Imatinib Koanaa

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Imatinib Koanaa 100 mg apvalkotās tabletes

Imatinib Koanaa 400 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena apvalkotā tablete satur 100 mg imatiniba (imatinibum) (mesilāta formā).

Viena apvalkotā tablete satur 400 mg imatiniba (imatinibum) (mesilāta formā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete

Imatinib Koanaa 100 mg apvalkotās tabletes

Tumši dzeltenas vai brūni oranžas apvalkotās tabletes, apaļas (7,00 mm), abpusēji izliektas ar nošķeltām malām, ar iegravētu „S” un „1” dalījuma līnijas pretējās pusēs un gludu otru pusi. Tableti var sadalīt vienādās devās.

Imatinib Koanaa 400 mg apvalkotās tabletes

Tumši dzeltenas vai brūni oranžas apvalkotās tabletes, kapsulas formas (8,5 mm x 16,00 mm), abpusēji izliektas ar nošķeltām malām, ar iegravētu „S” un „2” dalījuma līnijas pretējās pusēs un gludu otru pusi. Tableti var sadalīt vienādās devās.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Imatinibs ir indicēts, lai ārstētu:

pediatriskos pacientus ar jaundiagnosticētu Filadelfijas hromosomas (bcr-abl) pozitīvu (Ph+) hronisku mieloleikozi (HML), kuriem pirmās izvēles terapijā nav paredzēta kaulu smadzeņu transplantācija;

pediatriskos pacientus ar Ph+ HML hroniskajā fāzē pēc neveiksmīgas terapijas ar interferonu alfa vai akcelerācijas fāzē, vai blastu krīzes laikā;

pieaugušos pacientus ar Ph+ HML blastu krīzes laikā;

pieaugušos un pediatriskos pacientus ar jaundiagnosticētu Filadelfijas hromosomas pozitīvu akūtu limfoblastisku leikozi (Ph+ ALL) apvienojumā ar ķīmijterapiju;

monoterapijā pieaugušos pacientus ar recidivējošu vai refraktāru Ph+ ALL;

pieaugušos pacientus ar mielodisplastiskām/mieloproliferatīvām slimībām (MDS/MPD), kas saistītas ar trombocītu augšanas faktora receptoru (platelet-derived growth factor receptor – PDGFR) gēnu pārkārtošanos;

pieaugušos pacientus ar progresējošu hipereozinofilo sindromu (hypereosinophilic syndrome – HES) un/vai hronisku eozinofilu leikozi (HEL) ar FIP1L1-PDGFRα pārkārtošanos.

Imatiniba ietekme uz kaulu smadzeņu transplantācijas iznākumu nav noskaidrota.

Imatinibs ir indicēts:

pieaugušo pacientu ar Kit (CD 117) pozitīvu nerezecējamu un/vai metastatisku ļaundabīgu stromas audzēju kuņģa – zarnu traktā (Gastrointestinal Stromal Tumor – GIST) ārstēšanai;

pieaugušo pacientu ar nozīmīgu recidīva risku pēc Kit (CD117)-pozitīva GIST rezekcijas adjuvantai ārstēšanai. Pacienti, kuriem ir zems vai ļoti zems recidīva risks, nedrīkst saņemt adjuvantu ārstēšanu;

pieaugušo pacientu ar nerezecējamu dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) un pieaugušo pacientu ar recidivējošu un/vai metastatisku DFSP ārstēšanai, kuriem nav piemērojama ķirurģiska ārstēšana.

Imatinib efektivitāti pieaugušiem un pediatrijas pacientiem ar HML pamato kopējās hematoloģiskās un citoģenētiskās atbildes reakcijas rādītāji, kā arī dzīvildze bez slimības progresēšanas, hematoloģiskās un citoģenētiskās atbildes reakcijas rādītāji Ph+ ALL, MDS/MPD gadījumā, hematoloģiskās atbildes reakcijas rādītāji HES/CEL gadījumā un objektīvas atbildes reakcijas rādītāji pieaugušiem pacientiem nerezecējama un/vai metastazējuša GIST un DFSP gadījumā, un dzīvildze bez recidīva adjuvanta GIST gadījumā. Pieredze par imatiniba lietošanu pacientiem ar MDS/MPD, kas saistīta ar PDGFR gēnu pārkārtošanos, ir ļoti ierobežota (skatīt 5.1. apakšpunktu). Kontrolētu pētījumu, kas pierādītu klīnisku ieguvumu vai ilgāku dzīvildzi šo slimību gadījumā, nav.

4.2. Devas un lietošanas veids

Terapija ir jāuzsāk ārstam, kuram ir pieredze pacientu ar attiecīgajām hematoloģiskām ļaundabīgām slimībām un ļaundabīgām sarkomām ārstēšanā.

Ja nepieciešamas 400 mg vai lielākas devas (skatīt ieteikumus par devām tālāk), ir pieejamas 400 mg tabletes.

Ja nepieciešamas citas nevis 400 mg devas vai 800 mg devas (skatīt ieteikumus par devām tālāk), ir pieejamas dalāmas 100 mg tabletes.

Ordinēto devu lieto iekšķīgi ēdienreizes laikā, uzdzerot lielu glāzi ūdens, lai samazinātu kuņģa-zarnu trakta kairinājuma risku. 400 mg un 600 mg devas jālieto vienu reizi dienā, bet 800 mg dienas deva jālieto pa 400 mg divreiz dienā, no rīta un vakarā.

Pacienti, kuri nespēj norīt apvalkotās tabletes, tās var izšķīdināt glāzē ar negāzētu ūdeni vai ābolu sulu. Nepieciešamais tablešu skaits ar karoti jāiemaisa pietiekamā dzēriena tilpumā (aptuveni 50 ml 100 mg tabletei vai 200 ml 400 mg tabletei). Šī suspensija jāizdzer, tiklīdz tablete(-s) pilnībā izšķīdusi(-šas).

Devas HML terapijai pieaugušajiem

Ieteicamā imatiniba deva pieaugušiem pacientiem blastu krīzes gadījumā ir 600 mg/dienā. Blastu krīze tiek definēta kā blastu īpatsvars asinīs vai kaulu smadzenēs ≥30% vai ekstramedulārā slimība izņemot hepatosplenomegāliju.

Terapijas ilgums: klīniskajos pētījumos imatiniba terapiju turpināja līdz slimības progresēšanai. Terapijas pārtraukšanas sekas pēc tam, kad panākta pilnīga citoģenētiska atbildes reakcija, nav noskaidrotas.

Devas palielināšanu no 600 mg līdz ne vairāk kā 800 mg (lieto 400 mg divas reizes dienā) pacientiem ar blastu krīzi var apsvērt gadījumā, ja nenovēro smagas nevēlamas blakusparādības vai smagu, ar leikozi nesaistītu neitropēniju vai trombocitopēniju šādos gadījumos: slimības progresēšana (jebkurā laikā), apmierinošu hematoloģisku atbildes reakciju neizdodas sasniegt pēc vismaz 3 mēnešus ilgas terapijas; citoģenētisku atbildes reakciju neizdodas sasniegt pēc 12 mēnešus ilgas terapijas vai iepriekš sasniegtās hematoloģiskās un/vai citoģenētiskās atbildes reakcijas zudums. Ņemot vērā to, ka, lietojot lielākas zāļu devas, var palielināties nevēlamo blakusparādību biežums, pacienti pēc zāļu devas palielināšanas ir rūpīgi jākontrolē.

Devas HML terapijai bērniem

Devas bērniem jānosaka, pamatojoties uz ķermeņa virsmas laukumu (mg/m²). Bērniem ar HML hroniskā un progresējošā fāzē ir ieteicama deva 340 mg/m² dienā (nepārsniegt kopējo devu 800 mg). Devu var lietot vienā reizē vai sadalīt 2 lietošanas reizēs, vienu lieto no rīta, otru –vakarā. Ieteiktās devas pašlaik pamatojas uz datiem no neliela pediatrisku pacientu skaita (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu). Pieredzes par bērnu, kuru vecums nepārsniedz 2 gadus, ārstēšanu nav.

Devas palielināšanu no 340 mg/m² dienā uz 570 mg/m² dienā (nepārsniedzot kopējo devu 800 mg) var apsvērt bērniem, kuriem nenovēro smagas nevēlamas blakusparādības vai smagu, ar leikozi nesaistītu neitropēniju vai trombocitopēniju šādos gadījumos: slimības progresēšana (jebkurā laikā), apmierinošu hematoloģisku atbildes reakciju neizdodas sasniegt pēc vismaz 3 mēnešus ilgas terapijas; citoģenētisku atbildes reakciju neizdodas sasniegt pēc 12 mēnešus ilgas terapijas vai iepriekš sasniegtās hematoloģiskās un/vai citoģenētiskās atbildes reakcijas zudums. Ņemot vērā, ka, lietojot lielākas zāļu devas, var palielināties nevēlamo blakusparādību biežums, pacienti pēc zāļu devas palielināšanas ir rūpīgi jākontrolē.

Devas Ph+ ALL terapijai pieaugušiem pacientiem

Ieteicamā imatiniba deva pieaugušiem pacientiem ar Ph+ ALL ir 600 mg dienā. Hematoloģijas speciālistiem ir jānodrošina terapijas kontrole visos šīs slimības ārstēšanas posmos.

Terapijas režīms: pamatojoties uz esošajiem datiem, imatinibs uzrādījis pietiekamu efektivitāti un drošību lietojot 600 mg/dienā devu kombinācijā ar ķīmijterapiju indukcijas fāzē, konsolidācijas un uzturošajās fāzēs (skatīt 5.1. apakšpunktu) pieaugušajiem ar jaundiagnosticētu Ph+ALL. Terapijas ilgums ar imatinibu var atšķirties atkarībā no izvēlētās ārstēšanas programmas, bet kopumā ilgāka ārstēšana ar imatinibu devusi labākus rezultātus.

Pieaugušajiem ar recidivējošu vai refraktāru Ph+ALL imatiniba monoterapija ar 600 mg/dienā devu ir droša, efektīva un to var pielietot līdz slimības progresēšanai.

Devas Ph+ ALL terapijai pediatrijas pacientiem

Devas bērniem jānozīmē, pamatojoties uz ķermeņa virsmas laukumu (mg/m²). Ieteicamā dienas deva bērniem ar Ph+ALL ir 340 mg/m² (nepārsniedzot kopējo devu 600 mg).

Devas MDS/MPD terapijai

Ieteicamā imatiniba deva pieaugušiem pacientiem ar MDS/MPD ir 400 mg dienā.

Ārstēšanas ilgums: līdz šim vienīgajā veiktajā klīniskajā pētījumā, ārstēšanu ar imatinibu turpināja līdz slimības progresēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu). Analīzes veikšanas brīdī ārstēšanas ilguma mediāna bija 47 mēneši (24 dienas - 60 mēneši).

Devas HES/CEL terapijai

Ieteicamā imatiniba deva pieaugušiem pacientiem ar HES/CEL ir 100 mg dienā.

Šiem pacientiem var apsvērt devas palielināšanu no 100 mg līdz 400 mg, ja nav blakusparādību un novērtējums liecina par nepietiekamu atbildes reakciju uz terapiju.

Ārstēšana jāturpina tik ilgi, kamēr pacientam novēro uzlabošanos.

Devas GIST terapijai

Ieteicamā imatiniba deva pieaugušiem pacientiem ar ļaundabīgu nerezecējamu un/vai metastatisku GIST ir 400 mg dienā.

Dati par zāļu devas palielināšanas no 400 mg līdz 600 mg vai 800 mg ietekmi uz pacientiem, kuriem slimība progresē, lietojot zemāko devu, ir ierobežoti (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Terapijas ilgums: klīnisko pētījumu laikā GIST pacientiem terapiju turpināja līdz slimības progresēšanai. Analīzes veikšanas brīdī ārstēšanas ilguma mediāna bija 7 mēneši (7 dienas – 13 mēneši). Terapijas pārtraukšanas ietekme pēc atbildes reakcijas panākšanas nav noskaidrota.

Pieaugušiem pacientiem pēc GIST rezekcijas ieteicamā adjuvantas terapijas imatiniba deva ir 400 mg dienā. Ārstēšanas optimālais ilgums nav noteikts. Klīniskajos pētījumos pierādītais ārstēšanas ilgums šai indikācijai ir 36 mēneši (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Devas DFSP terapijai

Ieteicamā imatiniba deva pieaugušiem pacientiem ar DFSP ir 800 mg dienā.

Devas pielāgošana nevēlamu blakusparādību gadījumā

Nehematoloģiskas nevēlamas blakusparādības

Ja imatiniba lietošanas laikā rodas smagas, nehematoloģiska rakstura nevēlamas blakusparādības, ārstēšana ir jāatliek, līdz parādību simptomi izzūd. Vēlāk, ja nepieciešams, atkarībā no nevēlamo blakusparādību sākotnējā smaguma, terapiju var atsākt.

Ja bilirubīna koncentrācija vairāk kā 3 reizes pārsniedz normas augšējo robežu iestādē (Institutional Upper Limit of Normal – IULN vai NAR) vai aknu transamināžu līmenis vairāk kā 5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu, nākamās imatiniba devas lietošana ir jāatliek, līdz bilirubīna koncentrācija atjaunojas līdz <1,5 NAR, bet transamināžu līmenis atjaunojas līdz <2,5 NAR. Pēc tam terapiju var atsākt, samazinot imatiniba dienas devu. Pieaugušajiem deva ir jāsamazina no 400 mg līdz 300 mg vai no 600 mg līdz 400 mg dienā, vai no 800 mg līdz 600 mg, bet bērniem – no 340 mg/m² līdz 260 mg/m² dienā.

Hematoloģiskas nevēlamas blakusparādības

Smagas neitropēnijas vai trombocitopēnijas gadījumā, ieteicams samazināt zāļu devu vai pārtraukt terapiju, kā norādīts turpmākajā tabulā.

Devas pielāgošana neitropēnijas vai trombocitopēnijas gadījumā

HES/CEL

(sākotnējā deva 100 mg)

ANC <1,0 x 10⁹/l un/vai trombocīti <50 x 10⁹/l

1. Imatiniba lietošanu pārtrauc, līdz ANC ≥1,5 x 10⁹/l un trombocīti ≥75 x 10⁹/l.

2. Terapiju atsāk ar imatinibu iepriekšējā devā (kādu lietoja pirms smagas blakusparādības rašanās)

MDS/MPD un GIST (sākotnējā deva – 400 mg)

HES/CEL

(deva 400 mg)

ANC <1,0 x 10⁹/l un/vai trombocīti <50 x 10⁹/l

1. Imatiniba lietošanu pārtrauc, līdz ANC ≥1,5 x 10⁹/l un trombocīti ≥75 x 10⁹/l.

2. Terapiju atsāk ar imatinibu iepriekšējā devā (kādu lietoja pirms smagas blakusparādības rašanās).

3. Gadījumā, ja atkārtojas ANC <1,0 x 10⁹/l un/vai trombocīti <50 x 10⁹/l, atkārto 1. punktu un terapiju atsāk ar samazinātu imatiniba devu – 300 mg

HML hroniskā fāze pediatrijas pacientiem

(deva 340 mg/m²)

ANC <1,0 x 10⁹/l un/vai trombocīti <50 x 10⁹/l

1. Imatiniba lietošanu pārtrauc, līdz ANC ≥1,5 x 10⁹/l un trombocīti ≥75 x 10⁹/l.

2. Terapiju atsāk ar imatinibu iepriekšējā devā (kādu lietoja pirms smagas blakusparādības rašanās).

3. Gadījumā, ja atkārtojas ANC <1,0 x10⁹/l un/vai trombocīti <50 x10⁹/l, atkārto 1. punktu un terapiju atsāk ar samazinātu imatiniba devu – 260 mg/m²

HML un blastu krīze un Ph+ ALL (sākotnējā deva – 600 mg)

^aANC <0,5 x 10⁹/l un/vai trombocīti <10 x 10⁹/l

1. Pārbauda, vai citopēnija nav saistīta ar leikozi (kaulu smadzeņu aspirāts vai biopsija).

2. Ja citopēnija nav saistīta ar leikozi, imatiniba devu samazina līdz 400 mg.

3. Ja citopēnija saglabājas 2 nedēļas, devu samazina vēl vairāk – līdz 300 mg.

4. Ja citopēnija saglabājas 4 nedēļas un joprojām nav saistīta ar leikozi, imatiniba lietošanu pārtrauc, līdz ANC ≥1 x 10⁹/l un trombocīti ≥20 x 10⁹/l. Pēc tam terapiju atsāk ar 300 mg devu

HML akcelerācijas fāze un blastu krīze pediatriskiem pacientiem (sākotnējā deva - 340 mg/m²)

^aANC <0,5 x 10⁹/l

un/vai trombocīti <10 x 10⁹/l

1. Pārbauda, vai citopēnija nav saistīta ar leikozi (kaulu smadzeņu aspirāts vai biopsija).

2. Ja citopēnija nav saistīta ar leikozi, imatiniba devu samazina līdz 260 mg/m².

3. Ja citopēnija saglabājas 2 nedēļas, devu samazina vēl vairāk – līdz 200 mg/m².

4. Ja citopēnija saglabājas 4 nedēļas un joprojām nav saistīta ar leikozi, imatiniba lietošanu pārtrauc, līdz ANC ≥1 x 10⁹/l un trombocīti ≥20 x 10⁹/l. Pēc tam terapiju atsāk ar 200 mg/m² devu

DFSP

(deva 800 mg)

ANC <1,0 x 10⁹/l

un/vai

trombocīti <50 x 10⁹/l

1. Imatiniba lietošanu pārtrauc, līdz ANC ≥1,5 x 10⁹/l un trombocīti ≥75 x 10⁹/l.

2. Ārstēšanu atsāk ar imatinibu 600 mg devā.

3. Gadījumā, ja atkārtojas ANC <1,0 x 10⁹/l un/vai trombocīti <50 x 10⁹/l, atkārto 1. punktu un terapiju atsāk ar mazāku imatiniba devu – 400 mg

ANC = absolūtais neitrofilo leikocītu skaits

^aiestājas pēc ne mazāk kā 1 mēnesi ilgas terapijas

Īpašas pacientu grupas

Lietošana pediatriskiem pacientiem: pieredzes par lietošanu bērniem ar HML līdz 2 gadu vecumam un ar Ph+ALL līdz 1 gada vecumam nav (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pieredze par lietošanu bērniem ar MDS/MPD, DFSP, GIST un HES/CEL ir ļoti ierobežota.

Imatiniba drošums un efektivitāte, lietojot bērniem ar MDS/MPD, DFSP, GIST un HES/CEL vecumā līdz 18 gadiem, klīniskajos pētījumos nav pierādīta. Pašlaik pieejamie publicētie dati apkopoti 5.1. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām sniegt nevar.

Aknu mazspēja: imatinibs galvenokārt metabolizējas aknās. Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem jālieto mazākā ieteicamā deva 400 mg dienā. Nepanesamības gadījumā devu var samazināt (skatīt 4.4., 4.8. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumu klasifikācija

Aknu darbības traucējumi

Aknu funkcionālie testi

Viegli

Kopējais bilirubīns: = 1,5 NAR

ASAT: >NAR (var būt normāla vai <NAR, ja kopējā bilirubīna līmenis ir <NAR)

Vidēji smagi

Kopējais bilirubīns: >1,5–3,0 NAR

ASAT: jebkāda

Smagi

Kopējais bilirubīns: >3–10 NAR

ASAT: jebkāda

NAR = normas augšējā robeža iestādē.

ASAT = aspartāta aminotransferāze.

Nieru mazspēja: pacientiem ar nieru darbības traucējumiem vai kuriem tiek veikta dialīze, kā sākuma deva jāordinē mazākā ieteicamā deva 400 mg dienā. Tomēr šiem pacientiem jāievēro piesardzība. Nepanesamības gadījumā devu var samazināt. Ja panesamība ir laba, devu var palielināt nepietiekamas efektivitātes gadījumā (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki: specifiski imatiniba farmakokinētikas pētījumi gados vecākiem cilvēkiem nav veikti. Klīnisko pētījumu laikā, iekļaujot vairāk kā 20% pacientu vecumā no 65 gadiem, nav novērotas nozīmīgas zāļu farmakokinētikas izmaiņas, kas saistītas ar pacienta vecumu. Speciāli ieteikumi par devām gados vecākiem cilvēkiem nav nepieciešami.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ja imatinibu ordinē kopā ar citām zālēm, ir iespējama zāļu mijiedarbība. Lietojot imatinibu kopā ar proteāzes inhibitoriem, azola grupas pretsēnīšu līdzekļiem, noteiktiem makrolīdu grupas līdzekļiem (skatīt 4.5. apakšpunktu), CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitisku indeksu (piemēram, ciklosporīnu, pimozīdu, takrolimu, sirolimu, ergotamīnu, diergotamīnu, fentanilu, alfentanilu, terfenadīnu, bortezomibu, docetakselu, hinidīnu) vai varfarīnu un citiem kumarīna atvasinājumiem, jāievēro piesardzība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vienlaicīga imatiniba un zāļu, kas inducē CYP3A4 (piemēram, deksametazona, fenitoīna, karbamazepīna, rifampicīna, fenobarbitāla vai asinszāles (Hypericum perforatum) preparātu) lietošana var ievērojami samazināt imatiniba iedarbību un, iespējams, paaugstināt terapeitiskas neveiksmes risku. Tādējādi ir jāizvairās no vienlaicīgas spēcīgu CYP3A4 induktoru un imatiniba lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Hipotireoze

Pacientiem, kam veikta tireoīdektomija, un kas saņem levotiroksīna aizstājterapiju imatiniba terapijas laikā, ziņots par klīniskiem hipotireozes gadījumiem (skatīt 4.5. apakšpunktu). Šiem pacientiem rūpīgi jākontrolē vairogdziedzeri stimulējošā hormona (TSH - thyroid-stimulating hormone) līmenis.

Hepatotoksicitāte

Imatinibs galvenokārt metabolizējas notiek aknās, un tikai 13% devas izdalās caur nierēm. Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (viegliem, vidēji smagiem vai smagiem) rūpīgi jākontrolē perifērā asinsaina un aknu enzīmu līmenis (skatīt 4.2., 4.8. un 5.2. apakšpunktu). Jāņem vērā, ka pacientiem ar GIST var būt metastāzes aknās, kā dēļ ir iespējami aknu darbības traucējumi.

Saistībā ar imatiniba lietošanu saņemti ziņojumi par aknu bojājumiem, tajā skaitā aknu mazspēju un aknu nekrozi. Imatinibu kombinējot ar lielu devu ķīmijterapijas shēmām novērots palielināts smagu ar aknām saistītu blakusparādību skaits. Ja imatinibu kombinē ar ķīmijterapijas shēmām, par kurām ir zināms, ka tās ir saistītas ar aknu darbības traucējumiem, nepieciešams rūpīgi kontrolēt aknu darbību (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Šķidruma aizture

Aptuveni 2,5% pacientu ar jaundiagnosticētu HML, kuri lieto imatinibu, ir ziņots par smagu šķidruma aizturi (izsvīdums pleirā, tūska, plaušu tūska, ascīts, virspusēja tūska). Tādēļ ir ļoti ieteicams regulāri kontrolēt pacienta ķermeņa masu. Negaidīta, strauja pacienta ķermeņa masas palielināšanās ir rūpīgi jāizmeklē un, ja nepieciešams, jāordinē piemēroti uzturoši un terapeitiski pasākumi. Klīniskajos pētījumos šīs blakusparādības biežāk novēroja gados vecākiem cilvēkiem, kā arī pacientiem ar sirds slimību anamnēzē. Tādēļ, ja pacientam ir sirds darbības traucējumi, jāievēro piesardzība.

Pacienti ar sirds slimību

Pacieti ar sirds slimību, sirds mazspējas riska faktoriem vai nieru mazspēju anamnēzē ir rūpīgi jānovēro, un ikviens pacients ar sirds vai nieru mazspēju saistītiem pazīmēm vai simptomiem ir jāizmeklē un jāārstē.

Pacientiem ar hipereozinofīlijas sindromu (HES) ar slēptu HES šūnu infiltrāciju miokardā atsevišķi kardiogēniskā šoka/kreisā kambara disfunkcijas gadījumi bija saistīti ar HES šūnu degranulāciju, uzsākot terapiju ar imatinibu. Ziņots, ka šis stāvoklis bija atgriezenisks, ordinējot sistēmiskos steroīdus, asinsriti nodrošinošus pasākumus un uz laiku tika pārtraucot imatiniba lietošanu. Tā kā saistībā ar imatiniba lietošanu saņemti retāki blakusparādību ziņojumi par sirdsdarbības traucējumiem, pirms imatiniba lietošanas HES/CEL pacientiem nepieciešams rūpīgi izvērtēt imatiniba terapijas ieguvuma/riska attiecību.

Mielodisplastiskas/mieloproliferatīvas slimības ar PDGFR gēnu pārkārtošanos var būt saistītas ar augstu eozinofilo leikocītu līmeni. Tāpēc pacientiem ar HES/CEL un pacientiem ar MDS/MPD, kas saistīta ar augstu eozinofilo leikocītu līmeni, pirms imatiniba lietošanas apsverama konsultācija pie kardioloģijas speciālista, ehokardiogrammas veikšana un troponīna noteikšana serumā. Ja kādā no šiem izmeklējumiem ir novirzes, ārstēšanas sākumā apsverama kardioloģijas speciālista uzraudzība un profilaktiska sistēmisko steroīdu (1-2 mg/kg) lietošana vienu vai divas nedēļas vienlaicīgi ar imatinibu.

Kuņģa-zarnu trakta asiņošana

Klīniskā pētījumā pacientiem ar nerezecējamu un/vai metastatisku GIST ir aprakstīta gan kuņģa-zarnu trakta, gan audzēja asiņošana (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pamatojoties uz pieejamiem datiem, predisponējoši faktori (piemēram, audzēja lielums un lokalizācija vai asins koagulācijas traucējumi), kas paaugstina jebkāda veida asiņošanas risku GIST pacientiem, nav noteikti. Tādēļ GIST slimnieki, ievērojot jebkādas etioloģijas asiņošanas iespēju, paaugstināta riska grupā neietilpst. Tā kā palielināts asinsvadu daudzums audos un nosliece uz asiņošanu ir daļa no GIST klīniskās gaitas, visiem šādiem pacientiem ir jāpiemēro standarta pieeja un procedūras asiņošanas kontrolei un terapijai.

Turklāt pacientiem ar HML, ALL un citām slimībām (skatīt 4.8. apakšpunktu) pēcreģistrācijas periodā ziņots par kuņģa antrālo vaskulāro ektāziju (GAVE – gastric antral vascular ectasia) – retu kuņģa-zarnu trakta asiņošanas iemeslu. Nepieciešamības gadījumā var apsvērt ārstēšanas ar imatinibu pārtraukšanu.

Audzēja sabrukšanas sindroms

Saistībā ar iespējamu audzēja sabrukšanas sindroma (ASS) rašanos, pirms ārstēšanas ar imatinibu uzsākšanas ieteicams koriģēt klīniski nozīmīgu dehidratāciju un ārstēt augstu urīnskābes līmeni asinīs (skatīt 4.8. apakšpunktu).

B hepatīta reaktivācija

Pēc tam, kad pacienti, kuri ir hroniski B hepatīta vīrusa nēsātāji, bija lietojuši Brc-Abl tirozīnkināzes inhibitorus, novēroja šā vīrusa reaktivāciju. Dažos gadījumos attīstījās akūta aknu mazspēja vai fulminants hepatīts, kura dēļ bija jāveic aknu transplantācija, vai iznākums bija letāls.

Pirms ārstēšanas ar imatinibu uzsākšanas, pacienti jātestē uz BHV infekciju. Pacientiem ar pozitīvu B hepatīta vīrusa seroloģiju (tajā skaitā pacientiem ar aktīvu slimību) pirms ārstēšanas uzsākšanas un pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā BHV infekcijas tests ir pozitīvs, jākonsultējas ar aknu slimību un B hepatīta vīrusa ārstēšanas speciālistiem. BHV nēsātāji, kuriem nepieciešama ārstēšana ar imatinibu, rūpīgi jānovēro terapijas laikā un vairākus mēnešus pēc terapijas beigšanas, vai nerodas aktīvas BHV infekcijas pazīmes un simptomi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Laboratoriskie izmeklējumi

Imatiniba terapijas laikā regulāri jākontrolē pilna asinsaina. HML pacientu ārstēšana ar imatinibu ir saistīta ar neitropēniju un trombocitopēniju. Tomēr šo citopēniju rašanās drīzāk ir saistītas ar ārstējamās slimības stadiju, un tās biežāk novēroja pacientiem ar HML akcelerācijas fāzē vai blastu krīzes apstākļos nekā pacientiem ar HML ir hroniskā fāzē. Imatiniba terapiju var pārtraukt vai samazināt zāļu devu atbilstoši ieteikumiem 4.2. apakšpunktā.

Pacientiem, kuri saņem imatinibu, regulāri jākontrolē aknu darbība (transamināzes, bilirubīns un sārmainā fosfatāze).

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem imatiniba koncentrācija plazmā ir augstāka nekā pacientiem ar normālu nieru darbību, iespējams, sakarā ar paaugstināto alfa skābā glikoproteīna (AGP) (olbaltuma, kas saista imatinibu) līmeni plazmā šiem pacientiem. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem jālieto mazākā sākuma deva. Pacietiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem ārstēšanā jāievēro piesardzība. Nepanesamības gadījumā devu var samazināt (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Ilgtermiņa ārstēšana ar imatinibu var būt saistīta ar klīniski nozīmīgām nieru darbības izmaiņām. Tādēļ nieru darbība ir jāizvērtē pirms terapijas ar imatinibu uzsākšanas un rūpīgi jākontrolē terapijas laikā, īpašu uzmanību veltot pacientiem ar nieru darbības traucējumu riska faktoriem. Ja tiek novēroti nieru darbības traucējumi, jāveic atbilstoši pasākumi un jāordinē ārstēšana saskaņā ar standarta ārstēšanas vadlīnijām.

Pediatriskā populācija

Saņemti ziņojumi par augšanas aizturi bērniem un pusaudžiem, kurus ārstēja ar imatinibu. Ilgstošas ārstēšanas ar imatinibu ietekme uz bērnu augšanu ilgtermiņā nav zināma. Tādēļ ārstēšanas laikā ar imatinibu ieteicama regulāra bērna augšanas kontrole (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Aktīvās vielas, kas var paaugstināt imatiniba koncentrāciju plazmā

Vielas, kas inhibē P450 izoenzīma CYP3A4 aktivitāti (piemēram, tādi proteāzes inhibitori kā indinavīrs, lopinavīrs/ritonavīrs, ritonavīrs, sahinavīrs, telaprevīrs, nelfinavīrs, boceprevīrs; azola grupas pretsēnīšu līdzekļi, tajā skaitā ketokonazols, itrakonazols, posakonazols, vorikonazols; noteikti makrolīdu grupas līdzekļi, piemēram, eritromicīns, klaritromicīns un telitromicīns), var palēnināt imatiniba metabolismu un paaugstināt tā koncentrāciju. Veseliem pētījumu subjektiem gadījumā, lietojot imatinibu vienlaicīgi ar vienu ketokonazola devu (CYP3A4 inhibitors), novēroja nozīmīgu tā iedarbības pastiprināšanos (imatiniba vidējā C_max un AUC vērtība palielinājās attiecīgi par 26% un 40%). Vienlaicīgi ordinējot imatinibu un CYP3A4 grupas enzīmu inhibitorus, ir jāievēro piesardzība.

Aktīvās vielas, kas var pazemināt imatiniba koncentrāciju plazmā

Vielas, kas inducē CYP3A4 aktivitāti (piemēram, deksametazons, fenitoīns, karbamazepīns, rifampicīns, fenobarbitāls, fosfenitoīns, primidons vai Hypericum perforatum, zināmi kā asinszāles preparāti) var ievērojami samazināt imatiniba iedarbību un, iespējams, paaugstināt terapeitiskas neveiksmes risku. Pēc iepriekšējas vairākkārtējas 600 mg rifampicīna devu lietošanas, kam sekoja viena 400 mg imatiniba deva, C_max un AUC_(0-∞) samazinājās attiecīgi par vismaz 54% un 74%, salīdzinot ar rādītājiem, kas novēroti, nelietojot rifampicīnu. Līdzīgus rezultātus novēroja pacientiem ar ļaundabīgu gliomu, kuri terapijas ar imatinibu laikā saņēma enzīmus inducējošus pretepilepsijas līdzekļus (EIPEL), piemēram, karbamazepīnu, okskarbazepīnu un fenitoīnu. Imatiniba plazmas AUC samazinājās par 73%, salīdzinot ar pacientiem, kas nelietoja EIPEL. Vienlaicīga imatiniba un rifampicīna vai citu spēcīgu CYP3A4 induktoru lietošana nav vēlama.

Aktīvās vielas, kuru koncentrāciju plazmā var mainīt imatinibs

Imatinibs attiecīgi 2 un 3,5 reizes palielina simvastatīna (CYP3A4 substrāts) vidējo C_max un AUC, kas liecina, ka tas inhibē CYP3A4. Tādēļ, vienlaicīgi ordinējot imatinibu un CYP3A4 substrātus ar šauru terapeitisku indeksu (piemēram, ciklosporīnu, pimozīdu, takrolimu, sirolimu, ergotamīnu, diergotamīnu, fentanilu, alfentanilu, terfenadīnu, bortezomibu, docetakselu un hinidīnu), ieteicams ievērot piesardzību. Imatinibs var paaugstināt citu CYP3A4 metabolizēto zāļu (piemēram, triazolbenzodiazepīnu, dihidropiridīna grupas kalcija kanālu blokatoru, dažu HMG–CoA reduktāzes inhibitoru, t.i., statīnu u.c.) koncentrāciju plazmā.

Ņemot vērā zināmo paaugstināto asiņošanas risku saistībā ar imatiniba lietošanu (piemēram, hemorāģija), pacientiem, kam nepieciešami antikoagulanti, ir jāievada mazmolekulārais vai standarta heparīns, nevis kumarīna atvasinājumi, piemēram, varfarīns.

In vitro imatinibs koncentrācijas, kas ir tuvas tām, kas ietekmē CYP3A4 aktivitāti, inhibē citohroma P450 izoenzīmu CYP2D6. Lietojot 400 mg imatiniba divas reizes dienā, novēroja CYP2D6 mediētā metoprolola metabolisma nomākumu, kur metoprolola C_max un AUC paaugstinājās par aptuveni 23% (90% TI [1,16-1,30]). Lietojot imatinibu kombinācijā ar CYP2D6 substrātiem, devas pielāgošana nav nepieciešama, tomēr ieteicams ievērot piesardzību, lietojot CYP2D6 substrātus ar šauru terapeitiskās darbības indeksu, piemēram, metoprololu. Pacientiem, kuri lieto metoprololu, jāapsver klīniskas uzraudzības iespēja.

In vitro imatinibs inhibē paracetamola O-glikuronidāciju ar Ki vērtību 58,5 mikromol/l. Šī inhibīcija nav novērota in vivo pēc 400 mg imatiniba un 1000 mg paracetamola lietošanas. Lielākas imatiniba un paracetamola devas nav pētītas.

Tādēļ, lietojot vienlaicīgi imatinibu un paracetamolu lielās devās, jāievēro piesardzība.

Pacientiem, kuriem veikta tireoīdektomija, un kas saņem levotiroksīna terapiju, vienlaicīgi lietojot imatinibu, var pazemināties levotiroksīna līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tādēļ ieteicams ievērot piesardzību. Tomēr novērotās mijiedarbības reakcijas mehānisms pašreiz nav noskaidrots.

Ir pieejama klīniskā pieredze par imatiniba lietošanu kombinācijā ar ķīmijterapiju (skatīt 5.1. apakšpunktu) pacientiem ar Ph+ ALL, bet imatiniba un ķīmijterapijas shēmu zāļu mijiedarbība nav pilnībā noskaidrota. Iespējama imatiniba izraisīto blakusparādību, piemēram, hepatotoksicitātes, mielosupresijas un citu blakusparādību, pastiprināšanās, un saņemti ziņojumi, ka vienlaicīga lietošana kopā ar L-asparagināzi var būt saistīta ar palielinātu hepatotoksicitāti (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tādēļ, lietojot imatinibu kombinācijā, jāievēro īpaša piesardzība.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā jāiesaka izmantot efektīvu kontracepcijas metodi.

Grūtniecība

Dati par imatiniba lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Tomēr pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks auglim nav zināms. Imatinibu grūtniecības laikā nedrīkst lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība. Ja zāles lieto grūtniecības laikā, paciente ir jāinformē par potenciālo risku auglim.

Barošana ar krūti

Informācija par imatiniba izdalīšanos cilvēka mātes pienā ir ierobežota. Pētījumos divām sievietēm, kuras baroja bērnus ar krūti, konstatēts, ka gan imatinibs, gan tā aktīvais metabolīts var izdalīties cilvēka mātes pienā. Pētījumā vienai pacientei imatiniba un tā metabolīta koncentrācijas mātes pienā un plazmā attiecība bija, kas liecina, ka imatiniba metabolīts pārsvarā izdalās mātes pienā. Ņemot vērā imatiniba un tā metabolīta kopējo koncentrāciju un zīdaiņa dienā uzņemto maksimālo piena daudzumu, sagaidāmā zāļu iedarbība būs neliela (~10% terapeitiskās devas). Tomēr, tā kā nav zināma nelielu imatiniba devu iedarbība zīdaiņiem, sievietes, kuras lieto imatinibu, nedrīkst barot bērnu ar krūti.

Fertilitāte

Preklīniskajos pētījumos nekonstatēja ietekmi uz žurku tēviņu un mātīšu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pētījumi ar pacientiem, kuri saņēma imatinibu, nav veikti, un nav izvērtēta tā ietekme uz fertilitāti un gametoģenēzi. Pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā ar imatinibu ir bažas par savu fertilitāti, jākonsultējas ar savu ārstu.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pacienti ir jābrīdina, ka imatiniba terapijas laikā tiem ir iespējamas nevēlamas blakusparādības, piemēram, reibonis, neskaidra redze vai miegainība. Tādēļ, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, ir ieteicams ievērot piesardzību.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Pacientiem ar progresējošām ļaundabīgām slimībām ir iespējami dažādi medicīniski stāvokļi, kuru dēļ, sakarā ar pamatslimības simptomu dažādību, tās progresēšanu un vairāku zāļu vienlaicīgu lietošanu, ir grūti novērtēt nevēlamo blakusparādību cēloņus.

HML klīniskajos pētījumos 2,4% pacientu ar pirmreizēju diagnozi, 4% pacientu slimības vēlīnajā hroniskajā fāzē pēc neveiksmīgas interferona terapijas, 4% pacientu akcelerācijas fāzē pēc neveiksmīgas interferona terapijas un 5% pacientu blastu krīzes apstākļos pēc neveiksmīgas interferona terapijas pārtrauca zāļu lietošanu sakarā ar zāļu izraisītām blakusparādībām. GIST pētījumā 4% pacientu pārtrauca zāļu lietošanu sakarā ar zāļu izraisītām nevēlamām blakusparādībām.

Visu indikāciju gadījumā novērotās nevēlamās blakusparādības, neskaitot divus izņēmumus, ir līdzīgas. Salīdzinot ar GIST pacientiem, HML gadījumā biežāk novēro kaulu smadzeņu darbības nomākumu, kas, iespējams, ir saistīts ar pamatslimību. Klīniskā pētījumā pacientiem ar nerezecējamu un/vai metastatisku GIST, 7 (5%) pacientiem novēroja 3. vai 4. smaguma pakāpes (pēc CTC terminoloģijas) asiņošanu kuņģa-zarnu traktā (3 pacientiem), 3 pacientiem – audzēja asiņošanu, un 1 pacientam – vienlaicīgi abas blakusparādības. Audzēji kuņģa – zarnu traktā var būt kuņģa – zarnu trakta asiņošanas cēlonis (skatīt 4.4. apakšpunktu). Kuņģa – zarnu trakta un audzēja asiņošana var būt smaga un dažkārt letāla. Visbiežāk (≥10% gadījumu) ziņotās ar zāļu lietošanu saistītās nevēlamās blakusparādības abu indikāciju gadījumā bija viegli izteikta slikta dūša, vemšana, caureja, sāpes vēderā, nogurums, muskuļu sāpes un krampji, kā arī izsitumi. Visos pētījumos bieži novēroja virspusējas tūskas, galvenokārt – periorbitālas tūskas un tūskas ekstremitāšu apakšējā daļā. Tomēr šīs tūskas reti ir bijušas smagas, un tās iespējams ārstēt, izmantojot diurētiskos līdzekļus, citus uzturošus pasākumus vai arī samazinot imatiniba devu.

Pacientiem ar Ph+ ALL, kombinējot imatinibu ar lielu devu ķīmijterapijas shēmām, novēroja pārejošu aknu toksicitāti, kas izpaužas kā transamināžu paaugstināšanās un hiperbilirubinēmija. Ņemot vērā ierobežoto drošuma datu datubāzi, līdz šim ziņotās blakusparādības bērniem atbilst pieaugušo pacientu ar Ph+ ALL zināmajam drošuma profilam. Drošuma datubāze bērniem ar Ph+ALL ir ļoti ierobežota, tomēr jauni drošuma riski nav identificēti.

Dažādas nevēlamās blakusparādības, piemēram, izsvīdumu pleirā, ascītu, plaušu tūsku un strauju ķermeņa masas palielināšanos ar virspusēju tūsku vai bez tās, var apzīmēt ar kopīgu apzīmējumu - “šķidruma aizture”. Parasti šīs reakcijas iespējams ārstēt, uz laiku pārtraucot imatiniba lietošanu un izmantojot diurētiskos līdzekļus un citus piemērotus dažas no šīm blakusparādībām var būt smagas vai dzīvībai bīstamas, un dažiem pacientiem ar blastu krīzi un komplicētu klīnisku anamnēzi – izsvīdumu pleirā, sastrēguma sirds mazspēju un nieru mazspēju anamnēzē, ir iestājusies nāve. Pediatriskajos klīniskajos pētījumos, īpaši nozīmīgi dati, kas attiecas uz zāļu lietošanas drošību, nav konstatēti.

Nevēlamās blakusparādības

Nevēlamās blakusparādības, kas aprakstītas biežāk kā tikai atsevišķos gadījumos, ir uzskaitītas turpmāk atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un pēc biežumam. Biežuma kategorijas ir definētas, izmantojot šādu iedalījumu: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas pēc to sastopamības biežuma, norādot biežākās vispirms.

1. tabulā norādītās blakusparādības un to biežums.

tabula. Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulā

Infekcijas un infestācijas

Retāk

Herpes zoster, herpes simplex, nazofaringīts, pneimonija¹, sinusīts, celulīts, augšējo elpošanas ceļu infekcija, gripa, urīnceļu infekcija, gastroenterīts, sepse

Reti

Sēnīšu infekcija

Nav zināmi

B hepatīta reaktivācija*

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Reti

Audzēja sabrukšanas sindroms

Nav zināmi

Audzēja asiņošana/audzēja nekroze*

Imūnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Anafilaktiskais šoks*

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Neitropēnija, trombocitopēnija, anēmija

Bieži

Pancitopēnija, febrila neitropēnija

Retāk

Trombocitēmija, limfopēnija, kaulu smadzeņu nomākums, eozinofilija, limfadenopātija

Reti

Hemolītiska anēmija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

Anoreksija

Retāk

Hipokaliēmija, pastiprināta ēstgriba, hipofosfatēmija, samazināta ēstgriba, dehidratācija, podagra, hiperurikēmija, hiperkalcēmija, hiperglikēmija, hiponatriēmija

Reti

Hiperkaliēmija, hipomagnēmija

Psihiskie traucējumi

Bieži

Bezmiegs

Retāk

Depresija, pavājināta dzimumtieksme, trauksme

Reti

Apjukuma stāvoklis

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes²

Bieži

Reibonis, parestēzija, garšas sajūtas izmaiņas, hipoestēzija

Retāk

Migrēna, miegainība, sinkope, perifēra neiropātija, atmiņas traucējumi, sēžas nerva iekaisums, nemierīgo kāju sindroms, trīce, asinsizplūdums smadzenēs

Reti

Paaugstināts intrakraniālais spiediens, krampji, redzes nerva iekaisums

Nav zināmi

Smadzeņu tūska*

Acu bojājumi

Bieži

Plakstiņu pietūkums, pastiprināta asarošana, konjunktīvas asiņošana, konjunktivīts, sausas acis, neskaidra redze

Retāk

Acu kairinājums, sāpes acīs, orbītas tūska, sklēras asiņošana, tīklenes asiņošana, blefarīts, makulas tūska

Reti

Katarakta, glaukoma, papillas tūska

Nav zināmi

Stiklveida ķermeņa asiņošana*

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk

Vertigo, troksnis ausīs, dzirdes zudums

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Sirdsklauves, tahikardija, sastrēguma sirds mazspēja³, plaušu tūska

Reti

Aritmija, priekškambaru mirdzēšana, sirds apstāšanās, miokarda infarkts, stenokardija, izsvīdums perikardā

Nav zināmi

Perikardīts*, sirds tamponāde*

Asinsvadu sistēmas traucējumi⁴

Bieži

Pietvīkums, asiņošana

Retāk

Hipertensija, hematoma, subdurāla hematoma, perifēro ķermeņa daļu salšanas sajūta, hipotensija, Reino sindroms

Nav zināmi

Tromboze/embolija*

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Aizdusa, deguna asiņošana, klepus

Retāk

Izsvīdums pleirā⁵, sāpes rīklē un balsenē, faringīts

Reti

Pleiras sāpes, plaušu fibroze, pulmonāla hipertensija, plaušu asiņošana

Nav zināmi

Akūta elpošanas mazspēja¹⁰*, intersticiāla plaušu slimība*

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Slikta dūša, caureja, vemšana, dispepsija, sāpes vēderā⁶

Bieži

Meteorisms, vēdera uzpūšanās, gastroezofageāls atvilnis, aizcietējums, sausa mute, gastrīts

Retāk

Stomatīts, čūlas mutes dobumā, kuņģa-zarnu trakta asiņošana⁷, atraugas, melēna, ezofagīts, ascīts, kuņģa čūla, vemšana ar asinīm, heilīts, disfāgija, pankreatīts

Reti

Kolīts, ileuss, iekaisīga zarnu slimība

Nav zināmi

Ileuss/zarnu nosprostojums*, kuņģa-zarnu trakta perforācija*, divertikulīts*, kuņģa antrālā vaskulārā ektāzija (GAVE)*

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

Paaugstināts aknu enzīmu līmenis

Retāk

Hiperbilirubinēmija, hepatīts, dzelte

Reti

Aknu mazspēja⁸, aknu nekroze

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Periorbitāla tūska, dermatīts/ekzēma/izsitumi

Bieži

Nieze, sejas tūska, sausa āda, eritēma, alopēcija, svīšana naktī, fotosensibilizācijas reakcija

Retāk

Pustulozi izsitumi, kontūzija, pastiprināta svīšana, nātrene, ekhimozes, nosliece uz zilumu veidošanos, hipotrihoze, ādas hipopigmentācija, eksfoliatīvs dermatīts, onihoklāze, folikulīts, petehijas, psoriāze, purpura, ādas hiperpigmentācija, bullozi izsitumi

Reti

Akūta febrila neitrofila dermatoze (Svīta sindroms), nagu krāsas izmaiņas, angioneirotiska tūska, vezikulāri izsitumi, erythema multiforme, leikocitoklastisks vaskulīts, Stīvensa-Džonsona sindroms, akūta ģeneralizēta eksantematoza pustuloze (AĢEP)

Nav zināmi

Ķīmijterapijas inducēts palmāri-plantārais eritrodizestēzijas sindroms*, lihenoīdā keratoze*, lichen planus*, toksiska epidermas nekrolīze*, zāļu izraisīti izsitumi ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms – DRESS)*

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

Muskuļu spazmas un krampji, muskuļu un kaulu sāpes, tajā skaitā mialģija, artralģija, kaulu sāpes⁹

Bieži

Locītavu pietūkums

Retāk

Locītavu un muskuļu stīvums

Reti

Muskuļu vājums, artrīts, rabdomiolīze/miopātija

Nav zināmi

Avaskulāra nekroze/gūžas nekroze*, augšanas aizture bērniem*

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk

Nieru sāpes, hematūrija, akūta nieru mazspēja, biežāka urinēšana

Nav zināmi

Hroniska nieru mazspēja

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk

Ginekomastija, erektilā disfunkcija, menorāģija, neregulāras menstruācijas, seksuāla disfunkcija, sāpes krūšu galos, krūšu dziedzeru palielināšanās, sēklinieku maisiņu tūska

Reti

Hemorāģisks corpus luteum/hemorāģiska olnīcu cista

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Šķidruma aizture un tūska, nogurums

Bieži

Vājums, paaugstināta ķermeņa temperatūra, anasarka, vēsuma sajūta, drebuļi

Retāk

Sāpes krūtīs, savārgums

Izmeklējumi

Ļoti bieži

Ķermeņa masas palielināšanās

Bieži

Ķermeņa masas samazināšanās

Retāk

Kreatinīna līmeņa paaugstināšanās asinīs, kreatīnfosfokināzes līmeņa paaugstināšanās asinīs, laktātdehidrogenāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs, sārmainās fosfotāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs

Reti

Amilāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs

* Par šiem reakciju veidiem ziņots galvenokārt imatiniba pēcreģistrācijas lietošanas periodā. Tas ietver spontānos gadījumu ziņojumus, kā arī notiekošajos pētījumos, paplašinātas pieejamības programmās, klīniskās farmakoloģijas pētījumos un neapstiprinātu indikāciju zinātniskajos pētījumos novērotās nopietnās blakusparādības. Tā kā par šīm reakcijām ziņots nenoteikta lieluma populācijai, vienmēr nav iespējams droši novērtēt to biežumu vai cēloņsakarību ar imatiniba iedarbību.

¹ Par pneimoniju visbiežāk ziņots pacientiem ar transformētu CML un pacientiem ar GIST.

² Galvassāpes visbiežāk novērotas pacientiem ar GIST.

³ Pamatojoties uz datiem par pacientgadiem, sirdsdarbības traucējumus, tai skaitā sastrēguma sirds mazspēju, biežāk novēroja pacientiem ar transformētu CML nekā pacientiem ar hronisku CML.

⁴ Pietvīkumu visbiežāk novēroja pacientiem ar GIST, un asiņošanu (hematomu, asiņošanu) visbiežāk novēroja pacientiem ar GIST un transformētu CML (CML-AP un CML-BC).

⁵ Par izsvīdumu pleirā biežāk ziņots pacientiem ar GIST un pacientiem ar transformētu CML (CML-AP un CML-BC) nekā pacientiem ar hronisku CML.

⁶⁺⁷ Sāpes vēderā un kuņģa-zarnu trakta asiņošanu visbiežāk novēroja pacientiem ar GIST.

⁸ Ziņots par dažiem letāliem aknu mazspējas un aknu nekrozes gadījumiem.

⁹ Muskuļu un kaulu sāpes un ar tām saistīti traucējumi biežāk novēroti pacientiem ar CML nekā pacientiem ar GIST.

Laboratorisko izmeklējumu rezultātu novirzes

Hematoloģija

HML gadījumā visos pētījumos ir konstatētas citopēnijas, jo īpaši – neitropēnija un trombocitopēnija, norādot uz to biežuma palielināšanos, lietojot lielas zāļu devas ≥750 mg (I fāzes pētījumā). Tomēr citopēniju biežums ir arī viennozīmīgi atkarīgs no slimības stadijas. 3. vai 4. smaguma pakāpes neitropēniju (ANC <1,0 x 10⁹/l) un trombocitopēniju (trombocīti <50 x 10⁹/l) pacientiem ar blastu krīzi vai slimības akcelerācijas fāzē novēro 4-6 reizes biežāk (59%-64% un 44%-63% novēro attiecīgi neitropēniju un trombocitopēniju) nekā pacientiem, kuriem nesen diagnosticēta HML hroniskā fāzē (16,7% novēro neitropēniju un 8,9% - trombocitopēniju). Pacientiem, kuriem nesen diagnosticēta HML hroniskā fāzē, 4. smaguma pakāpes neitropēniju (ANC <0,5 x 10⁹/l) un trombocitopēniju (trombocīti <10 x 10⁹/l) novēro attiecīgi 3,6% un <1% pacientu. Neitropēnijas un trombocitopēnijas epizožu ilguma mediāna bija attiecīgi robežās no 2 līdz 3 un 3 līdz 4 nedēļām. Šīs parādības parasti ir var ārstēt, vai nu samazinot zāļu devu, vai pārtraucot imatiniba lietošanu. Retos gadījumos ir nepieciešams terapiju pilnīgi pārtraukt. Pediatriskiem pacientiem ar HML visbiežāk novērotās toksicitātes parādības bija 3. vai 4. pakāpes citopēnijas, tajā skaitā neitropēnija, trombocitopēnija un anēmija. Šīs parādības parasti radās pirmo dažu mēnešu laikā pēc terapijas uzsākšanas.

Klīniskā pētījumā pacientiem ar nerezecējamu un/vai metastatisku GIST par 3. un 4. smaguma pakāpes anēmiju ziņots attiecīgi 5,4% un 0,7% pacientu, un vismaz dažiem pacientiem šī anēmija var būt saistīta ar asiņošanu kuņģa – zarnu traktā vai audzēja asiņošanu. 3. un 4. smaguma pakāpes neitropēniju novēroja attiecīgi 7,5% un 2,7% pacientu, bet 3. smaguma pakāpes trombocitopēniju –0,7% pacientu. 4. smaguma pakāpes trombocitopēnija neattīstījās nevienam pacientam. Leikocītu (White Blood Cells - WBC) un neitrofilo leikocītu skaita samazināšanos galvenokārt novēroja pirmo sešu terapijas nedēļu laikā, vēlāk attiecīgo rādītāju vērtības bija relatīvi stabilas.

Bioķīmiskie rādītāji

HML pacientiem novēroja izteiktu transamināžu (<5%) vai bilirubīna (<1%) līmeņa paaugstināšanos, un to parasti ārstēja, samazinot devu vai pārtraucot zāļu lietošanu (šo epizožu ilguma mediāna bija aptuveni viena nedēļa). Aknu darbības laboratorisko rādītāju noviržu dēļ ārstēšanu pilnībā pārtrauca mazāk nekā 1% HML pacientu. GIST pacientiem (B2222 pētījums) 6,8% gadījumu novēroja 3. vai 4. pakāpes ALAT (alanīna aminotransferāzes) līmeņa paaugstināšanos un 4,8% gadījumu – 3. vai 4. pakāpes ASAT (aspartāta aminotransferāzes) līmeņa paaugstināšanos. Bilirubīna līmeņa paaugstināšanās bija zem 3%.

Ir bijuši citolītiska un holestātiska hepatīta un aknu mazspējas gadījumi, no kuriem daži ir bijuši letāli (ieskaitot vienu pacientu, kas bija saņēmis lielu paracetamola devu).

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

B hepatīta reaktivācija

Saistībā ar Bcr-Abl TKI ziņots par B hepatīta vīrusa reaktivāciju. Dažos gadījumos iestājās akūta aknu mazspēja vai fulminants hepatīts, kura dēļ bija jāveic aknu transplantācija, vai iznākums bija letāls (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām,

Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā15, Rīgā, LV 1003. Tālr.: +371 67078400. Fakss: +371 67078428

Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Pieredze par zāļu devām, kas pārsniedz ieteicamo terapeitisko devu, ir ierobežota. Literatūrā aprakstīti un saņemti spontāni ziņojumi par atsevišķiem imatiniba pārdozēšanas gadījumiem. Pārdozēšanas gadījumā pacients jānovēro un jāveic atbilstoša simptomātiska ārstēšana. Kopumā šajos gadījumos ziņotais iznākums bija “stāvokļa uzlabošanās” vai “atveseļošanās”. Saņemtie ziņojumi attiecas uz dažādiem devu intervāliem, kas aprakstīti zemāk.

Pieaugušo populācija

No 1200 līdz 1600 mg (ārstēšanas ilgums variē no 1 līdz 10 dienām): slikta dūša, vemšana, caureja, izsitumi, eritēma, tūska, pietūkums, nogurums, muskuļu spazmas, trombocitopēnija, pancitopēnija, sāpes vēderā, galvassāpes, samazināta ēstgriba.

No 1800 līdz 3200 mg (maksimāli 3200 mg dienā 6 dienu periodā): nespēks, mialģija, kreatīnfosfokināzes līmeņa paaugstināšanās, bilirubīna līmeņa paaugstināšanās, sāpes kuņģa-zarnu traktā.

6400 mg (viena deva): literatūrā aprakstīts viens gadījums par pacientu, kuram radās slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā, drudzis, sejas pietūkums, samazināts neitrofilo leikocītu skaits, paaugstinājās transamināžu līmenis.

No 8 līdz 10 g (viena deva): saņemti ziņojumi par vemšanu un sāpēm kuņģa-zarnu traktā.

Pediatriskā populācija

Vienam 3 gadus vecam zēnam pēc vienas 400 mg devas lietošanas radās vemšana, caureja un anoreksija, savukārt citam 3 gadus vecam zēnam pēc vienas 980 mg devas lietošanas samazinājās leikocītu skaits asinīs un radās caureja.

Pārdozēšanas gadījumā pacients jānovēro un jānodrošina atbilstoša uzturoša ārstēšana.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitors, ATĶ kods: L01XE01

Darbības mehānisms

Imatinibs ir mazmolekulārs proteīna tirozīnkināzes inhibitors, kas spēcīgi inhibē Bcr-Abl tirozīnkināzi (TK), kā arī vairākus TK receptorus: Kit, cilmes šūnu faktora (CŠF) receptoru, ko kodē c-Kit protoonkogēns, diskoidīna domēna receptorus (DDR1 un DDR2), koloniju stimulējošā faktora receptoru (CSF-1R) un trombocītu augšanas faktora alfa un beta receptorus (PDGFR-alfa un PDGFR-beta). Imatinibs var arī inhibēt šo receptoru kināžu aktivācijas meditētos procesus šūnā.

Farmakodinamiskā iedarbība

Imatinibs ir proteīna tirozīnkināzes inhibitors, kas in vitro, šūnās un in vivo spēcīgi inhibē Bcr-Abl tirozīnkināzi. Viela selektīvi inhibē proliferāciju un ierosina apoptozi Bcr-Abl pozitīvās šūnās, kā arī svaigās leikēmiskās šūnās, kas ņemtas no Filadelfijas hromosomas pozitīviem HML, kā arī akūtas limfoblastiskas leikozes (ALL) pacientiem.

In vivo izmantojot Bcr-Abl pozitīvas audzēja šūnas dzīvnieku modeļos, savienojumam kā atsevišķai vielai ir pretaudzēju aktivitāte.

Imatinibs ir arī trombocītu augšanas faktora (Platelet-derived Growth Factor - PDGF) PDGF-R un cilmes šūnu faktora (Stem Cell Factor - SCF), c-Kit tirozīnkināzes receptoru inhibitors, un inhibē PDF un SCF mediētos šūnu procesus. In vitro imatinibs inhibē kuņģa-zarnu trakta stromas audzēju šūnu proliferāciju un inducē apoptozi, ko parāda kit mutācijas aktivizēšanās. MDS/MPD, HES/CEL un DFSP patoģenēzē konstatēta būtiska PDGF receptoru vai Abl proteīna tirozīnkināzes metaboliska aktivācija saplūšanas ar dažādām partnerolbaltumvielām rezultātā vai būtiska PDGF producēšana. Imatinibs nomāc šūnu signālu pārvadi un proliferāciju, ko izraisa pārmainītā PDGFR un Abl kināzes aktivitāte.

Hroniskas mieloleikozes klīniskie pētījumi

Imatiniba efektivitāti pamatojas uz kopējās hematoloģiskās un citoģenētiskās atbildes reakcijas rādītājiem un dzīvildzi bez slimības progresēšanas. Kontrolētu klīnisku pētījumu, kuru rezultāti pierāda klīnisko ieguvumu, piemēram, ar slimību saistīto simptomu uzlabošanos vai dzīvildzes pagarināšanos, nav.

Plašs, starptautisks, atklāts, nekontrolēts II fāzes pētījums ir veikts, iesaistot pacientus ar Filadelfijas hromosomas pozitīvu (Ph+) HML blastu krīzes fāzē. Turklāt divos I fāzes (pacienti ar HML vai Ph+ akūtu leikozi) un vienā II fāzes pētījumā ir ārstēti bērni.

Klīniskajā pētījumā 38% pacientu vecums bija ≥60 gadi, bet 12% pacientu vecums bija ≥70 gadi.

Mieloīdo blastu krīze: pētījumā tika iekļauti 260 pacienti ar mieloīdo blastu krīzi. 95 pacienti (37%) iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju (“iepriekš ārstētie” pacienti) akcelerācijas fāzes vai blastu krīzes ārstēšanai, bet 165 pacienti (63%) to nesaņēma (“iepriekš neārstētie” pacienti). Pirmajiem 37 pacientiem terapiju sāka ar 400 mg devu. Lai būtu iespējams izmantot lielākas preparāta devas, pētījuma protokols vēlāk tika izmainīts un pārējiem 223 pacientiem zāļu sākuma deva bija 600 mg.

Primārais efektivitātes kritērijs bija hematoloģiskas atbildes reakcijas rādītājs, ko aprakstīja vai nu kā pilnīgu hematoloģisku atbildes reakciju, leikozes simptomu trūkumu (tas ir, nav blastu kaulu smadzenēs un asinīs, bet bez pilnas perifērās asinsainas uzlabošanās, kā tas ir pilnīgas atbildes reakcijas gadījumā), vai HML atgriešanos hroniskajā fāzē. Šajā pētījumā 31% pacientu tika panākta hematoloģiska atbildes reakcija (36% iepriekš ārstēto un 22% iepriekš neārstēto pacientu). Atbildes reakcijas rādītājs arī bija augstāks pacientiem, kurus ārstēja ar 600 mg devu (33%) nekā pacientiem, kurus ārstēja ar 400 mg devu (16%, p=0,0220). Pašlaik noteiktā dzīvildzes mediāna iepriekš ārstētiem un iepriekš neārstētiem pacientiem ir attiecīgi 7,7 un 4,7 mēneši.

Limfoīdo blastu krīze: I fāzes pētījumā iekļauto pacientu skaits bija ierobežots (n=10). Hematoloģiskās atbildes reakcijas rādītājs bija 70%. Tās ilgums – no 2 līdz 3 mēnešiem.

2. tabula. Atbildes reakcija pieaugušajiem HML pētījumā

 

Pētījums 0102 38 mēnešu dati Mieloīdo blastu krīze

(n=260)

 

% pacientu (95% TI)

Hematoloģiska atbildes reakcija¹

Pilnīga hematoloģiska atbildes reakcija CHR)

Nav leikozes simptomu (No evidence of leukaemia - NEL)

Atgriešanā hroniskā fāzē (Return to chronic phase - RTC)

31% (25,2-36,8)

8%

5%

18%

Nozīmīga citoģenētiska atbildes reakcija²

Pilnīga

(Apstiprināta³) [95% TI]

Daļēja

15% (11,2–20,4)

7%

(2%) [0,6-4,4]

8%

¹Hematoloģiskās atbildes reakcijas kritēriji (visas atbildes reakcijas jāapstiprina pēc ≥ 4 nedēļām):

CHR: pētījumā 0102 [ANC ≥1,5 x 10⁹/l, trombocīti ≥100 x 10⁹/l, asinīs nav blastu, BM blasti <5% un nav ekstramedulāras patoloģijas]

NEL: tādi paši kritēriji kā CHR, bet ANC ≥1 x 10⁹/l un trombocīti ≥20 x 10⁹/l

RTC: <15% BM un PB, <30% blastu + promielocītu BM un PB, <20% bazofilo leikocītu PB, nav ekstramedulāras patoloģijas (izņemot liesu un aknas)

BM = kaulu smadzenes, PB = perifērās asinis

²Citoģenētiskās atbildes reakcijas kritēriji:

nozīmīga atbildes reakcija apvieno pilnīgu un daļēju atbildes reakciju: pilnīga atbildes reakcija (0% Ph+ metafāzes), daļēja (1–35%)

³Pilnīga citoģenētiska atbildes reakcija ir apstiprināta, izmantojot otro kaulu smadzeņu audu citoģenētisko vērtējumu, kas izdarīts vismaz mēnesi pēc sākotnējā kaulu smadzeņu audu izmeklējuma

Pediatriskie pacienti: kopumā 26 pediatriskie pacienti (jaunāki par 18 gadiem) ar CML hroniskā fāzē (n = 11) vai blastu krīzi, vai akūtu Ph+ leikozi (n = 15) tika iekļauti I fāzes devas paaugstināšanas pētījumā. Šī pacientu grupa iepriekš bija saņēmusi spēcīgu terapiju – 46% pacientu agrāk bija veikta kaulu smadzeņu transplantācija (BMT), bet 73% pacientu – ķīmijterapija ar vairākām zālēm. Pacienti saņēma 260 mg/m² (n = 5), 340 mg/m² (n = 9), 440 mg/m² (n = 7) un 570 mg/m² (n = 5) imatiniba devas dienā. No 9 pacientiem ar HML hroniskā fāzē, par kuriem pieejami citoģenētiskie dati, attiecīgi 4 (44%) un 3 (33%) pacienti sasniedza pilnīgu vai daļēju citoģenētisku atbildes reakciju ar MCyR rādītāju – 77%.

Kopumā 51 pediatrijas pacients ar jaunatklātu un neārstētu HML hroniskā fāzē tika iesaistīts atklātā, daudzcentru, vienas grupas II fāzes pētījumā. Pacienti bez pārtraukuma saņēma 340 mg/m² imatiniba dienā, ja netika novērota devu ierobežojoša toksicitāte. Imatiniba terapija pediatrijas pacientiem ar jaundiagnosticētu CML izraisīja strauju atbildes reakciju, sasniedzot CHR 78% 8 nedēļu laikā pēc imatiniba terapijas uzsākšanas. Augstais CHR rādītājs bija vienlaicīgi ar pilnīgu citoģenētisku atbildes reakciju (CCyR) 65%, kas ir salīdzināma ar pieaugušajiem pacientiem novēroto rezultātu. Bez tam, daļēju citoģenētisku atbildes reakciju (PCyR) novēroja vēl 16% pacientu, kur MCyR rādītājs bija 81%. Vairākums pacientu, kuri sasniedza pilnīgu citoģenētisku atbildes reakciju (CCyR), šo atbildes reakciju sasniedza vidēji 3 – 10 mēnešu laikā ar vidējo laiku līdz atbildes reakcijai – 5,6 mēneši, pamatojoties uz Kaplana-Meijera aprēķiniem.

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus imatinibam visās pediatriskās populācijas apakšgrupās pacientiem ar Filadelfijas hromosomas (bcr-abl translokācijas) pozitīvu hronisku mieloleikozi (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

Ph+ ALL klīniskie pētījumi

Jaundiagnosticēta Ph+ ALL: kontrolētā (ADE10) pētījumā, salīdzinot imatinibu ar ķīmijterapijas indukciju, 55 jaundiagnosticētiem pacientiem no 55 gadu vecuma imatinibs, lietojot to monoterapijā, ticami biežāk nekā ķīmijterapija izraisīja pilnīgu hematoloģisku atbildes reakciju (96,3%, salīdzinot ar 50%; p=0,0001). Lietojot glābjošo terapiju ar imatinibu pacientiem, kuriem nebija atbildes reakcijas vai bija vāja atbildes reakcija uz, 9 pacientiem (81,8%) no 11 tika sasniegta pilnīga hematoloģiska atbildes reakcija. Šī klīniskā iedarbība bija saistīta ar lielāku bcr-abl transkriptu samazināšanos ar imatinibu ārstētajiem pacientiem nekā ķīmijterapijas grupā (p=0,02) pēc 2 terapijas nedēļām. Visi pacienti pēc indukcijas saņēma imatinibu un konsolidācijas ķīmijterapiju (skatīt 4. tabulu), un bcr-abl transkriptu līmenis abās grupās pēc 8 nedēļām bija pilnīgi vienāds. Kā jau bija paredzēts, ņemot vērā pētījuma plānojumu, nenovēroja nekādu remisijas ilguma, dzīvildzes bez slimības simptomiem vai kopējās dzīvildzes atšķirību, kaut gan pacientiem ar pilnīgu molekulāru atbildes reakciju un stabilu minimālu atlieku slimību bija labāks iznākums gan attiecībā uz remisijas ilgumu (p=0,01), gan dzīvildzes bez slimības simptomiem (p=0,02).

Rezultāti, kas novēroti 211 jaundiagnosticētas Ph+ ALL pacientu grupā četros nekontrolētos klīniskajos pētījumos (AAU02, ADE04, AJP01 un AUS01) atbilst iepriekš aprakstītajiem rezultātiem. Imatiniba lietošana kombinācijā ar ķīmijterapijas indukciju (skatīt 4. tabulu) nodrošināja pilnīgas hematoloģiskas atbildes reakcijas rādītāju 93% (147 no 158 novērtējamiem pacientiem) un nozīmīgas citoģenētiskas atbildes reakcijas rādītāju 90% (19 no 21 novērtējama pacienta). Pilnīgas molekulāras atbildes reakcijas rādītājs bija 48% (49 no 102 novērtējamiem pacientiem). Dzīvildze bez slimības simptomiem (DFS) un kopējā dzīvildze (OS) nemainīgi pārsniedza 1 gadu un bija labāka nekā vēsturiskajām kontrolēm (DFS p<0,001; OS p<0,0001) divos iepriekšējos pētījumos (AJP01 un AUS01).

3. tabula. Kombinācijā ar imatinibu lietotās ķīmijterapijas shēmas

Pētījums ADE10

Pirmsfāze

DEX 10 mg/m² 1.-5. dienā, lietojot iekšķīgi;

CP 200 mg/m² 3., 4., 5. dienā, lietojot i.v.;

MTX 12 mg 1. dienā, lietojot intratekāli.

Remisijas indukcija

DEX 10 mg/m² 6.-7., 13.-16. dienā, lietojot iekšķīgi;

VCR 1 mg 7. un 14. dienā, lietojot i.v.;

IDA 8 mg/m² 7., 8., 14. un 15. dienā, lietojot i.v. (0,5 h);

CP 500 mg/m² 1. dienā, lietojot i.v. (1 h);

Ara-C 60 mg/m² 22.-25., 29.-32. dienā, lietojot i.v.

Konsolidācijas terapija I, III, V

MTX 500 mg/m² 1. un 15. dienā, lietojot i.v. (24 h);

6-MP 25 mg/m² 1.-20. dienā, lietojot iekšķīgi

Konsolidācijas terapija II, IV

Ara-C 75 mg/m² 1.-5. dienā, lietojot i.v. (1 h);

VM26 60 mg/m² 1.-5. dienā, lietojot i.v. (1 h)

Pētījums AAU02

Indukcijas terapija

(de novo Ph+ ALL)

Daunorubicīns 30 mg/m² 1.-3., 15.-16. dienā, lietojot i.v.;

VCR 2 mg kopējā devā 1., 8., 15. un 22. dienā, lietojot i.v.;

CP 750 mg/m² 1. un 8. dienā, lietojot i.v.;

Prednizons 60 mg/m² 1.-7., 15.-21. dienā, lietojot iekšķīgi;

IDA 9 mg/m² 1.-28. dienā, lietojot iekšķīgi;

MTX 15 mg 1., 8., 15. un 22. dienā, lietojot intratekāli;

Ara-C 40 mg 1., 8., 15. un 22. dienā, lietojot intratekāli;

Metilprednizolons 40 mg 1., 8., 15. un 22. dienā, lietojot intratekāli

Konsolidācija

(de novo Ph+ ALL)

Ara-C 1 000 mg/m²/12 h 1.-4. dienā, lietojot i.v. (3 h);

Mitoksantrons 10 mg/m² 3.-5. dienā, lietojot i.v.;

MTX 15 mg 1. dienā, lietojot intratekāli;

Metilprednizolons 40 mg 1. dienā, lietojot intratekāli

Pētījums ADE04

Pirmsfāze

DEX 10 mg/m² 1.-5. dienā, lietojot iekšķīgi;

CP 200 mg/m² 3.-5. dienā, lietojot i.v.;

MTX 15 mg 1. dienā, lietojot intratekāli

Indukcijas terapija I

DEX 10 mg/m² 1.-5. dienā, lietojot iekšķīgi;

VCR 2 mg 6., 13. un 20. dienā, lietojot i.v.;

Daunorubicīns 45 mg/m² 6.-7., 13.-14. dienā, lietojot i.v.

Indukcijas terapija II

CP 1 g/m² 26. un 46. dienā, lietojot i.v. (1 h);

Ara-C 75 mg/m² 28.-31., 35.-38., 42.-45. dienā, lietojot i.v. (1 h);

6-MP 60 mg/m² 26.-46. dienā, lietojot iekšķīgi

Konsolidācijas terapija

DEX 10 mg/m² 1.-5. dienā, lietojot iekšķīgi;

Vindesīns 3 mg/m² 1. dienā, lietojot i.v.;

MTX 1,5 g/m² 1. dienā, lietojot i.v. (24 h);

Etopozīds 250 mg/m² 4.-5. dienā, lietojot i.v. (1 h);

Ara-C 2 x 2 g/m² 5. dienā, lietojot i.v. (3 h, q 12 h)

Pētījums AJP01

Indukcijas terapija

CP 1,2 g/m² 1. dienā, lietojot i.v. (3 h);

Daunorubicīns 60 mg/m² 1.-3. dienā, lietojot i.v. (1 h);

Vinkristīns 1,3 mg/m² 1., 8., 15. un 21. dienā, lietojot i.v.;

Prednizolons 60 mg/m²/dienā, lietojot iekšķīgi

Konsolidācijas terapija

Alternatīvs ķīmijterapijas kurss: ķīmijterapijas kurss ar augstām devām

MTX 1 g/m² 1. dienā, lietojot i.v. (24 h) un Ara-C 2 g/m² 2-3. dienā

lietojot i.v. (q 12 h), atkārtojot 4 reizes

Uzturošā terapija

VCR 1,3 g/m² 1. dienā, lietojot i.v.;

Prednizolons 60 mg/m² 1-5. dienā, lietojot iekšķīgi

Pētījums AUS01

Indukcijaskonsolidācijas

terapija

Hiper-CVAD shēma: CP 300 mg/m² 1.-3. dienā, lietojot i.v. (3 h, q 12 h);

Vinkristīns 2 mg 4. un 11. dienā, lietojot i.v.;

Doksorubicīns 50 mg/m² 4. dienā, lietojot i.v. (24 h);

DEX 40 mg/dienā 1.-4. un 11.-14. dienā, nomainot ar MTX 1 g/m²

1. dienā, lietojot i.v. (24 h);

Ara-C 1 g/m² 2.-3. dienā, lietojot i.v. (2 h, q 12 h) (kopā 8 kursi)

Uzturošā terapija

VCR 2 mg katru mēnesi, lietojot i.v. 13 mēnešus;

Prednizolons 200 mg 5 dienas mēnesī, lietojot iekšķīgi 13 mēnešus

Visas ārstēšanas shēmas ietver steroīdu lietošanu CNS profilaksei.

Ara-C: citozīna arabinozīds; CP: ciklofosfamīds; DEX: deksametazons; MTX: metotreksāts; 6-

MP: 6-merkaptopurīns; VM26: tenipozīds; VCR: vinkristīns; IDA: idarubicīns; i.v.: intravenozi

Pediatriskie pacienti: I2301pētījumā kopumā 93 bērni, pusaudži un jauni pieaugušie pacienti (no 1 līdz 22 gadu vecumam) ar Ph+ ALL tika iesaistīti atklātā, daudzcentru, secīgu kohortu, nerandomizētā III fāzes pētījumā un tika ārstēti ar imatinibu (340 mg/m²/dienā) kombinācijā ar intensīvu ķīmijterapiju pēc indukcijas terapijas. Imatinibs tika periodiski ievadīts 1.-5. kohortās, no kohortas uz kohortu pagarinot terapijas ilgumu un paātrinot terapijas uzsākšanu; 1. kohortā saņēma zemākās intensitātes terapiju, bet 5. kohortā – augstākās intensitātes imatiniba terapiju (lielākais terapijas ilgums pēc dienu skaita, pirmo ķīmijterapijas kursu laikā nepārtraukti lietojot imatiniba dienas devu). Nepārtraukta imatiniba iedarbība terapijas kursa sākumā kombinācijā ar ķīmijterapiju 5. kohortas pacientiem (n=50), salīdzinot ar kontroles grupu (n=120), kuri saņēma standarta ķīmijterapiju bez imatiniba, uzlaboja 4 gadu dzīvildzi bez slimības gadījumiem (event-free survival – EFS) (attiecīgi 69,6%, salīdzinot ar 31,6%). Aprēķinātā 4 gadu kopējā dzīvildze (overall survival – OS) 5. kohortas pacientiem bija 83,6%, salīdzinot ar 44,8% kontroles grupā. 20 no 50 (40%) 5. kohortas pacienti saņēma asinsrades cilmes šūnu transplantāciju.

4. tabula. Kombinācijā ar imatinibu lietotās ķīmijterapijas shēmas I2301 pētījumā

Konsolidācijas terapija 1

(3 nedēļas)

VP-16 (100 mg/m²/dienā, lietojot i.v.): 1.-5. dienā

Ifosfamīds (1,8 g/m²/dienā, lietojot i.v.): 1.-5. dienā

MESNA (360 mg/m²/deva q3h, x 8 devas/dienā, lietojot i.v.): 1.-5. dienā

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): 6.-15. dienā vai līdz ANC >1 500 pēc zemākā rādītāja

Metotreksāts (pielāgojot pēc vecuma), lietojot intratekāli: TIKAI 1. dienā

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot intratekāli: 8., 15. dienā

Konsolidācijas terapija 2

(3 nedēļas)

Metotreksāts (5 g/m² 24 stundu laikā, lietojot i.v.): 1. dienā

Leikovorīns (75 mg/m² 36. stundā, lietojot i.v.; 15 mg/m², lietojot i.v. vai p.o. q6h x 6 devas) iii: 2. un 3. dienā

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot IT: 1. dienā

ARA-C (3 g/m²/deva q 12 h x 4, lietojot i.v.): 2. un 3. dienā

G-CSF (5 μg/kg, lietojot s.c.): 4. -13. dienā vai līdz ANC >1 500 pēc zemākā rādītāja

Atkārtotas indukcijas terapija 1

(3 nedēļas)

VCR (1,5 mg/m²/dienā, i.v.): 1., 8., un 15. dienā

DAUN (45 mg/m²/dienā bolus, i.v.): 1. un 2. dienā

CPM (250 mg/m²/dienā q12h x 4 devas, i.v.): 3. un 4. dienā

PEG-ASP (2 500 SV/m², lietojot i.m.): 4. dienā

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): 5.-14. dienā vai līdz ANC >1 500 pēc zemākā rādītāja

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot intratekāli: 1. un 15. dienā

DEX (6 mg/m2/dienā, lietojot p.o.): 1.-7. dienā un 15.-21. dienā

Intensifikācijas terapija 1

(9 nedēļas)

Metotreksāts (5 g/m² 24 stundu laikā, lietojot i.v.): 1. un 15. dienā

Leikovorīns (75 mg/m² 36. stundā, lietojot i.v.; 15 mg/m², lietojot i.v. vai p.o.

q6h x 6 devas) iii: 2., 3., 16., un 17. dienā

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot intratekāli: 1. un 22. dienā

VP-16 (100 mg/m²/dienā, lietojot i.v.): 22.-26. dienā

CPM (300 mg/m²/dienā, lietojot i.v.): 22.-26. dienā

MESNA (150 mg/m²/dienā, lietojot i.v.): 22.-26. dienā

G-CSF (5 μg/kg, lietojot s.c.): 27.-36. dienā vai līdz ANC >1 500 pēc zemākā rādītāja

ARA-C (3 g/m², q12h, lietojot i.v.): 43., 44. dienā

L-ASP (6 000 SV/m², lietojot i.m.): 44. dienā

Atkārtotas indukcijas terapija 2

(3 nedēļas)

VCR (1,5 mg/m²/dienā, lietojot i.v.): 1., 8. un 15. dienā

DAUN (45 mg/m²/dienā bolus, i.v.): 1. un 2. dienā

CPM (250 mg/m²/deva q12h x 4 devas, lietojot i.v.): 3. un 4 dienā

PEG-ASP (2 500 SV/m², lietojot i.m.): 4. dienā

G-CSF (5 μg/kg, lietojot s.c.): 5.-14. dienā vai līdz ANC >1 500 pēc zemākā rādītāja

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot intratekāli: 1. un 15. dienā

DEX (6 mg/m²/dienā, lietojot p.o.): 1.-7. dienā un 15.-21. dienā

Intensifikācijas terapija 2

(9 nedēļas)

Metotreksāts (5 g/m² 24 stundu laikā, lietojot i.v.): 1. un 15. dienā

Leikovorīns (75 mg/m² 36. stundā, lietojot i.v.; 15 mg/m², lietojot i.v. vai p.o. q6h x 6 devas) iii: 2., 3., 16., un 17. dienā

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot intratekāli: 1. dienā un 22. dienā

VP-16 (100 mg/m²/dienā, lietojot i.v.): 22.-26. dienā

CPM (300 mg/m²/dienā, lietojot i.v.): 22.-26. dienā

MESNA (150 mg/m2/dienā, lietojot i.v.): 22.-26. dienā

G-CSF (5 μg/kg, lietojot s.c.): 27.-36. dienā vai līdz ANC >1 500 pēc zemākā rādītāja

ARA-C (3 g/m², q12h, lietojot i.v.): 43., 44. dienā

L-ASP (6 000 SV/m², lietojot i.m.): 44 dienā

Uzturošā terapija (8 nedēļu cikli)

1.–4. cikls

MTX (5 g/m² 24 stundu laikā, lietojot i.v.): 1. dienā

Leikovorīns (75 mg/m² 36. stundā, lietojot i.v.; 15 mg/m² lietojot i.v. vai p.o. q6h x 6 devas) iii: 2. un 3. dienā

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot intratekāli: 1., 29. dienā

VCR (1.5 mg/m², lietojot i.v.): 1., 29. dienā

DEX (6 mg/m²/dienā, lietojot p.o.): 1.-5.; 29.-33. dienā

6-MP (75 mg/m²/dienā, p.o.): 8.-28. dienā

Metotreksāts (20 mg/m²/nedēļā, lietojot p.o.): 8., 15., 22. dienā

VP-16 (100 mg/m², lietojot i.v.): 29.-33. dienā

CPM (300 mg/m², lietojot i.v.): 29.-33. dienā

MESNA i.v. 29.-33. dienā

G-CSF (5 μg/kg, lietojot s.c.): 34.-43. dienā

Uzturošā terapija

(8 nedēļu cikli)

Kraniālā apstarošana (vienīgi 5. kohortā)

12 Gy 8 frakcijās visiem pacientiem ar CNS1 un CNS2 diagnozi

Cikls 5 18 Gy 10 frakcijās visiem pacientiem ar CNS3 diagnozi

VCR (1,5 mg/m²/dienā, lietojot i.v.): 1., 29. dienā

DEX (6 mg/m²/dienā, lietojot p.o.): 1.-5.; 29.-33. dienā

6-MP (75 mg/m²/dienā, lietojot p.o.): 11.-56. dienā (pārtrauc 6-MP kraniālās apstarošanas 6-10 dienā, kas sākas 5. cikla 1. dienā. Sāk 6-MP lietošanu 1. dienā pēc kraniālās apstarošanas beigām.)

Metotreksāts (20 mg/m²/nedēļā, lietojot p.o.): 8., 15., 22., 29., 36., 43., 50. dienā

Uzturošā terapija

(8-nedēļu cikli)

6.-12. cikls

VCR (1,5 mg/m²/dienā, lietojot i.v.): 1., 29. dienā

DEX (6 mg/m²/dienā, lietojot p.o.): 1.-5.; 29.-33. dienā

6-MP (75 mg/m²/dienā, lietojot p.o.): 1.-56. dienā

Metotreksāts (20 mg/m²/nedēļā, lietojot p.o.): 1., 8., 15., 22., 29., 36., 43., 50. dienā

G-CSF = granulocītu kolonijas stimulējošais faktors, VP-16 = etopozīds, MTX = metotreksāts, i.v. = intravenozi, s.c. = subkutāni, p.o. = perorāli, i.m. = intramuskulāri, ARA-C = citozīna arabinozīds, CPM = ciklofosfamīds, VCR = vinkristīns, DEX = deksametazons, DAUN = daunorubicīns, 6-MP = 6-merkaptopurīns, E.Coli L-ASP = L-asparagināze, PEG-ASP = PEG asparagināze, MESNA= 2-merkaptoetānsulfonāta nātrija sāls, iii= vai kamēr MTX līmenis ir <0,1 μM, q6h = ik pēc 6 stundām, Gy= grejs.

Pētījums AIT07 bija daudzcentru, atklāts, randomizēts II/III fāzes pētījums, kurā iekļāva 128 pacientus (vecumā no 1 līdz 18 gadiem), kuri tika ārstēti ar imatinibu kombinācijā ar ķīmijterapiju. Šī pētījuma drošuma dati atbilst imatiniba drošuma profilam Ph+ ALL pacientiem.

Recidivējoša/refraktāra Ph+ ALL: lietojot imatinibu monoterapijā pacientiem ar recidivējošu/refraktāru Ph+ ALL, 53 no 411 pacientiem, kuriem varēja novērtēt atbildes reakciju, hematoloģiskās atbildes reakcijas rādītājs 30% (9% pilnīga), nozīmīgas citoģenētiskas atbildes reakcijas rādītājs – 23%. (Jāpiezīmē, ka no 411 pacientiem 353 tika ārstēti paplašinātas pieejamības programmas ietvaros bez apkopotiem primārās atbildes reakcijas datiem.) Laika līdz progresēšanai mediāna kopējā 411 pacientu grupā ar recidivējošu/refraktāru Ph+ ALL svārstījās no 2,6 līdz 3,1 mēnešiem, un kopējās dzīvildzes mediāna 401 novērtējamiem pacientiem svārstījās no 4,9 līdz 9 mēnešiem. Atkārtotā analīzē, iekļaujot pacientu grupu no 55 gadu vecuma, iegūtie rezultāti bija līdzīgi.

MDS/MPD klīniskie pētījumi

Pieredze par imatiniba lietošanu šīs indikācijas gadījumā ir ļoti ierobežota un pamatojas uz hematoloģiskās un citoģenētiskās atbildes reakcijas rādītājiem. Kontrolētu klīnisko pētījumu, kas apstiprinātu klīnisku ieguvumu vai dzīvildzes pagarināšanos, nav. Viens atklāts, daudzcentru, II fāzes klīniskais pētījums (pētījums B2225) tika veikts, lai novērtētu imatinibu dažādās pacientu grupās ar dzīvībai bīstamām slimībām, kas saistītas ar Abl, Kit vai PDGFR proteīnu tirozīnkināzēm. Šajā pētījumā piedalījās 7 pacienti ar MDS/MPD, kuri tika ārstēti ar 400 mg imatiniba dienā. Trīs pacienti sasniedza pilnīgu hematoloģisko atbildes reakciju (CHR) un viens pacients sasniedza daļēju hematoloģisko atbildes reakciju (PHR). Oriģinālās datu analīzes laikā trim no četriem pacientiem ar diagnosticētu PDGFR gēnu pārkārtošanos novēroja hematoloģisko atbildes reakciju (2 CHR un 1 PHR). Šo pacientu vecums svārstījās no 20 līdz 72 gadiem. Turklāt vēl par 24 pacientiem ar MDS/MPD tika ziņots 13 publikācijās. 21 pacients saņēma 400 mg imatiniba dienā, bet trīs pacienti saņēma mazākas devas. Vienpadsmit pacientiem tika konstatēta PDGFR gēnu pārkārtošanās, no kuriem 9 pacienti sasniedza CHR un 1 pacients sasniedza PHR. Šo pacientu vecums svārstījās no 2 līdz 79 gadiem. Nesenā publikācija sniedza papildu informāciju par 6 no šiem 11 pacientiem, ka visiem viņiem novēroja citoģenētisku remisiju (32-38 mēnešu periodā). Vēl šajā publikācijā sniegta informācija par ilgtermiņa datiem 12 MDS/MPD pacientiem ar PDGFR gēnu pārkārtošanos (5 pacienti no pētījuma B2225). Šie pacienti saņēma imatinibu vidēji 47 mēnešus (laika posmā no 24 dienām līdz 60 mēnešiem). 6 no šiem pacientiem novērošanas periods tagad jau pārsniedz 4 gadus. Vienpadsmit pacientiem novēroja strauju CHR; desmit pacientiem novēroja pilnīgu citoģenētisko anomāliju izzušanu un saplūšanas transkripta samazināšanos vai izzušanu, nosakot ar RT-PCR. Hematoloģiskā atbildes reakcija saglabājās vidēji 49 mēnešus (19-60 intervālā) un citoģenētiskā atbildes reakcija – attiecīgi 47 mēnešus (16-59 intervālā). Kopējā dzīvildze pēc diagnozes noteikšanas ir 65 mēneši (25-234 intervālā). Imatiniba lietošana pacientiem bez ģenētiskas translokācijas kopumā nesniedza nekādu uzlabošanos.

Kontrolēti klīniskie pētījumi pediatrijas pacientiem ar MDS/MPD nav veikti. 4 publikācijās ziņots par pieciem (5) pacientiem ar MDS/MPD, kas saistīta ar PDGFR gēnu pārkārtošanos. Šo pacientu vecums bija robežās no 3 mēnešiem līdz 4 gadiem, un lietotā imatiniba deva bija 50 mg dienā vai robežās no 92,5 līdz 340 mg/m² dienā. Visi pacienti sasniedza hematoloģisku, citoģenētisku un/vai klīnisku atbildes reakciju.

HES/CEL klīniskie pētījumi

Viens atklāts, daudzcentru, II fāzes klīniskais pētījums (pētījums B2225) tika veikts, lai novērtētu imatinibu dažādās pacientu grupās ar dzīvībai bīstamām slimībām, kas saistītas ar Abl, Kit vai PDGFR proteīnu tirozīnkināzēm. Šajā pētījumā 14 pacienti ar HES/CEL tika ārstēti ar 100 - 1000 mg imatiniba dienā. Vēl par 162 pacientiem ar HES/CEL ziņots 35 publicētos gadījuma ziņojumos un ziņojumu sērijās. Šie pacienti saņēma 75-800 mg imatiniba dienā. Citoģenētiskas patoloģijas novērtēja 117 pacientiem no kopējās 176 pacientu grupas. 61 no šiem 117 pacientiem konstatēja FIP1L1-PDGFRα saplūšanas kināzi. Bez tam 3 citās publikācijās tika minēti četri HES pacienti ar pozitīvu FIP1L1-PDGFRα. Visi 65 pacienti ar pozitīvu FIP1L1-PDGFRα saplūšanas kināzi sasniedza CHR, kas saglabājās vairākus mēnešus (laika posmā no 1+ līdz 44+ mēnešiem, izslēdzot no analīzes ziņojuma saņemšanas brīdī). Kā minēts jaunākajās publikācijās, 21 no šiem 65 pacientiem sasniedza arī pilnīgu molekulāro remisiju ar novērošanas ilguma mediānu 28 mēneši (13-67 mēnešu diapazonā). Šo pacientu vecums svārstījās no 25 līdz 72 gadiem. Turklāt gadījumu aprakstos pētnieki ziņoja par simptomu un citu orgānu traucējumu uzlabošanos. Uzlabošanās tika novērota sirds, nervu sistēmās, ādas/zemādas audu, elpošanas/krūšu kurvja/videnes, muskuļu un skeleta/saistaudu/asinsvadu un kuņģa-zarnu trakta orgānu sistēmās.

Kontrolēti klīniskie pētījumi pediatrijas pacientiem ar HES/CEL nav veikti. Trīs publikācijās ziņots par trīs (3) pacientiem ar HES un CEL, kas saistīta ar PDGFR gēnu pārkārtošanos. Šo pacientu vecums bija robežās no 2 līdz 16 gadiem, un lietotā imatiniba deva bija 300 mg/m² dienā vai robežās no 200 līdz 400 mg dienā. Visi pacienti sasniedza pilnīgu hematoloģisku, citoģenētisku un/vai pilnīgu molekulāru atbildes reakciju.

Nerezecējama un/vai metastatiska GIST klīniskie pētījumi

Pacientiem ar nerezecējamu vai metastatisku ļaundabīgu kuņģa – zarnu trakta stromas audzēju GIST) ir veikts viens II fāzes, atklāts, randomizēts, nekontrolēts, starptautisks pētījums. Šajā pētījumā 147 pacienti tika iekļauti un randomizēti 400 vai 600 mg zāļu saņemšanai (perorāli, vienu reizi dienā) līdz pat 36 mēnešus ilgi. Šo pacientu vecums bija robežās no 18 līdz 83 gadiem, un viņiem diagnosticētā patoloģija – Kit pozitīvs GIST, kas nav rezecējams un/vai ir metastatisks. Imūnhistoķīmiskās analīzes tika ierastā kārtībā, izmantojot Kit antivielas (A-4502, trušu poliklonālais antiserums, 1:100, DAKO korporācija, Carpinteria, Kalifornija), atbilstoši analīzēm ar avidīna –biotīna – peroksidāzes kompleksa metodi pēc antigēna atgūšanas.

Primāros efektivitātes pierādījumus pamato objektīvie atbildes reakcijas rādītāji. Audzējam bija jābūt novērtējamam vismaz vienā patoloģijas lokalizācijas vietā un atbildes reakciju novērtēja pēc Dienvidrietumu Onkoloģijas grupas (Southwestern Oncology Group – SWOG) kritērijiem. Iegūtie rezultāti ir apkopoti 5. tabulā.

5. tabula. Labākā audzēja atbildes reakcija GIST pētījumā STIB2222

Labākā atbildes reakcija

Visi devu lielumi (n=147)

400 mg (n=73)

600 mg (n=74)

n (%)

Pilnīga atbildes reakcija

Daļēja atbildes reakcija

Stabila slimība

Progresējoša slimība

Nav vērtējams

Nav zināms

1(0,7)

98 (66,7)

23 (15,6)

18 (12,2)

5 (3,4)

2 (1,4)

Abās devu grupās atbildes reakcijas pakāpes rādītāji neatšķīrās. Nozīmīgs skaits pacientu, kuriem bija stabila slimība starpposma analīzes laikā, sasniedza daļēju atbildes reakciju, ārstējoties ilgāk (novērošanas ilguma mediāna 31 mēnesis). Laika līdz atbildes reakcijai mediāna bija 13 nedēļas (95% TI 12–23). Laika līdz terapijas neefektivitātei mediāna pacientiem ar atbildes reakciju bija 122 nedēļas (95% TI 106–147), bet kopējā pētījuma populācijā tas bija 84 nedēļas (95% TI 71–109). Kopējās dzīvildzes mediāna netika sasniegta. Kaplana-Meijera aprēķinātā dzīvildze pēc 36 mēnešus ilgas novērošanas ir 68%.

Divos klīniskajos pētījumos (B2222 pētījumā un S0033 starpgrupu pētījumā) imatiniba dienas devu palielināja līdz 800 mg pacientiem, kuriem novēroja slimības progresēšanu, lietojot mazākas (400 mg vai 600 mg) dienas devas. Dienas deva līdz 800 mg palielināja kopumā 103 pacientiem; 6 pacienti sasniedza daļēju atbildes reakciju un 21 – slimības stabilizāciju pēc devas palielināšanas ar kopējo klīnisko ieguvumu 26%. Pieejamie drošības dati liecina, ka devas palielināšana līdz 800 mg dienā pacientiem, kuriem slimība progresē, lietojot mazākas (400 mg vai 600 mg) dienas devas, neietekmē imatiniba drošības profilu.

Adjuvanta GIST klīniskie pētījumi

Imatiniba adjuvanta lietošana pētīta daudzcentru, dubultmaskētā, ilgtermiņa, placebo kontrolētā III fāzes pētījumā (Z9001), kurā piedalījās 773 pacienti. Šo pacientu vecums svārstījās no 18 līdz 91 gadiem. Pētījumā iekļāva pacientus ar primāra GIST histoloģisko diagnozi ar Kit proteīna ekspresiju pēc imūnķīmijas datiem un audzēja maksimālo lielumu ≥3 cm, kuriem 14-70 dienu laikā pirms reģistrācijas pētījumā veikta pilnīga primārā GIST rezekcija. Pēc primārā GIST rezekcijas pacienti tika randomizēti vienā no divām pētījuma grupām: imatiniba 400 mg/dienā grupā vai atbilstošā placebo grupā ar dalības ilgumu viens gads.

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez recidīva (recurrence-free survival –RFS), kas definēts kā laika posms no pacienta randomizācijas pētījumā līdz recidīva diagnosticēšanas vai nāvei, neatkarīgi no iemesla.

Imatinibs ievērojami pagarināja RFS, kā rezultātā 75% pacientu imatiniba grupā dzīvildze bez recidīva bija 38 mēneši, salīdzinot ar 20 mēnešiem placebo grupā (95% TI attiecīgi [30 - nav nosakāms] un [14 - nav nosakāms]); (riska attiecība = 0,398 [0,259-0,610], p<0,0001). Kopumā viena gada laikā imatiniba grupā novēroja labākus RFS rezultātus (97,7%), salīdzinot ar placebo grupu (82,3%) (p<0,0001). Tādējādi recidīva risks tika samazināts aptuveni par 89% salīdzinot ar placebo grupu (riska attiecība = 0,113 [0,049-0,264]).

Recidīva risku pacientiem pēc primārā GIST audzēja rezekcijas izvērtēja retrospektīvi, pamatojoties uz šādiem prognostiskiem faktoriem: audzēja izmērs, mitotiskais indekss, audzēja lokalizācija. Mitotiskā indeksa dati bija pieejami par 556 no 713 ITT (intention-to-treat – ar nolūku ārstēt) grupas pacientiem. Apakšgrupu analīzes, kas veikta saskaņā ar Amerikas Savienoto Valstu Nacionālo veselības institūtu (United States National Institutes of Health – NIH) un Bruņoto spēku patoloģiju izpētes institūta (Armed Forces Institute of Pathology – AFIP) riska klasifikācijas kritērijiem, rezultāti apkopoti 6. tabulā. Zema un ļoti zema riska grupās ieguvums netika konstatēts. Kopējās dzīvildzes uzlabošanos novēroja.

6. tabula. Pētījuma Z9001 RFS analīzes rezultātu kopsavilkums pēc NIH un AFIP riska klasifikācijas kritērijiem

Riska kritērijs

Riska līmenis

Pacient u īpatsvars %

Gadījumu skaits/pacientu skaits

Kopējā riska attiecība (95%TI)*

RFS rādītāji (%)

12. mēnesis

24. mēnesis

Imatinib vs placebo

Imatinibs, salīdzinot ar placebo

Imatinibs, salīdzinot ar placebo

NIH

Zems

Vidējs

Augsts

29,5

25,7

44,8

0/86, salīdzinot ar 2/90

4/75, salīdzinot ar 6/78

21/140, salīdzinot ar 51/127

N.E.

0,59 (0,17; 2,10)

0,29 (0,18; 0,49)

100, salīdzinot ar 98,7

100, salīdzinot ar 94,8

94,8, salīdzinot ar 64,0

100, salīdzinot ar 95,5

97,8, salīdzinot ar 89,5

80,7, salīdzinot ar 46,6

AFIP

Ļoti zems Zems

Vidējs

Augsts

20,7

25,0

24,6

29,7

0/52, salīdzinot ar 2/63

2/70, salīdzinot ar 0/69

2/70, salīdzinot ar 11/67

16/84, salīdzinot ar 39/81

N.E.

N.E.

0,16 (0,03; 0,70)

0,27 (0,15; 0,48)

100, salīdzinot ar 98,1

100, salīdzinot ar 100

97,9, salīdzinot ar 90,8

98,7, salīdzinot ar 56,1

100, salīdzinot ar 93,0

97,8, salīdzinot ar 100

97,9, salīdzinot ar 73,3

79,9, salīdzinot ar 41,5

* Pilns novērošanas periods; N.E. – nav nosakāms.

Otrajā daudzcentru, atklātā III fāzes pētījumā (SSG XVIII/AIO) salīdzināja 12 mēnešu ārstēšanu ar imatinibu 400 mg/dienā ar 36 mēnešu ārstēšanu pacientiem pēc ķirurģiskas GIST rezekcijas un vienu no šādiem faktoriem: audzēja diametrs >5 cm un mitožu skaits >5/50 maksimālā palielinājuma redzes laukos (HPF); vai audzēja diametrs >10 cm un jebkurš mitožu skaits, vai jebkura izmēra audzējs un mitožu skaits10/50 HPF, vai audzēju iekļūšana peritoneālā dobumā. Kopumā pētījumā tika iesaistīti un randomizēti 397 pacienti (199 pacienti 12 mēnešu ārstēšanas grupā un 198 pacienti 36 mēnešu ārstēšanas grupā), kuru vecuma mediāna bija 61 gads (robežās no 22 līdz 84 gadiem). Novērošanas ilguma mediāna bija 54 mēneši (no randomizācijas datuma līdz datu analīzes brīdim), un kopumā 83 mēneši – no pirmā pacienta randomizācijas līdz analīzes brīdim.

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez recidīva (recurrence-free survival – RFS), kas definēts kā laika posms no pacienta randomizācijas pētījumā līdz recidīva diagnosticēšanas vai nāvei (neatkarīgi no iemesla).

Trīsdesmit sešu (36) mēnešu ārstēšana ar imatinibu ievērojami pagarināja dzīvildzi bez recidīva (RFS), salīdzinot ar 12 mēnešu ārstēšanu ar imatinibu (kopējā riska attiecība (RA) = 0,46 [0,32; 0,65], p<0,0001) (7. tabula, 1. attēls).

Turklāt trīsdesmit sešu (36) mēnešu ārstēšana ar imatinibu ievērojami pagarināja kopējo dzīvildzi (OS), salīdzinot ar 12 mēnešu ārstēšanu ar imatinibu (RA = 0,45 [0,22; 0,89], p=0,0187) (7. tabula, 2. attēls).

Ilgāka (>36 mēnešu) ārstēšana var aizkavēt turpmāku recidīvu rašanos; tomēr šīs atrades ietekme uz kopējo dzīvildzi joprojām nav zināma.

Kopējais nāves gadījumu skaits 12 mēnešu un 36 mēnešu ārstēšanas grupās bija attiecīgi 25 un 12.

ITT analīzē, t.i., iekļaujot visu pētījuma populāciju, 36 mēnešu ārstēšana ar imatinibu bija pārāka par 12 mēnešu ārstēšanu ar imatinibu. Plānotajā apakšgrupu analīzē pēc mutāciju tipa 36 mēnešu ārstēšanas grupā pacientiem ar exon 11 mutāciju riska attiecība bija 0,35 [95% TI: 0,22; 0,56]. Nelielā novēroto gadījumu skaita dēļ apakšgrupās nevar izdarīt secinājumus par citām retāk sastopamām mutācijām.

7. tabula. 12 mēnešu un 36 mēnešu ilga ārstēšana ar imatinibu (pētījums SSGXVIII/AIO)

12 mēnešu ārstēšanas grupa

%(TI)

36 mēnešu ārstēšanas grupa

%(TI)

RFS

12 mēneši

24 mēneši

36 mēneši

48 mēneši

60 mēneši

Dzīvildze

36 mēneši

48 mēneši

60 mēneši

93,7 (89,2-96,4)

75,4 (68,6-81,0)

60,1 (52,5-66,9)

52,3 (44,0-59,8)

47,9 (39,0-56,3)

94,0 (89,5-96,7)

87,9 (81,1-92,3)

81,7 (73,0-87,8)

95,9 (91,9-97,9)

90,7 (85,6-94,0)

86,6 (80,8-90,8)

78,3 (70,8-84,1)

65,6 (56,1-73,4)

96,3 (92,4-98,2)

95,6 (91,2-97,8)

92,0 (85,3-95,7)

1. attēls. Kaplana-Meijera novērtējums mērķa kritērijam - dzīvildzei bez recidīva (ITT grupa)

2. attēls. Kaplana-Meijera kopējās dzīvildzes novērtējums (ITT grupa)

Kontrolēti klīniskie pētījumi pediatrijas pacientiem ar c-Kit pozitīvu GIST nav veikti. Septiņās publikācijās ziņots par septiņpadsmit (17) pacientiem ar GIST (ar vai bez Kit un PDGFR mutācijām). Šo pacientu vecums bija robežās no 8 līdz 18 gadiem, un adjuvantās terapijas un metastātiskas slimības terapijā izmantoto imatiniba devu robežas bija no 300 līdz 800 mg dienā. Lielākajai daļai pediatrisko pacientu, kuriem ārstēja GIST, trūka c-kit vai PDGFR mutāciju apstiprinošu datu, kas savukārt varēja izraisīt atšķirības klīniskajos rezultātos.

DFSP klīniskie pētījumi

Viens atklāts, daudzcentru, II fāzes klīniskais pētījums (pētījums B2225) tika veikts, iesaistot 12 pacientus ar DFSP, kuri tika ārstēti ar 800 mg imatiniba dienā. DFSP pacientu vecums svārstījās no 23 līdz 75 gadiem; DFSP bija metastatiska, lokāli recidivējoša pēc sākotnējās rezektīvās ķirurģiskās ārstēšanas un iekļaušanas brīdī pētījumā netika uzskatīta par piemērotu turpmākai rezektīvai ķirurģiskai ārstēšanai. Primārais efektivitātes pierādījums pacientiem pamatojās uz objektīvās atbildes reakcijas rādītājiem. No klīniskajā pētījumā iekļautajiem 12 pacientiem, 9 pacienti sasniedza atbildes reakciju, 1 pacients – pilnīgu atbildes reakciju un 8 pacienti – daļēju atbildes reakciju. Trīs pacienti no tiem, kuriem bija daļēja atbildes reakcija, turpmāk tika tika izārstēti ar ķirurģisku terapiju. Ārstēšanas laika mediāna pētījumā B2225 bija 6,2 mēneši, maksimālais ilgums bija 24,3 mēneši. Vēl par 6 DFSP pacientiem, vecumā no 18 mēnešiem līdz 49 gadiem, kas ārstēti ar imatinibu, ziņots 5 publicētos gadījumu aprakstos. Pieaugušie pacienti, par kuriem ziņots publicētajā literatūrā, tika ārstēti ar 400 mg (4 gadījumi) vai 800 mg (1 gadījums) imatiniba dienā. Pieciem (5) pacientiem bija atbildes reakcija, 3 pacientiem – pilnīga atbildes reakcija un 2 pacientiem – daļēja atbildes reakcija. Ārstēšanas ilguma mediāna publicētajā literatūrā svārstās no 4 nedēļām līdz pat vairāk nekā 20 mēnešiem. Gandrīz visiem pacientiem, kuriem bija atbildes reakcija uz imatinibu, novēroja translokāciju t(17:22)[(q22:q13)] vai tā gēna produktu.

Kontrolēti klīniskie pētījumi pediatrijas pacientiem ar DFSP nav veikti. Trijās publikācijās ziņots par pieciem (5) pacientiem ar DFSP un PDGFR gēnu pārkārtošanos. Šo pacientu vecums bija robežās no jaundzimušā līdz 14 gadiem, un lietotā imatiniba deva bija 50 mg dienā vai robežās no 400 līdz 520 mg/m² dienā. Visi pacienti sasniedza daļēju un/vai pilnīgu atbildes reakciju.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Imatiniba farmakokinētika

Imatiniba farmakokinētika ir vērtēta devu robežās no 25 mg līdz 100 mg. Farmakokinētiskais profils plazmā ir analizēts pirmajā dienā un vai nu 7., vai 28. dienā, kad zāļu koncentrācija plazmā ir sasniegusi līdzsvara koncentrāciju.

Uzsūkšanās

Imatiniba vidējā absolūtā biopieejamība ir 98%. Imatiniba plazmas AUC mainība dažādiem pacientiem pēc iekšķīgas devas lietošanas bija augsta. Lietojot kopā ar maltīti, kas satur daudz tauku, imatiniba absorbcijas ātrums nedaudz samazinājās (C_max samazinājās par 11% un t_max pagarinājās par 1,5 h), nedaudz samazinoties AUC (7,4%), salīdzinot ar zāļu lietošanu tukšā dūšā. Iepriekšējas gastrointestinālas operācijas ietekme uz zāļu absorbciju nav pētīta.

Izkliede

Pamatojoties uz in vitro eksperimentiem, klīniski nozīmīgās koncentrācijās imatiniba plazmas proteīniem bija aptuveni 95%, galvenokārt ar albumīniem un alfa skābajiem glikoproteīniem un mazākā mērā ar lipoproteīniem.

Biotransformācija

Galvenais cilvēka organismā cirkulējošais metabolīts ir N-demetilētais piperazīna atvasinājums, kura aktivitāte in vitro ir līdzīga pamatsavienojuma aktivitātei. Šī metabolīta plazmas AUC ir tikai 16% no imatiniba AUC. N-demetilētā metabolīta saistīšanās ar plazmas proteīniem ir līdzīga kā pamatsavienojumam.

Imatinibs un tā N-demetilētais metabolīts kopā nodrošina aptuveni 65% cirkulējošās radioaktivitātes (AUC_(0–48st)). Atlikušo cirkulējošo radioaktivitāti nodrošina daudzi mazākā daudzumā konstatējami metabolīti.

In vitro pētījumu rezultāti liecina, ka CYP3A4 ir galvenais P450 enzīms, kas cilvēka organismā katalizē imatiniba biotransformāciju. No daudzām zālēm (acetaminofēns, aciklovīrs, allopurinols, amfotericīns, citarabīns, eritromicīns, flukonazols, hidroksiurīnviela, norfloksacīns, penicilīns V), ko varētu lietot vienlaicīgi (ar imatinibu), tikai eritromicīns (IC₅₀ 50 µM) un flukonazols (IC₅₀ 118 µM) spēj klīniski nozīmīgi inhibēt imatiniba metabolismu.

Ir pierādīts, ka in vitro imatinibs ir konkurējošs CYP2C9, CYP2D6 un CYP3A4/5 marķieru substrātu inhibitors. Cilvēka aknu mikrosomās attiecīgās K_i vērtības bija 27, 7,5 un 7,9 µmol/l. Maksimālā imatiniba koncentrācija pacientu plazmā ir no 2 µml/l līdz 4 µml/l, tātad ir iespējama vienlaicīgi lietotu zāļu CYP2D6 un CYP3A4/5 mediētā metabolisma inhibīcija. Imatinibs neietekmē 5-fluoruracila biotransformāciju, bet, konkurējošas CYP2C8 inhibīcijas rezultātā (K_i = 34,7 µM) inhibē paklitaksela metabolismu. Šī K_i vērtība ir daudz augstāka kā gaidāmā imatiniba koncentrācija pacientu plazmā, tātad, vienlaicīgi lietojot 5-fluoruracilu vai paklitakselu, mijiedarbība nav gaidāma.

Eliminācija

Pamatojoties uz atklāto savienojuma(-u) daudzumu pēc iekšķīgas ar ¹⁴C iezīmēta imatiniba devas lietošanas, aptuveni 81% devas 7 dienu laikā ir atklāts fēcēs (68% devas) un urīnā (13% devas). Neizmainīts imatinibs atbilst 25% devas (5% urīnā, 20% fēcēs), atlikusī daļa ir metabolīti.

Farmakokinētika plazmā

Veseliem brīvprātīgajiem pēc iekšķīgi lietotas devas, t_1/2 bija aptuveni 18 stundas, kas liecina, ka ir piemērota zāļu lietošana vienu reizi dienā. Pēc iekšķīgas devas lietošanas, palielinot devu, vidējā AUC pieaugums bija lineārs un proporcionāls devas lielumam devu robežās no 25 mg līdz 1000 mg. Atkārtotu devu gadījumā imatiniba (farmako)kinētika nemainās, un ja zāles lieto vienu reizi dienā, līdzsvara koncentrācijā zāļu akumulācija ir 1,5 – 2,5-kārtīga.

Farmakokinētika GIST pacientiem

GIST pacientiem zāļu iedarbība līdzsvara koncentrācijas apstākļos bija 1,5 reizes spēcīgāka nekā novēro HML pacientiem, lietojot tādu pašu devu (400 mg dienā). Ņemot vērā sākotnējo populācijas farmakokinētikas analīzi GIST pacientiem, ir trīs mainīgie lielumi (albumīns, leikocītu skaits un bilirubīna koncentrācija), kam ir konstatēta statistiski nozīmīga saistība ar imatiniba farmakokinētiku. Samazināts albumīnu daudzums izraisīja klīrensa samazināšanos (CL/f), bet palielināts leikocītu skaits samazināja CL/f. Tomēr šīs sakarības nav pietiekami izteiktas, lai būtu iespējams sniegt ieteikumus par devas pielāgošanu. Šajā pacientu grupā metastāzes aknās potenciāli var izraisīt aknu mazspēju un metabolisma samazināšanos.

Populācijas farmakokinētika

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi HML pacientiem, novērota neliela pacienta vecuma ietekme uz izkliedes tilpumu (pacientiem, kuru vecums pārsniedz 65 gadus, tas palielinās par 12%). Uzskata, ka šādām izmaiņām nav klīniskas nozīmes. Pacienta ķermeņa masas ietekme uz imatiniba klīrensu var izpausties tādējādi, ka pacientam, kura ķermeņa masa ir 50 kg, vidējais gaidāmais vielas klīrenss ir 8,5 l/h, turpretī pacientam, kura ķermeņa masa ir 100 kg, klīrenss var palielināties līdz 11,8 l/h. Uzskata, ka šīs izmaiņas nav pietiekamas, lai būtu nepieciešama devas pielāgošana atbilstoši pacienta ķermeņa masai. Pacienta dzimums imatiniba (farmako)kinētiku neietekmē.

Farmakokinētika bērniem

Gan I fāzes, gan II fāzes pētījumos kā pieaugušajiem, tā arī pediatriskajiem pacientiem imatinibs pēc iekšķīgas lietošanas uzsūcās ātri. Bērniem lietotās devas 260 mg/m² un 340 mg/m² dienā nodrošināja tādu pašu zāļu iedarbību, kādu pieaugušajiem nodrošina 400 mg un 600 mg lielas imatiniba devas. Salīdzinot AUC_(0–24) astotajā un pirmajā dienā pēc 340 mg/m² lielas dienas devas lietošanas, pēc atkārtotām devām, kas lietotas vienu reizi dienā, ir konstatēta 1,7-kārtīga devas akumulācija.

Pamatojoties uz apvienoto populācijas farmakokinētikas analīzi pediatrijas pacientiem ar hematoloģiskiem traucējumiem (HML, Ph+ALL, vai citiem hematoloģiskiem traucējumiem, ko ārstē ar imatinibu), imatiniba klīrenss palielinās, palielinoties ķermeņa virsmas laukumam (ĶVL). Pēc korekcijas atbilstoši ĶVL ietekmei, citiem demogrāfiskajiem rādītājiem, piemēram, vecumam, ķermeņa masai un ķermeņa masas indeksam, nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz imatiniba iedarbību. Analīze apstiprināja, ka imatiniba iedarbība pediatrijas pacientiem, kuri saņēma 260 mg/m² vienu reizi dienā (nepārsniedzot devu 400 mg vienu reizi dienā) vai 340 mg/m² vienu reizi dienā (nepārsniedzot devu 600 mg reizi dienā), bija līdzīga kā iedarbība pieaugušiem pacientiem, kuri saņēma 400 mg un 600 mg imatiniba vienu reizi dienā.

Orgānu darbības traucējumi

Imatinibs un tā metabolīti neizdalās caur nierēm ievērojamā daudzumā. Pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem koncentrācija plazmā ir augstāka nekā pacientiem ar normālu nieru darbību. Šī palielināšanās ir aptuveni 1,5-2 reizes, kas atbilst par 1,5 reizēm palielinātam plazmas AGP, ar ko imatinibs cieši saistās. Iespējams, ka brīvā imatiniba klīrenss ir līdzīgs pacientiem ar nieru darbības traucējumiem un pacientiem ar normālu nieru darbību, jo izdalīšanās caur nierēm ir tikai neliels imatiniba eliminācijas ceļš (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Lai gan farmakokinētikas analīzes rezultāti liecināja, ka pastāv nozīmīgas atšķirības cilvēku vidū, imatiniba vidējā iedarbība pacientiem ar dažādas pakāpes aknu darbības traucējumiem nepalielinājās, salīdzinot ar pacientiem, kuriem ir normāla nieru darbība (skatīt 4.2., 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Imatiniba preklīniskais drošuma profils ir vērtēts žurkām, suņiem, pērtiķiem un trušiem. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi liecina par vieglām vai vidēji smagām hematoloģiskām izmaiņām žurkām, suņiem un pērtiķiem, vienlaikus ar izmaiņām kaulu smadzenēs žurkām un suņiem.

Žurkām un suņiem mērķa orgāns bija aknas. Abām dzīvnieku sugām novēroja nelielu vai vidēju transamināžu līmeņa paaugstināšanos un nelielu holesterīna, triglicerīdu, kopējās olbaltumvielu un albumīnu koncentrācijas samazināšanos. Žurku aknās histopatoloģiska rakstura izmaiņas nav konstatētas. Suņiem, kas zāles saņēma 2 nedēļas, novēroja spēcīgu toksisku ietekmi uz aknām, kas izpaudās kā aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās, aknu šūnu un žults ceļu nekroze, kā arī žults ceļu hiperplāzija.

Pērtiķiem, kas zāles saņēma 2 nedēļas, novēroja toksisku ietekmi uz nierēm, kas izpaudās kā fokālā mineralizācija, kā arī nieru tubulu paplašināšanās un tubulāra nefroze. Dažiem no šiem dzīvniekiem novēroja asins atlieku slāpekļa (blood urea nitrogen – BUN) un kreatinīna koncentrācijas paaugstināšanos. Žurkām 13 nedēļas ilgā pētījumā, lietojot ≥6 mg/kg lielas zāļu devas, novēroja nieru papillas un urīnpūšļa pārejas epitēlija hiperplāziju bez pārmaiņām serumā vai urīna rādītājos. Ilgstošas imatiniba terapijas rezultātā tika novērots palielināts oportūnistisko infekciju rādītājs.

39 nedēļas ilgā pētījumā ar pērtiķiem, lietojot zemāko zāļu devu – 15 mg/kg, kas ir aptuveni viena trešā daļa no maksimālās cilvēkam paredzētās devas (800 mg), kas ir aprēķināta, ņemot vērā ķermeņa virsmas laukumu, netika noteikta deva, kuru lietojot nenovēro blakusparādības (NOAEL - no observed adverse effect level). Šiem dzīvniekiem terapijas sekas bija parastos apstākļos nomākto malārijas infekciju saasinājums.

Pārbaudot in vitro baktēriju šūnu testā (Ames tests), zīdītāju šūnu testā (peļu limfomas tests), kā arī in vivo žurku mikrokodoliņu testā, imatinibam nebija genotoksiskas ietekmes. Pozitīvi imatiniba genotoksicitātes rezultāti in vitro ir iegūti zīdītāju šūnu testā ar Ķīnas kāmju olnīcu audiem, pētot klastogenitāti (hromosomu aberācijas tests) metaboliskas aktivācijas apstākļos. Divi ražošanas procesa starpprodukti, kas atrodas arī galaproduktā, ir mutagēni (pēc Ames testa rezultātiem). Viens no šiem starpproduktiem pozitīvu mutagenitāti uzrāda arī peļu limfomas testā.

Fertilitātes pētījumā žurku tēviņiem, kuri pirms pārošanās 70 dienas saņēma 60 mg/kg imatiniba, devu, kas atbilst maksimālajai klīniskajā praksē izmantojamajai devai (800 mg) un kas ir aprēķināta pēc ķermeņa virsmas laukuma, samazinājās sēklinieku un to piedēkļu masa, kā arī kustīgo spermatozoīdu īpatsvars. Lietojot devu ≤20 mg/kg, šādas parādības nenovēroja. Arī suņiem, lietojot iekšķīgi ≥30 mg/kg imatiniba, novēroja vieglu vai vidēju spermatoģenēzes samazināšanos. Ja zāles 14 dienas pirms pārošanās un 6 dienas pēc grūsnības iestāšanas ievadīja žurku mātītēm, ietekmi uz pārošanos vai grūsno žurku skaitu nenovēroja. Lietojot 60 mg/kg lielu devu, žurku mātītēm novēroja būtisku pēcimplantācijas augļa bojāeju un dzīvo augļu skaita samazināšanos. Šīs parādības nenovēroja, lietojot devu ≤20 mg/kg.

Prenatālās un postnatālās attīstības pētījumos ar žurkām novēroja sarkanus izdalījumus no maksts grūsnības 14. vai 15 dienā tajā dzīvnieku grupā, kas iekšķīgi saņēma 45 mg/kg dienā. Šīs devas lietošanas gadījumā palielinājās arī nedzīvi dzimušu mazuļu, kā arī 0. vai 4. pēcdzemdību dienā mirušo mazuļu skaits. Pēcnācēju 1. paaudzē (F₁) paaudzē, lietojot šo devu, vidējā ķermeņa masa no dzimšanas līdz dzīvnieku nonāvēšanai un metienu skaits, kas sasniedz prepūcija separācijas kritērijus, nedaudz samazinājās. F₁ paaudzes dzīvnieku fertilitāte netika traucēta, lai gan, lietojot 45 mg/kg dienā, paaugstinājās resorbcijas biežums un samazinājās dzīvo augļu skaits. Deva, kuru lietojot nenovēro ietekmi (NOEL – no observed effect level) dzīvnieku mātītēm un F₁ paaudzes pēcnācējiem bija 15 mg/kg dienā (atbilst vienai ceturtajai daļai no maksimālās cilvēkam paredzētās devas 800 mg).

Imatinibs bija teratogēns žurkām, ievadot to organoģenēzes periodā ≥100 mg/kg devā, kas aptuveni atbilst maksimālajai klīniskajai devai cilvēkam – 800 mg/dienā, kas aprēķināta pēc ķermeņa virsmas laukuma. Teratogēnā iedarbība ietver eksencefāliju vai galvas smadzeņu trūci, iztrūkstošus/samazinātus frontālos un iztrūkstošus parietālos kaulus. Šādu iedarbību nenovēroja, lietojot devu ≤30 mg/kg.

Juvenīlās (10 –70 dienas pēc dzemdībām) attīstības toksikoloģijas pētījumā ar žurkām netika identificēti jauni mērķa orgāni attiecībā uz jau zināmiem pieaugušu žurku mērķa orgāniem. Juvenīlās toksikoloģijas pētījumā ietekmi uz augšanu, vagīnas atvēršanās kavēšanos un prepūcija atdalīšanos novēroja aptuveni 0,3–2 reizes lielākas iedarbības gadījumā nekā vidējā iedarbība pediatriskiem pacientiem, kuri saņēma lielāko ieteicamo devu 340 mg/m² novēroja ietekmi uz augšanu, maksts atvēršanās un prepūcija separācijas aizkavēšanos. Turklāt juvenīliem dzīvniekiem (apmēram atšķiršanas posmā) novēroja mirstību aptuveni 2 reizes lielākas iedarbības nekā vidējā iedarbība pediatriskiem pacientiem, kuri saņēma lielāko ieteicamo devu 340 mg/m², gadījumā.

2 gadu kancerogenitātes pētījumā ar žurkām, kuras saņēma imatinibu 15, 30 un 60 mg/kg/dienā, konstatēja statistiski ticamu dzīves ilguma samazināšanos tēviņiem, kuri saņēma 60 mg/kg/dienā un mātītēm, kuras saņēma ≥30 mg/kg/dienā. Mirušo histopatoloģiskā izmeklēšanā kā galvenie nāves vai nonāvēšanas iemesli bija kardiomiopātija (abiem dzimumiem), hroniska progresējoša nefropātija (mātītēm) un prepūcija dziedzera papillomas. Neoplastisko izmaiņu mērķa orgāni bija nieres, urīnpūslis, urīnizvadkanāls, prepūcija un klitora dziedzeris, tievā zarna, epitēlijķermenīši, virsnieres un kuņģa daļa bez dziedzeriem.

Prepūcija/klitora dziedzera papillomu/karcinomu novēroja, lietojot devu 30 mg/kg/dienā vai lielāku, kas aptuveni 0,5 vai 0,3 reizes pārsniedz cilvēka dienas devu (pamatojoties uz AUC) 400 mg/dienā vai 800 mg/dienā, un attiecīgi 0,4 reizes pārsniedz bērna dienas devu (pamatojoties uz AUC) 340 mg/m²/dienā. Deva, kuru lietojot nenovēroja iedarbību (NOEL - no observed effect level), bija 15 mg/kg/dienā. Nieru adenomu/karcinomu, urīnpūšļa un urīnizvadkanāla papillomas, tievās zarnas adenokarcinomas, epitēlijķermenīšu adenomas, virsnieru serdes labdabīgus un ļaundabīgus audzējus un kuņģa daļas, kas nesatur dziedzerus, papillomas/karcinomas novēroja lietojot 60 mg/kg/dienā devu, kas aptuveni 1,7 vai 1 reizi pārsniedz cilvēka dienas devu (pamatojoties uz AUC) 400 mg/dienā vai 800 mg/dienā, un attiecīgi 1,2 reizes pārsniedz bērna dienas devu (pamatojoties uz AUC) 340 mg/m²/dienā. Deva, kuru lietojot nenovēroja iedarbību (NOEL - no observed effect level), bija 30 mg/kg/dienā.

Šīs atrades mehānisms kancerogenitātes pētījumos ar žurkām un tās nozīme cilvēkiem pagaidām nav zināma.

Neneoplastiski bojājumi, kas iepriekšējos preklīniskajos pētījumos netika novēroti, bija saistīti ar sirds-asinsvadu sistēmu, aizkuņģa dziedzeri, endokrīnās sistēmas orgāniem un zobiem. Visnopietnākās izmaiņas ietvēra sirds hipertrofiju un dilatāciju, kas dažiem dzīvniekiem izraisīja sirds mazspējas pazīmes.

Aktīvā viela imatinibs rada vides risku ūdenstilpņu nogulsnēs dzīvojošiem organismiem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Povidons K30

Magnija stearāts (E572)

Tabletes apvalks:

Hipromeloze (E464)

Makrogols 3350

Talks (E553)

Titāna dioksīda (E171)

Sarkanais dzelzs oksīds (E 172)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E 172)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Imatinib Koanaa apvalkotās tabletes ir pieejamas PVH/PVDH/Al blisteru iepakojumos.

Iepakojumi:

Imatinib Koanaa 100 mg apvalkotās tabletes

Blisteru iepakojumi: 20, 60, 120 vai 180 apvalkotās tabletes

Imatinib Koanaa 400 mg apvalkotās tabletes

Blisteru iepakojumi: 10, 30 vai 90 apvalkotās tabletes

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Koanaa Healthcare Limited

4th Floor Cavendish House, 369 Burnt Oak,

Broadway, Edgware

Middlesex HA85AW

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

2-21/1992

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

15.11.2016

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

15.11.2016

SASKAŅOTS ZVA 01-12-2016

EQ PAGE 2

SASKAŅOTS ZVA 01-12-2016

EQ PAGE 1