Pemetrexed Genthon

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

ZĀĻU NOSAUKUMS

Pemetrexed Genthon 25 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens ml koncentrāta satur 25 mg pemetrekseda (Pemetrexedum) (kā pemetrekseda diarginīns).

Vienā 4 ml koncentrāta flakonā ir 100 mg pemetrekseda (kā pemetrekseda diarginīns).

Vienā 20 ml koncentrāta flakonā ir 500 mg pemetrekseda (kā pemetrekseda diarginīns).

Vienā 40 ml koncentrāta flakonā ir 1000 mg pemetrekseda (kā pemetrekseda diarginīns).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

Dzidrs, bezkrāsains vai gaiši dzeltens līdz brūns, dzeltenbrūns vai zaļgandzeltens šķīdums.

Koncentrāta pH ir no 8,3 līdz 9,0.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

Terapeitiskās indikācijas

Ļaundabīga pleiras mezotelioma

Pemetrexed Genthon kombinācijā ar cisplatīnu indicēts iepriekš ar ķīmijterapiju neārstētu pacientu, kuriem ir nerezecējama ļaundabīga pleiras mezotelioma, ārstēšanai.

Nesīkšūnu plaušu vēzis

Pemetrexed Genthon kombinācijā ar cisplatīnu ir indicēts pirmās izvēles terapijai pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku nesīkšūnu plaušu vēzi bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pemetrexed Genthon indicēts kā monoterapija lokāli progresējoša vai metastātiska nesīkšūnu plaušu vēža bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas uzturošai terapijai pacientiem, kuriem slimība nav progresējusi uzreiz pēc platīnu saturošas ķīmijterapijas (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pemetrexed Genthon ir indicēts otrās izvēles monoterapijai pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku nesīkšūnu plaušu vēzi bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Devas un lietošanas veids

Devas

Pemetrexed Genthon drīkst lietot tikai pretvēža ķīmijterapijas lietošanā kvalificēta ārsta uzraudzībā.

Pemetrexed Genthon kombinācijā ar cisplatīnu

Ieteicamā Pemetrexed Genthon deva ir 500 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma (ĶVL), ievadot intravenozas infūzijas veidā 10 minūšu laikā katra 21 dienas cikla pirmajā dienā. Ieteicamā cisplatīna deva ir 75 mg/m² ĶVL infūzijas veidā 2 stundu laikā aptuveni 30 minūtes pēc pemetrekseda infūzijas katra 21 dienas cikla pirmajā dienā. Pirms un/vai pēc cisplatīna lietošanas pacientam jāsaņem atbilstoša pretvemšanas ārstēšana un atbilstoša hidratācija (specifiskus norādījumus par devu skatīt arī cisplatīna zāļu aprakstā).

Pemetrexed Genthon monoterapijā

Pacientiem, kuriem ārstē nesīkšūnu plaušu vēzi pēc iepriekš veiktas ķīmijterapijas, ieteicamā Pemetrexed Genthon deva ir 500 mg/m² ĶVL, ievadot intravenozas infūzijas veidā 10 minūšu laikā katra 21 dienas cikla pirmajā dienā.

Premedikācijas shēma

Lai mazinātu ādas reakciju sastopamību un smaguma pakāpi, jālieto kortikosteroīds dienu pirms pemetrekseda lietošanas, lietošanas dienā un vienu dienu pēc tam. Kortikosteroīdam jāatbilst 4 mg deksametazona, ko lieto iekšķīgi divreiz dienā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lai mazinātu toksicitāti, ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem jāsaņem arī vitamīnu papildterapija (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem jālieto folskābe iekšķīgi vai folskābi saturoši multivitamīni (350 – 1000 mikrogramu) katru dienu. 7 dienas pirms pemetrekseda pirmās devas ievadīšanas jālieto vismaz 5 devas folskābes un jāturpina to lietot visu terapijas kursu un 21 dienu pēc pemetrekseda pēdējās devas. Pacientiem jāsaņem arī intramuskulāra B₁₂ vitamīna injekcija (1000 mikrogrami) nedēļu pirms pemetrekseda pirmās devas ievadīšanas un pēc tam vienu reizi ik pēc 3 cikliem. Turpmākas B₁₂ vitamīna injekcijas var veikt tajā pašā dienā, kad tiek lietots pemetrekseds.

Kontrole

Pacienti, kuri saņem pemetreksedu, jākontrolē pirms katras devas lietošanas, veicot pilnu asins analīzi, tajā skaitā nosakot leikocītu formulu un trombocītu skaitu. Pirms katra ķīmijterapijas kursa jāpaņem asinis bioķīmiskām analīzēm, lai novērtētu nieru un aknu darbību. Pirms jebkura ķīmijterapijas cikla uzsākšanas pacientiem jāatbilst šādiem kritērijiem: absolūtajam neitrofilo leikocītu skaitam (ANS) jābūt ≥1500 šūnas /mm³ un trombocītu skaitam jābūt ≥ 100000 šūnas /mm³. Kreatinīna klīrensam jābūt ≥ 45 ml/min.

Kopējam bilirubīna līmenim jābūt ≤ 1,5 reizes virs normas augšējās robežas. Sārmainās fosfatāzes (SF), aspartātaminotransferāzes (AsAT) un alanīnaminotransferāzes (AlAT) līmenim jābūt ≤ 3 reizes virs normas augšējās robežas. Ja audzējs ir skāris aknas, pieņemams ir sārmainās fosfatāzes, AsAT un AlAT līmenis ≤ 5 reizes virs normas augšējās robežas.

Devas pielāgošana

Devas pielāgošana nākamā cikla sākumā jāveic, ņemot vērā mazāko asins šūnu skaitu vai maksimālo nehematoloģisko toksicitāti no iepriekšējā terapijas cikla. Ārstēšanu var atlikt, lai dotu pietiekamu laiku atlabšanai. Pēc atlabšanas pacienti jāārstē atkārtoti, izmantojot 1., 2. un 3. tabulā sniegtās vadlīnijas, kas piemērojamas, ja Pemetrexed Genthon lieto monoterapijā vai kombinācijā ar cisplatīnu.

1. tabula – pemetrekseda (monoterapijā vai kombinētā terapijā) un cisplatīna devas pielāgošanas tabula – hematoloģiskā toksicitāte

Mazākais ANS < 500/mm³

un mazākais trombocītu skaits ≥ 50000/mm³

75% no iepriekšējās devas (gan pemetreksedam, gan cisplatīnam)

Mazākais trombocītu skaits < 50000/mm³

neatkarīgi no mazākā ANS

75% no iepriekšējās devas (gan pemetreksedam, gan cisplatīnam)

Mazākais trombocītu skaits <50000/mm³ ar asiņošanu^a neatkarīgi no mazākā ANS

50% no iepriekšējās devas (gan pemetreksedam, gan cisplatīnam)

^a Šie kritēriji atbilst Nacionālā Vēža institūta vispārējo toksicitātes kritēriju (VTK v2.0; NVI 1998)

≥VTK 2. pakāpes asiņošanas definīcijai.

Ja pacientam rodas ≥ 3. pakāpes nehematoloģiska toksicitāte (izņemot neirotoksicitāti), Pemetrexed Genthon lietošana jāpārtrauc, līdz rādītājs atjaunojas pacienta pirmsterapijas līmenī vai zemākā. Ārstēšana jāatsāk atbilstoši 2. tabulā sniegtajām vadlīnijām.

2. tabula – pemetrekseda (monoterapijā vai kombinētā terapijā) un cisplatīna devas pielāgošanas tabula – nehematoloģiskā toksicitāte^{a, b}

Pemetrekseda deva (mg/m²)

Cisplatīna deva (mg/m²)

Jebkura 3. vai 4. pakāpes

toksicitāte, izņemot mukozītu

75% no iepriekšējās devas

75% no iepriekšējās devas

Jebkura caureja, kuras dēļ nepieciešama stacionēšana

(neatkarīgi no pakāpes), vai 3. vai 4. pakāpes caureja

75% no iepriekšējās devas

75% no iepriekšējās devas

3. vai 4. pakāpes mukozīts

50% no iepriekšējās devas

100% no iepriekšējās devas

^a Nacionālā Vēža institūta vispārējie toksicitātes kritēriji (VTK v2.0; NVI 1998).

^b Izņemot neirotoksicitāti.

Neirotoksicitātes gadījumā ieteicamā Pemetrexed Genthon un cisplatīna devas pielāgošana ir aprakstīta 3. tabulā. Pacientam ir jāpārtrauc terapija, ja rodas 3. vai 4. pakāpes neirotoksicitāte.

3. tabula – pemetrekseda (monoterapijā vai kombinētā terapijā) un cisplatīna devas pielāgošanas tabula – neirotoksicitāte

VTK^a pakāpe

Pemetrekseda deva (mg/m²)

Cisplatīna deva (mg/m²)

0 – 1

100% no iepriekšējās devas

100% no iepriekšējās devas

2

100% no iepriekšējās devas

50% no iepriekšējās devas

^a Nacionālā Vēža institūta vispārējie toksicitātes kritēriji (VTK v2.0; NVI 1998).

Ārstēšana ar Pemetrexed Genthon jāpārtrauc, ja pacientam rodas 3. vai 4. pakāpes hematoloģiska vai nehematoloģiska toksicitāte pēc 2 devas samazināšanas reizēm vai nekavējoties, ja tiek novērota 3. vai 4. pakāpes neirotoksicitāte.

Gados vecāki cilvēki

Klīniskajos pētījumos nav konstatēts, ka 65 gadus veciem vai vecākiem cilvēkiem ir paaugstināts nevēlamo blakusparādību risks, salīdzinot ar pacientiem, kuri ir jaunāki par 65 gadiem. Cita veida devas samazināšana papildus tai, kas ieteikta visiem pacientiem, nav nepieciešama.

Pediatriskā populācija

Pemetrexed Genthon nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā ļaundabīgas pleiras mezoteliomas un nesīkšūnu plaušu vēža gadījumā.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

(standarta Cockcroft un Gault formula vai glomerulārās filtrācijas ātrums, kas noteikts ar Tc99m-DPTA seruma klīrensa metodi): pemetrekseds tiek izvadīts galvenokārt neizmainītā veidā caur nierēm. Klīniskajos pētījumos pacientiem ar kreatinīna klīrensu ≥ 45 ml/min nebija nepieciešama cita veida devas pielāgošana kā tikai tā, kas ieteikta visiem pacientiem. Dati par pemetrekseda lietošanu pacientiem ar kreatinīna klīrensu mazāku par 45 ml/min nav pietiekami, tādēļ pemetrekseda lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Sakarība starp AsAT, AlAT vai kopējā bilirubīna līmeni un pemetrekseda farmakokinētiku nav konstatēta. Tomēr pacienti ar aknu darbības traucējumiem, piemēram, tie, kuriem bilirubīna līmenis > 1,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu un/vai aminotransferāžu līmenis > 3,0 reizes pārsniedz normas augšējo robežu (nav metastāžu aknās), vai > 5,0 reizes pārsniedz normas augšējo robežu (ir metastāzes aknās), nav specifiski pētīti.

Lietošanas veids

Informāciju par piesardzības pasākumiem, kas jāveic pirms rīkošanās ar Pemetrexed Genthon vai tā lietošanas laikā, skatīt 6.6. apakšpunktā.

Pemetrexed Genthon jāievada intravenozas infūzijas veidā 10 minūšu laikā katra 21 dienas cikla pirmajā dienā. Norādījumus par Pemetrexed Genthon atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Bērna barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Vienlaicīga dzeltenā drudža vakcīnas ievadīšana (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pemetrekseds var nomākt kaulu smadzeņu darbību, kas izpaužas ar neitropēniju, trombocitopēniju un anēmiju (vai pancitopēniju) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Kaulu smadzeņu nomākums parasti ir devu ierobežojoša toksicitāte. Jānovēro, vai pacientiem terapijas laikā nerodas kaulu smadzeņu nomākums, un pemetreksedu nedrīkst ievadīt pacientiem, kamēr absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANS) nav atjaunojies ≥1500 šūnas/mm³ līmenī un trombocītu skaits nav atjaunojies ≥ 100000 šūnas/mm³ līmenī. Devu turpmākos ciklos samazina, ņemot vērā mazāko ANS, trombocītu skaitu un maksimālo nehematoloģisko toksicitāti, kas novērota iepriekšējā ciklā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Mazāka toksicitāte un samazināta 3./4. pakāpes hematoloģiskas un nehematoloģiskas toksicitātes, piemēram, neitropēnijas, febrilas neitropēnijas un infekcijas ar 3./4. pakāpes neitropēniju sastopamība ir ziņota, ja iepriekš ir veikta ārstēšana ar folskābi un B₁₂ vitamīnu. Tādēļ visiem pacientiem, kuri tiek ārstēti ar pemetreksedu, jāiesaka lietot profilaktiski folskābi un B₁₂ vitamīnu, lai samazinātu ar ārstēšanu saistīto toksicitāti (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar kortikosteroīdu, ziņots par ādas reakcijām. Iepriekšēja ārstēšana ar deksametazonu (vai līdzvērtīgām zālēm) var samazināt ādas reakciju sastopamību un smaguma pakāpi (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pētīts nepietiekams daudzums pacientu, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 45 ml/min. Tādēļ pemetrekseda lietošana pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 45 ml/min, nav ieteicama (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss 45 – 79 ml/min) jāizvairās no tādu nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NPL) kā ibuprofēns un acetilsalicilskābe (> 1,3 g dienā) lietošanas 2 dienas pirms pemetrekseda ievadīšanas, tā ievadīšanas dienā un vismaz 2 dienas pēc tam (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju, kuri ir piemēroti pemetrekseda terapijai, NPL ar ilgu eliminācijas pusperiodu lietošana jāpārtrauc vismaz 5 dienas pirms pemetrekseda ievadīšanas, tā ievadīšanas dienā un vismaz 2 dienas pēc tam (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietojot pemetreksedu monoterapijā vai kopā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, ir ziņots par nopietniem nieru darbības traucējumiem, tajā skaitā par akūtu nieru mazspēju. Daudziem pacientiem, kuriem radās šādi traucējumi, bija nieru darbības traucējumu riska faktori, tajā skaitā dehidratācija, hipertensija vai cukura diabēts anamnēzē. Pēcreģistrācijas periodā, lietojot pemetreksedu vienu pašu vai kopā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, ir ziņots arī par nefrogēnu bezcukura diabētu un nieru tubulāru nekrozi. Vairums no šīm blakusparādībām izzuda pēc pemetrekseda lietošanas pārtraukšanas. Pacienti regulāri jākontrolē, vai nav akūta tubulāra nekroze, pavājināta nieru darbība un nefrogēna bezcukura diabēta pazīmes un simptomi (piemēram, hipernatrēmija).

Šķidruma trešajā telpā, piemēram, izsvīduma pleirā vai ascīta, ietekme uz pemetreksedu nav pilnīgi noskaidrota. Pemetrekseda 2. fāzes pētījumā 31 pacientam ar norobežotu audzēju un stabilu šķidruma tilpumu trešajā telpā nebija atšķirības koncentrācijā plazmā vai klīrensā, kas standartizēta pēc pemetrekseda devas, salīdzinot ar pacientiem bez šķidruma uzkrāšanās trešajā telpā. Tādējādi jāapsver trešās telpas šķidruma uzkrāšanās drenāža pirms ārstēšanas ar pemetreksedu, bet tā var arī nebūt nepieciešama.

Kombinācijā ar cisplatīnu lietota pemetrekseda kuņģa-zarnu trakta toksicitātes dēļ tika novērota smaga dehidratācija. Tāpēc pacientiem pirms un/vai pēc terapijas jāsaņem adekvāta pretvemšanas ārstēšana un atbilstoša hidratācija.

Pemetrekseda klīniskajos pētījumos, parasti lietojot kombinācijā ar citu citotoksisku līdzekli, retāk radās smagi kardiovaskulāri traucējumi, tajā skaitā miokarda infarkts, un cerebrovaskulāri traucējumi. Vairumam pacientu, kuriem novēroja šos traucējumus, jau iepriekš bija kardiovaskulāri riska faktori (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Vēža pacientiem bieži ir nomākta imunitāte. Tādēļ nav ieteicams vienlaicīgi ievadīt dzīvu, novājinātu mikroorganismu vakcīnas (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Pemetreksedam var būt ģenētiski bojājoša iedarbība. Dzimumbriedumu sasniegušajiem vīriešiem ieteicams nekļūt par bērna tēvu ārstēšanas laikā un līdz 6 mēnešiem pēc tās. Ieteicams lietot kontracepcijas līdzekļus vai atturēties no dzimumdzīves. Tā kā pemetrekseda terapija var izraisīt neatgriezenisku neauglību, vīriešiem pirms ārstēšanas uzsākšanas ieteicams konsultēties par spermas uzglabāšanu.

Reproduktīvā vecuma sievietēm ārstēšanas laikā ar pemetreksedu jālieto efektīva kontracepcijas metode (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri pirms vai pēc pemetrekseda terapijas, vai tās laikā ir ārstēti ar staru terapiju, ir ziņots par jonizējoša starojuma izraisītu pneimonītu. Šiem pacientiem jāpievērš īpaša uzmanība, kā arī jāievēro piesardzība, lietojot citus radiosensibilizējošus līdzekļus.

Pacientiem, kas pirms vairākām nedēļām vai gadiem saņēmuši staru terapiju, ziņots par staru terapijas atcelšanas sindroma gadījumiem.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pemetrekseds tiek izvadīts galvenokārt neizmainītā veidā caur nierēm tubulārās sekrēcijas rezultātā un mazākā mērā glomerulārās filtrācijas rezultātā. Lietošana vienlaicīgi ar nefrotoksiskām zālēm (piemēram, aminoglikozīdiem, cilpas diurētiskajiem līdzekļiem, platīna savienojumiem, ciklosporīnu) var aizkavēt pemetrekseda klīrensu. Šī kombinācija jālieto piesardzīgi. Ja nepieciešams, rūpīgi jākontrolē kreatinīna klīrenss.

Lietojot vienlaicīgi ar vielām, kas arī tiek sekretētas kanāliņos (piemēram, probenecīdu, penicilīnu), var aizkavēties pemetrekseda klīrenss. Jāievēro piesardzība, ja šīs zāles tiek kombinētas ar pemetreksedu. Nepieciešamības gadījumā rūpīgi jākontrolē kreatinīna klīrenss.

Pacientiem ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss ≥ 80 ml/min) nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu lietošana lielās devas (NPL, piemēram, ibuprofēna > 1600 mg dienā) un acetilsalicilskābes lietošana lielā devā (≥1,3 g dienā) var samazināt pemetrekseda elimināciju un līdz ar to palielināt pemetrekseda nevēlamo blakusparādību rašanos. Tādēļ jāievēro piesardzība, lietojot lielas NPL devas vai acetilsalicilskābi vienlaicīgi ar pemetreksedu pacientiem ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss ≥ 80ml/min).

Pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss 45 – 79 ml/min), jāizvairās no pemetrekseda lietošanas vienlaicīgi ar NPL (piemēram, ibuprofēnu) vai acetilsalicilskābi lielākā devā 2 dienas pirms pemetrekseda lietošanas, tā lietošanas dienā un 2 dienas pēc tam (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Tā kā nav datu par iespējamo mijiedarbību ar NPL, kam ir garāki eliminācijas pusperiodi, piemēram, piroksikāmu vai rofekoksibu, to lietošana vienlaicīgi ar pemetreksedu pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju jāpārtrauc vismaz 5 dienas pirms pemetrekseda lietošanas, tā lietošanas dienā un vismaz 2 dienas pēc tam (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja nepieciešama vienlaicīga NPL lietošana, rūpīgi jākontrolē, vai nerodas toksicitāte, īpaši mielosupresija un kuņģa-zarnu trakta toksicitāte.

Pemetrekseda metabolisms aknās ir ierobežots. In vitro pētījumu ar cilvēka aknu mikrosomām rezultāti liecina, ka pemetrekseds neizraisīs klīniski nozīmīgu CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 un CYP1A2 metabolizēto zāļu metaboliskā klīrensa inhibīciju.

Visiem citotoksiskiem līdzekļiem kopīga mijiedarbība

Paaugstinātā trombožu riska dēļ vēža pacientiem bieži tiek lietoti antikoagulanti. Izteiktās koagulācijas stāvokļa dažādības dēļ vienam pacientam slimības laikā un iespējamās mijiedarbības dēļ starp perorālajiem antikoagulantiem un pretvēža ķīmijterapiju, biežāk jākontrolē INR (International Normalised Ratio - Starptautiskais standartizētais koeficients), ja tiek pieņemts lēmums ārstēt pacientu ar perorālajiem antikoagulantiem.

Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta: dzeltenā drudža vakcīna: letālas ģeneralizētas seruma slimības risks (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama: dzīvas novājinātas vakcīnas (izņemot dzeltenā drudža vakcīnu, ar kuru vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta): sistēmiskas, iespējami letālas slimības risks. Paaugstināts risks ir pacientiem, kuriem jau ir pamatslimības nomākta imunitāte. Izmantojiet inaktivētās vakcīnas (poliomielīts), ja tādas ir (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā ar pemetreksedu jālieto efektīva kontracepcijas metode. Pemetreksedam var būt ģenētiski bojājoša iedarbība. Dzimumbriedumu sasniegušiem vīriešiem nav ieteicams kļūt par bērna tēvu ārstēšanas laikā un vēl līdz 6 mēnešiem pēc tās. Ieteicams lietot kontracepcijas līdzekļus vai atturēties no dzimumdzīves.

Grūtniecība

Datu par pemetrekseda lietošanu grūtniecības laikā nav, bet pemetrekseds, tāpat kā citi antimetabolīti, lietojot grūtniecības laikā, var izraisīt nopietnus iedzimtus defektus. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par reproduktīvu toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pemetreksedu grūtniecības laikā nedrīkst lietot, izņemot tad, ja ir absolūta nepieciešamība, rūpīgi apsverot tā lietošanas nepieciešamību mātei un risku auglim (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai pemetrekseds izdalās cilvēka pienā, un nevar izslēgt nevēlamu ietekmi uz zīdaini. Pemetrekseda terapijas laikā jāpārtrauc bērna barošana ar krūti (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Ņemot vērā, ka pemetrekseds var izraisīt neatgriezenisku neauglību, vīriešiem pirms ārstēšanas uzsākšanas ieteicams konsultēties par spermas uzglabāšanu.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus nav veikti. Tomēr ir ziņots, ka pemetrekseds var izraisīt nogurumu. Tādēļ pacienti jābrīdina nevadīt transportlīdzekļus un neapkalpot mehānismus, ja šis traucējums rodas.

Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk saistībā ar pemetrekseda monoterapijas vai kombinētas terapijas lietošanu ziņots par šādām blakusparādībām: kaulu smadzeņu nomākums, kas izpaužas kā anēmija, neitropēnija, leikopēnija, trombocitopēnija; un toksiska ietekme uz kuņģa-zarnu traktu, kas izpaužas kā anoreksija, slikta dūša, vemšana, caureja, aizcietējums, faringīts, mukozīts un stomatīts. Citas nevēlamās blakusparādības ir toksiska ietekme uz nierēm, paaugstināts aminotransferāžu līmenis, alopēcija, nogurums, dehidratācija, izsitumi, infekcija/sepse un neiropātija. Reti novērots Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiska epidermas nekrolīze.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Tālāk tabulā norādīts nevēlamo blakusparādību biežums un smaguma pakāpe, par ko ziņoja > 5% no 168 pacientiem ar mezoteliomu, kuri bija randomizēti, lai saņemtu cisplatīnu un pemetreksedu, un 163 pacientiem ar mezoteliomu, kuri bija randomizēti, lai saņemtu tikai cisplatīnu. Abās ārstēšanas grupās šie ķīmijterapiju iepriekš nesaņēmušie pacienti saņēma pilnu folskābes un B₁₂ vitamīna papildterapiju.

Nevēlamās blakusparādības

Biežuma novērtējums: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 un <1/10); retāk (≥1/1000 un <1/100); reti (≥1/10000 un <1/1000); ļoti reti (<1/10000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem – spontānie ziņojumi).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums

Traucējums*

Pemetrekseds/cisplatīns

Cisplatīns

(N = 168)

(N = 163)

Visu

pakāpju toksicitāte

(%)3. – 4.

pakāpes toksicitāte

(%)Visu

pakāpju toksicitāte

(%)3. – 4.

pakāpes toksicitāte

(%)Asins un

limfātiskās

sistēmas

traucējumi

Ļoti bieži

Samazināts

neitrofilo

leikocītu/

granulocītu skaits

56,0

23,2

13,5

3,1

Samazināts

leikocītu skaits

53,0

14,9

16,6

0,6

Pazemināts hemoglobīna

līmenis

26,2

4,2

10,4

0,0

Samazināts

trombocītu skaits

23,2

5,4

8,6

0,0

Vielmaiņas un

uztures

traucējumi

Bieži

Dehidratācija

6,5

4,2

0,6

0,6

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Sensora

neiropātija

10,1

0,0

9,8

0,6

Bieži

Garšas sajūtas traucējumi

7,7

0,0***

6,1

0,0***

Acu bojājumi

Bieži

Konjunktivīts

5,4

0,0

0,6

0,0

Kuņģa- zarnu

trakta

traucējumi

Ļoti bieži

Caureja

16,7

3,6

8,0

0,0

Vemšana

56,5

10,7

49,7

4,3

Stomatīts/faringīts

23,2

3,0

6,1

0,0

Slikta dūša

82,1

11,9

76,7

5,5

Anoreksija

20,2

1,2

14,1

0,6

Aizcietējums

11,9

0,6

7,4

0,6

Bieži

Dispepsija

5,4

0,6

0,6

0,0

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Izsitumi

16,1

0,6

4,9

0,0

Alopēcija

11,3

0,0***

5,5

0,0***

Nieru un

urīnizvades

sistēmas

traucējumi

Ļoti bieži

Kreatinīna līmeņa paaugstināšanās

10,7

0,6

9,8

1,2

Samazināts

kreatinīna

klīrenss**

16,1

0,6

17,8

1,8

Vispārēji

traucējumi un

reakcijas

ievadīšanas

vietā

Ļoti bieži

Nespēks

47,6

10,1

42,3

9,2

* Informāciju par visām toksicitātes pakāpēm, izņemot “samazināts kreatinīna klīrenss”, skatīt Nacionālā Vēža institūta VTK 2. versijā.

** Atvasināts no termina “citi nieru/uroģenitālie traucējumi”.

*** Saskaņā ar Nacionālā Vēža institūta VTK (v2.0; NVI 1998) ir jāziņo tikai kā par 1. vai 2. pakāpes garšas sajūtas traucējumiem un alopēciju.

Šīs tabulas mērķiem tika izmantota 5% robežvērtība visu traucējumu iekļaušanai, ja ziņotājs uzskatīja, ka, iespējams, pastāv saistība ar pemetreksedu un cisplatīnu.

Klīniski nozīmīgas VTK toksicitātes, par kurām ziņoja ≥ 1% un ≤ 5% pacientu, kuri bija randomizēti, lai saņemtu cisplatīnu un pemetreksedu, ir nieru mazspēja, infekcija, pireksija, febrila neitropēnija, paaugstināts AsAT, AlAT un GGT līmenis, nātrene un sāpes krūtīs.

Klīniski nozīmīgas VTK toksicitātes, par kurām ziņoja < 1% pacientu, kuri bija randomizēti, lai saņemtu cisplatīnu un pemetreksedu, ir aritmija un motora neiropātija.

Tālāk tabulā norādīts nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums un smaguma pakāpe, par ko ziņoja > 5% no 265 pacientiem, kuri randomizēti, lai saņemtu tikai vienu līdzekli – pemetreksedu – kopā ar folskābes un B₁₂ vitamīna papildterapiju, un 276 pacientiem, kuri randomizēti, lai saņemtu tikai vienu līdzekli - docetakselu. Visiem pacientiem bija diagnosticēts lokāli progresējošs vai metastātisks nesīkšūnu plaušu vēzis un visi iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju.

Orgānu

sistēmu klasifikācija

Biežums

Traucējums*

Pemetrekseds

Docetaksels

N = 265

N = 276

Visu

pakāpju toksicitāte

(%)3. – 4.

pakāpes toksicitāte

(%)Visu

pakāpju toksicitāte

(%)3. – 4.

pakāpes toksicitāte

(%)Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Samazināts

neitrofilo leikocītu/ granulocītu skaits

10,9

5,3

45,3

40,2

Samazināts

leikocītu skaits

12,1

4,2

34,1

27,2

Pazemināts

hemoglobīna

līmenis

19,2

4,2

22,1

4,3

Bieži

Samazināts

trombocītu skaits

8,3

1,9

1,1

0,4

Kuņģa-

zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Caureja

12,8

0,4

24,3

2,5

Vemšana

16,2

1,5

12,0

1,1

Stomatīts/faringīts

14,7

1,1

17,4

1,1

Slikta dūša

30,9

2,6

16,7

1,8

Anoreksija

21,9

1,9

23,9

2,5

Bieži

Aizcietējums

5,7

0,0

4,0

0,0

Aknu un/vai

žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

AlAT līmeņa paaugstināšanās

7,9

1,9

1,4

0,0

AsAT līmeņa paaugstināšanās

6,8

1,1

0,7

0,0

Ādas un

zemādas

audu

bojājumi

Ļoti bieži

Izsitumi/lobīšanās

14,0

0,0

6,2

0,0

Bieži

Nieze

6,8

0,4

1,8

0,0

Alopēcija

6,4

0,4**

37,7

2,2**

Vispārēji traucējumi

un reakcijas ievadīšanas

vietā

Ļoti bieži

Nespēks

34,0

5,3

35,9

5,4

Bieži

Drudzis

8,3

0,0

7,6

0,0

* Informāciju par visām toksicitātes pakāpēm skatīt Nacionālā Vēža institūta VTK 2. versijā.

** Saskaņā ar Nacionālā Vēža institūta VTK (v2.0; NVI 1998) par alopēcija jāziņo kā par 1. vai 2. pakāpes alopēciju.

Šīs tabulas mērķiem tika izmantota 5% robežvērtība visu traucējumu iekļaušanai, ja ziņotājs uzskatīja, ka, iespējams, pastāv saistība ar pemetreksedu.

Klīniski nozīmīgas VTK toksicitātes, par kurām ziņoja ≥ 1% un ≤ 5% pacientu, kuri randomizēti, lai saņemtu pemetreksedu, ir infekcija bez neitropēnijas, febrīla neitropēnija, alerģiska reakcija/paaugstināta jutība, paaugstināts kreatinīna līmenis, motora neiropātija, sensora neiropātija, erythema multiforme un sāpes vēderā.

Klīniski nozīmīgas VTK toksicitātes, par kurām ziņots < 1% pacientu, kuri randomizēti, lai saņemtu pemetreksedu, ir supraventrikulāras aritmijas.

Klīniski nozīmīgas 3. un 4. pakāpes laboratoriskās toksicitātes bija līdzīgas trīs pemetrekseda monoterapijas 2. fāzes pētījumu integrētajos rezultātos (n = 164), un iepriekš aprakstītajā 3. fāzes pemetrekseda monoterapijas pētījumā, izņemot neitropēniju (attiecīgi 12,8%, salīdzinot ar 5,3%) un alanīnaminotransferāzes līmeņa paaugstināšanos (attiecīgi 15,2%, salīdzinot ar 1,9%). Šīs atšķirības iespējams bija saistītas ar pacientu populācijas atšķirībām, jo 2. fāzes pētījumos bija iekļautas gan ķīmijterapiju nesaņēmušas, gan iepriekš intensīvi ārstētas krūts vēža pacientes ar esošām metastāzēm aknās un/vai patoloģiskiem sākotnējiem aknu funkcionālo testu rezultātiem.

Zemāk esošajā tabulā ir norādīts to nevēlamo blakusparādību biežums un smaguma pakāpe, kas tiek uzskatītas par iespējami saistītām ar pētāmajām zālēm un par kurām ir ziņots >5% no 839 pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi, kuri tika randomizēti, lai saņemtu cisplatīnu un pemetreksedu, un 830 pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi, kuri tika randomizēti, lai saņemtu cisplatīnu un gemcitabīnu. Visi pacienti saņēma pētāmās zāles kā sākotnējo terapiju lokāli progresējoša vai metastātiska nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai, un pacienti abās grupās saņēma pilnu papildterapiju ar folskābi un B₁₂ vitamīnu.

Orgānu

sistēmu klasifikācija

Biežums

Traucējums**

Pemetrekseds/cisplatīns

Gemcitabīns/cisplatīns

(N = 839)

(N = 830)

Visu pakāpju toksicitāte

(%)3. – 4.

pakāpes toksicitāte

(%)Visu

pakāpju toksicitāte

(%)3. – 4.

pakāpes toksicitāte

(%)Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Pazemināts hemoglobīna

līmenis

33,0*

5,6*

45,7*

9,9*

Samazināts

neitrofilo

leikocītu/

granulocīu

skaits

29,0*

15,1*

38,4*

26,7*

Samazināts

leikocītu skaits

17,8

4,8*

20,6

7,6*

Samazināts trombocītu

skaits

10,1*

4,1*

26,6*

12,7*

Nervu

sistēmas traucējumi

Bieži

Sensorā

neiropātija

8,5*

0,0*

12,4*

0,6*

Garšas sajūtas traucējumi

8,1

0,0***

8,9

0,0***

Kuņģa-

zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Slikta dūša

56,1

7,2*

53,4

3,9*

Vemšana

39,7

6,1

35,5

6,1

Anoreksija

26,6

2,4*

24,2

0,7*

Aizcietējums

21,0

0,8

19,5

0,4

Stomatīts/

faringīts

13,5

0,8

12,4

0,1

Caureja bez kolostomijas

12,4

1,3

12,8

1,6

Bieži

Dispepsija/

grēmas

5,2

0,1

5,9

0,0

Ādas un

zemādas

audu

bojājumi

Ļoti bieži

Alopēcija

11,9*

0***

21,4*

0,5***

Bieži

Izsitumi/

lobīšanās

6,6

0,1

8,0

0,5

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

s sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Paaugstināts kreatinīna

līmenis

10,1*

0,8

6,9*

0.5

Vispārēji traucējumi

un reakcijas ievadīšanas

vietā

Ļoti bieži

Nespēks

42,7

6,7

44,9

4,9

*P-vērtības <0,05, salīdzinot pemetreksedu/cisplatīnu ar gemcitabīnu/cisplatīnu, izmantojot Fisher exact testu.

** Informāciju par katru toksicitātes pakāpi skatīt Nacionālā Vēža institūta VTK (v2.0; NVI 1998).

***Saskaņā ar Nacionālā Vēža institūta VTK (v2.0; NVI 1998) ir jāziņo tikai kā par 1. vai 2. pakāpes garšas sajūtas traucējumiem un alopēciju.

Šīs tabulas mērķiem tika izmantota 5% robežvērtība visu traucējumu iekļaušanai, ja ziņotājs uzskatīja, ka, iespējams, pastāv saistība ar pemetreksedu un cisplatīnu.

Klīniski nozīmīgā toksicitāte, par kuru ziņoja ≥ 1% un ≤ 5% pacientu, kuri randomizēti, lai saņemtu cisplatīnu un pemetreksedu, ir paaugstināts AsAT līmenis, paaugstināts AlAT līmenis, infekcija, febrīla neitropēnija, nieru mazspēja, pireksija, dehidratācija, konjunktivīts un samazināts kreatinīna klīrenss.

Klīniski nozīmīgā toksicitāte, par kuru ziņoja < 1% pacientu, kuri randomizēti, lai saņemtu cisplatīnu un pemetreksedu, ir paaugstināts GGT līmenis, sāpes krūtīs, aritmija un motora neiropātija.

Klīniski nozīmīgā toksicitāte, ņemot vērā dzimumu, bija līdzīga toksicitātei kopējā pacientu, kuri saņēma pemetreksedu un cisplatīnu, populācijā.

Tabulā zemāk norādīts to nevēlamo blakusparādību biežums un smaguma pakāpe, kas tiek uzskatītas par iespējami saistītām ar pētāmajām zālēm un par kurām ziņots > 5% no 800 pacientiem, kuri tika randomizēti, lai saņemtu vienas zāles – pemetreksedu – un no 402 pacientiem, kuri tika randomizēti, lai saņemtu placebo pemetrekseda uzturošas terapijas pētījumā (JMEN: N=663) un turpmākas pemetrekseda uzturošās terapijas pētījumā (PARAMOUNT: N=539). Visiem pacientiem bija diagnosticēts IIIB vai IV stadijas NSŠPV un viņi iepriekš bija saņēmuši platīnu saturošu ķīmijterapiju. Pacienti abās pētījuma grupās saņēma pilnu papildterapiju ar folskābi un B₁₂ vitamīnu.

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums*

Traucējums**

Pemetrekseds***

Placebo***

(N = 800)

(N = 402)

Visu

pakāpju toksicitāte

(%)

3./4.

pakāpes

toksicitāte

(%)

Visu

pakāpju

toksicitāte

(%)

3./4.

pakāpes toksicitāte (%)Asins un

limfātiskās

sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Pazemināts

hemoglobīna

līmenis

18,0

4,5

5,2

0,5

Bieži

Samazināts

leikocītu skaits

5,8

1,9

0,7

0,2

Samazināts

neitrofilo

leikocītu skaits

8,4

4,4

0,2

0,0

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Sensora

neiropātija

7,4

0,6

5,0

0,2

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Slikta dūša

17,3

0,8

4,0

0,2

Anoreksija

12,8

1,1

3,2

0,0

Bieži

Vemšana

8,4

0,3

1,5

0,0

Mukozīts/stomatīts

6,8

0,8

1,7

0,0

Aknu un/vai žults

izvades sistēmas traucējumi

Bieži

Paaugstināts

AlAT (SGPT)

līmenis

6,5

0,1

2,2

0,0

Paaugstināts

AsAT (SGOT)

līmenis

5,9

0,0

1,7

0,0

Ādas un zemādas

audu bojājumi

Bieži

Izsitumi/lobīšanās

8,1

0,1

3,7

0,0

Vispārēji

traucējumi un

reakcijas

ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Nogurums

24,1

5,3

10,9

0,7

Bieži

Sāpes

7,6

0,9

4,5

0,0

Tūska

5,6

0,0

1,5

0,0

Nieru darbības

traucējumi

Bieži

Nieru darbības traucējumi****

7,6

0,9

1,7

0,0

Saīsinājumi: AlAT = alanīnaminotransferāze; AsAT = aspartātaminotransferāze; VTK = vispārējie nevēlamo blakusparādību terminoloģijas kritēriji (Common Terminology Criteria for Adverse Event - CTCAE); NCI = Nacionālais Vēža institūts (National Cancer Institute); SGOT = seruma glutāmoksalaminotransferāze; SGPT = seruma glutāmpiruvātaminotransferāze.

Sastopamības biežuma terminu definīcija: ļoti bieži - ≥ 10%; bieži - > 5% un < 10%. Šajā tabulā izmantota 5% robežvērtība visu parādību iekļaušanai, ja ziņotājs uzskatīja saistību ar pemetreksedu par iespējamu.

** Informāciju par visām toksicitātes pakāpēm skatīt Nacionālā Vēža institūta VTK (3.0 versija; NCI 2003). Ziņojumu biežums norādīts saskaņā ar VTK 3.0 versiju.

*** Integrētajā nevēlamo blakusparādību tabulā apvienoti rezultāti pemetrekseda uzturošās terapijas pētījumā JMEN (N=663) un turpmākās pemetrekseda uzturošās terapijas pētījumā PARAMOUNT (N=539).

**** Apvienotais termins ietver paaugstinātu kreatinīna līmeni serumā/asinīs, samazinātu glomerulārās filtrācijas ātrumu, nieru mazspēju un citus nieru/uroģenitālās sistēmas traucējumus.

Klīniski nozīmīga jebkuras pakāpes VTK toksicitāte, par ko ziņoja ≥ 1% un ≤ 5% pacientu, kuri bija randomizēti, lai saņemtu pemetreksedu, ir febrila neitropēnija, infekcijas, samazināts trombocītu skaits, caureja, aizcietējums, matu izkrišana, nieze, drudzis (bez neitropēnijas), acs virsmas slimība (tajā skaitā konjunktivīts), pastiprināta asarošana, reibonis un motorā neiropātija.

Klīniski nozīmīga VTK toksicitāte, par ko ziņoja < 1% pacientu, kuri bija randomizēti, lai saņemtu pemetreksedu, ir alerģiska reakcija/paaugstināta jutība, erythema multiforme, supraventrikulāra aritmija un plaušu embolija.

Drošums tika vērtēta pacientiem, kurus randomizēja, lai saņemtu pemetreksedu (N=800). Nevēlamo blakusparādību sastopamība tika vērtēta pacientiem, kuri saņēma ≤ 6 pemetrekseda uzturošās terapijas cikliem (N=519), un salīdzināts ar pacientiem, kuri saņēma > 6 pemetrekseda cikliem (N=281). Līdz ar ilgāku iedarbību novēroja arī vairāk blakusparādību (visu pakāpju). Pēc ilgākas pemetrekseda iedarbības tika novērota nozīmīga ar pētāmo zāļu lietošanu iespējami saistītas 3./4. pakāpes neitropēnijas sastopamības palielināšanās (pēc ≤ 6 cikliem 3,3%, pēc > 6 cikliem 6,4%: p = 0,046). Statistiski ticamu atšķirību saistībā ar ilgāku iedarbību nenovēroja nevienā citā atsevišķā 3./4./5. pakāpes blakusparādību biežumā.

Pemetrekseda klīniskajos pētījumos retāk ziņots par smagiem kardiovaskulāriem un cerebrovaskulāriem notikumiem, tajā skaitā par miokarda infarktu, stenokardiju, cerebrovaskulāriem traucējumiem un pārejošu išēmijas lēkmi, parasti lietojot to kombinācijā ar citu citotoksisku līdzekli. Vairumam pacientu, kuriem novēroja šos traucējumus, jau iepriekš bija kardiovaskulārie riska faktori.

Pemetrekseda klīniskajos pētījumos retos gadījumos ziņots par hepatītu, kas var būt smags.

Pemetrekseda klīniskajos pētījumos retāk ziņots par pancitopēniju.

Klīniskajos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar pemetreksedu, retāk ziņots par kolītu (tajā skaitā zarnu un rektālu asiņošanu (dažreiz ar letālu iznākumu), zarnu perforāciju, zarnu nekrozi un tiflītu).

Klīniskajos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar pemetreksedu, retāk ziņots par intersticiālu pneimonītu ar elpošanas mazspēju (dažreiz ar letālu iznākumu).

Ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem retāk tika ziņots par tūskas gadījumiem.

Pemetrekseda klīniskajos pētījumos retāk tika ziņots par ezofagītu/starojuma izraisītu ezofagītu.

Pemetrekseda klīniskos pētījumos bieži ziņots par sepsi, kas dažkārt bijusi letāla.

Pēcreģistrācijas novērojumos ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem tika ziņots par turpmāk minētajām nevēlamajām blakusparādībām.

Bieži ziņots par hiperpigmentāciju.

Lietojot pemetreksedu monoterapijā vai kopā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, retāk ziņots par akūtu nieru mazspēju (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pēcreģistrācijas periodā ziņots par nefrogēnu bezcukura diabētu ar nezināmu biežumu.

Pacientiem, kuri pirms vai pēc pemetrekseda terapijas, vai tās laikā ir ārstēti ar staru terapiju, retāk ziņots par jonizējošā starojuma izraisītu pneimonītu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši staru terapiju, reti ziņots par staru terapijas atcelšanas sindromu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Retāk tika ziņots par perifērās išēmijas gadījumiem, kuri reizēm izraisīja ekstremitāšu nekrozi.

Reti tika ziņots par bullām, tajā skaitā Stīvensa-Džonsona sindromu un toksisku epidermas nekrolīzi, kas dažos gadījumos bija ar letālu iznākumu.

Ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem reti ziņots par imūnās sistēmas mediētiem hemolītiskās anēmijas gadījumiem.

Ziņots par retiem anafilaktiskā šoka gadījumiem.

Ziņots par eritematoīdo tūsku, galvenokārt apakšējās ekstremitātēs, biežums – nav zināms.

Ziņots par infekciozām un neinfekciozām dermas, hipodermas un/vai zemādas audu slimībām (piemēram, akūtu bakteriālu dermo-hipodermatītu, pseidocelulītu, dermatītu), kuru biežums nav zināms.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003

Tālr.: +371 67078400. Fakss: +371 67078428. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv

Pārdozēšana

Ziņotie pārdozēšanas simptomi ietver neitropēniju, anēmiju, trombocitopēniju, mukozītu, sensoro polineiropātiju un izsitumus. Pārdozēšanas paredzamās komplikācijas ir kaulu smadzeņu nomākums, kas izpaužas ar neitropēniju, trombocitopēniju un anēmiju. Turklāt var novērot infekciju ar drudzi vai bez tā, caureju un/vai mukozītu. Ja ir aizdomas par pārdozēšanu, pacienti jākontrolē, nosakot asins ainu, un, ja nepieciešams, viņiem jāsaņem atbalstoša terapija. Jāapsver kalcija folāta/folīnskābes lietošana pemetrekseda pārdozēšanas ārstēšanā.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: folskābes analogi, ATĶ kods: L01BA04.

Pemetrekseds ir daudzmērķu pretvēža antifolātu līdzeklis, kas darbojas, izjaucot svarīgos, no folāta atkarīgos metabolisma procesus, kas ir svarīgi šūnas replikācijai.

In vitro pētījumos pierādīts, ka pemetrekseds darbojas kā daudzmērķu antifolāts, nomācot timidilāta sintāzi (TS), dihidrofolāta reduktāzi (DHFR) un glicīnamīda ribonukleotīdformiltransferāzi (GARFT), kas ir galvenie no folāta atkarīgie enzīmi timidīna un purīna nukleotīdu biosintēzei de novo.

Pemetrekseds tiek transportēts šūnās gan ar reducētu folāta nesēju, gan ar membrānas folātu saistošo olbaltumu transportsistēmas palīdzību. Šūnā enzīma folipoliglutamāta sintetāzes ietekmē pemetrekseds tiek ātri un efektīvi pārvērsts par poliglutamāta formām. Poliglutamāta formas paliek šūnā un ir pat vēl spēcīgāki TS un GARFT inhibitori. Poliglutamācija ir no laika un koncentrācijas atkarīgs process, kas notiek audzēja šūnās un mazākā mērā normālos audos. Poliglutamācijas metabolītiem ir palielināts intracellulārais pusperiods, kas izraisa ilgstošu zāļu iedarbību ļaundabīgās šūnās.

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus par pemetreksedu visās pediatriskās populācijas apakšgrupās pieteiktajām indikācijām (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Klīniskā efektivitāte

Mezotelioma

EMPHACIS pētījumā, kas bija daudzcentru, randomizēts, vienkārši maskēts 3. fāzes pētījums, lai salīdzinātu pemetrekseda un cisplatīna kombinācijas lietošanu ar cisplatīna monoterapijas lietošanu ķīmijterapiju iepriekš nesaņēmušiem pacientiem ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu, pierādīja, ka ar pemetreksedu un cisplatīnu ārstētiem pacientiem ir klīniski nozīmīga dzīvildzes mediānas uzlabošanās par 2,8 mēnešiem, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma cisplatīna monoterapiju.

Pētījuma laikā, lai mazinātu toksicitāti, pacienta terapijai pievienoja papildterapiju ar folskābi un B₁₂ vitamīnu mazās devās. Šī pētījuma primāro analīzi veica visu to pacientu populācijai, kuri bija randomizēti pētāmo zāļu saņemšanai (randomizētie un ārstētie). Apakšgrupas analīzi veica pacientiem, kuri saņēma folskābes un B₁₂ vitamīna papildterapiju visas pētījuma terapijas laikā (pilna papildterapija). Šīs efektivitātes analīzes rezultāti ir apkopoti tālāk sniegtajā tabulā.

Pemetrekseda un cisplatīna efektivitāte, salīdzinot ar cisplatīnu, ļaundabīgas pleiras mezoteliomas gadījumā

Randomizētie un ārstētie

pacienti

Pacienti, kuri saņem pilnu papildterapiju

Efektivitātes rādītājs

Pemetrekseds/

cisplatīns

(N = 226)

Cisplatīns

(N = 222)

Pemetrekseds/

cisplatīns

(N = 168)

Cisplatīns

(N = 163)

Kopējās dzīvildzes mediāna (mēneši)

(95% TI)

12,1

(10,0 – 14,4)

9,3

(7,8 – 10,7)

13,3

(11,4 – 14,9)

10,0

(8,4 – 11,9)

Log rank testa p vērtība*

0,020

0,051

Laika līdz audzēja progresēšanai

mediāna (mēneši)

(95% TI)

5,7

3,9

6,1

3,9

(4,9 – 6,5)

(2,8 – 4,4)

(5,3 – 7,0)

(2,8 – 4,5)

Log rank testa p vērtība*

0,001

0,008

Laiks līdz terapijas neveiksmei

(mēneši)

(95% TI)

4,5

2,7

4,7

2,7

(3,9 – 4,9)

(2,1 – 2,9)

(4,3 – 5,6)

(2,2 – 3,1)

Log rank testa p vērtība*

0,001

0,001

Kopējais atbildes reakcijas rādītājs**

41,3 %

16,7 %

45,5 %

19,6 %

(95% TI)

(34,8 – 48,1)

(12,0 – 22,2)

(37,8 – 53,4)

(13,8 – 26,6)

Fišera testa p vērtība*

< 0,001

< 0,001

Saīsinājums: TI = ticamības intervāls.

* p vērtība attiecas uz salīdzinājumu starp grupām.

** Pemetrekseda/cisplatīna grupā randomizētie un ārstētie pacienti (N = 225) un pilnu papildterapiju saņēmušie pacienti (N =167).

Statistiski nozīmīgu klīniski svarīgu simptomu (sāpju un aizdusas), kas saistīti ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu, uzlabošanos pemetrekseda/cisplatīna grupā (212 pacienti), salīdzinot ar cisplatīna monoterapijas grupu (218 pacienti), pierādīja, izmantojot Plaušu vēža simptomu skalu. Novēroja arī statistiski nozīmīgas plaušu funkcionālo testu atšķirības. Atšķirības starp ārstēšanas grupām noteica pēc plaušu funkcijas uzlabošanās pemetrekseda/cisplatīna grupā un pēc plaušu funkcijas pasliktināšanās laika gaitā kontroles grupā.

Dati par pacientiem ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu, kuri ārstēti tikai ar pemetreksedu, nav pietiekami. Pemetrekseds 500 mg/m² devā tika pētīts kā monoterapija 64 iepriekš ķīmijterapiju nesaņēmušajiem pacientiem ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu. Kopējais atbildes reakcijas rādītājs bija 14,1%.

NSŠPV, otrās izvēles terapija

Daudzcentru, randomizētā, atklātā 3. fāzes pētījumā, salīdzinot pemetreksedu un docetakselu pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku NSŠPV pēc iepriekšējas ķīmijterapijas, konstatēts, ka ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem (pacientu skaits, kuriem bija paredzēta terapija (ITT – intent to treat population) n = 238) dzīvildzes mediāna bija 8,3 mēneši, bet ar docetakselu ārstētiem pacientiem (ITT n = 288) – 7,9 mēneši. Iepriekšējā ķīmijterapijā nebija iekļauts pemetrekseds. Nesīkšūnu plaušu vēža histoloģijas ietekmes uz terapijas efektivitāti saistībā ar kopējo dzīvildzi analīze liecināja par pemetrekseda pārākumu salīdzinājumā ar docetakselu visās, izņemot pārsvarā plakanšūnu histoloģijas (n=399; 9,3, salīdzinot ar 8,0 mēnešiem, koriģētā RA = 0,78; 95% TI = 0,61-1,00; p = 0,047), un par docetaksela pārākumu plakanšūnu vēža histoloģijas gadījumā (n = 172, 6,2, salīdzinot ar 7,4 mēnešiem, koriģētā RA = 1,56; 95% TI = 1,08-2,26, p = 0,018). Histoloģiju apakšgrupās klīniski nozīmīgas pemetrekseda drošuma profila atšķirības nenovēroja.

Viena atsevišķa, randomizēta, 3. fāzes, kontrolēta pētījuma ierobežotie klīniskie dati liecina, ka pemetrekseda efektivitāte (kopējā dzīvildze, dzīvildze bez slimības progresēšanas) ir līdzīga gan

pacientiem, kuri iepriekš tika ārstēti ar docetakselu (n=41), gan pacientiem, kuri iepriekš nesaņēma docetakselu (n=540).

Pemetrekseda efektivitāte, salīdzinot ar docetakselu, NSŠPV - ITT populācijā

Pemetrekseds

Docetaksels

Dzīvildze (mēneši)

Mediāna (m)

Mediānas 95% TI

(n = 283)

8,3

(7,0 – 9,4)

(n = 288)

7,9

(6,3 – 9,2)

RA

RA 95% TI

Līdzvērtības p vērtība (RA)

0,99

(0,82 – 1,20)

0,226

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (mēneši)

Mediāna

(n = 283)

2,9

(n = 288)

2,9

RA (95% TI)

0,97 (0,82 – 1,16)

Laiks līdz terapijas neveiksmei (TTTF –

mēneši)

Mediāna

(n = 283)

2,3

(n = 288)

2,1

RA (95% TI)

0,84 (0,71 – 0,997)

Atbildes reakcija (n: ar atbildes reakciju)

Atbildes reakcijas rādītājs (%) (95% TI)

Stabila slimība (%)

(n = 264)

9,1 (5,9 – 13,2)

45,8

(n = 274)

8,8 (5,7 – 12,8)

46,4

Saīsinājumi: TI = ticamības intervāls; RA = riska attiecība; ITT = pacientu skaits, kuriem bija paredzēta terapija; n = kopējais populācijas lielums.

NSŠPV, pirmās izvēles terapija

Daudzcentru, randomizētā, atklātā, 3. fāzes pētījumā, kurā tika salīdzināta pemetrekseda un cisplatīna lietošana ar gemcitabīna un cisplatīna lietošanu ķīmijterapiju iepriekš nesaņēmušiem pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku (IIIb vai IV stadijas) nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV), konstatēja, ka, lietojot pemetreksedu un cisplatīnu (populācija, kurai bija paredzēta terapija (ITT) n = 862), tika sasniegts primārais mērķa kritērijs un uzrādīta gemcitabīnam un cisplatīnam (ITT n = 863) līdzīga klīniskā efektivitāte attiecībā uz kopējo dzīvildzi (koriģētā riska attiecība 0,94; 95% TI = 0,84-1,05). Visiem šajā pētījumā iekļautajiem pacientiem ECOG rādītājs bija 0 vai 1.

Primārā efektivitātes analīze pamatojās uz ITT populāciju. Galveno efektivitātes mērķa kritēriju sensitivitātes analīzes tika izvērtētas arī Protokolam atbilstošajā (PA) populācijā. Efektivitātes analīzes, izmantojot PA populāciju, saskan ar analīzēm attiecībā uz ITT populāciju un liecina, ka pemetrekseda un cisplatīna kombinācija (AC) ir līdzvērtīga gemcitabīna un cisplatīna kombinācijai (GC).

Dzīvildze bez slimības progresēšanas un vispārējais atbildes reakcijas rādītājs pētījuma grupās bija līdzīgi: dzīvildzes bez slimības progresēšanas mediāna bija 4,8 mēneši, lietojot Pemetrexed Genthon un cisplatīnu, un 5,1 mēnesis, lietojot gemcitabīnu un cisplatīnu (koriģētā riska attiecība 1,04; 95% TI = 0,94-1,15), un vispārējais atbildes reakcijas rādītājs bija 30,6% (95% TI = 27,3- 33,9), lietojot pemetreksedu un cisplatīnu, un 28,2% (95% TI = 25,0-31,4), lietojot gemcitabīnu un cisplatīnu. Dzīvildzes bez slimības progresēšanas datus daļēji apstiprināja neatkarīga pārbaude (pārbaudei randomizēti tika izraudzīti 400 no 1725 pacientiem).

Nesīkšūnu plaušu vēža histoloģijas ietekmes uz kopējo dzīvildzi analīze liecina par klīniski nozīmīgām dzīvildzes atšķirībām atkarībā no histoloģijas (skatīt tālāk tabulā).

Pemetrekseda + cisplatīna efektivitāte salīdzinājumā ar gemcitabīnu + cisplatīnu pirmās izvēles terapijā pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi – ITT populācija un histoloģijas apakšgrupas.

ITT populācija

un histoloģijas apakšgrupas

Kopējās dzīvildze mediāna mēnešos (95% TI)

Koriģētā riska attiecība

(RA)

(95% TI)

Līdzvērtības

p vērtība

Pemetrekseds + cisplatīns

Gemcitabīns + cisplatīns

ITT populācija

(N = 1725)

10,3

(9,8 – 11,2)

N=862

10,3

(9,6 – 10,9)

N=863

0,94^a

(0,84 –

1,05)

0,259

Adenokarcinoma (N=847)

12,6

(10,7 –13,6)

N=436

10,9

(10,2 –11,9)

N=411

0,84

(0,71–0,99)

0,033

Lielšūnu (N=153)

10,4

(8,6 – 14,1)

N=76

6,7

(5,5 – 9,0)

N=77

0,67

(0,48–0,96)

0,027

Cits (N=252)

8,6

(6,8 – 10,2)

N=106

9,2

(8,1 – 10,6)

N=146

1,08

(0,81–1,45)

0,586

Plakanšūnu

(N=473)

9,4

(8,4 – 10,2)

N=244

10,8

(9,5 – 12,1)

N=229

1,23

(1,00–1,51)

0,050

Saīsinājumi: TI = ticamības intervāls; ITT = pacienti, kuriem bija paredzēta terapija; n = kopējais populācijas lielums.

a Statistiski nozīmīgi attiecībā uz līdzvērtību, ar visu ticamības intervālu RA ievērojami zem līdzvērtības robežvērtības 1,17645 (p <0,001).

Kaplana Meijera līknes: kopējā dzīvildze atkarībā no histoloģijas

Histoloģiju apakšgrupās nebija klīniski nozīmīgas atšķirības attiecībā uz pemetrekseda un cisplatīna kombinācijas drošuma profilu.

Pacientiem, kuri tika ārstēti ar pemetreksedu un cisplatīnu, bija vajadzīgs mazāks skaits asins pārliešanu

(16,4%, salīdzinot ar 28,9%, p<0,001), eritrocītu pārliešanu (16,1% , salīdzinot ar 27,3%, p<0,001) un trombocītu pārliešanu (1,8, salīdzinot ar 4,5%, p=0,002). Pacientiem vajadzēja arī mazāk eritropoetīna/darbopoetīna (10,4% , salīdzinot ar 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% , salīdzinot ar 6,1%, p=0,004), kā arī dzelzs preparātu (4,3% , salīdzinot ar 7,0%, p=0,021).

NSŠPV, uzturošā terapija

JMEN

Daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā 3. fāzes pētījumā (JMEN) tika salīdzināta uzturošās terapijas ar pemetreksedu un labākās atbalsta aprūpes (best supportive care, BSC) (n = 441) efektivitāte un drošums salīdzinājumā ar placebo plus BSC (n = 222) pacientiem ar lokāli progresējošu (IIIB stadija) vai metastātisku (IV stadija) nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV), kuriem nebija progresēšanas pēc 4 pirmās izvēles dubultterapijas cikliem ar cisplatīnu vai karboplatīnu kombinācijā ar gemcitabīnu, paklitakselu vai docetakselu. Pirmās izvēles dubultterapija ar pemetreksedu nebija iekļauta. Visiem šajā pētījumā iekļautajiem pacientiem ECOG rādītājs bija 0 vai 1. Pacienti saņēma uzturošo terapiju līdz slimības progresēšanai. Efektivitāte un drošums tika noteikts no randomizācijas brīža pēc pirmās izvēles (indukcijas) terapijas pabeigšanas. Pacientu saņemto uzturošās terapijas ciklu ar pemetreksedu mediāna bija 5 un placebo terapijas ciklu mediāna – 3,5. Kopā 213 pacienti (48,3%) pabeidza ≥ 6 pemetrekseda terapijas cikliem un kopā 103 pacienti (23,4%) pabeidza ≥ 10 cikliem.

Pētījumā sasniedza primāro mērķa kritēriju un pierādīja statistiski nozīmīgu PFS (progression free survival; dzīvildze bez slimības progresēšanas) uzlabošanos pemetrekseda grupā salīdzinājumā ar placebo grupu (n = 581, neatkarīgi novērtēta populācija; mediāna attiecīgi 4,0 mēneši un 2,0 mēneši) (riska attiecība = 0,60, 95% TI = 0,49-0,73, p < 0,00001). Pacientu skenēšanas attēlu neatkarīgs novērtējums apstiprināja pētnieku PFS novērtējuma rezultātus. Kopējās populācijas (n = 663) kopējās dzīvildzes mediāna bija 13,4 mēneši pemetrekseda grupā un 10,6 mēneši placebo grupā, riska attiecība = 0,79 (95% TI = 0,65 – 0,95, p = 0,01192).

Tāpat kā citos pemetrekseda pētījumos, arī JMEN tika novērota efektivitātes atšķirība atbilstoši NSŠPV histoloģijai. Pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (n = 430, neatkarīgi novērtēta populācija) PFS mediāna bija 4,4 mēneši pemetrekseda grupā un 1,8 mēneši placebo grupā, riska attiecība = 0,47 (95% TI = 37-0,60, p = 0,00001. Kopējās dzīvildzes mediāna pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (n = 481) bija 15,5 mēneši pemetrekseda grupā un 10,3 mēneši placebo grupā (riska attiecība = 0,70 (95% TI = 0,56-0,88, p = 0,002). Iekļaujot indukcijas fāzi, kopējās dzīvildzes mediāna pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas bija 18,6 mēneši pemetrekseda grupā un 13,6 mēneši placebo grupā (riska attiecība = 0,71 (95% TI = 0,56-0,88, p = 0,002). PFS un kopējās dzīvildzes rezultāti pacientiem ar plakanšūnu histoloģiju neliecina par kādām pemetrekseda priekšrocībām salīdzinājumā ar placebo.

Klīniskas nozīmīgas pemetrekseda drošuma profila atšķirības histoloģijas apakšgrupās nenovēroja.

JMEN: Kaplana Meijera dzīvildzes bez slimības progresēšanas (PFS) un kopējās dzīvildzes līknes Pemetrexed Genthon, salīdzinot ar placebo, pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas

Dzīvildze bez slimības progresēšanas Kopējā dzīvildze

PARAMOUNT

Daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā 3. fāzes pētījumā (PARAMOUNT), kurā tika salīdzināta turpmākas pemetrekseda uzturošās terapijas plus BSC (n = 359) un placebo plus BSC (n = 180) efektivitāte un drošums pacientiem ar lokāli progresējošu (IIIB stadija) vai metastātisku (IV stadija) NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas, kuriem nebija slimības progresēšanas pēc četriem pirmās izvēles dubultterapijas ar pemetrekseda un cisplatīna kombinācijas cikliem. No 939 pacientiem, kuri saņēma indukcijas terapiju ar pemetreksedu un cisplatīnu, 539 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu pemetrekseda uzturošo terapiju vai placebo. No randomizētajiem pacientiem 44,9 % bija pilnīga vai daļēja atbildes reakcija, un 51,9 % bija stabilas slimības atbildes reakcija uz indukcijas terapiju ar pemetreksedu un cisplatīnu. Uzturošās terapijas saņemšanai randomizētajiem pacientiem ECOG funkcionālā stāvokļa skalas rādītājam bija jābūt 0 vai 1. Laika mediāna no pemetrekseda un cisplatīna indukcijas terapijas līdz uzturošās terapijas uzsākšanai gan pemetrekseda grupā, gan placebo grupā bija 2,96 mēneši. Randomizētie pacienti saņēma uzturošo terapiju līdz slimības progresēšanai. Efektivitāti un drošumu vērtēja no randomizācijas brīža pēc pirmās izvēles (indukcijas) terapijas pabeigšanas. Pacientu saņemto pemetrekseda uzturošās terapijas ciklu mediāna bija 4 un 4 placebo ciklu mediāna – 4. Pavisam 169 pacienti (47,1 %) saņēma ≥ 6 pemetrekseda uzturošās terapijas, kas kopumā veido vismaz 10 pemetrekseda terapijas ciklus.

Pētījumā sasniedza primāro mērķa kritēriju un pierādīja statistiski ticamu PFS rādītāju uzlabošanos pemetrekseda grupā salīdzinājumā ar placebo grupu (n = 472, neatkarīgi novērtētā populācija; mediāna bija attiecīgi 3,9 mēneši un 2,6 mēneši) (riska attiecība = 0,64, 95 % TI = 0,51–0,81, p = 0,0002). Pacientu skenēšanas attēlu neatkarīgs novērtējums apstiprināja pētnieka PFS vērtējuma rezultātus. Randomizētajiem pacientiem, nosakot no pemetrekseda un pirmās izvēles cisplatīna indukcijas terapijas sākuma, pētnieka novērtētās PFS mediāna bija 6,9 mēneši pemetrekseda grupā un 5,6 mēneši placebo grupā (riska attiecība = 0,59; 95 % TI = 0,47–0,74).

Pēc indukcijas terapijas ar pemetreksedu un cisplatīnu (4 cikliem) ārstēšana ar pemetreksedu bija statistiski pārāka par placebo attiecībā uz OS (mediāna 13,9 mēneši salīdzinājumā ar 11,0 mēnešiem, riska attiecība = 0,78, 95% TI 0,64–0,96, p = 0,0195). Šīs dzīvildzes galīgās analīzes laikā pemetrekseda grupā 28,7 % pacientu bija dzīvi vai zaudēti novērošanai salīdzinājumā ar 21,7 % placebo grupā. Pemetrekseda relatīvā terapeitiskā efektivitāte bija vienāda visās apakšgrupās (tajā skaitā atkarībā no slimības stadijas, atbildes reakcijas uz indukcijas terapiju, ECOG FS, smēķēšanas, dzimuma, histoloģijas un vecuma) un līdzīga tai, kas novērota nekoriģētajā OS un PFS analīzē. Pemetrekseda grupā viena un divu gadu dzīvildzes rādītāji bija attiecīgi 58 % un 32 % salīdzinājumā ar 45 % un 21 % pacientiem placebo grupā. Kopš tika sākta pirmās izvēles indukcijas terapija ar pemetreksedu un cisplatīnu, pacientu kopējās dzīvildzes mediāna pemetrekseda un placebo grupā bija attiecīgi 16,9 un 14,0 mēneši (riska attiecība 0,78, 95 % TI 0,64–0,96). Pēc pētījuma terapiju saņēma attiecīgi 64,3 % un 71,7 % pemetrekseda un placebo grupas pacientu.

PARAMOUNT: Kaplana Meijera dzīvildzes bez slimības progresēšanas (PFS) un kopējās dzīvildzes (OS) līknes, turpinot pemetrekseda uzturošo terapiju salīdzinājumā ar placebo pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (mērījumi veikti no randomizācijas)

Dzīvildze bez slimības progresēšanas Kopējā dzīvildze

Pemetrekseda uzturošās terapijas drošuma abos pētījumos — JMEN un PARAMOUNT — bija līdzīgs.

Farmakokinētiskās īpašības

Pemetrekseda farmakokinētiskās īpašības pēc monoterapijas lietošanas novērtētas 426 vēža pacientiem ar dažādiem norobežotiem audzējiem, ievadot 0,2 – 838 mg/m² devu infūzijas veidā 10 minūšu laikā. Pemetrekseda līdzsvara stāvokļa izkliedes tilpums ir 9 l/m². In vitro pētījumi liecina, ka aptuveni 81% pemetrekseda saistās ar plazmas olbaltumiem. Saistīšanos būtiski neietekmē dažādas pakāpes nieru darbības traucējumi. Pemetrekseds tiek pakļauts ierobežotam metabolismam aknās. Pemetrekseds tiek izvadīts galvenokārt ar urīnu, 70 – 90% no lietotās devas tiek konstatēti neizmainītā veidā urīnā pirmo 24 stundu laikā pēc lietošanas. In vitro pētījumi liecina, ka pemetreksedu aktīvi izvada OAT3 (organiskā anjona 3. transportviela). Pemetrekseda kopējais sistēmiskais klīrenss ir 91,8 ml/min un plazmas eliminācijas pusperiods ir 3,5 stundas pacientiem ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss 90 ml/min). Klīrensa atšķirības pacientu vidū ir mērenas 19,3% apjomā. Pemetrekseda kopējā sistēmiskā iedarbība (AUC) un maksimālā koncentrācija plazmā palielinās proporcionāli devai. Pemetrekseda farmakokinētika ir vienāda vairākos ārstēšanas ciklos.

Pemetrekseda farmakokinētiskās īpašības neietekmē vienlaicīgi lietots cisplatīns. Iekšķīgi lietotas folskābes un intramuskulāri ievadīta B₁₂ vitamīna papildterapija neietekmē pemetrekseda farmakokinētiku.

Preklīniskie dati par drošumu

Pemetrekseda lietošana grūsnām pelēm izraisīja samazinātu augļa dzīvotspēju, samazinātu augļa svaru, nepilnīgu dažu skeleta struktūru pārkaulošanos un aukslēju šķeltni.

Pemetrekseda lietošana peļu tēviņiem izraisīja reproduktīvu toksicitāti, kam raksturīgi samazināti fertilitātes rādītāji un sēklinieku atrofija. Pētījumā ar dzinējsuņiem, kuriem 9 mēnešus ilgi tika veiktas intravenozas bolus injekcijas, novēroja ietekmi uz sēkliniekiem (sēklinieku epitēlija audu deģenerācija/nekroze). Tas liecina, ka pemetrekseds var vājināt vīriešu fertilitāti. Sieviešu fertilitāte nav pētīta.

Pemetrekseds nebija mutagēns ne in vitro hromosomu aberācijas testā Ķīnas kāmju olnīcu šūnās, ne Eimsa testā. Pierādīts, ka pemetrekseds ir klastogēns in vivo kodoliņu testā pelēm.

Pētījumi pemetrekseda kancerogēnisko īpašību novērtēšanai nav veikti.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

Palīgvielu saraksts

L-arginīns 

L-cisteīns

Propilēnglikols

Citronskābe

Ūdens injekcijām

Nesaderība

Pemetrekseds ir fizikāli nesaderīgs ar kalciju saturošiem šķīdinātājiem, to skaitā Ringera laktāta šķīdumu injekcijām un Ringera šķīdumu injekcijām. Citu saderības pētījumu trūkuma dēļ zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

Pemetrexed Genthon satur L-arginīnu kā palīgvielu. L-arginīns nav saderīgs ar cisplatīnu, izraisot cisplatīna sadalīšanos. Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

Pēc Pemetrexed Genthon ievadīšanas intravenozā sistēma ir jāizskalo.

Uzglabāšanas laiks

Neatvērti flakoni

2 gadi.

Atšķaidīts šķīdums

Pemetrekseda infūzijas šķīdumu ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā pierādīta 24 stundas uzglabājot ledusskapī (2 – 8°C). No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jālieto nekavējoties. Ja zāles netiek lietotas nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs, un tas nedrīkst pārsniegt 24 stundas 2 – 8°C temperatūrā.

Uzglabāt pasargājot no gaismas.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Neatvērti flakoni

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Nesasaldēt

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

Iepakojuma veids un saturs

Pemetrexed Genthon ir pieejams I klases stikla flakonos, kas satur 4 ml, 20 ml vai 40 ml koncentrāta. Flakoni ir noslēgti ar gumijas aizbāzni (brombutila), vāciņu un noplēšamu vāciņu.

Viens flakons ar 4 ml koncentrāta (pelēkbaltu noplēšamu vāciņu) satur 100 mg pemetrekseda (kā pemetrekseda diarginīnu).

Viens flakons ar 20 ml koncentrāta (zilu noplēšamu vāciņu) satur 500 mg pemetrekseda (kā pemetrekseda diarginīnu).

Viens flakons ar 40 ml koncentrāta (zaļu noplēšamu vāciņu) satur 1000 mg pemetrekseda (kā pemetrekseda diarginīnu).

Iepakojumā ir 1 flakons.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Pemetrekseda atšķaidīšanas laikā ievadīšanai intravenozas infūzijas veidā ievērojiet aseptiku.

Aprēķiniet devu un nepieciešamo pemetrekseda flakonu skaitu. Katrs flakons satur vairāk pemetrekseda, lai atvieglotu uz etiķetes norādītā daudzuma iegūšanu. Katrs flakons satur šķīdums, kas satur 25 mg/ml pemetrekseda.

Atbilstošs pagatavotā pemetrekseda šķīduma tilpums jāatšķaida līdz 100 ml ar 5% dekstrozes šķīdumu injekcijām bez konservantiem un jāievada intravenozas infūzijas veidā 10 minūšu laikā.

Iepriekš norādītajā veidā pagatavotie pemetrekseda infūziju šķīdumi ir saderīgi ar polivinilhlorīda un poliolefīna ievadīšanas sistēmām un i.v. infūzijas maisiem.

Pirms lietošanas jāapskata, vai parenterāli ievadāmās zāles nesatur sīkas daļiņas un vai nav mainījusies to krāsa. Ja redzamas sīkas daļiņas, nelietojiet zāles.

Pemetrekseda šķīdumi ir paredzēti tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai citi izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām par citotoksiskiem līdzekļiem.

Piesardzības pasākumi pagatavošanas un ievadīšanas laikā

Tāpat kā, lietojot citus iespējami toksiskus pretvēža līdzekļus, pagatavojot pemetrekseda infūziju šķīdumus, jāievēro piesardzība. Ieteicams lietot cimdus. Ja pemetrekseda šķīdums nonāk saskarē ar ādu, nekavējoties un kārtīgi nomazgājiet ādu ar ziepēm un ūdeni. Ja pemetrekseda šķīdumi nonāk saskarē ar gļotādām, noskalojiet tās kārtīgi ar ūdeni. Pemetrekseds nav čūlas veidojošs līdzeklis. Pemetrekseda ekstravazācijas gadījumā specifiska antidota nav. Dažos gadījumos ziņots par pemetrekseda ekstravazāciju, ko pētnieki nevērtēja kā nopietnu. Ekstravazācija jāārstē atbilstoši vietējai standarta praksei, tāpat kā lietojot citus čūlas neveidojošus līdzekļus.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Genthon BV

Microweg 22,

6545 CM Nijmegen

Nīderlande

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

18-0027

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/ PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 30.01.2018

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

11.2018

SASKAŅOTS ZVA 11-04-2019

M1.3.1_01.PXD.001.07.LV.3923.01