Imatinib Sandoz

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Imatinib Sandoz 100 mg apvalkotās tabletes

Imatinib Sandoz 400 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

100 mg tabletes:

Katra apvalkotā tablete satur 100 mg imatiniba (Imatinibum) (mesilāta veidā).

400 mg tabletes:

Katra apvalkotā tablete satur 400 mg imatiniba (Imatinibum) (mesilāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete

100 mg tabletes:

Tumši dzeltena līdz brūngani oranža, apaļa, abpusēji izliekta apvalkotā tablete ar nošķeltām malām un iespiedumu “NVR” vienā pusē un “SA” un dalījuma līniju starp burtiem otrā pusē. Aptuvenais diametrs 9,2 mm.

400 mg tabletes:

Tumši dzeltena līdz brūngani oranža, gandrīz ovāla, abpusēji izliekta apvalkotā tablete ar nošķeltām malām un ar iespiedumu “400” vienā pusē un dalījuma līniju otrā pusē, kā arī ar iespiedumu "SL" abpus dalījuma līnijai. Aptuveni garums 19,2 mm un platums 7,7 mm.

Tableti var sadalīt divās vienādās daļās.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Imatinib Sandoz ir indicēts, lai ārstētu:

pieaugušos un pediatriskos pacientus ar jaundiagnosticētu Filadelfijas hromosomas (bcr-abl) pozitīvu (Ph+) hronisku mieloleikozi (HML), kuriem pirmās izvēles terapijā nav paredzēta kaulu smadzeņu transplantācija;

pieaugušos un pediatriskos pacientus ar Ph+ HML hroniskajā fāzē pēc nesekmīgas terapijas ar interferonu alfa vai akcelerācijas fāzē, vai blastu krīzes laikā;

pieaugušus un pediatriskos pacientus ar jaundiagnosticētu Filadelfijas hromosomas pozitīvu akūtu limfoblastisku leikozi (Ph+ ALL) apvienojumā ar ķīmijterapiju;

monoterapijā pieaugušos pacientus ar recidivējošu vai refraktāru Ph+ ALL;

pieaugušos pacientus ar mielodisplastiskām/mieloproliferatīvām slimībām (MDS/MPD), kas saistītas ar trombocītu augšanas faktora receptora (platelet-derived growth factor receptor - PDGFR) gēnu pārkārtošanos;

pieaugušos pacientus ar progresējušu hipereozinofilo sindromu (HES) un/vai hronisku eozionofilu leikozi (HEL) ar FIP1L1-PDGFRα pārkārtošanos;

pieaugušos pacientus ar nerezecējamu dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) un pieaugušos pacientus ar recidivējušu un/vai metastātisku DFSP, kuriem nav piemērota ķirurģiska operācija.

Imatiniba ietekme uz kaulu smadzeņu transplantācijas iznākumu nav noteikta.

Imatiniba efektivitāti pieaugušajiem un pediatriskiem pacientiem ar HML pamato kopējās hematoloģiskās un citoģenētiskas atbildes reakcijas rādītāji, kā arī dzīvildze bez slimības progresēšanas, hematoloģiskās un citoģenētiskās atbildes reakcijas rādītāji Ph+ ALL un MDS/MPD gadījumā, hematoloģiskās atbildes reakcijas rādītājs HES/HEL gadījumā un objektīvas atbildes reakcijas rādītājs pieaugušiem pacientiem ar nerezecējamu un/vai metastātisku DFSP. Pieredze par imatiniba lietošanu pacientiem ar MDS/MPD, kas saistīta ar PDGFR gēnu pārkārtošanos, ir ļoti ierobežota (skatīt 5.1. apakšpunktu). Kontrolētu pētījumu, kuros būtu pierādīts klīnisks ieguvums vai lielāka dzīvildze attiecībā uz šo slimību, izņemot nesen diagnosticētas hroniskas fāzes HML gadījumā, nav.

4.2. Devas un lietošanas veids

Terapija jāuzsāk ārstam, kuram ir pieredze pacientu ar hematoloģiskām ļaundabīgām slimībām un ļaundabīgām sarkomām ārstēšanā.

Ja deva ir 400 mg vai lielāka (skatīt tālāk sniegtos ieteikumus par devām), ir pieejama dalāma 400 mg tablete.

Citām devām, kas nav 400 mg, 600 mg un 800 mg (skatīt tālāk sniegtos ieteikumus par devām) ir pieejama dalāma 100 mg tablete.

Ordinētā deva jālieto iekšķīgi kopā ar ēdienu, uzdzerot lielu glāzi ūdens, lai mazinātu kuņģa-zarnu trakta kairinājuma risku. 400 mg un 600 mg devas jālieto vienu reizi dienā, bet 800 mg dienas deva jālieto pa 400 mg divas reizes dienā, proti, no rīta un vakarā.

Pacientiem, kuri nespēj norīt apvalkotās tabletes, tās drīkst izšķīdināt glāzē negāzēta ūdens vai ābolu sulas. Nepieciešamais tablešu skaits ar karoti jāiemaisa pietiekamā dzēriena tilpumā (aptuveni 50 ml 100 mg tabletei un 200 ml 400 mg tabletei). Šī suspensija jāizdzer, tiklīdz tablete(-es) pilnībā izšķīdušas.

Devas HML ārstēšanai pieaugušiem pacientiem

Pieaugušiem pacientiem ar hronisku HML ieteicamā imatiniba deva ir 400 mg dienā. HML hronisko fāzi definē sekojoši kritēriji: blastu daudzums asinīs un kaulu smadzenēs <15%, bazofilu daudzums perifērajās asinīs <20%, trombocītu daudzums pārsniedz >100 x 10⁹/l.

Pieaugušiem pacientiem akcelerācijas fāzē ieteicamā imatiniba deva ir 600 mg dienā. Akcelerācijas fāzi definē jebkurš no sekojošiem parametriem: blastu daudzums ≥15%, bet asinīs vai kaulu smadzenēs <30%, blastu un promielocītu daudzums asinīs vai kaulu smadzenēs ≥30% (nodrošina <30% blastu), bazofilu daudzums perifērajās asinīs ≥ 20%, trombocītu daudzums neatkarīgi no terapijas <100 x 10⁹/l.

Ieteicamā imatiniba deva pieaugušiem pacientiem blastu krīzes gadījumā ir 600 mg dienā. Blastu krīzi definē kā blastu īpatsvaru asinīs vai kaulu smadzenēs ≥30 % vai kā ekstramedulāru slimību, izņemot hepatosplenomegāliju.

Ārstēšanas ilgums: klīniskajos pētījumos ārstēšanu ar imatinibu turpināja līdz slimības progresēšanai. Ārstēšanas pārtraukšanas sekas pēc tam, kad panākta pilnīga citoģenētiska atbildes reakcija, nav noskaidrotas.

Devas palielināšanu no 400 mg līdz 600 mg vai 800 mg pacientiem hroniskajā slimības fāzē vai no 600 mg līdz ne vairāk kā 800 mg (lieto pa 400 mg divas reizes dienā) pacientiem akcelerācijas fāzē vai ar blastu krīzi var apsvērt gadījumā, ja nenovēro smagas nevēlamas blakusparādības vai smagu, ar leikozi nesaistītu neitropēniju vai trombocitopēniju šādos gadījumos: slimības progresēšana (jebkurā laikā), apmierinošu hematoloģisku atbildes reakciju neizdodas sasniegt pēc vismaz 3 mēnešus ilgas terapijas; citoģenētisku atbildes reakciju neizdodas sasniegt pēc 12 mēnešus ilgas terapijas vai iepriekš sasniegtās hematoloģiskās un/vai citoģenētiskās atbildes reakcijas zudums. Ņemot vērā to, ka, lietojot lielākas zāļu devas, var palielināties nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums, pacienti pēc zāļu devas palielināšanas ir rūpīgi jākontrolē.

Devas HML ārstēšanai bērniem

Devas bērniem jānosaka, pamatojoties uz ķermeņa virsmas laukumu (mg/m²). Bērniem ar HML hroniskajā fāzē vai progresējošā fāzē ir ieteicama deva 340 mg/m² dienā (nepārsniegt kopējo devu 800 mg). Devu var lietot vienā reizē vai alternatīvi sadalīt divās lietošanas reizēs – viena lieto no rīta, otra – vakarā. Ieteiktās devas pašlaik pamatojas uz datiem no ļoti neliela pediatrisko pacientu skaita (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu). Pieredzes par bērnu, kuri jaunāki par 2 gadiem, ārstēšanu nav.

Devas palielināšanu no 340 mg/m² dienā uz 570 mg/m² dienā (nepārsniegt kopējo devu 800 mg) var apsvērt bērniem, kuriem nenovēro smagas nevēlamas blakusparādības vai smagu, ar leikozi nesaistītu neitropēniju vai trombocitopēniju šādos gadījumos: slimības progresēšana (jebkurā laikā), apmierinošu hematoloģisku atbildes reakciju neizdodas sasniegt pēc vismaz 3 mēnešus ilgas terapijas; citoģenētisku atbildes reakciju neizdodas sasniegt pēc 12 mēnešus ilgas terapijas; vai iepriekš sasniegtās hematoloģiskās un/vai citoģenētiskās atbildes reakcijas zudums. Ņemot vērā to, ka, lietojot lielākas zāļu devas, var palielināties nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums, pacienti pēc zāļu devas palielināšanas ir rūpīgi jākontrolē.

Devas Ph+ ALL ārstēšanai pieaugušiem pacientiem

Ieteicamā imatiniba deva pieaugušiem pacientiem ar Ph+ ALL ir 600 mg dienā. Hematoloģijas speciālistiem jānodrošina terapijas uzraudzība visos šīs slimības ārstēšanas posmos.

Ārstēšanas shēma: pamatojoties uz esošajiem datiem, pierādīta imatiniba efektivitāte un drošums, lietojot 600 mg dienā kombinācijā ar ķīmijterapiju indukcijas, ķīmijterapijas konsolidācijas un uzturošajā fāzē (skatīt 5.1. apakšpunktu) pieaugušiem pacientiem ar jaundiagnosticētu Ph+ ALL. Imatiniba terapijas ilgums var atšķirties atkarībā no izvēlētās ārstēšanas programmas, taču kopumā ilgāka imatiniba lietošana devusi labākus rezultātus.

Pieaugušiem pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru Ph+ ALL imatiniba monoterapija, lietojot 600 mg dienā, ir droša, efektīva un to var lietot līdz slimības progresēšanai.

Devas Ph+ ALL ārstēšanai bērniem

Devas bērniem jānosaka, pamatojoties uz ķermeņa virsmas laukumu (mg/m²). Bērniem ar Ph+ ALL ieteicamā deva ir 340 mg/m² dienā (nepārsniegt kopējo devu 600 mg).

Devas MDS/MPD ārstēšanai

Ieteicamā imatiniba deva pieaugušiem pacientiem ar MDS/MPD ir 400 mg dienā.

Ārstēšanas ilgums: vienīgajā līdz šim veiktajā klīniskajā pētījumā ārstēšanu ar imatinibu turpināja līdz slimības progresēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu). Analīzes laikā ārstēšanas ilguma mediāna bija 47 mēneši (24 dienas–60 mēnešu).

Devas HES/HEL ārstēšanai

Ieteicamā imatiniba deva pieaugušiem pacientiem ar HES/HEL ir 100 mg dienā.

Ja nav zāļu izraisītu nevēlamu blakusparādību un novērtējums liecina par nepietiekamu atbildes reakciju uz terapiju, var apsvērt devas palielināšanu no 100 mg līdz 400 mg.

Ārstēšanu var turpināt tik ilgi, kamēr pacientam ir labvēlīga ietekme.

Devas DFSP ārstēšanai

Ieteicamā imatiniba deva pieaugušiem pacientiem ar DFSP ir 800 mg dienā.

Devas pielāgošana nevēlamu blakusparādību gadījumā

Nehematoloģiska rakstura nevēlamās blakusparādības

Ja imatiniba lietošanas laikā rodas smagas nehematoloģiska rakstura nevēlamas blakusparādības, ārstēšana ir jāatliek, līdz traucējums izzudis. Pēc tam, ja nepieciešams, atkarībā no nevēlamo blakusparādību sākotnējā smaguma, ārstēšanu var atsākt.

Ja bilirubīna koncentrācija > 3 reizes pārsniedz iestādē noteikto normas augšējo robežu (Institutional Upper Limit of Normal – IULN jeb NAR) vai ja aknu transamināžu koncentrācija > 5 reizes pārsniedz NAR, imatiniba lietošana jāatliek, līdz bilirubīna koncentrācija atjaunojas līdz <1,5 x NAR un aknu transamināžu koncentrācija atjaunojas līdz <2,5 x NAR. Pēc tam ārstēšanu ar imatinibu var turpināt, samazinot dienas devu. Pieaugušiem dienas deva jāsamazina no 400 līdz 300 mg vai no 600 līdz 400 mg, vai no 800 mg līdz 600 mg, bet bērniem — no 340 līdz 260 mg/m² dienā.

Hematoloģiska rakstura nevēlamās blakusparādības

Smagas neitropēnijas un trombocitopēnijas gadījumā ieteicama devas samazināšana vai ārstēšanas pārtraukšana, kā norādīts turpmākajā tabulā.

Devas pielāgošana neitropēnijas vai trombocitopēnijas gadījumā

HES/HEL (sākuma deva 100 mg)

ANS <1,0 x 10⁹ /l

un/vai

trombocīti <50 x 10⁹/l

1. Imatiniba lietošanu pārtrauc, līdz ANS ir ≥1,5 x 10⁹/l un trombocīti ir ≥75 x 10⁹/l.

2. Ārstēšanu atsāk, lietojot imatinibu iepriekšējā devā (t.i., to, kādu lietoja pirms smagas blakusparādības rašanās)

HML hroniskā fāze

MDS/MPD (sākuma deva 400 mg) HES/HEL (deva 400 mg)

ANS <1,0 x 10⁹ /l

un/vai

trombocīti <50 x 10⁹/l

1. Imatiniba lietošanu pārtrauc, līdz ANS ir ≥1,5 x 10⁹/l un trombocīti ir ≥75 x 10⁹/l.

2. Ārstēšanu atsāk, lietojot imatinibu iepriekšējā devā (t.i., to, kādu lietoja pirms smagas blakusparādības rašanās).

3. Gadījumā, ja atkārtojas ANS <1,0 x 10⁹/l un/vai trombocīti — <50 x 10⁹/l, atkārto 1. punktu, un imatiniba terapiju atsāk, lietojot samazinātu imatiniba devu – 300 mg.

HML hroniskā fāze pediatriskiem pacientiem (deva 340 mg/m²)

ANS <1,0 x 10⁹ /l

un/vai

trombocīti <50 x 10⁹/l

1. Imatiniba lietošanu pārtrauc, līdz ANS ir ≥1,5 x 10⁹/l un trombocīti ir ≥75 x 10⁹/l.

2. Ārstēšanu atsāk, lietojot imatinibu iepriekšējā devā (t.i., to, kādu lietoja pirms smagas blakusparādības rašanās).

3. Gadījumā, ja atkārtojas ANS <1,0 x 10⁹/l un/vai trombocīti — <50 x 10⁹/l, atkārto 1. punktu, un imatiniba terapiju atsāk, lietojot samazinātu imatiniba devu – 260 mg/m²

HML

akcelerācijas fāze

un blastu krīze un Ph+ ALL (sākuma deva 600 mg)

^aANS <0,5 x 10⁹/l

un/vai

trombocīti <10 x 10⁹/l

1. Pārbauda, vai citopēnija nav saistīta ar leikozi (kaulu smadzeņu aspirāts vai biopsija).

2. Ja citopēnija nav saistīta ar leikozi, imatiniba devu samazina līdz 400 mg.

3. Ja citopēnija saglabājas 2 nedēļas, devu vēl samazina līdz 300 mg.

4. Ja citopēnija saglabājas 4 nedēļas un joprojām nav saistīta ar leikozi, imatiniba lietošanu pārtrauc, līdz ANS ir ≥1 x 10⁹/l un trombocīti ir ≥20 x 10⁹/l; pēc tam ārstēšanu atsāk, lietojot devu 300 mg

HML akcelerācijas fāze un blastu krīze bērniem (sākuma deva 340 mg/m²)

^aANS <0,5 x 10⁹/l

un/vai

trombocīti <10 x 10⁹/l

1. Pārbauda, vai citopēnija nav saistīta ar leikozi (kaulu smadzeņu aspirāts vai biopsija).

2. Ja citopēnija nav saistīta ar leikozi, imatiniba devu samazina līdz 260 mg/m².

3. Ja citopēnija saglabājas 2 nedēļas, devu vēl samazina līdz 200 mg/m².

4. Ja citopēnija saglabājas 4 nedēļas un joprojām nav saistīta ar leikozi, imatiniba lietošanu pārtrauc, līdz ANS ir ≥1 x 10⁹/l un trombocīti ir ≥20 x 10⁹/l; pēc tam ārstēšanu atsāk, lietojot devu 200 mg//m²

DFSP

(deva 800 mg)

ANS <1,0 x 10⁹ /l

un/vai

trombocīti <50 x 10⁹/l

1. Imatiniba lietošanu pārtrauc, līdz ANS ir ≥1,5 x 10⁹/l un trombocīti ir ≥75 x 10⁹/l.

2. Ārstēšanu atsāk, lietojot 600 mg imatiniba.

3. Gadījumā, ja atkārtojas ANS <1,0 x 10⁹/l un/vai trombocīti — <50 x 10⁹/l, atkārto 1. punktu, un imatiniba terapiju atsāk, lietojot samazinātu imatiniba devu – 400 mg

ANS = absolūtais neitrofilo leikocītu skaits

^a Rodas pēc vismaz 1 mēnesi ilgas ārstēšanas

Īpašas pacientu grupas

Lietošana pediatriskiem pacientiem: pieredzes par lietošanu bērniem ar HML, kuri jaunāki par 2 gadiem, un bērniem ar Ph+ ALL, kuri jaunāki par 1 gadu, nav (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pieredze par lietošanu bērniem ar MDS/MPD, DFSP vai HES/HEL ir ļoti ierobežota.

Imatiniba drošums un efektivitāte, lietojot bērniem ar MDS/MPD, DFSP, GIST vai HES/HEL vecumā līdz 18 gadiem, klīniskajos pētījumos nav pierādīta. Pašlaik pieejamie publicētie dati apkopoti 5.1. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

Aknu darbības traucējumi: imatinibs galvenokārt tiek metabolizēts aknās. Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem jālieto minimālā ieteicamā deva – 400 mg dienā. Nepanesības gadījumā, devu var samazināt (skatīt 4.4., 4.8. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumu klasifikācija

Aknu darbības traucējumi

Aknu funkcionālās analīzes

Viegli

Kopējais bilirubīns: =1,5 NAR

AsAT: >NAR (var būt normāla vai <NAR, ja kopējais bilirubīns >NAR)

Vidēji smagi

Kopējais bilirubīns: >1,5–3,0 NAR AsAT: jebkāda vērtība

Smagi

Kopējais bilirubīns: >3-10 NAR AsAT: jebkāda vērtība

NAR = iestādē noteiktā normas augšējā robeža.

AsAT = aspartāta aminotransferāze.

Nieru darbības traucējumi: pacientiem ar nieru darbības traucējumiem vai dialīzes pacientiem kā sākuma deva jālieto minimālā ieteicamā deva – 400 mg dienā. Tomēr, ārstējot šos pacientus, ieteicams ievērot piesardzību. Nepanesības gadījumā, devu var samazināt. Efektivitātes trūkuma gadījumā, ja panesība ir laba, devu var palielināt (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki: imatiniba farmakokinētika gados vecākiem cilvēkiem nav īpaši pētīta. Klīniskos pētījumos, iekļaujot vairāk nekā 20 % pacientu vecumā no 65 gadiem, nozīmīgas ar vecumu saistītas farmakokinētikas atšķirības nav novērotas. Īpaši ieteikumi par devām gados vecākiem cilvēkiem nav nepieciešami.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ja imatinibu nozīmē vienlaicīgi ar citām zālēm, ir iespējama zāļu mijiedarbība. Lietojot imatinibu kopā ar proteāzes inhibitoriem, azolu grupas pretsēnīšu līdzekļiem, noteiktiem makrolīdu grupas līdzekļiem (skatīt 4.5. apakšpunktu), CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitisko indeksu (piemēram, ciklosporīnu, pimozīdu, takrolīmu, sirolīmu, ergotamīnu, diergotamīnu, fentanilu, alfentanilu, terfenadīnu, bortezomibu, docetakselu, hinidīnu) vai varfarīnu un citiem kumarīna atvasinājumiem, ir jāievēro piesardzība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ja imatinibu lieto vienlaicīgi ar zālēm, kas inducē CYP3A4 (piemēram, deksametazons, fenitoīns, karbamazepīns, rifampicīns, fenobarbitāls vai Hypericum perforatum, ko pazīst arī ar nosaukumu divšķautņu asinszāle), var būtiski samazināties imatiniba iedarbība, kas var paaugstināt terapijas neveiksmes risku. Tāpēc ir jāizvairās no spēcīgu CYP3A4 inducētāju un imatiniba vienlaicīgas lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Hipotireoze

Pacientiem, kuriem veikta tireoīdektomija un kuri saņem levotiroksīna aizstājterapiju, imatiniba terapijas laikā ziņots par klīniskiem hipotireozes gadījumiem (skatīt 4.5. apakšpunktu). Šiem pacientiem rūpīgi jākontrolē vairogdziedzeri stimulējošā hormona (thyroid-stimulating hormone, TSH) līmenis.

Hepatotoksicitāte

Imatiniba metabolisms galvenokārt notiek aknās, un tikai 13% devas izdalās caur nierēm. Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (viegliem, vidēji smagiem vai smagiem) rūpīgi jākontrolē perifērā asinsaina un aknu enzīmu koncentrācija (skatīt 4.2., 4.8. un 5.2. apakšpunktu). Jāņem vērā, ka pacientiem ar GIST var būt metastāzes aknās, kas var izraisīt aknu darbības traucējumus.

Saistībā ar imatinibu novēroti aknu bojājumu, tajā skaitā aknu mazspējas un aknu nekrozes, gadījumi. Imatinibu kombinējot ar lielu devu ķīmijterapijas shēmām, novēroja smagu, ar aknām saistītu blakusparādību skaita palielināšanos. Ja imatinibu kombinē ar ķīmijterapijas shēmām, par kurām zināms, ka arī tās ir saistītas ar aknu darbības traucējumiem, rūpīgi jākontrolē aknu darbība (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Šķidruma aizture

Aptuveni 2,5 % pacientu ar jaundiagnosticētu HML, kuri lietoja imatinibu, ir ziņots par smagu šķidruma aizturi (izsvīdums pleirā, tūska, plaušu tūska, ascīts, virspusēja tūska). Tāpēc ļoti ieteicams regulāri kontrolēt pacienta ķermeņa masu. Negaidīta, strauja ķermeņa masas palielināšanās ir rūpīgi jāizmeklē un, ja nepieciešams, jānodrošina attiecīga atbalstošā aprūpe un terapeitiskie pasākumi. Klīniskos pētījumos šīs parādības biežāk novēroja gados vecākiem cilvēkiem un cilvēkiem ar sirds slimību anamnēzē. Tādēļ, ārstējot pacientus ar sirdsdarbības traucējumiem, ir jāievēro piesardzība.

Pacienti ar sirds slimību

Pacienti ar sirds slimībām, sirds mazspējas riska faktoriem vai nieru mazspēju anamnēzē ir rūpīgi jānovēro, un ikviens pacients ar sirds vai nieru mazspējai atbilstošiem simptomiem ir jāizmeklē un jāārstē.

Pacientiem ar hipereozinofilijas sindromu (HES) ar slēptu HES šūnu infiltrāciju miokardā bijuši atsevišķi kardiogēna šoka/sirds kreisā kambara disfunkcijas gadījumi, kas saistīti ar HES šūnu degranulāciju, uzsākot imatiniba terapiju. Ziņots, ka šis stāvoklis bijis atgriezenisks, ordinējot sistēmiskos steroīdus, asinsriti atbalstošus pasākumus un uz laiku pārtraucot imatiniba lietošanu. Tā kā saistībā ar imatiniba lietošanu saņemti retāki blakusparādību ziņojumi par sirdsdarbības traucējumiem, pirms imatiniba lietošanas pacientiem ar HES/HEL rūpīgi jāvērtē imatiniba terapijas ieguvuma/riska attiecība.

Mielodisplastiskas/mieloproliferatīvas slimības ar PDGFR gēnu pārkārtošanos var būt saistītas ar augstu eozinofilo leikocītu līmeni. Tāpēc pacientiem ar HES/HEL un pacientiem ar MDS/MPD, kas saistīta ar augstu eozinofilo leikocītu līmeni, pirms imatiniba lietošanas jāapsver konsultācija pie kardioloģijas speciālista, ehokardiogrammas veikšana un troponīna noteikšana serumā. Ja kādā no šiem izmeklējumiem ir novirzes, ārstēšanas sākumā jāapsver kardioloģijas speciālista uzraudzība un sistēmisko steroīdu (1–2 mg/kg) profilaktiska lietošana vienu vai divas nedēļas vienlaicīgi ar imatinibu.

Kuņģa-zarnu trakta asiņošana

Pētījumā pacientiem ar nerezecējamu un/vai metastātisku GIST ziņots gan par kuņģa-zarnu trakta, gan audzēja asiņošanu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pamatojoties uz pieejamiem datiem, predisponējoši faktori (piemēram, audzēja lielums, audzēja lokalizācija, asinsreces traucējumi), kas pacientiem ar GIST paaugstina jebkāda veida asiņošanas risku, nav noteikti. Tā kā palielināts asinsvadu daudzums audos un nosliece uz asiņošanu ir daļa no GIST klīniskās gaitas īpašībām, visiem pacientiem jāpiemēro standarta pieeja un procedūras asiņošanas kontrolei un terapijai.

Turklāt pēcreģistrācijas periodā pacientiem ar HML, ALL vai citām slimībām ir ziņots par retu kuņģa-zarnu trakta asiņošanas iemeslu — kuņģa antrālās daļas asinsvadu ektāziju (gastric antral vascular ectasia - GAVE) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja nepieciešams, var apsvērt iespēju pārtraukt ārstēšanu ar Imatinib Sandoz.

Audzēja sabrukšanas sindroms

Tā kā var rasties audzēja sabrukšanas sindroms (tumour lysis syndrome - TLS), pirms imatiniba terapijas uzsākšanas ieteicams koriģēt klīniski nozīmīgu dehidratāciju un novērst augstu urīnskābes līmeni asinīs (skatīt 4.8. apakšpunktu).

B hepatīta reaktivācija

Pēc tam, kad pacienti, kuri ir hroniski B hepatīta vīrusa nēsātāji, bija lietojuši Brc-Abl tirozīnkināzes inhibitorus, novēroja šā vīrusa reaktivāciju. Dažos gadījumos iestājās akūta aknu mazspēja vai fulminants hepatīts, kura dēļ bija jāveic aknu transplantācija, vai iznākums bija letāls.

Pirms uzsākt ārstēšanu ar Imatinib Sandoz, pacienti jātestē uz BHV infekciju. Pacientiem ar pozitīvu B hepatīta vīrusa seroloģiju (tajā skaitā pacientiem ar aktīvu slimību) pirms ārstēšanas uzsākšanas un pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā BHV infekcijas tests ir pozitīvs, jākonsultējas ar aknu slimību un B hepatīta vīrusa ārstēšanas speciālistiem. Terapijas laikā un vairākus mēnešus pēc terapijas beigšanas BHV nēsātāji, kuriem nepieciešama ārstēšana ar Imatinib Sandoz, rūpīgi jānovēro, vai nerodas aktīvas BHV infekcijas pazīmes un simptomi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Fototoksicitāte

Jāizvairās no tiešas saules staru iedarbības vai tā jāsamazina fototoksicitātes riska dēļ, kas ir saistīts ar

imatinaba lietošanu. Pacienti ir jāinformē par piesardzības pasākumiem, tādiem kā aizsargājoša apģērba un sauļošanās krēma ar augstu saules aizsardzības faktoru (SPF) lietošanu.

Laboratoriskie izmeklējumi

Imatiniba terapijas laikā regulāri jānosaka pilna asinsaina. HML ārstēšana ar imatinibu ir saistīta ar neitropēniju un trombocitopēniju. Tomēr šīs citopēnijas drīzāk ir saistītas ar ārstējamās slimības stadiju un biežāk tika novērotas pacientiem ar HML akcelerācijas fāzē vai blastu krīzes laikā, salīdzinot ar pacientiem, kuriem HML ir hroniskā fāzē. Ārstēšanu ar imatinibu var pārtraukt vai samazināt devu atbilstoši ieteikumiem 4.2. apakšpunktā.

Pacientiem, kuri saņem imatinibu, regulāri jākontrolē aknu darbība (transamināzes, bilirubīns un sārmainā fosfatāze).

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem imatiniba koncentrācija plazmā ir lielāka nekā pacientiem ar normālu nieru darbību rādītājiem; iespējams, tas saistīts ar paaugstinātu alfa skābā glikoproteīna (AGP) — olbaltumvielas, kas saista imatinibu — līmeni plazmā šādiem pacientiem. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem jālieto mazākā sākuma deva. Ārstējot pacientus ar smagiem nieru darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība. Nepanesības gadījumā devu var samazināt (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Ilgstoša ārstēšana ar imatinibu var būt saistīta ar klīniski nozīmīgu nieru darbības pasliktināšanos. Tādēļ pirms imatiniba terapijas uzsākšanas ir jāizvērtē nieru funkcijas un imatiniba terapijas laikā tās ir rūpīgi jākontrolē, īpašu uzmanību pievēršot pacientiem ar esošiem nieru darbības traucējumu riska faktoriem. Ja tiek novēroti nieru darbības traucējumi, jānozīmē atbilstoša rīcība un ārstēšana saskaņā ar standarta ārstēšanas vadlīnijām.

Pediatriskā populācija

Saņemti ziņojumi par augšanas aizturi bērniem un pirms pusaudžu vecuma bērniem, kuri saņēma imatinibu. Novērošanas pētījumā pediatriskiem pacientiem ar HML ziņots par statistiski nozīmīgu samazinājumu (bet ar nenoteiktu klīnisko nozīmīgumu) vidēji augstos standarta noviržu rādītājos pēc 12 līdz 24 mēnešu ārstēšanas divās mazās apakšgrupās, neatkarīgi no pubertātes perioda vai dzimuma. Imatiniba terapijas laikā ieteicama rūpīga bērnu augšanas kontrole (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Aktīvās vielas, kas var paaugstināt imatiniba koncentrāciju plazmā

Vielas, kas inhibē citoroma P450 izoenzīma CYP3A4 aktivitāti (piemēram, tādi proteāzes inhibitori kā indinavīrs, lopinavīrs/ritonavīrs, ritonavīrs, sakvinavīrs, telaprevīrs, nelfinavīrs, boceprevīrs; azolu grupas pretsēnīšu līdzekļi, tajā skaitā ketokonazols, itrakonazols, posakonazols, vorikonazols; noteikti makrolīdu grupas līdzekļi, piemēram, eritromicīns, klaritromicīns un telitromicīns), var palēnināt imatiniba metabolismu un paaugstināt tā koncentrāciju. Veselām pētāmajām personām, lietojot imatinibu vienlaicīgi ar vienreizēju ketokonazola (CYP3A4 inhibitors) devu, nozīmīgi palielinājās imatiniba iedarbība (imatiniba vidējās C_max un AUC vērtības palielinājās attiecīgi par 26 % un 40 %). Lietojot imatinibu kopā ar CYP3A4 enzīmu inhibitoriem, jāievēro piesardzība.

Aktīvās vielas, kas var pazemināt imatiniba koncentrāciju plazmā

Vielas, kas inducē CYP3A4 aktivitāti (piemēram, deksametazons, fenitoīns, karbamazepīns, rifampicīns, fenobarbitāls, fosfenitoīns, primidons vai Hypericum perforatum, ko pazīst arī ar nosaukumu divšķautņu asinszāle), var būtiski samazināt imatiniba iedarbību, iespējams, paaugstinot terapijas neveiksmes risku. Pēc iepriekšējas vairākkārtējas 600 mg rifampicīna devu lietošanas, kam sekoja vienas 400 mg imatiniba devas lietošana, C_max un AUC_(0-∞) samazinājās attiecīgi par vismaz 54 % un 74 %, salīdzinot ar attiecīgajiem rādītājiem, nelietojot rifampicīnu. Līdzīgi rezultāti novēroti pacientiem ar ļaundabīgu gliomu, kuri imatiniba terapijas laikā saņēma enzīmus inducējošus pretepilepsijas līdzekļus (EIPEL), piemēram, karbamazepīnu, okskarbazepīnu un fenitoīnu. Imatiniba plazmas AUC samazinājās par 73 %, salīdzinot ar pacientiem, kuri nelietoja EIPEL. No vienlaicīgas imatiniba un rifampicīna vai citu spēcīgu CYP3A4 induktoru lietošanas ir jāizvairās.

Aktīvās vielas, kuru koncentrāciju plazmā var izmainīt imatinibs

Imatinibs palielina simvastatīna (CYP3A4 substrāts) vidējo C_max un AUC vērtību attiecīgi 2 un 3,5 reizes, kas liecina par to, ka imatinibs inhibē CYP3A4. Tādēļ, vienlaicīgi nozīmējot imatinibu un CYP3A4 substrātus ar šauru terapeitisku indeksu (piemēram, ciklosporīnu, pimozīdu, takrolimu, sirolimu, ergotamīnu, diergotamīnu, fentanilu, alfentanilu, terfenadīnu, bortezomibu, docetakselu, hinidīnu), ieteicams ievērot piesardzību. Imatinibs var paaugstināt citu CYP3A4 metabolizētu zāļu (piemēram, triazolbenzodiazepīnu, dihidropiridīna grupas kalcija kanālu blokatoru, noteiktu HMG-CoA reduktāzes inhibitoru, t.i., statīnu u.c.) koncentrāciju plazmā.

Zināmā paaugstināta asiņošanas riska dēļ, kas saistīts ar imatiniba lietošanu (piemēram, asiņošana), pacientiem, kuriem nepieciešama antikoagulantu lietošana, kumarīna atvasinājumu, piemēram, varfarīna, vietā jāsaņem mazmolekulārais vai standarta heparīns.

In vitro imatinibs koncentrācijās, kas ir tuvas tām, kas ietekmē CYP3A4 aktivitāti, inhibē citohroma P450 izoenzīma CYP2D6 aktivitāti. Lietojot 400 mg imatiniba divas reizes dienā, novēroja CYP2D6 mediētā metoprolola metabolisma nomākumu: metoprolola Cmax un AUC paaugstinājās aptuveni par 23 % (90 % TI [1,16-1,30]). Domājams, ka, lietojot imatinibu kombinācijā ar CYP2D6 substrātiem, deva nav jāpielāgo, taču ieteicams ievērot piesardzību, lietojot CYP2D6 substrātus ar šauru terapeitiskās darbības indeksu, piemēram, metoprololu. Pacientiem, kuri lieto metoprololu, jāapsver iespēja nodrošināt klīnisku uzraudzību.

In vitro imatinibs inhibē paracetamola O-glikuronidāciju ar K_i vērtību 58,5 mikromoli/l. Šāda inhibīcija nav novērota in vivo pēc 400 mg imatiniba un 1000 mg paracetamola lietošanas. Lielākas imatiniba un paracetamola devas nav pētītas.

Tādēļ, lietojot vienlaicīgi lielas imatiniba un paracetamola devas, jāievēro piesardzība.

Pacientiem, kuriem veikta tireoīdektomija un kuri saņem levotiroksīnu, lietojot vienlaicīgi imatinibu, var pavājināties levotiroksīna iedarbība plazmā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tādēļ ieteicams ievērot piesardzību. Tomēr novērotās mijiedarbības mehānisms pašreiz nav zināms.

Ir klīniskā pieredze par imatiniba lietošanu kombinācijā ar ķīmijterapiju pacientiem ar Ph+ ALL (skatīt 5.1. apakšpunktu), bet imatiniba un ķīmijterapijas shēmu zāļu mijiedarbība nav pilnībā noskaidrota. Iespējama imatiniba izraisīto blakusparādību, piemēram, hepatotoksicitātes, mielosupresijas vai citu blakusparādību, pastiprināšanās, un ir saņemti ziņojumi, ka vienlaicīga lietošana ar L-asparagināzi var būt saistīta ar palielinātu hepatotoksicitāti (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tādēļ, lietojot imatinibu kombinācijā, jāievēro īpaša piesardzība.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā jāiesaka izmantot efektīvu kontracepcijas metodi.

Grūtniecība

Dati par imatiniba lietošanu grūtniecēm ir ierobežoti. Pēcreģistrācijas periodā ir bijuši ziņojumi par spontāniem abortiem un iedzimtiem defektiem jaundzimušajiem sievietēm, kuras lietojušas imatinibu. Tomēr pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu), un iespējamais risks auglim nav zināms. Imatinibu grūtniecības laikā nedrīkst lietot, ja vien tas nav absolūti nepieciešams. Ja to lieto grūtniecības laikā, paciente ir jāinformē par iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

Informācija par imatiniba izdalīšanos cilvēka pienā ir ierobežota. Pētījumos ar divām sievietēm, kuras baroja bērnu ar krūti, konstatēts, ka gan imatinibs, gan tā aktīvais metabolīts var izdalīties cilvēka pienā. Vienai pacientei pētījumā noteiktā attiecība starp imatiniba un tā metabolīta koncentrāciju mātes pienā un asinīs bija attiecīgi 0,5 un 0,9, kas liecina, ka metabolīts pienā izdalās vairāk. Ņemot vērā imatiniba un metabolīta kopējo koncentrāciju un maksimālo piena daudzumu, kādu dienā uzņem zīdainis, sagaidāmā zāļu iedarbība būs neliela (~10 % no terapeitiskās devas). Tomēr, tā kā nav zināma nelielu imatiniba devu iedarbība zīdaiņiem, sievietes, kuras lieto imatinibu, nedrīkst barot bērnu ar krūti.

Fertilitāte

Preklīniskajos pētījumos nekonstatēja ietekmi uz žurku tēviņu vai mātīšu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pētījumi pacientiem, kuri saņem imatinibu, nav veikti, un tā ietekme uz fertilitāti un gametoģenēzi nav novērtēta. Pacientiem, kuriem ārstēšanās laikā ar imatinibu ir bažas par savu fertilitāti, jākonsultējas ar ārstu.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pacienti jāinformē, ka imatiniba lietošanas laikā viņiem var būt nevēlamas blakusparādības, piemēram, reibonis, neskaidra redze vai miegainība. Tādēļ, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus, ir ieteicams ievērot piesardzību.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Pacientiem ar progresējošām ļaundabīgām slimībām ir iespējami dažādi medicīniski stāvokļi, kuru dēļ sakarā ar pamatslimības simptomu dažādību, tās progresēšanu un vairāku zāļu vienlaicīgu lietošanu ir grūti novērtēt nevēlamo blakusparādību cēloņus.

HML klīniskajos pētījumos 2,4% pacientu ar pirmreizēju diagnozi, 4% pacientu slimības vēlīnajā hroniskajā fāzē pēc neveiksmīgas interferona terapijas, 4% pacientu akcelerācijas fāzē pēc neveiksmīgas interferona terapijas un 5% pacientu blastu krīzes apstākļos pēc neveiksmīgas interferona terapijas pārtrauca zāļu lietošanu sakarā ar to izraisītām nevēlamām blakusparādībām. GIST pētījumā 4% pacientu pārtrauca zāļu lietošanu sakarā ar zāļu izraisītām nevēlamām blakusparādībām.

Visu indikāciju gadījumā blakusparādības bija līdzīgas, bet ar diviem izņēmumiem. Pacientiem ar HML biežāk nekā pacientiem ar GIST bija mielosupresija, kuras cēlonis varētu būt pamatslimība. Pētījumā pacientiem ar nerezecējamu un/vai metastātisku GIST 7 pacientiem (5 %) bija 3./4. smaguma pakāpes pēc CTC klasifikācijas kuņģa-zarnu trakta (KZT) asiņošana (3 pacientiem), audzēja asiņošana (3 pacientiem) vai abas šīs blakusparādības (1 pacientam). Audzēji KZT var būt KZT asiņošanas cēlonis (skatīt 4.4. apakšpunktu). GI un audzēja asiņošana var būt nopietna un dažkārt ar letālu iznākumu. Visbiežāk (≥10 %) ziņotās ar šo zāļu lietošanu saistītās blakusparādības abos pētījumos bija viegli izteikta slikta dūša, vemšana, caureja, sāpes vēderā, nogurums, mialģija, muskuļu krampji un izsitumi. Visos pētījumos bieži novēroja virspusēju tūsku, un galvenokārt tā tika raksturota kā periorbitāla tūska vai apakšējo ekstremitāšu tūska. Tomēr šāda tūska reti bija smaga, un to var ārstēt, lietojot diurētiskos līdzekļus vai citus atbalstošus pasākumus, vai arī samazinot imatiniba devu.

Pacientiem ar Ph+ ALL, kombinējot imatinibu ar lielu devu ķīmijterapijas shēmām, novēroja pārejošu aknu toksicitāti, kas izpaudās kā transamināžu līmeņa paaugstināšanās un hiperbilirubinēmija. Tā kā dati par drošumu ir ierobežoti, līdz šim ziņotās bērniem novērotās blakusparādības ir atbilstošas zināmajam drošuma profilam pieaugušiem pacientiem ar Ph+ ALL. Drošuma datubāze par bērniem ar Ph+ ALL ir ļoti ierobežota, taču jauni drošuma apdraudējumi nav konstatēti.

Dažādas blakusparādības, piemēram, izsvīdumu pleirā, ascītu, plaušu tūsku un strauju ķermeņa masas palielināšanos ar virspusēju tūsku vai bez tās, var apzīmēt ar kopīgu terminu “šķidruma aizture”. Šīs reakcijas parasti var ārstēt, uz laiku pārtraucot imatiniba lietošanu un lietojot diurētiskos līdzekļus un citus atbilstošus atbalstošās aprūpes pasākumus. Tomēr dažas no šīm reakcijām var būt nopietnas vai dzīvībai bīstamas, un vairākiem pacientiem blastu krīzē un ar komplicētu klīnisko anamnēzi – izsvīdumu pleirā, sastrēguma sirds mazspēju un nieru mazspēju bija letāls iznākums. Pediatriskajos klīniskajos pētījumos īpaši nozīmīgi dati, kas attiecas uz zāļu lietošanas drošumu, nav iegūti.

Nevēlamās blakusparādības

Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots biežāk nekā tikai atsevišķos gadījumos, ir uzskaitītas zemāk, atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un biežumam. Biežuma kategorijas definētas šādi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to biežuma samazinājuma secībā, norādot biežākās vispirms.

1. tabulā ir minētas blakusparādības un to biežums.

1. tabula. Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulā

Infekcijas un infestācijas

Retāk

Herpes zoster, herpes simplex, nazofaringīts, pneimonija¹, sinusīts, celulīts, augšējo elpceļu infekcija, gripa, urīnceļu infekcija, gastroenterīts, sepse

Reti

Sēnīšu infekcija

Nav zināmi

B hepatīta reaktivācija¹¹

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Reti

Audzēja sabrukšanas sindroms

Nav zināmi

Audzēja asiņošana/audzēja nekroze*

Imūnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Anafilaktiskais šoks*

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Neitropēnija, trombocitopēnija, anēmija

Bieži

Pancitopēnija, febrila neitropēnija

Retāk

Trombocitēmija, limfopēnija, kaulu smadzeņu nomākums, eozinofīlija, limfadenopātija

Reti

Hemolītiskā anēmija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

Anoreksija

Retāk

Hipokaliēmija, palielināta ēstgriba, hipofosfatēmija, samazināta ēstgriba, dehidratācija, podagra, hiperurikēmija, hiperkalcēmija, hiperglikēmija, hiponatriēmija

Reti

Hiperkaliēmija, hipomagnēmija

Psihiskie traucējumi

Bieži

Bezmiegs

Retāk

Depresija, pavājināta dzimumtieksme, trauksmainība

Reti

Apjukuma stāvoklis

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes²

Bieži

Reibonis, parestēzija, garšas traucējumi, hipoestēzija

Retāk

Migrēna, miegainība, samaņas zudums, perifēra neiropātija, atmiņas traucējumi, išiass, nemierīgo kāju sindroms, trīce, asiņošana galvas smadzenēs

Reti

Paaugstināts intrakraniālais spiediens, krampji, redzes nerva iekaisums

Nav zināmi

Smadzeņu tūska*

Acu bojājumi

Bieži

Plakstiņu tūska, pastiprināta asarošana, konjunktīvas asiņošana, konjunktivīts, acs sausums, neskaidra redze

Retāk

Acu kairinājums, sāpes acīs, orbītas tūska, sklēras asiņošana, tīklenes asiņošana, blefarīts, makulas tūska

Reti

Katarakta, glaukoma, papillas tūska

Nav zināmi

Stiklveida ķermeņa asiņošana*

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk

Vertigo, troksnis ausīs, dzirdes zudums

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Sirdsklauves, tahikardija, sastrēguma sirds mazspēja³, plaušu tūska

Reti

Aritmija, priekškambaru fibrilācija, sirdsdarbības apstāšanās, miokarda infarkts, stenokardija, izsvīdums perikardā

Nav zināmi

Perikardīts*, sirds tamponāde*

Asinsvadu sistēmas traucējumi⁴

Bieži

Pietvīkums, asiņošana

Retāk

Hipertensija, hematoma, subdurāla hematoma, perifēra salšanas sajūta, hipotensija, Reino fenomens

Nav zināmi

Tromboze/embolija*

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Aizdusa, deguna asiņošana, klepus

Retāk

Izsvīdums pleirā⁵, sāpes rīklē un balsenē, faringīts

Reti

Pleirītiskas sāpes, plaušu fibroze, plaušu hipertensija, plaušu asiņošana

Nav zināmi

Akūta elpošanas mazspēja¹⁰*, intersticiāla plaušu slimība*

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Slikta dūša, caureja, vemšana, dispepsija, sāpes vēderā⁶

Bieži

Meteorisms, vēdera pūšanās, gastroezofageālais atvilnis, aizcietējums, sausa mute, gastrīts

Retāk

Stomatīts, čūlas mutes dobumā, kuņģa-zarnu trakta asiņošana⁷, atraugas, melēna, ezofagīts, ascīts, kuņģa čūla, hematemēze, heilīts, disfāgija, pankreatīts

Reti

Kolīts, zarnu nosprostojums, iekaisīga zarnu slimība

Nav zināmi

Ileuss/zarnu nosprostojums*, kuņģa-zarnu trakta perforācija*, divertikulīts*, kuņģa antrālās daļas asinsvadu ektāzija (GAVE)*

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

Paaugstināts aknu enzīmu līmenis

Retāk

Hiperbilirubinēmija, hepatīts, dzelte

Reti

Aknu mazspēja⁸, aknu nekroze

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Periorbitāla tūska, dermatīts/ekzēma/izsitumi

Bieži

Nieze, sejas tūska, sausa āda, eritēma, alopēcija, svīšana naktī, fotosensibilizācijas reakcija

Retāk

Pustulozi izsitumi, kontūzija, pastiprināta svīšana, nātrene, ekhimoze, pastiprināta nosliece uz zilumu veidošanos, hipotrihoze, ādas hipopigmentācija, eksfoliatīvais dermatīts, onihoklāze, folikulīts, petēhijas, psoriāze, purpura, ādas hiperpigmentācija, bullozi izsitumi

Reti

Akūta febrila neitrofila dermatoze (Svīta sindroms), nagu krāsas izmaiņas, angioneirotiskā tūska, vezikulāri izsitumi, erythema multiforme, leikocitoklastisks vaskulīts, Stīvensa-Džonsona sindroms, akūta ģeneralizēta eksantematoza pustuloze (AGEP)

Nav zināmi

Palmāri plantārais eritrodizestēzijas sindroms*, lihenoīda keratoze*, lichen planus*, toksiska epidermas nekrolīze*, zāļu izraisīti izsitumi ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms - DRESS)*, pseidoporfīrija*

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

Muskuļu spazmas un krampji, muskuļu un skeleta sāpes, tajā skaitā mialģija¹², artralģija, sāpes kaulos⁹

Bieži

Locītavu pietūkums

Retāk

Locītavu un muskuļu stīvums

Reti

Muskuļu vājums, artrīts, rabdomiolīze/miopātija

Nav zināmi

Avaskulāra nekroze/gūžas nekroze*, augšanas aizture bērniem*

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk

Nieru sāpes, hematūrija, nieru mazspēja, biežāka urinēšana

Nav zināmi

Hroniska nieru mazspēja

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk

Ginekomastija, erektilā disfunkcija, menorāģija, neregulāras menstruācijas, seksuāla disfunkcija, sāpes krūšu galos, krūšu piebriešana, sēklinieku maisiņa tūska

Reti

Hemorāģisks corpus luteum/hemorāģiska olnīcu cista

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Šķidruma aizture un tūska, nogurums

Bieži

Vājums, drudzis, anasarka, drebuļi, trīsas

Retāk

Sāpes krūškurvī, savārgums

Izmeklējumi

Ļoti bieži

Palielināta ķermeņa masa

Bieži

Samazināta ķermeņa masa

Retāk

Kreatinīna līmeņa paaugstināšanās asinīs, kreatīnfosfokināzes līmeņa paaugstināšanās asinīs, laktātdehidrogenāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs, sārmainās fosfotāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs

Reti

Amilāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs

* Par šāda veida reakcijām galvenokārt ziņots imatiniba pēcreģistrācijas periodā. Tie ietver spontānos gadījumu ziņojumus, kā arī notiekošajos pētījumos, paplašinātas pieejamības programmās, klīniskās farmakoloģijas pētījumos un neapstiprinātu indikāciju zinātniskajos pētījumos novērotās nopietnās blakusparādības. Tā kā par šīm reakcijām ziņots nenoteikta lieluma populācijai, vienmēr nav iespējams droši novērtēt to biežumu vai cēloņsakarību ar imatiniba iedarbību.

1 Par pneimoniju visbiežāk ziņots pacientiem ar transformētu HML un pacientiem ar GIST.

2 Galvassāpes visbiežāk radās pacientiem ar GIST.

3 Pamatojoties uz datiem par pacientgadiem, sirdsdarbības traucējumus, tajā skaitā sastrēguma sirds mazspēju, biežāk novēroja pacientiem ar transformētu HML nekā pacientiem ar hronisku HML.

4 Pietvīkumu visbiežāk novēroja pacientiem ar GIST, un asiņošanu (asinsizplūdumu, hemorāģiju) visbiežāk novēroja pacientiem ar GIST un pacientiem ar transformētu HML (HML-AP un HML-BC).

5 Par izsvīdums pleirā visbiežāk ziņots pacientiem ar GIST un pacientiem ar transformētu HML (HML-AP un HML-BC) nekā pacientiem ar hronisku HML.

6+7 Sāpes vēderā un kuņģa-zarnu trakta asiņošanu visbiežāk novēroja pacientiem ar GIST.

8 Ziņots par dažiem letāliem aknu mazspējas un aknu nekrozes gadījumiem.

9 Muskuļu un skeleta sāpes un ar tām saistīti traucējumi biežāk novēroti pacientiem ar HML, nekā pacientiem ar GIST.

10 Ziņots par letāliem gadījumiem pacientiem ar progresējušu slimību, smagām infekcijām, smagu neitropēniju un citiem nopietniem vienlaicīgiem stāvokļiem.

11 Saistībā ar Bcr-Abl TKI ziņots par B hepatīta vīrusa reaktivāciju. Dažos gadījumos iestājās akūta aknu mazspēja vai fulminants hepatīts, kura dēļ bija jāveic aknu transplantācija, vai iznākums bija letāls (skatīt 4.4. apakšpunktu).

12 Muskuļu un kaulu sāpes ārstēšanas laikā ar imatinibu vai pēc ārstēšanas pārtraukšanas novēroja pēcreģistrācijas periodā.

Laboratorisko izmeklējumu rezultātu novirzes

Hematoloģiskie rādītāji

HML gadījumā visos pētījumos konsekventi ir konstatēta citopēnija, it īpaši neitropēnija un trombocitopēnija, liecinot par biežuma palielināšanos, lietojot lielas zāļu devas ≥750 mg (I fāzes pētījums). Tomēr citopēnijas rašanās viennozīmīgi bija atkarīga arī no slimības stadijas: 3. vai 4. smaguma pakāpes neitropēniju (ANS <1,0 x 10⁹/l) un trombocitopēniju (trombocīti <50 x 10⁹/l) pacientiem ar blastu krīzi vai slimību akcelerācijas fāzē 4-6 reizes biežāk (59% - 64% un 44% - 63% novēro attiecīgi neitropēniju un trombocitopēniju) nekā pacientiem ar jaundiagnosticētu HML hroniskā fāzē (16,7% novēro neitropēniju un 8,9% - trombocitopēniju). Pacientiem ar jaundiagnosticētu HML hroniskā fāzē, 4. smaguma pakāpes neitropēniju (ANS <0,5 x 10⁹/l) un trombocitopēniju (trombocīti <10 x 10⁹/l) novēro attiecīgi 3,6 % un <1 % pacientu. Neitropēnijas un trombocitopēnijas epizožu ilguma mediāna parasti bija attiecīgi robežās no 2 līdz 3 un no 3 līdz 4 nedēļām. Šīs parādības parasti var ārstēt vai nu samazinot imatiniba devu, vai uz laiku pārtraucot tā lietošanu, taču retos gadījumos ir nepieciešams terapiju pilnībā pārtraukt. Pediatriskajiem pacientiem ar HML visbiežāk novērotās toksicitātes bija 3. vai 4. smaguma pakāpes citopēnijas, tajā skaitā neitropēnija, trombocitopēnija un anēmija. Šīs parādības parasti radās dažu pirmo mēnešu laikā pēc terapijas uzsākšanas.

Pētījumā pacientiem ar nerezecējamu un/vai metastātisku GIST par 3. vai 4. smaguma pakāpes anēmiju ziņots attiecīgi 5,4 % un 0,7 % pacientu, un vismaz dažiem pacientiem tā var būt saistīta ar asiņošanu kuņģa – zarnu traktā vai audzēja asiņošanu. 3. vai 4. smaguma pakāpes neitropēniju novēroja attiecīgi 7,5 % un 2,7 % pacientu, bet 3. smaguma pakāpes trombocitopēniju — 0,7 % pacientu. 4. smaguma pakāpes trombocitopēnija neradās nevienam pacientam. Leikocītu un neitrofilo leikocītu skaita samazināšanos galvenokārt novēroja pirmo sešu terapijas nedēļu laikā, bet pēc tam attiecīgo rādītāju vērtības saglabājās relatīvi stabilas.

Bioķīmiskie rādītāji

Pacientiem ar HML novēroja transamināžu (<5 %) vai bilirubīna (<1 %) līmeņa izteiktu paaugstināšanos, un to parasti ārstēja, samazinot devu vai pārtraucot zāļu lietošanu (šo epizožu ilguma mediāna bija aptuveni viena nedēļa). Aknu darbības laboratorisko rādītāju noviržu dēļ ārstēšanu pilnībā pārtrauca mazāk nekā 1 % pacientu ar HML. Pacientiem ar GIST pacientiem (B2222 pētījums) 6,8 % gadījumu novēroja 3. vai 4. smaguma pakāpes AlAT (alanīna aminotransferāzes) līmeņa paaugstināšanos un 4,8% gadījumu — 3. vai 4. smaguma pakāpes AsAT (aspartāta aminotransferāzes) līmeņa paaugstināšanos. Bilirubīna līmeņa paaugstināšanās bija mazāka par 3 %.

Ir bijuši citolītiska un holestātiska hepatīta un aknu mazspējas gadījumi, daži no tiem — ar letālu iznākumu, tajā skaitā vienam pacientam, kas bija saņēmis lielu paracetamola devu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā15, Rīgā, LV 1003.

Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Pieredze ar zāļu devām, kas pārsniedz ieteicamo terapeitisko devu, ir ierobežota. Literatūrā aprakstīts un spontāni ziņots par atsevišķiem imatiniba pārdozēšanas gadījumiem. Pārdozēšanas gadījumā pacienti jānovēro, un viņiem jānodrošina atbilstoša simptomātiska ārstēšana. Parasti šajos gadījumos ziņotais iznākums bija “stāvokļa uzlabošanās” vai “atveseļošanās”. Parādības, par kurām ziņots saistībā ar dažādiem devu intervāliem, ir aprakstītas turpmāk.

Pieaugušo populācija

No 1200 līdz 1600 mg (ilgums variē no 1 līdz 10 dienām): slikta dūša, vemšana, caureja, izsitumi, eritēma, tūska, pietūkums, nogurums, muskuļu spazmas, trombocitopēnija, pancitopēnija, sāpes vēderā, galvassāpes, samazināta ēstgriba.

No 1800 līdz 3200 mg (maksimāli 3200 mg dienā 6 dienas): nespēks, mialģija, kreatīnfosfokināzes līmeņa paaugstināšanās, bilirubīna līmeņa paaugstināšanās, sāpes kuņģa-zarnu traktā.

6400 mg (vienreizēja deva): literatūrā ziņots par vienu gadījumu, kad vienam pacientam bija radusies slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā, drudzis, sejas pietūkums, samazināts neitrofilo leikocītu skaits, paaugstināts transamināžu līmenis.

No 8 g līdz 10 g (vienreizēja deva): ziņots par vemšanu un sāpēm kuņģa-zarnu traktā.

Pediatriskā populācija

Vienam 3 gadus vecam zēnam pēc 400 mg devas vienreizējas lietošanas bija vemšana, caureja un anoreksija, bet citam 3 gadus vecam zēnam pēc 980 mg devas vienreizējas lietošanas samazinājās leikocītu skaits un bija caureja.

Pārdozēšanas gadījumā pacients jānovēro un jānodrošina atbilstoša atbalstoša ārstēšana.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: proteīntirozīnkināzes inhibitors, ATĶ kods: L01XE01.

Darbības mehānisms

Imatinibs ir mazmolekulārs proteīntirozīnkināzes inhibitors, kas spēcīgi inhibē Bcr-Abl tirozīna kināzes (TK) aktivitāti, kā arī vairākus TK receptorus: Kit, climes šūnu faktora (stem cell factor - SCF) receptoru, ko kodē c-Kit protoonkogēns, diskoidīna domēna receptorus (DDR1 un DDR2), koloniju stimulējošā faktora receptoru (CSF-1R) un trombocitārā augšanas faktora alfa un beta receptorus (PDGFR-alfa un PDGFR-bēta). Imatinibs var inhibēt arī šo receptoru kināžu aktivācijas mediētos procesus šūnā.

Farmakodinamiskā iedarbība

Imatinibs ir proteīna tirozīnkināzes inhibitors, kas spēcīgi inhibē Bcr-Abl tirozīnkināzi in vitro, šūnās un in vivo. Šis savienojums selektīvi inhibē proliferāciju un inducē apoptozi Bcr-Abl pozitīvās šūnu līnijās, kā arī svaigās leikēmiskās šūnās, kas ņemtas no Filadelfijas hromosomas pozitīviem pacientiem ar HML un akūtu limfoblastisku leikozi (ALL).

In vivo, izmantojot Bcr-Abl pozitīvas audzēja šūnas dzīvnieku modeļos, savienojumam kā atsevišķai vielai ir pretaudzēju aktivitāte.

Imatinibs ir arī trombocītu augšanas faktora (platelet-derived growth factor, PDGF), PDGF-R un cilmes šūnu faktora (stem cell factor - SCF), c-Kit tirozīnkināzes receptoru inhibitors, un tas inhibē PDGF un SCF mediētos procesus šūnā. PDGF receptora vai Abl tirozīnkināzes proteīnu būtiska aktivācija, savienojoties ar dažādiem partnerproteīniem, vai būtiska PDGF veidošanās ir iesaistīta MDS/MPD, HES/HEL un DFSP patoģenēzē. Imatinibs inhibē šūnu signālu pārvadi un proliferāciju, ko izraisa deregulēta PDGFR un Abl kināzes aktivitāte.

Hroniskas mieloleikozes klīniskie pētījumi

Imatiniba efektivitāte pamatojas uz kopējās hematoloģiskās un citoģenētiskās atbildes reakcijas rādītājiem un dzīvildzi bez slimības progresēšanas. Kontrolētu klīnisko pētījumu, izņemot pacientiem ar jaundiagnosticētu HML hroniskā fāzē, kuru rezultāti pierādītu klīnisko ieguvumu, piemēram, ar slimību saistīto simptomu uzlabošanos vai dzīvildzes pagarināšanos, nav.

Ar pacientiem, kam diagnosticēta Filadelfijas hromosomas pozitīva (Ph+) HML progresijas, blastu krīzes vai akcelerācijas fāzē, kā arī cita veida Ph+ leikozes vai HML hroniskā fāzē pēc neveiksmīgas iepriekšējas terapijas ar interferonu alfa (IFN), ir veikti trīs plaši, starptautiski, atklāti, nekontrolēti II fāzes pētījumi. Ar pacientiem, kam nesen diagnosticēta Ph+ HML, ir veikts viens, plašs, atklāts starptautisks daudzcentru nejaušināts III fāzes pētījums. Turklāt divos I fāzes (pacientiem ar HML vai Ph+ akūtu leikozi) un vienā II fāzes pētījumā ir ārstēti bērni.

Visos klīniskajos pētījumos 38 % līdz 40 % pacientu vecums bija ≥60 gadi, bet 10 % līdz 12 % pacientu vecums bija ≥70 gadi.

Nesen diagnosticēta slimība hroniskā fāzē: šajā III fāzes pētījumā pieaugušajiem salīdzināja terapijas veidu, izmantojot imatinibu monoterapijas veidā un interferona alfa (IFN) kombināciju ar citarabīnu (Ara-C). Pacientiem, kam reakcija uz terapiju izpalika (pilnīga hematoloģiska atbildes reakcija (Complete haematological response - CHR) izpaliek pēc 6 mēnešu ilgas terapijas, pieaug (White Blood Cells – WBC), 24 mēnešu laikā nav novērota nozīmīga citoģenētiska atbildes reakcija – MCyR), reakcija uz terapiju tika zaudēta (zūd CHR vai MCyR) vai novēroja smagu izvēlētā terapijas veida nepanesamību, tika atļauts pāriet uz citu terapijas veidu. Pacienti, kurus ārstēja ar imatinibu, saņēma 400 mg preparāta dienā. Pacienti, ko ārstēja ar IFN, subkutāni saņēma IFN mērķa devu – 5 MSV/m² dienā, kombinācijā ar 20 mg/m² dienā Ara-C (subkutāni, 10 dienas mēnesī).

Pavisam randomizēja 1 106 pacientus, pa 553 katram ārstēšanas veidam. Sākotnējie slimnieku stāvokli raksturojošie parametri, salīdzinot abas terapijas grupas, bija labi balansēti. Vidējais vecums bija 51 gads (18–70 gadu intervālā), no tiem 21,9% pacientu ≥ 60 gadiem. No pacientu skaita 59% bija vīrieši un 41% sievietes; 89,9% - baltās rases un 4,7% melnās rases pārstāvji. Septiņus gadus pēc pēdējā pacienta iekļaušanas vidējais pirmās rindas terapijas ilgums bija 82 un 8 mēneši attiecīgi imatiniba un IFN grupās. Vidējais otrās rindas terapijas ar imatinibu ilgums bija 64 mēneši. Kopumā pacientiem, kuri saņēma par pirmās rindas zālēm imatinibu, vidējā lietotā dienas deva bija 406 ± 76 mg. Primārais preparāta efektivitātes pētījuma beigu punkts ir dzīvildze bez slimības progresijas. Slimības progresija ir definēta kā viena no sekojošām parādībām: progresija līdz akcelerācijas fāzei vai blastu krīzei, nāve, CHR vai MCyR zudums vai, pacientiem, kuri nesasniedz CHR, WBC daudzuma pieaugums, neraugoties uz piemērotiem terapeitiskiem pasākumiem. Ievērojama citoģenētiska atbildes reakcija, hematoloģiska atbildes reakcija, molekulārā atbildes reakcija (minimālās atlieku slimības novērtēšana), laika posms līdz slimības akcelerācijas fāzei vai blastu krīzei un dzīvildze ir galvenie sekundārie preparāta efektivitātes pētījuma beigu punkti. Dati par reakciju ir norādīti tabulā Nr. 2.

Tabula Nr. 2 Reakcija nesen diagnosticētas HML pētījuma laikā (84 mēnešu dati)

Labākā atbildes reakcija

Imatinibs

n=553

IFN+Ara-C

n=553

Hematoloģiskā atbildes reakcija

CHR proporcija n (%)

[95% TI]

534 (96,6%)*

[94,7%, 97,9%]

313 (56,6%)*

[52,4%, 60,8%]

Citoģenētiskā atbildes reakcija

Major response n (%)

[95% TI]

Pilnīgs CyR n (%)

Daļējs CyR n (%)

490 (88,6%)*

[85,7%, 91,1%]

456 (82,5%)*

34 (6,1%)

129 (23,3%)*

[19,9%, 27,1%]

64 (11,6%)*

65 (11,8%)

Molekulārā atbildes reakcija **

Nozīmīga reakcija pēc 12 mēnešiem (%)

Nozīmīga reakcija pēc 24 mēnešiem (%)

Nozīmīga reakcija pēc 84 mēnešiem (%)

153/305=50,2%

73/104=70,2%

102/116=87,9%

8/83=9,6%

3/12=25%

3/4=75%

* p<0,001, Fišera tests

** molekulārās atbildes reakcijas procentuālais īpatsvars pamatojas uz pieejamajiem pacientu paraugiem

Hematoloģiskās atbildes reakcijas kritēriji (visas atbildes reakcijas jāapstiprina pēc 4 nedēļas ilga vai ilgāka laika posma):

Leikocītu skaits <10 x 10⁹/l, trombocītu skaits <450 x 10⁹/l, mielocīti + metamielocīti asinīs – <5%, asinīs nav blastu un promielocītu, bazofilu daudzums <20%, nav ekstramedulāras ietekmes.

Citoģenētiskās atbildes reakcijas kritēriji: pilnīga (0% Ph+ metafāze), daļēja (1% - 35%), neliela (36% - 65%) vai minimāla (66% - 95%). Nozīmīga atbildes reakcija (0% - 35%) apvieno daļējas un pilnīgas atbildes reakcijas.

Nozīmīgas molekulārās atbildes reakcijas kritēriji: perifērajās asinīs Bcr-Abl kopiju daudzums samazinājies ≥3 logaritmiem (nosakot ar reāla laika kvantitatīvo reversās transkriptāzes PCR testu), salīdzinot ar standartizētu sākumstāvokli.

Pilnīgas hematoloģiskās atbildreakcijas biežums, nozīmīgas citoģenētiskās atbildreakcijas un pilnīgas citoģenētiskās atbildreakcijas biežums pēc pirmās rindas terapijas tika aprēķināts, izmantojot Kaplāna-Meijera metodi, kurā gadījumi bez atbildreakcijas tika izslēgti pēdējās izmeklēšanas dienā. Aprēķinātais kopējais atbildreakciju daudzums pēc pirmās rindas terapijas ar imatinibu, lietojot šo metodi, attiecīgi uzlabojās no 12 ārstēšanas mēnešiem uz 84 ārstēšanas mēnešiem, kā arī attiecīgi CHR no 96,4% uz 98,4% un CCyR no 69,5% uz 87,2%.

7 gadu ilgā novērošanas periodā imatiniba grupā radās 93 (16,8%) progresēšanas gadījumi: 37 (6,7%) bija progresija uz paasinājuma fāzi/blastu krīzi, 31 (5,6%) McyR zudums, 15 (2,7%) CHR zudums vai leikocītu skaita palielināšanās un 10 (1,8%) bija ar CML nesaistīta nāve. Pretēji tam IFN+Ara-C grupā bija 165 (29,8%) progresēšanas gadījumi, no kuriem 130 radās pirmās rindas terapijas laikā ar IFN+Ara-C.

Aprēķinātais pacientu daudzums bez progresēšanas uz paasinājumu vai blastu krīzi pēc 84 mēnešiem bija ievērojami lielāks imatiniba grupā, salīdzinot ar IFN grupu (92,5% pret 85,1% pacientu, p<0,001). Ikgadējais progresēšanas biežums līdz paasinājuma fāzei vai blastu krīzei mazinājās līdz ar terapijas ilgumu un ceturtajā un piektajā gadā bija mazāks nekā 1%. Aprēķinātā dzīvildze bez slimības progresēšanas pēc 84 mēnešiem bija 81,2% imatiniba grupā un 60,6% kontroles grupā (p<0,001). Ikgadējais progresēšanas biežums jebkurā imatiniba grupā laika gaitā arī samazinājās.

Imatiniba un IFN+Ara-C grupās kopumā nomira attiecīgi 71 (12,8%) un 85 (15,4%) pacienti. Pēc 84 mēnešiem aprēķinātā vispārējā dzīvildze ir attiecīgi 86,4% (83, 90) pret 83,3% (80, 87) randomizētās imatiniba un IFN+Ara-C grupās (p=0,073, log-rindas tests). Šo laika līdz gadījumam iznākumu stipri ietekmē lielais terapijas maiņas biežums no IFN+Ara-C uz imatinibu. Imatiniba terapijas ietekme uz dzīvildzi nesen diagnosticētas CML hroniskas fāzes gadījumā tika papildus pārbaudīta retrospektīvā iepriekš ziņoto imatiniba datu analīzē, salīdzinot ar primāriem datiem no cita 3. fāzes pētījuma, kurā tika lietots IFN+Ara-C (n=325) identiskā terapijas shēmā. Šai retrospektīvajā analīzē tika pierādīts imatiniba pārākums pār IFN+Ara-C vispārējās dzīvildzes ziņā (p<0,001); 42 mēnešu laikā nomira 47 (8,5%) imatiniba pacienti un 63 (19,4%) IFN+Ara-C pacienti.

Pacientiem imatiniba grupā citoģenētiskās un molekulārās atbildreakcijas pakāpei bija skaidri redzama ietekme uz ilgstošiem iznākumiem. Tika aprēķināts, ka 96% (93%) pacientu ar CCyR (PCyR) pēc 12 mēnešiem, nebija radusies progresēšana uz paasinājuma fāzi/blastu krīzi pēc 84 mēnešiem, bet tikai 81% pacientiem bez MCyR pēc 12 mēnešiem, nebija radusies progresēšana uz smagāku CML pēc 84 mēnešiem (p<0,001 kopumā, p=0,25 starp CCyR un PCyR). Pacientiem ar Bcr-Abl transkripcijas samazinājumu vismaz par 3 logaritmiem 12 mēnešu laikā iespējamība, ka neatkārtosies paasinājuma fāze/blastu krīzes, ir 99% 84 mēnešu periodā. Līdzīgi rādītāji tika iegūti izvēloties par atskaites punktu 18-mēnešu periodu.

Šajā pētījumā bija pieļaujama devas palielināšana no 400 mg dienā līdz 600 mg dienā, pēc tam no 600 mg dienā līdz 800 mg dienā. Pēc 42 mēnešus ilgas novērošanas 11 pacientiem konstatēja apstiprinātu citoģenētiskās atbildes reakcijas zudumu (4 nedēļu laikā). No šiem 11 pacientiem, 4 pacientiem devu palielināja līdz 800 mg dienā, 2 no tiem atguva citoģenētisko atbildes reakciju (1 daļēji un 1 pilnībā, pēdējam tika sasniegta arī molekulārā atbildes reakcija), bet no 7 pacientiem, kam nepalielināja devu, tikai viens atguva pilnīgu citoģenētisku atbildes reakciju. Dažu blakusparādību procentuālais daudzums bija lielāks 40 pacientiem, kam devu palielināja līdz 800 mg dienā, salīdzinot ar pacientiem pirms devas palielināšanas (n=551). Biežāk novērotās blakusparādības bija kuņģa-zarnu trakta asiņošana, konjunktivīts un transamināžu vai bilirubīna līmeņa palielināšanās. Par citām blakusparādībām ziņots retāk vai vienlīdz bieži.

Hroniskā fāze, pēc neveiksmīgas terapijas ar interferonu: ārstēja 532 pieaugušos, preparāta sākotnējā deva – 400 mg. Pacienti tika iedalīti 3 galvenajās kategorijās: hematoloģiska neveiksme (29%), citoģenētiska neveiksme (35%) vai interferona nepanesamība (36%). Pacienti vidēji 14 mēnešus saņēma IFN terapiju ar ≥25 x 10⁶ SV devām nedēļā. Visiem pacientiem slimība bija vēlīnā hroniskā fāzē, vidējais laiks kopš diagnozes – 32 mēneši. Pētījuma primārais preparāta efektivitātes kritērijs bija nozīmīgas citoģenētiskas atbildes reakcijas pakāpe (pilnīga un daļēja atbildes reakcija, 0% līdz 35% Ph+ metafāzes kaulu smadzenēs).

Šajā pētījumā 65% pacientu iestājās nozīmīga citoģenētiska atbildes reakcija, kas 53% pacientu bija pilnīga (apstiprināts 43% pacientu), skatīt tabulu Nr. 3. Pilnīga hematoloģiskas atbildes reakcija tika sasniegta 95% pacientu.

Slimības paasinājuma fāze: pētījumā tika iekļauti 235 pieaugušie slimības akcelerācijas fāzē. Pirmajiem 77 pacientiem terapiju sāka ar 400 mg devu. Lai būtu iespējams izmantot lielākas preparāta devas, pētījuma protokols vēlāk tika izmainīts un atlikušajiem 158 pacientiem preparāta sākotnējā deva bija 600 mg.

Pētījuma primārais preparāta efektivitātes kritērijs bija hematoloģiskas atbildes reakcijas pakāpe, leikozes simptomu trūkums (piemēram, blastu klīrenss no kaulu smadzenēm un asinīm, bet bez pilnīgas perifēro asiņu raksturlielumu atgriešanās normas robežās, kā pilnīgas atbildes reakcijas gadījumā) vai CML atgriešanās hroniskajā fāzē. Apstiprināta hematoloģisku atbildes reakcija tika sasniegta 71,5% pacientu (skatīt tabulu Nr. 3.). Ir būtiski, ka 27,7% pacientu tika sasniegta nozīmīga citoģenētiska atbildes reakcija, kas bija pilnīga 20,4% pacientu (apstiprināts 16% pacientu). Pacientiem, kas saņēma 600 mg devu, pašreiz aprēķinātā vidējā dzīvildze bez slimības progresijas pazīmēm un kopējā dzīvildze bija attiecīgi 22,9 un 42,5 mēneši.

Mieloīdo blastu krīze: pētījumā iesaistīja 260 pacientu ar mieloīdo blastu krīzi. 95 pacienti (37 %) iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju (“iepriekš ārstētie pacienti”) akcelerācijas fāzes vai blastu krīzes ārstēšanai, bet 165 pacienti (63 %) to nesaņēma (“iepriekš neārstētie pacienti”). Pirmajiem 37 pacientiem terapiju sāka ar 400 mg devu, bet vēlāk pētījuma protokolu mainīja, lai būtu iespējama lielāku zāļu devu lietošana, un atlikušajiem 223 pacientiem sākuma deva bija 600 mg.

Primārais efektivitātes kritērijs bija hematoloģiskās atbildes reakcijas rādītājs, ko aprakstīja vai nu kā pilnīgu hematoloģisku atbildes reakciju, leikozes simptomu trūkumu, vai HML atgriešanos hroniskajā fāzē, izmantojot tos pašus kritērijus, kā slimības akcelerācijas fāzes pētījuma laikā. Šajā pētījumā 31 % pacientu tika panākta hematoloģiska atbildes reakcija (36 % iepriekš ārstēto un 22 % iepriekš neārstēto pacientu). Atbildes reakcijas rādītājs arī bija augstāks pacientiem, kurus ārstēja ar 600 mg devu (33 %), salīdzinot ar pacientiem, kurus ārstēja ar 400 mg devu (16 %, p=0,0220). Pašlaik noteiktā dzīvildzes mediāna iepriekš ārstētiem un iepriekš neārstētiem pacientiem ir attiecīgi 7,7 un 4,7 mēneši.

Limfoīdo blastu krīze: I fāzes pētījumos iekļāva ierobežotu skaitu pacientu (n=10). Hematoloģiskas atbildes reakcijas rādītājs bija 70 %, un tās ilgums bija no 2 līdz 3 mēnešiem.

3. tabula. Atbildes reakcija pieaugušajiem HML pētījumos

Pētījums 0110

37 mēnešu dati

Hroniskā fāze,

Neveiksmīga terapija ar IFN

(n=532)

Pētījums 0109

40,5 mēnešu dati

Akcelerācijas fāze

(n=235)

Pētījums 0102

38 mēnešu dati

Mieloīdo blastu krīze

(n=260)

% pacientu (TI_95%)

Hematoloģiska atbildes reakcija¹

Pilnīga hematoloģiska atbildes reakcija (Complete haematological response - CHR)

Nav leikozes simptomu (No evidence of leukaemia - NEL)

Atgriešanās hroniskā fāzē (Return to chronic phase - RTC)

95% (92,3–96,3)

95%

Nav piemērojams

Nav piemērojams

71% (65,3–77,2)

42%

12%

17%

31 % (25,2–36,8)

8 %

5 %

18 %

Nozīmīga citoģenētiska atbildes reakcija²

Pilnīga

(Apstiprināta³) [95 % TI]

Daļēja

65% (61,2–69,5)

53%

(43%) [38,6–47,2]

12%

28% (22,0–33,9)

20%

(16%) [11,3–21,0]

7%

15 % (11,2–20,4)

7 %

(2 %) [0,6–4,4]

8 %

¹ Hematoloģiskas atbildes reakcijas kritēriji (visas atbildes reakcijas jāapstiprina pēc ≥4 nedēļām):

CHR: pētījums 0110 [WBC <10 x 109/l, trombocītu skaits <450 x 109/l, mielocīti + metamielocīti asinīs <5%, asinīs nav blastu un promielocītu, bazofilu daudzums <20% un nav iesaistīti ekstramedulārie audi] un pētījumos 0102 un 0109 [ANS ≥ 1,5 x 10⁹/l, trombocīti ≥ 100 x 10⁹/l, asinīs nav blastu, BM blasti < 5% un nav ekstramedulāras patoloģijas.]

NEL: tādi paši kritēriji kā CHR, bet ANS ≥1 x 10⁹/l un trombocīti ≥20 x 10⁹/l (tikai pētījumos Nr. 0102 un 0109).

RTC < 15% blastu BM un PB, < 30% blastu + promielocītu BM un PB, < 20% bazofilo leikocītu PB, nav ekstramedulāras patoloģijas, izņemot liesu un aknas (tikai pētījumos Nr. 0102 un 0109).

BM = kaulu smadzenes, PB = perifērās asinis.

² Citoģenētiskas atbildes reakcijas kritēriji:

nozmīga atbildes reakcija apvieno pilnīgu un daļēju atbildes reakciju: pilnīga (0 % Ph+ metafāzes), daļēja (1–35 %).

³ Pilnīga citoģenētiska atbildes reakcija ir apstiprināta, izmantojot otro kaulu smadzeņu citoģenētisko vērtējumu, kas izdarīts vismaz mēnesi pēc sākotnējā kaulu smadzeņu izmeklējuma.

Pediatriskie pacienti: kopumā 26 pediatriskie pacienti vecumā līdz 18 gadiem ar HML hroniskā fāzē (n=11) vai ar HML blastu krīzē vai ar akūtu Ph+ leikozi (n=15) tika iekļauti I fāzes devas paaugstināšanas pētījumā. Šī pacientu grupa bija saņēmusi spēcīgu iepriekšēju terapiju — 46% pacientu iepriekš bija veikta kaulu smadzeņu transplantācija, bet 73% pacientu bija saņēmuši ķīmijterapiju ar vairākām zālēm. Pacientiem saņēma 260 mg/m² (n=5), 340 mg/m² (n=9), 440 mg/m² (n=7) un 570 mg/m² (n=5) lielas imatiniba devas dienā. No 9 pacientiem ar HML hroniskā fāzē, par kuriem pieejami citoģenētiskie dati, attiecīgi 4 (44 %) un 3 (33%) pacientiem tika panākta pilnīga vai daļēja citoģenētiska atbildes reakcija, proti, MCyR rādītājs bija 77 %.

Kopumā 51 pediatrisks pacients ar jaundiagnosticētu un neārstētu HML hroniskā fāzē tika iesaistīts atklātā, daudzcentru, vienas grupas II fāzes pētījumā. Pacienti bez pārtraukuma saņēma 340 mg/m² imatiniba dienā, jo nenovēroja devu ierobežojošu toksicitāti. Imatiniba terapija pediatriskiem pacientiem ar jaundiagnosticētu HML izraisīja strauju atbildes reakciju ar pilnīgu hematoloģisku atbildes reakciju (CHR) 78% 8 nedēļas pēc terapijas uzsākšanas. Augstais CHR rādītājs bija vienlaicīgi ar pilnīgu citoģenētisku atbildes reakciju (CCyR) 65%, kas ir salīdzināma ar pieaugušajiem pacientiem novēroto rezultātu. Turklāt daļēju citoģenētisku atbildes reakciju (PCyR) novēroja vēl 16 % gadījumu, kur MCyR bija 81 %. Vairākums pacientu, kuri sasniedza pilnīgu citoģenētisku atbildes reakciju (CCyR), šo atbildes reakciju sasniedza vidēji 3–10 mēnešu laikā; laika līdz atbildes reakcijai mediāna bija 5,6 mēneši, pamatojoties un Kaplāna-Meijera aprēķiniem.

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus imatinibu saturošām atsauces zālēm visās pediatriskās populācijas apakšgrupās pacientiem ar Filadelfijas hromosomas (bcr-abl translokācija) pozitīvu hronisku mieloleikozi (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

Ph+ ALL klīniskie pētījumi

Jaundiagnosticēta Ph+ ALL: kontrolētā pētījumā (ADE10), salīdzinot imatinibu ar ķīmijterapijas indukciju, 55 nesen diagnosticētiem pacientiem no 55 gadu vecuma imatinibs, lietojot to monoterapijā, ticami biežāk nekā ķīmijterapija izraisīja pilnīgu hematoloģisku atbildes reakciju (96,3%, salīdzinot ar 50%; p=0,0001). Lietojot glābjošo terapiju ar imatinibu pacientiem, kuriem nebija atbildes reakcijas vai bija vāja atbildes reakcija uz ķīmijterapiju, 9 (81,8 %) no 11 pacientiem tika panākta pilnīga hematoloģiska atbildes reakcija. Šāda klīniskā iedarbība bija saistīta ar lielāku bcr-abl transkriptu samazināšanos ar imatinibu ārstētajiem pacientiem nekā ķīmijterapijas grupā (p=0,02)pēc 2 terapijas nedēļām. Visi pacienti pēc indukcijas saņēma imatinibu un konsolidācijas ķīmijterapiju (skatīt 4. tabulu), un bcr-abl transkriptu līmenis abās grupās pēc 8 nedēļām bija identisks. Kā jau bija paredzēts, ņemot vērā pētījuma plānojumu, nenovēroja nekādas remisijas ilguma, dzīvildzes bez slimības vai kopējās dzīvildzes atšķirības, lai gan pacientiem ar pilnīgu molekulāru atbildes reakciju un stabilu minimālu atlieku slimību bija labāks iznākums gan attiecībā uz remisijas ilgumu (p=0,01), gan dzīvildzi bez slimības (p=0,02).

Rezultāti, kas novēroti 211 jaundiagnosticētas Ph+ ALL pacientam četros nekontrolētos klīniskajos pētījumos (AAU02, ADE04, AJP01 un AUS01), atbilst iepriekš aprakstītajiem rezultātiem.

Imatiniba lietošana kombinācijā ar ķīmijterapijas indukciju (skatīt 4. tabulu) izraisīja pilnīgu hematoloģisku atbildes reakciju 93 % (147 no 158 novērtējamiem pacientiem) un nozīmīgu citoģenētisku atbildes reakciju 90 % (19 no 21 novērtējama pacienta). Pilnīgas molekulāras atbildes reakcijas rādītājs bija 48 % (49 no 102 novērtējamiem pacientiem). Dzīvildze bez slimības (disease-free survival – DFS) un kopējā dzīvildze (overall survival – OS) nemainīgi pārsniedza 1 gadu, un bija labāka nekā vēsturiskajām kontrolēm (DFS p<0,001; OS p<0,0001) divos iepriekšējos pētījumos (AJP01 un AUS01).

4. tabula. Kombinācijā ar imatinibu lietotās ķīmijterapijas shēmas

Pētījums ADE10

Pirmsfāze

DEX 10 mg/m² iekšķīgi, 1. - 5. diena;

CP 200 mg/m² i.v., 3., 4., 5. diena;

MTX 12 mg intratekāli, 1. diena

Remisijas indukcija

DEX 10 mg/m² iekšķīgi, 6. - 7. diena, 13.-16. diena;

VCR 1 mg i.v., 7., 14. diena;

IDA 8 mg/m² i.v. (0,5 h), 7., 8., 14., 15. diena;

CP 500 mg/m² i.v.(1 h) 1. diena;

Ara-C 60 mg/m² i.v., 22. - 25. diena, 29.-32. diena

Konsolidācijas terapija I, III, V

MTX 500 mg/m² i.v. (24 h), 1., 15. diena;

6-MP 25 mg/m² iekšķīgi, 1. - 20. diena

Konsolidācijas terapija II, IV

Ara-C 75 mg/m² i.v. (1 h), 1. - 5. diena;

VM26 60 mg/m² i.v. (1 h), 1. - 5. diena

Pētījums AAU02

Indukcijas terapija (de novo Ph+ ALL)

Daunorubicīns 30 mg/m² i.v., 1. - 3. diena, 15. - 16. diena;

VCR 2 mg kopējā deva i.v., 1., 8., 15., 22. diena;

CP 750 mg/m² i.v., 1., 8. diena;

Prednizons 60 mg/m² iekšķīgi, 1. - 7. diena, 15. - 21. diena;

IDA 9 mg/m² iekšķīgi, 1. - 28. diena;

MTX 15 mg intratekāli, 1., 8., 15., 22. diena;

Ara-C 40 mg intratekāli, 1., 8., 15., 22. diena;

Metilprednizolons 40 mg intratekāli, 1., 8., 15., 22. diena

Konsolidācija (de novo Ph+ ALL)

Ara-C 1000 mg/m²/12 h i.v. (3 h), 1. - 4. diena;

Mitoksantrons 10 mg/m² i.v. 3. - 5. diena;

MTX 15 mg intratekāli, 1. diena;

Metilprednizolons 40 mg intratekāli, 1. diena

Pētījums ADE04

Pirmsfāze

DEX 10 mg/m² iekšķīgi, 1. - 5. diena;

CP 200 mg/m² i.v., 3. - 5. diena;

MTX 15 mg intratekāli, 1. diena

Indukcijas terapija I

DEX 10 mg/m² iekšķīgi, 1. - 5. diena;

VCR 2 mg i.v., 6., 13., 20. diena;

Daunorubicīns 45 mg/m² i.v., 6. - 7. diena, 13. - 14. diena

Indukcijas terapija II

CP 1 g/m² i.v. (1 h), 26., 46. diena;

Ara-C 75 mg/m² i.v. (1 h), 28. - 31. diena, 35. - 38. diena, 42. - 45. diena;

6-MP 60 mg/m² iekšķīgi, 26. - 46. diena

Konsolidācijas terapija

DEX 10 mg/m² iekšķīgi, 1. - 5. diena;

Vindezīns 3 mg/m² i.v., 1. diena;

MTX 1,5 g/m² i.v. (24 h), 1. diena;

Etopozīds 250 mg/m² i.v. (1 h) 4. - 5. diena;

Ara-C 2x 2 g/m² i.v. (3 h, 12 h), 5. diena

Pētījums AJP01

Indukcijas terapija

CP 1,2 g/m² i.v. (3 h), 1. diena;

Daunorubicīns 60 mg/m² i.v. (1 h), 1. - 3. diena;

Vinkristīns 1,3 mg/m² i.v., 1., 8., 15., 21. diena;

Prednizolons 60 mg/m² dienā iekšķīgi

Konsolidācijas terapija

Ķīmijterapijas kurss ar zāļu maiņu: lielas ķīmijterapijas devas ar MTX 1 g/m² i.v. (24 h), 1. dienā, un Ara-C 2 g/m² i.v. (reizi 12 h), 2. – 3. dienā, 4 ciklus

Uzturošā terapija

VCR 1,3 g/m² i.v., 1. diena;

Prednizolons 60 mg/m² iekšķīgi, 1. - 5. diena

Pētījums AUS01

Indukcijas-konsolidācijas terapija

Hiper-CVAD shēma: CP 300 mg/m² i.v. (3 h, reizi 12 h), 1. - 3. diena; vinkristīns 2 mg i.v., 4., 11. diena;

Doksorubicīns 50 mg/m² i.v. (24 h), 4. diena;

DEX 40 mg dienā 1.-4. dienā un 11. - 14. dienā, pārmaiņus MTX 1 g/m² i.v. (24 h), 1. diena, Ara-C 1 g/m² i.v. (2 h, reizi 12 h), 2. - 3. dienā (kopā 8 kursi)

Uzturošā terapija

VCR 2 mg i.v. reizi mēnesī 13 mēnešus;

Prednizolons 200 mg iekšķīgi, 5 dienas mēnesī 13 mēnešus

Visas ārstēšanas shēmas ietver steroīdu lietošanu CNS profilaksei.

Ara-C: citozīna arabinozīds; CP: ciklofosfamīds; DEX: deksametazons; MTX: metotreksāts; 6-MP: 6-merkaptopurīns VM26: tenipozīds; VCR: vinkristīns; IDA: idarubicīns; i.v.: intravenozi

Pediatriskie pacienti: I2301, atklātā, daudzcentru, secīgu grupu, nerandomizētā III fāzes pētījumā kopumā tika iesaistīti 93 bērni, pusaudži un gados jauni pieaugušie pacienti (vecumā no 1 līdz 22 gadiem) ar Ph+ ALL, kuri tika ārstēti ar imatinibu (340 mg/m² dienā) kombinācijā ar intensīvu ķīmijterapiju pēc indukcijas terapijas. Imatinibs tika lietots pārmaiņus 1. - 5. kohortā, katrā nākamajā kohortā pagarinot lietošanas laiku un uzsākot imatiniba lietošanu agrāk; 1. kohorta saņēma zemākās intensitātes terapiju, bet 5. kohorta saņēma visintensīvāko imatiniba terapiju (lielākais terapijas ilgums pēc dienu skaita, pirmo ķīmijterapijas kursu laikā nepārtraukti lietojot imatiniba dienas devu). Imatiniba lietošana katru dienu bez pārtraukuma ārstēšanas kursa sākumā kombinācijā ar ķīmijterapiju 5. kohortas pacientiem (n=50) uzlaboja 4 gadu dzīvildzi bez notikumiem (event-free survival - EFS), salīdzinot ar vēsturiskām kontrolēm (n=120), kas saņēma standarta ķīmijterapiju bez imatiniba (attiecīgi 69,6 %, salīdzinot ar 31,6 %). Aprēķinātā 4 gadu OS 5. kohortas pacientiem bija 83,6 %, salīdzinot ar 44,8 % vēsturiskās kontroles grupā. Divdesmit no 50 (40 %) pacientiem 5. kohortā saņēma asinsrades cilmes šūnu transplantātu.

5. tabula. Kombinācijā ar imatinibu izmantotā ķīmijterapijas shēma pētījumā I2301

1. konsolidācijas bloks

(3 nedēļas)

VP-16 (100 mg/m² dienā, i.v.): 1. - 5. diena

Ifosfamīds (1,8 g/m² dienā, i.v.): 1. - 5. diena

MESNA (360 mg/m² reizi 3 h, x 8 devas dienā, i.v.): 1. - 5. diena

G-CSF (5 µg/kg, SC): 6. - 15. diena vai līdz brīdim, kad ANS par >1500 pēc zemākā līmeņa sasniegšanas

IT metotreksāts (pielāgojot pēc vecuma): TIKAI 1. diena

Trīskārša IT terapija (pielāgojot pēc vecuma): 8., 15. diena

2. konsolidācijas bloks

(3 nedēļas)

Metotreksāts (5 g/m² 24 stundu laikā, i.v.): 1. diena

Leikovorīns (75 mg/m² 36. stundā, i.v.; 15 mg/m² i.v. vai iekšķīgi reizi 6 h x 6 devas)iii: 2. un 3. diena

Trīskārša IT terapija (pielāgojot pēc vecuma): 1. diena

ARA-C (3 g/m² reizi 12 h x 4, i.v.): 2. un 3. diena

G-CSF (5 µg/kg, s.c.): 4. - 13. diena vai līdz brīdim, kad ANS par >1500 pēc zemākā rādītāja sasniegšanas

1. atkārtotas indukcijas bloks

(3 nedēļas)

VCR (1.5 mg/m² dienā, i.v.): 1., 8. un 15. diena

DAUN (45 mg/m² dienā, bolus, i.v.): 1. un 2. diena

CPM (250 mg/m² reizi 12 h x 4 devas, i.v.): 3. un 4. diena

PEG-ASP (2500 SV/m2, i.m.): 4. diena

G-CSF (5 µg /kg, s.c.): 5. - 14. diena vai līdz brīdim, kad ANS par >1500 pēc zemākā rādītāja sasniegšanas

Trīskārša IT terapija (pielāgojot pēc vecuma): 1. un 15. diena

DEX (6 mg/m² dienā, iekšķīgi): 1. - 7. diena un 15. - 21. diena

1. intensifikācijas bloks

(9 nedēļas)

Metotreksāts (5 g/m² 24 stundu laikā, i.v.): 1. un 15. diena

Leikovorīns (75 mg/m² 36. stundā, i.v.; 15 mg/m² i.v. vai iekšķīgi reizi 6 h x 6 devas)iii: 2., 3., 16. un 17. diena

Trīskārša IT terapija (pielāgojot pēc vecuma): 1. un 22. diena

VP-16 (100 mg/m² dienā, i.v.): 22. - 26. diena

CPM (300 mg/m² dienā, i.v.): 22. - 26. diena

MESNA (150 mg/m² dienā, i.v.): 22. - 26. diena

G-CSF (5 µg/kg, s.c.): 27. - 36. diena vai līdz brīdim, kad ANS par >1500 pēc zemākā rādītāja sasniegšanas

ARA-C (3 g/m², reizi 12 h, i.v.): 43., 44. diena

L-ASP (6000 SV/m², i.m.): 44. diena

2. atkārtotas indukcijas bloks

(3 nedēļas)

VCR (1,5 mg/m² dienā, i.v.): 1., 8. un 15. diena

DAUN (45 mg/m² dienā, bolus, i.v.): 1. un 2. diena

CPM (250 mg/m² reizi 12 h x 4 devas, i.v.): 3. un 4. diena

PEG-ASP (2500 SV/m², i.m.): 4. diena

G-CSF (5 µg/kg, s.c.): 5. – 14. diena vai līdz brīdim, kad ANS par >1500 pēc zemākā rādītāja sasniegšanas

Trīskārša IT terapija (pielāgojot pēc vecuma): 1. un 15. diena

DEX (6 mg/m² dienā, iekšķīgi): 1. - 7. un 15. - 21. diena

2. intensifikācijas bloks

(9 nedēļas)

Metotreksāts (5 g/m² 24 stundu laikā, i.v.): 1. un 15. diena

Leikovorīns (75 mg/m² 36. stundā, i.v.; 15 mg/m² i.v. vai iekšķīgi reizi 6 h x 6 devas)iii: 2., 3., 16. un 17. diena

Trīskārša IT terapija (pielāgojot pēc vecuma): 1. un 22. diena

VP-16 (100 mg/m² dienā, i.v.): 22. - 26. diena

CPM (300 mg/m² dienā, i.v.): 22. - 26. diena

MESNA (150 mg/m² dienā, i.v.): 22. - 26. diena

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): 27.-36. diena vai līdz brīdim, kad ANS par >1500 pēc zemākā rādītāja sasniegšanas

ARA-C (3 g/m², reizi 12 h, i.v.): 43., 44. diena

L-ASP (6000 SV/m², i.m.): 44. diena

Uzturošā terapija

(8 nedēļu cikli)

1. - 4. cikls

MTX (5 g/m² 24 stundu laikā, i.v.): 1. diena

Leikovorīns (75 mg/m² 36. stundā, i.v.; 15 mg/m² i.v. vai iekšķīgi reizi 6 h x 6 devas)iii: 2. un 3. diena

Trīskārša IT terapija (pielāgojot pēc vecuma): 1., 29. diena

VCR (1,5 mg/m², i.v.): 1., 29. diena

DEX (6 mg/m² dienā iekšķīgi): 1. - 5. diena; 29. - 33. diena

6-MP (75 mg/m² dienā, iekšķīgi): 8. - 28. diena

Metotreksāts (20 mg/m² nedēļā, iekšķīgi): 8., 15., 22. diena

VP-16 (100 mg/m², i.v.): 29. - 33. diena

CPM (300 mg/m², i.v.): 29. - 33. diena

MESNA i.v. 29. - 33. diena

G-CSF (5 µg/kg, s.c.): 34. - 43. diena

Uzturošā terapija

(8 nedēļu cikli)

5. cikls

Galvaskausa apstarošana (tikai 5. bloks)

12 Gy 8 frakcijās visiem pacientiem, kuriem diagnosticēšanas brīdī ir CNS1 vai CNS2

18 Gy 10 frakcijās visiem pacientiem, kuriem diagnosticēšanas brīdī ir CNS3

VCR (1,5 mg/m² dienā, i.v.): 1., 29. diena

DEX (6 mg/m² dienā, iekšķīgi): 1. - 5. diena; 29. - 33. diena

6-MP (75 mg/m² dienā, iekšķīgi): 11. - 56. diena (pārtraukt 6-MP lietošanu 6. - 10. dienā, kad veic galvaskausa apstarošanu, kura sākas 5. cikla 1. dienā. 6-MP lietošana jāsāk 1. dienā pēc tam, kad beigta galvaskausa apstarošana)

Metotreksāts (20 mg/m² nedēļā, iekšķīgi): 8., 15., 22., 29., 36., 43., 50. diena

Uzturošā terapija

(8 nedēļu cikli)

6.-12. cikls

VCR (1,5 mg/m² dienā, i.v.): 1., 29. diena

DEX (6 mg/m² dienā, iekšķīgi): 1.-5.; 29. - 33. diena

6-MP (75 mg/m² dienā, PO): 1.-56. diena

Metotreksāts (20 mg/m² nedēļā, iekšķīgi): 1., 8., 15., 22., 29., 36., 43., 50. diena

G-CSF = granulocītu koloniju stimulējošais faktors, VP-16 = etopozīds, MTX = metotreksāts, i.v. = intravenozi, s.c. = subkutāni, IT = intratekāli, i.m. = intramuskulāri, ARA-C = citarabīns, CPM = ciklofosfamīds, VCR = vinkristīns, DEX = deksametazons, DAUN = daunorubicīns, 6-MP = 6-merkaptopurīns, E.Coli L-ASP = L-asparagināze, PEG-ASP = PEG asparagināze, MESNA = 2-merkaptoetāna sulfonāta nātrija sāls, iii = vai līdz brīdim, kad MTX koncentrācija ir <0,1 µM, reizi 6 h, Gy = Gray.

Pētījums AIT07 bija daudzcentru, nemaskēts, randomizēts, II/III fāzes pētījums, kurā piedalījās 128 pacienti (vecums no 1 līdz <18 gadiem), kas tika ārstēti ar imatinibu kombinācijā ar ķīmijterapiju. Šķiet, ka šajā pētījumā iegūtie dati par drošumu saskan ar imatiniba drošuma profilu pacientiem ar Ph+ ALL.

Recidivējoša/refraktāra Ph+ ALL: lietojot imatinibu monoterapijā pacientiem ar recidivējošu/refraktāru Ph+ ALL, 53 no 411 pacientiem, kuriem varēja novērtēt atbildes reakciju, hematoloģiskas atbildes reakcijas rādītājs bija 30 % (9 % pilnīga), un nozīmīgas citoģenētiskas atbildes reakcijas rādītājs bija – 23 %. (Jāpiezīmē, ka 353 no 411 pacientiem tika ārstēti paplašinātas pieejas programmas ietvaros bez apkopotiem datiem par primāro atbildes reakciju.) Laika līdz progresēšanai mediāna kopējā 411 pacientu grupā ar recidivējušu/refraktāru Ph+ ALL bija no 2,6 līdz 3,1 mēnešiem, un kopējās dzīvildzes mediāna 401 novērtējamam pacientam bija robežās no 4,9 līdz 9 mēnešiem. Atkārtotā analīzē, iekļaujot pacientu grupu no 55 gadu vecuma, iegūtie rezultāti bija līdzīgi.

MDS/MPD klīniskie pētījumi

Pieredze par imatiniba lietošanu šīs indikācijas gadījumā ir ļoti ierobežota un pamatojas uz hematoloģiskās un citoģenētiskās atbildes reakcijas rādītājiem. Kontrolētu klīnisko pētījumu, kas apstiprinātu klīnisku ieguvumu vai dzīvildzes pagarināšanos, nav. Viens atklāts, daudzcentru, II fāzes klīniskais pētījums (pētījums B2225)tika veikts, lai novērtētu imatinibu dažādās pacientu grupās ar dzīvībai bīstamām slimībām, kas bija saistītas ar Abl, Kit vai PDGFR proteīntirozīnkināzēm. Šajā pētījumā piedalījās 7 pacienti ar MDS/MPD, kuri tika ārstēti ar 400 mg imatiniba dienā. Trīs pacientiem novēroja pilnīgu hematoloģisku atbildes reakciju (CHR), un vienam pacientam novēroja daļēju hematoloģisku atbildes reakciju (PHR). Oriģinālās datu analīzes laikā trim no četriem pacientiem ar diagnosticētu PDGFR gēnu pārkārtošanos novēroja hematoloģisku atbildes reakciju (2 CHR un 1 PHR). Šo pacientu vecums bija robežās no 20 līdz 72 gadiem.

Pacientiem, kuriem ir mieloproliferatīvi jaunveidojumi ar PDGFR- β pārkārtošanos un kurus ārstēja ar imatinibu, izveidoja novērojumu datu reģistru (pētījums L2401), lai apkopotu ilgtermiņa drošuma un efektivitātes datus. 23 pacienti, kuri iekļauti šajā reģistrā, saņēma mediāno imatiniba dienas devu 264 mg (diapazons: 100 līdz 400 mg) ar mediāno ilgumu 7,2 gadi (diapazons: 0,1 līdz 12,7 gadi). Šī reģistra novērojošā rakstura dēļ hematoloģiskie, citoģenētiskie un molekulārie izvērtējuma dati no 23 iekļautajiem pacientiem bija pieejami attiecīgi 22, 9 un 17 . Konservatīvi pieņemot, ka pacienti, kuriem trūka datu, bija bez atbildes reakcijas, CHR novēroja attiecīgi 20/23 (87%) pacientiem, CcyR - 9/23 (39,1%) pacientiem un MR 11/23 (47,8%) pacientiem. Kad atbildes reakciju biežumu aprēķināja pacientiem, kuriem ir vismaz viens derīgs izvērtējums, CHR, CCyR un MR atbildes reakcijas biežums bija attiecīgi 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) un 11/17 (64,7%).

Turklāt vēl par 24 pacientiem ar MDS/MPD tika ziņots 13 publikācijās. 21 pacientu ārstēja ar 400 mg imatiniba dienā, bet trīs pacienti saņēma mazākas devas. Vienpadsmit pacientiem atklāja PDGFR gēnu pārkārtošanos, 9 no tiem tika panākta CHR un 1 pacientam – PHR. Šo pacientu vecums bija robežās no 2 līdz 79 gadiem. Nesen publicēta aktualizēta informācija par 6 no šiem 11 pacientiem liecina, ka visiem šiem pacientiem saglabājās citoģenētiska remisija (32 - 38 mēnešu periodā). Vēl šajā publikācijā sniegta informācija par ilgtermiņa novērošanas datiem 12 pacientiem ar MDS/MPD un PDGFR gēnu pārkārtošanos (5 pacienti no pētījuma B2225). Imatiniba lietošanas laika mediāna šiem pacientiem bija 47 mēneši (diapazonā no 24 dienām līdz 60 mēnešiem). 6 no šiem pacientiem novērošanas ilgums tagad jau pārsniedz 4 gadus. Vienpadsmit pacientiem novēroja strauju CHR; desmit pacientiem novēroja pilnīgu citoģenētisko patoloģiju izzušanu un saplūšanas transkripta samazināšanos vai izzušanu, nosakot ar RT-PCR. Hematoloģiskā un citoģenētiskā atbildes reakcija saglabājās attiecīgi vidēji 49 mēnešus (diapazons 19-60) un 47 mēnešus (diapazons 16-59). Kopējā dzīvildze pēc diagnozes noteikšanas ir 65 mēneši (diapazons 25 - 234). Imatiniba lietošana pacientiem bez ģenētiskas translokācijas kopumā nesniedza nekādu uzlabošanos.

Kontrolētu pētījumu pediatriskiem pacientiem ar MDS/MPD nav. Četrās publikācijas ziņots par pieciem (5) pacientiem ar MDS/MPD, kas saistīta ar PDGFR gēna pārkārtošanos. Šo pacientu vecums bija robežās no 3 mēnešiem līdz 4 gadiem, un lietotā imatiniba deva bija 50 mg dienā vai robežās no 92,5 līdz 340 mg/m² dienā. Visiem pacientiem tika panākta pilnīga hematoloģiska, citoģenētiska un/vai klīniska atbildes reakcija.

HES/HEL klīniskie pētījumi

Viens atklāts, daudzcentru, II fāzes klīniskais pētījums (pētījums B2225) tika veikts, lai novērtētu imatinibu dažādās pacientu grupās ar dzīvībai bīstamām slimībām, kas saistītas ar Abl, Kit vai PDGFR proteīnu tirozīnkināzēm. Šajā pētījumā 14 pacienti ar HES/HEL tika ārstēti ar 100 mg - 1000 mg imatiniba dienā. Vēl par 162 pacientiem ar HES/HEL ziņots 35 publicētajos gadījumu ziņojumos un ziņojumu sērijās, pacientiem saņemot 75 mg - 800 mg imatiniba dienā. Citoģenētiskās patoloģijas novērtēja 117 pacientiem no kopējās 176 pacientu grupas. 61 no šiem 117 pacientiem konstatēja FIP1L1-PDGFRα saplūšanas kināzi. Bez tam 3 citās publikācijās tika minēti četri HES pacienti ar pozitīvu FIP1L1-PDGFRα. Visiem 65 pacientiem ar pozitīvu FIP1L1-PDGFRα saplūšanas kināzi panāca CHR, kas saglabājās vairākus mēnešus (diapazons no 1+ līdz 44+ mēnešiem, izslēdzot no analīzes ziņojumu saņemšanas brīdī). Kā minēts jaunākajās publikācijās, 21 no šiem 65 pacientiem tika panākta arī pilnīga molekulāra remisija ar novērošanas laika mediānu 28 mēneši (diapazons 13 - 67 mēneši). Šo pacientu vecums bija robežās no 25 līdz 72 gadiem. Turklāt gadījumu ziņojumos pētnieki ziņoja arī par simptomu un citu ar orgānu disfunkciju saistītu traucējumu mazināšanos. Uzlabošanos novēroja sirds, nervu sistēmās, ādas/zemādas, elpošanas/krūškurvja/videnes, skeleta-muskuļu, saistaudu, asinsvadu un kuņģa-zarnu trakta orgānu sistēmās.

Kontrolētu pētījumu pediatriskiem pacientiem ar HES/HEL nav. Trijās publikācijas ziņots par trim (3) pacientiem ar HES un HEL, kas saistīta ar PDGFR gēna pārkārtošanos. Šo pacientu vecums bija robežās no 2 līdz 16 gadiem, un lietotā imatiniba deva bija 300 mg/m² dienā vai robežās no 200 līdz 400 mg dienā. Visiem pacientiem tika panākta pilnīga hematoloģiska atbildes reakcija, pilnīga citoģenētiska atbildes reakcija un/vai pilnīga molekulāra atbildes reakcija.

DFSP klīniskie pētījumi

Viens, atklāts, daudzcentru, II fāzes klīniskais pētījums (pētījums B2225) tika veikts, iesaistot 12 pacientus ar DFSP, kuri tika ārstēti ar 800 mg imatiniba dienā. DFSP pacientu vecums bija robežās no 23 līdz 75 gadiem; DFSP bija metastātiska, lokāli recidivējoša pēc sākotnējās ķirurģiskās rezekcijas un iekļaušanas brīdī pētījumā netika uzskatīta par piemērotu turpmākai rezektīvai ķirurģiskai ārstēšanai. Primārais efektivitātes pierādījums pacientiem pamatojās uz objektīvās atbildes reakcijas rādītājiem. No klīniskajā pētījumā iekļautajiem 12 pacientiem 9 pacientiem bija atbildes reakcija, 1 pacientam – pilnīga atbildes reakcija un 8 pacientiem – daļēja atbildes reakcija. Trīs pacienti no tiem, kuriem bija daļēja atbildes reakcija, turpmāk tika izārstēti ar ķirurģisku terapiju. Ārstēšanas ilguma mediāna pētījumā B2225 bija 6,2 mēneši, maksimālais ilgums bija 24,3 mēneši. Vēl par 6 DFSP pacientiem vecumā no 18 mēnešiem līdz 49 gadiem, kuri ārstēti ar imatinibu, ziņots 5 publicētos gadījumu aprakstos. Pieaugušie pacienti, par kuriem ziņots publicētajā literatūrā, tika ārstēti ar 400 mg (4 gadījumi) vai 800 mg (1 gadījums) imatiniba dienā. 5 pacientiem bija atbildes reakcija, 3 pacientiem – pilnīga atbildes reakcija un 2 pacientiem – daļēja atbildes reakcija. Ārstēšanas ilguma mediāna publicētajā literatūrā bija robežās no 4 nedēļām līdz pat vairāk nekā 20 mēnešiem. Gandrīz visiem pacientiem, kuriem bija atbildes reakcija uz imatinibu, novēroja translokāciju t(17:22)[(q22:q13)] vai tā gēna produktu.

Kontrolēti pētījumi pediatriskiem pacientiem ar DFSP nav veikti. Trijās publikācijās ziņots par pieciem (5) pacientiem ar DFSP un PDGFR gēnu pārkārtošanos. Šo pacientu vecums bija robežās no jaundzimušā līdz 14 gadiem, un lietotā imatiniba deva bija 50 mg dienā vai robežās no 400 līdz 520 mg/m² dienā. Visiem pacientiem tika panākta daļēja un/vai pilnīga atbildes reakcija.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Imatiniba farmakokinētika

Imatiniba farmakokinētika ir vērtēta devu diapazonā no 25 līdz 1000 mg. Farmakokinētiskais profils plazmā tika analizēts 1. dienā un 7. vai 28. dienā, kad zāļu koncentrācija plazmā ir sasniegusi līdzsvara koncentrāciju.

Uzsūkšanās

Imatiniba vidējā absolūtā biopieejamība ir 98 %. Pēc iekšķīgas devas lietošanas imatiniba plazmas AUC līmeņa mainība dažādiem pacientiem bija augsta. Lietojot imatinibu kopā ar augsta tauku satura maltīti, imatiniba uzsūkšanās ātrums nedaudz samazinājās (C_max samazinājās par 11 % un t_max pagarinājās par 1,5 h), nedaudz samazinoties AUC (7,4%), salīdzinot ar zāļu lietošanu tukšā dūšā. Iepriekšējas kuņģa-zarnu trakta operācijas ietekme uz zāļu uzsūkšanos nav pētīta.

Izkliede

Pamatojoties uz in vitro eksperimentiem, klīniski nozīmīgā koncentrācijā imatiniba saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām, galvenokārt ar albumīniem un alfa-skābajiem glikoproteīniem, bija aptuveni 95%, un mazākā mērā novērota saistīšanās ar lipoproteīniem.

Biotransformācija

Galvenais cilvēka organismā cirkulējošais metabolīts ir N-demetilētais piperazīna atvasinājums, kura aktivitāte in vitro ir līdzīga pamatsavienojuma aktivitātei. Šī metabolīta plazmas AUC ir tikai 16 % no imatiniba AUC. N-demetilētā metabolīta saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir līdzīga kā pamatsavienojumam.

Imatinibs un tā N-demetilētais metabolīts kopā nodrošina aptuveni 65 % cirkulējošās radioaktivitātes (AUC(0–48h)). Atlikušo cirkulējošo radioaktivitāti nodrošina daudzi mazākā daudzumā konstatējamie metabolīti.

In vitro pētījumu rezultāti liecina, ka CYP3A4 ir galvenais P450 enzīms, kas cilvēka organismā katalizē imatiniba biotransformāciju. No daudzām zālēm (acetaminofēns, aciklovīrs, allopurinols, amfotericīns, citarabīns, eritromicīns, flukonazols, hidroksiurīnviela, norfloksacīns, penicilīns V), ko varētu lietot vienlaicīgi, tikai eritromicīns (IC50 50 µM) un flukonazols (IC50 118 µM) spēj klīniski nozīmīgi inhibēt imatiniba metabolismu.

Pierādīts, ka in vitro imatinibs ir konkurējošs CYP2C9, CYP2D6 un CYP3A4/5 marķieru substrātu inhibitors. Cilvēka aknu mikrosomās K_i vērtības bija attiecīgi 27, 7,5 un 7,9 µmol/l. Imatiniba maksimālā koncentrācija pacientu plazmā ir 2 - 4 µml/l, tātad ir iespējama vienlaicīgi lietotu zāļu CYP2D6 un CYP3A4/5 mediētā metabolisma inhibīcija. Imatinibs neietekmē 5-fluoruracila biotransformāciju, bet konkurējošas CYP2C8 inhibīcijas rezultātā (K_i = 34,7 µM), inhibē paklitaksela metabolismu. Šī K_i vērtība ir daudz augstāka kā imatiniba paredzamā koncentrācija pacienta plazmā, tātad, vienlaicīgi lietojot 5-fluoruracilu vai paklitakselu, mijiedarbība nav sagaidāma.

Eliminācija

Pamatojoties uz savienojuma(-u) daudzumu pēc iekšķīgi lietotas ar ¹⁴C iezīmētas imatiniba devas, aptuveni 81 % devas 7 dienu laikā tika atklāts ar fēcēs (68 % devas) un urīnā (13 % devas). Neizmainīts imatinibs atbilst 25% devas (5% urīnā, 20% izkārnījumos), atlikusī daļa ir metabolīti.

Farmakokinētika plazmā

Veseliem brīvprātīgajiem pēc iekšķīgi lietotas devas t1/2 bija aptuveni 18 stundas, kas liecina, ka šīs zāles var lietot vienu reizi dienā. Pēc iekšķīgas devas lietošanas vidējā AUC palielināšanās bija lineāra un proporcionāla devas lielumam devu robežās no 25 mg līdz 1000 mg. Atkārtotu devu gadījumā imatiniba kinētika nemainījās, un, ja zāles lieto vienu reizi dienā, līdzsvara koncentrācijā zāļu akumulācija 1,5–2,5 kārtīga.

Populācijas farmakokinētika

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas datiem pacientiem ar HML, novērota neliela pacienta vecuma ietekme uz vielas izkliedes tilpumu (pacientiem > 65 gadu vecumā tas palielinās par 12%). Uzskata, ka šādām izmaiņām nav klīniskas nozīmes. Pacienta ķermeņa masas ietekme uz imatiniba klīrensu var izpausties tādējādi, ka pacientam, kura ķermeņa masa ir 50 kg, vidējais gaidāmais vielas klīrenss ir 8,5 l/h, turpretī pacientam, kura ķermeņa masa ir 100 kg, klīrenss var palielināties līdz 11,8 l/h. Uzskata, ka šīs izmaiņas nav pietiekami lielas, lai būtu nepieciešama devas pielāgošana atbilstoši pacienta ķermeņa masai. Pacienta dzimums neietekmē imatiniba kinētiku.

Farmakokinētika bērniem

Gan I fāzes, gan II fāzes pētījumos pediatriskiem pacientiem, tāpat kā pieaugušajiem, imatinibs pēc iekšķīgas lietošanas uzsūcās ātri. Bērniem lietotās devas 260 un 340 mg/m² dienā nodrošināja līdzīgu zāļu iedarbību, kādu pieaugušajiem nodrošina 400 mg un 600 mg imatiniba devas. Salīdzinot AUC_(0-24) 8. dienā un 1. dienā pēc devas 340 mg/m² dienā lietošanas un pēc atkārtotām devām, kas lietotas reizi dienā, atklāja 1,7-kārtīgu devas akumulāciju.

Pamatojoties uz apvienoto populācijas farmakokinētikas analīzi pediatriskiem pacientiem ar hematoloģiskiem traucējumiem (HML, Ph+ALL vai citiem hematoloģiskiem traucējumiem, ko ārstēja ar imatinibu), imatiniba klīrenss palielinās, palielinoties ķermeņa virsmas laukumam (body surface area - BSA). Koriģējot pēc BSA ietekmes, citi demogrāfiskie rādītāji, piemēram, vecums, ķermeņa masa un ķermeņa masas indekss, klīniski nozīmīgi neietekmēja imatiniba iedarbību. Analīzē apstiprināja, ka imatiniba iedarbība pediatriskiem pacientiem, kuri saņēma 260 mg/m² vienu reizi dienā (nepārsniedzot kopējo devu 400 mg vienu reizi dienā) vai devu 340 mg/m² vienu reizi dienā (nepārsniedzot kopējo devu 600 mg vienu reizi dienā), bija līdzīga pieaugušiem pacientiem novērotajai iedarbībai, ja lietoja 400 mg vai 600 mg imatiniba vienu reizi dienā.

Orgānu darbības traucējumi

Imatinibs un tā metabolīti neizdalās caur nierēm ievērojamā daudzumā. Uzskata, ka pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem iedarbība plazmā ir augstāka nekā pacientiem ar normālu nieru darbību. Šī palielināšanās ir aptuveni 1,5 - 2 kārtīga, kas atbilst par 1,5 reizēm palielinātam plazmas AGP, ar ko imatinibs cieši saistās. Iespējams, brīvā imatiniba klīrenss ir līdzīgs pacientiem ar nieru darbības traucējumiem un pacientiem ar normālu nieru darbību, jo izvadīšana caur nierēm ir mazāk nozīmīgs imatiniba izvadīšanas ceļš (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Lai gan farmakokinētiskās analīzes rezultāti liecināja, ka pastāv nozīmīgas atšķirības starp indivīdiem, imatiniba vidējā iedarbība pacientiem ar dažādas pakāpes aknu darbības traucējumiem nepalielinājās, salīdzinot ar pacientiem, kuriem ir normāla nieru darbība (skatīt 4.2., 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Imatiniba preklīniskais drošuma profils ir vērtēts žurkām, suņiem, pērtiķiem un trušiem.

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos žurkām, suņiem un pērtiķiem atklātas vieglas vai vidēji smagas hematoloģiskās izmaiņas žurkām, suņiem un pērtiķiem, vienlaikus ar izmaiņām kaulu smadzenēs žurkām un suņiem.

Žurkām un suņiem mērķa orgāns bija aknas. Abām dzīvnieku sugām novēroja nelielu vai vidēju transamināžu līmeņa paaugstināšanos un nelielu holesterīna, triglicerīdu, kopējo olbaltumvielu un albumīnu koncentrācijas pazemināšanos. Žurku aknās nav novērotas histopatoloģiska rakstura izmaiņas. Suņiem, kas zāles saņēma 2 nedēļas, novēroja spēcīgu toksisku ietekmi uz aknām, kas izpaudās kā aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās, aknu šūnu un žults ceļu nekroze, kā arī žults ceļu hiperplāzija.

Pērtiķiem, kas zāles saņēma 2 nedēļas, novēroja toksisku ietekmi uz nierēm, kas izpaudās kā fokāla mineralizācija, kā arī nieru kanāliņu paplašināšanās un tubulāra nefroze. Vairākiem šiem dzīvniekiem novēroja urīnvielas slāpekļa (blood urea nitrogen - BUN) un kreatinīna koncentrācijas paaugstināšanos asinīs. Žurkām 13 nedēļas ilgā pētījumā, lietojot ≥6 mg/kg lielas zāļu devas, novēroja nieru papillas un urīnpūšļa pārejas epitēlija hiperplāziju bez izmaiņām seruma vai urīna rādītājos. Ilgstoši lietojot imatinibu, tika novērots palielināts oportūnistisko infekciju rādītājs.

39 nedēļas ilgā pētījumā ar pērtiķiem, lietojot mazāko devu 15 mg/kg, kas kas ir aptuveni viena trešā daļa no maksimālās cilvēkam paredzētās devas (800 mg), kas aprēķināta pēc ķermeņa virsmas laukuma, netika noteikta deva, kuru lietojot nenovēro blakusparādības (NOAEL, no observed adverse effect level). Šiem dzīvniekiem terapijas sekas bija parastos apstākļos nomākto malārijas infekciju saasinājums.

Pārbaudot in vitro baktēriju šūnu testā (Ames tests), in vitro zīdītāju šūnu testā (peļu limfomas tests), kā arī in vivo žurku mikrokodoliņu testā, imatinibam nebija genotoksiskas ietekmes. Pozitīvi imatiniba genotoksicitātes rezultāti ir iegūti in vitro zīdītāju šūnu testā (Ķīnas kāmju olnīcu šūnu tests), pētot klastogenitāti (hromosomu aberācijas) metabolās aktivācijas apstākļos. Divi ražošanas procesā iegūtie starpprodukti, kas atrodas arī galaproduktā, ir mutagēni saskaņā ar Ames testa rezultātiem. Viens no šiem starpproduktiem pozitīvu mutagenitāti uzrāda arī peļu limfomas testā.

Fertilitātes pētījumā žurku tēviņiem, kuri pirms pārošanās 70 dienas saņēma 60 mg/kg imatiniba, devu, kas atbilst maksimālajai klīniskajā praksē izmantojamajai devai 800 mg dienā un ir aprēķināta pēc ķermeņa virsmas laukuma, samazinājās sēklinieku un to piedēkļu masa, kā arī kustīgo spermatozoīdu īpatsvars. Lietojot devu ≤ 20 mg/kg, šādas parādības nenovēroja. Arī suņiem, lietojot iekšķīgi imatiniba devu ≥ 30 mg/kg, novēroja vieglu vai vidēju spermatoģenēzes samazināšanos. Ja zāles 14 dienas pirms pārošanās un līdz pat 6. dienai pēc grūsnības iestāšanās ievadīja žurku mātītēm, ietekmi uz pārošanos vai grūsno žurku skaitu nenovēroja. Lietojot 60 mg/kg devu, žurku mātītēm bija būtiska pēcimplantācijas augļa bojāeja un dzīvo augļu skaita samazināšanās. Šīs parādības nenovēroja, lietojot ≤20 mg/kg devu.

Prenatālās un postnatālās attīstības pētījumā ar žurkām novēroja sarkanus izdalījumus no maksts grūsnības 14. dienā vai 15. dienā tajā dzīvnieku grupā, kas iekšķīgi saņēma 45 mg/kg dienā. Tādas pašas devas lietošanas gadījumā palielinājās arī nedzīvi dzimušu mazuļu, kā arī 0. vai 4. pēcdzemdību dienā mirušo mazuļu skaits. Pēcnācēju 1. paaudzē (F1), lietojot minēto devu, vidējā ķermeņa masa no dzimšanas līdz dzīvnieku nonāvēšanai un metienu skaits, kas sasniedza prepūcija separācijas kritērijus, nedaudz samazinājās. F1 paaudzes pēcnācējiem fertilitāte netika traucēta, lai gan, lietojot 45 mg/kg dienā, palielinājās (augļa) resorbcijas biežums un samazinājās dzīvo augļu skaits. Deva, kuru lietojot nenovēro ietekmi (NOEL – no observed effect level), dzīvnieku mātītēm un F1 paaudzes pēcnācējiem bija 15 mg/kg dienā (atbilst vienai ceturtajai daļai no maksimālās devas cilvēkam 800 mg).

Imatinibs bija teratogēns žurkām, ievadot to organoģenēzes laikā ≥100 mg/kg devās, kas aptuveni atbilst maksimālajai klīniskajai devai cilvēkam – 800 mg dienā, kas aprēķināta pēc ķermeņa virsmas laukuma. Teratogēnā iedarbība ietver eksencefāliju vai galvas smadzeņu trūci, iztrūkstošus/samazinātus frontālos un iztrūkstošus parietālos kaulus. Šādu iedarbību nenovēroja, lietojot devu ≤30 mg/kg.

Juvenīlās attīstības (no10 līdz 70 dienai pēc dzimšanas) toksikoloģijas pētījumā netika identificēti jauni mērķorgāni attiecībā uz jau zināmajiem mērķa orgāniem pieaugušajām žurkām. Juvenīlās toksikoloģijas pētījumā ietekmi uz augšanu, maksts atvēršanās un prepūcija separācijas aizkavēšanos novēroja apmēram 0,3 – 2 reizes lielākas iedarbības gadījumā nekā vidējā iedarbība pediatriskajā populācijā, lietojot maksimālo ieteicamo devu – 340 mg/m². Turklāt dzīvnieku mazuļu mirstību (aptuveni atšķiršanas laikā) novēroja apmēram 2 reizes lielākas iedarbības gadījumā nekā vidējā iedarbība pediatriskajā populācijā, lietojot maksimālo ieteicamo devu 340 mg/ m².

2 gadus ilgā kancerogenitātes pētījumā ar žurkām, kuras saņēma imatinibu 15, 30 un 60 mg/kg dienā, novēroja statistiski nozīmīgu dzīves ilguma samazināšanos tēviņiem, kuri saņēma 60 mg/kg dienā, un mātītēm, kuras saņēma ≥30 mg/kg dienā. Mirušo dzīvnieku histopatoloģiskā izmeklēšanā kā galvenie nāves cēloņi vai nonāvēšanas iemesli bija kardiomiopātija (abiem dzimumiem), hroniska progresējoša nefropātija (mātītēm) un prepūcija dziedzera papilomas. Neoplastisko izmaiņu mērķa orgāni bija nieres, urīnpūslis, urīnizvadkanāls, prepūcija un klitora dziedzeris, tievā zarna, epitēlijķermenīši, virsnieres un kuņģa daļa bez dziedzeriem.

Prepūcija/klitora dziedzera papilomu/karcinomu novēroja, lietojot devu 30 mg/kg dienā vai lielāku, kas aptuveni 0,5 vai 0,3 reizes pārsniedza iedarbību cilvēkam dienas laikā (pēc AUC), attiecīgi 400 mg dienā vai 800 mg dienā, un 0,4 reizes pārsniedza iedarbību bērniem un pusaudžiem dienas laikā (pēc AUC) – 340 mg/m² dienā. Deva, kuru lietojot nenovēroja iedarbību (NOEL – no observed effect level) bija 15 mg/kg dienā. Nieru adenomu/karcinomu, urīnpūšļa un urīnizvadkanāla papilomu, tievās zarnas adenokarcinomas, epitēlijķermenīšu adenomas, virsnieru serdes labdabīgus un ļaundabīgus audzējus un kuņģa daļas bez dziedzeriem papilomas/karcinomas novēroja, lietojot devu 60 mg/kg dienā, kas aptuveni 1,7 vai 1 reizi pārsniedz iedarbību cilvēkam dienas laikā (pēc AUC) – 400 mg dienā vai 800 mg dienā, un attiecīgi 1,2 reizes pārsniedz iedarbību bērniem un pusaudžiem dienas laikā (pēc AUC) - 340 mg/m² dienā. Deva, kuru lietojot nenovēroja iedarbību (NOEL – no observed effect level) bija 30 mg/kg dienā.

Šīs atrades mehānisms kancerogenitātes pētījumos ar žurkām un tās nozīme cilvēkiem pagaidām nav skaidri.

Neļaundabīgi bojājumi, kas iepriekšējos preklīniskajos pētījumos netika novēroti, bija saistīti ar sirds-asinsvadu sistēmu, aizkuņģa dziedzeri, endokrīnās sistēmas orgāniem un zobiem. Visnopietnākās izmaiņas ietvēra sirds hipertrofiju un dilatāciju, kas dažiem dzīvniekiem izraisīja sirds mazspējas pazīmes.

Aktīvā viela imatinibs rada vides risku ūdenstilpņu nogulsnēs dzīvojošiem organismiem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Mikrokristāliskā celuloze

Krospovidons (A tips)

Hipromeloze

Magnija stearāts

Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds

Tabletes apvalks

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Makrogols 4000

Talks

Hipromeloze

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

100 mg tabletes:

PVH/Al blisteri

PVH/PE/PVDH/Al blisteri

Iepakojumu lielums: 20, 30, 50, 60, 80, 90 un 120 tabletes.

400 mg tabletes:

PVH/PE/PVDH/Al blisteri

Iepakojumu lielums: 10, 30, 50, 60, 80 un 90 tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Sandoz d.d.

Verovškova 57

SI-1000 Ljubljana

Slovēnija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Imatinib Sandoz 100 mg apvalkotās tabletes: 15-0340

Imatinib Sandoz 400 mg apvalkotās tabletes: 15-0341

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2015. gada 22. decembris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

09/2018

Sandoz

Business use only

Page PAGE \* Arabic \* MERGEFORMAT 1 of NUMPAGES \* MERGEFORMAT 2

1.3.1 spc-label-pl - common-spc-100mg - 8

(NL/H/3318-3319/002 - Day 160 Responses)

20150825

IMATINIB MESYLATE 100 MG FILM-COATED TABLET

722-1008.00

SASKAŅOTS ZVA 10-01-2019

PAGE \* MERGEFORMAT 1

Sandoz

Business use only

Page PAGE \* Arabic \* MERGEFORMAT 1 of NUMPAGES \* MERGEFORMAT 2

1.3.1 spc-label-pl - common-spc-100mg - 8

(NL/H/3318-3319/002 - Day 160 Responses)

20150825

IMATINIB MESYLATE 100 MG FILM-COATED TABLET

722-1008.00