Armisarte

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Armisarte 25 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Viens ml koncentrāta satur 25 mg pemetrekseda (Pemetrexedum) (pemetrekseda diskābes veidā).
Viens koncentrāta flakons (4 ml) satur 100 mg pemetrekseda (pemetrekseda diskābes veidā). Viens koncentrāta flakons (20 ml) satur 500 mg pemetrekseda (pemetrekseda diskābes veidā). Viens koncentrāta flakons (34 ml) satur 850 mg pemetrekseda (pemetrekseda diskābes veidā). Viens koncentrāta flakons (40 ml) satur 1000 mg pemetrekseda (pemetrekseda diskābes veidā).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai (sterils koncentrāts).
Koncentrāts ir dzidrs, bezkrāsains līdz gaiši dzeltenīgs vai gaiši dzeltenīgi zaļš šķīdums.
pH ir robežās no 7,0 līdz 8,0.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Ļaundabīga pleiras mezotelioma Pemetrekseds kombinācijā ar cisplatīnu indicēts iepriekš ar ķīmijterapiju neārstētu pacientu, kuriem ir nerezecējama ļaundabīga pleiras mezotelioma, ārstēšanai.
Nesīkšūnu plaušu vēzis Pemetrekseds kombinācijā ar cisplatīnu ir indicēts pirmās izvēles terapijai pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku nesīkšūnu plaušu vēzi bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Pemetrekseds indicēts lokāli progresējoša vai metastātiska nesīkšūnu plaušu vēža bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas monoterapijai balstterapijā pacientiem, kuriem slimība nav progresējusi uzreiz pēc platīnu saturošu līdzekļu ķīmijterapijas (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Pemetrekseds ir indicēts otrās izvēles monoterapijai pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku nesīkšūnu plaušu vēzi bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas
Pemetreksedu drīkst lietot tikai pretvēža ķīmijterapijas lietošanā kvalificēta ārsta uzraudzībā.
Pemetrekseds kombinācijā ar cisplatīnu Ieteicamā pemetrekseda deva ir 500 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma (ĶVL), ievadot 10 minūtes ilgas intravenozas infūzijas veidā katra 21 dienas cikla pirmajā dienā. Ieteicamā cisplatīna deva ir 75 mg/m2 ĶVL divu stundu ilgas infūzijas veidā aptuveni 30 minūtes pēc pemetrekseda infūzijas katra 21 dienas cikla pirmajā dienā. Pirms un/vai pēc cisplatīna lietošanas pacientam jāsaņem atbilstoša
2

pretvemšanas ārstēšana un atbilstoša hidratācija (specifiskus norādījumus par devu skatīt arī cisplatīna zāļu aprakstā).
Pemetrekseds monoterapijā Pacientiem, kuriem ārstē nesīkšūnu plaušu vēzi pēc iepriekš veiktas ķīmijterapijas, ieteicamā pemetrekseda deva ir 500 mg/m2 ĶVL, ievadot 10 minūtes ilgas intravenozas infūzijas veidā katra 21 dienas cikla pirmajā dienā.
Premedikācijas shēma Lai mazinātu ādas reakciju sastopamību un smaguma pakāpi, jālieto kortikosteroīds dienu pirms pemetrekseda lietošanas, lietošanas dienā un vienu dienu pēc tam. Kortikosteroīdam jāatbilst 4 mg deksametazona, ko lieto iekšķīgi divas reizes dienā (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Lai mazinātu toksicitāti, ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem jāsaņem arī vitamīnu papildterapija (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem jālieto folskābe iekšķīgi vai folskābi saturoši multivitamīni (350 – 1000 mikrogrami) katru dienu. Septiņas dienas pirms pirmās pemetrekseda devas lietošanas jālieto vismaz piecas folskābes devas un jāturpina to lietot visu terapijas kursu un 21 dienu pēc pēdējās pemetrekseda devas. Pacientiem jāsaņem arī intramuskulāra B12 vitamīna injekcija (1000 mikrogrami) nedēļu pirms pirmās pemetrekseda devas lietošanas un reizi 3 ciklos pēc tam. Turpmākas B12 vitamīna injekcijas var veikt tajā pašā dienā, kad tiek lietots pemetrekseds.
Kontrole Pacienti, kuri saņem pemetreksedu, jākontrolē pirms katras devas lietošanas, veicot pilnu asins analīzi, tajā skaitā nosakot leikocītu formulu un trombocītu skaitu. Pirms katra ķīmijterapijas kursa jāpaņem asinis bioķīmiskām analīzēm, lai novērtētu nieru un aknu darbību. Pirms jebkura ķīmijterapijas cikla uzsākšanas pacientiem jāatbilst šādiem kritērijiem: absolūtajam neitrofilo leikocītu skaitam (ANS) jābūt ≥ 1500 šūnas/mm3 un trombocītu skaitam jābūt ≥ 100000 šūnas/mm3. Kreatinīna klīrensam jābūt ≥ 45 ml/min. Kopējam bilirubīna līmenim jābūt ≤ 1,5 reizes virs normas augšējās robežas. Sārmainās fosfatāzes (SF), aspartātaminotransferāzes (AsAT) un alanīnaminotransferāzes (AlAT) līmenim jābūt ≤ 3 reizes virs normas augšējās robežas. Ja audzējs ir skāris aknas, pieņemams ir sārmainās fosfatāzes, AsAT un AlAT līmenis ≤ 5 reizes virs normas augšējās robežas.
Devas pielāgošana Devas pielāgošana nākamā cikla sākumā jāveic, ņemot vērā mazāko asins šūnu skaitu vai maksimālo nehematoloģisko toksicitāti no iepriekšējā terapijas cikla. Ārstēšanu var atlikt, lai dotu pietiekamu laiku atlabšanai. Pēc atlabšanas pacienti jāārstē atkārtoti, izmantojot 1., 2. un 3. tabulā sniegtās vadlīnijas, kas piemērojamas, ja pemetrekseds tiek lietots kā vienīgais līdzeklis vai kombinācijā ar cisplatīnu.
3

1. tabula – Devas pielāgošanas tabula pemetreksedam (monoterapijā vai kombinētā

terapijā) un cisplatīnam – hematoloģiskā toksicitāte

Mazākais ANS < 500/mm3 un mazākais

75% no iepriekšējās devas (gan

trombocītu skaits ≥ 50000/mm3

pemetreksedam, gan cisplatīnam)

Mazākais trombocītu skaits <50000/mm3

75% no iepriekšējās devas (gan

neatkarīgi no mazākā ANS Mazākais trombocītu skaits <50000/mm3 ar asiņošanua neatkarīgi no mazākā ANS

pemetreksedam, gan cisplatīnam) 50% no iepriekšējās devas (gan pemetreksedam, gan cisplatīnam)

a Šie kritēriji atbilst Nacionālā vēža institūta vispārējo toksicitātes kritēriju (VTK v2.0; NVI 1998) ≥VTK 2.

pakāpes asiņošanas definīcijai.

Ja pacientam rodas ≥ 3. pakāpes nehematoloģiska toksicitāte (izņemot neirotoksicitāti), pemetrekseda lietošana jāpārtrauc līdz rādītājs atjaunojas pacienta pirmsterapijas līmenī vai zemākā. Ārstēšana jāatsāk atbilstoši 2. tabulā sniegtajām vadlīnijām.

2. tabula – Devas pielāgošanas tabula pemetreksedam (monoterapijā vai kombinētā terapijā) un cisplatīnam – nehematoloģiskā toksicitātea,b

Pemetrekseda deva (mg/m2)

Cisplatīna deva (mg/m2)

Jebkura 3. vai 4. pakāpes

75% no iepriekšējās

75% no iepriekšējās

toksicitāte, izņemot mukozītu

devas

devas

Jebkura caureja, kuras dēļ

75% no iepriekšējās

75% no iepriekšējās

nepieciešama hospitalizācija

devas

devas

(neatkarīgi no pakāpes), vai

3. vai 4. pakāpes caureja

3. vai 4. pakāpes mukozīts

50% no iepriekšējās

100% no iepriekšējās

devas

devas

a Nacionālā vēža institūta vispārējie toksicitātes kritēriji (VTK v2.0; NVI 1998). b Izņemot neirotoksicitāti.

Neirotoksicitātes gadījumā ieteicamā pemetrekseda un cisplatīna devas pielāgošana ir sniegta 3. tabulā. Pacientam ir jāpārtrauc terapija, ja rodas 3. vai 4. pakāpes neirotoksicitāte.

3. tabula – Devas pielāgošanas tabula pemetreksedam (monoterapijā vai kombinētā

terapijā) un cisplatīnam – neirotoksicitāte

VTKa pakāpe

Pemetrekseda deva (mg/m2) Cisplatīna deva (mg/m2)

0–1

100% no iepriekšējās devas

100% no iepriekšējās devas

2

100% no iepriekšējās devas

50% no iepriekšējās devas

a Nacionālā vēža institūta vispārējie toksicitātes kritēriji (VTK v2.0; NVI 1998).

Ārstēšana ar pemetreksedu jāpārtrauc, ja pacientam rodas hematoloģiska vai nehematoloģiska 3. vai 4. pakāpes toksicitāte pēc 2 devas samazināšanas reizēm vai nekavējoties, ja tiek novērota 3. vai 4. pakāpes neirotoksicitāte.

Gados vecākiem cilvēkiem Klīniskajos pētījumos nav iegūti pierādījumi, ka 65 gadus veciem vai vecākiem cilvēkiem ir palielināts blakusparādību risks, salīdzinot ar pacientiem, kuri ir jaunāki par 65 gadiem. Nav nepieciešama cita veida devas samazināšana, izņemot to, kas ieteikta visiem pacientiem.

Pediatriskā populācija Pemetrekseds nav paredzēts lietošanai pediatriskā populācijā ļaundabīgas pleiras mezoteliomas un nesīkšūnu plaušu vēža gadījumā.

4

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (Standarta Cockcroft un Gault formula vai glomerulārās filtrācijas ātrums, kas noteikts ar Tc99m-DPTA seruma klīrensa metodi) Pemetrekseds tiek izvadīts galvenokārt neizmainītā veidā caur nierēm. Klīniskajos pētījumos pacientiem ar kreatinīna klīrensu ≥ 45 ml/min, nebija nepieciešama cita veida devas pielāgošana kā tikai tā, kas ieteikta visiem pacientiem. Nav pietiekamu datu par pemetrekseda lietošanu pacientiem ar kreatinīna klīrensu mazāku par 45 ml/min, tādēļ pemetrekseda lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem Nav novērota sakarība starp AsAT, AlAT vai kopējā bilirubīna līmeni un pemetrekseda farmakokinētiku. Tomēr pacienti ar aknu darbības traucējumiem, piemēram, tie, kuriem bilirubīna līmenis > 1,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu un/vai aminotransferāžu līmenis > 3,0 reižu pārsniedz normas augšējo robežu (nav metastāzes aknās), vai > 5,0 reizes pārsniedz normas augšējo robežu (ir metastāzes aknās), nav specifiski pētīti.
Lietošanas veids
Informāciju par piesardzības pasākumiem, kas jāveic pirms pemetrekseda sagatavošanas lietošanai vai tā lietošanas laikā, skatīt 6.6. apakšpunktā.
Armisarte jāievada 10 minūtes ilgas intravenozas infūzijas veidā katra 21 dienas cikla pirmajā dienā. Ieteikumus par Armisarte atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Krūts barošanas periods (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Vienlaicīga dzeltenā drudža vakcīnas ievadīšana (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pemetrekseds var nomākt kaulu smadzeņu darbību, kas izpaužas ar neitropēniju, trombocitopēniju un anēmiju (vai pancitopēniju) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Kaulu smadzeņu nomākumam parasti ir devu ierobežojoša toksicitāte. Jānovēro, vai pacientiem terapijas laikā nerodas kaulu smadzeņu nomākums, un pemetreksedu nedrīkst ievadīt pacientiem, kamēr absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANS) nav atjaunojies ≥ 1500 šūnas/mm3 līmenī un trombocītu skaits nav atjaunojies ≥ 100000 šūnas/mm3 līmenī. Devu turpmākos ciklos samazina, ņemot vērā mazāko ANS, trombocītu skaitu un maksimālo nehematoloģisko toksicitāti, kas novērota iepriekšējā ciklā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Ir novērota mazāka toksicitāte un samazināta 3./4. pakāpes hematoloģiskas un nehematoloģiskas toksicitātes, piemēram, neitropēnijas, febrilas neitropēnijas un infekcijas ar 3./4. pakāpes neitropēniju sastopamība, ja iepriekš ir veikta ārstēšana ar folskābi un B12 vitamīnu. Tādēļ visiem pacientiem, kuri tiek ārstēti ar pemetreksedu, jāiesaka lietot profilaktiski folskābi un B12 vitamīnu, lai samazinātu ar ārstēšanu saistīto toksicitāti (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar kortikosteroīdu, ziņots par ādas reakcijām. Iepriekšēja ārstēšana ar deksametazonu (vai līdzvērtīgu preparātu) var samazināt ādas reakciju sastopamību un to smaguma pakāpi (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pētīts nepietiekams daudzums pacientu ar kreatinīna klīrensu mazāku par 45 ml/min. Tādēļ pemetrekseda lietošana pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 45 ml/min, nav ieteicama (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss 45 – 79 ml/min) jāizvairās no nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NPL), piemēram, ibuprofēna un acetilsalicilskābes
5

(> 1,3 g dienā) lietošanas 2 dienas pirms pemetrekseda lietošanas, tā lietošanas dienā un vismaz 2 dienas pēc tam (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju, kuri ir piemēroti ārstēšanai ar pemetreksedu, NPL ar ilgu eliminācijas pusperiodu lietošana jāpārtrauc vismaz 5 dienas pirms pemetrekseda lietošanas, tā lietošanas dienā un vismaz 2 dienas pēc tam (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Lietojot pemetreksedu monoterapijā vai kopā ar citiem ķīmijterapeitiskajiem līdzekļiem, ir ziņots par nopietniem nieru darbības traucējumiem, tajā skaitā par akūtu nieru mazspēju. Daudziem pacientiem, kuriem šādi traucējumi tika novēroti, bija nieru darbības traucējumu riska faktori, tajā skaitā dehidratācija vai hipertensija vai diabēts anamnēzē. Pēcreģistrācijas periodā, lietojot pemetreksedu vienu pašu vai kopā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, ir ziņots arī par nefrogēnu bezcukura diabētu un nieru tubulāru nekrozi. Vairums no šīm blakusparādībām izzuda pēc pemetrekseda lietošanas pārtraukšanas. Pacienti regulāri jākontrolē, vai nav akūta tubulāra nekroze, pavājināta nieru darbība un nefrogēna bezcukura diabēta pazīmes un simptomi (piemēram, hipernatrēmija).
Trešās telpas šķidruma, piemēram, pleirāla izsvīduma vai ascīta, ietekme uz pemetreksedu nav pilnīgi noskaidrota. 2. fāzes pemetrekseda pētījumā 31 pacientam ar norobežotu audzēju un stabilu šķidrumu trešajā telpā nekonstatēja atšķirības pemetrekseda devā, kas standartizēta atbilstoši koncentrācijai plazmā vai klīrensam, salīdzinot ar pacientiem bez šķidruma uzkrāšanās trešajā telpā. Tādējādi jāapsver trešās telpas šķidruma uzkrāšanās drenāžas veikšana pirms ārstēšanas ar pemetreksedu, bet tā var arī nebūt nepieciešama.
Kombinācijā ar cisplatīnu lietota pemetrekseda kuņģa – zarnu trakta toksicitātes dēļ novērota smaga dehidratācija. Tāpēc pacientiem pirms un/vai pēc terapijas jāsaņem adekvāta pretvemšanas ārstēšana un atbilstoša hidratācija.
Pemetrekseda klīniskajos pētījumos, parasti lietojot kombinācijā ar citu citotoksisku līdzekli, retāk radās smagi kardiovaskulāri traucējumi, tajā skaitā miokarda infarkts, un cerebrovaskulāri traucējumi. Vairumam pacientu, kuriem novēroja šos traucējumus, jau iepriekš bija kardiovaskulāri riska faktori (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Vēža slimniekiem bieži ir nomākta imunitāte. Tādēļ nav ieteicams vienlaicīgi ievadīt dzīvu novājinātu mikroorganismu vakcīnas (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).
Pemetreksedam var būt ģenētiski bojājoša iedarbība. Seksuāli nobriedušiem vīriešiem ieteicams nekļūt par bērna tēvu ārstēšanas laikā un līdz pat 6 mēnešiem pēc terapijas beigām. Ieteicams lietot kontracepcijas līdzekļus vai atturēties no dzimumdzīves. Tā kā pemetrekseda terapija var izraisīt neatgriezenisku neauglību, vīriešiem pirms ārstēšanās uzsākšanas ieteicams konsultēties par spermas uzglabāšanu.
Reproduktīvā vecuma sievietēm jālieto efektīva kontracepcijas metode ārstēšanas laikā ar pemetreksedu (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Ir ziņots par starojuma izraisītu pneimonītu pacientiem, kuriem pirms vai pēc pemetrekseda terapijas, vai tās laikā ir veikta staru terapija. Šiem pacientiem jāpievērš īpaša uzmanība, kā arī jāuzmanās, lietojot citus radiosensibilizējošos līdzekļus.
Pacientiem, kuri pirms vairākām nedēļām vai gadiem saņēmuši staru terapiju, ziņots par staru terapijas atsitiena efektu.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Pemetrekseds tiek izvadīts galvenokārt neizmainītā veidā caur nierēm tubulārās sekrēcijas rezultātā un mazākā mērā glomerulārās filtrācijas rezultātā. Lietošana vienlaicīgi ar nefrotoksiskiem līdzekļiem (piemēram, aminoglikozīdiem, cilpas diurētiskajiem līdzekļiem, platīna savienojumiem, ciklosporīnu) var aizkavēt pemetrekseda klīrensu. Šī kombinācija jālieto piesardzīgi. Ja nepieciešams, rūpīgi jākontrolē kreatinīna klīrenss.
6

Lietojot vienlaicīgi ar vielām, kas arī tiek sekretētas kanāliņos (piemēram, probenecīdu, penicilīnu), var aizkavēties pemetrekseda klīrenss. Jāievēro piesardzība, kad šīs zāles tiek kombinētas ar pemetreksedu. Nepieciešamības gadījumā rūpīgi jākontrolē kreatinīna klīrenss.
Pacientiem ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss ≥ 80 ml/min) lielu nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu devu lietošana (NPL, piemēram, ibuprofēna > 1600 mg dienā) un acetilsalicilskābes lietošana lielā devā (≥ 1,3 g dienā) var samazināt pemetrekseda elimināciju un līdz ar to palielināt ar pemetreksedu saistīto blakusparādību rašanos. Tādēļ jāievēro piesardzība, lietojot lielas NPL devas vai acetilsalicilskābi vienlaicīgi ar pemetreksedu pacientiem ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss ≥ 80 ml/min).
Pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss 45 – 79 ml/min), jāizvairās no pemetrekseda lietošanas vienlaicīgi ar NPL (piemēram, ibuprofēnu) vai acetilsalicilskābi lielākā devā 2 dienas pirms pemetrekseda lietošanas, tā lietošanas dienā un 2 dienas pēc tam (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Tā kā nav datu par iespējamo mijiedarbību ar NPL, kam ir ilgāki eliminācijas pusperiodi, piemēram, piroksikāmu vai rofekoksibu, to lietošana vienlaicīgi ar pemetreksedu pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju jāpārtrauc vismaz 5 dienas pirms pemetrekseda lietošanas, tā lietošanas dienā un vismaz 2 dienas pēc tam (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja nepieciešama vienlaicīga NPL lietošana, rūpīgi jānovēro, vai pacientam nerodas toksicitāte, it īpaši kaulu smadzeņu nomākums un kuņģa – zarnu trakta toksicitāte.
Pemetrekseda metabolisms aknās ir ierobežots. In vitro pētījumu ar cilvēka aknu mikrosomām rezultāti liecina, ka pemetrekseds neizraisīs klīniski nozīmīgu CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 un CYP1A2 metabolizēto zāļu metaboliskā klīrensa nomākumu.
Mijiedarbība, kas attiecas uz visiem citotoksiskajiem līdzekļiem Palielinātā trombožu riska dēļ vēža pacientiem bieži tiek lietoti antikoagulanti. Izteiktās interindividuālās koagulācijas stāvokļa dažādības dēļ slimību laikā un iespējamās mijiedarbības dēļ starp iekšķīgi lietojamajiem antikoagulantiem un pretvēža ķīmijterapiju, nepieciešams biežāk kontrolēt INR (International Normalised Ratio – Starptautiskais standartizētais koeficients), ja tiek pieņemts lēmums ārstēt pacientu ar iekšķīgi lietojamajiem antikoagulantiem. Vienlaicīga lietošana kontrindicēta: dzeltenā drudža vakcīna - letālas ģeneralizētas seruma slimības risks (skatīt 4.3. apakšpunktu). Vienlaicīga lietošana nav ieteicama: ar dzīvu novājinātu mikroorganismu vakcīnām (izņemot dzeltenā drudža vakcīnu, ar kuru vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta) - sistēmiskas, iespējami letālas, slimības risks. Risks palielinās pacientiem, kuriem jau ir pamatslimības nomākta imunitāte. Jāizmanto inaktivētās vakcīnas, ja tādas ir pieejamas (poliomielīts) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Kontracepcija vīriešiem un sievietēm Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā ar pemetreksedu jālieto efektīva kontracepcijas metode. Pemetreksedam iespējama ģenētiski bojājoša iedarbība. Dzimumbriedumu sasniegušiem vīriešiem nav ieteicams kļūt par bērna tēvu ārstēšanas laikā un vēl līdz 6 mēnešiem pēc tam. Ieteicams lietot kontracepcijas līdzekļus vai atturēties no dzimumdzīves.
Grūtniecība Nav pieejama informācija par pemetrekseda lietošanu grūtniecēm, bet pemetrekseds, tāpat kā citi antimetabolīti, lietojot grūtniecības laikā, var izraisīt nopietnas iedzimtas patoloģijas. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pemetreksedu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, izņemot absolūtas nepieciešamības gadījumā, rūpīgi apsverot tā lietošanas nepieciešamību mātei un risku auglim (skatīt 4.4. apakšpunktu).
7

Barošana ar krūti Nav zināms, vai pemetrekseds izdalās mātes pienā cilvēkam, un nevar izslēgt nelabvēlīgas ietekmes iespēju uz zīdaini. Pemetrekseda terapijas laikā jāpārtrauc bērna barošana ar krūti (skatīt 4.3. apakšpunktu). Fertilitāte Ņemot vērā, ka pemetrekseds var izraisīt neatgriezenisku neauglību, pirms ārstēšanas vīriešiem ieteicams konsultēties par spermas uzglabāšanu. 4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus Nav veikti pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr ir ziņots, ka pemetrekseds var izraisīt nogurumu. Tādēļ pacienti jābrīdina nevadīt transportlīdzekļus un neapkalpot mehānismus, ja šis traucējums rodas. 4.8. Nevēlamās blakusparādības Drošuma profila kopsavilkums Visbiežāk saistībā ar pemetrekseda monoterapiju vai kombinētu terapiju ziņots par šādām blakusparādībām: kaulu smadzeņu nomākums, kas izpaužas ar anēmiju, neitropēniju, leikopēniju, trombocitopēniju; un kuņģa - zarnu trakta toksicitāte, kas izpaužas ar anoreksiju, sliktu dūšu, vemšanu, caureju, aizcietējumu, faringītu, mukozītu un stomatītu. Citas nevēlamas blakusparādības ir toksiska ietekme uz nierēm, paaugstināts aminotransferāžu līmenis, alopēcija, nogurums, dehidratācija, izsitumi, infekcija/sepse un neiropātija. Retos gadījumos novērots Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiska epidermas nekrolīze. Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Zemāk tabulā norādīts nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums un smaguma pakāpe, par ko ziņoja > 5 % no 168 pacientiem ar mezoteliomu, kuri pēc nejaušības principa saņēma cisplatīnu un pemetreksedu, un 163 pacientiem ar mezoteliomu, kuri pēc nejaušības principa saņēma tikai cisplatīnu. Abās ārstēšanas grupās šie ķīmijterapiju iepriekš nesaņēmušie pacienti saņēma pilnu folskābes un B12 vitamīna papildterapiju.
8

Biežums: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Orgānu sistēma Biežums

Asins un
limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Vielmaiņas un uztures traucējumi
Nervu sistēmas traucējum i

Bieži
Ļoti bieži Bieži

Acu bojājumi Bieži Kuņģa-zarnu Ļoti bieži trakta traucējumi

Ādas un zemādas audu bojājumi
Nieru un
urīnizvad es
sistēmas traucējum i

Bieži Ļoti bieži
Ļoti bieži

Traucējums*
Samazināts neitrofilo leikocītu/ granulocītu skaits Samazināts leikocītu skaits Pazemināts hemoglobīna līmenis Samazināts trombocītu skaits Dehidratācija

Pemetrekseds/cisplatīns Cisplatīns

(N=168)

(N=163)

Visu

3. – 4.

Visu

3. – 4.

pakāpju pakāpes pakāpju pakāpes

toksicitāte toksicitāte toksicitāte toksicitāte

(%)

(%)

(%)

(%)

56,0

23,2

13,5

3,1

53,0

14,9

26,2

4,2

23,2

5,4

6,5

4,2

16,6

0,6

10,4

0,0

8,6

0,0

0,6

0,6

Sensora

10,1

neiropātija

Garšas

7,7

sajūtu traucējumi

Konjunktivīts

5,4

Caureja

16,7

Vemšana

56,5

Stomatīts/

23,2

Faringīts

Slikta dūša

82,1

Anoreksija

20,2

Aizcietējums

11,9

Dispepsija

5,4

Izsitumi

16,1

Alopēcija

11,3

Kreatinīna

10,7

līmeņa

paaugstināšanās

Samazināts

16,1

kreatinīna

klīrenss **

0,0

9,8

0,0***

6,1

0,6 0,0***

0,0

0,6

0,0

3,6

8,0

0,0

10,7

49,7

4,3

3,0

6,1

0,0

11,9

76,7

5,5

1,2

14,1

0,6

0,6

7,4

0,6

0,6

0,6

0,0

0,6

4,9

0,0

0,0***

5,5

0,0***

0,6

9,8

1,2

0,6

17,8

1,8

9

Vispārēji

Ļoti bieži Nespēks

47,6

10,1

42,3

9,2

traucējumi un

reakcijas

ievadīšanas

vietā

* Skatīt Nacionālā vēža institūta VTK 2. versiju, attiecībā uz katru toksicitātes pakāpi, izņemot “samazināts

kreatinīna klīrenss”.

** Kas iegūts no termina “nieru/citi uroģenitālie traucējumi”.

*** Saskaņā ar Nacionālā vēža institūta VTK (v2.0; NVI 1998) ir jāziņo tikai par 1. vai 2. pakāpes garšas

sajūtu traucējumiem un alopēciju.

Šīs tabulas mērķiem tika izmantota 5% robeža visu traucējumu iekļaušanai, ja ziņotājs uzskatīja, ka, iespējams, pastāv sakarība ar pemetreksedu un cisplatīnu.

Klīniski nozīmīgas VTK toksicitātes, par kurām ziņoja ≥ 1 % un ≤ 5 % pacientu, kuri pēc nejaušības principa saņēma cisplatīnu un pemetreksedu, ir: nieru mazspēja, infekcija, drudzis, febrila neitropēnija, paaugstināts AsAT, AlAT un GGT (gamma glutamiltransferāzes) līmenis, nātrene un sāpes krūtīs.

Klīniski nozīmīgas VTK toksicitātes, par kurām ziņoja < 1 % pacientu, kuri pēc nejaušības principa saņēma cisplatīnu un pemetreksedu, ir: aritmija un motora neiropātija.

Tabulā zemāk norādīts nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums un smaguma pakāpe, par ko ziņoja > 5 % no 256 pacientiem, kas pēc nejaušības principa saņēma tikai vienu līdzekli pemetreksedu - kopā ar folskābes un B12 vitamīna papildterapiju, un 276 pacientiem, kuri pēc nejaušības principa saņēma tikai vienu līdzekli - docetakselu. Visiem pacientiem bija diagnosticēts lokāli progresējošs vai metastātisks nesīkšūnu plaušu vēzis un visi iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju.

Orgānu sistēma BiežumsTraucējums*

Pemetrekseds N=265

Visu pakāpju3. – 4.

toksicitāte pakāpes

(%)

toksicitāte

(%)

Asins un

Ļoti Samazināts

10,9

5,3

limfātiskās

bieži neitrofilo

sistēmas

leikocītu/

traucējumi

granulocītu skaits

Samazināts

12,1

4,2

leikocītu skaits

Pazemināts

19,2

4,2

hemoglobīna

līmenis

Bieži Samazināts

8,3

1,9

trombocītu skaits

Kuņģa-zarnu Ļoti Caureja trakta traucējumi bieži Vemšana

12,8

0,4

16,2

1,5

Stomatīts/ Faringīts

14,7

1,1

Slikta dūša

30,9

2,6

Anoreksija

21,9

1,9

Bieži Aizcietējums

5,7

0,0

Aknu un/vai Bieži SGPT (AlAT)

7,9

1,9

žults izvades

līmeņa

sistēmas

paaugstināšanās

traucējumi

SGOT (AsAT)

6,8

1,1

Docetaksels N=276

Visu pakāpju3. – 4.

toksicitāte pakāpes

(%)

toksicitāte

(%)

45,3

40,2

34,1

27,2

22,1

4,3

1,1

0,4

24,3

2,5

12,0

1,1

17,4

1,1

16,7

1,8

23,9

2,5

4,0

0,0

1,4

0,0

0,7

0,0

10

līmeņa paaugstināšanās

Ādas un

Ļoti Izsitumi/

zemādas audu bieži lobīšanās

14,0

0,0

6,2

0,0

bojājumi

Bieži Nieze

6,8

0,4

1,8

0,0

Alopēcija

6,4

0,4**

37,7

2,2**

Vispārēji traucējumi un reakcijas
ievadīšanas

Ļoti bieži
Bieži

Nespēks Drudzis

34,0

5,3

35,9

5,4

8,3

0,0

7,6

0,0

vietā

* Skatīt Nacionālā vēža institūta VTK 2. versiju, attiecībā uz katru toksicitātes pakāpi. ** Saskaņā ar Nacionālā vēža institūta VTK (v2.0; NVI 1998) ir jāziņo tikai par 1. vai 2. pakāpes alopēciju.

Šīs tabulas mērķiem tika izmantota 5 % robeža visu traucējumu iekļaušanai, ja ziņotājs uzskatīja, ka, iespējams, pastāv sakarība ar pemetreksedu un cisplatīnu.

Klīniski nozīmīgas VTK toksicitātes, par kurām ziņoja ≥ 1 % un ≤ 5 % pacientu, kuri pēc nejaušības principa saņēma cisplatīnu un pemetreksedu, ir: infekcija bez neitropēnijas, febrila neitropēnija, alerģiska reakcija/paaugstināta jutība, paaugstināts kreatinīna līmenis, motora neiropātija, sensora neiropātija, erythema multiforme un sāpes vēderā.

Klīniski nozīmīgas VTK toksicitātes, par kurām ziņots < 1 % pacientu, kuri pēc nejaušības principa saņēma pemetreksedu, ir supraventrikulāras aritmijas.

Klīniski nozīmīgas 3. un 4. pakāpes toksicitātes bija līdzīgas starp integrētiem 2. fāzes rezultātiem no trīs pētījumiem, kuros pemetrekseds tika lietots kā vienīgais līdzeklis (n=164), un iepriekš aprakstīto 3. fāzes pemetrekseda kā vienīgā līdzekļa pētījumu, izņemot neitropēniju (attiecīgi 12,8 %, salīdzinot ar 5,3 %) un alanīnaminotransferāzes līmeņa palielināšanos (attiecīgi 15,2 %, salīdzinot ar 1,9 %). Šīs atšķirības, iespējams, bija saistītas ar pacientu populācijas atšķirībām, jo 2. fāzes pētījumos bija iekļautas gan ķīmijterapiju nesaņēmušas, gan iepriekš intensīvi ārstētas krūts dziedzera vēža pacientes ar esošām metastāzēm aknās un/vai patoloģiskiem sākotnējiem aknu funkcionālo analīžu rezultātiem.

11

Tabulā zemāk norādīts nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums un smaguma pakāpe, kuras, iespējams, ir izraisījušas pētījuma zāles un par kurām ir ziņots > 5 % no 839 pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi, kuri tika randomizēti, lai saņemtu cisplatīnu un pemetreksedu, un 830 pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi, kuri tika randomizēti, lai saņemtu cisplatīnu un gemcitabīnu. Visi pacienti saņēma pētījuma zāles kā sākotnējo terapiju lokāli progresējoša vai metastātiska nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai, un pacienti abās grupās saņēma pilnu papildterapiju ar folskābi un B12 vitamīnu.

Orgānu sistēma Biežums

Asins un
limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Kuņģa-zarnu

Ļoti bieži

trakta traucējumi

Bieži

Ādas un zemādas Ļoti bieži audu bojājumi Bieži

Nieru un
urīnizvades sistēmas traucējumi
Vispārēji traucējumi un reakcijas

Ļoti bieži Ļoti bieži

Traucējums**

Pemetrekseds/
cisplatīns (N=839)

Gemcitabīns/ cisplatīns (N=830)

Visu

3. – 4.

Visu

3. – 4.

pakāpju pakāpes pakāpju pakāpes

toksicitātetoksicitāte toksicitāte toksicitāte

(%)

(%)

(%)

(%)

Pazemināts hemoglobīna līmenis

33,0*

5,6

*

45,7*

9,9*

Samazināts neitrofilo

29,0*

15,1* 38,4* 26,7*

leikocītu/ granulocītu skaits

Samazināts leikocītu skaits

17,8

4,8

*

20,6

7,6*

Samazināts

10,1*

4,1

trombocītu skaits

*

26,6* 12,7*

Sensora neiropātija 8,5*

0,0

*

12,4*

0,6*

Garšas sajūtu traucējumi

8,1

0,0*** 8,9

0,0***

Slikta dūša

56,1

7,2

*

53,4

3,9*

Vemšana

39,7

6,

35,5

6,1

1

Anoreksija

26,6

2,4

*

24,2

0,7*

Aizcietējums

21,0

0,

8

19,5

0,4

Stomatīts/ faringīts

13,5

0,

8

12,4

0,1

Caureja bez

12,4

1,

12,8

1,6

kolostomijas

3

Dispepsija/ grēmas

5,2

0,

1

5,9

0,0

Alopēcija

11,9*

0*** 21,4* 0,5***

Izsitumi/ lobīšanās 6,6

0,

1

8,0

0,5

Paaugstināts

10,1*

0,

kreatinīna līmenis

8

6,9*

0,5

Nespēks

42,7

6,

7

44,9

4,9

12

ievadīšanas vietā
* P-vērtības <0,05, salīdzinot pemetreksedu/cisplatīnu ar gemcitabīnu/cisplatīnu, izmantojot Fisher Exact testu. ** Skatīt Nacionālā vēža institūta VTK (v2.0; NVI 1998), attiecībā uz katru toksicitātes pakāpi. *** Saskaņā ar Nacionālā vēža institūta VTK (v2.0; NVI 1998) ir jāziņo tikai par 1. vai 2. pakāpes garšas sajūtu traucējumiem un alopēciju.
Šīs tabulas mērķiem tika izmantota 5 % robeža visu traucējumu iekļaušanai, ja ziņotājs uzskatīja, ka, iespējams, pastāv sakarība ar pemetreksedu un cisplatīnu. Klīniski nozīmīgā toksicitāte, par kuru ziņots ≥ 1 % un ≤ 5 % pacientu, kuri nejaušināti saņēma cisplatīnu un pemetreksedu, ir: paaugstināts AsAT līmenis, paaugstināts AlAT līmenis, infekcija, febrila neitropēnija, nieru mazspēja, drudzis, dehidratācija, konjunktivīts un samazināts kreatinīna klīrenss.

Klīniski nozīmīgā toksicitāte, par kuru ziņots < 1 % pacientu, kuri nejaušināti saņēma cisplatīnu un pemetreksedu, ir: paaugstināts GGT līmenis, sāpes krūtīs, aritmija un motora neiropātija.

Klīniski nozīmīgā toksicitāte, ņemot vērā dzimumu, bija līdzīga toksicitātei kopējā pacientu, kuri saņēma pemetreksedu un cisplatīnu, populācijā.

Tabulā zemāk norādīts nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums un smaguma pakāpe, kuras

tiek uzskatītas par iespējami saistītām ar pētījuma zālēm un par kurām ir ziņots > 5 % no

800 pacientiem, nejaušināti iedalītiem saņemt vienas zāles – pemetreksedu – un no 402 pacientiem,

nejaušināti iedalītiem saņemt placebo vienu zāļu balstterapijas pemetrekseda pētījumā (JMEN:

N=663) un turpmākas pemetrekseda balstterapijas pētījumā (PARAMOUNT: N=539). Visiem

pacientiem bija diagnosticēts IIIB vai IV stadijas NSŠPV (nesīkšūnu plaušu vēzis) un viņi iepriekš bija

saņēmuši platīnu saturošu ķīmijterapiju. Pacienti abās pētījuma grupās saņēma pilnu papildterapiju ar

folskābi un B12 vitamīnu.

Orgānu Biežums* Traucējums Pemetrekseds*** (N=800) Placebo*** (N=402)

sistēma

**

Visu pakāpju 3. – 4.

Visu

3. – 4.

toksicitāte (%) pakāpes pakāpju pakāpes

toksicitāte toksicitāte toksicitāte

(%)

(%)

(%)

Asins un Ļoti

Pazemin

18,0

4,5

5,2

0,5

limfātiskās bieži

āts

sistēmas

hemogl

traucējumi

obīna

līmenis

Bieži

Samazi

5,8

1,9

0,7

0,2

nāts

leikocīt

u skaits

Samazi

8,4

4,4

0,2

0,0

nāts

neitrofi

lo

leikocīt

u skaits

Nervu Bieži

Sensora

7,4

0,6

5,0

0,2

sistēmas

neiropāt

traucēju

ija

mi

Kuņģa- Ļoti

Slikta dūša 17,3

0,8

4,0

0,2

zarnu

bieži

Anoreksija 12,8

1,1

3,2

0,0

trakta

Bieži

Vemšana

8,4

0,3

1,5

0,0

traucēju

Mukozīts/

6,8

0,8

1,7

0,0

13

mi

stomatīts

Aknu

Bieži

AlAT

6,5

0,1

2,2

0,0

un/vai žults

(SGPT)

izvades

līmeņa

sistēmas

paaugstināš

traucējumi

anās

AsAT

5,9

0,0

1,7

0,0

(SGOT)

līmeņa

paaugstināš

anās

Ādas un Bieži

Izsitumi/

8,1

0,1

3,7

0,0

zemādas

lobīšanās

audu

bojājumi

Vispārē Ļoti bieži

Nogurums

24,1

5,3

10,9

0,7

ji

Bieži

Sāpes

7,6

0,9

4,5

0,0

traucēju mi un

Tūska

5,6

0,0

1,5

0,0

reakcija

s

ievadīš

anas

vietā

Nieru un Bieži

Nieru

7,6

0,9

1,7

0,0

urīnizvades

darbības

sistēmas

traucējumi

traucējumi

****

Apzīmējumi: AlAT = alanīnaminotransferāze; AsAT = aspartātaminotransferāze; CTCAE = blakusparādību

vispārējie terminoloģijas kritēriji (Common Terminology Criteria for Adverse Event); NCI = Nacionālais vēža

institūts (National Cancer Institute); SGOT=seruma glutāmoksalaminotransferāze; SGPT=seruma

glutāmpiruvātaminotransferāze.

* Sastopamības biežuma klasifikācija: ļoti bieži - ≥10%; bieži - >5% un < 10%. Š Šīs tabulas mērķiem tika

izmantota 5% robeža visu traucējumu iekļaušanai, ja ziņotājs uzskatīja, ka, iespējams, pastāv sakarība ar

pemetreksedu.

** Toksicitātes pakāpes skatīt NCI VTK (Versija 3.0; NCI 2003). Ziņojumu biežums uzrādīts saskaņā ar VTK

3.0 versiju.

*** Integrētajā blakusparādību tabulā apvienoti rezultāti no pemetrekseda balstterapijas pētījuma JMEN

(N=663) un no pemetrekseda balstterapijas turpināšanas pētījuma PARAMOUNT (N=539).

**** Apvienotais termins ietver paaugstinātu kreatinīna koncentrāciju serumā/asinīs, samazinātu glomerulārās

filtrācijas ātrumu, nieru mazspēju un nieru/citus uroģenitālās sistēmas traucējumus.

Klīniski nozīmīgas jebkādas pakāpes VTK toksicitātes, par kurām ziņoja ≥ 1 % un ≤ 5 % pacientu, kuri pēc nejaušības principa saņēma pemetreksedu, ir: febrila neitropēnija, infekcija, samazināts trombocītu skaits, caureja, aizcietējums, alopēcija, nieze, drudzis (bez neitropēnijas), acs virsmas slimība (tajā skaitā konjunktivīts), pastiprināta asaru izdalīšanās, reibonis un motora neiropātija.

Klīniski nozīmīga VTK toksicitāte, par kuru ziņoja < 1 % pacientu, kuri pēc nejaušības principa saņēma pemetreksedu, ietver: alerģisku reakciju/paaugstinātu jutību, erythema multiforme, supraventrikulāru aritmiju un plaušu emboliju.

Drošums tika vērtēts pacientiem, kuri pēc nejaušības principa saņēma pemetreksedu (N=800). Blakusparādību sastopamības biežums tika vērtēts pacientiem, kuri saņēma ≤ 6 pemetrekseda balstterapijas kursus (N=519), un salīdzināts ar pacientiem, kuri saņēma > 6 pemetrekseda terapijas kursus (N=281). Līdz ar ilgāku iedarbību tika novērots arī vairāk blakusparādību (visu pakāpju). Pēc ilgākas pemetrekseda iedarbības tika novērota nozīmīga ar pētījuma zāļu lietošanu iespējami saistītas 3./4. pakāpes neitropēnijas sastopamības palielināšanās (pēc ≤ 6 cikliem 3,3 %, pēc > 6 cikliem 6,4 %:

14

p=0,046). Statistiski ticama būtiska atšķirība saistībā ar ilgāku iedarbību nevienā citā atsevišķā 3./4./5. pakāpes blakusparādību sastopamības biežumā netika novērota.
Retāk klīniskajos pētījumos ar pemetreksedu ziņots par smagiem kardiovaskulāriem un cerebrovaskulāriem notikumiem, tajā skaitā par miokarda infarktu, stenokardiju, cerebrovaskulāriem gadījumā un pārejošu išēmijas lēkmi, ko parasti novēroja lietojot kombinācijā ar citu citotoksisku līdzekli. Vairumam pacientu, kuriem novēroja šos traucējumus, jau iepriekš bija kardiovaskulārie riska faktori.
Pemetrekseda klīniskajos pētījumos retos gadījumos ziņots par hepatītu, kas var būt iespējami smags.
Klīniskajos pētījumos ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem retāk tika ziņots par pancitopēniju.
Klīniskajos pētījumos ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem retāk tika ziņots par kolītu (tajā skaitā zarnu un taisnās zarnas asiņošanu (reizēm ar letālu iznākumu), zarnu perforāciju, zarnu nekrozi un tiflītu).
Klīniskajos pētījumos ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem retāk tika ziņots par intersticiālu pneimonītu ar elpošanas mazspēju (dažkārt ar letālu iznākumu).
Retāk tika ziņots par tūskas gadījumiem, pacientiem, kuri tika ārstēti ar pemetreksedu.
Klīniskajos pētījumos ar pemetreksedu retāk tika ziņots par ezofagītu/starojuma izraisītu ezofagītu.
Klīniskajos pētījumos ar pemetreksedu bieži ziņots par sepsi, kas dažkārt bijusi letāla.
Pēcreģistrācijas perioda novērojumos ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem ir novērotas šādas nevēlamās blakusparādības:
Bieži ziņots par hiperpigmentāciju.
Retāk, lietojot pemetreksedu vienu pašu vai kopā ar citiem ķīmijterapeitiskajiem līdzekļiem, ir ziņots par akūtu nieru mazspēju (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pēcreģistrācijas periodā ziņots par nefrogēnu bezcukura diabētu ar nezināmu biežumu.
Retāk pacientiem, kuriem pirms vai pēc pemetrekseda terapijas, vai tās laikā ir veikta staru terapija, ir novērots starojuma izraisīts pneimonīts (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Reti pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši staru terapiju, ziņots par staru terapijas atsitiena efektu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Retāk tika ziņots par perifērās išēmijas gadījumiem, kuri reizēm izraisīja ekstremitāšu nekrozi.
Reti tika ziņots par bollozām reakcijām, tajā skaitā Stīvensa-Džonsona sindromu un toksisku epidermas nekrolīzi, kas dažos gadījumos bija ar letālu iznākumu.
Ziņots par retiem imūnsistēmas izraisītiem hemolītiskās anēmijas gadījumiem, pacientiem, kuri tika ārstēti ar pemetreksedu.
Ziņots par retiem anafilaktiska šoka gadījumiem.
Ir ziņots par apakšējo ekstremitāšu eritematoīdo tūsku, biežums – nav zināms. Ir ziņots par infekciozām un neinfekciozām dermas, hipodermas un/vai zemādas audu slimībām (piemēram, akūtu bakteriālu dermo-hipodermatītu, pseidocelulītu, dermatītu), kuru biežums nav zināms.
15

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Ziņotie pārdozēšanas simptomi ietver neitropēniju, anēmiju, trombocitopēniju, mukozītu, sensoro polineiropātiju un izsitumus. Paredzamās pārdozēšanas komplikācijas ir kaulu smadzeņu nomākums, kas izpaužas ar neitropēniju, trombocitopēniju un anēmiju. Turklāt iespējama infekcija ar drudzi vai bez tā, caureja un/vai mukozīts. Ja ir aizdomas par pārdozēšanu, pacienti jānovēro, nosakot asinsšūnu skaitu, un, ja nepieciešams, viņiem jāsaņem atbalstoša terapija. Jāapsver kalcija folāta/folskābes lietošana pemetrekseda pārdozēšanas ārstēšanai.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, folskābes analogi, ATĶ kods: L01BA04.
Pemetrekseds ir vairāku mērķu pretvēža antifolātu līdzeklis, kas iedarbojas, izjaucot svarīgos, no folāta atkarīgos metabolisma procesus, kas ir svarīgi šūnu replikācijai.
In vitro pētījumos pierādīts, ka pemetrekseds iedarbojas kā vairāku mērķu antifolāts, nomācot timidilāta sintāzi (TS), dihidrofolāta reduktāzi (DHFR) un glicīnamīda ribonukleotīdformiltransferāzi (GARFT), kas ir galvenie no folāta atkarīgie enzīmi timidīna un purīna nukleotīdu biosintēzei de novo. Pemetrekseds tiek transportēts šūnās gan ar reducētu folāta nesēju, gan ar membrānas folātu saistošo olbaltumvieluu transportsistēmas palīdzību. Šūnā enzīma folipoliglutamāta sintetāzes ietekmē pemetrekseds tiek ātri un efektīvi pārvērsts par poliglutamāta formām. Poliglutamāta formas paliek šūnā un ir pat vēl spēcīgāki TS un GARFT inhibitori. Poliglutamācija ir no laika un koncentrācijas atkarīgs process, kas notiek audzēja šūnās un mazākā mērā normālos audos. Poliglutamācijas metabolītiem ir palielināts intracellulārais pusperiods, kas izraisa ilgstošu zāļu iedarbību ļaundabīgās šūnās.
Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus par pemetreksedu visās pediatriskās populācijas apakšgrupās pieteiktajām indikācijām (skatīt 4.2 apakšpunktu).
Klīniskā efektivitāte
Mezotelioma
EMPHACIS - daudzcentru, randomizētā, vienkārši maskētā 3. fāzes pētījumā, salīdzinot pemetreksedu plus cisplatīnu ar cisplatīnu, ķīmijterapiju iepriekš nesaņēmušiem pacientiem ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu, pierādīts, ka ar pemetreksedu un cisplatīnu ārstētiem pacientiem novērojama klīniski nozīmīga, vidēji 2,8 mēnešus ilgāka dzīvildze, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma tikai cisplatīnu.
Pētījuma laikā, lai mazinātu toksicitāti, pacienta terapijai pievienoja papildterapiju ar folskābi un B12 vitamīnu mazās devās. Šī pētījuma primāro analīzi veica visu to pacientu populācijai, kuri pēc nejaušības principa bija iedalīti ārstēšanas grupā pētījuma zāļu saņemšanai (randomizētie un ārstētie). Apakšgrupas analīzi veica pacientiem, kuri saņēma folskābes un B12 vitamīna papildterapiju visas pētījuma terapijas laikā (pilna papildterapija). Šīs efektivitātes analīzes rezultāti ir apkopoti tabulā zemāk:
16

Pemetrekseda un cisplatīna efektivitāte, salīdzinot ar cisplatīnu, ļaundabīgas pleiras

mezoteliomas gadījumā

Randomizētie un ārstētie Pacienti, kuri saņem pilnu

pacienti

papildterapiju

Efektivitātes raksturlielums Pemetrekseds Cisplatīns Pemetrekseds Cisplatīns

/ cisplatīns

/ cisplatīns

(N=226)

(N=222)

(N=168)

(N=163)

Vidējā kopējā dzīvildze (mēneši)

12,1

9,3

13,3

10,0

(95% TI)

(10,0 - 14,4) (7,8 - 10,7) (11,4 - 14,9) (8,4 - 11,9)

Log rank testa p-vērtība*

0,020

0,051

Vidējais laiks līdz audzēja

5,7

3,9

6,1

3,9

progresēšanai (mēneši)

(95% TI)

(4,9 - 6,5) (2,8 - 4,4) (5,3 - 7,0) (2,8 - 4,5)

Log rank testa p-vērtība*

0,001

0,008

Laiks līdz neveiksmīgam ārstēšanas

4,5

2,7

4,7

2,7

rezultātam (mēneši)

(95% TI)

(3,9 - 4,9) (2,1 - 2,9) (4,3 - 5,6) (2,2 - 3,1)

Log rank testa p-vērtība*

0,001

0,001

Kopējais atbildes reakcijas rādītājs** 41,3%

16,7%

45,5%

19,6%

(95% TI)

(34,8 - 48,1) (12,0 - 22,2) (37,8 - 53,4) (13,8 - 26,6)

Fišera testa p-vērtība*

< 0,001

< 0,001

Apzīmējumi: TI = ticamības intervāls.

* p-vērtība atspoguļo salīdzinājumu starp grupām.

** Pemetrekseda/cisplatīna grupā randomizētie un ārstētie (N=225) un pilnu papildterapiju (N=167)

saņēmušie pacienti.

Statistiski nozīmīgu klīniski būtisku simptomu (sāpju un elpas trūkuma), kas saistīti ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu, uzlabošanos pemetrekseda/cisplatīna grupā (212 pacienti), salīdzinot ar tikai cisplatīna lietotāju grupu (218 pacienti), pierādīja, izmantojot Plaušu vēža simptomu skalu. Novēroja arī statistiski nozīmīgas plaušu funkcionālo testu atšķirības. Atšķirības starp ārstēšanas grupām noteica pēc plaušu funkcijas uzlabošanās pemetrekseda/cisplatīna grupā un pēc plaušu funkcijas pasliktināšanās laika gaitā kontroles grupā.

Nav pietiekamu datu par pacientiem ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu, kuri ārstēti tikai ar pemetreksedu. Pemetrekseds 500 mg/m2 devā tika pētīts kā vienīgais līdzeklis 64 iepriekš ķīmijterapiju nesaņēmušiem pacientiem ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu. Kopējais atbildes reakcijas rādītājs bija 14,1%.

NSŠPV, otrās izvēles terapija

Daudzcentru, randomizētā, atklātā 3. fāzes pētījumā, salīdzinot pemetreksedu un docetakselu pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku NSŠPV pēc iepriekšējas ķīmijterapijas, novērotais vidējais dzīvildzes ilgums 8,3 mēneši ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem (pacientu skaits, kuriem bija paredzēta terapija (ITT – intent to treat population) N=238) un 7,9 mēneši ar docetakselu ārstētiem pacientiem (ITT N=288). Iepriekšējā ķīmijterapijā nebija iekļauts pemetrekseds. Nesīkšūnu plaušu vēža pēcterapijas histoloģijas ietekme uz kopējo dzīvildzi bija labāka pemetrekseda (salīdzinot ar docetakselu) grupā bez izteiktām plakanšūnu histoloģijām (N = 399, 9,3 salīdzinot ar 8,0 mēnešiem, koriģētā RA=0,78; 95 % TI = 0,61-1,00, p=0,047), bet bija labāka docetakselam gadījumos ar plakanšūnu vēža histoloģiju (N=172, 6,2 salīdzinot ar 7,4 mēnešiem, koriģētā RA = 1,56; 95 % TI = 1,08-2,26, p = 0,018). Histoloģiju apakšgrupās nebija klīniski nozīmīgu atšķirību attiecībā uz pemetrekseda drošuma profilu.

Viena atsevišķa, randomizēta, 3. fāzes, kontrolēta pētījuma ierobežotie klīniskie dati liecina, ka pemetrekseda efektivitāte (kopējā dzīvildze, dzīvildze bez slimības progresēšanas) ir līdzīga gan pacientiem, kuri iepriekš tika ārstēti ar docetakselu (N = 41), gan pacientiem, kuri iepriekš nesaņēma docetakselu (N = 540).

17

Pemetrekseda efektivitāte, salīdzinot ar docetakselu, NSŠPV -ITT populācijā

Pemetrekseds

Docetaksels

Dzīvildze (mēneši)  Vidēji (m)
 95 % TI vidējai vērtībai

(N = 283) 8,3
(7,0 - 9,4)

(N = 288) 7,9
(6,3 - 9,2)

 RA

0,99

 95 % TI RA

(0,82 - 1,20)

 “Ne-mazvērtīgāks” p vērtība (RA)

0,226

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (mēneši)  Vidēji

(N = 283) 2,9

(N = 288) 2,9

 RA (95 % TI)

0,97 (0,82 – 1,16)

Laiks līdz neveiksmīgai ārstēšanai (TTTF -

(N = 283)

(N = 288)

mēneši)  Vidēji
 RA (95 % TI)

2,3

2,1

0,84 (0,71 - 0,997)

Atbildes reakcija (N: noteikts atbilstoši

(N = 264)

(N = 274)

atbildreakcijai)

 Atbildes reakcijas rādītājs (%) (95 % TI)

9,1 (5,9 - 13,2)

8,8 (5,7 - 12,8)

 Stabila slimība (%)

45,8

46,4

Apzīmējumi: TI = ticamības intervāls; RA = riska attiecība; ITT = pacientu skaits, kuriem bija paredzēta

terapija; N = kopējais populācijas lielums.

NSŠPV, pirmās izvēles terapija

Daudzcentru, randomizētā, atklātā, 3. fāzes pētījumā, kurā tika salīdzināta pemetrekseda plus cisplatīna lietošana ar gemcitabīna plus cisplatīna lietošanu ķīmijterapiju iepriekš nesaņēmušiem pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku (IIIb vai IV stadijas) nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV), novēroja, ka, lietojot pemetreksedu plus cisplatīnu (populācija, kurai bija paredzēta terapija (ITT) N=862), tika sasniegts primārais mērķa kritērijs un uzrādīta gemcitabīnam plus cisplatīnam (ITT N=863) līdzīga klīniskā efektivitāte attiecībā uz kopējo dzīvildzi (koriģētā riska attiecība 0,94; 95 % TI=0,84-1,05). Visiem šajā pētījumā iekļautajiem pacientiem ECOG veiktspējas skalas rādītājs bija 0 vai 1. Primārā efektivitātes analīze pamatojās uz ITT populāciju. Galveno efektivitātes mērķa kritēriju sensitivitātes analīzes tika izvērtētas arī Protokolam atbilstošajā (PA) populācijā. Efektivitātes analīzes, izmantojot PA populāciju, atbilst analīžu rezultātiem attiecībā uz ITT populāciju un liecina, ka pemetrekseda plus cisplatīna kombinācija (PC) nav mazvērtīgāka par gemcitabīna plus cisplatīna kombināciju (GC).Dzīvildze bez slimības progresēšanas un vispārējais atbildreakcijas rādītājs pētījuma grupās bija līdzīgi: vidējā dzīvildze bez slimības progresēšanas bija 4,8 mēneši, lietojot pemetreksedu plus cisplatīnu, un 5,1 mēnesis, lietojot gemcitabīnu plus cisplatīnu (koriģētā riska attiecība 1,04; 95 % TI = 0,94-1,15), un vispārējais atbildes reakcijas rādītājs bija 30,6% (95 % TI = 27,3-33,9), lietojot pemetreksedu plus cisplatīnu, un 28,2% (95 % TI = 25,0-31,4), lietojot gemcitabīnu plus cisplatīnu. Dzīvildzes bez slimības progresēšanas datus daļēji apstiprināja neatkarīga pārbaude (pārbaudei pēc nejaušības principa tika izraudzīti 400 no 1725 pacientiem). Nesīkšūnu plaušu vēža histoloģijas ietekmes uz kopējo dzīvildzi analīze liecina par klīniski nozīmīgām dzīvildzes atšķirībām atkarībā no histoloģijas (skatīt zemāk tabulu).

18

Pemetrekseda + cisplatīna efektivitāte salīdzinājumā ar gemcitabīnu plus cisplatīnu pirmās

rindas terapijā pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi – ITT populācija un histoloģijas

apakšgrupas.

ITT populācija un histoloģijas

Vidējā kopējā dzīvildze mēnešos (95% TI)

Koriģētā

“Ne-

riska mazvērtīgāks”

apakšgrupas Pemetrekseds + cisplatīns

Gemcitabīns + cisplatīns

attiecība (RA)

p-vērtība

ITT populācija

10,3

N=862

10,3

N=863 0,94a

0,259

(N = 1725) (9,8 – 11,2)

(9,6 – 10,9)

(0,84 –

Adenokarcinoma 12,6 (10,7 – N=436

10,9

N=411 0),8(4

0,033

(N=847)

13,6)

(10,2 – 11,9)

(0,71–0,99)

Lielšūnu

10,4

N=76

6,7

N=77

0,67

0,027

(N=153)

(8,6 – 14,1)

(5,5 – 9,0)

(0,48–0,96)

Cits

8,6

N=106

9,2

N=146 1,08

0,586

(N=252)

(6,8 – 10,2)

(8,1 – 10,6)

(0,81–1,45)

Plakanšūnu

9,4

N=244

10,8

N=229 1,23

0,050

(N=473)

(8,4 – 10,2)

(9,5 – 12,1)

(1,00–1,51)

Apzīmējumi: TI = ticamības intervāls; ITT = pacientu skaits, kuriem bija paredzēta terapija; N = kopējais populācijas lielums. a Statistiski nozīmīgi attiecībā uz “ne-mazvērtīgāks”, ar visu ticamības intervālu RA krietni zem “nemazvērtīgāks” robežas 1,17645 (p<0,001).

Kaplana- Meijera diagrammas: kopējā dzīvildze atkarībā no histoloģijas

Histoloģiju apakšgrupās netika novērotas klīniski nozīmīgas atšķirības attiecībā uz pemetrekseda plus cisplatīna kombinācijas drošuma profilu. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar pemetreksedu plus cisplatīnu, bija nepieciešams mazāks skaits asins pārliešanu (16,4%, salīdzinot ar 28,9%, p<0,001), eritrocītu pārliešanu (16,1%, salīdzinot ar 27,3%, p<0,001) un trombocītu pārliešanu (1,8%, salīdzinot ar 4,5%, p=0,002). Pacientiem bija nepieciešams lietot arī mazāk eritropoetīna/darbopoetīna (10,4%, salīdzinot ar 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1%, salīdzinot ar 6,1%, p=0,004), kā arī dzelzi saturošus līdzekļus (4,3%, salīdzinot ar 7,0%, p=0,021).
NSŠPV, balstterapija
JMEN Daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā 3. fāzes pētījumā (JMEN) tika salīdzināta pemetrekseda balstterapija plus labākās uzturošās aprūpes (best supportive care, BSC) (N=441) efektivitāte un drošums salīdzinājumā ar placebo plus BSC (N= 222) pacientiem ar lokālu progresējošu (IIIB stadija) vai metastātisku (IV stadija) nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV), kuriem nebija progresēšanas pēc 4 pirmās rindas dupleta terapijas cikliem ar cisplatīnu vai karboplatīnu kombinācijā
19

ar gemcitabīnu, paklitakselu vai docetakselu. Pirmās rindas dupleta terapija ar pemetreksedu nebija iekļauta. Visiem šajā pētījumā iekļautajiem pacientiem ECOG veiktspējas skalas rādītājs bija 0 vai 1. Pacienti saņēma bastterapiju līdz slimības progresēšanai. Efektivitāte un drošums tika noteikts no randomizācijas brīža pēc pirmās rindas (indukcijas) terapijas pabeigšanas. Pacienti vidēji saņēma 5 balstterapijas terapijas kursus ar pemetreksedu un 3,5 terapijas kursus ar placebo. Kopā 213 pacienti (48,3%) pabeidza ≥ 6 pemetrekseda terapijas kursus un kopā 103 pacienti (23,4%) pabeidza ≥ 10 pemetrekseda terapijas kursus.
Pētījums sasniedza savu primāro mērķa kritēriju un uzrādīja statistiski nozīmīgu dzīvildzes bez slimības progresēšanas uzlabošanos pemetrekseda grupā salīdzinājumā ar placebo grupu (N=581, neatkarīgi novērtēta populācija; mediāni attiecīgi 4,0 mēneši un 2,0 mēneši) (riska attiecība=0,60, 95% TI=0,49-0,73, p<0,00001). Neatkarīgs pacientu skenēšanas attēlu novērtējums apstiprināja pētnieku dzīvildzes bez slimības progresēšanas novērtējuma atklājumus. Kopējās populācijas (N=663) vidējā kopējā dzīvildze bija 13,4 mēneši pemetrekseda grupā un 10,6 mēneši placebo grupā, riska attiecība=0,79 (95% TI=0,65–0,95, p=0,01192).
Tāpat kā citos pemetrekseda pētījumos, arī JMEN pētījumā tika novērota efektivitātes atšķirība atbilstoši NSŠPV histoloģijai. Pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (N=430, neatkarīgi novērtēta populācija) vidējā dzīvildze bez slimības progresēšanas bija 4,4 mēneši pemetrekseda grupā un 1,8 mēneši placebo grupā, riska attiecība=0,47 (95% TI=0,37-0,60, p=0,00001). Vidējā kopējā dzīvildze pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (N=481) bija 15,5 mēneši pemetrekseda grupā un 10,3 mēneši placebo grupā (riska attiecība=0,70 (95 % TI = 0,56-0,88, p = 0,002). Iekļaujot indukcijas fāzi, vidējā kopējā dzīvildze pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas bija 18,6 mēneši pemetrekseda grupā un 13,6 mēneši placebo grupā (riska attiecība=0,71 (95 % TI=0,56-0,88, p=0,002).
Dzīvildzes bez slimības progresēšanas un kopējās dzīvildzes rezultāti pacientiem ar plakanšūnu histoloģiju neliecina par jebkādām pemetrekseda priekšrocībām salīdzinājumā ar placebo.
Nav novērotas klīniskas nozīmīgas pemetrekseda drošuma raksturojuma atšķirības histoloģijas apakšgrupās.
JMEN: Kaplana- Meijera dzīvildzes bez progresēšanas (PFS) un kopējās dzīvildzes diagrammas salīdzinot pemetreksedu ar placebo, pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas:
PARAMOUNT Daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā 3. fāzes pētījumā (PARAMOUNT), kurā tika salīdzināta turpmākas pemetrekseda balstterapijas plus BSC (N=359) un placebo plus BSC (N=180) efektivitāte un drošums pacientiem ar lokāli progresējošu (IIIB stadija) vai metastātisku (IV stadija) NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas, kuriem nebija vērojama slimības progresēšana
20

pēc 4 pirmās izvēles dubultterapijas, ko veidoja pemetrekseds kombinācijā ar cisplatīnu, kursiem. No 939 pacientiem, kuri bija saņēmuši indukcijas terapiju ar pemetreksedu plus cisplatīnu, 539 pacienti tika nejaušināti iedalīti, lai saņemtu pemetrekseda balstterapiju vai placebo. No randomizētajiem pacientiem 44,9% bija pilnīga/daļēja atbildes reakcija, un 51,9% bija stabilas slimības atbildes reakcija uz indukcijas terapiju ar pemetreksedu plus cisplatīnu. Balstterapijas saņemšanai randomizētajiem pacientiem ECOG veiktspējas skalas rādītājam vajadzēja būt 0 vai 1. Vidējais laiks no pemetrekseda plus cisplatīna indukcijas terapijas līdz balstterapijas uzsākšanai gan pemetrekseda grupā, gan placebo grupā bija 2,96 mēneši. Randomizētie pacienti saņēma balstterapiju līdz slimības progresēšanai. Efektivitāte un drošums tika vērtēti no randomizācijas brīža pēc pirmās izvēles (indukcijas) terapijas pabeigšanas. Pacienti saņēma vidēji 4 pemetrekseda balstterapijas kursus un 4 placebo terapijas kursus. Pavisam 169 pacienti (47,1 %) saņēma ≥ 6 pemetrekseda balstterapijas kursus, kas kopumā veido vismaz 10 pemetrekseda terapijas kursus.
Šajā pētījumā tika sasniegts tā primārais mērķa kritērijs un pierādīts statistiski ticams dzīvildzes bez slimības progresēšanas rādītāju uzlabojums pemetrekseda grupā salīdzinājumā ar placebo grupu (N=472, neatkarīgi pārskatīta populācija; mediāna bija attiecīgi 3,9 mēneši un 2,6 mēneši) (riska attiecība=0,64, 95 % TI=0,51–0,81, p=0,0002). Pacientu skenējumu neatkarīga pārskatīšana apstiprināja pētnieka veiktā dzīvildzes bez slimības progresēšanas vērtējuma atrades. Randomizētajiem pacientiem, veicot mērījumus no pemetrekseda lietošanas sākuma plus pirmās rindas cisplatīna indukcijas terapijas, pētnieka noteiktās dzīvildzes bez slimības progresēšanas mediāna bija 6,9 mēneši pemetrekseda grupā un 5,6 mēneši placebo grupā (riska attiecība = 0,59, 95 % TI=0,47– 0,74).
Pēc indukcijas terapijas ar pemetreksedu plus cisplatīnu (4 terapijas kursiem) ārstēšana ar pemetreksedu bija statistiski pārāka par placebo attiecībā uz vidējo dzīvildzi (vidēji 13,9 mēneši salīdzinājumā ar 11,0 mēnešiem, riska attiecība= 0,78, 95 % TI=0,64–0,96, p=0,0195). Šīs dzīvildzes galīgās analīzes laikā pemetrekseda grupā 28,7% pacientu bija dzīvi vai zaudēti novērošanai salīdzinājumā ar 21,7% placebo grupā. Pemetrekseda relatīvā terapeitiskā efektivitāte bija vienāda visās apakšgrupās (arī atkarībā no slimības stadijas, atbildes reakcijas uz indukcijas terapiju, ECOG PS, smēķēšanas, dzimuma, histoloģiskajiem rezultātiem un vecuma) un līdzīga tai, kas novērota nekoriģētajā kopējās dzīvildzes un dzīvildzes bez slimības progresēšanas analīzē. Pemetrekseda grupā 1 gada un 2 gadu dzīvildzes rādītāji bija attiecīgi 58% un 32% salīdzinājumā ar 45% un 21% pacientiem placebo grupā. Kopš tika sākta pirmās rindas indukcijas terapija ar pemetreksedu plus cisplatīnu, pacientu vidējā kopējā dzīvildze pemetrekseda un placebo grupā bija attiecīgi 16,9 mēneši un 14,0 mēneši (riska attiecība=0,78, 95 % TI=0,64–0,96). Pēc pētījuma terapiju saņēma attiecīgi 64,3% un 71,7% pemetrekseda un placebo grupas pacientu.
PARAMOUNT: Kaplana- Meijera dzīvildzes bez slimības progresēšanas un kopējās dzīvildzes (OS) diagrammas, turpinot pemetrekseda balstterapiju salīdzinājumā ar placebo pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (mērījumi veikti no randomizācijas)
21

Pemetrekseda balstterapijas drošuma profils abos pētījumos — JMEN un PARAMOUNT — bija līdzīgs.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Pemetrekseda farmakokinētiskās īpašības pēc viena līdzekļa lietošanas novērtētas 426 vēža pacientiem ar dažādiem norobežotiem audzējiem, ievadot 0,2 līdz 838 mg/m2 devu10 minūtes ilgas infūzijas veidā. Pemetrekseda līdzsvara stāvokļa izkliedes tilpums ir 9 l/m2. In vitro pētījumi liecina, ka apmēram 81% pemetrekseda saistās ar plazmas olbaltumvielām. Saistīšanos būtiski neietekmē dažādas pakāpes nieru darbības traucējumi. Pemetrekseds tiek pakļauts ierobežotam metabolismam aknās. Pemetrekseds tiek izvadīts galvenokārt ar urīnu, 70% līdz 90% no lietotās devas tiek konstatēti nemainītā veidā urīnā pirmo 24 stundu laikā pēc lietošanas. In vitro pētījumi liecina, ka pemetreksedu aktīvi izdala OAT3 (organiskā anjona 3. transportviela). Pemetrekseda kopējais sistēmiskais klīrenss ir 91,8 ml/min un plazmas eliminācijas pusperiods ir 3,5 stundas pacientiem ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss 90 ml/min). Klīrensa atšķirības pacientu vidū ir mērenas - 19,3% apjomā. Pemetrekseda kopējā sistēmiskā iedarbība (AUC) un maksimālā koncentrācija plazmā palielinās proporcionāli devai. Pemetrekseda farmakokinētika ir nemainīga vairākos ārstēšanas ciklos.
Pemetrekseda farmakokinētiskās īpašības neietekmē vienlaicīgi lietots cisplatīns. Iekšķīgi lietotas folskābes un intramuskulāri ievadīta B12 vitamīna papildterapija neietekmē pemetrekseda farmakokinētiku.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Pemetrekseda ievadīšana grūsnām pelēm izraisīja samazinātu augļa dzīvotspēju, samazinātu augļa svaru, nepilnīgu dažu skeleta struktūru pārkaulošanos un aukslēju šķeltni.
Pemetrekseda ievadīšana peļu tēviņiem izraisīja reproduktīvo toksicitāti, kam raksturīga samazināta auglības pakāpe un sēklinieku atrofija. Pētījumā ar dzinējsuņiem, kuriem 9 mēnešus ilgi tika veiktas intravenozas bolus injekcijas, tika novērota ietekme uz sēkliniekiem (sēklinieku epitēlija audu deģenerācija/nekroze). Tas liecina, ka pemetrekseds var samazināt vīrieša auglību. Sieviešu auglība nav pētīta.
Pemetrekseds nebija mutagēns ne in vitro hromosomu aberācijas testā Ķīnas kāmju olnīcu šūnās, ne Eimsa testā. Pierādīts, ka pemetrekseds ir klastogēns in vivo kodoliņu testā pelēm.
Nav veikti pētījumi, lai izvērtētu pemetrekseda kancerogēno potenciālu.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Trometamols (pH pielāgošanai) Bezūdens citronskābe Metionīns Ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
Pemetrekseds nav fizikāli saderīgs ar šķīdinātājiem, kas satur kalciju, tajā skaitā Ringera laktāta šķīdumu injekcijām un Ringera šķīdumu injekcijām. Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.
22

Armisarte satur palīgvielu trometamolu. Trometamols nav saderīgs ar cisplatīnu, jo rezultātā notiek cisplatīna noārdīšanās. Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm. Pēc Armisarte ievadīšanas jāizskalo intravenozās līnijas.
6.3. Uzglabāšanas laiks
Neatvērti flakoni 18 mēneši.
Atšķaidīts šķīdums Pemetrekseda infūziju šķīduma ķīmiskā un fizikālā stabilitāte saglabājas 3 dienas, uzglabājot istabas temperatūrā, un 21 dienas, uzglabājot ledusskapī. No mikrobioloģiskā viedokļa šīs zāles ir nekavējoties jāizlieto. Ja tās netiek izlietotas nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas ir atbildīgs lietotājs un tam jābūt ne ilgākam kā 24 stundas 2°C līdz 8°C temperatūrā, ja atšķaidīšana ir notikusi kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt un transportēt atdzesētu (2°C līdz 8°C). Nesasaldēt. Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Bezkrāsaini stikla flakoni (I tips) ar I tipa gumijas (brombutil) seruma aizbāzni un alumīnija vāciņu ar polipropilēna disku. Flakoni var būt vai nebūt pārklāti ar aizsargpārklājumu.
Iepakojumi 1 x 4 ml flakons (100 mg/4 ml) 1 x 20 ml flakons (500 mg/20 ml) 1 x 34 ml flakons (850 mg/34 ml) 1 x 40 ml flakons (1000 mg/40 ml)
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
1. Pemetrekseda atšķaidīšanas laikā ievadīšanai intravenozas infūzijas veidā ievērojiet aseptikas tehniku.
2. Aprēķiniet devu un nepieciešamo Armisarte flakonu skaitu.
3. Armisarte drīkst atšķaidīt tikai ar 5% glikozes šķīdumu, kas nesatur konservantus. Atbilstošais pemetrekseda koncentrāta tilpums jāatšķaida līdz 100 ml ar 5% glikozes šķīdumu un jāievada 10 minūtes ilgas intravenozas infūzijas veidā.
4. Iepriekš norādītajā veidā sagatavotie pemetrekseda infūziju šķīdumi ir saderīgi ar polivinilhlorīda un poliolefīna ievadīšanas sistēmām un infūzijas maisiņiem.
5. Pirms lietošanas jāpārliecinās, vai parenterāli ievadāmie līdzekļi nesatur sīkas daļiņas un, vai nav mainījusies to krāsa. Ja redzamas sīkas daļiņas, zāles nedrīkst lietot.
6. Pemetrekseda šķīdumi ir paredzēti tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
Piesardzības pasākumi sagatavošanas un ievadīšanas laikā
23

Tāpat kā lietojot citus iespējami toksiskus pretvēža līdzekļus, rīkojoties un sagatavojot pemetrekseda infūziju šķīdumus, jāievēro piesardzība. Ieteicams lietot cimdus. Ja pemetrekseda šķīdums nonāk saskarē ar ādu, nekavējoties un rūpīgi nomazgājiet ādu ar ziepēm un ūdeni. Ja pemetrekseda šķīdumi nonāk saskarē ar gļotādu, rūpīgi noskalojiet to ar ūdeni. Pemetrekseds nav čūlas veidojošs līdzeklis. Pemetrekseda ekstravazācijas gadījumā specifiska antidota nav. Dažos gadījumos ziņots par pemetrekseda ekstravazāciju, ko pētnieki neuzskatīja par nopietnu. Ekstravazācija jāārstē atbilstoši vietējai standarta praksei, tāpat kā lietojot citus čūlas neveidojošus līdzekļus. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegi 76-78 220 Hafnarfjörður Īslande 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1063/001 EU/1/15/1063/002 EU/1/15/1063/003 EU/1/15/1063/004 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2016.gada 18. janvāris. 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
24

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
25

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja(-u), kas atbildīgi par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
PLIVA CROATIA Ltd. 10000 Zagreb Prilaz baruna Filipovića 25 Horvātija
Actavis Italy S.p.A. Via Pasteur, 10 20014 Nerviano, Milan Itālija
S.C. SINDAN-PHARMA S.R.L. 11 Ion Mihalache Blvd. RO-011171 Bucharest Rumānija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.
Atjaunināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
26

• Papildu riska mazināšanas pasākumi Nav piemērojams. • Saistības veikt pēcreģistrācijas pasākumus Nav piemērojams.
27

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
28

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
29

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Armisarte 25 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai pemetrexedum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viens ml koncentrāta satur 25 mg pemetrekseda (pemetrekseda diskābes veidā). Viens flakons (4 ml) satur 100 mg pemetrekseda (pemetrekseda diskābes veidā). Viens flakons (20 ml) satur 500 mg pemetrekseda (pemetrekseda diskābes veidā). Viens flakons (34 ml) satur 850 mg pemetrekseda (pemetrekseda diskābes veidā). Viens flakons (40 ml) satur 1000 mg pemetrekseda (pemetrekseda diskābes veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: trometamols, bezūdens citronskābe, metionīns un ūdens injekcijām.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai. 4 ml flakons 20 ml flakons 34 ml flakons 40 ml flakons
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Intravenozai lietošanai pēc atšķaidīšanas. Tikai vienreizējai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks
30

Drīkst atšķaidīt tikai ar 5% glikozes šķīdumu.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt un transportēt atdzesētu. Nesasaldēt. Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Actavis Group PTC ehf. 220 Hafnarfjörður Īslande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1063/001 4 ml flakons EU/1/15/1063/002 20 ml flakons EU/1/15/1063/004 34 ml flakons EU/1/15/1063/003 40 ml flakons
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
31

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
32

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Armisarte 25 mg/ml sterils koncentrāts pemetrexedum i.v. 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 100 mg/4 ml 6. CITA Citotoksisks
33

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Armisarte 25 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai pemetrexedum i.v. 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 500 mg/20 ml 850 mg/34 ml 1000 mg/40 ml 6. CITA Citotoksisks
34

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
35

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Armisarte 25 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
pemetrexedum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Armisarte un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Armisarte lietošanas 3. Kā lietot Armisarte 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Armisarte 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Armisarte un kādam nolūkam to lieto
Armisarte ir zāles, ko izmanto vēža ārstēšanai. Tās satur aktīvo vielu, ko sauc par pemetreksedu. Pemetrekseds pieder zāļu grupai, ko sauc par folskābes analogiem, kas ietekmē procesus, kas ir nozīmīgi šūnu dalīšanās procesos.
Armisarte lieto kombinācijā ar cisplatīnu, citām pretvēža zālēm ļaundabīgas pleiras mezoteliomas (vēža paveids, kas skar plaušu apvalku) ārstēšanai pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju.
Armisarte lieto arī kombinācijā ar cisplatīnu vēlīnas stadijas plaušu vēža sākotnējai ārstēšanai.
Armisarte Jums var nozīmēt, ja Jums ir vēlīnas stadijas plaušu vēzis un slimība nav reaģējusi uz ārstēšanu vai arī sākotnējā ķīmijterapija to nav būtiski mainījusi.
Armisarte ir arī līdzeklis vēlīnas stadijas plaušu vēža ārstēšanai pacientiem, kuriem slimība progresējusi pēc sākotnējās ķīmijterapijas.
2. Kas Jums jāzina pirms Armisarte lietošanas
Nelietojiet Armisarte šādos gadījumos - ja Jums ir alerģija pret pemetreksedu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. - ja Jūs barojat bērnu ar krūti; ārstēšanas laikā ar Armisarte jāpārtrauc bērna barošana ar krūti; - ja Jūs nesen esat saņēmuši vai plānojat saņemt vakcīnu pret dzelteno drudzi.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Armisarte lietošanas konsultējieties ar ārstu vai slimnīcas farmaceitu. Ja Jums pašlaik ir vai agrāk ir bijuši nieru darbības traucējumi, konsultējieties ar savu ārstu vai slimnīcas farmaceitu, jo varbūt Jūs nedrīkstat saņemt Armisarte. Pirms katras infūzijas Jums paņems asins paraugus, lai novērtētu, vai Jums ir pietiekama nieru un aknu darbība, un, lai pārbaudītu, vai Jums ir pietiekami daudz asins šūnu, lai saņemtu Armisarte. Jūsu ārsts var izlemt mainīt devu vai atlikt ārstēšanu atkarībā no Jūsu vispārējā veselības stāvokļa un, ja Jūsu asins šūnu skaits ir pārāk mazs. Ja Jūs saņemat arī cisplatīnu, Jūsu ārsts pārliecināsies, vai Jūs esat pietiekami hidratēts un saņemat atbilstošu ārstēšanu, lai pirms un pēc cisplatīna saņemšanas novērstu vemšanu.
36

Ja Jums ir veikta vai ir paredzēta staru terapija, pastāstiet par to savam ārstam, jo, lietojot Armisarte, var būt iespējama agrīna vai vēlīna reakcija uz starojumu.
Ja Jūs nesen esat vakcinēts, pastāstiet par to savam ārstam, jo, lietojot Armisarte, tas var, iespējams, izraisīt nevēlamas blakusparādības.
Ja Jums ir vai iepriekš ir bijusi sirds slimība, pastāstiet par to savam ārstam.
Ja Jums ap plaušām uzkrājas šķidrums, jo ārsts var izlemt izvadīt šo šķidrumu pirms Armisarte lietošanas.
Bērni un pusaudži Armisarte nav paredzēts lietošanai pediatriskā populācijā.
Citas zāles un Armisarte Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot, tajā skaitā zāles sāpju vai iekaisuma (pietūkuma) ārstēšanai, piemēram, zāles, ko sauc par nesteroīdajiem pretiekaisuma līdzekļiem (NPL), tajā skaitā zāles, kas pieejamas bez receptes (piemēram, ibuprofēns). Pieejami vairāku veidu NPL ar atšķirīgu iedarbības ilgumu. Ņemot vērā Jums plānoto Armisarte infūzijas datumu un/vai nieru stāvokli, Jūsu ārstam jāsniedz Jums padoms par to, kādas zāles un kad Jūs varat lietot. Ja neesat pārliecināts, vai kādas no Jūsu zālēm ir NPL, vaicājiet padomu ārstam vai farmaceitam.
Līdzīgi citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, Armisarte nav ieteicams lietot vienlaicīgi ar dzīvām, novājinātām vakcīnām. Ja iespējams, jālieto neaktīvas vakcīnas.
Grūtniecība Ja Jūs esat grūtniece, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pasakiet to ārstam. Jāizvairās no Armisarte lietošanas grūtniecības laikā. Ārsts apspriedīs ar Jums iespējamo risku, ko rada Amisarte lietošana grūtniecības laikā. Ārstēšanas laikā ar Armisarte sievietēm jālieto efektīva kontracepcijas metode.
Barošana ar krūti Ja Jūs barojat bērnu ar krūti, pasakiet to ārstam. Ārstēšanas ar Armisarte laikā jāpārtrauc bērna barošana ar krūti.
Fertilitāte Vīriešiem nav ieteicams kļūt par bērna tēvu Armisarte lietošanas laikā un līdz 6 mēnešiem pēc ārstēšanas, tādēļ Armisarte terapijas laikā un vēl 6 mēnešus pēc tās jāizmanto efektīva kontracepcija. Ja vēlaties kļūt par bērna tēvu ārstēšanas laikā vai 6 mēnešu laikā pēc zāļu saņemšanas, konsultējieties ar savu ārstu vai farmaceitu. Iespējams, pirms ārstēšanas uzsākšanas Jūs varētu vēlēties saņemt konsultāciju par spermas saglabāšanu. Vīriešiem pirms ārstēšanas sākšanas ieteicams konsultēties par spermas iekonservēšanu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Armisarte Jums var izraisīt nogurumu. Esiet uzmanīgs, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus.
3. Kā lietot Armisarte
Armisarte 25 mg/ml koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai Jums vienmēr ievadīs veselības aprūpes speciālists. Armisarte deva ir 500 miligrami uz katru ķermeņa virsmas laukuma kvadrātmetru. Jums izmērīs auguma garumu un Jūs nosvērs, lai aprēķinātu ķermeņa virsmas laukumu. Jūsu ārsts izmantos šo ķermeņa virsmas laukumu, lai aprēķinātu Jums pareizo devu. Šo devu var pielāgot vai ārstēšanu var atlikt atkarībā no Jūsu asins šūnu skaita un Jūsu vispārējā veselības stāvokļa. Pirms
37

ievadīšanas Jums slimnīcas farmaceits, medmāsa vai ārsts atšķaidīs Armisarte koncentrātu ar 5% glikozes šķīdumu injekcijām.
Jūs vienmēr saņemsiet Armisarte infūzijas veidā kādā no vēnām. Infūzijas ilgums būs apmēram 10 minūtes.
Armisarte lietošana kombinācijā ar cisplatīnu: Ārsts vai slimnīcas farmaceits noteiks Jums nepieciešamo devu, ņemot vērā Jūsu garumu un ķermeņa masu. Cisplatīnu arī ievada infūzijas veidā vienā no vēnām un to ievada apmēram 30 minūtes pēc tam, kad pabeigta Armisarte infūzija. Cisplatīna infūzijas ilgums būs apmēram 2 stundas.
Parasti Jums infūzija jāsaņem vienu reizi 3 nedēļās.
Papildus zāles: Kortikosteroīdi: Jūsu ārsts Jums nozīmēs steroīdu tabletes (kas atbilst 4 miligramiem deksametazona divas reizes dienā), kas Jums būs jālieto dienu pirms ārstēšanas ar Armisarte, Armisarte lietošanas dienā un dienu pēc tam. Šīs zāles Jums jālieto, lai samazinātu ādas reakciju biežumu un smaguma pakāpi, kas Jums var rasties pretvēža terapijas laikā.
Vitamīnu papildterapija: Armisarte lietošanas laikā Jūsu ārsts Jums nozīmēs iekšķīgi lietot folskābi (vitamīnu) vai folskābi saturošus multivitamīnus (350 līdz 1000 mikrogramus), kas Jums būs jālieto vienu reizi dienā. Jums jālieto vismaz 5 devas septiņas dienas pirms pirmās Amisarte devas lietošanas. Jums jāturpina lietot folskābi 21 dienu pēc pēdējās Amisarte devas lietošanas. Jūs saņemsiet arī B12 vitamīna injekciju (1000 mikrogramus) nedēļu pirms Armisarte lietošanas un pēc tam aptuveni vienu reizi 9 nedēļās (atbilstoši 3 Armisarte terapijas kursiem). B12 vitamīns un folskābe Jums tiek nozīmēti, lai samazinātu iespējamo pretvēža terapijas toksisko ietekmi.
Terapijas laikā Jūsu stāvokli rūpīgi uzmanīs. Tas parast ietver asins analīžu veikšanu, tajā skaitā Jūsu un aknu un nieru darbības pārbaudes. Atkarībā no šo analīžu rezultātiem, Jūsu deva var tikt mainīta vai terapija atlikta.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Jums nekavējoties jāsazinās ar savu ārstu, ja Jums novērojams jebkas no zemāk minētā: - drudzis vai infekcija (bieži): ja Jums ir 38ºC vai augstāka temperatūra, svīšana vai citas
infekcijas pazīmes (jo Jums var būt samazināts balto asins šūnu skaits, nekā tam būtu jābūt normāli, kas ir novērojams ļoti bieži). Infekcija (sepse) var būt smaga un izraisīt nāvi; - ja Jūs sajūtat sāpes krūtīs (bieži) vai Jums ir paātrināta sirdsdarbība (retāk); - ja Jums ir sāpes, apsārtums, pietūkums vai čūlas mutes dobumā (ļoti bieži); - alerģiska reakcija: ja Jums rodas izsitumi uz ādas (ļoti bieži)/dedzināšanas vai durstīšanas sajūta (bieži) vai drudzis (bieži). Retos gadījumos ādas reakcijas var būt smagas un izraisīt nāvi. Sazinieties ar savu ārstu, ja Jums ir smagi izsitumi, nieze vai čulgas (Stīvensa-Džonsona sindroms vai toksiska epidermas nekrolīze); - ja Jums rodas nogurums, ģībšanas sajūta, viegls elpas trūkums vai arī Jūs izskatāties bāls (jo Jums var būt samazināts hemoglobīna līmenis, nekā tam būtu jābūt normāli, kas ir novērojams ļoti bieži); - ja Jums rodas asiņošana no smaganām, deguna vai mutē, vai arī jebkāda veida asiņošana, kas neapstājas, urīna iekrāsošanās sārtā vai rozīgā krāsā, negaidīts asinsizplūdums (jo Jums var būt samazināts trombocītu skaits, nekā tam būtu jābūt normāli, kas ir novērojams ļoti bieži); - ja Jums rodas pēkšņs elpas trūkums, stipras sāpes krūtīs vai klepus ar asiņainām krēpām (retāk) (tas var liecināt par trombu plaušu asinsvados).
38

Lietojot Armisarte, iespējamās blakusparādības ir:
Ļoti bieži (var rasties vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem) - samazināts balto asins šūnu skaits, - zems hemoglobīna līmenis (anēmija), - samazināts trombocītu skaits, - caureja, - vemšana, - sāpes, apsārtums, pietūkums vai čūlas mutes dobumā, - slikta dūša, - apetītes zudums, - nogurums (nespēks), - izsitumi uz ādas, ādas lobīšanās, - matu izkrišana, - aizcietējums, - sajūtu zudums, - nieres: asins analīžu izmaiņas.
Bieži (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem) - alerģiska reakcija: izsitumi uz ādas/dedzinoša vai durstoša sajūta, - infekcija, tajā skaitā sepse, - drudzis, - atūdeņošanās, - nieru mazspēja, - ādas kairinājums un nieze, - nātrene, - pastiprināta ādas pigmentācija, - sāpes krūtīs, - muskuļu vājums, - konjunktivīts (acs iekaisums), - gremošanas traucējumi, - sāpes vēderā, - garšas sajūtu izmaiņas, - aknas: asins analīžu izmaiņas, - acu asarošana, - reibonis.
Retāk (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem) - akūta nieru mazspēja, - ātra vai neregulāra sirdsdarbība, - barības vada gļotādas iekaisums novērots, lietojot pemetrekseda/staru terapiju, - kolīts (resnās zarnas gļotādas iekaisums, ko var pavadīt zarnu vai taisnās zarnas asiņošana), - intersticiāls pneimonīts (rētaini plaušu alveolu bojājumi), - tūska (pārmērīga šķidruma uzkrāšanās ķermeņa audos, kas izraisa pietūkumu), - dažiem pacientiem bijusi sirdslēkme, insults vai „mikroinsults”, lietojot pemetreksedu, parasti
kopā ar citu pretvēža terapiju, - pancitopēnija — samazināta balto asins šūnu, sarkano asins šūnu un trombocītu skaita
kombinācija, - pacientiem, kuri pirms pemetrekseda terapijas, tās laikā vai pēc tās ārstēti arī ar staru terapiju,
var rasties starojuma pneimonīts (rētaini plaušu alveolu bojājumi, kas saistīti ar staru terapiju), - ir ziņots par sāpēm ekstremitātēs, pazeminātu ķermeņa temperatūru un ādas krāsas pārmaiņām, - asins recekļi plaušu asinsvados (plaušu embolija).
39

Reti (var rasties līdz 1 no 1000 cilvēkiem) - staru terapijas atsitiena efekts (smagam saules apdegumam līdzīgi ādas bojājumi), kas var
rasties uz iepriekš apstarotas ādas vairākas dienas vai gadus pēc apstarošanas, - bullozi stāvokļi (ar ādas lobīšanos saistītas slimības), tajā skaitā Stīvensa-Džonsona sindroms un
toksiska epidermas nekrolīze, - imūnsistēmas izraisīta hemolītiskā anēmija (antivielu izraisīta sarkano asins šūnu noārdīšanās) - hepatīts (aknu iekaisums), - anafilaktisks šoks (smaga alerģiska reakcija).
Nav zināms: biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem - apakšējo ekstremitāšu pietūkums ar sāpēm un apsārtumu; - ādas, galvenokārt apakšējo ekstremitāšu, iekaisums ar pietūkumu, sāpēm un apsārtumu; - pastiprināta urīna izdalīšanās; - slāpes un pastiprināta ūdens uzņemšana; - hipernatrēmija – paaugstināts nātrija līmenis asinīs.
Jums var rasties jebkurš no šiem simptomiem un/vai stāvokļiem. Ja Jums rodas kāda no šīm blakusparādībām, Jums tas pēc iespējas ātrāk par to jāpastāsta savam ārstam.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Armisarte
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz etiķetes un kartona kastītes pēc „EXP” vai „Derīgs līdz:”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt un transportēt atdzesētu (2°C līdz 8°C).
Nesasaldēt.
Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Infūziju šķīdums: Pemetrekseda infūziju šķīduma ķīmiskā un fizikālā stabilitāte saglabājas 3 dienas, uzglabājot istabas temperatūrā, un 21 dienas, uzglabājot ledusskapī. No mikrobioloģiskā viedokļa šīs zāles ir nekavējoties jāizlieto. Ja tās netiek izlietotas nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas ir atbildīgs lietotājs un tam jābūt ne ilgākam kā 24 stundas 2°C līdz 8°C temperatūrā, ja atšķaidīšana ir notikusi kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos.
Armisarte nedrīkst lietot, ja redzamas jebkādas daļiņas.
Šīs zāles paredzētas tikai vienreizējai lietošanai; neizlietotais šķīdums jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Armisarte satur
Aktīvā viela ir pemetrekseds. Viens ml koncentrāta satur 25 mg pemetrekseda (pemetrekseda diskābes veidā). Pirms ievadīšanas veselības aprūpes speciālistam jāveic zāļu atšķaidīšana.
40

Viens koncentrāta flakons (4 ml) satur 100 mg pemetrekseda (pemetrekseda diskābes veidā). Viens koncentrāta flakons (20 ml) satur 500 mg pemetrekseda (pemetrekseda diskābes veidā). Viens koncentrāta flakons (34 ml) satur 850 mg pemetrekseda (pemetrekseda diskābes veidā). Viens koncentrāta flakons (40 ml) satur 1000 mg pemetrekseda (pemetrekseda diskābes veidā).

Citas sastāvdaļas ir trometamols (pH pielāgošanai), bezūdens citronskābe, metionīns un ūdens injekcijām.

Armisarte ārējais izskats un iepakojums

Armisarte koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai (sterils koncentrāts) ir dzidrs, bezkrāsains līdz gaiši dzeltenīgs vai gaiši dzeltenīgi zaļš šķīdums.

Armisarte ir pieejams bezkrāsainos stikla flakonos ar gumijas aizbāzni un alumīnija vāciņu ar polipropilēna disku. Flakoni var būt vai nebūt pārklāri ar aizsargpārklājumu.

Katrs Armisarte iepakojums satur vienu flakonu.

Iepakojumi 1 x 4 ml flakons (100 mg/4 ml) 1 x 20 ml flakons (500 mg/20 ml) 1 x 34 ml flakons (850 mg/34 ml) 1 x 40 ml flakons (1000 mg/40 ml)

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegi 76-78 220 Hafnarfjörður Īslande

Ražotājs PLIVA CROATIA Ltd. 10000 Zagreb
Prilaz baruna Filipovića 25 Horvātija

Actavis Italy S.p.A. Viale Pasteur 10 20014 Nerviano (Milan) Itālija

S.C. Sindan-Pharma S.R.L. 11 Ion Mihalache Blvd. 011171 Bucharest Rumānija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG Tel/Tél: + 32 (0)38 20 73 73

Lietuva UAB "Sicor Biotech" Tel: +370 5 266 0203

41

България Актавис ЕАД Teл.: +359 2 489 95 85
Česká republika Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o. Tel: +420 251 007 111
Danmark Teva Denmark A/S Tlf: +45 44 98 55 11
Deutschland ratiopharm GmbH Tel: +49 731 402 02
Eesti UAB "Sicor Biotech" Eesti filiaal Tel: +372 661 0801
Ελλάδα Specifar ABEE Τηλ: +30 210 5401500
España Teva Pharma, S.L.U. Tél: +(34) 91 387 32 80
France Teva Santé Tél: +(33) 1 55 91 78 00
Hrvatska Pliva Hrvatska d.o.o. Tel: +385 1 37 20 000
Ireland Actavis Ireland Limited Tel: +353 (0)21 4619040
Ísland Actavis Group PTC ehf. Sími: +354 550 3300
Italia Teva Italia S.r.l. Tel: +(39) 028917981
Κύπρος Specifar ABEE Τηλ: +30 210 5401500 Ελλάδα
Latvija UAB "Sicor Biotech" filiāle Latvijā Tel: +371 673 23 666

Luxembourg/Luxemburg Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG Tel/Tél: + 32 (0)38 20 73 73
Magyarország Teva Gyógyszergyár Zrt. Tel.: +36 1 288 6400
Malta Actavis Ltd. Tel: +35621693533
Nederland Teva Nederland B.V. Tel: +31 (0) 800 0228 400
Norge Teva Norway AS Tlf: +47 66 77 55 90
Österreich ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH Tel: +43(0)1 97007 0
Polska Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 345 93 00
Portugal Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos Lda Tel: +351 21 476 75 50
România Teva Pharmaceuticals S.R.L Tel: +4021 230 65 24
Slovenija Pliva Ljubljana d.o.o. Tel: +386 1 58 90 390
Slovenská republika TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o Tel: +421 2 57 26 79 11
Suomi/Finland ratiopharm Oy Puh/Tel: +358 (0) 20 180 5900
Sverige Teva Sweden AB Tel: +46 42 12 11 00
United Kingdom Actavis UK Limited Tel: +44 1271 385257
42

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu/.
43

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai medicīnas vai veselības aprūpes speciālistiem:
Noradījumi par lietošanu, apiešanos un iznīcināšanu
1. Pemetrekseda atšķaidīšanas laikā ievadīšanai intravenozas infūzijas veidā ievērojiet aseptikas tehniku.
2. Aprēķiniet devu un nepieciešamo Armisarte flakonu skaitu.
3. Armisarte drīkst atšķaidīt tikai ar 5% glikozes šķīdumu, kas nesatur konservantus. Atbilstošais pemetrekseda koncentrāta tilpums jāatšķaida līdz 100 ml ar 5% glikozes šķīdumu un jāievada 10 minūtes ilgas intravenozas infūzijas veidā.
4. Iepriekš norādītajā veidā sagatavotie pemetrekseda infūziju šķīdumi ir saderīgi ar polivinilhlorīda un poliolefīna ievadīšanas sistēmām un infūzijas maisiņiem. Pemetrekseds nav saderīgs ar šķīdinātājiem, kas satur kalciju, tajā skaitā Ringera laktāta šķīdumu injekcijām un Ringera šķīdumu injekcijām.
Armisarte satur palīgvielu trometamolu. Trometamols nav saderīgs ar cisplatīnu, jo rezultātā notiek cisplatīna noārdīšanās. Šīs zāles nedrīkst sajaukt ar citām zālēm. Pēc Armisarte ievadīšanas jāizskalo intravenozās līnijas.
5. Pirms lietošanas jāpārliecinās, vai parenterāli ievadāmie līdzekļi nesatur sīkas daļiņas un, vai nav mainījusies to krāsa. Ja redzamas sīkas daļiņas, zāles nedrīkst lietot.
6. Pemetrekseda šķīdumi ir paredzēti tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
Piesardzības pasākumi sagatavošanas un ievadīšanas laikā
Tāpat kā lietojot citus iespējami toksiskus pretvēža līdzekļus, rīkojoties un sagatavojot pemetrekseda infūziju šķīdumus, jāievēro piesardzība. Ieteicams lietot cimdus. Ja pemetrekseda šķīdums nonāk saskarē ar ādu, nekavējoties un rūpīgi nomazgājiet ādu ar ziepēm un ūdeni. Ja pemetrekseda šķīdumi nonāk saskarē ar gļotādu, rūpīgi noskalojiet to ar ūdeni. Pemetrekseds nav čūlas veidojošs līdzeklis. Pemetrekseda ekstravazācijas gadījumā specifiska antidota nav. Dažos gadījumos ziņots par pemetrekseda ekstravazāciju, ko pētnieki neuzskatīja par nopietnu. Ekstravazācija jāārstē atbilstoši vietējai standarta praksei, tāpat kā lietojot citus čūlas neveidojošus līdzekļus.
Atšķaidīts šķīdums
Pemetrekseda infūziju šķīduma ķīmiskā un fizikālā stabilitāte saglabājas 3 dienas, uzglabājot istabas temperatūrā, un 21 dienas, uzglabājot ledusskapī. No mikrobioloģiskā viedokļa šīs zāles ir nekavējoties jāizlieto. Ja tās netiek izlietotas nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas ir atbildīgs lietotājs un tam jābūt ne ilgākam kā 24 stundas 2°C līdz 8°C temperatūrā, ja atšķaidīšana ir notikusi kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos.
44

IV PIELIKUMS ZINĀTNISKIE SECINĀJUMI UN REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMU IZMAIŅU
PAMATOJUMS
45

Zinātniskie secinājumi Ņemot vērā Farmakovigilances riska vērtēšanas komitejas (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee — PRAC) novērtējuma ziņojumu par pemetrekseda periodiski atjaunojamiem drošuma ziņojumiem (PADZ), Cilvēkiem paredzēto zāļu komitejas (Committee for Medicinal Products for Human Use — CHMP) zinātniskie secinājumi ir šādi: Veicot reglamentētu pemetrekseda lietošanas periodisku pārskatu, aprakstīti daudzi pigmentācijas traucējumu gadījumi, kas radās bieži. Datos par oriģinālām zālēm identificēja 141 pigmentācijas traucējumu gadījumu, to vidū hiperpigmentācijas (n=48) un pigmentācijas traucējumu (n=80) gadījumus, kuri ietver galvenokārt melnu pigmentāciju vai pastiprinātu pigmentāciju, kā arī aprakstīta pigmentācijas mazināšanās, kad zāļu lietošana tika pārtraukta, un tās atjaunošanās, atsākot zāļu lietošanu. To papildus apstiprina klīniskā pētījuma dati. Līdz ar to ir pietiekami daudz pierādījumu, kas apstiprina pemetrekseda lietošanas un hiperpigmentācijas cēloņsakarību. Zāļu apraksta 4.8. apakšpunkts tiek atjaunots, veicot arī atbilstošas izmaiņas lietošanas instrukcijā. Ziņots par vairākiem gadījumiem, kuros aprakstīts celulīts, pseidocelulīts, dermatīts un dermohipodermatīts, kuru biežums nav zināms. Datos par oriģinālām zālēm identificēja 91 celulīta gadījumu, 42 dermatīta gadījumus, 13 dermo-hipodermatīta gadījumus un 3 pseidocelulīta gadījumus. Līdz ar to ir pietiekami daudz pierādījumu, kas apliecina cēloņsakarību starp pemetrekseda lietošanu un infekciozu un neinfekciozu dermas, hipodermas un/vai zemādas audu slimībām, ieskaitot akūtu bakteriālu dermo-hipodermatītu, celulītu, pseidocelulītu un dermatītu. Zāļu apraksta 4.8. apakšpunkts tiek atbilstoši atjaunots, veicot arī atbilstošas izmaiņas lietošanas instrukcijā. CHMP piekrīt PRAC sagatavotajiem zinātniskajiem secinājumiem. Reģistrācijas nosacījumu izmaiņu pamatojums Pamatojoties uz zinātniskajiem secinājumiem par pemetreksedu, CHMP uzskata, ka ieguvuma un riska līdzsvars zālēm, kas satur pemetreksedu ir nemainīgs, ja tiek veiktas ieteiktās izmaiņas zāļu informācijā. CHMP iesaka mainīt reģistrācijas nosacījumus.
46