Imatinib Grindeks

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Imatinib Grindeks 100 mg cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra kapsula satur imatiniba mesilātu, kas atbilst 100 mg imatiniba (Imatinibum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula.

Brūngani oranžas cietās želatīna kapsulas, to garums ir 19 mm. Saturs – balts līdz gaiši dzeltens vai brūngani dzeltens pulveris.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Imatinib Grindeks ir indicēts, lai ārstētu:

pediatriskos pacientus, kuriem nesen diagnosticēta Filadelfijas hromosomas (bcr‑abl) pozitīva (Ph+) hroniska mieloleikoze (HML; Chronic Myeloid Leukaemia – CML) un kuriem kaulu smadzeņu transplantācija nav paredzēta kā pirmās izvēles terapija;

pediatriskos pacientus ar Ph+ HML hroniskajā fāzē pēc neveiksmīgas terapijas ar interferonu alfa vai akcelerācijas fāzē, vai blastu krīzes laikā;

pieaugušos pacientus ar Ph+ HML blastu krīzes laikā;

pieaugušos un pediatriskos pacientus ar nesen diagnosticētu Filadelfijas hromosomas pozitīvu akūtu limfoblastisku leikozi (Ph+ ALL), apvienojumā ar ķīmijterapiju;

pieaugušos pacientus ar recidivējošu vai refraktāru Ph+ ALL monoterapijas veidā;

pieaugušos pacientus ar mielodisplastiskām/mieloproliferatīvām slimībām (MDS – Myelodysplastic Syndrome/MPD – Myeloproliferative Disease), kas saistītas ar trombocītu augšanas faktora receptoru (PDGFR – Platelet‑derived Growth Factor Receptor) gēnu pārkārtošanos;

pieaugušos pacientus ar progresējošu hipereozinofilijas sindromu (HES) un/vai hronisku eozinofilu leikozi (HEL; Chronic Eosinophilic Leukaemia – CEL) ar FIP1L1‑PDGFRα pārkārtošanos.

Imatiniba ietekme uz kaulu smadzeņu transplantācijas iznākumu nav noskaidrota.

Imatinib Grindeks ir indicēts:

pieaugušo pacientu ar Kit (CD 117) pozitīvu nerezecējamu un/vai metastazējušu ļaundabīgu stromas audzēju kuņģa‑zarnu traktā (GIST – Gastrointestinal Stromal Tumor) ārstēšanai;

pieaugušo pacientu ar nozīmīgu recidīva risku pēc Kit (CD 117)-pozitīva GIST rezekcijas adjuvantai ārstēšanai. Pacienti, kuriem ir zems vai ļoti zems recidīva risks, nedrīkst saņemt adjuvantu ārstēšanu;

pieaugušo pacientu ar nerezecējamu dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) un pieaugušo pacientu ar recidivējošu un/vai metastazējošu DFSP ārstēšanai, kuriem nav piemērojama ķirurģiska ārstēšana.

Imatiniba efektivitāti pieaugušajiem un pediatrijas pacientiem ar HML pamato kopējās hematoloģiskās un citoģenētiskās atbildes reakcijas rādītāji un dzīvildze bez slimības progresēšanas, hematoloģiskās un citoģenētiskās atbildes reakcijas rādītāji Ph+ ALL, MDS/MPD, hematoloģiskās atbildes reakcijas rādītāji HES/HEL un objektīvas atbildes reakcijas rādītāji pieaugušiem pacientiem nerezecējama un/vai metastazējuša GIST un DFSP gadījumā. Pieredze par imatiniba lietošanu pacientiem ar MDS/MPD, kas saistīta ar PDGFR gēnu pārkārtošanos ir ļoti ierobežota (skatīt 5.1. apakšpunktu). Nav kontrolētu pētījumu, kas pierādītu klīnisku ieguvumu vai lielāku dzīvildzi attiecībā uz šīm slimībām.

4.2. Devas un lietošanas veids

Terapija ir jāuzsāk ārstam, kuram ir pieredze pacientu ar attiecīgām hematoloģiskām ļaundabīgām slimībām un ļaundabīgām sarkomām ārstēšanā.

Ordinētā deva jālieto iekšķīgi kopā ar ēdienu un lielu glāzi ūdens, lai mazinātu kuņģa‑zarnu trakta kairinājuma risku. 400 mg un 600 mg devas jālieto vienu reizi dienā, bet 800 mg dienas deva jālieto pa 400 mg divas reizes dienā, no rīta un vakarā. Pacientiem (bērniem), kuri nespēj kapsulas norīt, to saturu atļauts izšķīdināt glāzē negāzēta ūdens vai ābolu sulas. Tā kā pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti, un potenciālais risks cilvēka auglim nav zināms, sievietes reproduktīvajā vecumā, kuras atver kapsulas, ir jābrīdina, ka ar kapsulu saturu jārīkojas piesardzīgi un jāizvairās no tā nonākšanas saskarē ar ādu un acīm, kā arī no ieelpošanas (skatīt 4.6. apakšpunktu). Pēc rīkošanās ar atvērtām kapsulām nekavējoties jānomazgā rokas.

Devas HML terapijai pieaugušajiem

Ieteicamā Imatinib Grindeks deva pieaugušiem pacientiem blastu krīzes laikā ir 600 mg dienā. Blastu krīze tiek definēta kā blastu īpatsvars asinīs vai kaulu smadzenēs ≥ 30 % vai ekstramedulārā slimība, izņemot hepatosplenomegāliju.

Terapijas ilgums: klīniskajos pētījumos imatiniba terapiju turpināja līdz slimības progresēšanai. Terapijas pārtraukšanas sekas pēc tam, kad panākta pilnīga citoģenētiska atbildes reakcija, nav noskaidrotas.

Iespēju palielināt devu no 600 mg līdz ne vairāk kā 800 mg (lieto pa 400 mg divas reizes dienā) pacientiem ar blastu krīzi var apsvērt gadījumā, ja nenovēro smagas nevēlamas blakusparādības vai smagu, ar leikozi nesaistītu neitropēniju vai trombocitopēniju šādos apstākļos: slimības progresēšana (jebkurā laikā); apmierinošu hematoloģisku atbildes reakciju neizdodas panākt pēc vismaz 3 mēnešus ilgas terapijas; citoģenētisku atbildes reakciju neizdodas panākt pēc 12 mēnešus ilgas terapijas; vai iepriekš panāktās hematoloģiskās un/vai citoģenētiskās atbildes reakcijas zudums. Ņemot vērā, ka, lietojot lielākas zāļu devas, var pieaugt blakusparādību biežums, pacienti pēc zāļu devas palielināšanas ir rūpīgi jākontrolē.

Devas HML terapijai bērniem

Devas bērniem jānosaka, pamatojoties uz ķermeņa virsmas laukumu (mg/m²). Bērniem ar HML hroniskajā un progresējošajā fāzē ir ieteicama deva 340 mg/m² dienā (nepārsniegt kopējo devu 800 mg). Dienas devu var lietot vienā reizē vai alternatīvi sadalīt divām lietošanas reizēm, vienu lieto no rīta, otru – vakarā. Ieteikumi par devām pašlaik ir pamatoti ar nelielu pediatrijas pacientu skaitu (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu). Pieredzes par bērnu, kuri jaunāki par 2 gadiem, ārstēšanu nav.

Devas palielināšanu no 340 mg/m² dienā uz 570 mg/m² dienā (nepārsniegt kopējo devu 800 mg) var apsvērt bērniem, kuriem nenovēro smagas nevēlamas blakusparādības vai smagu, ar leikozi nesaistītu neitropēniju vai trombocitopēniju šādos apstākļos: slimības progresēšana (jebkurā laikā); apmierinošu hematoloģisku atbildes reakciju neizdodas panākt pēc vismaz 3 mēnešus ilgas terapijas; citoģenētisku atbildes reakciju neizdodas panākt pēc 12 mēnešus ilgas terapijas; vai iepriekš panāktās hematoloģiskās un/vai citoģenētiskās atbildes reakcijas zudums. Ņemot vērā, ka, lietojot lielākas zāļu devas, var pieaugt blakusparādību biežums, pacienti pēc zāļu devas palielināšanas ir rūpīgi jākontrolē.

Devas Ph+ ALL terapijai pieaugušiem pacientiem

Pieaugušiem pacientiem ar Ph+ ALL ieteicamā Imatinib Grindeks deva ir 600 mg dienā. Hematoloģijas ekspertiem, lai nodrošinātu slimības kontroli, jānodrošina pacientu uzraudzība visās ārstēšanas fāzēs.

Terapijas režīms: pamatojoties uz iegūtajiem datiem, imatinibs ir uzrādījis efektivitāti un drošumu, lietojot to devā 600 mg dienā kombinācijā ar ķīmijterapiju indukcijas fāzē, ķīmijterapijas konsolidācijas un uzturošajās fāzēs (skatīt 5.1. apakšpunktu) pieaugušiem pacientiem ar nesen diagnosticētu Ph+ ALL. Imatiniba terapijas ilgums var atšķirties atkarībā no izvēlētās ārstēšanas programmas, bet kopumā ilgāka ārstēšana ar imatinibu ir devusi labākus rezultātus.

Pieaugušiem pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru Ph+ ALL imatiniba monoterapija ar 600 mg/dienā devu ir droša, efektīva un var tikt pielietota līdz slimības progresēšanai.

Devas Ph+ ALL terapijai bērniem

Devas bērniem jāpiemēro, pamatojoties uz ķermeņa virsmas laukumu (mg/m²). Bērniem ar Ph+ALL ir ieteicama attiecīgi 340 mg/m² liela zāļu deva dienā (nepārsniegt kopējo devu 600 mg).

Devas MDS/MPD terapijai

Pieaugušiem pacientiem ar MDS/MPD ieteicamā Imatinib Grindeks deva ir 400 mg dienā.

Ārstēšanas ilgums: līdz šim vienīgajā veiktajā klīniskajā pētījumā, ārstēšana ar imatnibu tika turpināta līdz slimības progresēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu). Analīzes veikšanas brīdī vidējais ārstēšanas ilgums bija 47 mēneši (24 dienas – 60 mēneši).

Devas HES/HEL terapijai

Pieaugušiem pacientiem ar HES/CEL ieteicamā Imatinib Grindeks deva ir 100 mg dienā.

Šiem pacientiem var apsvērt devas palielināšanu no 100 mg līdz 400 mg, ja nav blakusparādību, un novērtējums liecina par nepietiekamu atbildes reakciju pret terapiju.

Ārstēšana jāturpina tik ilgi, kamēr pacientam novēro uzlabošanos.

Devas GIST terapijai

Pieaugušiem pacientiem ar ļaundabīgu nerezecējamu un/vai metastazējušu GIST ieteicamā Imatinib Grindeks deva ir 400 mg dienā.

Datu apjoms par efektu, ko sniedz devas palielinājums no 400 mg līdz 600 mg vai 800 mg pacientiem, kuriem slimība progresē, lietojot zemāko devu, ir ierobežots (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ārstēšanas ilgums: klīnisko pētījumu laikā GIST slimniekiem terapiju ar imatinibu turpināja līdz slimības progresēšanai. Laikā, kad tika analizēti iegūtie rezultāti, terapijas vidējais ilgums bija 7 mēneši (7 dienas līdz 13 mēneši). Terapijas pārtraukšanas ietekme pēc atbildes reakcijas sasniegšanas nav pētīta.

Pieaugušiem pacientiem pēc GIST rezekcijas ieteicamā adjuvantas terapijas Imatinib Grindeks deva ir 400 mg dienā. Ārstēšanas optimālais ilgums nav noteikts. Klīniskajos pētījumos pierādītais ārstēšanas ilgums šai indikācijai ir 36 mēneši (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Devas DFSP terapijai

Pieaugušiem pacientiem ar DFSP ieteicamā Imatinib Grindeks deva ir 800 mg dienā.

Devas pielāgošana nevēlamu blakusparādību gadījumā

Nehematoloģiska rakstura nevēlamās blakusparādības

Ja imatiniba lietošanas laikā attīstās smagas, nehematoloģiska rakstura blakusparādības, ārstēšana ir jāpārtrauc, līdz blakusparādības izzūd. Vēlāk, ja nepieciešams, atkarībā no blakusparādību sākotnējā smaguma, terapiju var atsākt.

Ja bilirubīna koncentrācija vairāk nekā 3 reizes pārsniedz augšējo normas robežu iestādē (ANR; Institutional Upper Limit of Normal – IULN) vai aknu transamināžu daudzums vairāk nekā 5 reizes pārsniedz ANR, imatiniba lietošana ir jāatliek, līdz bilirubīna koncentrācija atjaunojas līdz < 1,5 x ANR, bet transamināžu koncentrācija atjaunojas līdz < 2,5 x ANR. Pēc tam terapiju var turpināt, samazinot imatiniba dienas devu. Pieaugušajiem deva ir jāsamazina no 400 mg līdz 300 mg vai no 600 mg līdz 400 mg vai no 800 mg līdz 600 mg, bet bērniem – no 340 mg/m² līdz 260 mg/m² dienā.

Hematoloģiska rakstura nevēlamās blakusparādības

Smagas neitropēnijas vai trombocitopēnijas gadījumā ieteicams samazināt zāļu devu vai pārtraukt terapiju, kā norādīts tabulā turpmāk.

Devas pielāgošana neitropēnijas vai trombocitopēnijas gadījumā:

HES/HEL (sākuma deva 100 mg)

ANS < 1,0 x 10⁹/l

un/vai

trombocīti < 50 x 10⁹/l

1. Imatiniba lietošanu pārtrauc līdz ANS ≥ 1,5 x 10⁹/l un trombocīti ≥ 75 x 10⁹/l.

2. Terapiju atsāk ar imatiniba iepriekšējo devu (t. i., kādu lietoja pirms smagas blakusparādības rašanās).

MDS/MPD un GIST (sākuma deva 400 mg)

HES/HEL (deva 400 mg)

ANS < 1,0 x 10⁹/l

un/vai

trombocīti < 50 x 10⁹/l

1. Imatiniba lietošanu pārtrauc līdz ANS ≥ 1,5 x 10⁹/l un trombocīti ≥ 75 x 10⁹/l.

2. Terapiju atsāk ar imatiniba iepriekšējo devu (t. i., kādu lietoja pirms smagas blakusparādības rašanās).

3. Gadījumā, ja recidivē ANS < 1,0 x 10⁹/l un/vai trombocīti < 50 x 10⁹/l, atkārto 1. punktu un terapiju atsāk ar samazinātu imatiniba devu – 300 mg.

HML hroniskā fāze pediatrijas pacientiem

(deva 340 mg/m²)

ANS < 1,0 x 10⁹/l

un/vai

trombocīti < 50 x 10⁹/l

1. Imatiniba lietošanu pārtrauc līdz ANS ≥ 1,5 x 10⁹/l un trombocīti ≥ 75 x 10⁹/l.

2. Terapiju atsāk ar imatiniba iepriekšējo devu (t. i., kādu lietoja pirms smagas blakusparādības rašanās).

3. Gadījumā, ja recidivē ANS < 1,0 x 10⁹/l un/vai trombocīti < 50 x 10⁹/l, atkārto 1. punktu un terapiju atsāk ar samazinātu imatiniba devu – 260 mg/m².

HML blastu krīze, Ph+ ALL (sākuma deva 600 mg)

^a ANS < 0,5 x 10⁹/l

un/vai

trombocīti < 10 x 10⁹/l

1. Pārbauda, vai citopēnija nav saistīta ar leikozi (kaulu smadzeņu aspirāts vai biopsija).

2. Ja citopēnija nav saistīta ar leikozi, imatiniba devu samazina līdz 400 mg.

3. Ja citopēnija saglabājas 2 nedēļas, devu samazina vēl vairāk – līdz 300 mg.

4. Ja citopēnija saglabājas 4 nedēļas un joprojām nav saistīta ar leikozi, imatiniba lietošanu pārtrauc, līdz ANS ≥ 1 x 10⁹/l un trombocīti ≥ 20 x 10⁹/l, pēc tam terapiju atsāk ar 300 mg.

HML akcelerācijas fāze un blastu krīze pediatrijas pacientiem

(sākuma deva 340 mg/m²)

^a ANS < 0,5 x 10⁹/l

un/vai

trombocīti < 10 x 10⁹/l

1. Pārbauda, vai citopēnija nav saistīta ar leikozi (kaulu smadzeņu aspirāts vai biopsija).

2. Ja citopēnija nav saistīta ar leikozi, imatiniba devu samazina līdz 260 mg/m².

3. Ja citopēnija saglabājas 2 nedēļas, devu samazina vēl vairāk – līdz 200 mg/m².

4. Ja citopēnija saglabājas 4 nedēļas un joprojām nav saistīta ar leikozi, imatiniba lietošanu pārtrauc, līdz ANS ≥ 1 x 10⁹/l un trombocīti ≥ 20 x 10⁹/l. Pēc tam terapiju turpina ar 200 mg/m².

DFSP (deva 800 mg)

ANS < 1,0 x 10⁹/l

un/vai

trombocīti < 50 x 10⁹/l

1. Imatiniba lietošanu pārtrauc līdz ANS ≥ 1,5 x 10⁹/l un trombocīti ≥ 75 x 10⁹/l.

2. Terapiju atsāk ar imatiniba devu 600 mg.

3. Gadījumā, ja recidivē ANS < 1,0 x 10⁹/l un/vai trombocīti < 50 x 10⁹/l, atkārto 1. punktu un terapiju atsāk ar samazinātu imatiniba devu – 400 mg.

ANS = absolūtais neitrofilo leikocītu skaits.

^a iestājas pēc ne mazāk kā 1 mēnesi ilgas terapijas.

Īpašas pacientu grupas

Lietošana pediatrijā: nav pieredzes par lietošanu bērniem ar HML līdz 2 gadu vecumam un bērniem ar Ph+ ALL līdz 1 gada vecumam (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pieredze par lietošanu bērniem ar MDS/MPD, DFSP, GIST un HES/HEL ir ļoti ierobežota.

Imatiniba drošums un efektivitāte, lietojot bērniem ar MDS/MPD, DFSP, GIST un HES/HEL vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta klīniskajos pētījumos. Pašlaik pieejamie publicētie dati ir aprakstīti 5.1. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām sniegt nevar.

Aknu mazspēja: imatinibs galvenokārt metabolizējas aknās. Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem jālieto mazākā ieteicamā deva 400 mg dienā. Ja pacientam ir slikta zāļu panesamība, devu var samazināt (skatīt 4.4., 4.8. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumu klasifikācija:

Aknu darbības traucējumi

Aknu funkcionālie testi

Viegli

Kopējais bilirubīns: = 1,5 ANR

ASAT: > ANR (var būt normāls vai < ANR, ja kopējais bilirubīns ir > ANR)

Vidēji smagi

Kopējais bilirubīns: > 1,5‑3,0 ANR

ASAT: jebkāds

Smagi

Kopējais bilirubīns: > 3‑10 ANR

ASAT: jebkāds

ANR = augšējā normas robeža iestādē.

ASAT = aspartāta aminotransferāze.

Nieru mazspēja: pacientiem ar nieru darbības traucējumiem vai tiem, kuriem veic dialīzi, kā sākuma deva jālieto mazākā ieteicamā deva 400 mg dienā. Tomēr, ārstējot šos pacientus, jāievēro piesardzība. Ja pacientam ir slikta zāļu panesamība, devu var samazināt. Ja panesamība ir laba, nepietiekamas efektivitātes gadījumā to var paaugstināt (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki: specifiski imatiniba farmakokinētikas pētījumi gados vecākiem cilvēkiem nav veikti. Klīnisko pētījumu laikā, iekļaujot vairāk nekā 20 % pacientu vecumā no 65 gadiem, nozīmīgas zāļu farmakokinētikas izmaiņas, kas saistītas ar pacienta vecumu, nav konstatētas. Īpaši ieteikumi par devām gados vecākiem cilvēkiem nav nepieciešami.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ja imatinibu nozīmē kopā ar citām zālēm, ir iespējama zāļu mijiedarbība. Lietojot imatinibu kopā ar proteāzes inhibitoriem, azolu grupas pretsēnīšu līdzekļiem, atsevišķiem makrolīdu grupas antibiotiskajiem līdzekļiem (skatīt 4.5. apakšpunktu), CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitiskās darbības indeksu (piemēram, ciklosporīnu, pimozīdu, takrolimu, sirolimu, ergotamīnu, diergotamīnu, fentanilu, alfentanilu, terfenadīnu, bortezomibu, docetakselu, hinidīnu) vai varfarīnu un citiem kumarīna atvasinājumiem, jāievēro piesardzība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vienlaicīga imatiniba un zāļu, kas inducē CYP3A4 (piemēram, deksametazona, fenitoīna, karbamazepīna, rifampicīna, fenobarbitāla vai asinszāles (Hypericum perforatum)) lietošana var ievērojami samazināt imatiniba iedarbību un, iespējams, paaugstināt terapeitiskās neveiksmes risku. Tādēļ ir jāizvairās vienlaicīgi nozīmēt spēcīgus CYP3A4 induktorus un imatinibu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Hipotireoze

Pacientiem, kuriem veikta tireoīdektomija, un kuri saņem levotiroksīna aizstājterapiju imatiniba terapijas laikā ziņots par klīniskiem hipotireozes gadījumiem (skatīt 4.5. apakšpunktu). Šiem pacientiem rūpīgi jākontrolē vairogdziedzeri stimulējošā hormona (TSH – Thyroid Stimulating Hormone) līmenis.

Hepatotoksicitāte

Imatiniba metabolisms galvenokārt notiek aknās, un tikai 13 % devas izdalās caur nierēm. Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (viegliem, vidēji smagiem vai smagiem) rūpīgi jākontrolē perifērā asinsaina un aknu enzīmu līmenis (skatīt 4.2., 4.8. un 5.2. apakšpunktu). Jāņem vērā, ka pacientiem GIST var būt metastāzes aknās, kas var izraisīt aknu darbības traucējumus.

Saistībā ar imatiniba lietošanu novēroti aknu bojājumu, tajā skaitā aknu mazspējas un aknu nekrozes gadījumi. Kombinējot imatinibu ar lielu devu ķīmijterapijas shēmām, novērota smagu ar aknu darbību saistītu blakusparādību skaita palielināšanās. Ja imatinibu kombinē ar ķīmijterapijas shēmām, kas ir saistītas ar aknu darbības traucējumiem, nepieciešams rūpīgi kontrolēt aknu darbību (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Šķidruma aizture

Aptuveni 2,5 % pacientu ar nesen diagnosticētu HML, kuri lieto imatinibu, ir ziņots par smagu šķidruma aizturi (izsvīdums pleirā, tūska, plaušu tūska, ascīts, virspusēja tūska). Tādēļ ir ļoti ieteicams pacientus regulāri nosvērt. Negaidīts, straujš ķermeņa masas pieaugums ir rūpīgi jāizmeklē un, ja nepieciešams, jānozīmē piemērota atbalstoša aprūpe un terapeitiski pasākumi. Klīnisko pētījumu laikā šīs blakusparādības biežāk novēroja gados vecākiem cilvēkiem, kā arī pacientiem ar sirds slimību anamnēzē. Tādēļ, ārstējot pacientus ar sirdsdarbības traucējumiem, ir jāievēro piesardzība.

Pacienti ar sirds slimību

Pacienti ar sirds slimībām, sirds mazspējas riska faktoriem vai nieru mazspēju anamnēzē ir rūpīgi jānovēro, un ikviens pacients ar sirds vai nieru mazspējai atbilstošām pazīmēm vai simptomiem ir jāizmeklē un jāārstē.

Pacientiem ar hipereozinofilijas sindromu (HES) ar slēptu HES šūnu infiltrāciju miokardā, uzsākot terapiju ar imatinibu, bijuši atsevišķi kardiogēnā šoka/kreisā kambara disfunkcijas gadījumi, kas saistīti ar HES šūnu degranulāciju. Ziņots, ka šis stāvoklis bija atgriezenisks, kad tika nozīmēti sistēmiskie steroīdi, asinsriti nodrošinoši pasākumi un uz laiku tika pārtraukta imatiniba lietošana. Tā kā saistībā ar imatiniba lietošanu saņemti retāki blakusparādību ziņojumi par sirdsdarbības traucējumiem, pirms terapijas uzsākšanas HES/HEL pacientiem nepieciešams rūpīgi izvērtēt imatiniba terapijas ieguvuma/riska attiecību.

Mielodisplastiskas/mieloproliferatīvas slimības ar trombocītu augšanas faktora receptoru (PDGFR) gēnu pārkārtošanos var būt saistītas ar augstu eozinofilo leikocītu līmeni. Tādēļ pacientiem ar HES/HEL un pacientiem ar mielodisplastisku/mieloproliferatīvu slimību (MDS/MPD), kas saistīta ar augstu eozinofilo leikocītu līmeni, pirms imatiniba lietošanas jāapsver konsultācija pie kardioloģijas speciālista, ehokardiogrammas veikšana un troponīna noteikšana serumā. Ja kādā no šiem izmeklējumiem ir novirzes, ārstēšanas sākumā ir apsverama kardioloģijas speciālista uzraudzība un profilaktiska sistēmisko steroīdu (1‑2 mg/kg) lietošana vienu vai divas nedēļas vienlaicīgi ar imatinibu.

Kuņģa‑zarnu trakta asiņošana

Klīniskā pētījumā pacientiem ar nerezecējamu un/vai metastātisku GIST ir aprakstīta gan kuņģa‑zarnu trakta, gan audzēja asiņošana (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pamatojoties uz pieejamajiem datiem, predisponējoši faktori (piemēram, audzēja lielums, audzēja lokalizācija, asins koagulācijas traucējumi), kas paaugstina jebkāda veida asiņošanas risku GIST pacientiem, nav konstatēti. Tā kā palielināts asinsvadu daudzums audos un nosliece uz asiņošanu ir daļa no GIST klīniskās gaitas īpašībām, visiem pacientiem ir jāpiemēro standarta pieeja un procedūras asiņošanas kontrolei un terapijai.

Turklāt pacientiem ar HML, ALL un citām slimībām (skatīt 4.8. apakšpunktu) pēcreģistrācijas periodā ziņots par kuņģa antrālo vaskulāro ektāziju (GAVE – gastric antral vascular ectasia) – retu kuņģa-zarnu trakta asiņošanas iemeslu. Nepieciešamības gadījumā var apsvērt ārstēšanas ar imatinibu pārtraukšanu.

Audzēja sabrukšanas sindroms

Saistībā ar iespējamu audzēja sabrukšanas sindroma (ASS) rašanos, pirms imatiniba terapijas uzsākšanas ieteicams koriģēt klīniski nozīmīgu dehidratāciju un ārstēt augstu urīnskābes līmeni asinīs (skatīt 4.8. apakšpunktu).

B hepatīta reaktivācija

Pēc tam, kad pacienti, kuri ir hroniski B hepatīta vīrusa nēsātāji, bija lietojuši Brc-Abl tirozīnkināzes inhibitorus, tikusi novērota šī vīrusa atkārtota aktivizēšanās. Dažos gadījumos iestājās akūta aknu mazspēja vai fulminants hepatīts, kura dēļ bija jāveic aknu transplantācija, vai iznākums bija letāls.

Pirms uzsākt ārstēšanu ar imatinibu, pacientus nepieciešams testēt uz HBV infekciju. Pacientiem ar pozitīvu B hepatīta vīrusa seroloģiju (tajā skaitā pacientiem ar aktīvu slimību) pirms ārstēšanas uzsākšanas un pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā HBV infekcijas tests ir pozitīvs, jākonsultējas ar aknu slimību un B hepatīta vīrusa ārstēšanas speciālistiem. Terapijas laikā un vairākus mēnešus pēc terapijas beigšanas HBV nēsātāji, kuriem nepieciešama ārstēšana ar imatinibu, rūpīgi jānovēro, vai nerodas aktīvas HBV infekcijas pazīmes un simptomi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Laboratoriskie izmeklējumi

Imatiniba terapijas laikā regulāri jākontrolē pilna asinsaina. HML pacientu ārstēšana ar imatinibu ir saistīta ar neitropēniju un trombocitopēniju. Tomēr šķiet, ka šīs citopēnijas ir saistītas ar ārstējamās slimības stadiju un biežāk tika novērotas pacientiem ar HML akcelerācijas fāzē vai blastu krīzes laikā, salīdzinot ar pacientiem, kuriem HML ir hroniskajā fāzē. Imatiniba terapiju var pārtraukt vai samazināt zāļu devu atbilstoši ieteikumiem 4.2. apakšpunktā.

Pacientiem, kuri saņem imatinibu, regulāri jākontrolē aknu funkcija (transamināzes, bilirubīns un sārmainā fosfatāze).

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem imatiniba koncentrācija plazmā ir lielāka nekā pacientiem ar normālu nieru darbību, iespējams, sakarā ar paaugstināto alfa skābā glikoproteīna (AGP) – olbaltumvielas, kas saista imatinibu – līmeni plazmā šiem pacientiem. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem jālieto mazākā sākuma deva. Ārstējot pacientus ar smagiem nieru darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība. Zāļu nepanesības gadījumā devu var samazināt (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Ilgtermiņa ārstēšana ar imatinibu var būt saistīta ar klīniski nozīmīgām izmaiņām nieru funkcijās. Šī iemesla dēļ nieru funkcijas ir jāizvērtē pirms terapijas ar imatinibu uzsākšanas un uzmanīgi jākontrolē terapijas laikā, īpašu uzmanību veltot pacientiem, kuriem pastāv nieru funkciju traucējumu risks. Ja tiek novēroti nieru darbības traucējumi, jānozīmē atbilstoša aprūpe un ārstēšana saskaņā ar standarta ārstēšanas vadlīnijām.

Pediatriskā populācija

Ir saņemti ziņojumi par augšanas aizturi bērniem līdz pusaudžu vecumam, kurus ārstēja ar imatinibu. Ilgstošas ārstēšanas ar imatinibu ietekme uz bērnu augšanu ilgtermiņā nav zināma. Tādēļ bērniem, kuri saņem ārstēšanu ar imatinibu, ieteicama regulāra augšanas kontrole (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Aktīvās vielas, kas var paaugstināt imatiniba koncentrāciju plazmā

Vielas, kas inhibē citohroma P450 izoenzīma CYP3A4 aktivitāti (piemēram, proteāzes inhibitori, piemēram, indinavīrs, lopinavīrs/ritonavīrs, ritonavīrs, sahinavīrs, telaprevīrs, nelfinavīrs, boceprevīrs; azolu grupas pretsēnīšu līdzekļi, tajā skaitā ketokonazols, itrakonazols, posakonazols, vorikonazols; atsevišķi makrolīdu grupas antibiotiskie līdzekļi, piemēram, eritromicīns, klaritromicīns un telitromicīns), var palēnināt imatiniba metabolismu un paaugstināt tā koncentrāciju. Veseliem indivīdiem, lietojot imatinibu vienlaicīgi ar vienu ketokonazola devu (CYP3A4 inhibitors), novēroja nozīmīgu tā darbības pastiprināšanos (vidējās C_max un AUC vērtības palielinājās attiecīgi par 26 % un 40 %). Nozīmējot imatinibu kopā ar CYP3A4 grupas enzīmu inhibitoriem, jāievēro piesardzība.

Aktīvās vielas, kas var samazināt imatiniba koncentrāciju plazmā

Vielas, kas ir CYP3A4 aktivitātes induktori (piemēram, deksametazons, fenitoīns, karbamazepīns, rifampicīns, fenobarbitāls, fosfenitoīns, primidons vai Hypericum perforatum, pazīstama arī kā asinszāle), var ievērojami samazināt imatiniba iedarbību un, iespējams, paaugstināt terapeitiskās neveiksmes risku. Pēc iepriekšējas vairākkārtējas 600 mg lielu rifampicīna devu lietošanas, kam sekoja viena 400 mg imatiniba deva, C_max un AUC_(0‑∞) samazinājās attiecīgi par vismaz 54 % un 74 %, salīdzinot ar rādītājiem, kas novēroti, nelietojot rifampicīnu. Līdzīgi rezultāti tika novēroti pacientiem ar ļaundabīgu gliomu, kuri terapijas laikā ar imatinibu saņēma enzīmus inducējošus pretepilepsijas līdzekļus (EIPEL), piemēram, karbamazepīnu, okskarbazepīnu un fenitoīnu. Imatiniba plazmas AUC samazinājās par 73 %, salīdzinot ar pacientiem, kuri nelietoja EIPEL. No vienlaicīgas rifampicīna vai citu spēcīgu CYP3A4 induktoru un imatiniba lietošanas ir jāizvairās.

Aktīvās vielas, kuru koncentrāciju plazmā var mainīt imatinibs

Imatinibs attiecīgi 2 un 3,5 reizes palielina simvastatīna (CYP3A4 substrāts) vidējo C_max un AUC, kas liecina, ka imatinibs inhibē CYP3A4. Tādēļ, nozīmējot imatinibu kopā ar CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitiskās darbības indeksu (piemēram, ciklosporīnu, pimozīdu, takrolimu, sirolimu, ergotamīnu, diergotamīnu, fentanilu, alfentanilu, terfenadīnu, bortezomibu, docetakselu un hinidīnu), ieteicams ievērot piesardzību. Imatinibs var paaugstināt citu CYP3A4 metabolizēto zāļu (piemēram, triazolbenzodiazepīnu, dihidropiridīna grupas kalcija kanālu blokatoru, dažu HMG‑CoA reduktāzes inhibitoru, t. i., statīnu u. c.) koncentrāciju plazmā.

Ņemot vērā zināmo paaugstināto asiņošanas risku saistībā ar imatiniba lietošanu (piemēram, hemorāģija), pacientiem, kuriem nepieciešami antikoagulanti, ir jāievada mazmolekulārais vai standarta heparīns, nevis kumarīna atvasinājumi, piemēram, varfarīns.

Tā kā varfarīna metabolismu nodrošina CYP2C9, pacientiem, kuriem nepieciešami antikoagulanti, ir jāievada mazmolekulārais vai standarta heparīns.

In vitro imatinibs koncentrācijās, kas ir tuvas tām, kas ietekmē CYP3A4 aktivitāti, inhibē citohroma P450 izoenzīma CYP2D6 aktivitāti. Lietojot imatiniba devu 400 mg divas reizes dienā, novēroja CYP2D6 mediētā metoprolola metabolisma nomākumu, kur metoprolola C_max un AUC paaugstinājās par aptuveni 23 % (90 % TI [1,16‑1,30]). Lietojot imatinibu vienlaicīgi ar CYP2D6 substrātiem, devas pielāgošana nav nepieciešama, tomēr ieteicams ievērot piesardzību, lietojot CYP2D6 substrātus ar šauru terapeitiskās darbības indeksu, piemēram, metoprololu. Pacientiem, kuri lieto metoprololu, jāapsver klīniskās uzraudzības iespēja.

In vitro imatinibs inhibē paracetamola O‑glikuronidāciju ar K_i vērtību 58,5 mikromoli/l. Šī inhibīcija nav novērota in vivo pēc 400 mg imatiniba un 1000 mg paracetamola lietošanas. Lielākas imatiniba un paracetamola devas nav pētītas.

Tādēļ, lietojot vienlaicīgi lielas imatiniba un paracetamola devas, jāievēro piesardzība.

Pacientiem, kuriem veikta tireoīdektomija un kuri saņem levotiroksīnu, lietojot vienlaicīgi imatinibu, var pazemināties levotiroksīna līmenis plazmā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tādēļ ieteicams ievērot piesardzību. Tomēr novērotās mijiedarbības mehānisms pašreiz nav zināms.

Ir klīniskā pieredze par imatiniba lietošanu vienlaicīgi ar ķīmijterapiju (skatīt 5.1. apakšpunktu) pacientiem ar Filadelfijas hromosomas pozitīvu akūtu limfoblastisku leikozi (Ph+ ALL), bet imatiniba un ķīmijterapijas shēmu zāļu‑zāļu mijiedarbība nav pilnībā noskaidrota. Iespējama imatiniba izraisīto blakusparādību, piemēram, hepatotoksicitātes, mielosupresijas un citu blakusparādību pastiprināšanās, un ir saņemti ziņojumi par to, ka vienlaicīga lietošana ar L‑asparagināzi var būt saistīta ar palielinātu hepatotoksicitāti (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tādēļ, vienlaicīgi lietojot imatinibu, jāievēro īpaša piesardzība.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvajā vecumā

Sievietēm reproduktīvajā vecumā ārstēšanās laikā jāiesaka izmantot efektīvu kontracepcijas metodi.

Grūtniecība

Dati par imatiniba lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Pēcreģistrācijas periodā ir bijuši ziņojumi par spontāniem abortiem un iedzimtiem defektiem jaundzimušajiem no sievietēm, kuras lietojušas imatinibu. Tomēr pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu), un potenciālais risks auglim nav zināms. Imatinibu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien tas nav absolūti nepieciešams. Ja to lieto grūtniecības laikā, paciente ir jāinformē par potenciālo risku auglim.

Barošana ar krūti

Informācija par imatiniba izdalīšanos mātes pienā cilvēkiem ir ierobežota. Pētījumos divām sievietēm, kuras baroja bērnus ar krūti, konstatēts, ka gan imatinibs, gan tā aktīvais metabolīts var izdalīties mātes pienā cilvēkiem. Pētījumā vienai pacientei noteikts, ka attiecība starp imatiniba un tā metabolīta koncentrāciju mātes pienā un plazmā ir attiecīgi 0,5 un 0,9, kas liecina, ka metabolīts pārsvarā izdalās mātes pienā. Ņemot vērā imatiniba un tā metabolīta kopējo koncentrāciju un zīdaiņa dienā uzņemto maksimālo piena daudzumu, sagaidāmā kopējā zāļu iedarbība būs zema (~10 % terapeitiskās devas). Tomēr, tā kā nelielu imatiniba devu iedarbība zīdaiņiem nav zināma, sievietes, kuras lieto imatinibu, nedrīkst barot bērnu ar krūti.

Fertilitāte

Neklīniskajos pētījumos nekonstatēja ietekmi uz žurku tēviņu un mātīšu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pētījumi ar pacientiem, kuri saņēma imatinibu, nav veikti, un tā ietekme uz fertilitāti un gametoģenēzi nav izvērtēta. Ārstēšanās laikā ar imatinibu pacientiem, kuriem ir bažas par savu auglību, jākonsultējas ar savu ārstu.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pacienti ir jābrīdina, ka imatiniba terapijas laikā var rasties nevēlamas blakusparādības, piemēram, reibonis, neskaidra redze vai miegainība. Tādēļ, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, ir jāievēro piesardzība.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Pacientiem ar progresējošām ļaundabīgām slimībām ir iespējami vairāki neskaidras izcelsmes medicīniski stāvokļi, kuru dēļ, sakarā ar pamatslimības simptomu dažādību, tās progresēšanu un vairāku zāļu vienlaicīgu lietošanu ir grūti novērtēt nevēlamo blakusparādību cēloņus.

HML klīniskajos pētījumos 2,4 % pacientu ar pirmreizēju diagnozi, 4 % pacientu slimības vēlīnajā hroniskajā fāzē pēc neveiksmīgas interferona terapijas, 4 % pacientu akcelerācijas fāzē pēc neveiksmīgas interferona terapijas un 5 % pacientu blastu krīzes apstākļos pēc neveiksmīgas interferona terapijas pārtrauca zāļu lietošanu to izraisīto nevēlamo blakusparādību dēļ. GIST pētījumā zāļu lietošanu sakarā ar zāļu izraisītām nevēlamām blakusparādībām pārtrauca 4 % pacientu.

Visu indikāciju gadījumā novērotās nevēlamās blakusparādības, neskaitot divus izņēmumus, bija līdzīgas. Salīdzinot ar GIST pacientiem, HML gadījumā biežāk novēroja kaulu smadzeņu nomākumu, kas, iespējams, ir saistīts ar pamatslimību. Pētījumā pacientiem ar nerezecējamu un/vai metastātisku GIST, 7 (5 %) pacientiem novēroja 3. vai 4. smaguma pakāpes (pēc CTC – Common Toxicity Criteria terminoloģijas) asiņošanu kuņģa‑zarnu traktā (3 pacientiem), audzēja asiņošanu (3 pacientiem) un abas blakusparādības (1 pacientam). Audzēji kuņģa‑zarnu traktā var būt kuņģa‑zarnu trakta asiņošanas cēlonis (skatīt 4.4. apakšpunktu). Kuņģa‑zarnu trakta un audzēja asiņošana var būt smaga un dažkārt letāla. Visbiežāk (> 10 % gadījumu) abos pētījumos ziņotās, ar šo zāļu lietošanu saistītās nevēlamās blakusparādības bija viegli izteikta slikta dūša, vemšana, caureja, sāpes vēderā, nogurums, mialģija, muskuļu krampji un izsitumi. Visos pētījumos bieži novēroja virspusējas tūskas, galvenokārt – periorbitālu tūsku un apakšējo ekstremitāšu tūsku. Tomēr šīs tūskas reti bija smagā formā, un tās varēja novērst, izmantojot diurētiskos līdzekļus, citus uzturošus pasākumus vai samazinot imatiniba devu.

Pacientiem ar Ph+ ALL, kombinējot imatinibu ar lielu devu ķīmijterapijas shēmām, novēroja pārejošu aknu toksicitāti transamināžu paaugstināšanās un hiperbilirubinēmijas veidā. Ņemot vērā ierobežoto datubāzi attiecībā uz datiem par drošumu, līdz šīm saņemtie ziņojumi par nevēlamajām blakusparādībām bērniem atbilst šī brīža zināmajam drošuma profilam pieaugušajiem pacientiem ar Ph+ ALL. Drošuma datu bāze bērniem ar Ph+ALL ir ļoti ierobežota, taču jauni drošuma apdraudējuma riski nav identificēti.

Dažādas nevēlamās blakusparādības, piemēram, izsvīdumu pleirā, ascītu, plaušu tūsku un strauju ķermeņa masas palielināšanos ar virspusēju tūsku vai bez tās, var apzīmēt ar kopīgu nosaukumu „šķidruma aizture”. Parasti šīs blakusparādības ir iespējams novērst, uz laiku pārtraucot imatiniba lietošanu un izmantojot diurētiskos līdzekļus un citus piemērotus atbalstošus aprūpes pasākumus. Tomēr dažas no šīm blakusparādībām var būt smagas vai dzīvībai bīstamas, un dažiem pacientiem ar blastu krīzi un komplicētu klīnisku anamnēzi (izsvīdumu pleirā, sastrēguma sirds mazspēju un nieru mazspēju) ir iestājusies nāve. Pediatriskajos klīniskajos pētījumos īpaši nozīmīgi dati, kas attiecas uz zāļu lietošanas drošumu, nav konstatēti.

Nevēlamās blakusparādības

Nevēlamās blakusparādības, par kurām ir ziņots biežāk nekā tikai atsevišķos gadījumos, ir norādītas turpmāk atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un biežumam. Biežuma kategorijas ir noteiktas, izmantojot šādu iedalījumu: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas pēc to sastopamības biežuma, norādot biežākās vispirms.

1. tabulā norādītās blakusparādības un to biežums.

1. tabula. Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulas formā

Infekcijas un infestācijas

Retāk

Herpes zoster, herpes simplex, nazofaringīts, pneimonija¹, sinusīts, celulīts, augšējo elpceļu infekcija, gripa, urīnceļu infekcija, gastroenterīts, sepse

Reti

Sēnīšu infekcija

Nav zināmi

B hepatīta reaktivācija*

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Reti

Audzēja sabrukšanas sindroms

Nav zināmi

Audzēja asiņošana/audzēja nekroze*

Imūnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Anafilaktiskais šoks*

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Neitropēnija, trombocitopēnija, anēmija

Bieži

Pancitopēnija, febrila neitropēnija

Retāk

Trombocitēmija, limfopēnija, kaulu smadzeņu nomākums, eozinofilija, limfadenopātija

Reti

Hemolītiskā anēmija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

Anoreksija

Retāk

Hipokaliēmija, pastiprināta ēstgriba, hipofosfatēmija, samazināta ēstgriba, dehidratācija, podagra, hiperurikēmija, hiperkalcēmija, hiperglikēmija, hiponatriēmija

Reti

Hiperkaliēmija, hipomagnēmija

Psihiskie traucējumi

Bieži

Bezmiegs

Retāk

Depresija, pavājināta dzimumtieksme, trauksme

Reti

Apjukuma stāvoklis

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes²

Bieži

Reibonis, parestēzija, garšas sajūtas izmaiņas, hipoestēzija

Retāk

Migrēna, miegainība, sinkope, perifēra neiropātija, atmiņas traucējumi, sēžas nerva iekaisums, nemierīgo kāju sindroms, trīce, asinsizplūdums smadzenēs

Reti

Paaugstināts intrakraniālais spiediens, krampji, redzes nerva iekaisums

Nav zināmi

Smadzeņu tūska*

Acu bojājumi

Bieži

Plakstiņu pietūkums, pastiprināta asarošana, konjunktīvas asiņošana, konjunktivīts, sausas acis, neskaidra redze

Retāk

Acu kairinājums, sāpes acīs, orbītas tūska, asiņošana sklērā, asiņošana tīklenē, blefarīts, makulas tūska

Reti

Katarakta, glaukoma, papillas tūska

Nav zināmi

Stiklveida ķermeņa asiņošana*

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk

Vertigo, troksnis ausīs, dzirdes zudums

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Sirdsklauves, tahikardija, sastrēguma sirds mazspēja³, plaušu tūska

Reti

Aritmija, priekškambaru mirdzēšana, sirds apstāšanās, miokarda infarkts, stenokardija, izsvīdums perikardā

Nav zināmi

Perikardīts*, sirds tamponāde*

Asinsvadu sistēmas traucējumi⁴

Bieži

Pietvīkums, asiņošana

Retāk

Hipertensija, hematoma, subdurālā hematoma, perifēro ķermeņa daļu salšanas sajūta, hipotensija, Reino sindroms

Nav zināmi

Tromboze/embolija*

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Aizdusa, deguna asiņošana, klepus

Retāk

Izsvīdums pleirā⁵, sāpes rīklē un balsenē, faringīts

Reti

Pleiras sāpes, plaušu fibroze, plaušu hipertensija, plaušu asiņošana

Nav zināmi

Akūta elpošanas nepietiekamība¹⁰*, intersticiāla plaušu slimība*

Kuņģa‑zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Slikta dūša, caureja, vemšana, dispepsija, sāpes vēderā⁶

Bieži

Meteorisms, vēdera uzpūšanās, gastroezofageāls atvilnis, aizcietējums, sausa mute, gastrīts

Retāk

Stomatīts, čūlas mutes dobumā, asiņošana kuņģa‑zarnu traktā⁷, atraugas, melēna, ezofagīts, ascīts, kuņģa čūla, vemšana ar asinīm, heilīts, disfāgija, pankreatīts

Reti

Kolīts, ileuss, iekaisīga zarnu slimība

Nav zināmi

Ileuss/zarnu nosprostojums*, kuņģa-zarnu trakta perforācija*, divertikulīts*, kuņģa antrālā vaskulārā ektāzija (GAVE)*

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

Paaugstināts aknu enzīmu līmenis

Retāk

Hiperbilirubinēmija, hepatīts, dzelte

Reti

Aknu mazspēja⁸, aknu nekroze

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Periorbitāla tūska, dermatīts/ekzēma/izsitumi

Bieži

Nieze, sejas tūska, sausa āda, eritēma, alopēcija, svīšana naktī, fotosensitivitātes reakcija

Retāk

Pustulāri izsitumi, sasitumi, pastiprināta svīšana, nātrene, ekhimozes, palielināta zilumu veidošanās tendence, hipotrihoze, ādas hipopigmentācija, eksfoliatīvs dermatīts, onihoklāze, folikulīts, petehijas, psoriāze, purpura, ādas hiperpigmentācija, bullozi izsitumi

Reti

Akūta febrila neitrofilā dermatoze (Svīta sindroms), nagu krāsas izmaiņas, angioneirotiskā tūska, vezikulāri izsitumi, erythema multiforme, leikocitoklastisks vaskulīts, Stīvensa‑Džonsona sindroms, akūta ģeneralizēta eksantematoza pustuloze (AĢEP)

Nav zināmi

Palmāri plantāras eritrodizestēzijas sindroms*, lihenoīdā keratoze*, lichen planus*, toksiskā epidermas nekrolīze*, zāļu izraisīti izsitumi ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms – DRESS)*

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

Muskuļu spazmas un krampji, muskuļu un kaulu sāpes, tajā skaitā mialģija, artralģija, kaulu sāpes⁹

Bieži

Locītavu pietūkums

Retāk

Locītavu un muskuļu stīvums

Reti

Muskuļu vājums, artrīts, rabdomiolīze/miopātija

Nav zināmi

Avaskulāra nekroze/gūžas nekroze*, augšanas aizture bērniem*

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk

Nieru sāpes, hematūrija, akūta nieru mazspēja, palielināts urinēšanas biežums

Nav zināmi

Hroniska nieru mazspēja

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk

Ginekomastija, erektilā disfunkcija, menorāģija, neregulāras menstruācijas, seksuāla disfunkcija, sāpes krūšu galos, krūšu dziedzeru palielināšanās, sēklinieku maisiņu tūska

Reti

Hemorāģisks dzeltenais ķermenis/hemorāģiska olnīcu cista

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Šķidruma aizture un tūska, nogurums

Bieži

Vājums, paaugstināta ķermeņa temperatūra, anasarka, vēsuma sajūta, drebuļi

Retāk

Sāpes krūtīs, savārgums

Izmeklējumi

Ļoti bieži

Ķermeņa masas palielināšanās

Bieži

Ķermeņa masas samazināšanās

Retāk

Kreatinīna līmeņa paaugstināšanās asinīs, kreatīnfosfokināzes līmeņa paaugstināšanās asinīs, laktātdehidrogenāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs, sārmainās fosfatāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs

Reti

Amilāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs

^* Par turpmāk minētajiem reakciju veidiem ziņots galvenokārt imatiniba pēcreģistrācijas periodā. Tie ietver spontānos gadījumu ziņojumus, kā arī notiekošajos pētījumos, paplašinātas pieejamības programmās, klīniskās farmakoloģijas pētījumos un neapstiprinātu indikāciju zinātniskajos pētījumos novērotās nopietnās blakusparādības. Tā kā ziņojumi par šīm blakusparādībām ir saņemti no nenoteikta lieluma populācijas, vienmēr nav iespējams droši novērtēt to biežumu vai cēloņsakarību ar imatiniba darbību.

¹ Par pneimoniju visbiežāk ziņots pacientiem ar transformētu HML un pacientiem ar GIST.

² Galvassāpes visbiežāk novērotas pacientiem ar GIST.

³ Pamatojoties uz datiem par pacientgadiem, sirdsdarbības traucējumus, tajā skaitā sastrēguma sirds mazspēju biežāk novēroja pacientiem ar transformētu HML nekā pacientiem ar hronisku HML.

⁴ Pietvīkumu visbiežāk novēroja pacientiem ar GIST, un asiņošanu (hematomu, asiņošanu) visbiežāk novēroja pacientiem ar GIST un transformētu HML (HML‑AP un HML‑BC).

⁵ Par izsvīdumu pleirā biežāk ziņots pacientiem ar GIST un pacientiem ar transformētu HML (HML‑AP un HML‑BC) nekā pacientiem ar hronisku HML.

⁶⁺⁷ Sāpes vēderā un asiņošanu no kuņģa‑zarnu trakta visbiežāk novēroja pacientiem ar GIST.

⁸ Ziņots par dažiem letāliem aknu mazspējas un aknu nekrozes gadījumiem.

⁹ Muskuļu un kaulu sāpes un ar tām saistīti traucējumi biežāk novēroti pacientiem ar HML nekā pacientiem ar GIST.

¹⁰ Ziņots par letāliem gadījumiem pacientiem ar progresējošu slimību, smagu infekciju, smagu neitropēniju un citiem nopietniem vienlaicīgiem stāvokļiem.

Laboratorisko izmeklējumu rezultātu patoloģijas

Hematoloģija

HML gadījumā visos pētījumos ir konstatētas citopēnijas, jo īpaši – neitropēnija un trombocitopēnija, norādot uz to biežuma palielināšanos, lietojot lielas zāļu devas ≥ 750 mg (I fāzes pētījums). Tomēr citopēniju biežums bija viennozīmīgi atkarīgs arī no slimības stadijas. 3. vai 4. smaguma pakāpes neitropēniju (ANS < 1,0 x 10⁹/l) un trombocitopēniju (trombocītu skaits < 50 x 10⁹/l) pacientiem ar blastu krīzi vai slimības akcelerācijas fāzē (59‑64 % un 44‑63 % novēro attiecīgi neitropēniju un trombocitopēniju) novēro 4 un 6 reizes biežāk nekā pacientiem, kuriem nesen diagnosticēta HML hroniskajā fāzē (16,7 % novēro neitropēniju un 8,9 % – trombocitopēniju). Pacientiem, kuriem nesen diagnosticēta HML hroniskajā fāzē, 4. smaguma pakāpes neitropēniju (ANS < 0,5 x 10⁹/l) un trombocitopēniju (trombocīti < 10 x 10⁹/l) novēro attiecīgi 3,6 % un < 1 % pacientu. Neitropēnijas un trombocitopēnijas epizožu vidējais ilgums parasti bija attiecīgi robežās no 2 līdz 3 nedēļām un no 3 līdz 4 nedēļām. Šīs parādības parasti var ārstēt, vai nu samazinot zāļu devu, vai pārtraucot imatiniba lietošanu, taču retos gadījumos ir nepieciešams terapiju pilnībā pārtraukt. Pediatrijas pacientiem ar HML visbiežāk novērotās toksicitātes bija 3. vai 4. smaguma pakāpes citopēnijas, tajā skaitā neitropēnija, trombocitopēnija un anēmija. Tās parasti rodas pirmo dažu mēnešu laikā pēc terapijas uzsākšanas.

Klīniskajā pētījumā pacientiem ar nerezecējamu un/vai metastātisku GIST par 3. un 4. smaguma pakāpes anēmiju ziņots attiecīgi 5,4 % un 0,7 % pacientu, un vismaz dažiem pacientiem šī anēmija var būt saistīta ar asiņošanu kuņģa‑zarnu traktā vai audzēja asiņošanu. 3. un 4. smaguma pakāpes neitropēniju novēroja attiecīgi 7,5 % un 2,7 % pacientu, bet 3. smaguma pakāpes trombocitopēniju – 0,7 % pacientu. 4. smaguma pakāpes trombocitopēnija neattīstījās nevienam pacientam. Leikocītu un neitrofilo leikocītu skaita samazināšanos galvenokārt novēroja pirmo sešu terapijas nedēļu laikā, vēlāk attiecīgo rādītāju vērtības bija relatīvi stabilas.

Bioķīmiskie rādītāji

HML pacientiem novēroja izteiktu transamināžu (< 5%) vai bilirubīna (< 1%) līmeņa paaugstināšanos un to parasti ārstēja, samazinot devu vai pārtraucot zāļu lietošanu (šo epizožu vidējais ilgums bija aptuveni viena nedēļa). Aknu darbības laboratorisko rādītāju noviržu dēļ ārstēšanu pilnībā pārtrauca mazāk nekā 1 % HML pacientu. Pacientiem ar GIST (B2222 pētījums) 6,8 % gadījumu novēroja 3. vai 4. smaguma pakāpes ALAT (alanīna aminotransferāzes) līmeņa paaugstināšanos un 4,8 % gadījumu – 3. vai 4. smaguma pakāpes ASAT (aspartāta aminotransferāzes) līmeņa paaugstināšanos. Bilirubīna līmeņa pieaugums bija zemāks par 3 %.

Ir bijuši citolītiska un holestātiska hepatīta un aknu mazspējas gadījumi; daži no tiem ir bijuši letāli, tajā skaitā viens pacients, kurš bija saņēmis lielu paracetamola devu.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

B hepatīta reaktivācija

Saistībā ar Bcr-Abl TKI ziņots par B hepatīta vīrusa reaktivāciju. Dažos gadījumos iestājās akūta aknu mazspēja vai fulminants hepatīts, kura dēļ bija jāveic aknu transplantācija, vai iznākums bija letāls

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV‑1003.

Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Pieredze par zāļu devām, kas pārsniedz ieteicamo terapeitisko devu, ir ierobežota. Atsevišķi imatiniba pārdozēšanas gadījumi ir aprakstīti literatūrā, un ir saņemti arī spontāni ziņojumi. Pārdozēšanas gadījumā pacients jānovēro un jānodrošina atbilstoša simptomātiska ārstēšana. Kopumā šajos gadījumos ziņotais iznākums bija „stāvokļa uzlabošanās” vai „atveseļošanās”. Saņemtie ziņojumi attiecas uz dažādiem devu intervāliem, kas aprakstīti turpmāk:

Pieaugušo populācija

No 1200 mg līdz 1600 mg (ārstēšanas ilgums variē no 1 līdz 10 dienām): slikta dūša, vemšana, caureja, izsitumi, eritēma, tūska, pietūkums, nogurums, muskuļu spazmas, trombocitopēnija, pancitopēnija, sāpes vēderā, galvassāpes, samazināta ēstgriba.

No 1800 mg līdz 3200 mg (maksimāli 3200 mg dienā 6 dienas): nespēks, mialģija, paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis, paaugstināts bilirubīna līmenis, sāpes kuņģa‑zarnu traktā.

6400 mg (viena deva): literatūrā aprakstīts viens gadījums par pacientu, kuram radās slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā, drudzis, sejas pietūkums, samazinājās neitrofilo leikocītu skaits, paaugstinājās transamināžu līmenis.

No 8 g līdz 10 g (viena deva): ir saņemti ziņojumi par vemšanu un sāpēm kuņģa‑zarnu traktā.

Pediatriskā populācija

Vienam 3 gadus vecam zēnam pēc vienas 400 mg devas lietošanas radās vemšana, caureja un anoreksija, savukārt citam 3 gadus vecam zēnam pēc vienas 980 mg devas lietošanas samazinājās leikocītu skaits un radās caureja.

Pārdozēšanas gadījumā pacients jānovēro un jānodrošina atbilstoša uzturoša ārstēšana.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: proteīnu‑tirozīnkināzes inhibitors,

ATĶ kods: L01XE01

Darbības mehānisms

Imatinibs ir mazmolekulārs proteīnu‑tirozīnkināzes inhibitors, kas spēcīgi inhibē Bcr‑Abl tirozīnkināzi (TK), kā arī vairākus TK receptorus: Kit, cilmes šūnu faktora (CŠF; SCF – Stem Cell Factor) receptoru, ko kodē c‑Kit protoonkogēns, diskoidīna domēna receptorus (DDR1 un DDR2), koloniju stimulējošā faktora receptoru (CSF‑1R) un trombocitārā augšanas faktora alfa un beta receptorus (PDGFR‑alfa un PDGFR‑beta). Imatinibs var arī inhibēt šo receptoru kināžu aktivācijas meditētos procesus šūnā.

Farmakodinamiskā iedarbība

Imatinibs ir proteīnu‑tirozīnkināzes inhibitors, kas in vitro, šūnās un in vivo spēcīgi inhibē Bcr‑Abl tirozīnkināzi. Viela selektīvi inhibē proliferāciju un ierosina apoptozi Bcr‑Abl pozitīvās šūnās, kā arī svaigās leikēmiskajās šūnās, kas ņemtas no Filadelfijas hromosomas pozitīviem HML un akūtas limfoblastiskas leikozes (ALL) pacientiem.

In vivo, izmantojot Bcr‑Abl pozitīvas audzēja šūnas dzīvnieku modeļos, savienojumam kā atsevišķai vielai ir pretaudzēju aktivitāte.

Imatinibs inhibē arī tirozīna kināzes receptorus augšanas faktora atvasinātajās trombocītu (Platelet‑derived Growth Factor – PDGF), PDGF‑R šūnās, stumbra šūnu faktorā (SCF –Stem Cell Factor) un c‑Kit šūnās, kā arī šūnu procesus, kuros mediatori ir PDGF un SCF. In vitro imatinibs inhibē gastrointestinālo stromas audzēju (GIST) šūnu proliferāciju un inducē apoptozi, ko parāda kit mutācijas aktivizēšanās. MDS/MPD, HES/HEL un DFSP patoģenēzē konstatēta PDGF receptoru vai Abl proteīna tirozīnkināzes metaboliska aktivācija kā saplūšanas sekas ar dažādiem partnerolbaltumiem vai metaboliska PDGF producēšana. Imatinibs nomāc šūnu signālu pārvadi un proliferāciju, ko izraisa pārmainītā PDGFR un Abl kināzes aktivitāte.

Hroniskas mieloleikozes klīniskie pētījumi

Imatiniba efektivitāte pamatojas uz kopējās hematoloģiskās un citoģenētiskās atbildes reakcijas rādītājiem un dzīvildzi bez slimības progresēšanas. Nav kontrolētu klīnisku pētījumu, kuru rezultāti pierāda klīnisko ieguvumu, piemēram, ar slimību saistīto simptomu uzlabošanos vai dzīvildzes pieaugumu.

Tika veikts plašs, starptautisks, atklāts, nekontrolēts II fāzes pētījums, iesaistot pacientus ar Filadelfijas hromosomas pozitīvu (Ph+) HML slimības blastu krīzes fāzē. Turklāt divos I fāzes un vienā II fāzes pētījumā tika ārstēti bērni.

Klīniskajā pētījumā 38% pacientu vecums bija ≥60 gadi, bet 12% pacientu vecums bija ≥70 gadi.

Mieloīdo blastu krīze: pētījumā tika iekļauti 260 pacienti ar mieloīdo blastu krīzi. 95 pacienti (37 %) iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju slimības akcelerācijas fāzes vai blastu krīzes ārstēšanai („iepriekš ārstētie” pacienti), bet 165 pacienti (63 %) to nesaņēma („iepriekš neārstētie” pacienti). Pirmajiem 37 pacientiem terapiju sāka ar 400 mg devu. Lai būtu iespējams izmantot lielākas zāļu devas, pētījuma protokols vēlāk tika izmainīts un pārējiem 223 pacientiem sākuma deva bija 600 mg.

Primārais efektivitātes kritērijs bija hematoloģiskās atbildes reakcijas rādītājs, ko aprakstīja vai nu kā pilnīgu hematoloģisku atbildes reakciju, leikozes simptomu trūkumu vai HML atgriešanos hroniskajā fāzē. Šajā pētījumā 31 % pacientu tika panākta hematoloģiska atbildes reakcija (36 % iepriekš neārstēto un 22 % iepriekš ārstēto pacientu). Atbildes reakcijas rādītājs arī bija augstāks pacientiem, kurus ārstēja ar 600 mg devu (33 %), salīdzinot ar pacientiem, kurus ārstēja ar 400 mg devu (16 %, p=0,0220). Pašlaik noteiktā vidējā dzīvildze iepriekš ārstētiem un iepriekš neārstētiem pacientiem ir attiecīgi 7,7 un 4,7 mēneši.

Limfoīdo blastu krīze: I fāzes pētījumā iekļauto pacientu skaits bija ierobežots (n=10). Hematoloģiskās atbildes reakcijas rādītājs bija 70 %; tās ilgums – no 2 līdz 3 mēnešiem.

2. tabula. Atbildes reakcija pieaugušajiem HML pētījumā

Pētījums 0102

38 mēnešu dati

Mieloīdo blastu krīze

(n=260)

% pacientu (95 % TI)

Hematoloģiska atbildes reakcija¹

Pilnīga hematoloģiska atbildes reakcija

(CHR – Complete Haematological Response)

Nav leikozes simptomu

(NEL – No Evidence of Leukaemia)

Atgriešanās hroniskajā fāzē

(RTC – Return to chronic phase)

31 % (25,2‑36,8)

8 %

5 %

18 %

Nozīmīga citoģenētiska atbildes reakcija²

Pilnīga

(Apstiprināta³) [95 % TI]

Daļēja

15 % (11,2–20,4)

7 %

(2 %) [0,6–4,4]

8 %

¹ Hematoloģiskās atbildes reakcijas kritēriji (visas atbildes reakcijas jāapstiprina pēc ≥ 4 nedēļām):

CHR: [ANS ≥ 1,5 x 10⁹/l, trombocīti ≥ 100 x 10⁹/l, asinīs nav blastu, BM  blasti < 5 % un nav ekstramedulāras patoloģijas].

NEL: tādi paši kritēriji kā CHR, bet ANS ≥ 1 x 10⁹/l un trombocīti ≥ 20 x 10⁹/l.

RTC: < 15 % blastu BM un PB, < 30 % blastu+promielocītu BM un PB, < 20 % bazofilo leikocītu PB, nav ekstramedulāru patoloģiju, izņemot liesu un aknas.

BM (Bone Marrow) = kaulu smadzenes, PB (Peripheral Blood) = perifērās asinis.

² Citoģenētiskās atbildes reakcijas kritēriji:

nozīmīga atbildes reakcija apvieno pilnīgu un daļēju atbildes reakciju: pilnīga atbildes reakcija (0 % Ph+ metafāzes), daļēja (1–35 %).

³ Pilnīga citoģenētiska atbildes reakcija ir apstiprināta, izmantojot otro kaulu smadzeņu citoģenētisko vērtējumu, kas izdarīts vismaz mēnesi pēc sākotnējā kaulu smadzeņu izmeklējuma.

Pediatriskie pacienti: kopumā 26 pediatriskie pacienti, jaunāki par 18 gadiem ar HML hroniskajā fāzē (n=11) vai ar blastu krīzi, vai akūtu Ph+ leikozi (n=15) tika iekļauti I fāzes devas paaugstināšanas pētījumā. Šī pacientu grupa bija saņēmusi spēcīgu iepriekšēju terapiju – 46 % pacientu agrāk bija veikta kaulu smadzeņu transplantācija (BMT – Bone Marrow Transplantation), bet 73 % pacientu – ķīmijterapija ar vairākām zālēm. Pacienti saņēma 260 mg/m² (n=5), 340 mg/m² (n=9), 440 mg/m² (n=7) un 570 mg/m² (n=5) lielas imatiniba devas dienā. No 9 pacientiem ar HML hroniskajā fāzē, par kuriem ir pieejami citoģenētiskie dati, attiecīgi 4 (44 %) un 3 (33 %) pacienti sasniedza pilnīgu vai daļēju citoģenētisku atbildes reakciju ar nozīmīgas citoģenētiskas atbildes reakcijas (MCyR – Major Cytogenetic Response) rādītāju – 77 %.

Kopumā 51 pediatrijas pacients ar nesen diagnosticētu un neārstētu HML hroniskajā fāzē tika iesaistīts atklātā, daudzcentru, vienas grupas, II fāzes pētījumā. Pacienti bez pārtraukuma saņēma imatinibu 340 mg/m² dienā, jo netika novērota devu ierobežojoša toksicitāte. Imatiniba terapija pediatrijas pacientiem ar nesen diagnosticētu HML izraisīja strauju atbildes reakciju ar pilnīgu hematoloģiskās atbildes reakciju (CHR) 78 % pēc 8 terapijas nedēļām. Augstais pilnīgas hematoloģiskās atbildes reakcijas rādītājs (CHR) bija vienlaicīgi ar pilnīgu citoģenētiskās atbildes reakciju (CCyR – Complete Cytogenetic Response) 65 %, kas ir salīdzināma ar pieaugušajiem pacientiem novēroto rezultātu. Turklāt, daļēju citoģenētiskās atbildes reakciju (PCyR – Partial Cytogenetic Response) novēroja vēl 16 % gadījumu ar nozīmīgas citoģenētiskās atbildes reakcijas (MCyR) rādītāju 81 %. Lielākā daļa pacientu, kuri sasniedza pilnīgu citoģenētiskās atbildes reakciju (CCyR), šo atbildes reakciju sasniedza vidēji 3‑10 mēnešu laikā ar vidējo laiku līdz atbildes reakcijai – 5,6 mēneši, pamatojoties un Kaplāna‑Meijera aprēķiniem.

Eiropas Zāļu aģentūra ir atbrīvojusi no pienākuma iesniegt imatiniba pētījumu rezultātus visās pediatriskās populācijas apakšgrupās pacientiem ar Filadelfijas hromosomas (bcr‑abl translokācija) pozitīvu hronisku mieloleikozi (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

Ph+ ALL klīniskie pētījumi

Nesen diagnosticēts Ph+ ALL: kontrolētā (ADE10) imatiniba pētījumā, salīdzinot ar ķīmijterapijas indukciju, 55 nesen diagnosticētiem pacientiem no 55 gadu vecuma imatinibs, lietojot to kā vienīgo līdzekli, ievērojami biežāk nekā ķīmijterapija izraisīja pilnīgu hematoloģisku atbildes reakciju (96,3 % vs. 50 %; p=0,0001). Kad glābjošā terapija ar imatinibu tika lietota pacientiem, kuriem ķīmijterapija bija neefektīva vai mazefektīva, 9 pacientiem (81,8 %) no 11 tika sasniegta pilnīga hematoloģiska atbildes reakcija. Šī klīniskā iedarbība pēc 2 terapijas nedēļām bija saistīta ar lielāku bcr‑abl transkriptu samazinājumu ar imatinibu ārstētajiem pacientiem nekā ķīmijterapijas grupā (p=0,02). Visi pacienti pēc indukcijas saņēma imatinibu un konsolidācijas ķīmijterapiju (skatīt 3. tabulu), un bcr‑abl transkriptu līmenis abās grupās pēc 8 nedēļām bija pilnīgi vienāds. Kā jau bija paredzēts, ņemot vērā pētījuma dizainu, nenovēroja nekādu remisijas ilguma, dzīvildzes bez slimības vai kopējās dzīvildzes atšķirību, kaut gan pacientiem ar pilnīgu molekulāru atbildes reakciju un stabilu minimālu atlieku slimību bija labāks iznākums gan remisijas ilguma (p=0,01), gan dzīvildzes bez slimības ziņā (p=0,02).

211 nesen diagnosticētu Ph+ ALL pacientu grupā novērotie rezultāti četros nekontrolētos klīniskajos pētījumos (AAU02, ADE04, AJP01 un AUS01) ir saskaņā ar rezultātiem, kas aprakstīti iepriekš.

Imatiniba lietošana kombinācijā ar ķīmijterapijas indukciju (skatīt 3. tabulu) izraisīja pilnīgu hematoloģisku atbildes reakciju 93 % (147 no 158 novērtējamiem pacientiem) un nozīmīgu citoģenētisku atbildes reakciju 90 % (19 no 21 novērtējama pacienta). Pilnīga molekulāra atbildes reakcija bija 48 % (49 no 102 novērtējamiem pacientiem). Dzīvildze bez slimības simptomiem (DFS – Disease Free Survival) un kopējā dzīvildze (OS – Overall Survival) nemainīgi pārsniedza 1 gadu un divu iepriekšējo pētījumu (AJP01 un AUS01) rezultātus (DFS p<0,001; OS p<0,0001).

3. tabula. Ķīmijterapijas shēmas, kas lietotas kombinācijā ar imatinibu

Pētījums ADE10

Pirmsfāze

DEX 10 mg/m² 1.‑5. dienā, lietojot iekšķīgi;

CP 200 mg/m² 3., 4., 5. dienā, lietojot i.v.;

MTX 12 mg 1. dienā, lietojot intratekāli.

Remisijas indukcija

DEX 10 mg/m² 6.‑7., 13.‑16. dienā, lietojot iekšķīgi;

VCR 1 mg 7. un 14. dienā, lietojot i.v.;

IDA 8 mg/m² 7., 8., 14. un 15. dienā, lietojot i.v. (0,5 h);

CP 500 mg/m² 1. dienā, lietojot i.v. (1 h);

Ara‑C 60 mg/m² 22.‑25., 29.‑32. dienā, lietojot i.v.

Konsolidācijas terapija

I, III, V

MTX 500 mg/m² 1. un 15. dienā, lietojot i.v. (24 h);

6‑MP 25 mg/m² 1.‑20. dienā, lietojot iekšķīgi.

Konsolidācijas terapija

II, IV

Ara‑C 75 mg/m² 1.‑5. dienā, lietojot i.v. (1 h);

VM26 60 mg/m² 1.‑5. dienā, lietojot i.v. (1 h).

Pētījums AAU02

Indukcijas terapija

(de novo Ph+ ALL)

Daunorubicīns 30 mg/m² 1.‑3., 15.‑16. dienā, lietojot i.v.;

VCR 2 mg kopējā devā 1., 8., 15. un 22. dienā, lietojot i.v.;

CP 750 mg/m² 1. un 8. dienā, lietojot i.v.;

Prednizons 60 mg/m² 1.‑7., 15.‑21. dienā, lietojot iekšķīgi;

IDA 9 mg/m² 1.‑28. dienā, lietojot iekšķīgi;

MTX 15 mg 1., 8., 15. un 22. dienā, lietojot intratekāli;

Ara‑C 40 mg 1., 8., 15. un 22. dienā, lietojot intratekāli;

Metilprednizolons 40 mg 1., 8., 15. un 22. dienā, lietojot intratekāli.

Konsolidācija

(de novo Ph+ ALL)

Ara‑C 1000 mg/m²/12 h 1.‑4. dienā, lietojot i.v. (3 h);

Mitoksantrons 10 mg/m² 3.‑5. dienā, lietojot i.v.;

MTX 15 mg 1. dienā, lietojot intratekāli;

Metilprednizolons 40 mg 1. dienā, lietojot intratekāli.

Pētījums ADE04

Pirmsfāze

DEX 10 mg/m² 1.‑5. dienā, lietojot iekšķīgi;

CP 200 mg/m² 3.‑5. dienā, lietojot i.v.;

MTX 15 mg 1. dienā, lietojot intratekāli.

Indukcijas terapija I

DEX 10 mg/m² 1.‑5. dienā, lietojot iekšķīgi;

VCR 2 mg 6., 13. un 20. dienā, lietojot i.v.;

Daunorubicīns 45 mg/m² 6.‑7., 13.‑14. dienā, lietojot i.v.

Indukcijas terapija II

CP 1 g/m² 26. un 46. dienā, lietojot i.v. (1 h);

Ara‑C 75 mg/m² 28.‑31., 35.‑38., 42.‑45. dienā, lietojot i.v. (1 h);

6‑MP 60 mg/m² 26.‑46. dienā, lietojot iekšķīgi.

Konsolidācijas terapija

DEX 10 mg/m² 1.‑5. dienā, lietojot iekšķīgi;

Vindesīns 3 mg/m² 1. dienā, lietojot i.v.;

MTX 1.5 g/m² 1. dienā, lietojot i.v. (24 h);

Etopozīds 250 mg/m² 4.‑5. dienā, lietojot i.v. (1 h);

Ara‑C 2 x 2 g/m² 5. dienā, lietojot i.v. (3 h, q 12 h).

Pētījums AJP01

Indukcijas terapija

CP 1,2 g/m² 1. dienā, lietojot i.v. (3 h);

Daunorubicīns 60 mg/m² 1.‑3. dienā, lietojot i.v. (1 h);

Vinkristīns 1,3 mg/m² 1., 8., 15. un 21. dienā, lietojot i.v.;

Prednizolons 60 mg/m²/dienā iekšķīgi.

Konsolidācijas terapija

Alternatīvs ķīmijterapijas kurss: ķīmijterapijas kurss ar augstām devām MTX 1 g/m² 1. dienā, lietojot i.v. (24 h) un Ara‑C 2 g/m² 2.‑3. dienā, lietojot i.v. (q 12 h), atkārtojot 4 reizes.

Uzturošā terapija

VCR 1,3 g/m² 1. dienā, lietojot i.v.;

Prednizolons 60 mg/m² 1.‑5. dienā, lietojot iekšķīgi.

Pētījums AUS01

Indukcijas‑konsolidācijas terapija

Hiper‑CVAD shēma: CP 300 mg/m² 1.‑3. dienā, lietojot i.v. (3 h, q 12 h);

Vinkristīns 2 mg 4. un 11. dienā, lietojot i.v.;

Doksorubicīns 50 mg/m² 4. dienā, lietojot i.v. (24 h);

DEX 40 mg/dienā 1.‑4. un 11.‑14. dienā, nomainot ar MTX 1 g/m² 1. dienā, lietojot i.v. (24 h), Ara‑C 1 g/m² 2.‑3. dienā, lietojot i.v. (2 h, q 12 h) (kopumā 8 kursi).

Uzturošā terapija

VCR 2 mg katru mēnesi, lietojot i.v. 13 mēnešus;

Prednizolons 200 mg 5 dienas mēnesī, lietojot iekšķīgi, 13 mēnešus.

Visas ārstēšanas shēmas ietver steroīdu lietošanu CNS profilaksei.

Ara‑C: citozīna arabinozīds; CP: ciklofosfamīds; DEX: deksametazons; MTX: metotreksāts; 6‑MP: 6‑merkaptopurīns VM26: teniposīds; VCR: vinkristīns; IDA: idarubicīns; i.v.: intravenozi

Pediatriskā populācija: I2301, atvērta tipa, daudzcentru, sekvenciālu kohortu, nerandomizētā III fāzes pētījumā tika iekļauti 93 bērni, pusaudži un gados jauni pieaugušie (vecumā no 1 līdz 22 gadiem) ar Ph+ ALL, kuri saņēma imatinibu (340 mg/m2 /dienā) kombinācijā ar intensīvu ķīmijterapiju pēc indukcijas terapijas. Imatinibs tika lietots ar pārtraukumiem 1-5 kohortās, no kohortas uz kohortu, palielinot terapijas ilgumu un paātrinot terapijas uzsākšanas brīdi; 1. kohortā izmantojot viszemākās intensitātes terapiju un 5. kohortā izmantojot visaugstākās (lielākais terapijas ilgums pēc dienu skaita, pirmo ķīmijterapijas kursu laikā nepārtraukti lietojot imatiniba dienas devu) intensitātes terapiju ar imatinibu. Nepārtraukta imatiniba iedarbība terapijas kursa sākumā kombinācijā ar ķīmijterapiju 5. kohortas pacientiem (n=50) uzlaboja 4 gadu dzīvildzi bez slimības gadījumiem (event-free survival - EFS) salīdzinot ar kontroles grupu (n=120), kuri saņēma standarta ķīmijterapiju bez imatiniba (attiecīgi 69,6% vs. 31,6%). Aprēķinātā 4 gadu kopējā dzīvildze 5. kohortas pacientiem bija 83,6%, salīdzinot ar 44,8% kontroles grupā. 20 no 50 (40%) 5. kohortas pacientu saņēma hemopoēzes cilmes šūnu transplantātu.

4. tabula. Kombinācijā ar imatinibu lietotās ķīmijterapijas shēmas I2301 pētījumā

Konsolidācijas terapija 1

(3 nedēļas)

VP‑16 (100 mg/m²/dienā, i.v.): 1.‑5. dienā

Ifosfamīds (1.8 g/m²/dienā, i.v.): 1.‑5. dienā

MESNA (360 mg/m²/deva q3h, x 8 devas/dienā, i.v.): 1.‑5. dienā

G‑CSF (5 μg/kg, s.c.): 6.‑15.diena vai līdz ANC > 1500 pēc zemākā rādītāja

Metotreksāts (pielāgojot pēc vecuma), lietojot intratekāli: TIKAI 1.dienā

Trīskāršā terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot intratekāli: 8., 15.dienā

Konsolidācijas terapija 2

(3 nedēļas)

Metotreksāts (5 g/m² 24 stundu laikā, i.v.): 1.dienā

Leikovorīns (75 mg/m²  36.stundā, i.v.; 15 mg/m² i.v. vai per os q6h x 6 devas) iii: 2. un 3. dienā

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot intratekāli: 1.dienā

ARA‑C (3 g/m²/deva q 12 h x 4, i.v.): 2.un 3.dienā

G‑CSF (5 μg/kg, s.c.): 4.‑13.dienā vai līdz ANC > 1500 pēc zemākā rādītāja

Atkārtotas indukcijas terapija 1

(3 nedēļas)

VCR (1.5 mg/m²/dienā, i.v.): 1., 8. un 15. dienā

DAUN (45 mg/ m²/dienā bolus, i.v.): 1. un 2. dienā

CPM (250 mg/ m²/dienā q12h x 4 devas, i.v.): 3. un 4. dienā

PEG‑ASP (2500 IU/m², i.m.):  4. dienā

G‑CSF (5 μg/kg, s.c.):5.‑14. dienā vai līdz ANC > 1500 pēc zemākā rādītāja

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot intratekāli: 1. un 15. dienā

DEX (6 mg/m²/dienā, per os): 1.‑7. un 15.‑21. dienā

Intensifikācijas terapija 1

(9 nedēļas)

Metotreksāts (5 g/m² 24  stundu laikā, i.v.): 1. un 15. dienā

Leikovorīns (75 mg/m²  36. stundā, i.v.; 15 mg/m² i.v. vai per os q6h x 6 devas) iii: 2., 3., 16. un 17. dienā

Trīskāršā terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot intratekāli: 1. un 22. dienā

VP‑16 (100 mg/m²/dienā, i.v.): 22.‑26. dienā

CPM (300 mg/m²/dienā, i.v.): 22.‑26.dienā

MESNA (150 mg/m²/dienā, i.v.): 22.‑26. dienā

G‑CSF (5 μg/kg, s.c.): 27.‑36. dienā vai līdz ANC > 1500 pēc zemākā rādītāja

ARA‑C (3 g/m², q12h, i.v.): 43., 44.dienā

L‑ASP (6000 IU/m², i.m.): 44.dienā

Atkārtotas indukcijas terapija 2

(3 nedēļas)

VCR (1.5 mg/ m²/dienā, i.v.): 1, 8. un 15. dienā

DAUN (45 mg/m²/dienā bolus, i.v.):1. un 2. dienā

CPM (250 mg/m²/deva q12h x 4devas, i.v.): 3. un 4. dienā

PEG‑ASP (2500 IU/m², i.m.):  4. dienā

G‑CSF (5 μg/kg, s.c.): 5.‑14.dienā vai līdz ANC > 1500 pēc zemākā rādītāja

Trīskāršā terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot intratekāli: 1. un 15. dienā

DEX (6 mg/m²/dienā, per os): 1.‑7.dienā un 15.‑21.dienā

Intensifikācijas terapija 2

(9 nedēļas)

Metotreksāts (5 g/m² 24 laikā, i.v.): 1. un 15. dienā

Leikovorīns (75 mg/m² 36.stundā, i.v.; 15 mg/m² i.v. vai per os q6h x 6 devas) iii: 2., 3., 16. un 17. dienā

Trīskāršā terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot intratekāli:1. un 22. dienā

VP‑16 (100 mg/m²/dienā, i.v.): 22.‑26. dienā

CPM (300 mg/m²/dienā, i.v.): 22.‑26. dienā

MESNA (150 mg/m²/dienā, i.v.): 22.‑26. dienā

G‑CSF (5 μg/kg, s.c.): 27.‑36. dienā vai līdz ANC > 1500 pēc zemākā rādītāja

ARA‑C (3 g/m², q12h, i.v.): 43., 44. dienā

L‑ASP (6000 IU/m², i.m.): 44. dienā

Uzturošā terapija

(8‑nedēļu cikli)

Cikli 1‑4

MTX (5 g/m² 24 stundu laikā, i.v.): 1.dienā

Leikovorīns (75 mg/m² 36.stundā, i.v.; 15 mg/m² i.v. vai per os q6h x 6 devas) iii: 2. un 3. dienā

Trīskāršā terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot intratekāli: 1., 29. dienā

VCR (1.5 mg/m², i.v.): 1., 29. dienā

DEX (6 mg/m²/dienā per os): 1.‑5., 29.‑33. dienā

6‑MP (75 mg/m²/dienā, per os): 8.‑28.dienā

MTX (20 mg/m²/nedēļā, per os): 8., 15., 22.dienā

VP‑16 (100 mg/m², i.v.): 29.‑33. dienā

CPM (300 mg/m², i.v.): 29.‑33. dienā

MESNA i.v. 29.‑33. dienā

G‑CSF (5 μg/kg, s.c.): 34.‑43.dienā

Uzturošā terapija

(8‑nedēļu cikli)

Cikls 5

Kraniālā apstarošana (vienīgi 5. kohortā)

12 Gy 8 frakcijās visiem pacientiem, kuriem diagnozē ir CNS1 un CNS2

18 Gy 10 frakcijās visiem pacientiem, kuriem diagnozē ir CNS3

VCR (1.5 mg/m²/dienā, i.v.): 1., 29.dienā

DEX (6 mg/m²/dienā, per os): 1.‑5., 29.‑33. dienā

6‑MP (75 mg/m²/dienā, per os): 11.‑56. dienā (sākot ar 5.cikla 1.dienu pārtraukt 6-MP lietošanu kraniālās apstarošanas 6.-10.dienā.

Sākt 6-MP lietošanu 1. dienā pēc kraniālās apstarošanas beigām)

MTX (20 mg/m²/nedēļā, per os): 8., 15., 22., 29., 36., 43., 50. dienā

Uzturošā terapija

(8‑nedēļu cikli)

Cikli 6‑12

VCR (1.5 mg/m²/dienā, i.v.): 1., 29.dienā

DEX (6 mg/m²/dienā, per os): 1.‑5.; 29.‑33.dienā

6‑MP (75 mg/m²/dienā, per os): 1.‑56.dienā

MTX (20 mg/m²/nedēļā, per os): 1., 8., 15., 22., 29., 36., 43.,50. dienā

G-CSF = granulocītu koloniju stimulējošais faktors, VP-16 = etopozīds, MTX = metotreksāts, i.v. = intravenozi, s.c. = subkutāni, per os = perorāli, i.m. = intramuskulāri, ARA-C = citozīna arabinozīds, CPM = ciklofosfamīds, VCR = vinkristīns, DEX = deksametazons, DAUN = daunorubicīns,6-MP = 6-merkaptopurīns, E.Coli L-ASP = L-asparagināze, PEG-ASP = PEG asparagināze, MESNA= 2-merkaptoetānsulfonāta nātrija sāls, iii= vai kamēr MTX līmenis ir <0,1 µM, q6h = ik pēc 6 stundām, Gy= grejs.

Pētījums AIT07 bija daudzcentru, atvērta tipa, randomizēts II/III fāzes pētījums, kurā tika iekļauti 128 pacienti (vecumā no 1 līdz 18 gadiem), kas tika ārstēti ar imatinibu kombinācijā ar ķīmijterapiju. Šī klīniskā pētījuma drošuma dati atbilst imatiniba drošuma profilam Ph+ ALL pacientiem.

Recidivējoša/refraktāra Ph+ ALL: kad imatinibs tika lietots kā vienīgais līdzeklis pacientiem ar recidivējošu/refraktāru Ph+ ALL, 53 no 411 pacientiem, kuriem varēja novērtēt atbildes reakciju, hematoloģisku atbildes reakciju konstatēja 30 % (9 % pilnīgu) un nozīmīgu citoģenētisku atbildes reakciju 23%. (Jāpiezīmē, ka no 411 pacientiem 353 tika ārstēti paplašinātas pieejas programmas ietvaros bez apkopotiem primārās atbildes reakcijas datiem.) Vidējais laiks līdz progresēšanai kopējā 411 pacientu grupā ar recidivējošu/refraktāru Ph+ ALL svārstījās no 2,6 līdz 3,1 mēnešiem, un vidējā kopējā dzīvildze 401 novērtējamiem pacientiem svārstījās no 4,9 līdz 9 mēnešiem. Atkārtotā analīzē, iekļaujot pacientu grupu no 55 gadu vecuma, iegūtie rezultāti bija līdzīgi.

MDS/MPD klīniskie pētījumi

Pieredze imatiniba lietošanai šajā indikācijā ir ļoti ierobežota un ir balstīta uz hematoloģisko un citoģenētisko atbildes reakciju rādītājiem. Nav klīnisko pētījumu, kas apstiprinātu klīnisku ieguvumu dzīvildzes pagarināšanā. Tika veikts viens atklāts, daudzcentru, II fāzes klīniskais pētījums (pētījums B2225), kurā imatinibs tika pārbaudīts dažādu pacientu grupās, kuri cieta no dzīvību apdraudošām slimībām, saistītām ar Abl, Kit vai PDGFR proteīnu tirozīnkināzēm. Šajā pētījumā piedalījās 7 pacienti ar MDS/MPD, kuri tika ārstēti ar imatiniba devu 400 mg dienā. Trīs pacienti sasniedza pilnīgu hematoloģisko atbildes reakciju (CHR), un viens pacients sasniedza daļēju hematoloģisko atbildes reakciju (PHR – Partial Haematological Response). Veicot oriģinālo datu analīzi, trim no četriem pacientiem, kuriem konstatēta PDGFR gēnu pārkārtošanās, novēroja hematoloģisko atbildes reakciju (2 CHR un 1 PHR). Šo pacientu vecums bija robežās no 20 līdz 72 gadiem.

Lai apkopotu ilgtermiņa drošuma un efektivitātes datus, izveidoja novērojumu datu reģistru (pētījums L2401) ar pacientiem, kuriem ir mieloproliferatīvi jaunveidojumi ar PDGFR- β pārkārtošanos un kurus ārstēja ar imatinibu. 23 pacienti, kuri iekļauti šajā reģistrā, saņēma mediāno imatiniba dienas devu 264 mg (diapazons: 100 līdz 400 mg) ar mediāno ilgumu 7,2 gadi (diapazons: 0,1 līdz 12,7 gadi). Šī reģistra novērojošā rakstura dēļ hematoloģiskie, citoģenētiskie un molekulārie izvērtējuma dati no 23 iekļautajiem pacientiem bija pieejami attiecīgi 22, 9 un 17. Konservatīvi pieņemot, ka pacienti, kuriem trūka datu, bija bez atbildes reakcijas, CHR novēroja attiecīgi 20/23 (87%) pacientiem, CCyR - 9/23 (39,1%) pacientiem un MR 11/23 (47,8%) pacientiem. Kad atbildes reakciju biežumu aprēķināja pacientiem, kuriem ir vismaz viens derīgs izvērtējums, CHR, CCyR un MR atbildes reakcijas biežums bija attiecīgi 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) un 11/17 (64,7%).

Vēl par 24 pacientiem ar MDS/MPD ir ziņots 13 publicētos gadījumu ziņojumos. 21 pacientu ārstēja ar imatiniba devu 400 mg dienā, bet citi trīs pacienti saņēma mazākas devas. Vienpadsmit pacientiem tika konstatēta PDGFR gēnu pārkārtošanās, no kuriem 9 pacienti sasniedza CHR un 1 pacients sasniedza PHR. Šo pacientu vecums bija robežās no 2 līdz 79 gadiem. Nesena publikācija sniedza papildus informāciju par 6 no šiem 11 pacientiem par to, ka visiem viņiem novēroja citoģenētisku remisiju (32‑38 mēnešu periodā). Vēl šajā publikācijā sniegta informācija par ilgtermiņa datiem 12 MDS/MPD slimniekiem ar PDGFR gēnu pārkārtošanos (5 pacienti no pētījuma B2225). Šie pacienti saņēma imatinibu vidēji 47 mēnešus (laika posmā no 24 dienām līdz 60 mēnešiem). 6 no šiem pacientiem lietošanas ilgums tagad jau pārsniedz 4 gadus. Vienpadsmit pacientiem novēroja strauju CHR; desmit pacientiem novēroja pilnīgu citoģenētisko anomāliju izzušanu un saplūšanas transkripta samazinājumu vai izzušanu pēc RT‑PCR mērījumu rezultātiem. Hematoloģiskās atbildes reakcijas turpinājās vidēji 49 mēnešus (19‑60 intervālā) un citoģenētiskās atbildes reakcijas – attiecīgi 47 mēnešus (16‑59 intervālā). Kopējā dzīvildze pēc diagnozes uzstādīšanas ir 65 mēneši (25‑234 intervālā). Imatiniba lietošana pacientiem bez ģenētiskas translokācijas kopumā nesniedza nekādu uzlabojumu.

Kontrolēti klīniskie pētījumi pediatrijas pacientiem ar MDS/MPD nav veikti. 4 publikācijās ziņots par pieciem (5) pacientiem ar MDS/MPD, kas saistīta ar PDGFR gēnu pārkārtošanos. Šo pacientu vecums bija robežās no 3 mēnešiem līdz 4 gadiem, un lietotā imatiniba deva bija 50 mg dienā vai robežās no 92,5 līdz 340 mg/m² dienā. Visi pacienti sasniedza hematoloģisku, citoģenētisku un/vai klīnisku atbildes reakciju.

HES/HEL klīniskie pētījumi

Tika veikts viens atklāts, daudzcentru, II fāzes klīniskais pētījums (pētījums B2225) imatiniba novērtēšanai dažādām pacientu grupām, iekļaujot pacientus, kuri cieta no dzīvību apdraudošām slimībām, saistītām ar Abl, Kit vai PDGFR proteīnu tirozīnkināzēm. Šajā pētījumā 14 pacienti ar HES/HEL tika ārstēti ar 100 mg līdz 1000 mg imatiniba dienā. 35 publicētos gadījumu ziņojumos un ziņojumu sērijās ziņots vēl par 162 pacientiem ar HES/HEL, kuri saņēma imatiniba devas no 75 mg līdz 800 mg dienā. Citoģenētiskas patoloģijas novērtēja 117 pacientiem no kopējās 176 pacientu grupas. 61 no šiem 117 pacientiem konstatēja FIP1L1‑PDGFRα saplūšanas kināzi. 3 citos publicētajos ziņojumos tika minēti vēl četri HES pacienti ar pozitīvu FIP1L1-PDGFRα. Visi 65 pacienti ar pozitīvu FIP1L1‑PDGFRα saplūšanas kināzi sasniedza CHR, kas saglabājās vairākus mēnešus (laika posmā no 1+ līdz 44+ mēnešiem, vadoties pēc ziņojumu saņemšanas brīža). Kā minēts nesenā publikācijā, 21 no šiem 65 pacientiem sasniedza arī pilnīgu molekulāro remisiju ar vidējo ilgumu 28 mēneši (13‑67 mēnešu laika posmā). Šo pacientu vecums bija robežās no 25 līdz 72 gadiem. Turklāt gadījumu aprakstos pētnieki ziņoja par simptomu un citu orgānu patoloģiju uzlabošanos. Uzlabošanās tika novērota sirds, nervu, ādas/zemādas audu, elpošanas/krūšu kurvja/videnes, muskuļu un skeleta/saistaudu/asinsvadu un gastrointestinālo orgānu sistēmās.

Kontrolēti klīniskie pētījumi pediatrijas pacientiem ar HES/HEL nav veikti. 3 publikācijās ziņots par trim (3) pacientiem ar HES un HEL, kas saistīta ar PDGFR gēnu pārkārtošanos. Šo pacientu vecums bija robežās no 2 līdz 16 gadiem, un lietotā imatiniba deva bija 300 mg/m² dienā vai robežās no 200 līdz 400 mg dienā. Visi pacienti sasniedza pilnīgu hematoloģisku, pilnīgu citoģenētisku un/vai pilnīgu molekulāru atbildes reakciju.

Nerezecējama un/vai metastazējuša GIST klīniskie pētījumi

Ar pacientiem ar nerezecējamu vai metastazējušu ļaundabīgu kuņģa‑zarnu trakta stromas audzēju (GIST) ir veikts viens starptautisks II fāzes atklāts randomizēts, nekontrolēts pētījums. Šajā pētījumā tika iekļauti 147 pacienti, kuri randomizēti, līdz pat 36 mēnešus ilgi saņēma 400 mg vai 600 mg preparāta (perorāli, vienu reizi dienā). Šo pacientu vecums bija robežās no 18 līdz 83 gadiem un patoloģija tika diagnosticēta kā Kit pozitīvs ļaundabīgs GIST, kas bija nerezecējams un/vai metastazējis. Imunohistoķīmiskās analīzes tika veiktas pēc parastās metodes, izmantojot Kit antivielas (A‑4502, trušu poliklonālais antiserums, 1:100, DAKO korporācija, Carpinteria, Kalifornija), atbilstoši analīzēm ar avidīna‑biotīna‑peroksidāzes kompleksa metodi, pēc antigēna atgūšanas.

Primāros efektivitātes pierādījumus pamato objektīvā atbildes reakcijas pakāpe. Bija nepieciešams, lai vismaz vienā patoloģijas vietā audzējs būtu izmērāms. Atbildes reakciju vērtē pēc Dienvidrietumu Onkoloģijas (pētniecības) Grupas (SWOG – Southwestern Oncology Group) kritērijiem. Iegūtie rezultāti ir apkopoti 5. tabulā.

5. tabula. Labākā audzēja atbildes reakcija pētījumā STIB2222 (GIST)

Labākā atbildes reakcija

Visi devu lielumi (n=147)

400 mg (n=73)

600 mg (n=74)

n (%)

Pilnīga atbildes reakcija

1 (0,7)

Daļēja atbildes reakcija

98 (66,7)

Slimības stabilizēšanās

23 (15,6)

Slimības progresēšana

18 (12,2)

Nav vērtējams

5 (3,4)

Nav zināmi

2 (1,4)

Abās devu grupās reakcijas pakāpes atšķirības nav novērotas. Nozīmīgs skaits pacientu, kuriem bija stabila slimība starpanalīzes laikā, sasniedza daļēju atbildes reakciju, veicot ilgāku ārstēšanu (vidējais novērošanas ilgums 31 mēnesis). Vidējais laiks līdz atbildes reakcijai bija 13 nedēļas (95 % TI 12‑23). Vidējais laiks līdz terapijas neefektivitātei pacientiem ar atbildes reakciju bija 122 nedēļas (95 % TI 106‑147), bet kopējā pētījuma populācijā tas bija 84 nedēļas (95 % TI 71‑109). Vidējā kopējā dzīvildze netika sasniegta. Kaplāna‑Meijera aprēķinātā dzīvildze pēc 36 mēnešus ilgas novērošanas ir 68 %.

Divos klīniskajos pētījumos (B2222 pētījumā un S0033 starpgrupu pētījumā) imatiniba dienas deva tika palielināta līdz 800 mg pacientiem, kuriem bija vērojama progresēšana, lietojot mazākas (400 mg vai 600 mg) dienas devas. Dienas deva līdz 800 mg tika palielināta kopumā 103 pacientiem; 6 pacienti sasniedza daļēju atbildes reakciju un 21 – slimības stabilizēšanos pēc devas palielināšanas ar kopējo klīnisko ieguvumu 26 %. Pieejamie drošuma dati liecina, ka devas palielināšana līdz 800 mg dienā pacientiem, kuriem slimība progresē, lietojot mazākas (400 mg vai 600 mg) dienas devas, neietekmē imatiniba drošuma īpašības.

Adjuvanta GIST klīniskie pētījumi

Imatiniba adjuvanta lietošana pētīta daudzcentru, dubultmaskētā, ilgstošā, placebo kontrolētā III fāzes pētījumā (Z9001), kurā piedalījās 773 pacienti. Šo pacientu vecums svārstījās no 18 līdz 91 gadiem. Pētījumā iekļāva pacientus ar primāra GIST histoloģisko diagnozi pēc Kit proteīna imunoķīmijas datiem un audzēja maksimālo lielumu ≥3 cm, un pilnīgu primārā GIST rezekciju 14-70 dienu laikā pirms reģistrācijas pētījumam. Pēc primārā GIST rezekcijas, pacienti tika randomizēti vienā no divām pētījuma grupām: imatinibs 400 mg/dienā grupā vai atbilstošā placebo grupā ar dalības ilgumu viens gads.

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez recidīva (recurrence-free survival -RFS), kas definēts kā laika posms no pacienta randomizācijas brīža pētījumā līdz recidīva diagnosticēšanas vai nāves brīdim.

Imatinibs ievērojami pagarināja RFS, kā rezultātā 75% pacientu imatiniba grupā dzīvildze bez recidīva bija 38 mēneši, salīdzinot ar 20 mēnešiem placebo grupā (95% TI, attiecīgi [30 - nav nosakāms] un [14 - nav nosakāms]); (riska attiecība = 0,398 [0,259-0,610], p<0,0001). Kopumā viena gada laikā imatiniba grupā novēroja labākus RFS rezultātus (97,7%), salīdzinot ar placebo grupu (82,3%) (p<0,0001). Tādēļ recidīvu gadījumu risks tika samazināts aptuveni par 89% salīdzinot ar placebo grupu (riska attiecība = 0,113 [0,049-0,264]).

Recidīva risku pacientiem pēc primārā GIST audzēja rezekcijas attiecīgi izvērtēja pamatojoties uz sekojošiem prognostiskiem faktoriem: audzēja izmēriem, mitotisko indeksu, audzēja lokalizāciju. Mitotiskā indeksa dati bija pieejami par 556 no 713 ITT (intention-to-treat – ar nolūku ārstēt) grupas pacientiem.

Apakšgrupu analīžu, kas veiktas saskaņā ar Amerikas Savienoto Valstu Nacionālo veselības institūtu (United States National Institutes of Health - NIH) un Bruņoto spēku patoloģiskās izpētes institūta (Armed Forces Institute of Pathology - AFIP) riska klasifikācijas kritērijiem, rezultāti apkopoti 6.tabulā. Zema un ļoti zema riska grupās ieguvums netika konstatēts. Netika konstatēta kopējās dzīvildzes uzlabošanās.

6.tabula Kopsavilkums par pētījuma Z9001 RFS analīžu rezultātiem pēc NIH un AFIP riska klasifikācijas kritērijiem

Riska kritērijs

Riska līmenis

Pacientu īpatsvars %

Gadījumu skaits / Pacientu skaits

Kopējā riska attiecība (95%TI)*

RFS indeksi (%)

Imatinibs vs. placebo

12. mēnesis

24. mēnesis

Imatinibs vs. Placebo

Imatinibs vs. placebo

NIH

Zems

29,5

0/86 vs. 2/90

N.E.

100 vs. 98,7

100 vs. 95,5

Vidējs

25,7

4/75 vs. 6/78

0,59 (0,17; 2,10)

100 vs. 94,8

97,8 vs. 89,5

Augsts

44,8

21/140 vs. 51/127

0,29 (0,18; 0,49)

94,8 vs. 64,0

80,7 vs. 46,6

AFIP

Ļoti zems

20,7

0/52 vs. 2/63

N.E.

100 vs. 98,1

100 vs. 93,0

Zems

25,0

2/70 vs. 0/69

N.E.

100 vs. 100

97,8 vs. 100

Vidējs

24,6

2/70 vs. 11/67

0,16 (0,03; 0,70)

97,9 vs. 90,8

97,9 vs. 73,3

Augsts

29,7

16/84 vs. 39/81

0,27 (0,15; 0,48)

98,7 vs. 56,1

79,9 vs. 41,5

* Pilns novērošanas periods; N.E. – Nav nosakāms

Otrajā daudzcentru, atklātā III fāzes pētījumā (SSG XVIII/AIO) salīdzināja 12 mēnešu ārstēšanu ar imatinibu 400 mg/dienā ar 36 mēnešu ārstēšanu pacientiem pēc ķirurģiskas GIST rezekcijas un vienu no šādiem faktoriem: audzēja diametrs >5 cm un mitožu skaits >5/50 maksimālā palielinājuma redzes laukos (HPF); vai audzēja diametrs >10 cm un un jebkurš mitožu skaits, vai jebkura izmēra audzējs un mitožu skaits10/ 50 HPF, vai audzēju iekļūšana peritoneālā dobumā. Kopumā pētījumā tika iesaistīti un randomizēti 397 pacienti (199 pacienti 12 mēnešu ārstēšanas grupā un 198 pacienti 36 mēnešu ārstēšanas grupā), kuru vidējais vecums bija 61 gads (robežās no 22 līdz 84 gadiem). Vidējais novērošanas ilgums bija 54 mēneši (no randomizācijas datuma līdz datu analīzes brīdim), un kopumā 83 mēneši - no pirmā pacienta randomizācijas līdz analīzes brīdim.

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez recidīva (recurrence-free survival -RFS), kas definēts kā laika posms no pacienta randomizācijas brīža pētījumā līdz recidīva diagnosticēšanas vai nāves (neatkarīgi no iemesla) brīdim.

Trīsdesmit sešu (36) mēnešu ārstēšana ar imatinibu ievērojami pagarināja dzīvildzi bez recidīva (RFS), salīdzinot ar 12 mēnešu ārstēšanu ar imatinibu (kopējā riska attiecība (RA) = 0,46 [0,32, 0,65], p<0,0001) (7.tabula, 1. attēls).

Turklāt trīsdesmit sešu (36) mēnešu ārstēšana ar imatinibu ievērojami pagarināja kopējo dzīvildzi (OS), salīdzinot ar 12 mēnešu ārstēšanu ar imatinibu (RA = 0,45 [0,22, 0,89], p=0,0187) (7.tabula, 2. attēls).

Ilgāka (>36 mēnešu) ārstēšana var aizkavēt turpmāku recidīvu rašanos; tomēr šīs atrades ietekme uz kopējo dzīvildzi joprojām nav zināma.

Kopējais nāves gadījumu skaits 12 mēnešu un 36 mēnešu ārstēšanas grupās bija attiecīgi 25 un 12.

ITT analīzē, t.i., iekļaujot visu pētījuma populāciju, 36 mēnešu ārstēšana ar imatinibu bija pārāka par 12 mēnešu ārstēšanu ar imatinibu. Plānotajā apakšgrupu analīzē pēc mutāciju tipa, 36 mēnešu ārstēšanas grupā pacientiem ar exon 11 mutāciju riska attiecība bija 0,35 [95% TI: 0,22, 0,56]. Nelielā novēroto gadījumu skaita dēļ apakšgrupās nevar izdarīt secinājumus par citām retāk sastopamām mutācijām.

7.tabula 12 mēnešu un 36 mēnešu ilga ārstēšana ar imatinibu (pētījums SSGXVIII/AIO)

12 mēnešu ārstēšanas grupa

36 mēnešu ārstēšanas grupa

RFS

%(TI)

%(TI)

12 mēneši

93,7 (89,2-96,4)

95,9 (91,9-97,9)

24 mēneši

75,4 (68,6-81,0)

90,7 (85,6-94,0)

36 mēneši

60,1 (52,5-66,9)

86,6 (80,8-90,8)

48 mēneši

52,3 (44,0-59,8)

78,3 (70,8-84,1)

60 mēneši

47,9 (39,0-56,3)

65,6 (56,1-73,4)

Dzīvildze

36 mēneši

94,0 (89,5-96,7)

96,3 (92,4-98,2)

48 mēneši

87,9 (81,1-92,3)

95,6 (91,2-97,8)

60 mēneši

81,7 (73,0-87,8)

92,0 (85,3-95,7)

1. attēls Kaplan-Meier novērtējums mērķa kritērijam - dzīvildzei bez recidīva (ITT grupa)

Riska grupa: gadījumi

(1) 199:0 182:8 177:12 163:25 137:46 105:65 88:72 61:77 49:81 36:83 27:84 14:84 10:84 2:84 0:84 (2) 198:0 189:5 184:8 181:11 173:18 152:22 133:25 102:29 82:35 54:46 39:47 21:49 8:50 0:50

2. attēls Kaplan-Meier kopējās dzīvildzes novērtējums (ITT grupa)

Riska grupa: gadījumi

(1) 199:0 190:2 188:2 183:6 176:8 156:10 140:11 105:14 87:18 64:22 46:23 27:25 20:25 2:25 0:25 (2) 198:0 196:0 192:0 187:4 184:5 164:7 152:7 119:8 100:8 76:10 56:11 31:11 13:12 0:12

Kontrolēti klīniskie pētījumi pediatrijas pacientiem ar c-Kit pozitīvu GIST nav veikti. 7 publikācijās ziņots par septiņpadsmit pacientiem ar GIST (ar vai bez Kit un PDGFR mutācijām). Šo pacientu vecums bija robežās no 8 līdz 18 gadiem, un adjuvantās terapijas un metastātiskas slimības terapijā izmantoto imatiniba devu robežas bija no 300 līdz 800 mg dienā. Lielākajai daļai pediatrisko pacientu, kuriem ārstēja GIST, trūka c-kit vai PDGFR mutāciju apstiprinošu datu, kas savukārt varēja izraisīt atšķirības klīniskajos rezultātos.

DFSP klīniskie pētījumi

Tika veikts viens atklāts, daudzcentru, II fāzes klīniskais pētījums (pētījums B2225), kurā piedalījās 12 pacienti ar DFSP un kuri tika ārstēti ar imatiniba devu 800 mg dienā. DFSP pacientu vecums bija robežās no 23 līdz 75 gadiem; DFSP bija metastazējošs, lokāli recidivējošs pēc sākotnējās rezektīvās ķirurģiskās ārstēšanas un iekļaušanas brīdī pētījumā netika uzskatīts par piemērotu turpmākai rezektīvai ķirurģiskai ārstēšanai. Primārie efektivitātes pierādījumi pacientiem pamatojās uz objektīviem atbildes reakcijas raksturlielumiem. No (pētījumā) iekļautajiem 12 pacientiem, 9 sasniedza atbildes reakciju, viens – pilnīgu atbildes reakciju un 8 – daļēju atbildes reakciju. Trīs pacientiem no tiem, kuri sasniedza daļēju atbildes reakciju, sekojoši tika veikta ķirurģiska slimības izārstēšana. Vidējais ārstēšanas laiks pētījumā B2225 bija 6,2 mēneši, maksimālais ilgums bija 24,3 mēneši. Vēl par 6 DFSP pacientiem, vecumā no 18 mēnešiem līdz 49 gadiem, kuri bija ārstēti ar imatinibu, ziņots 5 publicētos gadījumu aprakstos. Pieaugušie pacienti, par kuriem ziņots publicētajā literatūrā, tika ārstēti ar vai nu 400 mg (4 gadījumi) vai 800 mg (1 gadījums) imatiniba devu dienā. Pieci (5) pacienti sasniedza atbildes reakciju, 3 – pilnīgu atbildes reakciju un 2 – daļēju atbildes reakciju. Vidējais ārstēšanas ilgums publicētajā literatūrā bija robežās no 4 nedēļām līdz pat vairāk nekā 20 mēnešiem. Gandrīz visiem imatiniba lietotājiem, kuriem novēroja atbildes reakciju, tika novērota translokācija t(17:22)[(q22:q13)] vai tā gēna produkts.

Kontrolēti klīniskie pētījumi pediatrijas pacientiem ar DFSP nav veikti. 3 publikācijās ziņots par pieciem (5) pacientiem ar DFSP un PDGFR gēnu pārkārtošanos. Šo pacientu vecums bija robežās no jaundzimušā līdz 14 gadiem, un lietotā imatiniba deva bija 50 mg dienā vai robežās no 400 līdz 520 mg/m² dienā. Visi pacienti sasniedza daļēju un/vai pilnīgu atbildes reakciju.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Imatiniba farmakokinētika

Imatiniba farmakokinētika ir vērtēta devu robežās no 25 mg līdz 1000 mg. Farmakokinētiskais profils plazmā ir analizēts pirmajā dienā un vai nu 7., vai 28. dienā, kad zāļu koncentrācija plazmā ir sasniegusi līdzsvara koncentrāciju.

Uzsūkšanās

Imatiniba vidējā absolūtā biopieejamība ir 98 %. Imatiniba plazmas AUC mainība starp pacientiem pēc vienas perorālas devas lietošanas bija augsta. Lietojot imatinibu kopā ar augsta tauku satura maltīti, tā absorbcijas ātrums nedaudz samazinājās (C_max samazinājās par 11 % un t_max pagarinājās par 1,5 st.), nedaudz samazinoties AUC (7,4 %), salīdzinot ar zāļu lietošanu tukšā dūšā. Iepriekšējas gastrointestinālas operācijas ietekme uz zāļu absorbciju nav pētīta.

Izkliede

Pamatojoties uz in vitro eksperimentiem, klīniski nozīmīgās koncentrācijās imatiniba saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām, galvenokārt ar albumīniem un alfa skābajiem glikoproteīniem, bija aptuveni 95 %, mazākā mērā novērota saistība ar lipoproteīniem.

Biotransformācija

Galvenais cilvēka organismā cirkulējošais metabolīts ir N‑demetilētais piperazīna atvasinājums, kura aktivitāte in vitro ir līdzīga pamatsavienojuma aktivitātei. Šī metabolīta plazmas AUC ir tikai 16 % no imatiniba AUC. N‑demetilētā metabolīta saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir līdzīga kā pamatsavienojumam.

Imatinibs un tā N‑demetilētais metabolīts kopā nodrošina aptuveni 65 % cirkulējošās radioaktivitātes (AUC_(0–48h)). Atlikušo cirkulējošo radioaktivitāti nodrošina daudzi mazākā daudzumā konstatējamie metabolīti.

In vitro pētījumu rezultāti liecina, ka CYP3A4 ir galvenais P450 enzīms, kas cilvēka organismā katalizē imatiniba biotransformāciju. No daudzām zālēm (acetaminofēns, aciklovīrs, allopurinols, amfotericīns, citarabīns, eritromicīns, flukonazols, hidroksiurīnviela, norfloksacīns, penicilīns V), kas varētu tikt lietotas vienlaicīgi (ar imatinibu), tikai eritromicīns (IC₅₀ 50 μM) un flukonazols (IC₅₀ 118 μM) spēj klīniski nozīmīgi inhibēt imatiniba metabolismu.

Ir pierādīts, ka in vitro imatinibs ir konkurējošs CYP2C9, CYP2D6 un CYP3A4/5 substrātu – marķieru inhibitors. Cilvēka aknu mikrosomās attiecīgās K_i vērtības bija attiecīgi 27, 7,5 un 7,9 μmol/l. Maksimālā imatiniba koncentrācija pacientu plazmā ir 2‑4 μml/l, tātad ir iespējama vienlaicīgi lietotu zāļu CYP2D6 un/vai CYP3A4/5 mediētā metabolisma inhibīcija. Imatinibs neietekmē 5‑fluoruracila biotransformāciju, bet, konkurējošas CYP2C8 inhibīcijas rezultātā (K_i = 34,7 μM), inhibē paklitaksela metabolismu. Šī K_i vērtība ir daudz augstāka kā gaidāmā imatiniba koncentrācija pacientu plazmā, tātad, vienlaicīgi lietojot 5‑fluoruracilu vai paklitakselu, mijiedarbība nav gaidāma.

Eliminācija

Pamatojoties uz atklāto vielu daudzumu pēc perorālas ar ¹⁴C iezīmētas imatiniba devas, aptuveni 81 % devas 7 dienu laikā tika atklāts fēcēs (68 % devas) un urīnā (13 % devas). Neizmainīts imatinibs atbilst 25 % devas (5 % urīnā, 20 % – fēcēs). Devas atlikums izdalās metabolītu veidā.

Farmakokinētika plazmā

Veseliem brīvprātīgajiem pēc iekšķīgi lietotas devas, t_1/2 bija aptuveni 18 stundas. Tas liecina, ka zālēm ir piemērota lietošana vienu reizi dienā. Pēc perorālas devas lietošanas vidējā AUC pieaugums bija lineārs un proporcionāls devas lielumam devu robežās no 25 mg līdz 1000 mg. Atkārtotu devu gadījumā imatiniba kinētika nemainās, un, ja zāles lieto vienu reizi dienā, līdzsvara koncentrācijā zāles uzkrājas 1,5 līdz 2,5 reizes.

Farmakokinētika GIST pacientiem

GIST pacientiem zāļu iedarbība līdzsvara koncentrācijas apstākļos bija 1,5 reizes lielāka nekā novēro HML pacientiem, lietojot tādu pašu devu (400 mg dienā). Ņemot vērā sākotnējo populācijas farmakokinētikas analīzi GIST pacientiem, bija trīs mainīgie lielumi (albumīns, leikocītu skaits un bilirubīna koncentrācija), kuriem ir konstatēta statistiski nozīmīga saistība ar imatiniba farmakokinētiku. Samazināts albumīnu vai palielināts leikocītu daudzums samazina (imatiniba) CL/f. Tomēr šīs sakarības nav pietiekami izteiktas, lai varētu sniegt ieteikumus par devas pielāgošanu. Šajā pacientu grupā metastāzes aknās potenciāli var izraisīt aknu mazspēju un metabolisma samazināšanos.

Populācijas farmakokinētika

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas datiem HML pacientiem, novērota neliela pacienta vecuma ietekme uz vielas izkliedes tilpumu (pacientiem, kuru vecums pārsniedz 65 gadus, tas pieaug par 12 %). Domājams, ka šādām izmaiņām nav klīniskas nozīmes. Pacienta ķermeņa masas ietekme uz imatiniba klīrensu var izpausties tādējādi, ka pacientam, kura ķermeņa masa ir 50 kg, vidējais gaidāmais vielas klīrenss ir 8,5 l/st., kamēr pacientam, kura ķermeņa masa ir 100 kg, klīrenss var pieaugt līdz 11,8 l/st. Uzskata, ka šīs izmaiņas nav pietiekami lielas, lai būtu nepieciešama devas pielāgošana atbilstoši pacienta ķermeņa masai. Pacienta dzimums imatiniba kinētiku neietekmē.

Farmakokinētika bērniem

Tāpat kā pieaugušajiem, arī bērniem gan I fāzes, gan II fāzes pētījumos imatinibs pēc iekšķīgas lietošanas uzsūcās ātri. Bērniem lietotās devas 260 mg/m² un 340 mg/m² dienā nodrošināja līdzīgu zāļu iedarbību, kādu pieaugušajiem nodrošina 400 mg un 600 mg lielas devas. Salīdzinot AUC_(0-24) astotajā un pirmajā dienā pēc 340 mg/m² lielas dienas devas lietošanas, pēc atkārtotām devām, kas lietotas reizi dienā, ir konstatēta 1,7‑kārtēja devas akumulācija.

Pamatojoties uz apvienoto farmakokinētisko datu analīzi pediatrijas pacientiem ar hematoloģiskiem traucējumiem (HML, Ph+ ALL vai citiem hematoloģiskiem traucējumiem, ko ārstē ar imatinibu), imatiniba klīrenss palielinās, palielinoties ķermeņa virsmas laukumam (BSA – Body Surface Area). Veicot korekciju pēc BSA, citiem demogrāfiskajiem rādītājiem, piemēram, vecums, ķermeņa masa un ķermeņa masas indekss, nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz imatiniba iedarbību. Analīze apstiprināja, ka imatiniba iedarbība pediatrijas pacientiem, kuri saņēma 260 mg/m² vienu reizi dienā (nepārsniedzot kopējo devu 400 mg vienu reizi dienā) vai 340 mg/m² vienu reizi dienā (nepārsniedzot kopējo devu 600 mg vienu reizi dienā) bija līdzīga iedarbībai, ko novēroja pieaugušiem pacientiem, kuri saņēma imatinibu devā 400 mg vai 600 mg vienu reizi dienā.

Orgānu darbības traucējumi

Imatinibs un tā metabolīti neizdalās caur nierēm ievērojamā daudzumā. Pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem koncentrācija plazmā ir augstāka nekā pacientiem ar normālu nieru darbību. Šī palielināšanās ir aptuveni 1,5‑2 reizes, kas atbilst par 1,5 reizēm palielinātam plazmas AGP, ar ko imatinibs cieši saistās. Iespējams, ka brīvā imatiniba klīrenss ir līdzīgs pacientiem ar nieru darbības traucējumiem un pacientiem ar normālu nieru darbību, jo izdalīšanās caur nierēm ir tikai neliels imatiniba eliminācijas ceļš (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Lai gan farmakokinētiskās analīzes rezultāti liecināja, ka pastāv nozīmīgas atšķirības cilvēku vidū, imatiniba vidējā iedarbība pacientiem ar dažādas pakāpes aknu darbības traucējumiem nepalielinājās, salīdzinot ar pacientiem, kuriem ir normāla aknu darbība (skatīt 4.2., 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Imatiniba preklīniskais drošuma profils ir vērtēts žurkām, suņiem, pērtiķiem un trušiem.

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi liecina par nelielām vai vidējas smaguma pakāpes hematoloģiskām izmaiņām žurkām, suņiem un pērtiķiem, vienlaicīgi ar izmaiņām kaulu smadzenēs žurkām un suņiem.

Žurkām un suņiem mērķa orgāns bija aknas. Abām dzīvnieku sugām novēroja nelielu vai vidējas smaguma pakāpes transamināžu paaugstināšanos un nelielu holesterīna, triglicerīdu, kopējo olbaltumvielu un albumīnu koncentrācijas samazināšanos. Žurku aknās histopatoloģiska rakstura izmaiņas nav konstatētas. Suņiem, kas zāles saņēma 2 nedēļas, novēroja spēcīgu toksisku ietekmi uz aknām, kas izpaudās kā aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās, aknu šūnu un žults ceļu nekroze, kā arī žults ceļu hiperplāzija.

Pērtiķiem, kas zāles saņēma 2 nedēļas, novēroja toksisku ietekmi uz nierēm, kas izpaudās kā fokālā mineralizācija, kā arī nieru tubulu paplašināšanās un tubulāra nefroze. Dažiem dzīvniekiem novēroja asins urīnvielas slāpekļa (BUN – Blood Urea Nitrogen) un kreatinīna koncentrācijas paaugstināšanos. Žurkām 13 nedēļas ilgā pētījumā, lietojot ≥ 6 mg/kg lielas zāļu devas, novēroja nieru papillas un urīnpūšļa pārejas epitēlija hiperplāziju bez pārmaiņām seruma vai urīna rādītājos. Ilgstošas imatiniba terapijas rezultātā tika novērots palielināts oportūnistisko infekciju rādītājs.

39 nedēļas ilgā pētījumā ar pērtiķiem, lietojot zemāko devu – 15 mg/kg, kas ir aptuveni viena trešā daļa no maksimālās cilvēkam paredzētās devas (800 mg), kas aprēķināta pēc ķermeņa virsmas laukuma, netika noteikta deva, kuru lietojot, nenovēro blakusparādības (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level). Šiem dzīvniekiem terapijas sekas bija parastos apstākļos nomākto malārijas infekciju saasinājums.

Pārbaudot in vitro baktēriju šūnu testā (Ames tests), in vivo zīdītāju šūnu testā (peļu limfomas tests), kā arī in vivo žurku mikrokodoliņu testā, imatinibam genotoksiskas ietekmes nebija. Pozitīvi imatiniba genotoksicitātes rezultāti ir iegūti in vitro zīdītāju šūnu testā ar Ķīnas kāmju olnīcu audiem, pētot klastogenitāti (hromosomu aberācijas tests) metaboliskas aktivācijas apstākļos. Divi ražošanas procesā iegūtie starpprodukti, kas atrodas arī gala produktā, ir mutagēni (pēc Ames testa rezultātiem). Viens no šiem starpproduktiem pozitīvu mutagenitāti uzrāda arī peļu limfomas testā.

Fertilitātes pētījumā žurku tēviņiem, kuri pirms pārošanās 70 dienas saņēma 60 mg/kg lielu devu, kas aptuveni atbilst maksimālajai klīniskajā praksē izmantojamajai devai (800 mg), kas aprēķināta pēc ķermeņa virsmas laukuma, samazinājās sēklinieku un to piedēkļu masa, kā arī kustīgo spermatozoīdu īpatsvars. To nenovēroja, lietojot ≤ 20 mg/kg devu. Arī suņiem, perorāli lietojot ≥ 30 mg/kg imatiniba, novēroja vieglu vai vidēju spermatoģenēzes samazināšanos. Ja zāles deva žurku mātītēm 14 dienas pirms pārošanās un 6 dienas pēc grūsnības iestāšanās, ietekmi uz pārošanos vai grūsno žurku skaitu nenovēroja. Lietojot 60 mg/kg lielu devu, žurku mātītēm bija ievērojama pēcimplantācijas augļa bojāeja un dzīvo augļu skaita samazinājums. To nenovēroja, lietojot ≤ 20 mg/kg devu.

Prenatālās un postnatālās attīstības pētījumos ar žurkām novēroja sarkanus izdalījumus no maksts grūsnības 14. vai 15. dienā dzīvnieku grupā, kas saņēma perorāli 45 mg/kg dienā. Tādas pašas devas lietošanas gadījumā pieauga arī nedzīvi dzimušu mazuļu, kā arī 0. vai 4. pēcdzemdību dienā mirušo mazuļu skaits. Pēcnācēju 1. paaudzē (F₁), lietojot minēto devu, vidējā ķermeņa masa no dzimšanas līdz dzīvnieku nonāvēšanai, metienu skaits, kas sasniedza prepūcija separācijas kritērijus, nedaudz samazinājās. F₁ paaudzes pēcnācējiem fertilitāte nebija traucēta, lai gan, lietojot 45 mg/kg dienā, paaugstinājās (augļa) resorbcijas biežums un samazinājās dzīvo augļu skaits. Deva, kuru lietojot nenovēro ietekmi (NOEL – No Observed Effect Level) dzīvnieku mātītēm un F₁ paaudzes pēcnācējiem bija 15 mg/kg dienā (atbilst ceturtajai daļai maksimālās cilvēkam paredzētās devas 800 mg).

Imatinibs bija teratogēns žurkām, kad to organoģenēzes laikā ievadīja devā ≥ 100 mg/kg, kas aptuveni atbilst maksimālajai cilvēkam paredzētajai devai 800 mg dienā, kas aprēķināta pēc ķermeņa virsmas laukuma. Teratogēnā iedarbība ietver eksencefāliju vai galvas smadzeņu trūci, iztrūkstošus/samazinātus frontālos un iztrūkstošus parietālos kaulus. Šādu iedarbību nenovēroja, lietojot devu ≤ 30 mg/kg.

Žurku mazuļu attīstības toksikoloģijas pētījumā (10. līdz 70. diena pēc atnešanās) jauni mērķa orgāni netika identificēti attiecībā pret zināmajiem mērķa orgāniem pieaugušām žurkām. Juvenīlajā toksikoloģijas pētījumā ietekmi uz augšanu, vagīnas atvēršanās kavēšanos un prepūcija atdalīšanos novēroja aptuveni 0,3 līdz 2 reizes biežāk nekā vidēji pediatriskajā populācijā, lietojot augstāko ieteikto devu – 340 mg/m². Turklāt, mirstība, kas tika novērota juvenīlajiem dzīvniekiem (aptuveni atšķiršanas laikā), aptuveni 2 reizes pārsniedza vidējo rādītāju pediatriskajā populācijā, lietojot augstāko ieteikto devu – 340 mg/m².

2 gadu ilgā kancerogenitātes pētījumā ar žurkām, kuras saņēma imatinibu 15, 30 un 60 mg/kg dienā, konstatēja statistiski ticamu dzīves ilguma samazināšanos tēviņiem, kuri saņēma 60 mg/kg dienā un mātītēm, kuras saņēma ≥ 30 mg/kg dienā. Mirušo histopatoloģiskajā izmeklēšanā kā galvenie nāves iemesli tika konstatēti kardiomiopātija (abiem dzimumiem), hroniska progresējoša nefropātija (mātītēm) un prepūcija dziedzera papilomas, kas bija nāves cēlonis vai nonāvēšanas iemesls. Neoplastisko izmaiņu mērķa orgāni bija nieres, urīnpūslis, urīnizvadkanāls, prepūcija un klitora dziedzeris, tievās zarnas, epitēlijķermenīši, virsnieres un kuņģa daļa bez dziedzeriem.

Prepūcija/klitora dziedzera papiloma/karcinoma tika novērota, lietojot 30 mg/kg un lielāku devu dienā, kas aptuveni 0,5 vai 0,3 reizes pārsniedz cilvēka dienas devu (pēc AUC) 400 mg dienā vai 800 mg dienā, un attiecīgi 0,4 reizes pārsniedz bērna dienas devu (pēc AUC) 340 mg/m² dienā. Deva, kuru lietojot nenovēroja iedarbību (NOEL), bija 15 mg/kg dienā. Nieru adenomu/karcinomu, urīnpūšļa un urīnizvadkanāla papilomas, tievās zarnas adenokarcinomas, epitēlijķermenīšu adenomas, virsnieru serdes labdabīgus un ļaundabīgus audzējus un kuņģa daļas bez dziedzeriem papilomas/karcinomas novēroja, lietojot devu 60 mg/kg dienā, kas aptuveni 1,7 vai 1 reizi pārsniedz cilvēka dienas devu (pēc AUC) 400 mg dienā vai 800 mg dienā, un attiecīgi 1,2 reizes pārsniedz bērna dienas devu (pēc AUC) 340 mg/m² dienā. Deva, kuru lietojot nenovēroja iedarbību (NOEL), bija 30 mg/kg dienā.

Šīs atrades mehānisms kancerogenitātes pētījumos ar žurkām un tās nozīme cilvēkiem pagaidām nav skaidra.

Neneoplastiski bojājumi, kas iepriekšējos preklīniskajos pētījumos netika novēroti, bija saistīti ar sirds‑asinsvadu sistēmu, aizkuņģa dziedzeri, endokrīnās sistēmas orgāniem un zobiem. Visnopietnākās izmaiņas ietvēra sirds hipertrofiju un dilatāciju, kas dažiem dzīvniekiem izraisīja sirds mazspējas pazīmes.

Aktīvā viela imatinibs uzrāda apkārtējās vides risku uz nogulšņu organismiem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

Mikrokristāliskā celuloze

Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds

Krospovidons

Talks

Magnija stearāts

Cietā želatīna kapsula (korpuss un vāciņš)

Titāna dioksīds (E 171)

Sarkanais dzelzs oksīds (E 172)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E 172)

Želatīns

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Kapsulas ir iepakotas PVH/PVDH/alumīnija blisteros.

Pa 10 kapsulām blisterī.

Iepakojuma lielumi: 60 vai 120 kapsulas.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Nav īpašu prasību atkritumu likvidēšanai.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

AS GRINDEKS.

Krustpils iela 53, Rīga, LV‑1057, Latvija

Tel.: +371 67083205

Fakss: +371 67083505

E‑pasts: grindeks@grindeks.lv

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

13-0269

9. REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2013. gada 20. decembris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

12/2017

SASKAŅOTS ZVA 14-12-2017

N

Gadījumi

Izslēgtie

——

(1) Imatinibs 12 mēneši:

199

84

115

-----

(2) Imatinibs 36 mēneši:

198

50

148

│││

Izslēgtie novērojumi

P < 0,0001

Riska attiecība 0,46

(95% Tl, 0,32-0,65)

Dzīvildzes bez recidīva varbūtība

Dzīvildze (mēneši)

N

Gadījumi

Izslēgtie

——

(1) Imatinibs 12 mēneši:

199

25

174

-----

(2) Imatinibs 36 mēneši:

198

12

186

│││

Izslēgtie novērojumi

P = 0,019

Riska attiecība 0,45

(95% Tl, 0,22-0,89)

Kopējās dzīvildzes varbūtība

Dzīvildze (mēneši)