Glivec

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Glivec 50 mg cietās kapsulas Glivec 100 mg cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Glivec 50 mg cietās kapsulas Viena kapsula satur 50 mg imatiniba (imatinibum) (mesilāta formā).
Glivec 100 mg cietās kapsulas Viena kapsula satur 100 mg imatiniba (imatinibum) (mesilāta formā).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Cietā kapsula
Glivec 50 mg cietās kapsulas Baltas vai dzeltenas krāsas pulveris gaiši dzeltenā vai oranži dzeltenā necaurredzamā kapsulā ar marķējumu “NVR SH”.
Glivec 100 mg cietās kapsulas Baltas vai dzeltenas krāsas pulveris oranžā vai pelēcīgi oranžā necaurredzamā kapsulā ar marķējumu “NVR SI”.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Glivec ir indicēts:  pieaugušajiem un pediatrijas pacientiem, kam nesen diagnosticēta Filadelfijas hromosomas
(bcr-abl) pozitīva (Ph+) hroniska mieloleikoze (Chronic Myeloid Leukaemia - CML) un kam pirmās līnijas terapijā kaulu smadzeņu transplantācija nav paredzama.  pieaugušajiem un pediatrijas pacientiem ar Ph+ CML hroniskajā fāzē pēc neveiksmīgas terapijas ar interferonu alfa vai blastu krīzes akcelerācijas fāzē.  pieaugušiem un pediatrijas pacientiem ar nesen diagnosticētu Filadelfijas hromosomas pozitīvu akūtu limfoblastisku leikozi (Ph+ ALL), apvienojumā ar ķīmijterapiju.  pieaugušiem pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru Ph+ ALL monoterapijas veidā.  pieaugušiem pacientiem ar mielodisplastiskām/mieloproliferatīvām slimībām (MDS/MPD), kas saistītas ar trombocītu augšanas faktora receptoru (platelet-derived growth factor receptor PDGFR) gēnu pārkārtošanos.  pieaugušiem pacientiem ar progresējošu hipereozinofīlisko sindromu (hypereosinophilic syndrome - HES) un/vai hronisku eozinofīlu leikozi (chronic eosinophilic leukaemia - CEL) ar FIP1L1-PDGFR pārkārtošanos.
2

Glivec ietekme uz kaulu smadzeņu transplantācijas iznākumu nav noskaidrota.
Glivec ir indicēts:  pieaugušo pacientu ar Kit (CD 117) pozitīvu nerezecējamu un/vai metastazējušu ļaundabīgu
stromas audzēju kuņģa – zarnu traktā (Gastrointestinal Stromal Tumor -GIST) ārstēšanai.  pieaugušo pacientu ar nozīmīgu recidīva risku pēc Kit (CD117)-pozitīva GIST rezekcijas
adjuvantai ārstēšanai. Pacienti, kuriem ir zems vai ļoti zems recidīva risks, nedrīkst saņemt adjuvantu ārstēšanu.  pieaugušo pacientu ar nerezecējamu dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) un pieaugušo pacientu ar recidivējošu un/vai metastazējošu DFSP ārstēšanai, kam nav piemērojama ķirurģiska ārstēšana.
Glivec efektivitāti pieaugušiem un pediatrijas pacientiem pamato kopējās hematoloģiskās un šūnu veidošanās reakcijas pakāpe, kā arī dzīvildze bez CML progresijas, hematoloģiskā un citoģenētiskā atbildreakcijas pakāpe Ph+ ALL, MDS/MPD, hematoloģiskā atbildreakcijas pakāpe HES/CEL un objektīvas reakcijas pakāpe pieaugušiem pacientiem nerezecējama un/vai metastazējuša GIST un DFSP gadījumā, un dzīvildze bez adjuvanta GIST recidīva. Pieredze par Glivec lietošanu pacientiem ar MDS/MPD, kas saistīta ar PDGFR gēnu pārkārtošanos ir ļoti ierobežota (skatīt 5.1. apakšpunktu). Nav kontrolētu pētījumu, kas pierādītu klīnisku ieguvumu vai lielāku dzīvildzi attiecībā uz šo slimību izņemot nesen diagnosticētas hroniskas fāzes CML gadījumā.
4.2. Devas un lietošanas veids
Terapija ir jāuzsāk ārstam, kam ir pacientu ar attiecīgām hematoloģiskām ļaundabīgām slimībām un ļaundabīgām sarkomām ārstēšanas pieredze.
Ordinēto devu lieto iekšķīgi kopā ar ēdienu vai lielu glāzi ūdens, lai mazinātu kuņģa-zarnu trakta kairinājuma risku. 400 mg un 600 mg devas jālieto reizi dienā, bet 800 mg dienas deva jālieto pa 400 mg divreiz dienā, no rīta un vakarā. Pacientiem (bērniem), kas kapsulu norīt nespēj, to saturu atļauts šķīdināt glāzē negāzēta ūdens vai ābolu sulas. Tā kā pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka preparāts toksiski ietekmē fertilitāti, un potenciālais risks cilvēka auglim nav zināms, fertilas sievietes, kas atver šī preparāta kapsulas, ir jābrīdina, ka ar kapsulu saturu jāapietas piesardzīgi un ir jāizvairās no tā saskares ar ādu un acīm, kā arī jāizvairās to ieelpot (skatīt 4.6. apakšpunktu). Pēc kapsulu atvēršanas tūlīt jāmazgā rokas.
Devas CML terapijai pieaugušajiem Pieaugušiem pacientiem ar hronisku CML ieteicamā Glivec deva ir 400 mg dienā. CML hronisko fāzi definē sekojoši kritēriji: blastu daudzums asinīs un kaulu smadzenēs <15%, bazofilu daudzums perifērajās asinīs <20%, trombocītu daudzums pārsniedz >100 x 109/l.
Pieaugušiem pacientiem akcelerācijas fāzē ieteicamā Glivec deva ir 600 mg dienā. Akcelerācijas fāzi definē jebkurš no sekojošiem parametriem: blastu daudzums 15%, bet asinīs vai kaulu smadzenēs <30%, blastu un promielocītu daudzums asinīs vai kaulu smadzenēs 30% (nodrošina <30% blastu), bazofilu daudzums perifērajās asinīs 20%, trombocītu daudzums neatkarīgi no terapijas <100 x 109/l.
Glivec rekomendējamā deva pieaugušiem pacientiem blastu krīzes gadījumā ir 600 mg/dienā. Blastu krīze tiek definēta kā blastu skaits asinīs vai kaulu smadzenēs 30% vai ekstramedulārā slimība izteiktāka nekā hepatosplenomegālija.
Terapijas ilgums: klīnisko pētījumu laikā Glivec terapiju turpināja līdz slimības progresijai. Terapijas pārtraukšanas sekas pēc tam, kad panākta pilnīga citoģenētiska atbildes reakcija, nav noskaidrota.
Iespēju palielināt devu no 400 mg līdz 600 mg vai 800 mg pacientiem hroniskajā slimības fāzē vai no 600 mg līdz ne vairāk kā 800 mg (lieto pa 400 mg 2 reizes dienā) pacientiem akcelerācijas vai blastu
3

krīzes fāzē iespējams apsvērt gadījumā, ja nenovēro smagas nevēlamas blakusparādības vai smagu, ar leikozi nesaistītu neitropēniju vai trombocitopēniju sekojošos apstākļos: slimības progresija (jebkurā laikā), apmierinošu hematoloģisku reakciju neizdodas sasniegt pēc vismaz 3 mēnešus ilgas terapijas; citoģenētisku reakciju neizdodas sasniegt pēc 12 mēnešus ilgas terapijas; vai iepriekš sasniegtās hematoloģiskās un/vai citoģenētiskās reakcijas zaudējums. Ievērojot faktu, ka, lietojot lielākas preparāta devas, var pieaugt nevēlamo blakusparādību biežums, pacienti pēc tam, kad šo zāļu deva palielināta, ir rūpīgi jākontrolē.
Devas CML terapijai bērniem Devas bērniem jānosaka, ievērojot to ķermeņa virsmas laukumu (mg/m2). Bērniem ar hronisku un progresējušu CML ir ieteicamas attiecīgi 340 mg/m2 liela preparāta dienas deva (nepārsniegt kopējo devu 800 mg). Devu atļauts lietot vienā reizē vai sadalīt 2 daļās, no kurām vienu lieto no rīta, otru – vakarā. Pediatriskajai praksei ieteiktās devas pašlaik pamato no ļoti neliela pacientu skaita iegūti dati (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu). Par bērnu, kuru vecums nepārsniedz 2 gadus, ārstēšanu pieredzes nav.
Devas palielināšana no 340 mg/m2 dienā uz 570 mg/m2 dienā (nepārsniegt kopējo devu 800 mg) var tikt apsvērta bērniem, kuriem nenovēro smagas nevēlamas blakusparādības vai smagu, ar leikozi nesaistītu neitropēniju vai trombocitopēniju sekojošos apstākļos: slimības progresija (jebkurā laikā), apmierinošu hematoloģisku reakciju neizdodas sasniegt pēc vismaz 3 mēnešus ilgas terapijas; citoģenētisku reakciju neizdodas sasniegt pēc 12 mēnešus ilgas terapijas; vai iepriekš sasniegtās hematoloģiskās un/vai citoģenētiskās reakcijas zaudējums. Ievērojot faktu, ka, lietojot lielākas preparāta devas, var pieaugt nevēlamo blakusparādību biežums, pacienti pēc tam, kad šo zāļu deva palielināta, ir rūpīgi jākontrolē.
Devas Ph+ ALL terapijai pieaugušiem pacientiem Pieaugušiem pacientiem ar Ph+ ALL ieteicamā Glivec deva ir 600 mg dienā. Hematoloģijas ekspertiem, lai nodrošinātu slimības kontroli, jānodrošina pacientu uzraudzība visās ārstēšanas fāzēs.
Terapijas režīms: pamatojoties uz iegūtajiem datiem, Glivec uzrādījis pietiekamu efektivitāti un drošumu lietojot 600 mg/dienā devu kombinācijā ar ķīmijterapiju indukcijas fāzē, konsolidācijas un uzturošajās fāzēs (skatīt 5.1. apakšpunktu) pieaugušajiem ar no jauna diagnosticētu Ph+ALL. Terapijas ilgums ar Glivec var atšķirties atkarībā no izvēlētās ārstēšanas programmas, bet kopumā ilgāka ārstēšana ar Glivec devusi labākus rezultātus.
Pieaugušajiem ar recidivējošu vai refraktāru Ph+ALL Glivec monoterapija ar 600 mg/dienā devu ir droša, efektīva un var tikt pielietota līdz slimības progresijai.
Devas Ph+ ALL terapijai pediatrijas pacientiem Devas bērniem jānosaka, ievērojot to ķermeņa virsmas laukumu (mg/m2). Bērniem ar Ph+ALL ir ieteicama attiecīgi 340 mg/m2 liela zāļu dienas deva (nepārsniegt kopējo devu 600 mg).
Devas MDS/MPD terapijai Pieaugušiem pacientiem ar MDS/MPD ieteicamā Glivec deva ir 400 mg dienā.
Ārstēšanas ilgums: līdz šim vienīgajā veiktajā klīniskajā pētījumā, ārstēšana ar Glivec tika turpināta līdz slimības progresijai (skatīt 5.1. apakšpunktu). Analīzes veikšanas brīdī vidējais ārstēšanas ilgums bija 47 mēneši (24 dienas - 60 mēneši).
Devas HES/CEL terapijai Pieaugušiem pacientiem ar HES/CEL ieteicamā Glivec deva ir 100 mg dienā.
Šiem pacientiem var apsvērt devas palielināšanu no 100 mg līdz 400 mg, ja nav blakusparādību un novērtējums liecina par nepietiekamu atbildreakciju pret terapiju.
Ārstēšana jāturpina tik ilgi, kamēr pacientam novēro uzlabošanos.
4

Devas GIST terapijai Pieaugušiem pacientiem ar ļaundabīgu nerezecējamu un/vai metastazējušu GIST ieteicamā Glivec deva ir 400 mg dienā. Datu apjoms par efektu, ko sniedz preparāta devas palielinājums no 400 mg līdz 600 mg vai 800 mg pacientiem, kam slimība progresē, lietojot zemāko devu, ir ierobežots (skatīt 5.1. apakšpunktu). Terapijas ilgums: klīnisko pētījumu laikā GIST slimniekiem terapiju turpināja līdz slimības progresijai. Laikā, kad tika analizēti iegūtie rezultāti, terapijas vidējais ilgums bija 7 mēneši (7 dienas līdz 13 mēneši). Terapijas pārtraukšanas ietekme pēc tam, kad ir panākta reakcija, nav noskaidrota. Pieaugušiem pacientiem pēc GIST rezekcijas ieteicamā adjuvantas terapijas Glivec deva ir 400 mg/dienā. Ārstēšanas optimālais ilgums nav noteikts. Klīniskajos pētījumos pierādītais ārstēšanas ilgums šai indikācijai ir 36 mēneši (skatīt 5.1. apakšpunktu). Devas DFSP terapijai Pieaugušiem pacientiem ar DFSP ieteicamā Glivec deva ir 800 mg dienā. Devas korekcija nevēlamu blakusparādību gadījumā Ne-hematoloģiska rakstura nevēlamas blakusparādības Ja Glivec lietošanas laikā attīstās smagas, ne-hematoloģiska rakstura nevēlamas blakusparādības, nākamās devas lietošana ir jāatliek, līdz parādību simptomi izzūd. Vēlāk, atkarīgi no nevēlamo blakusparādību sākotnējā smaguma, terapiju ir atļauts turpināt. Ja bilirubīna koncentrācija vairāk kā 3 reizes pārsniedz normas augšējo robežu (Upper Limit of Normal - ULN) vai aknu transamināžu daudzums normas augšējo robežu pārsniedz vairāk kā 5 reizes, nākamās Glivec devas lietošana ir jāatliek, līdz bilirubīna koncentrācija atjaunojas līdz lielumam, kas ir <1,5 ULN, bet transamināžu koncentrācija atjaunojas līmenī, kas ir <2,5 ULN. Pēc tam, samazinot Glivec dienas devu, terapiju ir atļauts turpināt. Pieaugušajiem deva ir jāsamazina no 400 mg līdz 300 mg vai no 600 mg līdz 400 mg dienā, vai no 800 mg līdz 600 mg, bet bērniem – no 340 mg/m2 līdz 260 mg/m2 dienā.
5

Hematoloģiska rakstura nevēlamas blakusparādības Indikācijas, kad, smagas neitropēnijas vai trombocitopēnijas gadījumā, nepieciešams samazināt preparāta devu vai terapiju pārtraukt, ir norādītas turpmākajā tabulā.

Devas korekcija neitropēnijas vai trombocitopēnijas gadījumā:

HES/CEL (sākotnējā deva 100 mg)
CML hroniskā fāze, MDS/MPD un GIST (sākotnējā deva – 400 mg) HES/CEL (deva 400 mg)
CML hroniskā fāze pediatrijas pacientiem (deva 340 mg/m2)
CML akcelerācijas fāze un blastu krīze un Ph+ ALL (sākotnējā deva – 600 mg)

ANC <1,0 x 109/l

1.

un/vai trombocītu

daudzums <50 x 109/l

2.

ANC <1,0 x 109/l

1.

un/vai trombocītu

daudzums <50 x 109/l

2.

3.

ANC <1,0 x 109/l

1.

un/vai

trombocītu daudzums

<50 x 109/l

2.

3.

aANC <0,5 x 109/l

1.

un/vai trombocītu

daudzums <10 x 109/l

2.

3.

4.

Glivec lietošanu pārtrauc, līdz ANC 1,5 x 109/l un trombocītu daudzums 75 x 109/l. Terapiju turpina ar Glivec iepriekšējo devu (kādu lietoja pirms smagas blakusparādības rašanās). Glivec lietošanu pārtrauc, līdz ANC 1,5 x 109/l un trombocītu daudzums 75 x 109/l. Terapiju turpina ar Glivec iepriekšējo devu (kādu lietoja pirms smagas blakusparādības rašanās). Gadījumā, ja recidivē ANC <1,0 x 109/l un trombocītu daudzums <50 x 109/l, atkārto p. 1. un terapiju turpina ar samazinātu, 300 mg lielu Glivec devu. Glivec lietošanu pārtrauc, līdz ANC 1,5 x 109/l un trombocītu daudzums 75 x 109/l. Terapiju turpina ar Glivec iepriekšējo devu (kādu lietoja pirms smagas blakusparādības rašanās). Gadījumā, ja recidivē ANC <1,0 x109/l un trombocītu daudzums <50 x109/l, atkārto p. 1. un terapiju turpina ar samazinātu, 260 mg/m2 lielu Glivec devu. Pārbauda, vai citopēnija nav saistīta ar leikozi (kaulu smadzeņu aspirāts vai biopsija). Ja citopēnija nav saistīta ar leikozi, Glivec devu samazina līdz 400 mg. Ja citopēnija saglabājas 2 nedēļas, devu samazina vēl vairāk – līdz 300 mg. Ja citopēnija saglabājas 4 nedēļas un joprojām nav saistīta ar leikozi, Glivec lietošanu pārtrauc, līdz ANC 1 x 109/l un trombocītu daudzums 20 x 109/l. Pēc tam terapiju turpina ar 300 mg lielu Glivec devu.

6

CML akcelerācijas fāze bērniem un blastu krīze (sākotnējā deva 340 mg/m2)

aANC <0,5 x 109/l

1.

un/vai trombocītu

daudzums <10 x 109/l

2.

3.

4.

DFSP (sākumdeva 800 mg)

ANC <1,0 x 109/l

1.

un/vai trombocīti <50 x 109/l 2.

3.

ANC = absolūtais neitrofilu skaits aiestājas pēc ne mazāk kā 1 mēnesi ilgas terapijas

Pārbauda, vai citopēnija nav saistīta ar leikozi (kaulu smadzeņu aspirāts vai biopsija). Ja citopēnija nav saistīta ar leikozi, Glivec devu samazina līdz 260 mg/m2. Ja citopēnija saglabājas 2 nedēļas, devu samazina vēl vairāk – līdz 200 mg/m2. Ja citopēnija saglabājas 4 nedēļas un joprojām nav saistīta ar leikozi, Glivec lietošanu pārtrauc, līdz ANC 1 x 109/l un trombocītu daudzums 20 x 109/l. Pēc tam terapiju turpina ar 200 mg/m2 lielu Glivec devu.
Pārtraukt Glivec terapiju, līdz ANC 1,5 x 109/l un trombocīti 75 x 109/l. Atsākt ārstēšanu ar Glivec 600 mg devā. Ja ANC atkal ir <1,0 x 109/l un/vai trombocīti <50 x 109/l, atkārtojiet 1. punktu un atsāciet terapiju ar mazāku Glivec devu - 400 mg.

Īpašas pacientu grupas Pediatrija: nav pieredzes lietošanai bērniem ar CML līdz 2 gadu vecumam un ar Ph+ALL līdz 1 gada vecumam (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pieredze lietošanai bērniem ar MDS/MPD, DFSP, GIST un HES/CEL ir ļoti ierobežota.

Imatiniba drošums un efektivitāte, lietojot bērniem ar MDS/MPD, DFSP, GIST un HES/CEL vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta klīniskajos pētījumos. Pašlaik pieejamie publicētie dati aprakstīti 5.1. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām sniegt nevar.

Aknu mazspēja: imatiniba vielmaiņas procesi galvenokārt notiek aknās. Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem jālieto mazākā ieteicamā deva 400 mg dienā. Ja nav pietiekamas panesamības, devu var samazināt (skatīt 4.4., 4.8. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumu klasifikācija:

Aknu darbības traucējumi Viegli
Vidēji smagi Smagi ANR = augšējā normas robeža iestādē ASAT = aspartāta aminotransferāze

Aknu darbības pārbaudes Kopējais bilirubīns: = 1,5 ANR ASAT: ANR (var būt normāls vai ANR, ja kopējā bilirubīna līmenis ir ANR) Kopējais bilirubīns: 1,5–3,0 ANR ASAT: jebkāds Kopējais bilirubīns: 3–10 ANR ASAT: jebkāds

Nieru mazspēja: pacientiem ar nieru disfunkciju vai kuriem tiek veikta dialīze, par sākumdevu jālieto minimālā ieteicamā deva 400 mg dienā. Tomēr šiem pacientiem jāievēro piesardzība. Devu var mazināt, ja rodas blakusparādības. Ja panesamība ir laba, devu var palielināt nepietiekamas efektivitātes gadījumā (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

7

Gados vecāki cilvēki: ar gados vecākiem cilvēkiem specifiski imatiniba farmakokinētikas pētījumi nav veikti. Klīnisko pētījumu laikā, iekļaujot vairāk kā 20% pacientu vecumā no 65 gadiem, nozīmīgas preparāta farmakokinētikas izmaiņas, kas saistītas ar pacienta vecumu, nav konstatētas. Gados vecākiem cilvēkiem specifiskas preparāta devas ieteikt nav nepieciešams.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Ja Glivec ordinē kopā ar citām zālēm, ir iespējama mijiedarbība. Lietojot Glivec kopā ar proteāzes inhibitoriem, azola grupas pretsēnīšu līdzekļiem, noteiktiem makrolīdu grupas līdzekļiem (skatīt 4.5. apakšpunktu), CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitisku indeksu (piemēram, ciklosporīnu, pimozīdu, takrolimu, sirolimu, ergotamīnu, diergotamīnu, fentanilu, alfentanilu, terfenadīnu, bortezomibu, docetakselu, hinidīnu) vai varfarīnu un citiem kumarīna atvasinājumiem, jāievēro piesardzība (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Vienlaicīga imatiniba un zāļu, kas inducē CYP3A4 (piemēram, deksametazonu, fenitoīnu, karbamazepīnu, rifampicīnu, fenobarbitālu, vai asinszāles (Hypericum perforatum) preparātiem) lietošana var ievērojami vājināt Glivec iedarbību un, iespējams, paaugstināt terapeitiskas neveiksmes risku. Tādējādi ir jāizvairās vienlaicīgi ordinēt spēcīgus CYP3A4 induktorus un imatinibu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Hipotireoze Pacientiem, kam veikta tireoidektomija, un kas saņem levotiroksīna aizstājterapiju Glivec terapijas laikā, ziņots par klīniskiem hipotireozes gadījumiem (skatīt 4.5. apakšpunktu). Šiem pacientiem rūpīgi jākontrolē vairogdziedzeri stimulējošā hormona (TSH - thyroid-stimulating hormone) līmenis.
Hepatotoksicitāte Glivec vielmaiņas procesi galvenokārt notiek aknās un tikai 13% devas izdalās caur nierēm. Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (viegliem, vidēji smagiem vai smagiem) rūpīgi jākontrolē perifērā asinsaina un aknu fermentu daudzums (skatīt 4.2., 4.8. un 5.2. apakšpunktu). Ir jāievēro, ka GIST slimniekiem iespējamas metastāzes aknās, kā dēļ ir iespējami aknu darbības traucējumi.
Saistībā ar imatiniba lietošanu saņemti ziņojumi par aknu bojājumiem, tai skaitā aknu mazspēju un aknu nekrozi. Imatinibu kombinējot ar lielu devu ķīmijterapijas shēmām novērots palielināts skaits smagu ar aknām saistītu blakusparādību. Nepieciešams rūpīgi kontrolēt aknu darbību gadījumos, kad imatinibs tiek kombinēts ar ķīmijterapijas shēmām, kas, kā zināms, saistītas ar aknu disfunkciju (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).
Šķidruma aizture Aptuveni 2,5% pacientu ar nesen diagnosticētu CML, kas lieto Glivec, ir aprakstīta smaga šķidruma aizture (eksudatīvs pleirīts, tūska, plaušu tūska, ascīts, virspusēja tūska). Tādējādi ir ļoti ieteicams kontrolēt pacienta svaru. Negaidīts, straujš pacienta ķermeņa masas pieaugums ir rūpīgi jāizmeklē un, ja nepieciešams, jāordinē piemēroti uzturoši un terapeitiski pasākumi. Klīnisko pētījumu laikā iepriekš nosauktās parādības biežāk novēroja gados vecākiem cilvēkiem, kā arī pacientiem, kuriem anamnēzē ir sirds slimības. Tādējādi, ja pacientam ir sirds darbības traucējumi, jāievēro piesardzība.
Pacienti ar sirds slimībām Pacieti ar sirds slimībām, sirds mazspējas riska faktoriem vai nieru mazspēju anamnēzē ir rūpīgi jānovēro, un ikviens pacients ar sirds vai nieru mazspēju saistītiem simptomiem ir jāizmeklē un jāārstē.
8

Pacientiem ar hipereozinofīlijas sindromu (HES) ar slēptu HES šūnu infiltrāciju miokardā bijuši atsevišķi kardiogēniskā šoka/kreisā kambara disfunkcijas gadījumi, kas saistīti ar HES šūnu degranulāciju, uzsākot terapiju ar imatinibu. Ziņots, ka šis stāvoklis bija atgriezenisks, kad tika pielietoti sistēmiskie steroīdi, asinsriti nodrošinoši pasākumi un uz laiku tika pārtraukta imatiniba lietošana. Tā kā saistībā ar imatiniba lietošanu saņemti retāki blakusparādību ziņojumi par sirdsdarbības traucējumiem, pirms imatiniba lietošanas HES/CEL pacientiem nepieciešams rūpīgi izvērtēt imatiniba terapijas ieguvuma/riska attiecību.
Mielodisplāziskas/mieloproliferatīvas slimības ar PDGFR gēnu pārkārtošanos var būt saistītas ar augstu eozinofīlu līmeni. Tāpēc pacientiem ar HES/CEL un pacientiem ar MDS/MPD, kas saistīti ar augstu eozinofīlu līmeni, pirms imatiniba lietošanas apsverama konsultācija pie kardioloģijas speciālista, ehokardiogrammas veikšana un seruma troponīna noteikšana. Ja kādas no šo pārbaužu rezultātiem uzrāda novirzes, ārstēšanas sākumā apsverama kardioloģijas speciālista uzraudzība un profilaktiska sistēmisko steroīdu (1-2 mg/kg) lietošana vienu vai divas nedēļas vienlaikus ar imatinibu.
Kuņģa-zarnu trakta asiņošana Klīniskā pētījumā slimniekiem ar nerezecējamu un/vai metastazējušu GIST ir aprakstīta gan kuņģazarnu trakta, gan intratumorālā asiņošana (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ievērojot pieejamos datus, predisponējoši faktori (piemēram, audzēja lielums un lokalizācija vai asins koagulācijas traucējumi) nav konstatēti. Tādēļ GIST slimnieki, ievērojot jebkādas etioloģijas asiņošanas iespēju, paaugstināta riska grupā neietilpst. Tā kā palielināts asinsvadu daudzums audos un asiņošanas tendence ir attiecināmas uz GIST klīniskās gaitas īpašībām, visiem šāda veida pacientiem ir jāpiemēro standarta pieeja un procedūras asiņošanas kontrolei un terapijai.
Turklāt pacientiem ar CML, ALL un citām slimībām (skatīt 4.8. apakšpunktu) pēcreģistrācijas periodā ziņots par kuņģa antrālo vaskulāro ektāziju (GAVE – gastric antral vascular ectasia) – retu kuņģazarnu trakta asiņošanas iemeslu. Nepieciešamības gadījumā var apsvērt ārstēšanas ar Glivec pārtraukšanu.
Audzēja sabrukšanas sindroms Saistībā ar iespējamu audzēja sabrukšanas sindroma (ASS) attīstības risku, pirms ārstēšanas ar Glivec uzsākšanas nepieciešams veikt klīniski nozīmīgas dehidratācijas korekciju un augsta urīnskābes līmeņa asinīs terapiju (skatīt 4.8. apakšpunktu).
B hepatīta reaktivācija Pēc tam, kad pacienti, kuri ir hroniski B hepatīta vīrusa nēsātāji, bija lietojuši Brc-Abl tirozīnkināzes inhibitorus, novēroja šā vīrusa reaktivāciju. Dažos gadījumos iestājās akūta aknu mazspēja vai fulminants hepatīts, kura dēļ bija jāveic aknu transplantācija, vai iznākums bija letāls.
Pirms uzsākt ārstēšanu ar Tasigna, pacienti jātestē uz BHV infekciju. Pacientiem ar pozitīvu B hepatīta vīrusa seroloģiju (tajā skaitā pacientiem ar aktīvu slimību) pirms ārstēšanas uzsākšanas un pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā BHV infekcijas tests ir pozitīvs, jākonsultējas ar aknu slimību un B hepatīta vīrusa ārstēšanas speciālistiem. Terapijas laikā un vairākus mēnešus pēc terapijas beigšanas BHV nēsātāji, kuriem nepieciešama ārstēšana ar Tasigna, rūpīgi jānovēro, vai nerodas aktīvas BHV infekcijas pazīmes un simptomi (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Fototoksicitāte Jāizvairās no tiešas saules staru iedarbības vai tā jāsamazina fototoksicitātes riska dēļ, kas ir saistīts ar imatinaba lietošanu. Pacienti ir jāinformē par piesardzības pasākumiem, tādiem kā aizsargājoša apģērba un sauļošanās krēma ar augstu saules aizsardzības faktoru (SPF) lietošanu.
9

Trombotiska mikroangiopātija Bcr-Abl tirozīnkināzes inhibitoru (TKIs) lietošana saistīta ar trombotisku mikroangiopātiju (TMA), tajā skaitā individuālu gadījumu ziņojumiem par Glivec (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja pacientam, kurš lieto Glivec, rodas laboratoratoriskas vai klīniskas atrades, kas sasitītas ar TMA, ārstēšana ir jāpārtrauc un rūpīgi jāizvērtē TMA, tajā skaitā nosakot ADAMTS13 aktivitāti un anti-ADAMTS13 antivielas. Ja anti-ADAMTS-13 antivielu līmenis ir paaugstināts kombinācijā ar zemu ADAMTS 13 aktivitāti, ārstēšanu ar Glivec nedrīkst turpināt.
Laboratoriskie izmeklējumi Glivec terapijas laikā regulāri jākontrolē pilna asinsaina. CML slimnieku ārstēšana ar Glivec ir saistīta ar neitropēniju un trombocitopēniju, tomēr šķiet, ka šīs citopēnijas ir saistītas ar ārstējamās slimības stadiju. Salīdzinot ar pacientiem, kam CML ir hroniskā fāzē, pacientiem CML akcelerācijas fāzē vai blastu krīzes apstākļos citopēniju novēro biežāk. Kā ieteikts apakšpunktā 4.2., Glivec terapiju ir iespējams pārtraukt vai samazināt preparāta devu.
Pacientiem, kas saņem Glivec, regulāri jākontrolē aknu funkcija (transamināzes, bilirubīns un sārmainā fosfatāze).
Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem imatiniba koncentrācija plazmā ir lielāka nekā pacientiem ar normālu nieru darbību, iespējams, paaugstināta alfa skābā glikoproteīna (AGP) (olbaltuma, kas saista imatinibu). Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem jālieto minimālā sākuma deva. Pacietiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem ārstēšanā jāievēro piesardzība. Devu var samazināt, ja rodas blakusparādības (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Ilgtermiņa ārstēšana ar imatinibu var būt saistīta ar klīniski nozīmīgām nieru funkciju izmaiņām. Tādēļ nieru funkcijas ir jāizvērtē pirms terapijas ar imatinibu uzsākšanas un rūpīgi jākontrolē terapijas laikā, īpašu uzmanību veltot pacientiem ar nieru funkciju traucējumu riska faktoriem. Ja tiek novēroti nieru darbības traucējumi, jānozīmē atbilstoša rīcība un ārstēšana saskaņā ar standarta ārstēšanas vadlīnijām.
Pediatriskā populācija Saņemti ziņojumi par augšanas aizturi bērniem un pusaudžiem, kurus ārstēja ar imatinibu. Novērošanas pētījumā pediatriskā populācijā ar CML pēc 12 un 24 ārstēšanas mēnešiem ziņoja par auguma standartnovirzes vērtības mediānas statistiski būtisku samazināšanos (bet klīniskā nozīme nav skaidra) divām mazām apakšgrupām neatkarīgi no pubertātes statusa un dzimuma. Ārstēšanas laikā ar imatinibu ieteicams regulāri pārbaudīt bērna augumu (skatīt 4.8. apakšpunktu).
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Aktīvās vielas, kas var paaugstināt imatiniba koncentrāciju plazmā Vielas, kas inhibē P450 izofermenta CYP3A4 aktivitāti (piemēram, proteāzes inhibitori, piemēram, indinavīrs, lopinavīrs/ritonavīrs, ritonavīrs, sahinavīrs, telaprevīrs, nelfinavīrs, boceprevīrs; azola grupas pretsēnīšu līdzekļi, tai skaitā ketokonazols, itrakonazols, posakonazols, vorikonazols; noteikti makrolīdu grupas līdzekļi, piemēram, eritromicīns, klaritromicīns un telitromicīns), var palēnināt imatiniba vielmaiņas procesus un paaugstināt tā koncentrāciju. Veseliem pētījumu objektiem gadījumā, ja imatinibu ievadīja vienlaicīgi ar vienu ketokonazola devu (CYP3A4 inhibitors), novēroja nozīmīgu preparāta iedarbības pastiprinājumu (vidējās Cmax un AUC vērtības pieauga par attiecīgi 26% un 40%). Vienlaicīgi ordinējot Glivec un CYP3A4 grupas fermentu inhibitorus, ir jāievēro piesardzība.
10

Aktīvās vielas, kas var samazināt imatiniba koncentrāciju plazmā Vielas, kas inducē CYP3A4 aktivitāti (deksametazons, fenitoīns, karbamazepīns, rifampicīns, fenobarbitāls, fosfenitoīns, primidons vai Hypericum perforatum, zināmi kā asinszāles preparāti) var ievērojami vājināt Glivec iedarbību un, iespējams, paaugstināt terapeitiskas neveiksmes risku. Pēc iepriekšējas vairākkārtējas 600 mg lielu rifampicīna devu lietošanas, pēc kā sekoja viena 400 mg Glivec deva, salīdzinot ar lielumiem, kas novēroti, rifampicīnu nelietojot, Cmax un AUC(0-∞) samazinājās par vismaz attiecīgi 54% un 74%. Līdzīgi rezultāti tika novēroti pacientiem ar ļaundabīgu gliomu, kuri terapijas laikā ar Glivec saņēma enzīmus inducējošus pretepilepsijas līdzekļus (EIPEL), piemēram, karbamazepīnu, okskarbazepīnu un fenitoīnu. Imatiniba plazmas AUC samazinājās par 73%, salīdzinot ar pacientiem, kas nelietoja EIPEL. No vienlaicīgas imatiniba un rifampicīna vai citu spēcīgu CYP3A4 induktoru lietošanas ir jāizvairās.
Aktīvās vielas, kuru koncentrāciju plazmā var mainīt Glivec Imatinibs attiecīgi 2 un 3,5 reizes palielina simvastatīna (CYP3A4 substrāts) vidējo Cmax un AUC, kas liecina, ka tas inhibē CYP3A4. Tādējādi, vienlaicīgi nozīmējot Glivec un CYP3A4 substrātus ar šauru terapeitisku indeksu (piemēram, ciklosporīnu, pimozīdu, takrolimu, sirolimu, ergotamīnu, diergotamīnu, fentanilu, alfentanilu, terfenadīnu, bortezomibu, docetakselu un hinidīnu), ieteicams ievērot piesardzību. Glivec var paaugstināt citu CYP3A4 metabolizēto zāļu koncentrāciju plazmā (t.i., triazol-benzodiazepīnus, dihidropiridīna grupas kalcija kanālu blokatorus, dažus HMG–CoA reduktāzes inhibitorus, t.i., statīnus u.c.).
Tā kā ir zināms par pastāvošu paaugstināto asiņošanas risku sakarā ar imatiniba lietošanu (piemēram, hemorāģija), pacientiem, kam nepieciešami antikoagulanti, ir jāievada mazmolekulārais vai standarta heparīns, nevis kumarīna atvasinājumi, piemēram, varfarīns.
In vitro apstākļos Glivec koncentrācijas, kas ir tuvas tām, kas ietekmē CYP3A4 aktivitāti, inhibē citohroma P450 izofermentu CYP2D6. Lietojot imatiniba 400 mg devu divas reizes dienā, tika novērots CYP2D6 mediētā metoprolola metabolisma nomākums, kur metoprolola Cmax un AUC paaugstinājās par aptuveni 23% (90% TI [1,16-1,30]). Devas pielāgošana nav nepieciešama, lietojot imatinibu kombinācijā ar CYP2D6 substrātiem, tomēr piesardzība jāievēro, lietojot CYP2D6 substrātus ar šauru terapeitiskās darbības platumu, piemēram, metoprololu. Pacientiem, kuri lieto metoprololu, jāapsver iespēja veikt klīnisku uzraudzību.
In vitro Glivec nomāc paracetamola O-glikuronidāciju ar Ki vērtību 58,5 mikromol/l. Šī inhibīcija nav novērota in vivo pēc 400 mg Glivec un 1000 mg paracetamola lietošanas. Lielākas Glivec un paracetamola devas nav pētītas.
Tādēļ, lietojot vienlaikus Glivec un paracetamolu lielās devās, jāievēro piesardzība.
Pacientiem, kam veikta tireoidektomija, un kas saņem levotiroksīna aizstājterapiju Glivec terapijas laikā, var pazemināties levotiroksīna līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tādēļ ieteicams ievērot piesardzību. Tomēr novērotās mijiedarbības reakcijas mehānisms pašreiz nav noskaidrots.
Ir pieejama klīniskā pieredze par Glivec lietošanu kombinācijā ar ķīmijterapiju (skatīt 5.1. apakšpunktu) pacientiem ar Ph+ ALL, bet zāļu-zāļu mijiedarbība starp imatinibu un ķīmijterapijas režīmiem nav pilnībā noskaidrota. Iespējama imatiniba izraisīto blakusparādību, piemēram, hepatotoksicitātes, mielosupresijas un citu blakusparādību, pastiprināšanās, un saņemti ziņojumi, ka vienlaicīga lietošana kopā ar L-asparagināzi var tikt saistīta ar palielinātu hepatotoksicitāti (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tādēļ lietojot Glivec kombinācijā jāievēro īpaša piesardzība.
11

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā jāiesaka izmantot efektīvu kontracepcijas metodi.
Grūtniecība Dati par imatiniba lietošanu grūtniecēm ir ierobežoti. Pēcreģistrācijas periodā ir bijuši ziņojumi par spontāniem abortiem un iedzimtiem defektiem jaundzimušajiem sievietēm, kuras lietojušas Glivec. Tomēr pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks auglim nav zināms. Glivec grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība. Ja preparātu lieto grūtniecības laikā, paciente ir jāinformē par potenciālo risku auglim.
Barošana ar krūti Informācija par imatiniba izdalīšanos ar cilvēka mātes pienu ir ierobežota. Pētījumos divām sievietēm, kuras baroja bērnus ar krūti, konstatēts, ka gan imatinibs, gan tā aktīvais metabolīts var izdalīties ar cilvēka mātes pienu. Pētījumā vienai pacientei noteikts, ka attiecība starp imatiniba un tā metabolīta koncentrāciju mātes pienā un asinīs ir attiecīgi 0,5 un 0,9, kas liecina, ka imatiniba metabolīts pārsvarā izdalās ar mātes pienu. Ņemot vērā imatiniba un tā metabolīta kopējo koncentrāciju un zīdaiņa dienā uzņemto maksimālo piena daudzumu, sagaidāmā zāļu iedarbība būs zema (~10% terapeitiskās devas). Tomēr, tā kā nav zināma nelielu imatiniba devu iedarbība zīdaiņiem, sievietēm, kuras lieto imatinibu, barot bērnu ar krūti nav atļauts.
Fertilitāte Preklīniskajos pētījumos nekonstatēja ietekmi uz vīriešu un sieviešu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nav veikti pētījumi ar pacientiem, kuri saņēma Glivec, un nav izvērtēta tā ietekme uz fertilitāti un gametoģenēzi. Ārstēšanas laikā ar Glivec pacientiem, kuriem ir bažas par savu fertilitāti, jākonsultējas ar savu ārstu.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Pacienti ir jābrīdina, ka imatiniba terapijas laikā tiem ir iespējamas nevēlamas blakusparādības, piemēram, reiboņi, neskaidra redze vai miegainība. Tādējādi, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, ir ieteicams ievērot piesardzību.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Pacientiem ar ļaundabīgām slimībām ir iespējami dažādi neskaidras izcelsmes stāvokļi, kas var izraisīt nevēlamas blakusparādības, ko, sakarā blakusslimību simptomu dažādību, slimības progresiju un dažādu zāļu vienlaicīgu lietošanu, ir grūti novērtēt.
CML klīnisko pētījumu laikā sakarā ar to izraisītām nevēlamām blakusparādībām zāļu lietošana tika pārtraukta 2,4% pacientu ar pirmreizēju diagnozi, 4% pacientu slimības vēlīnajā hroniskajā fāzē pēc neveiksmīgi izmantotas interferona terapijas, 4% pacientu akcelerācijas fāzē pēc neveiksmīgi izmantotas interferona terapijas un 5% pacientu blastu krīzes apstākļos pēc neveiksmīgi izmantotas interferona terapijas. GIST pētījumu laikā sakarā ar šo zāļu izraisītām nevēlamām blakusparādībām terapija tika pārtraukta 4% pacientu.
Visu indikāciju gadījumā novērotās nevēlamās blakusparādības, neskaitot divus izņēmumus, ir līdzīgas. Salīdzinot ar GIST slimniekiem, CML gadījumā biežāk novēro kaulu smadzeņu darbības nomākumu, kas, iespējams, ir saistīts ar blakusslimību. Klīniskā pētījumā slimniekiem ar nerezecējamu un/vai metastazējušu GIST, 7 (5%) pacientiem novēroja 3 vai 4 smaguma pakāpes (pēc CTC terminoloģijas) asiņošanu kuņģa – zarnu traktā (3 pacientiem), 3 pacientiem – intratumorālu asiņošanu, un 1 pacientam – vienlaicīgi abas parādības. Audzēji kuņģa – zarnu traktā var būt vieta, kur novēro kuņģa – zarnu trakta asiņošanu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Kuņģa – zarnu trakta asiņošana dažkārt var būt smaga vai nāvējoša. Visbiežāk (10% gadījumu), abos gadījumos aprakstītās, ar šo
12

zāļu lietošanu saistītās nevēlamās blakusparādības ir izpaudušās kā viegls nelabums, vemšana, caureja, sāpes vēderā, vājums, muskuļu sāpes un krampji, kā arī izsitumi. Visu pētījumu laikā bieži novēroja virspusējas tūskas, galvenokārt – virs acu dobumiem un ekstremitāšu apakšējā daļā. Tomēr šīs tūskas reti ir bijušas smagas. Tās iespējams ārstēt, izmantojot diurētiskos preparātus, uzturošus pasākumus vai arī samazinot Glivec devu.

Pacientiem ar Ph+ ALL, imatinibu kombinējot ar lielu ķīmijterapijas devu shēmām, var novērot pārejošu aknu toksicitāti transamināžu paaugstināšanās un hiperbilirubinēmijas veidā. Ņemot vērā ierobežoto drošuma datu datubāzi, līdz šīm brīdim saņemtie ziņojumi par nevēlamajām blakusparādībām bērniem atbilst šī brīža zināmajam drošuma profilam pieaugušajiem ar Ph+ ALL. Drošuma datu bāze bērniem ar Ph+ALL ir ļoti ierobežota, tomēr nav identificēti jauni drošuma riski.

Jaukta tipa nevēlamām blakusparādībām, kas izpaužas kā, piemēram, pleiras eksudāts, ascīts, plaušu tūska un straujš svara pieaugums ar virspusēju tūsku vai bez tās, ir iespējams piešķirt kopīgu apzīmējumu “šķidruma aizture”. Parasti šīs reakcijas iespējams ārstēt, uz laiku atliekot Glivec lietošanu un izmantojot diurētiskos līdzekļus un citus piemērotus uzturošas aprūpes pasākumus. Tomēr atsevišķos gadījumos var būt smagas vai dzīvībai bīstamas, un dažiem pacientiem blastu krīzes apstākļos un kompleksu klīnisku eksudatīvu pleirītu, sastrēguma sirds mazspēju un nieru mazspēju anamnēzē, ir iestājusies nāve. Klīniskajos pētījumos, kuros iesaistīti bērni, īpaši nozīmīgi dati, kas attiecas uz preparāta lietošanas drošumu, nav konstatēti.

Nevēlamās blakusparādības Nevēlamās blakusparādības, kas aprakstītas biežāk kā tikai atsevišķos gadījumos ir uzskaitītas turpmāk. Tās ir sistematizētas pēc orgānu sistēmas un biežuma. Uzskaitītām blakusparādībām rašanās biežums definēts sekojoši: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas pēc to sastopamības biežuma, biežākās vispirms.

Tabulā Nr. 1 ir minētas blakusparādības un to biežums.

Tabula Nr. 1 Tabulā apkopotās nevēlamās blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Retāk

Herpes zoster, herpes simplex, nazofaringīts, pneimonija1, sinusīts, celulīts,

augšējo elpošanas ceļu infekcija, gripa, urīnceļu infekcija, gastroenterīts,

sepse

Reti

Sēnīšu infekcija

Nav zināmi

B hepatīta reaktivācija*

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Reti

Audzēja sabrukšanas sindroms

Nav zināmi

Audzēja asiņošana/audzēja nekroze*

Imūnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Anafilaktiskais šoks*

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Neitropēnija, trombocitopēnija, anēmija

Bieži

Pancitopēnija, febrila neitropēnija

Retāk

Trombocitēmija, limfopēnija, kaulu smadzeņu nomākums, eozinofilija,

limfadenopātija

Reti

Hemolītiska anēmija, trombotiska mikroangiopātija

13

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

Anoreksija

Retāk

Hipokaliēmija, pastiprināta ēstgriba, hipofosfatēmija, samazināta ēstgriba,

dehidratācija, podagra, hiperurikēmija, hiperkalciēmija, hiperglikēmija,

hiponatriēmija

Reti

Hiperkaliēmija, hipomagniēmija

Psihiskie traucējumi

Bieži

Bezmiegs

Retāk

Depresija, pavājināta dzimumtieksme, trauksme

Reti

Apjukuma stāvoklis

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes2

Bieži

Reibonis, parestēzija, garšas sajūtas izmaiņas, jušanas traucējumi

Retāk

Migrēna, miegainība, sinkope, perifēra neiropātija, atmiņas traucējumi, sēžas

nerva iekaisums, nemierīgo kāju sindroms, trīce, asinsizplūdums smadzenēs

Reti

Paaugstināts intrakraniālais spiediens, krampji, redzes nerva iekaisums

Nav zināmi

Smadzeņu tūska*

Acu bojājumi

Bieži

Plakstiņu pietūkums, pastiprināta asarošana, konjunktīvas asiņošana,

konjunktivīts, sausas acis, neskaidra redze

Retāk

Acu kairinājums, sāpes acīs, orbītas tūska, sklēras asiņošana, tīklenes

asiņošana, blefarīts, makulāra tūska

Reti

Katarakta, glaukoma, papillas tūska

Nav zināmi

Stiklveida ķermeņa asiņošana*

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk

Vertigo, troksnis ausīs, dzirdes zudums

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Sirdsklauves, tahikardija, sastrēguma sirds mazspēja3, plaušu tūska

Reti

Aritmija, priekškambaru mirdzēšana, sirds apstāšanās, miokarda infarkts,

stenokardija, izsvīdums perikardā

Nav zināmi

Perikardīts*, sirds tamponāde*

Asinsvadu sistēmas traucējumi4

Bieži

Pietvīkums, asiņošana

Retāk

Hipertensija, hematoma, subdurāla hematoma, perifēro ķermeņa daļu

salšanas sajūta, hipotensija, Reino sindroms

Nav zināmi

Tromboze/embolija*

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Aizdusa, deguna asiņošana, klepus

Retāk

Izsvīdums pleirā5, sāpes rīklē un balsenē, faringīts

Reti

Pleiras sāpes, plaušu fibroze, pulmonāla hipertensija, plaušu asiņošana

Nav zināmi

Akūta elpošanas mazspēja11*, intersticiāla plaušu slimība*

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Slikta dūša, caureja, vemšana, dispepsija, sāpes vēderā6

Bieži

Meteorisms, nepatīkama sajūta vēderā, gastroezofageāls atvilnis,

aizcietējums, sausa mute, gastrīts

Retāk

Stomatīts, čūlas mutes dobumā, kuņģa-zarnu trakta asiņošana7, atraugas,

melēna, ezofagīts, ascīts, kuņģa čūla, vemšana ar asinīm, heilīts, disfāgija,

pankreatīts

Reti

Kolīts, ileuss, zarnu iekaisīga slimība

Nav zināmi

Ileuss/zarnu nosprostojums*, kuņģa-zarnu trakta perforācija*, divertikulīts*,

kuņģa antrālā vaskulārā ektāzija (GAVE)*

14

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

Paaugstināts aknu enzīmu līmenis

Retāk

Hiperbilirubinēmija, hepatīts, dzelte

Reti

Aknu mazspēja8, aknu nekroze

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Periorbitāla tūska, dermatīts/ekzēma/izsitumi

Bieži

Nieze, sejas tūska, sausa āda, eritēma, alopēcija, svīšana naktī,

fotosensibilizācijas reakcija

Retāk

Pustulāri izsitumi, kontūzija, pastiprināta svīšana, nātrene, ekhimozes,

palielināta zilumu veidošanās tendence, hipotrihoze, ādas hipopigmentācija,

eksfoliatīvs dermatīts, onihoklāze, folikulīts, petehijas, psoriāze, purpura,

ādas hiperpigmentācija, bullozi izsitumi

Reti

Akūta febrila neitrofila dermatoze (Svīta sindroms), nagu krāsas izmaiņas,

angioneirotiska tūska, vezikulāri izsitumi, erythema multiforme,

leikocitoklastisks vaskulīts, Stīvensa-Džonsona sindroms, akūta ģeneralizēta

eksantematoza pustuloze (AĢEP)

Nav zināmi

Ķīmijterapijas inducēts palmāri-plantārais eritrodizestēzijas sindroms*,

lihenoīdā keratoze*, lichen planus*, toksiska epidermas nekrolīze*, zāļu

izraisīti izsitumi ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (Drug Rash

with Eosinophilia and Systemic Symptoms – DRESS)*, pseidoporfīrija*

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

Muskuļu spazmas un krampji, muskuļu un kaulu sāpes, arī mialģija9,

artralģija, kaulu sāpes10

Bieži

Locītavu pietūkums

Retāk

Locītavu un muskuļu stīvums

Reti

Muskuļu vājums, artrīts, rabdomiolīze/miopātija

Nav zināmi

Avaskulāra nekroze/gūžas nekroze*, augšanas aizture bērniem*

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk

Nieru sāpes, hematūrija, akūta nieru mazspēja, palielināts urinēšanas

biežums

Nav zināmi

Hroniska nieru mazspēja

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk

Ginekomastija, erektilā disfunkcija, menorāģija, neregulāras menstruācijas,

seksuāla disfunkcija, sāpes krūšu galos, krūšu dziedzeru palielināšanās,

sēklinieku maisiņu tūska

Reti

Hemorāģisks dzeltenais ķermenis/hemorāģiska olnīcu cista

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Šķidruma aizture un tūska, nogurums

Bieži

Vājums, paaugstināta ķermeņa temperatūra, anasarka, vēsuma sajūta, drebuļi

Retāk

Sāpes krūtīs, savārgums

Izmeklējumi

Ļoti bieži

Ķermeņa masas palielināšanās

Bieži

Ķermeņa masas samazināšanās

Retāk

Kreatinīna līmeņa paaugstināšanās asinīs, kreatīnfosfokināzes līmeņa

paaugstināšanās asinīs, laktātdehidrogenāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs,

sārmainās fosfotāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs

Reti

Amilāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs

* Par šī tipa reakcijām ziņots galvenokārt Glivec pēcreģistrācijas pieredzes laikā. Tie ietver spontānos gadījumu ziņojumus, kā arī notiekošajos pētījumos, paplašinātas pieejamības programmās, klīniskās farmakoloģijas pētījumos un neapstiprinātu indikāciju zinātniskajos pētījumos novērotās nopietnās blakusparādības. Tā kā par šīm blakusparādībām ziņots nenoteikta lieluma populācijā, nav iespējams vienmēr noteikt to biežumu vai cēloņsakarību ar imatiniba iedarbību.
1 Par pneimoniju visbiežāk ziņots pacientiem ar transformētu CML un pacientiem ar GIST.
15

2 Galvassāpes visbiežāk novērotas pacientiem ar GIST. 3 Pamatojoties uz datiem par pacientgadiem, sirdsdarbības traucējumus, tostarp sastrēguma sirds
mazspēju pacientiem ar transformētu CML novēroja biežāk nekā pacientiem ar hronisku CML. 4 Pietvīkumu visbiežāk novēroja pacientiem ar GIST, un asiņošanu (hematomu, hemorāģiju)
visbiežāk novēroja pacientiem ar GIST un transformētu CML (CML-AP un CML-BC). 5 Par izsvīdumu pleirā biežāk ziņots pacientiem ar GIST un pacientiem ar transformētu CML
(CML-AP un CML-BC) nekā pacientiem ar hronisku CML. 6+7 Sāpes vēderā un kuņģa-zarnu trakta asiņošana visbiežāk novērota pacientiem ar GIST. 8 Ziņots par dažiem letāliem aknu mazspējas un aknu nekrozes gadījumiem. 9 Muskuļu un kaulu sāpes ārstēšanas laikā ar imatinibu vai pēc ārstēšanas pārtraukšanas novēroja
pēcreģistrācijas periodā. 10 Muskuļu un kaulu sāpes un traucējumi pacientiem ar CML novēroti biežāk nekā pacientiem ar
GIST. 11 Ziņots par letāliem gadījumiem pacientiem ar progresējošu slimību, smagām infekcijām, smagu
neitropēniju un citiem nopietniem vienlaikus pastāvošiem stāvokļiem.
Laboratorisko izmeklējumu rezultātu patoloģijas Hematoloģija CML gadījumā visos pētījumos ir konstatētas citopēnijas, jo īpaši – neitropēnija un trombocitopēnija. Lietojot lielas preparāta devas 750 mg (I fāzes pētījuma laikā), parādību novēro biežāk, tomēr citopēniju biežums ir arī viennozīmīgi atkarīgs no slimības stadijas. 3. vai 4. smaguma pakāpes neitropēniju (ANC <1,0 x 109/l) un trombocitopēniju (trombocītu daudzums <50 x 109/l) pacientiem ar blastu krīzi vai slimības akcelerācijas fāzē, salīdzinot ar pacientiem, kam nesen diagnosticēta CML hroniskā fāzē (16,7% novēro neitropēniju un 8,9% - trombocitopēniju), novēro 4 un 6 reizes biežāk (59% līdz 64% un 44% līdz 63% novēro attiecīgi neitropēniju un trombocitopēniju). Pacientiem, kam nesen diagnosticēta CML hroniskā fāzē, 4 smaguma pakāpes neitropēniju (ANC <0,5 x 109/l) un trombocitopēniju (trombocītu daudzums <10 x 109/l) novēro attiecīgi 3,6% un <1% pacientu. Laika vidējais intervāls starp neitropēnijas un trombocitopēnijas epizodēm ir attiecīgi robežās no 2 līdz 3 un 3 līdz 4 nedēļām. Šīs parādības parasti ir iespējams ārstēt, vai nu samazinot preparāta devu, vai Glivec lietošanu pārtraucot. Retos gadījumos ir nepieciešams terapiju izbeigt pilnīgi. Pediatrijas pacientiem ar CML visbiežāk novērotās toksicitātes parādības bija 3. vai 4. pakāpes citopēnijas, t.s. neitropēnija, trombocitopēnija un anēmija. Šīs parādības parasti izpaudās dažu mēnešu laikā tūlīt pēc terapijas uzsākšanas.
Klīniskā pētījumā slimniekiem ar nerezecējamu un/vai metastazējušu GIST 3. un 4. smaguma pakāpes anēmija ir aprakstīta attiecīgi 5,4% un 0,7% pacientu. Vismaz dažiem pacientiem šī anēmija var būt saistīta ar asiņošanu kuņģa – zarnu traktā vai intratumorālu asiņošanu. 3. un 4. smaguma pakāpes neitropēnija ir novērota attiecīgi 7,5% un 2,7% pacientu, bet 3. smaguma pakāpes trombocitopēnija – 0,7% pacientu. 4. smaguma pakāpes trombocitopēnija nevienam pacientam neattīstījās. Leikocītu (White Blood Cells - WBC) un neitrofilu daudzuma samazinājumu galvenokārt novēroja pirmo sešu terapijas nedēļu laikā, vēlāk attiecīgo parametru vērtības bija relatīvi stabilas.
Bioķīmija CML slimniekiem novēroja izteiktu transamināžu (<5%) vai bilirubīna (<1%) līmeņa palielināšanos un to parasti ārstēja, samazinot devu vai pārtraucot preparāta lietošanu (šo epizožu vidējais ilgums bija aptuveni viena nedēļa). Aknu darbības laboratorisko raksturlielumu patoloģisku pārmaiņu dēļ ārstēšanu pilnībā pārtrauca mazāk nekā 1% CML slimnieku. GIST slimniekiem (B2222 pētījums) 6,8% gadījumu novēroja 3. vai 4. pakāpes ALAT (alanīna aminotransferāzes) līmeņa palielināšanos un 4,8% gadījumu – 3. vai 4. pakāpes ASAT (aspartāta aminotransferāzes) līmeņa palielināšanos. Bilirubīna līmeņa pieaugums bija zem 3%.
Ir bijuši citolītiska un holestātiska hepatīta un aknu mazspējas gadījumi, no kuriem daži ir bijuši fatāli (ieskaitot vienu pacientu, kas bija saņēmis lielu paracetamola devu).
16

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts B hepatīta reaktivācija Saistībā ar Bcr-Abl TKI ziņots par B hepatīta vīrusa reaktivāciju. Dažos gadījumos iestājās akūta aknu mazspēja vai fulminants hepatīts, kura dēļ bija jāveic aknu transplantācija, vai iznākums bija letāls (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Pieredze par preparāta devām, kas pārsniedz ieteicamo terapeitisko devu, ir ierobežota. Literatūrā aprakstīti un saņemti spontāni ziņojumi par atsevišķiem Glivec pārdozēšanas gadījumiem. Pārdozēšanas gadījumā pacients jānovēro un jāveic atbilstoša simptomātiska ārstēšana. Kopumā saņemto ziņojumu iznākums bija “stāvokļa uzlabošanās” vai “atveseļošanās”. Saņemtie ziņojumi attiecas uz dažādiem devu intervāliem, kas aprakstīti zemāk:
Pieaugušo populācija 1200 līdz 1600 mg (ārstēšanas ilgums variē no 1 līdz 10 dienām): slikta dūša, vemšana, caureja, izsitumi, eritēma, tūska, pietūkums, nogurums, muskuļu spazmas, trombocitopēnija, pancitopēnija, sāpes vēderā, galvassāpes, samazināta ēstgriba. 1800 līdz 3200 mg (maksimāli 3200 mg dienā 6 dienu periodā): nespēks, mialģija, kreatīnfosfokināzes līmeņa paaugstināšanās, bilirubīna līmeņa paaugstināšanās, sāpes kuņģa-zarnu traktā. 6400 mg (viena deva): literatūrā aprakstīts viens gadījums par pacientu, kuram attīstījās slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā, drudzis, sejas pietūkums, samazināts neitrofīlo leikocītu skaits, transamināžu līmeņa paaugstināšanās. 8 līdz 10 g (viena deva): saņemti ziņojumi par vemšanu un sāpēm kuņģa-zarnu traktā.
Pediatriskā populācija Vienam 3 gadus vecam zēnam pēc vienas 400 mg devas lietošanas attīstījās vemšana, caureja un anoreksija, savukārt citam 3 gadus vecam zēnam pēc vienas 980 mg devas lietošanas samazinājās leikocītu skaits asinīs un attīstījās caureja.
Pārdozēšanas gadījumā pacients jānovēro un jāveic atbilstoša uzturoša ārstēšana.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: proteīnu-tirozīnkināzes inhibitors, ATĶ kods: L01XE01
Darbības mehānisms Imatinibs ir mazmolekulārs proteīnu-tirozīnkināzes inhibitors, kas spēcīgi inhibē Bcr-Abl tirozīnkināzi (TK), kā arī vairākus TK receptorus: Kit, cilmes šūnu faktora (CŠF) receptoru, ko kodē c-Kit protoonkogēns, diskoidīna domēna receptorus (DDR1 un DDR2), koloniju stimulējošā faktora receptoru (CSF-1R) un trombocītu augšanas faktora alfa un beta receptorus (PDGFR-alfa un PDGFR-beta). Imatinibs var arī inhibēt procesus šūnā, ko mediē šo receptoru kināžu aktivācija.
17

Farmakodinamiskā iedarbība Imatinibs ir olbaltumvielu – tirozīna kināzes inhibitors, kas in vitro, šūnās un in vivo spēcīgi inhibē Bcr-Abl tirozīna kināzi. Viela selektīvi inhibē proliferāciju un ierosina apoptozi Bcr-Abl pozitīvās šūnās, kā arī svaigās leikēmiskās šūnās, kas ņemtas no Filadelfijas hromosomas pozitīviem CML, kā arī akūtas limfoblastiskas leikozes (ALL) slimniekiem.
In vivo izmantojot Bcr-Abl pozitīvas audzēja šūnas dzīvnieku modeļos, savienojumam kā atsevišķai vielai ir pretaudzēju aktivitāte.
Imatinibs inhibē arī tirozīna kināzes receptorus augšanas faktora atvasinātajās trombocītu (Plateletderived Growth Factor - PDGF), PDGF-R šūnās, stumbra šūnu faktorā (Stem Cell Factor - SCF) un cKit šūnās. Viela inhibē arī šūnu procesus, kuros mediatori ir PDGF un SCF. In vitro imatinibs inhibē gastrointestinālo stromas audzēju šūnu proliferāciju un inducē apoptozi, ko parāda kit mutācijas aktivizēšanās. MDS/MPD, HES/CEL un DFSP patoģenēzē konstatēta PDGF receptoru vai Abl proteīna tirozīnkināzes metaboliska aktivācija kā saplūšanas sekas ar dažādiem partnerolbaltumiem vai metaboliska PDGF producēšana. Imatinibs nomāc šūnu signālu pārvadi un proliferāciju, ko izraisa pārmainītā PDGFR un Abl kināzes aktivitāte.
Hroniskas mieloleikozes klīniskie pētījumi Glivec efektivitāti pamato kopējā hematoloģiskās un citoģenētiskās atbildes reakcijas pakāpe un dzīvildze bez progresēšanas. Nav kontrolētu klīnisku pētījumu, kuru rezultāti pierāda klīnisko ieguvumu, piemēram, ar slimību saistīto simptomu uzlabojumu vai dzīvildzes pieaugumu, izņemot nesen diagnosticētas CML hroniskā fāzē.
Ar pacientiem, kam diagnosticēta Filadelfijas hromosomas pozitīva (Ph+) CML progresijas, blastu krīzes vai akcelerācijas fāzē, kā arī cita veida Ph+ leikozes vai CML hroniskā fāzē pēc neveiksmīgas iepriekšējas terapijas ar interferonu alfa (IFN), ir veikti trīs plaši, atklāti, daudzcentru starptautiski, randomizēti II fāzes pētījumi. Ar pacientiem, kam nesen diagnosticēta Ph+ CML, ir veikts viens, plašs, atklāts starptautisks daudzcentru nejaušināts III fāzes pētījums. Turklāt, divu I fāzes un viena II fāzes pētījumu laikā ir ārstēti bērni.
Visos klīniskajos pētījumos 38% līdz 40% pacientu vecums bija 60 gadi, bet 10% līdz 12% pacientu vecums bija 70 gadi.
Nesen diagnosticēta slimība hroniskā fāzē: šajā III fāzes pētījumā pieaugušajiem salīdzināja terapijas veidu, izmantojot Glivec monoterapijas veidā un interferona alfa (IFN) kombināciju ar citarabīnu (Ara-C). Pacientiem, kam reakcija uz terapiju izpalika (pilnīga hematoloģiska atbildes reakcija (Complete haematological response - CHR) izpaliek pēc 6 mēnešu ilgas terapijas, pieaug (White Blood Cells – WBC), 24 mēnešu laikā nav novērota nozīmīga citoģenētiska atbildes reakcija – MCyR), reakcija uz terapiju tika zaudēta (zūd CHR vai MCyR) vai novēroja smagu izvēlētā terapijas veida nepanesamību, tika atļauts pāriet uz citu terapijas veidu. Pacienti, kurus ārstēja ar Glivec, saņēma 400 mg preparāta dienā. Pacienti, ko ārstēja ar IFN, subkutāni saņēma IFN mērķa devu – 5 MSV/m2 dienā, kombinācijā ar 20 mg/m2 dienā Ara-C (subkutāni, 10 dienas mēnesī).
18

Pavisam randomizēja 1 106 pacientus, pa 553 katram ārstēšanas veidam. Sākotnējie slimnieku stāvokli raksturojošie parametri, salīdzinot abas terapijas grupas, bija labi balansēti. Vidējais vecums bija 51 gads (18–70 gadu intervālā), no tiem 21,9% pacientu 60 gadiem. No pacientu skaita 59% bija vīrieši un 41% sievietes; 89,9% - baltās rases un 4,7% melnās rases pārstāvji. Septiņus gadus pēc pēdējā pacienta iekļaušanas vidējais pirmās rindas terapijas ilgums bija 82 un 8 mēneši attiecīgi Glivec un IFN grupās. Vidējais otrās rindas terapijas ar Glivec ilgums bija 64 mēneši. Kopumā pacientiem, kuri saņēma par pirmās rindas zālēm Glivec, vidējā lietotā dienas deva bija 406 ± 76 mg. Primārais preparāta efektivitātes pētījuma beigu punkts ir dzīvildze bez slimības progresijas. Slimības progresija ir definēta kā viena no sekojošām parādībām: progresija līdz akcelerācijas fāzei vai blastu krīzei, nāve, CHR vai MCyR zudums vai, pacientiem, kuri nesasniedz CHR, WBC daudzuma pieaugums, neraugoties uz piemērotiem terapeitiskiem pasākumiem. Ievērojama citoģenētiska atbildes reakcija, hematoloģiska atbildes reakcija, molekulārā atbildes reakcija (minimālās atlieku slimības novērtēšana), laika posms līdz slimības akcelerācijas fāzei vai blastu krīzei un dzīvildze ir galvenie sekundārie preparāta efektivitātes pētījuma beigu punkti. Dati par reakciju ir norādīti tabulā Nr. 2.

Tabula Nr. 2 Reakcija nesen diagnosticētas CML pētījuma laikā (84 mēnešu dati)

Labākā atbildes reakcija Hematoloģiskā atbildes reakcija CHR proporcija n (%)
[95% TI]

Glivec n=553
534 (96,6%)* [94,7%, 97,9%]

IFN + Ara-C n=553
313 (56,6%)* [52,4%, 60,8%]

Citoģenētiskā atbildes reakcija Nozīmīga reakcija n (%)
[95% TI] Pilnīgs CyR n (%) Daļējs CyR n (%)

490 (88,6%)* [85,7%, 91,1%] 456 (82,5%)*
34 (6,1%)

129 (23,3%)* [19,9%, 27,1%]
64 (11,6%)* 65 (11,8%)

Molekulārā atbildes reakcija**

Nozīmīga reakcija pēc 12 mēnešiem (%)

153/305=50,2%

8/83=9,6%

Nozīmīga reakcija pēc 24 mēnešiem (%)

73/104=70,2%

3/12=25%

Nozīmīga reakcija pēc 84 mēnešiem (%)

102/116=87,9%

3/4=75%

* p<0,001, Fišera tests

** molekulārās atbildes reakcijas procentuālais īpatsvars pamatojas uz pieejamajiem pacientu

paraugiem

Hematoloģiskās atbildes reakcijas kritēriji (visas atbildes reakcijas jāapstiprina pēc 4 nedēļas

ilga vai ilgāka laika posma):

Leikocītu skaits <10 x 109/l, trombocītu skaits <450 x 109/l, mielocīti + metamielocīti asinīs – <5%,

asinīs nav blastu un promielocītu, bazofilu daudzums <20%, nav ekstramedulāras ietekmes.

Citoģenētiskās atbildes reakcijas kritēriji: pilnīga (0% Ph+ metafāze), daļēja (1% - 35%), neliela

(36% - 65%) vai minimāla (66% - 95%). Nozīmīga atbildes reakcija (0% - 35%) apvieno daļējas un

pilnīgas atbildes reakcijas.

Nozīmīgas molekulārās atbildes reakcijas kritēriji: perifērajās asinīs Bcr-Abl kopiju daudzums

samazinājies 3 logaritmiem (nosakot ar reāla laika kvantitatīvo reversās transkriptāzes PCR testu),

salīdzinot ar standartizētu sākumstāvokli.

Pilnīgas hematoloģiskās atbildreakcijas biežums, nozīmīgas citoģenētiskās atbildreakcijas un pilnīgas citoģenētiskās atbildreakcijas biežums pēc pirmās rindas terapijas tika aprēķināts, izmantojot Kaplāna-Meijera metodi, kurā gadījumi bez atbildreakcijas tika izslēgti pēdējās izmeklēšanas dienā. Aprēķinātais kopējais atbildreakciju daudzums pēc pirmās rindas terapijas ar Glivec, lietojot šo metodi, attiecīgi uzlabojās no 12 ārstēšanas mēnešiem uz 84 ārstēšanas mēnešiem, kā arī attiecīgi CHR no 96,4% uz 98,4% un CCyR no 69,5% uz 87,2%.

19

7 gadu ilgā novērošanas periodā Glivec grupā radās 93 (16,8%) progresēšanas gadījumi: 37 (6,7%) bija progresija uz paasinājuma fāzi/blastu krīzi, 31 (5,6%) McyR zudums, 15 (2,7%) CHR zudums vai leikocītu skaita palielināšanās un 10 (1,8%) bija ar CML nesaistīta nāve. Pretēji tam IFN+Ara-C grupā bija 165 (29,8%) progresēšanas gadījumi, no kuriem 130 radās pirmās rindas terapijas laikā ar IFN+Ara-C.
Aprēķinātais pacientu daudzums bez progresēšanas uz paasinājumu vai blastu krīzi pēc 84 mēnešiem bija ievērojami lielāks Glivec grupā, salīdzinot ar IFN grupu (92,5% pret 85,1% pacientu, p<0,001). Ikgadējais progresēšanas biežums līdz paasinājuma fāzei vai blastu krīzei mazinājās līdz ar terapijas ilgumu un ceturtajā un piektajā gadā bija mazāks nekā 1%. Aprēķinātā dzīvildze bez slimības progresēšanas pēc 84 mēnešiem bija 81,2% Glivec grupā un 60,6% kontroles grupā (p<0,001). Ikgadējais progresēšanas biežums jebkurā Glivec grupā laika gaitā arī samazinājās.
Glivec un IFN+Ara-C grupās kopumā nomira attiecīgi 71 (12,8%) un 85 (15,4%) pacienti. Pēc 84 mēnešiem aprēķinātā vispārējā dzīvildze ir attiecīgi 86,4% (83, 90) pret 83,3% (80, 87) randomizētās Glivec un IFN+Ara-C grupās (p=0,073, log-rindas tests). Šo laika līdz gadījumam iznākumu stipri ietekmē lielais terapijas maiņas biežums no IFN+Ara-C uz Glivec. Glivec terapijas ietekme uz dzīvildzi nesen diagnosticētas CML hroniskas fāzes gadījumā tika papildus pārbaudīta retrospektīvā iepriekš ziņoto Glivec datu analīzē, salīdzinot ar primāriem datiem no cita 3. fāzes pētījuma, kurā tika lietots IFN+Ara-C (n=325) identiskā terapijas shēmā. Šai retrospektīvajā analīzē tika pierādīts Glivec pārākums pār IFN+Ara-C vispārējās dzīvildzes ziņā (p<0,001); 42 mēnešu laikā nomira 47 (8,5%) Glivec pacienti un 63 (19,4%) IFN+Ara-C pacienti.
Pacientiem Glivec grupā citoģenētiskās un molekulārās atbildreakcijas pakāpei bija skaidri redzama ietekme uz ilgstošiem iznākumiem. Tika aprēķināts, ka 96% (93%) pacientu ar CCyR (PCyR) pēc 12 mēnešiem, nebija radusies progresēšana uz paasinājuma fāzi/blastu krīzi pēc 84 mēnešiem, bet tikai 81% pacientiem bez MCyR pēc 12 mēnešiem, nebija radusies progresēšana uz smagāku CML pēc 84 mēnešiem (p<0,001 kopumā, p=0,25 starp CCyR un PCyR). Pacientiem ar Bcr-Abl transkripcijas samazinājumu vismaz par 3 logaritmiem 12 mēnešu laikā iespējamība, ka neatkārtosies paasinājuma fāze/blastu krīzes, ir 99% 84 mēnešu periodā. Līdzīgi rādītāji tika iegūti izvēloties par atskaites punktu 18-mēnešu periodu.
Šajā pētījumā bija pieļaujama devas palielināšana no 400 mg dienā līdz 600 mg dienā, pēc tam no 600 mg dienā līdz 800 mg dienā. Pēc 42 mēnešus ilgas novērošanas 11 pacientiem konstatēja apstiprinātu citoģenētiskās atbildes reakcijas zudumu (4 nedēļu laikā). No šiem 11 pacientiem, 4 pacientiem devu palielināja līdz 800 mg dienā, 2 no tiem atguva citoģenētisko atbildes reakciju (1 daļēji un 1 pilnībā, pēdējam tika sasniegta arī molekulārā atbildes reakcija), bet no 7 pacientiem, kam nepalielināja devu, tikai viens atguva pilnīgu citoģenētisku atbildes reakciju. Dažu blakusparādību procentuālais daudzums bija lielāks 40 pacientiem, kam devu palielināja līdz 800 mg dienā, salīdzinot ar pacientiem pirms devas palielināšanas (n=551). Biežāk novērotās blakusparādības bija kuņģa-zarnu trakta asiņošana, konjunktivīts un transamināžu vai bilirubīna līmeņa palielināšanās. Par citām blakusparādībām ziņots retāk vai vienlīdz bieži.
Hroniskā fāze, pēc neveiksmīgas terapijas ar interferonu: ārstēja 532 pieaugušos, preparāta sākotnējā deva – 400 mg. Pacienti tika iedalīti 3 galvenajās kategorijās: hematoloģiska neveiksme (29%), citoģenētiska neveiksme (35%) vai interferona nepanesamība (36%). Pacienti vidēji 14 mēnešus saņēma IFN terapiju ar 25 x 106 SV devām nedēļā. Visiem pacientiem slimība bija vēlīnā hroniskā fāzē, vidējais laiks kopš diagnozes – 32 mēneši. Pētījuma primārais preparāta efektivitātes kritērijs bija nozīmīgas citoģenētiskas atbildes reakcijas pakāpe (pilnīga un daļēja atbildes reakcija, 0% līdz 35% Ph+ metafāzes kaulu smadzenēs).
Šajā pētījumā 65% pacientu iestājās nozīmīga citoģenētiska atbildes reakcija, kas 53% pacientu bija pilnīga (apstiprināts 43% pacientu), skatīt tabulu Nr. 3. Pilnīga hematoloģiskas atbildes reakcija tika sasniegta 95% pacientu.
20

Slimības paasinājuma fāze: pētījumā tika iekļauti 235 pieaugušie slimības akcelerācijas fāzē. Pirmajiem 77 pacientiem terapiju sāka ar 400 mg devu. Lai būtu iespējams izmantot lielākas preparāta devas, pētījuma protokols vēlāk tika izmainīts un atlikušajiem 158 pacientiem preparāta sākotnējā deva bija 600 mg. Pētījuma primārais preparāta efektivitātes kritērijs bija hematoloģiskas atbildes reakcijas pakāpe, leikozes simptomu trūkums (piemēram, blastu klīrenss no kaulu smadzenēm un asinīm, bet bez pilnīgas perifēro asiņu raksturlielumu atgriešanās normas robežās, kā pilnīgas atbildes reakcijas gadījumā) vai CML atgriešanās hroniskajā fāzē. Apstiprināta hematoloģisku atbildes reakcija tika sasniegta 71,5% pacientu (skatīt tabulu Nr. 3.). Ir būtiski, ka 27,7% pacientu tika sasniegta nozīmīga citoģenētiska atbildes reakcija, kas bija pilnīga 20,4% pacientu (apstiprināts 16% pacientu). Pacientiem, kas saņēma 600 mg devu, pašreiz aprēķinātā vidējā dzīvildze bez slimības progresijas pazīmēm un kopējā dzīvildze bija attiecīgi 22,9 un 42,5 mēneši. Mieloīda blastu krīze: pētījumā tika iekļauti 260 pacienti ar mieloīdu blastu krīzi. 95 pacienti (37%) slimības akcelerācijas fāzē vai blastu krīzes apstākļos iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju (“iepriekš ārstētie” pacienti), kamēr 165 pacienti (63%) to nesaņēma (“iepriekš neārstētie” pacienti). Pirmajiem 37 pacientiem terapiju sāka ar 400 mg devu. Lai būtu iespējams izmantot lielākas preparāta devas, pētījuma protokols vēlāk tika izmainīts un atlikušajiem 223 pacientiem preparāta sākotnējā deva bija 600 mg. Pētījuma primārais preparāta efektivitātes kritērijs bija hematoloģiskas atbildes reakcijas pakāpe, ko aprakstīja kā vai nu pilnīgu hematoloģisku atbildes reakciju, leikozes simptomu trūkums vai slimības atgriešanos hroniskajā fāzē. Izmantoja tos pašus kritērijus, kā slimības akcelerācijas fāzes pētījuma laikā. Šajā pētījumā 31% pacientu tika sasniegta hematoloģiska atbildes reakcija (36% iepriekš ārstēto un 22% iepriekš neārstēto pacientu). Salīdzinot ar pacientiem, ko ārstēja ar 400 mg lielu preparāta devu (16%, p=0,0220), starp pacientiem, ko ārstēja ar 600 mg lielu preparāta devu (33%), atbildes reakcija iestājās biežāk. Pašlaik gaidāmo vidējo dzīvildzi iepriekš ārstētiem un iepriekš neārstētiem pacientiem vērtē kā attiecīgi 7,7 un 4,7 mēnešus ilgu.
21

Limfoīda blastu krīze: I fāzes pētījumā iekļauto pacientu skaits bija ierobežots (n=10). Hematoloģiskās atbildes reakcijas pakāpe bija 70%. Tās ilgums – 2 līdz 3 mēneši.

Tabula Nr. 3 Atbildes reakcija pieaugušajiem CML pētījumu laikā

Pētījums 0110

Pētījums 0109

Pētījums 0102

37 mēnešu dati

40,5 mēnešu dati 38 mēnešu dati

Hroniskā fāze,

Akcelerācijas fāze Mieloīda blastu

Neveiksmīga terapija

(n=235)

krīze

ar IFN

(n=260)

(n=532)

Hematoloģiska atbildes reakcija1

% pacientu (TI95%)

95% (92,3–96,3)

71% (65,3–77,2)

31% (25,2–36,8)

Pilnīga hematoloģiska atbildes

95%

42%

8%

reakcija CHR)

Nav leikozes simptomu (No

Nav piemērojams

12%

5%

evidence of leukaemia - NEL)

Atgriešanā hroniskā fāzē

Nav piemērojams

17%

18%

(Return to chronic phase -

RTC)

Nozīmīga citoģenētiska atbildes

65% (61,2–69,5)

28% (22,0–33,9) 15% (11,2–20,4)

reakcija2

Pilnīga

53%

20%

7%

(Apstiprināta3) [95% TI]

(43%) [38,6–47,2] (16%) [11,3–21,0] (2%) [0,6–4,4]

Daļēja

12%

7%

8%

1Hematoloģiskās atbildes reakcijas kritēriji (visas atbildes reakcijas jāapstiprina pēc 4 nedēļas

ilga vai ilgāka laika posma):

CHR: pētījums 0110 [WBC <10 x 109/l, trombocītu skaits <450 x 109/l, mielocīti + metamielocīti

asinīs <5%, asinīs nav blastu un promielocītu, bazofilu daudzums <20% un nav iesaistīti

ekstramedulārie audi] un pētījumos 0102 un 0109 [ANC 1,5 x 109/l, trombocītu skaits

100 x 109/l, asinīs nav blastu, BM blastu daudzums <5% un nav ekstramedulāru patoloģiju]

NEL: kritēriji atbilst CHR, bet ANC 1 x 109/l un trombocītu skaits 20 x 109/l (tikai pētījumos Nr.

0102 un 0109)

RTC: <15% BM un PB, <30% blastu + promielocītu BM un PB, <20% bazofilu PB, nav

ekstramedulāru patoloģiju (izņemot liesu un aknas – tikai pētījumos Nr. 0102 un 0109)

BM = kaulu smadzenes, PB = perifērās asinis

2Citoģenētiskās atbildes reakcijas kritēriji:

nozīmīga atbildes reakcija apvieno pilnīgu un daļēju atbildes reakciju: pilnīga atbildes reakcija (0%

Ph+ metafāzes), daļēja (1–35%).

3Pilnīga citoģenētiska atbildes reakcija ir apstiprināta, izmantojot nākamo kaulu smadzeņu audu

citoģenētisko vērtējumu, kas izdarīts vismaz mēnesi pēc sākotnējā kaulu smadzeņu audu izmeklējuma.

22

Pediatriskie pacienti: I fāzes pētījumā, kura laikā paaugstināja preparāta devas, pavisam tika iekļauti 26 pediatriskie pacienti (jaunāki par 18 gadiem) ar CML hroniskā fāzē (n = 11), kā arī ar blastu krīzi vai akūtu Ph+ leikozi (n = 15). Šī pacientu grupa iepriekš bija saņēmusi spēcīgu iepriekšēju terapiju – 46% pacientu agrāk bija veikta kaulu smadzeņu transplantācija (BMT), bet 73% pacientu – ķīmijterapija, izmantojot vairākus preparātus. Pacienti saņēma 260 (n = 5), 340 (n = 9), 440 (n = 7) un 570 mg/m2 (n = 5) lielām preparāta devas dienā. No 9 pacientiem ar hronisku CML, par kuriem pieejamai citoģenēzes dati, attiecīgi 4 (44%) un 3 (33%) pacienti sasniedza pilnīgu vai daļēju citoģenētisku atbildes reakciju, kur MCyR pakāpe bija 77%.
Kopumā atklāta tipa, daudzcentru, monogrupas II fāzes pētījumā tika iesaistīti 51 pediatrijas pacients ar jaunatklātu un neārstētu CML hroniskā fāzē. Pacienti bez pārtraukuma saņēma Glivec 340 mg/m2/dienā devu, jo netika novērota toksicitātes parādības, kam būtu nepieciešama devas samazināšana. 8 nedēļu laikā pēc Glivec terapijas uzsākšanas pediatrijas pacientiem ar CML novēroja strauju atbildes reakciju veidošanos, sasniedzot 78% no pilnīgas hematoloģiskās atbildes reakcijas (CHR). Augstais CHR līmenis saistīts ar pilnīgu citoģenētiskās atbildes reakcijas (CCyR) veidošanos 65% apmērā, kas ir salīdzināms ar rezultātiem pieaugušiem pacientiem. Bez tam, daļēju citoģenētiskās atbildes reakciju novēroja vēl 16% pacientu, kur MCyR pakāpe bija 81%. Vairākums pacientu, kuri sasniedza pilnīgu citoģenētiskās atbildes reakciju (CCyR), atbildes reakciju sasniedza vidēji 3 līdz 10 mēnešu laikā, pamatojoties un Kaplāna-Meijera aprēķinātajiem 5,6 mēnešiem.
Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Glivec visās pediatriskās populācijas apakšgrupās pacientiem ar Filadelfijas hromosomas (bcr-abl translokācija) pozitīvu hronisku mieloleikozi (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
Ph+ ALL klīniskie pētījumi Tikko diagnosticēts Ph+ ALL: kontrolētā (ADE10) imatiniba pētījumā, salīdzinot ar ķīmijterapijas indukciju, 55 nesen diagnosticētiem pacientiem no 55 gadu vecuma imatinibs, lietojot to kā vienīgo līdzekli, ticami biežāk nekā ķīmijterapija izraisīja pilnīgu hematoloģisku atbildes reakciju (96,3% vs. 50%; p=0,0001). Kad glābjošā terapija ar imatinibu tika lietota pacientiem, kuriem ķīmijterapija bija neefektīva vai mazefektīva, 9 pacientiem (81,8%) no 11 tika sasniegta pilnīga hematoloģiska atbildes reakcija. Šī klīniskā iedarbība pēc 2 terapijas nedēļām bija saistīta ar lielāku bcr-abl transkriptu samazinājumu ar imatinibu ārstētajiem pacientiem nekā ķīmijterapijas grupā (p=0,02). Visi pacienti pēc indukcijas saņēma imatinibu un konsolidācijas ķīmijterapiju (skatīt tabulu Nr. 4.), un bcr-abl transkriptu līmenis abās grupās pēc 8 nedēļām bija pilnīgi vienāds. Kā jau bija paredzēts, ņemot vērā pētījuma dizainu, nenovēroja nekādu remisijas ilguma, dzīvildzes bez slimības vai kopējās dzīvildzes atšķirību, kaut gan pacientiem ar pilnīgu molekulāru atbildes reakciju un stabilu minimālu atlieku slimību bija labāks iznākums gan remisijas ilguma (p=0,01), gan dzīvildzes bez slimības ziņā (p=0,02).
211 nesen diagnosticētu Ph+ ALL pacientu grupā novērotie rezultāti četros nekontrolētos klīniskos pētījumos (AAU02, ADE04, AJP01 un AUS01) saskan ar rezultātiem, kas aprakstīti iepriekš. Imatiniba lietošana kombinācijā ar ķīmijterapijas indukciju (skatīt tabulu Nr. 4.) izraisīja pilnīgu hematoloģisku atbildes reakciju 93% (147 no 158 novērtējamiem pacientiem) un nozīmīgu citoģenētisku atbildes reakciju 90% (19 no 21 novērtējama pacienta). Pilnīga molekulāra atbildes reakcija bija 48% (49 no 102 novērtējamiem pacientiem). Dzīvildze bez slimības simptomiem (DFS) un kopējā dzīvildze (OS) nemainīgi pārsniedza 1 gadu un divu iepriekšējo pētījumu (AJP01 un AUS01) rezultātus (DFS p<0,001; OS p<0,0001).
23

Tabula Nr. 4 Ķīmijterapijas režīmi, kas lietoti kombinācijā ar imatinibu

Pētījums ADE10 Pirmsfāze
Remisijas indukcija
Konsolidācijas terapija I, III, V Konsolidācijas terapija II, IV Pētījums AAU02 Indukcijas terapija (de novo Ph+ ALL)
Konsolidācija (de novo Ph+ ALL)
Pētījums ADE04 Pirmsfāze
Indukcijas terapija I
Indukcijas terapija II
Konsolidācijas terapija

DEX 10 mg/m2 1.-5. dienā lietojot iekšķīgi; CP 200 mg/m2 3., 4., 5. dienā lietojot i.v.; MTX 12 mg 1. dienā lietojot intratekāli. DEX 10 mg/m2 6.-7., 13.-16. dienā lietojot iekšķīgi; VCR 1 mg 7. un 14. dienā lietojot i.v.; IDA 8 mg/m2 7., 8., 14. un 15. dienā lietojot i.v. (0,5 h); CP 500 mg/m2 1. dienā lietojot i.v.(1 h); Ara-C 60 mg/m2 22.-25., 29.-32. dienā lietojot i.v. MTX 500 mg/m2 1. un 15. dienā lietojot i.v. (24 h); 6-MP 25 mg/m2 1.-20. dienā lietojot iekšķīgi. Ara-C 75 mg/m2 1.-5. dienā lietojot i.v. (1 h); VM26 60 mg/m2 1.-5. dienā lietojot i.v. (1 h).
Daunorubicīns 30 mg/m2 1.-3., 15.-16. dienā lietojot i.v.; VCR 2 mg kopējā devā 1., 8., 15. un 22. dienā lietojot i.v.; CP 750 mg/m2 1. un 8. dienā lietojot i.v.; Prednizons 60 mg/m2 1.-7., 15.-21. dienā lietojot iekšķīgi; IDA 9 mg/m2 1.-28. dienā lietojot iekšķīgi; MTX 15 mg 1., 8., 15. un 22. dienā lietojot intratekāli; Ara-C 40 mg 1., 8., 15. un 22. dienā lietojot intratekāli; Metilprednizolons 40 mg 1., 8., 15. un 22. dienā lietojot intratekāli. Ara-C 1 000 mg/m2/12 h 1.-4. dienā lietojot i.v.(3 h); Mitoksantrons 10 mg/m2 3.-5. dienā lietojot i.v.; MTX 15 mg 1. dienā lietojot intratekāli; Metilprednizolons 40 mg 1. dienā lietojot intratekāli.
DEX 10 mg/m2 1.-5. dienā lietojot iekšķīgi; CP 200 mg/m2 3.-5. dienā lietojot i.v.; MTX 15 mg 1. dienā lietojot intratekāli. DEX 10 mg/m2 1.-5. dienā lietojot iekšķīgi; VCR 2 mg 6., 13. un 20. dienā lietojot i.v.; Daunorubicīns 45 mg/m2 6.-7., 13.-14. dienā lietojot i.v. CP 1 g/m2 26. un 46. dienā lietojot i.v. (1 h); Ara-C 75 mg/m2 28.-31., 35.-38., 42.-45. dienā lietojot i.v. (1 h); 6-MP 60 mg/m2 26.-46. dienā lietojot iekšķīgi. DEX 10 mg/m2 1.-5. dienā lietojot iekšķīgi; vindesīns 3 mg/m2 1. dienā lietojot i.v.; MTX 1,5 g/m2 1. dienā lietojot i.v. (24 h); etoposīds 250 mg/m2 4.-5. dienā lietojot i.v. (1 h); Ara-C 2 x 2 g/m2 5. dienā lietojot i.v. (3 h, q 12 h).

24

Pētījums AJP01

Indukcijas terapija CP 1,2 g/m2 1. dienā lietojot i.v. (3 h);

Daunorubicīns 60 mg/m2 1.-3. dienā lietojot i.v. (1 h); Vinkristīns 1,3 mg/m2 1., 8., 15. un 21. dienā lietojot i.v.;

Prednizolons 60 mg/m2/dienā lietojot iekšķīgi.

Konsolidācijas terapija

Alternatīvs ķīmijterapijas kurss: ķīmijterapijas kurss ar augstām devām MTX 1 g/m2 1. dienā lietojot i.v. (24 h) un Ara-C 2 g/m2 2-3. dienā lietojot i.v. (q 12 h), atkārtojot 4 reizes

Uzturošā terapija

VCR 1,3 g/m2 1. dienā lietojot i.v.;

Prednizolons 60 mg/m2 1-5. dienā lietojot iekšķīgi.

Pētījums AUS01

Indukcijaskonsolidācijas terapija

Hiper-CVAD režīms: CP 300 mg/m2 1.-3. dienā lietojot i.v. (3 h, q 12 h); Vinkristīns 2 mg 4. un 11. dienā lietojot i.v.; Doksorubicīns 50 mg/m2 4. dienā lietojot i.v. (24 h);

DEX 40 mg/dienā 1.-4. un 11.-14. dienā, nomainot ar MTX 1 g/m2 1. dienā lietojot i.v. (24 h);

Ara-C 1 g/m2 2.-3. dienā lietojot i.v. (2 h, q 12 h) (kopumā 8 kursi)

Uzturošā terapija

VCR 2 mg katru mēnesi lietojot i.v. 13 mēnešus;

Prednizolons 200 mg 5 dienas mēnesī lietojot iekšķīgi 13 mēnešus.

Visi ārstēšanas režīmi ietver steroīdu lietošanu CNS profilaksei.

Ara-C: citozīna arabinozīds; CP: ciklofosfamīds; DEX: deksametazons; MTX: metotreksāts; 6MP: 6-merkaptopurīns; VM26: teniposīds; VCR: vinkristīns; IDA: idarubicīns; i.v.: intravenozi

Pediatriskie pacienti: I2301, atvērta tipa, daudzcentru, sekvenciālu kohortu, nerandomizētā III fāzes pētījumā kopumā tika iekļauti 93 bērni, pusaudži un gados jauni pieaugušie (vecumā no 1 līdz 22 gadiem) ar Ph+ ALL, kuri tika ārstēti ar Glivec (340 mg/m2/dienā) kombinācijā ar intensīvu ķīmijterapiju pēc indukcijas terapijas. Glivec tika periodiski lietots 1.-5. kohortās, no kohortas uz kohortu palielinot terapijas ilgumu un paātrinot terapijas uzsākšanas brīdi; 1. kohortā izmantoja viszemākās intensitātes terapiju un 5. kohortā izmantoja visaugstākās (lielākais terapijas ilgums pēc dienu skaita, pirmo ķīmijterapijas kursu laikā nepārtraukti lietojot Glivec dienas devu) intensitātes terapiju ar Glivec. Ilgstoša Glivec lietošana terapijas kursa sākumā kombinācijā ar ķīmijterapiju 5. kohortas pacientiem (n=50), salīdzinot ar kontroles grupu (n=120), kuri saņēma standarta ķīmijterapiju bez Glivec, uzlaboja 4 gadu dzīvildzi bez slimības gadījumiem (event-free survival EFS) (attiecīgi 69,6% vs. 31,6%). Aprēķinātā 4 gadu kopējā dzīvildze 5. kohortas pacientiem bija 83,6%, salīdzinot ar 44,8% kontroles grupā. 20 no 50 (40%) 5. kohortas pacientu saņēma hemopoēzes cilmes šūnu transplantātu.

25

Tabula Nr. 5 Ķīmijterapijas režīmi, kas lietoti kombinācijā ar imatinibu pētījumā I2301

Konsolidācijas terapija 1 (3 nedēļas)
Konsolidācijas terapija 2 (3 nedēļas)
Atkārtotas indukcijas terapija 1 (3 nedēļas)
Intensifikācijas terapija 1 (9 nedēļas)
Atkārtotas indukcijas terapija 2 (3 nedēļas)
Intensifikācijas terapija 2 (9 nedēļas)

VP-16 (100 mg/m2/dienā, lietojot IV): 1.-5. dienā Ifosfamīds (1,8 g/m2/dienā, lietojot IV): 1.-5. dienā MESNA (360 mg/m2/deva q3h, x 8 devas/dienā, lietojot IV): 1.-5. dienā G-CSF (5 μg/kg, SC): 6.-15. dienā vai līdz ANC >1 500 pēc zemākā rādītāja Metotreksāts (pielāgojot pēc vecuma), lietojot IT: VIENĪGI 1. dienā Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot IT: 8., 15. dienā Metotreksāts (5 g/m2 24 stundu laikā, lietojot IV): 1. dienā Leikovorīns (75 mg/m2 36. stundā, lietojot IV; 15 mg/m2, lietojot IV vai PO q6h x 6 devas) iii: 2. un 3. dienā Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot IT: 1. dienā ARA-C (3 g/m2/deva q 12 h x 4, lietojot IV): 2. un 3. dienā G-CSF (5 μg/kg, lietojot SC): 4. -13. dienā vai līdz ANC >1 500 pēc zemākā rādītāja VCR (1,5 mg/m2/dienā, IV): 1., 8., un 15. dienā DAUN (45 mg/m2/dienā bolus, IV): 1. un 2. dienā CPM (250 mg/m2/dienā q12h x 4 devas, IV): 3. un 4. dienā PEG-ASP (2 500 SV/m2, lietojot IM): 4. dienā G-CSF (5 μg/kg, SC): 5.-14. dienā vai līdz ANC >1 500 pēc zemākā rādītāja Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot IT: 1. un 15. dienā DEX (6 mg/m2/dienā, lietojot PO): 1.-7. dienā un 15.-21. dienā Metotreksāts (5 g/m2 24 stundu laikā, lietojot IV): 1. un 15. dienā Leikovorīns (75 mg/m2 36. stundā, lietojot IV; 15 mg/m2, lietojot IV vai PO q6h x 6 devas) iii: 2., 3., 16., un 17. dienā Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot IT: 1. un 22. dienā VP-16 (100 mg/m2/dienā, lietojot IV): 22.-26. dienā CPM (300 mg/m2/dienā, lietojot IV): 22.-26. dienā MESNA (150 mg/m2/dienā, lietojot IV): 22.-26. dienā G-CSF (5 μg/kg, lietojot SC): 27.-36. dienā vai līdz ANC >1 500 pēc zemākā rādītāja ARA-C (3 g/m2, q12h, lietojot IV): 43., 44. dienā L-ASP (6 000 SV/m2, lietojot IM): 44. dienā VCR (1,5 mg/m2/dienā, lietojot IV): 1., 8. un 15. dienā DAUN (45 mg/m2/dienā bolus, IV): 1. un 2. dienā CPM (250 mg/m2/deva q12h x 4 devas, lietojot IV): 3. un 4 dienā PEG-ASP (2 500 SV/m2, lietojot IM): 4. dienā G-CSF (5 μg/kg, lietojot SC): 5.-14. dienā vai līdz ANC >1 500 pēc zemākā rādītāja Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot IT: 1. un 15. dienā DEX (6 mg/m2/dienā, lietojot PO): 1.-7. dienā un 15.-21. dienā Metotreksāts (5 g/m2 24 stundu laikā, lietojot IV): 1. un 15. dienā Leikovorīns (75 mg/m2 36. stundā, lietojot IV; 15 mg/m2, lietojot IV vai PO q6h x 6 devas) iii: 2., 3., 16., un 17. dienā Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot IT: 1. dienā un 22. dienā VP-16 (100 mg/m2/dienā, lietojot IV): 22.-26. dienā CPM (300 mg/m2/dienā, lietojot IV): 22.-26. dienā MESNA (150 mg/m2/dienā, lietojot IV): 22.-26. dienā G-CSF (5 μg/kg, lietojot SC): 27.-36. dienā vai līdz ANC >1 500 pēc zemākā rādītāja ARA-C (3 g/m2, q12h, lietojot IV): 43., 44. dienā L-ASP (6 000 SV/m2, lietojot IM): 44 dienā

26

Uzturošā terapija

MTX (5 g/m2 24 stundu laikā, lietojot IV): 1. dienā

(8-nedēļu cikli)

Leikovorīns (75 mg/m2 36. stundā, lietojot IV; 15 mg/m2 lietojot IV vai PO

Cikli 1–4

q6h x 6 devas) iii: 2. un 3. dienā

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot IT: 1., 29. dienā

VCR (1.5 mg/m2, lietojot IV): 1., 29. dienā

DEX (6 mg/m2/dienā, lietojot PO): 1.-5.; 29.-33. dienā

6-MP (75 mg/m2/dienā, PO): 8.-28. dienā

Metotreksāts (20 mg/m2/nedēļā, lietojot PO): 8., 15., 22. dienā

VP-16 (100 mg/m2, lietojot IV): 29.-33. dienā

CPM (300 mg/m2, lietojot IV): 29.-33. dienā

MESNA IV 29.-33. dienā

G-CSF (5 μg/kg, lietojot SC): 34.-43. dienā

Uzturošā terapija

Kraniālā apstarošana (vienīgi 5. kohortā)

(8-nedēļu cikli)

12 Gy 8 daļās visiem pacientiem, kuriem diagnozē ir CNS1 un CNS2

Cikls 5

18 Gy 10 daļās visiem pacientiem, kuriem diagnozē ir CNS3

VCR (1,5 mg/m2/dienā, lietojot IV): 1., 29. dienā

DEX (6 mg/m2/dienā, lietojot PO): 1.-5.; 29.-33. dienā

6-MP (75 mg/m2/dienā, lietojot PO): 11.-56. dienā (sākot ar 5. cikla

1. dienu pārtraukt 6-MP lietošanu 6.-10. dienā veicot kraniālo apstarošanu.

Sākt 6-MP lietošanu 1. dienā pēc kraniālās apstarošanas beigām.)

Metotreksāts (20 mg/m2/nedēļā, lietojot PO): 8., 15., 22., 29., 36., 43.,

50. dienā

Uzturošā terapija

VCR (1,5 mg/m2/dienā, lietojot IV): 1., 29. dienā

(8-nedēļu cikli)

DEX (6 mg/m2/dienā, lietojot PO): 1.-5.; 29.-33. dienā

Cikli 6-12

6-MP (75 mg/m2/dienā, lietojot PO): 1.-56. dienā

Metotreksāts (20 mg/m2/nedēļā, lietojot PO): 1., 8., 15., 22., 29., 36., 43.,

50. dienā

G-CSF = granulocītu koloniju stimulējošais faktors, VP-16 = etoposīds, MTX = metotreksāts, IV =

intravenozi, SC = subkutāni, IT = intratekāli, PO = perorāli, IM = intramuskulāri, ARA-C = citozīna

arabinozīds, CPM = ciklofosfamīds, VCR = vinkristīns, DEX = deksametazons, DAUN =

daunorubicīns , 6-MP = 6-merkaptopurīns, E.Coli L-ASP = L-asparagināze, PEG-ASP = PEG

asparagināze, MESNA= 2-merkaptoetānsulfonāta nātrija sāls, iii= vai kamēr MTX līmenis ir

<0,1 µM, q6h = ik pēc 6 stundām, Gy= grejs

Pētījums AIT07 bija daudzcentru, atvērta tipa, randomizēts II/III fāzes pētījums, kurā tika iekļauti 128 pacienti (vecumā no 1 līdz 18 gadiem), un kuri tika ārstēti ar imatinibu kombinācijā ar ķīmijterapiju. Drošuma dati no šī klīniskā pētījuma atbilst imatiniba drošuma profilam Ph+ ALL pacientiem.

Recidivējošs/refraktārs Ph+ ALL: kad imatinibs tika lietots kā vienīgais līdzeklis pacientiem ar recidivējošu/refraktāru Ph+ ALL, 53 no 411 pacientiem, kuriem varēja novērtēt atbildes reakciju, hematoloģisku atbildes reakciju konstatēja 30% (9% pilnīgu), nozīmīgu citoģenētisku atbildes reakciju 23%. (Jāpiezīmē, ka no 411 pacientiem 353 tika ārstēti paplašinātas pieejas programmas ietvaros bez apkopotiem primārās atbildes reakcijas datiem.) Vidējais laiks līdz progresēšanai kopējā 411 pacientu grupā ar recidivējošu/refraktāru Ph+ ALL svārstījās no 2,6 līdz 3,1 mēnešiem, un vidējā kopējā dzīvildze 401 novērtējamiem pacientiem svārstījās no 4,9 līdz 9 mēnešiem. Atkārtotā analīzē iekļaujot pacientu grupu no 55 gadu vecuma iegūtie rezultāti bija līdzīgi.

MDS/MPD klīniskie pētījumi Pieredze Glivec lietošanai šajā indikācijā ir ļoti ierobežota un ir balstīta uz noteikto hematoloģisko un citoģenētisko atbildes reakciju rādītājiem. Nav klīnisko pētījumu, kas apstiprinātu klīnisku ieguvumu dzīvildzes pagarināšanā. Tika veikts viens atklāts, daudzcentru, II fāzes klīniskais pētījums (pētījums B2225), kurā Glivec tika pārbaudīts dažādu pacientu grupās, kuri cieta no dzīvību apdraudošām slimībām, saistītām ar Abl, Kit vai PDGFR proteīnu tirozīnkināzēm. Šajā pētījumā piedalījās 7 pacienti ar MDS/MPD, kuri tika ārstēti ar Glivec devu 400 mg dienā. Trīs pacienti sasniedza pilnīgu hematoloģisko atbildes reakciju (CHR) un viens pacients sasniedza daļēju hematoloģisko atbildes

27

reakciju (PHR). Tajā pat laikā veicot oriģinālo datu analīzi, trim no četriem pacientiem, kuriem konstatēta PDGFR gēnu pārkārtošanās, novēroja hematoloģisko atbildes reakciju (2 CHR un 1 PHR). Šo pacientu vecums svārstījās no 20 līdz 72 gadiem.
Pacientiem, kuriem ir mieloproliferatīvi jaunveidojumi ar PDGFR- β pārkārtošanos un kurus ārstēja ar Glivec, izveidoja novērojumu datu reģistru (pētījums L2401), lai apkopotu ilgtermiņa drošuma un efektivitātes datus. 23 pacienti, kuri iekļauti šajā reģistrā, saņēma mediāno Glivec dienas devu 264 mg (diapazons: 100 līdz 400 mg) ar mediāno ilgumu 7,2 gadi (diapazons: 0,1 līdz 12,7 gadi). Šī reģistra novērojošā rakstura dēļ hematoloģiskie, citoģenētiskie un molekulārie izvērtējuma dati no 23 iekļautajiem pacientiem bija pieejami attiecīgi 22, 9 un 17 . Konservatīvi pieņemot, ka pacienti, kuriem trūka datu, bija bez atbildes reakcijas, CHR novēroja attiecīgi 20/23 (87%) pacientiem, CcyR 9/23 (39,1%) pacientiem un MR 11/23 (47,8%) pacientiem. Kad atbildes reakciju biežumu aprēķināja pacientiem, kuriem ir vismaz viens derīgs izvērtējums, CHR, CCyR un MR atbildes reakcijas biežums bija attiecīgi 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) un 11/17 (64,7%).
Vēl par 24 pacientiem ar MDS/MPD tika ziņots 13 publicētos gadījumu ziņojumos. 21 pacients saņēma Glivec 400 mg dienas devā, bet trīs pacienti saņēma mazākas devas. Vienpadsmit pacientiem tika konstatēta PDGFR gēnu pārkārtošanās, no kuriem 9 pacienti sasniedza CHR un 1 pacients sasniedza PHR. Šo pacientu vecums svārstījās no 2 līdz 79 gadiem. Nesenā publikācija sniedza papildus informāciju par 6 no šiem 11 pacientiem, ka visiem viņiem novēroja citoģenētisku remisiju (32-38 mēnešu periodā). Vēl šajā publikācijā sniegta informācija par ilgtermiņa datiem 12 MDS/MPD slimniekiem ar PDGFR gēnu pārkārtošanos (5 pacienti no pētījuma B2225). Šie pacienti saņēma Glivec vidēji 47 mēnešus (laika posmā no 24 dienām līdz 60 mēnešiem).6 no šiem pacientiem lietošanas ilgums tagad jau pārsniedz 4 gadus. Vienpadsmit pacientiem novēroja strauju CHR; desmit pacientiem novēroja pilnīgu citoģenētisko anomāliju izzušanu un saplūšanas transkripta samazinājumu vai izzušanu pēc RT-PCR mērījumu rezultātiem. Hematoloģiskās atbildes reakcijas turpinājās vidēji 49 mēnešus (19-60 intervālā) un citoģenētiskās atbildes reakcijas – attiecīgi 47 mēnešus (16-59 intervālā). Kopējā dzīvildze pēc diagnozes uzstādīšanas ir 65 mēneši (25-234 intervālā). Glivec lietošana pacientiem bez ģenētiskas translokācijas kopumā nesniedza nekādu uzlabojumu.
Kontrolēti klīniskie pētījumi pediatrijas pacientiem ar MDS/MPD nav veikti. 4 publikācijās ziņots par pieciem (5) pacientiem ar MDS/MPD, kas saistīta ar PDGFR gēnu pārkārtošanos. Šo pacientu vecums bija robežās no 3 mēnešiem līdz 4 gadiem, un izmantotā imatiniba deva bija 50 mg dienā vai robežās no 92,5 līdz 340 mg/m2 dienā. Visi pacienti sasniedza hematoloģisku, citoģenētisku un/vai klīnisku atbildes reakciju.
HES/CEL klīniskie pētījumi Tika veikts viens atklāts, daudzcentru, II fāzes klīniskais pētījums (pētījums B2225) Glivec novērtēšanai dažādām pacientu grupām, kurās iekļauti pacienti, kas slimo ar dzīvībai bīstamām slimībām, kas saistītas ar Abl, Kit vai PDGFR proteīnu tirozīnkināzēm. Šajā pētījumā 14 pacienti ar HES/CEL tika ārstēti ar 100-1 000 mg Glivec dienā. Vēl par 162 pacientiem ar HES/CEL ziņots 35 publicētos gadījuma ziņojumos un ziņojumu sērijās. Šie pacienti saņēma Glivec pa 75-800 mg dienā. Citoģenētiskas patoloģijas novērtēja 117 pacientiem no kopējās 176 pacientu grupas. 61 no šiem 117 pacientiem konstatēja FIP1L1-PDGFR saplūšanas kināzi. Bez tam 3 citās publikācijās tika minēti četri HES pacienti ar pozitīvu FIP1L1-PDGFRα. Visi 65 pacienti ar pozitīvu FIP1L1-PDGFRα saplūšanas kināzi CHR, kas saglabājās vairākus mēnešus (laika posmā to 1+ līdz 44+ mēnešiem vadoties pēc ziņojumu saņemšanas brīža). Kā minēts nesen veiktajās publikācijās 21 no šiem 65 pacientiem sasniedza arī pilnīgu molekulāro remisiju ar vidējo ilgumu 28 mēneši (13-67 mēnešu laika posmā). Šo pacientu vecums svārstījās no 25 līdz 72 gadiem. Turklāt gadījumu aprakstos pētnieki ziņoja par simptomu un citu orgānu patoloģiju uzlabošanos. Uzlabošanās tika novērota sirds, nervu, ādas/zemādas audu, elpošanas/krūšu kurvja/videnes, muskuļu un skeleta/saistaudu/asinsvadu un gastrointestinālo orgānu sistēmās.
Kontrolēti klīniskie pētījumi pediatrijas pacientiem ar HES/CEL nav veikti. 3 publikācijās ziņots par trim (3) pacientiem ar HES un CEL, kas saistīta ar PDGFR gēnu pārkārtošanos. Šo pacientu vecums
28

bija robežās no 2 līdz 16 gadiem, un izmantotā imatiniba deva bija 300 mg/m2 dienā vai robežās no 200 līdz 400 mg dienā. Visi pacienti sasniedza pilnīgu hematoloģisku, pilnīgu citoģenētisku un/vai pilnīgu molekulāru atbildes reakciju.

Nerezecējama un/vai metastazējoša GIST klīniskie pētījumi Ar pacientiem ar nerezecējamu vai metastazējušu ļaundabīgu kuņģa – zarnu trakta stromas audzēju GIST) ir veikts viens starptautisks II fāzes atklāts randomizēts, nekontrolēts pētījums. Šajā pētījumā tika iekļauti 147 pacienti, kas randomizēti līdz pat 36 mēnešus ilgi saņēma 400 vai 600 mg preparāta (perorāli, reizi dienā). Šo pacientu vecums bija robežās no 18 līdz 83 gadiem un patoloģija tika diagnosticēta kā Kit pozitīva GIST, kas nav rezecējama un/vai ir metastazējusi. Imunohistoķīmiskās analīzes tika veiktas pēc parastās metodes, izmantojot Kit antivielas (A-4502, trušu poliklonālais antiserums, 1:100, DAKO korporācija, Carpinteria, Kalifornija), atbilstoši analīzēm ar avidīna – biotīna – peroksidāzes kompleksa metodi, pēc antigēna atgūšanas.

Primāros efektivitātes pierādījumus pamato objektīvā atbildes reakcijas pakāpe. Bija nepieciešams, lai vismaz vienā patoloģijas vietā audzējs būtu izmērāms. Atbildes reakciju vērtē pēc Dienvidrietumu Onkoloģijas (pētniecības) Grupas (Southwestern Oncology Group - SWOG) kritērijiem. Iegūtie rezultāti ir apkopoti tabulā Nr. 6.

Tabulā Nr. 6 Labākā audzēja atbildes reakcija GIST pētījumā Nr. STIB2222

Labākā atbildes reakcija Pilnīga atbildes reakcija Daļēja atbildes reakcija Slimības (stāvokļa) stabilizācija Slimības (stāvokļa) progresija Nav vērtējams Nav zināms

Visi devu lielumi (n = 147) 400 mg (n = 73) 600 mg (n = 74) n (%) 1 (0,7) 98 (66,7) 23 (15,6) 18 (12,2) 5 (3,4) 2 (1,4)

Abās devu grupās reakcijas pakāpes atšķirības nav novērotas. Nozīmīgs skaits pacientu, kam bija stabila slimība starpanalīzes laikā, sasniedza daļēju atbildreakciju, veicot ilgāku ārstēšanu (vidējais novērošanas ilgums 31 mēnesis). Vidējais laiks līdz atbildes reakcijai bija 13 nedēļas (95% TI 12–23). Vidējais laiks līdz terapijas neefektivitātei pacientiem ar atbildes reakciju bija 122 nedēļas (95% TI 106–147), bet kopējā pētījuma populācijā tas bija 84 nedēļas (95% TI 71–109). Vidējā kopējā dzīvildze netika sasniegta. Kaplāna-Meijera aprēķinātā dzīvildze pēc 36 mēnešus ilgas novērošanas ir 68%.

Divos klīniskajos pētījumos (B2222 pētījumā un S0033 starpgrupu pētījumā) Glivec dienas deva tika palielināta līdz 800 mg pacientiem, kam bija vērojama progresēšana, lietojot mazākas (400 mg vai 600 mg) dienas devas. Dienas deva līdz 800 mg tika palielināta kopumā 103 pacientiem; 6 pacienti sasniedza daļēju atbildes reakciju un 21 – slimības stabilizāciju pēc devas palielināšanas ar kopējo klīnisko ieguvumu 26%. Pieejamie drošuma dati liecina, ka devas palielināšana līdz 800 mg dienā pacientiem, kam slimība progresē, lietojot mazākas (400 mg vai 600 mg) dienas devas, neietekmē Glivec drošuma īpašības.

Adjuvanta GIST klīniskie pētījumi Glivec adjuvanta lietošana pētīta daudzcentru, dubultmaskētā, ilgstošā, placebo kontrolētā III fāzes pētījumā (Z9001), kurā piedalījās 773 pacienti. Šo pacientu vecums svārstījās no 18 līdz 91 gadiem. Pētījumā iekļāva pacientus ar primāra GIST histoloģisko diagnozi pēc Kit proteīna imunoķīmijas datiem un audzēja maksimālo lielumu ≥3 cm, un pilnīgu primārā GIST rezekciju 14-70 dienu laikā pirms reģistrācijas pētījumam. Pēc primārā GIST rezekcijas, pacienti tika randomizēti vienā no divām pētījuma grupām: Glivec 400 mg/dienā grupā vai atbilstošā placebo grupā ar dalības ilgumu viens gads.
29

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez recidīva (recurrence-free survival -RFS), kas definēts kā laika posms no pacienta randomizācijas brīža pētījumā līdz recidīva diagnosticēšanas vai nāves brīdim.

Glivec ievērojami pagarināja RFS, kā rezultātā 75% pacientu Glivec grupā dzīvildze bez recidīva bija 38 mēneši, salīdzinot ar 20 mēnešiem placebo grupā (95% TI, attiecīgi [30 - nav nosakāms] un [14 nav nosakāms]); (riska attiecība = 0,398 [0,259-0,610], p<0,0001). Kopumā viena gada laikā Glivec grupā novēroja labākus RFS rezultātus (97,7%), salīdzinot ar placebo grupu (82,3%) (p<0,0001). Tādēļ recidīvu gadījumu risks tika samazināts aptuveni par 89% salīdzinot ar placebo grupu (riska attiecība = 0,113 [0,049-0,264]).
Recidīva risku pacientiem pēc primārā GIST audzēja rezekcijas attiecīgi izvērtēja pamatojoties uz sekojošiem prognostiskiem faktoriem: audzēja izmēriem, mitotisko indeksu, audzēja lokalizāciju. Mitotiskā indeksa dati bija pieejami par 556 no 713 ITT (intention-to-treat – ar nolūku ārstēt) grupas pacientiem. Apakšgrupu analīžu, kas veiktas saskaņā ar Amerikas Savienoto Valstu Nacionālo veselības institūtu (United States National Institutes of Health - NIH) un Bruņoto spēku patoloģiskās izpētes institūta (Armed Forces Institute of Pathology - AFIP) riska klasifikācijas kritērijiem, rezultāti apkopoti tabulā Nr. 7. Zema un ļoti zema riska grupās ieguvums netika konstatēts. Netika konstatēta kopējās dzīvildzes uzlabošanās.

Tabula Nr. 7

Kopsavilkums par pētījuma Z9001 RFS analīžu rezultātiem pēc NIH un AFIP riska klasifikācijas kritērijiem

Riska Riska kritērijs līmenis

Pacient u
īpatsva rs %

Gadījumu skaits / Pacientu skaits
Glivec vs placebo

Zems

29,5 0/86 vs. 2/90

NIH

Vidējs

25,7 4/75 vs. 6/78

Augsts

44,8 21/140 vs. 51/127

Ļoti zems

20,7 0/52 vs. 2/63

AFIP

Zems Vidējs

25,0 2/70 vs. 0/69 24,6 2/70 vs. 11/67

Augsts

29,7 16/84 vs. 39/81

* Pilns novērošanas periods; N.E. – Nav nosakāms

Kopējā riska attiecība (95%TI)*
N.E. 0,59 (0,17; 2,10) 0,29 (0,18; 0,49) N.E. N.E. 0,16 (0,03; 0,70) 0,27 (0,15; 0,48)

RFS indeksi (%)

12. mēnesis 24. mēnesis

Glivec vs placebo

Glivec vs placebo

100 vs. 98,7 100 vs. 95,5

100 vs. 94,8 97,8 vs. 89,5

94,8 vs. 64,0 80,7 vs. 46,6

100 vs. 98,1 100 vs. 93,0

100 vs. 100 97,8 vs. 100

97,9 vs. 90,8 97,9 vs. 73,3

98,7 vs. 56,1 79,9 vs. 41,5

Otrajā daudzcentru, atklātā III fāzes pētījumā (SSG XVIII/AIO) salīdzināja 12 mēnešu ārstēšanu ar Glivec 400 mg/dienā ar 36 mēnešu ārstēšanu pacientiem pēc ķirurģiskas GIST rezekcijas un vienu no šādiem faktoriem: audzēja diametrs >5 cm un mitožu skaits >5/50 maksimālā palielinājuma redzes laukos (HPF); vai audzēja diametrs >10 cm un un jebkurš mitožu skaits, vai jebkura izmēra audzējs un mitožu skaits10/ 50 HPF, vai audzēju iekļūšana peritoneālā dobumā. Kopumā pētījumā tika iesaistīti un randomizēti 397 pacienti (199 pacienti 12 mēnešu ārstēšanas grupā un 198 pacienti 36 mēnešu ārstēšanas grupā), kuru vidējais vecums bija 61 gads (robežās no 22 līdz 84 gadiem). Vidējais novērošanas ilgums bija 54 mēneši (no randomizācijas datuma līdz datu analīzes brīdim), un kopumā 83 mēneši - no pirmā pacienta randomizācijas līdz analīzes brīdim.

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez recidīva (recurrence-free survival -RFS), kas definēts kā laika posms no pacienta randomizācijas brīža pētījumā līdz recidīva diagnosticēšanas vai nāves (neatkarīgi no iemesla) brīdim.

30

Trīsdesmit sešu (36) mēnešu ārstēšana ar Glivec ievērojami pagarināja dzīvildzi bez recidīva (RFS), salīdzinot ar 12 mēnešu ārstēšanu ar Glivec (kopējā riska attiecība (RA) = 0,46 [0,32, 0,65], p<0,0001) (tabula Nr. 8, 1. attēls).

Turklāt trīsdesmit sešu (36) mēnešu ārstēšana ar Glivec ievērojami pagarināja kopējo dzīvildzi (OS), salīdzinot ar 12 mēnešu ārstēšanu ar Glivec (RA = 0,45 [0,22, 0,89], p=0,0187) (tabula Nr. 8, 2. attēls).

Ilgāka (>36 mēnešu) ārstēšana var aizkavēt turpmāku recidīvu rašanos; tomēr šīs atrades ietekme uz kopējo dzīvildzi joprojām nav zināma.

Kopējais nāves gadījumu skaits 12 mēnešu un 36 mēnešu ārstēšanas grupās bija attiecīgi 25 un 12.

ITT analīzē, t.i., iekļaujot visu pētījuma populāciju, 36 mēnešu ārstēšana ar imatinibu bija pārāka par 12 mēnešu ārstēšanu ar imatinibu. Plānotajā apakšgrupu analīzē pēc mutāciju tipa, 36 mēnešu ārstēšanas grupā pacientiem ar exon 11 mutāciju riska attiecība bija 0,35 [95% TI: 0,22, 0,56]. Nelielā novēroto gadījumu skaita dēļ apakšgrupās nevar izdarīt secinājumus par citām retāk sastopamām mutācijām.

Tabula Nr. 8 12 mēnešu un 36 mēnešu ilga ārstēšana ar Glivec (pētījums SSGXVIII/AIO)

RFS 12 mēneši 24 mēneši 36 mēneši 48 mēneši 60 mēneši
Dzīvildze 36 mēneši 48 mēneši 60 mēneši

12 mēnešu ārstēšanas grupa %(TI) 93,7 (89,2-96,4) 75,4 (68,6-81,0) 60,1 (52,5-66,9) 52,3 (44,0-59,8) 47,9 (39,0-56,3)
94,0 (89,5-96,7) 87,9 (81,1-92,3) 81,7 (73,0-87,8)

36 mēnešu ārstēšanas grupa %(TI) 95,9 (91,9-97,9) 90,7 (85,6-94,0) 86,6 (80,8-90,8) 78,3 (70,8-84,1) 65,6 (56,1-73,4)
96,3 (92,4-98,2) 95,6 (91,2-97,8) 92,0 (85,3-95,7)

31

1. attēls. Kaplan-Meier novērtējums mērķa kritērijam - dzīvildzei bez recidīva (ITT grupa)

Dzīvildzes bez recidīva varbūtība

P < 0,0001 Riska attiecība 0,46 (95% Tl, 0,32-0,65)
N —— (1) Imatinibs 12 mēneši: 199 ----- (2) Imatinibs 36 mēneši: 198 │││ Izslēgtie novērojumi

Gadījumi Izslēgtie

84

115

50

148

Dzīvildze (mēneši)
Riska grupa: gadījumi (1) 199:0 182:8 177:12 163:25 137:46 105:65 88:72 61:77 49:81 36:83 27:84 14:84 10:84 2:84 0:84 (2) 198:0 189:5 184:8 181:11 173:18 152:22 133:25 102:29 82:35 54:46 39:47 21:49 8:50 0:50
2. attēls Kaplan-Meier kopējās dzīvildzes novērtējums (ITT grupa)

Kopējās dzīvildzes varbūtība

P = 0,019 Riska attiecība 0,45 (95% Tl, 0,22-0,89)
N —— (1) Imatinibs 12 mēneši: 199 ----- (2) Imatinibs 36 mēneši: 198 │││ Izslēgtie novērojumi

Gadījumi Izslēgtie

25

174

12

186

Dzīvildze (mēneši)

Riska grupa: gadījumi (1) 199:0 190:2 188:2 (2) 198:0 196:0 192:0

183:6 187:4

176:8 184:5

156:10 164:7

140:11 152:7

105:14 119:8

87:18 64:22 46:23 27:25 20:25 100:8 76:10 56:11 31:11 13:12

2:25 0:25 0:12

Kontrolēti klīniskie pētījumi pediatrijas pacientiem ar c-Kit pozitīvu GIST nav veikti. 7 publikācijās ziņots par septiņpadsmit (17) pacientiem ar GIST (ar vai bez Kit un PDGFR mutācijām). Šo pacientu vecums bija robežās no 8 līdz 18 gadiem, un adjuvantās terapijas un metastātiskas slimības terapijā izmantoto imatiniba devu robežas bija no 300 līdz 800 mg dienā. Lielākajai daļai pediatrisko pacientu, kuriem ārstēja GIST, trūka c-kit vai PDGFR mutāciju apstiprinošu datu, kas savukārt varēja izraisīt atšķirības klīniskajos rezultātos.

32

DFSP klīniskie pētījumi Tika veikts viens atklāts, daudzcentru, II fāzes klīniskais pētījums (pētījums B2225), kurā piedalījās 12 pacienti ar DFSP un kuri tika ārstēti ar Glivec devu 800 mg dienā. DFSP pacientu vecums svārstījās no 23 līdz 75 gadiem; DFSP bija metastazējošs, lokāli recidivējošs pēc sākotnējās rezektīvās ķirurģiskās ārstēšanas un iekļaušanas brīdī pētījumā netika uzskatīts par piemērotu turpmākai rezektīvai ķirurģiskai ārstēšanai. Primārie efektivitātes pierādījumi pacientiem pamatojās uz objektīviem atbildes reakcijas raksturlielumiem. No klīniskajā pētījumā iekļautajiem 12 pacientiem, 9 pacienti sasniedza atbildes reakciju, 1 pacients pilnīgu atbildes reakciju un 8 pacienti daļēju atbildes reakciju. Trīs pacientiem no tiem, kuri sasniedza daļēju atbildes reakciju, sekojoši tika veikta ķirurģiska slimības izārstēšana. Vidējais ārstēšanas laiks pētījumā B2225 bija 6,2 mēneši, maksimālais ilgums bija 24,3 mēneši. Vēl par 6 DFSP pacientiem, vecumā no 18 mēnešiem līdz 49 gadiem, kas ārstēti ar Glivec, ziņots 5 publicētos gadījumu aprakstos. Pieaugušie pacienti, par kuriem ziņots publicētajā literatūrā, tika ārstēti ar vai nu 400 mg (4 gadījumi) vai 800 mg (1 gadījums) Glivec devu dienā. Pieci (5) pacienti sasniedza atbildes reakciju, 3 pacienti pilnīgu atbildes reakciju un 2 pacienti daļēju atbildes reakciju. Vidējais ārstēšanas laiks publicētajā literatūrā svārstās no 4 nedēļām līdz pat vairāk nekā 20 mēnešiem. Gandrīz visiem Glivec lietotājiem, kuriem novēroja atbildes reakciju, tika novērota translokācija t(17:22)[(q22:q13)] vai tā gēna produkts.
Kontrolēti klīniskie pētījumi pediatrijas pacientiem ar DFSP nav veikti. 3 publikācijās ziņots par pieciem (5) pacientiem ar DFSP un PDGFR gēnu pārkārtošanos. Šo pacientu vecums bija robežās no jaundzimušā līdz 14 gadiem, un izmantotā imatiniba deva bija 50 mg dienā vai robežās no 400 līdz 520 mg/m2 dienā. Visi pacienti sasniedza daļēju un/vai pilnīgu atbildes reakciju.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Glivec farmakokinētika Glivec farmakokinētika ir vērtēta devu robežās no 25 mg līdz 100 mg. Preparāta farmakokinētiskais profils plazmā ir analizēts pirmajā dienā un vai nu 7, vai 28 dienā, kad preparāta koncentrācija plazmā ir sasniegusi stabilu lielumu.
Uzsūkšanās Vidējā absolūtā biopieejamība no zāļu formas kapsulās ir 98%. Imatiniba plazmas AUC izmaiņu koeficients starp dažādiem pacientiem ir robežās no 40–60% pēc devas perorālas ievadīšanas. To lietojot kopā ar maltīti, kas satur daudz tauku, imatiniba absorbcijas ātrums samazinājās nedaudz (Cmax samazinājās par 11% un tmax pagarinājās par 1,5 st.), ar nelielu AUC samazināšanos (7,4%), salīdzinot ar preparāta lietošanu tukšā dūšā. Iepriekšējas gastrointestinālas operācijas ietekme uz preparāta absorbciju nav pētīta.
Izkliede Pamatojoties uz eksperimentiem in vitro, klīniski nozīmīgas imatiniba koncentrācijas, kas saistās ar plazmas proteīniem, galvenokārt ar albumīniem un alfa-skābajiem glikoproteīniem, bija aptuveni 95%, nelielā mērā novērota saistība ar lipoproteīniem.
Biotransformācija Galvenais cilvēka organismā cirkulējošais vielmaiņas produkts ir N-demetilēts piperazīna atvasinājums, kura aktivitāte in vitro ir līdzīga cilmjvielas aktivitātei. Šī vielmaiņas produkta AUC plazmā ir tikai 16% no imatiniba AUC lieluma. N-demetilētā metabolīta saistīšanās ar plazmas olbaltumiem ir līdzīga kā pamatsavienojumam.
Imatiniba un tā N-demetilētais vielmaiņas produkts kopā nodrošina aptuveni 65% cirkulējošo radioaktīvo savienojumu (AUC(0–48st)). Atlikušo cirkulējošo radioaktīvo savienojumu daudzumu nodrošina daudzi mazākā daudzumā konstatējami metabolīti.
In vitro pētījumu rezultāti pierāda, ka CYP3A4 ir galvenais P450 ferments, kas cilvēka organismā katalizē imatiniba biotransformāciju. No daudzām zālēm (acetaminofēns, aciklovīrs, allopurinols, amfotericīns, citarabīns, eritromicīns, flukonazols, hidroksiurīnviela, norfloksacīns, penicilīns V), kas
33

varētu tikt lietotas vienlaicīgi (ar imatinibu), tikai eritromicīns (IC50 50 M) un flukonazols (IC50 118 M) uzrāda spēju inhibēt imatiniba vielmaiņas procesus tā, ka tam ir klīniska nozīme.
Ir pierādīts, ka in vitro imatinibs ir konkurējošs CYP2C9, CYP2D6 un CYP3A4/5 substrātu – marķieru inhibitors. Cilvēka aknu mikrosomās attiecīgās Ki vērtības ir attiecīgi 27, 7,5 un 7,9 mol/l. Maksimālā imatiniba koncentrācija pacientu plazmā ir 2 ml/l līdz 4 ml/l, tātad ir iespējama vienlaicīgi lietotu zāļu vielmaiņas procesu, kuru mediatori ir CYP2D6 un CYP3A4/5, inhibīcija. Imatinibs nekavē 5-fluoruracila biotransformāciju, bet, konkurējošas CYP2C8 inhibīcijas rezultātā (Ki = 34,7 M), inhibē paklitaksela vielmaiņas procesus. Šī Ki vērtība ir daudz augstāka kā gaidāmā imatiniba koncentrācija pacientu plazmā, tātad, vienlaicīgi lietojot 5-fluoruracilu vai paklitakselu, mijiedarbība nav gaidāma.
Eliminācija Ievērojot atgūto vielu daudzumu pēc perorālas ar 14C iezīmēta imatiniba devas, aptuveni 81% devas 7 dienu laikā ir atgūts no fēcēm (68% devas) un urīna (13% devas). Neizmainīts imatinibs tiek izdalīts daudzumā, kas atbilst 25% devas (5% urīnā, 20% – fēcēs). Devas atlikums izdalās metabolītu veidā.
Farmakokinētika plazmā Veseliem brīvprātīgajiem pēc iekšķīgi lietotas devas, t1/2 ir aptuveni 18 stundas. Tas liecina, ka, preparātu ir iespējams lietot reizi dienā. Lietojot perorāli un palielinot devu robežās no 25 mg līdz 1 000 mg, vidējā AUC pieaugums ir lineārs un proporcionāls devas lielumam. Devas atkārtojot, imatiniba (farmako)kinētika nemainās. Ja preparātu lieto reizi dienā, līdzsvara koncentrācijas apstākļos preparāts kumulē 1,5 līdz 2,5 reizes.
Farmakokinētika GIST slimniekiem GIST slimniekiem preparāta iedarbība līdzsvara koncentrācijas apstākļos, lietojot vienādu preparāta devu (400 mg dienā), ir 1,5 reizes spēcīgāka kā tā, ko novēro CML slimniekiem. Ievērojot iepriekšēju pacientu grupu farmakokinētikas analīzi GIST slimniekiem, ir trīs mainīgu faktoru lielumi (albumīnu, WBC un bilirubīna koncentrācija), kam ir konstatēta statistiski nozīmīga saistība ar imatiniba farmakokinētiku. Samazināts albumīnu vai palielināts WBC daudzums samazina (imatiniba) (CL/f). Tomēr šīs sakarības nav pietiekami izteiktas, lai būtu iespējams sniegt ieteikumus, kā būtu jākoriģē preparāta devas lielums. Šajā pacientu grupā metastāzes aknās potenciāli var izraisīt aknu mazspēju, kā rezultātā tiek vājināti vielas vielmaiņas procesi.
Farmakokinētika atšķirīgās pacientu grupās Ievērojot datus, kas iegūti, analizējot preparāta farmakokinētiku atšķirīgās AML slimnieku grupās, ir ievērota neliela pacienta vecuma ietekme uz vielas izkliedes tilpumu (pacientiem, kuru vecums pārsniedz 65 gadus, tas pieaug par 12%). Nešķiet, ka šādām izmaiņām būtu klīniska nozīme. Pacienta ķermeņa masas ietekme uz imatiniba klīrensu var izpausties tādējādi, ka pacientam, kura ķermeņa masa ir 50 kg, vidējais gaidāmais vielas klīrenss ir 8,5 l/st, kamēr pacientam, kura ķermeņa masa ir 100 kg, klīrenss var pieaugt līdz 11,8 l/st. Uzskata, ka šīs (klīrensa) izmaiņas nav pietiekami lielas, lai devas korekciju būtu iespējams pamatot ar pacienta ķermeņa masu. Pacienta dzimums imatiniba (farmako)kinētiku neietekmē.
Farmakokinētika bērniem Gan I fāzes, gan II fāzes pētījumu laikā perorāla imatiniba deva pediatriskiem pacientiem uzsūcās ātri. Bērniem lietotās 260 mg/m2 un 340 mg/m2 dienas devas nodrošināja preparāta iedarbību, kas atbilst 400 mg un 600 mg lielām imatiniba devām, ko izmanto pieaugušu pacientu ārstēšanai. Salīdzinot AUC(0–24) astotajā un pirmajā dienā gadījumā, kad izmantotas 340 mg/m2 lielas dienas devas, pēc atkārtotām devām, kas lietotas reizi dienā, ir konstatēta 1,7 – kārtēja devas kumulācija.
Pamatojoties uz apvienoto farmakokinētisko datu analīzi pediatrijas pacientiem ar hematoloģiskiem traucējumiem (CML, Ph+ALL, vai citiem hematoloģiskiem traucējumiem, ko ārstē ar imatinibu), imatiniba klīrenss palielinās palielinoties ķermeņa virsmas laukumam (body surface area - BSA). Veicot korekciju pēc BSA, citiem demogrāfiskajiem rādītājiem, tādiem kā vecums, ķermeņa masa un
34

ķermeņa masas indekss, nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz imatiniba iedarbību. Analīze apstiprināja, ka imatiniba iedarbība pediatrijas pacientiem, kuri saņēma 260 mg/m2 reizi dienā (nepārsniedzot kopējo devu 400 mg reizi dienā) vai 340 mg/m2 reizi dienā (nepārsniedzot kopējo devu 600 mg reizi dienā) bija līdzīga iedarbībai, ko novēroja pieaugušiem pacientiem, kuri saņēma imatinibu 400 mg vai 600 mg reizi dienā.
Orgānu darbības traucējumi Imatinibs un tā metabolīti caur nierēm ievērojamā daudzumā neizdalās. Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem koncentrācija plazmā ir lielāka nekā pacientiem ar normālu nieru darbību. Šī palielināšanās ir aptuveni 1,5-2 reizes, kas atbilst par 1,5 reizēm palielinātam plazmas AGP, pie kā imatinibs cieši saistās. Iespējams, ka imatiniba nesaistītās formas klīrenss ir līdzīgs pacientiem ar nieru darbības traucējumiem un pacientiem ar normālu nieru darbību, jo izdalīšanās caur nierēm ir tikai neliels imatiniba eliminācijas ceļš (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Lai gan farmakokinētiskās analīzes rezultāti liecināja, ka pastāv nozīmīgas atšķirības cilvēku vidū, imatiniba vidējā iedarbība pacientiem ar dažādas pakāpes aknu darbības traucējumiem nepalielinājās, salīdzinot ar pacientiem, kam ir normāla nieru darbība (skatīt 4.2., 4.4. un 4.8. apakšpunktu).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Imatiniba (lietošanas) preklīniskais drošuma profils ir vērtēts, izmantojot žurkas, suņus, pērtiķus un trušus.
Preklīniskajos pētījumos no žurkām, suņiem un pērtiķiem iegūtie dati par atkārtotu devu toksicitāti liecina par nelielām vai vidēja smaguma hematoloģisko parametru izmaiņām. Žurkām un suņiem novēro arī kaulu smadzeņu izmaiņas.
Žurkām un suņiem mērķa orgāns bija aknas. Abām dzīvnieku sugām novēroja nelielu vai vidēja smaguma transamināžu daudzuma pieaugumu un nelielu holesterīna, triglicerīdu, kopējā olbaltumvielu un albumīnu koncentrācijas samazinājumu. Žurku aknās histopatoloģiska rakstura izmaiņas nav konstatētas. Suņiem, kas preparātu saņēma 2 nedēļas, novēroja spēcīgu toksisku ietekmi uz aknām, kas izpaudās kā aknu fermentu daudzuma pieaugums, aknu šūnu un žults ceļu nekroze, kā arī žults ceļu hiperplāzija.
Pērtiķiem, kas preparātu saņēma 2 nedēļas, novēroja toksisku ietekmi uz nierēm, kas izpaudās kā fokālā mineralizācija, kā arī nieru tubulu paplašināšanās un tubulāra nefroze. Dažiem no šiem dzīvniekiem novēroja asins atlieku slāpekļa BUN un kreatinīna koncentrācijas pieaugumu. Žurkām 13 nedēļas ilga pētījuma laikā, lietojot 6 mg/kg lielas preparāta devas, novēroja nieru papillas un urīnpūšļa epitēlija pārejoša hiperplāzija bez pārmaiņām serumā vai urīna parametros. Ilgstošas imatiniba terapijas rezultātā tika novērots palielināts oportūnistisko infekciju biežums.
39 nedēļas ilga pētījuma laikā, izmantojot pērtiķus un lietojot zemāko preparāta devu – 15 mg/kg, kas ir aptuveni viena trešā daļa no maksimālās cilvēkam paredzētās devas (800 mg), kas ir aprēķināta, ievērojot ķermeņa virsmas laukumu – deva, pie kuras nenovēro blakusparādības (NOAEL - no observed adverse effect level) nav noteikta. Terapijas sekas bija parastos apstākļos nomākto malārijas infekciju saasinājums.
Pārbaudot in vitro, izmantojot baktēriju šūnu analīzi (Ames tests), zīdītāju šūnu analīzi (peļu limfomas tests), kā arī in vivo, izmantojot žurku audu kodoliņu testu, ir atzīts, ka imatinibam genotoksiskas ietekmes nav. Pozitīvi imatiniba genotoksicitātes rezultāti in vitro ir iegūti zīdītāju šūnu testā ar Ķīnas kāmju olnīcu audiem, pētot klastogenitāti (hromosomu aberācijas tests) metaboliskas aktivācijas apstākļos. Divi ražošanas procesā iegūtie starpprodukti, kas atrodas arī gatavajā preparātā, ir mutagēni (pēc Ames testa rezultātiem). Viens no šiem starpproduktiem pozitīvu mutagenitāti uzrāda arī peļu limfomas testā.
35

Reprodukcijas spējas pētījumā žurku tēviņiem, kuri pirms pārošanās 70 dienas saņēma 60 mg/kg imatiniba, devu, kas atbilst maksimālajai klīniskajā praksē izmantojamajai devai (800 mg) un kas ir aprēķināta, ievērojot ķermeņa virsmas laukumu, samazinājās sēklinieku un to piedēkļu masa, kā arī kustīgo spermatozoīdu daudzums. Lietojot devu ≤20 mg/kg, parādību nenovēroja. Arī suņiem, perorāli lietojot 30 mg/kg imatiniba devas, novēroja vieglu vai vidēju spermatoģenēzes samazinājumu. Ja preparātu 14 dienas pirms pārošanās un 6 dienas pēc grūsnības iestāšanas deva žurku mātītēm, ietekmi uz pārošanos vai grūsno žurku skaitu nenovēroja. Lietojot 60 mg/kg lielu preparāta devu, žurku mātītēm ievērojamu pēcimplantācijas augļa bojāeju un dzīvo augļu skaita samazinājumu. Lietojot devu ≤20 mg/kg, šo parādību nenovēroja.
Prenatālās un postnatālās attīstības pētījumos, izmantojot žurkas, kas saņēma perorālas preparāta devas, dzīvnieku grupā, kas saņēma 45 mg/kg preparāta dienā, grūsnības 14 vai 15 dienā novēroja sarkanus izdalījumus no maksts. Šīs devas lietošanas gadījumā pieauga arī nedzīvi dzimušu mazuļu, kā arī 0 vai 4 pēcdzemdību dienā mirušo mazuļu skaits. F1 paaudzē, lietojot minēto devu, no dzimšanas līdz dzīvnieku nonāvēšanai to ķermeņa masa bija mazāka, kā arī, sasniedzot prepūcija separācijas kritērijus, nedaudz samazinājās atnešanās skaits. F1 paaudzē dzīvnieku fertilitāte traucēta nav, tomēr, lietojot 45 mg/kg preparāta dienā, paaugstinājās (augļa) resorbcijas biežums un samazinājās dzīvo augļu skaits. Deva, kas neietekmē (NOEL- no observed effect level) šādā veidā dzīvnieku mātītes un F1 paaudzes pēcnācējus, ir 15 mg/kg preparāta dienā (atbilst ceturtajai daļai maksimālās cilvēkam paredzētās devas 800 mg).
Žurkām, organoģenēzes periodā ievadot preparātu ≥100 mg/kg, kas aptuveni atbilst maksimālajai cilvēkam paredzētajai devai 800 mg/dienā, kas aprēķināta pēc ķermeņa virsmas laukuma, imatinibs ir teratogēns. Teratogenitātes izpausmes ir eksencefālija vai galvas smadzeņu trūce, iztrūkstoši/samazināti frontālie un iztrūkstoši parietālie kauli. Lietojot devu ≤30 mg/kg, parādību nenovēroja.
Žurku mazuļu attīstības toksikoloģijas pētījumā (10 līdz 70 dienu pēc atnešanās) jauni mērķa orgāni netika identificēti attiecībā pret zināmajiem mērķa orgāniem pieaugušām žurkām. Juvenīlajā toksikoloģijas pētījumā ietekmi uz augšanu, vagīnas atvēršanās kavēšanos un prepūcija atdalīšanos novēroja aptuveni 0,3 līdz 2 reizes biežāk nekā vidēji pediatriskajā populācijā, lietojot augstāko ieteikto devu - 340 mg/m2. Turklāt, mirstība, kas tika novērota juvenīlajiem dzīvniekiem (aptuveni atšķiršanas laikā), aptuveni 2 reizes pārsniedza vidējo rādītāju pediatriskajā populācijā, lietojot augstāko ieteikto devu - 340 mg/m2.
2 gadu karcinogenitātes pētījums ar žurkām, kuras saņēma 15, 30 un 60 mg/kg/dienā imatiniba devas, parādīja statistiski ievērojamu dzīvildzes samazinājumu, tēviņiem saņemot 60 mg/kg/dienā un mātītēm saņemot ≥30 mg/kg/dienā. Mirušo histopatoloģiskā izmeklēšanā kā galvenie nāves iemesli tika konstatēti kardiomiopātija (abiem dzimumiem), hroniska progresējoša nefropātija (sieviešu dzimuma indivīdiem) un prepūcija dziedzera papillomu veidošanās. Neoplastisko izmaiņu mērķa orgāni bija nieres, urīnpūslis, urīnizvadkanāls, prepūcija un klitora dziedzeris, tievā zarna, epitēlijķermenīši, virsnieres un kuņģa daļās ar atrofētiem dziedzeriem.
Prepūcija/klitora dziedzera papilloma/karcinoma tika novērota, lietojot vairāk nekā 30 mg/kg/dienā devu, kas aptuveni 0,5 vai 0,3 reizes pārsniedz cilvēka dienas devu (pēc AUC) 400 mg/dienā vai 800 mg/dienā, un attiecīgi 0,4 reizes pārsniedz bērna dienas devu (pēc AUC) 340 mg/m2/dienā. Deva, kas neradīja novērojamu iedarbību (NOEL - no observed effect level) bija 15 mg/kg/dienā. Nieru adenomu/karcinomu, urīnpūšļa un urīnizvadkanāla papillomu, tievās zarnas adenokarcinomu, epitēlijķermenīšu adenomu, virsnieru serdes labdabīgu un ļaundabīgu audzēju un kuņģa daļu ar atrofētiem dziedzeriem papillomu/karcinomu veidošanās tika novērota lietojot 60 mg/kg/dienā devu, kas aptuveni 1,7 vai 1 reizi pārsniedz cilvēka dienas devu (pēc AUC) 400 mg/dienā vai 800 mg/dienā, un attiecīgi 1,2 reizes pārsniedz bērna dienas devu (pēc AUC) 340 mg/m2/dienā. Deva, kas neradīja novērojamu iedarbību (NOEL - no observed effect level) bija 30 mg/kg/dienā.
Šo novērojumu mehānisms un saistība starp karcinogenitātes pētījumu žurkām un cilvēkiem pagaidām nav zināma.
36

Ne-neoplastiski bojājumi, kas iepriekšējos preklīniskajos pētījumos netika novēroti, saistīti ar sirdsasinsvadu sistēmu, aizkuņģa dziedzeri, endokrīnās sistēmas orgāniem un zobiem. Vissvarīgākās izmaiņas bija saistītas ar sirds hipertrofiju un dilatāciju, kas dažiem dzīvniekiem izraisīja sirds mazspējas pazīmes.
Aktīvajai vielai imatinibam piemīt risks apkārtējai videi uzkrāties organismos.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Glivec 50 mg cietās kapsulas Kapsulas saturs: Mikrokristāliskā celuloze
Krospovidons Magnija stearāts Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds

Kapsulas apvalks: Želatīns Dzeltenais dzelzs oksīds (E 172) Titāna dioksīds (E 171)

Apdrukas tinte:

Sarkanais dzelzs oksīds (E 172) Šellaka Sojas lecitīns

Glivec 100 mg cietās kapsulas Kapsulas saturs: Mikrokristāliskā celuloze
Krospovidons Magnija stearāts Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds

Kapsulas apvalks: Želatīns Sarkanais dzelzs oksīds (E 172) Dzeltenais dzelzs oksīds (E 172) Titāna dioksīds (E 171)

Apdrukas tinte: Sarkanais dzelzs oksīds (E 172) Šellaka

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30C.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

37

6.5. Iepakojuma veids un saturs PVH/alumīnija blisteri. Glivec 50 mg cietās kapsulas Iepakojumi pa 30 kapsulām. Glivec 100 mg cietās kapsulas Iepakojumi pa 24, 48, 96, 120 un 180 kapsulām. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) Glivec 50 mg cietās kapsulas EU/1/01/198/001 Glivec 100 mg cietās kapsulas EU/1/01/198/002-006
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2001. gada 07. novembris. Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2006. gada 07. novembris.
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
38

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Glivec 100 mg apvalkotās tabletes Glivec 400 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Glivec 100 mg apvalkotās tabletes Viena apvalkotā tablete satur 100 mg imatiniba (imatinibum) (mesilāta formā).
Glivec 400 mg apvalkotās tabletes Viena apvalkotā tablete satur 400 mg imatiniba (imatinibum) (mesilāta formā).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete
Glivec 100 mg apvalkotās tabletes Ļoti tumši dzeltenas vai brūni oranžas apvalkotās tabletes. Tabletes vienā pusē aplis ar marķējumu “NVR”, otrā pusē – marķējums “SA” un dalījuma līnija.
Glivec 400 mg apvalkotās tabletes Ļoti tumši dzeltenas vai brūni oranžas, ovālas formas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes ar nošķeltām malām un marķējumu “glivec” tabletes vienā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Glivec ir indicēts:  pieaugušajiem un pediatrijas pacientiem, kam nesen diagnosticēta Filadelfijas hromosomas
(bcr-abl) pozitīva (Ph+) hroniska mieloleikoze (Chronic Myeloid Leukaemia - CML) un kam pirmās līnijas terapijā kaulu smadzeņu transplantācija nav paredzama.  pieaugušajiem un pediatrijas pacientiem ar Ph+ CML hroniskajā fāzē pēc neveiksmīgas terapijas ar interferonu alfa vai blastu krīzes akcelerācijas fāzē.  pieaugušiem un pediatrijas pacientiem ar nesen diagnosticētu Filadelfijas hromosomas pozitīvu akūtu limfoblastisku leikozi (Ph+ ALL), apvienojumā ar ķīmijterapiju.  pieaugušiem pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru Ph+ ALL monoterapijas veidā.  pieaugušiem pacientiem ar mielodisplastiskām/mieloproliferatīvām slimībām (MDS/MPD), kas saistītas ar trombocītu augšanas faktora receptoru (platelet-derived growth factor receptor PDGFR) gēnu pārkārtošanos.  pieaugušiem pacientiem ar progresējošu hipereozinofīlisko sindromu (hypereosinophilic syndrome - HES) un/vai hronisku eozinofīlu leikozi (chronic eosinophilic leukaemia - CEL) ar FIP1L1-PDGFR pārkārtošanos.
39

Glivec ietekme uz kaulu smadzeņu transplantācijas iznākumu nav noskaidrota.
Glivec ir indicēts:  pieaugušo pacientu ar Kit (CD 117) pozitīvu nerezecējamu un/vai metastazējušu ļaundabīgu
stromas audzēju kuņģa – zarnu traktā (Gastrointestinal Stromal Tumor -GIST) ārstēšanai.  pieaugušo pacientu ar nozīmīgu recidīva risku pēc Kit (CD117)-pozitīva GIST rezekcijas
adjuvantai ārstēšanai. Pacienti, kuriem ir zems vai ļoti zems recidīva risks, nedrīkst saņemt adjuvantu ārstēšanu.  pieaugušo pacientu ar nerezecējamu dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) un pieaugušo pacientu ar recidivējošu un/vai metastazējošu DFSP ārstēšanai, kam nav piemērojama ķirurģiska ārstēšana.
Glivec efektivitāti pieaugušiem un pediatrijas pacientiem pamato kopējās hematoloģiskās un šūnu veidošanās reakcijas pakāpe, kā arī dzīvildze bez CML progresijas, hematoloģiskā un citoģenētiskā atbildreakcijas pakāpe Ph+ ALL, MDS/MPD, hematoloģiskā atbildreakcijas pakāpe HES/CEL un objektīvas reakcijas pakāpe pieaugušiem pacientiem nerezecējama un/vai metastazējuša GIST un DFSP gadījumā, un dzīvildze bez adjuvanta GIST recidīva. Pieredze par Glivec lietošanu pacientiem ar MDS/MPD, kas saistīta ar PDGFR gēnu pārkārtošanos ir ļoti ierobežota (skatīt 5.1. apakšpunktu). Nav kontrolētu pētījumu, kas pierādītu klīnisku ieguvumu vai lielāku dzīvildzi attiecībā uz šo slimību izņemot nesen diagnosticētas hroniskas fāzes CML gadījumā.
4.2. Devas un lietošanas veids
Terapija ir jāuzsāk ārstam, kam ir pacientu ar attiecīgām hematoloģiskām ļaundabīgām slimībām un ļaundabīgām sarkomām ārstēšanas pieredze.
Gadījumiem, kad jāizmato citas devas, nevis 400 mg un 800 mg (skatīt devu ieteikumus zemāk), ir pieejama 100 mg dalāma tablete.
Gadījumiem, kad jāizmanto 400 mg vai lielākas devas (skatīt turpmākos devu ieteikumus), ir pieejamas nedalāmas tabletes pa 400 mg.
Ordinēto devu lieto iekšķīgi kopā ar ēdienu vai lielu glāzi ūdens, lai mazinātu kuņģa-zarnu trakta kairinājuma risku. 400 mg un 600 mg devas jālieto reizi dienā, bet 800 mg dienas deva jālieto pa 400 mg divreiz dienā, no rīta un vakarā. Dienas devu iespējams lietot vienā reizē vai arī sadalīt, lietojot divas reizes – no rīta un vakarā.
Ja pacients apvalkotās tabletes norīt nespēj, tās atļauts iejaukt glāzē ar negāzētu ūdeni vai ābolu sulu (aptuveni 50 ml uz 100 mg tableti vai 200 ml uz 400 mg tableti), samaisot ar karoti. Iegūtā suspensija tūlīt pēc tablešu izšķīšanas ir jāizdzer.
Devas CML terapijai pieaugušajiem Pieaugušiem pacientiem ar hronisku CML ieteicamā Glivec deva ir 400 mg dienā. CML hronisko fāzi definē sekojoši kritēriji: blastu daudzums asinīs un kaulu smadzenēs <15%, bazofilu daudzums perifērajās asinīs <20%, trombocītu daudzums pārsniedz >100 x 109/l.
Pieaugušiem pacientiem akcelerācijas fāzē ieteicamā Glivec deva ir 600 mg dienā. Akcelerācijas fāzi definē jebkurš no sekojošiem parametriem: blastu daudzums 15%, bet asinīs vai kaulu smadzenēs <30%, blastu un promielocītu daudzums asinīs vai kaulu smadzenēs 30% (nodrošina <30% blastu), bazofilu daudzums perifērajās asinīs 20%, trombocītu daudzums neatkarīgi no terapijas <100 x 109/l.
Glivec rekomendējamā deva pieaugušiem pacientiem blastu krīzes gadījumā ir 600 mg/dienā. Blastu krīze tiek definēta kā blastu skaits asinīs vai kaulu smadzenēs 30% vai ekstramedulārā slimība izteiktāka nekā hepatosplenomegālija.
40

Terapijas ilgums: klīnisko pētījumu laikā Glivec terapiju turpināja līdz slimības progresijai. Terapijas pārtraukšanas sekas pēc tam, kad panākta pilnīga citoģenētiska atbildes reakcija, nav noskaidrota.
Iespēju palielināt devu no 400 mg līdz 600 mg vai 800 mg pacientiem hroniskajā slimības fāzē vai no 600 mg līdz ne vairāk kā 800 mg (lieto pa 400 mg 2 reizes dienā) pacientiem akcelerācijas vai blastu krīzes fāzē iespējams apsvērt gadījumā, ja nenovēro smagas nevēlamas blakusparādības vai smagu, ar leikozi nesaistītu neitropēniju vai trombocitopēniju sekojošos apstākļos: slimības progresija (jebkurā laikā), apmierinošu hematoloģisku reakciju neizdodas sasniegt pēc vismaz 3 mēnešus ilgas terapijas; citoģenētisku reakciju neizdodas sasniegt pēc 12 mēnešus ilgas terapijas; vai iepriekš sasniegtās hematoloģiskās un/vai citoģenētiskās reakcijas zaudējums. Ievērojot faktu, ka, lietojot lielākas preparāta devas, var pieaugt nevēlamo blakusparādību biežums, pacienti pēc tam, kad šo zāļu deva palielināta, ir rūpīgi jākontrolē.
Devas CML terapijai bērniem Devas bērniem jānosaka, ievērojot to ķermeņa virsmas laukumu (mg/m2). Bērniem ar hronisku un progresējušu CML ir ieteicamas attiecīgi 340 mg/m2 liela preparāta dienas deva (nepārsniegt kopējo devu 800 mg). Devu atļauts lietot vienā reizē vai sadalīt 2 daļās, no kurām vienu lieto no rīta, otru – vakarā. Pediatriskajai praksei ieteiktās devas pašlaik pamato no ļoti neliela pacientu skaita iegūti dati (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu). Par bērnu, kuru vecums nepārsniedz 2 gadus, ārstēšanu pieredzes nav.
Devas palielināšana no 340 mg/m2 dienā uz 570 mg/m2 dienā (nepārsniegt kopējo devu 800 mg) var tikt apsvērta bērniem, kuriem nenovēro smagas nevēlamas blakusparādības vai smagu, ar leikozi nesaistītu neitropēniju vai trombocitopēniju sekojošos apstākļos: slimības progresija (jebkurā laikā), apmierinošu hematoloģisku reakciju neizdodas sasniegt pēc vismaz 3 mēnešus ilgas terapijas; citoģenētisku reakciju neizdodas sasniegt pēc 12 mēnešus ilgas terapijas; vai iepriekš sasniegtās hematoloģiskās un/vai citoģenētiskās reakcijas zaudējums. Ievērojot faktu, ka, lietojot lielākas preparāta devas, var pieaugt nevēlamo blakusparādību biežums, pacienti pēc tam, kad šo zāļu deva palielināta, ir rūpīgi jākontrolē.
Devas Ph+ ALL terapijai pieaugušiem pacientiem Pieaugušiem pacientiem ar Ph+ ALL ieteicamā Glivec deva ir 600 mg dienā. Hematoloģijas ekspertiem, lai nodrošinātu slimības kontroli, jānodrošina pacientu uzraudzība visās ārstēšanas fāzēs.
Terapijas režīms: pamatojoties uz iegūtajiem datiem, Glivec uzrādījis pietiekamu efektivitāti un drošumu lietojot 600 mg/dienā devu kombinācijā ar ķīmijterapiju indukcijas fāzē, konsolidācijas un uzturošajās fāzēs (skatīt 5.1. apakšpunktu) pieaugušajiem ar no jauna diagnosticētu Ph+ALL. Terapijas ilgums ar Glivec var atšķirties atkarībā no izvēlētās ārstēšanas programmas, bet kopumā ilgāka ārstēšana ar Glivec devusi labākus rezultātus.
Pieaugušajiem ar recidivējošu vai refraktāru Ph+ALL Glivec monoterapija ar 600 mg/dienā devu ir droša, efektīva un var tikt pielietota līdz slimības progresijai.
Devas Ph+ ALL terapijai pediatrijas pacientiem Devas bērniem jānosaka, ievērojot to ķermeņa virsmas laukumu (mg/m2). Bērniem ar Ph+ALL ir ieteicama attiecīgi 340 mg/m2 liela zāļu dienas deva (nepārsniegt kopējo devu 600 mg).
Devas MDS/MPD terapijai Pieaugušiem pacientiem ar MDS/MPD ieteicamā Glivec deva ir 400 mg dienā.
Ārstēšanas ilgums: līdz šim vienīgajā veiktajā klīniskajā pētījumā, ārstēšana ar Glivec tika turpināta līdz slimības progresijai (skatīt 5.1. apakšpunktu). Analīzes veikšanas brīdī vidējais ārstēšanas ilgums bija 47 mēneši (24 dienas - 60 mēneši).
41

Devas HES/CEL terapijai Pieaugušiem pacientiem ar HES/CEL ieteicamā Glivec deva ir 100 mg dienā. Šiem pacientiem var apsvērt devas palielināšanu no 100 mg līdz 400 mg, ja nav blakusparādību un novērtējums liecina par nepietiekamu atbildreakciju pret terapiju. Ārstēšana jāturpina tik ilgi, kamēr pacientam novēro uzlabošanos. Devas GIST terapijai Pieaugušiem pacientiem ar ļaundabīgu nerezecējamu un/vai metastazējušu GIST ieteicamā Glivec deva ir 400 mg dienā. Datu apjoms par efektu, ko sniedz preparāta devas palielinājums no 400 mg līdz 600 mg vai 800 mg pacientiem, kam slimība progresē, lietojot zemāko devu, ir ierobežots (skatīt 5.1. apakšpunktu). Terapijas ilgums: klīnisko pētījumu laikā GIST slimniekiem terapiju turpināja līdz slimības progresijai. Laikā, kad tika analizēti iegūtie rezultāti, terapijas vidējais ilgums bija 7 mēneši (7 dienas līdz 13 mēneši). Terapijas pārtraukšanas ietekme pēc tam, kad ir panākta reakcija, nav noskaidrota. Pieaugušiem pacientiem pēc GIST rezekcijas ieteicamā adjuvantas terapijas Glivec deva ir 400 mg/dienā. Ārstēšanas optimālais ilgums nav noteikts. Klīniskajos pētījumos pierādītais ārstēšanas ilgums šai indikācijai ir 36 mēneši (skatīt 5.1. apakšpunktu). Devas DFSP terapijai Pieaugušiem pacientiem ar DFSP ieteicamā Glivec deva ir 800 mg dienā. Devas korekcija nevēlamu blakusparādību gadījumā Ne-hematoloģiska rakstura nevēlamas blakusparādības Ja Glivec lietošanas laikā attīstās smagas, ne-hematoloģiska rakstura nevēlamas blakusparādības, nākamās devas lietošana ir jāatliek, līdz parādību simptomi izzūd. Vēlāk, atkarīgi no nevēlamo blakusparādību sākotnējā smaguma, terapiju ir atļauts turpināt. Ja bilirubīna koncentrācija vairāk kā 3 reizes pārsniedz normas augšējo robežu (Upper Limit of Normal - ULN) vai aknu transamināžu daudzums normas augšējo robežu pārsniedz vairāk kā 5 reizes, nākamās Glivec devas lietošana ir jāatliek, līdz bilirubīna koncentrācija atjaunojas līdz lielumam, kas ir <1,5 ULN, bet transamināžu koncentrācija atjaunojas līmenī, kas ir <2,5 ULN. Pēc tam, samazinot Glivec dienas devu, terapiju ir atļauts turpināt. Pieaugušajiem deva ir jāsamazina no 400 mg līdz 300 mg vai no 600 mg līdz 400 mg dienā, vai no 800 mg līdz 600 mg, bet bērniem – no 340 mg/m2 līdz 260 mg/m2 dienā.
42

Hematoloģiska rakstura nevēlamas blakusparādības Indikācijas, kad, smagas neitropēnijas vai trombocitopēnijas gadījumā, nepieciešams samazināt preparāta devu vai terapiju pārtraukt, ir norādītas turpmākajā tabulā.

Devas korekcija neitropēnijas vai trombocitopēnijas gadījumā:

HES/CEL (sākotnējā deva 100 mg)
CML hroniskā fāze, MDS/MPD un GIST (sākotnējā deva – 400 mg) HES/CEL (deva 400 mg)
CML hroniskā fāze pediatrijas pacientiem (deva 340 mg/m2)
CML akcelerācijas fāze un blastu krīze un Ph+ ALL (sākotnējā deva – 600 mg)

ANC <1,0 x 109/l

1.

un/vai trombocītu

daudzums <50 x 109/l

2.

ANC <1,0 x 109/l

1.

un/vai trombocītu

daudzums <50 x 109/l

2.

3.

ANC <1,0 x 109/l

1.

un/vai

trombocītu daudzums

<50 x 109/l

2.

3.

aANC <0,5 x 109/l

1.

un/vai trombocītu

daudzums <10 x 109/l

2.

3.

4.

Glivec lietošanu pārtrauc, līdz ANC 1,5 x 109/l un trombocītu daudzums 75 x 109/l. Terapiju turpina ar Glivec iepriekšējo devu (kādu lietoja pirms smagas blakusparādības rašanās). Glivec lietošanu pārtrauc, līdz ANC 1,5 x 109/l un trombocītu daudzums 75 x 109/l. Terapiju turpina ar Glivec iepriekšējo devu (kādu lietoja pirms smagas blakusparādības rašanās). Gadījumā, ja recidivē ANC <1,0 x 109/l un trombocītu daudzums <50 x 109/l, atkārto p. 1. un terapiju turpina ar samazinātu, 300 mg lielu Glivec devu. Glivec lietošanu pārtrauc, līdz ANC 1,5 x 109/l un trombocītu daudzums 75 x 109/l. Terapiju turpina ar Glivec iepriekšējo devu (kādu lietoja pirms smagas blakusparādības rašanās). Gadījumā, ja recidivē ANC <1,0 x109/l un trombocītu daudzums <50 x109/l, atkārto p. 1. un terapiju turpina ar samazinātu, 260 mg/m2 lielu Glivec devu. Pārbauda, vai citopēnija nav saistīta ar leikozi (kaulu smadzeņu aspirāts vai biopsija). Ja citopēnija nav saistīta ar leikozi, Glivec devu samazina līdz 400 mg. Ja citopēnija saglabājas 2 nedēļas, devu samazina vēl vairāk – līdz 300 mg. Ja citopēnija saglabājas 4 nedēļas un joprojām nav saistīta ar leikozi, Glivec lietošanu pārtrauc, līdz ANC 1 x 109/l un trombocītu daudzums 20 x 109/l. Pēc tam terapiju turpina ar 300 mg lielu Glivec devu.

43

CML akcelerācijas fāze bērniem un blastu krīze (sākotnējā deva 340 mg/m2)

aANC <0,5 x 109/l

1.

un/vai trombocītu

daudzums <10 x 109/l

2.

3.

4.

DFSP (sākumdeva 800 mg)

ANC <1,0 x 109/l

1.

un/vai trombocīti <50 x 109/l 2.

3.

ANC = absolūtais neitrofilu skaits aiestājas pēc ne mazāk kā 1 mēnesi ilgas terapijas

Pārbauda, vai citopēnija nav saistīta ar leikozi (kaulu smadzeņu aspirāts vai biopsija). Ja citopēnija nav saistīta ar leikozi, Glivec devu samazina līdz 260 mg/m2. Ja citopēnija saglabājas 2 nedēļas, devu samazina vēl vairāk – līdz 200 mg/m2. Ja citopēnija saglabājas 4 nedēļas un joprojām nav saistīta ar leikozi, Glivec lietošanu pārtrauc, līdz ANC 1 x 109/l un trombocītu daudzums 20 x 109/l. Pēc tam terapiju turpina ar 200 mg/m2 lielu Glivec devu.
Pārtraukt Glivec terapiju, līdz ANC 1,5 x 109/l un trombocīti 75 x 109/l. Atsākt ārstēšanu ar Glivec 600 mg devā. Ja ANC atkal ir <1,0 x 109/l un/vai trombocīti <50 x 109/l, atkārtojiet 1. punktu un atsāciet terapiju ar mazāku Glivec devu - 400 mg.

Īpašas pacientu grupas Pediatrija: nav pieredzes lietošanai bērniem ar CML līdz 2 gadu vecumam un ar Ph+ALL līdz 1 gada vecumam (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pieredze lietošanai bērniem ar MDS/MPD, DFSP, GIST un HES/CEL ir ļoti ierobežota.

Imatiniba drošums un efektivitāte, lietojot bērniem ar MDS/MPD, DFSP, GIST un HES/CEL vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta klīniskajos pētījumos. Pašlaik pieejamie publicētie dati aprakstīti 5.1. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām sniegt nevar.

Aknu mazspēja: imatiniba vielmaiņas procesi galvenokārt notiek aknās. Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem jālieto mazākā ieteicamā deva 400 mg dienā. Ja nav pietiekamas panesamības, devu var samazināt (skatīt 4.4., 4.8. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumu klasifikācija:

Aknu darbības traucējumi Viegli
Vidēji smagi Smagi ANR = augšējā normas robeža iestādē ASAT = aspartāta aminotransferāze

Aknu darbības pārbaudes Kopējais bilirubīns: = 1,5 ANR ASAT: ANR (var būt normāls vai ANR, ja kopējā bilirubīna līmenis ir ANR) Kopējais bilirubīns: 1,5–3,0 ANR ASAT: jebkāds Kopējais bilirubīns: 3–10 ANR ASAT: jebkāds

Nieru mazspēja: pacientiem ar nieru disfunkciju vai kuriem tiek veikta dialīze, par sākumdevu jālieto minimālā ieteicamā deva 400 mg dienā. Tomēr šiem pacientiem jāievēro piesardzība. Devu var mazināt, ja rodas blakusparādības. Ja panesamība ir laba, devu var palielināt nepietiekamas efektivitātes gadījumā (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

44

Gados vecāki cilvēki: ar gados vecākiem cilvēkiem specifiski imatiniba farmakokinētikas pētījumi nav veikti. Klīnisko pētījumu laikā, iekļaujot vairāk kā 20% pacientu vecumā no 65 gadiem, nozīmīgas preparāta farmakokinētikas izmaiņas, kas saistītas ar pacienta vecumu, nav konstatētas. Gados vecākiem cilvēkiem specifiskas preparāta devas ieteikt nav nepieciešams.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Ja Glivec ordinē kopā ar citām zālēm, ir iespējama mijiedarbība. Lietojot Glivec kopā ar proteāzes inhibitoriem, azola grupas pretsēnīšu līdzekļiem, noteiktiem makrolīdu grupas līdzekļiem (skatīt 4.5. apakšpunktu), CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitisku indeksu (piemēram, ciklosporīnu, pimozīdu, takrolimu, sirolimu, ergotamīnu, diergotamīnu, fentanilu, alfentanilu, terfenadīnu, bortezomibu, docetakselu, hinidīnu) vai varfarīnu un citiem kumarīna atvasinājumiem, jāievēro piesardzība (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Vienlaicīga imatiniba un zāļu, kas inducē CYP3A4 (piemēram, deksametazonu, fenitoīnu, karbamazepīnu, rifampicīnu, fenobarbitālu, vai asinszāles (Hypericum perforatum) preparātiem) lietošana var ievērojami vājināt Glivec iedarbību un, iespējams, paaugstināt terapeitiskas neveiksmes risku. Tādējādi ir jāizvairās vienlaicīgi ordinēt spēcīgus CYP3A4 induktorus un imatinibu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Hipotireoze Pacientiem, kam veikta tireoidektomija, un kas saņem levotiroksīna aizstājterapiju Glivec terapijas laikā, ziņots par klīniskiem hipotireozes gadījumiem (skatīt 4.5. apakšpunktu). Šiem pacientiem rūpīgi jākontrolē vairogdziedzeri stimulējošā hormona (TSH - thyroid-stimulating hormone) līmenis.
Hepatotoksicitāte Glivec vielmaiņas procesi galvenokārt notiek aknās un tikai 13% devas izdalās caur nierēm. Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (viegliem, vidēji smagiem vai smagiem) rūpīgi jākontrolē perifērā asinsaina un aknu fermentu daudzums (skatīt 4.2., 4.8. un 5.2. apakšpunktu). Ir jāievēro, ka GIST slimniekiem iespējamas metastāzes aknās, kā dēļ ir iespējami aknu darbības traucējumi.
Saistībā ar imatiniba lietošanu saņemti ziņojumi par aknu bojājumiem, tai skaitā aknu mazspēju un aknu nekrozi. Imatinibu kombinējot ar lielu devu ķīmijterapijas shēmām novērots palielināts skaits smagu ar aknām saistītu blakusparādību. Nepieciešams rūpīgi kontrolēt aknu darbību gadījumos, kad imatinibs tiek kombinēts ar ķīmijterapijas shēmām, kas, kā zināms, saistītas ar aknu disfunkciju (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).
Šķidruma aizture Aptuveni 2,5% pacientu ar nesen diagnosticētu CML, kas lieto Glivec, ir aprakstīta smaga šķidruma aizture (eksudatīvs pleirīts, tūska, plaušu tūska, ascīts, virspusēja tūska). Tādējādi ir ļoti ieteicams kontrolēt pacienta svaru. Negaidīts, straujš pacienta ķermeņa masas pieaugums ir rūpīgi jāizmeklē un, ja nepieciešams, jāordinē piemēroti uzturoši un terapeitiski pasākumi. Klīnisko pētījumu laikā iepriekš nosauktās parādības biežāk novēroja gados vecākiem cilvēkiem, kā arī pacientiem, kuriem anamnēzē ir sirds slimības. Tādējādi, ja pacientam ir sirds darbības traucējumi, jāievēro piesardzība.
Pacienti ar sirds slimībām Pacieti ar sirds slimībām, sirds mazspējas riska faktoriem vai nieru mazspēju anamnēzē ir rūpīgi jānovēro, un ikviens pacients ar sirds vai nieru mazspēju saistītiem simptomiem ir jāizmeklē un jāārstē.
45

Pacientiem ar hipereozinofīlijas sindromu (HES) ar slēptu HES šūnu infiltrāciju miokardā bijuši atsevišķi kardiogēniskā šoka/kreisā kambara disfunkcijas gadījumi, kas saistīti ar HES šūnu degranulāciju, uzsākot terapiju ar imatinibu. Ziņots, ka šis stāvoklis bija atgriezenisks, kad tika pielietoti sistēmiskie steroīdi, asinsriti nodrošinoši pasākumi un uz laiku tika pārtraukta imatiniba lietošana. Tā kā saistībā ar imatiniba lietošanu saņemti retāki blakusparādību ziņojumi par sirdsdarbības traucējumiem, pirms imatiniba lietošanas HES/CEL pacientiem nepieciešams rūpīgi izvērtēt imatiniba terapijas ieguvuma/riska attiecību.
Mielodisplāziskas/mieloproliferatīvas slimības ar PDGFR gēnu pārkārtošanos var būt saistītas ar augstu eozinofīlu līmeni. Tāpēc pacientiem ar HES/CEL un pacientiem ar MDS/MPD, kas saistīti ar augstu eozinofīlu līmeni, pirms imatiniba lietošanas apsverama konsultācija pie kardioloģijas speciālista, ehokardiogrammas veikšana un seruma troponīna noteikšana. Ja kādas no šo pārbaužu rezultātiem uzrāda novirzes, ārstēšanas sākumā apsverama kardioloģijas speciālista uzraudzība un profilaktiska sistēmisko steroīdu (1-2 mg/kg) lietošana vienu vai divas nedēļas vienlaikus ar imatinibu.
Kuņģa-zarnu trakta asiņošana Klīniskā pētījumā slimniekiem ar nerezecējamu un/vai metastazējušu GIST ir aprakstīta gan kuņģazarnu trakta, gan intratumorālā asiņošana (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ievērojot pieejamos datus, predisponējoši faktori (piemēram, audzēja lielums un lokalizācija vai asins koagulācijas traucējumi) nav konstatēti. Tādēļ GIST slimnieki, ievērojot jebkādas etioloģijas asiņošanas iespēju, paaugstināta riska grupā neietilpst. Tā kā palielināts asinsvadu daudzums audos un asiņošanas tendence ir attiecināmas uz GIST klīniskās gaitas īpašībām, visiem šāda veida pacientiem ir jāpiemēro standarta pieeja un procedūras asiņošanas kontrolei un terapijai.
Turklāt pacientiem ar CML, ALL un citām slimībām (skatīt 4.8. apakšpunktu) pēcreģistrācijas periodā ziņots par kuņģa antrālo vaskulāro ektāziju (GAVE – gastric antral vascular ectasia) – retu kuņģazarnu trakta asiņošanas iemeslu. Nepieciešamības gadījumā var apsvērt ārstēšanas ar Glivec pārtraukšanu.
Audzēja sabrukšanas sindroms Saistībā ar iespējamu audzēja sabrukšanas sindroma (ASS) attīstības risku, pirms ārstēšanas ar Glivec uzsākšanas nepieciešams veikt klīniski nozīmīgas dehidratācijas korekciju un augsta urīnskābes līmeņa asinīs terapiju (skatīt 4.8. apakšpunktu).
B hepatīta reaktivācija Pēc tam, kad pacienti, kuri ir hroniski B hepatīta vīrusa nēsātāji, bija lietojuši Brc-Abl tirozīnkināzes inhibitorus, novēroja šā vīrusa reaktivāciju. Dažos gadījumos iestājās akūta aknu mazspēja vai fulminants hepatīts, kura dēļ bija jāveic aknu transplantācija, vai iznākums bija letāls.
Pirms uzsākt ārstēšanu ar Tasigna, pacienti jātestē uz BHV infekciju. Pacientiem ar pozitīvu B hepatīta vīrusa seroloģiju (tajā skaitā pacientiem ar aktīvu slimību) pirms ārstēšanas uzsākšanas un pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā BHV infekcijas tests ir pozitīvs, jākonsultējas ar aknu slimību un B hepatīta vīrusa ārstēšanas speciālistiem. Terapijas laikā un vairākus mēnešus pēc terapijas beigšanas BHV nēsātāji, kuriem nepieciešama ārstēšana ar Tasigna, rūpīgi jānovēro, vai nerodas aktīvas BHV infekcijas pazīmes un simptomi (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Fototoksicitāte Jāizvairās no tiešas saules staru iedarbības vai tā jāsamazina fototoksicitātes riska dēļ, kas ir saistīts ar imatinaba lietošanu. Pacienti ir jāinformē par piesardzības pasākumiem, tādiem kā aizsargājoša apģērba un sauļošanās krēma ar augstu saules aizsardzības faktoru (SPF) lietošanu.
46

Trombotiska mikroangiopātija Bcr-Abl tirozīnkināzes inhibitoru (TKIs) lietošana saistīta ar trombotisku mikroangiopātiju (TMA), tajā skaitā individuālu gadījumu ziņojumiem par Glivec (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja pacientam, kurš lieto Glivec, rodas laboratoriskas vai klīniskas atrades, kas sasitītas ar TMA, ārstēšana ir jāpārtrauc un rūpīgi jāizvērtē TMA, tajā skaitā nosakot ADAMTS13 aktivitāti un anti-ADAMTS13 antivielas. Ja anti-ADAMTS-13 antivielu līmenis ir paaugstināts kombinācijā ar zemu ADAMTS 13 aktivitāti, ārstēšanu ar Glivec nedrīkst turpināt.
Laboratoriskie izmeklējumi Glivec terapijas laikā regulāri jākontrolē pilna asinsaina. CML slimnieku ārstēšana ar Glivec ir saistīta ar neitropēniju un trombocitopēniju, tomēr šķiet, ka šīs citopēnijas ir saistītas ar ārstējamās slimības stadiju. Salīdzinot ar pacientiem, kam CML ir hroniskā fāzē, pacientiem CML akcelerācijas fāzē vai blastu krīzes apstākļos citopēniju novēro biežāk. Kā ieteikts apakšpunktā 4.2., Glivec terapiju ir iespējams pārtraukt vai samazināt preparāta devu.
Pacientiem, kas saņem Glivec, regulāri jākontrolē aknu funkcija (transamināzes, bilirubīns un sārmainā fosfatāze).
Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem imatiniba koncentrācija plazmā ir lielāka nekā pacientiem ar normālu nieru darbību, iespējams, paaugstināta alfa skābā glikoproteīna (AGP) (olbaltuma, kas saista imatinibu). Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem jālieto minimālā sākuma deva. Pacietiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem ārstēšanā jāievēro piesardzība. Devu var samazināt, ja rodas blakusparādības (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Ilgtermiņa ārstēšana ar imatinibu var būt saistīta ar klīniski nozīmīgām nieru funkciju izmaiņām. Tādēļ nieru funkcijas ir jāizvērtē pirms terapijas ar imatinibu uzsākšanas un rūpīgi jākontrolē terapijas laikā, īpašu uzmanību veltot pacientiem ar nieru funkciju traucējumu riska faktoriem. Ja tiek novēroti nieru darbības traucējumi, jānozīmē atbilstoša rīcība un ārstēšana saskaņā ar standarta ārstēšanas vadlīnijām.
Pediatriskā populācija Saņemti ziņojumi par augšanas aizturi bērniem un pusaudžiem, kurus ārstēja ar imatinibu. Novērošanas pētījumā pediatriskā populācijā ar CML pēc 12 un 24 ārstēšanas mēnešiem ziņoja par auguma standartnovirzes vērtības mediānas statistiski būtisku samazināšanos (bet klīniskā nozīme nav skaidra) divām mazām apakšgrupām neatkarīgi no pubertātes statusa un dzimuma. Ārstēšanas laikā ar imatinibu ieteicams regulāri pārbaudīt bērna augumu (skatīt 4.8. apakšpunktu).
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Aktīvās vielas, kas var paaugstināt imatiniba koncentrāciju plazmā Vielas, kas inhibē P450 izofermenta CYP3A4 aktivitāti (piemēram, proteāzes inhibitori, piemēram, indinavīrs, lopinavīrs/ritonavīrs, ritonavīrs, sahinavīrs, telaprevīrs, nelfinavīrs, boceprevīrs; azola grupas pretsēnīšu līdzekļi, tai skaitā ketokonazols, itrakonazols, posakonazols, vorikonazols; noteikti makrolīdu grupas līdzekļi, piemēram, eritromicīns, klaritromicīns un telitromicīns), var palēnināt imatiniba vielmaiņas procesus un paaugstināt tā koncentrāciju. Veseliem pētījumu objektiem gadījumā, ja imatinibu ievadīja vienlaicīgi ar vienu ketokonazola devu (CYP3A4 inhibitors), novēroja nozīmīgu preparāta iedarbības pastiprinājumu (vidējās Cmax un AUC vērtības pieauga par attiecīgi 26% un 40%). Vienlaicīgi ordinējot Glivec un CYP3A4 grupas fermentu inhibitorus, ir jāievēro piesardzība.
47

Aktīvās vielas, kas var samazināt imatiniba koncentrāciju plazmā Vielas, kas inducē CYP3A4 aktivitāti (deksametazons, fenitoīns, karbamazepīns, rifampicīns, fenobarbitāls, fosfenitoīns, primidons vai Hypericum perforatum, zināmi kā asinszāles preparāti) var ievērojami vājināt Glivec iedarbību un, iespējams, paaugstināt terapeitiskas neveiksmes risku. Pēc iepriekšējas vairākkārtējas 600 mg lielu rifampicīna devu lietošanas, pēc kā sekoja viena 400 mg Glivec deva, salīdzinot ar lielumiem, kas novēroti, rifampicīnu nelietojot, Cmax un AUC(0-∞) samazinājās par vismaz attiecīgi 54% un 74%. Līdzīgi rezultāti tika novēroti pacientiem ar ļaundabīgu gliomu, kuri terapijas laikā ar Glivec saņēma enzīmus inducējošus pretepilepsijas līdzekļus (EIPEL), piemēram, karbamazepīnu, okskarbazepīnu un fenitoīnu. Imatiniba plazmas AUC samazinājās par 73%, salīdzinot ar pacientiem, kas nelietoja EIPEL. No vienlaicīgas imatiniba un rifampicīna vai citu spēcīgu CYP3A4 induktoru lietošanas ir jāizvairās.
Aktīvās vielas, kuru koncentrāciju plazmā var mainīt Glivec Imatinibs attiecīgi 2 un 3,5 reizes palielina simvastatīna (CYP3A4 substrāts) vidējo Cmax un AUC, kas liecina, ka tas inhibē CYP3A4. Tādējādi, vienlaicīgi nozīmējot Glivec un CYP3A4 substrātus ar šauru terapeitisku indeksu (piemēram, ciklosporīnu, pimozīdu, takrolimu, sirolimu, ergotamīnu, diergotamīnu, fentanilu, alfentanilu, terfenadīnu, bortezomibu, docetakselu un hinidīnu), ieteicams ievērot piesardzību. Glivec var paaugstināt citu CYP3A4 metabolizēto zāļu koncentrāciju plazmā (t.i., triazol-benzodiazepīnus, dihidropiridīna grupas kalcija kanālu blokatorus, dažus HMG–CoA reduktāzes inhibitorus, t.i., statīnus u.c.).
Tā kā ir zināms par pastāvošu paaugstināto asiņošanas risku sakarā ar imatiniba lietošanu (piemēram, hemorāģija), pacientiem, kam nepieciešami antikoagulanti, ir jāievada mazmolekulārais vai standarta heparīns, nevis kumarīna atvasinājumi, piemēram, varfarīns.
In vitro apstākļos Glivec koncentrācijas, kas ir tuvas tām, kas ietekmē CYP3A4 aktivitāti, inhibē citohroma P450 izofermentu CYP2D6. Lietojot imatiniba 400 mg devu divas reizes dienā, tika novērots CYP2D6 mediētā metoprolola metabolisma nomākums, kur metoprolola Cmax un AUC paaugstinājās par aptuveni 23% (90% TI [1,16-1,30]). Devas pielāgošana nav nepieciešama, lietojot imatinibu kombinācijā ar CYP2D6 substrātiem, tomēr piesardzība jāievēro, lietojot CYP2D6 substrātus ar šauru terapeitiskās darbības platumu, piemēram, metoprololu. Pacientiem, kuri lieto metoprololu, jāapsver iespēja veikt klīnisku uzraudzību.
In vitro Glivec nomāc paracetamola O-glikuronidāciju ar Ki vērtību 58,5 mikromol/l. Šī inhibīcija nav novērota in vivo pēc 400 mg Glivec un 1000 mg paracetamola lietošanas. Lielākas Glivec un paracetamola devas nav pētītas.
Tādēļ, lietojot vienlaikus Glivec un paracetamolu lielās devās, jāievēro piesardzība.
Pacientiem, kam veikta tireoidektomija, un kas saņem levotiroksīna aizstājterapiju Glivec terapijas laikā, var pazemināties levotiroksīna līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tādēļ ieteicams ievērot piesardzību. Tomēr novērotās mijiedarbības reakcijas mehānisms pašreiz nav noskaidrots.
Ir pieejama klīniskā pieredze par Glivec lietošanu kombinācijā ar ķīmijterapiju (skatīt 5.1. apakšpunktu) pacientiem ar Ph+ ALL, bet zāļu-zāļu mijiedarbība starp imatinibu un ķīmijterapijas režīmiem nav pilnībā noskaidrota. Iespējama imatiniba izraisīto blakusparādību, piemēram, hepatotoksicitātes, mielosupresijas un citu blakusparādību, pastiprināšanās, un saņemti ziņojumi, ka vienlaicīga lietošana kopā ar L-asparagināzi var tikt saistīta ar palielinātu hepatotoksicitāti (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tādēļ lietojot Glivec kombinācijā jāievēro īpaša piesardzība.
48

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā jāiesaka izmantot efektīvu kontracepcijas metodi.
Grūtniecība Dati par imatiniba lietošanu grūtniecēm ir ierobežoti. Pēcreģistrācijas periodā ir bijuši ziņojumi par spontāniem abortiem un iedzimtiem defektiem jaundzimušajiem sievietēm, kuras lietojušas Glivec. Tomēr pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks auglim nav zināms. Glivec grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība. Ja preparātu lieto grūtniecības laikā, paciente ir jāinformē par potenciālo risku auglim.
Barošana ar krūti Informācija par imatiniba izdalīšanos ar cilvēka mātes pienu ir ierobežota. Pētījumos divām sievietēm, kuras baroja bērnus ar krūti, konstatēts, ka gan imatinibs, gan tā aktīvais metabolīts var izdalīties ar cilvēka mātes pienu. Pētījumā vienai pacientei noteikts, ka attiecība starp imatiniba un tā metabolīta koncentrāciju mātes pienā un asinīs ir attiecīgi 0,5 un 0,9, kas liecina, ka imatiniba metabolīts pārsvarā izdalās ar mātes pienu. Ņemot vērā imatiniba un tā metabolīta kopējo koncentrāciju un zīdaiņa dienā uzņemto maksimālo piena daudzumu, sagaidāmā zāļu iedarbība būs zema (~10% terapeitiskās devas). Tomēr, tā kā nav zināma nelielu imatiniba devu iedarbība zīdaiņiem, sievietēm, kuras lieto imatinibu, barot bērnu ar krūti nav atļauts.
Fertilitāte Preklīniskajos pētījumos nekonstatēja ietekmi uz vīriešu un sieviešu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nav veikti pētījumi ar pacientiem, kuri saņēma Glivec, un nav izvērtēta tā ietekme uz fertilitāti un gametoģenēzi. Ārstēšanas laikā ar Glivec pacientiem, kuriem ir bažas par savu fertilitāti, jākonsultējas ar savu ārstu.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Pacienti ir jābrīdina, ka imatiniba terapijas laikā tiem ir iespējamas nevēlamas blakusparādības, piemēram, reiboņi, neskaidra redze vai miegainība. Tādējādi, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, ir ieteicams ievērot piesardzību.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Pacientiem ar ļaundabīgām slimībām ir iespējami dažādi neskaidras izcelsmes stāvokļi, kas var izraisīt nevēlamas blakusparādības, ko, sakarā blakusslimību simptomu dažādību, slimības progresiju un dažādu zāļu vienlaicīgu lietošanu, ir grūti novērtēt.
CML klīnisko pētījumu laikā sakarā ar to izraisītām nevēlamām blakusparādībām zāļu lietošana tika pārtraukta 2,4% pacientu ar pirmreizēju diagnozi, 4% pacientu slimības vēlīnajā hroniskajā fāzē pēc neveiksmīgi izmantotas interferona terapijas, 4% pacientu akcelerācijas fāzē pēc neveiksmīgi izmantotas interferona terapijas un 5% pacientu blastu krīzes apstākļos pēc neveiksmīgi izmantotas interferona terapijas. GIST pētījumu laikā sakarā ar šo zāļu izraisītām nevēlamām blakusparādībām terapija tika pārtraukta 4% pacientu.
Visu indikāciju gadījumā novērotās nevēlamās blakusparādības, neskaitot divus izņēmumus, ir līdzīgas. Salīdzinot ar GIST slimniekiem, CML gadījumā biežāk novēro kaulu smadzeņu darbības nomākumu, kas, iespējams, ir saistīts ar blakusslimību. Klīniskā pētījumā slimniekiem ar nerezecējamu un/vai metastazējušu GIST, 7 (5%) pacientiem novēroja 3 vai 4 smaguma pakāpes (pēc CTC terminoloģijas) asiņošanu kuņģa – zarnu traktā (3 pacientiem), 3 pacientiem – intratumorālu asiņošanu, un 1 pacientam – vienlaicīgi abas parādības. Audzēji kuņģa – zarnu traktā var būt vieta, kur novēro kuņģa – zarnu trakta asiņošanu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Kuņģa – zarnu trakta asiņošana dažkārt var būt smaga vai nāvējoša. Visbiežāk (10% gadījumu), abos gadījumos aprakstītās, ar šo
49

zāļu lietošanu saistītās nevēlamās blakusparādības ir izpaudušās kā viegls nelabums, vemšana, caureja, sāpes vēderā, vājums, muskuļu sāpes un krampji, kā arī izsitumi. Visu pētījumu laikā bieži novēroja virspusējas tūskas, galvenokārt – virs acu dobumiem un ekstremitāšu apakšējā daļā. Tomēr šīs tūskas reti ir bijušas smagas. Tās iespējams ārstēt, izmantojot diurētiskos preparātus, uzturošus pasākumus vai arī samazinot Glivec devu.

Pacientiem ar Ph+ ALL, imatinibu kombinējot ar lielu ķīmijterapijas devu shēmām, var novērot pārejošu aknu toksicitāti transamināžu paaugstināšanās un hiperbilirubinēmijas veidā. Ņemot vērā ierobežoto drošuma datu datubāzi, līdz šīm brīdim saņemtie ziņojumi par nevēlamajām blakusparādībām bērniem atbilst šī brīža zināmajam drošuma profilam pieaugušajiem ar Ph+ ALL. Drošuma datu bāze bērniem ar Ph+ALL ir ļoti ierobežota, tomēr nav identificēti jauni drošuma riski.

Jaukta tipa nevēlamām blakusparādībām, kas izpaužas kā, piemēram, pleiras eksudāts, ascīts, plaušu tūska un straujš svara pieaugums ar virspusēju tūsku vai bez tās, ir iespējams piešķirt kopīgu apzīmējumu “šķidruma aizture”. Parasti šīs reakcijas iespējams ārstēt, uz laiku atliekot Glivec lietošanu un izmantojot diurētiskos līdzekļus un citus piemērotus uzturošas aprūpes pasākumus. Tomēr atsevišķos gadījumos var būt smagas vai dzīvībai bīstamas, un dažiem pacientiem blastu krīzes apstākļos un kompleksu klīnisku eksudatīvu pleirītu, sastrēguma sirds mazspēju un nieru mazspēju anamnēzē, ir iestājusies nāve. Klīniskajos pētījumos, kuros iesaistīti bērni, īpaši nozīmīgi dati, kas attiecas uz preparāta lietošanas drošumu, nav konstatēti.

Nevēlamās blakusparādības Nevēlamās blakusparādības, kas aprakstītas biežāk kā tikai atsevišķos gadījumos ir uzskaitītas turpmāk. Tās ir sistematizētas pēc orgānu sistēmas un biežuma. Uzskaitītām blakusparādībām rašanās biežums definēts sekojoši: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas pēc to sastopamības biežuma, biežākās vispirms.

Tabulā Nr. 1 ir minētas blakusparādības un to.

Tabula Nr. 1 Tabulā apkopotās nevēlamās blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Retāk

Herpes zoster, herpes simplex, nazofaringīts, pneimonija1, sinusīts, celulīts,

augšējo elpošanas ceļu infekcija, gripa, urīnceļu infekcija, gastroenterīts,

sepse

Reti

Sēnīšu infekcija

Nav zināmi

B hepatīta reaktivācija*

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Reti

Audzēja sabrukšanas sindroms

Nav zināmi

Audzēja asiņošana/audzēja nekroze*

Imūnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Anafilaktiskais šoks*

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Neitropēnija, trombocitopēnija, anēmija

Bieži

Pancitopēnija, febrila neitropēnija

Retāk

Trombocitēmija, limfopēnija, kaulu smadzeņu nomākums, eozinofilija,

limfadenopātija

Reti

Hemolītiska anēmija, trombotiska mikroangiopātija

50

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

Anoreksija

Retāk

Hipokaliēmija, pastiprināta ēstgriba, hipofosfatēmija, samazināta ēstgriba,

dehidratācija, podagra, hiperurikēmija, hiperkalciēmija, hiperglikēmija,

hiponatriēmija

Reti

Hiperkaliēmija, hipomagniēmija

Psihiskie traucējumi

Bieži

Bezmiegs

Retāk

Depresija, pavājināta dzimumtieksme, trauksme

Reti

Apjukuma stāvoklis

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes2

Bieži

Reibonis, parestēzija, garšas sajūtas izmaiņas, jušanas traucējumi

Retāk

Migrēna, miegainība, sinkope, perifēra neiropātija, atmiņas traucējumi, sēžas

nerva iekaisums, nemierīgo kāju sindroms, trīce, asinsizplūdums smadzenēs

Reti

Paaugstināts intrakraniālais spiediens, krampji, redzes nerva iekaisums

Nav zināmi

Smadzeņu tūska*

Acu bojājumi

Bieži

Plakstiņu pietūkums, pastiprināta asarošana, konjunktīvas asiņošana,

konjunktivīts, sausas acis, neskaidra redze

Retāk

Acu kairinājums, sāpes acīs, orbītas tūska, sklēras asiņošana, tīklenes

asiņošana, blefarīts, makulāra tūska

Reti

Katarakta, glaukoma, papillas tūska

Nav zināmi

Stiklveida ķermeņa asiņošana*

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk

Vertigo, troksnis ausīs, dzirdes zudums

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Sirdsklauves, tahikardija, sastrēguma sirds mazspēja3, plaušu tūska

Reti

Aritmija, priekškambaru mirdzēšana, sirds apstāšanās, miokarda infarkts,

stenokardija, izsvīdums perikardā

Nav zināmi

Perikardīts*, sirds tamponāde*

Asinsvadu sistēmas traucējumi4

Bieži

Pietvīkums, asiņošana

Retāk

Hipertensija, hematoma, subdurāla hematoma, perifēro ķermeņa daļu

salšanas sajūta, hipotensija, Reino sindroms

Nav zināmi

Tromboze/embolija*

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Aizdusa, deguna asiņošana, klepus

Retāk

Izsvīdums pleirā5, sāpes rīklē un balsenē, faringīts

Reti

Pleiras sāpes, plaušu fibroze, pulmonāla hipertensija, plaušu asiņošana

Nav zināmi

Akūta elpošanas mazspēja11*, intersticiāla plaušu slimība*

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Slikta dūša, caureja, vemšana, dispepsija, sāpes vēderā6

Bieži

Meteorisms, nepatīkama sajūta vēderā, gastroezofageāls atvilnis,

aizcietējums, sausa mute, gastrīts

Retāk

Stomatīts, čūlas mutes dobumā, kuņģa-zarnu trakta asiņošana7, atraugas,

melēna, ezofagīts, ascīts, kuņģa čūla, vemšana ar asinīm, heilīts, disfāgija,

pankreatīts

Reti

Kolīts, ileuss, zarnu iekaisīga slimība

Nav zināmi

Ileuss/zarnu nosprostojums*, kuņģa-zarnu trakta perforācija*, divertikulīts*,

kuņģa antrālā vaskulārā ektāzija (GAVE)*

51

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

Paaugstināts aknu enzīmu līmenis

Retāk

Hiperbilirubinēmija, hepatīts, dzelte

Reti

Aknu mazspēja8, aknu nekroze

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Periorbitāla tūska, dermatīts/ekzēma/izsitumi

Bieži

Nieze, sejas tūska, sausa āda, eritēma, alopēcija, svīšana naktī,

fotosensibilizācijas reakcija

Retāk

Pustulāri izsitumi, kontūzija, pastiprināta svīšana, nātrene, ekhimozes,

palielināta zilumu veidošanās tendence, hipotrihoze, ādas hipopigmentācija,

eksfoliatīvs dermatīts, onihoklāze, folikulīts, petehijas, psoriāze, purpura,

ādas hiperpigmentācija, bullozi izsitumi

Reti

Akūta febrila neitrofila dermatoze (Svīta sindroms), nagu krāsas izmaiņas,

angioneirotiska tūska, vezikulāri izsitumi, erythema multiforme,

leikocitoklastisks vaskulīts, Stīvensa-Džonsona sindroms, akūta ģeneralizēta

eksantematoza pustuloze (AĢEP)

Nav zināmi

Ķīmijterapijas inducēts palmāri-plantārais eritrodizestēzijas sindroms*,

lihenoīdā keratoze*, lichen planus*, toksiska epidermas nekrolīze*, zāļu

izraisīti izsitumi ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (Drug Rash

with Eosinophilia and Systemic Symptoms – DRESS)* , pseidoporfīrija*

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

Muskuļu spazmas un krampji, muskuļu un kaulu sāpes, arī mialģija9,

artralģija, kaulu sāpes10

Bieži

Locītavu pietūkums

Retāk

Locītavu un muskuļu stīvums

Reti

Muskuļu vājums, artrīts, rabdomiolīze/miopātija

Nav zināmi

Avaskulāra nekroze/gūžas nekroze*, augšanas aizture bērniem*

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk

Nieru sāpes, hematūrija, akūta nieru mazspēja, palielināts urinēšanas

biežums

Nav zināmi

Hroniska nieru mazspēja

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk

Ginekomastija, erektilā disfunkcija, menorāģija, neregulāras menstruācijas,

seksuāla disfunkcija, sāpes krūšu galos, krūšu dziedzeru palielināšanās,

sēklinieku maisiņu tūska

Reti

Hemorāģisks dzeltenais ķermenis/hemorāģiska olnīcu cista

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Šķidruma aizture un tūska, nogurums

Bieži

Vājums, paaugstināta ķermeņa temperatūra, anasarka, vēsuma sajūta, drebuļi

Retāk

Sāpes krūtīs, savārgums

Izmeklējumi

Ļoti bieži

Ķermeņa masas palielināšanās

Bieži

Ķermeņa masas samazināšanās

Retāk

Kreatinīna līmeņa paaugstināšanās asinīs, kreatīnfosfokināzes līmeņa

paaugstināšanās asinīs, laktātdehidrogenāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs,

sārmainās fosfotāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs

Reti

Amilāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs

* Par šī tipa reakcijām ziņots galvenokārt Glivec pēcreģistrācijas pieredzes laikā. Tie ietver spontānos gadījumu ziņojumus, kā arī notiekošajos pētījumos, paplašinātas pieejamības programmās, klīniskās farmakoloģijas pētījumos un neapstiprinātu indikāciju zinātniskajos pētījumos novērotās nopietnās blakusparādības. Tā kā par šīm blakusparādībām ziņots nenoteikta lieluma populācijā, nav iespējams vienmēr noteikt to biežumu vai cēloņsakarību ar imatiniba iedarbību.
1 Par pneimoniju visbiežāk ziņots pacientiem ar transformētu CML un pacientiem ar GIST.
52

2 Galvassāpes visbiežāk novērotas pacientiem ar GIST. 3 Pamatojoties uz datiem par pacientgadiem, sirdsdarbības traucējumus, tostarp sastrēguma sirds
mazspēju pacientiem ar transformētu CML novēroja biežāk nekā pacientiem ar hronisku CML. 4 Pietvīkumu visbiežāk novēroja pacientiem ar GIST, un asiņošanu (hematomu, hemorāģiju)
visbiežāk novēroja pacientiem ar GIST un transformētu CML (CML-AP un CML-BC). 5 Par izsvīdumu pleirā biežāk ziņots pacientiem ar GIST un pacientiem ar transformētu CML
(CML-AP un CML-BC) nekā pacientiem ar hronisku CML. 6+7 Sāpes vēderā un kuņģa-zarnu trakta asiņošana visbiežāk novērota pacientiem ar GIST. 8 Ziņots par dažiem letāliem aknu mazspējas un aknu nekrozes gadījumiem. 9 Muskuļu un kaulu sāpes ārstēšanas laikā ar imatinibu vai pēc ārstēšanas pārtraukšanas novēroja
pēcreģistrācijas periodā. 10 Muskuļu un kaulu sāpes un traucējumi pacientiem ar CML novēroti biežāk nekā pacientiem ar
GIST. 11 Ziņots par letāliem gadījumiem pacientiem ar progresējošu slimību, smagām infekcijām, smagu
neitropēniju un citiem nopietniem vienlaikus pastāvošiem stāvokļiem.
Laboratorisko izmeklējumu rezultātu patoloģijas Hematoloģija CML gadījumā visos pētījumos ir konstatētas citopēnijas, jo īpaši – neitropēnija un trombocitopēnija. Lietojot lielas preparāta devas 750 mg (I fāzes pētījuma laikā), parādību novēro biežāk, tomēr citopēniju biežums ir arī viennozīmīgi atkarīgs no slimības stadijas. 3. vai 4. smaguma pakāpes neitropēniju (ANC <1,0 x 109/l) un trombocitopēniju (trombocītu daudzums <50 x 109/l) pacientiem ar blastu krīzi vai slimības akcelerācijas fāzē, salīdzinot ar pacientiem, kam nesen diagnosticēta CML hroniskā fāzē (16,7% novēro neitropēniju un 8,9% - trombocitopēniju), novēro 4 un 6 reizes biežāk (59% līdz 64% un 44% līdz 63% novēro attiecīgi neitropēniju un trombocitopēniju). Pacientiem, kam nesen diagnosticēta CML hroniskā fāzē, 4 smaguma pakāpes neitropēniju (ANC <0,5 x 109/l) un trombocitopēniju (trombocītu daudzums <10 x 109/l) novēro attiecīgi 3,6% un <1% pacientu. Laika vidējais intervāls starp neitropēnijas un trombocitopēnijas epizodēm ir attiecīgi robežās no 2 līdz 3 un 3 līdz 4 nedēļām. Šīs parādības parasti ir iespējams ārstēt, vai nu samazinot preparāta devu, vai Glivec lietošanu pārtraucot. Retos gadījumos ir nepieciešams terapiju izbeigt pilnīgi. Pediatrijas pacientiem ar CML visbiežāk novērotās toksicitātes parādības bija 3. vai 4. pakāpes citopēnijas, t.s. neitropēnija, trombocitopēnija un anēmija. Šīs parādības parasti izpaudās dažu mēnešu laikā tūlīt pēc terapijas uzsākšanas.
Klīniskā pētījumā slimniekiem ar nerezecējamu un/vai metastazējušu GIST 3. un 4. smaguma pakāpes anēmija ir aprakstīta attiecīgi 5,4% un 0,7% pacientu. Vismaz dažiem pacientiem šī anēmija var būt saistīta ar asiņošanu kuņģa – zarnu traktā vai intratumorālu asiņošanu. 3. un 4. smaguma pakāpes neitropēnija ir novērota attiecīgi 7,5% un 2,7% pacientu, bet 3. smaguma pakāpes trombocitopēnija – 0,7% pacientu. 4. smaguma pakāpes trombocitopēnija nevienam pacientam neattīstījās. Leikocītu (White Blood Cells - WBC) un neitrofilu daudzuma samazinājumu galvenokārt novēroja pirmo sešu terapijas nedēļu laikā, vēlāk attiecīgo parametru vērtības bija relatīvi stabilas.
Bioķīmija CML slimniekiem novēroja izteiktu transamināžu (<5%) vai bilirubīna (<1%) līmeņa palielināšanos un to parasti ārstēja, samazinot devu vai pārtraucot preparāta lietošanu (šo epizožu vidējais ilgums bija aptuveni viena nedēļa). Aknu darbības laboratorisko raksturlielumu patoloģisku pārmaiņu dēļ ārstēšanu pilnībā pārtrauca mazāk nekā 1% CML slimnieku. GIST slimniekiem (B2222 pētījums) 6,8% gadījumu novēroja 3. vai 4. pakāpes ALAT (alanīna aminotransferāzes) līmeņa palielināšanos un 4,8% gadījumu – 3. vai 4. pakāpes ASAT (aspartāta aminotransferāzes) līmeņa palielināšanos. Bilirubīna līmeņa pieaugums bija zem 3%.
Ir bijuši citolītiska un holestātiska hepatīta un aknu mazspējas gadījumi, no kuriem daži ir bijuši fatāli (ieskaitot vienu pacientu, kas bija saņēmis lielu paracetamola devu).
53

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts B hepatīta reaktivācija Saistībā ar Bcr-Abl TKI ziņots par B hepatīta vīrusa reaktivāciju. Dažos gadījumos iestājās akūta aknu mazspēja vai fulminants hepatīts, kura dēļ bija jāveic aknu transplantācija, vai iznākums bija letāls (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Pieredze par preparāta devām, kas pārsniedz ieteicamo terapeitisko devu, ir ierobežota. Literatūrā aprakstīti un saņemti spontāni ziņojumi par atsevišķiem Glivec pārdozēšanas gadījumiem. Pārdozēšanas gadījumā pacients jānovēro un jāveic atbilstoša simptomātiska ārstēšana. Kopumā saņemto ziņojumu iznākums bija “stāvokļa uzlabošanās” vai “atveseļošanās”. Saņemtie ziņojumi attiecas uz dažādiem devu intervāliem, kas aprakstīti zemāk:
Pieaugušo populācija 1200 līdz 1600 mg (ārstēšanas ilgums variē no 1 līdz 10 dienām): slikta dūša, vemšana, caureja, izsitumi, eritēma, tūska, pietūkums, nogurums, muskuļu spazmas, trombocitopēnija, pancitopēnija, sāpes vēderā, galvassāpes, samazināta ēstgriba. 1800 līdz 3200 mg (maksimāli 3200 mg dienā 6 dienu periodā): nespēks, mialģija, kreatīnfosfokināzes līmeņa paaugstināšanās, bilirubīna līmeņa paaugstināšanās, sāpes kuņģa-zarnu traktā. 6400 mg (viena deva): literatūrā aprakstīts viens gadījums par pacientu, kuram attīstījās slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā, drudzis, sejas pietūkums, samazināts neitrofīlo leikocītu skaits, transamināžu līmeņa paaugstināšanās. 8 līdz 10 g (viena deva): saņemti ziņojumi par vemšanu un sāpēm kuņģa-zarnu traktā.
Pediatriskā populācija Vienam 3 gadus vecam zēnam pēc vienas 400 mg devas lietošanas attīstījās vemšana, caureja un anoreksija, savukārt citam 3 gadus vecam zēnam pēc vienas 980 mg devas lietošanas samazinājās leikocītu skaits asinīs un attīstījās caureja.
Pārdozēšanas gadījumā pacients jānovēro un jāveic atbilstoša uzturoša ārstēšana.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: proteīnu-tirozīnkināzes inhibitors, ATĶ kods: L01XE01
Darbības mehānisms Imatinibs ir mazmolekulārs proteīnu-tirozīnkināzes inhibitors, kas spēcīgi inhibē Bcr-Abl tirozīnkināzi (TK), kā arī vairākus TK receptorus: Kit, cilmes šūnu faktora (CŠF) receptoru, ko kodē c-Kit protoonkogēns, diskoidīna domēna receptorus (DDR1 un DDR2), koloniju stimulējošā faktora receptoru (CSF-1R) un trombocītu augšanas faktora alfa un beta receptorus (PDGFR-alfa un PDGFR-beta). Imatinibs var arī inhibēt procesus šūnā, ko mediē šo receptoru kināžu aktivācija.
54

Farmakodinamiskā iedarbība Imatinibs ir olbaltumvielu – tirozīna kināzes inhibitors, kas in vitro, šūnās un in vivo spēcīgi inhibē Bcr-Abl tirozīna kināzi. Viela selektīvi inhibē proliferāciju un ierosina apoptozi Bcr-Abl pozitīvās šūnās, kā arī svaigās leikēmiskās šūnās, kas ņemtas no Filadelfijas hromosomas pozitīviem CML, kā arī akūtas limfoblastiskas leikozes (ALL) slimniekiem.
In vivo izmantojot Bcr-Abl pozitīvas audzēja šūnas dzīvnieku modeļos, savienojumam kā atsevišķai vielai ir pretaudzēju aktivitāte.
Imatinibs inhibē arī tirozīna kināzes receptorus augšanas faktora atvasinātajās trombocītu (Plateletderived Growth Factor - PDGF), PDGF-R šūnās, stumbra šūnu faktorā (Stem Cell Factor - SCF) un cKit šūnās. Viela inhibē arī šūnu procesus, kuros mediatori ir PDGF un SCF. In vitro imatinibs inhibē gastrointestinālo stromas audzēju šūnu proliferāciju un inducē apoptozi, ko parāda kit mutācijas aktivizēšanās. MDS/MPD, HES/CEL un DFSP patoģenēzē konstatēta PDGF receptoru vai Abl proteīna tirozīnkināzes metaboliska aktivācija kā saplūšanas sekas ar dažādiem partnerolbaltumiem vai metaboliska PDGF producēšana. Imatinibs nomāc šūnu signālu pārvadi un proliferāciju, ko izraisa pārmainītā PDGFR un Abl kināzes aktivitāte.
Hroniskas mieloleikozes klīniskie pētījumi Glivec efektivitāti pamato kopējā hematoloģiskās un citoģenētiskās atbildes reakcijas pakāpe un dzīvildze bez progresēšanas. Nav kontrolētu klīnisku pētījumu, kuru rezultāti pierāda klīnisko ieguvumu, piemēram, ar slimību saistīto simptomu uzlabojumu vai dzīvildzes pieaugumu, izņemot nesen diagnosticētas CML hroniskā fāzē.
Ar pacientiem, kam diagnosticēta Filadelfijas hromosomas pozitīva (Ph+) CML progresijas, blastu krīzes vai akcelerācijas fāzē, kā arī cita veida Ph+ leikozes vai CML hroniskā fāzē pēc neveiksmīgas iepriekšējas terapijas ar interferonu alfa (IFN), ir veikti trīs plaši, atklāti, daudzcentru starptautiski, randomizēti II fāzes pētījumi. Ar pacientiem, kam nesen diagnosticēta Ph+ CML, ir veikts viens, plašs, atklāts starptautisks daudzcentru nejaušināts III fāzes pētījums. Turklāt, divu I fāzes un viena II fāzes pētījumu laikā ir ārstēti bērni.
Visos klīniskajos pētījumos 38% līdz 40% pacientu vecums bija 60 gadi, bet 10% līdz 12% pacientu vecums bija 70 gadi.
Nesen diagnosticēta slimība hroniskā fāzē: šajā III fāzes pētījumā pieaugušajiem salīdzināja terapijas veidu, izmantojot Glivec monoterapijas veidā un interferona alfa (IFN) kombināciju ar citarabīnu (Ara-C). Pacientiem, kam reakcija uz terapiju izpalika (pilnīga hematoloģiska atbildes reakcija (Complete haematological response - CHR) izpaliek pēc 6 mēnešu ilgas terapijas, pieaug (White Blood Cells – WBC), 24 mēnešu laikā nav novērota nozīmīga citoģenētiska atbildes reakcija – MCyR), reakcija uz terapiju tika zaudēta (zūd CHR vai MCyR) vai novēroja smagu izvēlētā terapijas veida nepanesamību, tika atļauts pāriet uz citu terapijas veidu. Pacienti, kurus ārstēja ar Glivec, saņēma 400 mg preparāta dienā. Pacienti, ko ārstēja ar IFN, subkutāni saņēma IFN mērķa devu – 5 MSV/m2 dienā, kombinācijā ar 20 mg/m2 dienā Ara-C (subkutāni, 10 dienas mēnesī).
55

Pavisam randomizēja 1 106 pacientus, pa 553 katram ārstēšanas veidam. Sākotnējie slimnieku stāvokli raksturojošie parametri, salīdzinot abas terapijas grupas, bija labi balansēti. Vidējais vecums bija 51 gads (18–70 gadu intervālā), no tiem 21,9% pacientu 60 gadiem. No pacientu skaita 59% bija vīrieši un 41% sievietes; 89,9% - baltās rases un 4,7% melnās rases pārstāvji. Septiņus gadus pēc pēdējā pacienta iekļaušanas vidējais pirmās rindas terapijas ilgums bija 82 un 8 mēneši attiecīgi Glivec un IFN grupās. Vidējais otrās rindas terapijas ar Glivec ilgums bija 64 mēneši. Kopumā pacientiem, kuri saņēma par pirmās rindas zālēm Glivec, vidējā lietotā dienas deva bija 406 ± 76 mg. Primārais preparāta efektivitātes pētījuma beigu punkts ir dzīvildze bez slimības progresijas. Slimības progresija ir definēta kā viena no sekojošām parādībām: progresija līdz akcelerācijas fāzei vai blastu krīzei, nāve, CHR vai MCyR zudums vai, pacientiem, kuri nesasniedz CHR, WBC daudzuma pieaugums, neraugoties uz piemērotiem terapeitiskiem pasākumiem. Ievērojama citoģenētiska atbildes reakcija, hematoloģiska atbildes reakcija, molekulārā atbildes reakcija (minimālās atlieku slimības novērtēšana), laika posms līdz slimības akcelerācijas fāzei vai blastu krīzei un dzīvildze ir galvenie sekundārie preparāta efektivitātes pētījuma beigu punkti. Dati par reakciju ir norādīti tabulā Nr. 2.

Tabula Nr. 2 Reakcija nesen diagnosticētas CML pētījuma laikā (84 mēnešu dati)

Labākā atbildes reakcija Hematoloģiskā atbildes reakcija CHR proporcija n (%)
[95% TI]

Glivec n=553
534 (96,6%)* [94,7%, 97,9%]

IFN + Ara-C n=553
313 (56,6%)* [52,4%, 60,8%]

Citoģenētiskā atbildes reakcija Nozīmīga reakcija n (%)
[95% TI] Pilnīgs CyR n (%) Daļējs CyR n (%)

490 (88,6%)* [85,7%, 91,1%] 456 (82,5%)*
34 (6,1%)

129 (23,3%)* [19,9%, 27,1%]
64 (11,6%)* 65 (11,8%)

Molekulārā atbildes reakcija**

Nozīmīga reakcija pēc 12 mēnešiem (%)

153/305=50,2%

8/83=9,6%

Nozīmīga reakcija pēc 24 mēnešiem (%)

73/104=70,2%

3/12=25%

Nozīmīga reakcija pēc 84 mēnešiem (%)

102/116=87,9%

3/4=75%

* p<0,001, Fišera tests

** molekulārās atbildes reakcijas procentuālais īpatsvars pamatojas uz pieejamajiem pacientu

paraugiem

Hematoloģiskās atbildes reakcijas kritēriji (visas atbildes reakcijas jāapstiprina pēc 4 nedēļas

ilga vai ilgāka laika posma):

Leikocītu skaits <10 x 109/l, trombocītu skaits <450 x 109/l, mielocīti + metamielocīti asinīs – <5%,

asinīs nav blastu un promielocītu, bazofilu daudzums <20%, nav ekstramedulāras ietekmes.

Citoģenētiskās atbildes reakcijas kritēriji: pilnīga (0% Ph+ metafāze), daļēja (1% - 35%), neliela

(36% - 65%) vai minimāla (66% - 95%). Nozīmīga atbildes reakcija (0% - 35%) apvieno daļējas un

pilnīgas atbildes reakcijas.

Nozīmīgas molekulārās atbildes reakcijas kritēriji: perifērajās asinīs Bcr-Abl kopiju daudzums

samazinājies 3 logaritmiem (nosakot ar reāla laika kvantitatīvo reversās transkriptāzes PCR testu),

salīdzinot ar standartizētu sākumstāvokli.

Pilnīgas hematoloģiskās atbildreakcijas biežums, nozīmīgas citoģenētiskās atbildreakcijas un pilnīgas citoģenētiskās atbildreakcijas biežums pēc pirmās rindas terapijas tika aprēķināts, izmantojot Kaplāna-Meijera metodi, kurā gadījumi bez atbildreakcijas tika izslēgti pēdējās izmeklēšanas dienā. Aprēķinātais kopējais atbildreakciju daudzums pēc pirmās rindas terapijas ar Glivec, lietojot šo metodi, attiecīgi uzlabojās no 12 ārstēšanas mēnešiem uz 84 ārstēšanas mēnešiem, kā arī attiecīgi CHR no 96,4% uz 98,4% un CCyR no 69,5% uz 87,2%.

56

7 gadu ilgā novērošanas periodā Glivec grupā radās 93 (16,8%) progresēšanas gadījumi: 37 (6,7%) bija progresija uz paasinājuma fāzi/blastu krīzi, 31 (5,6%) McyR zudums, 15 (2,7%) CHR zudums vai leikocītu skaita palielināšanās un 10 (1,8%) bija ar CML nesaistīta nāve. Pretēji tam IFN+Ara-C grupā bija 165 (29,8%) progresēšanas gadījumi, no kuriem 130 radās pirmās rindas terapijas laikā ar IFN+Ara-C.
Aprēķinātais pacientu daudzums bez progresēšanas uz paasinājumu vai blastu krīzi pēc 84 mēnešiem bija ievērojami lielāks Glivec grupā, salīdzinot ar IFN grupu (92,5% pret 85,1% pacientu, p<0,001). Ikgadējais progresēšanas biežums līdz paasinājuma fāzei vai blastu krīzei mazinājās līdz ar terapijas ilgumu un ceturtajā un piektajā gadā bija mazāks nekā 1%. Aprēķinātā dzīvildze bez slimības progresēšanas pēc 84 mēnešiem bija 81,2% Glivec grupā un 60,6% kontroles grupā (p<0,001). Ikgadējais progresēšanas biežums jebkurā Glivec grupā laika gaitā arī samazinājās.
Glivec un IFN+Ara-C grupās kopumā nomira attiecīgi 71 (12,8%) un 85 (15,4%) pacienti. Pēc 84 mēnešiem aprēķinātā vispārējā dzīvildze ir attiecīgi 86,4% (83, 90) pret 83,3% (80, 87) randomizētās Glivec un IFN+Ara-C grupās (p=0,073, log-rindas tests). Šo laika līdz gadījumam iznākumu stipri ietekmē lielais terapijas maiņas biežums no IFN+Ara-C uz Glivec. Glivec terapijas ietekme uz dzīvildzi nesen diagnosticētas CML hroniskas fāzes gadījumā tika papildus pārbaudīta retrospektīvā iepriekš ziņoto Glivec datu analīzē, salīdzinot ar primāriem datiem no cita 3. fāzes pētījuma, kurā tika lietots IFN+Ara-C (n=325) identiskā terapijas shēmā. Šai retrospektīvajā analīzē tika pierādīts Glivec pārākums pār IFN+Ara-C vispārējās dzīvildzes ziņā (p<0,001); 42 mēnešu laikā nomira 47 (8,5%) Glivec pacienti un 63 (19,4%) IFN+Ara-C pacienti.
Pacientiem Glivec grupā citoģenētiskās un molekulārās atbildreakcijas pakāpei bija skaidri redzama ietekme uz ilgstošiem iznākumiem. Tika aprēķināts, ka 96% (93%) pacientu ar CCyR (PCyR) pēc 12 mēnešiem, nebija radusies progresēšana uz paasinājuma fāzi/blastu krīzi pēc 84 mēnešiem, bet tikai 81% pacientiem bez MCyR pēc 12 mēnešiem, nebija radusies progresēšana uz smagāku CML pēc 84 mēnešiem (p<0,001 kopumā, p=0,25 starp CCyR un PCyR). Pacientiem ar Bcr-Abl transkripcijas samazinājumu vismaz par 3 logaritmiem 12 mēnešu laikā iespējamība, ka neatkārtosies paasinājuma fāze/blastu krīzes, ir 99% 84 mēnešu periodā. Līdzīgi rādītāji tika iegūti izvēloties par atskaites punktu 18-mēnešu periodu.
Šajā pētījumā bija pieļaujama devas palielināšana no 400 mg dienā līdz 600 mg dienā, pēc tam no 600 mg dienā līdz 800 mg dienā. Pēc 42 mēnešus ilgas novērošanas 11 pacientiem konstatēja apstiprinātu citoģenētiskās atbildes reakcijas zudumu (4 nedēļu laikā). No šiem 11 pacientiem, 4 pacientiem devu palielināja līdz 800 mg dienā, 2 no tiem atguva citoģenētisko atbildes reakciju (1 daļēji un 1 pilnībā, pēdējam tika sasniegta arī molekulārā atbildes reakcija), bet no 7 pacientiem, kam nepalielināja devu, tikai viens atguva pilnīgu citoģenētisku atbildes reakciju. Dažu blakusparādību procentuālais daudzums bija lielāks 40 pacientiem, kam devu palielināja līdz 800 mg dienā, salīdzinot ar pacientiem pirms devas palielināšanas (n=551). Biežāk novērotās blakusparādības bija kuņģa-zarnu trakta asiņošana, konjunktivīts un transamināžu vai bilirubīna līmeņa palielināšanās. Par citām blakusparādībām ziņots retāk vai vienlīdz bieži.
Hroniskā fāze, pēc neveiksmīgas terapijas ar interferonu: ārstēja 532 pieaugušos, preparāta sākotnējā deva – 400 mg. Pacienti tika iedalīti 3 galvenajās kategorijās: hematoloģiska neveiksme (29%), citoģenētiska neveiksme (35%) vai interferona nepanesamība (36%). Pacienti vidēji 14 mēnešus saņēma IFN terapiju ar 25 x 106 SV devām nedēļā. Visiem pacientiem slimība bija vēlīnā hroniskā fāzē, vidējais laiks kopš diagnozes – 32 mēneši. Pētījuma primārais preparāta efektivitātes kritērijs bija nozīmīgas citoģenētiskas atbildes reakcijas pakāpe (pilnīga un daļēja atbildes reakcija, 0% līdz 35% Ph+ metafāzes kaulu smadzenēs).
Šajā pētījumā 65% pacientu iestājās nozīmīga citoģenētiska atbildes reakcija, kas 53% pacientu bija pilnīga (apstiprināts 43% pacientu), skatīt tabulu Nr. 3. Pilnīga hematoloģiskas atbildes reakcija tika sasniegta 95% pacientu.
57

Slimības paasinājuma fāze: pētījumā tika iekļauti 235 pieaugušie slimības akcelerācijas fāzē. Pirmajiem 77 pacientiem terapiju sāka ar 400 mg devu. Lai būtu iespējams izmantot lielākas preparāta devas, pētījuma protokols vēlāk tika izmainīts un atlikušajiem 158 pacientiem preparāta sākotnējā deva bija 600 mg. Pētījuma primārais preparāta efektivitātes kritērijs bija hematoloģiskas atbildes reakcijas pakāpe, leikozes simptomu trūkums (piemēram, blastu klīrenss no kaulu smadzenēm un asinīm, bet bez pilnīgas perifēro asiņu raksturlielumu atgriešanās normas robežās, kā pilnīgas atbildes reakcijas gadījumā) vai CML atgriešanās hroniskajā fāzē. Apstiprināta hematoloģisku atbildes reakcija tika sasniegta 71,5% pacientu (skatīt tabulu Nr. 3.). Ir būtiski, ka 27,7% pacientu tika sasniegta nozīmīga citoģenētiska atbildes reakcija, kas bija pilnīga 20,4% pacientu (apstiprināts 16% pacientu). Pacientiem, kas saņēma 600 mg devu, pašreiz aprēķinātā vidējā dzīvildze bez slimības progresijas pazīmēm un kopējā dzīvildze bija attiecīgi 22,9 un 42,5 mēneši. Mieloīda blastu krīze: pētījumā tika iekļauti 260 pacienti ar mieloīdu blastu krīzi. 95 pacienti (37%) slimības akcelerācijas fāzē vai blastu krīzes apstākļos iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju (“iepriekš ārstētie” pacienti), kamēr 165 pacienti (63%) to nesaņēma (“iepriekš neārstētie” pacienti). Pirmajiem 37 pacientiem terapiju sāka ar 400 mg devu. Lai būtu iespējams izmantot lielākas preparāta devas, pētījuma protokols vēlāk tika izmainīts un atlikušajiem 223 pacientiem preparāta sākotnējā deva bija 600 mg. Pētījuma primārais preparāta efektivitātes kritērijs bija hematoloģiskas atbildes reakcijas pakāpe, ko aprakstīja kā vai nu pilnīgu hematoloģisku atbildes reakciju, leikozes simptomu trūkums vai slimības atgriešanos hroniskajā fāzē. Izmantoja tos pašus kritērijus, kā slimības akcelerācijas fāzes pētījuma laikā. Šajā pētījumā 31% pacientu tika sasniegta hematoloģiska atbildes reakcija (36% iepriekš ārstēto un 22% iepriekš neārstēto pacientu). Salīdzinot ar pacientiem, ko ārstēja ar 400 mg lielu preparāta devu (16%, p=0,0220), starp pacientiem, ko ārstēja ar 600 mg lielu preparāta devu (33%), atbildes reakcija iestājās biežāk. Pašlaik gaidāmo vidējo dzīvildzi iepriekš ārstētiem un iepriekš neārstētiem pacientiem vērtē kā attiecīgi 7,7 un 4,7 mēnešus ilgu.
58

Limfoīda blastu krīze: I fāzes pētījumā iekļauto pacientu skaits bija ierobežots (n=10). Hematoloģiskās atbildes reakcijas pakāpe bija 70%. Tās ilgums – 2 līdz 3 mēneši.

Tabula Nr. 3 Atbildes reakcija pieaugušajiem CML pētījumu laikā

Pētījums 0110

Pētījums 0109

Pētījums 0102

37 mēnešu dati

40,5 mēnešu dati 38 mēnešu dati

Hroniskā fāze,

Akcelerācijas fāze Mieloīda blastu

Neveiksmīga terapija

(n=235)

krīze

ar IFN

(n=260)

(n=532)

Hematoloģiska atbildes reakcija1

% pacientu (TI95%)

95% (92,3–96,3)

71% (65,3–77,2)

31% (25,2–36,8)

Pilnīga hematoloģiska atbildes

95%

42%

8%

reakcija CHR)

Nav leikozes simptomu (No

Nav piemērojams

12%

5%

evidence of leukaemia - NEL)

Atgriešanā hroniskā fāzē

Nav piemērojams

17%

18%

(Return to chronic phase -

RTC)

Nozīmīga citoģenētiska atbildes

65% (61,2–69,5)

28% (22,0–33,9) 15% (11,2–20,4)

reakcija2

Pilnīga

53%

20%

7%

(Apstiprināta3) [95% TI]

(43%) [38,6–47,2] (16%) [11,3–21,0] (2%) [0,6–4,4]

Daļēja

12%

7%

8%

1Hematoloģiskās atbildes reakcijas kritēriji (visas atbildes reakcijas jāapstiprina pēc 4 nedēļas

ilga vai ilgāka laika posma):

CHR: pētījums 0110 [WBC <10 x 109/l, trombocītu skaits <450 x 109/l, mielocīti + metamielocīti

asinīs <5%, asinīs nav blastu un promielocītu, bazofilu daudzums <20% un nav iesaistīti

ekstramedulārie audi] un pētījumos 0102 un 0109 [ANC 1,5 x 109/l, trombocītu skaits

100 x 109/l, asinīs nav blastu, BM blastu daudzums <5% un nav ekstramedulāru patoloģiju]

NEL: kritēriji atbilst CHR, bet ANC 1 x 109/l un trombocītu skaits 20 x 109/l (tikai pētījumos Nr.

0102 un 0109)

RTC: <15% BM un PB, <30% blastu + promielocītu BM un PB, <20% bazofilu PB, nav

ekstramedulāru patoloģiju (izņemot liesu un aknas – tikai pētījumos Nr. 0102 un 0109)

BM = kaulu smadzenes, PB = perifērās asinis

2Citoģenētiskās atbildes reakcijas kritēriji:

nozīmīga atbildes reakcija apvieno pilnīgu un daļēju atbildes reakciju: pilnīga atbildes reakcija (0%

Ph+ metafāzes), daļēja (1–35%).

3Pilnīga citoģenētiska atbildes reakcija ir apstiprināta, izmantojot nākamo kaulu smadzeņu audu

citoģenētisko vērtējumu, kas izdarīts vismaz mēnesi pēc sākotnējā kaulu smadzeņu audu izmeklējuma.

59

Pediatriskie pacienti: I fāzes pētījumā, kura laikā paaugstināja preparāta devas, pavisam tika iekļauti 26 pediatriskie pacienti (jaunāki par 18 gadiem) ar CML hroniskā fāzē (n = 11), kā arī ar blastu krīzi vai akūtu Ph+ leikozi (n = 15). Šī pacientu grupa iepriekš bija saņēmusi spēcīgu iepriekšēju terapiju – 46% pacientu agrāk bija veikta kaulu smadzeņu transplantācija (BMT), bet 73% pacientu – ķīmijterapija, izmantojot vairākus preparātus. Pacienti saņēma 260 (n = 5), 340 (n = 9), 440 (n = 7) un 570 mg/m2 (n = 5) lielām preparāta devas dienā. No 9 pacientiem ar hronisku CML, par kuriem pieejamai citoģenēzes dati, attiecīgi 4 (44%) un 3 (33%) pacienti sasniedza pilnīgu vai daļēju citoģenētisku atbildes reakciju, kur MCyR pakāpe bija 77%.
Kopumā atklāta tipa, daudzcentru, monogrupas II fāzes pētījumā tika iesaistīti 51 pediatrijas pacients ar jaunatklātu un neārstētu CML hroniskā fāzē. Pacienti bez pārtraukuma saņēma Glivec 340 mg/m2/dienā devu, jo netika novērota toksicitātes parādības, kam būtu nepieciešama devas samazināšana. 8 nedēļu laikā pēc Glivec terapijas uzsākšanas pediatrijas pacientiem ar CML novēroja strauju atbildes reakciju veidošanos, sasniedzot 78% no pilnīgas hematoloģiskās atbildes reakcijas (CHR). Augstais CHR līmenis saistīts ar pilnīgu citoģenētiskās atbildes reakcijas (CCyR) veidošanos 65% apmērā, kas ir salīdzināms ar rezultātiem pieaugušiem pacientiem. Bez tam, daļēju citoģenētiskās atbildes reakciju novēroja vēl 16% pacientu, kur MCyR pakāpe bija 81%. Vairākums pacientu, kuri sasniedza pilnīgu citoģenētiskās atbildes reakciju (CCyR), atbildes reakciju sasniedza vidēji 3 līdz 10 mēnešu laikā, pamatojoties un Kaplāna-Meijera aprēķinātajiem 5,6 mēnešiem.
Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Glivec visās pediatriskās populācijas apakšgrupās pacientiem ar Filadelfijas hromosomas (bcr-abl translokācija) pozitīvu hronisku mieloleikozi (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
Ph+ ALL klīniskie pētījumi Tikko diagnosticēts Ph+ ALL: kontrolētā (ADE10) imatiniba pētījumā, salīdzinot ar ķīmijterapijas indukciju, 55 nesen diagnosticētiem pacientiem no 55 gadu vecuma imatinibs, lietojot to kā vienīgo līdzekli, ticami biežāk nekā ķīmijterapija izraisīja pilnīgu hematoloģisku atbildes reakciju (96,3% vs. 50%; p=0,0001). Kad glābjošā terapija ar imatinibu tika lietota pacientiem, kuriem ķīmijterapija bija neefektīva vai mazefektīva, 9 pacientiem (81,8%) no 11 tika sasniegta pilnīga hematoloģiska atbildes reakcija. Šī klīniskā iedarbība pēc 2 terapijas nedēļām bija saistīta ar lielāku bcr-abl transkriptu samazinājumu ar imatinibu ārstētajiem pacientiem nekā ķīmijterapijas grupā (p=0,02). Visi pacienti pēc indukcijas saņēma imatinibu un konsolidācijas ķīmijterapiju (skatīt tabulu Nr. 4.), un bcr-abl transkriptu līmenis abās grupās pēc 8 nedēļām bija pilnīgi vienāds. Kā jau bija paredzēts, ņemot vērā pētījuma dizainu, nenovēroja nekādu remisijas ilguma, dzīvildzes bez slimības vai kopējās dzīvildzes atšķirību, kaut gan pacientiem ar pilnīgu molekulāru atbildes reakciju un stabilu minimālu atlieku slimību bija labāks iznākums gan remisijas ilguma (p=0,01), gan dzīvildzes bez slimības ziņā (p=0,02).
211 nesen diagnosticētu Ph+ ALL pacientu grupā novērotie rezultāti četros nekontrolētos klīniskos pētījumos (AAU02, ADE04, AJP01 un AUS01) saskan ar rezultātiem, kas aprakstīti iepriekš. Imatiniba lietošana kombinācijā ar ķīmijterapijas indukciju (skatīt tabulu Nr. 4.) izraisīja pilnīgu hematoloģisku atbildes reakciju 93% (147 no 158 novērtējamiem pacientiem) un nozīmīgu citoģenētisku atbildes reakciju 90% (19 no 21 novērtējama pacienta). Pilnīga molekulāra atbildes reakcija bija 48% (49 no 102 novērtējamiem pacientiem). Dzīvildze bez slimības simptomiem (DFS) un kopējā dzīvildze (OS) nemainīgi pārsniedza 1 gadu un divu iepriekšējo pētījumu (AJP01 un AUS01) rezultātus (DFS p<0,001; OS p<0,0001).
60

Tabula Nr. 4 Ķīmijterapijas režīmi, kas lietoti kombinācijā ar imatinibu

Pētījums ADE10 Pirmsfāze
Remisijas indukcija
Konsolidācijas terapija I, III, V Konsolidācijas terapija II, IV Pētījums AAU02 Indukcijas terapija (de novo Ph+ ALL)
Konsolidācija (de novo Ph+ ALL)
Pētījums ADE04 Pirmsfāze
Indukcijas terapija I
Indukcijas terapija II
Konsolidācijas terapija

DEX 10 mg/m2 1.-5. dienā lietojot iekšķīgi; CP 200 mg/m2 3., 4., 5. dienā lietojot i.v.; MTX 12 mg 1. dienā lietojot intratekāli. DEX 10 mg/m2 6.-7., 13.-16. dienā lietojot iekšķīgi; VCR 1 mg 7. un 14. dienā lietojot i.v.; IDA 8 mg/m2 7., 8., 14. un 15. dienā lietojot i.v. (0,5 h); CP 500 mg/m2 1. dienā lietojot i.v.(1 h); Ara-C 60 mg/m2 22.-25., 29.-32. dienā lietojot i.v. MTX 500 mg/m2 1. un 15. dienā lietojot i.v. (24 h); 6-MP 25 mg/m2 1.-20. dienā lietojot iekšķīgi. Ara-C 75 mg/m2 1.-5. dienā lietojot i.v. (1 h); VM26 60 mg/m2 1.-5. dienā lietojot i.v. (1 h).
Daunorubicīns 30 mg/m2 1.-3., 15.-16. dienā lietojot i.v.; VCR 2 mg kopējā devā 1., 8., 15. un 22. dienā lietojot i.v.; CP 750 mg/m2 1. un 8. dienā lietojot i.v.; Prednizons 60 mg/m2 1.-7., 15.-21. dienā lietojot iekšķīgi; IDA 9 mg/m2 1.-28. dienā lietojot iekšķīgi; MTX 15 mg 1., 8., 15. un 22. dienā lietojot intratekāli; Ara-C 40 mg 1., 8., 15. un 22. dienā lietojot intratekāli; Metilprednizolons 40 mg 1., 8., 15. un 22. dienā lietojot intratekāli. Ara-C 1 000 mg/m2/12 h 1.-4. dienā lietojot i.v.(3 h); Mitoksantrons 10 mg/m2 3.-5. dienā lietojot i.v.; MTX 15 mg 1. dienā lietojot intratekāli; Metilprednizolons 40 mg 1. dienā lietojot intratekāli.
DEX 10 mg/m2 1.-5. dienā lietojot iekšķīgi; CP 200 mg/m2 3.-5. dienā lietojot i.v.; MTX 15 mg 1. dienā lietojot intratekāli. DEX 10 mg/m2 1.-5. dienā lietojot iekšķīgi; VCR 2 mg 6., 13. un 20. dienā lietojot i.v.; Daunorubicīns 45 mg/m2 6.-7., 13.-14. dienā lietojot i.v. CP 1 g/m2 26. un 46. dienā lietojot i.v. (1 h); Ara-C 75 mg/m2 28.-31., 35.-38., 42.-45. dienā lietojot i.v. (1 h); 6-MP 60 mg/m2 26.-46. dienā lietojot iekšķīgi. DEX 10 mg/m2 1.-5. dienā lietojot iekšķīgi; vindesīns 3 mg/m2 1. dienā lietojot i.v.; MTX 1,5 g/m2 1. dienā lietojot i.v. (24 h); etoposīds 250 mg/m2 4.-5. dienā lietojot i.v. (1 h); Ara-C 2 x 2 g/m2 5. dienā lietojot i.v. (3 h, q 12 h).

61

Pētījums AJP01

Indukcijas terapija CP 1,2 g/m2 1. dienā lietojot i.v. (3 h);

Daunorubicīns 60 mg/m2 1.-3. dienā lietojot i.v. (1 h); Vinkristīns 1,3 mg/m2 1., 8., 15. un 21. dienā lietojot i.v.;

Prednizolons 60 mg/m2/dienā lietojot iekšķīgi.

Konsolidācijas terapija

Alternatīvs ķīmijterapijas kurss: ķīmijterapijas kurss ar augstām devām MTX 1 g/m2 1. dienā lietojot i.v. (24 h) un Ara-C 2 g/m2 2-3. dienā lietojot i.v. (q 12 h), atkārtojot 4 reizes

Uzturošā terapija

VCR 1,3 g/m2 1. dienā lietojot i.v.;

Prednizolons 60 mg/m2 1-5. dienā lietojot iekšķīgi.

Pētījums AUS01

Indukcijaskonsolidācijas terapija

Hiper-CVAD režīms: CP 300 mg/m2 1.-3. dienā lietojot i.v. (3 h, q 12 h); Vinkristīns 2 mg 4. un 11. dienā lietojot i.v.; Doksorubicīns 50 mg/m2 4. dienā lietojot i.v. (24 h);

DEX 40 mg/dienā 1.-4. un 11.-14. dienā, nomainot ar MTX 1 g/m2 1. dienā lietojot i.v. (24 h);

Ara-C 1 g/m2 2.-3. dienā lietojot i.v. (2 h, q 12 h) (kopumā 8 kursi)

Uzturošā terapija

VCR 2 mg katru mēnesi lietojot i.v. 13 mēnešus;

Prednizolons 200 mg 5 dienas mēnesī lietojot iekšķīgi 13 mēnešus.

Visi ārstēšanas režīmi ietver steroīdu lietošanu CNS profilaksei.

Ara-C: citozīna arabinozīds; CP: ciklofosfamīds; DEX: deksametazons; MTX: metotreksāts; 6MP: 6-merkaptopurīns; VM26: teniposīds; VCR: vinkristīns; IDA: idarubicīns; i.v.: intravenozi

Pediatriskie pacienti: I2301, atvērta tipa, daudzcentru, sekvenciālu kohortu, nerandomizētā III fāzes pētījumā kopumā tika iekļauti 93 bērni, pusaudži un gados jauni pieaugušie (vecumā no 1 līdz 22 gadiem) ar Ph+ ALL, kuri tika ārstēti ar Glivec (340 mg/m2/dienā) kombinācijā ar intensīvu ķīmijterapiju pēc indukcijas terapijas. Glivec tika periodiski lietots 1.-5. kohortās, no kohortas uz kohortu palielinot terapijas ilgumu un paātrinot terapijas uzsākšanas brīdi; 1. kohortā izmantoja viszemākās intensitātes terapiju un 5. kohortā izmantoja visaugstākās (lielākais terapijas ilgums pēc dienu skaita, pirmo ķīmijterapijas kursu laikā nepārtraukti lietojot Glivec dienas devu) intensitātes terapiju ar Glivec. Ilgstoša Glivec lietošana terapijas kursa sākumā kombinācijā ar ķīmijterapiju 5. kohortas pacientiem (n=50), salīdzinot ar kontroles grupu (n=120), kuri saņēma standarta ķīmijterapiju bez Glivec, uzlaboja 4 gadu dzīvildzi bez slimības gadījumiem (event-free survival EFS) (attiecīgi 69,6% vs. 31,6%). Aprēķinātā 4 gadu kopējā dzīvildze 5. kohortas pacientiem bija 83,6%, salīdzinot ar 44,8% kontroles grupā. 20 no 50 (40%) 5. kohortas pacientu saņēma hemopoēzes cilmes šūnu transplantātu.

62

Tabula Nr. 5 Ķīmijterapijas režīmi, kas lietoti kombinācijā ar imatinibu pētījumā I2301

Konsolidācijas terapija 1 (3 nedēļas)
Konsolidācijas terapija 2 (3 nedēļas)
Atkārtotas indukcijas terapija 1 (3 nedēļas)
Intensifikācijas terapija 1 (9 nedēļas)
Atkārtotas indukcijas terapija 2 (3 nedēļas)
Intensifikācijas terapija 2 (9 nedēļas)

VP-16 (100 mg/m2/dienā, lietojot IV): 1.-5. dienā Ifosfamīds (1,8 g/m2/dienā, lietojot IV): 1.-5. dienā MESNA (360 mg/m2/deva q3h, x 8 devas/dienā, lietojot IV): 1.-5. dienā G-CSF (5 μg/kg, SC): 6.-15. dienā vai līdz ANC >1 500 pēc zemākā rādītāja Metotreksāts (pielāgojot pēc vecuma), lietojot IT: VIENĪGI 1. dienā Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot IT: 8., 15. dienā Metotreksāts (5 g/m2 24 stundu laikā, lietojot IV): 1. dienā Leikovorīns (75 mg/m2 36. stundā, lietojot IV; 15 mg/m2, lietojot IV vai PO q6h x 6 devas) iii: 2. un 3. dienā Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot IT: 1. dienā ARA-C (3 g/m2/deva q 12 h x 4, lietojot IV): 2. un 3. dienā G-CSF (5 μg/kg, lietojot SC): 4. -13. dienā vai līdz ANC >1 500 pēc zemākā rādītāja VCR (1,5 mg/m2/dienā, IV): 1., 8., un 15. dienā DAUN (45 mg/m2/dienā bolus, IV): 1. un 2. dienā CPM (250 mg/m2/dienā q12h x 4 devas, IV): 3. un 4. dienā PEG-ASP (2 500 SV/m2, lietojot IM): 4. dienā G-CSF (5 μg/kg, SC): 5.-14. dienā vai līdz ANC >1 500 pēc zemākā rādītāja Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot IT: 1. un 15. dienā DEX (6 mg/m2/dienā, lietojot PO): 1.-7. dienā un 15.-21. dienā Metotreksāts (5 g/m2 24 stundu laikā, lietojot IV): 1. un 15. dienā Leikovorīns (75 mg/m2 36. stundā, lietojot IV; 15 mg/m2, lietojot IV vai PO q6h x 6 devas) iii: 2., 3., 16., un 17. dienā Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot IT: 1. un 22. dienā VP-16 (100 mg/m2/dienā, lietojot IV): 22.-26. dienā CPM (300 mg/m2/dienā, lietojot IV): 22.-26. dienā MESNA (150 mg/m2/dienā, lietojot IV): 22.-26. dienā G-CSF (5 μg/kg, lietojot SC): 27.-36. dienā vai līdz ANC >1 500 pēc zemākā rādītāja ARA-C (3 g/m2, q12h, lietojot IV): 43., 44. dienā L-ASP (6 000 SV/m2, lietojot IM): 44. dienā VCR (1,5 mg/m2/dienā, lietojot IV): 1., 8. un 15. dienā DAUN (45 mg/m2/dienā bolus, IV): 1. un 2. dienā CPM (250 mg/m2/deva q12h x 4 devas, lietojot IV): 3. un 4 dienā PEG-ASP (2 500 SV/m2, lietojot IM): 4. dienā G-CSF (5 μg/kg, lietojot SC): 5.-14. dienā vai līdz ANC >1 500 pēc zemākā rādītāja Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot IT: 1. un 15. dienā DEX (6 mg/m2/dienā, lietojot PO): 1.-7. dienā un 15.-21. dienā Metotreksāts (5 g/m2 24 stundu laikā, lietojot IV): 1. un 15. dienā Leikovorīns (75 mg/m2 36. stundā, lietojot IV; 15 mg/m2, lietojot IV vai PO q6h x 6 devas) iii: 2., 3., 16., un 17. dienā Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot IT: 1. dienā un 22. dienā VP-16 (100 mg/m2/dienā, lietojot IV): 22.-26. dienā CPM (300 mg/m2/dienā, lietojot IV): 22.-26. dienā MESNA (150 mg/m2/dienā, lietojot IV): 22.-26. dienā G-CSF (5 μg/kg, lietojot SC): 27.-36. dienā vai līdz ANC >1 500 pēc zemākā rādītāja ARA-C (3 g/m2, q12h, lietojot IV): 43., 44. dienā L-ASP (6 000 SV/m2, lietojot IM): 44 dienā

63

Uzturošā terapija

MTX (5 g/m2 24 stundu laikā, lietojot IV): 1. dienā

(8-nedēļu cikli)

Leikovorīns (75 mg/m2 36. stundā, lietojot IV; 15 mg/m2 lietojot IV vai PO

Cikli 1–4

q6h x 6 devas) iii: 2. un 3. dienā

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot IT: 1., 29. dienā

VCR (1.5 mg/m2, lietojot IV): 1., 29. dienā

DEX (6 mg/m2/dienā, lietojot PO): 1.-5.; 29.-33. dienā

6-MP (75 mg/m2/dienā, PO): 8.-28. dienā

Metotreksāts (20 mg/m2/nedēļā, lietojot PO): 8., 15., 22. dienā

VP-16 (100 mg/m2, lietojot IV): 29.-33. dienā

CPM (300 mg/m2, lietojot IV): 29.-33. dienā

MESNA IV 29.-33. dienā

G-CSF (5 μg/kg, lietojot SC): 34.-43. dienā

Uzturošā terapija

Kraniālā apstarošana (vienīgi 5. kohortā)

(8-nedēļu cikli)

12 Gy 8 daļās visiem pacientiem, kuriem diagnozē ir CNS1 un CNS2

Cikls 5

18 Gy 10 daļās visiem pacientiem, kuriem diagnozē ir CNS3

VCR (1,5 mg/m2/dienā, lietojot IV): 1., 29. dienā

DEX (6 mg/m2/dienā, lietojot PO): 1.-5.; 29.-33. dienā

6-MP (75 mg/m2/dienā, lietojot PO): 11.-56. dienā (sākot ar 5. cikla

1. dienu pārtraukt 6-MP lietošanu 6.-10. dienā veicot kraniālo apstarošanu.

Sākt 6-MP lietošanu 1. dienā pēc kraniālās apstarošanas beigām.)

Metotreksāts (20 mg/m2/nedēļā, lietojot PO): 8., 15., 22., 29., 36., 43.,

50. dienā

Uzturošā terapija

VCR (1,5 mg/m2/dienā, lietojot IV): 1., 29. dienā

(8-nedēļu cikli)

DEX (6 mg/m2/dienā, lietojot PO): 1.-5.; 29.-33. dienā

Cikli 6-12

6-MP (75 mg/m2/dienā, lietojot PO): 1.-56. dienā

Metotreksāts (20 mg/m2/nedēļā, lietojot PO): 1., 8., 15., 22., 29., 36., 43.,

50. dienā

G-CSF = granulocītu koloniju stimulējošais faktors, VP-16 = etoposīds, MTX = metotreksāts, IV =

intravenozi, SC = subkutāni, IT = intratekāli, PO = perorāli, IM = intramuskulāri, ARA-C = citozīna

arabinozīds, CPM = ciklofosfamīds, VCR = vinkristīns, DEX = deksametazons, DAUN =

daunorubicīns , 6-MP = 6-merkaptopurīns, E.Coli L-ASP = L-asparagināze, PEG-ASP = PEG

asparagināze, MESNA= 2-merkaptoetānsulfonāta nātrija sāls, iii= vai kamēr MTX līmenis ir

<0,1 µM, q6h = ik pēc 6 stundām, Gy= grejs

Pētījums AIT07 bija daudzcentru, atvērta tipa, randomizēts II/III fāzes pētījums, kurā tika iekļauti 128 pacienti (vecumā no 1 līdz 18 gadiem), un kuri tika ārstēti ar imatinibu kombinācijā ar ķīmijterapiju. Drošuma dati no šī klīniskā pētījuma atbilst imatiniba drošuma profilam Ph+ ALL pacientiem.

Recidivējošs/refraktārs Ph+ ALL: kad imatinibs tika lietots kā vienīgais līdzeklis pacientiem ar recidivējošu/refraktāru Ph+ ALL, 53 no 411 pacientiem, kuriem varēja novērtēt atbildes reakciju, hematoloģisku atbildes reakciju konstatēja 30% (9% pilnīgu), nozīmīgu citoģenētisku atbildes reakciju 23%. (Jāpiezīmē, ka no 411 pacientiem 353 tika ārstēti paplašinātas pieejas programmas ietvaros bez apkopotiem primārās atbildes reakcijas datiem.) Vidējais laiks līdz progresēšanai kopējā 411 pacientu grupā ar recidivējošu/refraktāru Ph+ ALL svārstījās no 2,6 līdz 3,1 mēnešiem, un vidējā kopējā dzīvildze 401 novērtējamiem pacientiem svārstījās no 4,9 līdz 9 mēnešiem. Atkārtotā analīzē iekļaujot pacientu grupu no 55 gadu vecuma iegūtie rezultāti bija līdzīgi.

MDS/MPD klīniskie pētījumi Pieredze Glivec lietošanai šajā indikācijā ir ļoti ierobežota un ir balstīta uz noteikto hematoloģisko un citoģenētisko atbildes reakciju rādītājiem. Nav klīnisko pētījumu, kas apstiprinātu klīnisku ieguvumu dzīvildzes pagarināšanā. Tika veikts viens atklāts, daudzcentru, II fāzes klīniskais pētījums (pētījums B2225), kurā Glivec tika pārbaudīts dažādu pacientu grupās, kuri cieta no dzīvību apdraudošām slimībām, saistītām ar Abl, Kit vai PDGFR proteīnu tirozīnkināzēm. Šajā pētījumā piedalījās 7 pacienti ar MDS/MPD, kuri tika ārstēti ar Glivec devu 400 mg dienā. Trīs pacienti sasniedza pilnīgu hematoloģisko atbildes reakciju (CHR) un viens pacients sasniedza daļēju hematoloģisko atbildes

64

reakciju (PHR). Tajā pat laikā veicot oriģinālo datu analīzi, trim no četriem pacientiem, kuriem konstatēta PDGFR gēnu pārkārtošanās, novēroja hematoloģisko atbildes reakciju (2 CHR un 1 PHR). Šo pacientu vecums svārstījās no 20 līdz 72 gadiem.
Pacientiem, kuriem ir mieloproliferatīvi jaunveidojumi ar PDGFR- β pārkārtošanos un kurus ārstēja ar Glivec, izveidoja novērojumu datu reģistru (pētījums L2401), lai apkopotu ilgtermiņa drošuma un efektivitātes datus. 23 pacienti, kuri iekļauti šajā reģistrā, saņēma mediāno Glivec dienas devu 264 mg (diapazons: 100 līdz 400 mg) ar mediāno ilgumu 7,2 gadi (diapazons: 0,1 līdz 12,7 gadi). Šī reģistra novērojošā rakstura dēļ hematoloģiskie, citoģenētiskie un molekulārie izvērtējuma dati no 23 iekļautajiem pacientiem bija pieejami attiecīgi 22, 9 un 17 . Konservatīvi pieņemot, ka pacienti, kuriem trūka datu, bija bez atbildes reakcijas, CHR novēroja attiecīgi 20/23 (87%) pacientiem, CcyR 9/23 (39,1%) pacientiem un MR 11/23 (47,8%) pacientiem. Kad atbildes reakciju biežumu aprēķināja pacientiem, kuriem ir vismaz viens derīgs izvērtējums, CHR, CCyR un MR atbildes reakcijas biežums bija attiecīgi 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) un 11/17 (64,7%).
Vēl par 24 pacientiem ar MDS/MPD tika ziņots 13 publicētos gadījumu ziņojumos. 21 pacients saņēma Glivec 400 mg dienas devā, bet trīs pacienti saņēma mazākas devas. Vienpadsmit pacientiem tika konstatēta PDGFR gēnu pārkārtošanās, no kuriem 9 pacienti sasniedza CHR un 1 pacients sasniedza PHR. Šo pacientu vecums svārstījās no 2 līdz 79 gadiem. Nesenā publikācija sniedza papildus informāciju par 6 no šiem 11 pacientiem, ka visiem viņiem novēroja citoģenētisku remisiju (32-38 mēnešu periodā). Vēl šajā publikācijā sniegta informācija par ilgtermiņa datiem 12 MDS/MPD slimniekiem ar PDGFR gēnu pārkārtošanos (5 pacienti no pētījuma B2225). Šie pacienti saņēma Glivec vidēji 47 mēnešus (laika posmā no 24 dienām līdz 60 mēnešiem).6 no šiem pacientiem lietošanas ilgums tagad jau pārsniedz 4 gadus. Vienpadsmit pacientiem novēroja strauju CHR; desmit pacientiem novēroja pilnīgu citoģenētisko anomāliju izzušanu un saplūšanas transkripta samazinājumu vai izzušanu pēc RT-PCR mērījumu rezultātiem. Hematoloģiskās atbildes reakcijas turpinājās vidēji 49 mēnešus (19-60 intervālā) un citoģenētiskās atbildes reakcijas – attiecīgi 47 mēnešus (16-59 intervālā). Kopējā dzīvildze pēc diagnozes uzstādīšanas ir 65 mēneši (25-234 intervālā). Glivec lietošana pacientiem bez ģenētiskas translokācijas kopumā nesniedza nekādu uzlabojumu.
Kontrolēti klīniskie pētījumi pediatrijas pacientiem ar MDS/MPD nav veikti. 4 publikācijās ziņots par pieciem (5) pacientiem ar MDS/MPD, kas saistīta ar PDGFR gēnu pārkārtošanos. Šo pacientu vecums bija robežās no 3 mēnešiem līdz 4 gadiem, un izmantotā imatiniba deva bija 50 mg dienā vai robežās no 92,5 līdz 340 mg/m2 dienā. Visi pacienti sasniedza hematoloģisku, citoģenētisku un/vai klīnisku atbildes reakciju.
HES/CEL klīniskie pētījumi Tika veikts viens atklāts, daudzcentru, II fāzes klīniskais pētījums (pētījums B2225) Glivec novērtēšanai dažādām pacientu grupām, kurās iekļauti pacienti, kas slimo ar dzīvībai bīstamām slimībām, kas saistītas ar Abl, Kit vai PDGFR proteīnu tirozīnkināzēm. Šajā pētījumā 14 pacienti ar HES/CEL tika ārstēti ar 100-1 000 mg Glivec dienā. Vēl par 162 pacientiem ar HES/CEL ziņots 35 publicētos gadījuma ziņojumos un ziņojumu sērijās. Šie pacienti saņēma Glivec pa 75-800 mg dienā. Citoģenētiskas patoloģijas novērtēja 117 pacientiem no kopējās 176 pacientu grupas. 61 no šiem 117 pacientiem konstatēja FIP1L1-PDGFR saplūšanas kināzi. Bez tam 3 citās publikācijās tika minēti četri HES pacienti ar pozitīvu FIP1L1-PDGFRα. Visi 65 pacienti ar pozitīvu FIP1L1-PDGFRα saplūšanas kināzi CHR, kas saglabājās vairākus mēnešus (laika posmā to 1+ līdz 44+ mēnešiem vadoties pēc ziņojumu saņemšanas brīža). Kā minēts nesen veiktajās publikācijās 21 no šiem 65 pacientiem sasniedza arī pilnīgu molekulāro remisiju ar vidējo ilgumu 28 mēneši (13-67 mēnešu laika posmā). Šo pacientu vecums svārstījās no 25 līdz 72 gadiem. Turklāt gadījumu aprakstos pētnieki ziņoja par simptomu un citu orgānu patoloģiju uzlabošanos. Uzlabošanās tika novērota sirds, nervu, ādas/zemādas audu, elpošanas/krūšu kurvja/videnes, muskuļu un skeleta/saistaudu/asinsvadu un gastrointestinālo orgānu sistēmās.
65

Kontrolēti klīniskie pētījumi pediatrijas pacientiem ar HES/CEL nav veikti. 3 publikācijās ziņots par trim (3) pacientiem ar HES un CEL, kas saistīta ar PDGFR gēnu pārkārtošanos. Šo pacientu vecums bija robežās no 2 līdz 16 gadiem, un izmantotā imatiniba deva bija 300 mg/m2 dienā vai robežās no 200 līdz 400 mg dienā. Visi pacienti sasniedza pilnīgu hematoloģisku, pilnīgu citoģenētisku un/vai pilnīgu molekulāru atbildes reakciju.

Nerezecējama un/vai metastazējoša GIST klīniskie pētījumi Ar pacientiem ar nerezecējamu vai metastazējušu ļaundabīgu kuņģa – zarnu trakta stromas audzēju GIST) ir veikts viens starptautisks II fāzes atklāts randomizēts, nekontrolēts pētījums. Šajā pētījumā tika iekļauti 147 pacienti, kas randomizēti līdz pat 36 mēnešus ilgi saņēma 400 vai 600 mg preparāta (perorāli, reizi dienā). Šo pacientu vecums bija robežās no 18 līdz 83 gadiem un patoloģija tika diagnosticēta kā Kit pozitīva GIST, kas nav rezecējama un/vai ir metastazējusi. Imunohistoķīmiskās analīzes tika veiktas pēc parastās metodes, izmantojot Kit antivielas (A-4502, trušu poliklonālais antiserums, 1:100, DAKO korporācija, Carpinteria, Kalifornija), atbilstoši analīzēm ar avidīna – biotīna – peroksidāzes kompleksa metodi, pēc antigēna atgūšanas.

Primāros efektivitātes pierādījumus pamato objektīvā atbildes reakcijas pakāpe. Bija nepieciešams, lai vismaz vienā patoloģijas vietā audzējs būtu izmērāms. Atbildes reakciju vērtē pēc Dienvidrietumu Onkoloģijas (pētniecības) Grupas (Southwestern Oncology Group - SWOG) kritērijiem. Iegūtie rezultāti ir apkopoti tabulā Nr. 6.

Tabulā Nr. 6 Labākā audzēja atbildes reakcija GIST pētījumā Nr. STIB2222

Labākā atbildes reakcija Pilnīga atbildes reakcija Daļēja atbildes reakcija Slimības (stāvokļa) stabilizācija Slimības (stāvokļa) progresija Nav vērtējams Nav zināms

Visi devu lielumi (n = 147) 400 mg (n = 73) 600 mg (n = 74) n (%) 1 (0,7) 98 (66,7) 23 (15,6) 18 (12,2) 5 (3,4) 2 (1,4)

Abās devu grupās reakcijas pakāpes atšķirības nav novērotas. Nozīmīgs skaits pacientu, kam bija stabila slimība starpanalīzes laikā, sasniedza daļēju atbildreakciju, veicot ilgāku ārstēšanu (vidējais novērošanas ilgums 31 mēnesis). Vidējais laiks līdz atbildes reakcijai bija 13 nedēļas (95% TI 12–23). Vidējais laiks līdz terapijas neefektivitātei pacientiem ar atbildes reakciju bija 122 nedēļas (95% TI 106–147), bet kopējā pētījuma populācijā tas bija 84 nedēļas (95% TI 71–109). Vidējā kopējā dzīvildze netika sasniegta. Kaplāna-Meijera aprēķinātā dzīvildze pēc 36 mēnešus ilgas novērošanas ir 68%.

Divos klīniskajos pētījumos (B2222 pētījumā un S0033 starpgrupu pētījumā) Glivec dienas deva tika palielināta līdz 800 mg pacientiem, kam bija vērojama progresēšana, lietojot mazākas (400 mg vai 600 mg) dienas devas. Dienas deva līdz 800 mg tika palielināta kopumā 103 pacientiem; 6 pacienti sasniedza daļēju atbildes reakciju un 21 – slimības stabilizāciju pēc devas palielināšanas ar kopējo klīnisko ieguvumu 26%. Pieejamie drošuma dati liecina, ka devas palielināšana līdz 800 mg dienā pacientiem, kam slimība progresē, lietojot mazākas (400 mg vai 600 mg) dienas devas, neietekmē Glivec drošuma īpašības.

66

Adjuvanta GIST klīniskie pētījumi Glivec adjuvanta lietošana pētīta daudzcentru, dubultmaskētā, ilgstošā, placebo kontrolētā III fāzes pētījumā (Z9001), kurā piedalījās 773 pacienti. Šo pacientu vecums svārstījās no 18 līdz 91 gadiem. Pētījumā iekļāva pacientus ar primāra GIST histoloģisko diagnozi pēc Kit proteīna imunoķīmijas datiem un audzēja maksimālo lielumu ≥3 cm, un pilnīgu primārā GIST rezekciju 14-70 dienu laikā pirms reģistrācijas pētījumam. Pēc primārā GIST rezekcijas, pacienti tika randomizēti vienā no divām pētījuma grupām: Glivec 400 mg/dienā grupā vai atbilstošā placebo grupā ar dalības ilgumu viens gads.

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez recidīva (recurrence-free survival -RFS), kas definēts kā laika posms no pacienta randomizācijas brīža pētījumā līdz recidīva diagnosticēšanas vai nāves brīdim.
Glivec ievērojami pagarināja RFS, kā rezultātā 75% pacientu Glivec grupā dzīvildze bez recidīva bija 38 mēneši, salīdzinot ar 20 mēnešiem placebo grupā (95% TI, attiecīgi [30 - nav nosakāms] un [14 nav nosakāms]); (riska attiecība = 0,398 [0,259-0,610], p<0,0001). Kopumā viena gada laikā Glivec grupā novēroja labākus RFS rezultātus (97,7%), salīdzinot ar placebo grupu (82,3%) (p<0,0001). Tādēļ recidīvu gadījumu risks tika samazināts aptuveni par 89% salīdzinot ar placebo grupu (riska attiecība = 0,113 [0,049-0,264]).
Recidīva risku pacientiem pēc primārā GIST audzēja rezekcijas attiecīgi izvērtēja pamatojoties uz sekojošiem prognostiskiem faktoriem: audzēja izmēriem, mitotisko indeksu, audzēja lokalizāciju. Mitotiskā indeksa dati bija pieejami par 556 no 713 ITT (intention-to-treat – ar nolūku ārstēt) grupas pacientiem. Apakšgrupu analīžu, kas veiktas saskaņā ar Amerikas Savienoto Valstu Nacionālo veselības institūtu (United States National Institutes of Health - NIH) un Bruņoto spēku patoloģiskās izpētes institūta (Armed Forces Institute of Pathology - AFIP) riska klasifikācijas kritērijiem, rezultāti apkopoti tabulā Nr. 7. Zema un ļoti zema riska grupās ieguvums netika konstatēts. Netika konstatēta kopējās dzīvildzes uzlabošanās.

Tabula Nr. 7

Kopsavilkums par pētījuma Z9001 RFS analīžu rezultātiem pēc NIH un AFIP riska klasifikācijas kritērijiem

Riska Riska kritērijs līmenis

Pacient u
īpatsva rs %

Gadījumu skaits / Pacientu skaits
Glivec vs placebo

Zems

29,5 0/86 vs. 2/90

NIH

Vidējs

25,7 4/75 vs. 6/78

Augsts

44,8 21/140 vs. 51/127

Ļoti zems

20,7 0/52 vs. 2/63

AFIP

Zems Vidējs

25,0 2/70 vs. 0/69 24,6 2/70 vs. 11/67

Augsts

29,7 16/84 vs. 39/81

* Pilns novērošanas periods; N.E. – Nav nosakāms

Kopējā riska attiecība (95%TI)*
N.E. 0,59 (0,17; 2,10) 0,29 (0,18; 0,49) N.E. N.E. 0,16 (0,03; 0,70) 0,27 (0,15; 0,48)

RFS indeksi (%)

12. mēnesis 24. mēnesis

Glivec vs placebo

Glivec vs placebo

100 vs. 98,7 100 vs. 95,5

100 vs. 94,8 97,8 vs. 89,5

94,8 vs. 64,0 80,7 vs. 46,6

100 vs. 98,1 100 vs. 93,0

100 vs. 100 97,8 vs. 100

97,9 vs. 90,8 97,9 vs. 73,3

98,7 vs. 56,1 79,9 vs. 41,5

67

Otrajā daudzcentru, atklātā III fāzes pētījumā (SSG XVIII/AIO) salīdzināja 12 mēnešu ārstēšanu ar Glivec 400 mg/dienā ar 36 mēnešu ārstēšanu pacientiem pēc ķirurģiskas GIST rezekcijas un vienu no šādiem faktoriem: audzēja diametrs >5 cm un mitožu skaits >5/50 maksimālā palielinājuma redzes laukos (HPF); vai audzēja diametrs >10 cm un un jebkurš mitožu skaits, vai jebkura izmēra audzējs un mitožu skaits10/ 50 HPF, vai audzēju iekļūšana peritoneālā dobumā. Kopumā pētījumā tika iesaistīti un randomizēti 397 pacienti (199 pacienti 12 mēnešu ārstēšanas grupā un 198 pacienti 36 mēnešu ārstēšanas grupā), kuru vidējais vecums bija 61 gads (robežās no 22 līdz 84 gadiem). Vidējais novērošanas ilgums bija 54 mēneši (no randomizācijas datuma līdz datu analīzes brīdim), un kopumā 83 mēneši - no pirmā pacienta randomizācijas līdz analīzes brīdim.

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez recidīva (recurrence-free survival -RFS), kas definēts kā laika posms no pacienta randomizācijas brīža pētījumā līdz recidīva diagnosticēšanas vai nāves (neatkarīgi no iemesla) brīdim.

Trīsdesmit sešu (36) mēnešu ārstēšana ar Glivec ievērojami pagarināja dzīvildzi bez recidīva (RFS), salīdzinot ar 12 mēnešu ārstēšanu ar Glivec (kopējā riska attiecība (RA) = 0,46 [0,32, 0,65], p<0,0001) (tabula Nr. 8, 1. attēls).

Turklāt trīsdesmit sešu (36) mēnešu ārstēšana ar Glivec ievērojami pagarināja kopējo dzīvildzi (OS), salīdzinot ar 12 mēnešu ārstēšanu ar Glivec (RA = 0,45 [0,22, 0,89], p=0,0187) (tabula Nr. 8, 2. attēls).

Ilgāka (>36 mēnešu) ārstēšana var aizkavēt turpmāku recidīvu rašanos; tomēr šīs atrades ietekme uz kopējo dzīvildzi joprojām nav zināma.

Kopējais nāves gadījumu skaits 12 mēnešu un 36 mēnešu ārstēšanas grupās bija attiecīgi 25 un 12.

ITT analīzē, t.i., iekļaujot visu pētījuma populāciju, 36 mēnešu ārstēšana ar imatinibu bija pārāka par 12 mēnešu ārstēšanu ar imatinibu. Plānotajā apakšgrupu analīzē pēc mutāciju tipa, 36 mēnešu ārstēšanas grupā pacientiem ar exon 11 mutāciju riska attiecība bija 0,35 [95% TI: 0,22, 0,56]. Nelielā novēroto gadījumu skaita dēļ apakšgrupās nevar izdarīt secinājumus par citām retāk sastopamām mutācijām.

Tabula Nr. 8 12 mēnešu un 36 mēnešu ilga ārstēšana ar Glivec (pētījums SSGXVIII/AIO)

RFS 12 mēneši 24 mēneši 36 mēneši 48 mēneši 60 mēneši
Dzīvildze 36 mēneši 48 mēneši 60 mēneši

12 mēnešu ārstēšanas grupa %(TI) 93,7 (89,2-96,4) 75,4 (68,6-81,0) 60,1 (52,5-66,9) 52,3 (44,0-59,8) 47,9 (39,0-56,3)
94,0 (89,5-96,7) 87,9 (81,1-92,3) 81,7 (73,0-87,8)

36 mēnešu ārstēšanas grupa %(TI) 95,9 (91,9-97,9) 90,7 (85,6-94,0) 86,6 (80,8-90,8) 78,3 (70,8-84,1) 65,6 (56,1-73,4)
96,3 (92,4-98,2) 95,6 (91,2-97,8) 92,0 (85,3-95,7)

68

1. attēls. Kaplan-Meier novērtējums mērķa kritērijam - dzīvildzei bez recidīva (ITT grupa)

Dzīvildzes bez recidīva varbūtība

P < 0,0001 Riska attiecība 0,46 (95% Tl, 0,32-0,65)
N —— (1) Imatinibs 12 mēneši: 199 ----- (2) Imatinibs 36 mēneši: 198 │││ Izslēgtie novērojumi

Gadījumi Izslēgtie

84

115

50

148

Dzīvildze (mēneši)
Riska grupa: gadījumi (1) 199:0 182:8 177:12 163:25 137:46 105:65 88:72 61:77 49:81 36:83 27:84 14:84 10:84 2:84 0:84 (2) 198:0 189:5 184:8 181:11 173:18 152:22 133:25 102:29 82:35 54:46 39:47 21:49 8:50 0:50
2. attēls Kaplan-Meier kopējās dzīvildzes novērtējums (ITT grupa)

Kopējās dzīvildzes varbūtība

P = 0,019 Riska attiecība 0,45 (95% Tl, 0,22-0,89)
N —— (1) Imatinibs 12 mēneši: 199 ----- (2) Imatinibs 36 mēneši: 198 │││ Izslēgtie novērojumi

Gadījumi Izslēgtie

25

174

12

186

Dzīvildze (mēneši)

Riska grupa: gadījumi (1) 199:0 190:2 188:2 (2) 198:0 196:0 192:0

183:6 187:4

176:8 184:5

156:10 164:7

140:11 152:7

105:14 119:8

87:18 64:22 46:23 27:25 20:25 100:8 76:10 56:11 31:11 13:12

2:25 0:25 0:12

Kontrolēti klīniskie pētījumi pediatrijas pacientiem ar c-Kit pozitīvu GIST nav veikti. 7 publikācijās ziņots par septiņpadsmit (17) pacientiem ar GIST (ar vai bez Kit un PDGFR mutācijām). Šo pacientu vecums bija robežās no 8 līdz 18 gadiem, un adjuvantās terapijas un metastātiskas slimības terapijā izmantoto imatiniba devu robežas bija no 300 līdz 800 mg dienā. Lielākajai daļai pediatrisko pacientu, kuriem ārstēja GIST, trūka c-kit vai PDGFR mutāciju apstiprinošu datu, kas savukārt varēja izraisīt atšķirības klīniskajos rezultātos.

69

DFSP klīniskie pētījumi Tika veikts viens atklāts, daudzcentru, II fāzes klīniskais pētījums (pētījums B2225), kurā piedalījās 12 pacienti ar DFSP un kuri tika ārstēti ar Glivec devu 800 mg dienā. DFSP pacientu vecums svārstījās no 23 līdz 75 gadiem; DFSP bija metastazējošs, lokāli recidivējošs pēc sākotnējās rezektīvās ķirurģiskās ārstēšanas un iekļaušanas brīdī pētījumā netika uzskatīts par piemērotu turpmākai rezektīvai ķirurģiskai ārstēšanai. Primārie efektivitātes pierādījumi pacientiem pamatojās uz objektīviem atbildes reakcijas raksturlielumiem. No klīniskajā pētījumā iekļautajiem 12 pacientiem, 9 pacienti sasniedza atbildes reakciju, 1 pacients pilnīgu atbildes reakciju un 8 pacienti daļēju atbildes reakciju. Trīs pacientiem no tiem, kuri sasniedza daļēju atbildes reakciju, sekojoši tika veikta ķirurģiska slimības izārstēšana. Vidējais ārstēšanas laiks pētījumā B2225 bija 6,2 mēneši, maksimālais ilgums bija 24,3 mēneši. Vēl par 6 DFSP pacientiem, vecumā no 18 mēnešiem līdz 49 gadiem, kas ārstēti ar Glivec, ziņots 5 publicētos gadījumu aprakstos. Pieaugušie pacienti, par kuriem ziņots publicētajā literatūrā, tika ārstēti ar vai nu 400 mg (4 gadījumi) vai 800 mg (1 gadījums) Glivec devu dienā. Pieci (5) pacienti sasniedza atbildes reakciju, 3 pacienti pilnīgu atbildes reakciju un 2 pacienti daļēju atbildes reakciju. Vidējais ārstēšanas laiks publicētajā literatūrā svārstās no 4 nedēļām līdz pat vairāk nekā 20 mēnešiem. Gandrīz visiem Glivec lietotājiem, kuriem novēroja atbildes reakciju, tika novērota translokācija t(17:22)[(q22:q13)] vai tā gēna produkts.
Kontrolēti klīniskie pētījumi pediatrijas pacientiem ar DFSP nav veikti. 3 publikācijās ziņots par pieciem (5) pacientiem ar DFSP un PDGFR gēnu pārkārtošanos. Šo pacientu vecums bija robežās no jaundzimušā līdz 14 gadiem, un izmantotā imatiniba deva bija 50 mg dienā vai robežās no 400 līdz 520 mg/m2 dienā. Visi pacienti sasniedza daļēju un/vai pilnīgu atbildes reakciju.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Glivec farmakokinētika Glivec farmakokinētika ir vērtēta devu robežās no 25 mg līdz 100 mg. Preparāta farmakokinētiskais profils plazmā ir analizēts pirmajā dienā un vai nu 7, vai 28 dienā, kad preparāta koncentrācija plazmā ir sasniegusi stabilu lielumu.
Uzsūkšanās Vidējā absolūtā imatiniba biopieejamība ir 98%. Imatiniba plazmas AUC izmaiņu koeficients starp dažādiem pacientiem ir robežās no 40–60% pēc devas perorālas ievadīšanas. To lietojot kopā ar maltīti, kas satur daudz tauku, imatiniba absorbcijas ātrums samazinājās nedaudz (Cmax samazinājās par 11% un tmax pagarinājās par 1,5 st.), ar nelielu AUC samazināšanos (7,4%), salīdzinot ar preparāta lietošanu tukšā dūšā. Iepriekšējas gastrointestinālas operācijas ietekme uz preparāta absorbciju nav pētīta.
Izkliede Pamatojoties uz eksperimentiem in vitro, klīniski nozīmīgas imatiniba koncentrācijas, kas saistās ar plazmas proteīniem, galvenokārt ar albumīniem un alfa-skābajiem glikoproteīniem, bija aptuveni 95%, nelielā mērā novērota saistība ar lipoproteīniem.
Biotransformācija Galvenais cilvēka organismā cirkulējošais vielmaiņas produkts ir N-demetilēts piperazīna atvasinājums, kura aktivitāte in vitro ir līdzīga cilmjvielas aktivitātei. Šī vielmaiņas produkta AUC plazmā ir tikai 16% no imatiniba AUC lieluma. N-demetilētā metabolīta saistīšanās ar plazmas olbaltumiem ir līdzīga kā pamatsavienojumam.
Imatiniba un tā N-demetilētais vielmaiņas produkts kopā nodrošina aptuveni 65% cirkulējošo radioaktīvo savienojumu (AUC(0–48st)). Atlikušo cirkulējošo radioaktīvo savienojumu daudzumu nodrošina daudzi mazākā daudzumā konstatējami metabolīti.
70

In vitro pētījumu rezultāti pierāda, ka CYP3A4 ir galvenais P450 ferments, kas cilvēka organismā katalizē imatiniba biotransformāciju. No daudzām zālēm (acetaminofēns, aciklovīrs, allopurinols, amfotericīns, citarabīns, eritromicīns, flukonazols, hidroksiurīnviela, norfloksacīns, penicilīns V), kas varētu tikt lietotas vienlaicīgi (ar imatinibu), tikai eritromicīns (IC50 50 M) un flukonazols (IC50 118 M) uzrāda spēju inhibēt imatiniba vielmaiņas procesus tā, ka tam ir klīniska nozīme.
Ir pierādīts, ka in vitro imatinibs ir konkurējošs CYP2C9, CYP2D6 un CYP3A4/5 substrātu – marķieru inhibitors. Cilvēka aknu mikrosomās attiecīgās Ki vērtības ir attiecīgi 27, 7,5 un 7,9 mol/l. Maksimālā imatiniba koncentrācija pacientu plazmā ir 2 ml/l līdz 4 ml/l, tātad ir iespējama vienlaicīgi lietotu zāļu vielmaiņas procesu, kuru mediatori ir CYP2D6 un CYP3A4/5, inhibīcija. Imatinibs nekavē 5-fluoruracila biotransformāciju, bet, konkurējošas CYP2C8 inhibīcijas rezultātā (Ki = 34,7 M), inhibē paklitaksela vielmaiņas procesus. Šī Ki vērtība ir daudz augstāka kā gaidāmā imatiniba koncentrācija pacientu plazmā, tātad, vienlaicīgi lietojot 5-fluoruracilu vai paklitakselu, mijiedarbība nav gaidāma.
Eliminācija Ievērojot atgūto vielu daudzumu pēc perorālas ar 14C iezīmēta imatiniba devas, aptuveni 81% devas 7 dienu laikā ir atgūts no fēcēm (68% devas) un urīna (13% devas). Neizmainīts imatinibs tiek izdalīts daudzumā, kas atbilst 25% devas (5% urīnā, 20% – fēcēs). Devas atlikums izdalās metabolītu veidā.
Farmakokinētika plazmā Veseliem brīvprātīgajiem pēc iekšķīgi lietotas devas, t1/2 ir aptuveni 18 stundas. Tas liecina, ka, preparātu ir iespējams lietot reizi dienā. Lietojot perorāli un palielinot devu robežās no 25 mg līdz 1 000 mg, vidējā AUC pieaugums ir lineārs un proporcionāls devas lielumam. Devas atkārtojot, imatiniba (farmako)kinētika nemainās. Ja preparātu lieto reizi dienā, līdzsvara koncentrācijas apstākļos preparāts kumulē 1,5 līdz 2,5 reizes.
Farmakokinētika GIST slimniekiem GIST slimniekiem preparāta iedarbība līdzsvara koncentrācijas apstākļos, lietojot vienādu preparāta devu (400 mg dienā), ir 1,5 reizes spēcīgāka kā tā, ko novēro CML slimniekiem. Ievērojot iepriekšēju pacientu grupu farmakokinētikas analīzi GIST slimniekiem, ir trīs mainīgu faktoru lielumi (albumīnu, WBC un bilirubīna koncentrācija), kam ir konstatēta statistiski nozīmīga saistība ar imatiniba farmakokinētiku. Samazināts albumīnu vai palielināts WBC daudzums samazina (imatiniba) (CL/f). Tomēr šīs sakarības nav pietiekami izteiktas, lai būtu iespējams sniegt ieteikumus, kā būtu jākoriģē preparāta devas lielums. Šajā pacientu grupā metastāzes aknās potenciāli var izraisīt aknu mazspēju, kā rezultātā tiek vājināti vielas vielmaiņas procesi.
Farmakokinētika atšķirīgās pacientu grupās Ievērojot datus, kas iegūti, analizējot preparāta farmakokinētiku atšķirīgās AML slimnieku grupās, ir ievērota neliela pacienta vecuma ietekme uz vielas izkliedes tilpumu (pacientiem, kuru vecums pārsniedz 65 gadus, tas pieaug par 12%). Nešķiet, ka šādām izmaiņām būtu klīniska nozīme. Pacienta ķermeņa masas ietekme uz imatiniba klīrensu var izpausties tādējādi, ka pacientam, kura ķermeņa masa ir 50 kg, vidējais gaidāmais vielas klīrenss ir 8,5 l/st, kamēr pacientam, kura ķermeņa masa ir 100 kg, klīrenss var pieaugt līdz 11,8 l/st. Uzskata, ka šīs (klīrensa) izmaiņas nav pietiekami lielas, lai devas korekciju būtu iespējams pamatot ar pacienta ķermeņa masu. Pacienta dzimums imatiniba (farmako)kinētiku neietekmē.
Farmakokinētika bērniem Gan I fāzes, gan II fāzes pētījumu laikā perorāla imatiniba deva pediatriskiem pacientiem uzsūcās ātri. Bērniem lietotās 260 mg/m2 un 340 mg/m2 dienas devas nodrošināja preparāta iedarbību, kas atbilst 400 mg un 600 mg lielām imatiniba devām, ko izmanto pieaugušu pacientu ārstēšanai. Salīdzinot AUC(0–24) astotajā un pirmajā dienā gadījumā, kad izmantotas 340 mg/m2 lielas dienas devas, pēc atkārtotām devām, kas lietotas reizi dienā, ir konstatēta 1,7 – kārtēja devas kumulācija.
71

Pamatojoties uz apvienoto farmakokinētisko datu analīzi pediatrijas pacientiem ar hematoloģiskiem traucējumiem (CML, Ph+ALL, vai citiem hematoloģiskiem traucējumiem, ko ārstē ar imatinibu), imatiniba klīrenss palielinās palielinoties ķermeņa virsmas laukumam (body surface area - BSA). Veicot korekciju pēc BSA, citiem demogrāfiskajiem rādītājiem, tādiem kā vecums, ķermeņa masa un ķermeņa masas indekss, nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz imatiniba iedarbību. Analīze apstiprināja, ka imatiniba iedarbība pediatrijas pacientiem, kuri saņēma 260 mg/m2 reizi dienā (nepārsniedzot kopējo devu 400 mg reizi dienā) vai 340 mg/m2 reizi dienā (nepārsniedzot kopējo devu 600 mg reizi dienā) bija līdzīga iedarbībai, ko novēroja pieaugušiem pacientiem, kuri saņēma imatinibu 400 mg vai 600 mg reizi dienā.
Orgānu darbības traucējumi Imatinibs un tā metabolīti caur nierēm ievērojamā daudzumā neizdalās. Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem koncentrācija plazmā ir lielāka nekā pacientiem ar normālu nieru darbību. Šī palielināšanās ir aptuveni 1,5-2 reizes, kas atbilst par 1,5 reizēm palielinātam plazmas AGP, pie kā imatinibs cieši saistās. Iespējams, ka imatiniba nesaistītās formas klīrenss ir līdzīgs pacientiem ar nieru darbības traucējumiem un pacientiem ar normālu nieru darbību, jo izdalīšanās caur nierēm ir tikai neliels imatiniba eliminācijas ceļš (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Lai gan farmakokinētiskās analīzes rezultāti liecināja, ka pastāv nozīmīgas atšķirības cilvēku vidū, imatiniba vidējā iedarbība pacientiem ar dažādas pakāpes aknu darbības traucējumiem nepalielinājās, salīdzinot ar pacientiem, kam ir normāla nieru darbība (skatīt 4.2., 4.4. un 4.8. apakšpunktu).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Imatiniba (lietošanas) preklīniskais drošuma profils ir vērtēts, izmantojot žurkas, suņus, pērtiķus un trušus.
Preklīniskajos pētījumos no žurkām, suņiem un pērtiķiem iegūtie dati par atkārtotu devu toksicitāti liecina par nelielām vai vidēja smaguma hematoloģisko parametru izmaiņām. Žurkām un suņiem novēro arī kaulu smadzeņu izmaiņas.
Žurkām un suņiem mērķa orgāns bija aknas. Abām dzīvnieku sugām novēroja nelielu vai vidēja smaguma transamināžu daudzuma pieaugumu un nelielu holesterīna, triglicerīdu, kopējā olbaltumvielu un albumīnu koncentrācijas samazinājumu. Žurku aknās histopatoloģiska rakstura izmaiņas nav konstatētas. Suņiem, kas preparātu saņēma 2 nedēļas, novēroja spēcīgu toksisku ietekmi uz aknām, kas izpaudās kā aknu fermentu daudzuma pieaugums, aknu šūnu un žults ceļu nekroze, kā arī žults ceļu hiperplāzija.
Pērtiķiem, kas preparātu saņēma 2 nedēļas, novēroja toksisku ietekmi uz nierēm, kas izpaudās kā fokālā mineralizācija, kā arī nieru tubulu paplašināšanās un tubulāra nefroze. Dažiem no šiem dzīvniekiem novēroja asins atlieku slāpekļa BUN un kreatinīna koncentrācijas pieaugumu. Žurkām 13 nedēļas ilga pētījuma laikā, lietojot 6 mg/kg lielas preparāta devas, novēroja nieru papillas un urīnpūšļa epitēlija pārejoša hiperplāzija bez pārmaiņām serumā vai urīna parametros. Ilgstošas imatiniba terapijas rezultātā tika novērots palielināts oportūnistisko infekciju biežums.
39 nedēļas ilga pētījuma laikā, izmantojot pērtiķus un lietojot zemāko preparāta devu – 15 mg/kg, kas ir aptuveni viena trešā daļa no maksimālās cilvēkam paredzētās devas (800 mg), kas ir aprēķināta, ievērojot ķermeņa virsmas laukumu – deva, pie kuras nenovēro blakusparādības (NOAEL - no observed adverse effect level) nav noteikta. Terapijas sekas bija parastos apstākļos nomākto malārijas infekciju saasinājums.
72

Pārbaudot in vitro, izmantojot baktēriju šūnu analīzi (Ames tests), zīdītāju šūnu analīzi (peļu limfomas tests), kā arī in vivo, izmantojot žurku audu kodoliņu testu, ir atzīts, ka imatinibam genotoksiskas ietekmes nav. Pozitīvi imatiniba genotoksicitātes rezultāti in vitro ir iegūti zīdītāju šūnu testā ar Ķīnas kāmju olnīcu audiem, pētot klastogenitāti (hromosomu aberācijas tests) metaboliskas aktivācijas apstākļos. Divi ražošanas procesā iegūtie starpprodukti, kas atrodas arī gatavajā preparātā, ir mutagēni (pēc Ames testa rezultātiem). Viens no šiem starpproduktiem pozitīvu mutagenitāti uzrāda arī peļu limfomas testā.
Reprodukcijas spējas pētījumā žurku tēviņiem, kuri pirms pārošanās 70 dienas saņēma 60 mg/kg imatiniba, devu, kas atbilst maksimālajai klīniskajā praksē izmantojamajai devai (800 mg) un kas ir aprēķināta, ievērojot ķermeņa virsmas laukumu, samazinājās sēklinieku un to piedēkļu masa, kā arī kustīgo spermatozoīdu daudzums. Lietojot devu ≤20 mg/kg, parādību nenovēroja. Arī suņiem, perorāli lietojot 30 mg/kg imatiniba devas, novēroja vieglu vai vidēju spermatoģenēzes samazinājumu. Ja preparātu 14 dienas pirms pārošanās un 6 dienas pēc grūsnības iestāšanas deva žurku mātītēm, ietekmi uz pārošanos vai grūsno žurku skaitu nenovēroja. Lietojot 60 mg/kg lielu preparāta devu, žurku mātītēm ievērojamu pēcimplantācijas augļa bojāeju un dzīvo augļu skaita samazinājumu. Lietojot devu ≤20 mg/kg, šo parādību nenovēroja.
Prenatālās un postnatālās attīstības pētījumos, izmantojot žurkas, kas saņēma perorālas preparāta devas, dzīvnieku grupā, kas saņēma 45 mg/kg preparāta dienā, grūsnības 14 vai 15 dienā novēroja sarkanus izdalījumus no maksts. Šīs devas lietošanas gadījumā pieauga arī nedzīvi dzimušu mazuļu, kā arī 0 vai 4 pēcdzemdību dienā mirušo mazuļu skaits. F1 paaudzē, lietojot minēto devu, no dzimšanas līdz dzīvnieku nonāvēšanai to ķermeņa masa bija mazāka, kā arī, sasniedzot prepūcija separācijas kritērijus, nedaudz samazinājās atnešanās skaits. F1 paaudzē dzīvnieku fertilitāte traucēta nav, tomēr, lietojot 45 mg/kg preparāta dienā, paaugstinājās (augļa) resorbcijas biežums un samazinājās dzīvo augļu skaits. Deva, kas neietekmē (NOEL- no observed effect level) šādā veidā dzīvnieku mātītes un F1 paaudzes pēcnācējus, ir 15 mg/kg preparāta dienā (atbilst ceturtajai daļai maksimālās cilvēkam paredzētās devas 800 mg).
Žurkām, organoģenēzes periodā ievadot preparātu ≥100 mg/kg, kas aptuveni atbilst maksimālajai cilvēkam paredzētajai devai 800 mg/dienā, kas aprēķināta pēc ķermeņa virsmas laukuma, imatinibs ir teratogēns. Teratogenitātes izpausmes ir eksencefālija vai galvas smadzeņu trūce, iztrūkstoši/samazināti frontālie un iztrūkstoši parietālie kauli. Lietojot devu ≤30 mg/kg, parādību nenovēroja.
Žurku mazuļu attīstības toksikoloģijas pētījumā (10 līdz 70 dienu pēc atnešanās) jauni mērķa orgāni netika identificēti attiecībā pret zināmajiem mērķa orgāniem pieaugušām žurkām. Juvenīlajā toksikoloģijas pētījumā ietekmi uz augšanu, vagīnas atvēršanās kavēšanos un prepūcija atdalīšanos novēroja aptuveni 0,3 līdz 2 reizes biežāk nekā vidēji pediatriskajā populācijā, lietojot augstāko ieteikto devu - 340 mg/m2. Turklāt, mirstība, kas tika novērota juvenīlajiem dzīvniekiem (aptuveni atšķiršanas laikā), aptuveni 2 reizes pārsniedza vidējo rādītāju pediatriskajā populācijā, lietojot augstāko ieteikto devu - 340 mg/m2.
2 gadu karcinogenitātes pētījums ar žurkām, kuras saņēma 15, 30 un 60 mg/kg/dienā imatiniba devas, parādīja statistiski ievērojamu dzīvildzes samazinājumu, tēviņiem saņemot 60 mg/kg/dienā un mātītēm saņemot ≥30 mg/kg/dienā. Mirušo histopatoloģiskā izmeklēšanā kā galvenie nāves iemesli tika konstatēti kardiomiopātija (abiem dzimumiem), hroniska progresējoša nefropātija (sieviešu dzimuma indivīdiem) un prepūcija dziedzera papillomu veidošanās. Neoplastisko izmaiņu mērķa orgāni bija nieres, urīnpūslis, urīnizvadkanāls, prepūcija un klitora dziedzeris, tievā zarna, epitēlijķermenīši, virsnieres un kuņģa daļās ar atrofētiem dziedzeriem.
73

Prepūcija/klitora dziedzera papilloma/karcinoma tika novērota, lietojot vairāk nekā 30 mg/kg/dienā devu, kas aptuveni 0,5 vai 0,3 reizes pārsniedz cilvēka dienas devu (pēc AUC) 400 mg/dienā vai 800 mg/dienā, un attiecīgi 0,4 reizes pārsniedz bērna dienas devu (pēc AUC) 340 mg/m2/dienā. Deva, kas neradīja novērojamu iedarbību (NOEL - no observed effect level) bija 15 mg/kg/dienā. Nieru adenomu/karcinomu, urīnpūšļa un urīnizvadkanāla papillomu, tievās zarnas adenokarcinomu, epitēlijķermenīšu adenomu, virsnieru serdes labdabīgu un ļaundabīgu audzēju un kuņģa daļu ar atrofētiem dziedzeriem papillomu/karcinomu veidošanās tika novērota lietojot 60 mg/kg/dienā devu, kas aptuveni 1,7 vai 1 reizi pārsniedz cilvēka dienas devu (pēc AUC) 400 mg/dienā vai 800 mg/dienā, un attiecīgi 1,2 reizes pārsniedz bērna dienas devu (pēc AUC) 340 mg/m2/dienā. Deva, kas neradīja novērojamu iedarbību (NOEL - no observed effect level) bija 30 mg/kg/dienā.
Šo novērojumu mehānisms un saistība starp karcinogenitātes pētījumu žurkām un cilvēkiem pagaidām nav zināma.
Ne-neoplastiski bojājumi, kas iepriekšējos preklīniskajos pētījumos netika novēroti, saistīti ar sirdsasinsvadu sistēmu, aizkuņģa dziedzeri, endokrīnās sistēmas orgāniem un zobiem. Vissvarīgākās izmaiņas bija saistītas ar sirds hipertrofiju un dilatāciju, kas dažiem dzīvniekiem izraisīja sirds mazspējas pazīmes.
Aktīvajai vielai imatinibam piemīt risks apkārtējai videi uzkrāties organismos.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols: Mikrokristāliskā celuloze Krospovidons Hipromeloze Magnija stearāts Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds
Tabletes apvalks: Sarkanais dzelzs oksīds (E 172) Dzeltenais dzelzs oksīds (E 172) Makrogols Talks Hipromeloze
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt temperatūrā līdz 30C.
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
74

6.5. Iepakojuma veids un saturs Glivec 100 mg apvalkotās tabletes PVH/alumīnija blisteri. Iepakojumi pa 20, 60, 120 vai 180 apvalkotām tabletēm. PVDH/alumīnija blisteri. Iepakojumi pa 60, 120 vai 180 apvalkotām tabletēm. Glivec 400 mg apvalkotās tabletes PVDH/alumīnija blisteri. Iepakojumi pa 10, 30 vai 90 apvalkotām tabletēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) Glivec 100 mg apvalkotās tabletes EU/1/01/198/007 EU/1/01/198/008 EU/1/01/198/011 EU/1/01/198/012 EU/1/01/198/014 EU/1/01/198/015 EU/1/01/198/016 Glivec 400 mg apvalkotās tabletes EU/1/01/198/009 EU/1/01/198/010 EU/1/01/198/013
75

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2001. gada 07. novembris. Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2006. gada 07. novembris. 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
76

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
77

A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nürnberg Vācija

B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).

C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
 Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.

D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU

 Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2 modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.

Atjaunināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.

 Saistības veikt pēcreģistrācijas pasākumus

Reģistrācijas apliecības īpašniekam noteiktā laika periodā jāveic turpmāk norādītie pasākumi:

Apraksts
Izveidot novērojumu datu reģistru, apkopojot efektivitātes un drošuma datus par pediatrijas pacientiem ar nesen diagnosticētu Ph+ akūtu limfoblastisku leikozi (ALL), kurus ārstēja ar ķīmijterapiju + imatinibu ± hemopoētisko cilmes šūnu transplantāciju (HSCT - hematopoietic stem cell transplantation). Iesniegt pētījuma gala ziņojumu.

Izpildes termiņš 30/06/2022

78

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
79

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
80

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KĀRBA
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Glivec 50 mg cietās kapsulas imatinibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena kapsula satur 50 mg imatiniba (mesilāta formā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Lietot tikai tā, kā noteicis ārsts.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
81

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/01/198/001
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Glivec 50 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
82

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERI 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Glivec 50 mg kapsulas imatinibum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Novartis Europharm Limited 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
83

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KĀRBA
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Glivec 100 mg cietās kapsulas imatinibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena kapsula satur 100 mg imatiniba (mesilāta formā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 24 cietās kapsulas 48 cietās kapsulas 96 cietās kapsulas 120 cietās kapsulas 180 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Lietot tikai tā, kā noteicis ārsts.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
84

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/01/198/002 EU/1/01/198/003 EU/1/01/198/004 EU/1/01/198/005 EU/1/01/198/006

24 kapsulas 48 kapsulas 96 kapsulas 120 kapsulas 180 kapsulas

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Glivec 100 mg

85

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
86

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERI 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Glivec 100 mg kapsulas imatinibum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Novartis Europharm Limited 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
87

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KĀRBA
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Glivec 100 mg apvalkotās tabletes imatinibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena apvalkotā tablete satur 100 mg imatiniba (mesilāta formā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 20 apvalkotās tabletes 60 apvalkotās tabletes 120 apvalkotās tabletes 180 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Lietot tikai tā, kā noteicis ārsts.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
88

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/01/198/007 EU/1/01/198/008 EU/1/01/198/011 EU/1/01/198/012 EU/1/01/198/014 EU/1/01/198/015 EU/1/01/198/016

20 tabletes (PVH/alumīnija blisteri) 60 tabletes (PVH/alumīnija blisteri) 120 tabletes (PVH/alumīnija blisteri) 180 tabletes (PVH/alumīnija blisteri) 60 tabletes (PVDH/alumīnija blisteri) 120 tabletes (PVDH/alumīnija blisteri) 180 tabletes (PVDH/alumīnija blisteri)

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Glivec 100 mg

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
PC: SN: NN:

89

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERI 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Glivec 100 mg tabletes imatinibum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Novartis Europharm Limited 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
90

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KĀRBA
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Glivec 400 mg apvalkotās tabletes imatinibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena apvalkotā tablete satur 400 mg imatiniba (mesilāta formā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 10 apvalkotās tabletes 30 apvalkotās tabletes 90 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Lietot tikai tā, kā noteicis ārsts.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
91

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/01/198/009 EU/1/01/198/010 EU/1/01/198/013

10 tabletes 30 tabletes 90 tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Glivec 400 mg

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
PC: SN: NN:

92

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERI 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Glivec 400 mg tabletes imatinibum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Novartis Europharm Limited 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
93

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
94

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Glivec 50 mg cietās kapsulas imatinibum
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt 1. Kas ir Glivec un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Glivec lietošanas 3. Kā lietot Glivec 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Glivec 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Glivec un kādam nolūkam to lieto
Glivec ir zāles, kuras satur aktīvo vielu, ko sauc par imatinibu. Zemāk uzskaitīto slimību gadījumā šīs zāles kavē patoloģisko šūnu augšanu. Dažas no šīm slimībām ir saistītas arī ar vēzi.
Glivec ir indicēts pieaugušajiem un bērniem:
- Hroniskas mieloleikozes (Chronic Myeloid Leukaemia - CML) ārstēšanai. Leikoze ir balto asins šūnu vēzis. Parasti šīs baltās šūnas palīdz organismam cīnīties ar infekciju. Hroniska mieloleikoze ir leikozes forma, kuras gadījumā sākas noteikta veida patoloģisku balto asins šūnu (kuras sauc par mieloīdajām šūnām) nekontrolēta augšana.
- Filadelfijas hromosomas pozitīvas akūtas limfoblastiskās leikozes (Ph-pozitīva ALL (acute lymphoblastic leukemia)) ārstēšanai. Leikoze ir balto asins šūnu vēzis. Šīs baltās šūnas parasti palīdz organismam cīnīties ar infekciju. Akūta limfoblastiska leikoze ir leikozes veids, kad nekontrolēti sāk augt noteikta veida patoloģiskas baltās šūnas (limfoblasti). Glivec nomāc šo šūnu augšanu.
95

Glivec ir arī indicēts pieaugušiem:
- Mielodisplastiskas/mieloproliferatīvas slimības (Myelodysplastic/myeloproliferative diseases - MDS/MPD) ārstēšanai. Šī ir asins slimību grupa, kad nekontrolēti sāk augt dažas asins šūnas. Šo slimību noteiktu apakštipu gadījumā Glivec nomāc šo šūnu augšanu.
- Hipereozinofīliskā sindroma (HES) un vai hroniskas eozinofīlas leikozes (CEL) ārstēšanai. Šīs ir asins slimības, kuru gadījumā notiek dažu asins šūnu (ko sauc par eozinofīliem) nekontrolēta augšana. Šo slimību noteiktu apakštipu gadījumā Glivec nomāc šo šūnu augšanu.
- Ļaundabīgu kuņģa – zarnu trakta stromas audzēju (Gastrointestinal Stromal Tumor GIST) ārstēšanai. GIST ir kuņģa un zarnu audzējs. Tas rodas, nekontrolēti augot šos orgānus atbalstošo audu šūnām.
- Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP). DFSP ir zemādas audu vēzis, kura gadījumā dažas šūnas sāk nekontrolēti augt. Glivec nomāc šo šūnu augšanu.
Turpmāk šajā lietošanas instrukcijā aprakstot šīs slimības, mēs izmantosim iepriekš minētos saīsinājumus.
Ja Jums ir kādi jautājumi par Glivec iedarbību vai kādēļ šīs zāles Jums ir nozīmētas, jautājiet savam ārstam.
2. Kas Jums jāzina pirms Glivec lietošanas
Glivec Jums var nozīmēt tikai ārsts, kam ir pieredze zāļu, kas paredzētas asins vēža vai norobežotu audzēju ārstēšanai.
Rūpīgi ievērojiet visus sava ārsta norādījumus pat tad, ja tie atšķiras no vispārējās informācijas, kas atrodama šajā instrukcijā.
Nelietojiet Glivec šādos gadījumos - ja Jums ir alerģija pret imatinibu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. Ja tas attiecas uz Jums, nelietojiet Glivec un pastāstiet par to savam ārstam.
Informējiet savu ārstu, ja Jūs domājat, ka Jums varētu būt alerģija, bet neesat par to drošs.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Glivec lietošanas konsultējieties ar ārstu: - ja Jums ir vai ir bijusi aknu, nieru vai sirds slimība, - ja Jūs lietojat zāles levotiroksīnu sakarā ar izoperētu vairogdziedzeri, - ja Jums kādreiz ir bijusi vai šobrīd varētu būt B hepatīta vīrusa infekcija. Tas ir tādēļ, ka
Tasigna var izraisīt B hepatīta atkārtošanos, kas dažos gadījumos var izraisīt nāvi. Pirms ārstēšanas uzsākšanas ārsts rūpīgi izmeklēs pacientus, vai viņiem nav šīs infekcijas pazīmju. - ja Jums veidojas zilumi, ir asiņošana, drudzis, nogurums un apjukuma sajūta, lietojot Glivec, konsultējieties ar ārstu. Tās var būt asinsvadu bojājuma pazīmes, ko sauc par trombotisku mikroangiopātiju (TMA). Ja jebkurš no minētajiem apstākļiem attiecas uz Jums, pirms Glivec lietošanas pastāstiet par to savam ārstam.
Glivec lietošanas laikā Jūs varat kļūt jutīgāks pret saules stariem. Saules iedarbībai pakļautās atklātās ķermeņa daļas ir svarīgi apsegt un lietot sauļošanās krēmu ar augstu saules aizsardzības faktoru (SPF). Šie piesardzības pasākumi ir piemērojami arī bērniem.
Ja ārstēšanas laikā ar Glivec Jūs strauji pieņematies svarā, nekavējoties pastāstiet par to savam ārstam. Glivec var likt Jūsu organismam uzkrāt šķidrumu (smaga šķidruma aizture).
96

Glivec lietošanas laikā, Jūsu ārsts Jūs regulāri pārbaudīs, vai zāles iedarbojas. Jums izdarīs arī asins analīzes un Jūs regulāri svērs.
Bērni un pusaudži Glivec lieto arī CML ārstēšanai bērniem. Nav pieredzes lietošanai bērniem ar CML līdz 2 gadu vecumam. Pieredze par lietošanu bērniem ar Ph-pozitīvu ALL ir ierobežota un bērniem ar MDS/MPD, DFSP, GIST un HES/CEL ir ļoti ierobežota.
Dažiem bērniem un pusaudžiem Glivec lietošanas laikā var novērot palēninātu augšanu. Jūsu ārsts regulāro vizīšu laikā pārbaudīs bērna augšanu.
Citas zāles un Glivec Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes (piemēram, paracetamolu), tai skaitā arī augu izcelsmes preparātus (piemēram, asinszāli). Dažas zāles var mijiedarboties ar Glivec, ja tās lieto kopā. Šīs zāles var pavājināt vai pastiprināt Glivec iedarbību, pastiprināt Glivec izraisītās blakusparādības vai arī padarīt Glivec lietošanu mazāk efektīvu. Tieši tāpat arī Glivec var iedarboties uz dažām zālēm.
Ja Jūs lietojiet zāles, kas novērš asins recekļu veidošanos, pastāstiet par to savam ārstam.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte - Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai
plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu. - Ja vien tas nav viennozīmīgi nepieciešams, grūtniecības laikā Glivec lietot nav atļauts, jo tas
var kaitēt Jūsu bērnam. Jūsu ārsts pārrunās ar Jums iespējamo risku lietojot Glivec grūtniecības laikā. - Sievietēm, kam grūtniecība ir iespējama, terapijas laikā ieteicams izmantot efektīvu kontracepcijas metodi. - Laikā, kad ārstējaties ar Glivec, bērnu ar krūti nebarojiet. - Pacientiem, kuriem Glivec lietošanas laikā ir bažas par savu auglību, ieteicams konsultēties ar savu ārstu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Šo zāļu lietošanas laikā Jums var attīstīties reibonis vai miegainība, vai redze kļūst neskaidra. Ja Jums rodas kāds no šiem simptomiem, nevadiet transportlīdzekļus un nelietojiet ierīces un mehānismus līdz brīdim, kad atkal jutīsieties labi.
3. Kā lietot Glivec
Jūsu ārsts Jums parakstījis Glivec, jo Jūs ciešat no smagas slimības. Glivec var Jums palīdzēt cīnīties ar šo slimību.
Tomēr vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Svarīgi, lai Jūs visu laiku ievērotu sava ārsta vai farmaceita norādījumus. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Nepārtrauciet Glivec lietošanu, ja vien to nav licis darīt Jūsu ārsts. Ja Jūs nevarat lietot zāles kā norādījis Jūsu ārsts vai, ja Jūs jūtat, ka to lietošana Jums vairs nav nepieciešama, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu.
97

Cik daudz Glivec lietot
Lietošana pieaugušajiem Cik tieši daudz Glivec kapsulu jālieto, Jums pateiks ārsts.
 Ja Jums ārstē CML: Atkarībā no Jūsu slimības smaguma pakāpes sākuma deva parasti ir vai nu 400 mg vai 600 mg: - 400 mg, ko lieto kā 8 kapsulas vienu reizi dienā, - 600 mg, ko lieto kā 12 kapsulas vienu reizi dienā.
 Ja Jums ārstē GIST: Sākuma deva ir 400 mg, ko lieto kā 8 kapsulas vienu reizi dienā.
CML un GIST gadījumā Jūsu ārsts var ordinēt lielāku vai mazāku devu, atkarībā no Jūsu reakcijas uz ārstēšanu. Ja Jūsu dienas deva ir 800 mg (16 kapsulas), Jums jālieto 8 kapsulas no rīta un 8 kapsulas vakarā.
 Ja Jums ārstē Ph-pozitīvu ALL: Sākuma deva ir 600 mg, kas jālieto kā 12 kapsulas vienu reizi dienā.
 Ja Jums ārstē MDS/MDP: Sākuma deva ir 400 mg, kas jālieto kā 8 kapsulas vienu reizi dienā.
 Ja Jums ārstē HES/CEL: Sākuma deva ir 100 mg, ko jālieto kā 2 kapsulas vienu reizi dienā. Jūsu ārsts var izlemt palielināt devu līdz 400 mg, ko jālieto kā 8 kapsulas vienu reizi dienā, atkarībā no tā, kāda Jums ir atbildreakcija uz terapiju.
 Ja Jums ārstē DFSP: Deva ir 800 mg dienā (16 kapsulas), kas jālieto kā 8 kapsulas no rīta un 8 kapsulas vakarā).
Lietošana bērniem un pusaudžiem Cik daudz Glivec kapsulu Jūsu bērnam ir jādod, Jums pateiks ārsts. Lietotais Glivec daudzums ir atkarīgs no bērna stāvokļa, ķermeņa masas un auguma. Bērnam kopējā Glivec dienas deva nedrīkst pārsniegt 800 mg CML gadījumā un 600 mg Ph+ALL gadījumā. Zāļu devu bērnam var dot reizi dienā vai sadalīt to divās daļās (puse no rīta un puse vakarā).
Kad un kā lietot Glivec - Lietojiet Glivec kopā ar ēdienu. Tas Glivec lietošanas laikā Jums palīdzēs aizsargāt Jūsu
kuņģi. - Norijiet kapsulas veselas, uzdzerot lielu glāzi ūdens. Kapsulas neatveriet un nesaspiediet, ja
vien Jums nav grūti tās norīt (piemēram, bērniem). - Ja Jums ir grūtības norīt kapsulas, Jūs varat tās atvērt un saturu izšķīdināt glāzē negāzēta ūdens
vai ābolu sulas. - Ja esat grūtniece vai ja Jums grūtniecība ir iespējama un Jums jāatver kapsulas, ar kapsulu
saturu ir jāapietas piesardzīgi, lai tas nenonāktu saskarē ar ādu/acīm un lai tas netiktu ieelpots. Pēc kapsulu atvēršanas Jums tūlīt jāmazgā rokas.
Cik ilgi jālieto Glivec Turpiniet lietot Glivec katru dienu tik ilgi, cik norādījis Jūsu ārsts.
Ja esat lietojis Glivec vairāk nekā noteikts Ja nejauši esat lietojis pārāk daudz kapsulu, tūlīt konsultējieties ar savu ārstu. Jums var būt nepieciešama medicīniska palīdzība. Paņemiet līdzi zāļu iepakojumu.
98

Ja esat aizmirsis lietot Glivec - Ja esat aizmirsis lietot devu, iedzeriet to tiklīdz atceraties. Tomēr, ja gandrīz pienācis laiks
nākamajai devai, izlaidiet aizmirsto devu. - Tad lietojiet nākamo devu plānotajā laikā. - Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Parasti to izpausmes ir vieglas vai vidēji smagas.
Dažas parādības var būt nopietnas. Nekavējoties pastāstiet savam ārstam, ja Jums attīstās sekojošas blakusparādības:
Ļoti biežas (var attīstīties vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 10 cilvēkiem) un biežas (var attīstīties mazāk kā 1 cilvēkam no katriem 10 cilvēkiem):  strauja ķermeņa masas palielināšanās. Glivec var izraisīt ūdens uzkrāšanos Jūsu organismā
(smagu šķidruma aizturi).  infekcijas pazīmes, piemēram, drudzis, spēcīgi drebuļi, kakla iekaisums vai čūlas mutē. Glivec
Jūsu asinīs var ievērojami samazināt balto asins šūnu skaitu, tāpēc Jums biežāk var attīstīties infekcijas.  negaidīti radusies asiņošana vai zilumi (kad Jūs neesat sevi savainojuši).
Retākas (var attīstīties mazāk kā 1 cilvēkam no katriem 100 cilvēkiem) un retas (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 1 000 cilvēkiem):  sāpes krūtīs, neregulāra sirdsdarbība (sirds problēmu pazīmes).  klepus, apgrūtināta elpošana vai sāpīga elpošana (plaušu problēmu pazīmes).  viegls apjukums, reibonis vai ģībonis (zema asinsspiediena pazīmes).  slikta dūša, ēstgribas zudums, tumšas krāsas urīns, ādas vai acu dzelte (aknu problēmu
pazīmes).  izsitumi, ādas apsārtums ar pūšļiem uz lūpām, acīm, ādas vai mutē, ādas lobīšanās, drudzis,
sarkani vai violeti ādas laukumi ar pacēlumu, nieze, dedzinoša sajūta, pustulāri izsitumi (ādas problēmu pazīmes).  stipras sāpes vēderā, asinis atvemtajās masās, izkārnījumos vai urīnā, melni izkārnījumi (kuņģazarnu trakta problēmu pazīmes).  stipri samazināta urīna izdalīšanās, slāpes (nieru problēmu pazīmes).  slikta dūša ar caureju un vemšanu, sāpes vēderā vai drudzis (zarnu problēmu pazīmes).  stipras galvassāpes, ekstremitāšu vai sejas vājums vai paralīze, runas traucējumi, pēkšņs samaņas zudums (nervu sistēmas problēmu pazīmes, piemēram asiņošana vai tūska galvaskausā/smadzenēs).  bāla ādas krāsa, nogurums, elpas trūkums un tumšs urīns (zema sarkano asins šūnu līmeņa pazīme).  sāpes acīs vai redzes traucējumi, asiņošana acīs.  sāpes gūžās vai grūtības staigāt.  nejutīgi vai auksti kāju un roku pirksti (Reino sindroma pazīmes).  pēkšņs ādas pietūkums vai apsārtums (ādas iekaisuma, ko sauc par celulītu, pazīmes).  dzirdes traucējumi.  muskuļu vājums un spazmas ar izmainītu sirds ritmu (kālija daudzuma izmaiņu Jūsu asinīs pazīmes).  zilumu veidošanās.  sāpes vēderā un slikta dūša.
99

 muskuļu spazmas un drudzis, sarkanbrūns urīns, sāpes muskuļos vai muskuļu vājums (muskuļu problēmu pazīmes).
 sāpes iegurnī, ko reizēm pavada slikta dūša un vemšana, negaidīti radusies asiņošana no maksts, reibonis vai ģībonis dēļ pazemināta asinsspiediena (olnīcu vai dzemdes problēmu pazīmes).
 slikta dūša, elpas trūkums, neregulāra sirdsdarbība, duļķains urīns, nogurums un/vai diskomforta sajūta locītavās, kas saistīta ar izmainītiem laboratorisko pārbaužu rezultātiem (piemēram, paaugstinātu kālija, urīnskābes un kalcija līmeni un pazeminātu fosfātu līmeni asinīs).
 asins trombi mazajos asinsvados (trombotiska mikroangiopātija).
Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem):  plaši, izteikti izsitumi, slikta dūša, drudzis, palielināts noteikta veida balto asins šūnu skaits vai
dzeltena ādas vai acu krāsa (dzeltes pazīmes) kombinācijā ar elpas trūkumu, sāpēm/diskomforta sajūtu krūtīs, stipri samazinātu urīna izdalīšanos un slāpēm u.c. (ar ārstēšanu saistītas alerģiskas reakcijas pazīmes).  hroniska nieru mazspēja.  B hepatīta infekcijas atkārtošanāš (reaktivācija), ja iepriekš bijis B hepatīts (aknu infekcija).
Ja Jums attīstās kāda no minētajām blakusparādībām, nekavējoties pastāstiet par to savam ārstam.
Citas blakusparādības var būt:
Ļoti biežas (var attīstīties vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 10 cilvēkiem):  galvassāpes vai nogurums.  slikta dūša, vemšana, caureja vai gremošanas traucējumi.  izsitumi.  muskuļu krampji vai locītavu, muskuļu vai kaulu sāpes ārstēšanas ar Glivec laikā vai pēc Glivec
lietošanas pārtraukšanas.  tūska, piemēram, potīšu tūska vai pietūkušas acis.  ķermeņa masas palielināšanās. Ja jebkura no šīm parādībām ir smaga, pastāstiet par to savam ārstam.
Biežas (var attīstīties mazāk kā 1 cilvēkam no katriem 10 cilvēkiem):  ēstgribas zudums, samazināta ķermeņa masa vai garšas sajūtas traucējumi.  reiboņi vai vājums.  miega traucējumi (bezmiegs).  izdalījumi no acīm un nieze, apsārtums un pietūkums (konjunktivīts), pastiprināta asaru izdale
vai neskaidra redze.  deguna asiņošana.  sāpes vēderā vai tūska, gāzu uzkrāšanās, grēmas vai aizcietējums.  nieze.  neparasta matu izkrišana vai tie kļūst retāki.  roku vai kāju nejutība.  čūlas mutē.  locītavu sāpes un locītavu pietūkums.  sausa mute, sausa āda vai sausuma sajūta acīs.  samazināts vai palielināts ādas jutīgums.  karstuma viļņi, drebuļi vai svīšana naktī. Ja jebkura no šīm parādībām ir smaga, pastāstiet par to savam ārstam.
100

Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem):  plaukstu un pēdu apsārtums un/vai pietūkums, ko var pavadīt tirpšana un dedzinoša sajūta.  sāpīgi un/vai pūšļveida ādas bojājumi.  augšanas aizture bērniem un pusaudžiem. Ja Jums attīstās kāda no minētajām blakusparādībām, pastāstiet par to savam ārstam.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Glivec
 Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.  Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes pēc “EXP”.  Uzglabāt temperatūrā līdz 30C.  Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.  Nelietot nevienu iepakojumu, kas ir bojāts vai ar atvēršanas pazīmēm.  Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles,
kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Glivec satur - Aktīvā viela ir imatiniba mesilāts. Viena Glivec kapsula satur 50 mg imatiniba (mesilāta
formā). - Citas sastāvdaļas ir mikrokristāliskā celuloze, krospovidons, magnija stearāts un koloidāls
bezūdens silīcija dioksīds. Kapsulas apvalks ir veidots no želatīna, dzeltenā dzelzs oksīda (E 172) un titāna dioksīda (E 171). Apdrukai izmantotā tinte sastāv no sarkanā dzelzs oksīda (E 172), šellakas un sojas lecitīna.
Glivec ārējais izskats un iepakojums Glivec 50 mg kapsulas ir gaiši dzeltenas vai oranži dzeltenas ar marķējumu “NVR SH”. Tās satur baltas vai dzeltenas krāsas pulveri.
Tās pieejamas iepakojumos pa 30 kapsulām.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija
Ražotājs Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nürnberg Vācija
101

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību.

België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Lietuva SIA „Novartis Baltics“ Lietuvos filialas Tel: +370 5 269 16 50

България Novartis Bulgaria EOOD Тел.: +359 2 489 98 28

Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111

Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00

Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872

Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0

Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 26 37 82 555

Eesti SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Tel: +372 66 30 810

Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00

Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12

Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570

España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00

Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888

France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00

Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600

Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220

România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01

Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55

Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439

Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1

Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

102

Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690
Latvija SIA “Novartis Baltics” Tel: +371 67 887 070

Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: +44 1276 698370

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

103

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Glivec 100 mg cietās kapsulas imatinibum
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt 1. Kas ir Glivec un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Glivec lietošanas 3. Kā lietot Glivec 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Glivec 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Glivec un kādam nolūkam to lieto
Glivec ir zāles, kuras satur aktīvo vielu, ko sauc par imatinibu. Zemāk uzskaitīto slimību gadījumā šīs zāles kavē patoloģisko šūnu augšanu. Dažas no šīm slimībām ir saistītas arī ar vēzi.
Glivec ir indicēts pieaugušajiem un bērniem:
- Hroniskas mieloleikozes (Chronic Myeloid Leukaemia - CML) ārstēšanai. Leikoze ir balto asins šūnu vēzis. Parasti šīs baltās šūnas palīdz organismam cīnīties ar infekciju. Hroniska mieloleikoze ir leikozes forma, kuras gadījumā sākas noteikta veida patoloģisku balto asins šūnu (kuras sauc par mieloīdajām šūnām) nekontrolēta augšana.
- Filadelfijas hromosomas pozitīvas akūtas limfoblastiskās leikozes (Ph-pozitīva ALL (acute lymphoblastic leukemia)) ārstēšanai. Leikoze ir balto asins šūnu vēzis. Šīs baltās šūnas parasti palīdz organismam cīnīties ar infekciju. Akūta limfoblastiska leikoze ir leikozes veids, kad nekontrolēti sāk augt noteikta veida patoloģiskas baltās šūnas (limfoblasti). Glivec nomāc šo šūnu augšanu.
104

Glivec ir arī indicēts pieaugušiem:
- Mielodisplastiskas/mieloproliferatīvas slimības (Myelodysplastic/myeloproliferative diseases - MDS/MPD) ārstēšanai. Šī ir asins slimību grupa, kad nekontrolēti sāk augt dažas asins šūnas. Šo slimību noteiktu apakštipu gadījumā Glivec nomāc šo šūnu augšanu.
- Hipereozinofīliskā sindroma (HES) un vai hroniskas eozinofīlas leikozes (CEL) ārstēšanai. Šīs ir asins slimības, kuru gadījumā notiek dažu asins šūnu (ko sauc par eozinofīliem) nekontrolēta augšana. Šo slimību noteiktu apakštipu gadījumā Glivec nomāc šo šūnu augšanu.
- Ļaundabīgu kuņģa – zarnu trakta stromas audzēju (Gastrointestinal Stromal Tumor GIST) ārstēšanai. GIST ir kuņģa un zarnu audzējs. Tas rodas, nekontrolēti augot šos orgānus atbalstošo audu šūnām.
- Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP). DFSP ir zemādas audu vēzis, kura gadījumā dažas šūnas sāk nekontrolēti augt. Glivec nomāc šo šūnu augšanu.
Turpmāk šajā lietošanas instrukcijā aprakstot šīs slimības, mēs izmantosim iepriekš minētos saīsinājumus.
Ja Jums ir kādi jautājumi par Glivec iedarbību vai kādēļ šīs zāles Jums ir nozīmētas, jautājiet savam ārstam.
2. Kas Jums jāzina pirms Glivec lietošanas
Glivec Jums var nozīmēt tikai ārsts, kam ir pieredze zāļu, kas paredzētas asins vēža vai norobežotu audzēju ārstēšanai.
Rūpīgi ievērojiet visus sava ārsta norādījumus pat tad, ja tie atšķiras no vispārējās informācijas, kas atrodama šajā instrukcijā.
Nelietojiet Glivec šādos gadījumos - ja Jums ir alerģija pret imatinibu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. Ja tas attiecas uz Jums, nelietojiet Glivec un pastāstiet par to savam ārstam.
Informējiet savu ārstu, ja Jūs domājat, ka Jums varētu būt alerģija, bet neesat par to drošs.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Glivec lietošanas konsultējieties ar ārstu: - ja Jums ir vai ir bijusi aknu, nieru vai sirds slimība, - ja Jūs lietojat zāles levotiroksīnu sakarā ar izoperētu vairogdziedzeri, - ja Jums kādreiz ir bijusi vai šobrīd varētu būt B hepatīta vīrusa infekcija. Tas ir tādēļ, ka
Tasigna var izraisīt B hepatīta atkārtošanos, kas dažos gadījumos var izraisīt nāvi. Pirms ārstēšanas uzsākšanas ārsts rūpīgi izmeklēs pacientus, vai viņiem nav šīs infekcijas pazīmju. - ja Jums veidojas zilumi, ir asiņošana, drudzis, nogurums un apjukuma sajūta, lietojot Glivec, konsultējieties ar ārstu. Tās var būt asinsvadu bojājuma pazīmes, ko sauc par trombotisku mikroangiopātiju (TMA). Ja jebkurš no minētajiem apstākļiem attiecas uz Jums, pirms Glivec lietošanas pastāstiet par to savam ārstam.
Glivec lietošanas laikā Jūs varat kļūt jutīgāks pret saules stariem. Saules iedarbībai pakļautās atklātās ķermeņa daļas ir svarīgi apsegt un lietot sauļošanās krēmu ar augstu saules aizsardzības faktoru (SPF). Šie piesardzības pasākumi ir piemērojami arī bērniem.
Ja ārstēšanas laikā ar Glivec Jūs strauji pieņematies svarā, nekavējoties pastāstiet par to savam ārstam. Glivec var likt Jūsu organismam uzkrāt šķidrumu (smaga šķidruma aizture).
105

Glivec lietošanas laikā, Jūsu ārsts Jūs regulāri pārbaudīs, vai zāles iedarbojas. Jums izdarīs arī asins analīzes un Jūs regulāri svērs.
Bērni un pusaudži Glivec lieto arī CML ārstēšanai bērniem. Nav pieredzes lietošanai bērniem ar CML līdz 2 gadu vecumam. Pieredze par lietošanu bērniem ar Ph-pozitīvu ALL ir ierobežota un bērniem ar MDS/MPD, DFSP, GIST un HES/CEL ir ļoti ierobežota.
Dažiem bērniem un pusaudžiem Glivec lietošanas laikā var novērot palēninātu augšanu. Jūsu ārsts regulāro vizīšu laikā pārbaudīs bērna augšanu.
Citas zāles un Glivec Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes (piemēram, paracetamolu), tai skaitā arī augu izcelsmes preparātus (piemēram, asinszāli). Dažas zāles var mijiedarboties ar Glivec, ja tās lieto kopā. Šīs zāles var pavājināt vai pastiprināt Glivec iedarbību, pastiprināt Glivec izraisītās blakusparādības vai arī padarīt Glivec lietošanu mazāk efektīvu. Tieši tāpat arī Glivec var iedarboties uz dažām zālēm.
Ja Jūs lietojiet zāles, kas novērš asins recekļu veidošanos, pastāstiet par to savam ārstam.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte - Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai
plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu. - Ja vien tas nav viennozīmīgi nepieciešams, grūtniecības laikā Glivec lietot nav atļauts, jo tas
var kaitēt Jūsu bērnam. Jūsu ārsts pārrunās ar Jums iespējamo risku lietojot Glivec grūtniecības laikā. - Sievietēm, kam grūtniecība ir iespējama, terapijas laikā ieteicams izmantot efektīvu kontracepcijas metodi. - Laikā, kad ārstējaties ar Glivec, bērnu ar krūti nebarojiet. - Pacientiem, kuriem Glivec lietošanas laikā ir bažas par savu auglību, ieteicams konsultēties ar savu ārstu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Šo zāļu lietošanas laikā Jums var attīstīties reibonis vai miegainība, vai redze kļūst neskaidra. Ja Jums rodas kāds no šiem simptomiem, nevadiet transportlīdzekļus un nelietojiet ierīces un mehānismus līdz brīdim, kad atkal jutīsieties labi.
3. Kā lietot Glivec
Jūsu ārsts Jums parakstījis Glivec, jo Jūs ciešat no smagas slimības. Glivec var Jums palīdzēt cīnīties ar šo slimību.
Tomēr vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Svarīgi, lai Jūs visu laiku ievērotu sava ārsta vai farmaceita norādījumus. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Nepārtrauciet Glivec lietošanu, ja vien to nav licis darīt Jūsu ārsts. Ja Jūs nevarat lietot zāles kā norādījis Jūsu ārsts vai, ja Jūs jūtat, ka to lietošana Jums vairs nav nepieciešama, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu.
106

Cik daudz Glivec lietot
Lietošana pieaugušajiem Cik tieši daudz Glivec kapsulu jālieto, Jums pateiks ārsts.
 Ja Jums ārstē CML: Atkarībā no Jūsu slimības smaguma pakāpes sākuma deva parasti ir vai nu 400 mg vai 600 mg: - 400 mg, ko lieto kā 4 kapsulas vienu reizi dienā, - 600 mg, ko lieto kā 6 kapsulas vienu reizi dienā.
 Ja Jums ārstē GIST: Sākuma deva ir 400 mg, ko lieto kā 4 kapsulas vienu reizi dienā.
CML un GIST gadījumā Jūsu ārsts var ordinēt lielāku vai mazāku devu, atkarībā no Jūsu reakcijas uz ārstēšanu. Ja Jūsu dienas deva ir 800 mg (8 kapsulas), Jums jālieto 4 kapsulas no rīta un 4 kapsulas vakarā.
 Ja Jums ārstē Ph-pozitīvu ALL: Sākuma deva ir 600 mg, kas jālieto kā 6 kapsulas vienu reizi dienā.
 Ja Jums ārstē MDS/MDP: Sākuma deva ir 400 mg, kas jālieto kā 4 kapsulas vienu reizi dienā.
 Ja Jums ārstē HES/CEL: Sākuma deva ir 100 mg, ko jālieto kā viena kapsula vienu reizi dienā. Jūsu ārsts var izlemt palielināt devu līdz 400 mg, ko jālieto kā 4 kapsulas vienu reizi dienā, atkarībā no tā, kāda Jums ir atbildreakcija uz terapiju.
 Ja Jums ārstē DFSP: Deva ir 800 mg dienā (8 kapsulas), kas jālieto kā 4 kapsulas no rīta un 4 kapsulas vakarā).
Lietošana bērniem un pusaudžiem Cik daudz Glivec kapsulu Jūsu bērnam ir jādod, Jums pateiks ārsts. Lietotais Glivec daudzums ir atkarīgs no bērna stāvokļa, ķermeņa masas un auguma. Bērnam kopējā Glivec dienas deva nedrīkst pārsniegt 800 mg CML gadījumā un 600 mg Ph+ALL gadījumā. Zāļu devu bērnam var dot reizi dienā vai sadalīt to divās daļās (puse no rīta un puse vakarā).
Kad un kā lietot Glivec - Lietojiet Glivec kopā ar ēdienu. Tas Glivec lietošanas laikā Jums palīdzēs aizsargāt Jūsu
kuņģi. - Norijiet kapsulas veselas, uzdzerot lielu glāzi ūdens. Kapsulas neatveriet un nesaspiediet, ja
vien Jums nav grūti tās norīt (piemēram, bērniem). - Ja Jums ir grūtības norīt kapsulas, Jūs varat tās atvērt un saturu izšķīdināt glāzē negāzēta ūdens
vai ābolu sulas. - Ja esat grūtniece vai ja Jums grūtniecība ir iespējama un Jums jāatver kapsulas, ar kapsulu
saturu ir jāapietas piesardzīgi, lai tas nenonāktu saskarē ar ādu/acīm un lai tas netiktu ieelpots. Pēc kapsulu atvēršanas Jums tūlīt jāmazgā rokas.
Cik ilgi jālieto Glivec Turpiniet lietot Glivec katru dienu tik ilgi, cik norādījis Jūsu ārsts.
Ja esat lietojis Glivec vairāk nekā noteikts Ja nejauši esat lietojis pārāk daudz kapsulu, tūlīt konsultējieties ar savu ārstu. Jums var būt nepieciešama medicīniska palīdzība. Paņemiet līdzi zāļu iepakojumu.
107

Ja esat aizmirsis lietot Glivec - Ja esat aizmirsis lietot devu, iedzeriet to tiklīdz atceraties. Tomēr, ja gandrīz pienācis laiks
nākamajai devai, izlaidiet aizmirsto devu. - Tad lietojiet nākamo devu plānotajā laikā. - Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Parasti to izpausmes ir vieglas vai vidēji smagas.
Dažas parādības var būt nopietnas. Nekavējoties pastāstiet savam ārstam, ja Jums attīstās sekojošas blakusparādības:
Ļoti biežas (var attīstīties vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 10 cilvēkiem) un biežas (var attīstīties mazāk kā 1 cilvēkam no katriem 10 cilvēkiem):  strauja ķermeņa masas palielināšanās. Glivec var izraisīt ūdens uzkrāšanos Jūsu organismā
(smagu šķidruma aizturi).  infekcijas pazīmes, piemēram, drudzis, spēcīgi drebuļi, kakla iekaisums vai čūlas mutē. Glivec
Jūsu asinīs var ievērojami samazināt balto asins šūnu skaitu, tāpēc Jums biežāk var attīstīties infekcijas.  negaidīti radusies asiņošana vai zilumi (kad Jūs neesat sevi savainojuši).
Retākas (var attīstīties mazāk kā 1 cilvēkam no katriem 100 cilvēkiem) un retas (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 1 000 cilvēkiem):  sāpes krūtīs, neregulāra sirdsdarbība (sirds problēmu pazīmes).  klepus, apgrūtināta elpošana vai sāpīga elpošana (plaušu problēmu pazīmes).  viegls apjukums, reibonis vai ģībonis (zema asinsspiediena pazīmes).  slikta dūša, ēstgribas zudums, tumšas krāsas urīns, ādas vai acu dzelte (aknu problēmu
pazīmes).  izsitumi, ādas apsārtums ar pūšļiem uz lūpām, acīm, ādas vai mutē, ādas lobīšanās, drudzis,
sarkani vai violeti ādas laukumi ar pacēlumu, nieze, dedzinoša sajūta, pustulāri izsitumi (ādas problēmu pazīmes).  stipras sāpes vēderā, asinis atvemtajās masās, izkārnījumos vai urīnā, melni izkārnījumi (kuņģazarnu trakta problēmu pazīmes).  stipri samazināta urīna izdalīšanās, slāpes (nieru problēmu pazīmes).  slikta dūša ar caureju un vemšanu, sāpes vēderā vai drudzis (zarnu problēmu pazīmes).  stipras galvassāpes, ekstremitāšu vai sejas vājums vai paralīze, runas traucējumi, pēkšņs samaņas zudums (nervu sistēmas problēmu pazīmes, piemēram asiņošana vai tūska galvaskausā/smadzenēs).  bāla ādas krāsa, nogurums, elpas trūkums un tumšs urīns (zema sarkano asins šūnu līmeņa pazīme).  sāpes acīs vai redzes traucējumi, asiņošana acīs.  sāpes gūžās vai grūtības staigāt.  nejutīgi vai auksti kāju un roku pirksti (Reino sindroma pazīmes).  pēkšņs ādas pietūkums vai apsārtums (ādas iekaisuma, ko sauc par celulītu, pazīmes).  dzirdes traucējumi.  muskuļu vājums un spazmas ar izmainītu sirds ritmu (kālija daudzuma izmaiņu Jūsu asinīs pazīmes).  zilumu veidošanās.  sāpes vēderā un slikta dūša.
108

 muskuļu spazmas un drudzis, sarkanbrūns urīns, sāpes muskuļos vai muskuļu vājums (muskuļu problēmu pazīmes).
 sāpes iegurnī, ko reizēm pavada slikta dūša un vemšana, negaidīti radusies asiņošana no maksts, reibonis vai ģībonis dēļ pazemināta asinsspiediena (olnīcu vai dzemdes problēmu pazīmes).
 slikta dūša, elpas trūkums, neregulāra sirdsdarbība, duļķains urīns, nogurums un/vai diskomforta sajūta locītavās, kas saistīta ar izmainītiem laboratorisko pārbaužu rezultātiem (piemēram, paaugstinātu kālija, urīnskābes un kalcija līmeni un pazeminātu fosfātu līmeni asinīs).
 asins trombi mazajos asinsvados (trombotiska mikroangiopātija).
Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem):  plaši, izteikti izsitumi, slikta dūša, drudzis, palielināts noteikta veida balto asins šūnu skaits vai
dzeltena ādas vai acu krāsa (dzeltes pazīmes) kombinācijā ar elpas trūkumu, sāpēm/diskomforta sajūtu krūtīs, stipri samazinātu urīna izdalīšanos un slāpēm u.c. (ar ārstēšanu saistītas alerģiskas reakcijas pazīmes).  hroniska nieru mazspēja.  B hepatīta infekcijas atkārtošanāš (reaktivācija), ja iepriekš bijis B hepatīts (aknu infekcija).
Ja Jums attīstās kāda no minētajām blakusparādībām, nekavējoties pastāstiet par to savam ārstam.
Citas blakusparādības var būt:
Ļoti biežas (var attīstīties vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 10 cilvēkiem):  galvassāpes vai nogurums.  slikta dūša, vemšana, caureja vai gremošanas traucējumi.  izsitumi.  muskuļu krampji vai locītavu, muskuļu vai kaulu sāpes ārstēšanas ar Glivec laikā vai pēc Glivec
lietošanas pārtraukšanas.  tūska, piemēram, potīšu tūska vai pietūkušas acis.  ķermeņa masas palielināšanās. Ja jebkura no šīm parādībām ir smaga, pastāstiet par to savam ārstam.
Biežas (var attīstīties mazāk kā 1 cilvēkam no katriem 10 cilvēkiem):  ēstgribas zudums, samazināta ķermeņa masa vai garšas sajūtas traucējumi.  reiboņi vai vājums.  miega traucējumi (bezmiegs).  izdalījumi no acīm un nieze, apsārtums un pietūkums (konjunktivīts), pastiprināta asaru izdale
vai neskaidra redze.  deguna asiņošana.  sāpes vēderā vai tūska, gāzu uzkrāšanās, grēmas vai aizcietējums.  nieze.  neparasta matu izkrišana vai tie kļūst retāki.  roku vai kāju nejutība.  čūlas mutē.  locītavu sāpes un locītavu pietūkums.  sausa mute, sausa āda vai sausuma sajūta acīs.  samazināts vai palielināts ādas jutīgums.  karstuma viļņi, drebuļi vai svīšana naktī. Ja jebkura no šīm parādībām ir smaga, pastāstiet par to savam ārstam.
109

Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem):  plaukstu un pēdu apsārtums un/vai pietūkums, ko var pavadīt tirpšana un dedzinoša sajūta.  sāpīgi un/vai pūšļveida ādas bojājumi.  augšanas aizture bērniem un pusaudžiem. Ja Jums attīstās kāda no minētajām blakusparādībām, pastāstiet par to savam ārstam.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Glivec
 Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.  Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes pēc “EXP”.  Uzglabāt temperatūrā līdz 30C.  Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.  Nelietot nevienu iepakojumu, kas ir bojāts vai ar atvēršanas pazīmēm.  Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles,
kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Glivec satur - Aktīvā viela ir imatiniba mesilāts. Viena Glivec kapsula satur 100 mg imatiniba (mesilāta
formā). - Citas sastāvdaļas ir mikrokristāliskā celuloze, krospovidons, magnija stearāts un koloidāls
bezūdens silīcija dioksīds. Kapsulas apvalks ir veidots no želatīna, sarkanā dzelzs oksīda (E 172), dzeltenā dzelzs oksīda (E 172) un titāna dioksīda (E 171). Apdrukai izmantotā tinte sastāv no sarkanā dzelzs oksīda (E 172) un šellakas.
Glivec ārējais izskats un iepakojums Glivec 100 mg kapsulas ir oranžas vai oranži pelēkas ar marķējumu “NVR SI”. Tās satur baltas vai dzeltenas krāsas pulveri.
Tās pieejamas iepakojumos pa 24, 48, 96, 120 vai 180 kapsulām, bet visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija
Ražotājs Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nürnberg Vācija
110

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību.

België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Lietuva SIA „Novartis Baltics“ Lietuvos filialas Tel: +370 5 269 16 50

България Novartis Bulgaria EOOD Тел.: +359 2 489 98 28

Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111

Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00

Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872

Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0

Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 26 37 82 555

Eesti SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Tel: +372 66 30 810

Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00

Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12

Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570

España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00

Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888

France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00

Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600

Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220

România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01

Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55

Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439

Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1

Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

111

Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690
Latvija SIA “Novartis Baltics” Tel: +371 67 887 070

Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: +44 1276 698370

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

112

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Glivec 100 mg apvalkotās tabletes imatinibum
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt 1. Kas ir Glivec un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Glivec lietošanas 3. Kā lietot Glivec 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Glivec 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Glivec un kādam nolūkam to lieto
Glivec ir zāles, kuras satur aktīvo vielu, ko sauc par imatinibu. Zemāk uzskaitīto slimību gadījumā šīs zāles kavē patoloģisko šūnu augšanu. Dažas no šīm slimībām ir saistītas arī ar vēzi.
Glivec ir indicēts pieaugušajiem un bērniem:
- Hroniskas mieloleikozes (Chronic Myeloid Leukaemia - CML) ārstēšanai. Leikoze ir balto asins šūnu vēzis. Parasti šīs baltās šūnas palīdz organismam cīnīties ar infekciju. Hroniska mieloleikoze ir leikozes forma, kuras gadījumā sākas noteikta veida patoloģisku balto asins šūnu (kuras sauc par mieloīdajām šūnām) nekontrolēta augšana.
- Filadelfijas hromosomas pozitīvas akūtas limfoblastiskās leikozes (Ph-pozitīva ALL (acute lymphoblastic leukemia)) ārstēšanai. Leikoze ir balto asins šūnu vēzis. Šīs baltās šūnas parasti palīdz organismam cīnīties ar infekciju. Akūta limfoblastiska leikoze ir leikozes veids, kad nekontrolēti sāk augt noteikta veida patoloģiskas baltās šūnas (limfoblasti). Glivec nomāc šo šūnu augšanu.
113

Glivec ir arī indicēts pieaugušiem:
- Mielodisplastiskas/mieloproliferatīvas slimības (Myelodysplastic/myeloproliferative diseases - MDS/MPD) ārstēšanai. Šī ir asins slimību grupa, kad nekontrolēti sāk augt dažas asins šūnas. Šo slimību noteiktu apakštipu gadījumā Glivec nomāc šo šūnu augšanu.
- Hipereozinofīliskā sindroma (HES) un vai hroniskas eozinofīlas leikozes (CEL) ārstēšanai. Šīs ir asins slimības, kuru gadījumā notiek dažu asins šūnu (ko sauc par eozinofīliem) nekontrolēta augšana. Šo slimību noteiktu apakštipu gadījumā Glivec nomāc šo šūnu augšanu.
- Ļaundabīgu kuņģa – zarnu trakta stromas audzēju (Gastrointestinal Stromal Tumor GIST) ārstēšanai. GIST ir kuņģa un zarnu audzējs. Tas rodas, nekontrolēti augot šos orgānus atbalstošo audu šūnām.
- Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP). DFSP ir zemādas audu vēzis, kura gadījumā dažas šūnas sāk nekontrolēti augt. Glivec nomāc šo šūnu augšanu.
Turpmāk šajā lietošanas instrukcijā aprakstot šīs slimības, mēs izmantosim iepriekš minētos saīsinājumus.
Ja Jums ir kādi jautājumi par Glivec iedarbību vai kādēļ šīs zāles Jums ir nozīmētas, jautājiet savam ārstam.
2. Kas Jums jāzina pirms Glivec lietošanas
Glivec Jums var nozīmēt tikai ārsts, kam ir pieredze zāļu, kas paredzētas asins vēža vai norobežotu audzēju ārstēšanai.
Rūpīgi ievērojiet visus sava ārsta norādījumus pat tad, ja tie atšķiras no vispārējās informācijas, kas atrodama šajā instrukcijā.
Nelietojiet Glivec šādos gadījumos - ja Jums ir alerģija pret imatinibu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. Ja tas attiecas uz Jums, nelietojiet Glivec un pastāstiet par to savam ārstam.
Informējiet savu ārstu, ja Jūs domājat, ka Jums varētu būt alerģija, bet neesat par to drošs.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Glivec lietošanas konsultējieties ar ārstu: - ja Jums ir vai ir bijusi aknu, nieru vai sirds slimība, - ja Jūs lietojat zāles levotiroksīnu sakarā ar izoperētu vairogdziedzeri, - ja Jums kādreiz ir bijusi vai šobrīd varētu būt B hepatīta vīrusa infekcija. Tas ir tādēļ, ka
Tasigna var izraisīt B hepatīta atkārtošanos, kas dažos gadījumos var izraisīt nāvi. Pirms ārstēšanas uzsākšanas ārsts rūpīgi izmeklēs pacientus, vai viņiem nav šīs infekcijas pazīmju. - ja Jums veidojas zilumi, ir asiņošana, drudzis, nogurums un apjukuma sajūta, lietojot Glivec, konsultējieties ar ārstu. Tās var būt asinsvadu bojājuma pazīmes, ko sauc par trombotisku mikroangiopātiju (TMA). Ja jebkurš no minētajiem apstākļiem attiecas uz Jums, pirms Glivec lietošanas pastāstiet par to savam ārstam.
Glivec lietošanas laikā Jūs varat kļūt jutīgāks pret saules stariem. Saules iedarbībai pakļautās atklātās ķermeņa daļas ir svarīgi apsegt un lietot sauļošanās krēmu ar augstu saules aizsardzības faktoru (SPF). Šie piesardzības pasākumi ir piemērojami arī bērniem.
Ja ārstēšanas laikā ar Glivec Jūs strauji pieņematies svarā, nekavējoties pastāstiet par to savam ārstam. Glivec var likt Jūsu organismam uzkrāt šķidrumu (smaga šķidruma aizture).
114

Glivec lietošanas laikā, Jūsu ārsts Jūs regulāri pārbaudīs, vai zāles iedarbojas. Jums izdarīs arī asins analīzes un Jūs regulāri svērs.
Bērni un pusaudži Glivec lieto arī CML ārstēšanai bērniem. Nav pieredzes lietošanai bērniem ar CML līdz 2 gadu vecumam. Pieredze par lietošanu bērniem ar Ph-pozitīvu ALL ir ierobežota un bērniem ar MDS/MPD, DFSP, GIST un HES/CEL ir ļoti ierobežota.
Dažiem bērniem un pusaudžiem Glivec lietošanas laikā var novērot palēninātu augšanu. Jūsu ārsts regulāro vizīšu laikā pārbaudīs bērna augšanu.
Citas zāles un Glivec Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes (piemēram, paracetamolu), tai skaitā arī augu izcelsmes preparātus (piemēram, asinszāli). Dažas zāles var mijiedarboties ar Glivec, ja tās lieto kopā. Šīs zāles var pavājināt vai pastiprināt Glivec iedarbību, pastiprināt Glivec izraisītās blakusparādības vai arī padarīt Glivec lietošanu mazāk efektīvu. Tieši tāpat arī Glivec var iedarboties uz dažām zālēm.
Ja Jūs lietojiet zāles, kas novērš asins recekļu veidošanos, pastāstiet par to savam ārstam.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte - Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai
plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu. - Ja vien tas nav viennozīmīgi nepieciešams, grūtniecības laikā Glivec lietot nav atļauts, jo tas
var kaitēt Jūsu bērnam. Jūsu ārsts pārrunās ar Jums iespējamo risku lietojot Glivec grūtniecības laikā. - Sievietēm, kam grūtniecība ir iespējama, terapijas laikā ieteicams izmantot efektīvu kontracepcijas metodi. - Laikā, kad ārstējaties ar Glivec, bērnu ar krūti nebarojiet. - Pacientiem, kuriem Glivec lietošanas laikā ir bažas par savu auglību, ieteicams konsultēties ar savu ārstu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Šo zāļu lietošanas laikā Jums var attīstīties reibonis vai miegainība, vai redze kļūst neskaidra. Ja Jums rodas kāds no šiem simptomiem, nevadiet transportlīdzekļus un nelietojiet ierīces un mehānismus līdz brīdim, kad atkal jutīsieties labi.
3. Kā lietot Glivec
Jūsu ārsts Jums parakstījis Glivec, jo Jūs ciešat no smagas slimības. Glivec var Jums palīdzēt cīnīties ar šo slimību.
Tomēr vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Svarīgi, lai Jūs visu laiku ievērotu sava ārsta vai farmaceita norādījumus. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Nepārtrauciet Glivec lietošanu, ja vien to nav licis darīt Jūsu ārsts. Ja Jūs nevarat lietot zāles kā norādījis Jūsu ārsts vai, ja Jūs jūtat, ka to lietošana Jums vairs nav nepieciešama, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu.
115

Cik daudz Glivec lietot
Lietošana pieaugušajiem Cik tieši daudz Glivec tablešu jālieto, Jums pateiks ārsts.
 Ja Jums ārstē CML: Atkarībā no Jūsu slimības smaguma pakāpes sākuma deva parasti ir vai nu 400 mg vai 600 mg: - 400 mg, ko lieto kā 4 tabletes vienu reizi dienā, - 600 mg, ko lieto kā 6 tabletes vienu reizi dienā.
 Ja Jums ārstē GIST: Sākuma deva ir 400 mg, ko lieto kā 4 tabletes vienu reizi dienā.
CML un GIST gadījumā Jūsu ārsts var ordinēt lielāku vai mazāku devu, atkarībā no Jūsu reakcijas uz ārstēšanu. Ja Jūsu dienas deva ir 800 mg (8 tabletes), Jums jālieto 4 tabletes no rīta un 4 tabletes vakarā.
 Ja Jums ārstē Ph-pozitīvu ALL: Sākuma deva ir 600 mg, kas jālieto kā 6 tabletes vienu reizi dienā.
 Ja Jums ārstē MDS/MDP: Sākuma deva ir 400 mg, kas jālieto kā 4 tabletes vienu reizi dienā.
 Ja Jums ārstē HES/CEL: Sākuma deva ir 100 mg, kas jālieto kā viena tablete vienu reizi dienā. Jūsu ārsts var izlemt palielināt devu līdz 400 mg, kas jālieto kā 4 tabletes vienu reizi dienā, atkarībā no tā, kāda Jums ir atbildreakcija uz terapiju.
 Ja Jums ārstē DFSP: Deva ir 800 mg dienā (8 tabletes), kas jālieto kā 4 tabletes no rīta un 4 tabletes vakarā.
Lietošana bērniem un pusaudžiem Cik daudz Glivec tablešu Jūsu bērnam ir jādod, Jums pateiks ārsts. Lietotais Glivec daudzums ir atkarīgs no bērna stāvokļa, ķermeņa masas un auguma. Bērnam kopējā Glivec dienas deva nedrīkst pārsniegt 800 mg CML gadījumā un 600 mg Ph+ALL gadījumā. Zāļu devu bērnam var dot reizi dienā vai sadalīt to divās daļās (puse no rīta un puse vakarā).
Kad un kā lietot Glivec - Lietojiet Glivec kopā ar ēdienu. Tas Glivec lietošanas laikā Jums palīdzēs aizsargāt Jūsu
kuņģi. - Norijiet tabletes veselas, uzdzerot lielu glāzi ūdens.
Ja tabletes norīt nespējat, varat tās izšķīdināt glāzē ar negāzētu ūdeni vai ābolu sulu:  Lietojiet aptuveni 50 ml uz katru 100 mg tableti;  Glāzes saturu ar karoti rūpīgi samaisiet, līdz tabletes ir pilnīgi izšķīdušas;  Tiklīdz tabletes ir izšķīdušas, nekavējoties izdzeriet visu glāzes saturu. Glāzē var palikt
izšķīdināto tablešu pēdas.
Cik ilgi jālieto Glivec Turpiniet lietot Glivec katru dienu tik ilgi, cik norādījis Jūsu ārsts.
Ja esat lietojis Glivec vairāk nekā noteikts Ja nejauši esat lietojis pārāk daudz tablešu, tūlīt konsultējieties ar savu ārstu. Jums var būt nepieciešama medicīniska palīdzība. Paņemiet līdzi zāļu iepakojumu.
116

Ja esat aizmirsis lietot Glivec - Ja esat aizmirsis lietot devu, iedzeriet to tiklīdz atceraties. Tomēr, ja gandrīz pienācis laiks
nākamajai devai, izlaidiet aizmirsto devu. - Tad lietojiet nākamo devu plānotajā laikā. - Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Parasti to izpausmes ir vieglas vai vidēji smagas.
Dažas parādības var būt nopietnas. Nekavējoties pastāstiet savam ārstam, ja Jums attīstās sekojošas blakusparādības:
Ļoti biežas (var attīstīties vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 10 cilvēkiem) un biežas (var attīstīties mazāk kā 1 cilvēkam no katriem 10 cilvēkiem):  strauja ķermeņa masas palielināšanās. Glivec var izraisīt ūdens uzkrāšanos Jūsu organismā
(smagu šķidruma aizturi).  infekcijas pazīmes, piemēram, drudzis, spēcīgi drebuļi, kakla iekaisums vai čūlas mutē. Glivec
Jūsu asinīs var ievērojami samazināt balto asins šūnu skaitu, tāpēc Jums biežāk var attīstīties infekcijas.  negaidīti radusies asiņošana vai zilumi (kad Jūs neesat sevi savainojuši).
Retākas (var attīstīties mazāk kā 1 cilvēkam no katriem 100 cilvēkiem) un retas (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 1 000 cilvēkiem):  sāpes krūtīs, neregulāra sirdsdarbība (sirds problēmu pazīmes).  klepus, apgrūtināta elpošana vai sāpīga elpošana (plaušu problēmu pazīmes).  viegls apjukums, reibonis vai ģībonis (zema asinsspiediena pazīmes).  slikta dūša, ēstgribas zudums, tumšas krāsas urīns, ādas vai acu dzelte (aknu problēmu
pazīmes).  izsitumi, ādas apsārtums ar pūšļiem uz lūpām, acīm, ādas vai mutē, ādas lobīšanās, drudzis,
sarkani vai violeti ādas laukumi ar pacēlumu, nieze, dedzinoša sajūta, pustulāri izsitumi (ādas problēmu pazīmes).  stipras sāpes vēderā, asinis atvemtajās masās, izkārnījumos vai urīnā, melni izkārnījumi (kuņģazarnu trakta problēmu pazīmes).  stipri samazināta urīna izdalīšanās, slāpes (nieru problēmu pazīmes).  slikta dūša ar caureju un vemšanu, sāpes vēderā vai drudzis (zarnu problēmu pazīmes).  stipras galvassāpes, ekstremitāšu vai sejas vājums vai paralīze, runas traucējumi, pēkšņs samaņas zudums (nervu sistēmas problēmu pazīmes, piemēram asiņošana vai tūska galvaskausā/smadzenēs).  bāla ādas krāsa, nogurums, elpas trūkums un tumšs urīns (zema sarkano asins šūnu līmeņa pazīme).  sāpes acīs vai redzes traucējumi, asiņošana acīs.  sāpes gūžās vai grūtības staigāt.  nejutīgi vai auksti kāju un roku pirksti (Reino sindroma pazīmes).  pēkšņs ādas pietūkums vai apsārtums (ādas iekaisuma, ko sauc par celulītu, pazīmes).  dzirdes traucējumi.  muskuļu vājums un spazmas ar izmainītu sirds ritmu (kālija daudzuma izmaiņu Jūsu asinīs pazīmes).  zilumu veidošanās.  sāpes vēderā un slikta dūša.
117

 muskuļu spazmas un drudzis, sarkanbrūns urīns, sāpes muskuļos vai muskuļu vājums (muskuļu problēmu pazīmes).
 sāpes iegurnī, ko reizēm pavada slikta dūša un vemšana, negaidīti radusies asiņošana no maksts, reibonis vai ģībonis dēļ pazemināta asinsspiediena (olnīcu vai dzemdes problēmu pazīmes).
 slikta dūša, elpas trūkums, neregulāra sirdsdarbība, duļķains urīns, nogurums un/vai diskomforta sajūta locītavās, kas saistīta ar izmainītiem laboratorisko pārbaužu rezultātiem (piemēram, paaugstinātu kālija, urīnskābes un kalcija līmeni un pazeminātu fosfātu līmeni asinīs).
 asins trombi mazajos asinsvados (trombotiska mikroangiopātija).
Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem):  plaši, izteikti izsitumi, slikta dūša, drudzis, palielināts noteikta veida balto asins šūnu skaits vai
dzeltena ādas vai acu krāsa (dzeltes pazīmes) kombinācijā ar elpas trūkumu, sāpēm/diskomforta sajūtu krūtīs, stipri samazinātu urīna izdalīšanos un slāpēm u.c. (ar ārstēšanu saistītas alerģiskas reakcijas pazīmes).  hroniska nieru mazspēja.  B hepatīta infekcijas atkārtošanāš (reaktivācija), ja iepriekš bijis B hepatīts (aknu infekcija).
Ja Jums attīstās kāda no minētajām blakusparādībām, nekavējoties pastāstiet par to savam ārstam.
Citas blakusparādības var būt:
Ļoti biežas (var attīstīties vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 10 cilvēkiem):  galvassāpes vai nogurums.  slikta dūša, vemšana, caureja vai gremošanas traucējumi.  izsitumi.  muskuļu krampji vai locītavu, muskuļu vai kaulu sāpes ārstēšanas ar Glivec laikā vai pēc Glivec
lietošanas pārtraukšanas.  tūska, piemēram, potīšu tūska vai pietūkušas acis.  ķermeņa masas palielināšanās. Ja jebkura no šīm parādībām ir smaga, pastāstiet par to savam ārstam.
Biežas (var attīstīties mazāk kā 1 cilvēkam no katriem 10 cilvēkiem):  ēstgribas zudums, samazināta ķermeņa masa vai garšas sajūtas traucējumi.  reiboņi vai vājums.  miega traucējumi (bezmiegs).  izdalījumi no acīm un nieze, apsārtums un pietūkums (konjunktivīts), pastiprināta asaru izdale
vai neskaidra redze.  deguna asiņošana.  sāpes vēderā vai tūska, gāzu uzkrāšanās, grēmas vai aizcietējums.  nieze.  neparasta matu izkrišana vai tie kļūst retāki.  roku vai kāju nejutība.  čūlas mutē.  locītavu sāpes un locītavu pietūkums.  sausa mute, sausa āda vai sausuma sajūta acīs.  samazināts vai palielināts ādas jutīgums.  karstuma viļņi, drebuļi vai svīšana naktī. Ja jebkura no šīm parādībām ir smaga, pastāstiet par to savam ārstam.
118

Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem):  plaukstu un pēdu apsārtums un/vai pietūkums, ko var pavadīt tirpšana un dedzinoša sajūta.  sāpīgi un/vai pūšļveida ādas bojājumi.  augšanas aizture bērniem un pusaudžiem. Ja Jums attīstās kāda no minētajām blakusparādībām, pastāstiet par to savam ārstam.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Glivec
 Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.  Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes pēc “EXP”.  Uzglabāt temperatūrā līdz 30C.  Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.  Nelietot nevienu iepakojumu, kas ir bojāts vai ar atvēršanas pazīmēm.  Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles,
kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Glivec satur - Aktīvā viela ir imatiniba mesilāts. Viena Glivec apvalkotā tablete satur 100 mg imatiniba
(mesilāta formā). - Citas sastāvdaļas ir mikrokristāliskā celuloze, krospovidons, hipromeloze, magnija stearāts un
koloidāls bezūdens silīcija dioksīds. - Tabletes apvalks izgatavots no sarkanā dzelzs oksīda (E 172), dzeltenā dzelzs oksīda (E 172),
makrogola, talka un hipromelozes.
Glivec ārējais izskats un iepakojums Glivec 100 mg apvalkotās tabletes ir ļoti tumši dzeltenas vai brūni oranžas apvalkotās tabletes. Tās vienā pusē ir marķējums “NVR”, otrā pusē – marķējums “SA” un dalījuma līnija.
Tās pieejamas iepakojumos pa 20, 60, 120 vai 180 tabletēm, bet visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija
Ražotājs Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nürnberg Vācija
119

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību.

België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Lietuva SIA „Novartis Baltics“ Lietuvos filialas Tel: +370 5 269 16 50

България Novartis Bulgaria EOOD Тел.: +359 2 489 98 28

Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111

Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00

Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872

Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0

Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 26 37 82 555

Eesti SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Tel: +372 66 30 810

Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00

Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12

Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570

España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00

Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888

France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00

Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600

Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220

România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01

Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55

Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439

Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1

Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

120

Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690
Latvija SIA “Novartis Baltics” Tel: +371 67 887 070

Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: +44 1276 698370

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

121

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Glivec 400 mg apvalkotās tabletes imatinibum
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt 1. Kas ir Glivec un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Glivec lietošanas 3. Kā lietot Glivec 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Glivec 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Glivec un kādam nolūkam to lieto
Glivec ir zāles, kuras satur aktīvo vielu, ko sauc par imatinibu. Zemāk uzskaitīto slimību gadījumā šīs zāles kavē patoloģisko šūnu augšanu. Dažas no šīm slimībām ir saistītas arī ar vēzi.
Glivec ir indicēts pieaugušajiem un bērniem:
- Hroniskas mieloleikozes (Chronic Myeloid Leukaemia - CML) ārstēšanai. Leikoze ir balto asins šūnu vēzis. Parasti šīs baltās šūnas palīdz organismam cīnīties ar infekciju. Hroniska mieloleikoze ir leikozes forma, kuras gadījumā sākas noteikta veida patoloģisku balto asins šūnu (kuras sauc par mieloīdajām šūnām) nekontrolēta augšana.
- Filadelfijas hromosomas pozitīvas akūtas limfoblastiskās leikozes (Ph-pozitīva ALL (acute lymphoblastic leukemia)) ārstēšanai. Leikoze ir balto asins šūnu vēzis. Šīs baltās šūnas parasti palīdz organismam cīnīties ar infekciju. Akūta limfoblastiska leikoze ir leikozes veids, kad nekontrolēti sāk augt noteikta veida patoloģiskas baltās šūnas (limfoblasti). Glivec nomāc šo šūnu augšanu.
122

Glivec ir arī indicēts pieaugušiem:
- Mielodisplastiskas/mieloproliferatīvas slimības (Myelodysplastic/myeloproliferative diseases - MDS/MPD) ārstēšanai. Šī ir asins slimību grupa, kad nekontrolēti sāk augt dažas asins šūnas. Šo slimību noteiktu apakštipu gadījumā Glivec nomāc šo šūnu augšanu.
- Hipereozinofīliskā sindroma (HES) un vai hroniskas eozinofīlas leikozes (CEL) ārstēšanai. Šīs ir asins slimības, kuru gadījumā notiek dažu asins šūnu (ko sauc par eozinofīliem) nekontrolēta augšana. Šo slimību noteiktu apakštipu gadījumā Glivec nomāc šo šūnu augšanu.
- Ļaundabīgu kuņģa – zarnu trakta stromas audzēju (Gastrointestinal Stromal Tumor GIST) ārstēšanai. GIST ir kuņģa un zarnu audzējs. Tas rodas, nekontrolēti augot šos orgānus atbalstošo audu šūnām.
- Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP). DFSP ir zemādas audu vēzis, kura gadījumā dažas šūnas sāk nekontrolēti augt. Glivec nomāc šo šūnu augšanu.
Turpmāk šajā lietošanas instrukcijā aprakstot šīs slimības, mēs izmantosim iepriekš minētos saīsinājumus.
Ja Jums ir kādi jautājumi par Glivec iedarbību vai kādēļ šīs zāles Jums ir nozīmētas, jautājiet savam ārstam.
2. Kas Jums jāzina pirms Glivec lietošanas
Glivec Jums var nozīmēt tikai ārsts, kam ir pieredze zāļu, kas paredzētas asins vēža vai norobežotu audzēju ārstēšanai.
Rūpīgi ievērojiet visus sava ārsta norādījumus pat tad, ja tie atšķiras no vispārējās informācijas, kas atrodama šajā instrukcijā.
Nelietojiet Glivec šādos gadījumos - ja Jums ir alerģija pret imatinibu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. Ja tas attiecas uz Jums, nelietojiet Glivec un pastāstiet par to savam ārstam.
Informējiet savu ārstu, ja Jūs domājat, ka Jums varētu būt alerģija, bet neesat par to drošs.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Glivec lietošanas konsultējieties ar ārstu: - ja Jums ir vai ir bijusi aknu, nieru vai sirds slimība, - ja Jūs lietojat zāles levotiroksīnu sakarā ar izoperētu vairogdziedzeri, - ja Jums kādreiz ir bijusi vai šobrīd varētu būt B hepatīta vīrusa infekcija. Tas ir tādēļ, ka
Tasigna var izraisīt B hepatīta atkārtošanos, kas dažos gadījumos var izraisīt nāvi. Pirms ārstēšanas uzsākšanas ārsts rūpīgi izmeklēs pacientus, vai viņiem nav šīs infekcijas pazīmju. - ja Jums veidojas zilumi, ir asiņošana, drudzis, nogurums un apjukuma sajūta, lietojot Glivec, konsultējieties ar ārstu. Tās var būt asinsvadu bojājuma pazīmes, ko sauc par trombotisku mikroangiopātiju (TMA). Ja jebkurš no minētajiem apstākļiem attiecas uz Jums, pirms Glivec lietošanas pastāstiet par to savam ārstam.
Glivec lietošanas laikā Jūs varat kļūt jutīgāks pret saules stariem. Saules iedarbībai pakļautās atklātās ķermeņa daļas ir svarīgi apsegt un lietot sauļošanās krēmu ar augstu saules aizsardzības faktoru (SPF). Šie piesardzības pasākumi ir piemērojami arī bērniem.
Ja ārstēšanas laikā ar Glivec Jūs strauji pieņematies svarā, nekavējoties pastāstiet par to savam ārstam. Glivec var likt Jūsu organismam uzkrāt šķidrumu (smaga šķidruma aizture).
123

Glivec lietošanas laikā, Jūsu ārsts Jūs regulāri pārbaudīs, vai zāles iedarbojas. Jums izdarīs arī asins analīzes un Jūs regulāri svērs.
Bērni un pusaudži Glivec lieto arī CML ārstēšanai bērniem. Nav pieredzes lietošanai bērniem ar CML līdz 2 gadu vecumam. Pieredze par lietošanu bērniem ar Ph-pozitīvu ALL ir ierobežota un bērniem ar MDS/MPD, DFSP, GIST un HES/CEL ir ļoti ierobežota.
Dažiem bērniem un pusaudžiem Glivec lietošanas laikā var novērot palēninātu augšanu. Jūsu ārsts regulāro vizīšu laikā pārbaudīs bērna augšanu.
Citas zāles un Glivec Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes (piemēram, paracetamolu), tai skaitā arī augu izcelsmes preparātus (piemēram, asinszāli). Dažas zāles var mijiedarboties ar Glivec, ja tās lieto kopā. Šīs zāles var pavājināt vai pastiprināt Glivec iedarbību, pastiprināt Glivec izraisītās blakusparādības vai arī padarīt Glivec lietošanu mazāk efektīvu. Tieši tāpat arī Glivec var iedarboties uz dažām zālēm.
Ja Jūs lietojiet zāles, kas novērš asins recekļu veidošanos, pastāstiet par to savam ārstam.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte - Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai
plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu. - Ja vien tas nav viennozīmīgi nepieciešams, grūtniecības laikā Glivec lietot nav atļauts, jo tas
var kaitēt Jūsu bērnam. Jūsu ārsts pārrunās ar Jums iespējamo risku lietojot Glivec grūtniecības laikā. - Sievietēm, kam grūtniecība ir iespējama, terapijas laikā ieteicams izmantot efektīvu kontracepcijas metodi. - Laikā, kad ārstējaties ar Glivec, bērnu ar krūti nebarojiet. - Pacientiem, kuriem Glivec lietošanas laikā ir bažas par savu auglību, ieteicams konsultēties ar savu ārstu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Šo zāļu lietošanas laikā Jums var attīstīties reibonis vai miegainība, vai redze kļūst neskaidra. Ja Jums rodas kāds no šiem simptomiem, nevadiet transportlīdzekļus un nelietojiet ierīces un mehānismus līdz brīdim, kad atkal jutīsieties labi.
3. Kā lietot Glivec
Jūsu ārsts Jums parakstījis Glivec, jo Jūs ciešat no smagas slimības. Glivec var Jums palīdzēt cīnīties ar šo slimību.
Tomēr vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Svarīgi, lai Jūs visu laiku ievērotu sava ārsta vai farmaceita norādījumus. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Nepārtrauciet Glivec lietošanu, ja vien to nav licis darīt Jūsu ārsts. Ja Jūs nevarat lietot zāles kā norādījis Jūsu ārsts vai, ja Jūs jūtat, ka to lietošana Jums vairs nav nepieciešama, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu.
124

Cik daudz Glivec lietot
Lietošana pieaugušajiem Cik tieši daudz Glivec tablešu jālieto, Jums pateiks ārsts.
 Ja Jums ārstē CML: Atkarībā no Jūsu slimības smaguma pakāpes sākuma deva parasti ir vai nu 400 mg vai 600 mg: - 400 mg, ko lieto kā viena tablete vienu reizi dienā, - 600 mg, ko lieto kā viena tablete pa 400 mg un 2 tabletes pa 100 mg vienu reizi dienā.
 Ja Jums ārstē GIST: Sākuma deva ir 400 mg, ko lieto kā viena tablete vienu reizi dienā.
CML un GIST gadījumā Jūsu ārsts var ordinēt lielāku vai mazāku devu, atkarībā no Jūsu reakcijas uz ārstēšanu. Ja Jūsu dienas deva ir 800 mg (2 tabletes), Jums jālieto vienu tableti no rīta un otru tableti vakarā.
 Ja Jums ārstē Ph-pozitīvu ALL: Sākuma deva ir 600 mg, kas jālieto kā viena tablete pa 400 mg un 2 tabletes pa 100 mg vienu reizi dienā.
 Ja Jums ārstē MDS/MDP: Sākuma deva ir 400 mg, kas jālieto kā viena tablete vienu reizi dienā.
 Ja Jums ārstē HES/CEL: Sākuma deva ir 100 mg, kas jālieto kā viena tablete pa 100 mg vienu reizi dienā. Jūsu ārsts var izlemt palielināt devu līdz 400 mg, kas jālieto kā viena tablete pa 400 mg vienu reizi dienā, atkarībā no tā, kāda Jums ir atbildreakcija uz terapiju.
 Ja Jums ārstē DFSP: Deva ir 800 mg dienā (2 tabletes), kas jālieto kā viena tablete no rīta un otra tablete vakarā.
Lietošana bērniem un pusaudžiem Cik daudz Glivec tablešu Jūsu bērnam ir jādod, Jums pateiks ārsts. Lietotais Glivec daudzums ir atkarīgs no bērna stāvokļa, ķermeņa masas un auguma. Bērnam kopējā Glivec dienas deva nedrīkst pārsniegt 800 mg CML gadījumā un 600 mg Ph+ALL gadījumā. Zāļu devu bērnam var dot reizi dienā vai sadalīt to divās daļās (puse no rīta un puse vakarā).
Kad un kā lietot Glivec - Lietojiet Glivec kopā ar ēdienu. Tas Glivec lietošanas laikā Jums palīdzēs aizsargāt Jūsu
kuņģi. - Norijiet tabletes veselas, uzdzerot lielu glāzi ūdens.
Ja tabletes norīt nespējat, varat tās izšķīdināt glāzē ar negāzētu ūdeni vai ābolu sulu:  Lietojiet aptuveni 200 ml uz katru 400 mg tableti;  Glāzes saturu ar karoti rūpīgi samaisiet, līdz tabletes ir pilnīgi izšķīdušas;  Tiklīdz tabletes ir izšķīdušas, nekavējoties izdzeriet visu glāzes saturu. Glāzē var palikt
izšķīdināto tablešu pēdas.
Cik ilgi jālieto Glivec Turpiniet lietot Glivec katru dienu tik ilgi, cik norādījis Jūsu ārsts.
Ja esat lietojis Glivec vairāk nekā noteikts Ja nejauši esat lietojis pārāk daudz tablešu, tūlīt konsultējieties ar savu ārstu. Jums var būt nepieciešama medicīniska palīdzība. Paņemiet līdzi zāļu iepakojumu.
125

Ja esat aizmirsis lietot Glivec - Ja esat aizmirsis lietot devu, iedzeriet to tiklīdz atceraties. Tomēr, ja gandrīz pienācis laiks
nākamajai devai, izlaidiet aizmirsto devu. - Tad lietojiet nākamo devu plānotajā laikā. - Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Parasti to izpausmes ir vieglas vai vidēji smagas.
Dažas parādības var būt nopietnas. Nekavējoties pastāstiet savam ārstam, ja Jums attīstās sekojošas blakusparādības:
Ļoti biežas (var attīstīties vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 10 cilvēkiem) un biežas (var attīstīties mazāk kā 1 cilvēkam no katriem 10 cilvēkiem):  strauja ķermeņa masas palielināšanās. Glivec var izraisīt ūdens uzkrāšanos Jūsu organismā
(smagu šķidruma aizturi).  infekcijas pazīmes, piemēram, drudzis, spēcīgi drebuļi, kakla iekaisums vai čūlas mutē. Glivec
Jūsu asinīs var ievērojami samazināt balto asins šūnu skaitu, tāpēc Jums biežāk var attīstīties infekcijas.  negaidīti radusies asiņošana vai zilumi (kad Jūs neesat sevi savainojuši).
Retākas (var attīstīties mazāk kā 1 cilvēkam no katriem 100 cilvēkiem) un retas (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 1 000 cilvēkiem):  sāpes krūtīs, neregulāra sirdsdarbība (sirds problēmu pazīmes).  klepus, apgrūtināta elpošana vai sāpīga elpošana (plaušu problēmu pazīmes).  viegls apjukums, reibonis vai ģībonis (zema asinsspiediena pazīmes).  slikta dūša, ēstgribas zudums, tumšas krāsas urīns, ādas vai acu dzelte (aknu problēmu
pazīmes).  izsitumi, ādas apsārtums ar pūšļiem uz lūpām, acīm, ādas vai mutē, ādas lobīšanās, drudzis,
sarkani vai violeti ādas laukumi ar pacēlumu, nieze, dedzinoša sajūta, pustulāri izsitumi (ādas problēmu pazīmes).  stipras sāpes vēderā, asinis atvemtajās masās, izkārnījumos vai urīnā, melni izkārnījumi (kuņģazarnu trakta problēmu pazīmes).  stipri samazināta urīna izdalīšanās, slāpes (nieru problēmu pazīmes).  slikta dūša ar caureju un vemšanu, sāpes vēderā vai drudzis (zarnu problēmu pazīmes).  stipras galvassāpes, ekstremitāšu vai sejas vājums vai paralīze, runas traucējumi, pēkšņs samaņas zudums (nervu sistēmas problēmu pazīmes, piemēram asiņošana vai tūska galvaskausā/smadzenēs).  bāla ādas krāsa, nogurums, elpas trūkums un tumšs urīns (zema sarkano asins šūnu līmeņa pazīme).  sāpes acīs vai redzes traucējumi, asiņošana acīs.  sāpes gūžās vai grūtības staigāt.  nejutīgi vai auksti kāju un roku pirksti (Reino sindroma pazīmes).  pēkšņs ādas pietūkums vai apsārtums (ādas iekaisuma, ko sauc par celulītu, pazīmes).  dzirdes traucējumi.  muskuļu vājums un spazmas ar izmainītu sirds ritmu (kālija daudzuma izmaiņu Jūsu asinīs pazīmes).  zilumu veidošanās.  sāpes vēderā un slikta dūša.
126

 muskuļu spazmas un drudzis, sarkanbrūns urīns, sāpes muskuļos vai muskuļu vājums (muskuļu problēmu pazīmes).
 sāpes iegurnī, ko reizēm pavada slikta dūša un vemšana, negaidīti radusies asiņošana no maksts, reibonis vai ģībonis dēļ pazemināta asinsspiediena (olnīcu vai dzemdes problēmu pazīmes).
 slikta dūša, elpas trūkums, neregulāra sirdsdarbība, duļķains urīns, nogurums un/vai diskomforta sajūta locītavās, kas saistīta ar izmainītiem laboratorisko pārbaužu rezultātiem (piemēram, paaugstinātu kālija, urīnskābes un kalcija līmeni un pazeminātu fosfātu līmeni asinīs).
 asins trombi mazajos asinsvados (trombotiska mikroangiopātija).
Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem):  plaši, izteikti izsitumi, slikta dūša, drudzis, palielināts noteikta veida balto asins šūnu skaits vai
dzeltena ādas vai acu krāsa (dzeltes pazīmes) kombinācijā ar elpas trūkumu, sāpēm/diskomforta sajūtu krūtīs, stipri samazinātu urīna izdalīšanos un slāpēm u.c. (ar ārstēšanu saistītas alerģiskas reakcijas pazīmes).  hroniska nieru mazspēja.  B hepatīta infekcijas atkārtošanāš (reaktivācija), ja iepriekš bijis B hepatīts (aknu infekcija).
Ja Jums attīstās kāda no minētajām blakusparādībām, nekavējoties pastāstiet par to savam ārstam.
Citas blakusparādības var būt:
Ļoti biežas (var attīstīties vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 10 cilvēkiem):  galvassāpes vai nogurums.  slikta dūša, vemšana, caureja vai gremošanas traucējumi.  izsitumi.  muskuļu krampji vai locītavu, muskuļu vai kaulu sāpes ārstēšanas ar Glivec laikā vai pēc Glivec
lietošanas pārtraukšanas.  tūska, piemēram, potīšu tūska vai pietūkušas acis.  ķermeņa masas palielināšanās. Ja jebkura no šīm parādībām ir smaga, pastāstiet par to savam ārstam.
Biežas (var attīstīties mazāk kā 1 cilvēkam no katriem 10 cilvēkiem):  ēstgribas zudums, samazināta ķermeņa masa vai garšas sajūtas traucējumi.  reiboņi vai vājums.  miega traucējumi (bezmiegs).  izdalījumi no acīm un nieze, apsārtums un pietūkums (konjunktivīts), pastiprināta asaru izdale
vai neskaidra redze.  deguna asiņošana.  sāpes vēderā vai tūska, gāzu uzkrāšanās, grēmas vai aizcietējums.  nieze.  neparasta matu izkrišana vai tie kļūst retāki.  roku vai kāju nejutība.  čūlas mutē.  locītavu sāpes un locītavu pietūkums.  sausa mute, sausa āda vai sausuma sajūta acīs.  samazināts vai palielināts ādas jutīgums.  karstuma viļņi, drebuļi vai svīšana naktī. Ja jebkura no šīm parādībām ir smaga, pastāstiet par to savam ārstam.
127

Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem):  plaukstu un pēdu apsārtums un/vai pietūkums, ko var pavadīt tirpšana un dedzinoša sajūta.  sāpīgi un/vai pūšļveida ādas bojājumi.  augšanas aizture bērniem un pusaudžiem. Ja Jums attīstās kāda no minētajām blakusparādībām, pastāstiet par to savam ārstam.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Glivec
 Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.  Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes pēc “EXP”.  Uzglabāt temperatūrā līdz 30C.  Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.  Nelietot nevienu iepakojumu, kas ir bojāts vai ar atvēršanas pazīmēm.  Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles,
kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Glivec satur - Aktīvā viela ir imatiniba mesilāts. Viena Glivec apvalkotā tablete satur 400 mg imatiniba
(mesilāta formā). - Citas sastāvdaļas ir mikrokristāliskā celuloze, krospovidons, hipromeloze, magnija stearāts un
koloidāls bezūdens silīcija dioksīds. - Tabletes apvalks izgatavots no sarkanā dzelzs oksīda (E 172), dzeltenā dzelzs oksīda (E 172),
makrogola, talka un hipromelozes.
Glivec ārējais izskats un iepakojums Glivec 400 mg apvalkotās tabletes ir ļoti tumši dzeltenas vai brūni oranžas, ovālas formas tabletes. Tās vienā pusē ir marķējums “glivec”.
Tās pieejamas iepakojumos pa 10, 30 vai 90 tabletēm, bet visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija
Ražotājs Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nürnberg Vācija
128

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību.

België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Lietuva SIA „Novartis Baltics“ Lietuvos filialasTel: +370 5 269 16 50

България Novartis Bulgaria EOOD Тел.: +359 2 489 98 28

Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111

Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00

Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872

Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0

Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 26 37 82 555

Eesti SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Tel: +372 66 30 810

Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00

Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12

Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570

España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00

Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888

France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00

Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600

Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220

România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01

Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55

Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439

Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1

Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

129

Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690
Latvija SIA “Novartis Baltics” Tel: +371 67 887 070

Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: +44 1276 698370

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

130