Pemetrexed Sandoz

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Pemetrexed Sandoz 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Pemetrexed Sandoz 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Pemetrexed Sandoz 1000 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Pemetrexed Sandoz 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Katrā flakonā ir 100 mg pemetrekseda (pemetrekseda nātrija sāls veidā) (pemetrexed).
Palīgvielas ar zināmu iedarbību Katrā flakonā ir apmēram 11 mg nātrija.
Pemetrexed Sandoz 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Katrā flakonā ir 500 mg pemetrekseda (pemetrekseda nātrija sāls veidā) (pemetrexed).
Palīgvielas ar zināmu iedarbību Katrā flakonā ir apmēram 54 mg nātrija.
Pemetrexed Sandoz 1000 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Katrā flakonā ir 1000 mg pemetrekseda (pemetrekseda nātrija sāls veidā) (pemetrexed).
Palīgvielas ar zināmu iedarbību Katrā flakonā ir apmēram 108 mg nātrija.
Pēc pagatavošanas (skatīt 6.6. apakšpunktu) katrs flakons satur 25 mg/ml pemetrekseda.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai.
Balts līdz pelēki balts vai gaiši dzeltens liofilizēts pulveris.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Ļaundabīga pleiras mezotelioma Pemetrexed Sandoz kombinācijā ar cisplatīnu indicēts iepriekš ar ķīmijterapiju neārstētu pacientu, kuriem ir nerezecējama ļaundabīga pleiras mezotelioma, ārstēšanai.
Nesīkšūnu plaušu vēzis Pemetrexed Sandoz kombinācijā ar cisplatīnu ir indicēts pirmās izvēles terapijai pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku nesīkšūnu plaušu vēzi bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Pemetrexed Sandoz indicēts kā monoterapija lokāli progresējoša vai metastātiska nesīkšūnu plaušu vēža bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas uzturošai terapijai pacientiem, kuriem slimība nav progresējusi uzreiz pēc platīnu saturošas ķīmijterapijas (skatīt 5.1. apakšpunktu).
2

Pemetrexed Sandoz ir indicēts otrās izvēles monoterapijai pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku nesīkšūnu plaušu vēzi bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
Pemetrexed Sandoz drīkst lietot tikai pretvēža ķīmijterapijas lietošanā kvalificēta ārsta uzraudzībā.
Devas
Pemetrexed Sandoz kombinācijā ar cisplatīnu Ieteicamā pemetrekseda deva ir 500 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma (ĶVL), ievadot intravenozas infūzijas veidā 10 minūšu laikā katra 21 dienas cikla pirmajā dienā. Ieteicamā cisplatīna deva ir 75 mg/m2 ĶVL infūzijas veidā 2 stundu laikā aptuveni 30 minūtes pēc pemetrekseda infūzijas katra 21 dienas cikla pirmajā dienā. Pirms un/vai pēc cisplatīna lietošanas pacientam jāsaņem atbilstoša pretvemšanas ārstēšana un atbilstoša hidratācija (specifiskus norādījumus par devu skatīt arī cisplatīna zāļu aprakstā).
Pemetrexed Sandoz monoterapijā Pacientiem, kuriem ārstē nesīkšūnu plaušu vēzi pēc iepriekš veiktas ķīmijterapijas, ieteicamā pemetrekseda deva ir 500 mg/m2 ĶVL, ievadot intravenozas infūzijas veidā 10 minūšu laikā katra 21 dienas cikla pirmajā dienā.
Premedikācijas shēma Lai mazinātu ādas reakciju sastopamību un smaguma pakāpi, jālieto kortikosteroīds dienu pirms pemetrekseda lietošanas, lietošanas dienā un vienu dienu pēc tam. Kortikosteroīdam jāatbilst 4 mg deksametazona, ko lieto iekšķīgi divreiz dienā (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Lai mazinātu toksicitāti, ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem jāsaņem arī vitamīnu papildterapija (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem jālieto folskābe iekšķīgi vai folskābi saturoši multivitamīni (350 – 1000 mikrogramu) katru dienu. 7 dienas pirms pemetrekseda pirmās devas ievadīšanas jālieto vismaz 5 devas folskābes un jāturpina to lietot visu terapijas kursu un 21 dienu pēc pemetrekseda pēdējās devas. Pacientiem jāsaņem arī intramuskulāra B12 vitamīna injekcija (1000 mikrogrami) nedēļu pirms pemetrekseda pirmās devas ievadīšanas un pēc tam vienu reizi ik pēc 3 cikliem. Turpmākas B12 vitamīna injekcijas var veikt tajā pašā dienā, kad tiek lietots pemetrekseds.
Kontrole Pacienti, kuri saņem pemetreksedu, jākontrolē pirms katras devas lietošanas, veicot pilnu asins analīzi, tai skaitā nosakot leikocītu formulu un trombocītu skaitu. Pirms katra ķīmijterapijas kursa jāpaņem asinis bioķīmiskām analīzēm, lai novērtētu nieru un aknu darbību. Pirms jebkura ķīmijterapijas cikla uzsākšanas pacientiem jāatbilst šādiem kritērijiem: absolūtajam neitrofilo leikocītu skaitam (ANS) jābūt  1500 šūnas/mm3 un trombocītu skaitam jābūt  100 000 šūnas/mm3. Kreatinīna klīrensam jābūt  45 ml/min. Kopējam bilirubīna līmenim jābūt  1,5 reizes virs normas augšējās robežas. Sārmainās fosfatāzes (SF), aspartātaminotransferāzes (AsAT) un alanīnaminotransferāzes (AlAT) līmenim jābūt  3 reizes virs normas augšējās robežas. Ja audzējs ir skāris aknas, pieņemams ir sārmainās fosfatāzes, AsAT un AlAT līmenis  5 reizes virs normas augšējās robežas.
Devas pielāgošana Devas pielāgošana nākamā cikla sākumā jāveic, ņemot vērā mazāko asins šūnu skaitu vai maksimālo nehematoloģisko toksicitāti no iepriekšējā terapijas cikla. Ārstēšanu var atlikt, lai dotu pietiekamu laiku atlabšanai. Pēc atlabšanas pacienti jāārstē atkārtoti, izmantojot 1., 2. un 3. tabulā sniegtās vadlīnijas, kas piemērojamas, ja Pemetrexed Sandoz lieto monoterapijā vai kombinācijā ar cisplatīnu.
1. tabula. Pemetrexed Sandoz (monoterapijā vai kombinētā terapijā) un cisplatīna devas pielāgošanas tabula – hematoloģiskā toksicitāte
3

Mazākais ANS < 500/mm3 un mazākais

75% no iepriekšējās devas (gan

trombocītu skaits  50 000/mm3

pemetreksedam, gan cisplatīnam)

Mazākais trombocītu skaits < 50 000/mm3

75% no iepriekšējās devas (gan

neatkarīgi no mazākā ANS

pemetreksedam, gan cisplatīnam)

Mazākais trombocītu skaits <50 000/mm3 ar

50% no iepriekšējās devas (gan

asiņošanua neatkarīgi no mazākā ANS

pemetreksedam, gan cisplatīnam)

aŠie kritēriji atbilst Nacionālā Vēža institūta vispārējo toksicitātes kritēriju (VTK v2.0; NVI 1998) ≥

2. smaguma pakāpes asiņošanas definīcijai.

Ja pacientam rodas  3. pakāpes nehematoloģiska toksicitāte (izņemot neirotoksicitāti), Pemetrexed Sandoz lietošana jāpārtrauc līdz rādītājs atjaunojas pacienta pirmsterapijas līmenī vai zemākā. Ārstēšana jāatsāk atbilstoši 2. tabulā sniegtajām vadlīnijām.

2. tabula. Pemetrexed Sandoz (monoterapijā vai kombinētā terapijā) un cisplatīna devas

pielāgošanas tabula – nehematoloģiskā toksicitātea, b

Pemetrekseda deva

Cisplatīna deva (mg/m2)

(mg/m2)

Jebkura 3. vai 4. pakāpes

75% no iepriekšējās

75% no iepriekšējās devas

toksicitāte, izņemot mukozītu

devas

Jebkura caureja, kuras dēļ

75% no iepriekšējās

75% no iepriekšējās devas

nepieciešama stacionēšana

devas

(neatkarīgi no pakāpes), vai 3. vai 4.

pakāpes caureja

3. vai 4. pakāpes mukozīts

50% no iepriekšējās

100% no iepriekšējās devas

devas

a Nacionālā Vēža institūta vispārējie toksicitātes kritēriji (VTK v2.0; NVI 1998).

b Izņemot neirotoksicitāti.

Neirotoksicitātes gadījumā ieteicamā Pemetrexed Sandoz un cisplatīna devas pielāgošana ir aprakstīta 3. tabulā. Pacientam ir jāpārtrauc terapija, ja rodas 3. vai 4. pakāpes neirotoksicitāte.

3. tabula. Pemetrexed Sandoz (monoterapijā vai kombinētā terapijā) un cisplatīna devas

pielāgošanas tabula – neirotoksicitāte

VTK a pakāpe

Pemetrekseda deva (mg/m2)

Cisplatīna deva (mg/m2)

0. – 1.

100% no iepriekšējās devas

100% no iepriekšējās devas

2.

100% no iepriekšējās devas

50% no iepriekšējās devas

a Nacionālā Vēža institūta vispārējie toksicitātes kritēriji (VTK v2.0; NVI 1998).

Ārstēšana ar Pemetrexed Sandoz jāpārtrauc, ja pacientam rodas 3. vai 4. pakāpes hematoloģiska vai nehematoloģiska toksicitāte pēc 2 devas samazināšanas reizēm vai nekavējoties, ja tiek novērota 3. vai 4. pakāpes neirotoksicitāte.

Gados vecāki cilvēki: klīniskos pētījumos nav konstatēts, ka 65 gadus veciem vai vecākiem cilvēkiem ir paaugstināts nevēlamo blakusparādību risks, salīdzinot ar pacientiem, kuri ir jaunāki par 65 gadiem. Cita veida devas samazināšana papildus tai, kas ieteikta visiem pacientiem, nav nepieciešama.

Pediatriskā populācija: pemetrekseds nav paredzēts lietošanai pediatriskā populācijā ļaundabīgas pleiras mezoteliomas un nesīkšūnu plaušu vēža gadījumā.

Nieru darbības traucējumi (standarta Cockcroft un Gault formula vai glomerulārās filtrācijas ātrums, kas noteikts ar Tc99m DPTA seruma klīrensa metodi): pemetrekseds tiek izvadīts galvenokārt

4

neizmainītā veidā caur nierēm. Klīniskos pētījumos pacientiem ar kreatinīna klīrensu  45 ml/min nebija nepieciešama cita veida devas pielāgošana kā tikai tā, kas ieteikta visiem pacientiem. Dati par pemetrekseda lietošanu pacientiem ar kreatinīna klīrensu mazāku par 45 ml/min nav pietiekami, tādēļ pemetrekseda lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi: sakarība starp AsAT, AlAT vai kopējā bilirubīna līmeni un pemetrekseda farmakokinētiku nav konstatēta. Tomēr pacienti ar aknu darbības traucējumiem, piemēram, tie, kuriem bilirubīna līmenis > 1,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu un/vai aminotransferāžu līmenis > 3,0 reižu pārsniedz normas augšējo robežu (nav metastāžu aknās), vai > 5,0 reizes pārsniedz normas augšējo robežu (ir metastāzes aknās), nav specifiski pētīti.
Lietošanas veids Informāciju par piesardzības pasākumiem, kas jāveic pirms rīkošanās ar Pemetrexed Sandoz vai tā lietošanas laikā, skatīt 6.6. apakšpunktā.
Pemetrexed Sandoz jāievada intravenozas infūzijas veidā 10 minūšu laikā katra 21 dienas cikla pirmajā dienā. Norādījumus par zāļu pagatavošanu un atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Bērna barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Vienlaicīga dzeltenā drudža vakcīnas ievadīšana (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pemetrekseds var nomākt kaulu smadzeņu darbību, kas izpaužas ar neitropēniju, trombocitopēniju un anēmiju (vai pancitopēniju) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Kaulu smadzeņu nomākums parasti ir devu ierobežojoša toksicitāte. Jānovēro, vai pacientiem terapijas laikā nerodas kaulu smadzeņu nomākums, un pemetreksedu nedrīkst ievadīt pacientiem, kamēr absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANS) nav atjaunojies  1500 šūnas/mm3 līmenī un trombocītu skaits nav atjaunojies  100 000 šūnas/mm3 līmenī. Devu turpmākos ciklos samazina, ņemot vērā mazāko ANS, trombocītu skaitu un maksimālo nehematoloģisko toksicitāti, kas novērota iepriekšējā ciklā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Mazāka toksicitāte un samazināta 3./4. pakāpes hematoloģiskas un nehematoloģiskas toksicitātes, piemēram, neitropēnijas, febrilas neitropēnijas un infekcijas ar 3./4. pakāpes neitropēniju sastopamība ir ziņota, ja iepriekš ir veikta ārstēšana ar folskābi un B12 vitamīnu. Tādēļ visiem pacientiem, kuri tiek ārstēti ar pemetreksedu, jāiesaka lietot profilaktiski folskābi un B12 vitamīnu, lai samazinātu ar ārstēšanu saistīto toksicitāti (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar kortikosteroīdu, ziņots par ādas reakcijām. Iepriekšēja ārstēšana ar deksametazonu (vai līdzvērtīgām zālēm) var samazināt ādas reakciju sastopamību un smaguma pakāpi (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pētīts nepietiekams daudzums pacientu, kuriem kreatinīna klīrenss ir mazāks par 45 ml/min. Tādēļ pemetrekseda lietošana pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 45 ml/min, nav ieteicama (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss 45 – 79 ml/min) jāizvairās no tādu nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NPL) kā ibuprofēns un acetilsalicilskābe (> 1,3 g dienā) lietošanas 2 dienas pirms pemetrekseda lietošanas, tā lietošanas dienā un vismaz 2 dienas pēc tam (skatīt 4.5. apakšpunktu).
5

Pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju, kuri ir piemēroti pemetrekseda terapijai, NPL ar ilgu eliminācijas pusperiodu lietošana jāpārtrauc vismaz 5 dienas pirms pemetrekseda lietošanas, tā lietošanas dienā un vismaz 2 dienas pēc tam (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Lietojot pemetreksedu vienu pašu vai kopā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, ir ziņots par nopietniem nieru darbības traucējumiem, tai skaitā par akūtu nieru mazspēju. Daudziem pacientiem, kuriem radās šādi traucējumi, bija nieru darbības traucējumu riska faktori, tai skaitā dehidratācija, hipertensija vai diabēts anamnēzē. Pēcreģistrācijas periodā, lietojot pemetreksedu vienu pašu vai kopā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, ir ziņots arī par nefrogēnu bezcukura diabētu un nieru tubulāru nekrozi. Vairums no šīm blakusparādībām izzuda pēc pemetrekseda lietošanas pārtraukšanas. Pacienti regulāri jākontrolē, vai nav akūta tubulāra nekroze, pavājināta nieru darbība un nefrogēna bezcukura diabēta pazīmes un simptomi (piemēram, hipernatrēmija).
Šķidruma trešajā telpā, piemēram, izsvīduma pleirā vai ascīta, ietekme uz pemetreksedu nav pilnīgi noskaidrota. Pemetrekseda 2. fāzes pētījumā 31 pacientam ar norobežotu audzēju un stabilu šķidruma tilpumu trešajā telpā nebija atšķirības pēc pemetrekseda devas standartizētā koncentrācijā plazmā vai klīrensā, salīdzinot ar pacientiem bez šķidruma uzkrāšanās trešajā telpā. Tādēļ ir jāapsver trešās telpas šķidruma uzkrāšanās drenāža pirms ārstēšanas ar pemetreksedu, bet tā var arī nebūt nepieciešama.
Kombinācijā ar cisplatīnu lietota pemetrekseda kuņģa-zarnu trakta toksicitātes dēļ novēroja smagu dehidratāciju. Tāpēc pacientiem pirms un/vai pēc terapijas jāsaņem adekvāta pretvemšanas ārstēšana un atbilstoša hidratācija.
Pemetrekseda klīniskajos pētījumos, parasti lietojot kombinācijā ar citu citotoksisku līdzekli, retāk radās smagi kardiovaskulāri traucējumi, tai skaitā miokarda infarkts, un cerebrovaskulāri traucējumi. Vairumam pacientu, kuriem novēroja šos traucējumus, jau iepriekš bija kardiovaskulāri riska faktori (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Vēža pacientiem bieži ir nomākta imunitāte. Tādēļ nav ieteicams vienlaicīgi ievadīt dzīvas novājinātas vakcīnas (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).
Pemetreksedam var būt ģenētiski bojājoša iedarbība. Dzimumbriedumu sasniegušajiem vīriešiem ieteicams nekļūt par bērna tēvu ārstēšanas laikā un līdz 6 mēnešiem pēc tam. Ieteicams lietot kontracepcijas līdzekļus vai atturēties no dzimumdzīves. Tā kā pemetrekseda terapija var izraisīt neatgriezenisku neauglību, vīriešiem pirms ārstēšanas uzsākšanas ieteicams konsultēties par spermas uzglabāšanu.
Reproduktīvā vecuma sievietēm ārstēšanas laikā ar pemetreksedu jālieto efektīva kontracepcijas metode (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Pacientiem, kuriem pirms vai pēc pemetrekseda terapijas, vai tās laikā ārstēti ar staru terapiju, ir ziņots par starojuma izraisīta pneimonīta gadījumiem. Šiem pacientiem jāpievērš īpaša uzmanība, kā arī jāievēro piesardzība, lietojot citus radiosensibilizējošus līdzekļus.
Pacientiem, kuri pirms vairākām nedēļām vai gadiem saņēmuši staru terapiju, ziņots par specifiskiem, smagiem, ar staru terapiju saistītiem ādas bojājumiem.
Palīgvielas
Pemetrexed Sandoz 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Zāles satur mazāk par 1 mmol (23 mg) nātrija katrā flakonā - būtībā tās ir nātriju nesaturošas.
Pemetrexed Sandoz 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Šīs zāles satur aptuveni 54 mg nātrija vienā flakonā. Tas jāņem vērā pacientiem, kas ievēro diētu ar kontrolētu nātrija saturu.
6

Pemetrexed Sandoz 1000 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Šīs zāles satur aptuveni 108 mg nātrija vienā flakonā. Tas jāņem vērā pacientiem, kas ievēro diētu ar kontrolētu nātrija saturu.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Pemetrekseds galvenokārt tiek izvadīts neizmainītā veidā caur nierēm tubulārās sekrēcijas ceļā un mazākā mērā glomerulārās filtrācijas ceļā. Lietošana vienlaicīgi ar nefrotoksiskām zālēm (piemēram, aminoglikozīdiem, cilpas diurētiskiem līdzekļiem, platīna savienojumiem, ciklosporīnu) var aizkavēt pemetrekseda klīrensu. Šī kombinācija jālieto piesardzīgi. Nepieciešamības gadījumā rūpīgi jākontrolē kreatinīna klīrenss.
Lietojot vienlaicīgi ar vielām, kas arī tiek sekretētas kanāliņos (piemēram, probenecīdu, penicilīnu), var aizkavēties pemetrekseda klīrenss. Jāievēro piesardzība, ja šīs zāles tiek kombinētas ar pemetreksedu. Nepieciešamības gadījumā rūpīgi jākontrolē kreatinīna klīrenss.
Pacientiem ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss  80 ml/min) nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu lielu devu lietošana (NPL, piemēram, ibuprofēna > 1600 mg dienā) un acetilsalicilskābes lietošana lielās devās ( 1,3 g dienā) var samazināt pemetrekseda elimināciju un līdz ar to palielināt pemetrekseda nevēlamo blakusparādību rašanos. Tādēļ jāievēro piesardzība, lietojot lielas NPL devas vai acetilsalicilskābi vienlaicīgi ar pemetreksedu pacientiem ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss  80ml/min).
Pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss 45 – 79 ml/min), jāizvairās no pemetrekseda lietošanas vienlaicīgi ar NPL (piemēram, ibuprofēnu) vai acetilsalicilskābi lielākās devās 2 dienas pirms pemetrekseda lietošanas, tā lietošanas dienā un 2 dienas pēc tam (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Tā kā nav datu par iespējamo mijiedarbību ar NPL, kam ir garāki eliminācijas pusperiodi, piemēram, piroksikāmu vai rofekoksibu, to lietošana vienlaicīgi ar pemetreksedu pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju jāpārtrauc vismaz 5 dienas pirms pemetrekseda lietošanas, tā lietošanas dienā un vismaz 2 dienas pēc tam (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja nepieciešama vienlaicīga NPL lietošana, pacienti ir rūpīgi jākontrolē, vai nerodas toksicitāte, īpaši mielosupresija un kuņģa-zarnu trakta toksicitāte.
Pemetrekseds ierobežoti metabolizējas aknās. In vitro pētījumu ar cilvēka aknu mikrosomām rezultāti liecina, ka pemetrekseds neizraisīs klīniski nozīmīgu CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 un CYP1A2 metabolizēto zāļu metaboliskā klīrensa inhibīciju.
Visiem citotoksiskiem līdzekļiem kopīga mijiedarbība Paaugstināta trombožu riska dēļ vēža pacientiem bieži tiek lietoti antikoagulanti. Izteiktās koagulācijas stāvokļa dažādības dēļ vienam pacientam slimību laikā un iespējamās mijiedarbības dēļ starp perorālajiem antikoagulantiem un pretvēža ķīmijterapiju biežāk jākontrolē INR (International Normalised Ratio- Starptautiskais standartizētais koeficients), ja tiek pieņemts lēmums ārstēt pacientu ar perorālajiem antikoagulantiem. Vienlaicīga lietošana kontrindicēta: dzeltenā drudža vakcīna: letālas ģeneralizētas seruma slimības risks (skatīt 4.3. apakšpunktu). Vienlaicīga lietošana nav ieteicama: dzīvas novājinātas vakcīnas (izņemot dzeltenā drudža vakcīnu, vienlaicīga lietošana ar kuru ir kontrindicēta): sistēmiskas, iespējami letālas slimības risks. Paaugstināts risks ir pacientiem, kuriem jau ir pamatslimības nomākta imunitāte. Izmantojiet inaktivētās vakcīnas (poliomielīts), ja tādas ir (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Kontracepcija vīriešiem un sievietēm
7

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā ar pemetreksedu jālieto efektīva kontracepcijas metode. Pemetreksedam iespējama ģenētiski bojājoša iedarbība. Dzimumbriedumu sasniegušiem vīriešiem nav ieteicams kļūt par bērna tēvu ārstēšanas laikā un vēl līdz 6 mēnešiem pēc tam. Ieteicams lietot kontracepcijas līdzekļus vai atturēties no dzimumdzīves.

Grūtniecība Datu par pemetrekseda lietošanu grūtniecēm nav, bet pemetrekseds, tāpat kā citi antimetabolīti, lietojot grūtniecības laikā, var izraisīt nopietnus iedzimtus defektus. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par reproduktīvu toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pemetreksedu grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja ir absolūta nepieciešamība, rūpīgi apsverot tā lietošanas nepieciešamību mātei un risku auglim (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Barošana ar krūti Nav zināms, vai pemetrekseds izdalās mātes pienā cilvēkam, un nevar izslēgt nevēlamu ietekmi uz zīdaini. Pemetrekseda terapijas laikā jāpārtrauc bērna barošana ar krūti (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fertilitāte Ņemot vērā, ka pemetrekseds var izraisīt neatgriezenisku neauglību, pirms ārstēšanas vīriešiem ieteicams konsultēties par spermas uzglabāšanu.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pemetrexed Sandoz maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr ir ziņots, ka pemetrekseds var izraisīt nogurumu. Tādēļ pacienti jābrīdina nevadīt transportlīdzekļus un neapkalpot mehānismus, ja šis traucējums rodas.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums Visbiežāk saistībā ar pemetrekseda monoterapijas vai kombinētas terapijas lietošanu ziņots par šādām blakusparādībām: kaulu smadzeņu nomākums, kas izpaužas ar anēmiju, neitropēniju, leikopēniju, trombocitopēniju; un toksiska ietekme uz kuņģa-zarnu traktu, kas izpaužas ar anoreksiju, sliktu dūšu, vemšanu, caureju, aizcietējumu, faringītu, mukozītu un stomatītu. Citas nevēlamas blakusparādības ir toksiska ietekme uz nierēm, paaugstināts aminotransferāžu līmenis, alopēcija, nogurums, dehidratācija, izsitumi, infekcija/sepse un neiropātija. Reti novērots Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiska epidermas nekrolīze.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Tālāk tabulā norādīts nevēlamo blakusparādību biežums un smaguma pakāpe, par ko ziņoja > 5% no 168 mezoteliomas pacientu, kuri bija randomizēti, lai saņemtu cisplatīnu un pemetreksedu, un 163 mezoteliomas pacientu, kuri bija randomizēti, lai saņemtu tikai cisplatīnu. Abās ārstēšanas grupās šie ķīmijterapiju iepriekš nesaņēmušie pacienti saņēma pilnu folskābes un B12 vitamīna papildterapiju.
Biežuma novērtējums: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības

samazinājuma secībā.

Orgānu Biežums Traucējums* Pemetrekseds/cisplatīns

Cisplatīns

sistēmu klasifikācij a

(N = 168)

Visu

3. – 4.

pakāpju pakāpes

(N = 163)

Visu

3. – 4.

pakāpju pakāpes

toksicitāte toksicitāte toksicitāte toksicitāte

(%)

(%)

(%)

(%)

8

Orgānu sistēmu klasifikācij a

Biežums

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Vielmaiņas un uztures traucējumi
Nervu sistēmas traucējumi

Bieži
Ļoti bieži Bieži

Acu bojājumi
Kuņģazarnu trakta traucējumi

Bieži Ļoti bieži

Bieži

Traucējums*
Samazināts neitrofilo leikocītu/granul ocītu skaits Samazināts leikocītu skaits Pazemināts hemoglobīna līmenis Samazināts trombocītu skaits Dehidratācija
Sensora neiropātija Garšas sajūtas traucējumi Konjunktivīts
Caureja Vemšana Stomatīts/faring īts Slikta dūša Anoreksija Aizcietējums Dispepsija

Pemetrekseds/cisplatīns

(N = 168)

Visu

3. – 4.

pakāpju pakāpes

toksicitāte toksicitāte

(%)

(%)

56,0

23,2

53,0

14,9

26,2

4,2

23,2

5,4

6,5

4,2

10,1

0,0

7,7

0,0***

5,4

0,0

16,7

3,6

56,5

10,7

23,2

3,0

82,1

11,9

20,2

1,2

11,9

0,6

5,4

0,6

Cisplatīns

(N = 163)

Visu

3. – 4.

pakāpju pakāpes

toksicitāte toksicitāte

(%)

(%)

13,5

3,1

16,6

0,6

10,4

0,0

8,6

0,0

0,6

0,6

9,8

0,6

6,1

0,0***

0,6

0,0

8,0

0,0

49,7

4,3

6,1

0,0

76,7

5,5

14,1

0,6

7,4

0,6

0,6

0,0

Ādas un Ļoti bieži Izsitumi

16,1

0,6

4,9

0,0

zemādas audu

Alopēcija

11,3

0,0***

5,5

0,0***

bojājumi

Nieru un Ļoti bieži Kreatinīna

10,7

0,6

9,8

1,2

urīnizvades

līmeņa

sistēmas

paaugstināšanās

traucējumi

Samazināts

16,1

0,6

17,8

1,8

kreatinīna

klīrenss**

Vispārēji Ļoti bieži Nespēks

47,6

10,1

42,3

9,2

traucējumi

un

reakcijas

ievadīšanas

vietā

9

* Informāciju par visām toksicitātes pakāpēm (izņemot “kreatinīna līmeņa pazemināšanās”) skatīt Nacionālā Vēža institūta VTK 2. versijā. ** Atvasināts no termina "citi nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi”. *** Saskaņā ar Nacionālā Vēža institūta VTK (v2.0, NCI 1998) par garšas sajūtas traucējumiem un alopēciju ir jāziņo tikai
kā par 1. vai 2. pakāpes.
Šīs tabulas mērķiem tika izmantota 5% robežvērtība visu traucējumu iekļaušanai, ja ziņotājs uzskatīja, ka, iespējams, pastāv saistība ar pemetreksedu un cisplatīnu. Klīniski nozīmīgas VTK toksicitātes, par kurām ziņoja  1% un  5% pacientu, kuri nejaušināti saņēma cisplatīnu un pemetreksedu, ir nieru mazspēja, infekcija, pireksija, febrila neitropēnija, paaugstināts AsAT, AlAT un GGT līmenis, nātrene un sāpes krūtīs. Klīniski nozīmīgas VTK toksicitātes, par kurām ziņoja < 1% pacientu, kuri nejaušināti saņēma cisplatīnu un pemetreksedu, ir aritmija un motora neiropātija. Tālāk tabulā norādīts nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums un smaguma pakāpe, par kurām ziņoja > 5% no 256 pacientiem, kas nejaušināti saņēma tikai vienu līdzekli - pemetreksedu - kopā ar folskābes un B12 vitamīna papildterapiju, un 276 pacientiem, kuri nejaušināti saņēma tikai vienu līdzekli - docetakselu. Visiem pacientiem bija diagnosticēts lokāli progresējošs vai metastātisks nesīkšūnu plaušu vēzis un visi iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju.
10

Orgānu

Biežums Traucējums*

Pemetrekseds

Docetaksels

sistēmu

N = 265

N = 276

klasifikācij

Visu

3. – 4.

Visu

3. – 4.

a

pakāpju pakāpes pakāpju pakāpes

toksicitāte toksicitāte toksicitāte toksicitāte

(%)

(%)

(%)

(%)

Asins un Ļoti bieži Samazināts

10,9

5,3

45,3

40,2

limfātiskās

neitrofilo

sistēmas

leikocītu/granu

traucējumi

locītu skaits

Samazināts

12,1

4,2

34,1

27,2

leikocītu skaits

Pazemināts

19,2

4,2

22,1

4,3

hemoglobīna

līmenis

Bieži

Samazināts

8,3

1,9

1,1

0,4

trombocītu

skaits

Kuņģa-

Ļoti bieži Caureja

12,8

0,4

24,3

2,5

zarnu trakta

Vemšana

16,2

1,5

12,0

1,1

traucējumi

Stomatīts/

14,7

1.1

17.4

1.1

Faringīts

Slikta dūša

30.9

2.6

16.7

1.8

Anoreksija

21.9

1.9

23.9

2.5

Bieži

Aizcietējums

5,7

0,0

4,0

0,0

Aknu

Bieži

AlAT līmeņa

7,9

1,9

1,4

0,0

un/vai žults

paaugstināša-

izvades

nās

sistēmas traucējumi

AsAT līmeņa

6,8

1,1

0,7

0,0

paaugstināša-

nās

Ādas un Ļoti bieži Izsitumi/

14,0

0,0

6,2

0,0

zemādas

lobīšanās

audu bojājumi

Bieži

Nieze Alopēcija

6,8

0,4

1,8

0,0

6,4

0,4**

37,7

2,2**

Vispārēji Ļoti bieži Nespēks

34,0

5,3

35,9

5,4

traucējumi Bieži

Drudzis

8,3

0,0

7,6

0,0

un

reakcijas

ievadīšanas

vietā

* Informāciju par visām toksicitātes pakāpēm skatīt Nacionālā Vēža institūta VTK 2. versijā.

** Saskaņā ar Nacionālā Vēža institūta VTK (v2.0; NVI 1998) par alopēciju jāziņo tikai kā par

1. vai 2. pakāpes alopēciju.

Šīs tabulas mērķiem tika izmantota 5% robežvērtība visu traucējumu iekļaušanai, ja ziņotājs uzskatīja, ka, iespējams, pastāv saistība ar pemetreksedu.

Klīniski nozīmīgas VTK toksicitātes, par kurām ziņots ≥ 1% un ≤ 5% pacientu, kuri nejaušināti saņēma pemetreksedu, ir infekcija bez neitropēnijas, febrīla neitropēnija, alerģiska reakcija/paaugstināta jutība, paaugstināts kreatinīna līmenis, motora neiropātija, sensora neiropātija, erythema multiforme un sāpes vēderā.

Klīniski nozīmīgas VTK toksicitātes, par kurām ziņots < 1% pacientu, kuri nejaušināti saņēma

11

pemetreksedu, ir supraventrikulāras aritmijas.

Klīniski nozīmīgas 3. un 4. pakāpes laboratoriskās toksicitātes bija līdzīgas trīs pemetrekseda monoterapijas 2. fāzes pētījumu integrētajos rezultātos (N = 164) un iepriekš aprakstītajā 3. fāzes pemetrekseda monoterapijas pētījumā, izņemot neitropēniju (attiecīgi 12,8%, salīdzinot ar 5,3%) un alanīnaminotransferāzes līmeņa paaugstināšanos (attiecīgi 15,2%, salīdzinot ar 1,9%). Šīs atšķirības, iespējams, bija saistītas ar pacientu populācijas atšķirībām, jo 2. fāzes pētījumos bija iekļautas gan ķīmijterapiju nesaņēmušas, gan iepriekš intensīvi ārstētas krūts vēža pacientes ar esošām metastāzēm aknās un/vai patoloģiskiem sākotnējiem aknu funkcionālo testu rezultātiem.

Zemāk esošajā tabulā ir norādīts to nevēlamo blakusparādību biežums un smaguma pakāpe, kuras, iespējams, ir izraisījušas pētāmās zāles un par kurām ir ziņots >5% no 839 pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi, kuri tika randomizēti, lai saņemtu cisplatīnu un pemetreksedu, un 830 pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi, kuri tika randomizēti, lai saņemtu cisplatīnu un gemcitabīnu. Visi pacienti saņēma pētāmās zāles kā sākotnējo terapiju lokāli progresējoša vai metastātiska nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai, un pacienti abās grupās saņēma pilnu papildterapiju ar folskābi un B12 vitamīnu.

Orgānu sistēmu klasifikācij a

Biežums

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Kuņģa-

Ļoti bieži

zarnu trakta

traucējumi

Bieži

Traucējums**
Pazemināts hemoglobīna līmenis Samazināts neitrofilo leikocītu/granu locītu skaits Samazināts leikocītu skaits Samazināts trombocītu skaits Sensorā neiropātija Garšas sajūtas traucējumi Slikta dūša Vemšana Anoreksija Aizcietējums Stomatīts/farin gīts Caureja bez kolostomijas Dispepsija/grē mas

Pemetrekseds/cisplatīns

(N = 839)

Visu

3. – 4.

pakāpju pakāpes

toksicitāte toksicitāte

(%)

(%)

33,0*

5,6*

29,0*

15,1*

17,8
10,1*
8,5*
8,1
56,1 39,7 26,6 21,0 13,5
12,4
5,2

4,8*
4,1*
0,0*
0,0***
7,2* 6,1 2,4* 0,8 0,8
1,3
0,1

Gemcitabīns/cisplatīns

(N = 830)

Visu

3. – 4.

pakāpju pakāpes

toksicitāte toksicitāte

(%)

(%)

45,7*

9,9*

38,4*

26,7*

20,6
26,6*
12,4*
8,9
53,4 35,5 24,2 19,5 12,4
12,8
5,9

7,6*
12,7*
0,6*
0,0***
3,9* 6,1 0,7* 0,4 0,1
1,6
0,0

12

Orgānu sistēmu klasifikācij a

Biežums

Ādas un zemādas audu bojājumi
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži Bieži Ļoti bieži
Ļoti bieži

Traucējums**
Alopēcija Izsitumi/lobīša nās

Pemetrekseds/cisplatīns

(N = 839)

Visu

3. – 4.

pakāpju pakāpes

toksicitāte toksicitāte

(%)

(%)

11,9*

0***

6,6

0,1

Gemcitabīns/cisplatīns

(N = 830)

Visu

3. – 4.

pakāpju pakāpes

toksicitāte toksicitāte

(%)

(%)

21,4*

0,5***

8,0

0,5

Paaugstināts

10,1*

0,8

6,9*

0,5

kreatinīna

līmenis

Nespēks

42,7

6,7

44,9

4,9

* p vērtības < 0,05, salīdzinot pemetrekseda/cisplatīna lietošanu ar gemcitabīna/cisplatīna lietošanu, izmantojot Fišera precīzo testu.
** Informāciju par visām toksicitātes pakāpēm skatīt Nacionālā Vēža institūta VTK (v2.0, NCI 1998). *** Saskaņā ar Nacionālā Vēža institūta VTK (v2.0, NCI 1998) par garšas sajūtas traucējumiem un alopēcija ir jāziņo tikai
kā par 1. vai 2. pakāpes.
Šīs tabulas mērķiem tika izmantota 5% robežvērtība visu traucējumu iekļaušanai, ja ziņotājs uzskatīja, ka, iespējams, pastāv saistība ar pemetreksedu un cisplatīnu.
Klīniski nozīmīgā toksicitāte, par kuru ziņots ≥ 1% un ≤ 5% pacientu, kuri nejaušināti saņēma cisplatīnu un pemetreksedu, ir paaugstināts AsAT līmenis, paaugstināts AlAT līmenis, infekcija, febrīla neitropēnija, nieru mazspēja, pireksija, dehidrācija, konjunktivīts un samazināts kreatinīna klīrenss. Klīniski nozīmīgā toksicitāte, par kuru ziņots < 1% pacientu, kuri nejaušināti saņēma cisplatīnu un pemetreksedu, ir paaugstināts GGT līmenis, sāpes krūtīs, aritmija un motora neiropātija.
Klīniski nozīmīgā toksicitāte, ņemot vērā dzimumu, bija līdzīga toksicitātei kopējā pacientu, kuri saņēma pemetreksedu un cisplatīnu, populācijā.

Tabulā zemāk norādīts to nevēlamo blakusparādību biežums un smaguma pakāpe, kas tiek uzskatītas par iespējami saistītām ar pētāmajām zālēm un par kurām ziņots > 5% no 800 pacientiem, kuri nejaušināti, lai saņemtu vienas zāles – pemetreksedu – un no 402 pacientiem, kuri nejaušināti, lai saņemtu placebo uzturošas pemetrekseda monoterapijas pētījumā (JMEN: N=663) un turpmākas pemetrekseda uzturošas terapijas pētījumā (PARAMOUNT: N=539). Visiem pacientiem bija diagnosticēts IIIB vai IV stadijas NSŠPV, un viņi iepriekš bija saņēmuši platīnu saturošu ķīmijterapiju. Pacienti abās pētījuma grupās saņēma pilnu papildterapiju ar folskābi un B12 vitamīnu.

13

Orgānu sistēmu klasifikācija Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Nervu sistēmas traucējumi Kuņģa-zarnu
trakta traucējumi
Aknu un/vai žults izvades sistēmas
traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas
ievadīšanas vietā

Biežums* Ļoti bieži
Bieži
Bieži Ļoti bieži
Bieži Bieži
Bieži Ļoti bieži

Traucējums** Pazemināts hemoglobīna līmenis
Samazināts leikocītu skaits
Samazināts neitrofilo leikocītu skaits
Sensora neiropātija
Slikta dūša
Anoreksija
Vemšana
Mukozīts/stomatī ts
Paaugstināts ALAT (SGPT)
līmenis
Paaugstināts ASAT (SGOT)
līmenis Izsitumi/lobīšanā
s Nogurums

Pemetrekseds***

(N = 800)

3./4.

Visu pakāp

pakāpju es

toksicitā toksici

te

tāte

(%)

(%)

18,0

4,5

5,8

1,9

8,4

4,4

7,4

0,6

17,3

0,8

12,8

1,1

8,4

0,3

6,8

0,8

6,5

0,1

5,9

0,0

8,1

0,1

24,1

5,3

Placebo***

(N = 402)

Visu 3./4.

pakāpj pakāp

u

es

toksici toksici

tāte tāte

(%)

(%)

5,2

0,5

0,7

0,2

0,2

0,0

5,0

0,2

4,0

0,2

3,2

0,0

1,5

0,0

1,7

0,0

2,2

0,0

1,7

0,0

3,7

0,0

10,9

0,7

14

Nieru darbības traucējumi

Bieži Bieži Bieži

Sāpes

7,6

Tūska

5,6

Nieru darbības

7,6

traucējumi****

0,9

4,5

0,0

0,0

1,5

0,0

0,9

1,7

0,0

Saīsinājumi: AlAT – alanīnaminotransferāze; AsAT aspartātaminotransferāze; VTK – vispārējie nevēlamo blakusparādību terminoloģijas kritēriji (Common Terminology Criteria for Adverse Event – CTCAE); NCI – Nacionālais Vēža institūts (National Cancer Institute); SGOT – glutamīnoksaletiķskābes līmenis serumā; SGPT – glutamātpiruvātaminotransferāzes līmenis serumā.
* Sastopamības definīcijas: ļoti bieži – ≥ 10 %; bieži – > 5 % un< 10 %. Šīs tabulas vajadzībām tika izmantota 5 % robežvērtība visu parādību iekļaušanai, ja ziņotājs uzskatīja, ka tās var būt saistītas ar pemetrekseda lietošanu.
Informāciju par visām toksicitātes pakāpēm skatīt Nacionālā Vēža institūta VTK (3.0 versija, NCI 2003). Ziņotā sastopamība norādīta saskaņā ar VTK 3.0 versiju.
*** Integrētajā nevēlamo blakusparādību tabulā ir apvienoti pemetrekseda uzturošās terapijas pētījumā JMEN (n = 663) un turpmākas pemetrekseda uzturošās terapijas pētījumā PARAMOUNT (n = 539) iegūtie rezultāti.
**** Apvienotais termins ietver paaugstinātu kreatinīna līmeni serumā/asinīs, samazinātu glomerulārās filtrācijas ātrumu, nieru mazspēju un citus nieru un urīnizvades sistēmas traucējumus.

Klīniski nozīmīga jebkuras pakāpes VTK toksicitāte, par ko ziņoja ≥ 1% un  5% pacientu, kuri bija nejaušināti iedalīti, lai saņemtu pemetreksedu, ietvēra febrilu neitropēniju, infekcijas, samazinātu trombocītu skaitu, caureju, aizcietējumu, matu izkrišanu, niezi, drudzi (bez neitropēnijas), acs virsmas slimību (arī konjunktivītu), pastiprinātu asarošanu, reiboni un motoru neiropātiju.
Klīniski nozīmīga VTK toksicitāte, par ko ziņoja < 1% pacientu, kuri bija nejaušināti iedalīti, lai saņemtu pemetreksedu, ietvēra alerģisku reakciju/paaugstinātu jutību, erythema multiforme, supraventrikulāru aritmiju un plaušu emboliju.
Drošība tika vērtēta pacientiem, kurus randomizēja, lai saņemtu pemetreksedu (N=800). Nevēlamo blakusparādību sastopamība tika vērtēta pacientiem, kuri saņēma ≤ 6 pemetrekseda uzturošās terapijas cikliem (N=519), un salīdzināta ar pacientiem, kuri saņēma > 6 pemetrekseda cikliem (N=281). Līdz ar ilgāku iedarbību novēroja arī vairāk nevēlamo blakusparādību (visu pakāpju). Pēc ilgākas pemetrekseda iedarbības tika novērota nozīmīga ar pētāmo zāļu lietošanu iespējami saistītas 3./4. pakāpes neitropēnijas sastopamības palielināšanās (pēc ≤ 6 cikliem 3,3%, pēc > 6 cikliem 6,4%: p = 0,046). Statistiski ticamu atšķirību saistībā ar ilgāku iedarbību nenovēroja attiecībā ne uz vienu citu atsevišķu 3./4./5. pakāpes blakusparādību.
Pemetrekseda klīniskajos pētījumos retāk ziņots par smagiem kardiovaskulāriem un cerebrovaskulāriem notikumiem, tai skaitā par miokarda infarktu, stenokardiju, cerebrovaskulāriem traucējumiem un pārejošu išēmijas lēkmi, parasti lietojot to kombinācijā ar citu citotoksisku līdzekli. Vairumam pacientu, kuriem novēroja šos traucējumus, jau iepriekš bija kardiovaskulāri riska faktori.
Pemetrekseda klīniskos pētījumos retos gadījumos ziņots par hepatītu, kas var būt smags.
Pemetrekseda klīniskos pētījumos retāk ziņots par pancitopēniju.
Klīniskos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar pemetreksedu, retāk ziņots par kolīta (tai skaitā zarnu un rektālu asiņošanas (dažreiz ar letālu iznākumu), zarnu perforācijas, zarnu nekrozes un tiflīta) gadījumiem.
Klīniskos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar pemetreksedu, retāk ziņots par intersticiālu pneimonītu ar elpošanas mazspēju (dažreiz ar letālu iznākumu).

15

Ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem retāk tika ziņots par tūskas gadījumiem.
Pemetrekseda klīniskos pētījumos retāk ziņots par ezofagītu/starojuma izraisītu ezofagītu.
Pemetrekseda klīniskos pētījumos bieži ziņots par sepsi, kas dažkārt bijusi letāla.
Pēcreģistrācijas novērojumos ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem ir ziņots par šādām nevēlamām blakusparādībām.
Lietojot pemetreksedu monoterapijā vai kopā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, retāk ziņots par akūtu nieru mazspēju (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pēcreģistrācijas periodā ziņots par nefrogēnu bezcukura diabētu ar nezināmu biežumu.
Pacientiem, kuriem pirms vai pēc pemetrekseda terapijas, vai tās laikā ir veikta staru terapija, retāk ziņots par jonizējošā starojuma izraisītu pneimonītu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pacientiem, kas iepriekš saņēmuši staru terapiju, reti ziņots par specifiskiem, smagiem, ar staru terapiju saistītiem ādas bojājumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Retāk tika ziņots par perifērās išēmijas gadījumiem, kura dažreiz izraisīja ekstremitāšu nekrozi.
Reti tika ziņots par bullām, tai skaitā Stīvensa-Džonsona sindromu un toksisku epidermas nekrolīzi, kas dažos gadījumos bija ar letālu iznākumu.
Ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem reti ziņots par ar imunitāti saistīto hemolītisko anēmiju.
Ziņots par retiem anafilaktiska šoka gadījumiem.
Bieži ziņots par hiperpigmentāciju. Ir ziņots par apakšējo ekstremitāšu eritematoīdo tūsku, biežums – nav zināms. Ziņots par infekciozām un neinfekciozām dermas, hipodermas un/vai zemādas audu slimībām (piemēram, akūtu bakteriālu dermo-hipodermatītu, pseidocelulītu, dermatītu), kuru biežums nav zināms.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Ziņotie pārdozēšanas simptomi ietver neitropēniju, anēmiju, trombocitopēniju, mukozītu, sensoro polineiropātiju un izsitumus. Pārdozēšanas paredzamās komplikācijas ir kaulu smadzeņu nomākums, kas izpaužas ar neitropēniju, trombocitopēniju un anēmiju. Turklāt var novērot infekciju ar drudzi vai bez tā, caureju un/vai mukozītu. Ja ir aizdomas par pārdozēšanu, pacienti jākontrolē, nosakot asins ainu, un, ja nepieciešams, viņiem jāsaņem uzturoša terapija. Jāapsver kalcija folāta/folīnskābes lietošana pemetrekseda pārdozēšanas ārstēšanā.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, folskābes analogi, ATĶ kods: L01BA04.
16

Pemetrekseds ir daudzmērķu pretvēža antifolātu līdzeklis, kas darbojas, izjaucot svarīgos, no folāta atkarīgos metabolisma procesus, kas ir svarīgi šūnas replikācijai.
In vitro pētījumos ir novērots, ka pemetrekseds darbojas kā daudzmērķu iedarbības folātu antagonists, kas inhibē timidilātsintāzi (TS), dihidrofolātreduktāzi (DHFR) un glicīnamīda ribonukleotīdu formiltransferāzi (GARFT), kas ir galvenie no folāta atkarīgie enzīmi timidīna un purīna nukleotīdu biosintēzei de novo. Pemetrekseds tiek transportēts šūnās gan ar reducētu folāta nesēju, gan ar membrānas folātu saistošo olbaltumu transportsistēmas palīdzību. Šūnā enzīma folipoliglutamāta sintetāzes ietekmē pemetrekseds tiek ātri un efektīvi pārvērsts par poliglutamāta formām. Poliglutamāta formas paliek šūnā un ir pat vēl spēcīgāki TS un GARFT inhibitori. Poliglutamācija ir no laika un koncentrācijas atkarīgs process, kas notiek audzēja šūnās un mazākā mērā normālos audos. Poliglutamācijas metabolītiem ir palielināts intracellulārais pusperiods, kas izraisa ilgstošu zāļu iedarbību ļaundabīgās šūnās.
Klīniskā efektivitāte
Mezotelioma EMPHACIS pētījumā, kas bija randomizēts, vienkārši maskēts, 3. fāzes daudzcentru pētījums, lai salīdzinātu pemetrekseda un cisplatīna kombinācijas lietošanu ar cisplatīna monoterapijas lietošanu ar ķīmijterapiju neārstētiem pacientiem ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu, tika novērots, ka pacientiem, kas ārstēti ar pemetrekseda un cisplatīna kombināciju, salīdzinot ar cisplatīna monoterapiju saņēmušiem pacientiem, klīniski nozīmīgi (par 2–8 mēnešiem) uzlabojās dzīvildzes mediāna.

Pētījuma laikā, lai mazinātu toksicitāti, pacienta terapijai pievienoja papildterapiju ar folskābi un B12 vitamīnu mazās devās. Šī pētījuma primāro analīzi veica visu to pacientu populācijai, kas nejaušināti
bija iedalīti ārstēšanas grupā pētāmo zāļu saņemšanai (randomizētie un ārstētie). Apakšgrupas analīzi
veica pacientiem, kuri saņēma folskābes un B12 vitamīna papildterapiju visas pētījuma terapijas laikā (pilna papildterapija). Šīs efektivitātes analīzes rezultāti ir apkopoti tālāk sniegtajā tabulā.

Pemetrekseda un cisplatīna efektivitāte, salīdzinot ar cisplatīnu, ļaundabīgas pleiras mezoteliomas gadījumā

Randomizētie un ārstētie pacienti

Pacienti, kuri saņem pilnu papildterapiju

Efektivitātes rādītājs
Kopējās dzīvildzes mediāna (mēneši) (95% TI) Log rank testa p vērtība* Laika līdz audzēja progresēšanai mediāna (mēneši) (95% TI) Log rank testa p vērtība* Laiks līdz terapijas neveiksmei (mēneši) (95% TI) Log rank testa p vērtība* Kopējais atbildes reakcijas rādītājs** (95% TI) Fišera testa p vērtība*
Saīsinājums: TI – ticamības intervāls.

Pemetrekseds/ Cisplatīns

cisplatīns

(N = 226)

(N = 222)

12,1

9,3

(10,0 – 14,4) (7,8 – 10,7)

0,020

5,7

3,9

(4,9 – 6,5)

(2,8 – 4,4)

0,001

4,5

2,7

(3,9 – 4,9)

(2,1 – 2,9)

0,001

41,3 %

16,7 %

(34,8 – 48,1) (12,0 – 22,2)

< 0,001

Pemetrekseds/ Cisplatīns

cisplatīns

(N = 168)

(N = 163)

13,3

10,0

(11,4 – 14,9) (8,4 – 11,9)

0,051

6,1

3,9

(5,3 – 7,0) (2,8 – 4,5)

0,008

4,7

2,7

(4,3 – 5,6) (2,2 – 3,1)

0,001

45,5 %

19,6 %

(37,8 – 53,4) (13,8 – 26,6)

< 0,001

17

* p vērtība attiecas uz salīdzinājumu starp grupām. ** Pemetrekseda/cisplatīna grupā randomizētie un ārstētie pacienti (n = 225) un pilnu papildterapiju saņēmušie pacienti (n = 167).

Statistiski nozīmīgu klīniski svarīgu simptomu (sāpju un aizdusas), kas saistīti ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu, uzlabošanos pemetrekseda/cisplatīna grupā (212 pacienti), salīdzinot ar tikai cisplatīna lietotāju grupu (218 pacienti), pierādīja, izmantojot Plaušu vēža simptomu skalu. Novēroja arī statistiski nozīmīgas plaušu funkcionālo testu atšķirības. Atšķirības starp ārstēšanas grupām noteica pēc plaušu funkcijas uzlabošanās pemetrekseda/cisplatīna grupā un pēc plaušu funkcijas pasliktināšanās laika gaitā kontroles grupā.

Dati par pacientiem ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu, kas ārstēti tikai ar pemetreksedu, nav pietiekami. Pemetrekseds 500 mg/m2 devā tika pētīts kā vienīgais līdzeklis 64 iepriekš ķīmijterapiju nesaņēmušajiem pacientiem ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu. Kopējais atbildes reakcijas rādītājs bija 14,1%.

NSŠPV, otrās izvēles terapija Daudzcentru, randomizētā, atklātā 3. fāzes pētījumā, lai salīdzinātu pemetrekseda un docetaksela lietošanu pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku NSŠPV pēc iepriekšējas ķīmijterapijas, ir novērots, ka ar pemetreksedu ārstētajiem pacientiem (ārstēšanai paredzētā (intent-to-treat ITT) populācijā n = 283) dzīvildzes mediāna bija 8,3 mēneši, bet ar docetakselu ārstētajiem pacientiem (ITT populācijā n = 288) dzīvildzes mediāna bija 7,9 mēneši. Iepriekšējā ķīmijterapijā nebija iekļauts pemetrekseds. NSŠPV histoloģijas ietekmes uz terapeitisko efektu saistībā ar kopējo dzīvildzi analīze liecināja par pemetrekseda pārākumu salīdzinājumā ar docetakselu, izņemot pārsvarā plakanšūnu histoloģijas gadījumus (n = 399; 9,3, salīdzinot ar 8,0 mēnešiem, koriģētā riska attiecība (RA) = 0,78, 95 % TI = 0,61–1,00, p = 0,047), un par docetaksela pārākumu plakanšūnu karcinomas histoloģijas gadījumos (n = 172; 6,2, salīdzinot ar 7,4 mēnešiem, koriģētā RA = 1,56, 95 % TI = 1,08– 2,26, p = 0,018). Histoloģijas apakšgrupās klīniski nozīmīgas pemetrekseda drošuma profila atšķirības netika novērotas.

Viena atsevišķa, randomizēta, 3. fāzes, kontrolēta pētījuma ierobežotie klīniskie dati liecina, ka pemetrekseda efektivitāte attiecībā uz kopējo dzīvildzi un dzīvildzi bez slimības progresēšanas pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar docetakselu (n = 141), un pacientiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar docetakselu (n = 540), ir līdzīga.

Pemetrekseda efektivitāte salīdzinājumā ar docetaksela efektivitāti NSŠPV – ITT populācija

Pemetrekseds

Docetaksels

Dzīvildze (mēneši) • Mediāna (mēn.) • Mediānas 95 % TI • RA • RA 95 % TI • Līdzvērtības p vērtība (RA)

(n = 283) 8,3 (7,0–9,4) 0,99 (0,82–1,20) 0,226

(n = 288) 7,9 (6,3–9,2)

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (mēneši) • Mediāna • RA (95 % TI)
Laiks līdz terapijas neveiksmei (TTTF, mēneši) • Mediāna • RA (95 % TI)

(n = 283) 2,9
0,97 (0,82–1,16) (n = 283) 2,3 0,84 (0,71–0,997)

(n = 288) 2,9
(n = 288) 2,1

18

Atbildes reakcija (n – pacienti ar atbildes reakciju) • Atbildes reakcijas rādītājs (%) (95 % TI) • Stabila slimība (%)

(n = 264) 9,1 (5,9–13,2) 45,8

(n = 274) 8,8 (5,7–12,8) 46,4

Saīsinājumi: TI – ticamības intervāls; RA – riska attiecība; ITT – pacienti, kuriem bija paredzēta terapija; n – kopējais populācijas lielums.

NSŠPV, pirmās izvēles terapija
Daudzcentru, randomizētā, atklātā, 3. fāzes pētījumā, kurā tika salīdzināta pemetrekseda un cisplatīna lietošana ar gemcitabīna un cisplatīna lietošanu ķīmijterapiju iepriekš nesaņēmušiem pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku (IIIb vai IV stadijas) nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV), konstatēja, ka, lietojot pemetreksedu un cisplatīnu (populācija, kurai bija paredzēta terapija (ITT) n = 862), tika sasniegts primārais mērķa kritērijs un uzrādīta gemcitabīnam un cisplatīnam (ITT n = 863) līdzīga klīniskā efektivitāte attiecībā uz kopējo dzīvildzi (koriģētā riska attiecība 0,94; 95% TI = 0,84-1,05). Visiem šajā pētījumā iekļautajiem pacientiem ECOG rādītājs bija 0. vai 1.
Primārā efektivitātes analīze pamatojās uz ITT populāciju. Galveno efektivitātes mērķa kritēriju sensitivitātes analīzes tika izvērtētas arī Protokolam atbilstošajā (PA) populācijā. Efektivitātes analīzes, izmantojot PA populāciju, saskan ar analīzēm attiecībā uz ITT populāciju un liecina, ka pemetrekseda un cisplatīna kombinācija (AC) nav mazvērtīgāka par gemcitabīna un cisplatīna kombināciju (GC).
Dzīvildze bez slimības progresēšanas un vispārējais atbildes reakcijas rādītājs pētījuma grupās bija līdzīgi: dzīvildzes bez slimības progresēšanas mediāna bija 4,8 mēneši, lietojot pemetreksedu un cisplatīnu, un 5,1 mēnesis, lietojot gemcitabīnu un cisplatīnu (koriģētā riska attiecība 1,04; 95% TI = 0,94-1,15), un vispārējais atbildes reakcijas rādītājs bija 30,6% (95% TI = 27,3- 33,9), lietojot pemetreksedu un cisplatīnu, un 28,2% (95% TI = 25,0-31,4), lietojot gemcitabīnu un cisplatīnu. Dzīvildzes bez slimības progresēšanas datus daļēji apstiprināja neatkarīga pārbaude (pārbaudei nejaušināti tika izraudzīti 400 no 1725 pacientiem).
Nesīkšūnu plaušu vēža histoloģijas ietekmes uz kopējo dzīvildzi analīze liecina par klīniski nozīmīgām dzīvildzes atšķirībām atkarībā no histoloģijas (skatīt zemāk tabulu).

Pemetrekseda+ cisplatīna efektivitāte salīdzinājumā ar gemcitabīnu + cisplatīnu pirmās izvēles terapijā pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi – ITT populācija un histoloģijas apakšgrupas

ITT populācija un histoloģijas apakšgrupas
ITT populācija (N = 1725)
Adenokarcinoma (N=847)
Lielšūnu (N=153)
Cits (N=252)
Plakanšūnu (N=473)

Kopējās dzīvildzes mediāna mēnešos (95% TI)

Pemetrekseds + cisplatīns

Gemcitabīns + cisplatīns

10,3 (9,8 – 11,2)
12,6 (10,7 – 13,6)
10,4 (8,6 – 14,1)
8,6 (6,8 – 10,2)
9,4 (8,4 – 10,2)

N=862 N=436 N=76 N=106 N=244

10,3 (9,6 – 10,9)
10,9 (10,2 – 11,9)
6,7 (5,5 – 9,0)
9,2 (8,1 – 10,6) 10,8 (9,5 – 12,1)

N=863 N=411 N=77 N=146 N=229

Koriģētā riska
attiecība (RA)
(95% TI) 0,94 a (0,84 – 1,05)
0,84 (0,71– 0,99)
0,67 (0,48– 0,96)
1,08 (0,81– 1,45)
1,23 (1,00– 1,51)

Līdzvērtības p vērtība
0,259 0,033 0,027 0,586 0,050

Saīsinājumi: TI – ticamības intervāls; ITT – pacienti, kuriem bija paredzēta terapija; n – kopējais populācijas lielums. 19

a Statistiski nozīmīgi attiecībā uz līdzvērtību, ar visu ticamības intervālu RA ievērojami zem līdzvērtības robežvērtības 1,17645 (p < 0,001).
20

Kaplana-Meiera līknes: kopējā dzīvildze atkarībā no histoloģijas

Dzīvildzes varbūtība Dzīvildzes varbūtība

1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0
0

Adenokarcinoma
AC GC

6

12

18

24

30

Dzīvildze (mēneši)

1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0
0

Lielšūnu karcinoma
AC GC

6

12

18

24

30

Dzīvildze (mēneši)

Histoloģiju apakšgrupās nebija klīniski nozīmīgas atšķirības attiecībā uz pemetrekseda un cisplatīna kombinācijas drošuma profilu. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar pemetreksedu un cisplatīnu, bija vajadzīgs mazāks skaits pārliešanu (16,4%, salīdzinot ar 28,9%, p<0,001), eritrocītu pārliešanu (16,1%, salīdzinot ar 27,3%, p<0,001) un trombocītu pārliešanu (1,8, salīdzinot ar 4,5%, p=0,002). Pacientiem vajadzēja arī mazāk eritropoetīna/darbopoetīna (10,4% , salīdzinot ar 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% , salīdzinot ar 6,1%, p=0,004), kā arī dzelzs preparātu (4,3% , salīdzinot ar 7,0%, p=0,021).
NSŠPV, uzturoša terapija
JMEN Daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā 3. fāzes pētījumā (JMEN) tika salīdzināta uzturošā terapijas ar pemetreksedu un labākās atbalsta aprūpes (best supportive care, BSC) (n = 441) efektivitāte un drošums salīdzinājumā ar placebo plus BSC (n = 222) pacientiem ar lokāli progresējošu (IIIB stadija) vai metastātisku (IV stadija) nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV), kuriem nebija progresēšanas pēc 4 pirmās izvēles dubultterapijas cikliem ar cisplatīnu vai karboplatīnu kombinācijā ar gemcitabīnu, paklitakselu vai docetakselu. Pirmās izvēles dubultterapija ar pemetreksedu nebija iekļauta. Visiem šajā pētījumā iekļautajiem pacientiem ECOG rādītājs bija 0. vai 1. Pacienti saņēma uzturošu terapiju līdz slimības progresēšanai. Efektivitāte un drošums tika noteikts no randomizācijas brīža pēc pirmās izvēles (indukcijas) terapijas pabeigšanas. Pacienti vidēji saņēma 5 uzturošās terapijas ciklus ar pemetreksedu un 3,5 ciklus ar placebo. Kopumā 213 pacienti (48,3%) pabeidza ≥ 6 pemetrekseda terapijas cikliem un kopumā 103 pacienti (23,4%) pabeidza ≥ 10 cikliem.
Pētījumā sasniedza primāro mērķa kritēriju un pierādīja statistiski nozīmīgu PFS (progression free survival; dzīvildze bez slimības progresēšanas) uzlabošanos pemetrekseda grupā salīdzinājumā ar placebo grupu (n = 581, neatkarīgi novērtēta populācija; mediāni attiecīgi 4,0 mēneši un 2,0 mēneši) (riska attiecība = 0,60, 95% TI = 0,49-0,73, p < 0,00001). Neatkarīgs pacientu skenēšanas attēlu novērtējums apstiprināja pētnieku PFS novērtējuma rezultātus. Kopējās populācijas (n = 663) mediānā kopējā dzīvildze bija 13,4 mēneši pemetrekseda un 10,6 mēneši placebo grupā, riska attiecība = 0,79 (95% TI = 0,65 – 0,95, p = 0,01192).
Tāpat kā citos pemetrekseda pētījumos, arī JMEN tika novērota efektivitātes atšķirība atbilstoši NSŠPV histoloģijai. Pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (n = 430, neatkarīgi
21

novērtēta populācija) mediānā PFS bija 4,4 mēneši pemetrekseda grupā un 1,8 mēneši placebo grupā, riska attiecība = 0,47 (95% TI = 37-0,60, p = 0,00001. Mediānā kopējā dzīvildze pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (n = 481) bija 15,5 mēneši pemetrekseda grupā un 10,3 mēneši placebo grupā (riska attiecība = 0,70 (95% TI = 0,56-0,88, p = 0,002). Iekļaujot indukcijas fāzi, mediānā kopējā dzīvildze pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas bija 18,6 mēneši pemetrekseda grupā un 13,6 mēneši placebo grupā (riska attiecība = 0,71 (95% TI = 0,56-0,88, p = 0,002). PFS un kopējās dzīvildzes rezultāti pacientiem ar plakanšūnu histoloģiju neliecina par kādām pemetrekseda priekšrocībām salīdzinājumā ar placebo. Klīniskas nozīmīgas pemetrekseda drošuma profila atšķirības histoloģijas apakšgrupās nenovēroja.

JMEN: Kaplana-Meiera dzīvildzes bez slimības progresēšanas (PFS) un kopējās dzīvildzes līknes pemetreksedam, salīdzinot ar placebo, pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

Kopējā dzīvildze

Dzīvildzes bez slimības progresēšanas varbūtība
Dzīildzes varbūtība

1.0

0.9

Pemetrexed

0.8

Placebo

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

0

6

12

18

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

(mēneši)

1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0
0

Pemetrexed Placebo
6 12 18 24 30 36 42 Dzīvildze (mēneši)

PARAMOUNT Daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā 3. fāzes pētījumā (PARAMOUNT), kurā tika salīdzināta turpmākas pemetrekseda uzturošās terapijas plus BSC (n = 359) un placebo plus BSC (n = 180) efektivitāte un drošums pacientiem ar lokāli progresējošu (IIIB stadija) vai metastātisku (IV stadija) NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas, kuriem nebija slimības progresēšanas pēc četriem pirmās izvēles dubultterapijas ar pemetrekseda un cisplatīna kombinācijas cikliem. No 939 pacientiem, kuri saņēma indukcijas terapiju ar pemetreksedu un cisplatīnu, 539 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu pemetrekseda uzturošo terapiju vai placebo. No randomizētajiem pacientiem 44,9 % bija pilnīga vai daļēja atbildes reakcija, un 51,9 % bija stabilas slimības atbildes reakcija uz indukcijas terapiju ar pemetreksedu un cisplatīnu. Uzturošās terapijas saņemšanai randomizētajiem pacientiem ECOG funkcionālā stāvokļa skalas rādītājam bija jābūt 0. vai 1. Laika no pemetrekseda un cisplatīna indukcijas terapijas līdz uzturošās terapijas uzsākšanai mediāna gan pemetrekseda grupā, gan placebo grupā bija 2,96 mēneši. Randomizētie pacienti saņēma uzturošo terapiju līdz slimības progresēšanai. Efektivitāti un drošumu vērtēja no randomizācijas brīža pēc pirmās izvēles (indukcijas) terapijas pabeigšanas. Pacienti saņēma vidēji 4 pemetrekseda uzturošās terapijas ciklus un 4 placebo ciklus. Pavisam 169 pacienti (47,1 %) saņēma ≥ 6 pemetrekseda uzturošās terapijas ciklus, kas kopumā veido vismaz 10 pemetrekseda terapijas ciklus.

22

Pētījumā sasniedza primāro mērķa kritēriju un pierādīja statistiski nozīmīgu PFS rādītāju uzlabošanos pemetrekseda grupā salīdzinājumā ar placebo grupu (n = 472, neatkarīgi novērtētā populācija; mediāna bija attiecīgi 3,9 mēneši un 2,6 mēneši) (riska attiecība = 0,64, 95 % TI = 0,51–0,81, p = 0,0002). Neatkarīgs pacientu skenēšanas attēlu novērtējums apstiprināja pētnieka veiktā PFS vērtējuma rezultātus. Randomizētajiem pacientiem, nosakot no pemetrekseda un pirmās izvēles cisplatīna indukcijas terapijas sākuma, pētnieka noteiktās PFS mediāna bija 6,9 mēneši pemetrekseda grupā un 5,6 mēneši placebo grupā (riska attiecība = 0,59; 95 % TI = 0,47–0,74).

Pēc indukcijas terapijas ar pemetreksedu un cisplatīnu (4 cikliem) ārstēšana ar pemetreksedu bija statistiski pārāka par placebo attiecībā uz OS (mediāna 13,9 mēneši salīdzinājumā ar 11,0 mēnešiem, riska attiecība = 0,78, 95% TI 0,64–0,96, p = 0,0195). Šīs dzīvildzes galīgās analīzes laikā pemetrekseda grupā 28,7 % pacientu bija dzīvi vai zaudēti novērošanai salīdzinājumā ar 21,7 % placebo grupā. Pemetrekseda relatīvā terapeitiskā efektivitāte bija vienāda visās apakšgrupās (arī atkarībā no slimības stadijas, atbildes reakcijas uz indukcijas terapiju, ECOG PS, smēķēšanas, dzimuma, histoloģijas un vecuma) un līdzīga tai, kas novērota nekoriģētajā OS un PFS analīzē. Pemetrekseda grupā viena un divu gadu dzīvildzes rādītāji bija attiecīgi 58 % un 32 % salīdzinājumā ar 45 % un 21 % pacientiem placebo grupā. Kopš tika sākta pirmās izvēles indukcijas terapija ar pemetreksedu un cisplatīnu, pacientu kopējās dzīvildzes mediāna pemetrekseda un placebo grupā bija attiecīgi 16,9 un 14,0 mēneši (riska attiecība 0,78, 95 % TI 0,64–0,96). Pēc pētījuma terapiju saņēma attiecīgi 64,3 % un 71,7 % pemetrekseda un placebo grupas pacientu.

PARAMOUNT: Kaplana-Meiera dzīvildzes bez slimības progresēšanas (PFS) un kopējās dzīvildzes (OS) līknes, turpinot pemetrekseda uzturošo terapiju salīdzinājumā ar placebo pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (mērījumi veikti no randomizācijas)

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

Kopējā dzīvildze

PSuFrvSivalPrProobbaabibliiltiyty
OS Probability

1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0
0

1.0

0.9

Pemetrexed _ _ _ Placebo

0.8 0.7

Pemetrexed Placebo

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

3

6

9

12

15

PTFiSmeT(iMmoenth(Ms)onths)

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
OS Time (Months)

Pemetrekseda uzturošās terapijas drošuma profils abos pētījumos — JMEN un PARAMOUNT — bija līdzīgs.
Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus pemetreksedam visās pediatriskās populācijas apakšgrupās pieteiktajās indikācijās (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Pemetrekseda farmakokinētiskās īpašības pēc monoterapijas lietošanas novērtētas 426 vēža pacientiem ar dažādiem norobežotiem audzējiem, ievadot 0,2 – 838 mg/m2 devu infūzijas veidā 10 minūšu laikā. Pemetrekseda līdzsvara stāvokļa izkliedes tilpums ir 9 l/m2. In vitro pētījumi liecina, ka aptuveni 81% pemetrekseda saistās ar plazmas olbaltumvielām. Saistīšanos būtiski neietekmē dažādas pakāpes nieru darbības traucējumi. Pemetrekseds tiek pakļauts ierobežotam metabolismam aknās. Pemetrekseds tiek izvadīts galvenokārt ar urīnu, 70 – 90% no lietotās devas tiek konstatēti
23

nemainītā veidā urīnā pirmo 24 stundu laikā pēc lietošanas. In vitro pētījumi liecina, ka pemetreksedu aktīvi izdala OAT3 (organiskā anjona 3. transportviela). Pemetrekseda kopējais sistēmiskais klīrenss ir 91,8 ml/min un plazmas eliminācijas pusperiods ir 3,5 stundas pacientiem ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss 90 ml/min). Klīrensa atšķirības pacientu vidū ir mērenas 19,3% apjomā. Pemetrekseda kopējā sistēmiskā iedarbība (AUC) un maksimālā koncentrācija plazmā palielinās proporcionāli devai. Pemetrekseda farmakokinētika ir vienāda vairākos ārstēšanas ciklos.
Pemetrekseda farmakokinētiskās īpašības neietekmē vienlaicīgi lietots cisplatīns. Iekšķīgi lietotas folskābes un intramuskulāri ievadīta B12 vitamīna papildterapija neietekmē pemetrekseda farmakokinētiku.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Pemetrekseda lietošana grūsnām pelēm izraisīja samazinātu augļa dzīvotspēju, samazinātu augļa svaru, nepilnīgu dažu skeleta struktūru pārkaulošanos un aukslēju šķeltni.
Pemetrekseda lietošana peļu tēviņiem izraisīja reproduktīvu toksicitāti, kam raksturīgi samazināti fertilitātes rādītāji un sēklinieku atrofija. Pētījumā ar dzinējsuņiem, kuriem 9 mēnešus ilgi tika veiktas intravenozas bolus injekcijas, novēroja ietekmi uz sēkliniekiem (sēklinieku epitēlija audu deģenerācija/nekroze). Tas liecina, ka pemetrekseds var vājināt vīriešu fertilitāti. Sieviešu fertilitāte nav pētīta.
Pemetrekseds nebija mutagēns ne in vitro hromosomu aberācijas testā Ķīnas kāmju olnīcu šūnās, ne Eimsa testā. Pierādīts, ka pemetrekseds ir klastogēns in vivo kodoliņu testā pelēm.
Pētījumi pemetrekseda kancerogēnisko īpašību novērtēšanai nav veikti.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Mannīts (E421) Sālsskābe (pH pielāgošanai) Nātrija hidroksīds (pH pielāgošanai)
6.2. Nesaderība
Pemetrekseds ir fizikāli nesaderīgs ar kalciju saturošiem šķīdinātājiem, tai skaitā Ringera laktāta šķīdumu injekcijām un Ringera šķīdumu injekcijām. Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).
6.3. Uzglabāšanas laiks
Neatvērti flakoni 2 gadi.
Izšķīdinātie un infūziju šķīdumi Pagatavoto Pemetrexed Sandoz šķīdumu ķīmiskā un fizikālā stabilitāte ir pierādīta, četru dienu garumā uzglabājot 2–8 °C temperatūrā un četru dienu garumā uzglabājot temperatūrā līdz 25 °C.
Pemetrexed Sandoz infūzijas šķīdumu ķīmiskā un fizikālā stabilitāte ir pierādīta, četru dienu garumā uzglabājot 2–8 °C temperatūrā un divu dienu garumā uzglabājot temperatūrā līdz 25 °C.
24

No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jālieto nekavējoties. Ja tās netiek nekavējoties izlietotas, par uzglabāšanas ilgumu un apstākļiem pirms lietošanas atbild lietotājs. Ja vien šķīdināšana/atšķaidīšana nav veikta kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos, šim laikam, šķīdumu uzglabājot 2–8 °C temperatūrā, parasti nevajadzētu būt ilgākam par 24 stundām.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Pemetrexed Sandoz 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai 10 ml tilpuma caurspīdīga 1. tipa stikla flakoni ar hlorbutilgumijas aizbāzni, uzskrūvējamu alumīnija vāciņu un noraujamu alumīnija vāciņu. Flakonā 100 mg pemetrekseda. Viens flakons iepakojumā ar plastmasas aizsargapvalku.
Pemetrexed Sandoz 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai 50 ml tilpuma caurspīdīga 1. tipa stikla flakoni ar hlorbutilgumijas aizbāzni, uzskrūvējamu alumīnija vāciņu un noraujamu alumīnija vāciņu. Flakonā 500 mg pemetrekseda. Viens flakons iepakojumā ar plastmasas aizsargapvalku.
Pemetrexed Sandoz 1000 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai 100 ml tilpuma caurspīdīga 1. tipa stikla flakoni ar hlorbutilgumijas aizbāzni, uzskrūvējamu alumīnija vāciņu un noraujamu alumīnija vāciņu. Flakonā 1000 mg pemetrekseda. Viens flakons iepakojumā ar plastmasas aizsargapvalku.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
1. Pemetrekseda šķīdināšanas un turpmākas atšķaidīšanas laikā ievadīšanai intravenozas infūzijas veidā ievērojiet aseptiku.
2. Aprēķiniet devu un nepieciešamo Pemetrexed Sandoz flakonu skaitu. Katrs flakons satur vairāk pemetrekseda, lai atvieglotu uz etiķetes norādītā daudzuma iegūšanu.
3. Pemetrexed Sandoz 100 mg Izšķīdiniet 100 mg flakonu saturu 4,2 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma injekcijām (bez konservantiem), iegūstot šķīdumu, kas satur 25 mg/ml pemetrekseda.
Pemetrexed Sandoz 500 mg Izšķīdiniet 500 mg flakonu saturu 20 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma injekcijām (bez konservantiem), iegūstot šķīdumu, kas satur 25 mg/ml pemetrekseda.
Pemetrexed Sandoz 1000 mg Izšķīdiniet 1000 mg flakonu saturu 40 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma injekcijām (bez konservantiem), iegūstot šķīdumu, kas satur 25 mg/ml pemetrekseda.
Viegli groziet katru flakonu, līdz pulveris ir pilnīgi izšķīdis. Iegūtais šķīdums ir dzidrs un tā krāsa ir no bezkrāsainas līdz gaiši dzeltenai, kas nelabvēlīgi neietekmē zāļu kvalitāti. Pagatavotā šķīduma pH ir 6,6 – 7,8. Nepieciešama turpmāka atšķaidīšana.
4. Nepieciešamais pagatavotā pemetrekseda šķīduma daudzums tālāk jāatšķaida līdz 100 ml tilpumam. Atšķaidīšanai var izmantot 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām (bez konservanta) vai 50 mg/ml (5 %) glikozes šķīdumu injekcijām (bez konservanta). Atšķaidītais šķīdums jāievada 10 minūšu ilgas infūzijas veidā.
25

5. Iepriekš norādītajā veidā pagatavotie pemetrekseda infūziju šķīdumi ir saderīgi ar polivinilhlorīda un poliolefīna ievadīšanas sistēmām un i.v. infūzijas maisiņiem.
6. Parenterāli ievadāmās zāles pirms lietošanas vizuāli jāpārbauda, vai tās nesatur sīkas daļiņas un vai nav mainījusies to krāsa. Ja redzamas sīkas daļiņas, neievadiet zāles.
7. Pemetrekseda šķīdumi ir paredzēti tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai citi izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
Piesardzības pasākumi pagatavošanas un ievadīšanas laikā: tāpat kā, lietojot citus iespējami toksiskus pretvēža līdzekļus, pagatavojot pemetrekseda infūziju šķīdumus, jāievēro piesardzība. Ieteicams lietot cimdus. Ja pemetrekseda šķīdums nonāk saskarē ar ādu, nekavējoties un kārtīgi nomazgājiet ādu ar ziepēm un ūdeni. Ja pemetrekseda šķīdumi nonāk saskarē ar gļotādām, noskalojiet tās kārtīgi ar ūdeni. Pemetrekseds nav čūlas veidojošs līdzeklis. Specifiska antidota pemetrekseda ekstravazācijas gadījumā nav. Dažos gadījumos ziņots par pemetrekseda ekstravazāciju, ko pētnieki nevērtēja kā nopietnu. Ekstravazācija jāārstē atbilstoši vietējai standarta praksei, tāpat kā lietojot citus čūlas neveidojošus līdzekļus.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Austrija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS EU/1/15/1037/001 EU/1/15/1037/002 EU/1/15/1037/003
9. REĢISTRĀCIJAS/ PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2015. gada 18. septembris
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
26

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀLU LIETOŠANU.
27

A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Ebewe Pharma Ges.m.b.H Nfg.KG Mondseestrasse 11 A – 4866 Unterach Austrija Lek Pharmaceuticals d.d Verovškova57 Sl -1526 Ljubljana Slovēnija Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (Skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
28

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
29

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
30

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KARTONA KĀRBIŅA
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Pemetrexed Sandoz 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai pemetrexed
2. AKTĪVĀS VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs flakons satur 100 mg pemetrekseda (pemetrekseda nātrija sāls veidā). Pēc atšķaidīšanas katrs flakons satur 25 mg/ml pemetrekseda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur mannītu (E421), sālsskābi un nātrija hidroksīdu (pH pielāgošanai) Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai. 1 flakons
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Tikai vienreizējai lietošanai. Intravenozai lietošanai pēc šķīdināšanas un atšķaidīšanas. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
31

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 6250 Kundl Austrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1037/001
13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts. 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS <2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.> 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs}
32

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pemetrexed Sandoz 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai pemetrexed Intravenozai lietošanai pēc šķīdināšanas un atšķaidīšanas. 2. LIETOŠANAS METODE 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 100 mg 6. CITA
33

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KARTONA KĀRBIŅA
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Pemetrexed Sandoz 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai pemetrexed
2. AKTĪVĀS VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs flakons satur 500 mg pemetrekseda (pemetrekseda nātrija sāls veidā). Pēc atšķaidīšanas katrs flakons satur 25 mg/ml pemetrekseda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur mannītu (E421), sālsskābi un nātrija hidroksīdu (pH pielāgošanai) Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai. 1 flakons
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-i) Tikai vienreizējai lietošanai. Intravenozai lietošanai pēc šķīdināšanas un atšķaidīšanas. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
34

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 6250 Kundl Austrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1037/002
13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts. 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs}
35

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pemetrexed Sandoz 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai pemetrexed Intravenozai lietošanai pēc šķīdināšanas un atšķaidīšanas. 2. LIETOŠANAS METODE 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 500 mg 6. CITA
36

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KARTONA KĀRBIŅA
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Pemetrexed Sandoz 1000 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai pemetrexed
2. AKTĪVĀS VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs flakons satur 1000 mg pemetrekseda (pemetrekseda nātrija sāls veidā). Pēc atšķaidīšanas katrs flakons satur 25 mg/ml pemetrekseda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur mannītu, sālsskābi un nātrija hidroksīdu (pH pielāgošanai) Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai. 1 flakons
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-i) Tikai vienreizējai lietošanai. Intravenozai lietošanai pēc šķīdināšanas un atšķaidīšanas. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM neredzamā un NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
37

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 6250 Kundl Austrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1037/003
13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts. 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs}
38

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pemetrexed Sandoz 1000 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai pemetrexed Intravenozai lietošanai pēc šķīdināšanas un atšķaidīšanas. 2. LIETOŠANAS METODE 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 1000 mg 6. CITA
39

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
40

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Pemetrexed Sandoz 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Pemetrexed Sandoz 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Pemetrexed Sandoz 1000 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai
Pemetrexed
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Ja Jums ir jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz
iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4.punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Pemetrexed Sandoz un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Pemetrexed Sandoz lietošanas 3. Kā lietot Pemetrexed Sandoz 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Pemetrexed Sandoz 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Pemetrexed Sandoz un kādam nolūkam tās lieto
Pemetrexed Sandoz ir zāles, ko izmanto vēža ārstēšanai. Pemetrexed Sandoz lieto kombinācijā ar cisplatīnu, citām pretvēža zālēm, ļaundabīgas pleiras mezoteliomas (vēža veids, kas skar plaušu apvalku) ārstēšanai pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju.
Pemetrexed Sandoz lieto arī kombinācijā ar cisplatīnu vēlīnas stadijas plaušu vēža sākotnējai ārstēšanai.
Pemetrexed Sandoz Jums var nozīmēt, ja Jums ir vēlīnas stadijas plaušu vēzis un slimība nav reaģējusi uz ārstēšanu vai ja sākotnējā ķīmijterapija to nav būtiski mainījusi.
Pemetrexed Sandoz ir arī līdzeklis vēlīnas stadijas plaušu vēža ārstēšanai pacientiem, kuriem slimība progresējusi pēc sākotnējās ķīmijterapijas.
2. Kas Jums jāzina pirms Pemetrexed Sandoz lietošanas
Nelietojiet Pemetrexed Sandoz šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija (paaugstināta jutība) pret pemetreksedu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo
zāļu sastāvdaļu; - ja Jūs barojat bērnu ar krūti; ārstēšanas ar Pemetrexed Sandoz laikā bērna barošana ar krūti ir
jāpārtrauc; - ja nesen esat saņēmis (-usi) vai gatavojaties saņemt vakcīnu pret dzelteno drudzi.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Pemetrexed Sandoz saņemšanas konsultējieties ar ārstu vai slimnīcas farmaceitu.
Ja Jums pašlaik ir vai agrāk ir bijuši nieru darbības traucējumi, konsultējieties ar ārstu vai slimnīcas farmaceitu, jo varbūt Jūs nedrīkstat saņemt Pemetrexed Sandoz.
41

Pirms katras infūzijas Jums paņems asins paraugus, lai novērtētu, vai Jums ir pietiekama nieru un aknu darbība un lai pārbaudītu, vai Jums ir pietiekami daudz asins šūnu, lai saņemtu Pemetrexed Sandoz. Ārsts var izlemt mainīt devu vai atlikt ārstēšanu atkarībā no Jūsu vispārējā stāvokļa un, ja Jūsu asins šūnu skaits ir pārāk mazs. Ja Jūs saņemat arī cisplatīnu, ārsts pārliecināsies, vai Jūs esat pietiekami hidratēts un saņemat atbilstošu ārstēšanu, lai pirms un pēc cisplatīna saņemšanas novērstu vemšanu.
Lūdzu informējiet savu ārstu, ja Jums ir veikta vai ir paredzēta staru terapija, jo, lietojot Pemetrexed Sandoz, var būt agrīna vai vēlīna reakcija uz starojumu.
Ja nesen esat vakcinēts, lūdzu, pastāstiet to ārstam, jo, lietojot Pemetrexed Sandoz, tas var izraisīt nevēlamas blakusparādības.
Ja Jums pašreiz ir vai agrāk ir bijusi sirds slimība, lūdzu, pastāstiet to savam ārstam.
Ja Jums ap plaušām uzkrājas šķidrums, ārsts var izlemt izvadīt šo šķidrumu pirms Pemetrexed Sandoz lietošanas.
Bērni un pusaudži Pemetrexed Sandoz nav paredzēts lietošanai pediatriskā populācijā.
Citas zāles un Pemetrexed Sandoz Lūdzu, pastāstiet ārstam, ja Jūs lietojat jebkādas zāles sāpju vai iekaisuma (pietūkuma) ārstēšanai, piemēram, zāles, ko sauc par nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem (NPL), tai skaitā zāles, ko pārdod bez ārsta receptes (piemēram, ibuprofēnu). Pieejami vairāku veidu NPL ar atšķirīgu darbības ilgumu. Pamatojoties uz Jums plānoto Pemetrexed Sandoz infūzijas datumu un/vai nieru stāvokli, ārstam Jums jāiesaka, kādas zāles un kad Jūs varat lietot. Ja neesat pārliecināts, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu, vai kādas no Jūsu zālēm ir NPL.
Pastāstiet ārstam vai slimnīcas farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte Grūtniecība Ja Jūs esat grūtniece, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, konsultējieties ar ārstu. Jāizvairās no Pemetrexed Sandoz lietošanas grūtniecības laikā. Ārsts apspriedīs ar Jums iespējamo risku, ko rada Pemetrexed Sandoz lietošana grūtniecības laikā. Ārstēšanas laikā ar Pemetrexed Sandoz sievietēm jālieto efektīva kontracepcijas metode.
Barošana ar krūti Ja Jūs barojat bērnu ar krūti, pastāstiet par to ārstam. Ārstēšanas ar Pemetrexed Sandoz laikā bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.
Fertilitāte Vīriešiem nav ieteicams kļūt par bērna tēvu Pemetrexed Sandoz lietošanas laikā un līdz 6 mēnešiem pēc ārstēšanas, tādēļ Pemetrexed Sandoz terapijas laikā un vēl 6 mēnešus pēc tās jāizmanto efektīva kontracepcija. Ja vēlaties kļūt par bērna tēvu ārstēšanas laikā vai 6 mēnešu laikā pēc zāļu saņemšanas, konsultējieties ar savu ārstu vai farmaceitu. Pirms ārstēšanas uzsākšanas Jūs varat konsultēties par spermas saglabāšanu. Vīriešiem pirms ārstēšanas sākšanas ieteicams konsultēties par spermas iekonservēšanu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Pemetrexed Sandoz Jums var izraisīt nogurumu. Esiet uzmanīgs, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismu(-s).
Pemetrexed Sandoz satur nātriju
42

Pemetrexed Sandoz 100 mg Pemetrexed Sandoz 100 mg satur mazāk nekā 1 mmol (23 mg) nātrija vienā flakonā, t.i., tās “praktiski nesatur nātriju”.
Pemetrexed Sandoz 500 mg Pemetrexed Sandoz 500 mg satur 54 mg nātrija vienā flakonā. Tas jāņem vērā pacientiem, kam noteikta diēta ar kontrolētu nātrija saturu.
Pemetrexed Sandoz 1000 mg Pemetrexed Sandoz 1000 mg satur 108 mg nātrija vienā flakonā. Tas jāņem vērā pacientiem, kam noteikta diēta ar kontrolētu nātrija saturu.
3. Kā lietot Pemetrexed Sandoz
Pemetrexed Sandoz deva ir 500 miligrami uz katru ķermeņa virsmas laukuma kvadrātmetru. Jums izmērīs auguma garumu un Jūs nosvērs, lai aprēķinātu ķermeņa virsmas laukumu. Ārsts izmantos šo ķermeņa virsmas laukumu, lai aprēķinātu Jums pareizo devu. Šo devu var pielāgot vai ārstēšanu var atlikt atkarībā no asins šūnu skaita un Jūsu vispārējā stāvokļa. Pirms ievadīšanas Jums slimnīcas farmaceits, medicīnas māsa vai ārsts sajauks Pemetrexed Sandoz pulveri ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām.
Jūs vienmēr saņemsiet Pemetrexed Sandoz infūzijas veidā kādā no vēnām. Infūzija ilgs aptuveni 10 minūtes.
Pemetrexed Sandoz lietošana kombinācijā ar cisplatīnu: ārsts vai slimnīcas farmaceits noteiks Jums nepieciešamo devu, pamatojoties uz Jūsu garumu un ķermeņa masu. Cisplatīnu arī ievada infūzijas veidā vienā no vēnām aptuveni 30 minūtes pēc tam, kad pabeigta Pemetrexed Sandoz infūzija. Cisplatīna infūzija ilgs aptuveni 2 stundas.
Parasti Jums infūzija jāsaņem vienu reizi 3 nedēļās.
Papildus zāles Kortikosteroīdi: ārsts Jums parakstīs steroīdu tabletes (kas atbilst 4 miligramiem deksametazona divreiz dienā), kas Jums būs jālieto dienu pirms ārstēšanas ar Pemetrexed Sandoz, Pemetrexed Sandoz lietošanas dienā un dienu pēc tam. Šīs zāles Jums jālieto, lai samazinātu ādas reakciju biežumu un smaguma pakāpi, kas Jums var rasties pretvēža terapijas laikā.
Vitamīnu papildterapija: Pemetrexed Sandoz lietošanas laikā ārsts Jums parakstīs iekšķīgi folskābi (vitamīnu) vai folskābi saturošus multivitamīnus (350 – 1000 mikrogramu), kas Jums būs jālieto vienu reizi dienā. Jums jālieto vismaz 5 devas 7 dienas pirms Pemetrexed Sandoz pirmās devas lietošanas. Jums jāturpina lietot folskābi 21 dienu pēc Pemetrexed Sandoz pēdējās devas lietošanas. Jūs saņemsiet arī B12 vitamīna injekciju (1000 mikrogrami) nedēļu pirms Pemetrexed Sandoz lietošanas un pēc tam aptuveni vienu reizi 9 nedēļās (atbilstoši 3 Pemetrexed Sandoz terapijas kursiem). B12 vitamīns un folskābe Jums tiek nozīmēti, lai samazinātu iespējamo pretvēža terapijas toksisko ietekmi.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Jums nekavējoties jāsazinās ar ārstu, ja pamanāt kādu no šīm reakcijām:
43

 drudzis vai infekcija (bieži): ja Jums ir temperatūra 38ºC vai augstāka, svīšana vai infekcijas pazīmes (jo Jums var būt mazāk balto asins šūnu nekā normā, kas ir novērojams ļoti bieži). Infekcija (sepse) var būt smaga un izraisīt nāvi;
 ja Jūs sajūtat sāpes krūtīs (bieži) vai Jums ir ātra sirdsdarbība (retāk);  ja Jums ir sāpes, apsārtums, pietūkums vai čūlas mutes dobumā (ļoti bieži);  alerģiska reakcija: ja Jums rodas izsitumi uz ādas (ļoti bieži)/dedzināšanas vai durstīšanas
sajūta (bieži) vai drudzis (bieži). Retos gadījumos ādas reakcijas var būt smagas un izraisīt nāvi. Sazinieties ar savu ārstu, ja Jums ir smagi izsitumi, nieze vai bullas (Stīvensa-Džonsona sindroms vai toksiska epidermas nekrolīze);  ja Jums rodas nogurums, ģībšanas sajūta, viegli rodas elpas trūkums vai ja Jūs izskatāties bāls (jo Jums var būt mazāk hemoglobīna nekā normā, kas ir novērojams ļoti bieži);  ja Jums rodas asiņošana no smaganām, deguna vai mutes, vai asiņošana, kas neapstājas, sārts vai rozīgs urīns, negaidīts asinsizplūdums (jo Jums var būt mazāk trombocītu nekā normā, kas ir novērojams ļoti bieži);  ja Jums rodas pēkšņs elpas trūkums, stipras sāpes krūtīs vai klepus ar asiņainām krēpām (retāk) (tas var liecināt par trombu plaušu asinsvados).
Lietojot Pemetrexed Sandoz, iespējamās blakusparādības ir šādas.
Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):  mazs balto asins šūnu skaits;  zems hemoglobīna līmenis (anēmija);  mazs trombocītu skaits;  caureja;  vemšana;  sāpes, apsārtums, pietūkums vai čūlas mutē;  slikta dūša;  ēstgribas zudums;  nogurums (nespēks);  izsitumi uz ādas;  matu izkrišana;  aizcietējums;  sajūtu zudums;  nieres: izmainītas asins analīzes.
Bieži (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem):  alerģiska reakcija: izsitumi uz ādas/dedzinoša vai durstoša sajūta;  infekcija, ieskaitot sepsi;  drudzis;  atūdeņošanās (dehidratācija);  nieru mazspēja;  ādas kairinājums un nieze;  sāpes krūtīs;  muskuļu vājums;  konjunktivīts (acs iekaisums);  kuņģa darbības traucējumi;  sāpes vēderā;  garšas izmaiņas;  aknas: izmainītas asins analīzes;  asarojošas acis;  pastiprināta ādas pigmentācija.
Retāk (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem):  akūta nieru mazspēja;
44

 ātra sirdsdarbība;  barības vada gļotādas iekaisums novērots, lietojot Pemetrexed Sandoz/staru terapiju;  kolīts (resnās zarnas gļotādas iekaisums, kopā ar zarnu vai taisnās zarnas asiņošanu);  intersticiāls pneimonīts (rētaini plaušu gaisa maisu bojājumi);  tūska (pārmērīga šķidruma uzkrāšanās organisma audos, kas rada pietūkumu);  dažiem pacientiem bijusi sirdslēkme, insults vai „mikroinsults”, lietojot Pemetrexed Sandoz
parasti kopā ar citu pretvēža terapiju;  pancitopēnija — maza leikocītu, eritrocītu un trombocītu skaita kombinācija;  Pacientiem, kuri pirms Pemetrexed Sandoz terapijas, tās laikā vai pēc tās ārstēti arī ar staru
terapiju, var rasties starojuma pneimonīts (plaušu gaisa maisu rētošanās, kas saistīta ar staru terapiju);  ziņots par sāpēm ekstremitātēs, zemu temperatūru un ādas krāsas pārmaiņām;  trombi plaušu asinsvados (plaušu embolija).
Reti (var rasties līdz 1 no 1000 cilvēkiem):  ar staru terapiju saistīti specifiski, smagi ādas bojājumi (smagam saules apdegumam līdzīgi ādas bojājumi), kas var rasties uz iepriekš apstarotas ādas vairākas dienas vai gadus pēc apstarošanas;  bullozi stāvokļi (ar ādas lobīšanos saistītas slimības), ieskaitot Stīvensa-Džonsona sindromu un toksisku epidermas nekrolīzi;  Ar imunitāti saistīta hemolītiskā anēmija (anēmija, kuras cēlonis ir antivielu izraisīta eritrocītu bojāeja);  hepatīts (aknu iekaisums);  anafilaktisks šoks (smaga alerģiska reakcija).
Nav zināms: biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem Apakšējo ekstremitāšu pietūkums ar sāpēm un apsārtumu; Pastiprināta urīna izdalīšanās; Slāpes un pastiprināta ūdens uzņemšana; Hipernatrēmija – paaugstināts nātrija līmenis asinīs; Ādas, galvenokārt apakšējo ekstremitāšu, iekaisums ar pietūkumu, sāpēm un apsārtumu.
Ja Jums ir šaubas par kādu blakusparādību(-ām), konsultējieties ar ārstu.
Jums var būt jebkuri šeit minētie simptomi un/vai stāvokļi. Jums nekavējoties jāinformē savs ārsts, ja parādās kāda no šīm nevēlamajām blakusparādībām.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums ir jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Pemetrexed Sandoz
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz iepakojuma (Der.līdz).
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Pēc izšķīdināšanas un infūzijas Pagatavoto Pemetrexed Sandoz šķīdumu ķīmiskā un fizikālā stabilitāte ir pierādīta, četru dienu garumā uzglabājot 2–8 °C temperatūrā un četru dienu garumā uzglabājot temperatūrā līdz 25 °C.
45

Pemetrexed Sandoz infūzijas šķīdumu ķīmiskā un fizikālā stabilitāte ir pierādīta, četru dienu garumā uzglabājot 2–8 °C temperatūrā un divu dienu garumā uzglabājot temperatūrā līdz 25 °C.
No mikrobioloģijas viedokļa šīs zāles jāizlieto nekavējoties. Ja tās netiek nekavējoties izlietotas, par uzglabāšanas ilgumu un apstākļiem pirms lietošanas atbild lietotājs. Ja vien šķīdināšana/atšķaidīšana nav veikta kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos, šis laikam, šķīdumu uzglabājot 2–8° C temperatūrā, parasti nevajadzētu būt ilgākam par 24 stundām.
Nelietot šīs zāles, ja redzamas daļiņas vai krāsas pārmaiņas.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Pemetrexed Sandoz satur
Aktīvā viela ir pemetrekseds.
Pemetrexed Sandoz 100 mg: katrā flakonā ir 100 miligramu pemetrekseda (pemetrekseda nātrija sāls veidā). Pemetrexed Sandoz 500 mg: katrā flakonā ir 500 miligramu pemetrekseda (pemetrekseda nātrija sāls veidā). Pemetrexed Sandoz 1000 mg: katrā flakonā ir 1000 miligramu pemetrekseda (pemetrekseda nātrija sāls veidā).
Pēc izšķīdināšanas pemetrekseda daudzums šķīdumā ir 25 mg/ml. Pirms ievadīšanas veselības aprūpes speciālistam ir jāveic papildus atšķaidīšana.
Pārējās sastāvdaļas ir mannīts (E421), sālsskābe (pH pielāgošanai) un nātrija hidroksīds (pH pielāgošanai) (skatīt 2. punktu, “Pemetrexed Sandoz satur nātriju”).
Pemetrexed Sandoz ārējais izskats un iepakojums Pemetrexed Sandoz ir stikla flakonā iepakots pulveris infūzijas šķīduma koncentrāta pagatavošanai. Tas ir balts vai iedzeltens liofilizēts pulveris.
Katrā Pemetrexed Sandoz iepakojumā ir viens flakons ar plastmasas aizsargapvalku. Flakonā ir 100 mg, 500 mg vai 1000 mg pemetrekseda.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Austrija
Ražotājs Ebewe Pharma Ges.m.b.H Nfg.KG Mondseestrasse 11, Unterach 4866 Austrija
Lek Pharmaceuticals d.d Verovškova57 1526 Ljubljana Slovēnija
46

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību.

België/Belgique/Belgien Sandoz nv/sa Medialaan 40 B-1800 Vilvoorde Tél/Tel.: +32 2 722 97 97 regaff.belgium@sandoz.com

Lietuva Sandoz Pharmaceuticals d.d. filialas Šeimyniškių 3A, LT 09312 Vilnius Tel: +370 5 26 36 037 Info.lithuania@sandoz.com

България ТП Сандоз Бизнес Парк София, Младост 4, Сгр.7Б, ет.3 София 1766 Teл.: + 359 2 970 47 47 regaffairs.bg@sandoz.com

Luxembourg/Luxemburg Sandoz nv/sa Medialaan 40 B-1800 Vilvoorde Tél/Tel.: +32 2 722 97 97 regaff.belgium@sandoz.com

Česká republika Sandoz s.r.o. U Nákladového nádraží 10 CZ-130 00 Praha 3 Tel: +420 221 421 611 office.cz@sandoz.com

Magyarország Sandoz Hungária Kft. Tel.: +36 1 430 2890

Danmark Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej 14 DK-2300 København S Danmark Tlf: + 45 6395 1000 variations.nordic@sandoz.com

Malta Medical Logistics Ltd. ADC Building, Triq L-Esportaturi Mriehel, BKR 3000 Malta Tel: +356 2277 8000 mgatt@medicallogisticsltd.com

Deutschland Hexal AG Industriestrasse 25 D-83607 Holzkirchen Tel: +49 8024 908 0 E-mail: service@hexal.com

Nederland Sandoz B.V. Veluwezoom 22 NL-1327 AH Almere Tel: +31 36 5241600 info.sandoz-nl@sandoz.com

47

Eesti Sandoz d.d. Eesti filiaal Pärnu mnt105 EE-11312 Tallinn Tel.: +372 665 2400 Info.ee@sandoz.com
Ελλάδα Sandoz dd Κηφισίας 18 & Γκύζη GR-151 25 Μαρούσι Τηλ: +30 216 600 500 0
España Sandoz Farmacéutica, S.A. Centro Empresarial Osa Mayor Avda. Osa Mayor, nº 4 28023 (Aravaca) Madrid España Tel: +34 900 456 856 registros.spain@sandoz.com
France Sandoz SAS 49 avenue Georges Pompidou F-92593 Levallois-Perret Cedex Tél: + 33 1 4964 4800
Hrvatska Sandoz d.o.o. Maksimirska 120 10000 Zagreb Tel: + 385 1 2353111 e-mail: upit.croatia@sandoz.com
Ireland Rowex Ltd., Bantry, Co. Cork, Ireland. Tel: + 353 27 50077 e-mail: reg@rowa-pharma.ie
Ísland Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej 14 DK-2300 København S Danmörk Tlf: + 45 6395 1000 variations.nordic@sandoz.com
Italia Sandoz S.p.A Largo Umberto Boccioni 1 I - 21040 Origgio/VA Tel: + 39 02 96541

Norge Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej 14 DK-2300 København S Danmark Tlf: + 45 6395 1000 variations.nordic@sandoz.com
Österreich Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: +43 5338 2000
Polska Sandoz Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 50C 02-672 Warszawa Tel.: + 48 22 209 70 00 biuro.pl@sandoz.com
Portugal Sandoz Farmacêutica Lda. Phone: +351 21 924 19 11
România S.C. Sandoz Pharma Services S.R.L. Calea Floreasca nr. 169A, Cladirea A, etaj 1, sector 1, Bucure ti
Slovenija Lek farmacevtska družba d.d. Tel: +386 1 580 21 11
Slovenská republika Sandoz d.d. organizačná zložka Galvaniho 15/C SK-821 04 Bratislava Tel: + 421 2 48 200 600 info@sandoz.sk
Suomi/Finland Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej 14 DK-2300 Kööpenhamina S Tanska
48

Κύπρος Panayiotis Hadjigeorgiou 31 Yildiz Street, 3042 CY-000 00 Town: Limassol Τηλ: 00357 25372425 hapanicos@cytanet.com.cy
Latvija Sandoz d.d. Latvia filiāle K.Valdemāra iela 33-30 Rīga, LV1010 Tel: + 371 67892006

Tlf: + 45 6395 1000 variations.nordic@sandoz.com
Sverige Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej 14 DK-2300 Köpenhamn S Danmark Tlf: + 45 6395 1000 variations.nordic@sandoz.com
United Kingdom Sandoz Limited Frimley Business Park Camberley, GU16 7SR, UK Tel: + 44 1276 698020 uk.regaffairs@sandoz.com

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu. ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem.
Norādījumi par sagatavošanu lietošanai un iznīcināšanu
1. Pemetrekseda šķīdināšanas un turpmākas atšķaidīšanas laikā ievadīšanai intravenozas infūzijas veidā ievērojiet aseptiku.
2. Aprēķiniet devu un nepieciešamo Pemetrexed Sandoz flakonu skaitu. Katrā flakonā ir vairāk pemetrekseda, lai atvieglotu uz etiķetes norādītā daudzuma iegūšanu.
3. Pemetrexed Sandoz 100 mg: izšķīdiniet 100 mg flakona saturu 4,2 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumā injekcijām (bez konservanta), iegūstot šķīdumu, kas satur pemetreksedu 25 mg/ml. Pemetrexed Sandoz 500 mg: izšķīdiniet 500 mg flakona saturu 20 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumā injekcijām (bez konservanta), iegūstot šķīdumu, kas satur pemetreksedu 25 mg/ml. Pemetrexed Sandoz 1000 mg: Izšķīdiniet 1000 mg flakona saturu 40 ml 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda injekciju šķīduma (bez konservanta), iegūstot šķīdumu, kas satur pemetreksedu 25 mg/ml.
Viegli groziet katru flakonu, līdz pulveris ir pilnīgi izšķīdis. Iegūtais šķīdums ir dzidrs, un tā krāsa ir no bezkrāsainas līdz dzeltenai vai zaļgani dzeltenai, kas nelabvēlīgi neietekmē zāļu kvalitāti. Pagatavotā šķīduma pH ir 6,6 – 7,8. Nepieciešama turpmāka atšķaidīšana.
4. Nepieciešamais pagatavotā pemetrekseda šķīduma daudzums tālāk jāatšķaida līdz 100 ml tilpumam. Atšķaidīšanai var izmantot 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām (bez konservanta) vai 50 mg/ml (5 %) glikozes šķīdumu injekcijām (bez konservanta). Atšķaidītais šķīdums jāievada 10 minūšu ilgas infūzijas veidā.

49

5. Iepriekš norādītajā veidā pagatavoti pemetrekseda infūzijas šķīdumi ir saderīgi ar polivinilhlorīda un poliolefīna ievadīšanas sistēmām un i.v. infūzijas maisiņiem. Pemetrekseds nav saderīgs ar šķīdinātājiem, kas satur kalciju, arī Ringera laktāta šķīdumu injekcijām un Ringera šķīdumu injekcijām.
6. Parenterāli ievadāmās zāles pirms lietošanas vizuāli jāpārbauda, vai tās nesatur sīkas daļiņas un vai nav mainījusies to krāsa. Ja redzamas sīkas daļiņas, neievadiet zāles.
7. Pemetrekseda šķīdumi ir paredzēti tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
Brīdinājumi par sagatavošanu un ievadīšanu: tāpat kā ar citiem iespējami toksiskiem pretvēža līdzekļiem, strādājot ar pemetrekseda šķīdumiem infūzijām un tos gatavojot, jāievēro piesardzība. Ieteicams lietot cimdus. Ja pemetrekseda šķīdums ir nokļuvis uz ādas, tā nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja pemetrekseda šķīdums ir nokļuvis uz gļotādas, tā rūpīgi jānoskalo ar ūdeni. Pemetrekseds neizraisa ādas čūlas. Specifiska antidota pemetrekseda ekstravazācijas gadījumā nav. Dažos gadījumos ziņots par pemetrekseda ekstravazāciju, ko pētnieki nevērtēja kā nopietnu. Ekstravazācija jāārstē atbilstoši vietējai standarta praksei, tāpat kā lietojot citus čūlas neveidojošus līdzekļus.
50