Polapril

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Polapril 2,5 mg cietās kapsulas

Polapril 5 mg cietās kapsulas

Polapril 10 mg cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra cietā kapsula satur 2,5 mg, 5 mg vai 10 mg ramiprila (ramiprilum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Cietās kapsulas

2,5 mg: Kapsulas augšējā daļa: gaišzaļa krāsa, atzīme "R".

Kapsulas apakšējā daļa: gaišpelēka krāsa, atzīme "2,5".

Kapsulas satur baltu vai bālganu pulveri.

5 mg: Kapsulas augšējā daļa: zaļa krāsa, atzīme "R".

Kapsulas apakšējā daļa: gaišpelēka krāsa, atzīme "5".

Kapsulas satur baltu vai bālganu pulveri.

10 mg: Kapsulas augšējā daļa: tumšzaļa krāsa, atzīme "R".

Kapsulas apakšējā daļa: gaišpelēka krāsa, atzīme "10".

Kapsulas satur baltu vai bālganu pulveri.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

• Hipertensijas ārstēšana.

• Sirds un asinsvadu traucējumu profilakse: kardiovaskulārās saslimstības un mirstības samazināšana pacientiem ar:

• manifestu aterotrombotisku kardiovaskulāro slimību (koronārā sirds slimība, insults vai perifēro asinsvadu slimība anamnēzē) vai

• diabētu ar vismaz vienu kardiovaskulāro riska faktoru (skatīt 5.1. apakšpunktu).

• Nieru slimību ārstēšana:

• glomerulāra diabētiskā nefropātija sākotnējā stadijā, ko definē pēc mikroalbuminūrijas klātbūtnes;

• manifesta glomerulāra diabētiskā nefropātija, ko definē pēc makroproteinūrijas, pacientiem ar vismaz vienu kardiovaskulāro riska faktoru (skatīt 5.1. apakšpunktu);

• manifesta glomerulāra nediabētiskā nefropātija, ko definē kā makroproteinūriju > 3 g dienā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

• Simptomātiskas sirds mazspējas ārstēšana.

• Sekundārā profilakse pēc akūta miokarda infarkta: mirstības samazinājums no miokarda infarkta akūtās fāzes pacientiem ar sirds mazspējas klīniskajām pazīmēm, sākot ārstēšanu vairāk nekā 48 stundas pēc akūta miokarda infarkta.

4.2. Devas un lietošanas veids

Perorālai lietošanai.

Polapril ieteicams lietot katru dienu vienā un tajā pašā laikā.

Polapril var lietot pirms vai pēc ēdienreizēm, jo pārtikas uzņemšana nemaina tā biopieejamību (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Polapril jānorij kopā ar šķidrumu. To nedrīkst košļāt vai sasmalcināt.

Pieaugušie

Pacienti, kuri tiek ārstēti ar diurētiskajiem līdzekļiem

Pēc terapijas uzsākšanas ar ramiprilu var rasties hipotensija; tās iespējamība ir lielāka pacientiem, kuri vienlaikus saņem arī diurētiskos līdzekļus. Tādēļ ieteicams ievērot piesardzību, jo šiem pacientiem var būt šķidruma un/vai sāļu deficīts.

Ja iespējams, 2-3 dienas pirms ramiprila terapijas uzsākšanas jāpārtrauc diurētisko līdzekļu lietošana (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem ar hipertensiju, kuri nepārtrauc diurētisko līdzekļu lietošanu, ramiprila terapija jāsāk ar 1,25 mg devu. Jākontrolē nieru darbība un kālija līmenis serumā. Turpmākā ramiprila deva jāpielāgo atbilstoši asinsspiediena mērķa vērtībai.

Hipertensija

Deva individuāli jāpielāgo atbilstoši pacienta stāvoklim (skatīt 4.4. apakšpunktu) un asinsspiediena kontrolei.

Ramiprilu var lietot monoterapijā vai kombinētajā terapijā kopā ar citiem antihipertensīviem līdzekļiem (skatīt 4.3., 4.4., 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

Sākumdeva

Ramiprilu jāsāk lietot pakāpeniski, un ieteicamā sākumdeva ir 2,5 mg dienā. Pacientiem ar izteikti aktivētu renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmu pēc pirmās devas lietošanas iespējama asinsspiediena pārmērīga pazemināšanās. Šādiem pacientiem ieteicamā sākumdeva ir 1,25 mg, un ārstēšana jāsāk, pacientam atrodoties mediķu uzraudzībā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Titrēšana un balstdeva

Ar divu līdz četru nedēļu intervālu devu var dubultot, lai pakāpeniski sasniegtu asinsspiediena mērķa vērtību; maksimālā pieļaujamā ramiprila deva ir 10 mg dienā. Parasti zāles lieto vienreiz dienā.

Sirds un asinsvadu traucējumu profilakse

Sākumdeva

Ieteicamā sākumdeva ir 2,5 mg ramiprila vienreiz dienā.

Titrēšana un balstdeva

Atkarībā no tā, kā pacients panes aktīvo vielu, deva pakāpeniski jāpalielina. Pēc vienu vai divas nedēļas ilgas ārstēšanas devu ieteicams dubultot un vēl pēc divām līdz trim nedēļām palielināt līdz mērķa balstdevai — 10 mg ramiprila vienreiz dienā.

Skatīt arī iepriekš sniegto informāciju par devām pacientiem, kuri lieto diurētiskos līdzekļus.

Nieru slimību ārstēšana

Pacienti ar diabētu un mikroalbuminūriju

Sākumdeva

Ieteicamā sākumdeva ir 1,25 mg ramiprila vienreiz dienā.

Titrēšana un balstdeva

Atkarībā no tā, kā pacients panes aktīvo vielu, deva pēc tam jāpalielina. Ieteicams pēc divām nedēļām dubultot vienreiz dienā lietoto devu līdz 2,5 mg, un vēl pēc divām nedēļām — līdz 5 mg.

Pacienti ar diabētu un vismaz vienu kardiovaskulāro riska faktoru

Sākumdeva

Ieteicamā sākumdeva ir 2,5 mg ramiprila vienreiz dienā.

Titrēšana un balstdeva

Atkarībā no tā, kā pacients panes aktīvo vielu, deva pēc tam jāpalielina. Ieteicams pēc vienas vai divām nedēļām dubultot dienas devu līdz 5 mg ramiprila un vēl pēc divām vai trim nedēļām — līdz 10 mg ramiprila. Mērķa dienas deva ir 10 mg.

Pacienti ar nediabētisku nefropātiju, ko definē kā makroproteinūriju > 3 g diena

Sākumdeva

Ieteicamā sākumdeva ir 1,25 mg ramiprila vienreiz dienā.

Titrēšana un balstdeva

Atkarībā no tā, kā pacients panes aktīvo vielu, deva pēc tam jāpalielina. Ieteicams pēc divām nedēļām dubultot vienreiz dienā lietoto devu līdz 2,5 mg, un vēl pēc divām nedēļām — līdz 5 mg.

Simptomātiska sirds mazspēja

Sākumdeva

Ieteicamā deva pacientiem, kuru stāvoklis stabilizēts ar diurētisko līdzekļu terapijas palīdzību, ir 1,25 mg dienā.

Titrēšana un balstdeva

Ramiprila titrēšana jāveic, ik pēc vienas vai divām nedēļām dubultojot devu, līdz sasniegta maksimālā dienas deva 10 mg. Vēlams zāles lietot divas reizes dienā.

Sekundāra profilakse pēc akūta miokarda infarkta un sirds mazspējas gadījumā

Sākumdeva

48 stundas pēc miokarda infarkta sākumdeva pacientam ar stabilu klīnisko un hemodinamisko stāvokli pirmajās trīs dienās ir 2,5 mg divreiz dienā. Ja 2,5 mg sākumdeva netiek panesta, pirms devas paaugstināšanas līdz 2,5 mg un 5 mg divreiz dienā divas dienas jālieto deva 1,25 mg divreiz dienā. Ja devu nav iespējams palielināt līdz 2,5 mg divreiz dienā, ārstēšana jāpārtrauc.

Skatīt arī iepriekš sniegto informāciju par devām pacientiem, kuri lieto diurētiskos līdzekļus.

Titrēšana un balstdeva

Dienas devu pēc tam palielina, ar vienas līdz trīs dienu intervālu dubultojot devu, līdz sasniegta mērķa balstdeva 5 mg divreiz dienā.

Ja iespējams, balstdevu dala uz divām lietošanas reizēm dienā.

Ja devu nav iespējams palielināt līdz 2,5 mg divreiz dienā, ārstēšana jāpārtrauc. Joprojām nav pietiekamas pieredzes, ārstējot pacientus ar smagu sirds mazspēju (IV pakāpe pēc NYHA klasifikācijas) pēc miokarda infarkta. Ja tiek pieņemts lēmums ārstēt šādus pacientus, ārstēšana jāsāk ar devu 1,25 mg vienreiz dienā un devas palielināšanas gadījumā jāievēro īpaša piesardzība.

Īpašas pacientu grupas

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Dienas devai pacientiem ar nieru darbības traucējumiem jābūt balstītai uz kreatinīna klīrensa vērtību (skatīt 5.2. apakšpunktu):

• ja kreatinīna klīrenss ir > 60 ml/min, sākumdeva (2,5 mg dienā) nav jāpielāgo; maksimālā dienas deva ir 10 mg;

• ja kreatinīna klīrenss ir 30-60 ml/min robežās, sākumdeva (2,5 mg dienā) nav jāpielāgo; maksimālā dienas deva ir 5 mg;

• ja kreatinīna klīrenss ir 10-30 ml/min robežās, sākumdeva ir 1,25 mg dienā, un maksimālā dienas deva ir 5 mg;

• pacientiem ar hipertensiju, kuriem veic hemodialīzi: ramiprils nelielā apjomā ir dializējams; sākumdeva ir 1,25 mg dienā, un maksimālā dienas deva ir 5 mg; šīs zāles jālieto dažas stundas pēc hemodialīzes.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem (skatīt 5.2. apakšpunktu)

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ārstēšanu ar ramiprilu drīkst sākt vienīgi stingrā mediķu uzraudzībā, un maksimālā dienas deva ir 2,5 mg ramiprila.

Gados vecāki pacienti

Sākumdevai jābūt mazākai un devas titrēšanai — pakāpeniskākai, jo pastāv lielāka nevēlamo blakusparādību iespējamība, jo īpaši ļoti veciem un novājinātiem pacientiem. Jāapsver iespēja lietot samazinātu sākumdevu — 1,25 mg ramiprila.

Pediatriskā populācija

Ramiprila lietošanas drošums un efektivitāte bērniem vēl nav pierādīta.

Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 4.8, 5.1, 5.2 un 5.3. apakšpunktā, tomēr nav iespējams sniegt specifiskus ieteikumus par devām.

4.3. Kontrindikācijas

• Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, jebkuru citu AKE (angiotensīnu konvertējošā enzīma) inhibitoru vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

• Angioedēma anamnēzē (pārmantota, idiopātiska vai iepriekš bijusi angioedēma, lietojot AKE inhibitorus vai AIIRA).

• Ekstrakorporāla terapija, kā rezultātā asinis nonāk saskarē ar negatīvi lādētām virsmām (skatīt 4.5. apakšpunktu).

• Nozīmīga abpusēja nieru artēriju stenoze vai vienīgās funkcionējošās nieres artērijas stenoze.

• Otrais un trešais grūtniecības trimestris (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).

• Ramiprilu nedrīkst lietot pacienti ar hipotensiju vai hemodinamiski nestabilu stāvokli.

• Pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m²) Polapril lietošana kopā ar aliskirēnu saturošām zālēm ir kontrindicēta (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

• Lietošana vienlaikus ar sakubitrila/valsartāna terapiju. Ramiprila lietošanu drīkst uzsākt ne ātrāk par 36 stundām pēc sakubitrila/valsartāna pēdējās devas (skatīt arī 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Īpašas pacientu grupas

• Grūtniecība

Grūtniecības laikā nedrīkst sākt lietot AKE inhibitorus, pie kuriem pieder ramiprils. Ja vien neuzskata par būtiski nepieciešamu turpināt AKE inhibitoru terapiju, pacientēm, kuras plāno grūtniecību, jāpāriet uz alternatīvu antihipertensīvu ārstēšanu, kam ir lietošanai grūtniecības laikā apstiprināts drošuma profils. Ja konstatē grūtniecību, ārstēšana ar AKE inhibitoriem nekavējoties jāpārtrauc un, ja vajadzīgs, jāsāk alternatīva terapija (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktu).

• Pacienti ar īpašu hipotensijas risku

• Pacienti ar izteiktu renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas aktivāciju

Pacienti ar izteiktu renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas aktivāciju AKE inhibīcijas dēļ ir pakļauti akūta, izteikta asinsspiediena pazeminājuma un nieru funkcijas pasliktināšanās riskam, jo īpaši, ja AKE inhibitoru vai vienlaikus lietoto diurētisko līdzekli lieto pirmoreiz vai pirmoreiz tiek palielināta šo zāļu deva.

Vērā ņemama renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas aktivācija ir paredzama un mediķu uzraudzība, tostarp asinsspiediena monitorings, ir nepieciešama, piemēram, šādos gadījumos:

• pacientiem ar izteiktu hipertensiju;

• pacientiem ar dekompensētu sastrēguma sirds mazspēju;

• pacientiem ar hemodinamiski nozīmīgiem kreisā kambara ieplūdes vai izplūdes traucējumiem (piemēram, aortas vai mitrālā vārstuļa stenoze);

• pacientiem ar vienpusēju nieres artērijas stenozi, ja otra niere funkcionē;

• pacientiem, kam ir vai var rasties šķidruma vai sāļu zudums (tostarp pacientiem, kuri lieto diurētiskos līdzekļus);

• pacientiem ar aknu cirozi un/vai ascītu;

• pacientiem, kam veic apjomīgu ķirurģisku operāciju vai kam tiek veikta narkoze ar hipotensiju izraisošiem līdzekļiem.

Parasti, pirms sākt ārstēšanu, ieteicams koriģēt dehidratāciju, hipovolēmiju vai sāļu zudumu (tomēr pacientiem ar sirds mazspēju šāda koriģēšana rūpīgi jāizvērtē, ņemot vērā šķidruma pārslodzes risku).

• Pārejoša vai pastāvīga sirds mazspēja pēc MI

• Pacienti ar kardiālas vai cerebrālas išēmijas risku akūtas hipotensijas gadījumā

Ārstēšanas sākumposmā nepieciešama medicīniska uzraudzība.

• Gados vecāki pacienti (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ķirurģiskas operācijas

Ja tas iespējams, vienu dienu pirms ķirurģiskās operācijas ārstēšanu ar angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem, piemēram, ramiprilu, ieteicams pārtraukt.

Nieru darbības uzraudzība

Pirms ārstēšanas un tās laikā jānovērtē nieru funkcija un — īpaši pirmajās ārstēšanas nedēļās — jāpielāgo deva. Īpaši rūpīga novērošana nepieciešama pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pastāv nieru darbības pavājināšanās risks, īpaši pacientiem ar sastrēguma sirds mazspēju vai pēc nieres transplantācijas.

Paaugstināta jutība/ angioedēma

Ir ziņots par angioedēmu pacientiem, kuri ārstēti ar AKE inhibitoriem, tostarp ramiprilu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Angioedēmas gadījumā ramiprila lietošana jāpārtrauc.

Nekavējoties jāsniedz neatliekamā palīdzība. Pacients jānovēro vismaz 12-24 stundas, un viņu drīkst izrakstīt pēc simptomu pilnīgas izzušanas.

Ir ziņots par zarnu angioedēmu pacientiem, kuri ārstēti ar AKE inhibitoriem, tostarp ramiprilu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šādiem pacientiem bija vēdersāpes (ar sliktu dūšu vai vemšanu vai bez tās).

AKE inhibitoru vienlaicīga lietošana ar sakubitrilu/valsartānu ir kontridicēta palielināta angioedēmas riska dēļ. Ārstēšanu ar sakubitrilu/valsartānu drīkst sākt ne agrāk par 36 stundām pēc ramiprila pēdējās devas lietošanas. Ārstēšanu ar ramiprilu drīkst sākt ne agrāk par 36 stundām pēc sakubitrila/valsartāna pēdējās devas lietošanas (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

AKE inhibitoru vienlaicīga lietošana ar racekadotrilu, mTOR inhibitoriem (piemēram, sirolimu, everolimu, temsirolimu) un vildagliptīnu var palielināt angioedēmas (piemēram, elpceļu vai mēles pietūkums ar elpošanas traucējumiem vai bez tiem) risku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja pacients jau lieto AKE inhibitoru, racekadotrila, mTOR inhibitoru (piemēram, sirolima, everolima, temsirolima) un vildagliptīna lietošana jāsāk piesardzīgi.

Anafilaktiskās reakcijas desensibilizācijas laikā

AKE inhibīcijas gadījumā ir palielināta anafilaktisko un anafilaktoīdo reakciju pret insektu indi un citiem alergēniem iespējamība, un tās var būt smagākas. Pirms desensibilizācijas jāapsver iespēja uz laiku pārtraukt ramiprila lietošanu.

Hiperkaliēmija

AKE inhibitori var izraisīt hiperkaliēmiju, jo tie inhibē aldosterona atbrīvošanos. Šis efekts parasti nav nozīmīgs pacientiem ar normālu nieru darbību. Tomēr hiperkaliēmija ir iespējama pacientiem ar traucētu nieru darbību un/vai pacientiem, kuri lieto kālija līdzekļus (ieskaitot sāls aizstājējus), kāliju aizturošus diurētiskos līdzekļus, trimetoprimu vai kotrimoksazolu, kas pazīstams arī kā trimetoprims/sulfametoksazols, un, jo īpaši, aldosterona antagonistus vai angiotensīna receptoru blokatorus, kā arī gados vecākiem pacientiem (> 70 gadus veciem), pacientiem ar nekompensētu cukura diabētu, kā arī tiem, kuri lieto citas aktīvās vielas vai kuriem ir slimības (piemēram, dehidratācija, akūta sirds dekompensācija un metaboliska acidoze), kas var paaugstināt kālija līmeni serumā.

Kāliju aizturoši diurētiskie līdzekļi un angiotensīna receptoru blokatori jālieto piesardzīgi pacientiem, kuri saņem AKE inhibitorus, un viņiem jākontrolē kālija līmenis serumā un nieru darbība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Neitropēnija/ agranulocitoze

Retos gadījumos ir novērota neitropēnija/agranulocitoze, kā arī trombocitopēnija un anēmija, un ir ziņots arī par kaulu smadzeņu nomākumu. Ieteicams kontrolēt leikocītu skaitu, lai varētu noteikt iespējamu leikopēniju. Ārstēšanas sākumposmā un pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, pacientiem ar vienlaicīgu kolagēna slimību (piemēram, sarkano vilkēdi vai sklerodermiju), kā arī pacientiem, kuri tiek ārstēti ar tādām zālēm, kuras var izmainīt asins ainu, ieteicams biežāks monitorings (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Etniskās atšķirības

AKE inhibitori pacientiem ar melnu ādas krāsu angioedēmu izraisa biežāk nekā pacientiem ar citu ādas krāsu.

Tāpat kā citi AKE inhibitori, arī ramiprils var būt mazāk efektīvs attiecībā uz asinsspiediena pazemināšanu melnās rases cilvēkiem nekā pacientiem ar citu ādas krāsu; iespējams, to nosaka hipertensijas ar zemu renīna koncentrāciju palielinātā izplatība starp pacientiem ar melnu ādas krāsu, kuri sirgst ar hipertensiju.

Klepus

Saistībā ar AKE inhibitoru lietošanu ir ziņots par klepu. Raksturīgi, ka klepus ir pastāvīgs, neproduktīvs un izzūd pēc terapijas beigām. Klepus diferenciāldiagnozes ietvaros jāapsver AKE inhibitoru izraisīts klepus.

Renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde

Ir pierādījumi, ka vienlaicīga AKE inhibitoru, angiotensīna II receptoru blokatoru vai aliskirēna lietošana palielina hipotensijas, hiperkaliēmijas un pavājinātas nieru funkcijas (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku. Tādēļ RAAS dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotensīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, nav ieteicama (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

Ja dubultu blokādi izraisoša ārstēšana ir absolūti nepieciešama, to drīkst veikt vienīgi veselības aprūpes speciālista uzraudzībā un bieži un rūpīgi jākontrolē nieru funkcija, elektrolītu līmenis asinīs un asinsspiediens.

AKE inhibitorus un angiotensīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Kontrindicētas kombinācijas

Ekstrakorporāla ārstēšana, kuras rezultātā asinis nonāk saskarē ar negatīvi lādētām virsmām, piemēram, dialīze vai hemofiltrācija ar noteiktām augstas caurlaidības membrānām (piemēram, poliakrilonitrila membrānām) un zema blīvuma lipoproteīnu aferēze ar dekstrāna sulfātu, jo pastāv palielināts smagu anafilaktoīdu reakciju risks (skatīt 4.3. apakšpunktu). Ja šāda ārstēšana ir nepieciešama, jāapsver iespēja izmantot atšķirīga tipa dialīzes membrānu vai lietot citas klases antihipertensīvo līdzekli.

AKE inhibitoru vienlaicīga lietošana ar sakubitrilu/valsartānu ir kontrindicēta, jo tas palielina angioedēmas risku (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Klīniskie dati liecina, ka renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotensīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, ir saistīta ar palielinātu tādu nevēlamo blakusparādību kā hipotensija, hiperkaliēmija un pavājināta nieru funkcija (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku, salīdzinot ar vienu zāļu, kas ietekmē RAAS, lietošanu (skatīt 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Piesardzība lietošanā

Kāliju aizturoši diurētiskie līdzekļi, kālija līdzekļi un kāliju saturoši sāls aizstājēji

Lai gan kālija līmenis serumā visbiežāk saglabājās normas robežās, dažiem pacientiem, kurus ārstē ar ramiprilu, var rasties hiperkaliēmija. Kāliju aizturoši diurētiskie līdzekļi (piemēram, spironolaktons, triamterēns vai amilorīds), kālija līdzekļi vai kāliju saturoši sāls aizstājēji var nozīmīgi paaugstināt kālija līmeni serumā. Piesardzība jāievēro arī, ja ramiprils tiek lietots vienlaikus ar citiem līdzekļiem, kuri paaugstina kālija līmeni serumā, piemēram, trimetoprimu un kotrimoksazolu (trimetoprims/sulfametoksazols), jo zināms, ka trimetoprims darbojas kā kāliju aizturošs diurētisks līdzeklis, piemēram, amilorīds. Tādēļ ramiprila kombinācija ar šeit uzskaitītajām zālēm nav ieteicama. Ja indicēta vienlaicīga lietošana, zāles ir jālieto piesardzīgi un bieži jākontrolē kālija līmenis serumā.

Ciklosporīns

Lietojot AKE inhibitorus vienlaicīgi ar ciklosporīnu, var rasties hiperkaliēmija. Ieteicams kontrolēt kālija līmeni serumā.

Heparīns

Lietojot AKE inhibitorus vienlaicīgi ar heparīnu, var rasties hiperkaliēmija. Ieteicams kontrolēt kālija līmeni serumā.

Antihipertensīvie līdzekļi (piemēram, diurētiskie līdzekļi) un citas vielas, kas var pazemināt asinsspiedienu (piemēram, nitrāti, tricikliskie antidepresanti, anestēzijas līdzekļi, akūta alkohola uzņemšana, baklofēns, alfuzosīns, doksazosīns, prazosīns, tamsulosīns, terazosīns): paredzams hipotensijas riska pieaugums (skatīt 4.2. apakšpunktu, informāciju par diurētiskajiem līdzekļiem).

Vazopresori simpatomimētiskie līdzekļi un citas vielas (piemēram, izoproterenols, dobutamīns, dopamīns, epinefrīns), kas var pavājināt ramiprila antihipertensīvo iedarbību: ieteicams asinsspiediena monitorings.

Allopurinols, imūnsupresanti, kortikosteroīdi, prokaīnamīds, citostatiskie līdzekļi un citas vielas, kas var izmainīt asins šūnu skaitu: palielināta hematoloģisko reakciju iespējamība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Litija sāļi: AKE inhibitori var samazināt litija izvadi no organisma un tādējādi pastiprināt litija toksicitāti. Jākontrolē litija koncentrācija.

Pretdiabēta līdzekļi, tostarp insulīns: iespējamas hipoglikēmiskas reakcijas. Ieteicams glikozes līmeņa asinīs monitorings.

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi un acetilsalicilskābe: paredzama ramiprila antihipertensīvās darbības pavājināšanās. Turklāt AKE inhibitoru un NPL vienlaicīga lietošana var radīt palielinātu nieru funkcijas pasliktinājuma risku un palielināt kaliēmiju.

Zāles, kas palielina angioedēmas risku

AKE inhibitoru vienlaicīga lietošana ar racekadotrilu, mTOR inhibitoriem (piemēram, sirolimu, everolimu, temsirolimu) vai vildagliptīnu var palielināt angioedēmas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu). Sākot terapiju, jāievēro piesardzība.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Pirmajā grūtniecības trimestrī AKE inhibitoru lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu). Otrajā un trešajā grūtniecības trimestrī AKE inhibitoru lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Epidemioloģiskie dati neliecina par teratogenitātes risku pēc AKE inhibitoru lietošanas pirmajā grūtniecības trimestrī, taču nelielu riska palielinājumu izslēgt nevar. Ja vien neuzskata par būtiski nepieciešamu turpināt AKE inhibitoru terapiju, pacientēm, kuras plāno grūtniecību, jāpāriet uz alternatīvu antihipertensīvu ārstēšanu, kam lietošanai grūtniecības laikā apstiprināts drošuma profils. Ja konstatē grūtniecību, ārstēšana ar AKE inhibitoriem nekavējoties jāpārtrauc un, ja vajadzīgs, jāsāk alternatīva terapija.

Ir zināms, ka AKE inhibitoru terapija otrā un trešā grūtniecības trimestra laikā izraisīja fetotoksicitāti (pavājināta nieru funkcija, oligohidramnijs, kavēta galvaskausa pārkaulošanās) un neonatālu toksicitāti (nieru mazspēja, hipotensija, hiperkaliēmija) (skatīt arī 5.3. apakšpunktu). Ja otrajā grūtniecības trimestrī vai vēlāk ir lietots AKE inhibitors, ieteicams veikt ultrasonogrāfisku nieru funkcijas un galvaskausa pārbaudi. Zīdaiņi, kuru mātes lietojušas AKE inhibitorus, rūpīgi jānovēro, lai konstatētu, vai nerodas hipotensija (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Tā kā nav pietiekamas informācijas par ramiprila lietošanu barošanas ar krūti periodā (skatīt 5.2. apakšpunktu), tā lietošana nav ieteicama un vēlams izvēlēties alternatīvu terapiju ar labākiem drošuma rādītājiem barošanas ar krūti periodā, jo īpaši, ja ar krūti tiek barots jaundzimušais vai priekšlaikus dzimis mazulis.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Dažas nevēlamās blakusparādības (piemēram, asinsspiediena pazeminājuma simptomi, piemēram, reibonis) var ietekmēt pacienta koncentrēšanās un reakcijas spēju un tādējādi radīt risku apstākļos, kad šī spēja ir īpaši svarīga (piemēram, transportlīdzekļa vadīšana vai mehānismu apkalpošana). Jo īpaši tā var notikt ārstēšanas sākumā vai pārejot uz šo zāļu lietošanu no citiem preparātiem. Pēc pirmās zāļu devas lietošanas vai vēlāk veiktas devas palielināšanas vairākas stundas nav ieteicams vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Ramiprila drošības profils ietver pastāvīgu sausu klepu un reakcijas hipotensijas dēļ. Pie nopietnām nevēlamajām blakusparādībām pieder angioedēma, hiperkaliēmija, nieru vai aknu darbības traucējumi, pankreatīts, smagas ādas reakcijas un neitropēnija/agranulocitoze.

Nevēlamo blakusparādību biežums noteikts, izmantojot šādu klasifikāciju:

ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Pediatriskā populācija

Ramiprila drošumu divu klīnisko pētījumu laikā vērtēja, iesaistot 325 bērnus un pusaudžus vecumā no 2 līdz 16 gadiem. Lai gan nevēlamo blakusparādību veids un smagums bija līdzīgs tam, kāds novērots pieaugušajiem, bērniem biežāk novēroja šādas nevēlamas blakusparādības:

• tahikardija, deguna aizlikums un rinīts “bieži” (t. i., ≥ 1/100 līdz < 1/10) pediatriskajā un “retāk” (t. i., ≥ 1/1000 līdz < 1/100) pieaugušo pacientu populācijā;

• konjunktivīts “bieži” (t. i., ≥ 1/100 līdz < 1/10) pediatriskajā un “reti” (t. i., ≥ 1/10 000 līdz < 1/1000) pieaugušo pacientu populācijā;

• trīce un nātrene “retāk” (t. i., ≥ 1/1000 līdz < 1/100) pediatriskajā un “reti” (t. i., ≥ 1/10 000 līdz < 1/1000) pieaugušo pacientu populācijā.

Kopējās ramiprila drošuma īpašības pediatriskiem un pieaugušiem pacientiem nozīmīgi neatšķiras.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15,

Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

AKE inhibitoru pārdozēšanas simptomi var būt pārmērīga perifēra vazodilatācija (ar izteiktu hipotensiju, šoku), bradikardija, elektrolītu līdzsvara traucējumi un nieru mazspēja. Pacients rūpīgi jānovēro, un ārstēšanai jābūt simptomātiskai un atbalstošai. Ieteicamie pasākumi ietver primāru detoksikāciju (kuņģa skalošana, adsorbējošu līdzekļu lietošana) un pasākumus hemodinamiskās stabilitātes atjaunošanai, tostarp alfa₁-adrenoreceptoru agonistu vai angiotensīna II (angiotensīnamīda) lietošanu. Ramiprila aktīvais metabolīts ramiprilāts ir grūti izvadāms no vispārējās cirkulācijas hemodialīzes ceļā.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: AKE inhibitori, monopreparāti. ATĶ kods: C09AA05.

Darbības mehānisms

Prekursora ramiprila aktīvais metabolīts ramiprilāts inhibē enzīmu dipeptidilkarboksipeptidāzi I (sinonīmi: angiotensīnu konvertējošais enzīms; kinināze II). Plazmā un audos šis enzīms katalizē angiotensīna I pārvēršanu vielā ar aktīva vazokonstriktora īpašībām, proti, angiotensīnā II, kā arī aktīvā vazodilatatora bradikinīna noārdīšanos. Angiotensīna II veidošanās un bradikinīna inhibīcijas samazinājums izraisa vazodilatāciju.

Tā kā angiotensīns II stimulē arī aldosterona izdalīšanos, ramiprilāts samazina aldosterona sekrēciju. Kopumā ar hipertensiju sirgstošiem pacientiem ar melnu ādas krāsu (afrikāņiem un Karību salu tautu pārstāvjiem) bija vājāka atbildreakcija uz AKE inhibitoru monoterapiju (parasti — populācija ar hipertensiju un zemu renīna koncentrāciju), salīdzinot ar pacientiem, kuriem bija cita ādas krāsa.

Farmakodinamiskā iedarbība

Antihipertensīvas īpašības

Ramiprila lietošanas rezultātā ievērojami samazinās perifēro asinsvadu pretestība. Plazmas plūsma nierēs un glomerulārās filtrācijas ātrums kopumā būtiski nemainās. Pacientiem, kam ir hipertensija, ramiprila lietošana pazemina asinsspiedienu gan guļus, gan stāvus pozīcijā bez kompensatora sirdsdarbības ātruma pieauguma.

Vairumam pacientu antihipertensīvās darbības sākums pēc vienas devas pēc perorālas lietošanas parādās 1-2 stundu laikā. Vienreizējas devas maksimālais efekts parasti tiek sasniegts 3-6 stundās pēc zāļu perorālas lietošanas. Vienreizējas devas antihipertensīvās darbības ilgums parasti ir 24 stundas. Regulāras ramiprila terapijas gadījumā maksimālu antihipertensīvo efektu parasti novēro pēc 3­4 nedēļām. Ir pierādīts, ka šāds anihipertensīvais efekts saglabājas ilgstošas terapijas gadījumā, lietojot zāles 2 gadus.

Strauji pārtraucot lietot ramiprilu, straujš un pārmērīgs "rikošeta" asinsspiediena paaugstinājums nerodas.

Sirds mazspēja

Ir pierādīts, ka ramiprils papildus tradicionālajai diurētisko līdzekļu un pēc izvēles lietotu sirds glikozīdu terapijai ir efektīvs pacientiem ar II-IV klases sirds mazspēju atbilstoši New-York Heart Association klasifikācijai. Šīm zālēm piemita labvēlīga ietekme uz sirds hemodinamikas rādītājiem (samazināts kreisā un labā kambara pildīšanās spiediens, samazināta kopējā perifērā asinsvadu pretestība, palielināta sirds izsviede un labāks kardiālais indekss). Turklāt tās samazināja neiroendokrīno aktivāciju.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Sirds un asinsvadu traucējumu profilakse/nefroprotekcija

Tika veikts placebo kontrolēts profilakses pētījums (HOPE pētījums), kurā ramiprilu pievienoja standarta terapijai vairāk nekā 9200 pacientiem. Šajā pētījumā tika iekļauti pacienti ar palielinātu sirds un asinsvadu slimību risku pēc aterotrombotiskas sirds un asinsvadu slimības (koronārā sirds slimība, insults vai perifēro asinsvadu slimība) vai cukura diabēta, kuriem bija vismaz viens papildu riska faktors (dokumentēta mikroalbuminūrija, hipertensija, paaugstināts kopējā holesterīna līmenis, zems augsta blīvuma lipoproteīnu līmenis vai smēķēšana).

Pētījumā tika pierādīts, ka ramiprils statistiski nozīmīgi samazina miokarda infarkta biežumu un nāvi kardiovaskulāru cēloņu un insulta dēļ, vērtējot gan atsevišķi, gan kombinācijā (primārie kombinētie notikumi).

HOPE pētījums: nozīmīgākie rezultāti

MICRO-HOPE pētījumā, kas bija iepriekš noteikts HOPE apakšpētījums, tika pētīts tas, kā ramiprila (10 mg) pievienošana salīdzinājumā ar placebo ietekmē tobrīdējo ārstēšanos; tajā piedalījās 3577 pacienti, kuri bija vismaz >55 gadus veci (bez augšējā robežvecuma), lielākoties ar 2. tipa cukura diabētu (un vismaz vēl vienu SAS riska faktoru) un ar normālu vai paaugstinātu asinsspiedienu. Primārā analīze liecināja, ka 117 (6,5 %) dalībniekiem, kuri saņēma ramiprilu, un 149 (8,4 %) dalībniekiem, kuri saņēma placebo, radās redzama nefropātija, kas atbilst RRM par 24 %; 95 % TI [3­40], p = 0,027.

Vairākcentru, nejaušinātajā, dubultmaskētajā, placebo kontrolētajā paralēlo grupu pētījuma REIN mērķis bija novērtēt ramiprila terapijas ietekmi uz glomerulārās filtrācijas ātruma (GFĀ) samazinājuma tempu 352 pacientiem ar normālu vai paaugstinātu asinsspiedienu (vecums 18­70 gadi), kuriem bija viegli izteikta (tas ir, vidējais proteīnu daudzums urīnā >1 un <3 g/24 h) vai smaga proteinūrija (>3 g/24 h) hroniskas nediabētiskas nefropātijas dēļ. Abas apakšpopulācijas tika prospektīvi noslāņotas.

Galvenā analīzē, kurā iekļāva datus par pacientiem ar vissmagāko proteinūriju (slānis priekšlaicīgi pārtraukts ieguvuma dēļ ramiprila grupā), liecināja, ka vidējais GFĀ samazinājuma temps mēnesī ar ramiprilu bija mazāks nekā ar placebo; -0,54 (0,66) pret -0,88 (1,03) ml/min mēnesī, p = 0,038. Tādējādi atšķirība starp grupām bija 0,34 [0,03-0,65] mēnesī un aptuveni 4 ml/min gadā; 23,1 % pacientu ramiprila grupā tika sasniegts sekundārais kombinētais vērtētais raksturlielums, proti, dubulta sākotnējā kreatinīna koncentrācija serumā un/vai nieru slimība galējā stadijā (NSGS) (nepieciešamība veikt dialīzi vai nieres transplantāciju) pret 45,5 % placebo grupā (p = 0,02).

Sekundārā profilakse pēc akūta miokarda infarkta:

AIRE pētījumā piedalījās vairāk nekā 2000 pacientu ar pārejošām/pastāvīgām sirds mazspējas klīniskajām pazīmēm pēc dokumentēta miokarda infarkta. Ramiprila terapija tika sākta 3-10 dienas pēc akūta miokarda infarkta. Šajā pētījumā tika konstatēts, ka pēc vidējā novērošanas laika 15 mēnešiem mirstība ar ramiprilu ārstēto pacientu grupā bija 16,9 %, bet ar placebo ārstēto pacientu grupā — 22,6 %. Tas nozīmē, ka absolūtais mirstības samazinājums ir 5,7 % un relatīvais riska samazinājums — 27 % (95 % TI [11-40 %]).

Divos lielos nejaušinātos, kontrolētos pētījumos ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) un VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) tika pētīta AKE inhibitoru lietošana kombinācijā ar angiotensīna II receptoru blokatoriem.

ONTARGET pētījumā piedalījās pacienti, kuriem anamnēzē ir sirds-asinsvadu sistēmas vai cerebrovaskulāra slimība, vai 2. tipa cukura diabēts ar pierādījumiem par mērķorgāna bojājumu. VA NEPHRON-D pētījumā piedalījās pacienti ar 2. tipa cukura diabētu un diabētisku nefropātiju.

Šajos pētījumos nenovēroja nozīmīgu un labvēlīgu ietekmi uz nieru un/vai sirds-asinsvadu sistēmas slimību iznākumiem un mirstību, savukārt novēroja palielinātu hiperkaliēmijas, akūtu nieru bojājumu un/vai hipotensijas rašanās risku, salīdzinot ar monoterapiju. Ņemot vērā šo zāļu līdzīgās farmakodinamiskās īpašības, šie rezultāti attiecināmi arī uz citiem AKE inhibitoriem un angiotensīna II receptoru blokatoriem.

Tādēļ AKE inhibitorus un angiotensīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bija pētījums, kurā tika pētīts ieguvums no aliskirēna pievienošanas papildus standarta ārstēšanai ar AKE inhibitoru vai angiotensīna II receptoru blokatoru pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un hronisku nieru slimību, sirds-asinsvadu sistēmas slimību vai abām šīm slimībām kopā. Pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts palielināta nevēlamu iznākumu riska dēļ. Aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, skaitliski biežāk novēroja kardiovaskulāras nāves un insulta gadījumus, un aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, biežāk ziņoja par nevēlamām blakusparādībām un interesējošām nopietnām nevēlamām blakusparādībām (hiperkaliēmiju, hipotensiju un nieru darbības traucējumiem).

Pediatriskā populācija

Randomizētā dubultmaskētā klīniskā pētījumā ar 6–16 gadus veciem bērniem (n = 244), kam bija hipertensija (73 % bērnu bija primāra hipertensija), pacienti saņēma mazu, vidēji lielu vai lielu ramiprila devu, lai plazmā sasniegtā, pēc ķermeņa masas koriģētā ramiprilāta koncentrācija atbilstu tai, kas pieaugušajiem tiek novērota pēc 1,25, 5 un 20 mg lielu devu lietošanas. Ceturtās nedēļas beigās ramiprils nebija efektīvs attiecībā uz tādu vērtēšanas kritēriju kā sistoliskā asinsspiediena pazemināšanās, tomēr tā vislielākā deva pazemināja diastolisko asinsspiedienu. Bērniem ar apstiprinātu hipertensiju gan vidēji lielās, gan lielās ramiprila devas ievērojami pazemināja sistolisko un diastolisko asinsspiedienu.

Šādu ietekmi nenovēroja četras nedēļas ilgā randomizētā dubultmaskētā devas palielināšanas un zāļu lietošanas pārtraukšanas pētījumā ar 6–16 gadus veciem bērniem (75 % bija primāra hipertensija) (n = 218), kad visos pārbaudītos pēc ķermeņa masas koriģētos mazo (0,625–2,5 mg), vidējo (2,5–10 mg) un lielo (5–20 mg) ramiprila devu līmeņos gan diastoliskajam, gan sistoliskajam asinsspiedienam bija raksturīga mērena atkārtota paaugstināšanās, bet ne statistiski nozīmīga atjaunošanās sākotnējā līmenī. Pētītajā pediatriskajā populācijā ramiprils neizraisīja lineāru atbildreakciju uz devu.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Farmakokinētika un metabolisms

Uzsūkšanās

Pēc perorālas lietošanas ramiprils strauji uzsūcas no kuņģa-zarnu trakta: ramiprila maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta vienas stundas laikā. Pamatojoties uz atgūšanu urīnā, uzsūkšanās apjoms ir vismaz 56 %, un to būtiski neietekmē barības klātbūtne kuņģa-zarnu traktā. Aktīvā metabolīta ramiprilāta biopieejamība pēc 2,5 mg un 5 mg ramiprila perorālas lietošanas ir 45 %. Ramiprilāta, kas ir vienīgais aktīvais ramiprila metabolīts, maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 2-4 stundas pēc ramiprila lietošanas. Ramiprilāta līdzsvara koncentrācija plazmā, lietojot ramiprilu parastajā devā vienreiz dienā, tiek sasniegta ap ceturto ārstēšanas dienu.

Izkliede

Ramiprila spēja saistīties ar seruma olbaltumvielām ir aptuveni 73 %, bet ramiprilāta — aptuveni 56 %.

Biotransformācija

Ramiprils gandrīz pilnībā tiek metabolizēts līdz ramiprilātam, kā arī diketopiperazīna esterim, diketopiperazīnskābei un ramiprila un ramiprilāta glikuronīdiem.

Eliminācija

Metabolīti izdalās galvenokārt caur nierēm.

Ramiprilāta koncentrācija plazmā pazeminās vairākās fāzēs. Ņemot vērā ramiprilāta spēcīgo, piesātinošo saistīšanos ar AKE un lēno disociāciju no šī enzīma, tam ir ilga terminālās eliminācijas fāze ar ļoti zemu koncentrāciju plazmā.

Pēc vairākkārtējas ramiprila devu lietošanas vienreiz dienā ramiprilāta koncentrācijas efektīvais eliminācijas pusperiods bija 13-17 stundas 5-10 mg devas gadījumā un ilgāks mazākās 1,25-2,5 mg devas gadījumā. Šī atšķirība ir saistīta ar piesātināmā enzīma spēju saistīt ramiprilātu.

Barošana ar krūti

Vienreizēja perorāli lietota 10 mg ramiprila deva rada nenosakāmu koncentrāciju mātes pienā. Tomēr vairākkārtēju devu ietekme nav zināma.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu)

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ramiprilāta izdalīšanās caur nierēm ir pavājināta, un ramiprilāta renālais klīrenss ir proporcionāli saistīts ar kreatinīna klīrensu. Rezultāts ir paaugstināta ramiprilāta koncentrācija plazmā, kas pazeminās lēnāk nekā indivīdiem ar normālu nieru darbību.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu)

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem zemākas aknu esterāžu aktivitātes dēļ bija kavēts ramiprila metabolisms līdz ramiprilātam un augstāka ramiprila koncentrācija plazmā. Tomēr ramiprilāta maksimālā koncentrācija šādiem pacientiem neatšķīrās no koncentrācijas pacientiem ar normālu aknu funkciju.

Pediatriskā populācija

Ramiprila farmakokinētiskās īpašības pētīja 30 hipertensīviem 2–16 gadus veciem bērniem, kam ķermeņa masa bija > 10 kg. Pēc 0,05–0,2 mg/kg lielu ramiprila devu lietošanas viela strauji un plaši metabolizējās par ramiprilātu. Ramiprilāta maksimālā koncentrācija plazmā tika sasniegta 2–3 stundu laikā. Ramiprilāta klīrenss izteikti korelēja ar ķermeņa masas logaritmu (p < 0,01) un devas lielumu (p < 0,001). Jo vecāki bija bērni, jo vairāk katrā devu grupā palielinājās klīrenss un izkliedes tilpums.

Bērniem 0,05 mg/kg lielas devas iedarbības intensitāte bija līdzīga kā pieaugušajiem pēc 5 mg lielas ramiprila devas lietošanas. Savukārt 0,2 mg/kg lielas devas iedarbības intensitāte bērniem bija lielāka nekā pieaugušajiem pēc maksimālās ieteicamās 10 mg lielās dienas devas lietošanas.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Konstatēts, ka ramiprila perorāla lietošana neradīja akūtu toksicitāti grauzējiem un suņiem.

Pētījumi, kas ietvēra ilgstošu perorālu lietošanu, tika veikti ar žurkām, suņiem un pērtiķiem.

Elektrolītu līmeņa plazmā novirzes un asinsainas izmaiņas novēroja 3 sugām.

Suņiem un pērtiķiem ar devām no 250 mg/kg dienā tika novērots jukstaglomerulārā aparāta vērā ņemams palielinājums, kas bija ramiprila farmakodinamiskās darbības izpausme. Bez kaitīgas ietekmes žurkas, suņi un pērtiķi panesa attiecīgi 2, 2,5 un 8 mg/kg dienas devas.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumos ar žurkām, trušiem un pērtiķiem netika konstatētas nekādas teratogēnas īpašības. Ne žurku tēviņiem, ne mātītēm fertilitāte netika ietekmēta.

Lietojot ramiprilu žurku mātītēm grūsnības un zīdīšanas periodā, mazuļiem radās neatgriezeniski nieru bojājumi (nieres piltuves dilatācija) ar dienas devu 50 mg/kg ķermeņa masas vai lielāku. Plašās mutagenitātes pārbaudēs, izmantojot vairākas testēšanas sistēmas, netika konstatētas pazīmes, kas liecinātu, ka ramiprilam piemistu mutagēnas vai genotoksiskas īpašības.

Ļoti jaunām žurkām pēc vienas ramiprila devas ievadīšanas ir novēroti paliekoši nieru bojājumi.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

Preželatinēta ciete (kukurūzas)

Kapsulas apvalks

Želatīns

Ūdens

Melnais dzelzs oksīds (E172)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Titāna dioksīds (E171)

Indigokarmīns (E132)

Pigmenti (šellaks, melnais dzelzs oksīds [E172], propilēnglikols, amonija hidroksīds).

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Blisteri (OPA/alumīnijs/PVH/alumīnijs).

Iepakojumi: 10, 14, 20, 28 (4x7), 28 (2x14), 30, 42, 50, 98 un 100 cietās kapsulas.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Medana Pharma SA

10, Wł. Łokietka Str.

98-200 Sieradz

Polija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

2,5 mg: 07-0091

5 mg: 07-0092

10 mg: 07-0093

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007. gada 24. aprīlis

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2010. gada 21. maijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS