Pemetrexed Teva

Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

Pemetrexed Teva 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

Kartona kastīte, Stikla flakons, N1
Īpaši uzglabāšanas apstākļi nav nepieciešami
Pemetrexedum

UZMANĪBU!
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI
Zāļu produkta identifikators

16-0015-01

Zāļu reģistrācijas numurs

16-0015

Ražotājs

Pharmachemie B.V., Netherlands; Pliva Hrvatska d.o.o., Croatia; TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company, Hungary

Zāļu reģ. apliecības izd. datums

04-FEB-16

Reģ. apliecības derīguma termiņš

03-FEB-21

Zāļu izsniegšanas kārtība

Recepšu zāles

Zāļu stiprums/koncentrācija

500 mg

Zāļu forma

Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

Lietošana bērniem

Ir apstiprināta

Reģ. apliecības īpašnieks, valsts

Teva B.V., Netherlands

Informācija atjaunota

03.09.2019 14:58

Papildus informācija

Latvijas Zāļu reģistrs

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam

Pemetrexed Teva 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

Pemetrexed Teva 1000 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

Pemetrexedum

Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.

- Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.

- Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.

- Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.

Šajā instrukcijā varat uzzināt:

1. Kas ir Pemetrexed Teva un kādam nolūkam to lieto

2. Kas Jums jāzina pirms Pemetrexed Teva lietošanas

3. Kā lietot Pemetrexed Teva

4. Iespējamās blakusparādības

5. Kā uzglabāt Pemetrexed Teva

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Kas ir Pemetrexed Teva un kādam nolūkam to lieto

Pemetrexed Teva ir zāles, ko izmanto vēža ārstēšanai.

Pemetrexed Teva lieto kombinācijā ar cisplatīnu, citām pretvēža zālēm, ļaundabīgas pleiras

mezoteliomas (vēža veids, kas skar plaušu apvalku) ārstēšanai pacientiem, kuri iepriekš nav

saņēmuši ķīmijterapiju.

Pemetrexed Teva lieto arī kombinācijā ar cisplatīnu vēlīnas stadijas plaušu vēža sākotnējai ārstēšanai.

Pemetrexed Teva Jums var nozīmēt, ja Jums ir vēlīnas stadijas plaušu vēzis un slimība ir reaģējusi uz

ārstēšanu vai ja sākotnējā ķīmijterapija to nav būtiski mainījusi.

Pemetrexed Teva ir arī līdzeklis vēlīnas stadijas plaušu vēža ārstēšanai pacientiem, kuriem slimība

progresējusi pēc cita veida sākotnējās ķīmijterapijas.

Kas Jums jāzina pirms Pemetrexed Teva lietošanas

NELIETOJIET Pemetrexed Teva šādos gadījumos:

ja Jums ir alerģija pret pemetreksedu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;

ja Jūs barojat bērnu ar krūti, ārstēšanas ar Pemetrexed Teva laikā bērna barošana ar krūti ir JĀPĀRTRAUC (skatīt ,,Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte’’);

ja nesen esat saņēmis(-usi) vai plānojat saņemt vakcīnu pret dzelteno drudzi.

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pirms Pemetrexed Teva lietošanas konsultējieties ar ārstu vai slimnīcas farmaceitu.

Ja Jums pašlaik ir vai agrāk ir bijuši nieru darbības traucējumi, konsultējieties ar ārstu vai slimnīcas

farmaceitu, jo varbūt Jūs nedrīkstat saņemt Pemetrexed Teva.

Pirms katras infūzijas Jums paņems asins paraugus, lai novērtētu, vai Jums ir pietiekama nieru un

aknu darbība un lai pārbaudītu, vai Jums ir pietiekami daudz asins šūnu, lai saņemtu Pemetrexed Teva. Ārsts var izlemt mainīt devu vai atlikt ārstēšanu atkarībā no Jūsu vispārējā stāvokļa un, ja asins šūnu skaits ir pārāk mazs. Ja Jūs saņemat arī cisplatīnu, ārsts pārliecināsies, vai Jums ir pietiekama hidratācija un saņemat atbilstošu ārstēšanu, lai pirms un pēc cisplatīna saņemšanas novērstu vemšanu.

Lūdzu, informējiet ārstu, ja Jums ir veikta vai ir paredzēta staru terapija, jo, lietojot Pemetrexed Teva, var būt agrīna vai vēlīna reakcija uz starojumu.

Ja nesen esat vakcinēts, lūdzu, pastāstiet to ārstam, jo, lietojot Pemetrexed Teva, tas var izraisīt nevēlamas blakusparādības.

Ja Jums pašreiz ir vai agrāk bijusi sirds slimība, lūdzu, pastāstiet to savam ārstam.

Ja Jums ap plaušām uzkrājas šķidrums, ārsts var izlemt izvadīt šo šķidrumu pirms Pemetrexed Teva lietošanas.

Bērni un pusaudži

Pemetrexed Teva nav paredzēts lietošanai pediatriskā populācijā.

Citas zāles un Pemetrexed Teva

Lūdzu, pastāstiet ārstam, ja Jūs lietojat jebkādas zāles sāpju vai iekaisuma (pietūkuma) ārstēšanai,

piemēram, zāles, ko sauc par nesteroīdajiem pretiekaisuma līdzekļiem (NPL), tajā skaitā zāles, ko pārdod bez ārsta receptes (piemēram, ibuprofēnu). Pieejami vairāku veidu NPL ar atšķirīgu darbības ilgumu.

Pamatojoties uz Jums plānoto Pemetrexed Teva infūzijas datumu un/vai nieru stāvokli, ārstam Jums jāiesaka, kādas zāles un kad Jūs varat lietot. Ja neesat pārliecināts, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu, vai kādas no Jūsu zālēm ir NPL.

Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.

Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte

Grūtniecība

Ja Jūs esat grūtniece vai plānojat grūtniecību, konsultējieties ar ārstu. Jāizvairās no Pemetrexed Teva lietošanas grūtniecības laikā. Ārsts apspriedīs ar Jums iespējamo risku, ko rada Pemetrexed Teva lietošana grūtniecības laikā. Ārstēšanas laikā ar Pemetrexed Teva sievietēm JĀLIETO efektīva kontracepcijas metode.

Barošana ar krūti

Ja Jūs barojat bērnu ar krūti, pastāstiet par to ārstam.

Ārstēšanas laikā ar Pemetrexed Teva bērna barošana ar krūti ir JĀPĀRTRAUC.

Fertilitāte

Vīriešiem nav ieteicams kļūt par bērna tēvu Pemetrexed Teva lietošanas laikā un līdz 6 mēnešiem pēc ārstēšanas, tādēļ Pemetrexed Teva terapijas laikā un vēl 6 mēnešus pēc tās jāizmanto efektīva kontracepcijas metode. Ja vēlaties kļūt par bērna tēvu ārstēšanas laikā vai 6 mēnešu laikā pēc zāļu saņemšanas, konsultējieties ar savu ārstu vai farmaceitu. Pirms ārstēšanas uzsākšanas Jūs varat konsultēties par spermas uzglabāšanu.

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana

Pemetrexed Teva Jums var izraisīt nogurumu. Esiet uzmanīgs, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot

mehānismus.

Pemetrexed Teva satur nātriju

Pemetrexed Teva 500 mg satur apmēram 2,3 mmol (aptuveni 54 mg) nātrija katrā flakonā, kas atbilst 2,7 % no rekomendētās maksimālās dienas devas pieaugušajam.Pemetrexed Teva 1000 mg satur 4,7 mmol nātrija (aptuveni 109 mg) nātrija katrā flakonā, kas atbilst 5,45 % no rekomendētās maksimālās dienas devas pieaugušajam.

Kā lietot Pemetrexed Teva

Pemetrexed Teva deva ir 500 miligrami uz katru ķermeņa virsmas laukuma kvadrātmetru. Jums izmērīs auguma garumu un Jūs nosvērs, lai aprēķinātu ķermeņa virsmas laukumu. Ārsts izmantos šo ķermeņa virsmas laukumu, lai aprēķinātu Jums pareizo devu. Šo devu var pielāgot vai ārstēšanu var atlikt atkarībā no Jūsu asins šūnu skaita un Jūsu vispārējā stāvokļa. Pirms ievadīšanas Jums slimnīcas farmaceits, medicīnas māsa vai ārsts sajauks Pemetrexed Teva pulveri ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām.

Jūs vienmēr saņemsiet Pemetrexed Teva infūzijas veidā kādā no vēnām. Infūzija ilgs aptuveni 10 minūtes.

Pemetrexed Teva lietošana kombinācijā ar cisplatīnu

Ārsts vai slimnīcas farmaceits noteiks Jums nepieciešamo devu, ņemot vērā Jūsu garumu un ķermeņa masu. Cisplatīnu arī ievada infūzijas veidā vienā no vēnām aptuveni 30 minūtes pēc tam, kad pabeigta Pemetrexed Teva infūzija. Cisplatīna infūzija ilgs aptuveni 2 stundas.

Parasti Jums infūzija jāsaņem vienu reizi 3 nedēļās.

Papildu zāles

Kortikosteroīdi: ārsts Jums parakstīs steroīdu tabletes (kas atbilst 4 miligramiem deksametazona divreiz dienā), kas Jums būs jālieto dienu pirms ārstēšanas ar Pemetrexed Teva, Pemetrexed Teva lietošanas dienā un dienu pēc tam. Šīs zāles Jums jālieto, lai samazinātu ādas reakciju biežumu un smaguma pakāpi, kas Jums var rasties pretvēža terapijas laikā.

Vitamīnu papildterapija: Pemetrexed Teva lietošanas laikā ārsts Jums parakstīs iekšķīgi folskābi (vitamīnu) vai folskābi saturošus multivitamīnus (350 – 1000 mikrogramus), kas Jums būs jālieto vienu reizi dienā. Jums jālieto vismaz 5 devas 7 dienas pirms pirmās Pemetrexed Teva devas lietošanas. Jums jāturpina lietot folskābi 21 dienu pēc Pemetrexed Teva pēdējās devas lietošanas. Jūs saņemsiet arī B12 vitamīna injekciju (1000 mikrogramus) nedēļu pirms Pemetrexed Teva lietošanas un pēc tam aptuveni vienu reizi 9 nedēļās (atbilstoši 3 Pemetrexed Teva terapijas kursiem). B12 vitamīns un folskābe Jums tiek ordinēti, lai samazinātu iespējamo pretvēža terapijas toksisko ietekmi.

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.

4. Iespējamās blakusparādības

Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.

Jums nekavējoties jāsazinās ar ārstu, ja pamanāt kādu no šīm reakcijām:

drudzis vai infekcija (bieži): ja Jums ir temperatūra 38ºC vai augstāka, svīšana vai citas infekcijas pazīmes (jo Jums var būt mazāk balto asins šūnu nekā norma, kas ir novērojams ļoti bieži). Infekcija (sepse) var būt smaga un izraisīt nāvi;

ja Jūs sajūtat sāpes krūtīs (bieži) vai Jums ir ātra sirdsdarbība (retāk);

ja Jums ir sāpes, apsārtums, pietūkums vai čūlas mutes dobumā (ļoti bieži);

alerģiska reakcija: ja Jums rodas izsitumi uz ādas (ļoti bieži)/dedzināšanas vai durstīšanas sajūta (bieži) vai drudzis (bieži). Retos gadījumos ādas reakcijas var būt smagas un izraisīt nāvi. Sazinieties ar savu ārstu, ja Jums ir smagi izsitumi, nieze vai bullas (Stīvensa-Džonsona sindroms vai toksiska epidermas nekrolīze);

ja Jums rodas nogurums, ģībšanas sajūta, viegli rodas elpas trūkums vai ja Jūs izskatāties bāls (jo Jums var būt mazāk hemoglobīna nekā norma, kas ir novērojams ļoti bieži);

ja Jums rodas asiņošana no smaganām, deguna vai mutes, vai asiņošana, kas neapstājas, sārts vai rozīgs urīns, negaidīts asinsizplūdums (jo Jums var būt mazāk trombocītu nekā norma, kas ir novērojams ļoti bieži);

ja Jums rodas pēkšņs elpas trūkums, stipras sāpes krūtīs vai klepus ar asiņainām krēpām (retāk) (tas var liecināt par trombu plaušu asinsvados).

Lietojot Pemetrexed Teva, iespējamās blakusparādības ir šādas.

Ļoti bieži: var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem

Mazs balto asins šūnu skaits.

Zems hemoglobīna līmenis (anēmija).

Mazs trombocītu skaits.

Caureja.

Vemšana.

Sāpes, apsārtums, pietūkums vai čūlas mutē.

Slikta dūša.

Ēstgribas zudums.

Nogurums (nespēks).

Izsitumi.

Matu izkrišana.

Aizcietējums.

Sajūtu zudums.

Nieres: izmainītas asins analīzes.

Bieži: var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem

Alerģiska reakcija: izsitumi uz ādas/dedzinoša vai durstoša sajūta.

Infekcija, ieskaitot sepsi.

Drudzis.

Atūdeņošanās (dehidratācija).

Nieru mazspēja.

Ādas kairinājums un nieze.

Sāpes krūtīs.

Muskuļu vājums.

Konjunktivīts (acs iekaisums).

Kuņģa darbības traucējumi.

Sāpes vēderā.

Garšas izmaiņas.

Aknas: izmainītas asins analīzes.

Asarojošas acis.

Pastiprināta ādas pigmentācija.

Retāk: var rasties līdz 1no 100 cilvēkiem

Akūta nieru mazspēja.

Ātra sirdsdarbība.

Barības vada gļotādas iekaisums novērots, lietojot Pemetrexed Teva/staru terapiju.

Kolīts (resnās zarnas gļotādas iekaisums ar vienlaicīgu zarnu vai taisnās zarnas asiņošanu).

Intersticiāls pneimonīts (rētaini plaušu gaisa maisu bojājumi).

Tūska (pārmērīga šķidruma uzkrāšanās organisma audos, kas rada pietūkumu).

Dažiem pacientiem bijusi sirdslēkme, insults vai „mikroinsults”, lietojot Pemetrexed Teva parasti kopā ar citu pretvēža terapiju.

Pancitopēnija — maza leikocītu, eritrocītu un trombocītu skaita kombinācija.

Pacientiem, kuri pirms Pemetrexed Teva terapijas, tās laikā vai pēc tās ārstēti arī ar staru terapiju, var rasties starojuma pneimonīts (plaušu gaisa maisu rētošanās, kas saistīta ar staru terapiju).

Ziņots par sāpēm ekstremitātēs, zemu temperatūru un ādas krāsas pārmaiņām.

Trombi plaušu asinsvados (plaušu embolija).

Reti: var rasties līdz 1 no 1000 cilvēkiem

Ar staru terapiju saistīti specifiski, smagi ādas bojājumi (smagam saules apdegumam līdzīgi ādas bojājumi), kas var rasties uz iepriekš apstarotas ādas vairākas dienas vai gadus pēc apstarošanas.

Bullozi stāvokļi (ar ādas lobīšanos saistītas slimības), ieskaitot Stīvensa-Džonsona sindromu un toksisku epidermas nekrolīzi.

Ar imunitāti saistīta hemolītiskā anēmija (antivielu izraisīta eritrocītu bojāeja).

Hepatīts (aknu iekaisums).

Anafilaktisks šoks (smaga alerģiska reakcija).

Nav zināmi: biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem

Pietūkums, sāpes un apsārtums apakšējās ekstremitātēs.

Pastiprināta urīna izdalīšanās.

Slāpes un pastiprināta ūdens uzņemšana.

Hipernatriēmija – paaugstināts nātrija līmenis asinīs.

Jums var rasties jebkurš no šiem simptomiem un/vai stāvokļiem. Ja Jums rodas kāda no šīm blakusparādībām, nekavējoties PASTĀSTIET ārstam.

Ja Jums ir šaubas par kādu blakusparādību, konsultējieties ar ārstu.

Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne:  HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv/?id=613&sa=613&top=3" www.zva.gov.lv

Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.

5. Kā uzglabāt Pemetrexed Teva

Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un flakona pēc ,,EXP’’. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Izšķīdinātie un infūziju šķīdumi: zāles jāizlieto nekavējoties. Ja zāles ir pagatavotas atbilstoši norādījumiem, pemetrekseda izšķīdināto un infūzijas šķīdumu ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā pierādīta līdz 24 stundām, uzglabājot ledusskapī (2°C - 8°C).

Šīs zāles paredzētas tikai vienreizējai lietošanai; neizlietotais šķīdums jāiznīcina atbilstoši vietējām

prasībām.

Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Pemetrexed Teva satur

Aktīvā viela ir pemetrekseds.

Pemetrexed Teva 500 mg: katrā flakonā ir 500 mg pemetrekseda (pemetrekseda dinātrija sāls veidā).

Pemetrexed Teva 1000 mg: katrā flakonā ir 1000 mg pemetrekseda (pemetrekseda dinātrija sāls veidā).

Pēc pagatavošanas katrā flakonā ir 25 mg/ml pemetrekseda. Pirms ievadīšanas veselības aprūpes speciālistam jāveic tālāka atšķaidīšana.

Citas sastāvdaļas ir mannīts (E421), nātrija hidroksīds un sālsskābe (pH pielāgošanai).

Pemetrexed Teva ārējais izskats un iepakojums

Pemetrexed Teva ir balts līdz gaiši dzeltens vai zaļgani dzeltens liofilizēts pulveris stikla flakonā infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai.

Katrs Pemetrexed Teva iepakojums satur 1 stikla flakonu, kas noslēgts ar hlorbutilgumijas aizbāzni un alumīnija vāciņu. Flakoni ir aizzīmogoti (pārklāti ar caurspīdīgu aizsargapvalku).

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

Teva B.V., Swensweg 5, Haarlem 2031 GA, Nīderlande

Ražotāji

Pharmachemie B.V., Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, Nīderlande

Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company, Táncsics Mihály út 82, H-2100 Gödöllő, Ungārija

Pliva Croatia Ltd., Prilaz baruna Filipovica 25, 10000 Zagreb, Horvātija

Teva Operations Poland Sp. z.o.o., Ul. Mogilska 80, 31-546 Krakow, Polija

Šīs zāles Eiropas Ekonomikas zonas (EEZ) dalībvalstīs ir reģistrētas ar šādiem nosaukumiem:

Austrijā, Vācijā: Pemetrexed ratiopharm 500 mg (1000 mg) Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Beļģijā: Pemetrexed Teva 500 mg (1000 mg) Poudre pour solution à diluer pour perfusion Bulgārijā, Lielbritānijā: Pemetrexed Teva 500 mg (1000 mg) Powder for Concentrate for solution for infusion Čehijā: Pemetrexed Teva 500 mg Dānijā, Igaunijā, Itālijā, Polijā, Zviedrijā: Pemetrexed Teva Francijā, Luksemburgā: Pemetrexed Teva 500 mg (1000 mg), poudre pour solution à diluer pour perfusion Grieķijā, Kiprā: Pemetrexed/Teva 500 mg Κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση Horvātijā: Pemetreksed Pliva 500 mg (1000 mg) prašak za koncentrat za otopinu za infuziju Īrijā: Pemetrexed Teva 500 mg Powder for Concentrate for Solution for Infusion Islandē: Pemetrexed Teva 500 mg (1000 mg) stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn Latvijā: Pemetrexed Teva 500 mg (1000 mg) pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Lietuvā: Pemetrexed Teva 500 mg milteliai infuzinio tirpalo koncentratui

Maltā: Pemetrexed Teva 500 mg Powder for Concentrate for Solution for Infusion Nīderlandē: Pemetrexed Teva 500mg, poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Portugālē: Pemetrexedo Teva Rumānijā: PEMETREXED TEVA 500 mg (1000 mg) pulbere pentru concentrat pentru soluţie injectabilă Slovākijā: Pemetrexed Teva 500 mg (1000 mg) prášok na prípravu infúzneho koncentrátu Slovēnijā: Pemetreksed Teva 500 mg (1000 mg) prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje Somijā: Pemetrexed Teva 500 mg (1000 mg) kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos Spānijā: Pemetrexed Teva 500 mg Polvo para concentrado para solucion para perfusion EFG Ungārijā: Pemetrexed Teva 500 mg (1000 mg) por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta 02/2019

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem.

Norādījumi par sagatavošanu lietošanai un iznīcināšanu

Pemetrekseda šķīdināšanas un turpmākas atšķaidīšanas laikā ievadīšanai intravenozas infūzijas

veidā ievērojiet aseptiku.

2. Aprēķiniet devu un nepieciešamo Pemetrexed Teva flakonu skaitu.

3. Pemetrexed Teva 500 mg

Izšķīdiniet 500 mg flakona saturu 20 ml 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām bez konservantiem, iegūstot šķīdumu, kas satur 25 mg pemetrekseda/ml.

Pemetrexed Teva 1000 mg

Izšķīdiniet 1000 mg flakona saturu 40 ml 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām bez konservantiem, iegūstot šķīdumu, kas satur 25 mg pemetrekseda/ml.

Viegli groziet flakonu, kamēr pulveris ir pilnīgi izšķīdis. Iegūtais šķīdums ir dzidrs un tā krāsa ir no bezkrāsainas līdz dzeltenai vai zaļgani dzeltenai. Pagatavotā šķīduma pH ir robežās no 6,6 līdz 7,8. Nepieciešama tālāka atšķaidīšana.

4. Atbilstošs pagatavotā pemetrekseda šķīduma tilpums jāatšķaida ar 100 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma injekcijām bez konservantiem un jāievada intravenozas infūzijas veidā 10 minūšu laikā.

5. Iepriekš norādītajā veidā pagatavotie pemetrekseda infūziju šķīdumi ir saderīgi ar poliolefīna ievadīšanas sistēmām un i.v. infūzijas maisiem. Pemetrekseds ir nesaderīgs ar kalciju saturošiem šķīdinātājiem, to skaitā Ringera laktāta šķīdumu injekcijām un Ringera šķīdumu injekcijām.

6. Parenterāli ievadāmās zāles pirms lietošanas vizuāli jāpārbauda, vai tās nesatur sīkas daļiņas un vai nav mainījusies to krāsa. Ja redzamas sīkas daļiņas, neievadiet zāles.

7. Pemetrekseda šķīdumi ir paredzēti tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai citi izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Piesardzības pasākumi pagatavošanas un ievadīšanas laikā

Tāpat kā, lietojot citus iespējami toksiskus pretvēža līdzekļus, pagatavojot pemetrekseda infūziju šķīdumus, jāievēro piesardzība. Ieteicams lietot cimdus. Ja pemetrekseda šķīdums nonāk saskarē ar ādu, nekavējoties un rūpīgi nomazgājiet ādu ar ziepēm un ūdeni. Ja pemetrekseda šķīdumi nonāk saskarē ar gļotādām, noskalojiet tās rūpīgi ar ūdeni. Pemetrekseds nav čūlas veidojošs līdzeklis. Specifiska antidota pemetrekseda ekstravazācijas gadījumā nav. Dažos gadījumos ziņots par pemetrekseda ekstravazāciju, ko pētnieki nevērtēja kā nopietnu. Ekstravazācija jāārstē atbilstoši vietējai standarta praksei, tāpat kā lietojot citus čūlas neveidojošus līdzekļus.

SASKAŅOTS ZVA 11-04-2019

EQ PAGE 2 Version: 2019-02-11_var005_4.1

Version: 2015-12-14_registration_0.1

EQ PAGE 1

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Pemetrexed Teva 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

Pemetrexed Teva 1000 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

500 mg

Katrā flakonā ir 500 mg pemetrekseda (pemetrekseda dinātrija sāls veidā) (pemetrexedum).

1000 mg

Katrā flakonā ir 1000 mg pemetrekseda (pemetrekseda dinātrija sāls veidā) (pemetrexedum).

Pēc pagatavošanas (skatīt 6.6. apakšpunktu) katrā flakonā ir 25 mg/ml pemetrekseda.

Palīgviela ar zināmu iedarbību

500 mg

Katrā flakonā ir apmēram 2,3 mmol nātrija (aptuveni 54 mg).

1000 mg

Katrā flakonā ir apmēram 4,7 mmol nātrija (aptuveni 109 mg).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai.

Balts līdz gaiši dzeltens vai zaļgani dzeltens liofilizēts pulveris.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Ļaundabīga pleiras mezotelioma

Pemetrexed Teva kombinācijā ar cisplatīnu indicēts iepriekš ar ķīmijterapiju neārstētu pacientu, kuriem ir nerezecējama ļaundabīga pleiras mezotelioma, ārstēšanai.

Nesīkšūnu plaušu vēzis

Pemetrexed Teva kombinācijā ar cisplatīnu ir indicēts pirmās izvēles terapijai pacientiem ar lokāli

progresējošu vai metastātisku nesīkšūnu plaušu vēzi bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pemetrexed Teva indicēts kā monoterapija lokāli progresējoša vai metastātiska nesīkšūnu plaušu vēža bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas uzturošai terapijai pacientiem, kuriem slimība nav progresējusi uzreiz pēc platīnu saturošas ķīmijterapijas (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pemetrexed Teva ir indicēts otrās izvēles monoterapijai pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku nesīkšūnu plaušu vēzi bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Pemetrexed Teva drīkst lietot tikai pretvēža ķīmijterapijas lietošanā kvalificēta ārsta uzraudzībā.

Pemetrexed Teva kombinācijā ar cisplatīnu

Ieteicamā Pemetrexed Teva deva ir 500 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma (ĶVL), ievadot intravenozas infūzijas veidā 10 minūšu laikā katra 21 dienas cikla pirmajā dienā. Ieteicamā cisplatīna deva ir 75 mg/m2 ĶVL infūzijas veidā 2 stundu laikā aptuveni 30 minūtes pēc pemetrekseda infūzijas katra 21 dienas cikla pirmajā dienā. Pirms un/vai pēc cisplatīna lietošanas pacientam jāsaņem atbilstoša pretvemšanas ārstēšana un atbilstoša hidratācija (specifiskus norādījumus par devu skatīt arī cisplatīna zāļu aprakstā).

Pemetrexed Teva monoterapijā

Pacientiem, kuriem ārstē nesīkšūnu plaušu vēzi pēc iepriekš veiktas ķīmijterapijas, ieteicamā Pemetrexed Teva deva ir 500 mg/m2 ĶVL, ievadot intravenozas infūzijas veidā 10 minūšu laikā katra 21 dienas cikla pirmajā dienā.

Premedikācijas shēma

Lai mazinātu ādas reakciju sastopamību un smaguma pakāpi, jālieto kortikosteroīdi dienu pirms pemetrekseda lietošanas, lietošanas dienā un vienu dienu pēc tam. Kortikosteroīdam jāatbilst 4 mg deksametazona, ko lieto iekšķīgi divreiz dienā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lai mazinātu toksicitāti, ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem jāsaņem arī vitamīnu papildterapija (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem jālieto folskābe iekšķīgi vai folskābi saturoši multivitamīni (350 – 1000 mikrogramu) katru dienu. 7 dienas pirms pemetrekseda pirmās devas ievadīšanas jālieto vismaz 5 devas folskābes un jāturpina to lietot visu terapijas kursu un 21 dienu pēc pemetrekseda pēdējās devas. Pacientiem jāsaņem arī intramuskulāra B12 vitamīna injekcija (1000 mikrogrami) nedēļu pirms pemetrekseda pirmās devas ievadīšanas un pēc tam vienu reizi ik pēc 3 cikliem. Turpmākas B12 vitamīna injekcijas var veikt tajā pašā dienā, kad tiek lietots pemetrekseds.

Kontrole

Pacienti, kuri saņem pemetreksedu, jākontrolē pirms katras devas lietošanas, veicot pilnu asins analīzi, tajā skaitā nosakot leikocītu formulu un trombocītu skaitu. Pirms katra ķīmijterapijas kursa jāpaņem asinis bioķīmiskām analīzēm, lai novērtētu nieru un aknu darbību. Pirms jebkura ķīmijterapijas cikla uzsākšanas pacientiem jāatbilst šādiem kritērijiem: absolūtajam neitrofilo leikocītu skaitam (ANS) jābūt ≥1500 šūnas/mm3 un trombocītu skaitam jābūt ≥100 000 šūnas/mm3.

Kreatinīna klīrensam jābūt ≥45 ml/min.

Kopējam bilirubīna līmenim jābūt ≤1,5 reizes virs normas augšējās robežas. Sārmainās fosfatāzes (SF), aspartātaminotransferāzes (AsAT) un alanīnaminotransferāzes (AlAT) līmenim jābūt ≤3 reizes virs normas augšējās robežas. Ja audzējs ir skāris aknas, pieņemams ir sārmainās fosfatāzes, AsAT un AlAT līmenis ≤5 reizes virs normas augšējās robežas.

Devas pielāgošana

Devas pielāgošana nākamā cikla sākumā jāveic, ņemot vērā mazāko asins šūnu skaitu vai maksimālo nehematoloģisko toksicitāti no iepriekšējā terapijas cikla. Ārstēšanu var atlikt, lai dotu pietiekamu laiku atlabšanai. Pēc atlabšanas pacienti jāārstē atkārtoti, izmantojot 1., 2. un 3. tabulā sniegtās vadlīnijas, kas piemērojamas, ja Pemetrexed Teva lieto monoterapijā vai kombinācijā ar cisplatīnu.

1. tabula. Pemetrexed Teva (monoterapijā vai kombinētā terapijā)

un cisplatīna devas pielāgošanas tabula – hematoloģiskā toksicitāte

Mazākais ANS <500/mm3 un mazākais trombocītu skaits ≥50 000/mm3

75% no iepriekšējās devas (gan Pemetrexed Teva, gan cisplatīnam)

Mazākais trombocītu skaits < 50 000/mm3

neatkarīgi no mazākā ANS

75% no iepriekšējās devas (gan Pemetrexed Teva, gan cisplatīnam)

Mazākais trombocītu skaits <50 000/mm3 ar

asiņošanua neatkarīgi no mazākā ANS

50% no iepriekšējās devas (gan Pemetrexed Teva, gan cisplatīnam)

a Šie kritēriji atbilst Nacionālā Vēža institūta vispārējo toksicitātes kritēriju (VTK v2.0; NVI 1998)

≥VTK 2. pakāpes asiņošanas definīcijai.

Ja pacientam rodas ≥3. pakāpes nehematoloģiska toksicitāte (izņemot neirotoksicitāti), Pemetrexed Teva lietošana jāpārtrauc līdz rādītājs atjaunojas pacienta pirmsterapijas līmenī vai zemākā. Ārstēšana jāatsāk atbilstoši 2. tabulā sniegtajām vadlīnijām.

2. tabula. Pemetrexed Teva (monoterapijā vai kombinētā terapijā) un

Cisplatīna devas pielāgošanas tabula – nehematoloģiskā toksicitātea, b

Pemetrexed Teva deva

(mg/m2)

Cisplatīna deva

(mg/m2)

Jebkura 3. vai 4. pakāpes

toksicitāte, izņemot mukozītu

75% no iepriekšējās devas

75% no iepriekšējās devas

Jebkura caureja, kuras dēļ

nepieciešama stacionēšana

(neatkarīgi no pakāpes), vai 3. vai 4. pakāpes caureja

75% no iepriekšējās devas

75% no iepriekšējās devas

3. vai 4. pakāpes mukozīts

50% no iepriekšējās devas

100% no iepriekšējās devas

a Nacionālā Vēža institūta vispārējie toksicitātes kritēriji (VTK v2.0; NVI 1998).

b Izņemot neirotoksicitāti.

Neirotoksicitātes gadījumā ieteicamā Pemetrexed Teva un cisplatīna devas pielāgošana ir aprakstīta 3. tabulā.

Pacientam ir jāpārtrauc terapija, ja rodas 3. vai 4. pakāpes neirotoksicitāte.

3. tabula. Pemetrexed Teva (monoterapijā vai kombinētā terapijā) un cisplatīna devas

pielāgošanas tabula – neirotoksicitāte

VTK a pakāpe

Pemetrexed Teva deva (mg/m2)

Cisplatīna deva (mg/m2)

0. – 1.

100% no iepriekšējās devas

100% no iepriekšējās devas

2.

100% no iepriekšējās devas

50% no iepriekšējās devas

a Nacionālā Vēža institūta vispārējie toksicitātes kritēriji (VTK v2.0; NVI 1998).

Ārstēšana ar Pemetrexed Teva jāpārtrauc, ja pacientam rodas 3. vai 4. pakāpes hematoloģiska vai nehematoloģiska toksicitāte pēc 2 devas samazināšanas reizēm vai nekavējoties, ja tiek novērota 3. vai 4. pakāpes neirotoksicitāte.

Gados vecāki cilvēki: klīniskos pētījumos nav konstatēts, ka 65 gadus veciem vai vecākiem cilvēkiem ir paaugstināts nevēlamo blakusparādību risks, salīdzinot ar pacientiem, kuri ir jaunāki par 65 gadiem.

Cita veida devas samazināšana papildus tai, kas ieteikta visiem pacientiem, nav nepieciešama.

Pediatriskā populācija: Pemetrexed Teva nav paredzēts lietošanai pediatriskā populācijā ļaundabīgas pleiras mezoteliomas un nesīkšūnu plaušu vēža gadījumā.

Nieru darbības traucējumi (standarta Cockcroft un Gault formula vai glomerulārās filtrācijas ātrums, kas noteikts ar Tc99m-DPTA seruma klīrensa metodi): pemetrekseds tiek izvadīts galvenokārt neizmainītā veidā caur nierēm. Klīniskajos pētījumos pacientiem ar kreatinīna klīrensu ≥ 45 ml/min, nebija nepieciešama cita veida devas pielāgošana kā tikai tā, kas ieteikta visiem pacientiem. Dati par pemetrekseda lietošanu pacientiem ar kreatinīna klīrensu mazāku par 45 ml/min nav pietiekami, tādēļ pemetrekseda lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi: sakarība starp AsAT, AlAT vai kopējā

bilirubīna līmeni un pemetrekseda farmakokinētiku nav konstatēta. Tomēr pacienti ar aknu darbības traucējumiem, piemēram, tie, kuriem bilirubīna līmenis >1,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu un/vai aminotransferāžu līmenis >3,0 reižu pārsniedz normas augšējo robežu (nav metastāžu aknās), vai >5,0 reizes pārsniedz normas augšējo robežu (ir metastāzes aknās), nav specifiski pētīti.

Lietošanas veids

Informāciju par piesardzības pasākumiem, kas jāveic pirms rīkošanās ar šīm zālēm vai to lietošanas laikā, skatīt 6.6. apakšpunktā. Pemetrexed Teva jāievada intravenozas infūzijas veidā 10 minūšu laikā katra 21 dienas cikla pirmajā dienā. Ieteikumus par zāļu sagatavošanu un atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Bērna barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Vienlaicīga dzeltenā drudža vakcīnas ievadīšana (skatīt 4.5 apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pemetrekseds var nomākt kaulu smadzeņu darbību, kas izpaužas ar neitropēniju, trombocitopēniju un anēmiju (vai pancitopēniju) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Kaulu smadzeņu nomākums parasti ir devu ierobežojoša toksicitāte. Jānovēro, vai pacientiem terapijas laikā nerodas kaulu smadzeņu nomākums, un pemetreksedu nedrīkst ievadīt pacientiem, kamēr absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANS) nav atjaunojies ≥1500 šūnu/mm3 līmenī un trombocītu skaits nav atjaunojies ≥100 000 šūnu/mm3 līmenī. Devu turpmākos ciklos samazina, ņemot vērā mazāko ANS, trombocītu skaitu un maksimālo nehematoloģisko toksicitāti, kas novērota iepriekšējā ciklā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Mazāka toksicitāte un samazināta 3./4. pakāpes hematoloģiskas un nehematoloģiskas toksicitātes, piemēram, neitropēnijas, febrilas neitropēnijas un infekcijas ar 3./4. pakāpes neitropēniju sastopamība ir ziņota, ja iepriekš ir veikta ārstēšana ar folskābi un B12 vitamīnu. Tādēļ visiem pacientiem, kuri tiek ārstēti ar pemetreksedu, jāiesaka lietot profilaktiski folskābi un B12 vitamīnu, lai samazinātu ar ārstēšanu saistīto toksicitāti (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar kortikosteroīdu, ziņots par ādas reakcijām. Iepriekšēja ārstēšana ar deksametazonu (vai līdzvērtīgām zālēm) var samazināt ādas reakciju sastopamību un smaguma pakāpi (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pētīts nepietiekams daudzums pacientu, kuriem kreatinīna klīrenss ir mazāks par 45 ml/min. Tādēļ pemetrekseda lietošana pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir <45 ml/min, nav ieteicama (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 45‑79 ml/min) jāizvairās no tādu nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NPL) kā ibuprofēns un aspirīns (>1,3 g dienā) lietošanas 2 dienas pirms pemetrekseda lietošanas, tā lietošanas dienā un vismaz 2 dienas pēc tam (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, kuri ir piemēroti pemetrekseda terapijai, NPL ar ilgu eliminācijas pusperiodu lietošana jāpārtrauc vismaz 5 dienas pirms pemetrekseda lietošanas, tā lietošanas dienā un vismaz 2 dienas pēc tam (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietojot pemetreksedu vienu pašu vai kopā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, ir ziņots par nopietniem nieru darbības traucējumiem, tajā skaitā par akūtu nieru mazspēju. Daudziem pacientiem, kuriem radās šādi traucējumi, bija nieru darbības traucējumu riska faktori, tajā skaitā dehidratācija, hipertensija vai cukura diabēts anamnēzē. Pēcreģistrācijas periodā, lietojot pemetreksedu vienu pašu vai kopā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, ir ziņots arī par nefrogēnu bezcukura diabētu un nieru tubulāru nekrozi. Vairums no šīm blakusparādībām izzuda pēc pemetrekseda lietošanas pārtraukšanas. Pacienti regulāri jākontrolē, vai nav akūta tubulāra nekroze, pavājināta nieru darbība un nefrogēna bezcukura diabēta pazīmes un simptomi (piemēram, hipernatrēmija).

Šķidruma trešajā telpā, piemēram, izsvīduma pleirā vai ascīta, ietekme uz pemetreksedu nav pilnīgi noskaidrota. Pemetrekseda 2. fāzes pētījumā 31 pacientam ar norobežotu audzēju un stabilu šķidruma tilpumu trešajā telpā nebija atšķirības koncentrācijā plazmā vai klīrensā, kas standartizēti pēc pemetrekseda devas, salīdzinot ar pacientiem bez šķidruma uzkrāšanās trešajā telpā. Tādēļ ir jāapsver trešās telpas šķidruma uzkrāšanās drenāža pirms ārstēšanas ar pemetreksedu, bet tā var arī nebūt nepieciešama.

Kombinācijā ar cisplatīnu lietota pemetrekseda kuņģa-zarnu trakta toksicitātes dēļ novēroja smagu dehidratāciju. Tāpēc pacientiem pirms un/vai pēc terapijas jāsaņem adekvāta pretvemšanas ārstēšana un atbilstoša hidratācija.

Pemetrekseda klīniskajos pētījumos, parasti lietojot kombinācijā ar citu citotoksisku līdzekli, retāk radās smagi kardiovaskulāri traucējumi, tajā skaitā miokarda infarkts, un cerebrovaskulāri traucējumi. Vairumam pacientu, kuriem novēroja šos traucējumus, jau iepriekš bija kardiovaskulāri riska faktori (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Vēža pacientiem bieži ir nomākta imunitāte. Tādēļ nav ieteicams vienlaicīgi ievadīt dzīvas novājinātas vakcīnas (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Pemetreksedam var būt ģenētiski bojājoša iedarbība. Dzimumbriedumu sasniegušajiem vīriešiem ieteicams nekļūt par bērna tēvu ārstēšanas laikā un līdz 6 mēnešiem pēc tam. Ieteicams lietot kontracepcijas līdzekļus vai atturēties no dzimumdzīves. Tā kā pemetrekseda terapija var izraisīt neatgriezenisku neauglību, vīriešiem pirms ārstēšanas uzsākšanas ieteicams konsultēties par spermas uzglabāšanu.

Reproduktīvā vecuma sievietēm ārstēšanas laikā ar pemetreksedu jālieto efektīva kontracepcijas metode (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri pirms vai pēc pemetrekseda terapijas, vai tās laikā ir ārstēti ar staru terapiju, ir ziņots par jonizējoša starojuma izraisītu pneimonītu. Šiem pacientiem jāpievērš īpaša uzmanība, kā arī jāievēro piesardzība, lietojot citus radiosensibilizējošus līdzekļus.

Pacientiem, kuri pirms vairākām nedēļām vai gadiem saņēmuši staru terapiju, ziņots par staru terapijas atcelšanas sindromu (specifiskiem, smagiem, ar staru terapiju saistītiem ādas bojājumiem).

Palīgviela

Nātrijs

500 mg

Zāles satur aptuveni 2,3 mmol (aptuveni 54 mg) nātrija katrā flakonā, kas atbilst 2,7 % no PVO rekomendētās maksimālās dienas devas - 2 g pieaugušajam.

1000 mg

Zāles satur aptuveni 4,7 mmol (aptuveni 109 mg) nātrija katrā flakonā, kas atbilst 5,45 % no PVO rekomendētās maksimālās dienas devas - 2 g pieaugušajam.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pemetrekseds, galvenokārt, tiek izvadīts neizmainītā veidā caur nierēm tubulārās sekrēcijas ceļā un mazākā mērā glomerulārās filtrācijas ceļā. Lietošana vienlaicīgi ar nefrotoksiskām zālēm (piemēram, aminoglikozīdiem, cilpas diurētiskiem līdzekļiem, platīna savienojumiem, ciklosporīnu) var aizkavēt pemetrekseda klīrensu. Šī kombinācija jālieto piesardzīgi. Nepieciešamības gadījumā stingri jākontrolē kreatinīna klīrenss.

Lietojot vienlaicīgi ar vielām, kas arī tiek sekretētas kanāliņos (piemēram, probenecīdu, penicilīnu), var aizkavēties pemetrekseda klīrenss. Jāievēro piesardzība, ja šīs zāles tiek kombinētas ar pemetreksedu. Nepieciešamības gadījumā rūpīgi jākontrolē kreatinīna klīrenss.

Pacientiem ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss ≥80 ml/min) nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu lielu devu lietošana (NPL, piemēram, ibuprofēna >1600 mg dienā) un aspirīna lietošana lielās devās (≥1,3 g dienā) var mazināt pemetrekseda elimināciju un līdz ar to palielināt pemetrekseda nevēlamo blakusparādību rašanos. Tādēļ jāievēro piesardzība, lietojot lielas NPL devas vai aspirīnu vienlaicīgi ar pemetreksedu pacientiem ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss ≥ 80ml/min). Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 45‑79 ml/min) jāizvairās no pemetrekseda lietošanas vienlaicīgi ar NPL (piemēram, ibuprofēnu) vai aspirīnu lielākā devā 2 dienas pirms pemetrekseda lietošanas, tā lietošanas dienā un 2 dienas pēc tam (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Tā kā nav datu par iespējamo mijiedarbību ar NPL, kam ir garāki eliminācijas pusperiodi, piemēram, piroksikāmu vai rofekoksibu, to lietošana vienlaicīgi ar pemetreksedu pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem jāpārtrauc vismaz 5 dienas pirms pemetrekseda lietošanas, tā lietošanas dienā un vismaz 2 dienas pēc tam (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja nepieciešama vienlaicīga NPL lietošana, pacienti ir rūpīgi jākontrolē, vai nerodas toksicitāte, īpaši mielosupresija un kuņģa-zarnu trakta toksicitāte.

Pemetrekseds ierobežoti metabolizējas aknās. In vitro pētījumu ar cilvēka aknu mikrosomām rezultāti liecina, ka pemetrekseds neizraisīs klīniski nozīmīgu CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 un CYP1A2 metabolizēto zāļu metaboliskā klīrensa inhibīciju.

Visiem citotoksiskiem līdzekļiem kopīga mijiedarbība:

paaugstināta trombožu riska dēļ vēža pacientiem bieži tiek lietoti antikoagulanti. Izteiktās koagulācijas stāvokļa dažādības dēļ vienam pacientam slimību laikā un iespējamās mijiedarbības dēļ starp perorālajiem antikoagulantiem un pretvēža ķīmijterapiju biežāk jākontrolē INR (International Normalised Ratio - Starptautiskais standartizētais koeficients), ja tiek pieņemts lēmums ārstēt pacientu ar perorālajiem antikoagulantiem.

Vienlaicīga lietošana kontrindicēta: dzeltenā drudža vakcīna: letālas ģeneralizētas seruma slimības risks (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama: dzīvas novājinātas vakcīnas (izņemot dzeltenā drudža vakcīnu, ar kuru vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta): sistēmiskas, iespējami letālas slimības risks. Paaugstināts risks ir pacientiem, kuriem jau ir pamatslimības nomākta imunitāte. Izmantojiet inaktivētās vakcīnas (poliomielīts), ja tādas ir (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā ar pemetreksedu jālieto efektīva kontracepcijas metode. Pemetreksedam iespējama ģenētiski bojājoša iedarbība. Dzimumbriedumu sasniegušiem vīriešiem nav ieteicams kļūt par bērna tēvu ārstēšanas laikā un vēl līdz 6 mēnešiem pēc tam. Ieteicams lietot kontracepcijas līdzekļus vai atturēties no dzimumdzīves.

Grūtniecība

Datu par pemetrekseda lietošanu grūtniecēm nav, bet pemetrekseds, tāpat kā citi antimetabolīti, lietojot grūtniecības laikā, var izraisīt nopietnus iedzimtus defektus. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par reproduktīvu toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pemetreksedu grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja ir absolūta nepieciešamība, rūpīgi apsverot tā lietošanas nepieciešamību mātei un risku auglim (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai pemetrekseds izdalās mātes pienā cilvēkam, un nevar izslēgt nevēlamu ietekmi uz zīdaini. Pemetrekseda terapijas laikā jāpārtrauc bērna barošana ar krūti (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Ņemot vērā, ka pemetrekseds var izraisīt neatgriezenisku neauglību, pirms ārstēšanas vīriešiem

ieteicams konsultēties par spermas uzglabāšanu.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus nav veikti. Tomēr ir

ziņots, ka pemetrekseds var izraisīt nogurumu. Tādēļ pacienti jābrīdina nevadīt transportlīdzekļus un

neapkalpot mehānismus, ja šis traucējums rodas.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk saistībā ar pemetrekseda monoterapijas vai kombinētas terapijas lietošanu ziņots par šādām blakusparādībām: kaulu smadzeņu nomākums, kas izpaužas kā anēmija, neitropēnija, leikopēnija, trombocitopēnija; un toksiska ietekme uz kuņģa-zarnu traktu, kas izpaužas kā anoreksija, slikta dūša, vemšana, caureja, aizcietējums, faringīts, mukozīts un stomatīts. Citas nevēlamās blakusparādības ir toksiska ietekme uz nierēm, paaugstināts aminotransferāžu līmenis, alopēcija, nogurums, dehidratācija, izsitumi, infekcija/sepse un neiropātija. Reti novērots Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiska epidermas nekrolīze.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Tālāk tabulā norādīts nevēlamo blakusparādību biežums un smaguma pakāpe, par ko ziņoja >5% no 168 mezoteliomas pacientiem, kuri bija randomizēti, lai saņemtu cisplatīnu un pemetreksedu, un 163 mezoteliomas pacientiem, kuri bija randomizēti, lai saņemtu tikai cisplatīnu. Abās ārstēšanas grupās šie ķīmijterapiju iepriekš nesaņēmušie pacienti saņēma pilnu folskābes un B12 vitamīna papildterapiju.

Nevēlamās blakusparādības

Biežums: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 un <1/10); retāk (≥1/1000 un <1/100); reti (≥1/10000 un

<1/1000); ļoti reti (<1/10000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem - spontānie

ziņojumi).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Orgānu

Sistēmu klasifikācija

Biežums

Traucējums*

Pemetrekseds/cisplatīns

Cisplatīns

(N=168)

(N=163)

Visu

pakāpju

toksicitāte (%)

3.–4. pakāpes

toksicitāte

(%)

Visu

pakāpju

toksicitāte (%)

3.–4. pakāpes

toksicitāte (%)

Asins

un

limfātiskās

sistēmas

traucējumi

Ļoti bieži

Samazināts

neitrofilo

leikocītu/

granulocītu

skaits

56,0

23,2

13,5

3,1

Samazināts

leikocītu skaits

53,0

14,9

16,6

0,6

Pazemināts

hemoglobīna

līmenis

26,2

4,2

10,4

0,0

Samazināts

trombocītu

skaits

23,2

5,4

8,6

0,0

Vielmaiņas

un uztures

traucējumi

Bieži

Dehidratācija

6,5

4,2

0,6

0,6

Nervu

sistēmas

traucējumi

Ļoti bieži

Sensora

neiropātija

10,1

0,0

9,8

0,6

Bieži

Garšas sajūtas

traucējumi

7,7

0,0***

6,1

0,0***

Acu

bojājumi

Bieži

Konjunktivīts

5,4

0,0

0,6

0,0

Kuņģa-zarnu

trakta

traucējumi

Ļoti bieži

Caureja

16,7

3,6

8,0

0,0

Vemšana

56,5

10,7

49,7

4,3

Stomatīts/faringīts

23,2

3,0

6,1

0,0

Slikta dūša

82,1

11,9

76,7

5,5

Anoreksija

20,2

1,2

14,1

0,6

Aizcietējums

11,9

0,6

7,4

0,6

Bieži

Dispepsija

5,4

0,6

0,6

0,0

Ādas un

zemādas

audu

bojājumi

Ļoti bieži

Izsitumi

16,1

0,6

4,9

0,0

Alopēcija

11,3

0,0***

5,5

0,0***

Nieru un

urīnizvades

sistēmas

traucējumi

Ļoti bieži

Kreatinīna

līmeņa

paaugstināšanās

10,7

0,6

9,8

1,2

Samazināts

kreatinīna

klīrenss**

16,1

0,6

17,8

1,8

Vispārēji

traucējumi

un reakcijas

ievadīšanas

vietā

Ļoti bieži

Nespēks

47,6

10,1

42,3

9,2

* Informāciju par visām toksicitātes pakāpēm, izņemot “samazināts kreatinīna klīrenss”, skatīt Nacionālā Vēža institūta VTK 2. versijā.

**, kas atvasināts no termina “citi nieru/uroģenitālie traucējumi”.

*** Saskaņā ar Nacionālā Vēža institūta VTK (v2.0; NVI 1998) par garšas sajūtas traucējumiem un alopēciju ir jāziņo tikai kā par 1. vai 2. pakāpes.

Šīs tabulas mērķiem tika izmantota 5% robežvērtība visu traucējumu iekļaušanai, ja ziņotājs uzskatīja, ka, iespējams, pastāv saistība ar pemetreksedu un cisplatīnu.

Klīniski nozīmīgas VTK toksicitātes, par kurām ziņoja ≥1% un ≤5% pacientu, kuri randomizēti, lai saņemtu cisplatīnu un pemetreksedu, ir nieru mazspēja, infekcija, pireksija, febrila neitropēnija, paaugstināts AsAT, AlAT un GGT līmenis, nātrene un sāpes krūtīs.

Klīniski nozīmīgas VTK toksicitātes, par kurām ziņoja <1% pacientu, kuri randomizēti, lai saņemtu cisplatīnu un pemetreksedu, ir aritmija un motora neiropātija.

Tālāk tabulā norādīts nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums un smaguma pakāpe, par ko ziņoja > 5% no 265 pacientiem, kas nejaušināti saņēma tikai vienu līdzekli – pemetreksedu – kopā ar folskābes un B12 vitamīna papildterapiju, un 276 pacientiem, kuri nejaušināti saņēma tikai vienu līdzekli – docetakselu. Visiem pacientiem bija diagnosticēts lokāli progresējošs vai metastātisks nesīkšūnu plaušu vēzis un visi iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju.

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums

Traucējums*

Pemetrekseds

N=265

Docetaksels

N=276

Visu

pakāpju

toksicitāte (%)

3.–4. pakāpes

toksicitāte

(%)

Visu

pakāpju

toksicitāte (%)

3.–4. pakāpes

toksicitāte

(%)

Asins un

limfātiskās

sistēmas

traucējumi

Ļoti bieži

Samazināts

neitrofilo

leikocītu/

granulocītu

skaits

10,9

5,3

45,3

40,2

Samazināts

leikocītu skaits

12,1

4,2

34,1

27,2

Pazemināts

hemoglobīna

līmenis

19,2

4,2

22,1

4,3

Bieži

Samazināts

trombocītu

skaits

8,3

1,9

1,1

0,4

Kuņģa-zarnu

trakta

traucējumi

Ļoti bieži

Caureja

12,8

0,4

24,3

2,5

Vemšana

16,2

1,5

12,0

1,1

Stomatīts/

faringīts

14,7

1,1

17,4

1,1

Slikta dūša

30,9

2,6

16,7

1,8

Anoreksija

21,9

1,9

23,9

2,5

Bieži

Aizcietējums

5,7

0,0

4,0

0,0

Aknu

un/vai žults

izvades sistēmas

traucējumi

Bieži

AlAT līmeņa

paaugstināšanās

7,9

1,9

1,4

0,0

AsAT līmeņa

paaugstināšanās

6,8

1,1

0,7

0,0

Ādas un

zemādas

audu bojājumi

Ļoti bieži

Izsitumi/

lobīšanās

14,0

0,0

6,2

0,0

Bieži

Nieze

6,8

0,4

1,8

0,0

Alopēcija

6,4

0,4**

37,7

2,2**

Vispārēji

traucējumi

un reakcijas

ievadīšanas

vietā

Ļoti bieži

Nespēks

34,0

5,3

35,9

5,4

Bieži

Drudzis

8,3

0,0

7,6

0,0

*Informāciju par visām toksicitātes pakāpēm skatīt Nacionālā Vēža institūta VTK 2. versijā.

** Saskaņā ar Nacionālā Vēža institūta VTK (v2.0; NVI 1998) par alopēciju jāziņo tikai kā par 1. vai 2. pakāpes alopēciju.

Šīs tabulas mērķiem tika izmantota 5% robežvērtība visu traucējumu iekļaušanai, ja ziņotājs uzskatīja, ka, iespējams, pastāv saistība ar pemetreksedu.

Klīniski nozīmīgas VTK toksicitātes, par kurām ziņots ≥ 1% un ≤5% pacientu, kuri randomizēti, lai saņemtu pemetreksedu, ir infekcija bez neitropēnijas, febrila neitropēnija, alerģiska reakcija/paaugstināta jutība, paaugstināts kreatinīna līmenis, motora neiropātija, sensora neiropātija, erythema multiforme un sāpes vēderā.

Klīniski nozīmīgas VTK toksicitātes, par kurām ziņots <1% pacientu, kuri randomizēti, lai saņemtu pemetreksedu, ir supraventrikulāras aritmijas.

Klīniski nozīmīgas 3. un 4. pakāpes laboratoriskās toksicitātes bija līdzīgas trīs pemetrekseda monoterapijas 2. fāzes pētījumu integrētajos rezultātos (n = 164) un iepriekš aprakstītajā 3. fāzes pemetrekseda monoterapijas pētījumā, izņemot neitropēniju (attiecīgi 12,8%, salīdzinot ar 5,3%) un alanīnaminotransferāzes līmeņa paaugstināšanos (attiecīgi 15,2%, salīdzinot ar 1,9%). Šīs atšķirības, iespējams, bija saistītas ar pacientu populācijas atšķirībām, jo 2. fāzes pētījumos bija iekļautas gan ķīmijterapiju nesaņēmušas, gan iepriekš intensīvi ārstētas krūts vēža pacientes ar esošām metastāzēm aknās un/vai patoloģiskiem sākotnējiem aknu funkcionālo testu rezultātiem.

Zemāk esošajā tabulā ir norādīts to nevēlamo blakusparādību biežums un smaguma pakāpe, kuras, iespējams, ir izraisījušas pētāmās zāles un par kurām ir ziņots >5% no 839 pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi, kuri tika randomizēti, lai saņemtu cisplatīnu un pemetreksedu, un 830 pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi, kuri tika randomizēti, lai saņemtu cisplatīnu un gemcitabīnu. Visi pacienti saņēma pētāmās zāles kā sākotnējo terapiju lokāli progresējoša vai metastātiska nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai, un pacienti abās grupās saņēma pilnu papildterapiju ar folskābi un B12 vitamīnu.

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums

Traucējums**

Pemetrekseds/cisplatīns

(N = 839)

Gemcitabīns/cisplatīns

(N = 830)

Visu

pakāpju

toksicitāte (%)

3.–4. pakāpes

toksicitāte

(%)

Visu

pakāpju

toksicitāte (%)

3.–4. pakāpes

toksicitāte

(%)

Asins un

limfātiskās

sistēmas

traucējumi

Ļoti bieži

Pazemināts hemoglobīna līmenis

33,0*

5,6*

45,7*

9,9*

Samazināts neitrofilo leikocītu/granulocītu skaits

29,0*

15,1*

38,4*

26,7*

Samazināts leikocītu skaits

17,8

4,8*

20,6

7,6*

Samazināts trombocītu skaits

10,1*

4,1*

26,6*

12,7*

Nervu

sistēmas

traucējumi

Bieži

Sensorā

neiropātija

8,5*

0,0*

12,4*

0,6*

Garšas sajūtas traucējumi

8,1

0,0***

8,9

0,0***

Kuņģa-zarnu

trakta

traucējumi

Ļoti bieži

Slikta dūša

56,1

7,2*

53,4

3,9*

Vemšana

39,7

6,1

35,5

6,1

Anoreksija

26,6

2,4*

24,2

0,7*

Aizcietējums

21,0

0,8

19,5

0,4

Stomatīts/faringīts

13,5

0,8

12,4

0,1

Caureja bez kolostomijas

12,4

1,3

12,8

1,6

Bieži

Dispepsija/grēmas

5,2

0,1

5,9

0,0

Ādas un

zemādas

audu

bojājumi

Ļoti bieži

Alopēcija

11,9*

0***

21,4*

0,5***

Bieži

Izsitumi/lobīšanās

6,6

0,1

8,0

0,5

Nieru un

urīnizvades

sistēmas

traucējumi

Ļoti bieži

Paaugstināts kreatinīna līmenis

10,1*

0,8

6,9*

0,5

Vispārēji

traucējumi

un reakcijas

ievadīšanas

vietā

Ļoti bieži

Nespēks

42,7

6,7

44,9

4,9

*P-vērtības <0,05, salīdzinot pemetreksedu/cisplatīnu ar gemcitabīnu/cisplatīnu, izmantojot Fisher exact testu.

***Informāciju par visām toksicitātes pakāpēm skatīt Nacionālā Vēža institūta VTK (v2.0; NVI 1998).

***Saskaņā ar Nacionālā Vēža institūta VTK (v2.0; NVI 1998) par garšas sajūtas traucējumiem un alopēciju ir jāziņo tikai kā par 1. vai 2. pakāpes.

Šīs tabulas mērķiem tika izmantota 5% robežvērtība visu traucējumu iekļaušanai, ja ziņotājs uzskatīja, ka, iespējams, pastāv saistība ar pemetreksedu un cisplatīnu.

Klīniski nozīmīgā toksicitāte, par kuru ziņots ≥1% un ≤5% pacientu, kuri randomizēti, lai saņemtu cisplatīnu un pemetreksedu, ir paaugstināts AsAT līmenis, paaugstināts AlAT līmenis, infekcija, febrila neitropēnija, nieru mazspēja, pireksija, dehidratācija, konjunktivīts un samazināts kreatinīna klīrenss.

Klīniski nozīmīgā toksicitāte, par kuru ziņots <1% pacientu, kuri randomizēti, lai saņemtu cisplatīnu un pemetreksedu, ir paaugstināts GGT līmenis, sāpes krūtīs, aritmija un motora neiropātija.

Klīniski nozīmīgā toksicitāte, ņemot vērā dzimumu, bija līdzīga toksicitātei kopējā pacientu, kuri saņēma pemetreksedu un cisplatīnu, populācijā.

Tabulā zemāk norādīts to nevēlamo blakusparādību biežums un smaguma pakāpe, kas tiek uzskatītas par iespējami saistītām ar pētāmajām zālēm un par kurām ziņots >5% no 800 pacientiem, kuri randomizēti, lai saņemtu vienas zāles – pemetreksedu – un no 402 pacientiem, kuri randomizēti, lai saņemtu placebo uzturošas pemetrekseda monoterapijas pētījumā (JMEN: N=663) un turpmākas pemetrekseda uzturošas terapijas pētījumā (PARAMOUNT: N=539). Visiem pacientiem bija diagnosticēts IIIB vai IV stadijas NSŠPV, un viņi iepriekš bija saņēmuši platīnu saturošu ķīmijterapiju. Pacienti abās pētījuma grupās saņēma pilnu papildterapiju ar folskābi un B12 vitamīnu.

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums*

Traucējums**

Pemetrekseds*** (N=800)

Placebo***

(N=402)

Visu

pakāpju

toksicitāte (%)

3.–4. pakāpes

toksicitāte

(%)

Visu

pakāpju

toksicitāte (%)

3.–4. pakāpes

toksicitāte

(%)

Asins un

limfātiskās

sistēmas

traucējumi

Ļoti bieži

Pazemināts hemoglobīna līmenis

18,0

4,5

5,2

0,5

Bieži

Samazināts leikocītu skaits

5,8

1,9

0,7

0,2

Samazināts neitrofilo leikocītu skaits

8,4

4,4

0,2

0,0

Nervu sistēmas

traucējumi

Bieži

Sensora neiropātija

7,4

0,6

5,0

0,2

Kuņģa-zarnu

trakta traucējumi

Ļoti bieži

Slikta dūša

17,3

0,8

4,0

0,2

Anoreksija

12,8

1,1

3,2

0,0

Bieži

Vemšana

8,4

0,3

1,5

0,0

Mukozīts/stomatīts

6,8

0,8

1,7

0,0

Aknu un/vai žults

izvades sistēmas

traucējumi

Bieži

Paaugstināts ALAT (SGPT) līmenis

6,5

0,1

2,2

0,0

Paaugstināts ASAT (SGOT) līmenis

5,9

0,0

1,7

0,0

Ādas un zemādas

audu bojājumi

Bieži

Izsitumi/lobīšanās

8,1

0,1

3,7

0,0

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Nogurums

24,1

5,3

10,9

0,7

Bieži

Sāpes

7,6

0,9

4,5

0,0

Tūska

5,6

0,0

1,5

0,0

Nieru darbības traucējumi

Bieži

Nieru darbības traucējumi****

7,6

0,9

1,7

0,0

Saīsinājumi: AlAT = alanīnaminotransferāze; AsAT = aspartātaminotransferāze; VTK = vispārējie nevēlamo blakusparādību terminoloģijas kritēriji (Common Terminology Criteria for Adverse Event – CTCAE); NCI = Nacionālais Vēža institūts (National Cancer Institute); SGOT = seruma glutāmoksalaminotransferāze; SGPT = seruma glutāmpiruvātaminotransferāze.

* Sastopamības biežuma terminu definīcija: ļoti bieži - ≥10%; bieži - >5% un <10%. Šajā tabulā izmantota 5% robežvērtība visu parādību iekļaušanai, ja ziņotājs uzskatīja saistību ar pemetreksedu par iespējamu.

** Informāciju par visām toksicitātes pakāpēm skatīt Nacionālā Vēža institūta VTK (3.0 versija; NCI 2003). Ziņojumu biežums norādīts saskaņā ar VTK 3.0 versiju.

*** Integrētajā nevēlamo blakusparādību tabulā apvienoti rezultāti pemetrekseda uzturošās terapijas pētījumā JMEN (N=663) un turpmākās pemetrekseda uzturošās terapijas pētījumā PARAMOUNT (N=539) iegūtie rezultāti.

**** Apvienotais termins ietver paaugstinātu kreatinīna līmeni serumā/asinīs, samazinātu glomerulārās filtrācijas ātrumu, nieru mazspēju un citus nieru/uroģenitālās sistēmas traucējumus.

Klīniski nozīmīga jebkuras pakāpes VTK toksicitāte, par ko ziņoja ≥1% un ≤5% pacientu, kuri bija randomizēti, lai saņemtu pemetreksedu, ietvēra febrilu neitropēniju, infekcijas, samazinātu trombocītu skaitu, caureju, aizcietējumu, matu izkrišanu, niezi, drudzi (bez neitropēnijas), acs virsmas slimību (tajā skaitā konjunktivītu), pastiprinātu asarošanu, reiboni un motoru neiropātiju.

Klīniski nozīmīga VTK toksicitāte, par ko ziņoja <1% pacientu, kuri bija randomizēti, lai saņemtu pemetreksedu, ietvēra alerģisku reakciju/paaugstinātu jutību, erythema multiforme, supraventrikulāru aritmiju un plaušu emboliju.

Drošums tika vērtēts pacientiem, kurus randomizēja, lai saņemtu pemetreksedu (N=800). Nevēlamo blakusparādību biežums tika vērtēts pacientiem, kuri saņēma ≤6 pemetrekseda uzturošas terapijas cikliem (N=519), un salīdzināts ar pacientiem, kuri saņēma >6 pemetrekseda cikliem (N=281). Līdz ar ilgāku iedarbību novēroja arī vairāk nevēlamo blakusparādību (visu pakāpju). Pēc ilgākas pemetrekseda iedarbības tika novērota nozīmīga ar pētāmo zāļu lietošanu iespējami saistītas 3./4. pakāpes neitropēnijas sastopamības palielināšanās (pēc ≤6 cikliem 3,3%, pēc >6 cikliem 6,4%: p = 0,046). Statistiski ticamu atšķirību saistībā ar ilgāku iedarbību nenovēroja nevienā citā atsevišķā 3./4./5. pakāpes blakusparādību biežumā.

Pemetrekseda klīniskajos pētījumos retāk ziņots par smagiem kardiovaskulāriem un cerebrovaskulāriem notikumiem, tajā skaitā par miokarda infarktu, stenokardiju, cerebrovaskulāriem traucējumiem un pārejošu išēmijas lēkmi, parasti lietojot to kombinācijā ar citu citotoksisku līdzekli. Vairumam pacientu, kuriem novēroja šos traucējumus, jau iepriekš bija kardiovaskulāri riska faktori.

Pemetrekseda klīniskajos pētījumos retos gadījumos ziņots par hepatītu, kas var būt smags.

Pemetrekseda klīniskajos pētījumos retāk ziņots par pancitopēniju.

Klīniskajos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar pemetreksedu, retāk ziņots par kolīta gadījumiem (tajā skaitā zarnu un rektālu asiņošanu, dažreiz ar letālu iznākumu, zarnu perforāciju, zarnu nekrozi un tiflītu).

Klīniskajos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar pemetreksedu, retāk ziņots par intersticiālu pneimonītu ar elpošanas mazspēju (dažreiz ar letālu iznākumu).

Ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem retāk tika ziņots par tūskas gadījumiem.

Pemetrekseda klīniskos pētījumos retāk tika ziņots par ezofagītu/starojuma izraisītu ezofagītu.

Pemetrekseda klīniskos pētījumos bieži ziņots par sepsi, kas dažkārt bijusi letāla.

Pēcreģistrācijas novērojumos ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem ir ziņots par šādām nevēlamām blakusparādībām.

Bieži ziņots par hiperpigmentāciju.

Lietojot pemetreksedu monoterapijā vai kopā ar citiem ķīmijterapijas preparātiem, retāk ir ziņots par akūtu nieru mazspēju (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pēcreģistrācijas periodā ziņots par nefrogēnu bezcukura diabētu ar nezināmu biežumu.

Pacientiem, kuriem pirms vai pēc pemetrekseda terapijas, vai tās laikā ir veikta staru terapija, retāk ir ziņots par jonizējošā starojuma izraisītu pneimonītu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši staru terapiju, reti ir ziņots par staru terapijas atcelšanas sindromu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Retāk tika ziņots par perifērās išēmijas gadījumiem, kura dažreiz izraisīja ekstremitāšu nekrozi.

Reti tika ziņots par bullām, tajā skaitā Stīvensa-Džonsona sindromu un toksisku epidermas nekrolīzi, kas dažos gadījumos bija ar letālu iznākumu.

Ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem reti ziņots par ar imunitāti saistītu hemolītisko anēmiju.

Ziņots par retiem anafilaktiska šoka gadījumiem

Ir ziņots par infekciozām un neinfekciozām dermas, hipodermas un/vai zemādas audu slimībām (piemēram, akūtu bakteriālu dermo-hipodermatītu, pseidocelulītu, dermatītu), kuru biežums nav zināms.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām 
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne:  HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv/?id=613&sa=613&top=3" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Ziņotie pārdozēšanas simptomi ietver neitropēniju, anēmiju, trombocitopēniju, mukozītu, sensoro polineiropātiju un izsitumus. Pārdozēšanas paredzamās komplikācijas ir kaulu smadzeņu nomākums, kas izpaužas ar neitropēniju, trombocitopēniju un anēmiju. Turklāt var novērot infekciju ar drudzi vai bez tā, caureju un/vai mukozītu. Ja ir aizdomas par pārdozēšanu, pacienti jākontrolē, nosakot asins ainu, un, ja nepieciešams, viņiem jāsaņem uzturoša terapija. Jāapsver kalcija folāta/folīnskābes lietošana pemetrekseda pārdozēšanas ārstēšanā.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: folskābes analogi, ATĶ kods: L01BA04

Pemetrexed Teva (pemetrekseds) ir daudzmērķu pretvēža antifolātu līdzeklis, kas darbojas, izjaucot svarīgos, no folāta atkarīgos metabolisma procesus, kas ir svarīgi šūnas replikācijai.

In vitro pētījumos pierādīts, ka pemetrekseds darbojas kā daudzmērķu antifolāts, inhibējot timidilāta sintāzi (TS), dihidrofolāta reduktāzi (DHFR) un glicīnamīda ribonukleotīdformiltransferāzi (GARFT), kas ir galvenie no folāta atkarīgie enzīmi timidīna un purīna nukleotīdu biosintēzei de novo. Pemetrekseds tiek transportēts šūnās gan ar reducētu folāta nesēju, gan ar membrānas folātu saistošo olbaltumu transportsistēmas palīdzību. Šūnā enzīma folipoliglutamāta sintetāzes ietekmē pemetrekseds tiek ātri un efektīvi pārvērsts par poliglutamāta formām. Poliglutamāta formas paliek šūnā un ir pat vēl spēcīgāki TS un GARFT inhibitori.

Poliglutamācija ir no laika un koncentrācijās atkarīgs process, kas notiek audzēja šūnās un mazākā mērā normālos audos. Poliglutamācijas metabolītiem ir palielināts intracellulārais pusperiods, kas izraisa ilgstošu zāļu iedarbību ļaundabīgās šūnās.

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus par pemetreksedu visās pediatriskās populācijas apakšgrupās pieteiktajām indikācijām (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Klīniskā efektivitāte

Mezotelioma

EMPHACIS pētījumā, kas bija daudzcentru, randomizēts, vienkārši maskēts, 3. fāzes pētījums, lai salīdzinātu permetrekseda un cisplatīna kombinācijas lietošanu ar cisplatīna monoterapijas lietošanu ķīmijterapiju iepriekš nesaņēmušiem pacientiem ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu, pierādīja, ka ar pemetreksedu un cisplatīnu ārstētiem pacientiem ir klīniski nozīmīga dzīvildzes mediānas uzlabošanās par 2,8 mēnešiem, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma cisplatīna monoterapiju.

Pētījuma laikā, lai mazinātu toksicitāti, pacienta terapijai pievienoja papildterapiju ar folskābi un B12 vitamīnu mazās devās. Šī pētījuma primāro analīzi veica visu to pacientu populācijai, kuri bija randomizēti pētāmo zāļu saņemšanai (randomizētie un ārstētie). Apakšgrupas analīzi veica pacientiem, kuri saņēma folskābes un B12 vitamīna papildterapiju visas pētījuma terapijas laikā (pilna papildterapija). Šīs efektivitātes analīzes rezultāti ir apkopoti tālāk sniegtajā tabulā.

Pemetrekseda un cisplatīna efektivitāte, salīdzinot ar cisplatīnu,

ļaundabīgas pleiras mezoteliomas gadījumā

Randomizētie un ārstētie pacienti

Pacienti, kuri saņem pilnu papildterapiju

Efektivitātes rādītājs

Pemetrekseds / cisplatīns

(N=226)

Cisplatīns

(N=222)

Pemetrekseds / cisplatīns

(N=168)

Cisplatīns

(N=163)

Kopējās dzīvildzes mediāna (mēneši)

(95% TI)

12,1

(10,0 – 14,4)

9,3

(7,8 – 10,7)

13,3

(11,4 – 14,9)

10,0

(8,4 – 11,9)

Log rank testa p vērtība*

0,020

0,051

Laika līdz audzēja progresēšanai mediāna (mēneši)

(95% TI)

5,7

(4,9 – 6,5)

3,9

(2,8 – 4,4)

6,1

(5,3 – 7,0)

3,9

(2,8 – 4,5)

Log rank testa p vērtība*

0,001

0,008

Laiks līdz terapijas neveiksmei (mēneši)

(95% TI)

4,5

(3,9 – 4,9)

2,7

(2,1 – 2,9)

4,7

(4,3 – 5,6)

2,7

(2,2 – 3,1)

Log rank testa p vērtība*

0,001

0,001

Kopējais atbildes reakcijas rādītājs**

(95% TI)

41,3%

(34,8 – 48,1)

16,7%

(12,0 – 22,2)

45,5%

(37,8 – 53,4)

19,6%

(13,8 – 26,6)

Fišera testa p vērtība*

< 0,001

< 0,001

Saīsinājums:TI = ticamības intervāls.

* p vērtība attiecas uz salīdzinājumu starp grupām.

** Pemetrekseda/cisplatīna grupā randomizētie un ārstētie pacienti (N = 225) un pilnu papildterapiju saņēmušie pacienti (N = 167).

Statistiski nozīmīgu klīniski svarīgu simptomu (sāpju un aizdusas), kas saistīti ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu, uzlabošanos pemetrekseda/cisplatīna grupā (212 pacienti), salīdzinot ar tikai cisplatīna lietotāju grupu (218 pacienti), pierādīja, izmantojot Plaušu vēža simptomu skalu. Novēroja arī statistiski nozīmīgas plaušu funkcionālo testu atšķirības. Atšķirības starp ārstēšanas grupām noteica pēc plaušu funkcijas uzlabošanās pemetrekseda/cisplatīna grupā un pēc plaušu funkcijas pasliktināšanās laika gaitā kontroles grupā.

Dati par pacientiem ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu, kuri ārstēti tikai ar pemetreksedu, nav pietiekami. Pemetrekseds 500 mg/m2 devā tika pētīts kā vienīgais līdzeklis 64 iepriekš ķīmijterapiju nesaņēmušajiem pacientiem ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu. Kopējais atbildes reakcijas rādītājs bija 14,1%.

NSŠPV, otrās izvēles terapija

Daudzcentru, randomizētā, atklātā 3. fāzes pētījumā, salīdzinot pemetreksedu un docetakselu pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku NSŠPV pēc iepriekšējas ķīmijterapijas, konstatēts ka ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem (ārstēšanai paredzētā populācija (ITT – intent to treat population) n = 238) dzīvildzes mediāna bija 8,3 mēneši, bet ar docetakselu ārstētiem pacientiem (ITT n = 288) – 7,9 mēneši. Iepriekšējā ķīmijterapijā nebija iekļauts pemetrekseds. Nesīkšūnu plaušu vēža histoloģijas ietekmes uz terapijas efektivitāti saistībā ar kopējo dzīvildzi analīze liecināja par pemetrekseda pārākumu salīdzinājumā ar docetakselu visās, izņemot pārsvarā plakanšūnu histoloģijas (n=399; 9,3, salīdzinot ar 8,0 mēnešiem, koriģētā RA = 0,78; 95% TI = 0,61-1,00, p = 0,047), un par docetaksela pārākumu plakanšūnu vēža histoloģijas gadījumā (n = 172, 6,2, salīdzinot ar 7,4 mēnešiem, koriģētā RA = 1,56; 95% TI = 1,08-2,26, p = 0,018). Histoloģiju apakšgrupās klīniski nozīmīgas pemetrekseda drošuma profila atšķirības nenovēroja.

Viena atsevišķa, randomizēta, 3. fāzes, kontrolēta pētījuma ierobežotie klīniskie dati liecina, ka

pemetrekseda efektivitāte (kopējā dzīvildze, dzīvildze bez slimības progresēšanas) ir līdzīga gan

pacientiem, kuri iepriekš tika ārstēti ar docetakselu (n=41), gan pacientiem, kuri iepriekš nesaņēma

docetakselu (n=540).

Pemetrekseda efektivitāte, salīdzinot ar docetakselu NSŠPV - ITT populācijā

Pemetrekseds

Docetaksels

Dzīvildze (mēneši)

Mediāna (m)

Mediānas 95% TI

RA

RA 95% TI

Līdzvērtības p vērtība (RA)

(n=283)

8,3

(7,0 – 9,4)

(n=288)

7,9

(6,3 – 9,2)

0,99

(0,82 – 1,20)

0,226

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (mēneši)

Mediāna

RA (95% TI)

(n=283)

2,9

(n=288)

2,9

0,97 (0,82 – 1,16)

Laiks līdz terapijas neveiksmei (TTTF – mēneši)

Mediāna

RA (95% TI)

(n=283)

2,3

(n=288)

2,1

0,84 (0,71 – 0,997)

Atbildes reakcija (n: pacienti ar atbildes reakciju)

Atbildes reakcijas rādītājs (%) (95% TI)

Stabila slimība (%)

(n=264)

9,1 (5,9 – 13,2)

45,8

(n=274)

8,8 (5,7 – 12,8)

46,4

Saīsinājumi: TI = ticamības intervāls; RA = riska attiecība; ITT = pacienti, kuriem bija paredzēta terapija; n = kopējais populācijas lielums.

NSŠPV, pirmās izvēles terapija

Daudzcentru, randomizētā, atklātā, 3. fāzes pētījumā, kurā tika salīdzināta pemetrekseda un cisplatīna lietošana ar gemcitabīna un cisplatīna lietošanu ķīmijterapiju iepriekš nesaņēmušiem pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku (IIIb vai IV stadijas) nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV), konstatēja, ka, lietojot pemetreksedu un cisplatīnu (populācija, kurai bija paredzēta terapija (ITT) n = 862), tika sasniegts primārais mērķa kritērijs un uzrādīta gemcitabīnam un cisplatīnam (ITT n = 863) līdzīga klīniskā efektivitāte attiecībā uz kopējo dzīvildzi (koriģētā riska attiecība 0,94; 95% TI = 0,84-1,05). Visiem šajā pētījumā iekļautajiem pacientiem ECOG rādītājs bija 0 vai 1. Primārā efektivitātes analīze pamatojās uz ITT populāciju. Galveno efektivitātes mērķa kritēriju sensitivitātes analīzes tika izvērtētas arī Protokolam atbilstošajā (PA) populācijā. Efektivitātes analīzes, izmantojot PA populāciju, saskan ar analīzēm attiecībā uz ITT populāciju un liecina, ka pemetrekseda un cisplatīna kombinācija (AC) ir līdzvērtīga gemcitabīna un cisplatīna kombinācijai (GC).

Dzīvildze bez slimības progresēšanas un vispārējais atbildes reakcijas rādītājs pētījuma grupās bija līdzīgi: dzīvildzes bez slimības progresēšanas mediāna bija 4,8 mēneši, lietojot pemetreksedu un cisplatīnu, un 5,1 mēnesis, lietojot gemcitabīnu un cisplatīnu (koriģētā riska attiecība 1,04; 95% TI = 0,94-1,15), un vispārējais atbildes reakcijas rādītājs bija 30,6% (95% TI = 27,3- 33,9), lietojot pemetreksedu un cisplatīnu, un 28,2% (95% TI = 25,0-31,4), lietojot gemcitabīnu un cisplatīnu. Dzīvildzes bez slimības progresēšanas datus daļēji apstiprināja neatkarīga pārbaude (pārbaudei nejaušināti tika izraudzīti 400 no 1725 pacientiem).

Nesīkšūnu plaušu vēža histoloģijas ietekmes uz kopējo dzīvildzi analīze liecina par klīniski nozīmīgām dzīvildzes atšķirībām atkarībā no histoloģijas (skatīt zemāk tabulu).

Pemetrekseda + cisplatīna efektivitāte salīdzinājumā ar gemcitabīnu + cisplatīnu pirmās izvēles

terapijā pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi – ITT populācija un histoloģijas apakšgrupas

ITT populācija

un histoloģijas

apakšgrupas

Kopējās dzīvildzes mediāna mēnešos

(95% TI)

Koriģētā riska attiecība (RA) (95% TI)

Līdzvērtības p-vērtība

Pemetrekseds + cisplatīns

Gemcitabīns + cisplatīns

ITT populācija

(N=1725)

10,3

(9,8 – 11,2)

N=862

10,3

(9,6 – 10,9)

N=863

0,94a

(0,84 – 1,05)

0,259

Adenokarcinoma

(N=847)

12,6

(10,7 – 13,6)

N=436

10,9

(10,2 – 11,9)

N=411

0,84

(0,71 – 0,99)

0,033

Lielšūnu

(N=153)

10,4

(8,6 – 14,1)

N=76

6,7

(5,5 – 9,0)

N=77

0,67

(0,48 – 0,96)

0,027

Cits

(N=252)

8,6

(6,8 – 10,2)

N=106

9,2

(8,1 – 10,6)

N=146

1,08

(0,81 – 1,45)

0,586

Plakanšūnu

(N=473)

9,4

(8,4 – 10,2)

N=244

10,8

(9,5 – 12,1)

N=229

1,23

(1,00 – 1,51)

0,050

Saīsinājumi: TI = ticamības intervāls; ITT = pacienti, kuriem bija paredzēta terapija; n = kopējais populācijas lielums.

a Statistiski nozīmīgi attiecībā uz līdzvērtību, ar visu ticamības intervālu RA ievērojami zem līdzvērtības robežvērtības 1,17645 (p <0,001).

Kaplana Meiera līknes: kopējā dzīvildze atkarībā no histoloģijas

Histoloģiju apakšgrupās nebija klīniski nozīmīgas atšķirības attiecībā uz pemetrekseda un cisplatīna kombinācijas drošuma profilu.

Pacientiem, kuri tika ārstēti ar pemetreksedu un cisplatīnu, bija vajadzīgs mazāks skaits pārliešanu (16,4%, salīdzinot ar 28,9%, p<0,001), eritrocītu pārliešanu (16,1%, salīdzinot ar 27,3%, p<0,001) un trombocītu pārliešanu (1,8, salīdzinot ar 4,5%, p=0,002). Pacientiem vajadzēja arī mazāk eritropoetīna/darbopoetīna (10,4%, salīdzinot ar 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1%,

salīdzinot ar 6,1%, p=0,004), kā arī dzelzs preparātu (4,3%, salīdzinot ar 7,0%, p=0,021).

NSŠPV, uzturošā terapija

JMEN

Daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā 3. fāzes pētījumā (JMEN) tika salīdzināta uzturošās terapijas ar pemetreksedu un labākās atbalsta aprūpes (best supportive care, BSC) (n = 441) efektivitāte un drošums salīdzinājumā ar placebo plus BSC (n = 222) pacientiem ar lokāli progresējošu (IIIB stadija) vai metastātisku (IV stadija) nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV), kuriem nebija progresēšanas pēc 4 pirmās izvēles dubultterapijas cikliem ar cisplatīnu vai karboplatīnu kombinācijā ar gemcitabīnu, paklitakselu vai docetakselu. Pirmās izvēles dubultterapija ar pemetreksedu nebija iekļauta. Visiem šajā pētījumā iekļautajiem pacientiem ECOG rādītājs bija 0 vai 1. Pacienti saņēma uzturošo terapiju līdz slimības progresēšanai. Efektivitāte un drošums tika noteikts no randomizācijas brīža pēc pirmās izvēles (indukcijas) terapijas pabeigšanas. Pacienti saņēma mediāni 5 uzturošās terapijas ciklus ar pemetreksedu un 3,5 ciklus ar placebo. Kopā 213 pacienti (48,3%) pabeidza ≥ 6 pemetrekseda terapijas cikliem un kopā 103 pacienti (23,4%) pabeidza ≥ 10 cikliem.

Pētījumā sasniedza savu primāro mērķa kritēriju un pierādīja statistiski nozīmīgu PFS (progression free survival; dzīvildze bez slimības progresēšanas) uzlabošanos pemetrekseda grupā salīdzinājumā ar placebo grupu (n = 581, neatkarīgi novērtēta populācija; mediāni attiecīgi 4,0 mēneši un 2,0 mēneši) (riska attiecība = 0,60, 95% TI = 0,49-0,73, p <0,00001). Pacientu skenēšanas attēlu neatkarīgs novērtējums apstiprināja pētnieku PFS novērtējuma rezultātus. Kopējās populācijas (n = 663) kopējās dzīvildzes mediāna bija 13,4 mēneši pemetrekseda grupā un 10,6 mēneši placebo grupā, riska attiecība = 0,79 (95% TI = 0,65 – 0,95, p = 0,01192).

Tāpat kā citos pemetrekseda pētījumos, arī JMEN tika novērota efektivitātes atšķirība atbilstoši NSŠPV histoloģijai. Pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (n = 430, neatkarīgi novērtēta populācija) PFS mediāna bija 4,4 mēneši pemetrekseda grupā un 1,8 mēneši placebo grupā, riska attiecība = 0,47 (95% TI = 37-0,60, p = 0,00001. Kopējās dzīvildzes mediāna pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (n = 481) bija 15,5 mēneši pemetrekseda grupā un 10,3 mēneši placebo grupā (riska attiecība = 0,70 (95% TI = 0,56-0,88, p = 0,002). Iekļaujot indukcijas fāzi, kopējās dzīvildzes mediāna pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas bija 18,6 mēneši pemetrekseda grupā un 13,6 mēneši placebo grupā (riska attiecība = 0,71 (95% TI = 0,56-0,88, p = 0,002).

PFS un kopējās dzīvildzes rezultāti pacientiem ar plakanšūnu histoloģiju neliecina par kādām pemetrekseda priekšrocībām salīdzinājumā ar placebo.

Klīniski nozīmīgas pemetrekseda drošuma profila atšķirības histoloģijas apakšgrupās nenovēroja.

JMEN: Kaplana Meiera dzīvildzes bez slimības progresēšanas (PFS) un kopējās dzīvildzes līknes pemetreksedam, salīdzinot ar placebo, pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas

Dzīvildze bez slimības progresēšanas Kopējā dzīvildze

PARAMOUNT

Daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā 3. fāzes pētījumā (PARAMOUNT), kurā tika salīdzināta turpmākas pemetrekseda uzturošās terapijas plus BSC (n = 359) un placebo plus BSC (n = 180) efektivitāte un drošums pacientiem ar lokāli progresējošu (IIIB stadija) vai metastātisku (IV stadija) NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas, kuriem nebija slimības progresēšanas pēc četriem pirmās izvēles dubultterapijas ar pemetrekseda un cisplatīna kombinācijas cikliem. No 939 pacientiem, kuri saņēma indukcijas terapiju ar pemetreksedu un cisplatīnu, 539 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu pemetrekseda uzturošo terapiju vai placebo. No randomizētajiem pacientiem 44,9% bija pilnīga vai daļēja atbildes reakcija, un 51,9% bija stabilas slimības atbildes reakcija uz indukcijas terapiju ar pemetreksedu un cisplatīnu. Uzturošās terapijas saņemšanai randomizētajiem pacientiem ECOG funkcionālā stāvokļa skalas rādītājam bija jābūt 0 vai 1. Laika no pemetrekseda un cisplatīna indukcijas terapijas līdz uzturošās terapijas uzsākšanai mediāna gan pemetrekseda grupā, gan placebo grupā bija 2,96 mēneši. Randomizētie pacienti saņēma uzturošo terapiju līdz slimības progresēšanai. Efektivitāti un drošumu vērtēja no randomizācijas brīža pēc pirmās izvēles (indukcijas) terapijas pabeigšanas. Pacienti saņēma mediāni 4 pemetrekseda uzturošās terapijas ciklus un 4 placebo ciklus. Pavisam 169 pacienti (47,1%) saņēma ≥6 pemetrekseda uzturošās terapijas ciklus, kas kopumā veido vismaz 10 pemetrekseda terapijas ciklus.

Pētījumā sasniedza primāro mērķa kritēriju un pierādīja statistiski ticamu PFS rādītāju uzlabošanos pemetrekseda grupā salīdzinājumā ar placebo grupu (n = 472, neatkarīgi novērtētā populācija; mediāna bija attiecīgi 3,9 mēneši un 2,6 mēneši) (riska attiecība = 0,64, 95% TI = 0,51–0,81, p = 0,0002). Pacientu skenēšanas attēlu neatkarīgs novērtējums apstiprināja pētnieka veiktā PFS vērtējuma rezultātus. Randomizētajiem pacientiem, nosakot no pemetrekseda un pirmās izvēles cisplatīna indukcijas terapijas sākuma, pētnieka novērtētās PFS mediāna bija 6,9 mēneši pemetrekseda grupā un 5,6 mēneši placebo grupā (riska attiecība = 0,59; 95% TI = 0,47–0,74).

Pēc indukcijas terapijas ar pemetreksedu un cisplatīnu (4 cikliem) ārstēšana ar pemetreksedu bija statistiski pārāka par placebo attiecībā uz OS (mediāna 13,9 mēneši salīdzinājumā ar 11,0 mēnešiem, riska attiecība = 0,78, 95% TI 0,64–0,96, p = 0,0195). Šīs dzīvildzes galīgās analīzes laikā pemetrekseda grupā 28,7% pacientu bija dzīvi vai zaudēti novērošanai salīdzinājumā ar 21,7% placebo grupā. Pemetrekseda relatīvā terapeitiskā efektivitāte bija vienāda visās apakšgrupās (tajā skaitā atkarībā no slimības stadijas, atbildes reakcijas uz indukcijas terapiju, ECOG FS, smēķēšanas, dzimuma, histoloģijas un vecuma) un līdzīga tai, kas novērota nekoriģētajā OS un PFS analīzē. Pemetrekseda grupā viena un divu gadu dzīvildzes rādītāji bija attiecīgi 58% un 32% salīdzinājumā ar 45% un 21% pacientiem placebo grupā. Kopš tika sākta pirmās izvēles indukcijas terapija ar pemetreksedu un cisplatīnu, pacientu kopējās dzīvildzes mediāna pemetrekseda un placebo grupā bija attiecīgi 16,9 un 14,0 mēneši (riska attiecība 0,78, 95% TI 0,64–0,96). Pēc pētījuma terapiju saņēma attiecīgi 64,3% un 71,7% pemetrekseda un placebo grupas pacientu.

PARAMOUNT: Kaplana Meiera dzīvildzes bez slimības progresēšanas (PFS) un kopējās dzīvildzes (OS) līknes, turpinot pemetrekseda uzturošo terapiju salīdzinājumā ar placebo pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (mērījumi veikti no randomizācijas)

Dzīvildze bez slimības progresēšanas Kopējā dzīvildze

Pemetrekseda uzturošās terapijas drošuma profils abos pētījumos — JMEN un PARAMOUNT — bija līdzīgs.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Pemetrekseda farmakokinētiskās īpašības pēc monoterapijas lietošanas novērtētas 426 vēža pacientiem ar dažādiem norobežotiem audzējiem, ievadot 0,2 – 838 mg/m2 devu infūzijas veidā 10 minūšu laikā. Pemetrekseda līdzsvara stāvokļa izkliedes tilpums ir 9 l/m2. In vitro pētījumi liecina, ka aptuveni 81% pemetrekseda saistās ar plazmas olbaltumiem. Saistīšanos būtiski neietekmē dažādas pakāpes nieru darbības traucējumi. Pemetrekseds tiek pakļauts ierobežotam metabolismam aknās. Pemetrekseds tiek izvadīts galvenokārt ar urīnu, 70 – 90% no lietotās devas tiek konstatēti nemainītā veidā urīnā pirmo 24 stundu laikā pēc lietošanas. In vitro pētījumi liecina, ka pemetreksedu aktīvi izvada OAT3 (organiskā anjona 3. transportviela). Pemetrekseda kopējais sistēmiskais klīrenss ir 91,8 ml/min un plazmas eliminācijas pusperiods ir 3,5 stundas pacientiem ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss 90 ml/min). Klīrensa atšķirības pacientu vidū ir mērenas 19,3% apjomā. Pemetrekseda kopējā sistēmiskā iedarbība (AUC) un maksimālā koncentrācija plazmā palielinās proporcionāli devai. Pemetrekseda farmakokinētika ir vienāda vairākos ārstēšanas ciklos.

Pemetrekseda farmakokinētiskās īpašības neietekmē vienlaicīgi lietots cisplatīns. Iekšķīgi lietotas folskābes un intramuskulāri ievadīta B12 vitamīna papildterapija neietekmē pemetrekseda farmakokinētiku.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Pemetrekseda lietošana grūsnām pelēm izraisīja samazinātu augļa dzīvotspēju, samazinātu augļa svaru, nepilnīgu dažu skeleta struktūru pārkaulošanos un aukslēju šķeltni.

Pemetrekseda lietošana peļu tēviņiem izraisīja reproduktīvu toksicitāti, kam raksturīgi samazināti fertilitātes rādītāji un sēklinieku atrofija. Pētījumā ar dzinējsuņiem, kuriem 9 mēnešus ilgi tika veiktas intravenozas bolus injekcijas, novēroja ietekmi uz sēkliniekiem (sēklinieku epitēlija audu deģenerācija/nekroze). Tas liecina, ka pemetrekseds var vājināt vīriešu fertilitāti. Sieviešu fertilitāte nav pētīta.

Pemetrekseds nebija mutagēns ne in vitro hromosomu aberācijas testā Ķīnas kāmju olnīcu šūnās, ne

Eimsa testā. Pierādīts, ka pemetrekseds ir klastogēns in vivo kodoliņu testā pelēm.

Pētījumi pemetrekseda kancerogēno īpašību novērtēšanai nav veikti.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Mannīts (E421)

Nātrija hidroksīds

Sālsskābe (pH pielāgošanai)

6.2. Nesaderība

Pemetrekseds ir fizikāli nesaderīgs ar kalciju saturošiem šķīdinātājiem, to skaitā Ringera laktāta

šķīdumu injekcijām un Ringera šķīdumu injekcijām. Citu saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles

nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3. Uzglabāšanas laiks

Neatvērts flakons

2 gadi.

Izšķīdinātie un infūziju šķīdumi

Ir pierādīta pemetrekseda izšķīdināto un infūziju šķīdumu ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā 24 stundas temperatūrā 2°C - 8°C. No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jālieto nekavējoties. Ja tās netiek izlietotas nekavējoties, uzglabāšanas ilgums un apstākļi lietošanas laikā ir lietotāja atbildībā un tiem nevajadzētu pārsniegt 24 stundas temperatūrā 2°C līdz 8°C.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Neatvērts flakons

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

500 mg

I klases caurspīdīgs 50 ml stikla flakons, kas noslēgts ar hlorbutilgumijas aizbāzni un alumīnija vāciņu, un pārklāts ar polipropilēna apvalku. Flakons satur 500 mg pemetrekseda. Flakoni ir aizzīmogoti, t.i., aprīkoti ar caurspīdīgiem apvalkiem un ievietoti kartona kastītēs.

1000 mg

I klases caurspīdīgs 100 ml stikla flakons, kas noslēgts ar hlorbutilgumijas aizbāzni un alumīnija vāciņu, un pārklāts ar polipropilēna apvalku. Flakons satur 1000 mg pemetrekseda. Flakoni ir aizzīmogoti, t.i., aprīkoti ar caurspīdīgiem apvalkiem un ievietoti kartona kastītēs.

Iepakojumā ir 1 flakons.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

1. Pemetrekseda šķīdināšanas un turpmākas atšķaidīšanas laikā ievadīšanai intravenozas infūzijas veidā ievērojiet aseptiku.

2. Aprēķiniet devu un nepieciešamo Pemetrexed Teva flakonu skaitu.

3.

500 mg

Izšķīdiniet 500 mg flakona saturu 20 ml 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām bez konservantiem, iegūstot šķīdumu, kas satur 25 mg pemetrekseda/ml.

1000 mg

Izšķīdiniet 1000 mg flakona saturu 40 ml 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām bez konservantiem, iegūstot šķīdumu, kas satur 25 mg pemetrekseda/ml.

Viegli groziet flakonu, kamēr pulveris ir pilnīgi izšķīdis. Iegūtais šķīdums ir dzidrs un tā krāsa ir no bezkrāsainas līdz dzeltenai vai zaļgani dzeltenai. Pagatavotā šķīduma pH ir robežās no 6,6 līdz 7,8. Nepieciešama tālāka atšķaidīšana.

4. Atbilstošs pagatavotā pemetrekseda šķīduma tilpums jāatšķaida ar 100 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma injekcijām bez konservantiem un jāievada intravenozas infūzijas veidā 10 minūšu laikā.

5. Iepriekš norādītajā veidā pagatavotie pemetrekseda infūziju šķīdumi ir saderīgi ar poliolefīna ievadīšanas sistēmām un i.v. infūzijas maisiem.

6. Parenterāli ievadāmās zāles pirms lietošanas vizuāli jāpārbauda, vai tās nesatur sīkas daļiņas un vai nav mainījusies to krāsa. Ja redzamas sīkas daļiņas, neievadiet zāles.

7. Pemetrekseda šķīdumi ir paredzēti tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai citi izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Piesardzības pasākumi pagatavošanas un ievadīšanas laikā: tāpat kā, lietojot citus iespējami toksiskus pretvēža līdzekļus, pagatavojot pemetrekseda infūziju šķīdumus, jāievēro piesardzība. Ieteicams lietot cimdus. Ja pemetrekseda šķīdums nonāk saskarē ar ādu, nekavējoties un kārtīgi nomazgājiet ādu ar ziepēm un ūdeni. Ja pemetrekseda šķīdumi nonāk saskarē ar gļotādām, noskalojiet tās kārtīgi ar ūdeni. Pemetrekseds nav čūlas veidojošs līdzeklis. Specifiska antidota pemetrekseda ekstravazācijas gadījumā nav. Dažos gadījumos ziņots par pemetrekseda ekstravazāciju, ko pētnieki nevērtēja kā nopietnu. Ekstravazācija jāārstē atbilstoši vietējai standarta praksei, tāpat kā lietojot citus čūlas neveidojošus līdzekļus.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

500 mg

16-0015

1000 mg

16-0016

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2016. gada 04. februāris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

02/2019

SASKAŅOTS ZVA 11-04-2019

PAGE 4 Version: 2019-02-11_var005_3.1

EQ PAGE 1