Pemetrexed Krka

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Pemetrexed Krka 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Pemetrexed Krka 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Pemetrexed Krka 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Katrā flakonā ir 100 mg pemetrekseda (pemetrekseda dinātrija hemipentahidrāta veidā) (Pemetrexed). Pēc pagatavošanas (skatīt 6.6. apakšpunktu) katrs flakons satur 25 mg/ml pemetrekseda.
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katrā flakonā ir apmēram 11 mg (0,48 mmol) nātrija.
Pemetrexed Krka 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Katrā flakonā ir 500 mg pemetrekseda (pemetrekseda dinātrija hemipentahidrāta veidā) (Pemetrexed). Pēc pagatavošanas (skatīt 6.6. apakšpunktu) katrs flakons satur 25 mg/ml pemetrekseda.
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katrā flakonā ir apmēram 54 mg (2,35 mmol) nātrija.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai (pulveris koncentrātam). Balti līdz gaiši dzeltena vai zaļgani dzeltena liofilizēta masa vai pulveris.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Ļaundabīga pleiras mezotelioma Pemetrexed Krka kombinācijā ar cisplatīnu indicēts iepriekš ar ķīmijterapiju neārstētu pacientu, kuriem ir nerezecējama ļaundabīga pleiras mezotelioma, ārstēšanai.
Nesīkšūnu plaušu vēzis Pemetrexed Krka kombinācijā ar cisplatīnu ir indicēts pirmās izvēles terapijai pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku nesīkšūnu plaušu vēzi bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Pemetrexed Krka indicēts lokāli progresējoša vai metastātiska nesīkšūnu plaušu vēža bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas monoterapijai balstterapijā pacientiem, kuriem slimība nav progresējusi uzreiz pēc platīna preparātu ķīmijterapijas (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Pemetrexed Krka ir indicēts otrās izvēles monoterapijai pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku nesīkšūnu plaušu vēzi bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas Pemetrexed Krka drīkst lietot tikai pretvēža ķīmijterapijas lietošanā kvalificēta ārsta uzraudzībā.
Pemetrexed Krka kombinācijā ar cisplatīnu
2

Ieteicamā Pemetrexed Krka deva ir 500 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma (ĶVL), ievadot intravenozas infūzijas veidā 10 minūšu laikā katra 21 dienas cikla pirmajā dienā. Ieteicamā cisplatīna deva ir 75 mg/m2 ĶVL infūzijas veidā 2 stundu laikā aptuveni 30 minūtes pēc pemetrekseda infūzijas katra 21 dienas cikla pirmajā dienā. Pirms un/vai pēc cisplatīna lietošanas pacientam jāsaņem atbilstoša pretvemšanas ārstēšana un atbilstoša hidratācija (specifiskus norādījumus par devu skatīt arī cisplatīna zāļu aprakstā).

Pemetrexed Krka monoterapijā
Pacientiem, kuriem ārstē nesīkšūnu plaušu vēzi pēc iepriekš veiktas ķīmijterapijas, ieteicamā Pemetrexed Krka deva ir 500 mg/m2 ĶVL, ievadot intravenozas infūzijas veidā 10 minūšu laikā katra 21 dienas cikla pirmajā dienā.

Premedikācijas shēma Lai mazinātu ādas reakciju sastopamību un smaguma pakāpi, jālieto kortikosteroīds dienu pirms pemetrekseda lietošanas, lietošanas dienā un vienu dienu pēc tam. Kortikosteroīdam jāatbilst 4 mg deksametazona, ko lieto iekšķīgi divreiz dienā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lai mazinātu toksicitāti, ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem jāsaņem arī vitamīnu papildterapija (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem jālieto folskābe iekšķīgi vai folskābi saturoši multivitamīni (350 – 1000 mikrogramu) katru dienu. Septiņas dienas pirms pirmās pemetrekseda devas lietošanas jālieto vismaz piecas devas folskābes un jāturpina to lietot visu terapijas kursu un 21 dienu pēc pēdējās pemetrekseda devas. Pacientiem jāsaņem arī intramuskulāra B12 vitamīna injekcija (1000 mikrogrami) nedēļu pirms pirmās pemetrekseda devas lietošanas un reizi trijos ciklos pēc tam. Turpmākas B12 vitamīna injekcijas var veikt tajā pašā dienā, kad tiek lietots pemetrekseds.

Kontrole
Pacienti, kuri saņem pemetreksedu, jākontrolē pirms katras devas lietošanas, veicot pilnu asins analīzi, tostarp nosakot leikocītu formulu un trombocītu skaitu. Pirms katra ķīmijterapijas kursa jāpaņem asinis bioķīmiskām analīzēm, lai novērtētu nieru un aknu darbību. Pirms jebkura ķīmijterapijas cikla uzsākšanas pacientiem jāatbilst šādiem kritērijiem: absolūtajam neitrofilo leikocītu skaitam (ANS) jābūt ≥ 1500 šūnas /mm3 un trombocītu skaitam jābūt ≥ 100 000 šūnas /mm3. Kreatinīna klīrensam jābūt ≥ 45 ml/min.

Kopējam bilirubīna līmenim jābūt ≤ 1,5 reizes virs normas augšējās robežas. Sārmainās fosfatāzes (SF), aspartātaminotransferāzes (AsAT) un alanīnaminotransferāzes (AlAT) līmenim jābūt ≤ 3 reizes virs normas augšējās robežas. Ja audzējs ir skāris aknas, pieņemams ir sārmainās fosfatāzes, AsAT un AlAT līmenis ≤ 5 reizes virs normas augšējās robežas.

Devu pielāgošana Devas pielāgošana nākamā cikla sākumā jāveic, ņemot vērā mazāko asinsšūnu skaitu vai maksimālo nehematoloģisko toksicitāti no iepriekšējā terapijas cikla. Ārstēšanu var atlikt, lai dotu pietiekamu laiku atlabšanai. Pēc atlabšanas pacienti jāārstē atkārtoti, izmantojot 1., 2. un 3. tabulā sniegtās vadlīnijas, kas piemērojamas, ja Pemetrexed Krka tiek lietots kā vienīgais līdzeklis vai kombinācijā ar cisplatīnu.

1. tabula – Devas pielāgošanas tabula Pemetrexed Krka (monoterapijā vai kombinētā terapijā)

un cisplatīnam – Hematoloģiskā toksicitāte

Mazākais ANS < 500/mm3 un mazākais

75% no iepriekšējās devas (gan Pemetrexed Krka,

trombocītu skaits ≥ 50,000/mm3

gan cisplatīnam)

Mazākais trombocītu skaits < 50,000/mm3

75% no iepriekšējās devas (gan Pemetrexed Krka,

neatkarīgi no mazākā ANS

gan cisplatīnam)

Mazākais trombocītu skaits < 50,000/mm3 ar

50% no iepriekšējās devas (gan Pemetrexed Krka,

asiņošanua, neatkarīgi no mazākā ANS

gan cisplatīnam)

a Šie kritēriji atbilst Nacionālā vēža institūta vispārējo toksicitātes kritēriju (VTK v2.0; NVI 1998)

≥VTK 2. pakāpes asiņošanas definīcijai

3

Ja pacientam rodas ≥ 3. pakāpes nehematoloģiska toksicitāte (izņemot neirotoksicitāti), Pemetrexed Krka lietošana jāpārtrauc līdz rādītājs atjaunojas pacienta pirmsterapijas līmenī vai zemākā. Ārstēšana jāatsāk atbilstoši 2. tabulā sniegtajām vadlīnijām.

2. tabula – Devas pielāgošanas tabula Pemetrexed Krka (monoterapijā vai kombinētā terapijā) un cisplatīnam – Nehematoloģiskā toksicitātea, b

Pemetrexed Krka deva

Cisplatīna deva (mg/m2)

(mg/m2)

Jebkura 3. vai 4. pakāpes

75% no iepriekšējās devas

75% no iepriekšējās devas

toksicitāte, izņemot mukozītu

Jebkura caureja, kuras dēļ

75% no iepriekšējās devas

75% no iepriekšējās devas

nepieciešama stacionēšana

(neatkarīgi no pakāpes), vai 3.

vai 4. pakāpes caureja

3. vai 4. pakāpes mukozīts

50% no iepriekšējās devas

100% no iepriekšējās devas

a Nacionālā vēža institūta vispārējie toksicitātes kritēriji (VTK v2.0; NVI 1998)

b Izņemot neirotoksicitāti

Neirotoksicitātes gadījumā ieteicamā Pemetrexed Krka un cisplatīna devas pielāgošana ir sniegta 3. tabulā. Pacientam ir jāpārtrauc terapija, ja rodas 3. vai 4. pakāpes neirotoksicitāte.

3. tabula Devas pielāgošanas tabula Pemetrexed Krka (monoterapijā vai kombinētā terapijā) un

cisplatīnam - Neirotoksicitāte

VTKa pakāpe

Pemetrexed Krka deva (mg/m2)

Cisplatīna deva (mg/m2)

0-1

100% no iepriekšējās devas

100% no iepriekšējās devas

2

100% no iepriekšējās devas

50% no iepriekšējās devas

a Nacionālā vēža institūta vispārējie toksicitātes kritēriji (VTK v2.0; NVI 1998)

Ārstēšana ar Pemetrexed Krka jāpārtrauc, ja pacientam rodas hematoloģiska vai nehematoloģiska 3. vai 4. pakāpes toksicitāte pēc 2 devas samazināšanas reizēm vai nekavējoties, ja tiek novērota 3. vai 4. pakāpes neirotoksicitāte.

Gados vecāki cilvēki Klīniskos pētījumos nav konstatēts, ka 65 gadus veciem vai vecākiem cilvēkiem ir palielināts blakusparādību risks, salīdzinot ar pacientiem, kuri ir jaunāki par 65 gadiem. Nav nepieciešama cita veida devas samazināšana papildus tai, kas ieteikta visiem pacientiem.

Paediatriskā populācija Pemetrexed Krka nav paredzēts lietošanai pediatriskā populācijā ļaundabīgas pleiras mezoteliomas un nesīkšūnu plaušu vēža gadījumā

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (standarta Cockcroft un Gault formula vai glomerulārās filtrācijas ātrums, kas noteikts ar Tc99m-DPTA seruma klīrensa metodi) Pemetrekseds tiek izvadīts galvenokārt neizmainītā veidā caur nierēm. Klīniskos pētījumos
pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir ≥ 45 ml/min, nebija nepieciešama cita veida devas pielāgošana kā tikai tā, kas ieteikta visiem pacientiem. Nav pietiekamu datu par pemetrekseda lietošanu pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir mazāks par 45 ml/min, tādēļ pemetrekseda lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem Nav konstatēta sakarība starp AsAT, AlAT vai kopējā bilirubīna līmeni un pemetrekseda farmakokinētiku. Tomēr pacienti ar aknu darbības traucējumiem, piemēram, tie, kuriem bilirubīna līmenis > 1,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu un/vai aminotransferāžu līmenis > 3,0 reižu pārsniedz normas augšējo robežu (nav metastāžu aknās), vai > 5,0 reizes pārsniedz normas augšējo robežu (ir metastāzes aknās), nav specifiski pētīti.

4

Lietošanas veids
Pemetrexed Krka jāievada intravenozas infūzijas veidā 10 minūšu laikā katra 21 dienas cikla pirmajā dienā. Norādījumus par Pemetrexed Krka pagatavošanu un atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.
Piesardzības pasākumi, kas jāveic pirms Pemetrexed Krka lietošanas vai ievadīšanas skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu). Vienlaicīga dzeltenā drudža vakcīnas ievadīšana (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pemetrekseds var nomākt kaulu smadzeņu darbību, kas izpaužas ar neitropēniju, trombocitopēniju un anēmiju (vai pancitopēniju) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Kaulu smadzeņu nomākums parasti ir devu ierobežojoša toksicitāte. Jānovēro, vai pacientiem terapijas laikā nerodas kaulu smadzeņu nomākums, un pemetreksedu nedrīkst dot pacientiem, kamēr absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANS) nav atjaunojies ≥ 1500 šūnas/mm3 līmenī un trombocītu skaits nav atjaunojies ≥ 100 000 šūnas/mm3 līmenī. Devu turpmākos ciklos samazina, ņemot vērā mazāko ANS, trombocītu skaitu un maksimālo nehematoloģisko toksicitāti, kas novērota iepriekšējā ciklā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Ir konstatēta mazāka toksicitāte un samazināta 3./4. pakāpes hematoloģiskas un nehematoloģiskas toksicitātes, piemēram, neitropēnijas, febrilas neitropēnijas un infekcijas ar 3./4. pakāpes neitropēniju sastopamība, ja iepriekš ir veikta ārstēšana ar folskābi un B12 vitamīnu. Tādēļ visiem pacientiem, kuri tiek ārstēti ar pemetreksedu, jāiesaka lietot profilaktiski folskābi un B12 vitamīnu, lai samazinātu ar ārstēšanu saistīto toksicitāti (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar kortikosteroīdu, ziņots par ādas reakcijām. Iepriekšēja ārstēšana ar deksametazonu (vai līdzvērtīgu preparātu) var mazināt ādas reakciju sastopamību un smaguma pakāpi (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pētīts nepietiekams daudzums pacientu, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 45 ml/min. Tādēļ pemetrekseda lietošana pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 45 ml/min, nav ieteicama (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pacientiem ar vieglu vai mērenu nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss 45 – 79 ml/min) jāizvairās no tādu nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NPL) kā ibuprofēns un acetilsalicilskābe (> 1,3 g dienā) lietošanas 2 dienas pirms pemetrekseda lietošanas, tā lietošanas dienā un vismaz 2 dienas pēc tam (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju, kuri ir piemēroti pemetrekseda terapijai, NPL ar ilgu eliminācijas pusperiodu lietošana jāpārtrauc vismaz 5 dienas pirms pemetrekseda lietošanas, tā lietošanas dienā un vismaz 2 dienas pēc tam (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Lietojot pemetreksedu vienu pašu vai kopā ar citiem ķīmijterapijas preparātiem, ir ziņots par nopietniem nieru darbības traucējumiem, tostarp par akūtu nieru mazspēju. Daudziem pacientiem, kuriem šādi traucējumi tika novēroti, bija nieru darbības traucējumu riska faktori, tostarp dehidratācija, hipertensija vai diabēts anamnēzē. Pēcreģistrācijas periodā, lietojot pemetreksedu vienu pašu vai kopā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, ir ziņots arī par nefrogēnu bezcukura diabētu un nieru tubulāru nekrozi. Vairums no šīm blakusparādībām izzuda pēc pemetrekseda lietošanas pārtraukšanas. Pacienti regulāri jākontrolē, vai nav akūta tubulāra nekroze, pavājināta nieru darbība un nefrogēna bezcukura diabēta pazīmes un simptomi (piemēram, hipernatrēmija).
5

Trešās telpas šķidruma, piemēram, pleirāla izsvīduma vai ascīta, ietekme uz pemetreksedu nav pilnīgi noskaidrota. 2. fāzes pemetrekseda pētījumā 31 pacientam ar norobežotu audzēju un stabilu šķidrumu trešajā telpā nekonstatēja atšķirības pemetrekseda devā, kas standartizēta atbilstoši koncentrācijai plazmā vai klīrensam, salīdzinot ar pacientiem bez šķidruma uzkrāšanās trešajā telpā. Tādējādi jāapsver trešās telpas šķidruma uzkrāšanās drenāžas veikšana pirms ārstēšanas ar pemetreksedu, bet tā var arī nebūt nepieciešama.
Kombinācijā ar cisplatīnu lietota pemetrekseda gastrointestinālās toksicitātes dēļ novērota smaga dehidratācija. Tāpēc pacientiem pirms un/vai pēc terapijas jāsaņem adekvāta pretvemšanas ārstēšana un atbilstoša hidratācija.
Pemetrekseda klīniskajos pētījumos, parasti lietojot kombinācijā ar citu citotoksisku līdzekli, retāk radās smagi kardiovaskulāri traucējumi, tostarp miokarda infarkts, un cerebrovaskulāri traucējumi. Vairumam pacientu, kuriem novēroja šos traucējumus, jau iepriekš bija kardiovaskulāri riska faktori (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Vēža slimniekiem bieži ir nomākta imunitāte. Tādēļ nav ieteicams vienlaikus ievadīt dzīvu novājinātu mikroorganismu vakcīnas (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).
Pemetreksedam var būt ģenētiski bojājoša iedarbība. Seksuāli nobriedušiem vīriešiem ieteicams nekļūt par bērna tēvu ārstēšanas laikā un līdz 6 mēnešiem pēc tam. Ieteicams lietot kontracepcijas līdzekļus vai atturēties no dzimumdzīves. Tā kā pemetrekseda terapija var izraisīt neatgriezenisku neauglību, vīriešiem pirms ārstēšanas sākšanas ieteicams konsultēties par spermas uzglabāšanu.
Reproduktīvā vecuma sievietēm jālieto efektīva kontracepcijas metode ārstēšanas laikā ar pemetreksedu (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Ir ziņots par jonizējoša starojuma izraisītu pneimonītu pacientiem, kuriem pirms vai pēc pemetrekseda terapijas, vai tās laikā ir veikta staru terapija. Šiem pacientiem jāpievērš īpaša uzmanība, kā arī jāuzmanās, lietojot citus radiosensibilizējošus preparātus.
Pacientiem, kas pirms vairākām nedēļām vai gadiem saņēmuši staru terapiju, ziņots par specifiskiem, smagiem, ar staru terapiju saistītiem ādas bojājumiem.
Palīgvielas Pemetrexed Krka 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Šīs zāles satur mazāk nekā 1 mmol nātrija (23 mg) flakonā, būtībā tās ir "nātriju nesaturošas". Pemetrexed Krka 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Šīs zāles satur 54 mg nātrija flakonā, kas ir līdzvērtīgi 2,7% no PVO ieteiktās maksimālās 2 g nātrija devas pieaugušajiem.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Pemetrekseds tiek izvadīts galvenokārt neizmainītā veidā caur nierēm tubulārās sekrēcijas ceļā un mazākā mērā glomerulārās filtrācijas ceļā. Lietošana vienlaikus ar nefrotoksiskām zālēm (piemēram, aminoglikozīdiem, cilpas diurētiskiem līdzekļiem, platīna savienojumiem, ciklosporīnu) var aizkavēt pemetrekseda klīrensu. Šī kombinācija jālieto ar piesardzību. Ja nepieciešams, stingri jākontrolē kreatinīna klīrenss.
Lietojot vienlaikus ar vielām, kas arī tiek sekretētas kanāliņos (piemēram, probenecīdu, penicilīnu), var aizkavēties pemetrekseda klīrenss. Jāievēro piesardzība, kad šīs zāles tiek kombinētas ar pemetreksedu. Nepieciešamības gadījumā rūpīgi jākontrolē kreatinīna klīrenss.
Pacientiem ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss ≥ 80 ml/min) nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu lielu devu lietošana (NPL, piemēram, ibuprofēna > 1600 mg dienā) un acetilsalicilskābes lietošana lielā devā (≥ 1,3 g dienā) var mazināt pemetrekseda elimināciju un līdz ar to palielināt
6

pemetrekseda blakusparādību rašanos. Tādēļ jāievēro piesardzība, lietojot lielas NPL devas vai acetilsalicilskābi vienlaikus ar pemetreksedu pacientiem ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss ≥ 80ml/min).
Pacientiem ar vieglu vai mērenu nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss 45 – 79 ml/min), jāizvairās no pemetrekseda lietošanas vienlaikus ar NPL (piemēram, ibuprofēnu) vai acetilsalicilskābi lielākā devā 2 dienas pirms pemetrekseda lietošanas, tā lietošanas dienā un 2 dienas pēc tam (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Tā kā nav datu par iespējamo mijiedarbību ar NPL, kam ir garāki eliminācijas pusperiodi, piemēram, piroksikāmu vai rofekoksibu, to lietošana vienlaikus ar pemetreksedu pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju jāpārtrauc vismaz 5 dienas pirms pemetrekseda lietošanas, tā lietošanas dienā un vismaz 2 dienas pēc tam (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja nepieciešama vienlaicīga NPL lietošana, rūpīgi jāraugās, vai pacientam nerodas toksicitāte, īpaši mielosupresija un gastrointestināla toksicitāte.
Pemetrekseds ierobežoti metabolizējas aknās. In vitro pētījumu ar cilvēka aknu mikrosomām rezultāti liecina, ka pemetrekseds neizraisīs klīniski nozīmīgu CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 un CYP1A2 metabolizēto zāļu metaboliskā klīrensa nomākumu.
Mijiedarbība, kas bieži sastopama, lietojot visus citotoksiskos līdzekļus Palielinātā trombožu riska dēļ vēža pacientiem bieži tiek lietoti antikoagulanti. Izteiktās koagulācijas stāvokļa dažādības dēļ vienam pacientam slimību laikā un iespējamās mijiedarbības dēļ starp perorālajiem antikoagulantiem un pretvēža ķīmijterapiju biežāk jākontrolē INR (International Normalised Ratio), ja tiek pieņemts lēmums ārstēt pacientu ar perorālajiem antikoagulantiem.
Vienlaicīga lietošana kontrindicēta Dzeltenā drudža vakcīna: Letālas ģeneralizētas seruma slimības risks (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Vienlaicīga lietošana nav ieteicama Dzīvu novājinātu mikroorganismu vakcīnas (izņemot dzeltenā drudža vakcīnu, ar kuru vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta): sistēmiskas, iespējami letālas slimības risks. Risks palielinās pacientiem, kuriem jau ir pamatslimības nomākta imunitāte. Izmantojiet inaktivētās vakcīnas, ja tādas ir (poliomielīts) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Kontracepcija vīriešiem un sievietēm Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā ar pemetreksedu jālieto efektīva kontracepcijas metode. Pemetreksedam iespējama ģenētiski bojājoša iedarbība. Dzimumbriedumu sasniegušiem vīriešiem nav ieteicams kļūt par bērna tēvu ārstēšanas laikā un vēl līdz 6 mēnešiem pēc tam. Ieteicams lietot kontracepcijas līdzekļus vai atturēties no dzimumdzīves.
Grūtniecība Nav datu par pemetrekseda lietošanu grūtniecēm, bet pemetrekseds, tāpat kā citi antimetabolīti, lietojot grūtniecības laikā, var izraisīt nopietnus iedzimtus defektus. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par reproduktīvu toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pemetreksedu grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja ir absolūta nepieciešamība, rūpīgi apsverot tā lietošanas nepieciešamību mātei un risku auglim (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Barošana ar krūti Nav zināms, vai pemetrekseds izdalās mātes pienā cilvēkam, un nevar noliegt nelabvēlīgas ietekmes iespēju uz zīdaini. Pemetrekseda terapijas laikā jāpārtrauc bērna barošana ar krūti (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Fertilitāte Ņemot vērā, ka pemetrekseds var izraisīt neatgriezenisku neauglību, pirms ārstēšanas vīriešiem ieteicams konsultēties par spermas uzglabāšanu.
7

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr ir ziņots, ka pemetrekseds var izraisīt nogurumu. Tādēļ pacienti jābrīdina nevadīt transportlīdzekļus un neapkalpot mehānismus, ja šis traucējums rodas.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums
Visbiežāk saistībā ar pemetrekseda monoterapijas vai kombinētas terapijas lietošanu ziņots par šādām blakusparādībām: kaulu smadzeņu nomākums, kas izpaužas ar anēmiju, neitropēniju, leikopēniju, trombocitopēniju; un toksiska ietekme uz kuņģa-zarnu traktu, kas izpaužas ar anoreksiju, sliktu dūšu, vemšanu, caureju, aizcietējumu, faringītu, mukozītu un stomatītu. Citas nevēlamas blakusparādības ir toksiska ietekme uz nierēm, paaugstināts aminotransferāžu līmenis, alopēcija, nogurums, dehidratācija, izsitumi, infekcija/sepse un neiropātija. Reti novērots Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiska epidermāla nekrolīze.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Tālāk tabulā norādīts nevēlamo blakusparādību biežums un smaguma pakāpe, par ko ziņoja > 5% no 168 mezoteliomas pacientu, kuri pēc nejaušības principa saņēma cisplatīnu un pemetreksedu, un 163 mezoteliomas pacientu, kuri pēc nejaušības principa saņēma tikai cisplatīnu. Abās ārstēšanas grupās šie ķīmijterapiju iepriekš nesaņēmušie pacienti saņēma pilnu folskābes un B12 vitamīna papildterapiju.

Biežuma novērtējums: - Ļoti bieži (≥1/10) - Bieži (≥1/100 līdz <1/10) - Retāk (≥1/1,000 līdz <1/100) - Reti (≥1/10,000 līdz <1/1,000) - Ļoti reti (<1/10,000) - Nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Orgānu sistēma

Biežum Traucējums* s

Asins un Ļoti limfātiskās bieži sistēmas traucējumi
Vielmaiņas Bieži un uztures traucējumi

Samazināts neitrofilo
leikocītu/granulocīt u skaits
Samazināts leikocītu skaits Pazemināts hemoglobīna līmenis Samazināts trombocītu skaits Dehidratācija

Pemetrekseds/cisplatīns

(N=168)

Visu

3.-4.

pakāpju pakāpes

toksiskums toksiskums

(%)

(%)

56,0

23,2

Cisplatīns

(N=163)

Visu

3.-4.

pakāpju pakāpes

toksiskums toksisku

(%)

ms (%)

13,5

3,1

53,0

14,9

16,6

0,6

26,2

4,2

10,4

0,0

23.2

5,4

8,6

0,0

6,5

4,2

0,6

0,6

8

Nervu

Ļoti

Sensora neiropātija

10,1

0,0

9,8

0,6

sistēmas bieži

traucējumi Bieži Garšas sajūtas

7,7

0,0***

6,1

0,0***

traucējumi

Acu

Bieži Konjunktivīts

5,4

0,0

0,6

0,0

bojājumi

Kuņģa

Ļoti

Caureja

16,7

3,6

8,0

0,0

zarnu

bieži

Vemšana

56,5

10,7

49,7

4,3

trakta

Stomatīts/Faringīts

23,2

3,0

6,1

0,0

traucējumi

Slikta dūša

82,1

11,9

76,7

5,5

Anoreksija

20,2

1,2

14,1

0,6

Aizcietējums

11,9

0,6

7,4

0,6

Bieži Dispepsija

5,4

0,6

0,6

0,0

Ādas un Ļoti

Izsitumi

16,1

0,6

4,9

0,0

zemādas bieži

Alopēcija

11,3

0,0***

5,5

0,0***

audu

bojājumi

Nieru un Ļoti

Kreatinīna līmeņa

10,7

0,6

9,8

1,2

urīnizvade bieži

paaugstināšanās

s sistēmas

Samazināts

16,1

0,6

17,8

1,8

traucējumi

kreatinīna

klīrenss**

Vispārēji Ļoti

Nespēks

47,6

10,1

42,3

9,2

traucējumi bieži

un

reakcijas

ievadīšana

s vietā

*Skatīt Nacionālā vēža institūta VTK 2. variantu, lai noteiktu katru toksicitātes pakāpi, izņemot

“samazināts kreatinīna klīrenss”.

**kas iegūts no termina “nieru/citi uroģenitālie traucējumi”.

***Saskaņā ar Nacionālā vēža institūta VTK (v2.0; NVI 1998) ir jāziņo tikai par 1. vai 2. pakāpes garšas sajūtas traucējumiem un alopēciju.

Šīs tabulas mērķiem tika izmantota 5% robeža visu traucējumu iekļaušanai, ja ziņotājs uzskatīja, ka, iespējams, pastāv sakarība ar pemetreksedu un cisplatīnu.

Klīniski nozīmīgas VTK toksicitātes, par kurām ziņoja ≥ 1% un ≤ 5% pacientu, kuri pēc nejaušības principa saņēma cisplatīnu un pemetreksedu, ir: nieru mazspēja, infekcija, pireksija, febrila neitropēnija, paaugstināts AsAT, AlAT un GGT līmenis, nātrene un sāpes krūtīs.

Klīniski nozīmīgas VTK toksicitātes, par kurām ziņoja < 1% pacientu, kuri pēc nejaušības principa saņēma cisplatīnu un pemetreksedu, ir aritmija un motora neiropātija.

Tālāk tabulā norādīts nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums un smaguma pakāpe, par ko ziņoja > 5% no 256 pacientiem, kas pēc nejaušības principa saņēma tikai vienu līdzekli pemetreksedu - kopā ar folskābes un B12 vitamīna papildterapiju, un 276 pacientiem, kuri pēc nejaušības principa saņēma tikai vienu līdzekli docetakselu. Visiem pacientiem bija diagnosticēts lokāli progresējošs vai metastātisks nesīkšūnu plaušu vēzis un visi iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju.

Orgānu sisēma

Biežums Traucējums*

Pemetrekseds

(N=265)

Visu

3.–4.

Docetaksels

(N=276)

Visu

3.–4.

9

pakāpju pakāpes

toksicitāte toksicitāte

(%)

(%)

Asins un

Ļoti bieži Samazināts neitrofilo

10,9

5,3

limfātiskās

leikocītu/granulocītu

sistēmas

skaits

traucējumi

Samazināts leikocītu

12,1

4,2

skaits

Pazemināts

19,2

4,2

hemoglobīna līmenis

Bieži

Samazināts

8,3

1,9

trombocītu skaits

Kuņģa-

Ļoti bieži Caureja

12,8

0,4

zarnu trakta

Vemšana

16,2

1,5

traucējumi

Stomatīts/ Faringīts

14,7

1,1

Slikta dūša

30,9

2,6

Anoreksija

21,9

1,9

Bieži

Aizcietējums

5,7

0,0

Aknu un/vai Bieži

AlAT līmeņa

7,9

1,9

žults

paaugstināšanās

izvades

AsAT līmeņa

6,8

1,1

sistēmas

paaugstināšanās

traucējumi

Ādas un

Ļoti bieži Izsitumi/lobīšanās

14,0

0,0

zemādas Bieži

Nieze

6,8

0,4

audu bojājumi

Alopēcija

6,4

0,4**

Vispārēji Ļoti bieži Nespēks

34,0

5,3

traucējumi Bieži

Drudzis

8,3

0,0

un reakcijas

ievadīšanas

vietā

*Katru toksicitātes pakāpi skatīt Nacionālā vēža institūta VTK 2. variantā.

pakāpju toksicitāte
(%) 45,3
34,1
22,1
1,1
24,3 12,0 17,4 16,7 23,9 4,0 1,4
0,7
6,2 1,8 37,7
35,9 7,6

pakāpes toksicitāte
(%) 40,2
27,2
4,3
0,4
2,5 1,1 1,1 1,8 2,5 0,0 0,0
0,0
0,0 0,0 2,2**
5,4 0,0

**Saskaņā ar Nacionālā vēža institūta VTK (v2.0; NVI 1998) ir jāziņo tikai par 1. vai 2. pakāpes alopēciju.

Šīs tabulas mērķiem tika izmantota 5% robeža visu traucējumu iekļaušanai, ja ziņotājs uzskatīja, ka, iespējams, pastāv sakarība ar pemetreksedu.

Klīniski nozīmīgas VTK toksicitātes, par kurām ziņots ≥ 1% un ≤ 5% pacientu, kuri pēc nejaušības principa saņēma pemetreksedu, ir infekcija bez neitropēnijas, febrīla neitropēnija, alerģiska reakcija/paaugstināta jutība, paaugstināts kreatinīna līmenis, motora neiropātija, sensora neiropātija, erythema multiforme un sāpes vēderā.

Klīniski nozīmīgas VTK toksicitātes, par kurām ziņots < 1% pacientu, kuri pēc nejaušības principa saņēma pemetreksedu, ir supraventrikulāras aritmijas.

Klīniski nozīmīgas 3. un 4. pakāpes toksicitātes bija līdzīgas starp integrētiem 2. fāzes rezultātiem no trim pētījumiem, kuros pemetrekseds tika lietots kā vienīgais līdzeklis (N=164), un iepriekš aprakstīto 3. fāzes pemetrekseda kā vienīgā līdzekļa pētījumu, izņemot neitropēniju (attiecīgi 12,8%, salīdzinot ar 5,3%) un alanīnaminotransferāzes līmeņa palielināšanos (attiecīgi 15,2%, salīdzinot ar 1,9%). Šīs atšķirības, iespējams, bija saistītas ar pacientu populācijas atšķirībām, jo 2. fāzes pētījumos bija iekļautas gan ķīmijterapiju nesaņēmušas, gan iepriekš intensīvi ārstētas krūts vēža pacientes ar esošām metastāzēm aknās un/vai patoloģiskiem sākotnējiem aknu funkcionālo testu rezultātiem.

10

Zemāk esošajā tabulā ir dots to blakusparādību biežums un smaguma pakāpe, kuras, iespējams, ir izraisījis pētāmais preparāts un par kurām ir ziņots >5% no 839 pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi, kuri tika randomizēti, lai saņemtu cisplatīnu un pemetreksedu, un 830 pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi, kuri tika randomizēti, lai saņemtu cisplatīnu un gemcitabīnu. Visi pacienti saņēma pētāmo preparātu kā sākotnējo terapiju lokāli progresējoša vai metastātiska nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai, un pacienti abās grupās saņēma pilnu papildterapiju ar folskābi un B12 vitamīnu.

Orgānu

Biežums Traucējums**

Pemetrekseds/Cispla Gemcitabīns/

sistēma

tīns (N=839)

Cisplatīns

(N=830)

Visu

3.-4.

Visu 3.-4.

pakāpju pakāpes pakāpj pakāpe

toksicitāt toksicitāt u

s

e (%)

e (%) toksicit toksicit

āte

āte

(%) (%)

Asins un

Ļoti bieži Pazemināts hemoglobīna 33,0*

5,6* 45,7* 9,9*

limfātiskās

līmenis

sistēmas

Samazināts neitrofilo

29,0*

15,1* 38,4* 26,7*

traucējumi

leikocītu/ granulocītu

skaits

Samazināts leikocītu

17,8

4,8*

20,6 7,6*

skaits

Samazināts trombocītu

10,1*

4,1* 26,6* 12,7*

skaits

Nervu sistēmas Bieži

Sensorā neiropātija

8,5*

0,0* 12,4* 0,6*

traucējumi

Garšas sajūtas

8,1

0,0*** 8,9 0,0***

traucējumi

Kuņģa-zarnu Ļoti bieži Slikta dūša

56,1

7,2*

53,4 3,9*

trakta

Vemšana

39,7

6,1

35,5

6,1

traucējumi

Anoreksija

26,6

2,4*

24,2 0,7*

Aizcietējum

21,0

0,8

19,5

0,4

Stomatīts/ Faringīts

13,5

0,8

12,4

0,1

Caureja bez kolostomijas 12,4

1,3

12,8

1,6

Bieži

Dispepsija/grēmas

5,2

0,1

5,9

0,0

Ādas un

Ļoti bieži Alopēcija

11,9*

0*** 21,4* 0,5***

zemādas audu Bieži

Izsitumi/lobīšanās

6,6

0,1

8,0

0,5

bojājumi

Nieru un

Ļoti bieži Paaugstināts kreatinīna

10,1*

0,8

6,9* 0,5

urīnizvades

līmenis

sistēmas

traucējumi

Vispārēji

Ļoti bieži Nespēks

42,7

6,7

44,9 4,9

traucējumi un

reakcijas

ievadīšanas

vietā

*p-vērtības <0,05, salīdzinot pemetreksedu/cisplatīnu ar gemcitabīnu/cisplatīnu, izmantojot Fisher

Exact testu.

**Informāciju par katru toksicitātes pakāpi skatīt Nacionālā vēža institūta VTK (v2.0; NVI 1998).

*** Saskaņā ar Nacionālā vēža institūta VTK (v2.0; NVI 1998) ir jāziņo tikai 1. vai 2. pakāpes garšas sajūtas traucējumi un alopēcija. Šīs tabulas mērķiem tika izmantota 5% robeža visu traucējumu iekļaušanai, ja ziņotājs uzskatīja, ka, iespējams, pastāv sakarība ar pemetreksedu un cisplatīnu.

11

Klīniski nozīmīgā toksicitāte, par kuru ziņots ≥ 1% un ≤ 5% pacientu, kuri nejaušināti saņēma cisplatīnu un pemetreksedu, ir: paaugstināts AsAT līmenis, paaugstināts AlAT līmenis, infekcija, febrīla neitropēnija, nieru mazspēja, pireksija, dehidrācija, konjunktivīts un samazināts kreatinīna klīrenss.

Klīniski nozīmīgā toksicitāte, par kuru ziņots < 1% pacientu, kuri nejaušināti saņēma cisplatīnu un pemetreksedu, ir: paaugstināts GGT līmenis, sāpes krūtīs, aritmija un motora neiropātija.

Klīniski nozīmīgā toksicitāte, ņemot vērā dzimumu, bija līdzīga toksicitātei kopējā pacientu, kuri saņēma pemetreksedu un cisplatīnu, populācijā.

Tabulā zemāk parādīts to blakusparādību biežums un smaguma pakāpe, kas tiek uzskatītas par iespējami saistītām ar pētāmajām zālēm un par ko ziņots > 5% no 800 pacientiem, nejaušināti iedalītiem saņemt vienas zāles – pemetreksedu – un no 402 pacientiem, nejaušināti iedalītiem saņemt placebo vienu zāļu balstterapijas pemetrekseda pētījumā (JMEN: N=663) un turpmākas pemetrekseda balstterapijas pētījumā (PARAMOUNT: N=539). Visiem pacientiem bija diagnosticēts IIIB vai IV stadijas NSŠPV un viņi iepriekš bija saņēmuši platīnu saturošu ķīmijterapiju. Pacienti abās pētījuma grupās saņēma pilnu papildterapiju ar folskābi un B12 vitamīnu.

Orgānu sistēma

Biežums*

Asins un
limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži Bieži

Nervu
sistēmas traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži
Ļoti bieži Bieži

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

Ādas un zemādas audu
bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas
ievadīšanas vietā

Bieži
Ļoti bieži Bieži

Traucējumi**
Pazemināts hemoglobīna līmenis Samazināts leikocītu skaits Samazināts neitrofilo leikocītu skaits Sensora neiropātija

Pemetrekseds***

(N=800)

Visu

3.-4.

pakāpju pakāpes

toksicitāte toksicitāte

(%)

(%)

18,0

4,5

Placebo***

(N=402)

Visu

3.-4.

pakāpju pakāpes

toksicitāte toksicitāte

(%)

(%)

5,2

0,5

5,8

1,9

0,7

0,2

8,4

4,4

0,2

0,0

7,4

0,6

5,0

0,2

Slikta dūša

17,3

0,8

4,0

0,2

Anoreksija

12,8

1,1

3,2

0,0

Vemšana

8,4

03

1,5

0,0

Mukozīts/stomatīts

6,8

0,8

1,7

0,0

Paaugstināts

6,5

0,1

2,2

0,0

ALAT (SGPT)

līmenis

Paaugstināts

5,9

0,0

1,7

0,0

ASAT (SGOT)

līmenis

Izsitumi/lobīšanās

8,1

0,1

3,7

0,0

Nogurums Sāpes Tūska

24,1

5,3

10,9

0,7

7,6

0,9

4,5

0,0

5,6

0,0

1,5

0,0

12

Nieru

Bieži

Nieru darbības

7,6

0,9

1,7

0,0

darbības

traucējumi****

traucējumi

Saīsinājumi: AlAT = alanīnaminotransferāze; AsAT = aspartātaminotransferāze; CTCAE =

blakusparādību vispārējie terminoloģijas kritēriji (Common Terminology Criteria for Adverse Event);

NCI = Nacionālais vēža institūts (National Cancer Institute); SGOT = seruma

glutāmoksalaminotransferāze; SGPT = seruma glutāmpiruvātaminotransferāze.

*Sastopamības biežuma terminu definīcija: ļoti bieži - ≥ 10%; bieži - > 5% un < 10%. Šajā tabulā izmantota 5% robežvērtība visiem traucējumiem, ja ziņotājs uzskatīja saistību ar pemetreksedu par iespējamu.

**Toksicitātes pakāpes skatīt NCI VTK (Versija 3.0; NCI 2003). Ziņojumu biežums uzrādīts saskaņā ar VTK 3.0 versiju.

***Integrētajā blakusparādību tabulā apvienoti rezultāti no pemetrekseda balstterapijas pētījuma JMEN (N=663) un no pemetrekseda balstterapijas turpināšanas pētījuma PARAMOUNT (N=539).
****Apvienotais termins ietver paaugstinātu kreatinīna koncentrāciju serumā/asinīs, samazinātu glomerulārās filtrācijas ātrumu, nieru mazspēju un nieru/ citus uroģenitālās sistēmas traucējumus.

Klīniski nozīmīga jebkuras pakāpes CTC toksicitāte, par ko ziņoja ≥ 1% un ≤ 5% pacientu, kuri bija nejaušināti iedalīti saņemt pemetreksedu, ietvēra febrilu neitropēniju, infekcijas, samazinātu trombocītu skaitu, caureju, aizcietējumu, matu izkrišanu, niezi, drudzi (bez neitropēnijas), acs virsmas slimību (arī konjunktivītu), pastiprinātu asaru izdalīšanos, reiboni un motoru neiropātiju.

Klīniski nozīmīga CTC toksicitāte, par ko ziņoja < 1% pacientu, kuri bija nejaušināti iedalīti saņemt pemetreksedu, ietvēra: alerģisku reakciju/paaugstinātu jutību, erythema multiforme, supraventrikulāru aritmiju un plaušu emboliju.

Drošums tika vērtēta pacientiem, kurus randomizēja, lai saņemtu pemetreksedu (N=800). Blakusparādību biežums tika vērtēts pacientiem, kuri saņēma ≤ 6 pemetrekseda balstterapijas cikliem (N=519), un salīdzināts ar pacientiem, kuri saņēma > 6 pemetrekseda cikliem (N=281). Līdz ar ilgāku iedarbību tika novērots arī vairāk blakusparādību (visu pakāpju). Pēc ilgākas pemetrekseda iedarbības tika novērota nozīmīga ar pētījuma zāļu lietošanu iespējami saistītas 3./4. pakāpes neitropēnijas sastopamības palielināšanās (pēc ≤ 6 cikliem 3,3%, pēc > 6 cikliem 6,4%: p = 0,046). Statistiski ticama atšķirība saistībā ar ilgāku iedarbību nevienā citā atsevišķā 3./4./5. pakāpes blakusparādību biežumā netika novērota.

Retāk klīniskajos pētījumos ar pemetreksedu ziņots par smagiem kardiovaskulāriem un cerebrovaskulāriem notikumiem, tostarp par miokarda infarktu, stenokardiju, cerebrovaskulāriem traucējumiem un pārejošu išēmijas lēkmi, parasti lietojot to kombinācijā ar citu citotoksisku līdzekli. Vairumam pacientu, kuriem novēroja šos traucējumus, jau iepriekš bija kardiovaskulāri riska faktori.
Pemetrekseda klīniskos pētījumos retos gadījumos ziņots par hepatītu, kas var būt smags.
Klīniskajos pētījumos ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem retāk tika novērota pancitopēnija.
Klīniskos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar pemetreksedu, retāk konstatēja kolītu (tostarp zarnu un rektālu asiņošanu (reizēm ar letālu iznākumu), zarnu perforāciju, zarnu nekrozi un tiflītu).

Klīniskos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar pemetreksedu, retāk konstatēja intersticiālu pneimonītu ar elpošanas nepietiekamību (reizēm ar letālu iznākumu).

Retāk tika ziņots par tūskas gadījumiem, pacientiem, kuri tika ārstēti ar pemetreksedu.

Klīniskos pētījumos ar pemetreksedu retāk tika ziņots par ezofagītu/starojuma izraisītu ezofagītu.

13

Klīniskos pētījumos ar pemetreksedu bieži ziņots par sepsi, kas dažkārt bijusi letāla.
Pēcreģistrācijas novērojumos ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem ir konstatētas šādas nevēlamās blakusparādības:
Retāk, lietojot pemetreksedu vienu pašu vai kopā ar citiem ķīmijterapijas preparātiem, ir ziņots par akūtu nieru mazspēju (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pēcreģistrācijas periodā ziņots par nefrogēnu bezcukura diabētu un nieru tubulāru nekrozi ar nezināmu biežumu.
Retāk pacientiem, kuriem pirms vai pēc pemetrekseda terapijas, vai tās laikā ir veikta staru terapija, ir konstatēts jonizējošā starojuma izraisīts pneimonīts (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Reti pacientiem, kas iepriekš saņēmuši staru terapiju, ziņots par specifiskiem, smagiem, ar staru terapiju saistītiem ādas bojājumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Retāk tika ziņots par perifērās išēmijas gadījumiem, kuri reizēm izraisīja ekstremitāšu nekrozi.
Reti tika ziņots par bullām, arī Stīvensa-Džonsona sindromu un toksisku epidermālu nekrolīzi, kas dažos gadījumos bija ar letālu iznākumu.
Reti ziņots par ar imunitāti saistīto hemolītisko anēmiju pacientiem ārstētiem ar pemetreksedu.
Ziņots par retiem anafilaktiska šoka gadījumiem.
Ir ziņots par apakšējo ekstremitāšu eritematoīdo tūsku, biežums – nav zināms.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Ziņotie pārdozēšanas simptomi ietver neitropēniju, anēmiju, trombocitopēniju, mukozītu, sensoro polineiropātiju un izsitumus. Pārdozēšanas paredzamās komplikācijas ir kaulu smadzeņu nomākums, kas izpaužas ar neitropēniju, trombocitopēniju un anēmiju. Turklāt iespējama infekcija ar drudzi vai bez tā, caureja un/vai mukozīts. Ja ir aizdomas par pārdozēšanu, pacienti jākontrolē, veicot asins analīzi, un, ja nepieciešams, viņiem jāsaņem uzturoša terapija. Jāapsver kalcija folāta/folskābes lietošana pemetrekseda pārdozēšanas ārstēšanā.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, folskābes analogi, ATĶ kods: L01BA04.
Pemetrexed Krka (pemetrekseds) ir vairāku mērķu pretvēža antifolātu līdzeklis, kas darbojas, izjaucot svarīgos, no folāta atkarīgos metabolisma procesus, kas ir svarīgi šūnas replikācijai.
In vitro pētījumos pierādīts, ka pemetrekseds darbojas kā vairāku mērķu antifolāts, nomācot timidilāta sintāzi (TS), dihidrofolāta reduktāzi (DHFR) un glicīnamīda ribonukleotīdformiltransferāzi (GARFT), kas ir galvenie no folāta atkarīgie enzīmi timidīna un purīna nukleotīdu biosintēzei de novo. Pemetrekseds tiek transportēts šūnās gan ar reducētu folāta nesēju, gan ar membrānas folātu saistošo olbaltumu transportsistēmas palīdzību. Šūnā enzīma folipoliglutamāta sintetāzes ietekmē
14

pemetrekseds tiek ātri un efektīvi pārvērsts par poliglutamāta formām. Poliglutamāta formas paliek šūnā un ir pat vēl spēcīgāki TS un GARFT inhibitori. Poliglutamācija ir no laika un koncentrācijas atkarīgs process, kas notiek audzēja šūnās un mazākā mērā normālos audos. Poliglutamācijas metabolītiem ir palielināts intracellulārais pusperiods, kas izraisa ilgstošu zāļu iedarbību ļaundabīgās šūnās.

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus par pemetreksedu visās pediatriskās populācijas apakšgrupās pieteiktajām indikācijām (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Klīniskā efektivitāte Mezotelioma
EMPHACIS - daudzcentru, randomizētā, vienkārši maskētā 3. fāzes pemetrekseda un cisplatīna, salīdzinot ar cisplatīnu, pētījumā - ķīmijterapiju iepriekš nesaņēmušiem pacientiem ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu - pierādīts, ka ar pemetreksedu un cisplatīnu ārstētiem pacientiem vērojams klīniski nozīmīga, vidēji 2,8 mēnešus ilgāka dzīvildze, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma tikai cisplatīnu.

Pētījuma laikā, lai mazinātu toksicitāti, pacienta terapijai pievienoja papildterapiju ar folskābi un B12 vitamīnu mazās devās. Šī pētījuma primāro analīzi veica visu to pacientu populācijai, kas pēc nejaušības principa bija iedalīti ārstēšanas grupā pētījuma zāļu saņemšanai (randomizētie un ārstētie). Apakšgrupas analīzi veica pacientiem, kuri saņēma folskābes un B12 vitamīna papildterapiju visas pētījuma terapijas laikā (pilna papildterapija). Šīs efektivitātes analīzes rezultāti ir apkopoti tālāk sniegtajā tabulā.

Pemetrekseda un cisplatīna efektivitāte, salīdzinot ar cisplatīnu, ļaundabīgas pleiras mezoteliomas gadījumā

Efektivitātes raksturlielums
Vidējā kopējā dzīvildze (mēneši) (95% TI) Log rank testa p vērtība* Vidējais laiks līdz audzēja progresēšanai (mēneši) (95% TI) Log rank testa p vērtība* Laiks līdz neveiksmīgam ārstēšanas rezultātam (mēneši) (95% TI) Log rank testa p vērtība* Kopējais atbildes reakcijas rādītājs** (95% TI) Fišera testa p-

Randomizētie un ārstētie pacienti

pemetrekseds/ Cisplatīns (N=226) 12,1 (10,0-14,4)

Cisplatīns (N=222)
9,3 (7,8-10,7)

0,020

5,7 (4,9-6,5)

3,9 (2,8-4,4)

0,001

4,5 (3,9-4,9)

2,7 (2,1-2,9)

0,001

41,3% (34,8-48,1)

16,7% (12,0-22,2)

<0,001

Pacienti, kuri saņem pilnu

papildterapiju

pemetrekseds/

Cisplatīns

Cisplatīns

(N=163)

(N=168)

13,3

10,0

(11,4-14,9)

(8,4-11,9)

0,051

6,1 (5,3-7,0)

3,9 (2,8-4,5)

0,008

4,7 (4,3-5,6)

2,7 (2,2-3,1)

0,001

45,5% (37,8-53,4)

19,6% (13,8-26,6)

<0,001

15

vērtība* Saīsinājums:TI = ticamības intervāls.

*p-vērtība atspoguļo salīdzinājumu starp grupām.

**Pemetrekseda/ cisplatīna grupā randomizētie un ārstētie (N=225) un pilnu papildterapiju (N=167) saņēmušie pacienti.

Statistiski nozīmīgu klīniski svarīgu simptomu (sāpju un elpas trūkuma), kas saistīti ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu, uzlabošanos pemetrekseda/cisplatīna grupā (212 pacienti), salīdzinot ar tikai cisplatīta lietotāju grupu (218 pacienti), pierādīja, izmantojot Plaušu vēža simptomu skalu. Novēroja arī statistiski nozīmīgas plaušu funkcionālo testu atšķirības. Atšķirības starp ārstēšanas grupām noteica pēc plaušu funkcijas uzlabošanās pemetrekseda/cisplatīna grupā un pēc plaušu funkcijas pasliktināšanās laika gaitā kontroles grupā.

Nav pietiekami datu par pacientiem ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu, kas ārstēti tikai ar pemetreksedu. Pemetrekseds 500 mg/m2 devā tika pētīts kā vienīgais līdzeklis 64 iepriekš ķīmijterapiju nesaņēmušiem pacientiem ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu. Kopējais atbildes
reakcijas rādītājs bija 14,1%.

NSŠPV, otrās izvēles terapija Daudzcentru, randomizētā, atklātā 3. fāzes pētījumā, salīdzinot pemetreksedu un docetakselu pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku NSŠPV pēc iepriekšējas ķīmijterapijas, konstatēts vidējais dzīvildzes ilgums 8,3 mēneši ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem (pacientu skaits, kuriem bija paredzēta terapija (ITT – intent to treat population) N=238) un 7,9 mēneši ar docetakselu ārstētiem pacientiem (ITT N=288). Iepriekšējā ķīmijterapijā nebija iekļauts pemetrekseds. Nesīkšūnu plaušu vēža pēcterapijas histoloģijas ietekme uz kopējo dzīvildzi bija labāka pemetrekseda (salīdzinot ar docetakselu) gadījumos bez izteiktām plakanšūnu histoloģijām (N=399, 9,3, salīdzinot ar 8,0 mēnešiem, koriģētā RA = 0,78; 95% TI = 0,61-1,00, p = 0,047), bet bija labāka docetakselam gadījumos ar plakanšūnu vēža histoloģiju (N=172, 6,2, salīdzinot ar 7,4 mēnešiem, koriģētā RA = 1,56; 95% TI = 1,08-2,26, p = 0,018). Histoloģiju apakšgrupās nebija klīniski nozīmīgu atšķirību saistībā ar pemetrekseda drošuma profilu.

Viena atsevišķa, randomizēta, 3. fāzes, kontrolēta pētījuma ierobežotie klīniskie dati liecina, ka pemetrekseda efektivitāte (kopējā dzīvildze, dzīvildze bez slimības progresēšanas) ir līdzīga gan pacientiem, kuri iepriekš tika ārstēti ar docetakselu (N=41), gan pacientiem, kuri iepriekš nesaņēma docetakselu (N=540).

Pemetrekseda efektivitāte, salīdzinot ar docetakselu, NSŠPV - ITT populācijā

Dzīvildze (mēneši) • Vidēji (m) • 95% TI vidējai vērtībai • RA
• 95% TI RA • “Ne-mazvērtīgāks” p-vērtība (RA)
Dzīvildze bez slimības progresēšanas (mēneši) • Vidēji • RA (95% TI)
Laiks līdz neveiksmīgai ārstēšanai (TTTF - mēneši) • Vidēji • RA (95% TI)
Atbildreakcija (n: noteikts

Pemetrekseds (N=283) 8,3 (7,0-9,4)

0,99 (0,82-1,20)
0,226

Docetaksels (N=288) 7,9 (6,3-9,2)

(N=283) 2,9

0,97 (0,82-1,16)

(N=288) 2,9

(N=283) 2,3

0,84 (0,71-0,997)

(N=288) 2,1

(N=264)

(N=274)

16

atbilstoši atbildreakcijai)

9,1 (5,9-13,2)

8,8 (5,7-12,8)

• Atbildreakcijas rādītājs (%)

45,8

46,4

(95% TI)

• Stabila slimība (%)

Saīsinājumi: TI=ticamības intervāls; RA=riska attiecība; ITT=pacientu skaits, kuriem bija paredzēta

terapija; N=kopējais populācijas lielums.

NSŠPV, pirmās izvēles terapija Daudzcentru, randomizētā, atklātā, 3. fāzes pētījumā, kurā tika salīdzināta pemetrekseda un cisplatīna lietošana ar gemcitabīna un cisplatīna lietošanu ķīmijterapiju iepriekš nesaņēmušiem pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku (IIIb vai IV stadijas) nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV), konstatēja, ka, lietojot pemetreksedu un cisplatīnu (populācija, kurai bija paredzēta terapija (ITT) N=862), tika sasniegts primārais mērķa kritērijs un uzrādīta gemcitabīnam un cisplatīnam (ITT N=863) līdzīga klīniskā efektivitāte attiecībā uz kopējo dzīvildzi (koriģētā riska attiecība 0,94; 95% TI = 0,84-1,05). Visiem šajā pētījumā iekļautajiem pacientiem ECOG rādītājs bija 0 vai 1.

Primārā efektivitātes analīze pamatojās uz ITT populāciju. Galveno efektivitātes mērķa kritēriju sensitivitātes analīzes tika izvērtētas arī Protokolam atbilstošajā (PA) populācijā. Efektivitātes analīzes, izmantojot PA populāciju, saskan ar analīzēm attiecībā uz ITT populāciju un liecina, ka pemetrekseda un cisplatīna kombinācija (AC) nav mazvērtīgāka par gemcitabīna un cisplatīna kombināciju (GC).

Dzīvildze bez slimības progresēšanas un vispārējais atbildreakcijas rādītājs pētījuma grupās bija līdzīgi: vidējā dzīvildze bez slimības progresēšanas bija 4,8 mēneši, lietojot pemetreksedu un cisplatīnu, un 5,1 mēnesis, lietojot gemcitabīnu un cisplatīnu (koriģētā riska attiecība 1,04; 95% TI = 0,94-1,15), un vispārējais atbildreakcijas rādītājs bija 30,6% (95% TI = 27,3- 33,9), lietojot pemetreksedu un cisplatīnu, un 28,2% (95% TI = 25,0-31,4), lietojot gemcitabīnu un cisplatīnu. Dzīvildzes bez slimības progresēšanas datus daļēji apstiprināja neatkarīga pārbaude (pārbaudei pēc nejaušības principa tika izraudzīti 400 no 1725 pacientiem).

Nesīkšūnu plaušu vēža histoloģijas ietekmes uz kopējo dzīvildzi analīze liecina par klīniski nozīmīgām dzīvildzes atšķirībām atkarībā no histoloģijas (skatīt zemāk tabulu).

Pemetrekseda + cisplatīna efektivitāte salīdzinājumā ar gemcitabīnu + cisplatīnu pirmās izvēles terapijā pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi – ITT populācija un histoloģijas apakšgrupas

ITT populācija

Vidējā kopējā dzīvildze mēnešos

Koriģētā

“Ne-

un histoloģijas

(95%=TI)

riska mazvērtīgāks”

apakšgrupas

Pemetrekseds +

Gemcitabīns +

attiecība

p-vērtība

Cisplatīns

Cisplatīns

(RA)

(95% TI)

ITT populācija

10,3

N=862

10,3

N=863

0,94a

0,259

(N=1725)

(9,8 –

(9,6 –

(0,84 –

11,2)

10,9)

1,05)

Adenokarcinoma 12,6

N=436

10,9

N=411

0,84

0,033

(N=847)

(10,7 –

(10,2 –

(0,71–0,99)

13,6)

11,9)

Lielšūnu

10,4

N=76

6,7

N=77

0,67

0,027

(N=153)

(8,6 –

(5,5 – 9,0)

(0,48–0,96)

14,1)

Cits

8,6

N=106

9,2

N=146

1,08

0,586

(N=252)

(6,8 –

(8,1 –

(0,81–1,45)

10,2)

10,6)

Plakanšūnu

9,4

N=244

10,8

N=229

1,23

0,050

(N=473)

(8,4 –

(9,5 –

(1,00–1,51)

10,2)

12,1)

Saīsinājumi: TI = ticamības intervāls; ITT = pacientu skaits, kuriem bija paredzēta terapija; N =

17

kopējais populācijas lielums.
a Statistiski nozīmīgi attiecībā uz “ne-mazvērtīgāks”, ar visu ticamības intervālu RA krietni zem “nemazvērtīgāks” robežas 1,17645 (p <0,001).
Kaplana Meiera diagrammas: kopējā dzīvildze atkarībā no histoloģijas
Histoloģiju apakšgrupās netika konstatētas klīniski nozīmīgas atšķirības attiecībā uz pemetrekseda un cisplatīna kombinācijas drošuma profilu.
Pacientiem, kuri tika ārstēti ar pemetreksedu un cisplatīnu, bija vajadzīgs mazāks skaits pārliešanu (16,4%, salīdzinot ar 28,9%, p<0,001), eritrocītu pārliešanu (16,1%, salīdzinot ar 27,3%, p<0,001) un trombocītu pārliešanu (1,8, salīdzinot ar 4,5%, p=0,002). Pacientiem vajadzēja arī mazāk eritropoetīna/darbopoetīna (10,4%, salīdzinot ar 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1%, salīdzinot ar 6,1%, p=0,004), kā arī dzelzs preparātu (4,3%, salīdzinot ar 7,0%, p=0,021).
NSŠPV, balstterapija JMEN Daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā 3. fāzes pētījumā (JMEN) tika salīdzināta balstterapijas ar pemetreksedu plus labākās uzturošās aprūpes (best supportive care, BSC) (N=441) efektivitāte un drošums salīdzinājumā ar placebo plus BSC (N=222) pacientiem ar lokālu progresējošu (IIIB stadija) vai metastātisku (IV stadija) nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV), kuriem nebija progresēšanas pēc 4 pirmās izvēles dubultterapijas cikliem ar cisplatīnu vai karboplatīnu kombinācijā ar gemcitabīnu, paklitakselu vai docetakselu. Pirmās izvēles dubultterapija ar pemetreksedu nebija iekļauta. Visiem šajā pētījumā iekļautajiem pacientiem ECOG rādītājs bija 0 vai 1. Pacienti saņēma bastterapiju līdz slimības progresēšanai. Efektivitāte un drošums tika noteikts no randomizācijas brīža pēc pirmās izvēles (indukcijas) terapijas pabeigšanas. Pacienti vidēji saņēma 5 balstterapijas ciklus ar pemetreksedu un 3,5 ciklus ar placebo. Kopā 213 pacienti (48,3%) pabeidza ≥ 6 pemetrekseda terapijas cikliem un kopā 103 pacienti (23,4%) pabeidza ≥ 10 cikliem.
Pētījums sasniedza savu primāro mērķa kritēriju un parādīja statistiski nozīmīgu PFS (progression free survival; dzīvildze bez slimības progresēšanas) uzlabošanos pemetrekseda grupā salīdzinājumā ar placebo grupu (N=581, neatkarīgi novērtēta populācija; mediāni attiecīgi 4,0 mēneši un 2,0 mēneši) (riska attiecība = 0,60, 95% TI = 0,49-0,73, p < 0,00001). Neatkarīgs pacientu skenēšanas attēlu novērtējums apstiprināja pētnieku PFS novērtējuma atklājumus. Kopējās populācijas (N=663) mediānā kopējā dzīvildze bija 13,4 mēneši pemetrekseda grupai un 10,6 mēneši placebo grupai, riska attiecība = 0,79 (95% TI = 0,65 – 0,95, p = 0,01192).
Tāpat kā citos pemetrekseda pētījumos, arī JMEN tika novērota efektivitātes atšķirība atbilstoši NSŠPV histoloģijai. Pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (N=430, neatkarīgi novērtēta populācija) mediānā PFS bija 4,4 mēneši pemetrekseda grupā un 1,8 mēneši placebo grupā, riska attiecība = 0,47 (95% TI = 0,37-0,60, p = 0,00001). Mediānā kopējā dzīvildze pacientiem ar
18

NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (N=481) bija 15,5 mēneši pemetrekseda grupā un 10,3 mēneši placebo grupā riska attiecība = 0,70 (95% TI = 0,56-0,88, p = 0,002). Iekļaujot indukcijas fāzi, mediānā kopējā dzīvildze pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas bija 18,6 mēneši pemetrekseda grupā un 13,6 mēneši placebo grupā riska attiecība = 0,71 (95% TI = 0,560,88, p = 0,002).
PFS un kopējās dzīvildzes rezultāti pacientiem ar plakanšūnu histoloģiju neliecina par kādām pemetrekseda priekšrocībām salīdzinājumā ar placebo.
Nav novērotas klīniskas nozīmīgas pemetrekseda drošuma raksturojuma atšķirības histoloģijas apakšgrupās.
JMEN: Kaplana Meiera dzīvildzes bez progresēšanas (PFS) un kopējās dzīvildzes diagrammas pemetrekseda, salīdzinot ar placebo, pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas:
PARAMOUNT Daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā 3. fāzes pētījumā (PARAMOUNT), kurā tika salīdzināta turpmākas pemetrekseda balstterapijas plus BSC (N=359) un placebo plus BSC (N=180) efektivitāte un drošums pacientiem ar lokāli progresējošu (IIIB stadija) vai metastātisku (IV stadija) NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas, kuriem nebija vērojama slimības progresēšana pēc četriem pirmās rindas dupleta terapijas, ko veidoja pemetrekseds kombinācijā ar cisplatīnu, cikliem. No 939 pacientiem, kuri bija saņēmuši indukcijas terapiju ar pemetreksedu plus cisplatīnu, 539 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu pemetrekseda balstterapiju vai placebo. No randomizētajiem pacientiem 44,9% bija pilnīga vai daļēja atbildes reakcija, un 51,9% bija stabilas slimības atbildes reakcija uz indukcijas terapiju ar pemetreksedu plus cisplatīnu. Balstterapijas saņemšanai randomizētajiem pacientiem ECOG veiktspējas skalas rādītājam vajadzēja būt 0 vai 1. Vidējais laiks no pemetrekseda plus cisplatīna indukcijas terapijas līdz balstterapijas uzsākšanai gan pemetrekseda grupā, gan placebo grupā bija 2,96 mēneši. Randomizētie pacienti saņēma balstterapiju līdz slimības progresēšanai. Efektivitāte un drošums tika vērtēta no randomizācijas brīža pēc pirmās rindas (indukcijas) terapijas pabeigšanas. Pacienti saņēma vidēji 4 pemetrekseda balstterapijas ciklus un 4 placebo ciklus. Pavisam 169 pacienti (47,1%) saņēma ≥ 6 pemetrekseda balstterapijas ciklus, kas kopumā veido vismaz 10 pemetrekseda terapijas ciklus.
Šajā pētījumā tika sasniegts tā primārais mērķa kritērijs un pierādīts statistiski ticams PFS rādītāju uzlabojums pemetrekseda grupā salīdzinājumā ar placebo grupu (N=472, neatkarīgi pārskatīta populācija; mediāna bija attiecīgi 3,9 mēneši un 2,6 mēneši) (riska koeficients = 0,64, 95 % TI = 0,51– 0,81, p = 0,0002). Pacientu skenējumu neatkarīga pārskatīšana apstiprināja pētnieka veiktā PFS vērtējuma atrades. Randomizētajiem pacientiem, veicot mērījumus no pemetrekseda lietošanas sākuma plus pirmās rindas cisplatīna indukcijas terapijas, pētnieka noteiktās PFS mediāna bija 6,9 mēneši pemetrekseda grupā un 5,6 mēneši placebo grupā (riska koeficients = 0,59; 95 % TI = 0,47–0,74).
19

Pēc indukcijas terapijas ar pemetreksedu un cisplatīnu (4 cikliem) ārstēšana ar pemetreksedu bija statistiski pārāka par placebo attiecībā uz OS (vidēji 13,9 mēneši salīdzinājumā ar 11,0 mēnešiem, riska attiecība = 0,78, 95% TI 0,64–0,96, p = 0,0195). Šīs dzīvildzes galīgās analīzes laikā pemetrekseda grupā 28,7% pacientu bija dzīvi vai zaudēti novērošanai salīdzinājumā ar 21,7% placebo grupā. Pemetrekseda relatīvā terapeitiskā efektivitāte bija vienāda visās apakšgrupās (arī atkarībā no slimības stadijas, atbildreakcijas uz indukcijas terapiju, ECOG PS, smēķēšanas, dzimuma, histoloģiskajiem rezultātiem un vecuma) un līdzīga tai, kas novērota nekoriģētajā OS un PFS analīzē. Pemetrekseda grupā viena un divu gadu dzīvildzes rādītāji bija attiecīgi 58% un 32% salīdzinājumā ar 45% un 21% pacientiem placebo grupā. Kopš tika sākta pirmās izvēles indukcijas terapija ar pemetreksedu un cisplatīnu, pacientu vidējā kopējā dzīvildze pemetrekseda un placebo grupā bija attiecīgi 16,9 un 14,0 mēneši (riska attiecība 0,78, 95% TI 0,64–0,96). Pēc pētījuma terapiju saņēma attiecīgi 64,3% un 71,7% pemetrekseda un placebo grupas pacientu.
PARAMOUNT: Kaplana Meiera dzīvildzes bez slimības progresēšanas (PFS) un kopējās dzīvildzes (OS) diagrammas, turpinot pemetrekseda balstterapiju salīdzinājumā ar placebo pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (mērījumi veikti no randomizācijas)
Pemetrekseda balstterapijas drošuma profils abos pētījumos — JMEN un PARAMOUNT — bija līdzīgs.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Pemetrekseda farmakokinētiskās īpašības pēc viena līdzekļa lietošanas novērtētas 426 vēža pacientiem ar dažādiem norobežotiem audzējiem, ievadot 0,2 – 838 mg/m2 devu infūzijas veidā 10 minūšu laikā. Pemetrekseda līdzsvara stāvokļa izkliedes tilpums ir 9 l/m2. In vitro pētījumi liecina, ka aptuveni 81% pemetrekseda saistās ar plazmas olbaltumiem. Saistīšanos būtiski neietekmē dažādas pakāpes nieru darbības traucējumi. Pemetrekseds tiek pakļauts ierobežotam metabolismam aknās. Pemetrekseds tiek izvadīts galvenokārt ar urīnu, 70 – 90% no lietotās devas tiek konstatēti nemainītā veidā urīnā pirmo 24 stundu laikā pēc lietošanas. In vitro pētījumi liecina, ka pemetreksedu aktīvi izdala OAT3 (organiskā anjona 3. transportviela).
Pemetrekseda kopējais sistēmiskais klīrenss ir 91,8 ml/min un plazmas eliminācijas pusperiods ir 3,5 stundas pacientiem ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss 90 ml/min). Klīrensa atšķirības pacientu vidū ir mērenas 19,3% apjomā. Pemetrekseda kopējā sistēmiskā iedarbība (AUC) un maksimālā koncentrācija plazmā palielinās proporcionāli devai. Pemetrekseda farmakokinētika ir vienāda vairākos ārstēšanas ciklos.
Pemetrekseda farmakokinētiskās īpašības neietekmē vienlaikus lietots cisplatīns. Iekšķīgi lietotas folskābes un intramuskulāri ievadīta B12 vitamīna papildterapija neietekmē pemetrekseda farmakokinētiku.
20

5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Pemetrekseda lietošana grūsnām pelēm izraisīja samazinātu augļa dzīvotspēju, samazinātu augļa svaru, nepilnīgu dažu skeleta struktūru pārkaulošanos un aukslēju šķeltni.
Pemetrekseda lietošana peļu tēviņiem izraisīja reproduktīvu toksicitāti, kam raksturīga samazināta auglības pakāpe un sēklinieku atrofija. Pētījumā ar dzinējsuņiem, kuriem 9 mēnešus ilgi tika veiktas intravenozas bolus injekcijas, tika konstatēta ietekme uz sēkliniekiem (sēklinieku epitēlija audu deģenerācija/nekroze). Tas liecina, ka pemetrekseds var vājināt vīrieša auglību. Sieviešu auglība nav pētīta.
Pemetrekseds nebija mutagēns ne in vitro hromosomu aberācijas testā Ķīnas kāmju olnīcu šūnās, ne Eimsa testā. Pierādīts, ka pemetrekseds ir klastogēns in vivo kodoliņu testā pelēm.
Pētījumi pemetrekseda kancerogēnisko īpašību novērtēšanai nav veikti.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Mannīts Sālsskābe (pH regulēšanai) Nātrija hidroksīds (pH regulēšanai) (E524)
6.2. Nesaderība
Pemetrekseds ir fizikāli nesaderīgs ar kalciju saturošiem šķīdinātājiem, to skaitā Ringera laktāta šķīdumu injekcijām un Ringera šķīdumu injekcijām. Citu saderības pētījumu trūkuma dēļ zāles nedrīkst lietot maisījumā ar citiem produktiem.
6.3. Uzglabāšanas laiks
Neatvērti flakoni 2 gadi
Šķīdums pēc pulvera šķīdināšanas un infūziju šķīdums Šķīduma pēc pemetrekseda šķīdināšanas un infūzijas šķīdumu ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā pierādīta 24 stundas, uzglabājot 2 – 8°C (un 25°C) temperatūrā. No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jālieto nekavējoties. Ja tās netiek lietotas nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs, un tas nedrīkst pārsniegt 24 stundas 2 – 8°C temperatūrā.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Pemetrexed Krka 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai 10 ml flakons (I klases caurspīdīgs stikls) ar brombutil gumijas aizbāzni un alumīnija vāciņu ar noplēšamo daļu no polipropilēna (ar zīmi “FLIP OFF”): satur 100 mg pemetrekseda. Iepakojumā ir 1 flakons.
Pemetrexed Krka 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai
21

50 ml flakons (I klases caurspīdīgs stikls) ar brombutil gumijas aizbāzni un alumīnija vāciņu ar noplēšamo daļu no polipropilēna (ar zīmi “FLIP OFF”): satur 500 mg pemetrekseda. Iepakojumā ir 1 flakons.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
1. Pemetrekseda šķīdināšanas un turpmākas atšķaidīšanas laikā ievadīšanai intravenozas infūzijas veidā ievērojiet aseptikas tehniku.
2. Aprēķiniet devu un nepieciešamo Pemetrexed Krka flakonu skaitu. Katrs 100 mg flakons satur vairāk pemetrekseda, lai atvieglotu uz etiķetes norādītā daudzuma iegūšanu.
3. Pemetrexed Krka 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Izšķīdiniet 100 mg flakonu saturu 4,2 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma injekcijām bez konservantiem, iegūstot šķīdumu, kas satur 25 mg/ml pemetrekseda.
Pemetrexed Krka 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Izšķīdiniet 500 mg flakonu saturu 20 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma injekcijām bez konservantiem, iegūstot šķīdumu, kas satur 25 mg/ml pemetrekseda.
Viegli groziet katru flakonu, līdz pulveris ir pilnīgi izšķīdis. Iegūtais šķīdums ir dzidrs un tā krāsa var būt no bezkrāsainas līdz dzeltenai vai zaļgani dzeltenai, tai nav nelabvēlīgas ietekmes uz preparāta kvalitāti. Pagatavotā šķīduma pH ir 6,6 – 7,8. Nepieciešama turpmāka atšķaidīšana.
4. Atbilstošs pagatavotā pemetrekseda šķīduma tilpums jāatšķaida līdz 100 ml ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām bez konservantiem un jāievada intravenozas infūzijas veidā 10 minūšu laikā.
5. Iepriekš norādītajā veidā pagatavotie pemetrekseda infūziju šķīdumi ir saderīgi ar polivinilhlorīda un poliolefīna ievadīšanas sistēmām un infūzijas maisiņiem.
6. Pirms lietošanas jāapskata, vai parenterāli ievadāmie preparāti nesatur sīkas daļiņas un vai nav mainījusies to krāsa. Ja redzamas sīkas daļiņas, nelietojiet preparātu.
7. Pemetrekseda šķīdumi ir paredzēti tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai citi izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
Piesardzības pasākumi pagatavošanas un ievadīšanas laikā Tāpat kā, lietojot citus iespējami toksiskus pretvēža līdzekļus, pagatavojot pemetrekseda infūziju šķīdumus, jāievēro piesardzība. Ieteicams lietot cimdus. Ja pemetrekseda šķīdums nonāk saskarē ar ādu, nekavējoties un kārtīgi nomazgājiet ādu ar ziepēm un ūdeni. Ja pemetrekseda šķīdumi nonāk saskarē ar gļotādām, noskalojiet tās kārtīgi ar ūdeni. Pemetrekseds nav čūlas veidojošs līdzeklis. Nav specifiska antidota pemetrekseda ekstravazācijas gadījumā. Dažos gadījumos ziņots par pemetrekseda ekstravazāciju, ko pētnieki nevērtēja par nopietnu. Ekstravazācija jāārstē atbilstoši vietējai standarta praksei, tāpat kā lietojot citus čūlas neveidojošus līdzekļus.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/18/1283/001 EU/1/18/1283/002
22

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu
23

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI
IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN
EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
24

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Slovēnija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS • Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz: • Pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • Ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
25

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
26

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
27

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Pemetrexed Krka 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai pemetrexed
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs flakons satur 100 mg pemetrekseda (pemetrekseda dinātrija hemipentahidrāta veidā). Pēc atšķaidīšanas katrs flakons satur 25 mg/ml pemetrekseda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: mannīts, sālsskābe, nātrija hidroksīds (E524). Vairāk informācijas skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai. 1 flakons
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Intravenozai lietošanai pēc šķīdināšanas un atšķaidīšanas.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP:
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
28

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1283/001 13. SĒRIJAS NUMURS Lot: 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts. 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
29

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Pemetrexed Krka 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai pemetrexed
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs flakons satur 500 mg pemetrekseda (pemetrekseda dinātrija hemipentahidrāta veidā). Pēc atšķaidīšanas katrs flakons satur 25 mg/ml pemetrekseda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: mannīts, sālsskābe, nātrija hidroksīds (E524). Vairāk informācijas skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai. 1 flakons
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Intravenozai lietošanai pēc šķīdināšanas un atšķaidīšanas.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP:
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
30

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1283/002 13. SĒRIJAS NUMURS Lot: 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts. 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
31

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pemetrexed Krka 100 mg pulveris koncentrātam pemetrexed i.v. 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP: 4. SĒRIJAS NUMURS Lot: 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 100 mg 6. CITA KRKA
32

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pemetrexed Krka 500 mg pulveris koncentrātam pemetrexed i.v. 2. LIETOŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP: 4. SĒRIJAS NUMURS Lot: 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 500 mg 6. CITA KRKA
33

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
34

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Pemetrexed Krka 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Pemetrexed Krka 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai
pemetrexed
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt 1. Kas ir Pemetrexed Krka un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Pemetrexed Krka lietošanas 3. Kā lietot Pemetrexed Krka 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Pemetrexed Krka 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Pemetrexed Krka un kādam nolūkam to lieto
Pemetrexed Krka ir zāles, ko izmanto vēža ārstēšanai.
Pemetrexed Krka tiek lietotas kombinācijā ar cisplatīnu, citām pretvēža zālēm, ļaundabīgas pleiras mezoteliomas (vēža paveids, kas skar plaušu apvalku) ārstēšanai pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju.
Pemetrexed Krka lieto arī kombinācijā ar cisplatīnu vēlīnas stadijas plaušu vēža sākotnējai ārstēšanai.
Pemetrexed Krka Jums var nozīmēt, ja Jums ir vēlīnas stadijas plaušu vēzis un slimība nav reaģējusi uz ārstēšanu vai ja sākotnējā ķīmijterapija to nav būtiski mainījusi.
Pemetrexed Krka ir arī līdzeklis vēlīnas stadijas plaušu vēža ārstēšanai pacientiem, kuriem slimība progresējusi pēc sākotnējās ķīmijterapijas.
2. Kas Jums jāzina pirms Pemetrexed Krka lietošanas
Nelietojiet Pemetrexed Krka šādos gadījumos - ja Jums ir alerģija (paaugstināta jutība) pret pemetreksedu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo
zāļu sastāvdaļu. - ja Jūs barojat bērnu ar krūti; ārstēšanas ar Pemetrexed Krka laikā barošana ar krūti ir jāpārtrauc. - ja nesen esat saņēmis(-usi) vai grasāties saņemt vakcīnu pret dzelteno drudzi.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Pemetrexed Krka saņemšanas konsultējieties ar ārstu vai slimnīcas farmaceitu.
Ja Jums pašlaik ir vai agrāk ir bijuši nieru darbības traucējumi, konsultējieties ar ārstu vai slimnīcas farmaceitu, jo varbūt Jūs nedrīkstat saņemt Pemetrexed Krka.
Pirms katras infūzijas Jums paņems asins paraugus, lai novērtētu, vai Jums ir pietiekama nieru un aknu darbība un lai pārbaudītu, vai Jums ir pietiekami daudz asins šūnu, lai saņemtu Pemetrexed Krka. Ārsts var izlemt mainīt devu vai atlikt ārstēšanu atkarībā no Jūsu vispārējā stāvokļa un, ja Jūsu asins šūnu skaits ir pārāk mazs. Ja Jūs saņemat arī cisplatīnu, ārsts pārliecināsies, vai Jūs esat pietiekami hidratēts un saņemat atbilstošu ārstēšanu, lai pirms un pēc cisplatīna saņemšanas novērstu vemšanu.
35

Lūdzu informējiet savu ārstu, ja Jums ir veikta vai ir paredzēta staru terapija, jo, lietojot Pemetrexed Krka, var būt agrīna vai vēlīna reakcija uz starojumu. Ja nesen esat vakcinēts, lūdzu, pasakiet to ārstam, jo, lietojot Pemetrexed Krka, tas var izraisīt nevēlamas blakusparādības.
Ja Jums pašreiz vai anamnēzē ir sirds slimība, lūdzu, pastāstiet to savam ārstam.
Ja Jums ap plaušām uzkrājas šķidrums, ārsts var izlemt izvadīt šo šķidrumu pirms Pemetrexed Krka lietošanas.
Children and adolescents Pemetrexed Krka nav paredzēts lietošanai pediatriskā populācijā.
Citas zāles un Pemetrexed Krka Lūdzu, pastāstiet ārstam, ja Jūs lietojat kādas zāles sāpju vai iekaisuma (pietūkuma) ārstēšanai, piemēram, zāles, ko sauc par nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem (NPL), tostarp zāles, ko pārdod bez ārsta receptes (piemēram, ibuprofēnu). Pieejami vairāku veidu NPL ar atšķirīgu darbības ilgumu. Ņemot vērā Jums plānoto Pemetrexed Krka infūzijas datumu un/vai nieru stāvokli, ārstam Jums jāsniedz padoms par to, kādas zāles un kad Jūs varat lietot. Ja neesat pārliecināts, jautājiet padomu ārstam vai farmaceitam, vai kādas no Jūsu zālēm ir NPL. Pastāstiet ārstam vai slimnīcas farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes.
Grūtniecība Ja Jūs esat grūtniece, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pasakiet to ārstam. Jāizvairās no Pemetrexed Krka lietošanas grūtniecības laikā. Ārsts apspriedīs ar Jums iespējamo risku, ko rada Pemetrexed Krka lietošana grūtniecības laikā. Ārstēšanas laikā ar Pemetrexed Krka sievietēm jālieto efektīva kontracepcijas metode.
Barošana ar krūti Ja Jūs barojat bērnu ar krūti, pasakiet to ārstam. Ārstēšanas ar Pemetrexed Krka laikā jāpārtrauc bērna barošana ar krūti.
Fertilitāte Vīriešiem nav ieteicams kļūt par bērna tēvu Pemetrexed Krka lietošanas laikā un līdz 6 mēnešiem pēc ārstēšanas, tādēļ Pemetrexed Krka terapijas laikā un vēl 6 mēnešus pēc tās jāizmanto efektīva kontracepcija. Ja vēlaties kļūt par bērna tēvu ārstēšanas laikā vai 6 mēnešu laikā pēc zāļu saņemšanas, konsultējieties ar savu ārstu vai farmaceitu. Iespējams, pirms ārstēšanas uzsākšanas Jūs varētu vēlēties saņemt konsultāciju par spermas saglabāšanu. Vīriešiem pirms ārstēšanas sākšanas ieteicams konsultēties par spermas iekonservēšanu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Pemetrexed Krka Jums var izraisīt nogurumu. Esiet uzmanīgs, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismu(s).
Pemetrexed Krka satur nātriju Pemetrexed Krka 100 mg satur mazāk nekā 1 mmol nātrija (23 mg) flakonā, būtībā tās ir "nātriju nesaturošas". Pemetrexed Krka 500 mg satur 54 mg nātrija (galvenā pārtikā lietojamās/vārāmās sāls sastāvdaļa) flakonā. Tas ir līdzvērtīgi 2,7% ieteicamās maksimālās nātrija dienas devas pieaugušajiem.
3. Kā lietot Pemetrexed Krka
Pemetrexed Krka deva ir 500 miligramu uz katru ķermeņa virsmas laukuma kvadrātmetru. Jums izmērīs auguma garumu un Jūs nosvērs, lai aprēķinātu ķermeņa virsmas laukumu. Ārsts izmantos šo ķermeņa virsmas laukumu, lai aprēķinātu Jums pareizo devu. Šo devu var pielāgot vai ārstēšanu var atlikt atkarībā no Jūsu asins šūnu skaita un Jūsu vispārējā stāvokļa. Pirms ievadīšanas jums slimnīcas
36

farmaceits, medicīnas māsa vai ārsts sajauks Pemetrexed Krka pulveri ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām.
Jūs vienmēr saņemsiet Pemetrexed Krka infūzijas veidā kādā no vēnām. Infūzija ilgs aptuveni 10 minūtes.
Pemetrexed Krka lietošana kombinācijā ar cisplatīnu: Ārsts vai slimnīcas farmaceits noteiks Jums nepieciešamo devu, ņemot vērā Jūsu garumu un svaru. Cisplatīnu arī ievada infūzijas veidā vienā no vēnām un to ievada aptuveni 30 minūtes pēc tam, kad pabeigta Pemetrexed Krka infūzija. Cisplatīna infūzija ilgs aptuveni 2 stundas.
Parasti Jums infūzija jāsaņem reizi 3 nedēļās.
Papildus zāles: Kortikosteroīdi: ārsts Jums parakstīs steroīdu tabletes (kas atbilst 4 miligramiem deksametazona divreiz dienā), kas Jums būs jālieto dienu pirms ārstēšanas ar Pemetrexed Krka, lietošanas dienā un dienu pēc tam. Šīs zāles Jums jālieto, lai samazinātu ādas reakciju biežumu un smaguma pakāpi, kas Jums var rasties pretvēža terapijas laikā.
Vitamīnu papildterapija: Pemetrexed Krka lietošanas laikā ārsts Jums parakstīs iekšķīgi folskābi (vitamīnu) vai folskābi saturošus multivitamīnus (350 – 1000 mikrogramu), kas Jums būs jālieto reizi dienā. Jums jālieto vismaz 5 devas 7 dienas pirms pirmās Pemetrexed Krka devas lietošanas. Jums jāturpina lietot folskābi 21 dienu pēc pēdējās Pemetrexed Krka devas lietošanas. Jūs saņemsiet arī B12 vitamīna injekciju (1000 mikrogrami) nedēļu pirms Pemetrexed Krka lietošanas un pēc tam aptuveni reizi 9 nedēļās (atbilstoši 3 Pemetrexed Krka terapijas kursiem). B12 vitamīns un folskābe Jums tiek nozīmēti, lai samazinātu iespējamo pretvēža terapijas toksisko ietekmi.
Ja Jums ir jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Jums nekavējoties jāsazinās ar ārstu, ja pamanāt kādu no šīm reakcijām: - Drudzis vai infekcija (bieži): ja Jums ir temperatūra 38ºC vai lielāka, svīšana vai infekcijas
pazīmes (jo Jums var būt mazāk balto asins šūnu nekā normā, kas ir novērojams ļoti bieži). Infekcija (sepse) var būt smaga un izraisīt nāvi. - Ja Jūs sajūtat sāpes krūtīs (bieži) vai Jums ir ātra sirdsdarbība (retāk). - Ja Jums ir sāpes, apsārtums, pietūkums vai čūlas mutes dobumā (ļoti bieži). - Alerģiska reakcija: ja Jums rodas izsitumi uz ādas (ļoti bieži)/dedzināšanas vai durstīšanas sajūta (bieži) vai drudzis (bieži). Retos gadījumos ādas reakcijas var būt smagas un izraisīt nāvi. Sazinieties ar savu ārstu, ja Jums ir smagi izsitumi, nieze vai bullas (Stīvensa-Džonsona sindroms vai toksiska epidermāla nekrolīze). - Ja Jums rodas nogurums, ģībšanas sajūta, viegls elpas trūkums vai ja Jūs izskatāties bāls (jo Jums var būt mazāk hemoglobīna nekā normā, kas ir novērojams ļoti bieži). - Ja Jums rodas asiņošana no smaganām, deguna vai mutes, vai asiņošana, kas neapstājas, sārts vai rozīgs urīns, negaidīts asinsizplūdums (jo Jums var būt mazāk trombocītu nekā normā, kas ir novērojams ļoti bieži). - Ja Jums rodas pēkšņs elpas trūkums, stipras sāpes krūtīs vai klepus ar asiņainām krēpām (retāk) (tas var liecināt par trombu plaušu asinsvados).
Lietojot Pemetrexed Krka ispējamās blakusparādības ir:
Ļoti bieži (var rasties vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem) - Mazs balto asins šūnu skaits - Zems hemoglobīna līmenis (anēmija)
37

- Mazs trombocītu skaits - Caureja - Vemšana - Sāpes, apsārtums, pietūkums vai čūlas mutē - Slikta dūša - Apetītes zudums - Nogurums (nespēks) - Izsitumi uz ādas - Matu izkrišana - Aizcietējums - Sajūtu zudums - Nieres: izmainītas asins analīzes
Bieži (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem) - Alerģiska reakcija: izsitumi uz ādas/dedzinoša vai durstoša sajūta - Infekcija, ieskaitot sepsi - Drudzis - Atūdeņošanās - Nieru mazspēja - Ādas kairinājums un nieze - Sāpes krūtīs - Muskuļu vājums - Konjunktivīts (acs iekaisums) - Kuņģa darbības traucējumi - Sāpes vēderā - Garšas izmaiņas - Aknas: izmainītas asins analīzes - Asarojošas acis
Retāk (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem) - Akūta nieru mazspēja - Ātra sirdsdarbība - Barības vada gļotādas iekaisums novērots, lietojot pemetrekseda/staru terapiju - Kolīts (resnās zarnas gļotādas iekaisums ar vienlaicīgu zarnu vai taisnās zarnas asiņošana) - Intersticiāls pneimonīts (rētaini plaušu alveolu bojājumi) - Tūska (pārmērīga šķidruma uzkrāšanās ķermeņa audos, kas rada pietūkumu) - Dažiem pacientiem bijusi sirdslēkme, insults vai „mikroinsults”, lietojot pemetreksedu parasti
kopā ar citu pretvēža terapiju - Pancitopēnija - maza leikocītu, eritrocītu un trombocītu skaita kombinācija - Pacientiem, kuri pirms pemetrekseda terapijas, tās laikā vai pēc tās ārstēti arī ar staru terapiju,
var rasties starojuma pneimonīts (plaušu gaisa maisu rētošanās, kas saistīta ar staru terapiju) - Ir ziņots par sāpēm ekstremitātēs, zemu temperatūru un ādas krāsas pārmaiņām - Trombi plaušu asinsvados (plaušu embolija)
Reti (var rasties līdz 1 no 1000 cilvēkiem) - Ar staru terapiju saistīti specifiski, smagi ādas bojājumi (smagam saules apdegumam līdzīgi
ādas bojājumi), kas var rasties uz iepriekš apstarotas ādas vairākas dienas vai gadus pēc apstarošanas - Bullozi stāvokļi (ar ādas lobīšanos saistītas slimības), ieskaitot Stīvensa-Džonsona sindromu un toksisku epidermālo nekrolīzi - Ar imunitāti saistīta hemolītiskā anēmija (antivielu izraisīta eritrocītu bojāeja) - Hepatīts (aknu iekaisums) - Anafilaktisks šoks (smaga alerģiska reakcija)
Nav zināms: biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem - Apakšējo ekstremitāšu pietūkums ar sāpēm un apsārtumu - Pastiprināta urīna izdalīšanās
38

- Slāpes un pastiprināta ūdens uzņemšana - Hipernatrēmija – paaugstināts nātrija līmenis asinīs
Jums var rasties jebkurš no šiem simptomiem un/vai stāvokļiem. Ja Jums rodas kāda no šīm blakusparādībām, Jums tas pēc iespējas ātrāk jāpasaka ārstam.
Ja Jums ir šaubas par kādu blakusparādību(-ām), konsultējieties ar ārstu.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Pemetrexed Krka
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz etiķetes un kastītes pēc EXP. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Šķīduma pēc pemetrekseda šķīdināšanas un infūzijas šķīdumu ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā pierādīta 24 stundas, uzglabājot 2 – 8°C (un 25°C) temperatūrā. No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jālieto nekavējoties. Ja tās netiek lietotas nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs, un tas nedrīkst pārsniegt 24 stundas 2 – 8°C temperatūrā.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Pemetrexed Krka satur - Aktīvā viela ir pemetrekseds.
Pemetrexed Krka 100 mg: katrā flakonā ir 100 mg pemetrekseda (pemetrekseda dinātrija hemipentahidrāta veidā). Pēc izšķīdināšanas pemetrekseda daudzums šķīdumā ir 25 mg/ml. Pemetrexed Krka 500 mg: katrā flakonā ir 500 mg pemetrekseda (pemetrekseda dinātrija hemipentahidrāta veidā). Pēc izšķīdināšanas pemetrekseda daudzums šķīdumā ir 25 mg/ml. - Citas sastāvdaļas ir mannīts, sālsskābe (pH regulēšanai), nātrija hidroksīds (pH regulēšanai (E524). Skatīt 2 punktā "Pemetrexed Krka satur nātriju".
Pemetrexed Krka ārējais izskats un iepakojums Pemetrexed Krka ir pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai (pulveris koncentrātam ). Tas ir balta līdz gaiši dzeltena vai zaļgani dzeltena liofilizēta masa vai pulveris.
Pemetrexed Krka ir pieejams caurspīdīgos stikla flakonos, kas satur 100 mg vai 500 mg pemetrekseda. Katrā iepakojumā ir viens flakons.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija
Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:
39

België/Belgique/Belgien KRKA Belgium, SA. Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62
България КРКА България ЕООД Teл.: + 359 (02) 962 34 50
Česká republika KRKA ČR, s.r.o. Tel: + 420 (0) 221 115 150
Danmark KRKA Sverige AB Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Deutschland TAD Pharma GmbH Tel: + 49 (0) 4721 606-0
Eesti KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal Tel: + 372 (0) 6 671 658
Ελλάδα QUALIA PHARMA S.A. Τηλ: + 30 (0)210 6256177
España KRKA Farmacéutica, S.L. Tel: + 34 911 61 03 81
France KRKA France Eurl Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25
Hrvatska KRKA - FARMA d.o.o. Tel: + 385 1 6312 100
Ireland KRKA Pharma Dublin, Ltd. Tel: + 353 1 293 91 80
Ísland LYFIS ehf. Sími: + 354 534 3500
Italia KRKA Farmaceutici Milano S.r.l. Tel: + 39 02 3300 8841
Κύπρος Kipa Pharmacal Ltd. Τηλ: + 357 24 651 882
Latvija

Lietuva UAB KRKA Lietuva Tel: + 370 5 236 27 40
Luxembourg/Luxemburg KRKA Belgium, SA. Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Magyarország KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft. Tel.: + 361 (0) 355 8490
Malta E. J. Busuttil Ltd. Tel: + 356 21 445 885
Nederland KRKA Belgium, SA. Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Norge KRKA Sverige AB Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Österreich KRKA Pharma GmbH, Wien Tel: + 43 (0)1 66 24 300
Polska KRKA-POLSKA Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 573 7500
Portugal KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda. Tel: + 351 (0)21 46 43 650
România KRKA Romania S.R.L., Bucharest Tel: + 4 021 310 66 05
Slovenija KRKA, d.d., Novo mesto Tel: + 386 (0) 1 47 51 100
Slovenská republika KRKA Slovensko, s.r.o. Tel: + 421 (0) 2 571 04 501
Suomi/Finland KRKA Finland Oy Puh/Tel: +358 20 754 5330
Sverige KRKA Sverige AB Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
United Kingdom
40

KRKA Latvija SIA Tel: + 371 6 733 86 10

Krka UK Ltd. Tel: +44 (0)207 400 3352

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem:
Norādījumi par lietošanu, rīkošanos un iznīcināšanu
1. Pemetrekseda šķīdināšanas un turpmākas atšķaidīšanas laikā ievadīšanai intravenozas infūzijas veidā ievērojiet aseptikas tehniku.
2. Aprēķiniet devu un nepieciešamo Pemetrexed Krka flakonu skaitu. Katrā 100 mg flakonā ir vairāk pemetrekseda, lai atvieglotu uz etiķetes norādītā daudzuma iegūšanu.
3. Pemetrexed Krka 100 mg: Izšķīdiniet 100 mg flakona saturu 4,2 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumā injekcijām bez konservantiem, iegūstot šķīdumu, kas satur pemetreksedu 25 mg/ml.
Pemetrexed Krka 500 mg: Izšķīdiniet 500 mg flakona saturu 20 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumā injekcijām bez konservantiem, iegūstot šķīdumu, kas satur pemetreksedu 25 mg/ml.
Viegli groziet katru flakonu, līdz pulveris ir pilnīgi izšķīdis. Iegūtais šķīdums ir dzidrs, un tā krāsa ir no bezkrāsainas līdz dzeltenai vai zaļgani dzeltenai, kam nav nelabvēlīgas ietekmes uz preparāta kvalitāti. Pagatavotā šķīduma pH ir 6,6 – 7,8. Nepieciešama turpmāka atšķaidīšana.
4. Atbilstošs pagatavotā pemetrekseda šķīduma tilpums jāatšķaida līdz 100 ml ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām bez konservantiem un jāievada intravenozas infūzijas veidā 10 minūšu laikā.
5. Iepriekš norādītajā veidā sagatavotie pemetrekseda infūziju šķīdumi ir saderīgi ar polivinilhlorīda un poliolefīna ievadīšanas sistēmām un infūzijas maisiņiem. Permetrekseds nav saderīgs ar šķīdinātājiem, kas satur kalciju, arī Ringera laktāta šķīdumu injekcijām un Ringera šķīdumu injekcijām.
6. Pirms lietošanas jāapskata, vai parenterāli ievadāmie preparāti nesatur sīkas daļiņas un, vai nav mainījusies to krāsa. Ja redzamas sīkas daļiņas, nelietojiet preparātu.
7. Pemetrekseda šķīdumi ir paredzēti tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotais preparāts vai atlikušie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
Piesardzības pasākumi sagatavošanas un ievadīšanas laikā Tāpat kā lietojot citus iespējami toksiskus pretvēža līdzekļus, sagatavojot pemetrekseda infūziju šķīdumus, jāievēro piesardzība. Ieteicams lietot cimdus. Ja pemetrekseda šķīdums nonāk saskarē ar ādu, nekavējoties un rūpīgi nomazgājiet ādu ar ziepēm un ūdeni. Ja pemetrekseda šķīdumi nonāk saskarē ar gļotādu, rūpīgi noskalojiet to ar ūdeni. Pemetrekseds nav čūlas veidojošs līdzeklis. Pemetrekseda ekstravazācijas gadījumā specifiska antidota nav. Dažos gadījumos ziņots par pemetrekseda ekstravazāciju, ko pētnieki nevērtēja par nopietnu. Ekstravazācija jāārstē atbilstoši vietējai standarta praksei, tāpat kā lietojot citus čūlas neveidojošus līdzekļus.
41