Ramimed

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Ramimed 2,5 mg tabletes

Ramimed 5 mg tabletes

Ramimed 10 mg tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Ramimed 2,5 mg tabletes:

Katra tablete satur 2,5 mg ramiprila (Ramiprilum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: 159 mg laktozes monohidrāta.

Ramimed 5 mg tabletes:

Katra tablete satur 5 mg ramiprila (Ramiprilum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: 96 mg laktozes monohidrāta.

Ramimed 10 mg tabletes:

Katra tablete satur 10 mg ramiprila (Ramiprilum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: 193 mg laktozes monohidrāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Tablete.

2,5 mg tabletes: kapsulas formas, plakanas, dzeltenas tabletes ar dalījuma līniju vienā pusē un sānos un uzdrukātu R2.

5 mg tabletes: kapsulas formas, plakanas, sārtas tabletes ar dalījuma līniju vienā pusē un sānos un uzdrukātu R3.

10 mg tabletes: kapsulas formas, plakanas, baltas tabletes ar dalījuma līniju vienā pusē un sānos un uzdrukātu R4.

Tabletes var sadalīt vienādās devās.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Hipertensijas ārstēšana.

Sirds – asinsvadu sistēmas slimību profilakse: lai samazinātu saslimstību ar sirds – asinsvadu sistēmas slimībām un to izraisīto mirstību pacientiem ar:

simptomātiskām aterotrombotiskām sirds – asinsvadu sistēmas slimībām (ja anamnēzē ir koronārā sirds slimība, insults vai perifēro asinsvadu slimības) vai;

cukura diabētu kopā ar vismaz vienu sirds – asinsvadu sistēmas slimību riska faktoru (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Nieru slimību ārstēšana:

diabētiskas glomerulāras nefropātijas sākumstadija, kas definēta kā mikroalbuminūrijas esamība;

izteikta diabētiska glomerulāra nefropātija, kas definēta kā makroproteinūrija pacientiem ar vismaz vienu sirds – asinsvadu sistēmas slimību riska faktoru (skatīt 5.1. apakšpunktu);

izteikta glomerulāra ne-diabētiska nefropātija, kas definēta kā makroproteinūrija ≥ 3 dienā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Simptomātiskas sirds mazspējas ārstēšana.

Sekundāra profilakse pēc akūta miokarda infarkta: mirstības samazināšana pēc miokarda infarkta akūtās fāzes pacientiem ar klīniskiem sirds mazspējas simptomiem, ārstēšanu sākot vairāk nekā 48 stundas pēc akūta miokarda infarkta.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Pieaugušie

Pacienti, kurus ārstē ar diurētiskajiem līdzekļiem

Pēc Ramimed lietošanas sākuma ir iespējama hipotensija. Tā ir vairāk iespējama pacientiem, kurus vienlaicīgi ārstē ar diurētiskajiem līdzekļiem. Tādēļ ir jāievēro piesardzība, jo šiem pacientiem ir iespējams cirkulējošā tilpuma un/vai sāļu deficīts organismā.

Ja iespējams, 2 - 3 dienas pirms Ramimed lietošanas sākuma diurētisko līdzekļu lietošana ir jāpārtrauc (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem ar hipertensiju, kuri nav pārtraukuši diurētisko līdzekļu lietošanu, Ramimed lietošana ir jāsāk ar 1,25 mg devu. Jākontrolē nieru darbība un kālija jonu koncentrācija serumā. Nākamās Ramimed devas ir jāpielāgo atbilstoši mērķa asinsspiedienam.

Hipertensija

Deva ir jāpielāgo individuāli, atbilstoši pacienta stāvoklim (skatīt 4.4. apakšpunktu) un asinsspiediena kontrolei.

Ramimed var lietot monoterapijas veidā vai kombinācijās ar citu antihipertensīvās grupas zālēm (skatīt 4.3., 4.4., 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

Sākuma deva

Ramimed lietošana ir jāsāk pakāpeniski un ieteicamā sākuma deva ir 2,5 mg dienā.

Pacientiem ar izteiktu renīna – angiotensīna - aldosterona sistēmas aktivāciju pēc pirmās devas ir iespējams pārāk izteikts asinsspiediena samazinājums. Šādiem pacientiem ieteicamā sākuma deva ir 1,25 mg un ārstēšana ir jāsāk ārsta uzraudzībā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Devas pielāgošana un balstdeva

Šo devu ar 2- 4 nedēļu intervālu var dubultot, lai pakāpeniski tiktu sasniegts mērķa asinsspiediens. Maksimālā pieļaujamā Ramimed deva ir 10 mg dienā. Parasti deva ir jālieto vienu reizi dienā.

Sirds – asinsvadu sistēmas slimību profilakse

Sākuma deva

Ieteicamā Ramimed sākuma deva ir 2,5 mg vienu reizi dienā.

Devas pielāgošana un balstdeva

Atkarīgi no tā, kā pacients panes aktīvo vielu, šī deva ir pakāpeniski jāpalielina. Šo devu ir ieteicams dubultot pēc 1 vai 2 nedēļas ilgas ārstēšanas un vēl pēc 2 - 3 nedēļām, lai palielinātu līdz mērķa balstdevai – 10 mg Ramimed vienu reizi dienā.

Skatīt arī devas pacientiem, kurus ārstē ar diurētiskajiem līdzekļiem (iepriekš).

Nieru slimību ārstēšana

Pacientiem ar diabētu un mikroalbuminūriju

Sākuma deva

Ieteicamā Ramimed sākuma deva ir 1,25 mg vienu reizi dienā.

Devas pielāgošana un balstdeva

Atkarīgi no tā, kā pacients panes aktīvo vielu, šī deva vēlāk ir pakāpeniski jāpalielina. Pēc 2 nedēļām šo vienu reizi dienā lietojamo devu ir ieteicams dubultot līdz 2,5 mg, bet pēc nākamajām 2 nedēļām – līdz 5 mg.

Pacientiem ar cukura diabētu un vismaz vienu citu sirds – asinsvadu sistēmas slimību riska faktoru

Sākuma deva

Ieteicamā Ramimed sākuma deva ir 2,5 mg vienu reizi dienā.

Devas pielāgošana un balstdeva

Atkarīgi no tā, kā pacients panes aktīvo vielu, šī deva vēlāk ir pakāpeniski jāpalielina. Pēc 1 vai 2 nedēļām ir ieteicams dienas devu dubultot līdz 5 mg Ramimed, bet vēl pēc 2 - 3 nedēļām – līdz 10 mg Ramimed. Dienas devas mērķa lielums ir 10 mg.

Pacientiem ar ne-diabētisku nefropātiju, kas definēta kā makroproteinūrija ≥ 3 g dienā

Sākuma deva

Ieteicamā sākuma deva ir 1,25 mg Ramimed vienu reizi dienā.

Devas pielāgošana un balstdeva

Atkarīgi no tā, kā pacients panes aktīvo vielu, šī deva vēlāk ir pakāpeniski jāpalielina. Pēc 2 nedēļām šo vienu reizi dienā lietojamo devu ieteicams dubultot līdz 2,5 mg, bet pēc nākamajām 2 nedēļām – līdz 5 mg.

Simptomātiska sirds mazspēja

Sākuma deva

Pacientiem, kuru stāvoklis ir stabilizēts, ārstējot ar diurētiskajiem līdzekļiem, ieteicamā sākuma deva ir 1,25 mg dienā.

Devas pielāgošana un balstdeva

Ramimed deva ir pakāpeniski jāpalielina, dubultojot to katru nedēļu vai pēc katrām 2 nedēļām līdz maksimālajai devai – 10 mg. Ir lietderīgi devu dienas laikā lietot kā divas dalītas devas.

Sekundāra profilakse pēc akūta miokarda infarkta ar sirds mazspēju

Sākuma deva

48 stundas pēc miokarda infarkta klīniski un hemodinamiski stabiliem pacientiem sākuma deva, kas jālieto trīs dienas, ir 2,5 mg divas reizes dienā. Ja pacients šo 2,5 mg sākuma devu nepanes, 2 dienas pirms devas palielināšanas līdz 2,5 mg un 5 mg divas reizes dienā ir jālieto pa 1,25 mg divas reizes dienā. Ja devu nav iespējams palielināt līdz 2,5 mg divas reizes dienā, terapija ir jāpārtrauc.

Skatīt arī devas pacientiem, kurus ārstē ar diurētiskajiem līdzekļiem (iepriekš).

Devas pielāgošana un balstdeva

Šo dienas devu vēlāk palielina, ar 1 - 3 dienu intervālu dubultojot līdz mērķa balstdevai – 5 mg divas reizes dienā.

Gadījumos, kad tas ir iespējams, šī balstdeva ir jāsadala un jālieto 2 dalītās devās.

Ja devu nav iespējams palielināt līdz 2,5 mg divas reizes dienā, terapija ir jāpārtrauc. Joprojām trūkst pietiekamas pieredzes par pacientu ārstēšanu gadījumos, kad tūlīt pēc miokarda infarkta pacientam ir smaga sirds mazspēja (IV pakāpe pēc NYHA klasifikācijas). Ja ir pieņemts lēmums par šādu pacientu ārstēšanu, to ir ieteicams sākt ar 1,25 mg vienu reizi dienā un ievērojot īpašu piesardzību visos gadījumos, kad tiek palielināta deva.

Īpašas pacientu grupas

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem deva ir jānosaka, pamatojoties uz kreatinīna klīrensa ātrumu (skatīt 5.2. apakšpunktu):

ja kreatinīna klīrenss ir vismaz 60 ml/min, sākuma devas (2,5 mg dienā) pielāgošana nav nepieciešama; maksimālā dienas deva ir 10 mg;

ja kreatinīna klīrenss ir 30 – 60 ml/min, sākuma devas (2,5 mg dienā) pielāgošana nav nepieciešama; maksimālā dienas deva ir 5 mg;

ja kreatinīna klīrenss ir 10 – 30 ml/min, sākuma deva ir 1,25 mg dienā, bet maksimālā dienas deva 5 mg;

pacientiem ar hipertensiju, kuriem veic hemodialīzi: ramiprils ir nedaudz dializējams. Sākuma deva ir 1,25 mg dienā, bet maksimālā dienas deva 5 mg. Šīs zāles ir jālieto dažas stundas pēc hemodialīzes.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem (skatīt 5.2. apakšpunktu)

Pacientiem ar aknu darbības traucējumi, ārstēšana ar Ramimed jāsāk tikai rūpīgā ārsta uzraudzībā un maksimālā Ramimed dienas deva ir 2,5 mg.

Gados vecāki pacienti

Sākuma devai ir jābūt mazākai un vēlāk deva ir jāpalielina vēl pakāpeniskāk, jo pastāv palielināta nevēlamu blakusparādību iespēja (īpaši ļoti veciem un novājinātiem pacientiem). Jāapsver mazāka ramiprila sākuma deva – 1,25 mg.

Pediatriskā populācija

Ramiprila drošums un efektivitāte bērniem vēl nav noteikta.

Pašlaik pieejamie dati par ramiprilu aprakstīti 4.8., 5.1., 5.2. un 5.3. apakšpunktā, tomēr īpašus ieteikumus par devām nevar sniegt.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Ramimed ieteicams lietot katru dienu vienā un tai pašā laikā.

Ramimed var lietot pirms ēšanas, ēšanas laikā vai pēc ēšanas, jo uzturs neietekmē tā biopieejamību (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Ramimed ir jānorij, uzdzerot šķidrumu. To nedrīkst sakošļāt vai sasmalcināt.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, citiem AKE (angiotensīnu konvertējošā enzīma) inhibitoriem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Angioedēma (pārmantota, idiopātiska vai agrākas AKE inhibitoru vai AIIRA lietošanas izraisīta angioedēma) anamnēzē.

Ekstrakorporāla terapija, kas rada asins saskari ar negatīvi lādētām virsmām (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Nozīmīga bilaterāla nieru artēriju stenoze vai unilaterāla (vienīgās nieres gadījumā) nieru artēriju stenoze.

Grūtniecības 2. un 3. trimestris (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).

Ramiprilu nav atļauts lietot pacientiem ar hipotensiju vai hemodinamiski nestabiliem stāvokļiem.

Pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m²) Ramimed lietošana kopā ar aliskirēnu saturošām zālēm ir kontrindicēta (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

Lietošana vienlaicīgi ar sakubitrilu/valsartānu. Ramiprila lietošanu drīkst sākt ne ātrāk kā 36 stundas pēc sakubitrila/valsartāna pēdējās devas lietošanas (skatīt arī 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Īpašas pacientu grupas

Grūtniecība: AKE inhibitoru, piemēram, ramiprila, vai angiotensīna II receptoru antagonistu (AIIRA) lietošanu nedrīkst uzsākt grūtniecības laikā. Ja vien netiek uzskatīts, ka AKE/AIIRA inhibitoru turpmāka lietošana ir būtiska, pacientēm, kuras plāno grūtniecību, terapija jāmaina uz alternatīvu asinsspiedienu pazeminošu terapiju, kurai ir pieradīts drošuma profils lietojot grūtniecības laikā. Iestājoties grūtniecībai AKE/AIIRA inhibitoru terapija nekavējoties jāpārtrauc un, ja piemērojams, jāuzsāk alternatīva terapija (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktu)

Īpašam hipotensijas riskam pakļauti pacienti

Pacienti ar izteiktu renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas aktivāciju

Pacienti ar izteiktu renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas aktivāciju sakarā ar AKE aktivitātes nomākumu ir pakļauti akūta ievērojama asinsspiediena samazināšanās un nieru darbības pasliktināšanās riskam (it īpaši gadījumos, kad AKE inhibitoru vai vienlaicīgi nozīmēto diurētisku līdzekli lieto pirmo reizi vai kad pirmo reizi palielina to devu).

Nozīmīga renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas aktivācija ir paredzama un medicīniska kontrole, tai skaitā arī asinsspiediena kontrole, ir nepieciešama, piemēram:

pacientiem ar smagu hipertensiju;

pacientiem ar dekompensētu sastrēguma sirds mazspēju;

pacientiem ar hemodinamiski nozīmīgiem sirds kreisā kambara ieplūdes un izplūdes traucējumiem (piemēram, aortas vai mitrālā vārstuļa stenozi);

pacientiem ar vienpusēju nieres artērijas stenozi un otru funkcionējošu nieri;

pacientiem ar esošu vai iespējamu šķidruma vai sāļu deficītu organismā (tai skaitā arī pacientiem, kurus ārstē ar diurētiskajiem līdzekļiem);

pacientiem ar aknu cirozi un/vai ascītu;

pacientiem, kuriem veic plašas operācijas vai anestēziju ar hipotensiju izraisošiem līdzekļiem.

Parasti organisma dehidratāciju, hipovolēmiju vai sāļu deficītu ir ieteicams koriģēt pirms terapijas sākuma (tomēr gadījumos, kad šādas korektīvas darbības veic pacientiem ar sirds mazspēju, to sniegtais ieguvums ir rūpīgi jāizvērtē attiecībā uz tilpuma pārslodzes radīto risku).

Renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde

Ir pierādījumi, ka vienlaicīga AKE inhibitoru, angiotensīna II receptoru blokatoru vai aliskirēna lietošana palielina hipotensijas, hiperkaliēmijas un nieru darbības traucējumu (tajā skaitā akūta nieru mazspēja) risku. Tādēļ RAAS dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotensīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, nav ieteicama (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

Ja dubultu blokādi izraisoša ārstēšana ir absolūti nepieciešama, to drīkst veikt vienīgi veselības aprūpes speciālista uzraudzībā un bieži un rūpīgi jākontrolē nieru darbība, elektrolītu līmenis asinīs un asinsspiediens. AKE inhibitorus un angiotensīna II receptoru blokatorus nedrīkst lietot vienlaicīgi pacientiem ar diabētisku nefropātiju.

Pārejoša vai paliekoša sirds mazspēja pēc MI.

Pacienti, kuri akūtas hipotensijas gadījumā ir pakļauti sirds vai smadzeņu išēmijas riskam.

Ārstēšanas sākuma fāzē ir nepieciešama īpaša ārsta uzraudzība.

Gados vecāki pacienti

Skatīt 4.2. apakšpunktu.

Ķirurģiskās operācijas

Gadījumos, kad tas ir iespējams, vienu dienu pirms operācijas angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoru, piemēram, ramiprila lietošana ir jāpārtrauc.

Nieru darbības novērošana

Pirms terapijas, kā arī tās laikā ir jāvērtē pacienta nieru darbība un jāpielāgo deva (it īpaši pirmajās ārstēšanas nedēļās). Īpaši rūpīga novērošana ir nepieciešama pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pastāv nieru darbības traucējumu risks (it īpaši pacientiem ar sastrēguma sirds mazspēju vai pēc nieru transplantācijas).

Hipersensitivitāte/angioedēma

Ar AKE inhibitoriem, tostarp ar ramiprilu ārstētajiem pacientiem ir novērota angioedēma (piemēram, elpceļu vai mēles pietūkums ar vai bez elpošanas traucējumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

AKE inhibitoru lietošana vienlaicīgi ar sakubitrilu/valsartānu ir kontrindicēta palielināta angioedēmas riska dēļ. Ārstēšanu ar sakubitrilu/valsartānu drīkst sākt ne ātrāk kā 36 stundas pēc ramiprila pēdējās devas lietošanas. Ārstēšanu ar ramiprilu drīkst sākt ne ātrāk kā 36 stundas pēc sakubitrila/valsartāna pēdējās devas lietošanas (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

AKE inhibitoru lietošana vienlaicīgi ar racekadotrilu, mTOR inhibitoriem (piemēram, sirolimu, everolimu, temsirolimu) un vildagliptīnu var palielināt angioedēmas (piemēram, elpceļu vai mēles pietūkuma ar elpošanas traucējumiem vai bez tiem) risku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Racekadotrila, mTOR inhibitoru (piemēram, sirolima, everolima, temsirolima) un vildagliptīna lietošana pacientam, kurš jau lieto AKE inhibitoru, jāsāk uzmanīgi.

Angioedēmas gadījumā Ramimed lietošana ir jāpārtrauc.

Nekavējoties jāpiemēro neatliekamās palīdzības pasākumi. Pacients vismaz 12 – 24 stundas ir jānovēro un jāizraksta tikai pēc tam, kad simptomi ir pilnīgi izzuduši. Ar AKE inhibitoriem, tai skaitā ar rampirilu ārstētajiem pacientiem ir novērota zarnu angioedēma (skatīt 4.8. apakšpunktu).Šādiem pacientiem ir bijušas sāpes vēderā (kopā ar sliktu dūšas vai vemšanu vai bez šīm parādībām).

Anafilaktiskas reakcijas desensibilizācijas laikā

AKE aktivitātes nomākuma apstākļos palielinās anafilaktisku un anafilaksijai līdzīgu reakciju pret insektu indi un citiem alergēniem iespēja un smaguma pakāpe. Pirms desensibilizācijas ir jāapsver iespēja Ramimed lietošanu uz laiku pārtraukt.

Kālija līmenis serumā

AKE inhibitori var izraisīt hiperkaliēmiju, jo tie nomāc aldosterona izdalīšanos. Ietekme pacientiem ar normālu nieru darbību parasti nav nozīmīga. Taču pacientiem ar nieru darbības traucējumiem un/vai pacientiem, kuri lieto kāliju saturošus uztura bagātinātājus (tai skaitā sāls aizvietotājus), kāliju aizturošus diurētiskos līdzekļus, trimetoprimu vai kotrimoksazolu, kas pazīstams arī kā trimetoprims/sulfametoksazols, un īpaši aldosterona antagonistus vai angiotensīna receptoru blokatorus, var rasties hiperkaliēmija. Kāliju aizturoši diurētiskie līdzekļi un angiotensīna receptoru blokatori pacientiem, kuri saņem AKE inhibitorus, jālieto piesardzīgi un jākontrolē arī kālija līmenis serumā un nieru darbība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Neitropēnija/agranulocitoze

Retos gadījumos ir novērota neitropēnija/agranulocitoze, kā arī trombocitopēnija un anēmija. Ir aprakstīts arī kaulu smadzeņu darbības nomākums. Lai varētu konstatēt iespējamu leikopēniju, ieteicams novērot balto asins šūnu skaitu. Biežāka novērošana ir ieteicama ārstēšanas sākumā, kā arī pacientiem ar nieru darbības traucējumiem vai vienlaicīgām kollagēnām slimībām (piemēram, sarkano vilkēdi vai sklerodermiju), kā arī viesiem pacientiem, kurus ārstē ar zālēm, kas var izraisīt asinsainas izmaiņas (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Etniskās atšķirības

Melnādainiem pacientiem AKE inhibitori angioedēmu izraisa biežāk nekā citas ādas krāsas pacientiem.

Tāpat kā citu AKE inhibitoru lietošanas gadījumā, melnādainiem pacientiem ramiprila asinsspiedienu pazeminošā iedarbība var būt vājāka nekā citas ādas krāsas pacientiem. Iespējams, ka tas ir tādēļ, ka melnādaino pacientu populācijā hipertensija ar zemu renīna koncentrāciju ir izplatīta vairāk.

Klepus

AKE inhibitoru lietošanas laikā ir aprakstīts klepus. Raksturīgi, ka klepus ir neproduktīvs, pastāvīgs un pēc ārstēšanas beigām tas izzūd. Nosakot klepus diferenciāldiagnozi, jāapsver AKE inhibitoru lietošanas izraisīta klepus iespēju.

Ramimed satur laktozes monohidrātu

Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar Lapp laktāzes deficītu vai glikozes – galaktozes malabsorbciju.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Klīniskie dati liecina, ka renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotensīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, ir saistīta ar palielinātu tādu nevēlamo blakusparādību kā hipotensija, hiperkaliēmija un nieru darbības traucējumi (tajā skaitā akūta nieru mazspēja) risku, salīdzinot ar vienu zāļu, kas ietekmē RAAS, lietošanu (skatīt 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Kontrindicētas kombinācijas

Ekstrakorporālas terapijas veidi, kas rada asins saskari ar negatīvi lādētām virsmām, piemēram, dialīze vai hemofiltrācija ar noteiktām augstas caurlaidības membrānām (piemēram, poliakrilnitrila membrānām) un zema blīvuma lipoproteīnu aferēze ar dekstrāna sulfātu, jo palielinās smagu anafilaktoīdu reakciju risks (skatīt 4.3. apakšpunktu). Ja šāda terapija ir nepieciešama, jāapsver iespēja izmantot cita veida dialīzes membrānas vai citus antihipertensīvās grupas līdzekļus.

Zāles, kas pastiprina angioedēmas risku

AKE inhibitoru lietošana vienlaicīgi ar sakubitrilu/valsartānu ir kontrindicēta, jo tā palielina angioedēmas risku (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Piesardzība lietošanā

Kāliju aizturoši diurētiskie līdzekļi, kāliju saturoši uztura bagātinātāji vai kāliju saturoši sāls aizvietotāji

Lai gan kālija līmenis serumā parasti saglabājas normas robežās, dažiem ar ramiprilu ārstētiem pacientiem var rasties hiperkaliēmija. Kāliju aizturoši diurētiskie līdzekļi (piemēram, spironolaktons, triamterēns vai amilorīds), kāliju saturoši uztura bagātinātāji vai kāliju saturoši sāls aizvietotāji var būtiski paaugstināt kālija līmeni serumā. Piesardzība jāievēro arī tad, ja ramiprilu lieto vienlaicīgi ar citiem līdzekļiem, kas paaugstina kālija līmeni serumā, piemēram, trimetoprimu un kotrimoksazolu (trimetoprimu/sulfametoksazolu), jo zināms, ka trimetoprims darbojas līdzīgi kā kāliju aizturoši diurētiskie līdzekļi, piemēram, amilorīds. Tādēļ ramiprila kombinēšana ar iepriekš minētajām zālēm nav ieteicama. Ja indicēta vienlaicīga lietošana, šīs zāles jālieto piesardzīgi un bieži jākontrolē kālija līmenis serumā.

Ciklosporīns vai takrolims

Lietojot AKE inhibitorus vienlaicīgi ar ciklosporīnu vai takrolimu, var rasties hiperkaliēmija. Ieteicams kontrolēt kālija līmeni serumā.

Heparīns

Lietojot AKE inhibitorus vienlaicīgi ar heparīnu, var rasties hiperkaliēmija. Ieteicams kontrolēt kālija līmeni serumā.

Antihipertensīvie līdzekļi (piemēram, diurētiskie līdzekļi) un citas vielas, kuras var pazemināt asinsspiedienu (piemēram, nitrāti, tricikliskie antidepresanti, anestēzijas līdzekļi, akūta alkoholisko dzērienu lietošana, baklofēns, alfuzosīns, doksazosīns, prazosīns, tamsulozīns, terazosīns): paredzama hipotensijas riska palielināšanās (skatīt 4.2. apakšpunktu „Pacienti, kurus ārstē ar diurētiskajiem līdzekļiem”).

Vazopresorie simpatomimētiskie līdzekļi un citas vielas (piemēram, izoproterenols, dobutamīns, dopamīns, epinefrīns), kas var pavājināt ramiprila iedarbību pret hipertensiju: ieteicama asinsspiediena novērošana.

Allopurinols, imūno sistēmas darbību nomācošie līdzekļi, kortikosteroīdi, prokaīnamīds, citostatiskie līdzekļi un citas vielas, kuras var izmainīt asins šūnu skaitu: palielināta hematoloģisku reakciju iespēja (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Litija sāļi: AKE inhibitori var samazināt litija izdalīšanos un tādējādi var palielināties litija toksicitāte. Jānovēro litija koncentrācija.

Pretdiabēta līdzekļi, tai skaitā insulīns: iespējamas hipoglikēmiskas reakcijas. Ieteicams novērot glikozes koncentrāciju asinīs.

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi un acetilsalicilskābe: paredzama vājāka Ramimed asinsspiedienu pazeminošā iedarbība. Turklāt, vienlaicīga AKE inhibitoru un NPL lietošana var palielināt nieru darbības pasliktināšanās un kaliēmijas palielināšanās risku.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Racekadotrils, mTOR inhibitori vai DDP-IV inhibitors vildagliptīns: iespējams paaugstināts angioedēmas risks lietojot AKE inhibitorus vienlaicīgi ar racekadotrilu, mTOR inhibitoriem (piemēram, sirolimu, everolimu, temsirolimu) un vildagliptīnu. Jāievēro piesardzība uzsākot terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

AKE inhibitoru lietošana grūtniecības pirmajā trimestrī nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu) AKE inhibitoru lietošana grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī ir kontrindicēta (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu)

Epidemoloģiskie pierādījumi attiecībā uz teratogenitātes risku pēc AKE inhibitoru lietošanas pirmajā grūtniecības trimestrī nav pierādīti neapstrīdami; neskatoties uz to, nevar izslēgt nelielu riska pieaugumu. Ja vien netiek uzskatīts, ka AKE inhibitoru turpmāka lietošana ir būtiska, pacientēm, kuras plāno grūtniecību, terapija jāmaina uz alternatīvu asinsspiedienu pazeminošu terapiju, kurai ir pieradīts drošuma profils lietojot grūtniecības laikā. Iestājoties grūtniecībai AKE inhibitoru terapija nekavējoties jāpārtrauc un, ja piemērojams, jāuzsāk alternatīva terapija.

AKE inhibitoru/ angiotensīna II receptoru antagonistu (AIIRA) lietošana otrajā un trešajā grūtniecības trimestrī izraisa cilvēka fetotoksicitāti (nieru darbības traucējumus, oligohidramniju, galvaskausa pārkaulošanās aizkavēšanos) un neonatālo toksicitāti (nieru mazspēju, hipotensiju, hiperkaliēmiju) (skatīt 5.3. apakšpunktu)

Ja AKE inhibitoru iedarbība bijusi sākot no otrā grūtniecības trimestra, ieteicama ultrasonogrāfiska augļa izmeklēšana, pievēršot uzmanību augļa nieru darbībai un galvaskausam.

Jaundzimušos, kuru mātes grūtniecības laikā lietojušas AKE inhibitorus, rūpīgi jānovēro attiecībā uz hipotensiju, oligūriju un hiperkaliēmiju (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu)

Barošana ar krūti

Tā kā attiecībā uz ramiprila lietošanu mātēm, kuras baro bērnu ar krūti, informācija ir ierobežota (skatīt 5.2. apakšpunktu), ramiprila lietošana nav ieteicama un ieteicama alternatīva terapija ar labāk pierādītu drošuma profilu attiecībā uz mātēm, kuras baro bērnu ar krūti, it īpaši bērna barošanas laikā vai priekšlaicīgi dzimušiem bērniem.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Dažas blakusparādības (piemēram, asinsspiediena pazemināšanās simptomi kā reibonis) var traucēt pacienta spēju koncentrēties un reaģēt, tādējādi radot risku situācijās, kurās šīm spējām ir īpaša nozīme (piemēram, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus).

Minētais īpaši ir iespējams ārstēšanas sākumā vai pārejot no citu zāļu lietošanas. Pēc pirmās devas vai pēc devas palielināšanas dažas stundas nav ieteicams vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Ramiprila drošuma profils ietver sausu klepu un hipotensijas izraisītas reakcijas. Nopietnas blakusparādības ir angioedēma, hiperkaliēmija, nieru vai aknu darbības traucējumi, pankreatīts, smagas ādas reakcijas un neitropēnija/agranulocitoze.

Blakusparādību biežums ir definēts, izmantojot šādus apzīmējumus: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināms

Sirds funkcijas traucējumi

Miokarda išēmija, tai skaitā arī stenokardija vai miokarda infarkts, tahikardija, aritmija, sirdsklauves, perifēra tūska

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Eozinofilija

Balto asins šūnu skaita samazināšanās (tai skaitā arī neitropēnija vai agranulocitoze), sarkano asins šūnu skaita samazināšanās, hemoglobīna koncentrācijas samazināšanās, trombocītu skaita samazināšanās

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes, reibonis

Vertigo, parastēzija, ageizija, disgeizija

Trīce, ķermeņa līdzsvara traucējumi

Smadzeņu išēmija, tai skaitā arī išēmisks insults un pārejošas išēmijas lēkmes, psihomotoro spēju traucējumi, dedzināšanas sajūta, parosmija

Acu bojājumi

Redzes traucējumi, tai skaitā arī neskaidra redze

Konjunktivīts

Ausu un labirinta bojājumi

Dzirdes traucējumi,

troksnis ausīs

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Neproduktīvs kairinošs klepus, bronhīts, sinusīts, elpas trūkums

Bronhospazmas, tai skaitā arī astmas saasinājumi un aizlikts deguns

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Kuņģa-zarnu trakta iekaisums, gremošanas traucējumi, diskomforta sajūta vēderā, dispepsija, caureja, slikta dūša, vemšana

Pankreatīts (AKE inhibitoru lietošanas laikā letāls iznākums ir aprakstīts ļoti retos izņēmuma gadījumos), aizkuņģa dziedzera enzīmu aktivitātes palielināšanās, tievo zarnu angioedēma, sāpes vēdera augšdaļā, tai skaitā arī gastrīts, aizcietējumi un sausuma sajūta mutē

Glosīts

Aftozs stomatīts

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Nieru darbības traucējumi, tai skaitā arī aktūa nieru mazspēja, palielināts izdalītā urīna daudzums, jau iepriekš esošas proteinūrijas saasināšanās, paaugstināta urīnvielas koncentrācija asinīs, paaugstināta kreatinīna koncentrācija asinīs

Ādas un zemādas audu bojājumi

Izsitumi (it īpaši makulopapulāri)

Angioedēma; ārkārtējos izņēmuma gadījumos angioedēmas izraisīts elpceļu aizsprostojums var izraisīt nāvi; nieze, hiperhidroze

Eksfoliatīvs dermatīts, nātrene, nagu atslāņošanās

Fotosensivitātes reakcijas

Toksiska epidermāla nekrolīze, Stīvensa –Džonsona sindroms, erythema multiforme, pemfigus, psoriāzes saasināšanās, psoriāzei līdzīgs dermatīts, pemfigam vai ēdei līdzīga ekzantēma vai enantēma, matu izkrišana

Skeleta muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Muskulatūras spazmas, mialģija

Artralģija

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Antidiurētiskā hormona neatbilstošas sekrēcijas sindroms (ADHNS)

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Paaugstināta kālija koncentrācija asinīs

Anoreksija, samazināta ēstgriba

Nātrija līmeņa samazināšanās asinīs

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hipotensija, ortostatiska asinsspiediena pazemināšanās, sinkopes

Karstuma viļņi

Asinsvadu stenoze, hipoperfūzija, vaskulīts

Reino sindroms

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Sāpes krūšu kurvī, nespēks

Pireksija

Astēnija

Anafilaktiskas vai anafilaktoīdas reakcijas, palielināts antinukleāro antivielu daudzums

Imūnās sistēmas traucējumi

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Paaugstināta aknu enzīmu aktivitāte un/vai palielināta bilirubīna konjugātu koncentrācija

Holestātiska dzelta, aknu šūnu bojājumi

Akūta aknu mazspēja, holestātisks vai citolītisks hepatīts (ļoti retos izņēmuma gadījumos ir aprakstīts letāls iznākums)

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Pārejoša erektila disfunkcija, samazināta dzimumtieksme

Ginekomastija

Psihiskie traucējumi

Depresija, trauksme, nervozitāte, nemiers, miega traucējumi, tostarp arī miegainība

Apjukums

Uzmanības traucējumi

Pediatriskā populācija

Ramiprila drošums tika novērots 325 bērniem un pusaudžiem vecumā no 2 līdz 16 gadiem 2 klīniskajos pētījumos. Lai gan blakusparādību raksturs un smaguma pakāpe ir līdzīga kā pieaugušajiem, bērniem biežāk sastopamas sekojošas blakusparādības:

tahikardija, aizlikts deguns un rinīts, kas ir bieži sastopams (t.i., ≥ 1/100 līdz < 1/10) bērniem un retāk (t.i., ≥ 1/1 000 līdz < 1/100) pieaugušajiem;

konjunktivīts, kas ir bieži sastopams (t.i., ≥ 1/100 līdz < 1/10) bērniem un reti (t.i., ≥ 1/10 000 līdz < 1/1000) pieaugušajiem;

trīce un nātrene, kas ir retāk sastopama (t.i., ≥ 1/1 000 līdz < 1/100) bērniem un reti (t.i., ≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000) pieaugušajiem.

Vispārējais ramiprila drošuma profils bērniem būtiski neatšķiras no drošuma profila pieaugušajiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Simptomi

Ar AKE inhibitoru pārdozēšanu saistītie simptomi var izpausties kā pārmērīga perifēra vazodilatācija (ar izteiktu hipotensiju, šoku), bradikardija, elektrolītu līdzsvara traucējumi un nieru mazspēja.

Ārstēšana

Pacients ir rūpīgi jānovēro un terapijai ir jābūt simptomātiskai un uzturošai. Ieteicamie pasākumi ir primāra detoksikācija (kuņģa skalošana, adsorbentu lietošana) un hemodinamikas atjaunošanas pasākumi, tai skaitā arī alfa-1 adrenerģisko agonistu vai angiotensīna II (angiotensīnamīda) lietošana. Hemodialīze ramiprila aktīvo metabolītu ramiprilātu no vispārējās asinsrites izvada vāji.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: AKE inhibitori.

ATĶ kods: C09AA05

Darbības mehānisms

Zāļu pamatformas ramiprila aktīvais metabolīts ramiprilāts inhibē enzīmu dipeptidilkarboksipeptidāzi I (sinonīmi: angiotensīnu konvertējošais enzīms; kinīnāze II). Plazmā un audos šis ferments katalizē angiotensīna I pārveidošanos par aktīvu asinsvadus sašaurinošu vielu angiotensīnu II, kā arī aktīvā vazodilatatora bradikinīna noārdīšanos. Samazināta angiotensīna II veidošanās un bradikinīna noārdīšanās inhibīcija izraisa vazodilatāciju.

Tā kā angiotensīns II stimulē arī aldosterona atbrīvošanos, ramiprilāts izraisa aldosterona sekrēcijas samazināšanos. Vidējā atbildes reakcija uz AKE inhibitoru monoterapiju melnās rases (Āfrikas-Karību) pacientiem ar hipertensiju (parasti šai populācijai ir hipertensija ar zemu renīna līmeni) bija mazāka, salīdzinot ar citu rasu pacientiem.

Farmakodinamiskā iedarbība

Antihipertensīvās īpašības

Ramiprila lietošana izraisa izteiktu perifēro artēriju pretestības samazināšanos. Parasti nerodas būtiskas izmaiņas plazmas plūsmas nierēs un glomerulārās filtrācijas ātrumā. Ramiprila lietošana pacientiem ar hipertensiju izraisa asinsspiediena pazemināšanos guļus un stāvus pozīcijā bez kompensējošas sirds darbības ātruma palielināšanās.

Vairumam pacientu antihipertensīvās darbības efekts novērojams 1 – 2 stundu laikā pēc iekšķīgas vienreizējas devas lietošanas. Maksimālais efekts parasti novērojams 3 – 6 stundu laikā pēc vienreizējas iekšķīgas devas lietošanas. Antihipertensīvais efekts pēc vienreizējas devas lietošanas parasti ilgst 24 stundas. Maksimālā antihipertensīvā ietekme ilgstošas ramiprila terapijas laikā parasti novērojama pēc 3 – 4 nedēļām. Pierādīts, ka ilgstošas terapijas laikā antihipertensīvais darbības efekts saglabājas 2 gadus.

Pēkšņa ramiprila lietošanas pārtraukšana neizraisa strauju un izteiktu atsitiena asinsspiediena palielināšanos.

Sirds mazspēja

Papildus standarta terapijai ar diurētiskajiem līdzekļiem un sirds glikozīdiem (pēc izvēles), ir pierādīts, ka ramiprils ir efektīvs pacientiem ar II – IV pakāpes veiktspēju (pēc Ņujorkas Sirds asociācijas klasifikācijas). Šīm zālēm ir raksturīga labvēlīga ietekme uz sirds hemodinamiku (tās pazemina sirds kreisā un labā kambara pildījuma spiedienu, samazina kopējo perifēro asinsvadu pretestību, palielina sirds minūtes tilpumu un uzlabo sirds indeksu). Šīs zāles samazina arī neiroendokrīnās sistēmas aktivāciju.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Sirds – asinsvadu sistēmas/nieru aizsardzība

Ir veikts ar placebo kontrolēts profilaktiskas ārstēšanas pētījums (pētījums HOPE). Šī pētījuma laikā ar ramiprilu tika papildināta vairāk nekā 9200 pacientiem, kuri saņēma standarta terapiju. Pētījumā tika iekļauti pacienti ar paaugstinātu sirds – asinsvadu slimību risku pēc aterotrombotiskām sirds – asinsvadu sistēmas slimībām (koronāro sirds slimību, insultu vai perifēro asinsvadu slimību anamnēzē) vai cukura diabēta slimnieki ar vismaz vienu papildu riska faktoru (dokumentētu mikroalbuminūriju, hipertensiju, paaugstinātu kopējā holesterīna koncentrāciju, zemu augsta blīvuma lipoproteīnu holesterīna koncentrāciju vai smēķēšanu).

Šī pētījuma rezultāti pierādīja, ka ramiprils statistiski nozīmīgi samazina miokarda infarkta, kā arī sirds – asinsvadu sistēmas slimību un insulta izraisītu nāves gadījumu biežumu (atsevišķi un kopā) (primārie apvienotie rezultāti).

Pētījums HOPE: galvenie rezultāti

Ramiprils

%

Placebo

%

Relatīvais risks (95 % ticamības intervāls)

p-vērtība

Visi pacienti

n=4,645

N=4,652

Primārie apvienotie rezultāti

14,0

17,8

0,78 (0,70-0,86)

<0,001

Miokrarda infarkts

9,9

12,3

0,80 (0,70-0,90)

<0,001

Sirds – asinsvadu slimību izraisīta nāve

6,1

8,1

0,74 (0,64-0,87

<0,001

Insults

3,4

4,9

0,68 (0,56-0,84)

<0,001

Sekundārie rezultāti

Jebkāda iemesla izraisīta nāve

10,4

12,2

0,84 (0,75-0,95)

0,005

Revaskularizācijas nepieciešamība

16,0

18,3

0,85 (0,77-0,94)

0,002

Hospitalizācija nestabilas stenokardijas dēļ

12,1

12,3

0,98 (0,87-1,10)

NS

Hospitalizācija sirds mazspējas dēļ

3,2

3,5

0,88 (0,70-1,10)

0,25

Ar diabētu saistītas komplikācijas

6,4

7,6

0,84 (0,72-0,98)

0,03

Pētījuma MICRO-HOPE (iepriekš minētā pētījuma HOPE apakšpētījuma) laikā tika pētīta ietekme, ko 3577 normotensīviem vai hipertensīviem pacientiem, vecākiem par 55 gadiem (bez maksimālā vecuma ierobežojuma) galvenokārt ar 2. tipa diabētu (un vismaz vēl vienu SAS riska faktoru) izraisa izmantotās terapijas shēmas papildinājums ar 10 mg ramiprila salīdzinājumā ar placebo.

Primārās analīzes rezultāti liecina, ka 117 (6,5 %) pētījuma dalībniekiem, kuri saņēma ramiprilu, un 149 (8,4 %) dalībniekiem, kuri saņēma placebo, attīstījās simptomātiska nefropātija. Tas atbilst 24 % RRA (95 % TI [3-40], p = 0,027).

Randomizētā, multicentru dubultmaskētā, paralēlu grupu un ar placebo kontrolētā pētījumā REIN, kura mērķis bija novērtēt ramiprila terapijas ietekmi uz glomerulārās filtrācijas ātruma (GFĀ) samazināšanos 352 normotensīviem vai hipertensīviem 18 – 70 gadus veciem pacientiem ar hroniskas, ne-diabētiskas nefropātijas izraisītu vieglu (t. i., vidējā proteīnu izdalīšanās ar urīnu > 1 un < 3 g/24 stundās) vai smagu proteīnūriju (≥ 3 g/24 stundās). Abas populācijas tika prospektīvi stratificētas.

Galvenie analīzes rezultāti par pacientiem ar vissmagāko proteinūriju (sakarā ar ieguvumu ramiprila grupā grupēšana tika pārtraukta priekšlaicīgi) pierādīja, ka vidējais GFĀ samazinājums mēneša laikā ramiprila grupā bija mazāks nekā placebo grupā: -0,54 (0,66) salīdzinājumā ar -0,88 (1,03) ml/min mēnesī, p = 0.038. Tādējādi atšķirība starp grupām bija 0,34 [0,03-0,65] mēnesī un aptuveni 4 ml/min gadā. Ramiprila grupā apvienoto sekundāro rezultātu (sākotnējās kreatinīna koncentrācijas serumā dubultošanos un/vai nieru slimību terminālā fāzē jeb NSTF) (nepieciešamība pēc dialīzes vai nieru transplantācijas) sasniedza 23,1 % pacientu salīdzinājumā ar 45,5 % placebo grupā (p = 0,02).

Renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas (RAAS) blokāde

Divos lielos randomizētos, kontrolētos klīniskajos pētījumos ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) un VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) tika pētīta AKE inhibitoru lietošana kombinācijā ar angiotensīna II receptoru blokatoriem.

ONTARGET pētījumā piedalījās pacienti, kuriem anamnēzē ir sirds - asinsvadu sistēmas vai cerebrovaskulāra slimība, vai 2. tipa cukura diabēts ar pierādījumiem par mērķorgāna bojājumu. VA NEPHRON-D pētījumā piedalījās pacienti ar 2. tipa cukura diabētu un diabētisku nefropātiju.

Šajos pētījumos nenovēroja nozīmīgu un labvēlīgu ietekmi uz nieru un/vai sirds-asinsvadu sistēmas iznākumiem un mirstību, turpretim novēroja palielinātu hiperkaliēmijas, akūtu nieru bojājumu un/vai hipotensijas rašanās risku, salīdzinot ar monoterapiju. Ņemot vērā šo zāļu līdzīgās farmakodinamiskās īpašības, šie rezultāti attiecināmi arī uz citiem AKE inhibitoriem un angiotensīna II receptoru blokatoriem.

Tādēļ AKE inhibitorus un angiotensīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bija pētījums, kurā tika pētīts ieguvums no aliskirēna pievienošanas papildus standarta ārstēšanai ar AKE inhibitoru vai angiotensīna II receptoru blokatoru pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un hronisku nieru slimību, sirds - asinsvadu sistēmas slimību vai abām šīm slimībām kopā. Pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts palielināta nevēlamu iznākumu riska dēļ. Aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, skaitliski biežāk novēroja gan kardiovaskulāras nāves, gan insulta gadījumus, un aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, biežāk ziņoja par nevēlamām blakusparādībām un interesējošām nopietnām nevēlamām blakusparādībām (hiperkaliēmiju, hipotensiju un nieru darbības traucējumiem).

Sekundāra profilakse pēc akūta miokarda infarkta

AIRE pētījumā tika iekļauti vairāk nekā 2000 pacienti ar pārejošām/stabilām klīniskām sirds mazspējas pazīmēm pēc dokumentēta miokarda infarkta. Ārstēšana ar ramiprilu tika sākta 3 līdz 10 dienas pēc akūta miokarda infarkta. Pētījuma tika pierādīts, ka pēc vidēji 15 mēnešus ilga novērošanas perioda mirstība starp ar ramiprilu ārstētajiem pacientiem bija 16,9 %, bet starp pacientiem, kuri saņēma placebo, tā bija 22,6 %. Tas nozīmē, ka absolūtā mirstība samazinās par 5,7 %, bet relatīvais risks samazinās par 27 % (95 % TI [11-40 %]).

Pediatriskā populācija

Randomizētā, dubultmaskētā klīniskajā pētījumā, kurā tika iesaistīti 244 bērni ar hipertensiju (73 % primārā hipertensija) vecumā no 6 līdz 16 gadiem, pacienti saņēma mazu, vidēju, vai lielu ramiprila devu, lai sasniegtu ramiprilāta koncentrāciju plazmā, kas atbilda pieaugušo devām – 1,25 mg, 5 mg un 20 mg atkarībā no ķermeņa masas. Pēc 4 nedēļām tika noskaidrots, ka ramiprils nav efektīvs sistoliskā asinsspiediena samazināšanā, taču pie lielākās devas samazināja diastolisko asinsspiedienu. Gan vidēja, gan liela ramiprila deva izraisīja nozīmīgu sistoliskā un diastoliskā asinsspiediena samazinājumu bērniem ar apstiprinātu hipertensiju.

Šādu ietekmi nenovēroja 4 nedēļas ilgā, randomizētā, dubultmaskētā devas palielināšanas un terapijas pārtraukšanas pētījumā ar 218 bērniem vecumā no 6 līdz 16 gadiem (75 % ar primāru hipertensiju), kad novēroja mērenu diastoliskā un sistoliskā asinsspiediena atsitiena reakciju, bet ne statistiski nozīmīgu atjaunošanos sākotnējā līmenī visos trīs pārbaudītajos ramiprila devas līmeņos (maza deva (0,625 mg - 2,5 mg), vidēja deva (2,5 mg - 10 mg) vai liela deva (5 mg - 20 mg)) atbilstoši ķermeņa masai. Pētītajā pediatriskajā populācijā ramiprilam nenovēroja lineāru sakarību starp devu un atbildes reakciju.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Farmakokinētika un biotransformācija

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas lietošanas ramiprils ātri uzsūcas no kuņģa – zarnu trakta: maksimālā ramiprila koncentrācija plazmā tiek sasniegta vienas stundas laikā. Ņemot vērā no urīna izdalīto vielas daudzumu, uzsūkšanās apjoms ir vismaz 56 % un to nozīmīgi neietekmē uztura klātbūtne kuņģa – zarnu traktā. Pēc iekšķīgas 2,5 mg un 5 mg lielu ramiprila devu lietošanas aktīvā metabolīta ramiprilāta biopieejamība ir 45 %. Ramiprila vienīgā aktīvā metabolīta ramiprilāta maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 2 – 4 stundu laikā pēc ramiprila lietošanas. Pēc parasto ramiprila devu lietošanas vienu reizi dienā ramiprilāta līdzsvara koncentrācija plazmā tiek sasniegta aptuveni 4. ārstēšanas dienā.

Izkliede

Ar seruma olbaltumvielām saistās aptuveni 73 % ramiprila un aptuveni 56 % ramiprilāta.

Biotransformācija

Ramiprils gandrīz pilnīgi metabolizējas par ramiprilātu, kā arī diketopiperazīna ēsteri, diketopiperazīnskābi un ramiprila un ramiprilāta glikuronīdiem.

Eliminācija

Metabolītu izdalīšanās galvenokārt notiek caur nierēm.

Ramiprilāta koncentrācija plazmā samazinās polifāziskā veidā. Sakarā ar tā spēcīgo un piesātināmo saistību ar AKE un tā lēno disociāciju no enzīma, ramiprilātam ir raksturīga ilgstoša terminālā eliminācijas fāze ar ļoti zemu ramiprilāta koncentrāciju plazmā. Pēc atkārtotu 5 – 10 mg lielu ramiprila devu lietošanas vienu reizi dienā efektīvasi ramiprilāta koncentrāciju eliminācijas pusperiods bija 13 – 17 stundas, bet mazāku, 1,25 – 2,5 mg lielu devu gadījumos tas ir ilgāks. Šī atšķirība ir saistīta ar enzīma piesātināmo spēju piesaistīt ramiprilātu.

Vienreizēja iekšķīga ramiprila lietošana izraisīja nenosākamu ramiprila un tā metabolītu koncentrāciju mātes pienā. Tomēr, vairāku devu iedarbība nav zināma.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu)

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ir samazināta ramiprilāta izdalīšanās caur nierēm, un ramiprilāta nieru klīrenss ir proporcionāli saistīts ar kreatinīna klīrensu. Tas izraisa paaugstinātu ramiprilāta koncentrāciju plazmā, kas samazinās lēnāk nekā pacientiem ar normālu nieru darbību.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu)

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem sakarā ar mazāku aknu esterāžu aktivitāti tiek kavēts ramiprila metabolisms par ramiprilātu un šādiem pacientiem palielinās ramiprila koncentrācija plazmā. Tomēr maksimālā ramiprilāta koncentrācija šādiem pacientiem neatšķiras no tās, kas ir novērota cilvēkiem ar normālu aknu darbību.

Pediatriskā populācija

Ramiprila farmakokinētiskais profils tika pētīts 30 bērniem ar hipertensiju vecumā no 2 līdz 16 gadiem ar ķermeņa masu >10 kg. Pēc 0,05 – 0,2 mg/kg devas lietošanas ramiprils tika ātri un plaši metabolizēts par ramiprilātu. Maksimālā ramiprilāta koncentrācija plazmā tika novērota pēc 2 - 3 stundām. Ramiprilāta klīrenss bija cieši saistīts ar ķermeņa masu (p<0,01) un devas lielumu (p<0,001). Klīrenss un izkliedes tilpums palielinājās līdz ar bērna vecumu katrā devas grupā.

0,05 mg/kg deva bērniem sasniedza iedarbības līmeni, kas salīdzināms ar iedarbības līmeni pieaugušajiem, lietojot 5 mg ramiprila. 0,2 mg/kg deva bērniem sasniedza iedarbības līmeni, kas ir lielāks par maksimālo ieteicamo devu (10 mg dienā) pieaugušajiem.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Konstatēts, ka perorāla ramiprila lietošana grauzējiem un suņiem neizraisa akūtu toksicitāti. Pētījumi par ilgstošu perorālu lietošanu veikti ar žurkām, suņiem un pērtiķiem. 3 sugām ir novērotas pazīmes, kas liecina par elektrolītu līdzsvara izmaiņām plazmā un asinsainas izmaiņām.

Kā ramiprila farmakodinamiskās aktivitātes izpausme ir novērota nozīmīga jukstaglomerulārā aparāta palielināšanās suņiem un pērtiķiem, lietojot 250 mg/kg ķermeņa masas un lielākas dienas devas.

Žurkas, suņi un pērtiķi bez kaitīgas ietekmes panesa attiecīgi 2, 2,5 un 8 mg/kg lielas dienas devas. Reproduktīvās toksicitātes pētījumos ar žurkām, trušiem un pērtiķiem netika atklātas nekādas teratogēnas īpašības. Ne žurku tēviņiem, ne mātītēm netika traucēta auglība.

Ramiprila lietošana žurku mātītēm fetālā periodā un laktācijas periodā izraisīja neatgriezeniskus nieru bojājumus (nieru bļodiņas dilatāciju) pēcnācējiem, lietojot 50 mg/kg ķermeņa masas vai lielākas dienas devas.

Plašās mutagenitātes pārbaudēs, lietojot vairākas testu sistēmas, netika atklāts, ka ramiprils būtu mutagēns vai genotoksisks.

Ļoti jaunām žurkām pēc vienas ramiprila devas lietošanas tika novēroti neatgriezeniski nieru bojājumi.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Nātrija hidrogēnkarbonāts

Laktozes monohidrāts

Kroskarmelozes nātrija sāls

Preželatinizēta ciete (kukurūzas)

Nātrija stearilfumarāts

2,5 mg tabletes satur arī dzelteno dzelzs oksīdu (E172).

5 mg tabletes satur arī dzelteno dzelzs oksīdu (E172) un sarkano dzelzs oksīdu (E172).

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

Blisteri: Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

Pudelītes: Uzglabāt cieši noslēgtā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Blisteri (Al/Al/Poliamīds/PVH): 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 un 100 tabletes.

Plastikāta propilēna pudelītes ar ZB polietilēna vāciņu un desikantu: 100 un 500 tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Medochemie Ltd, 1-10 Constantinoupoleos street, 3011 Limassol, Kipra

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI

Ramimed 2,5 mg tabletes (09-0039)

Ramimed 5 mg tabletes (09-0040)

Ramimed 10 mg tabletes (09-0041)

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2009.gada 2.februāris.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2010.gada 25.janvāris.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

2019.gada jūlijs.

SASKAŅOTS ZVA 29-08-2019

SE/H/0819/001-003/IB/012

EQ PAGE 1