laikā barošana ar krūti jāpārtrauc; - ja nesen esat saņēmis(-usi) vai grasāties saņemt vakcīnu pret dzelteno drudzi.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms CIAMBRA saņemšanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Ja Jums pašlaik ir vai agrāk ir bijuši nieru darbības traucējumi, konsultējieties ar ārstu vai slimnīcas farmaceitu, jo varbūt Jūs nedrīkstat saņemt CIAMBRA. Pirms katras infūzijas Jums paņems asins paraugus, lai novērtētu, vai Jums ir pietiekama nieru un aknu darbība un lai pārbaudītu, vai Jums ir pietiekami daudz asins šūnu, lai saņemtu CIAMBRA. Ārsts var
57

izlemt mainīt devu vai atlikt ārstēšanu atkarībā no Jūsu vispārējā stāvokļa, un ja Jūsu asins šūnu skaits ir pārāk mazs. Ja Jūs saņemat arī cisplatīnu, ārsts pārliecināsies, vai Jūs uzņemat pietiekamu šķidruma daudzumu un saņemat atbilstošu ārstēšanu, lai novērstu vemšanu pirms un pēc ārstēšanas ar cisplatīnu.
Lūdzu, informējiet savu ārstu, ja Jums ir veikta vai ir paredzēta staru terapija, jo, lietojot CIAMBRA, var būt agrīna vai vēlīna reakcija uz starojumu.
Ja nesen esat vakcinēts, lūdzu, pasakiet to ārstam, jo, lietojot CIAMBRA, tas var izraisīt nevēlamas blakusparādības.
Ja Jums pašreiz vai anamnēzē ir sirds slimība, lūdzu, pastāstiet to savam ārstam.
Ja Jums ap plaušām uzkrājas šķidrums, ārsts var izlemt izvadīt šo šķidrumu pirms CIAMBRA lietošanas.
Bērni un pusaudži
CIAMBRA nav paredzēts lietošanai pediatriskā populācijā.
Citas zāles un CIAMBRA
Pastāstiet ārstam, ja Jūs lietojat kādas zāles sāpju vai iekaisuma (pietūkuma) ārstēšanai, piemēram, zāles, ko sauc par nesteroīdajiem pretiekaisuma līdzekļiem (NPL), tostarp zāles, ko var iegādāties bez ārsta receptes (piemēram, ibuprofēnu). Pieejami vairāku veidu NPL ar atšķirīgu darbības ilgumu. Ņemot vērā Jums plānoto CIAMBRA infūzijas datumu un/vai nieru stāvokli, ārstam Jums jāsniedz padoms par to, kādas zāles un kad Jūs varat lietot. Ja neesat pārliecināts, jautājiet padomu ārstam vai farmaceitam par to, vai kādas no Jūsu zālēm ir NPL.
Pastāstiet ārstam vai slimnīcas farmaceitam par visām zālēm, ko lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes.
Grūtniecība
Ja Jūs esat grūtniece, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pasakiet to savam ārstam. Jāizvairās no CIAMBRA lietošanas grūtniecības laikā. Jūsu ārsts apspriedīs ar Jums iespējamo risku, ko rada CIAMBRA lietošana grūtniecības laikā. Ārstēšanas laikā ar CIAMBRA sievietēm jālieto efektīva kontracepcijas metode.
Barošana ar krūti
Pasakiet ārstam, ja Jūs barojat bērnu ar krūti. Ārstēšanas ar CIAMBRA laikā jāpārtrauc bērna barošana ar krūti.
Fertilitāte
Vīriešiem nav ieteicams kļūt par bērna tēvu CIAMBRA lietošanas laikā un līdz 6 mēnešiem pēc ārstēšanas, tādēļ CIAMBRA terapijas laikā un vēl līdz 6 mēnešiem pēc tās jāizmanto efektīva kontracepcija. Ja vēlaties kļūt par bērna tēvu ārstēšanas laikā vai 6 mēnešu laikā pēc zāļu saņemšanas, konsultējieties ar savu ārstu vai farmaceitu. Iespējams, pirms ārstēšanas sākšanas Jūs varētu vēlēties saņemt konsultāciju par spermas saglabāšanu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
CIAMBRA Jums var izraisīt nogurumu. Esiet uzmanīgs, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus.
CIAMBRA satur nātriju
58

Vienā CIAMBRA 100 mg flakonā ir mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg), - būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”. Vienā CIAMBRA 500 mg flakonā ir 54 mg nātrija (galvenā pārtikā lietojamās/vārāmās sāls sastāvdaļa). Tas ir līdzvērtīgi 2,7% ieteicamās maksimālās nātrija dienas devas pieaugušajiem.
3. Kā lietot CIAMBRA
CIAMBRA deva ir 500 miligramu uz katru ķermeņa virsmas laukuma kvadrātmetru. Jums izmērīs auguma garumu un Jūs nosvērs, lai aprēķinātu ķermeņa virsmas laukumu. Ārsts izmantos šo ķermeņa virsmas laukumu, lai aprēķinātu Jums pareizo devu. Šo devu var pielāgot vai ārstēšanu var atlikt atkarībā no Jūsu asins šūnu skaita un Jūsu vispārējā stāvokļa. Pirms ievadīšanas Jums slimnīcas farmaceits, medicīnas māsa vai ārsts sajauks CIAMBRA pulveri ar 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām.
Jūs vienmēr saņemsiet CIAMBRA infūzijas veidā kādā no vēnām. Infūzija ilgs aptuveni 10 minūtes.
CIAMBRA lietošana kombinācijā ar cisplatīnu: ārsts vai slimnīcas farmaceits noteiks Jums nepieciešamo devu, ņemot vērā Jūsu garumu un svaru. Cisplatīnu arī ievada infūzijas veidā vienā no vēnām un to ievada aptuveni 30 minūtes pēc tam, kad pabeigta CIAMBRA infūzija. Cisplatīna infūzija ilgs aptuveni 2 stundas.
Parasti Jums infūzija jāsaņem vienu reizi 3 nedēļās.
Papildu zāles Kortikosteroīdi: ārsts Jums parakstīs steroīdu tabletes (kas atbilst 4 miligramiem deksametazona divreiz dienā), kas Jums būs jālieto dienu pirms ārstēšanas ar CIAMBRA, CIAMBRA lietošanas dienā un dienu pēc tam. Šīs zāles Jums jālieto, lai samazinātu ādas reakciju, kas Jums var rasties pretvēža terapijas laikā, biežumu un smaguma pakāpi.
Vitamīnu papildterapija: CIAMBRA lietošanas laikā ārsts Jums parakstīs iekšķīgi folskābi (vitamīnu) vai folskābi saturošus multivitamīnus (350-1000 mikrogramu), kas Jums būs jālieto reizi dienā. Jums jālieto vismaz 5 devas 7 dienas pirms pirmās CIAMBRA devas lietošanas. Jums jāturpina lietot folskābi 21 dienu pēc pēdējās CIAMBRA devas lietošanas. Jūs saņemsiet arī B12 vitamīna injekciju (1000 mikrogramu) nedēļā pirms CIAMBRA lietošanas un pēc tam aptuveni reizi 9 nedēļās (atbilstoši 3 CIAMBRA terapijas kursiem). B12 vitamīns un folskābe Jums tiek nozīmēti, lai samazinātu iespējamo pretvēža terapijas toksisko ietekmi.
Ja Jums ir jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Jums nekavējoties jāsazinās ar savu ārstu, ja pamanāt kādu no šīm reakcijām:  drudzis vai infekcija: ja Jūsu temperatūra ir 38 °C vai vairāk, Jums ir svīšana vai citas infekcijas pazīmes (jo Jums var būt mazāk balto asins šūnu nekā normā). Infekcija (sepse) var būt smaga un izraisīt nāvi;  ja Jūs sajūtat sāpes krūtīs vai Jums ir ātra sirdsdarbība;  ja Jums ir sāpes, apsārtums, pietūkums vai čūlas mutes dobumā;  alerģiska reakcija: ja Jums rodas izsitumi uz ādas/dedzināšanas vai durstīšanas sajūta vai drudzis. Retos gadījumos ādas reakcijas var būt smagas un izraisīt nāvi;  sazinieties ar savu ārstu, ja Jums ir smagi izsitumi, nieze vai bullas (Stīvensa-Džonsona sindroms vai toksiska epidermas nekrolīze);  ja Jums rodas nogurums, ģībšanas sajūta, viegls elpas trūkums vai ja Jūs izskatāties bāls (jo Jums var būt mazāk hemoglobīna nekā normā);  ja Jums rodas asiņošana no smaganām, deguna vai mutes, vai asiņošana, kas neapstājas, sārts
59

vai rozīgs urīns, negaidīts asinsizplūdums (jo Jums var būt mazāk trombocītu nekā normā);  ja Jums rodas pēkšņs elpas trūkums, stipras sāpes krūtīs vai klepus ar asiņainām krēpām (tas var liecināt par trombu plaušu asinsvados).
Lietojot CIAMBRA, iespējamās blakusparādības ir norādītas tālāk.
Ļoti bieži sastopamas blakusparādības (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem) Samazināts balto asins šūnu skaits, pazemināts hemoglobīna līmenis (anēmija), samazināts trombocītu skaits, caureja, vemšana, sāpes, apsārtums, pietūkums vai čūlas mutē, slikta dūša, apetītes zudums, nespēks (nogurums), izsitumi uz ādas, matu izkrišana, aizcietējums, jutības zudums, nieres: pārmaiņas asins analīzēs.
Bieži sastopamas blakusparādības (var skart ne vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem) Alerģiska reakcija: izsitumi uz ādas/dedzinoša vai durstoša sajūta, infekcija, arī sepse, drudzis, atūdeņošanās, nieru mazspēja, ādas kairinājums un nieze, sāpes krūtīs, muskuļu vājums, konjunktivīts (acs iekaisums), kuņģa darbības traucējumi, sāpes vēderā, garšas pārmaiņas, aknas: pārmaiņas asins analīzēs, asarojošas acis, pastiprināta ādas pigmentācija.
Retāk sastopamas blakusparādības (var skart ne vairāk kā 1 no 100 cilvēkiem) Akūta nieru mazspēja, paātrināta sirdsdarbība, barības vada gļotādas iekaisums novērots, lietojot CIAMBRA/staru terapiju, kolīts (resnās zarnas gļotādas iekaisums ar vienlaicīgu zarnu vai taisnās zarnas asiņošanu), intersticiāls pneimonīts (rētaini plaušu alveolu bojājumi), tūska (pārmērīga šķidruma uzkrāšanās ķermeņa audos, kas rada pietūkumu), dažiem pacientiem bijusi sirdslēkme, insults vai „mikroinsults”, lietojot CIAMBRA parasti kopā ar citu pretvēža terapiju, pancitopēnija – samazināta leikocītu, eritrocītu un trombocītu skaita kombinācija, starojuma pneimonīts (plaušu gaisa maisu rētošanās, kas saistīta ar staru terapiju) var rasties pacientiem, kuri pirms CIAMBRA terapijas, tās laikā vai pēc tās ārstēti arī ar staru terapiju, ir ziņots par sāpēm ekstremitātēs, pazeminātu temperatūru un ādas krāsas pārmaiņām, trombi plaušu asinsvados (plaušu embolija).
Reti sastopamas blakusparādības (var skart ne vairāk kā 1 no 1000 cilvēkiem)
60

Atkārtota starojuma izraisītā dermatīta rašanās (tā saucamā “atmiņas” reakcija) (smagam saules apdegumam līdzīgi ādas izsitumi), kas var rasties uz iepriekš apstarotas ādas vairākas dienas vai gadus pēc apstarošanas, bullozi stāvokļi (ar ādas lobīšanos saistītas slimības), arī Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiska epidermas nekrolīze, ar imunitāti saistīta hemolītiskā anēmija (antivielu izraisīta eritrocītu bojāeja), hepatīts (aknu iekaisums), anafilaktisks šoks (smaga alerģiska reakcija).
Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem) Apakšējo ekstremitāšu pietūkums ar sāpēm un apsārtumu, pastiprināta urīna izdalīšanās, slāpes un pastiprināta ūdens uzņemšana, hipernatrēmija – paaugstināts nātrija līmenis asinīs, ādas, galvenokārt apakšējo ekstremitāšu, iekaisums ar pietūkumu, sāpēm un apsārtumu.
Jums var rasties jebkurš no šiem simptomiem un/vai stāvokļiem. Ja Jums rodas kāda no šīm blakusparādībām, Jums tas pēc iespējas ātrāk jāpasaka ārstam.
Ja Jums ir šaubas par kādu blakusparādību(-ām), konsultējieties ar ārstu.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt CIAMBRA
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes pēc “Der. līdz” un etiķetes pēc “EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Pemetrekseda infūziju šķīduma ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā pierādīta 24 stundas, glabājot 2-8 °C vai 15-25 °C temperatūrā. Pagatavotais šķīdums nekavējoties jāizmanto infūziju šķīduma pagatavošanai. No mikrobioloģiskā viedokļa infūziju šķīdums jālieto nekavējoties. Ja zāles netiek lietotas nekavējoties, lietotājs ir atbildīgs par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai, un tiem nevajadzētu pārsniegt 24 stundas 2-8 °C vai 15-25 °C temperatūrā.
Šīs zāles paredzētas tikai vienreizējai lietošanai; neizlietotais šķīdums jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, ko vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko CIAMBRA satur
- Aktīvā viela ir pemetrekseds.
61

CIAMBRA 100 mg: katrā flakonā ir 100 miligramu pemetrekseda (pemetrekseda dinātrija sāls hemipentahidrāta veidā). CIAMBRA 500 mg: katrā flakonā ir 500 miligramu pemetrekseda (pemetrekseda dinātrija sāls hemipentahidrāta veidā).
Pēc izšķīdināšanas šķīdumā ir 25 mg/ml pemetrekseda. Pirms ievadīšanas veselības aprūpes speciālistam ir jāveic turpmāka atšķaidīšana.
- Citas sastāvdaļas ir mannīts (E 421), sālsskābe (pH pielāgošanai) un nātrija hidroksīds (pH pielāgošanai) (skatīt 2. punktā “CIAMBRA satur nātriju”).
CIAMBRA ārējais izskats un iepakojums
CIAMBRA ir flakons ar pulveri infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai. Tas ir balts vai gandrīz balts liofilizēts pulveris.
Katrā CIAMBRA iepakojumā ir viens stikla flakons ar gumijas aizbāzni, alumīnija plombējumu un noraujamu vāciņu; flakonam ir termiski noslēgts plastmasas aizsargapvalks. Katrā flakonā ir 100 mg vai 500 mg pemetrekseda (pemetrekseda dinātrija sāls hemipentahidrāta veidā). Katrā iepakojumā ir 1 flakons.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS LUXEMBOURG S.A., 1, Avenue de la Gare L-1611 Luxembourg Luksemburga
Ražotājs Oncotec Pharma Produktion GmbH Am Pharmapark 06861 Dessau-Rosslau Vācija
Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību: AT A. Menarini Pharma GmbH. Tel: +43 1 879 95 85-0 BE Menarini Benelux NV/SA Tél/Tel: + 32 (0)2 721 4545 BG Берлин-Хеми/А. Менарини България ЕООД +359 2 454 0950 CY MENARINI HELLAS AE Τηλ: +30 210 8316111-13 CZ Berlin-Chemie/A.Menarini Ceska republika s.r.o. Tel: +420 267 199 333 DE Berlin-Chemie AG Tel: +49 (0) 30 67070 DK Berlin-Chemie/A.Menarini Danmark ApS Tlf: +4548 217 110 EE OÜ Berlin-Chemie Menarini Eesti Tel: +372 667 5001 ES Laboratorios Menarini S.A. Tel: +34-93 462 88 00 FI Berlin-Chemie/A.Menarini Suomi OY Puh/Tel: +358 403 000 760 FR MENARINI France Tél: +33 (0)1 45 60 77 20 GR MENARINI HELLAS AE Τηλ: +30 210 8316111-13 HR Berlin-Chemie Menarini Hrvatska d.o.o. Tel: + 385 1 4821 361 HU Berlin-Chemie/A. Menarini Kft. Tel.: +36 23501301 IE A. Menarini Pharmaceuticals Ltd Tel: +353 1 284 6744 IS Menarini International Operations Luxembourg S.A. Sími: +352 264976 IT A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite s.r.l. Tel: +39-055 56801 LT UAB “BERLIN-CHEMIE MENARINI BALTIC” Tel: +370 52 691 947 LU Menarini Benelux NV/SA Tél/Tel: + 32 (0)2 721 4545 LV SIA Berlin-Chemie/Menarini Baltic Tel: +371 67103210 MT Menarini International Operations Luxembourg S.A. Tel: +352 264976 NO Menarini International Operations Luxembourg S.A. Tlf: +352 264976
62

NL Menarini Benelux NV/SA Tel: +32 (0)2 721 4545 PL Berlin-Chemie/Menarini Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 566 21 00 PT A. Menarini Portugal – Farmacêutica, S.A. Tel: +351 210 935 500 RO Berlin-Chemie A.Menarini S.R.L. Tel: +40 21 232 34 32 SE Menarini International Operations Luxembourg S.A Tel: +352 264976 SK Berlin-Chemie / A. Menarini Distribution Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 544 30 730 SI Berlin-Chemie / A. Menarini Distribution Ljubljana d.o.o. Tel: +386 01 300 2160 UK A. Menarini Farmaceutica Internazionale S.R.L. Tel: +44 (0)1628 856400
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu. Tur ir arī saites uz citām tīmekļa vietnēm par retām slimībām un to ārstēšanu.
Šī lietošanas instrukcija ir pieejama visās ES/EEZ valodās Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē. ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem.
Norādījumi par lietošanu, rīkošanos un likvidēšanu.
1. Ievērojiet aseptiskas darba metodes pemetrekseda šķīdināšanas un turpmākas atšķaidīšanas laikā ievadīšanai intravenozas infūzijas veidā.
2. Aprēķiniet devu un nepieciešamo CIAMBRA flakonu skaitu. Katrs flakons satur vairāk pemetrekseda, lai nodrošinātu uz etiķetes norādītā daudzuma iegūšanu.
3. CIAMBRA 100 mg Izšķīdiniet 100 mg flakonu saturu 4,2 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma injekcijām bez konservantiem, iegūstot šķīdumu, kas satur 25 mg/ml pemetrekseda.
CIAMBRA 500 mg: Izšķīdiniet 500 mg flakonu saturu 20 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma injekcijām bez konservantiem, iegūstot šķīdumu, kas satur 25 mg/ml pemetrekseda.
Viegli pagroziet katru flakonu, līdz pulveris ir pilnīgi izšķīdis. Iegūtais šķīdums ir dzidrs un tā krāsa ir no bezkrāsainas līdz dzeltenai vai zaļgandzeltenai, kam nav nelabvēlīgas ietekmes uz zāļu kvalitāti. Pagatavotā šķīduma pH ir 6,6-7,8. Nepieciešama turpmāka atšķaidīšana.
4. Atbilstošs pagatavotā pemetrekseda šķīduma tilpums tālāk jāatšķaida līdz 100 ml ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām bez konservantiem un jāievada intravenozas infūzijas veidā 10 minūšu laikā.
5. Iepriekš norādītajā veidā pagatavotie pemetrekseda infūziju šķīdumi ir saderīgi ar polivinilhlorīda un poliolefīna ievadīšanas sistēmām un i.v. infūziju maisiem. Pemetrekseds ir nesaderīgs ar kalciju saturošiem šķīdinātājiem, tostarp ar Ringera laktāta šķīdumu injekcijām un ar Ringera šķīdumu injekcijām.
6. Pirms lietošanas vizuāli jāpārbauda, vai parenterāli ievadāmie preparāti nesatur daļiņas un vai nav mainījusies to krāsa. Ja redzamas sīkas daļiņas, neievadiet preparātu.
7. Pemetrekseda šķīdumi ir paredzēti tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
63

Piesardzības pasākumi pagatavošanas un ievadīšanas laikā: tāpat kā lietojot citus iespējami toksiskus pretvēža līdzekļus, arī pagatavojot pemetrekseda infūziju šķīdumus, jāievēro piesardzība. Ieteicams lietot cimdus. Ja pemetrekseda šķīdums nonāk saskarē ar ādu, nekavējoties un kārtīgi nomazgājiet ādu ar ziepēm un ūdeni. Ja pemetrekseda šķīdumi nonāk saskarē ar gļotādām, noskalojiet tās kārtīgi ar ūdeni. Pemetrekseds nav čūlas veidojošs līdzeklis. Specifiska antidota pemetrekseda ekstravazācijas gadījumā nav. Dažos gadījumos ziņots par pemetrekseda ekstravazāciju, ko pētnieki nevērtēja par būtisku. Ekstravazācija jāārstē atbilstoši vietējai parastajai praksei, tāpat kā lietojot citus čūlas neveidojošus līdzekļus.
64

IV PIELIKUMS ZINĀTNISKIE SECINĀJUMI UN REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMU IZMAIŅU
PAMATOJUMS
65

Zinātniskie secinājumi Ņemot vērā Farmakovigilances riska vērtēšanas komitejas (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee — PRAC) novērtējuma ziņojumu par pemetrekseda periodiski atjaunojamiem drošuma ziņojumiem (PADZ), Cilvēkiem paredzēto zāļu komitejas (Committee for Medicinal Products for Human Use — CHMP) zinātniskie secinājumi ir šādi: Veicot reglamentētu pemetrekseda lietošanas periodisku pārskatu, aprakstīti daudzi pigmentācijas traucējumu gadījumi, kas radās bieži. Datos par oriģinālām zālēm identificēja 141 pigmentācijas traucējumu gadījumu, to vidū hiperpigmentācijas (n=48) un pigmentācijas traucējumu (n=80) gadījumus, kuri ietver galvenokārt melnu pigmentāciju vai pastiprinātu pigmentāciju, kā arī aprakstīta pigmentācijas mazināšanās, kad zāļu lietošana tika pārtraukta, un tās atjaunošanās, atsākot zāļu lietošanu. To papildus apstiprina klīniskā pētījuma dati. Līdz ar to ir pietiekami daudz pierādījumu, kas apstiprina pemetrekseda lietošanas un hiperpigmentācijas cēloņsakarību. Zāļu apraksta 4.8. apakšpunkts tiek atjaunots, veicot arī atbilstošas izmaiņas lietošanas instrukcijā. Ziņots par vairākiem gadījumiem, kuros aprakstīts celulīts, pseidocelulīts, dermatīts un dermohipodermatīts, kuru biežums nav zināms. Datos par oriģinālām zālēm identificēja 91 celulīta gadījumu, 42 dermatīta gadījumus, 13 dermo-hipodermatīta gadījumus un 3 pseidocelulīta gadījumus. Līdz ar to ir pietiekami daudz pierādījumu, kas apliecina cēloņsakarību starp pemetrekseda lietošanu un infekciozu un neinfekciozu dermas, hipodermas un/vai zemādas audu slimībām, ieskaitot akūtu bakteriālu dermo-hipodermatītu, celulītu, pseidocelulītu un dermatītu. Zāļu apraksta 4.8. apakšpunkts tiek atbilstoši atjaunots, veicot arī atbilstošas izmaiņas lietošanas instrukcijā. CHMP piekrīt PRAC sagatavotajiem zinātniskajiem secinājumiem. Reģistrācijas nosacījumu izmaiņu pamatojums Pamatojoties uz zinātniskajiem secinājumiem par pemetreksedu, CHMP uzskata, ka ieguvuma un riska līdzsvars zālēm, kas satur pemetreksedu ir nemainīgs, ja tiek veiktas ieteiktās izmaiņas zāļu informācijā. CHMP iesaka mainīt reģistrācijas nosacījumus.
66