Ramladio

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Ramladio 5 mg + 5 mg cietās kapsulas

Ramladio 5 mg + 10 mg cietās kapsulas

Ramladio 10 mg + 5 mg cietās kapsulas

Ramladio 10 mg + 10 mg cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

5 mg + 5 mg cietās kapsulas:

Katra cietā kapsula satur 5 mg ramiprila (Ramiprilum) un 5 mg amlodipīna (Amlodipinum) (amlodipīna besilāta veidā).

5 mg + 10 mg cietās kapsulas:

Katra cietā kapsula satur 5 mg ramiprila (Ramiprilum) un 10 mg amlodipīna (Amlodipinum) (amlodipīna besilāta veidā).

10 mg + 5 mg cietās kapsulas:

Katra cietā kapsula satur 10 mg ramiprila (Ramiprilum) un 5 mg amlodipīna (Amlodipinum) (amlodipīna besilāta veidā).

10 mg + 10 mg cietās kapsulas:

Katra cietā kapsula satur 10 mg ramiprila (Ramiprilum) un 10 mg amlodipīna (Amlodipinum) (amlodipīna besilāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula (kapsula).

5 mg + 5 mg cietās kapsulas:

Kapsulas korpuss ir oranži brūns ar uzdrukātu melnu zīmi 0505. Kapsulas vāciņš ir oranži brūns. Kapsula satur baltu līdz gandrīz baltu pulveri ar iespējamiem kristāliem. Kapsulas izmērs Nr.2.

5 mg + 10 mg cietās kapsulas:

Kapsulas korpuss ir balts līdz gandrīz balts ar uzdrukātu zīmi 0510 pelēkā līdz melnā krāsā. Kapsulas vāciņš ir brūngansarkans. Kapsula satur baltu līdz gandrīz baltu pulveri ar iespējamiem kristāliem. Kapsulas izmērs Nr.0.

10 mg + 5 mg cietās kapsulas:

Kapsulas korpuss ir balts līdz gandrīz balts ar uzdrukātu zīmi 1005 pelēkā līdz melnā krāsā. Kapsulas vāciņš ir oranži brūns. Kapsula satur baltu līdz gandrīz baltu pulveri ar iespējamiem kristāliem. Kapsulas izmērs Nr.0.

10 mg + 10 mg cietās kapsulas:

Kapsulas korpuss ir brūngansarkans ar uzdrukātu baltu zīmi 1010. Kapsulas vāciņš ir brūngansarkans. Kapsula satur baltu līdz gandrīz baltu pulveri ar iespējamiem kristāliem. Kapsulas izmērs Nr.0.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Ramladio ir indicēts aizstājterapijā tiem hipertensijas pacientiem, kuri pietiekami tiek kontrolēti ar atsevišķi lietotām zālēm vienlaicīgi un tādās pašās devās kā kombinētajās zālēs, taču atsevišķās tabletēs.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Ieteicamā dienas deva ir viena lietotās zāļu devas kapsula.

Fiksētas devas kombinācija nav paredzēta terapijas uzsākšanai.

Pirms terapijas maiņas uz Ramladio pacienta stāvoklim jābūt kontrolētam, vienlaicīgi lietojot atsevišķās sastāvdaļas stabilā devā. Ramladio devai jābūt balstītai uz kombinēto zāļu atsevišķo sastāvdaļu devām terapijas maiņas laikā.

Ja nepieciešama devas maiņa, tā jāveic individuāli titrējot brīvas kombinācijas sastāvdaļas.

Īpašas pacientu grupas

Ar diurētiskiem līdzekļiem ārstēti pacienti

Ar diurētiskiem līdzekļiem ārstētiem pacientiem, ieteicams ievērot piesardzību, jo šiem pacientiem var rasties intavaskulāra šķidruma tilpuma un/vai sāls daudzuma samazināšanās. Jākontrolē nieru funkcija un kālija līmenis serumā.

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem

Lai noteiktu optimālo sākumdevu un balstdevu, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, devu nepieciešams individuāli titrēt, izmantojot atsevišķās amlodipīna un ramiprila sastāvdaļas.

Ramladio terapijas laikā jākontrolē nieru darbība un kālija līmenis serumā. Nieru darbības pavājināšanās gadījumā Ramladio lietošana jāpārtrauc un jāaizstāj ar atsevišķi pielāgotām sastāvdaļām.

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, ramiprila dienas deva jānosaka, pamatojoties uz kreatinīna klīrensu (skatīt 5.2. apakšpunktu):

ja kreatinīna klīrenss ir vismaz 60 ml/min, sākuma devas (2,5 mg dienā) pielāgošana nav nepieciešama; maksimālā dienas deva ir 10 mg;

ja kreatinīna klīrenss ir 30-60 ml/min, sākuma devas (2,5 mg dienā) pielāgošana nav nepieciešama; maksimālā dienas deva ir 5 mg;

ja kreatinīna klīrenss ir 10-30 ml/min, sākuma deva ir 1,25 mg dienā, bet maksimālā dienas deva 5 mg;

pacientiem ar hipertensiju, kuriem veic hemodialīzi: ramiprils ir nedaudz dializējams. Sākuma deva ir 1,25 mg dienā, bet maksimālā dienas deva 5 mg. Šīs zāles ir jālieto dažas stundas pēc hemodialīzes.

Pacientiem ar nieru mazspēju, amlodipīna devas pielāgošana nav nepieciešama.

Amlodipīnu nevar izvadīt ar hemodialīzes palīdzību. Ar piesardzību amlodipīns jānozīmē pacientiem, kuriem veic hemodialīzi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Aknu darbības traucējumu gadījumā, amlodipīna eliminācijas var būt ilgāka. Precīzas rekomendācijas par amlodipīna dozēšanu nav noteiktas, tādēļ šiem pacientiem zāles jālieto ar īpašu piesardzību (skatīt apakšpunktu 4.4).

Pacientu, kuriem ir aknu darbības traucējumi, ārstēšana ar ramiprilu jāsāk tikai stingrā medicīniskā uzraudzībā, un maksimālā ramiprila dienas deva ir 2,5 mg.

Ramiprila 2,5 mg deva šīm zālēm nav iespējama.

Gados vecāki pacienti

Parastās amlodipīna devas var lietot gados vecākiem cilvēkiem, tomēr, jāievēro piesardzība, ja deva tiek palielināta (skatīt apakšpunktu 5.2).

Ramiprila sākuma devai ir jābūt mazākai, un pēc tam deva ir jāpalielina vēl pakāpeniskāk lielākas nevēlamu blakusparādību iespējas dēļ. Ramladio lietošana nav ieteicama ļoti veciem un novājinātiem pacientiem.

Pediatriskā populācija

Ramladio nav ieteicams lietot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, jo trūkst datu par lietošanas drošumu un efektivitāti.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Ramladio jālieto vienu reizi dienā vienā un tajā pašā laikā, ēdienreizes laikā vai neatkarīgi no tās. Kapsulu nedrīkst sakošļāt vai sasmalcināt. To nevajadzētu lietot ar greipfrūtu sulu.

4.3. Kontrindikācijas

Saistībā ar ramiprilu

Angioedēma (pārmantota, idiopātiska vai agrākas AKE inhibitoru vai AIIRA lietošanas izraisīta) anamnēzē.

Ekstrakorporāla ārstēšana, kuras dēļ asinis nonāk saskarē ar negatīvi lādētām virsmām (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Nozīmīga abpusēja nieru artēriju stenoze vai vienīgās funkcionējošās nieres artērijas stenoze.

2. un 3. grūtniecības trimestris (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).

Ramiprilu nedrīkst lietot pacienti ar hipotensiju vai nestabilu hemodinamiku.

Ramladio lietošana kopā ar aliskirēnu saturošām zālēm ir kontrindicēta pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2) (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

Lietošana vienlaicīgi ar sakubitrilu/valsartānu. Ramladio lietošanu drīkst sākt ne ātrāk kā 36 stundas pēc sakubitrila/valsartāna pēdējās devas lietošanas (skatīt arī 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Saistībā ar amlodipīnu

Smaga hipotensija.

Šoka (ieskaitot kardiogēnu šoku).

Kreisā kambara izplūdes trakta obstrukcija (piemēram, ar augstas pakāpes aortas stenozi).

Hemodinamiski nestabila sirds mazspēja pēc akūta miokarda infarkta.

Saistībā ar ramiprilu/amlodipīnu

Visas kontrindikācijas, kas saistīti ar katru atsevišķo sastāvdaļu, kā minēts iepriekš, jāpiemēro arī ramiprila/amlodipīnu fiksēto devu kombinācijai.

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, citiem AKE (Angiotensīnu konvertējošā enzīma) inhibitoriem, dihidropiridīna atvasinājumiem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Visi brīdinājumi, kas saistīti ar katru atsevišķo sastāvdaļu, kas uzskaitītas zemāk, jāattiecas arī uz ramiprila/amlodipīnu fiksēto kombināciju.

Saistībā ar ramiprilu

Īpašas pacientu grupas

Grūtniecība

Grūtniecības laikā ārstēšanu ar AKE inhibitoriem, piemēram, ramiprilu vai angiotensīna II receptoru antagonistiem (AIIRA) nedrīkst uzsākt. Ja vien turpmāka ārstēšana ar AKE/ inhibitoriem/AIIRA nav uzskatāma par neaizstājamu, pacientēm, kuras plāno grūtniecību, jāordinē alternatīva antihipertensijas terapija ar zālēm ar pierādītu drošuma profilu. Konstatējot grūtniecības iestāšanos, ārstēšana ar AKE inhibitoriem/AIIRA nekavējoties jāpārtrauc un jāsāk piemērota alternatīva terapija (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktu).

Pacienti, kuri pakļauti īpašam hipotensijas riskam

Pacienti ar izteikti aktivētu renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmu

Pacienti ar izteikti aktivētu renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmu AKE aktivitātes nomākuma dēļ ir pakļauti akūta izteikta asinsspiediena krituma un nieru darbības pasliktināšanās riskam (jo īpaši gadījumos, kad pirmo reizi vai vienlaicīgi tiek lietots diurētiskais līdzeklis vai pirmo reizi tiek palielināta deva).

Nozīmīga renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas aktivācija paredzama un medicīniska uzraudzība, tostarp arī asinsspiediena kontrole, nepieciešama, piemēram:

pacientiem ar smagu hipertensiju,

pacientiem ar dekompensētu sastrēguma sirds mazspēju,

pacientiem ar hemodinamiski nozīmīgām sirds kreisā kambara ieplūdes vai izplūdes trakta traucējumiem (piemēram, aortas atveres vai mitrālā vārstuļa stenozi),

pacientiem ar vienpusēju nieres artērijas stenozi un otru funkcionējošu nieri,

pacientiem ar esošu vai iespējamu cirkulējošā šķidruma vai sāļu deficītu (tostarp arī pacientiem, kuri lieto diurētiskos līdzekļus),

pacientiem ar aknu cirozi un/vai ascītu,

pacientiem, kuriem tiek veiktas plašas operācijas, vai anestēzijas laikā ar hipotensiju izraisošām zālēm.

Parasti organisma dehidratāciju, hipovolēmiju vai sāls deficītu ieteicams novērst pirms terapijas sākuma (tomēr, kad šādas koriģējošas darbības veic pacientiem ar sirds mazspēju, to sniegtais ieguvums ir rūpīgi jāsalīdzina ar šķidruma tilpuma pārslodzes radīto risku).

Renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde

Ir pierādījumi, ka vienlaicīga AKE inhibitoru, angiotensīna II receptoru blokatoru vai aliskirēna lietošana palielina hipotensijas, hiperkaliēmijas un pavājinātas nieru funkcijas (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku. Tādēļ RAAS dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotensīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, nav ieteicama (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

Ja dubultu blokādi izraisoša ārstēšana ir absolūti nepieciešama, to drīkst veikt vienīgi veselības aprūpes speciālista uzraudzībā un bieži un rūpīgi jākontrolē nieru funkcija, elektrolītu līmenis asinīs un asinsspiediens.

AKE inhibitorus un angiotensīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.

Pārejoša vai paliekoša sirds mazspēja pēc MI

Pacienti, kuri akūtas hipotensijas gadījumā pakļauti sirds vai smadzeņu išēmijas riskam

Terapijas sākuma fāzē nepieciešama īpaša medicīniska uzraudzība.

Gados vecāki pacienti

Skatīt 4.2. apakšpunktu.

Ķirurģiskās operācijas

Gadījumos, kad tas iespējams, terapiju ar angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem, piemēram, ramiprilu, ieteicams pārtraukt vienu dienu pirms operācijas.

Nieru darbības uzraudzība

Pirms terapijas sākuma, kā arī tās laikā jānovērtē pacienta nieru darbība un atbilstoši jāpielāgo zāļu deva, jo īpaši pirmajās terapijas nedēļās. Īpaši stingra kontrole nepieciešama pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pastāv nieru darbības traucējumu risks, īpaši pacientiem ar sastrēguma sirds mazspēju vai pēc nieres transplantācijas.

Angioedēma

Ar AKE inhibitoriem (tostarp arī ramiprilu) ārstētajiem pacientiem aprakstīta angioedēma (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Angioedēmas gadījumā ramiprila lietošana ir jāpārtrauc.

Nekavējoties jāveic pirmās palīdzības pasākumi. Pacients jānovēro vismaz 12 – 24 stundas un jāizraksta pēc tam, kad simptomi pilnīgi izzuduši.

Ar AKE inhibitoriem, tostarp arī ramiprilu, ārstētajiem pacientiem aprakstīta angioedēma zarnu traktā (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šiem pacientiem bija sāpes vēderā (kopā ar sliktu dūšu vai vemšanu vai bez tās).

AKE inhibitoru lietošana vienlaicīgi ar sakubitrilu/valsartānu ir kontrindicēta palielināta angioedēmas riska dēļ. Ārstēšanu ar sakubitrilu/valsartānu drīkst sākt ne ātrāk kā 36 stundas pēc ramiprila pēdējās devas lietošanas. Ārstēšanu ar ramiprilu drīkst sākt ne ātrāk kā 36 stundas pēc sakubitrila/valsartāna pēdējās devas lietošanas (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

AKE inhibitoru lietošana vienlaicīgi ar racekadotrilu, mTOR inhibitoriem (piemēram, sirolimu, everolimu, temsirolimu) un vildagliptīnu var palielināt angioedēmas (piemēram, elpceļu vai mēles pietūkuma ar elpošanas traucējumiem vai bez tiem) risku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Racekadotrila, mTOR inhibitoru (piemēram, sirolima, everolima, temsirolima) un vildagliptīna lietošana pacientam, kurš jau lieto AKE inhibitoru, jāsāk uzmanīgi.

Anafilaktiskas reakcijas desensibilizācijas laikā

AKE aktivitātes nomākuma apstākļos palielinās insektu indes un citu alergēnu izraisīto anafilaktisko un anafilaktoīdo reakciju attīstības iespēja un smaguma pakāpe. Pirms desensibilizācijas jāapsver nepieciešamība uz laiku pārtraukt ramiprila lietošanu.

Elektrolītu monitorēšana: hiperkaliēmija

Dažiem ar AKE inhibitoriem, tostarp arī ar ramiprils, ārstētajiem pacientiem novērota hiperkaliēmija. AKE inhibitori var izraisīt hiperkaliēmiju, jo tie nomāc aldosterona izdalīšanos. Ietekme pacientiem ar normālu nieru darbību parasti nav nozīmīga. Hiperkaliēmijas attīstības riskam pakļauti pacienti ar nieru mazspēju, gados veci pacienti (pēc 70 gadu vecuma) vai nekontrolētu cukura diabētu un pacienti, kuri lieto kālija sāļus, kālija jonus aizturošos diurētiskos līdzekļus un citas aktīvās vielas, kas plazmā palielina kālija jonu koncentrāciju (piem., heparīnu, trimetoprimu vai kotrimoksazolu, ko sauc arī par trimetoprimu/sulfametoksazolu, un īpaši aldosterona antagonistus vai angiotensīna receptoru blokatorus), kā arī pacienti ar tādiem stāvokļiem kā organisma dehidratācija, akūta sirds dekompensācija vai metaboliska acidoze. Ja iepriekš minēto preparātu vienlaicīgu lietošanu uzskata par piemērotu, ieteicams regulāri kontrolēt kālija jonu koncentrāciju serumā un nieru darbība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Elektrolītu monitorēšana: hiponatriēmija

Dažiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar ramiprilu, novēroja antidiurētiskā hormona neatbilstošas sekrēcijas sindromu (ADHNSS) un sekojošu hiponatriēmiju. Gados vecākiem pacientiem un citiem pacientiem ar hiponatriēmijas risku ieteicams regulāri kontrolēt nātrija līmeni serumā.

Neitropēnija/agranulocitoze

Retos gadījumos novērota neitropēnija/agranulocitoze, kā arī trombocitopēnija un anēmija. Aprakstīts arī kaulu smadzeņu nomākums. Lai būtu iespējams diagnosticēt iespējamu leikopēniju, ieteicams kontrolēt leikocītu skaitu. Biežāka kontrole ieteicama terapijas sākuma fāzē un pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, pacientiem ar vienlaicīgu kolagenozi (piemēram, sarkano vilkēdi vai sklerodermiju) un visiem pacientiem, kurus ārstē ar citām zālēm, kas var izraisīt asinsainas izmaiņas (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Etniskās atšķirības

Melnādainiem pacientiem AKE inhibitori angioedēma izraisa biežāk nekā citas ādas krāsas pacientiem.

Tāpat kā lietojot citus AKE inhibitorus, melnādainiem pacientiem ramiprils asinsspiediena pazemināšanai var būt mazāk efektīvs nekā citas ādas krāsas pacientiem. Iespējams, ka tas ir tādēļ, ka melnādainiem pacientiem ar hipertensiju biežāk novēro zemu renīna aktivitāti.

Klepus

AKE inhibitoru lietošanas laikā ir aprakstīts klepus. Raksturīgi, ka klepus ir neproduktīvs, pastāvīgs un pēc ārstēšanas beigām izzūd. Kā klepus diferenciāldiagnozes noteikšanas daļa jāapsver AKE inhibitoru lietošanas izraisīts klepus.

Saistībā ar amlodipīnu:

Amlodipīna lietošanas drošība un efektivitāte hipertensīvās krīzes gadījumā nav noteikta.

Pacientiem ar sirds mazspēju

Pacienti ar sirds mazspēju jāārstē ievērojot piesardzību. Ilgstošā, placebo kontrolētā pētījumā ar pacientiem, kas cieta no smagas sirds mazspējas (III un IV pakāpe pēc NYHA klasifikācijas), novērotās plaušu tūskas gadījumu skaits bija augstāks amlodipīna ārstēto grupā nekā placebo grupā (skatīt 5.1. apakšpunktu). Kalcija kanālu blokatori, ieskaitot amlodipīnu, ar piesardzību jālieto pacientiem ar sastrēguma sirds mazspēju, jo tie var paaugstināt tālāku kardiovaskulāro notikumu rašanās risku un mirstību.

Pacientiem ar aknu funkciju traucējumiem

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ir pagarināts amlodipīna eliminācijas pusperiods un augstākas AUC vērtības; dozēšanas rekomendācijas nav noteiktas. Tādēļ amlodipīna lietošana jāuzsāk zemāko devu robežās, un piesardzība jāievēro gan uzsākot terapiju, gan veicot devas palielināšanu. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem var būt nepieciešama lēna devas pielāgošana un rūpīga uzraudzība.

Gados vecākiem pacientiem

Gados vecākiem cilvēkiem deva jāpalielina, ievērojot piesardzību (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Pacietniem ar nieru mazspēju

Šādi pacienti var lietot parastās amlodipīna devas. Korelācija starp amlodipīna koncentrācijas izmaiņām plazmā un nieru darbības traucējumu smaguma pakāpi nepastāv. Amlodipīns nav dializējams.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Saistībā ar ramiprilu:

Kontrindicētās kombinācijas

Ekstrakorporālas procedūras, kuru dēļ notiek asins saskare ar negatīvi lādētām virsmām, piemēram, dialīze vai hemofiltrācija, izmantojot noteiktas augstas caurlaidības membrānas (piemēram, poliakrilnitrila membrānas) un zema blīvuma lipoproteīnu aferēze ar dekstrāna sulfātu sakarā ar paaugstinātu smagu anafilaktoīdu reakciju risku (skatīt 4.3. apakšpunktu). Ja nepieciešama šāda terapija, jāapsver iespēja izmantot cita tipa dialīzes membrānas vai lietot citas grupas līdzekļus pret hipertensiju. AKE inhibitoru lietošana vienlaicīgi ar sakubitrilu/valsartānu ir kontrindicēta, jo tā palielina angioedēmas risku (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Piesardzība lietošanā

Kālija sāļi, heparīns, kāliju aizturoši diurētiskie līdzekļi vai citas aktīvās vielas (tostarp arī angiotensīna II antagonisti, takrolims vai ciklosporīns): iespējama hiperkaliēmija, tādēļ rūpīgi jākontrolē kālija jonu koncentrācija serumā. Piesardzība jāievēro arī tad, ja ramiprilu lieto vienlaicīgi ar citiem līdzekļiem, kas paaugstina kālija līmeni serumā, piemēram, trimetoprimu un kotrimoksazolu (trimetoprimu/sulfametoksazolu), jo zināms, ka trimetoprims darbojas līdzīgi kā kāliju aizturoši diurētiskie līdzekļi, piemēram, amilorīds. Tādēļ ramiprila kombinēšana ar iepriekš minētajām zālēm nav ieteicama.

Ciklosporīns

Lietojot AKE inhibitorus vienlaicīgi ar ciklosporīnu, var rasties hiperkaliēmija. Ieteicams kontrolēt kālija līmeni serumā.

Heparīns

Lietojot AKE inhibitorus vienlaicīgi ar heparīnu, var rasties hiperkaliēmija. Ieteicams kontrolēt kālija līmeni serumā.

Antihipertensīvie līdzekļi (piemēram, diurētiskie līdzekļi) un citas vielas, kas var pazemināt asinsspiedienu (piemēram, nitrāti, tricikliskie antidepresanti, anestēzijas līdzekļi, pārāk liela alkoholisko dzērienu deva, baklofēns, alfuzosīns, doksazosīns, prazosīns, tamsulosīns vai terazosīns): paredzams hipotensijas riska pieaugums (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotensīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu: klīniskie dati liecina, ka renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotensīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, ir saistīta ar palielinātu tādu nevēlamo blakusparādību kā hipotensijas, hiperkaliēmijas un pavājinātas nieru funkcijas (ieskaitot akūtas nieru mazspējas) risku, salīdzinot ar vienu zāļu, kas ietekmē RAAS, lietošanu (skatīt 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Asinsvadus sašaurinošie simpatomimētiskie līdzekļi un citas vielas (piemēram, izoproterenols, dobutamīns, dopamīns, epinefrīns), kas var vājināt ramiprila asinsspiedienu pazeminošo iedarbību: ieteicams kontrolēt asinsspiedienu.

Alopurinols, imūnsistēmu nomācošie līdzekļi, kortikosteroīdi, prokaīnamīds, citostatiskie līdzekļi un citas vielas, kas var izmainīt asinsainu: palielinās hematoloģisko blakusparādību iespējamība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Litija sāļi: AKE inhibitori var palēnināt litija jonu ekskrēciju un tādēļ var pastiprināties litija toksicitāte. Jākontrolē litija jonu koncentrācija.

Pretdiabēta līdzekļi, tostarp arī insulīns: iespējamas reakcijas, kas saistītas ar hipoglikēmiju. Ieteicams kontrolēt glikozes koncentrāciju asinīs.

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi un acetilsalicilskābe: paredzama ramiprila asinsspiedienu pazeminošās iedarbības pavājināšanās. Turklāt vienlaicīga ārstēšana ar AKE inhibitoriem un NPL var palielināt nieru darbības pasliktināšanas un kaliēmijas pastiprināšanas risku.

AKE inhibitoru lietošana vienlaicīgi ar racekadotrilu, mTOR inhibitoriem (piemēram, sirolimu, everolimu, temsirolimu) un vildagliptīnu var palielināt angioedēmas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kotrimoksazols (trimetoprims/sulfametoksazols): pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto kotrimoksazolu (trimetoprimu/sulfametoksazolu), var būt paaugstināts hiperkaliēmijas risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Saistībā ar amlodipīnu

Citu zāļu ietekme uz amlodipīnu

CYP3A4 inhibitori: lietojot amlodipīnu vienlaicīgi ar spēcīgiem vai vidēji spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (proteāžu inhibitori, azolu grupas pretsēnīšu līdzekļi, makrolīdi, piemēram, eritromicīns, verapamils vai diltiazems) var ievērojami palielināties amlodipīna iedarbība, kā rezultātā paaugstinās hipotensijas rašanās risks. Šīs farmakokinētiskās variācijas var būt izteiktākas gados vecākiem pacientiem. Tāpēc ieteicama pacientu rūpīga klīniskā novērošana un var būt nepieciešama devas pielāgošana.

Klaritromicīns: klaritromicīns ir CYP3A4 inhibitors. Pacientiem, kas saņem klaritromicīnu ar amlodipīnu, ir paaugstināts hipotensijas risks. Ieteicama rūpīga pacientu novērošana, ja amlodipīns tiek lietots kopā ar klaritromicīnu.

CYP3A4 induktori: lietojot vienlaicīgi ar zināmiem CYP3A4 induktoriem, amlodipīna koncentrācija plazmā var būt atšķirīga. Tādēļ ir jākontrolē asinsspiediens un jāapsver devas pielāgošana gan vienlaicīgas zāļu lietošanas laikā, gan pēc tās, it īpaši spēcīgu CYP3A4 induktoru lietošanas gadījumā (piem., rifampicīns, asinszāle (Hypericum perforatum)).

Amlodipīna lietošana kopā ar greipfrūtiem vai ar greipfrūtu sulu nav ieteicama, jo dažiem pacientiem var palielināties biopieejamība, kā rezultātā palielinās asinsspiedienu pazeminošā iedarbība.

Dantrolēns (infūzija): dzīvniekiem ir novērota letāla kambaru fibrilācija un kardiovaskulārs kolapss saistībā ar hiperkaliēmiju, kas radusies pēc verapamila un intravenozas dantrolēna lietošanas. Ņemot vērā hiperkaliēmijas risku, ieteicams izvairīties no vienlaicīgas kalcija kanālu blokatoru, piemēram, amlodipīna, lietošanas pacietiem, kuri ir jutīgi pret ļaundabīgu hipertermiju un ļaundabīgas hipertermijas ārstēšanā.

Amlodipīna ietekme uz citām zālēm

Amlodipīna hipotensīvā iedarbība pastiprina citu antihipertensīvo līdzekļu asinsspiedienu

pazeminošo iedarbību.

Takrolims: lietojot vienlaicīgi ar amlodipīnu, pastāv takrolima plazmas koncentrācijas palielināšanās risks, tomēr šīs mijiedarbības farmakokinētiskais mehānisms nav pilnībā skaidrs. Lai izvairītos no takrolima toksicitātes, lietojot amlodipīnu pacientiem, kuri tiek ārstēti ar takrolimu, nepieciešama takrolima līmeņa asinīs kontrole un takrolima devas pielāgošana, ja nepieciešams.

Rapamicīna mērķa receptora (mTOR) inhibitori: mTOR inhibitori, piemēram, sirolims, temsirolims un everolims ir CYP3A substrāti. Amlodipīns ir vājas darbības CYP3A inhibitors. Vienlaicīgi lietojot amlodipīnu kopā ar mTOR inhibitoriem, amlodipīns var palielināt mTOR inhibitoru iedarbību.

Ciklosporīns: nav veikti zāļu mijiedarbības pētījumi ar ciklosporīnu un amlodipīnu veseliem brīvprātīgajiem vai citās populācijās, izņemot pacientus ar transplantētu nieri, kuriem tika novērota mainīga ciklosporīna koncentrācijas paaugstināšanās (vidēji no 0% - 40%). Jāapsver ciklosporīna līmeņa kontrole pacientiem ar transplantētu nieri, kuri lieto amlodipīnu, un, ja nepieciešams, ciklosporīna devas samazināšana.

Simvastatīns: vairāku devu 10 mg amlodipīna un 80 mg simvastatīna vienlaicīgas lietošanas rezultātā simvastatīna iedarbība palielinājās par 77%, salīdzinot ar simvastatīna lietošanu monoterapijā. Pacientiem, kuri lieto amlodipīnu, simvastatīna deva jāierobežo līdz 20 mg dienā.

Klīniskajos mijiedarbības pētījumos amlodipīns neietekmēja atorvastatīna, digoksīna, varfarīna un ciklosporīna farmakokinētiku.

Klīniskos mijiedarbības pētījumos amlodipīns neietekmēja atorvastatīna, digoksīna vai varfarīna farmakokinētiku.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Ņemot vērā šīs kombinācijas atsevišķo komponentu ietekmi uz grūtniecību un barošanau ar krūti:

Ramladio lietošana nav ieteicama grūtniecības pirmā trimestra laikā un ir kontrindicēta otrā un trešā grūtniecības trimestra laikā.

Ramladio lietošana nav ieteicama barošanas ar krūti laikā. Lēmums par to, vai turpināt/pārtraukt barošanu ar krūti vai turpināt/pārtraukt terapiju ar Ramladio jāpieņem, ņemot vērā ieguvumu no barošanas ar krūti bērnam un ieguvumu no amlodipīna terapijas mātei.

Grūtniecība

Saistībā ar ramiprilu

Ramladio lietošana nav ieteicama grūtniecības pirmā trimestra laikā (skatīt 4.4. apakšpunktu) un ir kontrindicēta otrā un trešā grūtniecības trimestra laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Epidemioloģisko pētījumu laikā iegūtie pierādījumi par teratogenitātes risku pēc AKE inhibitoru iedarbības grūtniecības pirmā trimestra laikā nav pārliecinoši, tomēr izslēgt nelielu riska paaugstināšanos nav iespējams. Ja vien turpmāka ārstēšana ar AKE inhibitoriem nav uzskatāma par neaizstājamu, pacientēm, kuras plāno grūtniecību, terapija jānomaina ar alternatīvu hipertensijas terapiju, kuras drošuma profils grūtniecības laikā ir pierādīts. Konstatējot grūtniecības iestāšanos, ārstēšana ar AKE inhibitoriem nekavējoties jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jāuzsāk alternatīva terapija.

Zināms, ka AKE inhibitoru iedarbība grūtniecības otrā un trešā trimestra laikā izraisa toksisku ietekmi uz cilvēka augli (nieru darbības pasliktināšanās, oligohidramnija un kavēta galvaskausa pārkaulošanās) un jaundzimušo (nieru mazspēja, hipotensija un hiperkaliēmija) (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ja AKE inhibitori ir lietoti, sākot ar grūtniecības otro trimestri, ieteicams veikt ultrasonogrāfiskus nieru darbības un galvaskausa izmeklējumus auglim. Zīdaiņi, kuru mātes ir lietojušas AKE inhibitorus, ir rūpīgi jānovēro attiecībā uz hipotensiju, oligūriju un hiperkaliēmiju (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Sasistībā ar amlodipīnu

Amlodipīna lietošanas drošums grūtniecības laikā cilvēkam nav pierādīts.

Pētījumos ar dzīvniekiem reproduktīvā toksicitāte tika novērota pie lielām devām (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Grūtniecēm zāles ordinē vienīgi tad, ja nav drošākas alternatīvas un slimība rada lielāku risku mātei un auglim nekā ārstēšana.

Barošana ar krūti

Saistībā ar ramiprilu

Tā kā informācija par ramiprila lietošanu barošanas ar krūti laikā ir ierobežota (skatīt 5.2. apakšpunktu), ramiprila lietošana nav ieteicama un ir vēlams lietot alternatīvu terapiju ar labāk izvērtētu lietošanas drošumu barošanas ar krūti laikā, jo īpaši – barojot ar krūti jaundzimušo vai priekšlaikus dzimušu zīdaini.

Sasistībā ar amlodipīnu

Amlodipīns izdalās mātes pienā. Aprēķināts, ka deva, ko zīdainis saņem no mātes, ir starpkvartiļu diapazonā 3 – 7% un nepārsniedz 15%. Amlodipīna ietekme uz zīdaiņiem nav zināma. Jāizlemj, vai turpināt/ pārtraukt bērna barošanu ar krūti un vai turpināt/ pārtraukt amlodipīna lietošanu, ņemot vērā barošanas ar krūti ieguvumu bērnam un amlodipīna terapijas radīto ieguvumu mātei.

Fertilitāte

Ir saņemti ziņojumi par atgriezeniskām bioķīmiskām izmaiņām spermatozoīdu galviņās dažiem pacientiem, kuri ārstējās ar kalcija kanālu blokatoriem. Nav pietiekamu klīnisko datu par amlodipīna potenciālo ietekmi uz fertilitāti. Vienā pētījumā ar žurkām tika konstatēta nelabvēlīga ietekme uz vīriešu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Ramladio nedaudz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus. Dažas blakusparādības (piemēram, asinsspiediena pazemināšanās simptomi kā reibonis, galvassāpes, nogurums) var traucēt pacienta koncentrēšanās un reakcijas spēju un tādējādi radīt risku situācijās, kad šīs spējas ir īpaši nozīmīgas (piemēram, vadot transportlīdzekli vai strādājot ar iekārtām). Minētais īpaši iespējams terapijas sākumā vai pārejot no citu zāļu lietošanas.

Ieteicama piesardzība, it īpaši terapijas sākumā.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Drošuma informācija par ramiprilu liecina par pastāvīgu sausu klepu un hipotensijas izraisītām reakcijām. Smagas nevēlamas blakusparādības ir insults, miokarda infarkts, angioedēma, hiperkaliēmija, nieru vai aknu darbības traucējumi, pankreatīts, nopietnas ādas reakcijas un neitropēnija/agranulocitoze.

Visbiežāk novērotās blakusparādības ārstēšanas laikā ar amlodipīnu ir miegainība, reibonis, galvassāpes, sirdsklauves, pietvīkums, sāpes vēderā, slikta dūša, potīšu pietūkums, tūska un nogurums.

Blakusparādību apkopojums tabulas veidā

Blakusparādības ir sakārtotas atbilstoši sastopamības biežumam, izmantojot šādu klasifikāciju:

Ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100);

reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Turpmāk uzskaitītās nevēlamām blakusparādības ziņotas, lietojot ramiprilu un amlodipīnu atsevišķi:

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums

Ramiprils

Amlodipīns

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Retāk

Eozinofīlija

Reti

Balto asins šūnu skaita samazināšanās (tostarp neitropēnija vai agranulocitoze), sarkano asins šūnu skaita samazināšanās, hemoglobīna koncentrācijas samazināšanās, trombocītu skaita samazināšanās

Ļoti reti

Leikopēnija, trombocitopēnija

Nav zināmi

Kaulu smadzeņu mazspēja, pancitopēnija, hemolītiska anēmija

Imūnās sistēmas traucējumi

Ļoti reti

Alerģiskas reakcijas

Nav zināmi

Anafilaktiskas vai anafilaktoīdas reakcijas, palielināts antinukleāro antivielu daudzums

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Antidiurētiskā hormona neatbilstošas sekrēcijas sindroms (ADHNSS)

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

Palielināta kālija jonu koncentrācija asinīs

Retāk

Anoreksija, samazināta ēstgriba

Ļoti reti

Hiperglikēmija

Nav zināmi

Samazināta nātrija jonu koncentrācija asinīs

Psihiskie traucējumi

Retāk

Nomākts garastāvoklis, trauksme, nervozitāte, nemiers, miega traucējumi, tostarp miegainība

Bezmiegs, garastāvokļa svārstības (tostarp nemiers), depresija

Reti

Apjukuma stāvoklis

Apjukums

Nav zināmi

Uzmanības traucējumi

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Galvassāpes, reiboņi

Miegainība, reibonis, galvassāpes (sevišķi terapijas sākumā)

Retāk

Vertigo, parestēzijas, garšas sajūtas zudums, disgeizija

Tremors, disgeizija, ģībonis, hipoestēzija, parestēzija

Reti

Trīce, līdzsvara traucējumi

Ļoti reti

Hipertonija, perifēra neiropātija

Nav zināmi

Smadzeņu išēmija, ieskaitot išēmisku insultu un tranzitoru išēmisku lēkmi, psihomotoro spēju traucējumi, dedzināšanas sajūta, parosmija

Ekstrapiramidālie traucējumi

Acu bojājumi

Retāk

Redzes traucējumi, ieskaitot neskaidru redzi

Redzes traucējumi (tostarp diplopija)

Reti

Konjunktivīts

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk

Troksnis ausīs

Reti

Dzirdes traucējumi, troksnis ausīs

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži

Sirdsklauves

Retāk

Miokarda išēmija, ieskaitot stenokardiju vai miokarda infarktu, tahikardija, aritmija, sirdsklauves, perifēra tūska

Aritmija (tostarp bradikardija, ventrikulāra tahikardija un atriju fibrilācija)

Ļoti reti

Miokarda infarkts

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Hipotensija, ortostatiska asinsspiediena pazemināšanās, sinkope

Pietvīkums

Retāk

Pietvīkums

Hipotensija

Reti

Asinsvadu stenoze, hipoperfūzija, vaskulīts

Ļoti reti

Vaskulīts

Nav zināmi

Reino sindroms

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Neproduktīvs kairinošs klepus, bronhīts, sinusīts, elpas trūkums

Elpas trūkums

Retāk

Bronhu spazmas, ieskaitot astmas saasinājumu, deguna aizlikums

Klepus, rinīts

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

Kuņģa-zarnu trakta iekaisums, gremošanas traucējumi, diskomforta sajūta vēderā, dispepsija, caureja, slikta dūša, vemšana

Sāpes vēderā, slikta dūša, dispepsija, vēdera izejas traucējumi (tostarp caureja un aizcietējums)

Retāk

Pankreatīts (par letālu iznākumu AKE inhibitoru lietošanas laikā ziņots ārkārtējos izņēmuma gadījumos), aizkuņģa dziedzera enzīmu līmeņa paaugstināšanās, tievo zarnu angioedēma, sāpes vēdera augšdaļā, tostarp arī gastrīts, aizcietējums, sausums mutē

Vemšana, sausums mutē

Reti

Glosīts

Ļoti reti

Pankreatīts, gastrīts, smaganu hiperplāzija

Nav zināmi

Aftozs stomatīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Retāk

Paaugstināts aknu enzīmu un/vai saistītā bilirubīna līmenis

Reti

Holestātiska dzelte, aknu šūnu bojājumi

Ļoti reti

Hepatīts, dzelte, paaugstināts aknu enzīmu līmenis*

Nav zināmi

Akūta aknu mazspēja, holestātisks vai citolītisks hepatīts (ar letālu iznākumu ļoti retos izņēmuma gadījumos)

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Izsitumi, īpaši makulopapulozi

Retāk

Angioedēma; ārkārtējos izņēmuma gadījumos angioedēmas izraisītam elpceļu aizsprostojumam var būt letāls iznākums; nieze, hiperhidroze

Alopēcija, purpura, ādas pigmentācijas traucējumi, hiperhidroze, nieze, izsitumi, eksantēma, nātrene

Reti

Eksfoliatīvs dermatīts, nātrene, nagu atslāņošanās

Ļoti reti

Fotosensibilizācijas reakcijas

Angioedēma, daudzformu eritēma, eksfoliatīvs dermatīts, Stīvensa-Džonsona sindroms, Kvinkes tūska, fotosensibilizācija

Nav zināmi

Toksiska epidermas nekrolīze, Stīvensa-Džonsona sindroms, multiformā eritēma, pemfigus, psoriāzes saasināšanās, psoriāzei līdzīgs dermatīts, pemfigoīda vai lihenoīda eksantēma vai enantēma, alopēcija

Toksiska epidermas nekrolīze

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži

Muskuļu spazmas, muskuļu sāpes

Potīšu pietūkums, muskuļu krampji

Retāk

Artralģija

Artralģija, mialģija, muguras sāpes

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk

Nieru darbības traucējumi, ieskaitot akūtu nieru mazspēju, urīna sekrēcijas palielināšanās, iepriekš esošas proteinūrijas saasināšanās, palielināta urīnvielas koncentrācija asinīs, palielināta kreatinīna koncentrācija asinīs

Urinācijas traucējumi, niktūrija, bieža urinācija

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk

Pārejoša erektila disfunkcija, samazināta dzimumtieksme

Impotence, ginekomastija

Nav zināmi

Ginekomastija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Tūska

Bieži

Sāpes krūtīs, nespēks

Nespēks, astēnija

Retāk

Pireksija

Sāpes krūtīs, sāpes, savārgums

Reti

Astēnija

Izmeklējumi

Retāk

Ķermeņa masas palielināšanās, ķermeņa masas samazināšanās

* parasti kopā ar holestāzi

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003.

Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv/../?id=613&sa=613&top=3" www.zva.gov.lv.

4.9. Pārdozēšana

Nav pieejama informācija par ramiprila/amlodipīna pārdozēšanu cilvēkiem.

Saistībā ar ramiprilu

Ar AKE inhibitoru pārdozēšanu saistītie simptomi var būt pārmērīga perifēro asinsvadu vazodilatācija (ar izteiktu hipotensiju un šoku), bradikardija, elektrolītu līdzsvara traucējumi un nieru mazspēja. Pacienti rūpīgi jākontrolē, un terapijai jābūt simptomātiskai un uzturošai. Ieteicamie pasākumi ir primāra detoksikācija (kuņģa skalošana, adsorbentu lietošana) un hemodinamikas stabilitātes atjaunošanas pasākumi, tostarp arī alfa-1 adrenerģisko receptoru agonistu vai angiotensīna II (angiotensīnamīda) ievadīšana. Hemodialīzes ceļā ramiprila aktīvais metabolīts ramiprilāts no kopējās asinsrites tiek izvadīts vāji.

Saistībā ar amlodipīnu

Informācija par cilvēkiem, kas ar nolūku pārdozējuši preparātu, ir ierobežota.

Simptomi

Pieejamie dati liecina, ka izteikta pārdozēšana var izraisīt pārmērīgu perifēru vazodilatāciju un, iespējams, reflektoru tahikardiju. Ziņots par izteiktu un, iespējams, ilgstošu sistēmisku hipotensiju līdz pat šokam ar letālu iznākumu.

Ārstēšana

Amlodipīna pārdozēšanas rezultātā novērotās klīniski izteiktas hipotensijas gadījumā aktīvi jānodrošina kardiovaskulārās sistēmas funkcijas, tostarp bieži monitorējot sirds un elpošanas funkcijas, uz augšu paceļot kājas un kontrolējot cirkulējošā šķidruma apjomu un izdalītā urīna daudzumu.

Asinsvadu tonusa atjaunošanai un asinsspiediena normalizēšanai var ievadīt vazokonstriktīvu līdzekli, ja vien tā lietošana nav kontrindicēta. Kalcija kanālu blokādes efektu novēršanai lietderīga var būt intravenoza kalcija glikonāta ievadīšana.

Dažos gadījumos lietderīga var būt kuņģa skalošana. Aktivētās ogles lietošana veseliem brīvprātīgajiem divu stundu laikā pēc amlodipīna 10 mg lietošanas samazināja amlodipīna absorbcijas ātrumu.

Tā kā amlodipīns izteikti saistās ar olbaltumvielām, dialīze nebūs efektīva.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: renīna-angiotensīna sistēmu ietekmējošie līdzekļi, AKE inhibitori un kalcija kanālu blokatori, ATĶ kods: C09BB07.

Ramiprils

Darbības mehānisms

Zāļu pamatsavienojuma ramiprila aktīvais metabolīts ramiprilāts inhibē enzīmu dipeptidilkarboksipeptidāzi I (sinonīmi: angiotensīnu konvertējošais enzīms, kinināze II). Šis enzīms plazmā un audos katalizē angiotensīna I pārveidošanos par aktīvu asinsvadus sašaurinošu vielu angiotensīnu II, kā arī aktīvā vazodilatatora bradikinīna noārdīšanos. Samazināta angiotensīna II veidošanās un bradikinīna noārdīšanās inhibīcija izraisa vazodilatāciju.

Tā kā angiotensīns II stimulē arī aldosterona atbrīvošanos, ramiprilāts izraisa aldosterona sekrēcijas samazināšanos. Vidējā atbildes reakcija uz AKE inhibitoru monoterapiju bija vājāka melnās rases (Āfrikas-Karību izcelsmes) pacientiem, kuriem ir hipertensija (parasti šai populācijai raksturīga hipertensija ar zemu renīna līmeni), salīdzinot ar citu rasu pacientiem.

Farmakodinamiskās īpašības

Antihipertensīvās īpašības

Ramiprila lietošana izraisa izteiktu perifēro artēriju pretestības samazināšanos. Parasti nozīmīgas plazmas plūsmas nierēs un glomerulārās filtrācijas ātruma izmaiņas nenovēro. Ramiprila lietošana pacientiem, kuriem ir hipertensija, izraisa asinsspiediena pazemināšanos gan guļus, gan stāvus pozīcijā bez kompensējošas sirdsdarbības ātruma palielināšanās.

Vairumam pacientu antihipertensīvās iedarbības efekts rodas 1–2 stundas pēc vienreizējas perorālas devas lietošanas. Maksimālais efekts parasti rodas 3–6 stundas pēc vienreizējas perorālas devas lietošanas. Antihipertensīvais efekts pēc vienreizējas devas lietošanas parasti ilgst 24 stundas.

Maksimālo antihipertensīvo iedarbību ilgstošas ramiprila terapijas laikā parasti novēro pēc 3–4 nedēļām. Pierādīts, ka ilgstošas terapijas laikā antihipertensīvās iedarbības efekts saglabājas 2 gadus.

Pēkšņa ramiprila lietošanas pārtraukšana nerada strauju un pārmērīgi izteiktu hipertensijas „ rikošeta” fenomenu.

Klīniskā efektivitāte un drošība

Kardiovaskulāru slimību profilakse

Ir veikts ar placebo kontrolēts profilaktiskas ārstēšanas pētījums (HOPE pētījums), kura ietvaros vairāk nekā 9200 pacientiem standarta terapija tika papildināta ar ramiprilu. Pētījumā tika iekļauti pacienti ar palielinātu kardiovaskulāras slimības risku vai nu pēc aterotrombotiskas kardiovaskulāras slimības (anamnēzē koronārā sirds slimība, insults vai perifēro asinsvadu slimība) vai ar cukura diabētu kopā ar vismaz vienu papildu riska faktoru (dokumentētu mikroalbuminūriju, hipertensiju, paaugstinātu kopējā holesterīna līmeni, zemu augsta blīvuma lipoproteīnu holesterīna līmeni vai smēķēšanu).

Pētījuma laikā tika pierādīts, ka ramiprils statistiski nozīmīgi samazina miokarda infarkta, kā arī kardiovaskulāru slimību un insulta izraisītu nāves gadījumu biežumu (atsevišķi vai kopā, primārais apvienotais rezultāts).

tabula HOPE pētījums: galvenie rezultāti

Ramiprils

%

Placebo

%

relatīvais risks (95 % ticamības intervāls)

p vērtība

Visi pacienti

n=4645

n=4652

Primārie apvienotie mērķa kritēriji

14,0

17,8

0,78 (0,70-0,86)

<0,001

Miokarda infarkts

9,9

12,3

0,80 (0,70-0,90)

<0,001

Kardiovaskulāru slimību izraisīta nāve

6,1

8,1

0,74 (0,64-0,87)

<0,001

Insults

3,4

4,9

0,68 (0,56-0,84)

<0,001

Sekundārie mērķa kritēriji

Jebkāda iemesla izraisīta nāve

10,4

12,2

0,84 (0,75-0,95)

0,005

Nepieciešamība veikt revaskularizāciju

16,0

18,3

0,85 (0,77-0,94)

0,002

Stacionēšana nestabilas stenokardijas dēļ

12,1

12,3

0,98 (0,87-1,10)

NN

Stacionēšana sirds mazspējas dēļ

3,2

3,5

0,88 (0,70-1,10)

0,25

Ar diabētu saistītas komplikācijas

6,4

7,6

0,84 (0,72-0,98)

0,03

Pētījumā MICRO-HOPE, kas bija iepriekš definēts pētījuma HOPE apakšpētījums, ar 3577 ≥ 55 gadus veciem (bez maksimālā vecuma ierobežojuma) normotensīviem vai hipertensīviem pacientiem, no kuriem lielākajai daļai bija 2. tipa diabēts (un vismaz vēl viens SAS riska faktors), salīdzinot ar placebo, tika pētīta ietekme, ko izraisa esošās terapijas shēmas papildinājums ar 10 mg lielām ramiprila devām.

Datu primārās analīzes rezultāti pierādīja, ka 117 (6,5 %) dalībniekiem ramiprila grupā un 148 (8,4 %) placebo grupā attīstījās simptomātiska nefropātija, kas atbilst 24 % RRR; 95 % TI [3-40], p = 0,027.

Divos lielos nejaušinātos, kontrolētos klīniskajos pētījumos (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) un VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) tika pētīta AKE inhibitoru lietošana kombinācijā ar angiotensīna II receptoru blokatoriem.

ONTARGET pētījumā piedalījās pacienti, kuriem anamnēzē ir sirds-asinsvadu sistēmas vai cerebrovaskulāra slimība, vai 2. tipa cukura diabēts ar pierādījumiem par mērķorgāna bojājumu. VA NEPHRON-D pētījumā piedalījās pacienti ar 2. tipa cukura diabētu un diabētisku nefropātiju.

Šajos pētījumos nenovēroja nozīmīgu un labvēlīgu ietekmi uz nieru un/vai sirds-asinsvadu sistēmas iznākumiem un mirstību, savukārt novēroja palielinātu hiperkaliēmijas, akūtu nieru bojājumu un/vai hipotensijas rašanās risku, salīdzinot ar monoterapiju. Ņemot vērā šo zāļu līdzīgās farmakodinamiskās īpašības, šie rezultāti attiecināmi arī uz citiem AKE inhibitoriem un angiotensīna II receptoru blokatoriem.

Tādēļ AKE inhibitorus un angiotensīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaikus lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bija pētījums, kurā tika pētīts ieguvums no aliskirēna pievienošanas papildus standarta ārstēšanai ar AKE inhibitoru vai angiotensīna II receptoru blokatoru pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un hronisku nieru slimību, sirds-asinsvadu sistēmas slimību vai abām šīm slimībām kopā. Pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts palielināta nevēlamu blakusparādību riska dēļ. Aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, skaitliski biežāk novēroja kardiovaskulāras nāves un insulta gadījumus, un aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, biežāk ziņoja par nevēlamām blakusparādībām un interesējošām nopietnām nevēlamām blakusparādībām (hiperkaliēmiju, hipotensiju un nieru darbības traucējumiem).

Amlodipīns

Darbības mehānisms

Amlodipīns ir dihidropiridīna grupas kalcija jonu plūsmas inhibitors (lēno kanālu blokators jeb kalcija jonu antagonists) un tas inhibē kalcija jonu transmembrānu plūsmu sirds un asinsvadu sieniņu gludajās muskuļšūnās.

Amlodipīna antihipertensīvās darbības pamatā ir tā tiešā relaksējošā ietekme uz asinsvadu gludajiem muskuļiem. Precīzs mehānisms, kā amlodipīns novērš stenokardiju, nav pilnīgi skaidrs, bet zināms, ka amlodipīns samazina kopējo išēmisko bojājuma apjomu, pateicoties divējādai iedarbībai:

Amlodipīns paplašina perifērās arteriolas un tādējādi samazina kopējo perifēro pretestību (pēcslodzi), kas jāpārvar sirdij. Tā kā sirdsdarbības ātrums saglabājas stabils, šāda sirds atslodze samazina miokarda enerģijas patēriņu un nepieciešamību pēc skābekļa.

Jādomā, ka amlodipīna darbības mehānisms iespējams ietver arī galveno koronāro artēriju, kā arī koronāro arteriolu dilatāciju gan neskartajos, gan išēmiskajos sirds rajonos. Šīs dilatācijas rezultātā pacientiem ar koronāro artēriju spazmām (Princmetala jeb varianto stenokardiju) uzlabojas skābekļa piegāde miokardā.

Pacientiem ar hipertensiju reizi dienā lietota deva uz 24 stundām nodrošina klīniski būtisku asinsspiediena samazināšanos kā guļus, tā stāvus. Tā kā iedarbība sākas lēni, amlodipīna terapijai nav raksturīga akūta hipotensija.

Amlodipīna lietošana nav izraisījusi nekādus nelabvēlīgus metaboliskos efektus, ne arī lipīdu sastāva pārmaiņas plazmā, un to var lietot pacienti ar bronhiālo astmu, cukura diabētu un podagru.

Lietošana pacientiem ar sirds mazspēju

Hemodinamikas pētījumu laikā, kā arī uz slodzi balstītos kontrolētos klīniskajos pētījumos ar pacientiem, kuriem ir II–IV smaguma pakāpes sirds mazspēja (pēc NYHA klasifikācijas), pierādīts, ka amlodipīns neizraisa nekādu klīniskā stāvokļa pasliktināšanos (nosakot pēc slodzes panesības un sirds kreisā kambara sistoliskās frakcijas, kā arī klīniskajiem simptomiem).

Placebo kontrolētā pētījumā PRAISE, kas bija izstrādāts tā, lai vērtētu pacientus ar III–IV smaguma pakāpes sirds mazspēju (pēc NYHA klasifikācijas), kuri saņem digoksīnu, diurētiskos līdzekļus un AKE inhibitorus, tika novērots, ka pacientiem ar sirds mazspēju amlodipīns nepalielina nāves vai apvienoto mirstības un saslimstības risku.

Ilgstošā novērojumu, placebo kontrolētā amlodipīna pētījumā (PRAISE-2) pacientiem, kam bija III un IV smaguma pakāpes sirds mazspēja (pēc NYHA klasifikācijas), bet nebija klīnisku simptomu vai objektīvi konstatētu patoloģiju, kas liecina par išēmisku blakusslimību, un kuri lietoja stabilas AKE inhibitoru, uzpirkstītes preparātu un diurētisko līdzekļu devas, amlodipīns neietekmēja kopējo mirstību no sirds-asinsvadu sistēmas patoloģijām. Tajā pašā populācijā amlodipīna lietošana bija saistīta ar biežākiem plaušu tūskas gadījumiem.

Sirdslēkmes novēršanas terapijas pētījums (ALLHAT)

Randomizētais, dubultmaskēts, saslimstības-mirstības pētījums ar nosaukumu Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) tika veikts, lai salīdzinātu jaunāko zāļu terapiju: kā pirmās līnijas terapija amlodipīns 2,5 – 10 mg/dienā (kalcija kanālu blokators) vai lisinoprils 10 – 40 mg/dienā (AKE inhibitors) salīdzinājumā ar tiazīdu grupas diurētisko līdzekli hlortalidonu 12,5 – 25 mg/dienā pacientiem ar vieglu vai mērenu hipertensiju.

Kopumā tika randomizēti un vidēji 4,9 gadus novēroti 33 357 hipertensīvi pacienti vecumā no 55 gadiem vai vecāki. Šiem pacientiem bija vismaz vēl viens KSS riska faktors – miokarda infarkts vai insults anamnēzē (vairāk nekā sešus mēnešus pirms iekļaušanas pētījumā) vai dokumentēta cita aterosklerotiska sirds-asinsvadu sistēmas slimība (kopā 51,5% pacientu), 2. tipa diabēts (36,1 % pacientu), ABL holesterīna līmenis < 35 mg/dl (11,6 % pacientu), elektrokardiogrāfiski vai ehokardiogrāfiski diagnosticēta kreisā kambara hipertrofija (20,9 % pacientu) vai cigarešu smēķēšana (21,9 % pacientu).

Primārais saliktais mērķa kritērijs bija letālas koronārās sirds slimības vai neletāla miokarda infarkta kombinācija. Attiecībā uz primāro mērķa kritēriju nozīmīgas atšķirības starp amlodipīna terapijas un hlortalidona terapijas netika novērotas (RR = 0,98 (95 % TI 0,90–1,07), p = 0,65). Saistībā ar sekundārajiem mērķa kritērijiem sirds mazspējas sastopamība (saliktā kardiovaskulārā mērķa kritērija komponente) amlodipīna grupā bija ievērojami biežāka nekā hlortalidona grupā (10,2 %, salīdzinot ar 7,7 % gadījumu, RR 1,38, [95 % TI 1,25–1,52], p < 0,001). Tomēr visu cēloņu mirstības nozīmīga rezultātu atšķirība starp amlodipina terapijas un hlortalidona terapijas netika novērota (RR = 0,96 [95 % TI 0,89–1,02], p = 0,20).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Ramiprils

Uzsūkšanās

Pēc perorālas lietošanas ramiprils ātri uzsūcas no kuņģa-zarnu trakta. Ramiprila maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta vienas stundas laikā. Pamatojoties uz nonākšanu urīnā, uzsūkšanās apjoms ir vismaz 56 % un uztura klātbūtne kuņģa-zarnu traktā to ievērojami neietekmē. Aktīvā metabolīta ramiprilāta biopieejamība pēc 2,5 mg un 5 mg lielu devu perorālas lietošanas ir 45 %. Ramiprila vienīgā aktīvā metabolīta ramiprilāta maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 2–4 stundas pēc ramiprila lietošanas. Pēc parasto ramiprila devu lietošanas vienu reizi dienā stabila ramiprilāta koncentrācija plazmā tiek sasniegta aptuveni ceturtajā terapijas dienā.

Izkliede

Ar seruma proteīniem saistās aptuveni 73 % ramiprila un aptuveni 56 % ramiprilāta.

Biotransformācija

Ramiprils gandrīz pilnīgi metabolizējas par ramiprilātu, diketopiperazīna ēsteri un diketopiperazīnskābi, kā arī ramiprila un ramiprilāta glikuronīdiem.

Eliminācija

Metabolītu izvadīšana galvenokārt notiek caur nierēm. Ramiprilāta koncentrācija plazmā samazinās polifāziskā veidā. Sakarā ar tā spēcīgo un piesātināmo saistīšanos ar AKE un lēno atbrīvošanos no enzīma, ramiprilātam ir raksturīga ilgstoša terminālā eliminācijas fāze ar ļoti zemu koncentrāciju plazmā. Pēc atkārtotu 5–10 mg lielu ramiprila devu lietošanas vienu reizi dienā ramiprilāta efektīvais eliminācijas pusperiods ilgst 13–17 stundas, bet lietojot mazākas, t.i., 1,25–2,5 mg lielas devas, tas ir ilgāks. Šī atšķirība ir saistīta ar enzīma piesātināmo spēju saistīt ramiprilātu.

Pacienti, kuriem ir nieru darbības traucējumi (skatīt 4.2. apakšpunktu)

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ir samazināta ramiprilāta izvadīšana caur nierēm, un ramiprilāta nieru klīrenss ir proporcionāli saistīts ar kreatinīna klīrensu. Tas izraisa paaugstinātu ramiprilāta koncentrāciju plazmā, kas samazinās lēnāk nekā pacientiem, kuru nieru darbība ir normāla.

Pacienti, kuriem ir aknu darbības traucējumi (skatīt 4.2. apakšpunktu)

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem samazinātas aknu esterāžu aktivitātes dēļ tiek kavēta ramiprila metabolizēšanās par ramiprilātu, un šādiem pacientiem palielinās ramiprila koncentrācija plazmā. Tomēr ramiprilāta maksimālā koncentrācija šādiem pacientiem neatšķiras no tās, kas novērota cilvēkiem ar normālu aknu darbību.

Barošana ar krūti

Pēc vienas vienreizējas ramiprila 10 mg devas perorālas lietošanas tā līmenis mātes pienā nebija nosakāms. Tomēr vairāku devu ietekme nav zināma.

Amlodipīns

Uzsūkšanās, izkliede, plazmas proteīnu saistīšanās

Pēc terapeitisku devu iekšķīgas lietošanas amlodipīns uzsūcas labi; maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 6-12 stundas pēc lietošanas. Absolūtā biopiejamība ir 64%-80% robežās. Izkliedes tilpums ir apmēram 21 l/kg. In vitro pētījumos noskaidrots, ka apmēram 97,5% cirkulējošā amlodipīna ir saistīti ar plazmas proteīniem.

Uztura uzņemšana amlodipīna biopieejamību neietekmē.

Biotransformācija/ eliminācija

Terminālais plazmas eliminācijas pusperiods ir apmēram 35-50 stundas un tas saglabājas nemainīgs, lietojot vienu reizi dienā. Aknās amlodipīns intensīvi metabolizējas līdz neaktīviem metabolītiem. 10% zāļu neizmainītā veidā un 60% - metabolītu veidā izdalās ar urīnu.

Aknu darbības traucējumi

Pieejami ļoti ierobežoti klīniskie dati par amlodipīna lietošanu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar aknu mazspēju ir samazināts amlodipīna klīrenss, kas izraisa garāku eliminācijas pusperiodu un palielina AUC par aptuveni 40-60%.

Gados vecāki cilvēki

Amlodipina maksimālās koncentrācijās plazmā sasniegšanas laiks gados vecākiem cilvēkiem un gados jauniem cilvēkiem ir līdzīgs. Gados vecākiem cilvēkiem amlodipīna klīrensam ir tendence samazināties, rezultātā pieaugot AUC un eliminācijas pusperiodam. AUC un eliminācijas pusperioda pieaugums sastrēguma sirds mazspējas pacientiem bija atbilstošs šīs grupas pacientu vecumam.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Ramiprils

Perorāla ramiprila lietošana grauzējiem un suņiem akūtu toksicitāti neizraisa.

Ilgstošas perorālas lietošanas pētījumi ir veikti ar žurkām, suņiem un pērtiķiem.

Šīm trim sugām tika konstatētas elektrolītu līdzsvara un asinsainas izmaiņu pazīmes.

Suņiem un pērtiķiem, ievadot 250 mg/kg lielas dienas devas, kā ramiprila farmakodinamiskās aktivitātes izpausme tika novērota izteikta jukstaglomerulārā aparāta palielināšanās.

Žurkas, suņi un pērtiķi bez kaitīgas ietekmes panesa dienas devas attiecīgi 2, 2,5 un 8 mg/kg. Ļoti jaunām žurkām pēc vienas ramiprila devas tika novēroti neatgriezeniski nieru bojājumi.

Ar žurkām, suņiem un pērtiķiem veikto reproduktīvās toksicitātes pētījumu rezultāti neatklāja nekādas teratogēnas īpašības.

Ne uz žurku tēviņiem, ne mātītēm auglība netika ietekmēta.

Plašu mutagenitātes pētījumu laikā, izmantojot vairākas testu sistēmas, nav iegūti nekādi pierādījumi, ka ramiprilam būtu raksturīgas jebkādas mutagēnas vai genotoksiskas īpašības. Atgriezenisks aknu bojājums novērots ļoti jaunām žurkām, kurām dota viena ramiprila deva.

Amlodipīns

Reproduktīvā toksicitāte

Reproduktivitātes pētījumi žurkām un pelēm ir parādījuši aizkavētu dzemdību datumu, ilgstošas dzemdības un samazinātu mazuļu dzīvildzi, lietojot devas, kas ir apmēram 50 reizes lielākas par maksimālo ieteicamo devu cilvēkam, rēķinot uz mg/kg

Ietekme uz fertilitāti

Žurkām, kuras tika ārstētas ar amlodipīnu (tēviņi 64 dienas un mātītes 14 dienas pirms pārošanās) devā līdz 10 mg/kg/dienā (kas bija 8 reizes* vairāk par augstāko ieteicamo devu cilvēkiem 10 mg aprēķinot uz mg/m²), netika pierādīts nelabvēlīgs efekts uz auglību.

Citā pētījumā ar žurkām, kurā žurku tēviņi tika ārstēti 30 dienas ar amlodipīna besilātu devā, kas salīdzināma ar cilvēka devu, pamatojoties uz mg/kg, tika konstatēta folikulu stimulējošā hormona un testosterona pazemināta koncentrācija plazmā, kā arī samazināts spematozoīdu blīvums un nobriedušu spermatīdu skaits Sertoli šūnās.

Karcinoģenēze, mutaģenēze

Žurkas un peles terapijā kopā ar barību divus gadus saņēma amlodipīnu 0,5, 1,25 un 2,5 mg/kg/dienā, karcinoģenēzes esamība šajā pētījumā netika pierādīta. Augstākā deva (žurkām dubulti* un pelēm atbilstoši augstākai ieteicamai klīniskai devai 10 mg aprēķinot uz mg/m²) bija tuvu augstākai panesamai devai pelēm, bet ne žurkām.

Mutagenitātes pētījumos nekonstatēja ar zāļu iedarbību saistītu ietekmi ne gēnu, ne hromosomu līmenī.

* Pamatojoties uz pacienta svaru 50 kg.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

Hipromeloze 6cP

Preželatinizēta kukurūzas ciete

Mikrokristāliskā celuloze

Magnija stearāts (E470b)

Kapsulas apvalks

5 mg + 5 mg cietās kapsulas un 10 mg + 5 mg cietās kapsulas

Titāna dioksīds (E171)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Melnais dzelzs oksīds (E172)

Želatīns

Melnā tinte (šellaka (E904), propilēnglikols (E1520), kālija hidroksīds (E525), melnais dzelzs oksīds (E172))

5 mg + 10 mg cietās kapsulas

Titāna dioksīds (E171)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Želatīns

Melnā tinte (šellaka (E904), propilēnglikols (E1520), kālija hidroksīds (E525), melnais dzelzs oksīds (E172))

10 mg + 10 mg cietās kapsulas

Titāna dioksīds (E171)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Želatīns

Baltā tinte (šellaka (E904), propilēnglikols (E1520), kālija hidroksīds (E525), titāna dioksīds (E171))

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Blisteris (OPA/Al/PVH//Al folija): 30, 50, 60, 90 un 100 cietās kapsulas kastītē.

Dozējamu vienību blisteri (OPA/Al/PVH//Al folija): 30 x 1, 50 x 1, 60 x 1, 90 x 1 un 100 x 1 cietā kapsula kastītē.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Krka, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

17-0099

17-0098

17-0097

17-0096

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2017. gada 22. maijā

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

04/2019

SASKAŅOTS ZVA 09-05-2019

PAGE