Imatinib Fresenius Kabi

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Imatinib Fresenius Kabi 100 mg apvalkotās tabletes

Imatinib Fresenius Kabi 400 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Imatinib Fresenius Kabi 100 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 100 mg imatiniba (Imatinibum) (imatiniba mesilāta veidā).

Imatinib Fresenius Kabi 400 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 400 mg imatiniba (Imatinibum) (imatiniba mesilāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Imatinib Fresenius Kabi 100 mg apvalkotās tabletes

Tumši dzeltenas līdz brūngani oranžas, apaļas apvalkotās tabletes ar diametru 10,1 mm (±5%), ar dalījuma līniju vienā pusē un „100” – otrā pusē. Tableti var sadalīt vienādās devās.

Imatinib Fresenius Kabi 400 mg apvalkotās tabletes

Tumši dzeltenas vai brūngani oranžas, ovālas formas apvalkotās tabletes, 21,6 mm garas un 10,6 mm platas (±5%), ar dalījuma līniju vienā pusē un „400”- otrā pusē. Tableti var sadalīt vienādās devās.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Imatinib Fresenius Kabi ir indicēts:

pediatriskiem pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu Filadelfijas hromosomas (bcr-abl) pozitīvu (Ph+) hronisku mieloleikozi (Chronic Myeloid Leukaemia- CML) un, kuriem pirmās izvēles terapijā kaulu smadzeņu transplantācija nav paredzēta;

pediatriskiem pacientiem ar Ph+ CML hroniskajā fāzē pēc neveiksmīgas terapijas ar interferonu alfa vai blastu krīzes akcelerācijas fāzē;

pieaugušajiem pacientiem ar Ph+ CML blastu krīzē;

pieaugušiem un pediatriskiem pacientiem ar nesen diagnosticētu Filadelfijas hromosomas pozitīvu akūtu limfoblastisku leikozi (Ph+ ALL), apvienojumā ar ķīmijterapiju;

pieaugušiem pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru Ph+ ALL monoterapijas veidā;

pieaugušiem pacientiem ar mielodisplastiskām/mieloproliferatīvām slimībām (MDS/MPD), kas saistītas ar trombocītu augšanas faktora receptoru (platelet-derived growth factor receptor - PDGFR) gēnu pārkārtošanos;

pieaugušiem pacientiem ar progresējošu hipereozinofīlisko sindromu (hypereosinophilic syndrome - HES) un/vai hronisku eozinofīlu leikozi (chronic eosinophilic leukaemia - CEL) ar FIP1L1-PDGFRα pārkārtošanos.

Imatiniba ietekme uz kaulu smadzeņu transplantācijas iznākumu nav noskaidrota.

Imatinibs ir indicēts:

pieaugušo pacientu ar Kit (CD 117) pozitīvu nerezecējamu un/vai metastazējušu ļaundabīgu stromas audzēju kuņģa – zarnu traktā (Gastrointestinal Stromal Tumor -GIST) ārstēšanai;

pieaugušo pacientu ar nozīmīgu recidīva risku pēc Kit (CD117)-pozitīva GIST rezekcijas adjuvantai ārstēšanai. Pacienti, kuriem ir zems vai ļoti zems recidīva risks, nedrīkst saņemt adjuvantu ārstēšanu;

pieaugušo pacientu ar nerezecējamu dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) un pieaugušo pacientu ar recidivējošu un/vai metastazējošu DFSP ārstēšanai, kam nav piemērojama ķirurģiska ārstēšana.

Imatiniba efektivitāti pieaugušajiem un pediatriskiem pacientiem pamato kopējās hematoloģiskās un šūnu veidošanās reakcijas pakāpe, kā arī dzīvildze bez CML progresijas, hematoloģiskā un citoģenētiskā atbildreakcijas pakāpe Ph+ ALL, MDS/MPD, hematoloģiskā atbildreakcijas pakāpe HES/CEL un objektīvas reakcijas pakāpe pieaugušiem pacientiem nerezecējama un/vai metastazējuša GIST un DFSP gadījumā, un dzīvildze bez adjuvanta GIST recidīva. Pieredze par Imatinib lietošanu pacientiem ar MDS/MPD, kas saistīta ar PDGFR gēnu pārkārtošanos ir ļoti ierobežota (skatīt 5.1. apakšpunktu). Nav kontrolētu pētījumu, kas pierādītu klīnisku ieguvumu vai lielāku dzīvildzi attiecībā uz šo slimību.

4.2. Devas un lietošanas veids

Terapija ir jāuzsāk ārstam, kuram ir pieredze pacientu ar attiecīgām hematoloģiskām ļaundabīgām slimībām un ļaundabīgām sarkomām ārstēšanā.

Imatinib Fresenius Kabi 100 mg apvalkotās tabletes

Ja jālieto citas devas, nevis 400 mg vai 800 mg devas (skatīt turpmākos ieteikumus par devām), ir pieejamas dalāmas 100 mg tabletes.

Imatinib Fresenius Kabi 400 mg apvalkotās tabletes

Ja deva ir 400 mg vai lielāka (skatīt turpmākos ieteikumus par devām), ir pieejamas 400 mg sadalāmas tabletes.

Ordinēto devu lieto iekšķīgi kopā ar ēdienu un lielu glāzi ūdens, lai mazinātu kuņģa-zarnu trakta kairinājuma risku. 400 mg un 600 mg devas jālieto vienu reizi dienā, bet 800 mg dienas deva jālieto pa 400 mg divreiz dienā, no rīta un vakarā.

Pacientiem, kuri nespēj norīt apvalkotās tabletes, tās atļauts šķīdināt glāzē ar negāzētu ūdeni vai ābolu sulu. Nepieciešamais tablešu skaits ar karoti jāiemaisa pietiekamā dzēriena tilpumā (aptuveni 50 ml 100 mg tabletei vai 200 ml 400 mg tabletei). Pēc pilnīgas tabletes(-šu) izšķīšanas iegūtā suspensija tūlīt jāizdzer.

Devas CML terapijai pieaugušiem pacientiem

Ieteicamā Imatinib Fresenius Kabi deva pieaugušiem pacientiem blastu krīzes gadījumā ir 600 mg/dienā. Blastu krīze tiek definēta kā blastu īpatsvars asinīs vai kaulu smadzenēs ≥30% vai ekstramedulārā slimība, izņemot hepatosplenomegāliju.

Terapijas ilgums: klīnisko pētījumu laikā Imatinib terapiju turpināja līdz slimības progresijai. Terapijas pārtraukšanas sekas pēc tam, kad panākta pilnīga citoģenētiska atbildes reakcija, nav noskaidrotas.

Iespēju palielināt devu no 600 mg līdz ne vairāk kā 800 mg (lieto pa 400 mg 2 reizes dienā) pacientiem blastu krīzes fāzē iespējams apsvērt gadījumā, ja nenovēro smagas nevēlamas blakusparādības vai smagu, ar leikozi nesaistītu neitropēniju vai trombocitopēniju šādos apstākļos: slimības progresija (jebkurā laikā), apmierinošu hematoloģisku reakciju neizdodas sasniegt pēc vismaz 3 mēnešus ilgas terapijas; citoģenētisku atbildes reakciju neizdodas sasniegt pēc 12 mēnešus ilgas terapijas; vai iepriekš sasniegtās hematoloģiskās un/vai citoģenētiskās atbildes reakcijas zudums. Ņemot vērā to, ka lietojot lielākas zāļu devas, var pieaugt nevēlamo blakusparādību biežums, pacienti pēc zāļu devas palielināšanas ir rūpīgi jākontrolē.

Devas CML terapijai bērniem

Devas bērniem jānosaka pamatojoties uz ķermeņa virsmas laukumu (mg/m²). Ieteicamā deva bērniem ar CML hroniskā un progresējošā fāzē ir 340 mg/m² dienā (nepārsniegt kopējo devu 800 mg). Devu var lietot vienu reizi dienā vai arī sadalīt divās lietošanas reizēs, vienu lieto no rīta, otru – vakarā. Pašlaik devu ieteikums pamatojas uz neliela pediatrisko pacientu skaita iegūtajiem datiem (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Pieredzes par bērnu vecumā līdz 2 gadiem ārstēšanu nav.

Devas palielināšanu no 340 mg/m² dienā līdz 570 mg/m² dienā (nepārsniedzot kopējo devu 800 mg) var apsvērt bērniem, kuriem nenovēro smagas nevēlamas blakusparādības vai smagu, ar leikozi nesaistītu neitropēniju vai trombocitopēniju šādos apstākļos: slimības progresēšana (jebkurā laikā), apmierinošu hematoloģisku atbildes reakciju neizdodas sasniegt pēc vismaz 3 mēnešus ilgas terapijas; citoģenētisku atbildes reakciju neizdodas sasniegt pēc 12 mēnešus ilgas terapijas; vai iepriekš sasniegtās hematoloģiskās un/vai citoģenētiskās atbildes reakcijas zudums. Ņemot vērā to, ka, lietojot lielākas zāļu devas, var pieaugt nevēlamo blakusparādību biežums, pacienti pēc zāļu devas palielināšanas ir rūpīgi jākontrolē.

Devas Ph+ ALL terapijai pieaugušiem pacientiem

Pieaugušiem pacientiem ar Ph+ ALL ieteicamā Imatinib deva ir 600 mg dienā. Hematoloģijas ekspertiem, lai nodrošinātu slimības kontroli, jānodrošina pacientu uzraudzība visās ārstēšanas fāzēs.

Terapijas režīms: pamatojoties uz iegūtajiem datiem, Imatinib Fresenius Kabi uzrādījis pietiekamu efektivitāti un drošību lietojot 600 mg/dienā devu kombinācijā ar ķīmijterapiju indukcijas fāzē, konsolidācijas un uzturošajās fāzēs (skatīt 5.1. apakšpunktu) pieaugušajiem ar no jauna diagnosticētu Ph+ALL. Terapijas ilgums ar Imatinib var atšķirties atkarībā no izvēlētās ārstēšanas programmas, bet kopumā ilgāka ārstēšana ar Imatinib devusi labākus rezultātus.

Pieaugušajiem ar recidivējošu vai refraktāru Ph+ALL Imatinib Fresenius Kabi monoterapija ar 600 mg/dienā devu ir droša, efektīva un var tikt pielietota līdz slimības progresijai.

Devas Ph+ ALL terapijai pediatrijas pacientiem

Devas bērniem jānosaka, ievērojot to ķermeņa virsmas laukumu (mg/m²). Bērniem ar Ph+ALL ir ieteicama attiecīgi 340 mg/m² liela zāļu dienas deva (nepārsniegt kopējo devu 600 mg).

Devas MDS/MPD terapijai

Pieaugušiem pacientiem ar MDS/MPD ieteicamā Imatinib deva ir 400 mg dienā.

Ārstēšanas ilgums: līdz šim vienīgajā veiktajā klīniskajā pētījumā, ārstēšana ar Imatinib tika turpināta līdz slimības progresijai (skatīt 5.1. apakšpunktu). Analīzes veikšanas brīdī mediānais ārstēšanas ilgums bija 47 mēneši (24 dienas - 60 mēneši).

Devas HES/CEL terapijai

Pieaugušiem pacientiem ar HES/CEL ieteicamā Imatinib Fresenius Kabi deva ir 100 mg dienā.

Šiem pacientiem var apsvērt devas palielināšanu no 100 mg līdz 400 mg, ja nav blakusparādību un novērtējums liecina par nepietiekamu atbildreakciju pret terapiju.

Ārstēšana jāturpina tik ilgi, kamēr pacientam novēro uzlabošanos.

Devas GIST terapijai

Pieaugušiem pacientiem ar ļaundabīgu nerezecējamu un/vai metastazējušu GIST ieteicamā imatiniba deva ir 400 mg dienā.

Datu apjoms par efektu, ko sniedz preparāta devas palielinājums no 400 mg līdz 600 mg vai 800 mg pacientiem, kam slimība progresē, lietojot zemāko devu, ir ierobežots (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Terapijas ilgums: klīnisko pētījumu laikā GIST slimniekiem terapiju turpināja līdz slimības progresijai. Laikā, kad tika analizēti iegūtie rezultāti, terapijas mediānais ilgums bija 7 mēneši (7 dienas līdz 13 mēneši). Terapijas pārtraukšanas ietekme pēc tam, kad ir panākta reakcija, nav noskaidrota.

Pieaugušiem pacientiem pēc GIST rezekcijas ieteicamā adjuvantas terapijas imatiniba deva ir 400 mg/dienā. Ārstēšanas optimālais ilgums nav noteikts. Klīniskajos pētījumos pierādītais ārstēšanas ilgums šai indikācijai ir 36 mēneši (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Devas DFSP terapijai

Pieaugušiem pacientiem ar DFSP ieteicamā Imatinib Fresenius Kabi deva ir 800 mg dienā.

Devas pielāgošana nevēlamu blakusparādību gadījumā

Nehematoloģiskas nevēlamas blakusparādības

Ja Imatinib Fresenius Kabi lietošanas laikā attīstās smagas nehematoloģiska rakstura blakusparādības, terapija ir jāatliek, līdz parādību simptomi izzūd. Pēc tam, atkarībā no blakusparādību sākotnējā smaguma, terapiju var atsākt.

Ja bilirubīna koncentrācija vairāk kā 3 reizes pārsniedz augšējo normas robežu (Upper Limit of Normal – ULN jeb ANR) vai aknu transamināzes >5 reizes pārsniedz ANR, Imatinib Fresenius Kabi lietošana ir jāatliek, līdz bilirubīna līmenis atjaunojas līdz <1,5 ANR, bet transamināžu līmenis atjaunojas līdz <2,5 ANR. Pēc tam terapiju var atsākt, samazinot Imatinib Fresenius Kabi dienas devu. Pieaugušajiem deva ir jāsamazina no 400 mg līdz 300 mg dienā, vai no 600 mg līdz 400 mg dienā, vai no 800 mg līdz 600 mg dienā, bet bērniem – no 340 mg/m² līdz 260 mg/m² dienā.

Hematoloģiskas nevēlamas blakusparādības

Smagas neitropēnijas vai trombocitopēnijas gadījumā ir ieteicams samazināt zāļu devu vai pārtraukt terapiju, kā norādīts turpmāk tabulā.

Devas pielāgošana neitropēnijas vai trombocitopēnijas gadījumā:

HES/CEL (sākotnējā deva 100 mg)

ANC <1,0 x 109/l un/vai trombocītu daudzums <50 x 109/l

1. Imatinib Fresenius Kabi lietošanu pārtrauc, līdz ANC ≥1,5 x 109/l un trombocītu daudzums ≥75 x 109/l.

2. Terapiju turpina ar Imatinib Fresenius Kabi iepriekšējo devu (kādu lietoja pirms smagas blakusparādības rašanās).

MDS/MPD un GIST (sākotnējā deva – 400 mg) HES/CEL

(deva 400 mg)

ANC <1,0 x 109/l un/vai trombocītu daudzums <50 x 109/l

1. Imatinib Fresenius Kabi lietošanu pārtrauc, līdz ANC >1,5 x 109/l un trombocītu daudzums >75 x 109/l.

2. Terapiju turpina ar Imatinib Fresenius Kabi iepriekšējo devu (kādu lietoja pirms smagas blakusparādības rašanās).

3. Gadījumā, ja recidivē ANC <1,0 x 109/l un trombocītu daudzums <50 x 109/l, atkārto p. 1. un terapiju turpina ar samazinātu, 300 mg lielu Imatinib Fresenius Kabi devu.

CML hroniskā fāze pediatriskiem pacientiem (deva 340 mg/m²)

ANC <1,0 x 10⁹/l un/vai trombocīti <50 x 10⁹/l.

1. Imatinib Fresenius Kabi lietošanu pārtrauc līdz ANC ≥1,5 x 10⁹/l un trombocīti≥75 x 10⁹/l.

2. Terapiju atsāk ar Imatinib Fresenius Kabi iepriekšējo devu (t.i., kādu lietoja pirms smagās blakusparādības ).

3. Gadījumā, ja recidivē ANC <1,0 x 10⁹/l un/vai trombocīti <50 x 10⁹/l, atkārtot 1. soli un terapiju atsākt ar samazinātu Imatinib Fresenius Kabi devu 260 mg/m².

CML blastu krīze un Ph+ ALL (sākotnējā deva – 600 mg)

^aANC <0,5 x 10⁹/l un/vai trombocīti <10 x 10⁹/l

1. Pārbauda, vai citopēnija nav saistīta ar leikozi (kaulu smadzeņu aspirāts vai biopsija).

2. Ja citopēnija nav saistīta ar leikozi, Imatinib Fresenius Kabi devu samazina līdz 400 mg.

3. Ja citopēnija saglabājas 2 nedēļas, devu samazina vēl vairāk – līdz 300 mg.

4. Ja citopēnija saglabājas 4 nedēļas un joprojām nav saistīta ar leikozi, Imatinib Fresenius Kabi lietošanu pārtrauc, līdz ANC ≥1 x 10⁹/l un trombocīti ≥20 x 10⁹/l. Pēc tam terapiju atsāk ar 300 mg.

CML akcelerācijas fāze un blastu krīze pediatriskiem pacientiem (sākotnējā deva - 340 mg/m²)

^aANC <0,5 x 10⁹/l

un/vai trombocīti <10 x 10⁹/l

1. Pārbauda, vai citopēnija nav saistīta ar leikozi (kaulu smadzeņu aspirāts vai biopsija).

2. Ja citopēnija nav saistīta ar leikozi, Imatinib Fresenius Kabi devu samazina līdz 260 mg/m².

3. Ja citopēnija saglabājas 2 nedēļas, devu samazina vēl vairāk – līdz 200 mg/m².

4. Ja citopēnija saglabājas 4 nedēļas un joprojām nav saistīta ar leikozi, Imatinib Fresenius Kabi lietošanu pārtrauc, līdz ANC ≥1 x 10⁹/l un trombocīti ≥20 x 10⁹/l. Pēc tam terapiju atsāk ar 200 mg/m².

DFSP

(sākumdeva 800 mg)

ANC <1,0 x 109/l un/vai trombocīti <50 x 109/l

1. Pārtraukt Imatinib Fresenius Kabi terapiju, līdz ANC ≥1,5 x 10⁹/l un trombocīti ≥75 x 10⁹/l.

2. Atsākt ārstēšanu ar Imatinib Fresenius Kabi 600 mg

devā.

3. Ja ANC atkal ir <1,0 x 10⁹/l un/vai trombocīti <50 x 10⁹/l, atkārtojiet 1. punktu un atsāciet terapiju ar mazāku Imatinib Fresenius Kabi devu - 400 mg.

ANC = absolūtais neitrofilo leikocītu skaits.

^a iestājas pēc ne mazāk kā 1 mēnesi ilgas terapijas,

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija: nav pieredzes par lietošanu bērniem ar CML līdz 2 gadu vecumam un ar Ph+ALL līdz 1 gada vecumam (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pieredze lietošanai bērniem ar MDS/MPD, DFSP, GIST un HES/CEL ir ļoti ierobežota.

Imatiniba drošums un efektivitāte, lietojot bērniem ar MDS/MPD, DFSP, GIST un HES/CEL vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta klīniskajos pētījumos. Pašlaik pieejamie publicētie dati aprakstīti 5.1. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām sniegt nevar.

Aknu mazspēja: imatinibs galvenokārt metabolizējas aknās. Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem jālieto mazākā ieteicamā deva 400 mg dienā. Ja nav pietiekamas panesamības, devu var samazināt (skatīt 4.4., 4.8. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumu klasifikācija:

Aknu darbības traucējumi

Aknu funkcionālie testi

Viegli

Kopējais bilirubīns: = 1,5 ANR

ASAT: >ANR (var būt normāls vai <ANR, ja kopējā bilirubīna līmenis ir >ANR)

Vidēji smagi

Kopējais bilirubīns: >1,5–3,0 ANR

ASAT: jebkāds

Smagi

Kopējais bilirubīns: >3–10 ANR

ASAT: jebkāds

ANR = augšējā normas robeža iestādē.

ASAT = aspartāta aminotransferāze.

Nieru mazspēja: Pacientiem ar nieru disfunkciju vai kuriem tiek veikta dialīze, par sākumdevu jālieto minimālā ieteicamā deva 400 mg dienā. Tomēr šiem pacientiem jāievēro piesardzība. Devu var mazināt, ja rodas blakusparādības. Ja panesamība ir laba, devu nepietiekamas efektivitātes gadījumā var palielināt (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki: specifiski imatiniba farmakokinētikas pētījumi gados vecākiem cilvēkiem nav veikti. Klīniskos pētījumos, kuros tika iekļauti vairāk nekā 20% pacientu vecumā no 65 gadiem, nozīmīgas imatiniba farmakokinētikas izmaiņas, kas saistītas ar pacienta vecumu, netika konstatētas. Speciāli ieteikumi par devām gados vecākiem cilvēkiem nav nepieciešami.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ja imatinibu ordinē kopā ar citām zālēm, ir iespējama mijiedarbība. Lietojot imatinibu kopā ar proteāzes inhibitoriem, azola grupas pretsēnīšu līdzekļiem, noteiktiem makrolīdu grupas līdzekļiem (skatīt 4.5. apakšpunktu), CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitisku indeksu (piemēram, ciklosporīnu, pimozīdu, takrolimu, sirolimu, ergotamīnu, diergotamīnu, fentanilu, alfentanilu, terfenadīnu, bortezomibu, docetakselu, hinidīnu) vai varfarīnu un citiem kumarīna atvasinājumiem, jāievēro piesardzība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vienlaicīga imatiniba un zāļu, kas inducē CYP3A4 (piemēram, deksametazona, fenitoīna, karbamazepīna, rifampicīna, fenobarbitāla, Hypericum perforatum, kas zināma arī kā divšķautņu asinszāle, preparātu) lietošana var būtiski samazināt imatiniba iedarbību un, iespējams, paaugstināt terapeitiskas neveiksmes risku. Tādēļ ir jāizvairās no vienlaicīgas spēcīgu CYP3A4 induktoru un imatiniba lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Hipotireoze

Pacientiem, kuriem veikta tireoīdektomija, un kas saņem levotiroksīna aizstājterapiju imatiniba terapijas laikā, ziņots par klīniskiem hipotireozes gadījumiem (skatīt 4.5. apakšpunktu). Šiem pacientiem rūpīgi jākontrolē vairogdziedzeri stimulējošā hormona (TSH - thyroid-stimulating hormone) līmenis.

Hepatotoksicitāte

Imatiniba metabolisms galvenokārt notiek aknās, un tikai 13% devas izdalās caur nierēm. Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (viegliem, vidēji smagiem vai smagiem) rūpīgi jākontrolē perifērā asinsaina un aknu enzīmu līmenis (skatīt 4.2., 4.8. un 5.2. apakšpunktu). Jāņem vērā, ka pacientiem ar GIST (Gastrointestinal Stromal Tumor – GIST) var būt metastāzes aknās, kas var izraisīt aknu darbības traucējumus.

Saistībā ar imatiniba lietošanu saņemti ziņojumi par aknu bojājumiem, tai skaitā aknu mazspēju un aknu nekrozi. Imatinibu kombinējot ar lielu devu ķīmijterapijas shēmām, konstatēts palielināts smagu aknu reakciju skaits. Rūpīgi jākontrolē aknu funkcija gadījumos, kad imatinibs tiek kombinēts ar ķīmijterapijas shēmām, kas, kā zināms, arī saistītas ar aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

B hepatīta reaktivācija

Pēc tam, kad pacienti, kuri ir hroniski B hepatīta vīrusa nēsātāji, bija lietojuši Brc-Abl tirozīnkināzes inhibitorus, novēroja šā vīrusa reaktivāciju. Dažos gadījumos iestājās akūta aknu mazspēja vai fulminants hepatīts, kura dēļ bija jāveic aknu transplantācija, vai iznākums bija letāls.

Pirms uzsākt ārstēšanu ar imatinibu, pacienti jātestē uz BHV infekciju. Pacientiem ar pozitīvu B hepatīta vīrusa seroloģiju (tajā skaitā pacientiem ar aktīvu slimību) pirms ārstēšanas uzsākšanas un pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā BHV infekcijas tests ir pozitīvs, jākonsultējas ar aknu slimību un B hepatīta vīrusa ārstēšanas speciālistiem. Terapijas laikā un vairākus mēnešus pēc terapijas beigšanas BHV nēsātāji, kuriem nepieciešama ārstēšana ar imatinibu, rūpīgi jānovēro, vai nerodas aktīvas BHV infekcijas pazīmes un simptomi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Šķidruma aizture

Aptuveni 2,5% pacientu ar pirmreizēji diagnosticētu CML, kas lieto imatinibu, ir ziņots par smagu šķidruma aizturi (izsvīdums pleirā, tūska, plaušu tūska, ascīts, virspusēja tūska). Tādēļ ir ļoti ieteicams regulāri kontrolēt pacienta svaru. Negaidīts, straujš pacienta ķermeņa masas pieaugums ir rūpīgi jāizmeklē un, ja nepieciešams, jāordinē piemēroti uzturoši un terapeitiski pasākumi. Klīniskos pētījumos šīs blakusparādības biežāk novēroja gados vecākiem cilvēkiem, kā arī pacientiem ar sirds slimību anamnēzē. Tādēļ, ārstējot pacientus ar sirds darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība.

Pacienti ar sirds slimību

Pacieti ar sirds slimību, sirds mazspējas riska faktoriem vai nieru mazspēju anamnēzē ir rūpīgi jānovēro, un ikviens pacients ar sirds vai nieru mazspēju saistītām pazīmēm vai simptomiem ir jāizmeklē un jāārstē.

Pacientiem ar hipereozinofīlijas sindromu (HES) ar slēptu HES šūnu infiltrāciju miokardā bijuši atsevišķi kardiogēnā šoka/kreisā kambara disfunkcijas gadījumi, kas saistīti ar HES šūnu degranulāciju, uzsākot terapiju ar imatinibu. Ziņots, ka šis stāvoklis bija atgriezenisks, kad tika ordinēti sistēmiskie steroīdi, asinsriti nodrošinoši pasākumi un uz laiku tika pārtraukta imatiniba lietošana. Tā kā saistībā ar imatiniba lietošanu saņemti retāki blakusparādību ziņojumi par sirdsdarbības traucējumiem, pirms imatiniba lietošanas HES/hroniskas eozinofīlās leikozes (CEL) pacientiem nepieciešams rūpīgi izvērtēt imatiniba terapijas ieguvuma/riska attiecību.

Mielodisplastiskas/mieloproliferatīvas slimības ar PDGFR gēnu pārkārtošanos var būt saistītas ar augstu eozinofilo leikocītu līmeni. Tāpēc pacientiem ar HES/CEL un pacientiem ar mielodisplastisku/mieloproliferatīvu slimību (MDS/MPD), kas saistīta ar augstu eozinofilo leikocītu līmeni, pirms imatiniba lietošanas apsverama konsultācija pie kardioloģijas speciālista, ehokardiogrammas veikšana un troponīna noteikšana serumā. Ja kādā no šiem izmeklējumiem ir novirzes, ārstēšanas sākumā apsverama kardioloģijas speciālista uzraudzība un profilaktiska sistēmisko steroīdu (1-2 mg/kg) lietošana vienu vai divas nedēļas vienlaikus ar imatinibu.

Kuņģa-zarnu trakta asiņošana

Klīniskā pētījumā pacientiem ar nerezecējamu un/vai metastātisku GIST tika ziņots gan par kuņģa-zarnu trakta, gan audzēja asiņošanu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pamatojoties uz pieejamiem datiem, predisponējoši faktori (piemēram, audzēja lielums un lokalizācija vai asins koagulācijas traucējumi), kas paaugstina jebkāda veida asiņošanas risku GIST pacientiem, netika konstatēti. Tā kā palielināts asinsvadu daudzums audos un nosliece uz asiņošanu ir daļa no GIST klīniskās gaitas, visiem pacientiem ir jāpiemēro standarta pieeja un procedūras asiņošanas kontrolei un terapijai.

Turklāt pacientiem ar CML, ALL un citām slimībām (skatīt 4.8. apakšpunktu) pēcreģistrācijas periodā ziņots par kuņģa antrālo vaskulāro ektāziju (GAVE – gastric antral vascular ectasia) – retu kuņģa-zarnu trakta asiņošanas iemeslu. Nepieciešamības gadījumā var apsvērt ārstēšanas ar imatinibu pārtraukšanu.

Audzēja sabrukšanas sindroms

Saistībā ar iespējamu audzēja sabrukšanas sindroma (ASS) rašanos, pirms imatiniba terapijas uzsākšanas ieteicams koriģēt klīniski nozīmīgu dehidratāciju un ārstēt augstu urīnskābes līmeni asinīs (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Fototoksicitāte

Ar imatiniba terapiju saistītas fototoksicitātes riska dēļ jāizvairās no tiešu saules staru iedarbības vai tā jāsamazina. Pacienti jāinstruē lietot tādus līdzekļus kā aizsargapģērbs un saules aizsargkrēms ar augstu saules aizsargfaktoru (Sun Protection Factor – SPF).

Trombotiska mikroangiopātija

Bcr-Abl tirozīnkināzes inhibitoru (TKIs) lietošana saistīta ar trombotisku mikroangiopātiju (TMA), tajā skaitā individuālu gadījumu ziņojumiem par imatinibu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja pacientam, kurš lieto imatinibu, rodas laboratoratoriskas vai klīniskas atrades, kas sasitītas ar TMA, ārstēšana ir jāpārtrauc un rūpīgi jāizvērtē TMA, tajā skaitā nosakot ADAMTS13 aktivitāti un anti-ADAMTS13 antivielas. Ja anti-ADAMTS13 antivielu līmenis ir paaugstināts kombinācijā ar zemu ADAMTS13 aktivitāti, ārstēšanu ar imatinibu nedrīkst turpināt.

Laboratoriskie izmeklējumi

Imatiniba terapijas laikā regulāri jākontrolē pilna asinsaina. CML pacientu ārstēšana ar imatinibu ir saistīta ar neitropēniju un trombocitopēniju. Tomēr, šķiet, ka šīs citopēnijas ir saistītas ar ārstējamās slimības stadiju un tās novēro biežāk pacientiem ar CML akcelerācijas fāzē vai blastu krīzes laikā, salīdzinot ar pacientiem, kuriem CML ir hroniskā fāzē. Imatiniba terapiju var pārtraukt vai samazināt zāļu devu atbilstoši ieteikumiem 4.2. apakšpunktā.

Pacientiem, kuri saņem imatinibu, regulāri jākontrolē aknu funkcija (transamināzes, bilirubīns un sārmainā fosfatāze).

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem imatiniba koncentrācija plazmā ir augstāka nekā pacientiem ar normālu nieru darbību, iespējams, sakarā ar paaugstināto alfa skābā glikoproteīna (AGP) - olbaltumvielas, kas saista imatinibu, līmeni plazmā šiem pacientiem. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem jālieto mazākā sākuma deva. Pacietiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem ārstēšanā jāievēro piesardzība. Devu var samazināt, ja rodas nepanesība (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Ilgtermiņa ārstēšana ar imatinibu var būt saistīta ar klīniski nozīmīgām nieru funkciju izmaiņām. Tādēļ nieru darbība ir jāizvērtē pirms terapijas ar imatinibu uzsākšanas un rūpīgi jākontrolē terapijas laikā, īpašu uzmanību veltot pacientiem ar nieru darbības traucējumu riska faktoriem. Ja tiek novēroti nieru darbības traucējumi, jāveic atbilstoši pasākumi un jānozīmē ārstēšana saskaņā ar standarta ārstēšanas vadlīnijām.

Pediatriskā populācija

Saņemti ziņojumi par augšanas aizturi bērniem un pirms pusaudžu vecuma bērniem, kurus ārstēja ar imatinibu. Novērošanas pētījumā pediatriskā populācijā ar CML pēc 12 un 24 ārstēšanas mēnešiem ziņoja par auguma standartnovirzes vērtības mediānas statistiski būtisku samazināšanos (bet klīniskā nozīme nav skaidra) divām mazām apakšgrupām neatkarīgi no pubertātes statusa un dzimuma. Ārstēšanas laikā ar Imatinib Fresenius Kabi ieteicama regulāra bērna augšanas kontrole (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Aktīvās vielas, kas var paaugstināt imatiniba koncentrāciju plazmā

Vielas, kas inhibē citohroma P450 izoenzīma CYP3A4 aktivitāti (piemēram, proteāzes inhibitori, piemēram, indinavīrs, lopinavīrs/ritonavīrs, ritonavīrs, sahinavīrs, telaprevīrs, nelfinavīrs, boceprevīrs; azola grupas pretsēnīšu līdzekļi, tai skaitā ketokonazols, itrakonazols, posakonazols, vorikonazols; noteikti makrolīdu grupas līdzekļi, piemēram, eritromicīns, klaritromicīns un telitromicīns), var samazināt imatiniba metabolismu un paaugstināt tā koncentrāciju. Veseliem cilvēkiem, ja imatinibu lietoja vienlaicīgi ar vienu ketokonazola devu (CYP3A4 inhibitors), novēroja nozīmīgu tā iedarbības pastiprināšanos (vidējās C_max un AUC vērtības palielinājās attiecīgi par 26% un 40%). Vienlaicīgi ordinējot imatinibu un CYP3A4 grupas enzīmu inhibitorus, ir jāievēro piesardzība.

Aktīvās vielas, kas var samazināt imatiniba koncentrāciju plazmā

Vielas, kas inducē CYP3A4 aktivitāti (piemēram, deksametazons, fenitoīns, karbamazepīns, rifampicīns, fenobarbitāls, fosfenitoīns, primidons vai Hypericum perforatum, zināms arī kā divšķautņu asinszāle), var ievērojami samazināt imatiniba iedarbību un, iespējams, paaugstināt terapeitiskas neveiksmes risku. Pēc iepriekšējas vairākkārtēju 600 mg rifampicīna devu lietošanas, kam sekoja viena 400 mg imatiniba deva, C_max un AUC(0-∞) samazinājās attiecīgi par 54% un 74%, salīdzinot ar rādītājiem, kas novēroti, lietojot rifampicīnu. Līdzīgi rezultāti tika novēroti pacientiem ar ļaundabīgu gliomu, kuri imatiniba terapijas laikā saņēma enzīmus indicējošus pretepilepsijas līdzekļus (EIPEL), piemēram, karbamazepīnu, oksakarbazepīnu un fenitoīnu. Imatiniba plazmas AUC samazinājās par 73%, salīdzinot ar pacientiem, kas nelietoja EIPEL. Vienlaicīga imatiniba un rifampicīna vai citu spēcīgu CYP3A4 induktoru lietošana nav vēlama.

Aktīvās vielas, kuru koncentrāciju plazmā imatinibs var mainīt

Imatinibs attiecīgi 2 un 3,5 reizes palielina simvastatīna (CYP3A4 substrāts) vidējo C_max un AUC, kas liecina, ka imatinibs inhibē CYP3A4. Tādēļ, vienlaicīgi lietojot imatinibu un CYP3A4 substrātus ar šauru terapeitiskās darbības indeksu (piemēram, ciklosporīnu, pimozīdu, takrolimu, sirolimu, ergotamīnu, diergotamīnu, fentanilu, alfentanilu, terfenadīnu, bortezomibu, docetakselu un hinidīnu), ieteicams ievērot piesardzību. Imatinibs var paaugstināt citu CYP3A4 metabolizēto zāļu (piemēram, triazol-benzodiazepīnu, dihidropiridīna grupas kalcija kanālu blokatoru, dažu HMG–CoA reduktāzes inhibitoru, t.i., statīnu u.c.) koncentrāciju plazmā.

Tā kā ir zināms par pastāvošu paaugstināto asiņošanas risku sakarā ar imatiniba lietošanu (piemēram, hemorāģija), pacientiem, kam nepieciešami antikoagulanti, ir jāievada mazmolekulārais vai standarta heparīns, nevis kumarīna atvasinājumi, piemēram, varfarīns.

In vitro imatinibs koncentrācijā, kas līdzīga tām, kas ietekmē CYP3A4 aktivitāti, inhibē citohroma P450 izoenzīmu CYP2D6. Lietojot imatiniba 400 mg devu divas reizes dienā, novēroja CYP2D6 mediētā metoprolola metabolisma nomākumu, kur metoprolola C_max un AUC paaugstinājās par aptuveni 23% (90% TI [1,16-1,30]). Lietojot imatinibu kombinācijā ar CYP2D6 substrātiem, devas pielāgošana nav nepieciešama, tomēr ieteicams ievērot piesardzību, lietojot CYP2D6 substrātus ar šauru terapeitiskās darbības indeksu, piemēram, metoprololu. Pacientiem, kuri lieto metoprololu, jāapsver iespēja nodrošināt klīnisko uzraudzību.

In vitro imatinibs inhibē paracetamola O-glikuronidāciju ar K_i vērtību 58,5 mikromol/l. Šī inhibīcija nav novērota in vivo pēc 400 mg imatiniba un 1000 mg paracetamola lietošanas. Lielākas imatiniba un paracetamola devas nav pētītas.

Tādēļ, lietojot vienlaikus imatinibu un paracetamolu lielās devās, jāievēro piesardzība.

Pacientiem, kuriem veikta tireoīdektomija un kuri saņem levotiroksīnu vienlaikus ar imatinibu, levotiroksīna līmenis plazmā var pazemināties (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tādēļ ieteicams ievērot piesardzību. Tomēr novērotās mijiedarbības mehānisms pašreiz nav zināms.

Klīniskā pieredze par imatiniba lietošanu kombinācijā ar ķīmijterapiju (skatīt 5.1. apakšpunktu) pacientiem ar Ph+ ALL ir pieejama, bet imatiniba un ķīmijterapijas shēmu zāļu-zāļu mijiedarbība nav pilnībā noskaidrota. Var pastiprināties imatiniba izraisītās blakusparādības, piemēram, hepatotoksicitāte, mielosupresija un citas, kā arī ir ziņots, ka vienlaicīga lietošana ar L-asparagināzi var būt saistīta ar palielinātu hepatotoksicitāti (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tādēļ, lietojot imatinibu kombinācijā, jāievēro īpaša piesardzība.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā jāiesaka izmantot efektīvu kontracepcijas metodi.

Grūtniecība

Dati par imatiniba lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Pēcreģistrācijas periodā ir bijuši ziņojumi par spontāniem abortiem un iedzimtiem defektiem jaundzimušajiem sievietēm, kuras lietojušas imatinibu. Tomēr pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu) un potenciālais risks auglim nav zināms. Imatinibu grūtniecības laikā lietot nedrīkst, ja vien tas nav absolūti nepieciešams. Ja to lieto grūtniecības laikā, paciente ir jāinformē par potenciālo risku auglim.

Barošana ar krūti

Informācija par imatiniba izdalīšanos cilvēka pienā ir ierobežota. Pētījumos divām sievietēm, kuras baroja bērnus ar krūti, konstatēts, ka gan imatinibs, gan tā aktīvais metabolīts var izdalīties cilvēka pienā. Pētījumā vienai pacientei noteikts, ka imatiniba un tā metabolīta koncentrācijas mātes pienā un plazmā attiecība bija attiecīgi 0,5 un 0,9, kas liecina, ka imatiniba metabolīts pārsvarā izdalās mātes pienā. Ņemot vērā imatiniba un tā metabolīta kopējo koncentrāciju un zīdaiņa dienā uzņemto maksimālo piena daudzumu, sagaidāmā kopējā zāļu iedarbība būs zema (~10% terapeitiskās devas). Tomēr, tā kā nav zināma nelielu imatiniba devu iedarbība zīdaiņiem, sievietes, kuras lieto imatinibu, nedrīkst barot bērnu ar krūti.

Fertilitāte

Neklīniskajos pētījumos nekonstatēja ietekmi uz žurku tēviņu un mātīšu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nav veikti pētījumi ar pacientiem, kuri saņēma imatinibu, un nav izvērtēta tā ietekme uz fertilitāti un gametoģenēzi. Ārstēšanas laikā ar imatinibu pacientiem, kuriem ir bažas par savu fertilitāti, jākonsultējas ar ārstu.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pacienti ir jābrīdina, ka imatiniba terapijas laikā ir iespējamas nevēlamas blakusparādības, piemēram, reibonis, neskaidra redze vai miegainība. Tādēļ, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, ir ieteicams ievērot piesardzību.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Pacientiem ar progresējošām ļaundabīgām slimībām ir iespējami dažādi neskaidras izcelsmes medicīniski stāvokļi, kuru dēļ sakarā ar pamatslimības simptomu dažādību, tās progresēšanu un vairāku zāļu vienlaicīgu lietošanu ir grūti novērtēt nevēlamo blakusparādību cēloņus.

CML klīniskajos pētījumos 2,4% pacientu ar pirmreizēju diagnozi, 4% pacientu slimības vēlīnajā hroniskajā fāzē pēc neveiksmīgas interferona terapijas, 4% pacientu akcelerācijas fāzē pēc neveiksmīgas interferona terapijas un 5% pacientu blastu krīzes laikā pēc neveiksmīgas interferona terapijas pārtrauca zāļu lietošanu sakarā ar zāļu izraisītām nevēlamām blakusparādībām. GIST pētījumā 4% pacientu pārtrauca zāļu lietošanu sakarā ar zāļu izraisītām nevēlamām blakusparādībām.

Visu indikāciju gadījumā novērotās nevēlamās blakusparādības, ar diviem izņēmumiem, bija līdzīgas. Salīdzinot ar GIST pacientiem, CML gadījumā biežāk novēroja mielosupresiju, kas, iespējams, ir saistīta ar pamatslimību. Pētījumā pacientiem ar nerezecējamu un/vai metastātisku GIST, 7 (5%) pacientiem novēroja 3./4. smaguma pakāpes, (pēc vispārējiem toksicitātes kritērijiem) asiņošanu kuņģa-zarnu traktā (3 pacientiem), 3 pacientiem – audzēja asiņošanu, un 1 pacientam – abas blakusparādības. Audzēji kuņģa-zarnu traktā var būt kuņģa-zarnu trakta asiņošanas cēlonis (skatīt 4.4. apakšpunktu). Asiņošana kuņģa-zarnu traktā un audzēja asiņošana var būt smaga un dažkārt letāla. Visbiežāk (≥10% ) abos pētījumos ziņotās ar zāļu lietošanu saistītās blakusparādības bija viegli izteikta slikta dūša, vemšana, caureja, sāpes vēderā, nogurums, muskuļu sāpes un muskuļu krampji, kā arī izsitumi. Visos pētījumos bieži novēroja virspusējas tūskas, galvenokārt – periorbitālu tūsku vai apakšējo ekstremitāšu tūsku. Tomēr šīs tūskas reti bija smagas, un tās iespējams ārstēt ar diurētiskiem līdzekļiem vai citiem uzturošiem pasākumiem, vai arī samazinot imatiniba devu.

Pacientiem ar Ph+ ALL, kombinējot imatinibu ar lielu devu ķīmijterapijas shēmām, novēroja pārejošu aknu toksicitāti transamināžu paaugstināšanās un hiperbilirubinēmijas veidā. Ņemot vērā ierobežoto drošuma datu datubāzi, līdz šīm brīdim saņemtie ziņojumi par nevēlamajām blakusparādībām bērniem atbilst šī brīža zināmajam drošuma profilam pieaugušajiem ar Ph+ ALL. Drošuma datu bāze bērniem ar Ph+ALL ir ļoti ierobežota, tomēr nav identificēti jauni drošuma riski.

Dažādas nevēlamās blakusparādības, piemēram, izsvīdumu pleirā, ascītu, plaušu tūsku un strauju ķermeņa masas palielināšanos ar virspusēju tūsku vai bez tās, var apzīmēt ar kopēju apzīmējumu - “šķidruma aizture”. Parasti šīs reakcijas var ārstēt, uz laiku pārtraucot imatiniba lietošanu un izmantojot diurētiskos līdzekļus un citus piemērotus uzturošas aprūpes pasākumus. Taču dažas no šīm blakusparādībām var būt smagas vai dzīvībai bīstamas, un dažiem pacientiem ar blastu krīzi un komplicētu klīnisku anamnēzi - izsvīdumu pleirā, sastrēguma sirds mazspēju un nieru mazspēju, ir iestājusies nāve. Pediatriskajos klīniskajos pētījumos, īpaši nozīmīgi dati, kas attiecas uz drošumu, nav konstatēti.

Nevēlamās blakusparādības

Nevēlamās blakusparādības, kas aprakstītas biežāk kā tikai atsevišķos gadījumos ir uzskaitītas zemāk pēc orgānu sistēmas klasifikācijas un biežuma. Biežuma kategorijas ir definētas izmantojot šādu iedalījumu: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas pēc to sastopamības biežuma, norādot biežākās vispirms.

Tabulā Nr. 1 ir minētas blakusparādības un to biežums.

1.tabula. Tabulā apkopotās nevēlamās blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Retāk

Herpes zoster, herpes simplex, nazofaringīts, pneimonija¹, sinusīts, celulīts, augšējo elpošanas ceļu infekcija, gripa, urīnceļu infekcija, gastroenterīts, sepse

Reti

Sēnīšu infekcija

Nav zināmi

B hepatīta reaktivācija

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Reti

Audzēja sabrukšanas sindroms

Nav zināmi

Audzēja asiņošana/audzēja nekroze*

Imūnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Anafilaktiskais šoks*

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Neitropēnija, trombocitopēnija, anēmija

Bieži

Pancitopēnija, febrila neitropēnija

Retāk

Trombocitēmija, limfopēnija, kaulu smadzeņu nomākums, eozinofilija, limfadenopātija

Reti

Hemolītiska anēmija, trombotiska mikroangiopātija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

Anoreksija

Retāk

Hipokaliēmija, pastiprināta ēstgriba, hipofosfatēmija, samazināta ēstgriba, dehidratācija, podagra, hiperurikēmija, hiperkalcēmija, hiperglikēmija, hiponatriēmija

Reti

Hiperkaliēmija, hipomagnēmija

Psihiskie traucējumi

Bieži

Bezmiegs

Retāk

Depresija, pavājināta dzimumtieksme, trauksme

Reti

Apjukuma stāvoklis

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes²

Bieži

Reibonis, parestēzija, garšas sajūtas izmaiņas, hipoestēzija

Retāk

Migrēna, miegainība, sinkope, perifēra neiropātija, atmiņas traucējumi, sēžas nerva iekaisums, nemierīgo kāju sindroms, trīce, asinsizplūdums smadzenēs

Reti

Paaugstināts intrakraniālais spiediens, krampji, redzes nerva iekaisums

Nav zināmi

Smadzeņu tūska*

Acu bojājumi

Bieži

Plakstiņu pietūkums, pastiprināta asarošana, konjunktīvas asiņošana, konjunktivīts, sausas acis, neskaidra redze

Retāk

Acu kairinājums, sāpes acīs, orbītas tūska, sklēras asiņošana, tīklenes asiņošana, blefarīts, makulas tūska

Reti

Katarakta, glaukoma, papillas tūska

Nav zināmi

Stiklveida ķermeņa asiņošana*

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk

Vertigo, troksnis ausīs, dzirdes zudums

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Sirdsklauves, tahikardija, sastrēguma sirds mazspēja³, plaušu tūska

Reti

Aritmija, priekškambaru mirdzēšana, sirds apstāšanās, miokarda infarkts, stenokardija, izsvīdums perikardā

Nav zināmi

Perikardīts*, sirds tamponāde*

Asinsvadu sistēmas traucējumi⁴

Bieži

Pietvīkums, asiņošana

Retāk

Hipertensija, hematoma, subdurāla hematoma, perifēro ķermeņa daļu salšanas sajūta, hipotensija, Reino sindroms

Nav zināmi

Tromboze/embolija*

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Aizdusa, deguna asiņošana, klepus

Retāk

Izsvīdums pleirā⁵, sāpes rīklē un balsenē, faringīts

Reti

Pleiras sāpes, plaušu fibroze, pulmonāla hipertensija, plaušu asiņošana

Nav zināmi

Akūta elpošanas mazspēja¹¹*, intersticiāla plaušu slimība*

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Slikta dūša, caureja, vemšana, dispepsija, sāpes vēderā⁶

Bieži

Meteorisms, vēdera uzpūšanās, gastroezofageāls atvilnis, aizcietējums, sausa mute, gastrīts

Retāk

Stomatīts, čūlas mutes dobumā, kuņģa-zarnu trakta asiņošana⁷, atraugas, melēna, ezofagīts, ascīts, kuņģa čūla, vemšana ar asinīm

Reti

Kolīts, ileuss, iekaisīga zarnu slimība

Nav zināmi

Ileuss/zarnu nosprostojums*, kuņģa-zarnu trakta perforācija*, divertikulīts*, kuņģa antrālā vaskulārā ektāzija (GAVE)*

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

Paaugstināts aknu enzīmu līmenis

Retāk

Hiperbilirubinēmija, hepatīts, dzelte

Reti

Aknu mazspēja⁸, aknu nekroze

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Periorbitāla tūska, dermatīts/ekzēma/izsitumi

Bieži

Nieze, sejas tūska, sausa āda, eritēma, alopēcija, nakts svīšana, fotosensibilizācijas reakcijas

Retāk

Pustulozi izsitumi, sasitums, pastiprināta svīšana, nātrene, ekhimozes, pastiprināta zilumu veidošanās tendence, hipotrihoze, ādas hipopigmentācija, eksfoliatīvais dermatīts, onihoklāze, folikulīts, petehijas, psoriāze, purpura, ādas hiperpigmentācija, bullozi izsitumi

Reti

Akūta febrila neitrofīla dermatoze (Svīta sindroms), nagu krāsas izmaiņas, angioedēma, vezikulāri izsitumi, daudzformu eritēma, leikocitoklastisks vaskulīts, Stīvensa-Džonsona sindroms, akūta ģeneralizēta eksantematoza pustuloze (AĢEP)

Nav zināmi

Palmāri-plantāras eritrodizestēzijas sindroms*, lihenoīdā keratoze*, lichen planus*, toksiska epidermas nekrolīze, zāļu izraisīti izsitumi ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms – DRESS)*, pseidoporfīrija*

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

Muskuļu spazmas un krampji, skeleta un muskuļu sāpes, tai skaitā mialģija⁹, artralģija, kaulu sāpes¹⁰

Bieži

Locītavu pietūkums

Retāk

Locītavu un muskuļu stīvums

Reti

Muskuļu vājums, artrīts, rabdomiolīze/miopātija

Nav zināmi

Avaskulāra nekroze/gūžas nekroze*, augšanas aizture bērniem*

Augšanas aizture bērniem

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk

Nieru sāpes, hematūrija, akūta nieru mazspēja, palielināts urinācijas biežums

Nav zināmi:

Hroniska nieru mazspēja

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk

Ginekomastija, erektilā disfunkcija, menorāģija, neregulāras menstruācijas, seksuālā disfunkcija, sāpes krūšu galos, krūšu palielināšanās, sēklinieku maisiņa tūska

tūska

tūska

Reti

Hemorāģisks olnīcu dzeltenais ķermenis/hemorāģiskas olnīcu cistas

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Šķidruma aizture un tūska, nogurums

Bieži

Vājums, drudzis, anasarka, drebuļi, trīce

Retāk

Sāpes krūtīs, savārgums

Izmeklējumi

Ļoti bieži

Ķermeņa masas palielināšanās

Bieži

Ķermeņa masas samazināšanās

Retāk

Kreatinīna līmeņa paaugstināšanās asinīs, paaugstināts kreatinīnfosfokināzes līmeņa paaugstināšanās asinīs, sārmainās fosfatāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs

Reti

Amilāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs

* Par šīm reakcijām ziņots galvenokārt imatiniba pēcreģistrācijas lietošanas periodā. Tie ietver spontānos gadījumu ziņojumus, kā arī notiekošajos pētījumos, paplašinātas pieejamības programmās, klīniskās farmakoloģijas pētījumos un neapstiprinātu indikāciju zinātniskajos pētījumos novērotās nopietnās blakusparādības. Tā kā par šīm reakcijām ziņots nenoteikta lieluma populācijai, nav iespējams vienmēr noteikt to biežumu vai cēloņsakarību ar imatiniba iedarbību.

¹ Par pneimoniju visbiežāk ziņots pacientiem ar transformētu CML un pacientiem ar GIST.

² Galvassāpes visbiežāk novērotas pacientiem ar GIST.

³ Pamatojoties uz datiem par pacientgadiem, sirdsdarbības traucējumus, tostarp sastrēguma sirds mazspēju biežāk novēroja pacientiem ar transformētu CML nekā pacientiem ar hronisku CML.

⁴ Pietvīkumu visbiežāk novēroja pacientiem ar GIST, un asiņošanu (hematomu, asiņošanu) visbiežāk novēroja pacientiem ar GIST un transformētu CML (CML-AP un CML-BC).

⁵ Par izsvīdumu pleirā biežāk ziņots pacientiem ar GIST un pacientiem ar transformētu CML (CML-AP un CML-BC) nekā pacientiem ar hronisku CML.

⁶⁺⁷ Sāpes vēderā un asiņošanu no kuņģa-zarnu trakta visbiežāk novērota pacientiem ar GIST.

⁸ Ziņots par dažiem letāliem aknu mazspējas un aknu nekrozes gadījumiem.

⁹ Muskuļu un kaulu sāpes ārstēšanas laikā ar imatinibu vai pēc ārstēšanas pārtraukšanas novēroja pēcreģistrācijas periodā.

¹⁰ Muskuļu un kaulu sāpes un traucējumi pacientiem ar CML novēroti biežāk nekā pacientiem ar GIST.

¹¹ Ziņots par letāliem gadījumiem pacientiem ar progresējošu slimību, smagām infekcijām, smagu neitropēniju un citiem nopietniem vienlaikus pastāvošiem stāvokļiem.

Laboratorisko izmeklējumu rezultātu novirzes

Hematoloģija

CML gadījumā visos pētījumos konsekventi konstatētas citopēnijas, un jo īpaši – neitropēnija un trombocitopēnija, norādot uz to biežuma palielināšanos, lietojot lielas devas ≥750 mg (I fāzes pētījumā).Taču citopēniju biežums ir arī viennozīmīgi atkarīgs no slimības stadijas. 3. vai 4. smaguma pakāpes neitropēniju (ANC <1,0 x 10⁹/l) un trombocitopēniju (trombocīti <50 x 10⁹/l) pacientiem ar blastu krīzi vai slimības akcelerācijas fāzē, (59% līdz 64% un 44% līdz 63% novēro attiecīgi neitropēniju un trombocitopēniju) novēro 4 un 6 reizes biežāk nekā pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu CML hroniskā fāzē (16,7% novēro neitropēniju un 8,9% - trombocitopēniju). Pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu CML hroniskā fāzē, 4. pakāpes neitropēniju (ANC <0,5 x 10⁹/l) un trombocitopēniju (trombocīti <10 x 10⁹/l) novēro attiecīgi 3,6% un <1% pacientu. Neitropēnijas un trombocitopēnijas epizožu mediānais ilgums bija attiecīgi robežās no 2 līdz 3 nedēļām un no 3 līdz 4 nedēļām. Šīs parādības parasti ir iespējams ārstēt, vai nu samazinot devu, vai pārtraucot imatiniba lietošanu, bet retos gadījumos var būt nepieciešams terapiju pilnībā pārtraukt. Pediatriskiem pacientiem ar CML visbiežāk novērotās toksicitātes bija 3. vai 4. pakāpes citopēnijas, tai skaitā neitropēnija, trombocitopēnija un anēmija. Šīs parādības parasti radās pirmo dažu mēnešu laikā pēc terapijas uzsākšanas.

Klīniskajā pētījumā pacientiem ar nerezecējamu un/vai metastātisku GIST par 3. un 4. smaguma pakāpes anēmiju ziņots attiecīgi 5,4% un 0,7% pacientu, un vismaz dažiem no šiem pacientiem tā var būt saistīta ar kuņģa – zarnu trakta asiņošanu vai audzēja asiņošanu. 3. un 4. smaguma pakāpes neitropēniju novēroja attiecīgi 7,5% un 2,7% pacientu, bet 3. smaguma pakāpes trombocitopēniju – 0,7% pacientu. 4. smaguma pakāpes trombocitopēnija neattīstījās nevienam pacientam. Leikocītu (White Blood Cells -WBC) un neitrofilo leikocītu skaita samazināšanos galvenokārt novēroja pirmo sešu terapijas nedēļu laikā, vēlāk šīs vērtības bija relatīvi stabilas.

Bioķīmiskie rādītāji

CML pacientiem novēroja izteiktu transamināžu (<5%) vai bilirubīna (<1%) līmeņa paaugstināšanos un to parasti ārstēja, samazinot devu vai pārtraucot lietošanu (šo epizožu vidējais ilgums bija aptuveni viena nedēļa). Aknu darbības laboratorisko rādītāju noviržu dēļ ārstēšanu pilnībā pārtrauca mazāk nekā 1% CML pacientu. GIST pacientiem (B2222 pētījums) 6,8% gadījumu novēroja 3. vai 4. pakāpes ALAT (alanīna aminotransferāzes) līmeņa paaugstināšanos un 4,8% gadījumu – 3. vai 4. pakāpes ASAT (aspartāta aminotransferāzes) līmeņa paaugstināšanos. Bilirubīna līmeņa pieaugums bija zem 3%.

Ir bijuši citolītiska un holestātiska hepatīta un aknu mazspējas gadījumi, no kuriem daži ir bijuši letāli, ieskaitot vienu pacientu, kas bija saņēmis lielu paracetamola devu.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Saistībā ar Bcr-Abl TKI ziņots par B hepatīta vīrusa reaktivāciju. Dažos gadījumos iestājās akūta aknu mazspēja vai fulminants hepatīts, kura dēļ bija jāveic aknu transplantācija, vai iznākums bija letāls (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Pieredze par devām, kas pārsniedz ieteicamo terapeitisko devu, ir ierobežota. Literatūrā aprakstīti un saņemti spontāni ziņojumi par atsevišķiem imatiniba pārdozēšanas gadījumiem. Pārdozēšanas gadījumā pacients jānovēro un jānodrošina atbilstoša simptomātiska ārstēšana. Kopumā šajos gadījumos ziņotais iznākums bija “stāvokļa uzlabošanās” vai “izveseļošanās”. Saņemtie ziņojumi attiecas uz dažādiem devu intervāliem, kas aprakstīti zemāk.

Pieaugušo populācija

No 1200 līdz 1600 mg (ārstēšanas ilgums variē no 1 līdz 10 dienām): slikta dūša, vemšana, caureja, izsitumi, eritēma, tūska, pietūkums, nogurums, muskuļu spazmas, trombocitopēnija, pancitopēnija, sāpes vēderā, galvassāpes, samazināta ēstgriba.

No 1800 līdz 3200 mg (maksimāli 3200 mg dienā 6 dienas): nespēks, mialģija, kreatīnfosfokināzes līmeņa paaugstināšanās, bilirubīna līmeņa paaugstināšanās, sāpes kuņģa-zarnu traktā.

6400 mg (viena deva): literatūrā aprakstīts viens gadījums par pacientu, kuram radās slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā, drudzis, sejas pietūkums, samazinājās neitrofilo leikocītu skaits, paaugstinājās transamināžu līmenis.

No 8 līdz 10 g (viena deva): saņemti ziņojumi par vemšanu un sāpēm kuņģa-zarnu traktā.

Pediatriskā populācija

Vienam 3 gadus vecam zēnam pēc vienas 400 mg devas lietošanas radās vemšana, caureja un anoreksija, savukārt citam 3 gadus vecam zēnam pēc vienas 980 mg devas lietošanas samazinājās leikocītu skaits asinīs un radās caureja.

Pārdozēšanas gadījumā pacients jānovēro un jānodrošina atbilstoša uzturoša ārstēšana.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: proteīnu-tirozīnkināzes inhibitors, ATĶ kods: L01XE01

Darbības mehānisms

Imatinibs ir mazmolekulāra proteīna-tirozīnkināzes inhibitors, kas spēcīgi inhibē Bcr-Abl tirozīnkināzi (TK), kā arī vairākus TK receptorus: Kit, cilmes šūnu faktora (SCF) receptoru, ko kodē c-Kit proto-onkogēns, diskoidīna domēna receptorus (DDR1 un DDR2), koloniju stimulējošā faktora receptoru (CSF-1R) un trombocitārā augšanas faktora alfa un bēta receptorus (PDGFR-alfa un PDGFR-bēta). Imatinibs var arī inhibēt šo receptoru kināžu aktivācijas meditētos procesus šūnā.

Farmakodinamiskā iedarbība

Imatinibs ir proteīna – tirozīnkināzes inhibitors, kas in vitro, šūnās un in vivo spēcīgi inhibē Bcr-Abl tirozīnkināzi. Savienojums selektīvi inhibē proliferāciju un ierosina apoptozi Bcr-Abl pozitīvās šūnās, kā arī svaigās leikēmiskās šūnās, kas ņemtas no Filadelfijas hromosomas pozitīviem CML, kā arī akūtas limfoblastiskas leikozes (ALL) pacientiem.

In vivo izmantojot Bcr-Abl pozitīvas audzēja šūnas dzīvnieku modeļos, savienojumam kā atsevišķai vielai ir pretaudzēju aktivitāte.

Imatinibs inhibē arī tirozīna kināzes receptorus augšanas faktora atvasinātajās trombocītu (Platelet- derived Growth Factor - PDGF), PDGF-R šūnās, stumbra šūnu faktorā (Stem Cell Factor - SCF) un c‑Kit šūnās. Viela inhibē arī šūnu procesus, kuros mediatori ir PDGF un SCF. In vitro imatinibs inhibē gastrointestinālo stromas audzēju (GIST) šūnu proliferāciju un inducē apoptozi, ko parāda kit mutācijas aktivizēšanās. MDS/MPD, HES/CEL un DFSP patoģenēzē konstatēta PDGF receptoru vai Abl proteīna tirozīnkināzes metaboliska aktivācija kā saplūšanas sekas ar dažādiem partnerolbaltumiem vai metaboliska PDGF producēšana. Imatinibs nomāc šūnu signālu pārvadi un proliferāciju, ko izraisa pārmainītā PDGFR un Abl kināzes aktivitāte.

Hroniskas mieloleikozes klīniskie pētījumi

Imatiniba efektivitāte pamatojas uz kopējās hematoloģiskās un citoģenētiskās atbildes reakcijas rādītājiem un dzīvildzi bez slimības progresēšanas. Nav kontrolētu klīnisku pētījumu, kas pierāda klīnisko ieguvumu, piemēram, ar slimību saistīto simptomu uzlabošanos vai dzīvildzes pieaugumu.

Plašs, starptautisks, atklāts, nekontrolēts II fāzes pētījums ir veikts, iesaistot pacientus ar Filadelfijas hromosomas pozitīvu (Ph+) CML blastu krīzē. Turklāt, divos I fāzes un vienā II fāzes pētījumā ir ārstēti bērni.

Mieloīdo blastu krīze: pētījumā tika iekļauti 260 pacienti ar mieloīdo blastu krīzi. 95 pacienti (37%) iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju (“iepriekš ārstētie” pacienti) slimības akcelerācijas fāzes vai blastu krīzes ārstēšanai, bet 165 pacienti (63%) to nesaņēma (“iepriekš neārstētie” pacienti). Pirmajiem 37 pacientiem terapiju uzsāka ar 400 mg devu, bet lai būtu iespējams izmantot lielākas devas, pētījuma protokols vēlāk tika izmainīts un pārējiem 223 pacientiem sākotnējā deva bija 600 mg.

Pētījuma primārais efektivitātes kritērijs bija hematoloģiskas atbildes reakcijas rādītājs, ko aprakstīja vai nu kā pilnīgu hematoloģiska atbildes reakciju, leikozes vai CML atgriešanos hroniskā fāzē. Šajā pētījumā 31% pacientu tika sasniegta hematoloģiska atbildes reakcija (36% iepriekš ārstēto un 22% iepriekš neārstēto pacientu). Pacientiem, kurus ārstēja ar 600 mg (33%) devu atbildes reakcijas rādītājs bija arī augstāks nekā pacientiem, kurus ārstēja ar 400 mg devu (16%, p=0,0220). Pašreiz aprēķinātā mediānā dzīvildze iepriekš neārstētiem un iepriekš ārstētiem pacientiem ir attiecīgi 7,7 un 4,7 mēneši.

Limfoīdo blastu krīze: I fāzes pētījumā tika iekļauts ierobežots pacientu skaits (n=10). Hematoloģiskās atbildes reakcijas rādītājs bija 70%, tās ilgums – no 2 līdz 3 mēnešiem.

Tabula Nr.2. Atbildes reakcija pieaugušajiem CML pētījuma laikā

Pētījums 0102

38 mēnešu dati

Mieloīdo blastu krīze

(n=260)

% pacientiem (95% TI)

Hematoloģiska atbildes reakcija¹

31% (25,2–36,8)

Pilnīga hematoloģiska atbildes reakcija CHR)

8%

Nav leikozes simptomu (No evidence of leukaemia - NEL)

5%

Atgriešanā hroniskā fāzē (Return to chronic phase - RTC)

18%

Nozīmīga citoģenētiska atbildes reakcija²

15% (11,2–20,4)

Pilnīga

7%

(Apstiprināta³) [95% TI]

(2%) [0,6–4,4]

Daļēja

8%

¹ Hematoloģiskās atbildes reakcijas kritēriji (visas atbildes reakcijas jāapstiprina pēc ≥ 4 nedēļām):

CHR: pētījumā 0102 [ANS ≥ 1,5 x 10⁹/l, trombocīti ≥ 100 x 10⁹/l, asinīs nav blastu, BM blasti < 5% un nav ekstramedulāras patoloģijas].

NEL: tādi paši kritēriji kā CHR, bet ANS ≥ 1 x 10⁹/l un trombocīti ≥ 20 x 10⁹/l.

RTC: < 15% BM un PB, < 30% blastu + promielocītu BM un PB, < 20% bazofilo leikocītu PB, nav ekstramedulāras patoloģijas, izņemot liesu un aknas.

BM = kaulu smadzenes, PB = perifērās asinis.

² Citoģenētiskās atbildes reakcijas kritēriji:

nozīmīga atbildes reakcija apvieno pilnīgu un daļēju atbildes reakciju: pilnīga atbildes reakcija (0% Ph+ metafāzes), daļēja (1–35%).

³ Pilnīga citoģenētiska atbildes reakcija ir apstiprināta, izmantojot otro kaulu smadzeņu citoģenētisko vērtējumu, kas izdarīts vismaz mēnesi pēc sākotnējā kaulu smadzeņu izmeklējuma.

Pediatriskie pacienti: kopumā 26 pediatriskie pacienti, jaunāki par 18 gadiem ar HML hroniskā fāzē (n = 11) vai ar blastu krīzi, vai akūtu Ph+ leikozi (n = 15) tika iekļauti I fāzes devas paaugstināšanas pētījumā. Šī pacientu grupa iepriekš bija saņēmusi spēcīgu terapiju – 46% pacientu agrāk bija veikta kaulu smadzeņu transplantācija (BMT), bet 73% pacientu – ķīmijterapija ar vairākām zālēm. Pacienti saņēma imatinibu 260 mg/m² dienā (n = 5), 340 mg/m² dienā (n = 9), 440 mg/m² (n = 7) un 570 mg/m² dienā (n = 5) . No 9 pacientiem ar CML hroniskā fāzē, par kuriem pieejami citoģenēzes dati, attiecīgi 4 (44%) un 3 (33%) pacienti sasniedza pilnīgu vai daļēju citoģenētisku atbildes reakciju ar MCyR rādītāju - 77%.

Kopumā atklātā, daudzcentru, vienas grupas II fāzes pētījumā tika iesaistīti 51 pediatriski pacienti ar pirmreizēju un neārstētu CML hroniskā fāzē. Pacienti bez pārtraukuma saņēma imatinibu 340 mg/m²/dienā, jo netika novērota devu ierobežojoša toksicitāte. Imatiniba terapija pediatriskiem pacientiem ar pirmreizēju CML izraisīja strauju atbildes reakciju ar pilnīgu hematoloģiskās atbildes reakciju (CHR) 78% astoņu nedēļu laikā pēc imatiniba terapijas uzsākšanas. Augstais CHR rādītājs bija vienlaicīgi ar pilnīgu citoģenētiskās atbildes reakciju (CCyR) 65%, kas ir salīdzināma ar pieaugušajiem pacientiem novēroto rezultātu. Bez tam daļēju citoģenētiskās atbildes reakciju novēroja vēl 16% gadījumu, kur MCyR rādītājs bija 81%. Vairākums pacientu, kuri sasniedza pilnīgu citoģenētiskās atbildes reakciju (CCyR), šo atbildes reakciju sasniedza 3- 10 mēnešu laikā ar mediāno laiku līdz atbildes reakcijai – 5,6 mēneši, pamatojoties un Kaplāna-Meijera aprēķiniem.

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt imatiniba pētījumu rezultātus visās pediatriskās populācijas apakšgrupās pacientiem ar Filadelfijas hromosomas (bcr-abl translokācija) pozitīvu hronisku mieloleikozi (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

Ph+ ALL klīniskie pētījumi

Tikko diagnosticēts Ph+ ALL: kontrolētā (ADE10) imatiniba pētījumā, salīdzinot ar ķīmijterapijas indukciju, 55 nesen diagnosticētiem pacientiem no 55 gadu vecuma imatinibs, lietojot to kā vienīgo līdzekli, ticami biežāk nekā ķīmijterapija izraisīja pilnīgu hematoloģisku atbildes reakciju (96,3% vs. 50%; p=0,0001). Kad glābjošā terapija ar imatinibu tika lietota pacientiem, kuriem ķīmijterapija bija neefektīva vai mazefektīva, 9 pacientiem (81,8%) no 11 tika sasniegta pilnīga hematoloģiska atbildes reakcija. Šī klīniskā iedarbība pēc 2 terapijas nedēļām bija saistīta ar lielāku bcr-abl transkriptu samazinājumu ar imatinibu ārstētajiem pacientiem nekā ķīmijterapijas grupā (p=0,02). Visi pacienti pēc indukcijas saņēma imatinibu un konsolidācijas ķīmijterapiju (skatīt tabulu Nr. 3.), un bcr-abl transkriptu līmenis abās grupās pēc 8 nedēļām bija pilnīgi vienāds. Kā jau bija paredzēts, ņemot vērā pētījuma dizainu, nenovēroja nekādu remisijas ilguma, dzīvildzes bez slimības vai kopējās dzīvildzes atšķirību, kaut gan pacientiem ar pilnīgu molekulāru atbildes reakciju un stabilu minimālu atlieku slimību bija labāks iznākums gan remisijas ilguma (p=0,01), gan dzīvildzes bez slimības ziņā (p=0,02).

211 nesen diagnosticētu Ph+ ALL pacientu grupā novērotie rezultāti četros nekontrolētos klīniskos pētījumos (AAU02, ADE04, AJP01 un AUS01) saskan ar rezultātiem, kas aprakstīti iepriekš. Imatiniba lietošana kombinācijā ar ķīmijterapijas indukciju (skatīt tabulu Nr. 3.) izraisīja pilnīgu hematoloģisku atbildes reakciju 93% (147 no 158 novērtējamiem pacientiem) un nozīmīgu citoģenētisku atbildes reakciju 90% (19 no 21 novērtējama pacienta). Pilnīga molekulāra atbildes reakcija bija 48% (49 no 102 novērtējamiem pacientiem). Dzīvildze bez slimības simptomiem (DFS) un kopējā dzīvildze (OS) nemainīgi pārsniedza 1 gadu un divu iepriekšējo pētījumu (AJP01 un AUS01) rezultātus (DFS p<0,001; OS p<0,0001).

Tabula Nr. 3 Ķīmijterapijas režīmi, kas lietoti kombinācijā ar imatinibu

Pētījums ADE10

Pirmsfāze

DEX 10 mg/m² 1.-5. dienā lietojot iekšķīgi;

CP 200 mg/m² 3., 4., 5. dienā lietojot i.v.;

MTX 12 mg 1. dienā lietojot intratekāli.

Remisijas indukcija

DEX 10 mg/m² 6.-7., 13.-16. dienā lietojot iekšķīgi;

VCR 1 mg 7. un 14. dienā lietojot i.v.;

IDA 8 mg/m² 7., 8., 14. un 15. dienā lietojot i.v. (0,5 h);

CP 500 mg/m² 1. dienā lietojot i.v.(1 h);

Ara-C 60 mg/m² 22.-25., 29.-32. dienā lietojot i.v.

Konsolidācijas

terapija I, III, V

MTX 500 mg/m² 1. un 15. dienā lietojot i.v. (24 h);

6-MP 25 mg/m² 1.-20. dienā lietojot iekšķīgi

Konsolidācijas

terapija II, IV

Ara-C 75 mg/m² 1.-5. dienā lietojot i.v. (1 h);

VM26 60 mg/m² 1.-5. dienā lietojot i.v. (1 h).

Pētījums AAU02

Indukcijas terapija

(de novo Ph+ ALL)

Daunorubicīns 30 mg/m² 1.-3., 15.-16. dienā lietojot i.v.;

VCR 2 mg kopējā devā 1., 8., 15. un 22. dienā lietojot i.v.;

CP 750 mg/m² 1. un 8. dienā lietojot i.v.;

Prednizons 60 mg/m2 1.-7., 15.-21. dienā lietojot iekšķīgi;

IDA 9 mg/m² 1.-28. dienā lietojot iekšķīgi;

MTX 15 mg 1., 8., 15. un 22. dienā lietojot intratekāli;

Ara-C 40 mg 1., 8., 15. un 22. dienā lietojot intratekāli;

Metilprednizolons 40 mg 1., 8., 15. un 22. dienā lietojot intratekāli.

Konsolidācija (de novo Ph+ ALL)

Ara-C 1 000 mg/m²/12 h 1.-4. dienā lietojot i.v.(3 h);

Mitoksantrons 10 mg/m² 3.-5. dienā lietojot i.v.;

MTX 15 mg 1. dienā lietojot intratekāli;

Metilprednizolons 40 mg 1. dienā lietojot intratekāli.

Pētījums ADE04

Pirmsfāze

DEX 10 mg/m² 1.-5. dienā lietojot iekšķīgi;

CP 200 mg/m² 3.-5. dienā lietojot i.v.;

MTX 15 mg 1. dienā lietojot intratekāli

Indukcijas terapija I

DEX 10 mg/m² 1.-5. dienā lietojot iekšķīgi;

VCR 2 mg 6., 13. un 20. dienā lietojot i.v.;

Daunorubicīns 45 mg/m² 6.-7., 13.-14. dienā lietojot i.v.

Indukcijas terapija II

CP 1 g/m² 26. un 46. dienā lietojot i.v. (1 h);

Ara-C 75 mg/m² 28.-31., 35.-38., 42.-45. dienā lietojot i.v. (1 h);

6-MP 60 mg/m² 26.-46. dienā lietojot iekšķīgi

Konsolidācijas

terapija

DEX 10 mg/m² 1.-5. dienā lietojot iekšķīgi;

vindesīns 3 mg/m² 1. Dienā lietojot i.v.;

MTX 1,5 g/m² 1. dienā lietojot i.v. (24 h);

Etoposīds 250 mg/m² 4.-5. dienā lietojot i.v. (1 h);

Ara-C 2 x 2 g/m² 5. Dienā lietojot i.v. (3 h, q 12 h).

Pētījums AJP01

Indukcijas terapija

CP 1,2 g/m² 1. dienā lietojot i.v. (3 h);

Daunorubicīns 60 mg/m² 1.-3. dienā lietojot i.v. (1 h);

Vinkristīns 1,3 mg/m² 1., 8., 15. un 21. dienā lietojot i.v.;

Prednizolons 60 mg/m²/dienā lietojot iekšķīgi.

Konsolidācijas

terapija

Alternatīvs ķīmijterapijas kurss: ķīmijterapijas kurss ar augstām devām MTX 1 g/m² 1. dienā lietojot i.v. (24 h) un Ara-C 2 g/m² 2-3. dienā lietojot i.v. (q 12 h), atkārtojot 4 reizes

Uzturošā terapija

VCR 1,3 g/m² 1. dienā lietojot i.v.;

Prednizolons 60 mg/m² 1-5. dienā lietojot iekšķīgi.

Pētījums AUS01

Indukcijas- konsolidācijas terapija

Hiper-CVAD režīms: CP 300 mg/m² 1.-3. dienā lietojot i.v. (3 h, q 12 h);

Vinkristīns 2 mg 4. un 11. dienā lietojot i.v.;

Doksorubicīns 50 mg/m² 4. dienā lietojot i.v. (24 h);

DEX 40 mg/dienā 1.-4. un 11.-14. dienā, nomainot ar

MTX 1 g/m² 1. dienā lietojot i.v. (24 h);

Ara-C 1 g/m² 2.-3. dienā lietojot i.v. (2 h, q 12 h) (kopumā 8 kursi)

 Uzturošā terapija

VCR 2 mg katru mēnesi lietojot i.v. 13 mēnešus;

Prednizolons 200 mg 5 dienas mēnesī lietojot iekšķīgi 13 mēnešus.

Visi ārstēšanas režīmi ietver steroīdu lietošanu CNS profilaksei.

Ara-C: citozīna arabinozīds; CP: ciklofosfamīds; DEX: deksametazons; MTX: metotreksāts; 6- MP: 6-merkaptopurīns; VM26: teniposīds; VCR: vinkristīns; IDA: idarubicīns; i.v.: intravenozi

Pediatriskie pacienti: I2301, atvērta tipa, daudzcentru, sekvenciālu kohortu, nerandomizētā III fāzes pētījumā kopumā tika iekļauti 93 bērni, pusaudži un gados jauni pieaugušie (vecumā no 1 līdz 22 gadiem) ar Ph+ ALL, kuri tika ārstēti ar imatinibu (340 mg/m² /dienā) kombinācijā ar intensīvu ķīmijterapiju pēc indukcijas terapijas. Imatinibs tika periodiski lietots 1.-5. kohortā, no kohortas uz kohortu palielinot terapijas ilgumu un paātrinot terapijas uzsākšanas brīdi; 1. kohortā izmantoja viszemākās intensitātes terapiju un 5. kohortā izmantoja visaugstākās (lielākais terapijas ilgums pēc dienu skaita, pirmo ķīmijterapijas kursu laikā nepārtraukti lietojot imatiniba dienas devu) intensitātes terapiju ar imatinibu. Ilgstoša imatiniba lietošana terapijas kursa sākumā kombinācijā ar ķīmijterapiju 5. kohortas pacientiem (n=50), salīdzinot ar vēsturisko kontroles grupu (n=120), kuri saņēma standarta ķīmijterapiju bez imatiniba, uzlaboja 4 gadu dzīvildzi bez slimības gadījumiem (event-free survival - EFS) (attiecīgi 69,6% vs. 31,6%). Aprēķinātā 4 gadu kopējā dzīvildze 5. kohortas pacientiem bija 83,6%, salīdzinot ar 44,8% vēsturiskajā kontroles grupā. 20 no 50 (40%) 5. kohortas pacientu saņēma hemopoēzes cilmes šūnu transplantātu.

Tabula Nr. 4 Ķīmijterapijas režīmi, kas lietoti kombinācijā ar imatinibu pētījumā I2301

Konsolidācijas

terapija I

(3 nedēļas)

VP-16 (100 mg/m²/dienā, lietojot i.v.): 1.-5. dienā

Ifosfamīds (1,8 g/m²/dienā, lietojot i.v.): 1.-5. dienā

MESNA (360 mg/m²/deva q3h, x 8 devas/dienā, lietojot i.v.): 1.‑5. dienā

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): 6.-15. dienā vai līdz ANC>1 500 pēc zemākā rādītāja

Metotreksāts (pielāgojot pēc vecuma), lietojot i.t.: VIENĪGI 1. dienā

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot i.t.: 8., 15. dienā

Konsolidācijas

terapija II

(3 nedēļas)

Metotreksāts (5 g/m² 24 stundu laikā, lietojot i.v.): 1. dienā

Leikovorīns (75 mg/m² 36. stundā, lietojot i.v.; 15 mg/m², lietojot i.v. vai p.o. q6h x 6 devas) iii: 2. un 3. dienā

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot i.t.: 1. dienā

ARA-C (3 g/m²/deva q 12 h x 4, lietojot i.v.): 2. un 3. dienā

G-CSF (5 μg/kg, lietojot s.c.): 4. -13. dienā vai līdz ANC>1 500 pēc zemākā rādītāja

Atkārtotas indukcijas

terapija I

(3 nedēļas)

VCR (1,5 mg/m²/dienā, i.v.): 1., 8., un 15. dienā

DAUN (45 mg/m²/dienā bolus, i.v.): 1. un 2. dienā

CPM (250 mg/m²/dienā q12h x 4 devas, i.v.): 3. un 4. dienā

PEG-ASP (2 500 SV/m², lietojot i.m.): 4. dienā

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): 5.-14. dienā vai līdz ANC>1 500 pēc zemākā rādītāja

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot i.t.: 1. un 15. dienā

DEX (6 mg/m²/dienā, lietojot p.o.): 1.-7. dienā un 15.-21. dienā

Intensifikācijas

terapija I

(9 nedēļas)

Metotreksāts (5 g/m² 24 stundu laikā, lietojot i.v.): 1. un 15. dienā

Leikovorīns (75 mg/m² 36. stundā, lietojot i.v.; 15 mg/m², lietojot i.v. vai p.o. q6h x 6 devas) iii: 2., 3., 16., un 17. dienā

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot i.t.: 1. un 22. dienā

VP-16 (100 mg/m²/dienā, lietojot i.v.): 22.-26. dienā

CPM (300 mg/m²/dienā, lietojot i.v.): 22.-26. dienā

MESNA (150 mg/m²/dienā, lietojot i.v.): 22.-26. dienā

G-CSF (5 μg/kg, lietojot s.c.): 27.-36. dienā vai līdz ANC>1 500 pēc zemākā rādītāja

ARA-C (3 g/m², q12h, lietojot i.v.): 43., 44. dienā

L-ASP (6 000 SV/m², lietojot i.m.): 44. dienā

Atkārtotas indukcijas

terapija II

(3 nedēļas)

VCR (1,5 mg/m²/dienā, lietojot i.v.): 1., 8. un 15. dienā

DAUN (45 mg/m²/dienā bolus, i.v.): 1. un 2. dienā

CPM (250 mg/m² /deva q12h x 4 devas, lietojot i.v.): 3. un 4 dienā PEG-ASP (2 500 SV/m², lietojot i.m.): 4. dienā

G-CSF (5 μg/kg, lietojot s.c.): 5.-14. dienā vai līdz ANC>1 500 pēc zemākā rādītāja

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot i.t.: 1. un 15. dienā

DEX (6 mg/m²/dienā, lietojot p.o.): 1.-7. dienā un 15.-21. dienā

Intensifikācijas

terapija II

(9 nedēļas)

Metotreksāts (5 g/m² 24 stundu laikā, lietojot i.v.): 1. un 15. dienā Leikovorīns (75 mg/m² 36. stundā, lietojot i.v.; 15 mg/m², lietojot i.v. vai p.o. q6h x 6 devas) iii: 2., 3., 16., un 17. dienā

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot i.t.: 1. dienā un 22. dienā

VP-16 (100 mg/m²/dienā, lietojot i.v.): 22.-26. dienā

CPM (300 mg/m²/dienā, lietojot i.v.): 22.-26. dienā

MESNA (150 mg/m²/dienā, lietojot i.v.): 22.-26. dienā

G-CSF (5 μg/kg, lietojot s.c.): 27.-36. dienā vai līdz ANC>1 500 pēc zemākā rādītāja

ARA-C (3 g/m², q12h, lietojot i.v.): 43., 44. dienā

L-ASP (6 000 SV/m², lietojot i.m.): 44 dienā

Uzturošā terapija

(8-nedēļu cikli)

Cikli 1–4

MTX (5 g/m² 24 stundu laikā, lietojot i.v.): 1. dienā

Leikovorīns (75 mg/m² 36. stundā, lietojot i.v.; 15 mg/m² lietojot i.v. vai p.o. q6h x 6 devas) iii: 2. un 3. dienā

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot i.t.: 1., 29. dienā VCR (1.5 mg/m², lietojot i.v.): 1., 29. dienā

DEX (6 mg/m²/dienā, lietojot p.o.): 1.-5.; 29.-33. dienā

6-MP (75 mg/m²/dienā, p.o.): 8.-28. dienā

Metotreksāts (20 mg/m²/nedēļā, lietojot p.o.): 8., 15., 22. dienā

VP-16 (100 mg/m², lietojot i.v.): 29.-33. dienā

CPM (300 mg/m², lietojot i.v.): 29.-33. dienā

MESNA i.v. 29.-33. dienā

G-CSF (5 μg/kg, lietojot s.c.): 34.-43. dienā

Uzturošā terapija

(8-nedēļu cikli)

Cikls 5

Kraniālā apstarošana (vienīgi 5. kohortā)

12 Gy 8 daļās visiem pacientiem, kuriem diagnozē ir CNS1 un CNS2

18 Gy 10 daļās visiem pacientiem, kuriem diagnozē ir CNS3

VCR (1,5 mg/m²/dienā, lietojot i.v.): 1., 29. dienā

DEX (6 mg/m²/dienā, lietojot p.o.): 1.-5.; 29.-33. dienā

6-MP (75 mg/m²/dienā, lietojot p.o.): 11.-56. dienā (sākot ar 5. cikla 1. dienu pārtraukt 6-MP lietošanu

6.-10. dienā veicot kraniālo apstarošanu.

Sākt 6-MP lietošanu 1. dienā pēc kraniālās apstarošanas beigām.)

Metotreksāts (20 mg/m²/nedēļā, lietojot p.o.): 8., 15., 22., 29., 36., 43., 50. dienā

Uzturošā terapija

(8-nedēļu cikli)

Cikli 6-12

VCR (1,5 mg/m²/dienā, lietojot i.v.): 1., 29. dienā

DEX (6 mg/m²/dienā, lietojot p.o.): 1.-5.; 29.-33. dienā

6-MP (75 mg/m²/dienā, lietojot p.o.): 1.-56. dienā

Metotreksāts (20 mg/m²/nedēļā, lietojot p.o.): 1., 8., 15., 22., 29., 36., 43., 50. dienā

G-CSF = granulocītu koloniju stimulējošais faktors, VP-16 = etopozīds, MTX = metotreksāts, i.v. = intravenozi, s.c. = subkutāni, i.t. = intratekāli, p.o. = perorāli, i.m. = intramuskulāri, ARA-C = citarabīns, CPM = ciklofosfamīds, VCR = vinkristīns, DEX = deksametazons, DAUN = daunorubicīns, 6-MP = 6-merkaptopurīns, E.Coli L-ASP = L-asparagināze, PEG-ASP = PEG asparagināze, MESNA= 2-merkaptoetānsulfonāta nātrija sāls, iii= vai kamēr MTX līmenis ir<0,1 µm, q6h = ik pēc 6 stundām, Gy= grejs.

Pētījums AIT07 bija daudzcentru, atvērta tipa, randomizēts II/III fāzes pētījums, kurā tika iekļauti 128 pacienti (vecumā no 1 līdz 18 gadiem), un kuri tika ārstēti ar imatinibu kombinācijā ar ķīmijterapiju. Drošuma dati no šī klīniskā pētījuma atbilst imatiniba drošuma profilam Ph+ ALL pacientiem.

Recidivējoša/refraktāra Ph+ ALL: kad imatinibs tika lietots kā vienīgais līdzeklis pacientiem ar recidivējošu/refraktāru Ph+ ALL, 53 no 411 pacientiem, kuriem varēja novērtēt atbildes reakciju, hematoloģisku atbildes reakciju konstatēja 30% (9% pilnīgu), nozīmīgu citoģenētisku atbildes reakciju 23%. (Jāpiezīmē, ka no 411 pacientiem 353 tika ārstēti paplašinātas pieejas programmas ietvaros bez apkopotiem primārās atbildes reakcijas datiem.) Mediānais laiks līdz progresēšanai kopējā 411 pacientu grupā ar recidivējošu/refraktāru Ph+ ALL svārstījās no 2,6 līdz 3,1 mēnešiem, un mediānā kopējā dzīvildze 401 novērtējamiem pacientiem svārstījās no 4,9 līdz 9 mēnešiem. Atkārtotā analīzē iekļaujot pacientu grupu no 55 gadu vecuma iegūtie rezultāti bija līdzīgi.

MDS/MPD klīniskie pētījumi

Pieredze Imatinib lietošanai šajā indikācijā ir ļoti ierobežota un ir balstīta uz noteikto hematoloģisko un citoģenētisko atbildes reakciju rādītājiem. Nav klīnisko pētījumu, kas apstiprinātu klīnisku ieguvumu dzīvildzes pagarināšanā. Tika veikts viens atklāts, daudzcentru, II fāzes klīniskais pētījums (pētījums B2225), kurā Imatinib tika pārbaudīts dažādu pacientu grupās, kuri cieta no dzīvību apdraudošām slimībām, saistītām ar Abl, Kit vai PDGFR proteīnu tirozīnkināzēm. Šajā pētījumā piedalījās 7 pacienti ar MDS/MPD, kuri tika ārstēti ar Imatinib devu 400 mg dienā. Trīs pacienti sasniedza pilnīgu hematoloģisko atbildes reakciju (CHR) un viens pacients sasniedza daļēju hematoloģisko atbildes reakciju (PHR). Tajā pat laikā veicot oriģinālo datu analīzi, trim no četriem pacientiem, kuriem konstatēta PDGFR gēnu pārkārtošanās, novēroja hematoloģisko atbildes reakciju (2 CHR un 1 PHR). Šo pacientu vecums svārstījās no 20 līdz 72 gadiem.

Pacientiem, kuriem ir mieloproliferatīvi jaunveidojumi ar PDGFR- β pārkārtošanos un kurus ārstēja ar imatinibu, izveidoja novērojumu datu reģistru (pētījums L2401), lai apkopotu ilgtermiņa drošuma un efektivitātes datus. 23 pacienti, kuri iekļauti šajā reģistrā, saņēma mediāno imatiniba dienas devu 264 mg (diapazons: 100 līdz 400 mg) ar mediāno ilgumu 7,2 gadi (diapazons: 0,1 līdz 12,7 gadi). Šī reģistra novērojošā rakstura dēļ hematoloģiskie, citoģenētiskie un molekulārie izvērtējuma dati no 23 iekļautajiem pacientiem bija pieejami attiecīgi 22, 9 un 17. Konservatīvi pieņemot, ka pacienti, kuriem trūka datu, bija bez atbildes reakcijas, CHR novēroja attiecīgi 20/23 (87%) pacientiem, CcyR - 9/23 (39,1%) pacientiem un MR 11/23 (47,8%) pacientiem. Kad atbildes reakciju biežumu aprēķināja pacientiem, kuriem ir vismaz viens derīgs izvērtējums, CHR, CCyR un MR atbildes reakcijas biežums bija attiecīgi 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) un 11/17 (64,7%).

Vēl par 24 pacientiem ar MDS/MPD tika ziņots 13 publicētos gadījumu ziņojumos. 21 pacients saņēma Imatinib 400 mg dienas devā, bet trīs pacienti saņēma mazākas devas. Vienpadsmit pacientiem tika konstatēta PDGFR gēnu pārkārtošanās, no kuriem 9 pacienti sasniedza CHR un 1 pacients sasniedza PHR. Šo pacientu vecums svārstījās no 2 līdz 79 gadiem. Nesenā publikācija sniedza papildus informāciju par 6 no šiem 11 pacientiem, ka visiem viņiem novēroja citoģenētisku remisiju (32-38 mēnešu periodā). Vēl šajā publikācijā sniegta informācija par ilgtermiņa datiem 12 MDS/MPD slimniekiem ar PDGFR gēnu pārkārtošanos (5 pacienti no pētījuma B2225). Šie pacienti saņēma Imatinib ar mediāno ilgumu 47 mēnešus (laika posmā no 24 dienām līdz 60 mēnešiem).6 no šiem pacientiem lietošanas ilgums tagad jau pārsniedz 4 gadus. Vienpadsmit pacientiem novēroja strauju CHR; desmit pacientiem novēroja pilnīgu citoģenētisko anomāliju izzušanu un saplūšanas transkripta samazinājumu vai izzušanu pēc RT-PCR mērījumu rezultātiem. Hematoloģiskās atbildes reakcijas turpinājās mediāni 49 mēnešus (19-60 intervālā) un citoģenētiskās atbildes reakcijas – attiecīgi 47 mēnešus (16-59 intervālā). Kopējā dzīvildze pēc diagnozes uzstādīšanas ir 65 mēneši (25-234 intervālā). Imatinib lietošana pacientiem bez ģenētiskas translokācijas kopumā nesniedza nekādu uzlabojumu.

Kontrolēti klīniskie pētījumi pediatrijas pacientiem ar MDS/MPD nav veikti. 4 publikācijās ziņots par pieciem (5) pacientiem ar MDS/MPD, kas saistīta ar PDGFR gēnu pārkārtošanos. Šo pacientu vecums bija robežās no 3 mēnešiem līdz 4 gadiem, un izmantotā imatiniba deva bija 50 mg dienā vai robežās no 92,5 līdz 340 mg/m2 dienā. Visi pacienti sasniedza hematoloģisku, citoģenētisku un/vai klīnisku atbildes reakciju.

HES/CEL klīniskie pētījumi

Tika veikts viens atklāts, daudzcentru, II fāzes klīniskais pētījums (pētījums B2225) Imatinib novērtēšanai dažādām pacientu grupām, kurās iekļauti pacienti, kas slimo ar dzīvībai bīstamām slimībām, kas saistītas ar Abl, Kit vai PDGFR proteīnu tirozīnkināzēm. Šajā pētījumā 14 pacienti ar HES/CEL tika ārstēti ar 100-1 000 mg Imatinib dienā. Vēl par 162 pacientiem ar HES/CEL ziņots 35 publicētos gadījuma ziņojumos un ziņojumu sērijās. Šie pacienti saņēma Imatinib pa 75-800 mg dienā. Citoģenētiskas patoloģijas novērtēja 117 pacientiem no kopējās 176 pacientu grupas. 61 no šiem 117 pacientiem konstatēja FIP1L1-PDGFRα saplūšanas kināzi. Bez tam 3 citās publikācijās tika minēti četri HES pacienti ar pozitīvu FIP1L1-PDGFRα. Visi 65 pacienti ar pozitīvu FIP1L1-PDGFRα saplūšanas kināzi CHR, kas saglabājās vairākus mēnešus (laika posmā to 1+ līdz 44+ mēnešiem vadoties pēc ziņojumu saņemšanas brīža). Kā minēts nesen veiktajās publikācijās 21 no šiem 65 pacientiem sasniedza arī pilnīgu molekulāro remisiju ar mediāno ilgumu 28 mēneši (13-67 mēnešu laika posmā). Šo pacientu vecums svārstījās no 25 līdz 72 gadiem. Turklāt gadījumu aprakstos pētnieki ziņoja par simptomu un citu orgānu patoloģiju uzlabošanos. Uzlabošanās tika novērota sirds, nervu, ādas/zemādas audu, elpošanas/krūšu kurvja/videnes, muskuļu un skeleta/saistaudu/asinsvadu un gastrointestinālo orgānu sistēmās.

Kontrolēti klīniskie pētījumi pediatrijas pacientiem ar HES/CEL nav veikti. 3 publikācijās ziņots par trim (3) pacientiem ar HES un CEL, kas saistīta ar PDGFR gēnu pārkārtošanos. Šo pacientu vecums bija robežās no 2 līdz 16 gadiem, un izmantotā imatiniba deva bija 300 mg/m2 dienā vai robežās no 200 līdz 400 mg dienā. Visi pacienti sasniedza pilnīgu hematoloģisku, pilnīgu citoģenētisku un/vai pilnīgu molekulāru atbildes reakciju.

Nerezecējama un/vai metastazējoša GIST klīniskie pētījumi

Ar pacientiem ar nerezecējamu vai metastazējušu ļaundabīgu kuņģa – zarnu trakta stromas audzēju GIST) ir veikts viens starptautisks II fāzes atklāts randomizēts, nekontrolēts pētījums. Šajā pētījumā tika iekļauti 147 pacienti, kas randomizēti līdz pat 36 mēnešus ilgi saņēma 400 vai 600 mg preparāta (perorāli, reizi dienā). Šo pacientu vecums bija robežās no 18 līdz 83 gadiem un patoloģija tika diagnosticēta kā Kit pozitīva GIST, kas nav rezecējama un/vai ir metastazējusi. Imunohistoķīmiskās analīzes tika veiktas pēc parastās metodes, izmantojot Kit antivielas (A-4502, trušu poliklonālais antiserums, 1:100, DAKO korporācija, Carpinteria, Kalifornija), atbilstoši analīzēm ar avidīna – biotīna – peroksidāzes kompleksa metodi, pēc antigēna atgūšanas.

Primāros efektivitātes pierādījumus pamato objektīvā atbildes reakcijas pakāpe. Bija nepieciešams, lai vismaz vienā patoloģijas vietā audzējs būtu izmērāms. Atbildes reakciju vērtē pēc Dienvidrietumu Onkoloģijas (pētniecības) Grupas (Southwestern Oncology Group - SWOG) kritērijiem. Iegūtie rezultāti ir apkopoti tabulā Nr. 5.

Tabula Nr. 5 Labākā audzēja atbildes reakcija GIST pētījumā Nr. STIB2222

Labākā atbildes reakcija

Visi devu lielumi (n = 147)

400 mg (n = 73)

600 mg (n = 74)

n (%)

Pilnīga atbildes reakcija

1 (0,7)

Daļēja atbildes reakcija

98 (66,7)

Slimības (stāvokļa) stabilizācija

23 (15,6)

Slimības (stāvokļa) progresija

18 (12,2)

Nav vērtējams

5 (3,4)

Nav zināms

2 (1,4)

Abās devu grupās reakcijas pakāpes atšķirības nav novērotas. Nozīmīgs skaits pacientu, kam bija stabila slimība starpanalīzes laikā, sasniedza daļēju atbildreakciju, veicot ilgāku ārstēšanu (mediānais novērošanas ilgums 31 mēnesis). Mediānais laiks līdz atbildes reakcijai bija 13 nedēļas (95% TI 12–23). Mediānais laiks līdz terapijas neefektivitātei pacientiem ar atbildes reakciju bija 122 nedēļas (95% TI 106–147), bet kopējā pētījuma populācijā tas bija 84 nedēļas (95% TI 71–109). Mediānā kopējā dzīvildze netika sasniegta. Kaplāna-Meijera aprēķinātā dzīvildze pēc 36 mēnešus ilgas novērošanas ir 68%.

Divos klīniskajos pētījumos (B2222 pētījumā un S0033 starpgrupu pētījumā) Imatinib dienas deva tika palielināta līdz 800 mg pacientiem, kam bija vērojama progresēšana, lietojot mazākas (400 mg vai 600 mg) dienas devas. Dienas deva līdz 800 mg tika palielināta kopumā 103 pacientiem; 6 pacienti sasniedza daļēju atbildes reakciju un 21 – slimības stabilizāciju pēc devas palielināšanas ar kopējo klīnisko ieguvumu 26%. Pieejamie drošības dati liecina, ka devas palielināšana līdz 800 mg dienā pacientiem, kam slimība progresē, lietojot mazākas (400 mg vai 600 mg) dienas devas, neietekmē Imatinib drošības īpašības.

Adjuvanta GIST klīniskie pētījumi

Imatiniba adjuvanta lietošana pētīta daudzcentru, dubultmaskētā, ilgstošā, placebo kontrolētā III fāzes pētījumā (Z9001), kurā piedalījās 773 pacienti. Šo pacientu vecums svārstījās no 18 līdz 91 gadiem. Pētījumā iekļāva pacientus ar primāra GIST histoloģisko diagnozi pēc Kit proteīna imunoķīmijas datiem un audzēja maksimālo lielumu ≥3 cm, un pilnīgu primārā GIST rezekciju 14-70 dienu laikā pirms reģistrācijas pētījumam. Pēc primārā GIST rezekcijas, pacienti tika randomizēti vienā no divām pētījuma grupām: Imatinib 400 mg/dienā grupā vai atbilstošā placebo grupā ar dalības ilgumu viens gads.

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez recidīva (recurrence-free survival -RFS), kas definēts kā laika posms no pacienta randomizācijas brīža pētījumā līdz recidīva diagnosticēšanas vai nāves brīdim.

Imatinibs ievērojami pagarināja RFS, kā rezultātā 75% pacientu Imatinib grupā dzīvildze bez recidīva bija 38 mēneši, salīdzinot ar 20 mēnešiem placebo grupā (95% TI, attiecīgi [30 - nav nosakāms] un [14 - nav nosakāms]); (riska attiecība = 0,398 [0,259-0,610], p<0,0001). Kopumā viena gada laikā Imatinib grupā novēroja labākus RFS rezultātus (97,7%), salīdzinot ar placebo grupu (82,3%) (p<0,0001). Tādēļ recidīvu gadījumu risks tika samazināts aptuveni par 89% salīdzinot ar placebo grupu (riska attiecība = 0,113 [0,049-0,264]).

Recidīva risku pacientiem pēc primārā GIST audzēja rezekcijas attiecīgi izvērtēja pamatojoties uz sekojošiem prognostiskiem faktoriem: audzēja izmēriem, mitotisko indeksu, audzēja lokalizāciju. Mitotiskā indeksa dati bija pieejami par 556 no 713 ITT (intention-to-treat – ar nolūku ārstēt) grupas pacientiem. Apakšgrupu analīžu, kas veiktas saskaņā ar Amerikas Savienoto Valstu Nacionālo veselības institūtu (United States National Institutes of Health - NIH) un Bruņoto spēku patoloģiskās izpētes institūta (Armed Forces Institute of Pathology - AFIP) riska klasifikācijas kritērijiem, rezultāti apkopoti tabulā Nr. 6. Zema un ļoti zema riska grupās ieguvums netika konstatēts. Netika konstatēta kopējās dzīvildzes uzlabošanās.

Tabula Nr. 6 Kopsavilkums par pētījuma Z9001 RFS analīžu rezultātiem pēc NIH un AFIP riska klasifikācijas kritērijiem

Riska

kritērijs

Riska

līmenis

Pacient u īpatsva rs %

Gadījumu skaits /

Pacientu skaits

Kopējā riska attiecība (95%TI)*

RFS indeksi (%)

12. mēnesis

24. mēnesis

Imatinib vs placebo

Imatinib vs placebo

Imatinib vs placebo

NIH

Zems

Vidējs

Augsts

29,5

25,7

44,8

0/86 vs. 2/90

4/75 vs. 6/78

21/140 vs. 51/127

N.E.

0,59 (0,17; 2,10)

0,29 (0,18; 0,49)

100 vs. 98,7

100 vs. 94,8

94,8 vs. 64,0

100 vs. 95,5

97,8 vs. 89,5

80,7 vs. 46,6

AFIP

Ļoti zems Zems Vidējs

Augsts

20,7

25,0

24,6

29,7

0/52 vs. 2/63

2/70 vs. 0/69

2/70 vs. 11/67

16/84 vs. 39/81

N.E. N.E.

0,16 (0,03; 0,70)

0,27 (0,15; 0,48)

100 vs. 98,1

100 vs. 100

97,9 vs. 90,8

98,7 vs. 56,1

100 vs. 93,0

97,8 vs. 100

97,9 vs. 73,3

79,9 vs. 41,5

* Pilns novērošanas periods; N.E. – Nav nosakāms

Otrajā daudzcentru, atklātā III fāzes pētījumā (SSG XVIII/AIO) salīdzināja 12 mēnešu ārstēšanu ar Imatinib 400 mg/dienā ar 36 mēnešu ārstēšanu pacientiem pēc ķirurģiskas GIST rezekcijas un vienu no šādiem faktoriem: audzēja diametrs >5 cm un mitožu skaits >5/50 maksimālā palielinājuma redzes laukos (HPF); vai audzēja diametrs >10 cm un un jebkurš mitožu skaits, vai jebkura izmēra audzējs un mitožu skaits10/ 50 HPF, vai audzēju iekļūšana peritoneālā dobumā. Kopumā pētījumā tika iesaistīti un randomizēti 397 pacienti (199 pacienti 12 mēnešu ārstēšanas grupā un 198 pacienti 36 mēnešu ārstēšanas grupā), kuru mediānais vecums bija 61 gads (robežās no 22 līdz 84 gadiem). Mediānais novērošanas ilgums bija 54 mēneši (no randomizācijas datuma līdz datu analīzes brīdim), un kopumā 83 mēneši - no pirmā pacienta randomizācijas līdz analīzes brīdim.

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez recidīva (recurrence-free survival -RFS), kas definēts kā laika posms no pacienta randomizācijas brīža pētījumā līdz recidīva diagnosticēšanas vai nāves (neatkarīgi no iemesla) brīdim.

Trīsdesmit sešu (36) mēnešu ārstēšana ar imatinibu ievērojami pagarināja dzīvildzi bez recidīva (RFS), salīdzinot ar 12 mēnešu ārstēšanu ar imatinibu (kopējā riska attiecība (RA) = 0,46 [0,32, 0,65], p<0,0001) (tabula Nr. 7, 1. attēls).

Turklāt trīsdesmit sešu (36) mēnešu ārstēšana ar imatinibu ievērojami pagarināja kopējo dzīvildzi (OS), salīdzinot ar 12 mēnešu ārstēšanu ar imatinibu (RA = 0,45 [0,22, 0,89], p=0,0187) (tabula Nr. 7, 2. attēls).

Ilgāka (>36 mēnešu) ārstēšana var aizkavēt turpmāku recidīvu rašanos; tomēr šīs atrades ietekme uz kopējo dzīvildzi joprojām nav zināma.

Kopējais nāves gadījumu skaits 12 mēnešu un 36 mēnešu ārstēšanas grupās bija attiecīgi 25 un 12.

ITT analīzē, t.i., iekļaujot visu pētījuma populāciju, 36 mēnešu ārstēšana ar imatinibu bija pārāka par 12 mēnešu ārstēšanu ar imatinibu. Plānotajā apakšgrupu analīzē pēc mutāciju tipa, 36 mēnešu ārstēšanas grupā pacientiem ar exon 11 mutāciju riska attiecība bija 0,35 [95% TI: 0,22, 0,56]. Nelielā novēroto gadījumu skaita dēļ apakšgrupās nevar izdarīt secinājumus par citām retāk sastopamām mutācijām.

Tabula Nr. 7 12 mēnešu un 36 mēnešu ilga ārstēšana ar imatinibu (pētījums SSGXVIII/AIO)

RFS

12 mēnešu ārstēšanas grupa % (TI)

36 mēnešu ārstēšanas grupa

% (TI)

12 mēneši

93,7 (89,2-96,4)

95,9 (91,9-97,9)

24 mēneši

75,4 (68,6-81,0)

90,7 (85,6-94,0)

36 mēneši

60,1 (52,5-66,9)

86,6 (80,8-90,8)

48 mēneši

52,3 (44,0-59,8)

78,3 (70,8-84,1)

60 mēneši

47,9 (39,0-56,3)

65,6 (56,1-73,4)

Dzīvildze

36 mēneši

94,0 (89,5-96,7)

96,3 (92,4-98,2)

48 mēneši

87,9 (81,1-92,3)

95,6 (91,2-97,8)

60 mēneši

81,7 (73,0-87,8)

92,0 (85,3-95,7)

attēls. Kaplan-Meier novērtējums mērķa kritērijam - dzīvildzei bez recidīva (ITT grupa)

2. attēls Kaplan-Meier kopējās dzīvildzes novērtējums (ITT grupa)

Kontrolēti klīniskie pētījumi pediatrijas pacientiem ar c-Kit pozitīvu GIST nav veikti. 7 publikācijās ziņots par septiņpadsmit (17) pacientiem ar GIST (ar vai bez Kit un PDGFR mutācijām). Šo pacientu vecums bija robežās no 8 līdz 18 gadiem, un adjuvantās terapijas un metastātiskas slimības terapijā izmantoto imatiniba devu robežas bija no 300 līdz 800 mg dienā. Lielākajai daļai pediatrisko pacientu, kuriem ārstēja GIST, trūka c-kit vai PDGFR mutāciju apstiprinošu datu, kas savukārt varēja izraisīt atšķirības klīniskajos rezultātos.

DFSP klīniskie pētījumi

Tika veikts viens atklāts, daudzcentru, II fāzes klīniskais pētījums (pētījums B2225), kurā piedalījās 12 pacienti ar DFSP un kuri tika ārstēti ar imatiniba devu 800 mg dienā. DFSP pacientu vecums svārstījās no 23 līdz 75 gadiem; DFSP bija metastazējošs, lokāli recidivējošs pēc sākotnējās rezektīvās ķirurģiskās ārstēšanas un iekļaušanas brīdī pētījumā netika uzskatīts par piemērotu turpmākai rezektīvai ķirurģiskai ārstēšanai. Primārie efektivitātes pierādījumi pacientiem pamatojās uz objektīviem atbildes reakcijas raksturlielumiem. No klīniskajā pētījumā iekļautajiem 12 pacientiem, 9 pacienti sasniedza atbildes reakciju, 1 pacients pilnīgu atbildes reakciju un 8 pacienti daļēju atbildes reakciju. Trīs pacientiem no tiem, kuri sasniedza daļēju atbildes reakciju, sekojoši tika veikta ķirurģiska slimības izārstēšana. Mediānais ārstēšanas laiks pētījumā B2225 bija 6,2 mēneši, maksimālais ilgums bija 24,3 mēneši. Vēl par 6 DFSP pacientiem, vecumā no 18 mēnešiem līdz 49 gadiem, kas ārstēti ar Imatinib, ziņots 5 publicētos gadījumu aprakstos. Pieaugušie pacienti, par kuriem ziņots publicētajā literatūrā, tika ārstēti ar vai nu 400 mg (4 gadījumi) vai 800 mg (1 gadījums) Imatinib devu dienā. Pieci (5) pacienti sasniedza atbildes reakciju, 3 pacienti pilnīgu atbildes reakciju un 2 pacienti daļēju atbildes reakciju. Mediānais ārstēšanas laiks publicētajā literatūrā svārstās no 4 nedēļām līdz pat vairāk nekā 20 mēnešiem. Gandrīz visiem Imatinib lietotājiem, kuriem novēroja atbildes reakciju, tika novērota translokācija t(17:22)[(q22:q13)] vai tā gēna produkts.

Kontrolēti klīniskie pētījumi pediatrijas pacientiem ar DFSP nav veikti. 3 publikācijās ziņots par pieciem (5) pacientiem ar DFSP un PDGFR gēnu pārkārtošanos. Šo pacientu vecums bija robežās no jaundzimušā līdz 14 gadiem, un izmantotā imatiniba deva bija 50 mg dienā vai robežās no 400 līdz 520 mg/m2 dienā. Visi pacienti sasniedza daļēju un/vai pilnīgu atbildes reakciju.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Imatiniba farmakokinētika

Imatiniba farmakokinētika ir vērtēta devu robežās no 25 mg līdz 1000 mg. Farmakokinētiskais profils plazmā ir analizēts pirmajā dienā un vai nu 7., vai 28. dienā, kad zāļu koncentrācija plazmā ir sasniegusi līdzsvara koncentrāciju.

Uzsūkšanās

Imatiniba vidējā absolūtā biopieejamība ir 98%. Imatiniba plazmas AUC mainība starp dažādiem pacientiem pēc vienas perorālas devas lietošanas bija augsta. Lietojot imatinibu kopā ar maltīti, kas satur daudz tauku, tā absorbcijas ātrums nedaudz samazinājās (Cmax samazinājās par 11% un tmax pagarinājās par 1,5 st.), nedaudz samazinoties AUC (7,4%), salīdzinot ar zāļu lietošanu tukšā dūšā. Iepriekšējas gastrointestinālas operācijas ietekme uz zāļu absorbciju nav pētīta.

Izkliede

Pamatojoties uz in vitro eksperimentiem, klīniski nozīmīgās koncentrācijās imatiniba saistīšanās ar plazmas proteīniem, galvenokārt ar albumīniem un alfa-skābajiem glikoproteīniem, bija aptuveni 95%, mazākā mērā novērota saistība ar lipoproteīniem.

Biotransformācija

Galvenais cilvēka organismā cirkulējošais metabolīts ir N-demetilēts piperazīna atvasinājums, kura aktivitāte in vitro ir līdzīga pamatsavienojuma aktivitātei. Šī metabolīta plazmas AUC plazmā ir tikai 16% no imatiniba AUC. N-demetilētā metabolīta saistīšanās ar plazmas olbaltumiem ir līdzīga kā pamatsavienojumam.

Imatinibs un tā N-demetilētais metabolīts kopā nodrošina aptuveni 65% cirkulējošās radioaktivitātes (AUC_(0–48st))_. Atlikušo cirkulējošo radioaktivitāti nodrošina daudzi mazākā daudzumā konstatējamie metabolīti.

In vitro pētījumu rezultāti liecina, ka CYP3A4 ir galvenais P450 enzīms, kas cilvēka organismā katalizē imatiniba biotransformāciju. No daudzām potenciāli vienlaikus lietojamām zālēm (acetaminofēns, aciklovīrs, allopurinols, amfotericīns, citarabīns, eritromicīns, flukonazols, hidroksiurīnviela, norfloksacīns, penicilīns V) tikai eritromicīns (IC50 50 µM) un flukonazols (IC50 118 µM) spēj klīniski nozīmīgi inhibēt imatiniba metabolismu.

Ir pierādīts, ka in vitro imatinibs ir konkurējošs CYP2C9, CYP2D6 un CYP3A4/5 substrātu marķieru inhibitors. Cilvēka aknu mikrosomās Ki vērtības bija attiecīgi 27, 7,5 un 7,9 µmol/l. Maksimālā imatiniba koncentrācija pacientu plazmā ir 2- 4 µml/l, tātad ir iespējama vienlaicīgi lietotu zāļu CYP2D6 un CYP3A4/5 mediētā metabolisma inhibīcija. Imatinibs neietekmē 5-fluoruracila biotransformāciju, bet, konkurējošas CYP2C8 inhibīcijas rezultātā (Ki = 34,7 µM), inhibē paklitaksela metabolismu. Šī Ki vērtība ir daudz augstāka kā gaidāmā imatiniba koncentrācijas līmenis pacientu plazmā, tātad, vienlaicīgi lietojot 5-fluoruracilu vai paklitakselu, mijiedarbība nav gaidāma.

Eliminācija

Pamatojoties uz konstatēto vielas daudzumu pēc perorālas ar ¹⁴C iezīmēta imatiniba devas lietošanas, aptuveni 81% devas 7 dienu laikā tika atklāts fēcēs (68% devas) un urīnā (13% devas). Neizmainīts imatinibs bija 25% devas (5% urīnā, 20% – fēcēs), pārējais izdalījās metabolītu veidā.

Farmakokinētika plazmā

Veseliem brīvprātīgajiem pēc perorālas lietošanas t1/2 bija aptuveni 18 stundas. Tas liecina, ka zālēm ir piemērota lietošana vienu reizi dienā. Pēc perorālas devas lietošanas vidējā AUC pieaugums bija lineārs un proporcionāls devu robežās 25-1000 mg. Pēc atkārtotu devu lietošanas imatiniba (farmako)kinētika nemainās. Ja zāles lieto vienu reizi dienā, līdzsvara koncentrācijā tas akumulē no 1,5 līdz 2,5 reizēm.

Farmakokinētika GIST pacientiem

Pacientiem ar GIST zāļu iedarbība līdzsvara koncentrācijas apstākļos bija 1,5 reizes lielāka nekā novēro CML pacientiem, lietojot tādu pašu devu (400 mg dienā). Ņemot vērā sākotnējo populācijas farmakokinētikas analīzi pacientiem ar GIST, bija trīs mainīgie lielumi (albumīns, leikocītu skaits un bilirubīna koncentrācija), kuriem ir konstatēta statistiski nozīmīga saistība ar imatiniba farmakokinētiku. Samazināts albumīnu daudzums izraisīja klīrensa samazināšanos (CL/f), bet palielināts leikocītu skaits samazina klīrensu (CL/f). Tomēr šīs sakarības nav pietiekami izteiktas, lai būtu iespējams sniegt ieteikumus par devas pielāgošanu. Šajā pacientu grupā metastāzes aknās potenciāli var izraisīt aknu mazspēju un metabolisma samazināšanos.

Populācijas farmakokinētika

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas datiem CML pacientu grupās, novērota neliela pacienta vecuma ietekme uz vielas izkliedes tilpumu (12% pieaugums pacientiem, kuru vecums pārsniedz 65 gadus). Domājams, ka šādām izmaiņām nav klīniskas nozīmes. Pacienta ķermeņa masas ietekme uz imatiniba klīrensu var izpausties tādējādi, ka pacientam, kura ķermeņa masa ir 50 kg, vidējais gaidāmais vielas klīrenss ir 8,5 l/st, bet pacientam, kura ķermeņa masa ir 100 kg, klīrenss var pieaugt līdz 11,8 l/st. Uzskata, ka šīs izmaiņas nav pietiekami lielas, lai būtu nepieciešama devas pielāgošana atbilstoši pacienta ķermeņa masai. Pacienta dzimums imatiniba (farmako)kinētiku neietekmē.

Farmakokinētika bērniem

Gan I fāzes, gan II fāzes pētījumos kā pieaugušajiem, tā arī bērniem imatinibs pēc perorālas lietošanas uzsūcās ātri. Bērniem lietotās devas 260 mg/m² un 340 mg/m² dienā nodrošināja līdzīgu iedarbību, kādu pieaugušajiem nodrošina 400 mg un 600 mg lielas imatiniba devas. Salīdzinot AUC(_0–24) astotajā un pirmajā dienā gadījumā, kad lietotas devas 340 mg/m² dienā, pēc atkārtotām devām, kas lietotas reizi dienā, ir konstatēta 1,7 – kārtēja devas akumulācija.

Pamatojoties uz apvienoto farmakokinētisko datu analīzi pediatrijas pacientiem ar hematoloģiskiem traucējumiem (CML, Ph+ALL, vai citiem hematoloģiskiem traucējumiem, ko ārstē ar imatinibu), imatiniba klīrenss palielinās palielinoties ķermeņa virsmas laukumam (body surface area - BSA). Veicot korekciju pēc BSA, citiem demogrāfiskajiem rādītājiem, tādiem kā vecums, ķermeņa masa un ķermeņa masas indekss, nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz imatiniba iedarbību. Analīze apstiprināja, ka imatiniba iedarbība pediatrijas pacientiem, kuri saņēma 260 mg/m² reizi dienā (nepārsniedzot kopējo devu 400 mg reizi dienā) vai 340 mg/m² reizi dienā (nepārsniedzot kopējo devu 600 mg reizi dienā) bija līdzīga iedarbībai, ko novēroja pieaugušiem pacientiem, kuri saņēma imatinibu 400 mg vai 600 mg reizi dienā.

Orgānu darbības traucējumi

Imatinibs un tā metabolīti neizdalās caur nierēm ievērojamā daudzumā. Pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem koncentrācija plazmā ir augstāka nekā pacientiem ar normālu nieru darbību. Šī palielināšanās ir aptuveni 1,5-2 reizes, kas atbilst par 1,5 reizēm palielinātam plazmas AGP, ar ko imatinibs cieši saistās. Iespējams, ka brīvā imatiniba klīrenss ir līdzīgs pacientiem ar nieru darbības traucējumiem un pacientiem ar normālu nieru funkciju, jo izdalīšanās caur nierēm ir tikai neliels imatiniba eliminācijas ceļš (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Lai gan farmakokinētiskās analīzes rezultāti liecināja, ka pastāv nozīmīgas atšķirības cilvēku vidū, imatiniba vidējā iedarbība pacientiem ar dažādas pakāpes aknu darbības traucējumiem nepalielinājās, salīdzinot ar pacientiem, kuriem ir normāla aknu darbība (skatīt 4.2., 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Imatiniba preklīniskais drošības profils ir vērtēts žurkām, suņiem, pērtiķiem un trušiem.

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi liecina par nelielām vai vidēja smaguma hematoloģiskām izmaiņām žurkām, suņiem un pērtiķiem, vienlaikus ar izmaiņām kaulu smadzenēs žurkām un suņiem.

Žurkām un suņiem mērķa orgāns bija aknas. Abām dzīvnieku sugām novēroja nelielu vai vidēja smaguma transamināžu paaugstināšanos un nelielu holesterīna, triglicerīdu, kopējo olbaltumvielu un albumīnu samazināšanos. Žurku aknās histopatoloģiska rakstura izmaiņas nav konstatētas. Suņiem, kas zāles saņēma 2 nedēļas, novēroja smagu aknu toksicitāti ar aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanos, hepatocelulāru nekrozi un žults ceļu nekrozi, kā arī žults ceļu hiperplāziju.

Pērtiķiem, kas zāles saņēma 2 nedēļas, novēroja nieru toksicitāti, kas izpaudās kā fokāla mineralizācija, kā arī nieru kanāliņu paplašināšanās un tubulāra nefroze. Dažiem no šiem dzīvniekiem novēroja asins atlieku slāpekļa un kreatinīna paaugstināšanos. Žurkām 13 nedēļas ilgā pētījumā, lietojot ≥6 mg/kg lielas devas, novēroja nieru papillas un urīnpūšļa pārejas epitēlija hiperplāziju bez izmaiņām seruma vai urīna rādītājos. Ilgstošas imatiniba terapijas rezultātā tika novērots palielināts oportūnistisko infekciju biežums.

Pērtiķiem 39 nedēļu ilgā pētījumā, lietojot zemāko devu – 15 mg/kg, kas ir aptuveni viena trešā daļa no maksimālās cilvēkam paredzētās devas (800 mg), kas ir aprēķināta pēc ķermeņa virsmas laukumu – netika noteikta deva, kuru lietojot, nenovēro blakusparādības (NOAEL - no observed adverse effect level). Šiem dzīvniekiem terapijas sekas bija parastos apstākļos nomākto malārijas infekciju paasinājums.

Pārbaudot in vitro baktēriju šūnu testā (Ames tests) un zīdītāju šūnu testā (peļu limfomas tests), kā arī in vivo žurku mikrokodoliņu testā imatinibam genotoksiskas ietekmes nebija. Pozitīvi imatiniba genotoksicitātes rezultāti ir iegūti in vitro zīdītāju šūnu testā ar Ķīnas kāmju olnīcu audiem, pētot klastogenitāti (hromosomu aberācijas tests) metaboliskas aktivācijas apstākļos.

Fertilitātes pētījumā žurku tēviņiem, kuri pirms pārošanās 70 dienas saņēma 60 mg/kg imatiniba, devu, kas atbilst maksimālajai klīniskajā praksē izmantojamajai devai (800 mg) un kas ir aprēķināta pēc ķermeņa virsmas laukuma, samazinājās sēklinieku un to piedēkļu masa, kā arī kustīgo spermatozoīdu īpatsvars. To nenovēroja lietojot devu ≤20 mg/kg. Arī suņiem, perorāli lietojot ≤30 mg/kg devas, novēroja vieglu vai vidēju spermatoģenēzes samazināšanos. Ja 14 dienas pirms pārošanās un 6 dienas pēc grūsnības iestāšanas devu nozīmēja žurku mātītēm, ietekmi uz pārošanos vai grūsno žurku skaitu nenovēroja. Lietojot 60 mg/kg devu, žurku mātītēm bija ievērojama pēcimplantācijas augļu bojāeja un samazināts dzīvo augļu skaits. To nenovēroja lietojot devu ≤20 mg/kg.

Prenatālās un postnatālās attīstības pētījumos ar žurkām novēroja sarkanus izdalījumus no maksts grūsnības 14. vai 15. dienā tajā dzīvnieku grupā, kas saņēma perorāli 45 mg/kg preparāta dienā. Tādas pašas devas lietošanas gadījumā pieauga arī nedzīvi dzimušu mazuļu, kā arī no 0. līdz 4. pēcdzemdību dienai mirušo mazuļu skaits. Pēcnācēju 1. paaudzē (F1), lietojot minēto devu, vidējā ķermeņa masa no dzimšanas līdz dzīvnieku nonāvēšanai, metienu skaits, kas sasniedza prepūcija separācijas kritērijus bija nedaudz samazināts. F1 pēcnācējiem fertilitāte nebija traucēta, tomēr, lai gan, lietojot devās 45 mg/kg dienā, palielinājās augļa resorbcijas skaits un samazinājās dzīvo augļu skaits. Deva, kuru lietojot nenovēro ietekmi (NOEL- no observed effect level) dzīvnieku mātītēm un F1 paaudzes pēcnācējiem bija 15 mg/kg dienā (atbilst ceturtajai daļai maksimālās cilvēkam paredzētās devas 800 mg).

Imatinibs bija teratogēns žurkām, lietojot organoģenēzes periodā devās ≥100 mg/kg, kas aptuveni atbilst maksimālajai klīniskajai devai 800 mg/dienā, aprēķinot pēc ķermeņa virsmas laukuma. Teratogēnā iedarbība ietver eksencefāliju vai galvas smadzeņu trūci, iztrūkstošus/samazinātus frontālos un iztrūkstošus parietālos kaulus. Šādu iedarbību nenovēroja lietojot devu ≤30 mg/kg.

Žurku mazuļu attīstības toksikoloģijas pētījumā (10 līdz 70 dienu pēc atnešanās) jauni mērķa orgāni netika identificēti attiecībā pret zināmajiem mērķa orgāniem pieaugušām žurkām. Juvenīlajā toksikoloģijas pētījumā ietekmi uz augšanu, vagīnas atvēršanās kavēšanos un prepūcija atdalīšanos novēroja aptuveni 0,3 līdz 2 reizes biežāk nekā vidēji pediatriskajā populācijā, lietojot augstāko ieteikto devu - 340 mg/m². Turklāt, mirstība, kas tika novērota juvenīlajiem dzīvniekiem (aptuveni atšķiršanas laikā), aptuveni 2 reizes pārsniedza vidējo rādītāju pediatriskajā populācijā, lietojot augstāko ieteikto devu - 340 mg/m².

2 gadu kancerogenitātes pētījumā ar žurkām, kuras saņēma imatinibu devās 15, 30 un 60 mg/kg/dienā, konstatēja statistiski ticamu dzīves ilguma samazināšanos tēviņiem, kuri saņēma 60 mg/kg/dienā un mātītēm, kuras saņēma ≥30 mg/kg/dienā. Mirušo histopatoloģiskā izmeklēšanā tika konstatēta kardiomiopātija (abiem dzimumiem), hroniska progresējoša nefropātija (mātītēm) un prepūcija dziedzera papilomas, kas bija nāves cēlonis vai nonāvēšanas iemesls. Neoplastisko izmaiņu mērķa orgāni bija nieres, urīnpūslis, urīnizvadkanāls, prepūcija un klitora dziedzeri, tievās zarnas, epitēlijķermenīši, virsnieres un kuņģa daļās ar atrofētiem dziedzeriem.

Prepūcija/klitora dziedzera papiloma/karcinoma tika novērota, lietojot devās vairāk nekā 30 mg/kg/dienā, kas aptuveni 0,5 vai 0,3 reizes pārsniedz cilvēka dienas devu (pēc AUC) 400 mg/dienā vai 800 mg/dienā, un attiecīgi 0,4 reizes pārsniedz bērna dienas devu (pēc AUC) 340 mg/m²/dienā. Deva, kuru lietojot nenovēroja iedarbību (NOEL - no observed effect level) bija 15 mg/kg/dienā. Nieru adenomu/karcinomu, urīnpūšļa un urīnizvadkanāla papilomas, tievās zarnas adenokarcinomas, epitēlijķermenīšu adenomas, virsnieru serdes labdabīgu un ļaundabīgu audzēju un kuņģa daļas bez dziedzeriem papilomas/karcinomas novēroja lietojot 60 mg/kg/dienā devu, kas aptuveni 1,7 vai 1 reizi pārsniedz cilvēka dienas devu (pēc AUC) 400 mg/dienā vai 800 mg/dienā, un attiecīgi 1,2 reizes pārsniedz bērna dienas devu (pēc AUC) 340 mg/m²/dienā. Deva, kuru lietojot nenovēroja iedarbību (NOEL - no observed effect level) bija 30 mg/kg/dienā.

Šīs atrades kancerogenitātes pētījumos ar žurkām un to nozīme cilvēkiem pagaidām nav skaidra.

Neneoplastiski bojājumi, kas iepriekšējos preklīniskajos pētījumos netika novēroti, bija saistīti ar sirds-asinsvadu sistēmu, aizkuņģa dziedzeri, endokrīnās sistēmas orgāniem un zobiem. Visnopietnākās izmaiņas ietvēra sirds hipertrofiju un dilatāciju, kas dažiem dzīvniekiem izraisīja sirds mazspējas pazīmes.

Aktīvajai vielai imatinibam piemīt risks apkārtējai videi uzkrāties organismos.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Mikrokristāliskā celuloze (E460)

Mazaizvietota hidroksipropilceluloze (E463)

Povidons (E1201)

Krospovidons (A tips) (E1202)

Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds (E551)

Magnija stearāts (E572)

Tabletes apvalks:

Hipromeloze (E464)

Makrogols 400

Talks (E553b)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas nosacījumi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Imatinib Fresenius Kabi 100 mg apvalkotās tabletes

PVH/PE/PVDH/Al blisteri

Iepakojumos pa 10, 20, 30, 60, 90, 120, 180 apvalkotām tabletēm.

Imatinib Fresenius Kabi 400 mg apvalkotās tabletes

PVH/PE/PVDH/Al blisteri

Iepakojumos pa 10, 20, 30, 60, 90, 120, 180 apvalkotām tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Fresenius Kabi Deutschland GmbH

Else Kröner Straße 1

61352 Bad Homburg v.d.H.

Vācija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

13-0038

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2013. gada 8. marts.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2018. gada 07. decembris.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

05/2019

SASKAŅOTS ZVA 15-08-2019

EQ Versija 007, maijs 2019

PAGE \* Arabic \* MERGEFORMAT 1

EQ PAGE 1