Pemetrexed Alvogen

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Pemetrexed Alvogen 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

Pemetrexed Alvogen 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

Pemetrexed Alvogen 1000 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs flakons satur 100 mg, 500 mg vai 1000 mg pemetrekseda (Pemetrexedum) (pemetrekseda dinātrija sāls hemipentahidrāta veidā).

Pēc pagatavošanas (skatīt 6.6. apakšpunktu) katrā flakonā ir 25 mg/ml pemetrekseda.

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katrs 100 mg flakons satur apmēram 11 mg nātrija (< 1 mmol).

Katrs 500 mg flakons satur apmēram 54 mg nātrija (2,35 mmol).

Katrs 1000 mg flakons satur apmēram 108 mg nātrija (4,70 mmol).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai.

Balts vai gaiši dzeltens pulveris.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Ļaundabīga pleiras mezotelioma

Pemetrexed Alvogen kombinācijā ar cisplatīnu indicēts iepriekš ar ķīmijterapiju neārstētu pacientu, kuriem ir nerezecējama ļaundabīga pleiras mezotelioma, ārstēšanai.

Nesīkšūnu plaušu vēzis

Pemetrexed Alvogen kombinācijā ar cisplatīnu ir indicēts pirmās izvēles terapijai pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku nesīkšūnu plaušu vēzi bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pemetrexed Alvogen indicēts kā monoterapija lokāli progresējoša vai metastātiska nesīkšūnu plaušu vēža bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas uzturošai terapijai pacientiem, kuriem slimība nav progresējusi uzreiz pēc platīnu saturošas ķīmijterapijas (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pemetrexed Alvogen ir indicēts otrās izvēles monoterapijai pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku nesīkšūnu plaušu vēzi bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Pemetrexed Alvogen drīkst lietot tikai pretvēža ķīmijterapijā kvalificēta ārsta uzraudzībā.

Pemetrexed Alvogen kombinācijā ar cisplatīnu

Ieteicamā Pemetrexed Alvogen deva ir 500 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma (ĶVL), ievadot 10 minūtes ilgas intravenozas infūzijas veidā katra 21 dienas cikla pirmajā dienā. Ieteicamā cisplatīna deva ir 75 mg/m² ĶVL 2 stundu ilgas infūzijas veidā aptuveni 30 minūtes pēc pemetrekseda infūzijas katra 21 dienas cikla pirmajā dienā. Pirms un/vai pēc cisplatīna lietošanas pacientam jāsaņem atbilstoša pretvemšanas ārstēšana un atbilstoša hidratācija (specifiskus norādījumus par devu skatīt arī cisplatīna zāļu aprakstā).

Pemetrexed Alvogen monoterapijā

Pacientiem, kuriem ārstē nesīkšūnu plaušu vēzi pēc iepriekš veiktas ķīmijterapijas, ieteicamā Pemetrexed Alvogen deva ir 500 mg/m² ĶVL, ievadot 10 minūtes ilgas intravenozas infūzijas veidā katra 21 dienas cikla pirmajā dienā.

Premedikācijas shēma

Lai mazinātu ādas reakciju sastopamību un smaguma pakāpi, jālieto kortikosteroīds dienu pirms pemetrekseda lietošanas, lietošanas dienā un vienu dienu pēc tam. Kortikosteroīdam jāatbilst 4 mg deksametazona, ko lieto iekšķīgi divas reizes dienā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lai mazinātu toksicitāti, ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem jāsaņem arī vitamīnu papildterapija (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem jālieto folskābe iekšķīgi vai folskābi saturoši multivitamīni (350 līdz 1000 mikrogramu) katru dienu. Septiņas dienas pirms pirmās pemetrekseda devas lietošanas jālieto vismaz 5 folskābes devas un jāturpina to lietot visu terapijas ciklu un 21 dienu pēc pēdējās pemetrekseda devas. Pacientiem jāsaņem arī intramuskulāra B₁₂ vitamīna injekcija (1000 mikrogrami) nedēļu pirms pirmās pemetrekseda devas lietošanas un pēc tam vienu reizi katrā no trim cikliem. Turpmākas B₁₂ vitamīna injekcijas var veikt tajā pašā dienā, kad tiek lietots pemetrekseds.

Kontrole

Pacienti, kuri saņem pemetreksedu, jākontrolē pirms katras devas lietošanas, veicot pilnu asins analīzi, tajā skaitā nosakot leikocītu formulu (LF) un trombocītu skaitu. Pirms katra ķīmijterapijas kursa jāpaņem asinis bioķīmiskām analīzēm, lai novērtētu nieru un aknu darbību. Pirms jebkura ķīmijterapijas cikla uzsākšanas pacientiem jāatbilst šādiem kritērijiem: absolūtajam neitrofilo leikocītu skaitam (ANS) jābūt ≥ 1500 šūnas/mm³ un trombocītu skaitam jābūt ≥ 100 000 šūnas/mm³. Kreatinīna klīrensam jābūt ≥ 45 ml/min.

Kopējam bilirubīna līmenim jābūt ≤ 1,5 reizes virs normas augšējās robežas. Sārmainās fosfatāzes (SF), aspartātaminotransferāzes (AsAT) un alanīnaminotransferāzes (AlAT) līmenim jābūt ≤ 3 reizes virs normas augšējās robežas. Ja audzējs ir skāris aknas, pieņemams ir sārmainās fosfatāzes, AsAT un AlAT līmenis ≤ 5 reizes virs normas augšējās robežas.

Devas pielāgošana

Devas pielāgošana nākamā cikla sākumā jāveic, ņemot vērā mazāko asins šūnu skaitu vai maksimālo nehematoloģisko toksicitāti no iepriekšējā terapijas cikla. Ārstēšanu var atlikt, lai dotu pietiekamu laiku atlabšanai. Pēc atlabšanas pacienti jāārstē atkārtoti, izmantojot 1., 2. un 3. tabulā sniegtās vadlīnijas, kas piemērojamas, ja Pemetrexed Alvogen tiek lietots monoterapijā vai kombinācijā ar cisplatīnu.

1. tabula – Pemetrekseda (monoterapijā vai kombinētā terapijā) un cisplatīna devas pielāgošanas tabula – hematoloģiskā toksicitāte

Mazākais ANS < 500/mm³ un mazākais trombocītu skaits ≥ 50 000/mm³

75 % no iepriekšējās devas (gan pemetreksedam, gan cisplatīnam)

Mazākais trombocītu skaits < 50 000/mm³ neatkarīgi no mazākā ANS

75 % no iepriekšējās devas (gan pemetreksedam, gan cisplatīnam)

Mazākais trombocītu skaits <50 000/mm³ ar asiņošanu^a neatkarīgi no mazākā ANS

50 % no iepriekšējās devas (gan pemetreksedam, gan cisplatīnam)

^a Šie kritēriji atbilst Nacionālā vēža institūta vispārējo toksicitātes kritēriju (VTK v2.0; NVI 1998) ≥VTK 2. pakāpes asiņošanas definīcijai.

Ja pacientam rodas ≥ 3. pakāpes nehematoloģiska toksicitāte (izņemot neirotoksicitāti), pemetrekseda lietošana jāpārtrauc līdz rādītājs atjaunojas pacienta pirmsterapijas līmenī vai zemākā. Ārstēšana jāatsāk atbilstoši 2. tabulā sniegtajām vadlīnijām.

2. tabula – Pemetrekseda (monoterapijā vai kombinētā terapijā) un cisplatīna devas pielāgošanas tabula – nehematoloģiskā toksicitāte^a,b

Pemetrekseda deva (mg/m²)

Cisplatīna deva (mg/m²)

Jebkura 3. vai 4. pakāpes toksicitāte, izņemot mukozītu

75 % no iepriekšējās devas

75 % no iepriekšējās devas

Jebkura caureja, kuras dēļ nepieciešama hospitalizācija (neatkarīgi no pakāpes), vai 3. vai 4. pakāpes caureja

75 % no iepriekšējās devas

75 % no iepriekšējās devas

3. vai 4. pakāpes mukozīts

50 % no iepriekšējās devas

100 % no iepriekšējās devas

^a Nacionālā vēža institūta vispārējie toksicitātes kritēriji (VTK v2.0; NVI 1998).

^b Izņemot neirotoksicitāti.

Neirotoksicitātes gadījumā ieteicamā pemetrekseda un cisplatīna devas pielāgošana ir norādīta 3. tabulā. Pacientam ir jāpārtrauc terapija, ja rodas 3. vai 4. pakāpes neirotoksicitāte.

3. tabula – Pemetrekseda (monoterapijā vai kombinētā terapijā) un cisplatīnaa devas pielāgošanas tabula – neirotoksicitāte

VTK^a pakāpe

Pemetrekseda deva (mg/m²)

Cisplatīna deva (mg/m²)

0 – 1

100 % no iepriekšējās devas

100 % no iepriekšējās devas

2

100 % no iepriekšējās devas

50 % no iepriekšējās devas

^a Nacionālā vēža institūta vispārējie toksicitātes kritēriji (VTK v2.0; NVI 1998).

Ārstēšana ar pemetreksedu jāpārtrauc, ja pacientam rodas hematoloģiska vai nehematoloģiska 3. vai 4. pakāpes toksicitāte pēc 2 devas samazināšanas reizēm vai nekavējoties, ja tiek novērota 3. vai 4. pakāpes neirotoksicitāte.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Klīniskajos pētījumos nav iegūti pierādījumi, ka 65 gadus veciem vai vecākiem cilvēkiem ir paaugstināts blakusparādību risks, salīdzinot ar pacientiem, kuri ir jaunāki par 65 gadiem. Nav nepieciešama cita veida devas samazināšana, izņemot to, kas ieteikta visiem pacientiem.

Pediatriskā populācija

Pemetrekseds nav paredzēts lietošanai pediatriskā populācijā ļaundabīgas pleiras mezoteliomas un nesīkšūnu plaušu vēža gadījumā.

Nieru darbības traucējumi

(Standarta Cockcroft un Gault formula vai glomerulārās filtrācijas ātrums, kas noteikts ar Tc99m-DPTA seruma klīrensa metodi): pemetrekseds tiek izvadīts galvenokārt neizmainītā veidā caur nierēm. Klīniskajos pētījumos pacientiem ar kreatinīna klīrensu ≥ 45 ml/min, nebija nepieciešama cita veida devas pielāgošana kā tikai tā, kas ieteikta visiem pacientiem. Dati par pemetrekseda lietošanu pacientiem ar kreatinīna klīrensu mazāku par 45 ml/min nav pietiekami, tādēļ pemetrekseda lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Sakarība starp AsAT, AlAT vai kopējā bilirubīna līmeni un pemetrekseda farmakokinētiku nav novērota. Tomēr pacienti ar aknu darbības traucējumiem, piemēram, tie, kuriem bilirubīna līmenis > 1,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu un/vai aminotransferāžu līmenis > 3,0 reižu pārsniedz normas augšējo robežu (nav metastāžu aknās), vai > 5,0 reizes pārsniedz normas augšējo robežu (ir metastāzes aknās), nav specifiski pētīti.

Lietošanas veids

Informāciju par piesardzības pasākumiem, kas jāveic pirms rīkošanās ar Pemetrexed Alvogen vai tā lietošanas laikā, skatīt 6.6. apakšpunktā.

Pemetrexed Alvogen jāievada 10 minūtes ilgas intravenozas infūzijas veidā katra 21 dienas cikla pirmajā dienā. Ieteikumus par Pemetrexed Alvogen šķīdināšanu un atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Krūts barošanas periods (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Vienlaicīga dzeltenā drudža vakcīnas ievadīšana (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pemetrekseds var nomākt kaulu smadzeņu darbību, kas izpaužas ar neitropēniju, trombocitopēniju un anēmiju (vai pancitopēniju) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Kaulu smadzeņu nomākumam parasti ir devu ierobežojoša toksicitāte. Jānovēro, vai pacientiem terapijas laikā nerodas kaulu smadzeņu nomākums, un pemetreksedu nedrīkst ievadīt pacientiem, kamēr absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANS) nav atjaunojies ≥ 1500 šūnu/mm³ līmenī un trombocītu skaits nav atjaunojies ≥ 100 000 šūnu/mm³ līmenī. Devu turpmākos ciklos samazina, ņemot vērā mazāko ANS, trombocītu skaitu un maksimālo nehematoloģisko toksicitāti, kas novērota iepriekšējā ciklā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Mazāka toksicitāte un samazināta 3./4. pakāpes hematoloģiskas un nehematoloģiskas toksicitātes, piemēram, neitropēnijas, febrilas neitropēnijas un infekcijas ar 3./4. pakāpes neitropēniju sastopamība ir novērota, ja iepriekš ir veikta ārstēšana ar folskābi un B₁₂ vitamīnu. Tādēļ visiem pacientiem, kuri tiek ārstēti ar pemetreksedu, jāiesaka lietot profilaktiski folskābi un B₁₂ vitamīnu, lai samazinātu ar ārstēšanu saistīto toksicitāti (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar kortikosteroīdu, ziņots par ādas reakcijām. Iepriekšēja ārstēšana ar deksametazonu (vai līdzvērtīgām zālēm) var samazināt ādas reakciju sastopamību un to smaguma pakāpi (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pētīts nepietiekams daudzums pacientu ar kreatinīna klīrensu < 45 ml/min. Tādēļ pemetrekseda lietošana pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 45 ml/min nav ieteicama (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss 45 – 79 ml/min) jāizvairās no nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NPL), piemēram, ibuprofēna un acetilsalicilskābes (> 1,3 g dienā) lietošanas 2 dienas pirms pemetrekseda lietošanas, tā lietošanas dienā un vismaz 2 dienas pēc tam (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju, kuri ir piemēroti ārstēšanai ar pemetreksedu, NPL ar ilgu eliminācijas pusperiodu lietošana jāpārtrauc vismaz 5 dienas pirms pemetrekseda lietošanas, tā lietošanas dienā un vismaz 2 dienas pēc tam (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietojot pemetreksedu monoterapijā vai kopā ar citiem ķīmijterapeitiskajiem līdzekļiem, ir ziņots par nopietniem nieru darbības traucējumiem, tajā skaitā par akūtu nieru mazspēju. Daudziem pacientiem, kuriem šādi traucējumi tika novēroti, bija nieru darbības traucējumu riska faktori, tajā skaitā dehidratācija vai hipertensija, vai diabēts anamnēzē. Pēcreģistrācijas periodā, lietojot pemetreksedu vienu pašu vai kopā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, ir ziņots arī par nefrogēnu bezcukura diabētu un nieru tubulāru nekrozi. Vairums no šīm blakusparādībām izzuda pēc pemetrekseda lietošanas pārtraukšanas. Pacienti regulāri jākontrolē, vai nav akūta tubulāra nekroze, pavājināta nieru darbība un nefrogēna bezcukura diabēta pazīmes un simptomi (piemēram, hipernatrēmija).

Šķidruma trešajā telpā, piemēram, izsvīduma pleirā vai ascīta, ietekme uz pemetreksedu nav pilnīgi noskaidrota. Pemetrekseda 2. fāzes pētījumā 31 pacientam ar norobežotu audzēju un stabilu šķidruma tilpumu trešajā telpā nekonstatēja atšķirības pemetrekseda devā, kas standartizēta atbilstoši koncentrācijai plazmā vai klīrensam, salīdzinot ar pacientiem bez šķidruma uzkrāšanās trešajā telpā. Tādēļ jāapsver trešās telpas šķidruma uzkrāšanās drenāžas veikšana pirms ārstēšanas ar pemetreksedu, bet tā var arī nebūt nepieciešama.

Kombinācijā ar cisplatīnu lietota pemetrekseda kuņģa – zarnu trakta toksicitātes dēļ novērota smaga dehidratācija. Tāpēc pacientiem pirms un/vai pēc terapijas jāsaņem adekvāta pretvemšanas ārstēšana un atbilstoša hidratācija.

Pemetrekseda klīniskajos pētījumos, parasti lietojot kombinācijā ar citu citotoksisku līdzekli, retāk radās smagi kardiovaskulāri traucējumi, tajā skaitā miokarda infarkts, un cerebrovaskulāri traucējumi. Vairumam pacientu, kuriem novēroja šos traucējumus, jau iepriekš bija kardiovaskulāri riska faktori (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Vēža pacientiem bieži ir nomākta imunitāte. Tādēļ nav ieteicams vienlaicīgi ievadīt dzīvas novājinātas vakcīnas (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Pemetreksedam var būt ģenētiski bojājoša iedarbība. Dzimumbriedumu sasniegušiem vīriešiem ieteicams nekļūt par bērna tēvu ārstēšanas laikā un līdz pat 6 mēnešiem pēc terapijas beigām. Ieteicams lietot kontracepcijas līdzekļus vai atturēties no dzimumdzīves. Tā kā pemetrekseda terapija var izraisīt neatgriezenisku neauglību, vīriešiem pirms ārstēšanās uzsākšanas ieteicams konsultēties par spermas uzglabāšanu.

Reproduktīvā vecuma sievietēm ārstēšanas laikā ar pemetreksedu jālieto efektīva kontracepcijas metode (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Ir ziņots par starojuma izraisītu pneimonītu pacientiem, kuriem pirms vai pēc pemetrekseda terapijas, vai tās laikā ir veikta staru terapija. Šiem pacientiem jāpievērš īpaša uzmanība, kā arī jāievēro piesardzība, lietojot citus radiosensibilizējošos līdzekļus.

Pacientiem, kuri pirms vairākām nedēļām vai gadiem saņēmuši staru terapiju, ziņots par staru terapijas rikošeta efektu.

Palīgvielas

Pemetrexed Alvogen 100 mg satur apmēram 11 mg (mazāk par 1 mmol) nātrija katrā flakonā - būtībā tās ir „nātriju nesaturošas”.

Pemetrexed Alvogen 500 mg satur apmēram 54 mg (2,35 mmol) nātrija katrā flakonā. Jāievēro pacientiem ar kontrolētu nātrija diētu.

Pemetrexed Alvogen 1000 mg satur apmēram 108 mg (4,70 mmol) nātrija katrā flakonā. Jāievēro pacientiem ar kontrolētu nātrija diētu.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pemetrekseds tiek izvadīts galvenokārt neizmainītā veidā caur nierēm tubulārās sekrēcijas rezultātā un mazākā mērā glomerulārās filtrācijas rezultātā. Lietošana vienlaicīgi ar nefrotoksiskiem līdzekļiem (piemēram, aminoglikozīdiem, cilpas diurētiskajiem līdzekļiem, platīna savienojumiem, ciklosporīnu) var aizkavēt pemetrekseda klīrensu. Šī kombinācija jālieto piesardzīgi. Ja nepieciešams, rūpīgi jākontrolē kreatinīna klīrenss.

Lietojot vienlaikus ar vielām, kas arī tiek sekretētas kanāliņos (piemēram, probenecīdu, penicilīnu), var aizkavēties pemetrekseda klīrenss. Jāievēro piesardzība, kad šīs zāles tiek kombinētas ar pemetreksedu. Nepieciešamības gadījumā rūpīgi jākontrolē kreatinīna klīrenss.

Pacientiem ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss ≥ 80 ml/min) lielu nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu devu lietošana (NPL, piemēram, ibuprofēna > 1600 mg dienā) un acetilsalicilskābes lietošana lielā devā (≥ 1,3 g dienā) var samazināt pemetrekseda elimināciju un līdz ar to palielināt ar pemetreksedu saistīto blakusparādību rašanos. Tādēļ jāievēro piesardzība, lietojot lielas NPL devas vai acetilsalicilskābi vienlaicīgi ar pemetreksedu pacientiem ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss ≥ 80 ml/min).

Pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss 45 – 79 ml/min), jāizvairās no pemetrekseda lietošanas vienlaicīgi ar NPL (piemēram, ibuprofēnu) vai acetilsalicilskābi lielākā devā 2 dienas pirms pemetrekseda lietošanas, tā lietošanas dienā un 2 dienas pēc tam (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Tā kā nav datu par iespējamo mijiedarbību ar NPL, kam ir ilgāki eliminācijas pusperiodi, piemēram, piroksikāmu vai rofekoksibu, to lietošana vienlaicīgi ar pemetreksedu pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju jāpārtrauc vismaz 5 dienas pirms pemetrekseda lietošanas, tā lietošanas dienā un vismaz 2 dienas pēc tam (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja nepieciešama vienlaicīga NPL lietošana, rūpīgi jānovēro, vai pacientam nerodas toksicitāte, it īpaši kaulu smadzeņu nomākums un kuņģa – zarnu trakta toksicitāte.

Pemetrekseda metabolisms aknās ir ierobežots. In vitro pētījumu ar cilvēka aknu mikrosomām rezultāti liecina, ka pemetrekseds neizraisīs klīniski nozīmīgu CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 un CYP1A2 metabolizēto zāļu metaboliskā klīrensa nomākumu.

Visiem citotoksiskiem līdzekļiem kopīga mijiedarbība

Paaugstināta trombožu riska dēļ pacientiem ar vēzi bieži tiek lietoti antikoagulanti. Izteiktās interindividuālās koagulācijas stāvokļa dažādības dēļ slimību laikā un iespējamās mijiedarbības dēļ starp iekšķīgi lietojamajiem antikoagulantiem un pretvēža ķīmijterapiju, nepieciešams biežāk kontrolēt INR (International Normalised Ratio – Starptautiskais standartizētais koeficients), ja tiek pieņemts lēmums ārstēt pacientu ar iekšķīgi lietojamajiem antikoagulantiem.

Vienlaicīga lietošana kontrindicēta: dzeltenā drudža vakcīna - letālas ģeneralizētas seruma slimības risks (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama: ar dzīvām novājinātām vakcīnām (izņemot dzeltenā drudža vakcīnu, ar kuru vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta) - sistēmiskas, iespējami letālas, slimības risks. Paaugstināts risks ir pacientiem, kuriem jau ir pamatslimības nomākta imunitāte. Jāizmanto inaktivētās vakcīnas, ja tādas ir pieejamas (poliomielīts) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā ar pemetreksedu jālieto efektīva kontracepcijas metode. Pemetreksedam iespējama ģenētiski bojājoša iedarbība. Dzimumbriedumu sasniegušiem vīriešiem nav ieteicams kļūt par bērna tēvu ārstēšanas laikā un vēl līdz 6 mēnešiem pēc terapijas beigām. Ieteicams lietot kontracepcijas līdzekļus vai atturēties no dzimumdzīves.

Grūtniecība

Nav pieejama informācija par pemetrekseda lietošanu grūtniecēm, bet pemetrekseds, tāpat kā citi antimetabolīti, lietojot grūtniecības laikā, var izraisīt nopietnus iedzimtas defektus. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pemetreksedu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, izņemot absolūtas nepieciešamības gadījumus, rūpīgi apsverot tā lietošanas nepieciešamību mātei un risku auglim (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai pemetrekseds izdalās mātes pienā cilvēkam, un nevar izslēgt nevēlamu ietekmi uz zīdaini. Pemetrekseda terapijas laikā jāpārtrauc bērna barošana ar krūti (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Ņemot vērā, ka pemetrekseds var izraisīt neatgriezenisku neauglību, pirms ārstēšanas vīriešiem ieteicams konsultēties par spermas uzglabāšanu.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus nav veikti. Tomēr ir ziņots, ka pemetrekseds var izraisīt nogurumu. Tādēļ pacienti jābrīdina nevadīt transportlīdzekļus un neapkalpot mehānismus, ja šis traucējums rodas.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk saistībā ar pemetrekseda monoterapiju vai kombinētu terapiju ziņots par šādām blakusparādībām: kaulu smadzeņu nomākums, kas izpaužas kā anēmija, neitropēnija, leikopēnija, trombocitopēnija; un toksiska ietekme uz kuņģa - zarnu traktu, kas izpaužas kā anoreksija, slikta dūša, vemšana, caureja, aizcietējums, faringīts, mukozīts un stomatīts. Citas nevēlamas blakusparādības ir toksiska ietekme uz nierēm, paaugstināts aminotransferāžu līmenis, alopēcija, nogurums, dehidratācija, izsitumi, infekcija/sepse un neiropātija. Retos gadījumos novērots Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiska epidermas nekrolīze.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Zemāk tabulā norādīts nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums un smaguma pakāpe, par ko ziņoja > 5 % no 168 pacientiem ar mezoteliomu, kuri bija randomizēti, lai saņemtu cisplatīnu un pemetreksedu, un 163 pacientiem ar mezoteliomu, kuri bija randomizēti, lai saņemtu tikai cisplatīnu. Abās ārstēšanas grupās šie ķīmijterapiju iepriekš nesaņēmušie pacienti saņēma pilnu folskābes un B₁₂ vitamīna papildterapiju.

Sastopamības biežuma klasifikācija: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Orgānu sistēmu klasifikācija

Sastopamības biežums

Traucējums*

Pemetrekseds/cisplatīns

Cisplatīns

(N=168)

(N=163)

Visu pakāpju toksicitāte (%)

3. – 4. pakāpes toksicitāte (%)

Visu pakāpju toksicitāte (%)

3. – 4. pakāpes toksicitāte (%)

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Samazināts neitrofilo leikocītu/ granulocītu skaits

56,0

23,2

13,5

3,1

Samazināts leikocītu skaits

53,0

14,9

16,6

0,6

Pazemināts hemoglobīna līmenis

26,2

4,2

10,4

0,0

Samazināts trombocītu skaits

23,2

5,4

8,6

0,0

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

Dehidratācija

6,5

4,2

0,6

0,6

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Sensora neiropātija

10,1

0,0

9,8

0,6

Bieži

Garšas sajūtas traucējumi

7,7

0,0***

6,1

0,0***

Acu bojājumi

Bieži

Konjunktivīts

5,4

0,0

0,6

0,0

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Caureja

16,7

3,6

8,0

0,0

Vemšana

56,5

10,7

49,7

4,3

Stomatīts/ faringīts

23,2

3,0

6,1

0,0

Slikta dūša

82,1

11,9

76,7

5,5

Anoreksija

20,2

1,2

14,1

0,6

Aizcietējums

11,9

0,6

7,4

0,6

Bieži

Dispepsija

5,4

0,6

0,6

0,0

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Izsitumi

16,1

0,6

4,9

0,0

Alopēcija

11,3

0,0***

5,5

0,0***

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Kreatinīna līmeņa paaugstināšanās

10,7

0,6

9,8

1,2

Samazināts kreatinīna klīrenss**

16,1

0,6

17,8

1,8

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Nespēks

47,6

10,1

42,3

9,2

* Skatīt Nacionālā vēža institūta VTK 2. versiju, par katru toksicitātes pakāpi, izņemot “samazināts kreatinīna klīrenss”.

** Kas atvasināts no termina “citi nieru un uroģenitālie traucējumi”.

*** Saskaņā ar Nacionālā vēža institūta VTK (v2.0; NVI 1998) par garšas sajūtas traucējumiem un alopēciju ir jāziņo tikai kā par 1. vai 2. pakāpi.

Šīs tabulas mērķiem tika izmantota 5 % robežvērtība visu traucējumu iekļaušanai, ja ziņotājs uzskatīja, ka, iespējams, pastāv saistība ar pemetreksedu un cisplatīnu.

Klīniski nozīmīgas VTK toksicitātes, par kurām ziņoja ≥ 1 % un ≤ 5 % pacientu, nejaušināti saņēma cisplatīnu un pemetreksedu, ir: nieru mazspēja, infekcija, drudzis, febrila neitropēnija, paaugstināts AsAT, AlAT un GGT (gamma glutamiltransferāzes) līmenis, nātrene un sāpes krūtīs.

Klīniski nozīmīgas VTK toksicitātes, par kurām ziņoja < 1 % pacientu, kuri nejaušināti saņēma cisplatīnu un pemetreksedu, ir: aritmija un motora neiropātija.

Tabulā zemāk norādīts nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums un smaguma pakāpe, par ko ziņoja > 5 % no 256 pacientiem, kas nejaušināti saņēma tikai vienu līdzekli - pemetreksedu - kopā ar folskābes un B₁₂ vitamīna papildterapiju, un 276 pacientiem, kuri nejaušināti saņēma tikai vienu līdzekli - docetakselu. Visiem pacientiem bija diagnosticēts lokāli progresējošs vai metastātisks nesīkšūnu plaušu vēzis un visi iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju.

Orgānu sistēmu klasifikācija

Sastopamības biežums

Traucējums*

Pemetrekseds

Docetaksels

N=265

N=276

Visu pakāpju toksicitāte (%)

3. – 4. pakāpes toksicitāte (%)

Visu pakāpju toksicitāte (%)

3. – 4. pakāpes toksicitāte (%)

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Samazināts neitrofilo leikocītu/ granulocītu skaits

10,9

5,3

45,3

40,2

Samazināts leikocītu skaits

12,1

4,2

34,1

27,2

Pazemināts hemoglobīna līmenis

19,2

4,2

22,1

4,3

Bieži

Samazināts trombocītu skaits

8,3

1,9

1,1

0,4

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Caureja

12,8

0,4

24,3

2,5

Vemšana

16,2

1,5

12,0

1,1

Stomatīts/ faringīts

14,7

1,1

17,4

1,1

Slikta dūša

30,9

2,6

16,7

1,8

Anoreksija

21,9

1,9

23,9

2,5

Bieži

Aizcietējums

5,7

0,0

4,0

0,0

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

AlAT līmeņa paaugstināšanās

7,9

1,9

1,4

0,0

AsAT līmeņa paaugstināšanās

6,8

1,1

0,7

0,0

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Izsitumi/ lobīšanās

14,0

0,0

6,2

0,0

Bieži

Nieze

6,8

0,4

1,8

0,0

Alopēcija

6,4

0,4**

37,7

2,2**

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Nespēks

34,0

5,3

35,9

5,4

Bieži

Drudzis

8,3

0,0

7,6

0,0

* Skatīt Nacionālā vēža institūta VTK 2. versiju, par katru toksicitātes pakāpi.

** Saskaņā ar Nacionālā vēža institūta VTK (v2.0; NVI 1998) par alopēciju ir jāziņo tikai kā par 1. vai 2. pakāpi.

Šīs tabulas mērķiem tika izmantota 5 % robežvērtība visu traucējumu iekļaušanai, ja ziņotājs uzskatīja, ka, iespējams, pastāv saistība ar pemetreksedu un cisplatīnu.

Klīniski nozīmīgas VTK toksicitātes, par kurām ziņoja ≥ 1 % un ≤ 5 % pacientu, kuri nejaušināti saņēma cisplatīnu un pemetreksedu, ir: infekcija bez neitropēnijas, febrila neitropēnija, alerģiska reakcija/paaugstināta jutība, paaugstināts kreatinīna līmenis, motora neiropātija, sensora neiropātija, erythema multiforme un sāpes vēderā.

Klīniski nozīmīgas VTK toksicitātes, par kurām ziņots < 1 % pacientu, kuri nejaušināti saņēma pemetreksedu, ir: supraventrikulāras aritmijas.

Klīniski nozīmīgas 3. un 4. pakāpes laboratoriskās toksicitātes bija līdzīgas trīs pemetrekseda monoterapijas 2. fāzes pētījumu integrētajos rezultātos (N=164) un iepriekš aprakstītajā 3. fāzes pemetrekseda monoterapijas pētījumā, izņemot neitropēniju (attiecīgi 12,8 %, salīdzinot ar 5,3 %) un alanīnaminotransferāzes līmeņa paaugstināšanos (attiecīgi 15,2 %, salīdzinot ar 1,9 %). Šīs atšķirības, iespējams, bija saistītas ar pacientu populācijas atšķirībām, jo 2. fāzes pētījumos bija iekļautas gan ķīmijterapiju nesaņēmušas, gan iepriekš intensīvi ārstētas krūts dziedzera vēža pacientes ar esošām metastāzēm aknās un/vai patoloģiskiem sākotnējiem aknu funkcionālo analīžu rezultātiem.

Tabulā zemāk norādīts nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums un smaguma pakāpe, kuras, iespējams, ir izraisījušas pētāmās zāles un par kurām ir ziņots > 5 % no 839 pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi, kuri tika randomizēti, lai saņemtu cisplatīnu un pemetreksedu, un 830 pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi, kuri tika randomizēti, lai saņemtu cisplatīnu un gemcitabīnu. Visi pacienti saņēma pētāmās zāles kā sākotnējo terapiju lokāli progresējoša vai metastātiska nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai, un pacienti abās grupās saņēma pilnu papildterapiju ar folskābi un B₁₂ vitamīnu.

Orgānu sistēmu klasifikācija

Sastopamības biežums

Traucējums**

Pemetrekseds/cisplatīns

Gemcitabīns/cisplatīns

(N=839)

(N=830)

Visu pakāpju toksicitāte (%)

3. – 4. pakāpes toksicitāte (%)

Visu pakāpju toksicitāte (%)

3. – 4. pakāpes toksicitāte (%)

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Pazemināts hemoglobīna līmenis

33,0*

5,6*

45,7*

9,9*

Samazināts neitrofilo leikocītu/ granulocītu skaits

29,0*

15,1*

38,4*

26,7*

Samazināts leikocītu skaits

17,8

4,8*

20,6

7,6*

Samazināts trombocītu skaits

10,1*

4,1*

26,6*

12,7*

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Sensorā neiropātija

8,5*

0,0*

12,4*

0,6*

Garšas sajūtas traucējumi

8,1

0,0***

8,9

0,0***

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Slikta dūša

56,1

7,2*

53,4

3,9*

Vemšana

39,7

6,1

35,5

6,1

Anoreksija

26,6

2,4*

24,2

0,7*

Aizcietējums

21,0

0,8

19,5

0,4

Stomatīts/ faringīts

13,5

0,8

12,4

0,1

Caureja bez kolostomijas

12,4

1,3

12,8

1,6

Bieži

Dispepsija/ grēmas

5,2

0,1

5,9

0,0

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Alopēcija

11,9*

0***

21,4*

0,5***

Bieži

Izsitumi/ lobīšanās

6,6

0,1

8,0

0,5

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Paaugstināts kreatinīna līmenis

10,1*

0,8

6,9*

0,5

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Nespēks

42,7

6,7

44,9

4,9

* P-vērtības < 0,05, salīdzinot pemetreksedu/cisplatīnu ar gemcitabīnu/cisplatīnu, izmantojot Fišera precīzo (Fisher Exact) testu.

** Skatīt Nacionālā vēža institūta VTK (v2.0; NVI 1998),, par katru toksicitātes pakāpi.

*** Saskaņā ar Nacionālā vēža institūta VTK (v2.0; NVI 1998) par garšas sajūtas traucējumiem un alopēciju ir jāziņo tikai kā par 1. vai 2. pakāpi.

Šīs tabulas mērķiem tika izmantota 5 % robežvērtība visu traucējumu iekļaušanai, ja ziņotājs uzskatīja, ka, iespējams, pastāv saistība ar pemetreksedu un cisplatīnu.

Klīniski nozīmīgā toksicitāte, par kuru ziņots ≥ 1 % un ≤ 5 % pacientu, kuri nejaušināti saņēma cisplatīnu un pemetreksedu, ir paaugstināts AsAT līmenis, paaugstināts AlAT līmenis, infekcija, febrila neitropēnija, nieru mazspēja, drudzis, dehidratācija, konjunktivīts un samazināts kreatinīna klīrenss. Klīniski nozīmīgā toksicitāte, par kuru ziņots < 1 % pacientu, kuri nejaušināti saņēma cisplatīnu un pemetreksedu, ir paaugstināts GGT līmenis, sāpes krūtīs, aritmija un motora neiropātija.

Klīniski nozīmīgā toksicitāte, ņemot vērā dzimumu, bija līdzīga toksicitātei kopējā pacientu, kuri saņēma pemetreksedu un cisplatīnu, populācijā.

Tabulā zemāk norādīts nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums un smaguma pakāpe, kuras tiek uzskatītas par iespējami saistītām ar pētījuma zālēm un par kurām ir ziņots > 5 % no 800 pacientiem, kuri nejaušināti, lai saņemtu vienas zāles – pemetreksedu – un no 402 pacientiem, kuri nejaušināti, lai saņemtu placebo uzturošas pemetrekseda monoterapijas pētījumā (JMEN: N=663) un turpmākas pemetrekseda uzturošas terapijas pētījumā (PARAMOUNT: N=539). Visiem pacientiem bija diagnosticēts IIIB vai IV stadijas NSŠPV (nesīkšūnu plaušu vēzis) un viņi iepriekš bija saņēmuši platīnu saturošu ķīmijterapiju. Pacienti abās pētījuma grupās saņēma pilnu papildterapiju ar folskābi un B₁₂ vitamīnu.

Orgānu sistēmu klasifikācija

Sastopamības biežums*

Traucējums**

Pemetrekseds***

Placebo***

(N=800)

(N=402)

Visu pakāpju toksicitāte (%)

3. – 4. pakāpes toksicitāte (%)

Visu pakāpju toksicitāte (%)

3. – 4. pakāpes toksicitāte (%)

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Pazemināts hemoglobīna līmenis

18,0

4,5

5,2

0,5

Bieži

Samazināts leikocītu skaits

5,8

1,9

0,7

0,2

Samazināts neitrofilo leikocītu skaits

8,4

4,4

0,2

0,0

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Sensorā neiropātija

7,4

0,6

5,0

0,2

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Slikta dūša

17,3

0,8

4,0

0,2

Anoreksija

12,8

1,1

3,2

0,0

Bieži

Vemšana

8,4

0,3

1,5

0,0

Mukozīts/ stomatīts

6,8

0,8

1,7

0,0

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

AlAT (SGPT) līmeņa paaugstināšanās

6,5

0,1

2,2

0,0

AsAT (SGOT) līmeņa paaugstināšanās

5,9

0,0

1,7

0,0

Ādas un zemādas audu bojājum

Bieži

Izsitumi/ lobīšanās

8,1

0,1

3,7

0,0

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Nogurums

24,1

5,3

10,9

0,7

Bieži

Sāpes

7,6

0,9

4,5

0,0

Tūska

5,6

0,0

1,5

0,0

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži

Nieru darbības traucējumi****

7,6

0,9

1,7

0,0

Apzīmējumi: AlAT = alanīnaminotransferāze; AsAT = aspartātaminotransferāze; VTK = blakusparādību vispārējie terminoloģijas kritēriji (Common Terminology Criteria for Adverse Event = CTCAE); NCI = Nacionālais vēža institūts (National Cancer Institute), SGOT – glutamīnoksaletiķskābes līmenis serumā; SGPT – glutamātpiruvātaminotransferāzes līmenis serumā.

* Sastopamības biežuma klasifikācija: ļoti bieži - ≥ 10%; bieži - >5 % un <10 %. Šīs tabulas mērķiem tika izmantota 5 % robežvērtība visu traucējumu iekļaušanai, ja ziņotājs uzskatīja, ka, iespējams, pastāv saistība ar pemetreksedu.

** Toksicitātes pakāpes skatīt NCI VTK (Versija 3.0; NCI 2003). Ziņojumu biežums uzrādīts saskaņā ar VTK 3.0 versiju.

*** Integrētajā blakusparādību tabulā apvienoti rezultāti no pemetrekseda uzturošās terapijas pētījuma JMEN (N=663) un no pemetrekseda uzturošās terapijas turpināšanas pētījuma PARAMOUNT (N=539).

**** Apvienotais termins ietver paaugstinātu kreatinīna līmeni serumā/asinīs, samazinātu glomerulārās filtrācijas ātrumu, nieru mazspēju un citus nieru un uroģenitālās sistēmas traucējumus.

Klīniski nozīmīgas jebkādas pakāpes VTK toksicitātes, par kurām ziņoja ≥ 1 % un ≤ 5 % pacientu, kuri bija nejaušināti iedalīti, lai saņemtu pemetreksedu, ietvēra febrilu neitropēniju, infekcijas, samazinātu trombocītu skaitu, caureju, aizcietējumu, alopēciju, niezi, drudzi (bez neitropēnijas), acs virsmas slimību (tajā skaitā konjunktivītu), pastiprinātu asarošanu, reiboni un motoru neiropātiju.

Klīniski nozīmīgas VTK toksicitātes, par kurām ziņoja < 1 % pacientu, kuri bija nejaušināti iedalīti, lai saņemtu pemetreksedu, ietvēra alerģisku reakciju/paaugstinātu jutību, erythema multiforme, supraventrikulāru aritmiju un plaušu emboliju.

Drošums tika vērtēts pacientiem, kuri bija nejaušināti iedalīti, lai saņemtu pemetreksedu (N=800). Blakusparādību sastopamības biežums tika vērtēts pacientiem, kuri saņēma ≤ 6 pemetrekseda uzturošās terapijas ciklus (N=519), un salīdzināts ar pacientiem, kuri saņēma > 6 pemetrekseda terapijas ciklus (N=281). Līdz ar ilgāku iedarbību tika novērots arī vairāk blakusparādību (visu pakāpju). Pēc ilgākas pemetrekseda iedarbības tika novērota nozīmīga ar pētāmo zāļu lietošanu iespējami saistītas 3./4. pakāpes neitropēnijas sastopamības palielināšanās (pēc ≤ 6 cikliem 3,3 %, pēc > 6 cikliem 6,4 %: p=0,046). Statistiski ticamu būtisku atšķirību saistībā ar ilgāku iedarbību nenovēroja attiecībā ne uz vienu citu atsevišķu 3./4./5. pakāpes blakusparādību.

Pemetrekseda klīniskajos pētījumos retāk ziņots par smagiem kardiovaskulāriem un cerebrovaskulāriem notikumiem, tajā skaitā par miokarda infarktu, stenokardiju, cerebrovaskulāriem traucējumiem un pārejošu išēmijas lēkmi, ko parasti novēroja lietojot kombinācijā ar citu citotoksisku līdzekli. Vairumam pacientu, kuriem novēroja šos traucējumus, jau iepriekš bija kardiovaskulārie riska faktori.

Pemetrekseda klīniskajos pētījumos retos gadījumos ziņots par hepatītu, kas var būt nopietns.

Pemetrekseda klīniskajos pētījumos retāk tika ziņots par pancitopēniju.

Klīniskajos pētījumos ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem retāk tika ziņots par kolītu (tajā skaitā zarnu un taisnās zarnas asiņošanu (dažreiz ar letālu iznākumu), zarnu perforāciju, zarnu nekrozi un tiflītu).

Klīniskajos pētījumos ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem retāk tika ziņots par intersticiālu pneimonītu ar elpošanas mazspēju (dažkārt ar letālu iznākumu).

Retāk tika ziņots par tūskas gadījumiem, pacientiem, kuri tika ārstēti ar pemetreksedu.

Pemetrekseda klīniskajos pētījumos retāk tika ziņots par ezofagītu/starojuma izraisītu ezofagītu.

Pemetrekseda klīniskajos pētījumos bieži ziņots par sepsi, kas dažkārt bijusi letāla.

Pēcreģistrācijas perioda novērojumos ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem ir ziņots par šādām nevēlamām blakusparādībām:

Lietojot pemetreksedu monoterapijā vai kopā ar citiem ķīmijterapeitiskajiem līdzekļiem, retāk ir ziņots par akūtu nieru mazspēju (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pēcreģistrācijas periodā ziņots par nefrogēnu bezcukura diabētu un nieru tubulāru nekrozi ar nezināmu biežumu.

Pacientiem, kuriem pirms vai pēc pemetrekseda terapijas, vai tās laikā ir veikta staru terapija, retāk ir ziņots par starojuma izraisītu pneimonītu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši staru terapiju, reti ziņots par staru terapijas rikošeta efektu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Retāk tika ziņots par perifērās išēmijas gadījumiem, kuri dažreiz izraisīja ekstremitāšu nekrozi.

Reti tika ziņots par bullozām reakcijām, tajā skaitā Stīvensa-Džonsona sindromu un toksisku epidermas nekrolīzi, kas dažos gadījumos bija ar letālu iznākumu.

Ziņots par retiem imūnsistēmas mediētiem hemolītiskās anēmijas gadījumiem, pacientiem, kuri tika ārstēti ar pemetreksedu.

Ziņots par retiem anafilaktiska šoka gadījumiem.

Ir ziņots par apakšējo ekstremitāšu eritematoīdo tūsku, sastopamības biežums – nav zināmi.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Ziņotie pārdozēšanas simptomi ietver neitropēniju, anēmiju, trombocitopēniju, mukozītu, sensoro polineiropātiju un izsitumus. Pārdozēšanas paredzamās komplikācijas ir kaulu smadzeņu nomākums, kas izpaužas ar neitropēniju, trombocitopēniju un anēmiju. Turklāt var novērot infekciju ar drudzi vai bez tā, caureju un/vai mukozītu. Ja ir aizdomas par pārdozēšanu, pacienti jākontrolē, nosakot asins ainu, un, ja nepieciešams, viņiem jāsaņem uzturoša terapija. Jāapsver kalcija folāta/folīnskābes lietošana pemetrekseda pārdozēšanas ārstēšanai.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: folskābes analogi.

ATĶ kods: L01BA04

Pemetrexed Alvogen (pemetrekseds) ir daudzmērķu pretvēža antifolātu līdzeklis, kas iedarbojas, izjaucot svarīgos, no folāta atkarīgos metabolisma procesus, kas ir svarīgi šūnu replikācijai.

In vitro pētījumos pierādīts, ka pemetrekseds darbojas kā daudzmērķu iedarbības folātu antagonists, kas inhibē timidilātsintāzi (TS), dihidrofolātreduktāzi (DHFR) un glicīnamīda ribonukleotīdu formiltransferāzi (GARFT), kas ir galvenie no folāta atkarīgie enzīmi timidīna un purīna nukleotīdu biosintēzei de novo. Pemetrekseds tiek transportēts šūnās gan ar reducētu folāta nesēju, gan ar membrānas folātu saistošo olbaltumvielu transportsistēmas palīdzību. Šūnā enzīma folipoliglutamāta sintetāzes ietekmē pemetrekseds tiek ātri un efektīvi pārvērsts par poliglutamāta formām. Poliglutamāta formas paliek šūnā un ir pat vēl spēcīgāki TS un GARFT inhibitori. Poliglutamācija ir no laika un koncentrācijas atkarīgs process, kas notiek audzēja šūnās un mazākā mērā normālos audos. Poliglutamācijas metabolītiem ir palielināts intracellulārais pusperiods, kas izraisa ilgstošu zāļu iedarbību ļaundabīgās šūnās.

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus par pemetreksedu saturošām atsauces zālēm visās pediatriskās populācijas apakšgrupās pieteiktajām indikācijām (informāciju par lietošanu pediatriskiem pacientiem skatīt 4.2. apakšpunktu).

Klīniskā efektivitāte

Mezotelioma

EMPHACIS pētījumā, kas bija randomizēts, vienkārši maskēts, 3. fāzes daudzcentru pētījums, lai salīdzinātu pemetrekseda un cisplatīna kombinācijas lietošanu ar cisplatīna monoterapiju, ar ķīmijterapiju iepriekš neārstētiem pacientiem ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu, pierādīts, ka pacientiem, kuri ārstēti ar pemetrekseda un cisplatīna kombināciju, salīdzinot ar cisplatīna monoterapiju saņēmušiem pacientiem, klīniski nozīmīgi, (par 2,8 mēnešiem) uzlabojās mediānā dzīvildze.

Pētījuma laikā, lai mazinātu toksicitāti, pacienta terapijai pievienoja papildterapiju ar folskābi un B₁₂ vitamīnu mazās devās. Šī pētījuma primāro analīzi veica visu to pacientu populācijai, kuri nejaušināti bija iedalīti ārstēšanas grupā pētāmo zāļu saņemšanai (randomizētie un ārstētie). Apakšgrupas analīzi veica pacientiem, kuri saņēma folskābes un B₁₂ vitamīna papildterapiju visas pētījuma terapijas laikā (pilna papildterapija). Šīs efektivitātes analīzes rezultāti ir apkopoti zemāk tabulā.

Pemetrekseda un cisplatīna efektivitāte, salīdzinot ar cisplatīnu, ļaundabīgas pleiras mezoteliomas gadījumā

Randomizētie un ārstētie pacienti

Pacienti, kuri saņem pilnu papildterapiju

Efektivitātes rādītājs

Pemetrekseds/ cisplatīns

(N=226)

Cisplatīns

(N=222)

Pemetrekseds/ cisplatīns

(N=168)

Cisplatīns

(N=163)

Kopējās dzīvildzes mediāna (mēneši)

(95 % TI)

12,1

(10,0 – 14,4)

9,3

(7,8 - 10,7)

13,3

(11,4 – 14,9)

10,0

(8,4 – 11,9)

Log rank testa p-vērtība*

0,020

0,051

Laika līdz audzēja progresēšanai mediāna (mēneši)

(95 % TI)

5,7

(4,9 – 6,5)

3,9

(2,8 – 4,4)

6,1

(5,3 – 7,0)

3,9

(2,8 – 4,5)

Log rank testa p-vērtība*

0,001

0,008

Laiks līdz terapijas neveiksmei (mēneši)

(95 % TI)

4,5

(3,9 – 4,9)

2,7

(2,1 – 2,9)

4,7

(4,3 – 5,6)

2,7

(2,2 – 3,1)

Log rank testa p-vērtība*

0,001

0,001

Kopējais atbildes reakcijas rādītājs**

(95 % TI)

41,3 %

(34,8 – 48,1)

16,7 %

(12,0 – 22,2)

45,5 %

(37,8 – 53,4)

19,6 %

(13,8 – 26,6)

Fišera testa p-vērtība*

< 0,001

< 0,001

Apzīmējumi: TI = ticamības intervāls.

* p-vērtība attiecas uz salīdzinājumu starp grupām.

** Pemetrekseda/cisplatīna grupā randomizētie un ārstētie pacienti (N=225) un pilnu papildterapiju saņēmušie pacienti (N=167).

Statistiski nozīmīgu klīniski būtisku simptomu (sāpju un aizdusas), kas saistīti ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu, uzlabošanos pemetrekseda/cisplatīna grupā (212 pacienti), salīdzinot ar tikai cisplatīna lietotāju grupu (218 pacienti), pierādīja, izmantojot Plaušu vēža simptomu skalu. Novēroja arī statistiski nozīmīgas plaušu funkcionālo testu atšķirības. Atšķirības starp ārstēšanas grupām noteica pēc plaušu funkcijas uzlabošanās pemetrekseda/cisplatīna grupā un pēc plaušu funkcijas pasliktināšanās laika gaitā kontroles grupā.

Dati par pacientiem ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu, kuri ārstēti tikai ar pemetreksedu nav pietiekami. Pemetrekseds 500 mg/m² devā tika pētīts kā vienīgais līdzeklis 64 iepriekš ķīmijterapiju nesaņēmušiem pacientiem ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu. Kopējais atbildes reakcijas rādītājs bija 14,1 %.

NSŠPV, otrās izvēles terapija

Daudzcentru, randomizētā, atklātā 3. fāzes pētījumā, salīdzinot pemetrekseda un docetaksela lietošanu, pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku NSŠPV pēc iepriekšējas ķīmijterapijas, novērotais mediānais dzīvildzes ilgums 8,3 mēneši ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem (pacientu skaits, kuriem bija paredzēta terapija (ITT – intent to treat population) N=238) un 7,9 mēneši ar docetakselu ārstētiem pacientiem (ITT N=288). Iepriekšējā ķīmijterapijā nebija iekļauts pemetrekseds. Analizējot nesīkšūnu plaušu vēža histoloģijas ietekmi uz kopējo dzīvildzi pēc ārstēšanas, rezultāti bija labāki pemetrekseda (salīdzinot ar docetakselu) grupā bez izteiktām plakanšūnu histoloģijām (N=399, 9,3, salīdzinot ar 8,0 mēnešiem, koriģētā RA=0,78; 95 % TI=0,61 - 1,00, p=0,047), bet docetaksela grupā bija labāki gadījumos ar plakanšūnu karcinomas histoloģiju (N=172, 6,2, salīdzinot ar 7,4 mēnešiem, koriģētā RA=1,56; 95 % TI=1,08 - 2,26, p=0,018). Histoloģijas apakšgrupās klīniski nozīmīgas pemetrekseda drošuma profila atšķirības netika novērotas.

Viena atsevišķa, randomizēta, 3. fāzes, kontrolēta pētījuma ierobežotie klīniskie dati liecina, ka pemetrekseda efektivitāte (kopējā dzīvildze, dzīvildze bez slimības progresēšanas) ir līdzīga gan pacientiem, kuri iepriekš tika ārstēti ar docetakselu (N=41), gan pacientiem, kuri iepriekš nesaņēma docetakselu (N=540).

Pemetrekseda efektivitāte, salīdzinot ar docetaksela efektivitāti, NSŠPV - ITT populācijā

Pemetrekseds

Docetaksels

Dzīvildze (mēneši)

(N=283)

(N=288)

Mediāna (m)

8,3

7,9

Mediānas 95 % TI

(7,0 – 9,4)

(6,3 – 9,2)

RA

0,99

95 % TI RA

(0,82 – 1,20)

Līdzvērtības p vērtība (RA)

0,226

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (mēneši)

(N=283)

(N=288)

Mediāna

2,9

2,9

RA 95 % TI

0,97 (0,82 –1,16)

Laiks līdz terapijas neveiksmei (TTTF, mēneši)

(N=283)

(N=288)

Mediāna

2,3

2,1

RA 95 % TI

0,84 (0,71 – 0,997)

Atbildes reakcija (n: pacienti ar atbildes reakciju)

(n=264)

(n=274)

Atbildes reakcijas rādītājs (%) (95 % TI)

9,1 (5,9 – 13,2)

8,8 (5,7 – 12,8)

Stabila slimība (%)

45,8

46,4

Apzīmējumi: TI = ticamības intervāls; RA = riska attiecība; ITT = pacienti, kuriem bija paredzēta terapija; N = kopējais populācijas lielums.

NSŠPV, pirmās izvēles terapija

Daudzcentru, randomizētā, atklātā, 3. fāzes pētījumā, kurā tika salīdzināta pemetrekseda un cisplatīna lietošana ar gemcitabīna un cisplatīna lietošanu ķīmijterapiju iepriekš nesaņēmušiem pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku (IIIb vai IV stadijas) nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV), novēroja, ka, lietojot pemetreksedu un cisplatīnu (populācija, kurai bija paredzēta terapija (ITT) N=862), tika sasniegts primārais mērķa kritērijs un uzrādīta gemcitabīnam un cisplatīnam (ITT N=863) līdzīga klīniskā efektivitāte attiecībā uz kopējo dzīvildzi (koriģētā riska attiecība 0,94; 95 % TI=0,84 - 1,05). Visiem šajā pētījumā iekļautajiem pacientiem ECOG veiktspējas skalas rādītājs bija 0 vai 1.

Primārā efektivitātes analīze pamatojās uz ITT populāciju. Galveno efektivitātes mērķa kritēriju sensitivitātes analīzes tika izvērtētas arī Protokolam atbilstošajā (PA) populācijā. Efektivitātes analīzes, izmantojot PA populāciju, atbilst analīžu rezultātiem attiecībā uz ITT populāciju un liecina, ka pemetrekseda plus cisplatīna kombinācija (PC) nav mazvērtīgāka par gemcitabīna plus cisplatīna kombināciju (GC).

Dzīvildze bez slimības progresēšanas un vispārējais atbildes reakcijas rādītājs pētījuma grupās bija līdzīgi: dzīvildzes bez slimības progresēšanas mediāna bija 4,8 mēneši, lietojot pemetreksedu un cisplatīnu, un 5,1 mēnesis, lietojot gemcitabīnu un cisplatīnu (koriģētā riska attiecība 1,04; 95 % TI=0,94 - 1,15), un vispārējais atbildes reakcijas rādītājs bija 30,6 % (95 % TI=27,3 - 33,9), lietojot pemetreksedu un cisplatīnu, un 28,2 % (95 % TI=25,0 - 31,4), lietojot gemcitabīnu un cisplatīnu. Dzīvildzes bez slimības progresēšanas datus daļēji apstiprināja neatkarīga pārbaude (pārbaudei nejaušināti tika izraudzīti 400 no 1725 pacientiem).

Nesīkšūnu plaušu vēža histoloģijas ietekmes uz kopējo dzīvildzi analīze liecina par klīniski nozīmīgām dzīvildzes atšķirībām atkarībā no histoloģijas (skatīt zemāk tabulu).

Pemetrekseda un cisplatīna efektivitāte salīdzinājumā ar gemcitabīnu un cisplatīnu pirmās izvēles terapijā pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi – ITT populācija un histoloģijas apakšgrupas.

ITT populācija un histoloģijas apakšgrupas

Kopējās dzīvildzes mediāna mēnešos

(95 % TI)

Koriģētā riska attiecība (RA)

(95 % TI)

Līdzvērtības

p-vērtība

Pemetrekseds plus cisplatīns

Gemcitabīns plus cisplatīns

ITT populācija

(N=1725)

10,3

(9,8 – 11,2)

N=862

10,3

(9,6 – 10,9)

N=863

0,94^a

(0,84 – 1,05)

0,259

Adenokarcinoma

(N=847)

12,6

(10,7 – 13,6)

N=436

10,9

(10,2 – 11,9)

N=411

0,84

(0,71–0,99)

0,033

Lielšūnu

(N=153)

10,4

(8,6 – 14,1)

N=76

6,7

(5,5 – 9,0)

N=77

0,67

(0,48–0,96)

0,027

Cits

(N=252)

8,6

(6,8 – 10,2)

N=106

9,2

(8,1 – 10,6)

N=146

1,08

(0,81–1,45)

0,586

Plakanšūnu

(N=473)

9,4

(8,4 – 10,2)

N=244

10,8

(9,5 – 12,1)

N=229

1,23

(1,00–1,51)

0,050

Apzīmējumi: TI = ticamības intervāls; ITT = pacientu skaits, kuriem bija paredzēta terapija; N = kopējais populācijas lielums.

^a Statistiski nozīmīgi attiecībā uz līdzvērtību, ar visu ticamības intervālu RA ievērojami zem līdzvērtības robežvērtības 1,17645 (p<0,001).

Kaplana Meiera līknes: kopējā dzīvildze atkarībā no histoloģijas

Histoloģiju apakšgrupās nebija klīniski nozīmīgas atšķirības attiecībā uz pemetrekseda un cisplatīna kombinācijas drošuma profilu.

Pacientiem, kuri tika ārstēti ar pemetreksedu un cisplatīnu, bija nepieciešams mazāks skaits asins pārliešanu (16,4 %, salīdzinot ar 28,9 %, p<0,001), sarkano asins šūnu pārliešanu (16,1 %, salīdzinot ar 27,3 %, p<0,001) un trombocītu pārliešanu (1,8 %, salīdzinot ar 4,5 %, p=0,002). Pacientiem bija nepieciešams lietot arī mazāk eritropoetīna/darbopoetīna (10,4 %, salīdzinot ar 18,1 %, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1 %, salīdzinot ar 6,1 %, p=0,004), kā arī dzelzi saturošus līdzekļus (4,3 %, salīdzinot ar 7,0 %, p=0,021).

NSŠPV, uzturošā terapija

JMEN

Daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā 3. fāzes pētījumā (JMEN) tika salīdzināta uzturošās terapijas ar pemetreksedu un labākās atbalsta aprūpes (best supportive care, BSC) (N=441) efektivitāte un drošums salīdzinājumā ar placebo un BSC (N= 222) pacientiem ar lokālu progresējošu (IIIB stadija) vai metastātisku (IV stadija) nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV), kuriem nebija progresēšanas pēc 4 pirmās izvēles dubultterapijas cikliem ar cisplatīnu vai karboplatīnu kombinācijā ar gemcitabīnu, paklitakselu vai docetakselu. Pirmās izvēles dubultterapija ar pemetreksedu nebija iekļauta. Visiem šajā pētījumā iekļautajiem pacientiem ECOG veiktspējas skalas rādītājs bija 0 vai 1. Pacienti saņēma uzturošo terapiju līdz slimības progresēšanai. Efektivitāte un drošums tika noteikts no randomizācijas brīža pēc pirmās izvēles (indukcijas) terapijas pabeigšanas. Pacienti vidēji saņēma 5 uzturošās terapijas ciklus ar pemetreksedu un 3,5 terapijas ciklus ar placebo. Kopumā 213 pacienti (48,3 %) pabeidza ≥ 6 pemetrekseda terapijas ciklus un kopā 103 pacienti (23,4 %) pabeidza ≥ 10 pemetrekseda terapijas ciklus.

Pētījumā sasniedza primāro mērķa kritēriju un uzrādīja statistiski nozīmīgu dzīvildzes bez slimības progresēšanas uzlabošanos pemetrekseda grupā salīdzinājumā ar placebo grupu (N=581, neatkarīgi novērtēta populācija; mediāna attiecīgi 4,0 mēneši un 2,0 mēneši) (riska attiecība = 0,60, 95 % TI=0,49 - 0,73, p<0,00001). Neatkarīgs pacientu skenēšanas attēlu novērtējums apstiprināja pētnieku PFS novērtējuma rezultātus. Kopējās populācijas (N=663) mediānā kopējā dzīvildze bija 13,4 mēneši pemetrekseda grupā un 10,6 mēneši placebo grupā, riska attiecība = 0,79 (95 % TI=0,65 – 0,95, p=0,01192).

Tāpat kā citos pemetrekseda pētījumos, arī JMEN pētījumā, tika novērota efektivitātes atšķirība atbilstoši NSŠPV histoloģijai. Pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (N=430, neatkarīgi novērtēta populācija) mediānā dzīvildze bez slimības progresēšanas bija 4,4 mēneši pemetrekseda grupā un 1,8 mēneši placebo grupā, riska attiecība = 0,47 (95 % TI=0,37-0,60, p=0,00001). Mediānā kopējā dzīvildze pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (N=481) bija 15,5 mēneši pemetrekseda grupā un 10,3 mēneši placebo grupā (riska attiecība = 0,70 (95 % TI=0,56 - 0,88, p=0,002). Iekļaujot indukcijas fāzi, mediānā kopējā dzīvildze pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas bija 18,6 mēneši pemetrekseda grupā un 13,6 mēneši placebo grupā (riska attiecība = 0,71 (95 % TI=0,56 - 0,88, p=0,002).

PFS un kopējās dzīvildzes rezultāti pacientiem ar plakanšūnu histoloģiju neliecina par jebkādām pemetrekseda priekšrocībām salīdzinājumā ar placebo.

Klīniskas nozīmīgas pemetrekseda drošuma profila atšķirības histoloģijas apakšgrupās nenovēroja.

JMEN: Kaplana Meiera dzīvildzes bez slimības progresēšanas un kopējās dzīvildzes līknes salīdzinot pemetreksedu ar placebo, pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas

PARAMOUNT

Daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā 3. fāzes pētījumā (PARAMOUNT), kurā tika salīdzināta turpmākas pemetrekseda uzturošās terapijas un BSC (N=359) ar placebo un BSC (N=180) efektivitāte un drošums pacientiem ar lokāli progresējošu (IIIB stadija) vai metastātisku (IV stadija) NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas, kuriem nebija vērojama slimības progresēšana pēc četriem pirmās izvēles dubultterapijas ar pemetrekseda un cisplatīna kombinācijas cikliem. No 939 pacientiem, kuri bija saņēmuši indukcijas terapiju ar pemetreksedu un cisplatīnu, 539 pacienti tika nejaušināti iedalīti, lai saņemtu pemetrekseda uzturošo terapiju vai placebo. No randomizētajiem pacientiem 44,9 % bija pilnīga/daļēja atbildes reakcija, un 51,9 % bija stabilas slimības atbildes reakcija uz indukcijas terapiju ar pemetreksedu un cisplatīnu. Uzturošās terapijas saņemšanai randomizētajiem pacientiem ECOG veiktspējas skalas rādītājam vajadzēja būt 0 vai 1. Mediānais laiks no pemetrekseda un cisplatīna indukcijas terapijas līdz uzturošās terapijas uzsākšanai gan pemetrekseda grupā, gan placebo grupā bija 2,96 mēneši. Randomizētie pacienti saņēma uzturošo terapiju līdz slimības progresēšanai. Efektivitāte un drošums tika vērtēti no randomizācijas brīža pēc pirmās izvēles (indukcijas) terapijas pabeigšanas. Pacienti saņēma vidēji 4 Pemetrexed Alvogen uzturošās terapijas ciklus un 4 placebo terapijas ciklus. Pavisam 169 pacienti (47,1 %) saņēma ≥ 6 pemetrekseda uzturošās terapijas ciklus, kas kopumā veido vismaz 10 Pemetrexed Alvogen terapijas ciklus.

Pētījumā tika sasniegts primārais mērķa kritērijs un pierādīts statistiski nozīmīgs dzīvildzes bez slimības progresēšanas rādītāju uzlabojums pemetrekseda grupā salīdzinājumā ar placebo grupu (N=472, neatkarīgi novērtēta populācija; mediāna bija attiecīgi 3,9 mēneši un 2,6 mēneši) (riska attiecība = 0,64, 95 % TI=0,51 – 0,81, p=0,0002). Neatkarīga pacientu skenēšanas attēlu pārskatīšana apstiprināja pētnieka veiktā dzīvildzes bez slimības progresēšanas vērtējuma rezultātus. Randomizētajiem pacientiem, nosakot no pemetrekseda un pirmās izvēles cisplatīna indukcijas terapijas sākuma, pētnieka noteiktās dzīvildzes bez slimības progresēšanas mediāna bija 6,9 mēneši pemetrekseda grupā un 5,6 mēneši placebo grupā (riska attiecība = 0,59, 95 % TI=0,47 – 0,74).

Pēc indukcijas terapijas ar pemetreksedu un cisplatīnu (4 terapijas cikliem) ārstēšana ar pemetreksedu bija statistiski pārāka par placebo attiecībā uz vidējo dzīvildzi (mediāna 13,9 mēneši salīdzinājumā ar 11,0 mēnešiem, riska attiecība = 0,78, 95 % TI=0,64 – 0,96, p=0,0195). Šīs dzīvildzes galīgās analīzes laikā pemetrekseda grupā 28,7 % pacientu bija dzīvi vai zaudēti novērošanai salīdzinājumā ar 21,7 % placebo grupā. Pemetrekseda relatīvā terapeitiskā efektivitāte bija vienāda visās apakšgrupās (arī atkarībā no slimības stadijas, atbildes reakcijas uz indukcijas terapiju, ECOG PS, smēķēšanas, dzimuma, histoloģijas un vecuma) un līdzīga tai, kas novērota nekoriģētajā kopējās dzīvildzes un dzīvildzes bez slimības progresēšanas analīzē. Pemetrekseda grupā viena un divu gadu dzīvildzes rādītāji bija attiecīgi 58 % un 32 % salīdzinājumā ar 45 % un 21 % pacientiem placebo grupā. Kopš tika sākta pirmās izvēles indukcijas terapija ar pemetreksedu un cisplatīnu, kopējās dzīvildzes mediāna pemetrekseda un placebo grupā bija attiecīgi 16,9 un 14,0 mēneši (riska attiecība 0,78, 95 % TI=0,64 – 0,96). Pēc pētījuma terapiju saņēma attiecīgi 64,3 % un 71,7 % pemetrekseda un placebo grupas pacientu.

PARAMOUNT: Kaplana Meiera dzīvildzes bez slimības progresēšanas un kopējās dzīvildzes līknes, turpinot pemetrekseda uzturošo terapiju salīdzinājumā ar placebo pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (mērījumi veikti no randomizācijas)

Pemetrexed Alvogen uzturošās terapijas drošuma profils abos pētījumos — JMEN un PARAMOUNT — bija līdzīgs.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Pemetrekseda farmakokinētiskās īpašības pēc monoterapijas lietošanas novērtētas 426 vēža pacientiem ar dažādiem norobežotiem audzējiem, ievadot 0,2 līdz 838 mg/m² devu 10 minūtes ilgas infūzijas veidā. Pemetrekseda līdzsvara stāvokļa izkliedes tilpums ir 9 l/m². In vitro pētījumi liecina, ka apmēram 81 % pemetrekseda saistās ar plazmas olbaltumvielām. Saistīšanos būtiski neietekmē dažādas pakāpes nieru darbības traucējumi. Pemetrekseds tiek pakļauts ierobežotam metabolismam aknās. Pemetrekseds tiek izvadīts galvenokārt ar urīnu, 70 līdz 90% no lietotās devas tiek konstatēti nemainītā veidā urīnā pirmo 24 stundu laikā pēc lietošanas. In vitro pētījumi liecina, ka pemetreksedu aktīvi izdala OAT3 (organiskā anjona 3. transportviela). Pemetrekseda kopējais sistēmiskais klīrenss ir 91,8 ml/min un plazmas eliminācijas pusperiods ir 3,5 stundas pacientiem ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss 90 ml/min). Klīrensa atšķirības pacientu vidū ir mērenas - 19,3% apjomā. Pemetrekseda kopējā sistēmiskā iedarbība (AUC) un maksimālā koncentrācija plazmā paaugstinās proporcionāli devai. Pemetrekseda farmakokinētika ir nemainīga vairākos ārstēšanas ciklos.

Pemetrekseda farmakokinētiskās īpašības neietekmē vienlaicīgi lietots cisplatīns. Iekšķīgi lietotas folskābes un intramuskulāri ievadīta B₁₂ vitamīna papildterapija neietekmē pemetrekseda farmakokinētiku.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Pemetrekseda ievadīšana grūsnām pelēm izraisīja samazinātu augļa dzīvotspēju, samazinātu augļa svaru, nepilnīgu dažu skeleta struktūru pārkaulošanos un aukslēju šķeltni.

Pemetrekseda ievadīšana peļu tēviņiem izraisīja reproduktīvo toksicitāti, kam raksturīgi samazināti fertilitātes rādītāji un sēklinieku atrofija. Pētījumā ar dzinējsuņiem, kuriem 9 mēnešus ilgi tika veiktas intravenozas bolus injekcijas, tika novērota ietekme uz sēkliniekiem (sēklinieku epitēlija audu deģenerācija/nekroze). Tas liecina, ka pemetrekseds var samazināt vīrieša fertilitāti. Sieviešu fertilitāte nav pētīta.

Pemetrekseds nebija mutagēns ne in vitro hromosomu aberācijas testā Ķīnas kāmju olnīcu šūnās, ne Eimsa testā. Pierādīts, ka pemetrekseds ir klastogēns in vivo kodoliņu testā pelēm.

Pētījumi, lai izvērtētu pemetrekseda kancerogēno potenciālu nav veikti.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Mannīts (E421)

Sālsskābe (pH pielāgošanai)

Nātrija hidroksīds (pH pielāgošanai).

6.2. Nesaderība

Pemetrekseds nav fizikāli saderīgs ar šķīdinātājiem, kas satur kalciju, tajā skaitā Ringera laktāta šķīdumu injekcijām un Ringera šķīdumu injekcijām. Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3. Uzglabāšanas laiks

Neatvērti flakoni

3 gadi

Izšķīdinātie un infūziju šķīdumi

Pagatavojot kā norādīts, izšķīdinātais pemetrekseds, kā arī pemetrekseda infūziju šķīdums nesatur pretmikrobu konservantus. Izšķīdinātā pemetrekseda, kā arī infūzijas šķīduma ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā pierādīta 24 stundas, uzglabājot ledusskapī (2°C - 8°C) un 25°C temperatūrā (istabas temperatūrā). No mikrobioloģijas viedokļa šīs zāles jālieto nekavējoties. Ja tās netiek lietotas nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs, un tas nedrīkst pārsniegt 24 stundas, uzglabājot 2 °C–8°C temperatūrā.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Neatvērti flakoni

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu izšķīdināšanas un atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

100 mg flakoni

I klases stikla flakoni, kuru nominālais tilpums ir 10 ml, kas satur 100 mg pemetrekseda, noslēgti ar gumijas aizbāzni (brombutilelastomēra vai hlorbutilelastomēra, un pārklājumu, piemēram, teflona), alumīnija vāciņu un ziloņkaula krāsas noplēšamu pārklājumu.

500 mg flakoni

I klases stikla flakoni, kuru nominālais tilpums ir 25 ml, kas satur 500 mg pemetrekseda, noslēgti ar gumijas aizbāzni (brombutilelastomēra vai hlorbutilelastomēra, un pārklājumu, piemēram, teflona), alumīnija vāciņu un zilu noplēšamu pārklājumu.

1000 mg flakoni

I klases stikla flakoni, kuru nominālais tilpums ir 50 ml, kas satur 1000 mg pemetrekseda, noslēgti ar gumijas aizbāzni (brombutilelastomēra vai hlorbutilelastomēra, un pārklājumu, piemēram, teflona), alumīnija vāciņu un zaļu noplēšamu pārklājumu.

Pieejami iepakojumi pa 1 flakonam.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Pemetrekseda šķīdināšanas un turpmākas atšķaidīšanas laikā ievadīšanai intravenozas infūzijas veidā ievērojiet aseptikas tehniku.

Aprēķiniet devu un nepieciešamo Pemetrexed Alvogen flakonu skaitu. Katrā flakonā ir vairāk pemetrekseda, lai nodrošinātu uz etiķetes norādītā daudzuma iegūšanu.

Pemetrexed Alvogen 100 mg:

Izšķīdiniet 100 mg flakona saturu 4,2 ml 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumā injekcijām bez konservantiem, iegūstot šķīdumu, kas satur 25 mg/ml pemetreksedu. Viegli groziet katru flakonu, līdz pulveris ir pilnīgi izšķīdis. Iegūtais šķīdums ir dzidrs, un tā krāsa ir no bezkrāsainas līdz dzeltenai vai zaļgani dzeltenai, kam nav nelabvēlīgas ietekmes uz zāļu kvalitāti. Pagatavotā šķīduma pH ir 6,6 – 7,8. Nepieciešama turpmāka atšķaidīšana.

Atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam, bet līdz pat 1700 mg lielai devai, izšķīdināta un turpmāk atšķaidīta šķīduma osmolalitāte ir 280 līdz 500 miliosmoli/kg.

Pemetrexed Alvogen 500 mg:

Izšķīdiniet 500 mg flakona saturu 20 ml 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumā injekcijām bez konservantiem, iegūstot šķīdumu, kas satur 25 mg/ml pemetreksedu. Viegli groziet katru flakonu, līdz pulveris ir pilnīgi izšķīdis. Iegūtais šķīdums ir dzidrs, un tā krāsa ir no bezkrāsainas līdz dzeltenai vai zaļgani dzeltenai, kam nav nelabvēlīgas ietekmes uz zāļu kvalitāti. Pagatavotā šķīduma pH ir 6,6 – 7,8. Nepieciešama turpmāka atšķaidīšana.

Atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam, bet līdz pat 1700 mg lielai devai, izšķīdināta un turpmāk atšķaidīta šķīduma osmolalitāte ir 280 līdz 500 miliosmoli/kg.

Pemetrexed Alvogen 1000 mg:

Izšķīdiniet 1000 mg flakona saturu 40 ml 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumā injekcijām bez konservantiem, iegūstot šķīdumu, kas satur 25 mg/ml pemetreksedu. Viegli groziet katru flakonu, līdz pulveris ir pilnīgi izšķīdis. Iegūtais šķīdums ir dzidrs, un tā krāsa ir no bezkrāsainas līdz dzeltenai vai zaļgani dzeltenai, kam nav nelabvēlīgas ietekmes uz zāļu kvalitāti. Pagatavotā šķīduma pH ir 6,6 – 7,8. Nepieciešama turpmāka atšķaidīšana.

Atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam, bet līdz pat 1700 mg lielai devai, izšķīdināta un turpmāk atšķaidīta šķīduma osmolalitāte ir 280 līdz 500 miliosmoli/kg.

Atbilstošs pagatavotā pemetrekseda šķīduma tilpums tālāk jāatšķaida ar 100 ml 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām bez konservantiem un jāievada 10 minūšu ilgas intravenozas infūzijas veidā.

Iepriekš norādītajā veidā sagatavotie pemetrekseda infūziju šķīdumi ir saderīgi ar polivinilhlorīda un poliolefīna ievadīšanas sistēmām un infūziju maisiem.

Pirms lietošanas jāpārliecinās, vai parenterāli ievadāmie līdzekļi nesatur sīkas daļiņas un vai nav mainījusies to krāsa. Ja redzamas sīkas daļiņas, zāles nedrīkst lietot.

Pemetrekseda šķīdumi ir paredzēti tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Piesardzības pasākumi sagatavošanas un ievadīšanas laikā: tāpat kā lietojot citus iespējami toksiskus pretvēža līdzekļus, rīkojoties un sagatavojot pemetrekseda infūziju šķīdumus, jāievēro piesardzība. Ieteicams lietot cimdus. Ja pemetrekseda šķīdums nonāk saskarē ar ādu, nekavējoties un rūpīgi nomazgājiet ādu ar ziepēm un ūdeni. Ja pemetrekseda šķīdumi nonāk saskarē ar gļotādu, rūpīgi noskalojiet to ar ūdeni. Pemetrekseds neizraisa ādas čūlas. Pemetrekseda ekstravazācijas gadījumā specifiska antidota nav. Dažos gadījumos ziņots par pemetrekseda ekstravazāciju, ko pētnieki neuzskatīja par nopietnu. Ekstravazācija jāārstē atbilstoši vietējai standarta praksei, tāpat kā lietojot citus čūlas neveidojošus līdzekļus.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Alvogen IPCo S.ár.l, 5, Rue Heienhaff, L-1736, Senningerberg, Luksemburga

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI

Pemetrexed Alvogen 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai: 16-0037

Pemetrexed Alvogen 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai: 16-0038

Pemetrexed Alvogen 1000 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai: 16-0039

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2016.gada 8.marts.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

2018.gada marts.

SASKAŅOTS ZVA 30-08-2018

EQ EQ NL/H/3324/001-003/IB/004

EQ PAGE 1