Pemetrexed Pfizer

Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

Pemetrexed Pfizer

Stikla flakons, N1
Pemetrexedum

UZMANĪBU!
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI
Zāļu produkta identifikators

EU/1/17/1183/001

Zāļu reģistrācijas numurs

EU/1/17/1183/001

Ražotājs

Hospira UK Limited, United Kingdom

Zāļu reģ. apliecības izd. datums

24-APR-17

Reģ. apliecības derīguma termiņš

Uz neierobežotu laiku

Zāļu izsniegšanas kārtība

Bez receptes

Zāļu stiprums/koncentrācija

100 mg

Zāļu forma

Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

Lietošana bērniem

Ir apstiprināta

Reģ. apliecības īpašnieks, valsts

Pfizer Europe MA EEIG, Belgium

Informācija atjaunota

03.09.2019 14:58

Papildus informācija

Latvijas Zāļu reģistrs

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Pemetrexed Pfizer 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Pemetrexed Pfizer 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Pemetrexed Pfizer 1000 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Pemetrexed Pfizer 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Katrs flakons satur 100 mg pemetrekseda (pemetrekseda ditrometamīna veidā) (Pemetrexedum). Pemetrexed Pfizer 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Katrs flakons satur 500 mg pemetrekseda (pemetrekseda ditrometamīna veidā) (Pemetrexedum). Pemetrexed Pfizer 1000 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Katrs flakons satur 1000 mg pemetrekseda (pemetrekseda ditrometamīna veidā) (Pemetrexedum). Pēc pagatavošanas (skatīt 6.6. apakšpunktu) katrs flakons satur 25 mg/ml pemetrekseda. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai. Balts līdz gaiši dzeltens vai zaļgani dzeltens liofilizēts pulveris.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Ļaundabīga pleiras mezotelioma Pemetrexed Pfizer kombinācijā ar cisplatīnu indicēts iepriekš ar ķīmijterapiju neārstētu pacientu, kuriem ir nerezecējama ļaundabīga pleiras mezotelioma, ārstēšanai. Nesīkšūnu plaušu vēzis Pemetrexed Pfizer kombinācijā ar cisplatīnu ir indicēts pirmās izvēles terapijai pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku nesīkšūnu plaušu vēzi bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pemetrexed Pfizer indicēts kā monoterapija lokāli progresējoša vai metastātiska nesīkšūnu plaušu vēža bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas uzturošai terapijai pacientiem, kuriem slimība nav progresējusi uzreiz pēc platīnu saturošas ķīmijterapijas (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pemetrexed Pfizer ir indicēts otrās izvēles monoterapijai pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku nesīkšūnu plaušu vēzi bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (skatīt 5.1. apakšpunktu).
2

4.2. Devas un lietošanas veids
Pemetreksedu drīkst lietot tikai pretvēža ķīmijterapijas lietošanā kvalificēta ārsta uzraudzībā.
Devas
Pemetrekseds kombinācijā ar cisplatīnu Ieteicamā pemetrekseda deva ir 500 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma (ĶVL), ievadot intravenozas infūzijas veidā 10 minūšu laikā katra 21 dienas cikla pirmajā dienā. Ieteicamā cisplatīna deva ir 75 mg/m2 ĶVL infūzijas veidā 2 stundu laikā aptuveni 30 minūtes pēc pemetrekseda infūzijas katra 21 dienas cikla pirmajā dienā. Pirms un/vai pēc cisplatīna lietošanas pacientam jāsaņem atbilstoša pretvemšanas ārstēšana un atbilstoša hidratācija (specifiskus norādījumus par devu skatīt arī cisplatīna zāļu aprakstā).
Pemetrekseds monoterapijā
Pacientiem, kuriem ārstē nesīkšūnu plaušu vēzi pēc iepriekš veiktas ķīmijterapijas, ieteicamā pemetrekseda deva ir 500 mg/m2 ĶVL, ievadot intravenozas infūzijas veidā 10 minūšu laikā katra 21 dienas cikla pirmajā dienā.
Premedikācijas shēma
Lai mazinātu ādas reakciju sastopamību un smaguma pakāpi, jālieto kortikosteroīds dienu pirms pemetrekseda lietošanas, lietošanas dienā un vienu dienu pēc tam. Kortikosteroīdam jāatbilst 4 mg deksametazona, ko lieto iekšķīgi divreiz dienā (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Lai mazinātu toksicitāti, ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem jāsaņem arī vitamīnu papildterapija (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem jālieto folskābe iekšķīgi vai folskābi saturoši multivitamīni (350 – 1 000 mikrogramu) katru dienu. 7 dienas pirms pemetrekseda pirmās devas ievadīšanas jālieto vismaz 5 devas folskābes un jāturpina to lietot visu terapijas kursu un 21 dienu pēc pemetrekseda pēdējās devas. Pacientiem jāsaņem arī intramuskulāra B12 vitamīna injekcija (1 000 mikrogrami) nedēļu pirms pemetrekseda pirmās devas ievadīšanas un pēc tam vienu reizi ik pēc 3 cikliem. Turpmākas B12 vitamīna injekcijas var veikt tajā pašā dienā, kad tiek lietots pemetrekseds.
Kontrole
Pacienti, kuri saņem pemetreksedu, jākontrolē pirms katras devas lietošanas, veicot pilnu asins analīzi, tajā skaitā nosakot leikocītu formulu (WCC) un trombocītu skaitu. Pirms katra ķīmijterapijas kursa jāpaņem asinis bioķīmiskām analīzēm, lai novērtētu nieru un aknu darbību. Pirms jebkura ķīmijterapijas cikla uzsākšanas pacientiem jāatbilst šādiem kritērijiem: absolūtajam neitrofilo leikocītu skaitam (ANS) jābūt ≥ 1500 šūnas /mm3 un trombocītu skaitam jābūt ≥ 100 000 šūnas/mm3.
Kreatinīna klīrensam jābūt ≥ 45 ml/min.
Kopējam bilirubīna līmenim jābūt ≤ 1,5 reizes virs normas augšējās robežas. Sārmainās fosfatāzes (SF), aspartātaminotransferāzes (AsAT) un alanīnaminotransferāzes (AlAT) līmenim jābūt ≤ 3 reizes virs normas augšējās robežas. Ja audzējs ir skāris aknas, pieņemams ir sārmainās fosfatāzes, AsAT un AlAT līmenis ≤ 5 reizes virs normas augšējās robežas.
Devas pielāgošana
Devas pielāgošana nākamā cikla sākumā jāveic, ņemot vērā mazāko asins šūnu skaitu vai maksimālo nehematoloģisko toksicitāti no iepriekšējā terapijas cikla. Ārstēšanu var atlikt, lai dotu pietiekamu laiku atlabšanai. Pēc atlabšanas pacienti jāārstē atkārtoti, izmantojot 1., 2. un 3. tabulā sniegtās vadlīnijas, kas piemērojamas, ja pemetreksedu lieto monoterapijā vai kombinācijā ar cisplatīnu.
3

1. tabula. Pemetrekseda (monoterapijā vai kombinētā terapijā) un cisplatīna devas pielāgošanas

tabula – hematoloģiskā toksicitāte

Mazākais ANS < 500/mm3 un mazākais trombocītu

75% no iepriekšējās devas (gan

skaits ≥ 50 000/mm3

pemetreksedam, gan cisplatīnam)

Mazākais trombocītu skaits < 50 000/mm3 neatkarīgi 75% no iepriekšējās devas (gan

no mazākā ANS

pemetreksedam, gan cisplatīnam)

Mazākais trombocītu skaits <50 000/mm3 ar asiņošanua 50% no iepriekšējās devas (gan

neatkarīgi no mazākā ANS

pemetreksedam, gan cisplatīnam)

a Šie kritēriji atbilst Nacionālā vēža institūta vispārējo toksicitātes kritēriju (VTK v2.0; NVI 1998)

≥VTK 2. pakāpes asiņošanas definīcijai.

Ja pacientam rodas ≥ 3. pakāpes nehematoloģiska toksicitāte (izņemot neirotoksicitāti), pemetrekseda lietošana jāpārtrauc līdz rādītājs atjaunojas pacienta pirmsterapijas līmenī vai zemākā. Ārstēšana jāatsāk atbilstoši 2. tabulā sniegtajām vadlīnijām.

2. tabula. Pemetrekseda (monoterapijā vai kombinētā terapijā) un cisplatīna devas pielāgošanas

tabula – nehematoloģiskā toksicitātea, b

Pemetrekseda deva

Cisplatīna deva (mg/m2)

(mg/m2)

Jebkura 3. vai 4. pakāpes toksicitāte, 75% no iepriekšējās devas 75% no iepriekšējās devas

izņemot mukozītu

Jebkura caureja, kuras dēļ

75% no iepriekšējās devas 75% no iepriekšējās devas

nepieciešama stacionēšana (neatkarīgi

no pakāpes), vai 3. vai 4. pakāpes

caureja

3. vai 4. pakāpes mukozīts

50% no iepriekšējās devas 100% no iepriekšējās devas

a Nacionālā vēža institūta vispārējie toksicitātes kritēriji (VTK v2.0; NVI 1998)

b Izņemot neirotoksicitāti

Neirotoksicitātes gadījumā ieteicamā pemetrekseda un cisplatīna devas pielāgošana ir aprakstīta 3. tabulā. Pacientam ir jāpārtrauc terapija, ja rodas 3. vai 4. pakāpes neirotoksicitāte.

3. tabula – Pemetrekseda (monoterapijā vai kombinētā terapijā) un cisplatīna devas

VTKa pakāpe

pielāgošanas tabula – neirotoksicitāte

Pemetrekseda deva (mg/m2)

Cisplatīna deva (mg/m2)

0-1

100% no iepriekšējās devas

100% no iepriekšējās devas

2

100% no iepriekšējās devas

50% no iepriekšējās devas

a Nacionālā vēža institūta vispārējie toksicitātes kritēriji (VTK v2.0; NVI 1998)

Ārstēšana ar pemetreksedu jāpārtrauc, ja pacientam rodas 3. vai 4. pakāpes hematoloģiska vai nehematoloģiska toksicitāte pēc 2 devas samazināšanas reizēm, vai nekavējoties, ja tiek novērota 3. vai 4. pakāpes neirotoksicitāte.

Gados vecāki pacienti Klīniskajos pētījumos nav konstatēts, ka 65 gadus veciem vai vecākiem cilvēkiem ir paaugstināts nevēlamo blakusparādību risks, salīdzinot ar pacientiem, kuri ir jaunāki par 65 gadiem. Cita veida devas samazināšana papildus tai, kas ieteikta visiem pacientiem, nav nepieciešama.

Pediatriskā populācija Pemetrekseds nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā ļaundabīgas pleiras mezoteliomas un nesīkšūnu plaušu vēža gadījumā.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem (standarta Cockcroft un Gault formula vai glomerulārās filtrācijas ātrums, kas noteikts ar Tc99m-DPTA seruma klīrensa metodi) Pemetrekseds tiek izvadīts galvenokārt neizmainītā veidā caur nierēm. Klīniskajos pētījumos pacientiem ar kreatinīna klīrensu ≥ 45 ml/min nebija nepieciešama cita veida devas pielāgošana kā

4

tikai tā, kas ieteikta visiem pacientiem. Dati par pemetrekseda lietošanu pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir mazāks par 45 ml/min, nav pietiekami, tādēļ pemetrekseda lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pacienti ar aknu darbības traucējumiem Sakarība starp AsAT, AlAT vai kopējā bilirubīna līmeni un pemetrekseda farmakokinētiku nav konstatēta. Tomēr pacienti ar aknu darbības traucējumiem, piemēram, tie, kuriem bilirubīna līmenis > 1,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu un/vai 5 aminotransferāžu līmenis > 3,0 reizes pārsniedz normas augšējo robežu (nav metastāžu aknās), vai > 5,0 reizes pārsniedz normas augšējo robežu (ir metastāzes aknās), nav specifiski pētīti.
Lietošanas veids
Informāciju par piesardzības pasākumiem, kas jāveic pirms rīkošanās ar Pemetrexed Pfizer vai tā lietošanas laikā, skatīt 6.6. apakšpunktā.
Pemetrexed Pfizer paredzēts intravenozai lietošanai. Tas jāievada intravenozas infūzijas veidā 10 minūšu laikā katra 21 dienas cikla pirmajā dienā. Ieteikumus par Pemetrexed Pfizer sagatavošanu un atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Bērna barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Vienlaicīga dzeltenā drudža vakcīnas ievadīšana (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pemetrekseds var nomākt kaulu smadzeņu darbību, kas izpaužas ar neitropēniju, trombocitopēniju un anēmiju (vai pancitopēniju) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Kaulu smadzeņu nomākums parasti ir devu ierobežojoša toksicitāte. Jānovēro, vai pacientiem terapijas laikā nerodas kaulu smadzeņu nomākums, un pemetreksedu nedrīkst ievadīt pacientiem, kamēr absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANS) nav atjaunojies ≥ 1500 šūnas/mm3 līmenī un trombocītu skaits nav atjaunojies ≥ 100 000 šūnas/mm3 līmenī. Devu turpmākos ciklos samazina, ņemot vērā mazāko ANS, trombocītu skaitu un maksimālo nehematoloģisko toksicitāti, kas novērota iepriekšējā ciklā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Mazāka toksicitāte un samazināta 3./4. pakāpes hematoloģiskas un nehematoloģiskas toksicitātes, piemēram, neitropēnijas, febrilas neitropēnijas un infekcijas ar 3./4. pakāpes neitropēniju sastopamība ir ziņota, ja iepriekš ir veikta ārstēšana ar folskābi un B12 vitamīnu. Tādēļ visiem pacientiem, kuri tiek ārstēti ar pemetreksedu, jāiesaka lietot profilaktiski folskābi un B12 vitamīnu, lai samazinātu ar ārstēšanu saistīto toksicitāti (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar kortikosteroīdu, ziņots par ādas reakcijām. Iepriekšēja ārstēšana ar deksametazonu (vai līdzvērtīgām zālēm) var samazināt ādas reakciju sastopamību un smaguma pakāpi (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pētīts nepietiekams daudzums pacientu, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 45 ml/min. Tādēļ pemetrekseda lietošana pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 45 ml/min, nav ieteicama (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss 45 - 79 ml/min) jāizvairās no tādu nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NPL) kā ibuprofēns un acetilsalicilskābe (> 1,3 g dienā) lietošanas 2 dienas pirms pemetrekseda lietošanas, tā lietošanas dienā un vismaz 2 dienas pēc tam (skatīt 4.5. apakšpunktu).
5

Pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju, kuri ir piemēroti pemetrekseda terapijai, NPL ar ilgu eliminācijas pusperiodu lietošana jāpārtrauc vismaz 5 dienas pirms pemetrekseda lietošanas, tā lietošanas dienā un vismaz 2 dienas pēc tam (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Lietojot pemetreksedu monoterapijā vai kopā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, ir ziņots par nopietniem nieru darbības traucējumiem, tajā skaitā par akūtu nieru mazspēju. Daudziem pacientiem, kuriem radās šādi traucējumi, bija nieru darbības traucējumu riska faktori, tajā skaitā dehidratācija, hipertensija vai diabēts anamnēzē. Pēcreģistrācijas periodā, lietojot pemetreksedu vienu pašu vai kopā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, ir ziņots arī par nefrogēnu bezcukura diabētu un nieru tubulāru nekrozi. Vairums no šīm blakusparādībām izzuda pēc pemetrekseda lietošanas pārtraukšanas. Pacienti regulāri jākontrolē, vai nav akūta tubulāra nekroze, pavājināta nieru darbība un nefrogēna bezcukura diabēta pazīmes un simptomi (piemēram, hipernatrēmija).
Šķidruma trešajā telpā, piemēram, izsvīduma pleirā vai ascīta, ietekme uz pemetreksedu nav pilnīgi noskaidrota. Pemetrekseda 2. fāzes pētījumā 31 pacientam ar norobežotu audzēju un stabilu šķidrumu trešajā telpā nebija atšķirības koncentrācijā plazmā vai klīrensā, kas standartizēti pēc pemetrekseda devas, salīdzinot ar pacientiem bez šķidruma uzkrāšanās trešajā telpā. Tādēļ ir jāapsver trešās telpas šķidruma uzkrāšanās drenāža pirms ārstēšanas ar pemetreksedu, bet tā var arī nebūt nepieciešama.
Kombinācijā ar cisplatīnu lietota pemetrekseda kuņģa-zarnu trakta toksicitātes dēļ novēroja smagu dehidratāciju. Tāpēc pacientiem pirms un/vai pēc terapijas jāsaņem adekvāta pretvemšanas ārstēšana un atbilstoša hidratācija.
Pemetrekseda klīniskajos pētījumos, parasti lietojot kombinācijā ar citu citotoksisku līdzekli, retāk radās smagi kardiovaskulāri traucējumi, tajā skaitā miokarda infarkts, un cerebrovaskulāri traucējumi. Vairumam pacientu, kuriem novēroja šos traucējumus, jau iepriekš bija kardiovaskulāri riska faktori (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Vēža pacientiem bieži ir nomākta imunitāte. Tādēļ nav ieteicams vienlaicīgi ievadīt dzīvas novājinātas vakcīnas (skatīt 4.3 un 4.5. apakšpunktu).
Pemetreksedam var būt ģenētiski bojājoša iedarbība. Dzimumbriedumu sasniegušajiem vīriešiem ieteicams nekļūt par bērna tēvu ārstēšanas laikā un līdz 6 mēnešiem pēc tam. Ieteicams lietot kontracepcijas līdzekļus vai atturēties no dzimumdzīves. Tā kā pemetrekseda terapija var izraisīt neatgriezenisku neauglību, vīriešiem pirms ārstēšanas uzsākšanas ieteicams konsultēties par spermas uzglabāšanu.
Reproduktīvā vecuma sievietēm ārstēšanas laikā ar pemetreksedu jālieto efektīva kontracepcijas metode (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri pirms vai pēc pemetrekseda terapijas, vai tās laikā ir ārstēti ar staru terapiju, ir ziņots par jonizējoša starojuma izraisītu pneimonītu. Šiem pacientiem jāpievērš īpaša uzmanība, kā arī jāievēro piesardzība, lietojot citas radiosensibilizējošas zāles.
Pacientiem, kuri pirms vairākām nedēļām vai gadiem saņēmuši staru terapiju, ziņots par staru terapijas atcelšanas sindromu (specifiskiem, smagiem, ar staru terapiju saistītiem ādas bojājumiem).
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Pemetrekseds galvenokārt tiek izvadīts neizmainītā veidā caur nierēm tubulārās sekrēcijas ceļā un mazākā mērā glomerulārās filtrācijas ceļā. Lietošana vienlaicīgi ar nefrotoksiskām zālēm (piemēram, aminoglikozīdiem, cilpas diurētiskiem līdzekļiem, platīna savienojumiem, ciklosporīnu) var aizkavēt pemetrekseda klīrensu. Šī kombinācija jālieto piesardzīgi. Ja nepieciešams, stingri jākontrolē kreatinīna klīrenss.
6

Lietojot vienlaicīgi ar vielām, kas arī tiek sekretētas kanāliņos (piemēram, probenecīdu, penicilīnu), var aizkavēties pemetrekseda klīrenss. Jāievēro piesardzība, ja šīs zāles tiek kombinētas ar pemetreksedu. Nepieciešamības gadījumā rūpīgi jākontrolē kreatinīna klīrenss.
Pacientiem ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss ≥ 80 ml/min) nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu lielu devu lietošana (NPL, piemēram, ibuprofēna > 1600 mg dienā) un acetilsalicilskābes lietošana lielā devā (≥ 1,3 g dienā) var mazināt pemetrekseda elimināciju un līdz ar to palielināt pemetrekseda blakusparādību rašanos. Tādēļ jāievēro piesardzība, lietojot lielas NPL devas vai acetilsalicilskābi vienlaicīgi ar pemetreksedu pacientiem ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss ≥ 80 ml/min).
Pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss 45 – 79 ml/min), jāizvairās no pemetrekseda lietošanas vienlaicīgi ar NPL (piemēram, ibuprofēnu) vai acetilsalicilskābi lielākā devā 2 dienas pirms pemetrekseda lietošanas, tā lietošanas dienā un 2 dienas pēc tam (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Tā kā nav datu par iespējamo mijiedarbību ar NPL, kam ir garāki eliminācijas pusperiodi, piemēram, piroksikāmu vai rofekoksibu, to lietošana vienlaicīgi ar pemetreksedu pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju jāpārtrauc vismaz 5 dienas pirms pemetrekseda lietošanas, tā lietošanas dienā un vismaz 2 dienas pēc tam (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja nepieciešama vienlaicīga NPL lietošana, pacienti ir rūpīgi jākontrolē, vai nerodas toksicitāte, īpaši mielosupresija un kuņģa-zarnu trakta toksicitāte.
Pemetrekseds ierobežoti metabolizējas aknās. In vitro pētījumu ar cilvēka aknu mikrosomām rezultāti liecina, ka pemetrekseds neizraisīs klīniski nozīmīgu CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 un CYP1A2 metabolizēto zāļu metaboliskā klīrensa inhibīciju.
Visiem citotoksiskiem līdzekļiem kopīga mijiedarbība Paaugstinātā trombožu riska dēļ vēža pacientiem bieži tiek lietoti antikoagulanti. Izteiktās koagulācijas stāvokļa dažādības dēļ vienam pacientam slimību laikā un iespējamās mijiedarbības dēļ starp perorālajiem antikoagulantiem un pretvēža ķīmijterapiju biežāk jākontrolē INR (International Normalised Ratio - Starptautiskais standartizētais koeficients), ja tiek pieņemts lēmums ārstēt pacientu ar perorālajiem antikoagulantiem.
Vienlaicīga lietošana kontrindicēta Dzeltenā drudža vakcīna: letālas ģeneralizētas seruma slimības risks (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Vienlaicīga lietošana nav ieteicama Dzīvas novājinātas vakcīnas (izņemot dzeltenā drudža vakcīnu, ar kuru vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta): pastāv sistēmiskas, iespējami letālas slimības risks. Paaugstināts risks ir pacientiem, kuriem jau ir pamatslimības nomākta imunitāte. Izmantojiet inaktivētās vakcīnas, ja tādas ir (poliomielīts) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Kontracepcija vīriešiem un sievietēm Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā ar pemetreksedu jālieto efektīva kontracepcijas metode. Pemetreksedam iespējama ģenētiski bojājoša iedarbība. Dzimumbriedumu sasniegušiem vīriešiem nav ieteicams kļūt par bērna tēvu ārstēšanas laikā un vēl līdz 6 mēnešiem pēc tam. Ieteicams lietot kontracepcijas līdzekļus vai atturēties no dzimumdzīves.
Grūtniecība Dati par pemetrekseda lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami, bet pemetrekseds, tāpat kā citi antimetabolīti, lietojot grūtniecības laikā, var izraisīt nopietnus iedzimtus defektus. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pemetreksedu grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja ir absolūta nepieciešamība, rūpīgi apsverot tā lietošanas nepieciešamību mātei un risku auglim (skatīt 4.4. apakšpunktu).
7

Barošana ar krūti Nav zināms, vai pemetrekseds izdalās cilvēka pienā, un nevar izslēgt nevēlamu ietekmi uz zīdaiņiem, kas tiek baroti ar krūti. Pemetrekseda terapijas laikā jāpārtrauc bērna barošana ar krūti (skatīt 4.3. apakšpunktu). Fertilitāte Ņemot vērā, ka pemetrekseds var izraisīt neatgriezenisku neauglību (skatīt 5.3. apakšpunktu), pirms ārstēšanas vīriešiem ieteicams konsultēties par spermas uzglabāšanu. 4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus Pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, nav veikti. Tomēr ir ziņots, ka pemetrekseds var izraisīt nogurumu. Tādēļ pacienti jābrīdina nevadīt transportlīdzekļus un neapkalpot mehānismus, ja šis traucējums rodas. 4.8. Nevēlamās blakusparādības Drošuma profila kopsavilkums Visbiežāk saistībā ar pemetrekseda monoterapijas vai kombinētas terapijas lietošanu ziņots par šādām blakusparādībām: kaulu smadzeņu nomākums, kas izpaužas kā anēmija, neitropēnija, leikopēnija, trombocitopēnija; un toksiska ietekme uz kuņģa-zarnu traktu, kas izpaužas kā anoreksija, slikta dūša, vemšana, caureja, aizcietējums, faringīts, mukozīts un stomatīts. Citas nevēlamās blakusparādības ir toksiska ietekme uz nierēm, paaugstināts aminotransferāžu līmenis, alopēcija, nogurums, dehidratācija, izsitumi, infekcija/sepse un neiropātija. Reti novērots Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiska epidermas nekrolīze. Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Tālāk tabulā norādīts nevēlamo blakusparādību biežums un smaguma pakāpe, par ko ziņoja > 5% no 168 mezoteliomas pacientiem, kuri bija randomizēti, lai saņemtu cisplatīnu un pemetreksedu, un 163 mezoteliomas pacientiem, kuri bija randomizēti, lai saņemtu tikai cisplatīnu. Abās ārstēšanas grupās šie ķīmijterapiju iepriekš nesaņēmušie pacienti saņēma pilnu folskābes un B12 vitamīna papildterapiju. Biežuma novērtējums: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži ( ≥ 1/100 un < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 un < 1/100); reti (≥ 1/10 000 un < 1/1 000); ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem – spontānie ziņojumi). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
8

Orgānu

Biežums Traucējums* Pemetrekseds/cisplatīns Cisplatīns

sistēmu

(N = 168)

(N = 163)

klasifikācija

Visu

3. – 4. Visu

3. – 4.

pakāpju pakāpes pakāpju pakāpes

toksicitāte toksicitāte toksicitāte toksicitāte

(%)

(%)

(%)

(%)

Asins un limfātiskās Ļoti bieži Samazināts

56,0

23,2

13,5

3,1

sistēmas traucējumi

neitrofilo

leikocītu/granulocīt

u skaits

Samazināts

53,0

14,9

16,6

0,6

leikocītu skaits

Pazemināts

26,2

4,2

10,4

0,0

hemoglobīna

līmenis

Samazināts

23,2

5,4

8,6

0,0

trombocītu skaits

Vielmaiņas un

Bieži

Dehidratācija

6,5

4,2

0,6

0,6

uztures traucējumi

Nervu sistēmas

Ļoti bieži Sensora neiropātija 10,1

0,0

9,8

0,6

traucējumi

Bieži

Garšas sajūtas

7,7

0,0*** 6,1

0,0***

traucējumi

Acu bojājumi

Bieži

Konjunktivīts

5,4

0,0

0,6

0,0

Kuņģa-zarnu trakta Ļoti bieži Caureja

16,7

3,6

8,0

0,0

traucējumi

Vemšana

56,5

10,7

49,7

4,3

Stomatīts/faringīts 23,2

3,0

6,1

0,0

Slikta dūša

82,1

11,9

76,7

5,5

Anoreksija

20,2

1,2

14,1

0,6

Aizcietējums

11,9

0,6

7,4

0,6

Bieži

Dispepsija

5,4

0,6

0,6

0,0

Ādas un zemādas Ļoti bieži Izsitumi

16,1

0,6

4,9

0,0

audu bojājumi

Alopēcija

11,3

0,0*** 5,5

0,0***

Nieru un urīnizvades Ļoti bieži Kreatinīna līmeņa 10,7

0,6

9,8

1,2

sistēmas traucējumi

paaugstināšanās

Samazināts

16,1

0,6

17,8

1,8

kreatinīna

klīrenss**

Vispārēji traucējumi Ļoti bieži Nespēks

47,6

10,1

42,3

9,2

un reakcijas

ievadīšanas vietā

* Informāciju par visām toksicitātes pakāpēm, izņemot “samazināts kreatinīna klīrenss”, skatīt Nacionālā

Vēža institūta VTK 2. versijā.

**, kas atvasināts no termina “citi nieru/uroģenitālie traucējumi”.

*** Saskaņā ar Nacionālā Vēža institūta VTK (v2.0; NVI 1998) par garšas sajūtas traucējumiem un

alopēciju ir jāziņo tikai kā par 1. vai 2. pakāpes

Šīs tabulas mērķiem tika izmantota 5% robežvērtība visu traucējumu iekļaušanai, ja ziņotājs uzskatīja, ka, iespējams, pastāv saistība ar pemetreksedu un cisplatīnu.

Klīniski nozīmīgas VTK toksicitātes, par kurām ziņoja ≥ 1% un ≤ 5% pacientu, kuri randomizēti, lai saņemtu cisplatīnu un pemetreksedu, ir nieru mazspēja, infekcija, pireksija, febrila neitropēnija, paaugstināts AsAT, AlAT un GGT līmenis, nātrene un sāpes krūtīs.

Klīniski nozīmīgas VTK toksicitātes, par kurām ziņoja < 1% pacientu, kuri randomizēti, lai saņemtu cisplatīnu un pemetreksedu, ir aritmija un motora neiropātija.

9

Tālāk tabulā norādīts nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums un smaguma pakāpe, par ko ziņoja > 5% no 265 pacientiem, kas randomizēti, lai saņemtu tikai vienu līdzekli – pemetreksedu – kopā ar folskābes un B12 vitamīna papildterapiju, un 276 pacientiem, kuri randomizēti, lai saņemtu tikai vienu līdzekli – docetakselu. Visiem pacientiem bija diagnosticēts lokāli progresējošs vai metastātisks nesīkšūnu plaušu vēzis un visi iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju.

Orgānu Biežums Traucējums*

Pemetrekseds

Docetaksels

sistēmu

(N = 265)

(N = 276)

klasifikācija

Visu

3. – 4.

Visu

3. – 4.

pakāpju pakāpes pakāpju pakāpes

toksicitāte toksicitāte toksicitāte toksicitāte

(%)

(%)

(%)

(%)

Asins un Ļoti Samazināts neitrofilo 10,9

5,3

45,3

40,2

limfātiskās bieži leikocītu/granulocītu

sistēmas

skaits

traucējumi

Samazināts leikocītu 12,1

4,2

34,1

27,2

skaits

Pazemināts

19,2

4,2

22,1

4,3

hemoglobīna līmenis

Bieži Samazināts trombocītu 8,3

1,9

1,1

0,4

skaits

Kuņģa- Ļoti Caureja

12,8

0,4

24,3

2,5

zarnu

bieži Vemšana

16,2

1,5

12,0

1,1

trakta

Stomatīts/faringīts

14,7

1,1

17,4

1,1

traucējumi

Slikta dūša

30,9

2,6

16,7

1,8

Anoreksija

21,9

1,9

23,9

2,5

Bieži Aizcietējums

5,7

0,0

4,0

0,0

Aknu

Bieži AlAT līmeņa

7,9

1,9

1,4

0,0

un/vai

paaugstināšanās

žults

AsAT līmeņa

6,8

1,1

0,7

0,0

izvades

paaugstināšanās

sistēmas

traucējumi

Ādas un Ļoti Izsitumi/ lobīšanās

14,0

0,0

6,2

0,0

zemādas bieži

audu

Bieži Nieze

6,8

0,4

1,8

0,0

bojājumi

Alopēcija

6,4

0,4**

37,7

2,2**

Vispārēji Ļoti Nespēks

34,0

5,3

35,9

5,4

traucējumi bieži

un

Bieži Drudzis

8,3

0,0

7,6

0,0

reakcijas

ievadīšanas

vietā

* Informāciju par visām toksicitātes pakāpēm skatīt Nacionālā Vēža institūta VTK 2. versijā.

** Saskaņā ar Nacionālā Vēža institūta VTK (v2.0; NVI 1998) par alopēciju jāziņo tikai kā par 1. vai

2. pakāpes alopēciju.

Šīs tabulas mērķiem tika izmantota 5% robežvērtība visu traucējumu iekļaušanai, ja ziņotājs uzskatīja, ka, iespējams, pastāv saistība ar pemetreksedu.

Klīniski nozīmīgas VTK toksicitātes, par kurām ziņots ≥ 1% un ≤ 5% pacientu, kuri randomizēti, lai saņemtu pemetreksedu, ir infekcija bez neitropēnijas, febrila neitropēnija, alerģiska reakcija/paaugstināta jutība, paaugstināts kreatinīna līmenis, motora neiropātija, sensora neiropātija, erythema multiforme un sāpes vēderā.

10

Klīniski nozīmīgas VTK toksicitātes, par kurām ziņots < 1% pacientu, kuri randomizēti, lai saņemtu pemetreksedu, ir supraventrikulāras aritmijas.

Klīniski nozīmīgas 3. un 4. pakāpes laboratoriskās toksicitātes bija līdzīgas trīs pemetrekseda monoterapijas 2. fāzes pētījumu integrētajos rezultātos (n = 164) un iepriekš aprakstītajā 3. fāzes pemetrekseda monoterapijas pētījumā, izņemot neitropēniju (attiecīgi 12,8%, salīdzinot ar 5,3%) un alanīnaminotransferāzes līmeņa paaugstināšanos (attiecīgi 15,2%, salīdzinot ar 1,9%). Šīs atšķirības, iespējams, bija saistītas ar pacientu populācijas atšķirībām, jo 2. fāzes pētījumos bija iekļautas gan ķīmijterapiju nesaņēmušas, gan iepriekš intensīvi ārstētas krūts vēža pacientes ar esošām metastāzēm aknās un/vai patoloģiskiem sākotnējiem aknu funkcionālo testu rezultātiem.

Zemāk esošajā tabulā ir norādīts to nevēlamo blakusparādību biežums un smaguma pakāpe, kuras, iespējams, ir izraisījušas pētāmās zāles un par kurām ir ziņots >5% no 839 pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi, kuri tika randomizēti, lai saņemtu cisplatīnu un pemetreksedu, un 830 pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi, kuri tika randomizēti, lai saņemtu cisplatīnu un gemcitabīnu. Visi pacienti saņēma pētāmās zāles kā sākotnējo terapiju lokāli progresējoša vai metastātiska nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai, un pacienti abās grupās saņēma pilnu papildterapiju ar folskābi un B12 vitamīnu.

Orgānu Biežums sistēmu klasifikācija

Asins un

Ļoti

limfātiskās bieži

sistēmas

traucējumi

Nervu sistēmas traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži
Ļoti bieži

Ādas un zemādas audu bojājumi Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži Ļoti bieži Bieži
Ļoti bieži

Traucējums**
Pazemināts hemoglobīna līmenis Samazināts neitrofilo leikocītu/granulocītu skaits Samazināts leikocītu skaits Samazināts trombocītu skaits Sensorā neiropātija Garšas sajūtas traucējumi Slikta dūša Vemšana Anoreksija Aizcietējums Stomatīts/faringīts Caureja bez kolostomijas Dispepsija/grēmas Alopēcija
Izsitumi/lobīšanās
Paaugstināts kreatinīna līmenis

Pemetrekseds/cisplatīns

(N = 839)

Visu

3. – 4.

pakāpju pakāpes

toksicitāte toksicitāte

(%)

(%)

33,0*

5,6*

Gemcitabīns/cisplatīns

(N = 830)

Visu

3. – 4.

pakāpju pakāpes

toksicitāte toksicitāte

(%)

(%)

45,7*

9,9*

29,0*

15,1*

38,4*

26,7*

17,8
10,1*
8,5* 8,1
56,1 39,7 26,6 21,0 13,5 12,4
5,2 11,9*
6,6
10,1*

4,8*
4,1*
0,0* 0,0***
7,2* 6,1 2,4* 0,8 0,8 1,3
0,1 0***
0,1
0,8

20,6
26,6*
12,4* 8,9
53,4 35,5 24,2 19,5 12,4 12,8
5,9 21,4*
8,0
6,9*

7,6*
12,7*
0,6* 0,0***
3,9* 6,1 0,7* 0,4 0,1 1,6
0,0 0,5***
0,5
0,5

11

Orgānu Biežums Traucējums**

Pemetrekseds/cisplatīns Gemcitabīns/cisplatīns

sistēmu

(N = 839)

(N = 830)

klasifikācija

Visu

3. – 4.

Visu

3. – 4.

pakāpju pakāpes pakāpju pakāpes

toksicitāte toksicitāte toksicitāte toksicitāte

(%)

(%)

(%)

(%)

Vispārēji Ļoti

Nespēks

42,7

6,7

44,9

4,9

traucējumi bieži

un reakcijas

ievadīšanas

vietā

*P-vērtības <0,05, salīdzinot pemetreksedu/cisplatīnu ar gemcitabīnu/cisplatīnu, izmantojot Fisher

Exact testu.

**Informāciju par katru toksicitātes pakāpi skatīt Nacionālā Vēža institūta VTK (v2.0; NVI 1998).

***Saskaņā ar Nacionālā Vēža institūta VTK (v2.0; NVI 1998) par garšas sajūtas traucējumiem un

alopēciju ir jāziņo tikai kā par 1. vai 2. pakāpes

Šīs tabulas mērķiem tika izmantota 5% robežvērtība visu traucējumu iekļaušanai, ja ziņotājs uzskatīja, ka, iespējams, pastāv saistība ar pemetreksedu un cisplatīnu.

Klīniski nozīmīgā toksicitāte, par kuru ziņots ≥ 1% un ≤ 5% pacientu, kuri randomizēti, lai saņemtu cisplatīnu un pemetreksedu, ir paaugstināts AsAT līmenis, paaugstināts AlAT līmenis, infekcija, febrila neitropēnija, nieru mazspēja, pireksija, dehidratācija, konjunktivīts un samazināts kreatinīna klīrenss.

Klīniski nozīmīgā toksicitāte, par kuru ziņots < 1% pacientu, kuri randomizēti, lai saņemtu cisplatīnu un pemetreksedu, ir paaugstināts GGT līmenis, sāpes krūtīs, aritmija un motora neiropātija.

Klīniski nozīmīgā toksicitāte, ņemot vērā dzimumu, bija līdzīga toksicitātei kopējā pacientu, kuri saņēma pemetreksedu un cisplatīnu, populācijā.

Tabulā zemāk norādīts to nevēlamo blakusparādību biežums un smaguma pakāpe, kas tiek uzskatītas par iespējami saistītām ar pētāmajām zālēm un par kurām ziņots > 5% no 800 pacientiem, kas randomizēti, lai saņemtu vienas zāles – pemetreksedu – un no 402 pacientiem, kuri randomizēti, lai saņemtu placebo uzturošas pemetrekseda monoterapijas pētījumā (JMEN: N=663) un turpmākas pemetrekseda uzturošas terapijas pētījumā (PARAMOUNT: N=539). Visiem pacientiem bija diagnosticēts IIIB vai IV stadijas NSŠPV un viņi iepriekš bija saņēmuši platīnu saturošu ķīmijterapiju. Pacienti abās pētījuma grupās saņēma pilnu papildterapiju ar folskābi un B12 vitamīnu.

Orgānu sistēmu klasifikācija
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Nervu sistēmas traucējumi

Biežums*
Ļoti bieži Bieži Bieži

Traucējums**
Pazemināts hemoglobīna līmenis Samazināts leikocītu skaits Samazināts neitrofilo leikocītu skaits Sensora neiropātija

Pemetrekseds***

(N = 800)

Visu

3./4.

pakāpju pakāpes

toksicitāte toksicitāte

(%)

(%)

18,0

4,5

Placebo***

(N = 402)

Visu

3./4.

pakāpju pakāpes

toksicitāte toksicitāte

(%)

(%)

5,2

0,5

5,8

1,9

0,7

0,2

8,4

4,4

0,2

0,0

7,4

0,6

5,0

0,2

12

Orgānu

Biežums* Traucējums** Pemetrekseds***

Placebo***

sistēmu

(N = 800)

(N = 402)

klasifikācija

Visu

3./4.

Visu

3./4.

pakāpju pakāpes pakāpju pakāpes

toksicitāte toksicitāte toksicitāte toksicitāte

(%)

(%)

(%)

(%)

Kuņģa-zarnu Ļoti bieži Slikta dūša

17,3

0,8

4,0

0,2

trakta

Anoreksija

12,8

1,1

3,2

0,0

traucējumi

Bieži

Vemšana

8,4

0,3

1,5

0,0

Mukozīts/stomatīts 6,8

0,8

1,7

0,0

Aknu un/vai Bieži

Paaugstināts

6,5

0,1

2,2

0,0

žults izvades

ALAT (SGPT)

sistēmas

līmenis

traucējumi

Paaugstināts

5,9

0,0

1,7

0,0

ASAT (SGOT)

līmenis

Ādas un

Bieži

Izsitumi/lobīšanās 8,1

0,1

3,7

0,0

zemādas audu

bojājumi

Vispārēji

Ļoti bieži Nogurums

24,1

5,3

10,9

0,7

traucējumi un Bieži

Sāpes

7,6

0,9

4,5

0,0

reakcijas

Tūska

5,6

0,0

1,5

0,0

ievadīšanas

vietā

Nieru darbības Bieži

Nieru darbības

7,6

0,9

1,7

0,0

traucējumi

traucējumi****

Saīsinājumi: AlAT = alanīnaminotransferāze; AsAT = aspartātaminotransferāze; VTK = vispārējie

nevēlamo blakusparādību terminoloģijas kritēriji (Common Terminology Criteria for Adverse Event –

CTCAE); NCI = Nacionālais Vēža institūts (National Cancer Institute); SGOT = seruma

glutāmoksalaminotransferāze; SGPT = seruma glutāmpiruvātaminotransferāze.

*Sastopamības biežuma terminu definīcija: ļoti bieži - ≥ 10%; bieži - > 5% un < 10%. Šajā tabulā

izmantota 5% robežvērtība visiem traucējumiem, ja ziņotājs uzskatīja saistību ar pemetreksedu par

iespējamu.

** Informāciju par visām toksicitātes pakāpēm skatīt Nacionālā Vēža institūta VTK (Versija 3.0; NCI

2003). Ziņojumu biežums norādīts saskaņā ar VTK 3.0 versiju.

***Integrētajā nevēlamo blakusparādību tabulā apvienoti rezultāti pemetrekseda uzturošās terapijas

pētījuma JMEN (N=663) un turpmākās pemetrekseda uzturošās terapijas pētījuma PARAMOUNT

(N=539).

**** Apvienotais termins ietver paaugstinātu kreatinīna koncentrāciju serumā/asinīs, samazinātu

glomerulārās filtrācijas ātrumu, nieru mazspēju un citus nieru/uroģenitālās sistēmas traucējumus.

Klīniski nozīmīga jebkuras pakāpes VTK toksicitāte, par ko ziņoja ≥ 1% un ≤ 5% pacientu, kuri randomizēti, lai saņemtu pemetreksedu, ietvēra febrilu neitropēniju, infekcijas, samazinātu trombocītu skaitu, caureju, aizcietējumu, matu izkrišanu, niezi, drudzi (bez neitropēnijas), acs virsmas slimību (tajā skaitā konjunktivītu), pastiprinātu asarošanu, reiboni un motoru neiropātiju.

Klīniski nozīmīga VTK toksicitāte, par ko ziņoja < 1% pacientu, kuri randomizēti, lai saņemtu pemetreksedu, ietvēra alerģisku reakciju/paaugstinātu jutību, erythema multiforme, supraventrikulāru aritmiju un plaušu emboliju.

Drošums tika vērtēts pacientiem, kurus randomizēja, lai saņemtu pemetreksedu (N=800). Nevēlamo blakusparādību biežums tika vērtēts pacientiem, kuri saņēma ≤ 6 pemetrekseda uzturošas terapijas cikliem (N=519), un salīdzināts ar pacientiem, kuri saņēma > 6 pemetrekseda cikliem (N=281). Līdz ar ilgāku iedarbību novēroja arī vairāk nevēlamo blakusparādību (visu pakāpju). Pēc ilgākas pemetrekseda iedarbības tika novērota nozīmīga ar pētāmo zāļu lietošanu iespējami saistītas 3./4. pakāpes neitropēnijas sastopamības palielināšanās (pēc ≤ 6 cikliem 3,3%, pēc > 6 cikliem 6,4%:

13

p = 0,046). Statistiski ticama atšķirība saistībā ar ilgāku iedarbību nevienā citā atsevišķā 3./4./5. pakāpes blakusparādību biežumā netika novērota.
Pemetrekseda klīniskajos pētījumos retāk ziņots par smagiem kardiovaskulāriem un cerebrovaskulāriem notikumiem, tajā skaitā par miokarda infarktu, stenokardiju, cerebrovaskulāriem traucējumiem un pārejošu išēmijas lēkmi, parasti lietojot to kombinācijā ar citu citotoksisku līdzekli. Vairumam pacientu, kuriem novēroja šos traucējumus, jau iepriekš bija kardiovaskulāri riska faktori.
Pemetrekseda klīniskajos pētījumos retos gadījumos ziņots par hepatītu, kas var būt smags.
Pemetrekseda klīniskajos pētījumos retāk ziņots par pancitopēniju.
Klīniskajos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar pemetreksedu, retāk ziņots par kolīta (tajā skaitā zarnu un rektālu asiņošanas (reizēm ar letālu iznākumu), zarnu perforācijas, zarnu nekrozes un tiflīta) gadījumiem.
Klīniskajos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar pemetreksedu, retāk ziņots par intersticiālu pneimonītu ar elpošanas nepietiekamību (reizēm ar letālu iznākumu).
Pacientiem, kuri tika ārstēti ar pemetreksedu, retāk tika ziņots par tūskas gadījumiem.
Pemetrekseda klīniskajos pētījumos retāk tika ziņots par ezofagītu/starojuma izraisītu ezofagītu.
Pemetrekseda klīniskajos pētījumos bieži ziņots par sepsi, kas dažkārt bijusi letāla.
Pēcreģistrācijas novērojumos ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem ir ziņots par šādām nevēlamām blakusparādībām.
Bieži ziņots par hiperpigmentāciju.
Lietojot pemetreksedu monoterapijā vai kopā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, retāk ir ziņots par akūtu nieru mazspēju (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pēcreģistrācijas periodā ziņots par nefrogēnu bezcukura diabētu ar nezināmu biežumu.
Pacientiem, kuriem pirms vai pēc pemetrekseda terapijas, vai tās laikā ir veikta staru terapija, ir retāk ziņots par jonizējošā starojuma izraisītu pneimonītu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pacientiem, kas iepriekš saņēmuši staru terapiju, reti ziņots par staru terapijas atcelšanas sindromu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Retāk tika ziņots par perifērās išēmijas gadījumiem, kura reizēm izraisīja ekstremitāšu nekrozi.
Reti tika ziņots par bullām, tajā skaitā Stīvensa-Džonsona sindromu un toksisku epidermas nekrolīzi, kas dažos gadījumos bija ar letālu iznākumu.
Pacientiem, kuri ārstēti ar pemetreksedu, reti ziņots par imūnās sistēmas mediētu hemolītisko anēmiju.
Ziņots par retiem anafilaktiska šoka gadījumiem.
Ziņots par eritematozo tūsku, galvenokārt apakšējās ekstremitātēs, ar nezināmu biežumu. Ir ziņots par infekciozām un neinfekciozām dermas, hipodermas un/vai zemādas audu slimībām (piemēram, akūtu bakteriālu dermo-hipodermatītu, pseidocelulītu, dermatītu), kuru biežums nav zināms.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par
14

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju
4.9. Pārdozēšana
Ziņotie pārdozēšanas simptomi ietver neitropēniju, anēmiju, trombocitopēniju, mukozītu, sensoro polineiropātiju un izsitumus. Pārdozēšanas paredzamās komplikācijas ir kaulu smadzeņu nomākums, kas izpaužas ar neitropēniju, trombocitopēniju un anēmiju. Turklāt var novērot infekciju ar drudzi vai bez tā, caureju un/vai mukozīus. Ja ir aizdomas par pārdozēšanu, pacienti jākontrolē, nosakot asins ainu, un, ja nepieciešams, viņiem jāsaņem uzturoša terapija. Jāapsver kalcija folāta/folīnskābes lietošana pemetrekseda pārdozēšanas ārstēšanā.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, folskābes analogi, ATĶ kods: L01BA04.

Pemetrekseds ir daudzmērķu pretvēža antifolātu līdzeklis, kas darbojas, izjaucot svarīgos, no folāta atkarīgos metabolisma procesus, kas ir svarīgi šūnas replikācijai.

In vitro pētījumos pierādīts, ka pemetrekseds darbojas kā daudzmērķu antifolāts, inhibējot timidilāta sintāzi (TS), dihidrofolāta reduktāzi (DHFR) un glicīnamīda ribonukleotīdformiltransferāzi (GARFT), kas ir galvenie no folāta atkarīgie enzīmi timidīna un purīna nukleotīdu biosintēzei de novo. Pemetrekseds tiek transportēts šūnās gan ar reducētu folāta nesēju, gan ar membrānas folātu saistošo olbaltumu transportsistēmas palīdzību. Šūnā enzīma folipoliglutamāta sintetāzes ietekmē pemetrekseds tiek ātri un efektīvi pārvērsts par poliglutamāta formām. Poliglutamāta formas paliek šūnā un ir pat vēl spēcīgāki TS un GARFT inhibitori. Poliglutamācija ir no laika un koncentrācijas atkarīgs process, kas notiek audzēja šūnās un mazākā mērā normālos audos. Poliglutamācijas metabolītiem ir palielināts intracellulārais pusperiods, kas izraisa ilgstošu zāļu iedarbību ļaundabīgās šūnās.

Klīniskā efektivitāte

Mezotelioma EMPHACIS pētījumā, kas bija daudzcentru, randomizēts, vienkārši maskēts 3. fāzes pētījuma, lai salīdzinātu pemetrekseda un cisplatīna kombinācijas lietošanu ar cisplatīna monoterapijas lietošanu ķīmijterapiju iepriekš nesaņēmušiem pacientiem ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu, pierādīja, ka ar pemetreksedu un cisplatīnu ārstētiem pacientiem ir klīniski nozīmīga dzīvildzes mediānas uzlabošanās par 2,8 mēnešiem, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma cisplatīna monoterapiju.

Pētījuma laikā, lai mazinātu toksicitāti, pacienta terapijai pievienoja papildterapiju ar folskābi un B12 vitamīnu mazās devās. Šī pētījuma primāro analīzi veica visu to pacientu populācijai, kuri bija randomizēti pētāmo zāļu saņemšanai (randomizētie un ārstētie). Apakšgrupas analīzi veica pacientiem, kuri saņēma folskābes un B12 vitamīna papildterapiju visas pētījuma terapijas laikā (pilna papildterapija). Šīs efektivitātes analīzes rezultāti ir apkopoti tālāk sniegtajā tabulā.

Pemetrekseda un cisplatīna efektivitāte, salīdzinot ar cisplatīnu, ļaundabīgas pleiras

mezoteliomas gadījumā

Randomizētie un ārstētie pacienti Pacienti, kuri saņem pilnu

papildterapiju

Efektivitātes

Pemetrekseds/cisplatīns Cisplatīns Pemetrekseds/cisplatīns Cisplatīns

rādītājs

(N = 226)

(N = 222) (N = 168)

(N = 163)

Kopējās dzīvildzes 12,1

9,3

13,3

10,0

mediāna (mēneši)

(95% TI)

(10,0-14,4)

(7,8-10,7) (11,4-14,9)

(8,4-11,9)

Log rank testa p 0,020

0,051

15

Randomizētie un ārstētie pacienti Pacienti, kuri saņem pilnu

papildterapiju

Efektivitātes

Pemetrekseds/cisplatīns Cisplatīns Pemetrekseds/cisplatīns Cisplatīns

rādītājs

(N = 226)

(N = 222) (N = 168)

(N = 163)

vērtība*

Laika līdz audzēja 5,7

3,9

6,1

3,9

progresēšanai

mediāna (mēneši)

(95% TI)

(4,9-6,5)

(2,8-4,4) (5,3-7,0)

(2,8-4,5)

Log rank testa p 0,001

0,008

vērtība*

Laiks līdz

4,5

2,7

4,7

2,7

neveiksmīgam

ārstēšanas

rezultātam (mēneši)

(95% TI)

(3,9-4,9)

(2,1-2,9) (4,3-5,6)

(2,2-3,1)

Log rank testa p 0,001

0,001

vērtība*

Kopējais atbildes 41,3%

16,7%

45,5%

19,6%

reakcijas rādītājs**

(95% TI)

(34,8-48,1)

(12,0-22,2) (37,8-53,4)

(13,8-26,6)

Fišera testa p

<0,001

<0,001

vērtība*

Saīsinājums: TI = ticamības intervāls.

* p vērtība attiecas uz salīdzinājumu starp grupām.

** pemetrekseda/cisplatīna grupā randomizētie un ārstētie (N = 225) un pilnu papildterapiju (N = 167)

saņēmušie pacienti.

Statistiski nozīmīgu klīniski svarīgu simptomu (sāpju un aizdusas), kas saistīti ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu, uzlabošanos pemetrekseda/cisplatīna grupā (212 pacienti), salīdzinot ar tikai cisplatīna lietotāju grupu (218 pacienti), pierādīja, izmantojot Plaušu vēža simptomu skalu. Novēroja arī statistiski nozīmīgas plaušu funkcionālo testu atšķirības. Atšķirības starp ārstēšanas grupām noteica pēc plaušu funkcijas uzlabošanās pemetrekseda/cisplatīna grupā un pēc plaušu funkcijas pasliktināšanās laika gaitā kontroles grupā.

Dati par pacientiem ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu, kas ārstēti tikai ar pemetreksedu, nav pietiekami. Pemetrekseds 500 mg/m2 devā tika pētīts kā monoterapija 64 iepriekš ķīmijterapiju
nesaņēmušajiem pacientiem ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu. Kopējais atbildes reakcijas rādītājs
bija 14,1%.

NSŠPV, otrās izvēles terapija Daudzcentru, randomizētā, atklātā 3. fāzes pētījumā, salīdzinot pemetreksedu un docetakselu pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku NSŠPV pēc iepriekšējas ķīmijterapijas, konstatēts, ka ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem (pacientu skaits, kuriem bija paredzēta terapija (ITT – intent to treat population) n = 238) dzīvildzes mediāna bija 8,3 mēneši, bet ar docetakselu ārstētiem pacientiem (ITT n = 288) – 7,9 mēneši. Iepriekšējā ķīmijterapijā nebija iekļauts pemetrekseds. Nesīkšūnu plaušu vēža histoloģijas ietekmes uz terapijas efektivitāti saistībā ar kopējo dzīvildzi analīze liecināja par pemetrekseda pārākumu salīdzinājumā ar docetakselu visās, izņemot pārsvarā plakanšūnu histoloģijas gadījumā (n=399; 9,3, salīdzinot ar 8,0 mēnešiem, koriģētā RA = 0,78; 95% TI = 0,61-1,00, p = 0,047), un par docetaksela pārākumu plakanšūnu vēža histoloģijas gadījumā (n = 172, 6,2, salīdzinot ar 7,4 mēnešiem, koriģētā RA = 1,56; 95% TI = 1,08-2,26, p = 0,018). Histoloģiju klīniski nozīmīgas pemetrekseda drošuma profila atšķirības nenovēroja.

Viena atsevišķa, randomizēta, 3. fāzes, kontrolēta pētījuma ierobežotie klīniskie dati liecina, ka pemetrekseda efektivitāte (kopējā dzīvildze, dzīvildze bez slimības progresēšanas) ir līdzīga gan pacientiem, kuri iepriekš tika ārstēti ar docetakselu (n=41), gan pacientiem, kuri iepriekš nesaņēma docetakselu (n=540).
16

Pemetrekseda efektivitāte, salīdzinot ar docetakselu, NSŠPV - ITT populācijā

Pemetrekseds

Docetaksels

Dzīvildze (mēneši)

(N = 283)

(N = 288)

• Mediāna (m)

8,3

7,9

• Mediānas 95% TI

(7,0-9,4)

(6,3-9,2)

• RA

0,99

• 95% TI RA

(0,82-1,20)

• Līdzvērtības p vērtība (RA)

0,226

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

(N = 283)

(N = 288)

(mēneši)

2,9

2,9

• Mediāna

0,97 (0,82-1,16)

• RA (95% TI)

Laiks līdz neveiksmīgai ārstēšanai (TTTF - (N = 283)

(N = 288)

mēneši)

2,3

2,1

• Mediāna

0,84 (0,71-0,997)

• RA (95% TI)

Atbildes reakcija (n: pacienti ar atbildes

(N = 264)

(N = 274)

reakciju)

9,1 (5,9-13,2)

8,8 (5,7-12,8)

• Atbildes reakcijas rādītājs (%) (95% TI)

45,8

46,4

• Stabila slimība (%)

Saīsinājumi: TI = ticamības intervāls; RA = riska attiecība; ITT = pacienti, kuriem bija

paredzēta terapija; N = kopējais populācijas lielums

NSŠPV, pirmās izvēles terapija Daudzcentru, randomizētā, atklātā, 3. fāzes pētījumā, kurā tika salīdzināta pemetrekseda un cisplatīna lietošana ar gemcitabīna un cisplatīna lietošanu ķīmijterapiju iepriekš nesaņēmušiem pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku (IIIb vai IV stadijas) nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV), konstatēja, ka, lietojot pemetreksedu un cisplatīnu (populācija, kurai bija paredzēta terapija (ITT) n = 862), tika sasniegts primārais mērķa kritērijs un uzrādīta gemcitabīnam un cisplatīnam (ITT n = 863) līdzīga klīniskā efektivitāte attiecībā uz kopējo dzīvildzi (RA 0,94; 95% TI = 0,84-1,05). Visiem šajā pētījumā iekļautajiem pacientiem ECOG rādītājs bija 0 vai 1.

Primārā efektivitātes analīze pamatojās uz ITT populāciju. Galveno efektivitātes mērķa kritēriju sensitivitātes analīzes tika izvērtētas arī Protokolam atbilstošajā (PA) populācijā. Efektivitātes analīzes, izmantojot PA populāciju, saskan ar analīzēm attiecībā uz ITT populāciju un liecina, ka pemetrekseda un cisplatīna kombinācija (AC) ir līdzvērtīga gemcitabīna un cisplatīna kombinācijai (GC).

Dzīvildze bez slimības progresēšanas un vispārējais atbildes reakcijas rādītājs pētījuma grupās bija līdzīgi: dzīvildzes bez slimības progresēšanas mediāna bija 4,8 mēneši, lietojot pemetreksedu un cisplatīnu, un 5,1 mēnesis, lietojot gemcitabīnu un cisplatīnu (koriģētā riska attiecība 1,04; 95% TI = 0,94-1,15), un kopējais atbildes reakcijas rādītājs bija 30,6% (95% TI = 27,3- 33,9), lietojot pemetreksedu un cisplatīnu, un 28,2% (95% TI = 25,0-31,4), lietojot gemcitabīnu un cisplatīnu. Dzīvildzes bez slimības progresēšanas datus daļēji apstiprināja neatkarīga pārbaude (pārbaudei randomizēti tika izraudzīti 400 no 1725 pacientiem).

Nesīkšūnu plaušu vēža histoloģijas ietekmes uz kopējo dzīvildzi analīze liecina par klīniski nozīmīgām dzīvildzes atšķirībām atkarībā no histoloģijas (skatīt zemāk tabulu).

17

Pemetrekseda + cisplatīna efektivitāte salīdzinājumā ar gemcitabīnu + cisplatīnu pirmās izvēles

terapijā pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi – ITT populācija un histoloģijas apakšgrupas.

ITT populācija Kopējās dzīvildzes mediāna mēnešos

Koriģētā

Līdzvērtīb

un histoloģijas (95% TI)

riska

as p

apakšgrupas

Pemetrekseds +

Gemcitabīns +

attiecība (RA) vērtība

ITT populācija

cisplatīns 10,3

cisplatīns N = 862 10,3

(95% TI) N = 863 0,94a

0,259

(N = 1725)

(9,8 – 11,2)

(9,6 – 10,9)

(0,84 – 1,05)

Adenokarcinoma 12,6

N = 436 10,9

N = 411 0,84

0,033

(N=847)

(10,7 – 13,6)

(10,2 –11,9)

(0,71–0,99)

Lielšūnu

10,4

N = 76 6,7

N = 77 0,67

0,027

(N=153)

(8,6 – 14,1)

(5,5 – 9,0)

(0,48–0,96)

Cits

8,6

N = 106 9,2

N = 146 1,08

0,586

(N=252)

(6,8 – 10,2)

(8,1 – 10,6)

(0,81–1,45)

Plakanšūnu

9,4

N = 244 10,8

N = 229 1,23

0,050

(N=473)

(8,4 – 10,2)

(9,5 – 12,1)

(1,00–1,51)

Saīsinājumi: TI = ticamības intervāls; ITT = pacienti, kuriem bija paredzēta terapija; N = kopējais

populācijas lielums a Statistiski nozīmīgi attiecībā uz līdzvērtību, ar visu ticamības intervālu RA ievērojami zem līdzvērtības

robežvērtības 1,17645 (p <0,001).

Kaplana -Meiera līknes: kopējā dzīvildze atkarībā no histoloģijas:

Histoloģiju apakšgrupās nebija klīniski nozīmīgas atšķirības attiecībā uz pemetrekseda un cisplatīna kombinācijas drošuma profilu.
Pacientiem, kuri tika ārstēti ar pemetreksedu un cisplatīnu, bija vajadzīgs mazāks skaits pārliešanu (16,4%, salīdzinot ar 28,9%, p<0,001), eritrocītu pārliešanu (16,1% , salīdzinot ar 27,3%, p<0,001) un trombocītu pārliešanu (1,8, salīdzinot ar 4,5%, p=0,002). Pacientiem vajadzēja arī mazāk eritropoetīna/darbopoetīna (10,4% , salīdzinot ar 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% , salīdzinot ar 6,1%, p=0,004), kā arī dzelzs preparātu (4,3% , salīdzinot ar 7,0%, p=0,021).
NSŠPV, uzturošā terapija JMEN Daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā 3. fāzes pētījumā (JMEN) tika salīdzināta uzturošās terapijas ar pemetreksedu un labākās atbalsta aprūpes (best supportive care, BSC) (n = 441) efektivitāte un drošums salīdzinājumā ar placebo plus BSC (n = 222) pacientiem ar lokāli progresējošu (IIIB stadija) vai metastātisku (IV stadija) nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV), kuriem nebija progresēšanas pēc 4 pirmās izvēles dubultterapijas cikliem ar cisplatīnu vai karboplatīnu kombinācijā ar gemcitabīnu, paklitakselu vai docetakselu. Pirmās izvēles dubultterapija ar pemetreksedu nebija
18

iekļauta. Visiem šajā pētījumā iekļautajiem pacientiem ECOG rādītājs bija 0 vai 1. Pacienti saņēma uzturošu terapiju līdz slimības progresēšanai. Efektivitāte un drošums tika noteikts no randomizācijas brīža pēc pirmās izvēles (indukcijas) terapijas pabeigšanas. Pacienti saņēma mediāni 5 uzturošās terapijas ciklus ar pemetreksedu un 3,5 ciklus ar placebo. Kopā 213 pacienti (48,3%) pabeidza ≥ 6 pemetrekseda terapijas cikliem un kopā 103 pacienti (23,4%) pabeidza ≥ 10 cikliem.
Pētījumā sasniedza primāro mērķa kritēriju un pierādīja statistiski nozīmīgu PFS (progression free survival; dzīvildze bez slimības progresēšanas) uzlabošanos pemetrekseda grupā salīdzinājumā ar placebo grupu (n = 581, neatkarīgi novērtēta populācija; mediāni attiecīgi 4,0 mēneši un 2,0 mēneši) (riska attiecība = 0,60, 95% TI = 0,49-0,73, p < 0,00001). Pacientu skenēšanas attēlu neatkarīgs novērtējums apstiprināja pētnieku PFS novērtējuma atrades. Kopējās populācijas (n = 663) kopējās dzīvildzes mediāna bija 13,4 mēneši pemetrekseda grupā un 10,6 mēneši placebo grupā, riska attiecība = 0,79 (95% TI = 0,65 – 0,95, p = 0,01192).
Tāpat kā citos pemetrekseda pētījumos, arī JMEN tika novērota efektivitātes atšķirība atbilstoši NSŠPV histoloģijai. Pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (n = 430, neatkarīgi novērtēta populācija) PFS mediāna bija 4,4 mēneši pemetrekseda grupā un 1,8 mēneši placebo grupā, riska attiecība = 0,47 (95% TI = 37-0,60, p = 0,00001. Kopējās dzīvildzes mediāna pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (n = 481) bija 15,5 mēneši pemetrekseda grupā un 10,3 mēneši placebo grupā (riska attiecība = 0,70 (95% TI = 0,56-0,88, p = 0,002). Iekļaujot indukcijas fāzi, mediānā kopējā dzīvildze pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas bija 18,6 mēneši pemetrekseda grupā un 13,6 mēneši placebo grupā (riska attiecība = 0,71 (95% TI = 0,56-0,88, p = 0,002).
PFS un kopējās dzīvildzes rezultāti pacientiem ar plakanšūnu histoloģiju neliecina par kādām pemetrekseda priekšrocībām salīdzinājumā ar placebo.
Klīniskas nozīmīgas pemetrekseda drošuma profila atšķirības histoloģijas apakšgrupās nenovēroja.
JMEN: Kaplana- Meiera dzīvildzes bez slimības progresēšanas (PFS) un kopējās dzīvildzes līknes pemetreksedam, salīdzinot ar placebo, pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas
PARAMOUNT Daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā 3. fāzes pētījumā (PARAMOUNT), kurā tika salīdzināta turpmākas pemetrekseda uzturošās terapijas plus BSC (n = 359) un placebo plus BSC (n = 180) efektivitāte un drošums pacientiem ar lokāli progresējošu (IIIB stadija) vai metastātisku (IV stadija) NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas, kuriem nebija slimības progresēšanas pēc četriem pirmās izvēles dubultterapijas ar pemetrekseda un cisplatīna kombinācijas cikliem. No 939 pacientiem, kuri saņēma indukcijas terapiju ar pemetreksedu plus cisplatīnu, 539 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu pemetrekseda uzturošo terapiju vai placebo. No randomizētajiem pacientiem 44,9% bija pilnīga vai daļēja atbildes reakcija, un 51,9% bija stabilas slimības atbildes reakcija uz
19

indukcijas terapiju ar pemetreksedu plus cisplatīnu. Uzturošās terapijas saņemšanai randomizētajiem pacientiem ECOG funkcionālā stāvokļa skalas rādītājam bija jābūt 0 vai 1. Laika mediāna no pemetrekseda plus cisplatīna indukcijas terapijas līdz uzturošās terapijas uzsākšanai gan pemetrekseda grupā, gan placebo grupā bija 2,96 mēneši. Randomizētie pacienti saņēma uzturošo terapiju līdz slimības progresēšanai. Efektivitāte un drošums tika vērtēti no randomizācijas brīža pēc pirmās izvēles (indukcijas) terapijas pabeigšanas. Pacienti saņēma mediāni 4 pemetrekseda uzturošās terapijas ciklus un 4 placebo ciklus. Pavisam 169 pacienti (47,1 %) saņēma ≥ 6 pemetrekseda uzturošās terapijas ciklus, kas kopumā veido vismaz 10 pemetrekseda terapijas ciklus.
Pētījumā tika sasniegts primārais mērķa kritērijs un pierādīta statistiski ticama PFS rādītāju uzlabošanās pemetrekseda grupā salīdzinājumā ar placebo grupu (n = 472, neatkarīgi novērtētā populācija; mediāna bija attiecīgi 3,9 mēneši un 2,6 mēneši) (riska attiecība = 0,64, 95 % TI = 0,51– 0,81, p = 0,0002). Pacientu skenēšanas attēlu neatkarīgs novērtējums apstiprināja pētnieka veiktā PFS vērtējuma atrades. Randomizētajiem pacientiem, nosakot no pemetrekseda lietošanas sākuma plus pirmās izvēles cisplatīna indukcijas terapijas, pētnieka novērtētās PFS mediāna bija 6,9 mēneši pemetrekseda grupā un 5,6 mēneši placebo grupā (riska attiecība = 0,59; 95 % TI = 0,47–0,74).
Pēc indukcijas terapijas ar pemetreksedu un cisplatīnu (4 cikliem) ārstēšana ar pemetreksedu bija statistiski pārāka par placebo attiecībā uz OS (mediāna 13,9 mēneši salīdzinājumā ar 11,0 mēnešiem, riska attiecība = 0,78, 95% TI 0,64–0,96, p = 0,0195). Šīs dzīvildzes galīgās analīzes laikā pemetrekseda grupā 28,7 % pacientu bija dzīvi vai zaudēti novērošanai salīdzinājumā ar 21,7 % placebo grupā. Pemetrekseda relatīvā terapeitiskā efektivitāte bija vienāda visās apakšgrupās (tajā skaitā atkarībā no slimības stadijas, atbildes reakcijas uz indukcijas terapiju, ECOG FS, smēķēšanas, dzimuma, histoloģijas un vecuma) un līdzīga tai, kas novērota nekoriģētajā OS un PFS analīzē. Pemetrekseda grupā viena un divu gadu dzīvildzes rādītāji bija attiecīgi 58% un 32 % salīdzinājumā ar 45% un 21 % pacientiem placebo grupā. Kopš tika sākta pirmās izvēles indukcijas terapija ar pemetreksedu un cisplatīnu, pacientu kopējās dzīvildzes mediāna pemetrekseda un placebo grupā bija attiecīgi 16,9 un 14,0 mēneši (riska attiecība 0,78, 95 % TI 0,64–0,96). Pēc pētījuma terapiju saņēma attiecīgi 64,3% un 71,7 % pemetrekseda un placebo grupas pacientu.
PARAMOUNT: Kaplana- Meiera dzīvildzes bez slimības progresēšanas (PFS) un kopējās dzīvildzes (OS) līknes, turpinot pemetrekseda uzturošo terapiju salīdzinājumā ar placebo pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (noteikts no randomizācijas)
Pemetrekseda uzturošās terapijas drošuma profils abos pētījumos — JMEN un PARAMOUNT — bija līdzīgs.
Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus atsauces zālēm, kas satur pemetreksedu, visās pediatriskās populācijas apakšgrupās pieteiktajām indikācijām (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
20

5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Pemetrekseda farmakokinētiskās īpašības pēc monoterapijas lietošanas novērtētas 426 vēža pacientiem ar dažādiem norobežotiem audzējiem, ievadot 0,2 – 838 mg/m2 devu infūzijas veidā 10 minūšu laikā. Pemetrekseda līdzsvara stāvokļa izkliedes tilpums ir 9 l/m2. In vitro pētījumi liecina, ka aptuveni 81% pemetrekseda saistās ar plazmas olbaltumiem. Saistīšanos būtiski neietekmē dažādas pakāpes nieru darbības traucējumi. Pemetrekseds tiek pakļauts ierobežotam metabolismam aknās. Pemetrekseds tiek izvadīts galvenokārt ar urīnu, 70 – 90% no lietotās devas tiek konstatēti nemainītā veidā urīnā pirmo 24 stundu laikā pēc lietošanas. In vitro pētījumi liecina, ka pemetreksedu aktīvi izvada OAT3 (organiskā anjona 3. transportviela).
Pemetrekseda kopējais sistēmiskais klīrenss ir 91,8 ml/min un plazmas eliminācijas pusperiods ir 3,5 stundas pacientiem ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss 90 ml/min). Klīrensa atšķirības pacientu vidū ir mērenas 19,3% apjomā. Pemetrekseda kopējā sistēmiskā iedarbība (AUC) un maksimālā koncentrācija plazmā palielinās proporcionāli devai. Pemetrekseda farmakokinētika ir vienāda vairākos ārstēšanas ciklos.
Pemetrekseda farmakokinētiskās īpašības neietekmē vienlaicīgi lietots cisplatīns. Iekšķīgi lietotas folskābes un intramuskulāri ievadīta B12 vitamīna papildterapija neietekmē pemetrekseda farmakokinētiku.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Pemetrekseda lietošana grūsnām pelēm izraisīja samazinātu augļa dzīvotspēju, samazinātu augļa masu, nepilnīgu dažu skeleta struktūru pārkaulošanos un aukslēju šķeltni.
Pemetrekseda lietošana peļu tēviņiem izraisīja reproduktīvu toksicitāti, kam raksturīgi samazināti fertilitātes rādītāji un sēklinieku atrofija. Pētījumā ar dzinējsuņiem, kuriem 9 mēnešus ilgi tika veiktas intravenozas bolus injekcijas, novēroja ietekmi uz sēkliniekiem (sēklinieku epitēlija audu deģenerācija/nekroze). Tas liecina, ka pemetrekseds var vājināt vīriešu fertilitāti. Sieviešu fertilitāte nav pētīta.
Pemetrekseds nebija mutagēns ne in vitro hromosomu aberācijas testā Ķīnas kāmju olnīcu šūnās, ne Eimsa testā. Pierādīts, ka pemetrekseds ir klastogēns in vivo kodoliņu testā pelēm.
Pētījumi pemetrekseda kancerogēno īpašību novērtēšanai nav veikti.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Mannīts E 421
6.2. Nesaderība
Pemetrekseds ir fizikāli nesaderīgs ar kalciju saturošiem šķīdinātājiem, to skaitā Ringera laktāta šķīdumu injekcijām un Ringera šķīdumu injekcijām. Citu saderības pētījumu trūkuma dēļ zāles nedrīkst lietot maisījumā ar citiem produktiem.
6.3. Uzglabāšanas laiks
Neatvērti flakoni
Pemetrexed Pfizer 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai 18 mēneši
21

Pemetrexed Pfizer 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai 2 gadi
Pemetrexed Pfizer 1000 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai 2 gadi
Šķīdums pēc pulvera izšķīdināšanas un infūziju šķīdums
Pemetrexed Pfizer šķīduma pēc pulvera izšķīdināšanas un infūzijas šķīduma ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā ir pierādīta uz 24 stundām, uzglabājot ledusskapī un temperatūrā līdz 25°C.
No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jālieto nekavējoties. Ja zāles netiek lietotas nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs, un tas nedrīkst pārsniegt 24 stundas 2°C līdz 8°C temperatūrā.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Pemetrexed Pfizer 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C.
Pemetrexed Pfizer 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Pemetrexed Pfizer 1000 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
I klases stikla flakons ar brombutila gumijas aizbāzni, kas satur 100 mg, 500 mg vai 1000 mg pemetrekseda.
Iepakojumā ir 1 flakons.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
1. Pemetrekseda šķīdināšanas un turpmākas atšķaidīšanas laikā ievadīšanai intravenozas infūzijas veidā ievērojiet aseptiku.
2. Aprēķiniet devu un nepieciešamo Pemetrexed Pfizer flakonu skaitu. Katrs flakons satur vairāk pemetrekseda, lai nodrošinātu uz etiķetes norādītā daudzuma iegūšanu.
3. Pemetrexed Pfizer izšķīdināšanai drīkst izmantot tikai sterilu ūdeni injekcijām.
Izšķīdiniet 100 mg flakonu saturu 4,2 ml sterilā ūdenī injekcijām, iegūstot šķīdumu, kas satur 25 mg/ml pemetrekseda. Viegli groziet katru flakonu, līdz pulveris ir pilnīgi izšķīdis. Iegūtais šķīdums ir dzidrs un tā krāsa ir no bezkrāsainas līdz dzeltenai vai zaļgani dzeltenai, kam nav nelabvēlīgas ietekmes uz zāļu kvalitāti. Pagatavotā šķīduma pH ir robežās starp 5,7 un 7,7. Nepieciešama turpmāka atšķaidīšana, kā aprakstīts tālāk.
Izšķīdiniet 500 mg flakonu saturu 20 ml sterilā ūdenī injekcijām, iegūstot šķīdumu, kas satur 25 mg/ml pemetrekseda. Viegli groziet katru flakonu, līdz pulveris ir pilnīgi izšķīdis. Iegūtais šķīdums ir dzidrs, un tā krāsa ir no bezkrāsainas līdz dzeltenai vai zaļgani dzeltenai, kam nav nelabvēlīgas ietekmes uz zāļu kvalitāti. Pagatavotā šķīduma pH ir robežās starp 5,7 un 7,7. Nepieciešama turpmāka atšķaidīšana, kā aprakstīts tālāk.
22

Izšķīdiniet 1000 mg flakonu saturu 40 ml sterilā ūdenī injekcijām, iegūstot šķīdumu, kas satur 25 mg/ml pemetrekseda. Viegli groziet katru flakonu, līdz pulveris ir pilnīgi izšķīdis. Iegūtais šķīdums ir dzidrs, un tā krāsa ir no bezkrāsainas līdz dzeltenai vai zaļgani dzeltenai, kam nav nelabvēlīgas ietekmes uz preparāta kvalitāti. Pagatavotā šķīduma pH ir starp 5,7 un 7,7. Nepieciešama turpmāka atšķaidīšana, kā aprakstīts tālāk.
4. Atbilstošs pagatavotā pemetrekseda šķīduma tilpums jāatšķaida līdz 100 ml ar 5% glikozes šķīdumu injekcijām bez konservantiem un jāievada intravenozas infūzijas veidā 10 minūšu laikā.
5. Iepriekš norādītajā veidā pagatavotie pemetrekseda infūziju šķīdumi ir saderīgi ar polivinilhlorīda un poliolefīna ievadīšanas sistēmām un i.v. infūzijas maisiem.
6. Parenterāli ievadāmās zāles pirms lietošanas vizuāli jāpārbauda, vai tās nesatur sīkas daļiņas un vai nav mainījusies to krāsa. Ja redzamas sīkas daļiņas, zāles nelietojiet.
7. Pemetrekseda šķīdumi ir paredzēti tikai vienreizējai lietošanai.
Neizlietotās zāles vai citi izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
Piesardzības pasākumi pagatavošanas un ievadīšanas laikā Tāpat kā, lietojot citus iespējami toksiskus pretvēža līdzekļus, pagatavojot pemetrekseda infūziju šķīdumus, jāievēro piesardzība. Ieteicams lietot cimdus. Ja pemetrekseda šķīdums nonāk saskarē ar ādu, nekavējoties un kārtīgi nomazgājiet ādu ar ziepēm un ūdeni. Ja pemetrekseda šķīdumi nonāk saskarē ar gļotādām, noskalojiet tās kārtīgi ar ūdeni. Pemetrekseds nav čūlas veidojošs līdzeklis. Specifiska antidota pemetrekseda ekstravazācijas gadījumā nav. Dažos gadījumos ziņots par pemetrekseda ekstravazāciju, ko pētnieki nevērtēja kā nopietnu. Ekstravazācija jāārstē atbilstoši vietējai standarta praksei, tāpat kā lietojot citus čūlas neveidojošus līdzekļus.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Beļģija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS
EU/1/17/1183/001 EU/1/17/1183/002 EU/1/17/1183/003
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2017. gada 24. aprīlis
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu
23

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI
VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN
EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
24

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Hospira UK Limited Horizon, Honey Lane Hurley Maidenhead SL6 6RJ Lielbritānija Pfizer Service Company BVBA Hoge Wei 10 1930 Zaventem Beļģija Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
 Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:
 pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
25

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
26

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
27

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE 100 mg
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Pemetrexed Pfizer 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Pemetrexedum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs flakons satur 100 mg pemetrekseda (pemetrekseda ditrometamīna veidā). Pēc šķīduma pagatavošanas katrs flakons satur 25 mg/ml pemetrekseda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur mannītu.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai 100 mg 1 flakons
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Intravenozai lietošanai pēc šķīdināšanas un atšķaidīšanas. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Tikai vienreizējai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz: Lasiet instrukciju par pagatavoto zāļu derīguma termiņu.
28

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/17/1183/001
13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
29

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA 100 mg FLAKONA ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pemetrexed Pfizer 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Pemetrexedum IV 2. LIETOŠANAS VEIDS Pirms lietošanas jāizšķīdina un jāatšķaida. Skatīt lietošanas instrukciju. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 100 mg 6. CITA
30

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE 500 mg
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Pemetrexed Pfizer 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Pemetrexedum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs flakons satur 500 mg pemetrekseda (pemetrekseda ditrometamīna veidā). Pēc šķīduma pagatavošanas katrs flakons satur 25 mg/ml pemetrekseda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur mannītu.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai. 500 mg 1 flakons
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Intravenozai lietošanai pēc šķīdināšanas un atšķaidīšanas. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Tikai vienreizējai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz: Lasiet instrukciju par pagatavoto zāļu derīguma termiņu.
31

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/17/1183/002
13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
32

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA 500 mg FLAKONA ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pemetrexed Pfizer 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Pemetrexedum IV 2. LIETOŠANAS VEIDS Pirms lietošanas jāizšķīdina un jāatšķaida. Skatīt lietošanas instrukciju. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 500 mg 6. CITA
33

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE 1000 mg
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Pemetrexed Pfizer 1000 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Pemetrexedum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs flakons satur 1000 mg pemetrekseda (pemetrekseda ditrometamīna veidā). Pēc šķīduma pagatavošanas katrs flakons satur 25 mg/ml pemetrekseda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur mannītu.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai. 1000 mg 1 flakons
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Intravenozai lietošanai pēc šķīdināšanas un atšķaidīšanas. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Tikai vienreizējai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz: Lasiet instrukciju par pagatavoto zāļu derīguma termiņu.
34

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/17/1183/003
13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
35

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA 1000 mg FLAKONA ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pemetrexed Pfizer 1000 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Pemetrexedum IV 2. LIETOŠANAS VEIDS Pirms lietošanas jāizšķīdina un jāatšķaida. Skatīt lietošanas instrukciju. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 1000 mg 6. CITA
36

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
37

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Pemetrexed Pfizer 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Pemetrexed Pfizer 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Pemetrexed Pfizer 1000 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai
Pemetrexedum
Pirms šo zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Pemetrexed Pfizer un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Pemetrexed Pfizer lietošanas 3. Kā lietot Pemetrexed Pfizer 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Pemetrexed Pfizer 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Pemetrexed Pfizer un kādam nolūkam to lieto
Pemetrexed Pfizer ir zāles, ko izmanto vēža ārstēšanai.
Pemetrexed Pfizer lieto kombinācijā ar cisplatīnu, citām pretvēža zālēm, ļaundabīgas pleiras mezoteliomas (vēža veids, kas skar plaušu apvalku) ārstēšanai pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju.
Pemetrexed Pfizer lieto arī kombinācijā ar cisplatīnu vēlīnas stadijas plaušu vēža sākotnējai ārstēšanai.
Pemetrexed Pfizer Jums var nozīmēt, ja Jums ir vēlīnas stadijas plaušu vēzis un slimība ir reaģējusi uz ārstēšanu vai ja sākotnējā ķīmijterapija to nav būtiski mainījusi.
Pemetrexed Pfizer ir arī līdzeklis vēlīnas stadijas plaušu vēža ārstēšanai pacientiem, kuriem slimība progresējusi pēc sākotnējās ķīmijterapijas.
2. Kas jums jāzina pirms Pemetrexed Pfizer lietošanas
Nelietojiet Pemetrexed Pfizer šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret pemetreksedu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; - ja Jūs barojat bērnu ar krūti; ārstēšanas ar Pemetrexed Pfizer laikā barošana ar krūti jāpārtrauc; - ja nesen esat saņēmis(-usi) vai plānojat saņemt vakcīnu pret dzelteno drudzi.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Pemetrexed Pfizer lietošanas konsultējieties ar ārstu vai slimnīcas farmaceitu. Ja Jums pašlaik ir vai agrāk ir bijuši nieru darbības traucējumi, konsultējieties ar ārstu vai slimnīcas farmaceitu, jo varbūt Jūs nedrīkstat saņemt Pemetrexed Pfizer.
Pirms katras infūzijas Jums paņems asins paraugus, lai novērtētu, vai Jums ir pietiekama nieru un aknu darbība un lai pārbaudītu, vai Jums ir pietiekami daudz asins šūnu, lai saņemtu Pemetrexed Pfizer. Ārsts var izlemt mainīt devu vai atlikt ārstēšanu atkarībā no Jūsu vispārējā stāvokļa un, ja asins šūnu skaits ir pārāk mazs. Ja Jūs saņemat arī cisplatīnu, ārsts pārliecināsies, vai Jums ir pietiekama hidratācija un saņemat atbilstošu ārstēšanu, lai pirms un pēc cisplatīna saņemšanas novērstu vemšanu.
38

Lūdzu, informējiet ārstu, ja Jums ir veikta vai ir paredzēta staru terapija, jo, lietojot Pemetrexed Pfizer, var būt agrīna vai vēlīna reakcija uz starojumu.
Ja nesen esat vakcinēts, lūdzu, pastāstiet to ārstam, jo, lietojot Pemetrexed Pfizer, tas var izraisīt nevēlamas blakusparādības.
Ja Jums pašreiz ir vai agrāk bijusi sirds slimība, lūdzu, pastāstiet to savam ārstam.
Ja Jums ap plaušām uzkrājas šķidrums, ārsts var izlemt izvadīt šo šķidrumu pirms Pemetrexed Pfizer lietošanas.
Bērni un pusaudži Pemetrexed Pfizer nav paredzēts lietošanai pediatriskā populācijā.
Citas zāles un Pemetrexed Pfizer Lūdzu, pastāstiet ārstam, ja Jūs lietojat jebkādas zāles sāpju vai iekaisuma (pietūkuma) ārstēšanai, piemēram, zāles, ko sauc par nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem (NPL), tajā skaitā zāles, ko pārdod bez ārsta receptes (piemēram, ibuprofēnu). Pieejami vairāku veidu NPL ar atšķirīgu darbības ilgumu. Pamatojoties uz Jums plānoto Pemetrexed Pfizer infūzijas datumu un/vai nieru stāvokli, ārstam Jums jāsniedz padoms par to, kādas zāles un kad Jūs varat lietot. Ja neesat pārliecināts, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu, vai kādas no Jūsu zālēm ir NPL.
Pastāstiet ārstam vai slimnīcas farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes.
Grūtniecība Ja Jūs esat grūtniece vai domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pastāstiet par to ārstam. Grūtniecības laikā ir jāizvairās no Pemetrexed Pfizer lietošanas. Ārsts apspriedīs ar Jums iespējamo risku, ko rada Pemetrexed Pfizer lietošana grūtniecības laikā. Ārstēšanas laikā ar Pemetrexed Pfizer sievietēm jālieto efektīva kontracepcijas metode.
Barošana ar krūti Ja Jūs barojat bērnu ar krūti, pastāstiet par to ārstam. Ārstēšanas ar Pemetrexed Pfizer laikā jāpārtrauc bērna barošana ar krūti.
Fertilitāte Vīriešiem nav ieteicams kļūt par bērna tēvu Pemetrexed Pfizer lietošanas laikā un līdz 6 mēnešiem pēc ārstēšanas, tādēļ Pemetrexed Pfizer terapijas laikā un vēl 6 mēnešus pēc tās jāizmanto efektīva kontracepcijas metode. Ja vēlaties kļūt par bērna tēvu ārstēšanas laikā vai 6 mēnešu laikā pēc zāļu saņemšanas, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Pirms ārstēšanas uzsākšanas Jūs varat konsultēties par spermas saglabāšanu. Vīriešiem pirms ārstēšanas sākšanas ieteicams konsultēties par spermas uzglabāšanu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Pemetrexed Pfizer Jums var izraisīt nogurumu. Esiet uzmanīgs, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus.
3. Kā lietot Pemetrexed Pfizer
Pemetrexed Pfizer deva ir 500 miligrami uz katru ķermeņa virsmas laukuma kvadrātmetru. Jums izmērīs auguma garumu un Jūs nosvērs, lai aprēķinātu ķermeņa virsmas laukumu. Ārsts izmantos šo ķermeņa virsmas laukumu, lai aprēķinātu Jums pareizo devu. Šo devu var pielāgot vai ārstēšanu var atlikt atkarībā no Jūsu asins šūnu skaita un Jūsu vispārējā stāvokļa. Pirms ievadīšanas Jums slimnīcas farmaceits, medicīnas māsa vai ārsts sajauks Pemetrexed Pfizer pulveri ar ūdeni injekcijām un 5% glikozes šķīdumu.
39

Jūs vienmēr saņemsiet Pemetrexed Pfizer infūzijas veidā kādā no vēnām. Infūzija ilgs aptuveni 10 minūtes.
Lietošana kombinācijā ar cisplatīnu Ārsts vai slimnīcas farmaceits noteiks Jums nepieciešamo devu, ņemot vērā Jūsu garumu un ķermeņa masu. Cisplatīnu arī ievada infūzijas veidā vienā no vēnām aptuveni 30 minūtes pēc tam, kad pabeigta Pemetrexed Pfizer infūzija. Cisplatīna infūzija ilgs aptuveni 2 stundas.
Parasti Jums infūzija jāsaņem vienu reizi 3 nedēļās.
Papildu zāles Kortikosteroīdi: ārsts Jums parakstīs steroīdu tabletes (kas atbilst 4 miligramiem deksametazona divreiz dienā), kas Jums būs jālieto dienu pirms ārstēšanas ar Pemetrexed Pfizer, Pemetrexed Pfizer lietošanas dienā un dienu pēc tam. Šīs zāles Jums jālieto, lai samazinātu ādas reakciju biežumu un smaguma pakāpi, kas Jums var rasties pretvēža terapijas laikā.
Vitamīnu papildterapija: Pemetrexed Pfizer lietošanas laikā ārsts Jums parakstīs iekšķīgi folskābi (vitamīnu) vai folskābi saturošus multivitamīnus (350 – 1000 mikrogramus), kas Jums būs jālieto vienu reizi dienā. Jums jālieto vismaz 5 devas 7 dienas pirms Pemetrexed Pfizer pirmās devas lietošanas. Jums jāturpina lietot folskābi 21 dienu pēc Pemetrexed Pfizer pēdējās devas lietošanas. Jūs saņemsiet arī B12 vitamīna injekciju (1 000 mikrogrami) nedēļu pirms Pemetrexed Pfizer lietošanas un pēc tam aptuveni vienu reizi 9 nedēļās (atbilstoši 3 Pemetrexed Pfizer terapijas kursiem). B12 vitamīns un folskābe Jums tiek nozīmēti, lai samazinātu iespējamo pretvēža terapijas toksisko ietekmi.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Jums nekavējoties jāsazinās ar ārstu, ja pamanāt kādu no šīm reakcijām:  drudzis vai infekcija (bieži): ja Jums ir temperatūra 38 ºC vai augstāka, svīšana vai infekcijas
pazīmes (jo Jums var būt mazāk balto asins šūnu nekā norma, kas ir novērojams ļoti bieži). Infekcija (sepse) var būt smaga un izraisīt nāvi;  ja Jūs sajūtat sāpes krūtīs (bieži) vai Jums ir ātra sirdsdarbība (retāk);  ja Jums ir sāpes, apsārtums, pietūkums vai čūlas mutes dobumā (ļoti bieži);  alerģiska reakcija: ja Jums rodas izsitumi uz ādas (ļoti bieži)/dedzināšanas vai durstīšanas sajūta (bieži) vai drudzis (bieži). Retos gadījumos ādas reakcijas var būt smagas un izraisīt nāvi. Sazinieties ar savu ārstu, ja Jums ir smagi izsitumi, nieze vai bullas (Stīvensa-Džonsona sindroms vai toksiska epidermas nekrolīze);  ja Jums rodas nogurums, ģībšanas sajūta, viegli rodas elpas trūkums vai ja Jūs izskatāties bāls (jo Jums var būt mazāk hemoglobīna nekā norma, kas ir novērojams ļoti bieži);  ja Jums rodas asiņošana no smaganām, deguna vai mutes, vai asiņošana, kas neapstājas, sārts vai rozīgs urīns, negaidīts asinsizplūdums (jo Jums var būt mazāk trombocītu nekā norma, kas ir novērojams ļoti bieži);  ja Jums rodas pēkšņs elpas trūkums, stipras sāpes krūtīs vai klepus ar asiņainām krēpām (retāk) (tas var liecināt par trombu plaušu asinsvados).
Lietojot Pemetrexed Pfizer, iespējamās blakusparādības ir šādas.
Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem) Mazs balto asins šūnu skaits. Zems hemoglobīna līmenis (anēmija). Mazs trombocītu skaits. Caureja. Vemšana.
40

Sāpes, apsārtums, pietūkums vai čūlas mutē. Slikta dūša. Ēstgribas zudums. Nogurums (nespēks). Izsitumi. Matu izkrišana. Aizcietējums. Sajūtu zudums. Nieres: izmainītas asins analīzes.
Bieži (var skart ne vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem) Alerģiska reakcija: izsitumi uz ādas/dedzinoša vai durstoša sajūta. Infekcija, ieskaitot sepsi. Drudzis. Atūdeņošanās (dehidratācija). Nieru mazspēja. Ādas kairinājums un nieze. Sāpes krūtīs. Muskuļu vājums. Konjunktivīts (acs iekaisums). Kuņģa darbības traucējumi. Sāpes vēderā. Garšas izmaiņas. Aknas: izmainītas asins analīzes. Asarojošas acis. Pastiprināta ādas pigmentācija.
Retāk (var skart ne vairāk kā 1 no 100 cilvēkiem) Akūta nieru mazspēja. Ātra sirdsdarbība. Barības vada gļotādas iekaisums novērots, lietojot Pemetrexed Pfizer/staru terapiju. Kolīts (resnās zarnas gļotādas iekaisums ar vienlaicīgu zarnu vai taisnās zarnas asiņošanu). Intersticiāls pneimonīts (rētaini plaušu gaisa maisu bojājumi). Tūska (pārmērīga šķidruma uzkrāšanās organisma audos, kas rada pietūkumu). Dažiem pacientiem bijusi sirdslēkme, insults vai „mikroinsults”, lietojot Pemetrexed Pfizer parasti kopā ar citu pretvēža terapiju. Pancitopēnija— maza leikocītu, eritrocītu un trombocītu skaita kombinācija. Pacientiem, kuri pirms Pemetrexed Pfizer terapijas, tās laikā vai pēc tās ārstēti arī ar staru terapiju, var rasties starojuma pneimonīts (plaušu gaisa maisu rētošanās, kas saistīta ar staru terapiju). Ziņots par sāpēm ekstremitātēs, zemu temperatūru un ādas krāsas pārmaiņām. Trombi plaušu asinsvados (plaušu embolija).
Reti (var skart ne vairāk kā 1 no 1 000 cilvēkiem) Ar staru terapiju saistīti specifiski, smagi ādas bojājumi (smagam saules apdegumam līdzīgi ādas bojājumi), kas var rasties uz iepriekš apstarotas ādas vairākas dienas vai gadus pēc apstarošanas. Bullozi stāvokļi (ar ādas lobīšanos saistītas slimības), ieskaitot Stīvensa-Džonsona sindromu un toksisku epidermas nekrolīzi. Hemolītiskā anēmija (anēmija, kuras cēlonis ir eritrocītu bojāeja). Hepatīts (aknu iekaisums). Anafilaktisks šoks (smaga alerģiska reakcija).
Nav zināmi: sastopamības biežumu nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem Apakšējo ekstremitāšu pietūkums ar sāpēm un apsārtumu. Pastiprināta urīna izdalīšanās. Slāpes un pastiprināta ūdens uzņemšana. Hipernatrēmija – paaugstināts nātrija līmenis asinīs. Ādas, galvenokārt apakšējo ekstremitāšu, iekaisums ar pietūkumu, sāpēm un apsārtumu.
41

Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Pemetrexed Pfizer
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes/ etiķetes pēc Der.līdz. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Pemetrexed Pfizer 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai 100 mg flakons jāuzglabā temperatūrā līdz 30 °C.
Pemetrexed Pfizer 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai 500 mg flakonam nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Pemetrexed Pfizer 1000 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai 1000 mg flakonam nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Pēc pulvera izšķīdināšanas un infūziju šķīdums: ja zāles ir pagatavotas atbilstoši norādījumiem, ir pierādīta to ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā uz 24 stundām, uzglabājot ledusskapī (temperatūrā no 2 °C līdz 8 °C) un 25 °C temperatūrā.
No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jālieto nekavējoties. Ja zāles netiek lietotas nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs, un tas nedrīkst pārsniegt 24 stundas 2 – 8°C temperatūrā.
Pagatavotais šķīdums ir dzidrs, bezkrāsains līdz dzeltenā vai zaļgandzeltenā krāsā, kas nelabvēlīgi neietekmē zāļu kvalitāti. Pirms parenterālu zāļu lietošanas, ir vizuāli jāpārbauda, vai tajās nav redzamu daļiņu vai nav novērojama krāsas maiņa. Ja zālēs ir novērojamas daļiņas, tās nedrīkst lietot.
Šīs zāles paredzētas tikai vienreizējai lietošanai; neizlietotais šķīdums jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Pemetrexed Pfizer satur
Aktīvā viela ir pemetrekseds.
Pemetrexed Pfizer 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai: katrs flakons satur 100 miligramus pemetrekseda (pemetrekseda ditrometamīna veidā).
Pemetrexed Pfizer 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai: katrs flakons satur 500 miligramus pemetrekseda (pemetrekseda ditrometamīna veidā).
Pemetrexed Pfizer 1000 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai: katrs flakons satur 1000 miligramus pemetrekseda (pemetrekseda ditrometamīna veidā).
Pēc izšķīdināšanas šķīdums satur 25 mg/ml pemetrekseda. Pirms ievadīšanas veselības aprūpes
42

speciālistam ir jāveic papildus atšķaidīšana.

Cita sastāvdaļa ir mannīts.

Pemetrexed Pfizer ārējais izskats un iepakojums

Pemetrexed Pfizer ir pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai stikla flakonā. Tas ir balts līdz gaiši dzeltens vai zaļgandzeltens liofolizēts pulveris.

Katrs iepakojums satur vienu stikla flakonu ar 100 mg, 500 mg vai 1000 mg pemetrekseda (pemetrekseda ditrometamīna veidā).

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Beļģija

Ražotājs

Hospira UK Limited Horizon Honey Lane Hurley Maidenhead SL6 6RJ Lielbritānija

Pfizer Service Company BVBA Hoge Wei 10 1930 Zaventem Beļģija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

BE Pfizer SA/NV Tél/Tel: + 32 2 554 62 11

LU Pfizer SA/NV Tél/Tel: + 32 2 554 62 11

BG Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Тел.: +359 2 970 4333

LT Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. + 370 52 51 4000

CZ Pfizer, spol. s r.o. Tel: +420-283-004-111

HU Pfizer Kft. Tel: + 36 1 488 37 00

DK Pfizer ApS Tlf: + 45 44 20 11 00

MT Drugsales Ltd Tel: + 356 21 419 070/1/2

43

DE Pfizer Pharma PFE GmbH Tel: + 49 (0) 800 8535555
EE Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500
EL Pfizer ΕΛΛΑΣ A.E. Τηλ.: +30 210 6785 800
ES Pfizer, S.L. Tel: +34 91 490 99 00
FR Pfizer Tél: + 33 (0) 1 58 07 34 40
HR Pfizer Croatia d.o.o. Tel: +385 1 3908 777
IE Pfizer Healthcare Ireland Tel: 1800 633 363 (toll free) +44 (0) 1304 616161
IS Icepharma hf. Sími: +354 540 8000
IT Pfizer Italia Srl Tel: +39 06 33 18 21
CY Pharmaceutical Trading Co Ltd Τηλ: 24656165
LV Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel.: +371 670 35 775

NL Pfizer bv Tel: +31 (0)10 406 43 01
NO Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00
AT Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0
PL Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 335 61 00
PT Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: + 351 21 423 55 00
RO Pfizer România S.R.L. Tel: +40 (0)21 207 28 00
SI Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: +386 (0)1 52 11 400
SK Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +421–2–3355 5500
FI Pfizer PFE Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
SE Pfizer AB Tel: +46 (0)8 550 520 00
UK Hospira UK Ltd Tel: + 44 (0) 1628 515500

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta MM/GGGG
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
Šī lietošanas instrukcija ir pieejama visās ES/EEZ valodās Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē. --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
44

Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai medicīnas un veselības aprūpes speciālistiem:
Norādījumi par sagatavošanu lietošanai un iznīcināšanu 1. Pemetrekseda šķīdināšanas un turpmākas atšķaidīšanas laikā ievadīšanai intravenozas infūzijas veidā ievērojiet aseptikas tehniku.
2. Aprēķiniet devu un nepieciešamo Pemetrexed Pfizer flakonu skaitu. Katrā flakonā ir vairāk pemetrekseda, lai nodrošinātu uz etiķetes norādītā daudzuma iegūšanu.
3. Pemetrexed Pfizer izšķīdināšanai drīkst izmantot tikai sterilu ūdeni injekcijām.
Pemetrexed Pfizer 100 mg flakons: izšķīdiniet katru 100 mg flakonu 4,2 ml sterilā ūdenī injekcijām, iegūstot šķīdumu, kas satur 25 mg/ml pemetrekseda.
Pemetrexed Pfizer 500 mg flakons: izšķīdiniet katru 500 mg flakonu 20 ml sterilā ūdenī injekcijām, iegūstot šķīdumu, kas satur 25 mg/ml pemetrekseda.
Pemetrexed Pfizer 1000mg flakons: izšķīdiniet katru 1000 mg flakonu 40 ml sterilā ūdenī injekcijām, iegūstot šķīdumu, kas satur 25 mg/ml pemetrekseda.
Viegli groziet katru flakonu, līdz pulveris ir pilnīgi izšķīdis. Iegūtais šķīdums ir dzidrs, un tā krāsa ir no bezkrāsainas līdz dzeltenai vai zaļgani dzeltenai, kam nav nelabvēlīgas ietekmes uz preparāta kvalitāti. Pagatavotā šķīduma pH ir robežās no 5,7 līdz 7,7. Nepieciešama turpmāka atšķaidīšana.
4. Pemetrexed Pfizer tālāk drīkst atšķaidīt tikai ar 5% glikozes šķīdumu, kas nesatur konservantus. Atbilstošs pagatavotā pemetrekseda šķīduma tilpums jāatšķaida līdz 100 ml ar 5% glikozes šķīdumu injekcijām bez konservantiem un jāievada intravenozas infūzijas veidā 10 minūšu laikā.
5. Iepriekš norādītajā veidā sagatavotie pemetrekseda infūziju šķīdumi ir saderīgi ar polivinilhlorīda un poliolefīna ievadīšanas sistēmām un infūzijas maisiem. Pemetrekseds nav saderīgs ar šķīdinātājiem, kas satur kalciju, arī Ringera laktāta šķīdumu injekcijām un Ringera šķīdumu injekcijām.
6. Parenterāli ievadāmās zāles pirms lietošanas vizuāli jāpārbauda, vai tās nesatur sīkas daļiņas un, vai nav mainījusies to krāsa. Ja redzamas sīkas daļiņas, nelietojiet zāles.
7. Pemetrekseda šķīdumi ir paredzēti tikai vienreizējai lietošanai.
Neizlietotās zāles vai atlikušie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
Piesardzības pasākumi sagatavošanas un ievadīšanas laikā: Tāpat kā lietojot citus iespējami toksiskus pretvēža līdzekļus, sagatavojot pemetrekseda infūziju šķīdumus, jāievēro piesardzība. Ieteicams lietot cimdus. Ja pemetrekseda šķīdums nonāk saskarē ar ādu, nekavējoties un rūpīgi nomazgājiet ādu ar ziepēm un ūdeni. Ja pemetrekseda šķīdumi nonāk saskarē ar gļotādu, rūpīgi noskalojiet to ar ūdeni. Pemetrekseds nav čūlas veidojošs līdzeklis. Pemetrekseda ekstravazācijas gadījumā specifiska antidota nav. Dažos gadījumos ziņots par pemetrekseda ekstravazāciju, ko pētnieki nevērtēja kā nopietnu. Ekstravazācija jāārstē atbilstoši vietējai standarta praksei, tāpat kā lietojot citus čūlas neveidojošus līdzekļus.
45

Lejupielādēt zāļu aprakstu

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Pemetrexed Pfizer 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Pemetrexed Pfizer 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Pemetrexed Pfizer 1000 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Pemetrexed Pfizer 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Katrs flakons satur 100 mg pemetrekseda (pemetrekseda ditrometamīna veidā) (Pemetrexedum). Pemetrexed Pfizer 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Katrs flakons satur 500 mg pemetrekseda (pemetrekseda ditrometamīna veidā) (Pemetrexedum). Pemetrexed Pfizer 1000 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Katrs flakons satur 1000 mg pemetrekseda (pemetrekseda ditrometamīna veidā) (Pemetrexedum). Pēc pagatavošanas (skatīt 6.6. apakšpunktu) katrs flakons satur 25 mg/ml pemetrekseda. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai. Balts līdz gaiši dzeltens vai zaļgani dzeltens liofilizēts pulveris.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Ļaundabīga pleiras mezotelioma Pemetrexed Pfizer kombinācijā ar cisplatīnu indicēts iepriekš ar ķīmijterapiju neārstētu pacientu, kuriem ir nerezecējama ļaundabīga pleiras mezotelioma, ārstēšanai. Nesīkšūnu plaušu vēzis Pemetrexed Pfizer kombinācijā ar cisplatīnu ir indicēts pirmās izvēles terapijai pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku nesīkšūnu plaušu vēzi bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pemetrexed Pfizer indicēts kā monoterapija lokāli progresējoša vai metastātiska nesīkšūnu plaušu vēža bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas uzturošai terapijai pacientiem, kuriem slimība nav progresējusi uzreiz pēc platīnu saturošas ķīmijterapijas (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pemetrexed Pfizer ir indicēts otrās izvēles monoterapijai pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku nesīkšūnu plaušu vēzi bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (skatīt 5.1. apakšpunktu).
2

4.2. Devas un lietošanas veids
Pemetreksedu drīkst lietot tikai pretvēža ķīmijterapijas lietošanā kvalificēta ārsta uzraudzībā.
Devas
Pemetrekseds kombinācijā ar cisplatīnu Ieteicamā pemetrekseda deva ir 500 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma (ĶVL), ievadot intravenozas infūzijas veidā 10 minūšu laikā katra 21 dienas cikla pirmajā dienā. Ieteicamā cisplatīna deva ir 75 mg/m2 ĶVL infūzijas veidā 2 stundu laikā aptuveni 30 minūtes pēc pemetrekseda infūzijas katra 21 dienas cikla pirmajā dienā. Pirms un/vai pēc cisplatīna lietošanas pacientam jāsaņem atbilstoša pretvemšanas ārstēšana un atbilstoša hidratācija (specifiskus norādījumus par devu skatīt arī cisplatīna zāļu aprakstā).
Pemetrekseds monoterapijā
Pacientiem, kuriem ārstē nesīkšūnu plaušu vēzi pēc iepriekš veiktas ķīmijterapijas, ieteicamā pemetrekseda deva ir 500 mg/m2 ĶVL, ievadot intravenozas infūzijas veidā 10 minūšu laikā katra 21 dienas cikla pirmajā dienā.
Premedikācijas shēma
Lai mazinātu ādas reakciju sastopamību un smaguma pakāpi, jālieto kortikosteroīds dienu pirms pemetrekseda lietošanas, lietošanas dienā un vienu dienu pēc tam. Kortikosteroīdam jāatbilst 4 mg deksametazona, ko lieto iekšķīgi divreiz dienā (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Lai mazinātu toksicitāti, ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem jāsaņem arī vitamīnu papildterapija (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem jālieto folskābe iekšķīgi vai folskābi saturoši multivitamīni (350 – 1 000 mikrogramu) katru dienu. 7 dienas pirms pemetrekseda pirmās devas ievadīšanas jālieto vismaz 5 devas folskābes un jāturpina to lietot visu terapijas kursu un 21 dienu pēc pemetrekseda pēdējās devas. Pacientiem jāsaņem arī intramuskulāra B12 vitamīna injekcija (1 000 mikrogrami) nedēļu pirms pemetrekseda pirmās devas ievadīšanas un pēc tam vienu reizi ik pēc 3 cikliem. Turpmākas B12 vitamīna injekcijas var veikt tajā pašā dienā, kad tiek lietots pemetrekseds.
Kontrole
Pacienti, kuri saņem pemetreksedu, jākontrolē pirms katras devas lietošanas, veicot pilnu asins analīzi, tajā skaitā nosakot leikocītu formulu (WCC) un trombocītu skaitu. Pirms katra ķīmijterapijas kursa jāpaņem asinis bioķīmiskām analīzēm, lai novērtētu nieru un aknu darbību. Pirms jebkura ķīmijterapijas cikla uzsākšanas pacientiem jāatbilst šādiem kritērijiem: absolūtajam neitrofilo leikocītu skaitam (ANS) jābūt ≥ 1500 šūnas /mm3 un trombocītu skaitam jābūt ≥ 100 000 šūnas/mm3.
Kreatinīna klīrensam jābūt ≥ 45 ml/min.
Kopējam bilirubīna līmenim jābūt ≤ 1,5 reizes virs normas augšējās robežas. Sārmainās fosfatāzes (SF), aspartātaminotransferāzes (AsAT) un alanīnaminotransferāzes (AlAT) līmenim jābūt ≤ 3 reizes virs normas augšējās robežas. Ja audzējs ir skāris aknas, pieņemams ir sārmainās fosfatāzes, AsAT un AlAT līmenis ≤ 5 reizes virs normas augšējās robežas.
Devas pielāgošana
Devas pielāgošana nākamā cikla sākumā jāveic, ņemot vērā mazāko asins šūnu skaitu vai maksimālo nehematoloģisko toksicitāti no iepriekšējā terapijas cikla. Ārstēšanu var atlikt, lai dotu pietiekamu laiku atlabšanai. Pēc atlabšanas pacienti jāārstē atkārtoti, izmantojot 1., 2. un 3. tabulā sniegtās vadlīnijas, kas piemērojamas, ja pemetreksedu lieto monoterapijā vai kombinācijā ar cisplatīnu.
3

1. tabula. Pemetrekseda (monoterapijā vai kombinētā terapijā) un cisplatīna devas pielāgošanas

tabula – hematoloģiskā toksicitāte

Mazākais ANS < 500/mm3 un mazākais trombocītu

75% no iepriekšējās devas (gan

skaits ≥ 50 000/mm3

pemetreksedam, gan cisplatīnam)

Mazākais trombocītu skaits < 50 000/mm3 neatkarīgi 75% no iepriekšējās devas (gan

no mazākā ANS

pemetreksedam, gan cisplatīnam)

Mazākais trombocītu skaits <50 000/mm3 ar asiņošanua 50% no iepriekšējās devas (gan

neatkarīgi no mazākā ANS

pemetreksedam, gan cisplatīnam)

a Šie kritēriji atbilst Nacionālā vēža institūta vispārējo toksicitātes kritēriju (VTK v2.0; NVI 1998)

≥VTK 2. pakāpes asiņošanas definīcijai.

Ja pacientam rodas ≥ 3. pakāpes nehematoloģiska toksicitāte (izņemot neirotoksicitāti), pemetrekseda lietošana jāpārtrauc līdz rādītājs atjaunojas pacienta pirmsterapijas līmenī vai zemākā. Ārstēšana jāatsāk atbilstoši 2. tabulā sniegtajām vadlīnijām.

2. tabula. Pemetrekseda (monoterapijā vai kombinētā terapijā) un cisplatīna devas pielāgošanas

tabula – nehematoloģiskā toksicitātea, b

Pemetrekseda deva

Cisplatīna deva (mg/m2)

(mg/m2)

Jebkura 3. vai 4. pakāpes toksicitāte, 75% no iepriekšējās devas 75% no iepriekšējās devas

izņemot mukozītu

Jebkura caureja, kuras dēļ

75% no iepriekšējās devas 75% no iepriekšējās devas

nepieciešama stacionēšana (neatkarīgi

no pakāpes), vai 3. vai 4. pakāpes

caureja

3. vai 4. pakāpes mukozīts

50% no iepriekšējās devas 100% no iepriekšējās devas

a Nacionālā vēža institūta vispārējie toksicitātes kritēriji (VTK v2.0; NVI 1998)

b Izņemot neirotoksicitāti

Neirotoksicitātes gadījumā ieteicamā pemetrekseda un cisplatīna devas pielāgošana ir aprakstīta 3. tabulā. Pacientam ir jāpārtrauc terapija, ja rodas 3. vai 4. pakāpes neirotoksicitāte.

3. tabula – Pemetrekseda (monoterapijā vai kombinētā terapijā) un cisplatīna devas

VTKa pakāpe

pielāgošanas tabula – neirotoksicitāte

Pemetrekseda deva (mg/m2)

Cisplatīna deva (mg/m2)

0-1

100% no iepriekšējās devas

100% no iepriekšējās devas

2

100% no iepriekšējās devas

50% no iepriekšējās devas

a Nacionālā vēža institūta vispārējie toksicitātes kritēriji (VTK v2.0; NVI 1998)

Ārstēšana ar pemetreksedu jāpārtrauc, ja pacientam rodas 3. vai 4. pakāpes hematoloģiska vai nehematoloģiska toksicitāte pēc 2 devas samazināšanas reizēm, vai nekavējoties, ja tiek novērota 3. vai 4. pakāpes neirotoksicitāte.

Gados vecāki pacienti Klīniskajos pētījumos nav konstatēts, ka 65 gadus veciem vai vecākiem cilvēkiem ir paaugstināts nevēlamo blakusparādību risks, salīdzinot ar pacientiem, kuri ir jaunāki par 65 gadiem. Cita veida devas samazināšana papildus tai, kas ieteikta visiem pacientiem, nav nepieciešama.

Pediatriskā populācija Pemetrekseds nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā ļaundabīgas pleiras mezoteliomas un nesīkšūnu plaušu vēža gadījumā.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem (standarta Cockcroft un Gault formula vai glomerulārās filtrācijas ātrums, kas noteikts ar Tc99m-DPTA seruma klīrensa metodi) Pemetrekseds tiek izvadīts galvenokārt neizmainītā veidā caur nierēm. Klīniskajos pētījumos pacientiem ar kreatinīna klīrensu ≥ 45 ml/min nebija nepieciešama cita veida devas pielāgošana kā

4

tikai tā, kas ieteikta visiem pacientiem. Dati par pemetrekseda lietošanu pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir mazāks par 45 ml/min, nav pietiekami, tādēļ pemetrekseda lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pacienti ar aknu darbības traucējumiem Sakarība starp AsAT, AlAT vai kopējā bilirubīna līmeni un pemetrekseda farmakokinētiku nav konstatēta. Tomēr pacienti ar aknu darbības traucējumiem, piemēram, tie, kuriem bilirubīna līmenis > 1,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu un/vai 5 aminotransferāžu līmenis > 3,0 reizes pārsniedz normas augšējo robežu (nav metastāžu aknās), vai > 5,0 reizes pārsniedz normas augšējo robežu (ir metastāzes aknās), nav specifiski pētīti.
Lietošanas veids
Informāciju par piesardzības pasākumiem, kas jāveic pirms rīkošanās ar Pemetrexed Pfizer vai tā lietošanas laikā, skatīt 6.6. apakšpunktā.
Pemetrexed Pfizer paredzēts intravenozai lietošanai. Tas jāievada intravenozas infūzijas veidā 10 minūšu laikā katra 21 dienas cikla pirmajā dienā. Ieteikumus par Pemetrexed Pfizer sagatavošanu un atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Bērna barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Vienlaicīga dzeltenā drudža vakcīnas ievadīšana (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pemetrekseds var nomākt kaulu smadzeņu darbību, kas izpaužas ar neitropēniju, trombocitopēniju un anēmiju (vai pancitopēniju) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Kaulu smadzeņu nomākums parasti ir devu ierobežojoša toksicitāte. Jānovēro, vai pacientiem terapijas laikā nerodas kaulu smadzeņu nomākums, un pemetreksedu nedrīkst ievadīt pacientiem, kamēr absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANS) nav atjaunojies ≥ 1500 šūnas/mm3 līmenī un trombocītu skaits nav atjaunojies ≥ 100 000 šūnas/mm3 līmenī. Devu turpmākos ciklos samazina, ņemot vērā mazāko ANS, trombocītu skaitu un maksimālo nehematoloģisko toksicitāti, kas novērota iepriekšējā ciklā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Mazāka toksicitāte un samazināta 3./4. pakāpes hematoloģiskas un nehematoloģiskas toksicitātes, piemēram, neitropēnijas, febrilas neitropēnijas un infekcijas ar 3./4. pakāpes neitropēniju sastopamība ir ziņota, ja iepriekš ir veikta ārstēšana ar folskābi un B12 vitamīnu. Tādēļ visiem pacientiem, kuri tiek ārstēti ar pemetreksedu, jāiesaka lietot profilaktiski folskābi un B12 vitamīnu, lai samazinātu ar ārstēšanu saistīto toksicitāti (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar kortikosteroīdu, ziņots par ādas reakcijām. Iepriekšēja ārstēšana ar deksametazonu (vai līdzvērtīgām zālēm) var samazināt ādas reakciju sastopamību un smaguma pakāpi (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pētīts nepietiekams daudzums pacientu, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 45 ml/min. Tādēļ pemetrekseda lietošana pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 45 ml/min, nav ieteicama (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss 45 - 79 ml/min) jāizvairās no tādu nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NPL) kā ibuprofēns un acetilsalicilskābe (> 1,3 g dienā) lietošanas 2 dienas pirms pemetrekseda lietošanas, tā lietošanas dienā un vismaz 2 dienas pēc tam (skatīt 4.5. apakšpunktu).
5

Pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju, kuri ir piemēroti pemetrekseda terapijai, NPL ar ilgu eliminācijas pusperiodu lietošana jāpārtrauc vismaz 5 dienas pirms pemetrekseda lietošanas, tā lietošanas dienā un vismaz 2 dienas pēc tam (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Lietojot pemetreksedu monoterapijā vai kopā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, ir ziņots par nopietniem nieru darbības traucējumiem, tajā skaitā par akūtu nieru mazspēju. Daudziem pacientiem, kuriem radās šādi traucējumi, bija nieru darbības traucējumu riska faktori, tajā skaitā dehidratācija, hipertensija vai diabēts anamnēzē. Pēcreģistrācijas periodā, lietojot pemetreksedu vienu pašu vai kopā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, ir ziņots arī par nefrogēnu bezcukura diabētu un nieru tubulāru nekrozi. Vairums no šīm blakusparādībām izzuda pēc pemetrekseda lietošanas pārtraukšanas. Pacienti regulāri jākontrolē, vai nav akūta tubulāra nekroze, pavājināta nieru darbība un nefrogēna bezcukura diabēta pazīmes un simptomi (piemēram, hipernatrēmija).
Šķidruma trešajā telpā, piemēram, izsvīduma pleirā vai ascīta, ietekme uz pemetreksedu nav pilnīgi noskaidrota. Pemetrekseda 2. fāzes pētījumā 31 pacientam ar norobežotu audzēju un stabilu šķidrumu trešajā telpā nebija atšķirības koncentrācijā plazmā vai klīrensā, kas standartizēti pēc pemetrekseda devas, salīdzinot ar pacientiem bez šķidruma uzkrāšanās trešajā telpā. Tādēļ ir jāapsver trešās telpas šķidruma uzkrāšanās drenāža pirms ārstēšanas ar pemetreksedu, bet tā var arī nebūt nepieciešama.
Kombinācijā ar cisplatīnu lietota pemetrekseda kuņģa-zarnu trakta toksicitātes dēļ novēroja smagu dehidratāciju. Tāpēc pacientiem pirms un/vai pēc terapijas jāsaņem adekvāta pretvemšanas ārstēšana un atbilstoša hidratācija.
Pemetrekseda klīniskajos pētījumos, parasti lietojot kombinācijā ar citu citotoksisku līdzekli, retāk radās smagi kardiovaskulāri traucējumi, tajā skaitā miokarda infarkts, un cerebrovaskulāri traucējumi. Vairumam pacientu, kuriem novēroja šos traucējumus, jau iepriekš bija kardiovaskulāri riska faktori (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Vēža pacientiem bieži ir nomākta imunitāte. Tādēļ nav ieteicams vienlaicīgi ievadīt dzīvas novājinātas vakcīnas (skatīt 4.3 un 4.5. apakšpunktu).
Pemetreksedam var būt ģenētiski bojājoša iedarbība. Dzimumbriedumu sasniegušajiem vīriešiem ieteicams nekļūt par bērna tēvu ārstēšanas laikā un līdz 6 mēnešiem pēc tam. Ieteicams lietot kontracepcijas līdzekļus vai atturēties no dzimumdzīves. Tā kā pemetrekseda terapija var izraisīt neatgriezenisku neauglību, vīriešiem pirms ārstēšanas uzsākšanas ieteicams konsultēties par spermas uzglabāšanu.
Reproduktīvā vecuma sievietēm ārstēšanas laikā ar pemetreksedu jālieto efektīva kontracepcijas metode (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri pirms vai pēc pemetrekseda terapijas, vai tās laikā ir ārstēti ar staru terapiju, ir ziņots par jonizējoša starojuma izraisītu pneimonītu. Šiem pacientiem jāpievērš īpaša uzmanība, kā arī jāievēro piesardzība, lietojot citas radiosensibilizējošas zāles.
Pacientiem, kuri pirms vairākām nedēļām vai gadiem saņēmuši staru terapiju, ziņots par staru terapijas atcelšanas sindromu (specifiskiem, smagiem, ar staru terapiju saistītiem ādas bojājumiem).
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Pemetrekseds galvenokārt tiek izvadīts neizmainītā veidā caur nierēm tubulārās sekrēcijas ceļā un mazākā mērā glomerulārās filtrācijas ceļā. Lietošana vienlaicīgi ar nefrotoksiskām zālēm (piemēram, aminoglikozīdiem, cilpas diurētiskiem līdzekļiem, platīna savienojumiem, ciklosporīnu) var aizkavēt pemetrekseda klīrensu. Šī kombinācija jālieto piesardzīgi. Ja nepieciešams, stingri jākontrolē kreatinīna klīrenss.
6

Lietojot vienlaicīgi ar vielām, kas arī tiek sekretētas kanāliņos (piemēram, probenecīdu, penicilīnu), var aizkavēties pemetrekseda klīrenss. Jāievēro piesardzība, ja šīs zāles tiek kombinētas ar pemetreksedu. Nepieciešamības gadījumā rūpīgi jākontrolē kreatinīna klīrenss.
Pacientiem ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss ≥ 80 ml/min) nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu lielu devu lietošana (NPL, piemēram, ibuprofēna > 1600 mg dienā) un acetilsalicilskābes lietošana lielā devā (≥ 1,3 g dienā) var mazināt pemetrekseda elimināciju un līdz ar to palielināt pemetrekseda blakusparādību rašanos. Tādēļ jāievēro piesardzība, lietojot lielas NPL devas vai acetilsalicilskābi vienlaicīgi ar pemetreksedu pacientiem ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss ≥ 80 ml/min).
Pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss 45 – 79 ml/min), jāizvairās no pemetrekseda lietošanas vienlaicīgi ar NPL (piemēram, ibuprofēnu) vai acetilsalicilskābi lielākā devā 2 dienas pirms pemetrekseda lietošanas, tā lietošanas dienā un 2 dienas pēc tam (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Tā kā nav datu par iespējamo mijiedarbību ar NPL, kam ir garāki eliminācijas pusperiodi, piemēram, piroksikāmu vai rofekoksibu, to lietošana vienlaicīgi ar pemetreksedu pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju jāpārtrauc vismaz 5 dienas pirms pemetrekseda lietošanas, tā lietošanas dienā un vismaz 2 dienas pēc tam (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja nepieciešama vienlaicīga NPL lietošana, pacienti ir rūpīgi jākontrolē, vai nerodas toksicitāte, īpaši mielosupresija un kuņģa-zarnu trakta toksicitāte.
Pemetrekseds ierobežoti metabolizējas aknās. In vitro pētījumu ar cilvēka aknu mikrosomām rezultāti liecina, ka pemetrekseds neizraisīs klīniski nozīmīgu CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 un CYP1A2 metabolizēto zāļu metaboliskā klīrensa inhibīciju.
Visiem citotoksiskiem līdzekļiem kopīga mijiedarbība Paaugstinātā trombožu riska dēļ vēža pacientiem bieži tiek lietoti antikoagulanti. Izteiktās koagulācijas stāvokļa dažādības dēļ vienam pacientam slimību laikā un iespējamās mijiedarbības dēļ starp perorālajiem antikoagulantiem un pretvēža ķīmijterapiju biežāk jākontrolē INR (International Normalised Ratio - Starptautiskais standartizētais koeficients), ja tiek pieņemts lēmums ārstēt pacientu ar perorālajiem antikoagulantiem.
Vienlaicīga lietošana kontrindicēta Dzeltenā drudža vakcīna: letālas ģeneralizētas seruma slimības risks (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Vienlaicīga lietošana nav ieteicama Dzīvas novājinātas vakcīnas (izņemot dzeltenā drudža vakcīnu, ar kuru vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta): pastāv sistēmiskas, iespējami letālas slimības risks. Paaugstināts risks ir pacientiem, kuriem jau ir pamatslimības nomākta imunitāte. Izmantojiet inaktivētās vakcīnas, ja tādas ir (poliomielīts) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Kontracepcija vīriešiem un sievietēm Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā ar pemetreksedu jālieto efektīva kontracepcijas metode. Pemetreksedam iespējama ģenētiski bojājoša iedarbība. Dzimumbriedumu sasniegušiem vīriešiem nav ieteicams kļūt par bērna tēvu ārstēšanas laikā un vēl līdz 6 mēnešiem pēc tam. Ieteicams lietot kontracepcijas līdzekļus vai atturēties no dzimumdzīves.
Grūtniecība Dati par pemetrekseda lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami, bet pemetrekseds, tāpat kā citi antimetabolīti, lietojot grūtniecības laikā, var izraisīt nopietnus iedzimtus defektus. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pemetreksedu grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja ir absolūta nepieciešamība, rūpīgi apsverot tā lietošanas nepieciešamību mātei un risku auglim (skatīt 4.4. apakšpunktu).
7

Barošana ar krūti Nav zināms, vai pemetrekseds izdalās cilvēka pienā, un nevar izslēgt nevēlamu ietekmi uz zīdaiņiem, kas tiek baroti ar krūti. Pemetrekseda terapijas laikā jāpārtrauc bērna barošana ar krūti (skatīt 4.3. apakšpunktu). Fertilitāte Ņemot vērā, ka pemetrekseds var izraisīt neatgriezenisku neauglību (skatīt 5.3. apakšpunktu), pirms ārstēšanas vīriešiem ieteicams konsultēties par spermas uzglabāšanu. 4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus Pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, nav veikti. Tomēr ir ziņots, ka pemetrekseds var izraisīt nogurumu. Tādēļ pacienti jābrīdina nevadīt transportlīdzekļus un neapkalpot mehānismus, ja šis traucējums rodas. 4.8. Nevēlamās blakusparādības Drošuma profila kopsavilkums Visbiežāk saistībā ar pemetrekseda monoterapijas vai kombinētas terapijas lietošanu ziņots par šādām blakusparādībām: kaulu smadzeņu nomākums, kas izpaužas kā anēmija, neitropēnija, leikopēnija, trombocitopēnija; un toksiska ietekme uz kuņģa-zarnu traktu, kas izpaužas kā anoreksija, slikta dūša, vemšana, caureja, aizcietējums, faringīts, mukozīts un stomatīts. Citas nevēlamās blakusparādības ir toksiska ietekme uz nierēm, paaugstināts aminotransferāžu līmenis, alopēcija, nogurums, dehidratācija, izsitumi, infekcija/sepse un neiropātija. Reti novērots Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiska epidermas nekrolīze. Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Tālāk tabulā norādīts nevēlamo blakusparādību biežums un smaguma pakāpe, par ko ziņoja > 5% no 168 mezoteliomas pacientiem, kuri bija randomizēti, lai saņemtu cisplatīnu un pemetreksedu, un 163 mezoteliomas pacientiem, kuri bija randomizēti, lai saņemtu tikai cisplatīnu. Abās ārstēšanas grupās šie ķīmijterapiju iepriekš nesaņēmušie pacienti saņēma pilnu folskābes un B12 vitamīna papildterapiju. Biežuma novērtējums: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži ( ≥ 1/100 un < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 un < 1/100); reti (≥ 1/10 000 un < 1/1 000); ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem – spontānie ziņojumi). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
8

Orgānu

Biežums Traucējums* Pemetrekseds/cisplatīns Cisplatīns

sistēmu

(N = 168)

(N = 163)

klasifikācija

Visu

3. – 4. Visu

3. – 4.

pakāpju pakāpes pakāpju pakāpes

toksicitāte toksicitāte toksicitāte toksicitāte

(%)

(%)

(%)

(%)

Asins un limfātiskās Ļoti bieži Samazināts

56,0

23,2

13,5

3,1

sistēmas traucējumi

neitrofilo

leikocītu/granulocīt

u skaits

Samazināts

53,0

14,9

16,6

0,6

leikocītu skaits

Pazemināts

26,2

4,2

10,4

0,0

hemoglobīna

līmenis

Samazināts

23,2

5,4

8,6

0,0

trombocītu skaits

Vielmaiņas un

Bieži

Dehidratācija

6,5

4,2

0,6

0,6

uztures traucējumi

Nervu sistēmas

Ļoti bieži Sensora neiropātija 10,1

0,0

9,8

0,6

traucējumi

Bieži

Garšas sajūtas

7,7

0,0*** 6,1

0,0***

traucējumi

Acu bojājumi

Bieži

Konjunktivīts

5,4

0,0

0,6

0,0

Kuņģa-zarnu trakta Ļoti bieži Caureja

16,7

3,6

8,0

0,0

traucējumi

Vemšana

56,5

10,7

49,7

4,3

Stomatīts/faringīts 23,2

3,0

6,1

0,0

Slikta dūša

82,1

11,9

76,7

5,5

Anoreksija

20,2

1,2

14,1

0,6

Aizcietējums

11,9

0,6

7,4

0,6

Bieži

Dispepsija

5,4

0,6

0,6

0,0

Ādas un zemādas Ļoti bieži Izsitumi

16,1

0,6

4,9

0,0

audu bojājumi

Alopēcija

11,3

0,0*** 5,5

0,0***

Nieru un urīnizvades Ļoti bieži Kreatinīna līmeņa 10,7

0,6

9,8

1,2

sistēmas traucējumi

paaugstināšanās

Samazināts

16,1

0,6

17,8

1,8

kreatinīna

klīrenss**

Vispārēji traucējumi Ļoti bieži Nespēks

47,6

10,1

42,3

9,2

un reakcijas

ievadīšanas vietā

* Informāciju par visām toksicitātes pakāpēm, izņemot “samazināts kreatinīna klīrenss”, skatīt Nacionālā

Vēža institūta VTK 2. versijā.

**, kas atvasināts no termina “citi nieru/uroģenitālie traucējumi”.

*** Saskaņā ar Nacionālā Vēža institūta VTK (v2.0; NVI 1998) par garšas sajūtas traucējumiem un

alopēciju ir jāziņo tikai kā par 1. vai 2. pakāpes

Šīs tabulas mērķiem tika izmantota 5% robežvērtība visu traucējumu iekļaušanai, ja ziņotājs uzskatīja, ka, iespējams, pastāv saistība ar pemetreksedu un cisplatīnu.

Klīniski nozīmīgas VTK toksicitātes, par kurām ziņoja ≥ 1% un ≤ 5% pacientu, kuri randomizēti, lai saņemtu cisplatīnu un pemetreksedu, ir nieru mazspēja, infekcija, pireksija, febrila neitropēnija, paaugstināts AsAT, AlAT un GGT līmenis, nātrene un sāpes krūtīs.

Klīniski nozīmīgas VTK toksicitātes, par kurām ziņoja < 1% pacientu, kuri randomizēti, lai saņemtu cisplatīnu un pemetreksedu, ir aritmija un motora neiropātija.

9

Tālāk tabulā norādīts nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums un smaguma pakāpe, par ko ziņoja > 5% no 265 pacientiem, kas randomizēti, lai saņemtu tikai vienu līdzekli – pemetreksedu – kopā ar folskābes un B12 vitamīna papildterapiju, un 276 pacientiem, kuri randomizēti, lai saņemtu tikai vienu līdzekli – docetakselu. Visiem pacientiem bija diagnosticēts lokāli progresējošs vai metastātisks nesīkšūnu plaušu vēzis un visi iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju.

Orgānu Biežums Traucējums*

Pemetrekseds

Docetaksels

sistēmu

(N = 265)

(N = 276)

klasifikācija

Visu

3. – 4.

Visu

3. – 4.

pakāpju pakāpes pakāpju pakāpes

toksicitāte toksicitāte toksicitāte toksicitāte

(%)

(%)

(%)

(%)

Asins un Ļoti Samazināts neitrofilo 10,9

5,3

45,3

40,2

limfātiskās bieži leikocītu/granulocītu

sistēmas

skaits

traucējumi

Samazināts leikocītu 12,1

4,2

34,1

27,2

skaits

Pazemināts

19,2

4,2

22,1

4,3

hemoglobīna līmenis

Bieži Samazināts trombocītu 8,3

1,9

1,1

0,4

skaits

Kuņģa- Ļoti Caureja

12,8

0,4

24,3

2,5

zarnu

bieži Vemšana

16,2

1,5

12,0

1,1

trakta

Stomatīts/faringīts

14,7

1,1

17,4

1,1

traucējumi

Slikta dūša

30,9

2,6

16,7

1,8

Anoreksija

21,9

1,9

23,9

2,5

Bieži Aizcietējums

5,7

0,0

4,0

0,0

Aknu

Bieži AlAT līmeņa

7,9

1,9

1,4

0,0

un/vai

paaugstināšanās

žults

AsAT līmeņa

6,8

1,1

0,7

0,0

izvades

paaugstināšanās

sistēmas

traucējumi

Ādas un Ļoti Izsitumi/ lobīšanās

14,0

0,0

6,2

0,0

zemādas bieži

audu

Bieži Nieze

6,8

0,4

1,8

0,0

bojājumi

Alopēcija

6,4

0,4**

37,7

2,2**

Vispārēji Ļoti Nespēks

34,0

5,3

35,9

5,4

traucējumi bieži

un

Bieži Drudzis

8,3

0,0

7,6

0,0

reakcijas

ievadīšanas

vietā

* Informāciju par visām toksicitātes pakāpēm skatīt Nacionālā Vēža institūta VTK 2. versijā.

** Saskaņā ar Nacionālā Vēža institūta VTK (v2.0; NVI 1998) par alopēciju jāziņo tikai kā par 1. vai

2. pakāpes alopēciju.

Šīs tabulas mērķiem tika izmantota 5% robežvērtība visu traucējumu iekļaušanai, ja ziņotājs uzskatīja, ka, iespējams, pastāv saistība ar pemetreksedu.

Klīniski nozīmīgas VTK toksicitātes, par kurām ziņots ≥ 1% un ≤ 5% pacientu, kuri randomizēti, lai saņemtu pemetreksedu, ir infekcija bez neitropēnijas, febrila neitropēnija, alerģiska reakcija/paaugstināta jutība, paaugstināts kreatinīna līmenis, motora neiropātija, sensora neiropātija, erythema multiforme un sāpes vēderā.

10

Klīniski nozīmīgas VTK toksicitātes, par kurām ziņots < 1% pacientu, kuri randomizēti, lai saņemtu pemetreksedu, ir supraventrikulāras aritmijas.

Klīniski nozīmīgas 3. un 4. pakāpes laboratoriskās toksicitātes bija līdzīgas trīs pemetrekseda monoterapijas 2. fāzes pētījumu integrētajos rezultātos (n = 164) un iepriekš aprakstītajā 3. fāzes pemetrekseda monoterapijas pētījumā, izņemot neitropēniju (attiecīgi 12,8%, salīdzinot ar 5,3%) un alanīnaminotransferāzes līmeņa paaugstināšanos (attiecīgi 15,2%, salīdzinot ar 1,9%). Šīs atšķirības, iespējams, bija saistītas ar pacientu populācijas atšķirībām, jo 2. fāzes pētījumos bija iekļautas gan ķīmijterapiju nesaņēmušas, gan iepriekš intensīvi ārstētas krūts vēža pacientes ar esošām metastāzēm aknās un/vai patoloģiskiem sākotnējiem aknu funkcionālo testu rezultātiem.

Zemāk esošajā tabulā ir norādīts to nevēlamo blakusparādību biežums un smaguma pakāpe, kuras, iespējams, ir izraisījušas pētāmās zāles un par kurām ir ziņots >5% no 839 pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi, kuri tika randomizēti, lai saņemtu cisplatīnu un pemetreksedu, un 830 pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi, kuri tika randomizēti, lai saņemtu cisplatīnu un gemcitabīnu. Visi pacienti saņēma pētāmās zāles kā sākotnējo terapiju lokāli progresējoša vai metastātiska nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai, un pacienti abās grupās saņēma pilnu papildterapiju ar folskābi un B12 vitamīnu.

Orgānu Biežums sistēmu klasifikācija

Asins un

Ļoti

limfātiskās bieži

sistēmas

traucējumi

Nervu sistēmas traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži
Ļoti bieži

Ādas un zemādas audu bojājumi Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži Ļoti bieži Bieži
Ļoti bieži

Traucējums**
Pazemināts hemoglobīna līmenis Samazināts neitrofilo leikocītu/granulocītu skaits Samazināts leikocītu skaits Samazināts trombocītu skaits Sensorā neiropātija Garšas sajūtas traucējumi Slikta dūša Vemšana Anoreksija Aizcietējums Stomatīts/faringīts Caureja bez kolostomijas Dispepsija/grēmas Alopēcija
Izsitumi/lobīšanās
Paaugstināts kreatinīna līmenis

Pemetrekseds/cisplatīns

(N = 839)

Visu

3. – 4.

pakāpju pakāpes

toksicitāte toksicitāte

(%)

(%)

33,0*

5,6*

Gemcitabīns/cisplatīns

(N = 830)

Visu

3. – 4.

pakāpju pakāpes

toksicitāte toksicitāte

(%)

(%)

45,7*

9,9*

29,0*

15,1*

38,4*

26,7*

17,8
10,1*
8,5* 8,1
56,1 39,7 26,6 21,0 13,5 12,4
5,2 11,9*
6,6
10,1*

4,8*
4,1*
0,0* 0,0***
7,2* 6,1 2,4* 0,8 0,8 1,3
0,1 0***
0,1
0,8

20,6
26,6*
12,4* 8,9
53,4 35,5 24,2 19,5 12,4 12,8
5,9 21,4*
8,0
6,9*

7,6*
12,7*
0,6* 0,0***
3,9* 6,1 0,7* 0,4 0,1 1,6
0,0 0,5***
0,5
0,5

11

Orgānu Biežums Traucējums**

Pemetrekseds/cisplatīns Gemcitabīns/cisplatīns

sistēmu

(N = 839)

(N = 830)

klasifikācija

Visu

3. – 4.

Visu

3. – 4.

pakāpju pakāpes pakāpju pakāpes

toksicitāte toksicitāte toksicitāte toksicitāte

(%)

(%)

(%)

(%)

Vispārēji Ļoti

Nespēks

42,7

6,7

44,9

4,9

traucējumi bieži

un reakcijas

ievadīšanas

vietā

*P-vērtības <0,05, salīdzinot pemetreksedu/cisplatīnu ar gemcitabīnu/cisplatīnu, izmantojot Fisher

Exact testu.

**Informāciju par katru toksicitātes pakāpi skatīt Nacionālā Vēža institūta VTK (v2.0; NVI 1998).

***Saskaņā ar Nacionālā Vēža institūta VTK (v2.0; NVI 1998) par garšas sajūtas traucējumiem un

alopēciju ir jāziņo tikai kā par 1. vai 2. pakāpes

Šīs tabulas mērķiem tika izmantota 5% robežvērtība visu traucējumu iekļaušanai, ja ziņotājs uzskatīja, ka, iespējams, pastāv saistība ar pemetreksedu un cisplatīnu.

Klīniski nozīmīgā toksicitāte, par kuru ziņots ≥ 1% un ≤ 5% pacientu, kuri randomizēti, lai saņemtu cisplatīnu un pemetreksedu, ir paaugstināts AsAT līmenis, paaugstināts AlAT līmenis, infekcija, febrila neitropēnija, nieru mazspēja, pireksija, dehidratācija, konjunktivīts un samazināts kreatinīna klīrenss.

Klīniski nozīmīgā toksicitāte, par kuru ziņots < 1% pacientu, kuri randomizēti, lai saņemtu cisplatīnu un pemetreksedu, ir paaugstināts GGT līmenis, sāpes krūtīs, aritmija un motora neiropātija.

Klīniski nozīmīgā toksicitāte, ņemot vērā dzimumu, bija līdzīga toksicitātei kopējā pacientu, kuri saņēma pemetreksedu un cisplatīnu, populācijā.

Tabulā zemāk norādīts to nevēlamo blakusparādību biežums un smaguma pakāpe, kas tiek uzskatītas par iespējami saistītām ar pētāmajām zālēm un par kurām ziņots > 5% no 800 pacientiem, kas randomizēti, lai saņemtu vienas zāles – pemetreksedu – un no 402 pacientiem, kuri randomizēti, lai saņemtu placebo uzturošas pemetrekseda monoterapijas pētījumā (JMEN: N=663) un turpmākas pemetrekseda uzturošas terapijas pētījumā (PARAMOUNT: N=539). Visiem pacientiem bija diagnosticēts IIIB vai IV stadijas NSŠPV un viņi iepriekš bija saņēmuši platīnu saturošu ķīmijterapiju. Pacienti abās pētījuma grupās saņēma pilnu papildterapiju ar folskābi un B12 vitamīnu.

Orgānu sistēmu klasifikācija
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Nervu sistēmas traucējumi

Biežums*
Ļoti bieži Bieži Bieži

Traucējums**
Pazemināts hemoglobīna līmenis Samazināts leikocītu skaits Samazināts neitrofilo leikocītu skaits Sensora neiropātija

Pemetrekseds***

(N = 800)

Visu

3./4.

pakāpju pakāpes

toksicitāte toksicitāte

(%)

(%)

18,0

4,5

Placebo***

(N = 402)

Visu

3./4.

pakāpju pakāpes

toksicitāte toksicitāte

(%)

(%)

5,2

0,5

5,8

1,9

0,7

0,2

8,4

4,4

0,2

0,0

7,4

0,6

5,0

0,2

12

Orgānu

Biežums* Traucējums** Pemetrekseds***

Placebo***

sistēmu

(N = 800)

(N = 402)

klasifikācija

Visu

3./4.

Visu

3./4.

pakāpju pakāpes pakāpju pakāpes

toksicitāte toksicitāte toksicitāte toksicitāte

(%)

(%)

(%)

(%)

Kuņģa-zarnu Ļoti bieži Slikta dūša

17,3

0,8

4,0

0,2

trakta

Anoreksija

12,8

1,1

3,2

0,0

traucējumi

Bieži

Vemšana

8,4

0,3

1,5

0,0

Mukozīts/stomatīts 6,8

0,8

1,7

0,0

Aknu un/vai Bieži

Paaugstināts

6,5

0,1

2,2

0,0

žults izvades

ALAT (SGPT)

sistēmas

līmenis

traucējumi

Paaugstināts

5,9

0,0

1,7

0,0

ASAT (SGOT)

līmenis

Ādas un

Bieži

Izsitumi/lobīšanās 8,1

0,1

3,7

0,0

zemādas audu

bojājumi

Vispārēji

Ļoti bieži Nogurums

24,1

5,3

10,9

0,7

traucējumi un Bieži

Sāpes

7,6

0,9

4,5

0,0

reakcijas

Tūska

5,6

0,0

1,5

0,0

ievadīšanas

vietā

Nieru darbības Bieži

Nieru darbības

7,6

0,9

1,7

0,0

traucējumi

traucējumi****

Saīsinājumi: AlAT = alanīnaminotransferāze; AsAT = aspartātaminotransferāze; VTK = vispārējie

nevēlamo blakusparādību terminoloģijas kritēriji (Common Terminology Criteria for Adverse Event –

CTCAE); NCI = Nacionālais Vēža institūts (National Cancer Institute); SGOT = seruma

glutāmoksalaminotransferāze; SGPT = seruma glutāmpiruvātaminotransferāze.

*Sastopamības biežuma terminu definīcija: ļoti bieži - ≥ 10%; bieži - > 5% un < 10%. Šajā tabulā

izmantota 5% robežvērtība visiem traucējumiem, ja ziņotājs uzskatīja saistību ar pemetreksedu par

iespējamu.

** Informāciju par visām toksicitātes pakāpēm skatīt Nacionālā Vēža institūta VTK (Versija 3.0; NCI

2003). Ziņojumu biežums norādīts saskaņā ar VTK 3.0 versiju.

***Integrētajā nevēlamo blakusparādību tabulā apvienoti rezultāti pemetrekseda uzturošās terapijas

pētījuma JMEN (N=663) un turpmākās pemetrekseda uzturošās terapijas pētījuma PARAMOUNT

(N=539).

**** Apvienotais termins ietver paaugstinātu kreatinīna koncentrāciju serumā/asinīs, samazinātu

glomerulārās filtrācijas ātrumu, nieru mazspēju un citus nieru/uroģenitālās sistēmas traucējumus.

Klīniski nozīmīga jebkuras pakāpes VTK toksicitāte, par ko ziņoja ≥ 1% un ≤ 5% pacientu, kuri randomizēti, lai saņemtu pemetreksedu, ietvēra febrilu neitropēniju, infekcijas, samazinātu trombocītu skaitu, caureju, aizcietējumu, matu izkrišanu, niezi, drudzi (bez neitropēnijas), acs virsmas slimību (tajā skaitā konjunktivītu), pastiprinātu asarošanu, reiboni un motoru neiropātiju.

Klīniski nozīmīga VTK toksicitāte, par ko ziņoja < 1% pacientu, kuri randomizēti, lai saņemtu pemetreksedu, ietvēra alerģisku reakciju/paaugstinātu jutību, erythema multiforme, supraventrikulāru aritmiju un plaušu emboliju.

Drošums tika vērtēts pacientiem, kurus randomizēja, lai saņemtu pemetreksedu (N=800). Nevēlamo blakusparādību biežums tika vērtēts pacientiem, kuri saņēma ≤ 6 pemetrekseda uzturošas terapijas cikliem (N=519), un salīdzināts ar pacientiem, kuri saņēma > 6 pemetrekseda cikliem (N=281). Līdz ar ilgāku iedarbību novēroja arī vairāk nevēlamo blakusparādību (visu pakāpju). Pēc ilgākas pemetrekseda iedarbības tika novērota nozīmīga ar pētāmo zāļu lietošanu iespējami saistītas 3./4. pakāpes neitropēnijas sastopamības palielināšanās (pēc ≤ 6 cikliem 3,3%, pēc > 6 cikliem 6,4%:

13

p = 0,046). Statistiski ticama atšķirība saistībā ar ilgāku iedarbību nevienā citā atsevišķā 3./4./5. pakāpes blakusparādību biežumā netika novērota.
Pemetrekseda klīniskajos pētījumos retāk ziņots par smagiem kardiovaskulāriem un cerebrovaskulāriem notikumiem, tajā skaitā par miokarda infarktu, stenokardiju, cerebrovaskulāriem traucējumiem un pārejošu išēmijas lēkmi, parasti lietojot to kombinācijā ar citu citotoksisku līdzekli. Vairumam pacientu, kuriem novēroja šos traucējumus, jau iepriekš bija kardiovaskulāri riska faktori.
Pemetrekseda klīniskajos pētījumos retos gadījumos ziņots par hepatītu, kas var būt smags.
Pemetrekseda klīniskajos pētījumos retāk ziņots par pancitopēniju.
Klīniskajos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar pemetreksedu, retāk ziņots par kolīta (tajā skaitā zarnu un rektālu asiņošanas (reizēm ar letālu iznākumu), zarnu perforācijas, zarnu nekrozes un tiflīta) gadījumiem.
Klīniskajos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar pemetreksedu, retāk ziņots par intersticiālu pneimonītu ar elpošanas nepietiekamību (reizēm ar letālu iznākumu).
Pacientiem, kuri tika ārstēti ar pemetreksedu, retāk tika ziņots par tūskas gadījumiem.
Pemetrekseda klīniskajos pētījumos retāk tika ziņots par ezofagītu/starojuma izraisītu ezofagītu.
Pemetrekseda klīniskajos pētījumos bieži ziņots par sepsi, kas dažkārt bijusi letāla.
Pēcreģistrācijas novērojumos ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem ir ziņots par šādām nevēlamām blakusparādībām.
Bieži ziņots par hiperpigmentāciju.
Lietojot pemetreksedu monoterapijā vai kopā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, retāk ir ziņots par akūtu nieru mazspēju (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pēcreģistrācijas periodā ziņots par nefrogēnu bezcukura diabētu ar nezināmu biežumu.
Pacientiem, kuriem pirms vai pēc pemetrekseda terapijas, vai tās laikā ir veikta staru terapija, ir retāk ziņots par jonizējošā starojuma izraisītu pneimonītu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pacientiem, kas iepriekš saņēmuši staru terapiju, reti ziņots par staru terapijas atcelšanas sindromu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Retāk tika ziņots par perifērās išēmijas gadījumiem, kura reizēm izraisīja ekstremitāšu nekrozi.
Reti tika ziņots par bullām, tajā skaitā Stīvensa-Džonsona sindromu un toksisku epidermas nekrolīzi, kas dažos gadījumos bija ar letālu iznākumu.
Pacientiem, kuri ārstēti ar pemetreksedu, reti ziņots par imūnās sistēmas mediētu hemolītisko anēmiju.
Ziņots par retiem anafilaktiska šoka gadījumiem.
Ziņots par eritematozo tūsku, galvenokārt apakšējās ekstremitātēs, ar nezināmu biežumu. Ir ziņots par infekciozām un neinfekciozām dermas, hipodermas un/vai zemādas audu slimībām (piemēram, akūtu bakteriālu dermo-hipodermatītu, pseidocelulītu, dermatītu), kuru biežums nav zināms.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par
14

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju
4.9. Pārdozēšana
Ziņotie pārdozēšanas simptomi ietver neitropēniju, anēmiju, trombocitopēniju, mukozītu, sensoro polineiropātiju un izsitumus. Pārdozēšanas paredzamās komplikācijas ir kaulu smadzeņu nomākums, kas izpaužas ar neitropēniju, trombocitopēniju un anēmiju. Turklāt var novērot infekciju ar drudzi vai bez tā, caureju un/vai mukozīus. Ja ir aizdomas par pārdozēšanu, pacienti jākontrolē, nosakot asins ainu, un, ja nepieciešams, viņiem jāsaņem uzturoša terapija. Jāapsver kalcija folāta/folīnskābes lietošana pemetrekseda pārdozēšanas ārstēšanā.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, folskābes analogi, ATĶ kods: L01BA04.

Pemetrekseds ir daudzmērķu pretvēža antifolātu līdzeklis, kas darbojas, izjaucot svarīgos, no folāta atkarīgos metabolisma procesus, kas ir svarīgi šūnas replikācijai.

In vitro pētījumos pierādīts, ka pemetrekseds darbojas kā daudzmērķu antifolāts, inhibējot timidilāta sintāzi (TS), dihidrofolāta reduktāzi (DHFR) un glicīnamīda ribonukleotīdformiltransferāzi (GARFT), kas ir galvenie no folāta atkarīgie enzīmi timidīna un purīna nukleotīdu biosintēzei de novo. Pemetrekseds tiek transportēts šūnās gan ar reducētu folāta nesēju, gan ar membrānas folātu saistošo olbaltumu transportsistēmas palīdzību. Šūnā enzīma folipoliglutamāta sintetāzes ietekmē pemetrekseds tiek ātri un efektīvi pārvērsts par poliglutamāta formām. Poliglutamāta formas paliek šūnā un ir pat vēl spēcīgāki TS un GARFT inhibitori. Poliglutamācija ir no laika un koncentrācijas atkarīgs process, kas notiek audzēja šūnās un mazākā mērā normālos audos. Poliglutamācijas metabolītiem ir palielināts intracellulārais pusperiods, kas izraisa ilgstošu zāļu iedarbību ļaundabīgās šūnās.

Klīniskā efektivitāte

Mezotelioma EMPHACIS pētījumā, kas bija daudzcentru, randomizēts, vienkārši maskēts 3. fāzes pētījuma, lai salīdzinātu pemetrekseda un cisplatīna kombinācijas lietošanu ar cisplatīna monoterapijas lietošanu ķīmijterapiju iepriekš nesaņēmušiem pacientiem ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu, pierādīja, ka ar pemetreksedu un cisplatīnu ārstētiem pacientiem ir klīniski nozīmīga dzīvildzes mediānas uzlabošanās par 2,8 mēnešiem, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma cisplatīna monoterapiju.

Pētījuma laikā, lai mazinātu toksicitāti, pacienta terapijai pievienoja papildterapiju ar folskābi un B12 vitamīnu mazās devās. Šī pētījuma primāro analīzi veica visu to pacientu populācijai, kuri bija randomizēti pētāmo zāļu saņemšanai (randomizētie un ārstētie). Apakšgrupas analīzi veica pacientiem, kuri saņēma folskābes un B12 vitamīna papildterapiju visas pētījuma terapijas laikā (pilna papildterapija). Šīs efektivitātes analīzes rezultāti ir apkopoti tālāk sniegtajā tabulā.

Pemetrekseda un cisplatīna efektivitāte, salīdzinot ar cisplatīnu, ļaundabīgas pleiras

mezoteliomas gadījumā

Randomizētie un ārstētie pacienti Pacienti, kuri saņem pilnu

papildterapiju

Efektivitātes

Pemetrekseds/cisplatīns Cisplatīns Pemetrekseds/cisplatīns Cisplatīns

rādītājs

(N = 226)

(N = 222) (N = 168)

(N = 163)

Kopējās dzīvildzes 12,1

9,3

13,3

10,0

mediāna (mēneši)

(95% TI)

(10,0-14,4)

(7,8-10,7) (11,4-14,9)

(8,4-11,9)

Log rank testa p 0,020

0,051

15

Randomizētie un ārstētie pacienti Pacienti, kuri saņem pilnu

papildterapiju

Efektivitātes

Pemetrekseds/cisplatīns Cisplatīns Pemetrekseds/cisplatīns Cisplatīns

rādītājs

(N = 226)

(N = 222) (N = 168)

(N = 163)

vērtība*

Laika līdz audzēja 5,7

3,9

6,1

3,9

progresēšanai

mediāna (mēneši)

(95% TI)

(4,9-6,5)

(2,8-4,4) (5,3-7,0)

(2,8-4,5)

Log rank testa p 0,001

0,008

vērtība*

Laiks līdz

4,5

2,7

4,7

2,7

neveiksmīgam

ārstēšanas

rezultātam (mēneši)

(95% TI)

(3,9-4,9)

(2,1-2,9) (4,3-5,6)

(2,2-3,1)

Log rank testa p 0,001

0,001

vērtība*

Kopējais atbildes 41,3%

16,7%

45,5%

19,6%

reakcijas rādītājs**

(95% TI)

(34,8-48,1)

(12,0-22,2) (37,8-53,4)

(13,8-26,6)

Fišera testa p

<0,001

<0,001

vērtība*

Saīsinājums: TI = ticamības intervāls.

* p vērtība attiecas uz salīdzinājumu starp grupām.

** pemetrekseda/cisplatīna grupā randomizētie un ārstētie (N = 225) un pilnu papildterapiju (N = 167)

saņēmušie pacienti.

Statistiski nozīmīgu klīniski svarīgu simptomu (sāpju un aizdusas), kas saistīti ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu, uzlabošanos pemetrekseda/cisplatīna grupā (212 pacienti), salīdzinot ar tikai cisplatīna lietotāju grupu (218 pacienti), pierādīja, izmantojot Plaušu vēža simptomu skalu. Novēroja arī statistiski nozīmīgas plaušu funkcionālo testu atšķirības. Atšķirības starp ārstēšanas grupām noteica pēc plaušu funkcijas uzlabošanās pemetrekseda/cisplatīna grupā un pēc plaušu funkcijas pasliktināšanās laika gaitā kontroles grupā.

Dati par pacientiem ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu, kas ārstēti tikai ar pemetreksedu, nav pietiekami. Pemetrekseds 500 mg/m2 devā tika pētīts kā monoterapija 64 iepriekš ķīmijterapiju
nesaņēmušajiem pacientiem ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu. Kopējais atbildes reakcijas rādītājs
bija 14,1%.

NSŠPV, otrās izvēles terapija Daudzcentru, randomizētā, atklātā 3. fāzes pētījumā, salīdzinot pemetreksedu un docetakselu pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku NSŠPV pēc iepriekšējas ķīmijterapijas, konstatēts, ka ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem (pacientu skaits, kuriem bija paredzēta terapija (ITT – intent to treat population) n = 238) dzīvildzes mediāna bija 8,3 mēneši, bet ar docetakselu ārstētiem pacientiem (ITT n = 288) – 7,9 mēneši. Iepriekšējā ķīmijterapijā nebija iekļauts pemetrekseds. Nesīkšūnu plaušu vēža histoloģijas ietekmes uz terapijas efektivitāti saistībā ar kopējo dzīvildzi analīze liecināja par pemetrekseda pārākumu salīdzinājumā ar docetakselu visās, izņemot pārsvarā plakanšūnu histoloģijas gadījumā (n=399; 9,3, salīdzinot ar 8,0 mēnešiem, koriģētā RA = 0,78; 95% TI = 0,61-1,00, p = 0,047), un par docetaksela pārākumu plakanšūnu vēža histoloģijas gadījumā (n = 172, 6,2, salīdzinot ar 7,4 mēnešiem, koriģētā RA = 1,56; 95% TI = 1,08-2,26, p = 0,018). Histoloģiju klīniski nozīmīgas pemetrekseda drošuma profila atšķirības nenovēroja.

Viena atsevišķa, randomizēta, 3. fāzes, kontrolēta pētījuma ierobežotie klīniskie dati liecina, ka pemetrekseda efektivitāte (kopējā dzīvildze, dzīvildze bez slimības progresēšanas) ir līdzīga gan pacientiem, kuri iepriekš tika ārstēti ar docetakselu (n=41), gan pacientiem, kuri iepriekš nesaņēma docetakselu (n=540).
16

Pemetrekseda efektivitāte, salīdzinot ar docetakselu, NSŠPV - ITT populācijā

Pemetrekseds

Docetaksels

Dzīvildze (mēneši)

(N = 283)

(N = 288)

• Mediāna (m)

8,3

7,9

• Mediānas 95% TI

(7,0-9,4)

(6,3-9,2)

• RA

0,99

• 95% TI RA

(0,82-1,20)

• Līdzvērtības p vērtība (RA)

0,226

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

(N = 283)

(N = 288)

(mēneši)

2,9

2,9

• Mediāna

0,97 (0,82-1,16)

• RA (95% TI)

Laiks līdz neveiksmīgai ārstēšanai (TTTF - (N = 283)

(N = 288)

mēneši)

2,3

2,1

• Mediāna

0,84 (0,71-0,997)

• RA (95% TI)

Atbildes reakcija (n: pacienti ar atbildes

(N = 264)

(N = 274)

reakciju)

9,1 (5,9-13,2)

8,8 (5,7-12,8)

• Atbildes reakcijas rādītājs (%) (95% TI)

45,8

46,4

• Stabila slimība (%)

Saīsinājumi: TI = ticamības intervāls; RA = riska attiecība; ITT = pacienti, kuriem bija

paredzēta terapija; N = kopējais populācijas lielums

NSŠPV, pirmās izvēles terapija Daudzcentru, randomizētā, atklātā, 3. fāzes pētījumā, kurā tika salīdzināta pemetrekseda un cisplatīna lietošana ar gemcitabīna un cisplatīna lietošanu ķīmijterapiju iepriekš nesaņēmušiem pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku (IIIb vai IV stadijas) nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV), konstatēja, ka, lietojot pemetreksedu un cisplatīnu (populācija, kurai bija paredzēta terapija (ITT) n = 862), tika sasniegts primārais mērķa kritērijs un uzrādīta gemcitabīnam un cisplatīnam (ITT n = 863) līdzīga klīniskā efektivitāte attiecībā uz kopējo dzīvildzi (RA 0,94; 95% TI = 0,84-1,05). Visiem šajā pētījumā iekļautajiem pacientiem ECOG rādītājs bija 0 vai 1.

Primārā efektivitātes analīze pamatojās uz ITT populāciju. Galveno efektivitātes mērķa kritēriju sensitivitātes analīzes tika izvērtētas arī Protokolam atbilstošajā (PA) populācijā. Efektivitātes analīzes, izmantojot PA populāciju, saskan ar analīzēm attiecībā uz ITT populāciju un liecina, ka pemetrekseda un cisplatīna kombinācija (AC) ir līdzvērtīga gemcitabīna un cisplatīna kombinācijai (GC).

Dzīvildze bez slimības progresēšanas un vispārējais atbildes reakcijas rādītājs pētījuma grupās bija līdzīgi: dzīvildzes bez slimības progresēšanas mediāna bija 4,8 mēneši, lietojot pemetreksedu un cisplatīnu, un 5,1 mēnesis, lietojot gemcitabīnu un cisplatīnu (koriģētā riska attiecība 1,04; 95% TI = 0,94-1,15), un kopējais atbildes reakcijas rādītājs bija 30,6% (95% TI = 27,3- 33,9), lietojot pemetreksedu un cisplatīnu, un 28,2% (95% TI = 25,0-31,4), lietojot gemcitabīnu un cisplatīnu. Dzīvildzes bez slimības progresēšanas datus daļēji apstiprināja neatkarīga pārbaude (pārbaudei randomizēti tika izraudzīti 400 no 1725 pacientiem).

Nesīkšūnu plaušu vēža histoloģijas ietekmes uz kopējo dzīvildzi analīze liecina par klīniski nozīmīgām dzīvildzes atšķirībām atkarībā no histoloģijas (skatīt zemāk tabulu).

17

Pemetrekseda + cisplatīna efektivitāte salīdzinājumā ar gemcitabīnu + cisplatīnu pirmās izvēles

terapijā pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi – ITT populācija un histoloģijas apakšgrupas.

ITT populācija Kopējās dzīvildzes mediāna mēnešos

Koriģētā

Līdzvērtīb

un histoloģijas (95% TI)

riska

as p

apakšgrupas

Pemetrekseds +

Gemcitabīns +

attiecība (RA) vērtība

ITT populācija

cisplatīns 10,3

cisplatīns N = 862 10,3

(95% TI) N = 863 0,94a

0,259

(N = 1725)

(9,8 – 11,2)

(9,6 – 10,9)

(0,84 – 1,05)

Adenokarcinoma 12,6

N = 436 10,9

N = 411 0,84

0,033

(N=847)

(10,7 – 13,6)

(10,2 –11,9)

(0,71–0,99)

Lielšūnu

10,4

N = 76 6,7

N = 77 0,67

0,027

(N=153)

(8,6 – 14,1)

(5,5 – 9,0)

(0,48–0,96)

Cits

8,6

N = 106 9,2

N = 146 1,08

0,586

(N=252)

(6,8 – 10,2)

(8,1 – 10,6)

(0,81–1,45)

Plakanšūnu

9,4

N = 244 10,8

N = 229 1,23

0,050

(N=473)

(8,4 – 10,2)

(9,5 – 12,1)

(1,00–1,51)

Saīsinājumi: TI = ticamības intervāls; ITT = pacienti, kuriem bija paredzēta terapija; N = kopējais

populācijas lielums a Statistiski nozīmīgi attiecībā uz līdzvērtību, ar visu ticamības intervālu RA ievērojami zem līdzvērtības

robežvērtības 1,17645 (p <0,001).

Kaplana -Meiera līknes: kopējā dzīvildze atkarībā no histoloģijas:

Histoloģiju apakšgrupās nebija klīniski nozīmīgas atšķirības attiecībā uz pemetrekseda un cisplatīna kombinācijas drošuma profilu.
Pacientiem, kuri tika ārstēti ar pemetreksedu un cisplatīnu, bija vajadzīgs mazāks skaits pārliešanu (16,4%, salīdzinot ar 28,9%, p<0,001), eritrocītu pārliešanu (16,1% , salīdzinot ar 27,3%, p<0,001) un trombocītu pārliešanu (1,8, salīdzinot ar 4,5%, p=0,002). Pacientiem vajadzēja arī mazāk eritropoetīna/darbopoetīna (10,4% , salīdzinot ar 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% , salīdzinot ar 6,1%, p=0,004), kā arī dzelzs preparātu (4,3% , salīdzinot ar 7,0%, p=0,021).
NSŠPV, uzturošā terapija JMEN Daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā 3. fāzes pētījumā (JMEN) tika salīdzināta uzturošās terapijas ar pemetreksedu un labākās atbalsta aprūpes (best supportive care, BSC) (n = 441) efektivitāte un drošums salīdzinājumā ar placebo plus BSC (n = 222) pacientiem ar lokāli progresējošu (IIIB stadija) vai metastātisku (IV stadija) nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV), kuriem nebija progresēšanas pēc 4 pirmās izvēles dubultterapijas cikliem ar cisplatīnu vai karboplatīnu kombinācijā ar gemcitabīnu, paklitakselu vai docetakselu. Pirmās izvēles dubultterapija ar pemetreksedu nebija
18

iekļauta. Visiem šajā pētījumā iekļautajiem pacientiem ECOG rādītājs bija 0 vai 1. Pacienti saņēma uzturošu terapiju līdz slimības progresēšanai. Efektivitāte un drošums tika noteikts no randomizācijas brīža pēc pirmās izvēles (indukcijas) terapijas pabeigšanas. Pacienti saņēma mediāni 5 uzturošās terapijas ciklus ar pemetreksedu un 3,5 ciklus ar placebo. Kopā 213 pacienti (48,3%) pabeidza ≥ 6 pemetrekseda terapijas cikliem un kopā 103 pacienti (23,4%) pabeidza ≥ 10 cikliem.
Pētījumā sasniedza primāro mērķa kritēriju un pierādīja statistiski nozīmīgu PFS (progression free survival; dzīvildze bez slimības progresēšanas) uzlabošanos pemetrekseda grupā salīdzinājumā ar placebo grupu (n = 581, neatkarīgi novērtēta populācija; mediāni attiecīgi 4,0 mēneši un 2,0 mēneši) (riska attiecība = 0,60, 95% TI = 0,49-0,73, p < 0,00001). Pacientu skenēšanas attēlu neatkarīgs novērtējums apstiprināja pētnieku PFS novērtējuma atrades. Kopējās populācijas (n = 663) kopējās dzīvildzes mediāna bija 13,4 mēneši pemetrekseda grupā un 10,6 mēneši placebo grupā, riska attiecība = 0,79 (95% TI = 0,65 – 0,95, p = 0,01192).
Tāpat kā citos pemetrekseda pētījumos, arī JMEN tika novērota efektivitātes atšķirība atbilstoši NSŠPV histoloģijai. Pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (n = 430, neatkarīgi novērtēta populācija) PFS mediāna bija 4,4 mēneši pemetrekseda grupā un 1,8 mēneši placebo grupā, riska attiecība = 0,47 (95% TI = 37-0,60, p = 0,00001. Kopējās dzīvildzes mediāna pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (n = 481) bija 15,5 mēneši pemetrekseda grupā un 10,3 mēneši placebo grupā (riska attiecība = 0,70 (95% TI = 0,56-0,88, p = 0,002). Iekļaujot indukcijas fāzi, mediānā kopējā dzīvildze pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas bija 18,6 mēneši pemetrekseda grupā un 13,6 mēneši placebo grupā (riska attiecība = 0,71 (95% TI = 0,56-0,88, p = 0,002).
PFS un kopējās dzīvildzes rezultāti pacientiem ar plakanšūnu histoloģiju neliecina par kādām pemetrekseda priekšrocībām salīdzinājumā ar placebo.
Klīniskas nozīmīgas pemetrekseda drošuma profila atšķirības histoloģijas apakšgrupās nenovēroja.
JMEN: Kaplana- Meiera dzīvildzes bez slimības progresēšanas (PFS) un kopējās dzīvildzes līknes pemetreksedam, salīdzinot ar placebo, pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas
PARAMOUNT Daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā 3. fāzes pētījumā (PARAMOUNT), kurā tika salīdzināta turpmākas pemetrekseda uzturošās terapijas plus BSC (n = 359) un placebo plus BSC (n = 180) efektivitāte un drošums pacientiem ar lokāli progresējošu (IIIB stadija) vai metastātisku (IV stadija) NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas, kuriem nebija slimības progresēšanas pēc četriem pirmās izvēles dubultterapijas ar pemetrekseda un cisplatīna kombinācijas cikliem. No 939 pacientiem, kuri saņēma indukcijas terapiju ar pemetreksedu plus cisplatīnu, 539 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu pemetrekseda uzturošo terapiju vai placebo. No randomizētajiem pacientiem 44,9% bija pilnīga vai daļēja atbildes reakcija, un 51,9% bija stabilas slimības atbildes reakcija uz
19

indukcijas terapiju ar pemetreksedu plus cisplatīnu. Uzturošās terapijas saņemšanai randomizētajiem pacientiem ECOG funkcionālā stāvokļa skalas rādītājam bija jābūt 0 vai 1. Laika mediāna no pemetrekseda plus cisplatīna indukcijas terapijas līdz uzturošās terapijas uzsākšanai gan pemetrekseda grupā, gan placebo grupā bija 2,96 mēneši. Randomizētie pacienti saņēma uzturošo terapiju līdz slimības progresēšanai. Efektivitāte un drošums tika vērtēti no randomizācijas brīža pēc pirmās izvēles (indukcijas) terapijas pabeigšanas. Pacienti saņēma mediāni 4 pemetrekseda uzturošās terapijas ciklus un 4 placebo ciklus. Pavisam 169 pacienti (47,1 %) saņēma ≥ 6 pemetrekseda uzturošās terapijas ciklus, kas kopumā veido vismaz 10 pemetrekseda terapijas ciklus.
Pētījumā tika sasniegts primārais mērķa kritērijs un pierādīta statistiski ticama PFS rādītāju uzlabošanās pemetrekseda grupā salīdzinājumā ar placebo grupu (n = 472, neatkarīgi novērtētā populācija; mediāna bija attiecīgi 3,9 mēneši un 2,6 mēneši) (riska attiecība = 0,64, 95 % TI = 0,51– 0,81, p = 0,0002). Pacientu skenēšanas attēlu neatkarīgs novērtējums apstiprināja pētnieka veiktā PFS vērtējuma atrades. Randomizētajiem pacientiem, nosakot no pemetrekseda lietošanas sākuma plus pirmās izvēles cisplatīna indukcijas terapijas, pētnieka novērtētās PFS mediāna bija 6,9 mēneši pemetrekseda grupā un 5,6 mēneši placebo grupā (riska attiecība = 0,59; 95 % TI = 0,47–0,74).
Pēc indukcijas terapijas ar pemetreksedu un cisplatīnu (4 cikliem) ārstēšana ar pemetreksedu bija statistiski pārāka par placebo attiecībā uz OS (mediāna 13,9 mēneši salīdzinājumā ar 11,0 mēnešiem, riska attiecība = 0,78, 95% TI 0,64–0,96, p = 0,0195). Šīs dzīvildzes galīgās analīzes laikā pemetrekseda grupā 28,7 % pacientu bija dzīvi vai zaudēti novērošanai salīdzinājumā ar 21,7 % placebo grupā. Pemetrekseda relatīvā terapeitiskā efektivitāte bija vienāda visās apakšgrupās (tajā skaitā atkarībā no slimības stadijas, atbildes reakcijas uz indukcijas terapiju, ECOG FS, smēķēšanas, dzimuma, histoloģijas un vecuma) un līdzīga tai, kas novērota nekoriģētajā OS un PFS analīzē. Pemetrekseda grupā viena un divu gadu dzīvildzes rādītāji bija attiecīgi 58% un 32 % salīdzinājumā ar 45% un 21 % pacientiem placebo grupā. Kopš tika sākta pirmās izvēles indukcijas terapija ar pemetreksedu un cisplatīnu, pacientu kopējās dzīvildzes mediāna pemetrekseda un placebo grupā bija attiecīgi 16,9 un 14,0 mēneši (riska attiecība 0,78, 95 % TI 0,64–0,96). Pēc pētījuma terapiju saņēma attiecīgi 64,3% un 71,7 % pemetrekseda un placebo grupas pacientu.
PARAMOUNT: Kaplana- Meiera dzīvildzes bez slimības progresēšanas (PFS) un kopējās dzīvildzes (OS) līknes, turpinot pemetrekseda uzturošo terapiju salīdzinājumā ar placebo pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (noteikts no randomizācijas)
Pemetrekseda uzturošās terapijas drošuma profils abos pētījumos — JMEN un PARAMOUNT — bija līdzīgs.
Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus atsauces zālēm, kas satur pemetreksedu, visās pediatriskās populācijas apakšgrupās pieteiktajām indikācijām (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
20

5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Pemetrekseda farmakokinētiskās īpašības pēc monoterapijas lietošanas novērtētas 426 vēža pacientiem ar dažādiem norobežotiem audzējiem, ievadot 0,2 – 838 mg/m2 devu infūzijas veidā 10 minūšu laikā. Pemetrekseda līdzsvara stāvokļa izkliedes tilpums ir 9 l/m2. In vitro pētījumi liecina, ka aptuveni 81% pemetrekseda saistās ar plazmas olbaltumiem. Saistīšanos būtiski neietekmē dažādas pakāpes nieru darbības traucējumi. Pemetrekseds tiek pakļauts ierobežotam metabolismam aknās. Pemetrekseds tiek izvadīts galvenokārt ar urīnu, 70 – 90% no lietotās devas tiek konstatēti nemainītā veidā urīnā pirmo 24 stundu laikā pēc lietošanas. In vitro pētījumi liecina, ka pemetreksedu aktīvi izvada OAT3 (organiskā anjona 3. transportviela).
Pemetrekseda kopējais sistēmiskais klīrenss ir 91,8 ml/min un plazmas eliminācijas pusperiods ir 3,5 stundas pacientiem ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss 90 ml/min). Klīrensa atšķirības pacientu vidū ir mērenas 19,3% apjomā. Pemetrekseda kopējā sistēmiskā iedarbība (AUC) un maksimālā koncentrācija plazmā palielinās proporcionāli devai. Pemetrekseda farmakokinētika ir vienāda vairākos ārstēšanas ciklos.
Pemetrekseda farmakokinētiskās īpašības neietekmē vienlaicīgi lietots cisplatīns. Iekšķīgi lietotas folskābes un intramuskulāri ievadīta B12 vitamīna papildterapija neietekmē pemetrekseda farmakokinētiku.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Pemetrekseda lietošana grūsnām pelēm izraisīja samazinātu augļa dzīvotspēju, samazinātu augļa masu, nepilnīgu dažu skeleta struktūru pārkaulošanos un aukslēju šķeltni.
Pemetrekseda lietošana peļu tēviņiem izraisīja reproduktīvu toksicitāti, kam raksturīgi samazināti fertilitātes rādītāji un sēklinieku atrofija. Pētījumā ar dzinējsuņiem, kuriem 9 mēnešus ilgi tika veiktas intravenozas bolus injekcijas, novēroja ietekmi uz sēkliniekiem (sēklinieku epitēlija audu deģenerācija/nekroze). Tas liecina, ka pemetrekseds var vājināt vīriešu fertilitāti. Sieviešu fertilitāte nav pētīta.
Pemetrekseds nebija mutagēns ne in vitro hromosomu aberācijas testā Ķīnas kāmju olnīcu šūnās, ne Eimsa testā. Pierādīts, ka pemetrekseds ir klastogēns in vivo kodoliņu testā pelēm.
Pētījumi pemetrekseda kancerogēno īpašību novērtēšanai nav veikti.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Mannīts E 421
6.2. Nesaderība
Pemetrekseds ir fizikāli nesaderīgs ar kalciju saturošiem šķīdinātājiem, to skaitā Ringera laktāta šķīdumu injekcijām un Ringera šķīdumu injekcijām. Citu saderības pētījumu trūkuma dēļ zāles nedrīkst lietot maisījumā ar citiem produktiem.
6.3. Uzglabāšanas laiks
Neatvērti flakoni
Pemetrexed Pfizer 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai 18 mēneši
21

Pemetrexed Pfizer 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai 2 gadi
Pemetrexed Pfizer 1000 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai 2 gadi
Šķīdums pēc pulvera izšķīdināšanas un infūziju šķīdums
Pemetrexed Pfizer šķīduma pēc pulvera izšķīdināšanas un infūzijas šķīduma ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā ir pierādīta uz 24 stundām, uzglabājot ledusskapī un temperatūrā līdz 25°C.
No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jālieto nekavējoties. Ja zāles netiek lietotas nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs, un tas nedrīkst pārsniegt 24 stundas 2°C līdz 8°C temperatūrā.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Pemetrexed Pfizer 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C.
Pemetrexed Pfizer 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Pemetrexed Pfizer 1000 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
I klases stikla flakons ar brombutila gumijas aizbāzni, kas satur 100 mg, 500 mg vai 1000 mg pemetrekseda.
Iepakojumā ir 1 flakons.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
1. Pemetrekseda šķīdināšanas un turpmākas atšķaidīšanas laikā ievadīšanai intravenozas infūzijas veidā ievērojiet aseptiku.
2. Aprēķiniet devu un nepieciešamo Pemetrexed Pfizer flakonu skaitu. Katrs flakons satur vairāk pemetrekseda, lai nodrošinātu uz etiķetes norādītā daudzuma iegūšanu.
3. Pemetrexed Pfizer izšķīdināšanai drīkst izmantot tikai sterilu ūdeni injekcijām.
Izšķīdiniet 100 mg flakonu saturu 4,2 ml sterilā ūdenī injekcijām, iegūstot šķīdumu, kas satur 25 mg/ml pemetrekseda. Viegli groziet katru flakonu, līdz pulveris ir pilnīgi izšķīdis. Iegūtais šķīdums ir dzidrs un tā krāsa ir no bezkrāsainas līdz dzeltenai vai zaļgani dzeltenai, kam nav nelabvēlīgas ietekmes uz zāļu kvalitāti. Pagatavotā šķīduma pH ir robežās starp 5,7 un 7,7. Nepieciešama turpmāka atšķaidīšana, kā aprakstīts tālāk.
Izšķīdiniet 500 mg flakonu saturu 20 ml sterilā ūdenī injekcijām, iegūstot šķīdumu, kas satur 25 mg/ml pemetrekseda. Viegli groziet katru flakonu, līdz pulveris ir pilnīgi izšķīdis. Iegūtais šķīdums ir dzidrs, un tā krāsa ir no bezkrāsainas līdz dzeltenai vai zaļgani dzeltenai, kam nav nelabvēlīgas ietekmes uz zāļu kvalitāti. Pagatavotā šķīduma pH ir robežās starp 5,7 un 7,7. Nepieciešama turpmāka atšķaidīšana, kā aprakstīts tālāk.
22

Izšķīdiniet 1000 mg flakonu saturu 40 ml sterilā ūdenī injekcijām, iegūstot šķīdumu, kas satur 25 mg/ml pemetrekseda. Viegli groziet katru flakonu, līdz pulveris ir pilnīgi izšķīdis. Iegūtais šķīdums ir dzidrs, un tā krāsa ir no bezkrāsainas līdz dzeltenai vai zaļgani dzeltenai, kam nav nelabvēlīgas ietekmes uz preparāta kvalitāti. Pagatavotā šķīduma pH ir starp 5,7 un 7,7. Nepieciešama turpmāka atšķaidīšana, kā aprakstīts tālāk.
4. Atbilstošs pagatavotā pemetrekseda šķīduma tilpums jāatšķaida līdz 100 ml ar 5% glikozes šķīdumu injekcijām bez konservantiem un jāievada intravenozas infūzijas veidā 10 minūšu laikā.
5. Iepriekš norādītajā veidā pagatavotie pemetrekseda infūziju šķīdumi ir saderīgi ar polivinilhlorīda un poliolefīna ievadīšanas sistēmām un i.v. infūzijas maisiem.
6. Parenterāli ievadāmās zāles pirms lietošanas vizuāli jāpārbauda, vai tās nesatur sīkas daļiņas un vai nav mainījusies to krāsa. Ja redzamas sīkas daļiņas, zāles nelietojiet.
7. Pemetrekseda šķīdumi ir paredzēti tikai vienreizējai lietošanai.
Neizlietotās zāles vai citi izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
Piesardzības pasākumi pagatavošanas un ievadīšanas laikā Tāpat kā, lietojot citus iespējami toksiskus pretvēža līdzekļus, pagatavojot pemetrekseda infūziju šķīdumus, jāievēro piesardzība. Ieteicams lietot cimdus. Ja pemetrekseda šķīdums nonāk saskarē ar ādu, nekavējoties un kārtīgi nomazgājiet ādu ar ziepēm un ūdeni. Ja pemetrekseda šķīdumi nonāk saskarē ar gļotādām, noskalojiet tās kārtīgi ar ūdeni. Pemetrekseds nav čūlas veidojošs līdzeklis. Specifiska antidota pemetrekseda ekstravazācijas gadījumā nav. Dažos gadījumos ziņots par pemetrekseda ekstravazāciju, ko pētnieki nevērtēja kā nopietnu. Ekstravazācija jāārstē atbilstoši vietējai standarta praksei, tāpat kā lietojot citus čūlas neveidojošus līdzekļus.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Beļģija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS
EU/1/17/1183/001 EU/1/17/1183/002 EU/1/17/1183/003
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2017. gada 24. aprīlis
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu
23

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI
VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN
EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
24

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Hospira UK Limited Horizon, Honey Lane Hurley Maidenhead SL6 6RJ Lielbritānija Pfizer Service Company BVBA Hoge Wei 10 1930 Zaventem Beļģija Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
 Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:
 pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
25

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
26

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
27

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE 100 mg
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Pemetrexed Pfizer 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Pemetrexedum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs flakons satur 100 mg pemetrekseda (pemetrekseda ditrometamīna veidā). Pēc šķīduma pagatavošanas katrs flakons satur 25 mg/ml pemetrekseda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur mannītu.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai 100 mg 1 flakons
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Intravenozai lietošanai pēc šķīdināšanas un atšķaidīšanas. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Tikai vienreizējai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz: Lasiet instrukciju par pagatavoto zāļu derīguma termiņu.
28

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/17/1183/001
13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
29

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA 100 mg FLAKONA ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pemetrexed Pfizer 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Pemetrexedum IV 2. LIETOŠANAS VEIDS Pirms lietošanas jāizšķīdina un jāatšķaida. Skatīt lietošanas instrukciju. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 100 mg 6. CITA
30

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE 500 mg
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Pemetrexed Pfizer 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Pemetrexedum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs flakons satur 500 mg pemetrekseda (pemetrekseda ditrometamīna veidā). Pēc šķīduma pagatavošanas katrs flakons satur 25 mg/ml pemetrekseda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur mannītu.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai. 500 mg 1 flakons
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Intravenozai lietošanai pēc šķīdināšanas un atšķaidīšanas. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Tikai vienreizējai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz: Lasiet instrukciju par pagatavoto zāļu derīguma termiņu.
31

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/17/1183/002
13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
32

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA 500 mg FLAKONA ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pemetrexed Pfizer 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Pemetrexedum IV 2. LIETOŠANAS VEIDS Pirms lietošanas jāizšķīdina un jāatšķaida. Skatīt lietošanas instrukciju. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 500 mg 6. CITA
33

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE 1000 mg
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Pemetrexed Pfizer 1000 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Pemetrexedum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs flakons satur 1000 mg pemetrekseda (pemetrekseda ditrometamīna veidā). Pēc šķīduma pagatavošanas katrs flakons satur 25 mg/ml pemetrekseda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur mannītu.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai. 1000 mg 1 flakons
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Intravenozai lietošanai pēc šķīdināšanas un atšķaidīšanas. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Tikai vienreizējai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz: Lasiet instrukciju par pagatavoto zāļu derīguma termiņu.
34

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/17/1183/003
13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
35

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA 1000 mg FLAKONA ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pemetrexed Pfizer 1000 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Pemetrexedum IV 2. LIETOŠANAS VEIDS Pirms lietošanas jāizšķīdina un jāatšķaida. Skatīt lietošanas instrukciju. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 1000 mg 6. CITA
36

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
37

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Pemetrexed Pfizer 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Pemetrexed Pfizer 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Pemetrexed Pfizer 1000 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai
Pemetrexedum
Pirms šo zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Pemetrexed Pfizer un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Pemetrexed Pfizer lietošanas 3. Kā lietot Pemetrexed Pfizer 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Pemetrexed Pfizer 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Pemetrexed Pfizer un kādam nolūkam to lieto
Pemetrexed Pfizer ir zāles, ko izmanto vēža ārstēšanai.
Pemetrexed Pfizer lieto kombinācijā ar cisplatīnu, citām pretvēža zālēm, ļaundabīgas pleiras mezoteliomas (vēža veids, kas skar plaušu apvalku) ārstēšanai pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju.
Pemetrexed Pfizer lieto arī kombinācijā ar cisplatīnu vēlīnas stadijas plaušu vēža sākotnējai ārstēšanai.
Pemetrexed Pfizer Jums var nozīmēt, ja Jums ir vēlīnas stadijas plaušu vēzis un slimība ir reaģējusi uz ārstēšanu vai ja sākotnējā ķīmijterapija to nav būtiski mainījusi.
Pemetrexed Pfizer ir arī līdzeklis vēlīnas stadijas plaušu vēža ārstēšanai pacientiem, kuriem slimība progresējusi pēc sākotnējās ķīmijterapijas.
2. Kas jums jāzina pirms Pemetrexed Pfizer lietošanas
Nelietojiet Pemetrexed Pfizer šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret pemetreksedu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; - ja Jūs barojat bērnu ar krūti; ārstēšanas ar Pemetrexed Pfizer laikā barošana ar krūti jāpārtrauc; - ja nesen esat saņēmis(-usi) vai plānojat saņemt vakcīnu pret dzelteno drudzi.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Pemetrexed Pfizer lietošanas konsultējieties ar ārstu vai slimnīcas farmaceitu. Ja Jums pašlaik ir vai agrāk ir bijuši nieru darbības traucējumi, konsultējieties ar ārstu vai slimnīcas farmaceitu, jo varbūt Jūs nedrīkstat saņemt Pemetrexed Pfizer.
Pirms katras infūzijas Jums paņems asins paraugus, lai novērtētu, vai Jums ir pietiekama nieru un aknu darbība un lai pārbaudītu, vai Jums ir pietiekami daudz asins šūnu, lai saņemtu Pemetrexed Pfizer. Ārsts var izlemt mainīt devu vai atlikt ārstēšanu atkarībā no Jūsu vispārējā stāvokļa un, ja asins šūnu skaits ir pārāk mazs. Ja Jūs saņemat arī cisplatīnu, ārsts pārliecināsies, vai Jums ir pietiekama hidratācija un saņemat atbilstošu ārstēšanu, lai pirms un pēc cisplatīna saņemšanas novērstu vemšanu.
38

Lūdzu, informējiet ārstu, ja Jums ir veikta vai ir paredzēta staru terapija, jo, lietojot Pemetrexed Pfizer, var būt agrīna vai vēlīna reakcija uz starojumu.
Ja nesen esat vakcinēts, lūdzu, pastāstiet to ārstam, jo, lietojot Pemetrexed Pfizer, tas var izraisīt nevēlamas blakusparādības.
Ja Jums pašreiz ir vai agrāk bijusi sirds slimība, lūdzu, pastāstiet to savam ārstam.
Ja Jums ap plaušām uzkrājas šķidrums, ārsts var izlemt izvadīt šo šķidrumu pirms Pemetrexed Pfizer lietošanas.
Bērni un pusaudži Pemetrexed Pfizer nav paredzēts lietošanai pediatriskā populācijā.
Citas zāles un Pemetrexed Pfizer Lūdzu, pastāstiet ārstam, ja Jūs lietojat jebkādas zāles sāpju vai iekaisuma (pietūkuma) ārstēšanai, piemēram, zāles, ko sauc par nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem (NPL), tajā skaitā zāles, ko pārdod bez ārsta receptes (piemēram, ibuprofēnu). Pieejami vairāku veidu NPL ar atšķirīgu darbības ilgumu. Pamatojoties uz Jums plānoto Pemetrexed Pfizer infūzijas datumu un/vai nieru stāvokli, ārstam Jums jāsniedz padoms par to, kādas zāles un kad Jūs varat lietot. Ja neesat pārliecināts, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu, vai kādas no Jūsu zālēm ir NPL.
Pastāstiet ārstam vai slimnīcas farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes.
Grūtniecība Ja Jūs esat grūtniece vai domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pastāstiet par to ārstam. Grūtniecības laikā ir jāizvairās no Pemetrexed Pfizer lietošanas. Ārsts apspriedīs ar Jums iespējamo risku, ko rada Pemetrexed Pfizer lietošana grūtniecības laikā. Ārstēšanas laikā ar Pemetrexed Pfizer sievietēm jālieto efektīva kontracepcijas metode.
Barošana ar krūti Ja Jūs barojat bērnu ar krūti, pastāstiet par to ārstam. Ārstēšanas ar Pemetrexed Pfizer laikā jāpārtrauc bērna barošana ar krūti.
Fertilitāte Vīriešiem nav ieteicams kļūt par bērna tēvu Pemetrexed Pfizer lietošanas laikā un līdz 6 mēnešiem pēc ārstēšanas, tādēļ Pemetrexed Pfizer terapijas laikā un vēl 6 mēnešus pēc tās jāizmanto efektīva kontracepcijas metode. Ja vēlaties kļūt par bērna tēvu ārstēšanas laikā vai 6 mēnešu laikā pēc zāļu saņemšanas, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Pirms ārstēšanas uzsākšanas Jūs varat konsultēties par spermas saglabāšanu. Vīriešiem pirms ārstēšanas sākšanas ieteicams konsultēties par spermas uzglabāšanu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Pemetrexed Pfizer Jums var izraisīt nogurumu. Esiet uzmanīgs, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus.
3. Kā lietot Pemetrexed Pfizer
Pemetrexed Pfizer deva ir 500 miligrami uz katru ķermeņa virsmas laukuma kvadrātmetru. Jums izmērīs auguma garumu un Jūs nosvērs, lai aprēķinātu ķermeņa virsmas laukumu. Ārsts izmantos šo ķermeņa virsmas laukumu, lai aprēķinātu Jums pareizo devu. Šo devu var pielāgot vai ārstēšanu var atlikt atkarībā no Jūsu asins šūnu skaita un Jūsu vispārējā stāvokļa. Pirms ievadīšanas Jums slimnīcas farmaceits, medicīnas māsa vai ārsts sajauks Pemetrexed Pfizer pulveri ar ūdeni injekcijām un 5% glikozes šķīdumu.
39

Jūs vienmēr saņemsiet Pemetrexed Pfizer infūzijas veidā kādā no vēnām. Infūzija ilgs aptuveni 10 minūtes.
Lietošana kombinācijā ar cisplatīnu Ārsts vai slimnīcas farmaceits noteiks Jums nepieciešamo devu, ņemot vērā Jūsu garumu un ķermeņa masu. Cisplatīnu arī ievada infūzijas veidā vienā no vēnām aptuveni 30 minūtes pēc tam, kad pabeigta Pemetrexed Pfizer infūzija. Cisplatīna infūzija ilgs aptuveni 2 stundas.
Parasti Jums infūzija jāsaņem vienu reizi 3 nedēļās.
Papildu zāles Kortikosteroīdi: ārsts Jums parakstīs steroīdu tabletes (kas atbilst 4 miligramiem deksametazona divreiz dienā), kas Jums būs jālieto dienu pirms ārstēšanas ar Pemetrexed Pfizer, Pemetrexed Pfizer lietošanas dienā un dienu pēc tam. Šīs zāles Jums jālieto, lai samazinātu ādas reakciju biežumu un smaguma pakāpi, kas Jums var rasties pretvēža terapijas laikā.
Vitamīnu papildterapija: Pemetrexed Pfizer lietošanas laikā ārsts Jums parakstīs iekšķīgi folskābi (vitamīnu) vai folskābi saturošus multivitamīnus (350 – 1000 mikrogramus), kas Jums būs jālieto vienu reizi dienā. Jums jālieto vismaz 5 devas 7 dienas pirms Pemetrexed Pfizer pirmās devas lietošanas. Jums jāturpina lietot folskābi 21 dienu pēc Pemetrexed Pfizer pēdējās devas lietošanas. Jūs saņemsiet arī B12 vitamīna injekciju (1 000 mikrogrami) nedēļu pirms Pemetrexed Pfizer lietošanas un pēc tam aptuveni vienu reizi 9 nedēļās (atbilstoši 3 Pemetrexed Pfizer terapijas kursiem). B12 vitamīns un folskābe Jums tiek nozīmēti, lai samazinātu iespējamo pretvēža terapijas toksisko ietekmi.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Jums nekavējoties jāsazinās ar ārstu, ja pamanāt kādu no šīm reakcijām:  drudzis vai infekcija (bieži): ja Jums ir temperatūra 38 ºC vai augstāka, svīšana vai infekcijas
pazīmes (jo Jums var būt mazāk balto asins šūnu nekā norma, kas ir novērojams ļoti bieži). Infekcija (sepse) var būt smaga un izraisīt nāvi;  ja Jūs sajūtat sāpes krūtīs (bieži) vai Jums ir ātra sirdsdarbība (retāk);  ja Jums ir sāpes, apsārtums, pietūkums vai čūlas mutes dobumā (ļoti bieži);  alerģiska reakcija: ja Jums rodas izsitumi uz ādas (ļoti bieži)/dedzināšanas vai durstīšanas sajūta (bieži) vai drudzis (bieži). Retos gadījumos ādas reakcijas var būt smagas un izraisīt nāvi. Sazinieties ar savu ārstu, ja Jums ir smagi izsitumi, nieze vai bullas (Stīvensa-Džonsona sindroms vai toksiska epidermas nekrolīze);  ja Jums rodas nogurums, ģībšanas sajūta, viegli rodas elpas trūkums vai ja Jūs izskatāties bāls (jo Jums var būt mazāk hemoglobīna nekā norma, kas ir novērojams ļoti bieži);  ja Jums rodas asiņošana no smaganām, deguna vai mutes, vai asiņošana, kas neapstājas, sārts vai rozīgs urīns, negaidīts asinsizplūdums (jo Jums var būt mazāk trombocītu nekā norma, kas ir novērojams ļoti bieži);  ja Jums rodas pēkšņs elpas trūkums, stipras sāpes krūtīs vai klepus ar asiņainām krēpām (retāk) (tas var liecināt par trombu plaušu asinsvados).
Lietojot Pemetrexed Pfizer, iespējamās blakusparādības ir šādas.
Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem) Mazs balto asins šūnu skaits. Zems hemoglobīna līmenis (anēmija). Mazs trombocītu skaits. Caureja. Vemšana.
40

Sāpes, apsārtums, pietūkums vai čūlas mutē. Slikta dūša. Ēstgribas zudums. Nogurums (nespēks). Izsitumi. Matu izkrišana. Aizcietējums. Sajūtu zudums. Nieres: izmainītas asins analīzes.
Bieži (var skart ne vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem) Alerģiska reakcija: izsitumi uz ādas/dedzinoša vai durstoša sajūta. Infekcija, ieskaitot sepsi. Drudzis. Atūdeņošanās (dehidratācija). Nieru mazspēja. Ādas kairinājums un nieze. Sāpes krūtīs. Muskuļu vājums. Konjunktivīts (acs iekaisums). Kuņģa darbības traucējumi. Sāpes vēderā. Garšas izmaiņas. Aknas: izmainītas asins analīzes. Asarojošas acis. Pastiprināta ādas pigmentācija.
Retāk (var skart ne vairāk kā 1 no 100 cilvēkiem) Akūta nieru mazspēja. Ātra sirdsdarbība. Barības vada gļotādas iekaisums novērots, lietojot Pemetrexed Pfizer/staru terapiju. Kolīts (resnās zarnas gļotādas iekaisums ar vienlaicīgu zarnu vai taisnās zarnas asiņošanu). Intersticiāls pneimonīts (rētaini plaušu gaisa maisu bojājumi). Tūska (pārmērīga šķidruma uzkrāšanās organisma audos, kas rada pietūkumu). Dažiem pacientiem bijusi sirdslēkme, insults vai „mikroinsults”, lietojot Pemetrexed Pfizer parasti kopā ar citu pretvēža terapiju. Pancitopēnija— maza leikocītu, eritrocītu un trombocītu skaita kombinācija. Pacientiem, kuri pirms Pemetrexed Pfizer terapijas, tās laikā vai pēc tās ārstēti arī ar staru terapiju, var rasties starojuma pneimonīts (plaušu gaisa maisu rētošanās, kas saistīta ar staru terapiju). Ziņots par sāpēm ekstremitātēs, zemu temperatūru un ādas krāsas pārmaiņām. Trombi plaušu asinsvados (plaušu embolija).
Reti (var skart ne vairāk kā 1 no 1 000 cilvēkiem) Ar staru terapiju saistīti specifiski, smagi ādas bojājumi (smagam saules apdegumam līdzīgi ādas bojājumi), kas var rasties uz iepriekš apstarotas ādas vairākas dienas vai gadus pēc apstarošanas. Bullozi stāvokļi (ar ādas lobīšanos saistītas slimības), ieskaitot Stīvensa-Džonsona sindromu un toksisku epidermas nekrolīzi. Hemolītiskā anēmija (anēmija, kuras cēlonis ir eritrocītu bojāeja). Hepatīts (aknu iekaisums). Anafilaktisks šoks (smaga alerģiska reakcija).
Nav zināmi: sastopamības biežumu nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem Apakšējo ekstremitāšu pietūkums ar sāpēm un apsārtumu. Pastiprināta urīna izdalīšanās. Slāpes un pastiprināta ūdens uzņemšana. Hipernatrēmija – paaugstināts nātrija līmenis asinīs. Ādas, galvenokārt apakšējo ekstremitāšu, iekaisums ar pietūkumu, sāpēm un apsārtumu.
41

Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Pemetrexed Pfizer
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes/ etiķetes pēc Der.līdz. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Pemetrexed Pfizer 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai 100 mg flakons jāuzglabā temperatūrā līdz 30 °C.
Pemetrexed Pfizer 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai 500 mg flakonam nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Pemetrexed Pfizer 1000 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai 1000 mg flakonam nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Pēc pulvera izšķīdināšanas un infūziju šķīdums: ja zāles ir pagatavotas atbilstoši norādījumiem, ir pierādīta to ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā uz 24 stundām, uzglabājot ledusskapī (temperatūrā no 2 °C līdz 8 °C) un 25 °C temperatūrā.
No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jālieto nekavējoties. Ja zāles netiek lietotas nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs, un tas nedrīkst pārsniegt 24 stundas 2 – 8°C temperatūrā.
Pagatavotais šķīdums ir dzidrs, bezkrāsains līdz dzeltenā vai zaļgandzeltenā krāsā, kas nelabvēlīgi neietekmē zāļu kvalitāti. Pirms parenterālu zāļu lietošanas, ir vizuāli jāpārbauda, vai tajās nav redzamu daļiņu vai nav novērojama krāsas maiņa. Ja zālēs ir novērojamas daļiņas, tās nedrīkst lietot.
Šīs zāles paredzētas tikai vienreizējai lietošanai; neizlietotais šķīdums jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Pemetrexed Pfizer satur
Aktīvā viela ir pemetrekseds.
Pemetrexed Pfizer 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai: katrs flakons satur 100 miligramus pemetrekseda (pemetrekseda ditrometamīna veidā).
Pemetrexed Pfizer 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai: katrs flakons satur 500 miligramus pemetrekseda (pemetrekseda ditrometamīna veidā).
Pemetrexed Pfizer 1000 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai: katrs flakons satur 1000 miligramus pemetrekseda (pemetrekseda ditrometamīna veidā).
Pēc izšķīdināšanas šķīdums satur 25 mg/ml pemetrekseda. Pirms ievadīšanas veselības aprūpes
42

speciālistam ir jāveic papildus atšķaidīšana.

Cita sastāvdaļa ir mannīts.

Pemetrexed Pfizer ārējais izskats un iepakojums

Pemetrexed Pfizer ir pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai stikla flakonā. Tas ir balts līdz gaiši dzeltens vai zaļgandzeltens liofolizēts pulveris.

Katrs iepakojums satur vienu stikla flakonu ar 100 mg, 500 mg vai 1000 mg pemetrekseda (pemetrekseda ditrometamīna veidā).

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Beļģija

Ražotājs

Hospira UK Limited Horizon Honey Lane Hurley Maidenhead SL6 6RJ Lielbritānija

Pfizer Service Company BVBA Hoge Wei 10 1930 Zaventem Beļģija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

BE Pfizer SA/NV Tél/Tel: + 32 2 554 62 11

LU Pfizer SA/NV Tél/Tel: + 32 2 554 62 11

BG Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Тел.: +359 2 970 4333

LT Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. + 370 52 51 4000

CZ Pfizer, spol. s r.o. Tel: +420-283-004-111

HU Pfizer Kft. Tel: + 36 1 488 37 00

DK Pfizer ApS Tlf: + 45 44 20 11 00

MT Drugsales Ltd Tel: + 356 21 419 070/1/2

43

DE Pfizer Pharma PFE GmbH Tel: + 49 (0) 800 8535555
EE Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500
EL Pfizer ΕΛΛΑΣ A.E. Τηλ.: +30 210 6785 800
ES Pfizer, S.L. Tel: +34 91 490 99 00
FR Pfizer Tél: + 33 (0) 1 58 07 34 40
HR Pfizer Croatia d.o.o. Tel: +385 1 3908 777
IE Pfizer Healthcare Ireland Tel: 1800 633 363 (toll free) +44 (0) 1304 616161
IS Icepharma hf. Sími: +354 540 8000
IT Pfizer Italia Srl Tel: +39 06 33 18 21
CY Pharmaceutical Trading Co Ltd Τηλ: 24656165
LV Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel.: +371 670 35 775

NL Pfizer bv Tel: +31 (0)10 406 43 01
NO Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00
AT Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0
PL Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 335 61 00
PT Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: + 351 21 423 55 00
RO Pfizer România S.R.L. Tel: +40 (0)21 207 28 00
SI Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: +386 (0)1 52 11 400
SK Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +421–2–3355 5500
FI Pfizer PFE Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
SE Pfizer AB Tel: +46 (0)8 550 520 00
UK Hospira UK Ltd Tel: + 44 (0) 1628 515500

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta MM/GGGG
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
Šī lietošanas instrukcija ir pieejama visās ES/EEZ valodās Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē. --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
44

Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai medicīnas un veselības aprūpes speciālistiem:
Norādījumi par sagatavošanu lietošanai un iznīcināšanu 1. Pemetrekseda šķīdināšanas un turpmākas atšķaidīšanas laikā ievadīšanai intravenozas infūzijas veidā ievērojiet aseptikas tehniku.
2. Aprēķiniet devu un nepieciešamo Pemetrexed Pfizer flakonu skaitu. Katrā flakonā ir vairāk pemetrekseda, lai nodrošinātu uz etiķetes norādītā daudzuma iegūšanu.
3. Pemetrexed Pfizer izšķīdināšanai drīkst izmantot tikai sterilu ūdeni injekcijām.
Pemetrexed Pfizer 100 mg flakons: izšķīdiniet katru 100 mg flakonu 4,2 ml sterilā ūdenī injekcijām, iegūstot šķīdumu, kas satur 25 mg/ml pemetrekseda.
Pemetrexed Pfizer 500 mg flakons: izšķīdiniet katru 500 mg flakonu 20 ml sterilā ūdenī injekcijām, iegūstot šķīdumu, kas satur 25 mg/ml pemetrekseda.
Pemetrexed Pfizer 1000mg flakons: izšķīdiniet katru 1000 mg flakonu 40 ml sterilā ūdenī injekcijām, iegūstot šķīdumu, kas satur 25 mg/ml pemetrekseda.
Viegli groziet katru flakonu, līdz pulveris ir pilnīgi izšķīdis. Iegūtais šķīdums ir dzidrs, un tā krāsa ir no bezkrāsainas līdz dzeltenai vai zaļgani dzeltenai, kam nav nelabvēlīgas ietekmes uz preparāta kvalitāti. Pagatavotā šķīduma pH ir robežās no 5,7 līdz 7,7. Nepieciešama turpmāka atšķaidīšana.
4. Pemetrexed Pfizer tālāk drīkst atšķaidīt tikai ar 5% glikozes šķīdumu, kas nesatur konservantus. Atbilstošs pagatavotā pemetrekseda šķīduma tilpums jāatšķaida līdz 100 ml ar 5% glikozes šķīdumu injekcijām bez konservantiem un jāievada intravenozas infūzijas veidā 10 minūšu laikā.
5. Iepriekš norādītajā veidā sagatavotie pemetrekseda infūziju šķīdumi ir saderīgi ar polivinilhlorīda un poliolefīna ievadīšanas sistēmām un infūzijas maisiem. Pemetrekseds nav saderīgs ar šķīdinātājiem, kas satur kalciju, arī Ringera laktāta šķīdumu injekcijām un Ringera šķīdumu injekcijām.
6. Parenterāli ievadāmās zāles pirms lietošanas vizuāli jāpārbauda, vai tās nesatur sīkas daļiņas un, vai nav mainījusies to krāsa. Ja redzamas sīkas daļiņas, nelietojiet zāles.
7. Pemetrekseda šķīdumi ir paredzēti tikai vienreizējai lietošanai.
Neizlietotās zāles vai atlikušie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
Piesardzības pasākumi sagatavošanas un ievadīšanas laikā: Tāpat kā lietojot citus iespējami toksiskus pretvēža līdzekļus, sagatavojot pemetrekseda infūziju šķīdumus, jāievēro piesardzība. Ieteicams lietot cimdus. Ja pemetrekseda šķīdums nonāk saskarē ar ādu, nekavējoties un rūpīgi nomazgājiet ādu ar ziepēm un ūdeni. Ja pemetrekseda šķīdumi nonāk saskarē ar gļotādu, rūpīgi noskalojiet to ar ūdeni. Pemetrekseds nav čūlas veidojošs līdzeklis. Pemetrekseda ekstravazācijas gadījumā specifiska antidota nav. Dažos gadījumos ziņots par pemetrekseda ekstravazāciju, ko pētnieki nevērtēja kā nopietnu. Ekstravazācija jāārstē atbilstoši vietējai standarta praksei, tāpat kā lietojot citus čūlas neveidojošus līdzekļus.
45