Meaxin

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Meaxin 100 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 100 mg imatiniba (Imatinibum) (imatiniba mesilāta veidā).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: laktozes monohidrāts.

Katra apvalkotā tablete satur 114 mg laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete)

Oranži brūnas, apaļas (11 mm diametrā), nedaudz abpusēji izliektas tabletes ar slīpām malām un dalījuma līniju vienā pusē. Tableti var sadalīt vienādās devās.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Meaxin ir indicēts:

pieaugušajiem un pediatrijas pacientiem, kuriem nesen diagnosticēta Filadelfijas hromosomas (bcr-abl) pozitīva (Ph+) hroniska mieloleikoze (Chronic Myeloid Leukaemia - CML) un kuriem pirmās izvēles terapijā kaulu smadzeņu transplantācija nav paredzēta;

pieaugušajiem un pediatrijas pacientiem ar Ph+CML hroniskajā fāzē pēc neveiksmīgas terapijas ar interferonu alfa vai akcelerācijas fāzē, vai blastu krīzes laikā;

pieaugušiem pacientiem un pediatrijas pacientiem ar nesen diagnosticētu Filadelfijas hromosomas pozitīvu akūtu limfoleikozi (Ph+ ALL), apvienojumā ar ķīmijterapiju;

pieaugušiem pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru Ph+ ALL monoterapijas veidā;

pieaugušiem pacientiem ar mielodisplastiskām/mieloproliferatīvām slimībām (MDS/MPD), kas saistītas ar trombocītu augšanas faktora receptoru (platelet-derived growth factor receptor - PDGFR) gēnu pārkārtošanos;

pieaugušiem pacientiem ar progresējošu hipereozinofīlo sindromu (hypereosinophilic syndrome - HES) un/vai hronisku eozinofīlu leikozi (chronic eosinophilic leukaemia - CEL) ar FIP1L1-PDGFRα pārkārtošanos.

Meaxin ietekme uz kaulu smadzeņu transplantācijas iznākumu nav noskaidrota.

Meaxin ir indicēts:

pieaugušo pacientu ar Kit (CD 117) pozitīvu nerezecējamu un/vai metastātisku ļaundabīgu stromas audzēju kuņģa-zarnu traktā (Gastrointestinal Stromal Tumor -GIST) ārstēšanai;

pieaugušo pacientu ar nozīmīgu recidīva risku pēc Kit (CD117)-pozitīva GIST rezekcijas adjuvantai ārstēšanai. Pacienti, kuriem ir zems vai ļoti zems recidīva risks, nedrīkst saņemt adjuvantu ārstēšanu;

pieaugušo pacientu ar nerezecējamu dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) un pieaugušo pacientu ar recidivējošu un/vai metastātisku DFSP ārstēšanai, kuriem nav piemērota ķirurģiska ārstēšana.

Imatiniba efektivitāti pieaugušajiem un pediatrijas pacientiem ar CML pamato kopējās hematoloģiskās un citoģenētiskās atbildes reakcijas rādītāji un dzīvildze bez slimības progresēšanas, hematoloģiskās un citoģenētiskās atbildes reakcijas rādītāji Ph+ ALL, MDS/MPD, hematoloģiskās atbildes reakcijas rādītāji HES/CEL un objektīvas atbildes reakcijas rādītāji pieaugušiem pacientiem nerezecējama un/vai metastātiska GIST un DFSP gadījumā, un dzīvildze bez recidīva adjuvantas GIST terapijas gadījumā. Pieredze par imatiniba lietošanu pacientiem ar MDS/MPD, kas saistīta ar PDGFR gēnu pārkārtošanos, ir ļoti ierobežota (skatīt 5.1 apakšpunktu). Nav kontrolētu pētījumu, kas pierādītu klīnisku ieguvumu vai lielāku dzīvildzi attiecībā uz šo slimību izņemot nesen diagnosticētas hroniskas fāzes CML gadījumā.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Terapija ir jāuzsāk ārstam, kuram ir pieredze pacientu ar attiecīgajām hematoloģiskām ļaundabīgām slimībām un ļaundabīgām sarkomām ārstēšanā.

Ja nepieciešamas 400 mg lielas vai lielākas devas (informāciju par ieteicamajām devām skatīt tālāk), ir pieejamas 400 mg tabletes (nedalāmas).

Ordinēto devu lieto iekšķīgi ēdienreizes laikā ar lielu glāzi ūdens, lai samazinātu kuņģa-zarnu trakta kairinājuma risku. 400 mg un 600 mg devas jālieto vienu reizi dienā, bet 800 mg dienas deva jālieto pa 400 mg divreiz dienā, no rīta un vakarā.

Pacientiem, kuri nespēj norīt apvalkotās tabletes, tās atļauts izšķīdināt glāzē negāzēta ūdens vai ābolu sulas. Nepieciešamais tablešu daudzums ar karoti jāiemaisa pietiekami lielā dzēriena tilpumā (aptuveni 50 ml uz 100 mg tableti un 200 ml uz 400 mg tableti). Šī suspensija jāizdzer, tiklīdz tablete(-s) pilnībā izšķīdusi(-šas).

Devas CML terapijai pieaugušajiem

Pieaugušiem pacientiem ar hronisku CML ieteicamā Meaxin deva ir 400 mg dienā. CML hronisko fāzi definē sekojoši kritēriji: blastu daudzums asinīs un kaulu smadzenēs <15%, bazofilu daudzums perifērajās asinīs 20%, trombocītu daudzums pārsniedz >100 x 10⁹/l.

Pieaugušiem pacientiem akcelerācijas fāzē ieteicamā Meaxin deva ir 600 mg dienā. Akcelerācijas fāzi definē jebkurš no sekojošiem parametriem: blastu daudzums ≥15%, bet asinīs vai kaulu smadzenēs <30%, blastu un promielocītu daudzums asinīs vai kaulu smadzenēs ≥30% (nodrošina <30% blastu), bazofilu daudzums perifērajās asinīs ≥20%, trombocītu daudzums neatkarīgi no terapijas <100 x 10⁹/l.

Ieteicamā Meaxin deva pieaugušiem pacientiem blastu krīzes gadījumā ir 600 mg/dienā. Blastu krīze tiek definēta kā blastu īpatsvars asinīs vai kaulu smadzenēs ≥30% vai ekstramedulārā slimība, izņemot hepatosplenomegāliju.

Terapijas ilgums: klīniskajos pētījumos imatiniba terapiju turpināja līdz slimības progresēšanai. Terapijas pārtraukšanas sekas pēc tam, kad panākta pilnīga citoģenētiska atbildes reakcija, nav noskaidrotas.

Iespēju palielināt devu no 400 mg līdz 600 mg vai 800 mg pacientiem hroniskajā slimības fāzē vai no 600 mg līdz ne vairāk kā 800 mg (lieto pa 400 mg 2 reizes dienā) pacientiem akcelerācijas vai blastu krīzes fāzē var apsvērt gadījumā, ja nenovēro smagas nevēlamas blakusparādības vai smagu, ar leikozi nesaistītu neitropēniju vai trombocitopēniju šādos apstākļos: slimības progresēšana (jebkurā laikā), apmierinošu hematoloģisku atbildes reakciju neizdodas sasniegt pēc vismaz 3 mēnešus ilgas terapijas; citoģenētisku atbildes reakciju neizdodas sasniegt pēc 12 mēnešus ilgas terapijas vai iepriekš sasniegtās hematoloģiskās un/vai citoģenētiskās atbildes reakcijas zudums. Ņemot vērā to, ka, lietojot lielākas zāļu devas, var pieaugt nevēlamo blakusparādību biežums, pacienti pēc zāļu devas palielināšanas ir rūpīgi jākontrolē.

Devas CML terapijai bērniem

Devas bērniem jānosaka, pamatojoties uz ķermeņa virsmas laukumu (mg/m²). Bērniem un pusaudžiem ar CML hroniskā un progresējošā fāzē ir ieteicama deva 340 mg/m² dienā (nepārsniegt kopējo devu 800 mg). Devu var lietot vienā reizē vai sadalīt 2 lietošanas reizēs, vienu lieto no rīta, otru – vakarā. Ieteiktās devas pašlaik pamatojas uz datiem no neliela pediatrisko pacientu skaita (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Pieredzes par bērnu, kuru vecums nepārsniedz 2 gadus, ārstēšanu nav.

Devas palielināšanu no 340 mg/m² dienā uz 570 mg/m² dienā (nepārsniegt kopējo devu 800 mg) var apsvērt bērniem un pusaudžiem, kuriem nenovēro smagas nevēlamas blakusparādības vai smagu, ar leikozi nesaistītu neitropēniju vai trombocitopēniju šādos apstākļos: slimības progresēšana (jebkurā laikā), apmierinošu hematoloģisku atbildes reakciju neizdodas sasniegt pēc vismaz 3 mēnešus ilgas terapijas; citoģenētisku atbildes reakciju neizdodas sasniegt pēc 12 mēnešus ilgas terapijas vai iepriekš sasniegtās hematoloģiskās un/vai citoģenētiskās atbildes reakcijas zudums. Ņemot vērā, ka, lietojot lielākas zāļu devas, var palielināties nevēlamo blakusparādību biežums, pacienti pēc zāļu devas palielināšanas ir rūpīgi jākontrolē.

Devas Ph+ ALL terapijai pieaugušajiem

Ieteicamā Meaxin deva pieaugušiem pacientiem ar Ph+ ALL ir 600 mg dienā. Hematoloģijas speciālistiem jānodrošina terapijas uzraudzība visos ārstēšanas posmos.

Terapijas shēma: pamatojoties uz esošajiem datiem, imatinibs uzrādījis pietiekamu efektivitāti un drošību, lietojot devu 600 mg/dienā kombinācijā ar ķīmijterapiju indukcijas fāzē, konsolidācijas un uzturošajā fāzē (skatīt 5.1. apakšpunktu), pieaugušajiem ar jaundiagnosticētu Ph+ALL. Terapijas ilgums ar imatinibu var atšķirties atkarībā no izvēlētās ārstēšanas programmas, bet kopumā ilgāka ārstēšana ar imatinibu devusi labākus rezultātus.

Pieaugušajiem pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru Ph+ALL imatiniba monoterapija ar 600 mg/dienā devu ir droša, efektīva, un var to var lietot līdz slimības progresēšanai.

Devas Ph+ ALL terapijai bērniem

Devas bērniem jānozīmē, pamatojoties uz ķermeņa virsmas laukumu (mg/m2). Ieteicamā dienas deva bērniem ar Ph+ ALL ir 340 mg/m2 (nepārsniedzot kopējo 600 mg devu).

Devas MDS/MPD terapijai

Ieteicamā Meaxin deva pieaugušiem pacientiem ar MDS/MPD ir 400 mg dienā.

Ārstēšanas ilgums: līdz šim vienīgajā veiktajā klīniskajā pētījumā, ārstēšanu ar imatinibu turpināja līdz slimības progresēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu). Analīzes veikšanas brīdī ārstēšanas ilguma mediāna bija 47 mēneši (24 dienas - 60 mēneši).

Devas HES/CEL terapijai

Ieteicamā Meaxin deva pieaugušiem pacientiem ar HES/CEL ir 100 mg dienā.

Šiem pacientiem var apsvērt devas palielināšanu no 100 mg līdz 400 mg, ja nav blakusparādību un novērtējums liecina par nepietiekamu atbildes reakciju uz terapiju.

Ārstēšana jāturpina tik ilgi, kamēr pacientam novēro uzlabošanos.

Devas GIST terapijai

Ieteicamā Meaxin deva pieaugušiem pacientiem ar ļaundabīgu nerezecējamu un/vai metastātisku GIST ir 400 mg dienā.

Dati par devas palielināšanas no 400 mg līdz 600 mg vai 800 mg ietekmi pacientiem, kuriem slimība progresē, lietojot zemāko devu, ir ierobežoti (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Terapijas ilgums: klīniskajos pētījumos GIST pacientiem terapiju turpināja līdz slimības progresēšanai. Laikā, kad tika analizēti iegūtie rezultāti, terapijas ilguma mediāna bija 7 mēneši (no 7 dienām līdz 13 mēnešiem). Terapijas pārtraukšanas ietekme pēc tam, kad ir panākta atbildes reakcija, nav pētīta.

Pieaugušiem pacientiem pēc GIST rezekcijas ieteicamā adjuvantas terapijas Meaxin deva ir 400 mg dienā. Ārstēšanas optimālais ilgums nav noteikts. Klīniskajos pētījumos pierādītais ārstēšanas ilgums šai indikācijai ir 36 mēneši (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Devas DFSP terapijai

Ieteicamā Meaxin deva pieaugušiem pacientiem ar DFSP ir 800 mg dienā.

Devas pielāgošana nevēlamu blakusparādību gadījumā

Nehematoloģiskas nevēlamas blakusparādības

Ja imatiniba lietošanas laikā attīstās smagas, nehematoloģiska rakstura nevēlamas blakusparādības, ārstēšana ir jāatliek, līdz parādību simptomi izzūd. Vēlāk, ja nepieciešams, atkarībā no nevēlamo blakusparādību sākotnējā smaguma, terapiju var atsākt.

Ja bilirubīna koncentrācija vairāk kā 3 reizes pārsniedz normas augšējo robežu iestādē (Institutional Upper Limit of Normal – IULN vai NAR) vai aknu transamināzes vairāk kā 5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu, nākamās imatiniba devas lietošana ir jāatliek, līdz bilirubīna koncentrācija atjaunojas līdz <1,5 NAR, bet transamināžu koncentrācija atjaunojas līdz <2,5 NAR. Pēc tam terapiju var atsākt, samazinot imatiniba dienas devu. Pieaugušajiem deva ir jāsamazina no 400 līdz 300 mg vai no 600 mg līdz 400 mg dienā, vai no 800 mg līdz 600 mg, bet bērniem – no 340 mg/m² līdz 260 mg/m² dienā.

Hematoloģiskas nevēlamas blakusparādības

Smagas neitropēnijas vai trombocitopēnijas gadījumā, ieteicams samazināt zāļu devu vai pārtraukt terapiju, kā ir norādīts turpmākajā tabulā.

Devas pielāgošana neitropēnijas vai trombocitopēnijas gadījumā:

HES/CEL

(sākotnējā deva 100 mg)

ANC <1,0 x 10⁹/l

un/vai trombocīti <50 x 10⁹/l

Imatiniba lietošanu pārtrauc, līdz ANC ≥1,5 x 10⁹/l un trombocīti ≥75 x 10⁹/l.

Terapiju atsāk ar imatiniba iepriekšējo devu (t.i., kādu lietoja pirms smagas blakusparādības rašanās)

CML hroniskā fāze, MDS/MPD un GIST

(sākotnējā deva – 400 mg)

HES/CEL (deva 400 mg)

ANC < 1,0 x 10⁹/l

un/vai trombocīti < 50 x 10⁹/l

Imatiniba lietošanu pārtrauc, līdz ANC ≥ 1,5 x 10⁹/l un trombocītu daudzums ≥ 75 x 10⁹/l.

Terapiju atsāk ar imatiniba iepriekšējo devu (t.i., kādu lietoja pirms smagas blakusparādības rašanās).

Gadījumā, ja recidivē ANC < 1,0 x 10⁹/l un/vai trombocīti < 50 x 10⁹/l, atkārto pirmo soli un terapiju turpina ar samazinātu, 300 mg imatiniba devu

CML hroniskā fāze pediatrijas pacientiem (deva 340 mg/m²)

ANC < 1,0 x 10⁹/l un/vai trombocīti < 50 x 10⁹/l

Imatiniba lietošanu pārtrauc, līdz ANC ≥ 1,5 x 10⁹/l un trombocīti ≥ 75 x 10⁹/l.

Terapiju atsāk ar imatiniba iepriekšējo devu (t.i., kādu lietoja pirms smagas blakusparādības rašanās).

Gadījumā, ja recidivē ANC < 1,0 x 10⁹/l un/vai trombocīti < 50 x 10⁹/l, atkārto pirmo soli un terapiju turpina ar samazinātu, 260 mg/m² imatiniba devu

CML akcelerācijas fāze un blastu krīze un Ph+ ALL (sākotnējā deva 600 mg/m²)

^aANC < 0,5 x 10⁹/l un/vai trombocīti < 10 x 10⁹/l

Pārbauda, vai citopēnija nav saistīta ar leikozi (kaulu smadzeņu aspirāts vai biopsija).

Ja citopēnija nav saistīta ar leikozi, imatiniba devu samazina līdz 400 mg.

Ja citopēnija saglabājas 2 nedēļas, devu samazina vēl vairāk – līdz 300 mg.

Ja citopēnija saglabājas 4 nedēļas un joprojām nav saistīta ar leikozi, imatiniba lietošanu pārtrauc, līdz ANC ≥1 x 10⁹/l un trombocīti ≥20 x 10⁹/l. Pēc tam terapiju atsāk ar 300 mg lielu imatiniba devu

CML akcelerācijas fāze un blastu krīze pediatrijas pacientiem (sākotnējā deva – 340 mg/m²)

^aANC < 0,5 x 10⁹/l un/vai trombocīti < 10 x 10⁹/l

Pārbauda, vai citopēnija nav saistīta ar leikozi (kaulu smadzeņu aspirāts vai biopsija).

Ja citopēnija nav saistīta ar leikozi, imatiniba devu samazina līdz 260 mg/m².

Ja citopēnija saglabājas 2 nedēļas, devu samazina vēl vairāk – līdz 200 mg/m².

Ja citopēnija saglabājas 4 nedēļas un joprojām nav saistīta ar leikozi, imatiniba lietošanu pārtrauc, līdz ANC ≥ 1 x 10⁹/l un trombocīti ≥ 20 x 10⁹/l. Pēc tam terapiju atsāk ar 200 mg/m² lielu imatiniba devu

DFSP

(sākotnējā deva 800 mg)

ANC <1,0 x 10⁹/l

un/vai trombocīti <50 x 10⁹/l

Imatiniba lietošanu pārtrauc, līdz ANC ≥1,5 x 10⁹/l un trombocīti ≥75 x 10⁹/l.

Terapiju atsāk ar imatiniba devu 600 mg.

Gadījumā, ja recidivē ANC <1,0 x 10⁹/l un/vai trombocīti <50 x 10⁹/l, atkārto pirmo soli un terapiju turpina ar samazinātu imatiniba devu – 400 mg

ANC = absolūtais neitrofilo leikocītu skaits.

^a rodas pēc ne mazāk kā 1 mēnesi ilgas terapijas.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija: pieredzes par lietošanu bērniem ar CML līdz 2 gadu vecumam un ar Ph+ ALL līdz 1 gada vecumam nav (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pieredze par lietošanu bērniem ar MDS/MPD, DFSP, GIST un HES/CEL ir ļoti ierobežota.

Imatiniba drošums un efektivitāte bērniem un pusaudžiem ar MDS/MPD, DFSP, GIST un HES/CEL, kas jaunāki par 18 gadiem, klīniskajos pētījumos nav pierādīta. Pašlaik pieejamie publicētie dati ir apkopoti 5.1. apakšpunktā, bet ieteikumus par devām nevar sniegt.

Aknu darbības traucējumi: imatinibs galvenokārt metabolizējas aknās. Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem jālieto mazākā ieteicamā deva 400 mg dienā. Nepanesamības gadījumā devu var samazināt (skatīt 4.4., 4.8. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumu klasifikācija

Aknu darbības traucējumi

Aknu funkcionālie testi

Viegli

Kopējais bilirubīns: = 1,5 ANR

ASAT: > NAR (var būt normāls vai < NAR, ja kopējais bilirubīns ir > NAR)

Vidēji smagi

Kopējais bilirubīns: > 1,5–3,0 NAR

ASAT: jebkāda

Smagi

Kopējais bilirubīns: > 3–10 NAR

ASAT: jebkāda

ANR = normas augšējā robeža iestādē.

ASAT = aspartāta aminotransferāze.

Nieru darbības traucējumi: pacientiem ar nieru darbības traucējumiem vai, kuriem tiek veikta dialīze, kā sākotnējā deva jānozīmē mazākā ieteicamā deva 400 mg dienā. Tomēr šiem pacientiem ieteicams ievērot piesardzību. Devu var samazināt, ja rodas nepanesamība. Ja panesamība ir laba, nepietiekamas efektivitātes gadījumā devu var palielināt (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki: specifiski imatiniba farmakokinētikas pētījumi gados vecākiem cilvēkiem nav veikti. Klīnisko pētījumu laikā, iekļaujot, vairāk kā 20% pacientu vecumā no 65 gadiem, nozīmīgas zāļu farmakokinētikas izmaiņas, kas saistītas ar pacienta vecumu, nav konstatētas. Speciāli ieteikumi par devām gados vecākiem cilvēkiem nav nepieciešami.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ja imatinibu ordinē kopā ar citām zālēm, ir iespējama zāļu mijiedarbība. Lietojot Meaxin kopā ar proteāzes inhibitoriem, azola grupas pretsēnīšu līdzekļiem, noteiktiem makrolīdu grupas līdzekļiem (skatīt 4.5. apakšpunktu), CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitisku indeksu (piemēram, ciklosporīnu, pimozīdu, takrolimu, sirolimu, ergotamīnu, diergotamīnu, fentanilu, alfentanilu, terfenadīnu, bortezomibu, docetakselu, hinidīnu) vai varfarīnu un citiem kumarīna atvasinājumiem, jāievēro piesardzība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vienlaicīga imatiniba un zāļu, kas inducē CYP3A4 (piemēram, deksametazona, fenitoīna, karbamazepīna, rifampicīna, fenobarbitāla, vai asinszāles (Hypericum perforatum) preparātu) lietošana var ievērojami samazināt imatiniba iedarbību un, iespējams, paaugstināt terapeitiskas neveiksmes risku. Tādēļ ir jāizvairās vienlaicīgi ordinēt spēcīgus CYP3A4 induktorus un imatinibu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Hipotireoze

Pacientiem, kuriem veikta tireoīdektomija un kas saņem levotiroksīna aizstājterapiju imatiniba terapijas laikā, ziņots par klīniskiem hipotireozes gadījumiem (skatīt 4.5. apakšpunktu). Šiem pacientiem rūpīgi jākontrolē vairogdziedzeri stimulējošā hormona (TSH - thyroid-stimulating hormone) līmenis.

Hepatotoksicitāte

Imatiniba metabolisms galvenokārt notiek aknās, un tikai 13% devas izdalās caur nierēm. Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (viegliem, vidēji smagiem vai smagiem) rūpīgi jākontrolē perifērā asinsaina un aknu enzīmi (skatīt 4.2., 4.8. un 5.2. apakšpunktu). Jāņem vērā, ka pacientiem ar GIST var būt metastāzes aknās, kā dēļ ir iespējami aknu darbības traucējumi.

Saistībā ar imatiniba lietošanu saņemti ziņojumi par aknu bojājumiem, tai skaitā aknu mazspēju un aknu nekrozi. Imatinibu kombinējot ar lielu devu ķīmijterapijas shēmām, novērots palielināts skaits smagu, ar aknām saistītu blakusparādību. Nepieciešams rūpīgi kontrolēt aknu darbību gadījumos, kad imatinibs tiek kombinēts ar ķīmijterapijas shēmām, kas ir saistītas ar aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Šķidruma aizture

Aptuveni 2,5% pacientu ar nesen diagnosticētu CML, kas lieto imatinibu, ir aprakstīta smaga šķidruma aizture (izsvīdums pleirā, tūska, plaušu tūska, ascīts, virspusēja tūska). Tādēļ ir ļoti ieteicams regulāri kontrolēt pacienta svaru. Negaidīts, straujš pacienta ķermeņa masas pieaugums ir rūpīgi jāizmeklē un, ja nepieciešams, jāordinē piemēroti uzturoši un terapeitiski pasākumi. Klīniskajos pētījumos šīs parādības biežāk novēroja gados vecākiem cilvēkiem, kā arī pacientiem ar sirds slimību anamnēzē. Tādēļ, ārstējot pacientus ar sirds darbības traucējumiem, ir jāievēro piesardzība.

Pacienti ar sirds slimību

Pacienti ar sirds slimību, sirds mazspējas riska faktoriem vai nieru mazspēju anamnēzē ir rūpīgi jānovēro, un ikviens pacients ar sirds vai nieru mazspēju saistītiem simptomiem ir jāizmeklē un jāārstē.

Pacientiem ar hipereozinofīlo sindromu (HES) un ar slēptu HES šūnu infiltrāciju miokardā bijuši atsevišķi kardiogēnā šoka/kreisā kambara disfunkcijas gadījumi, kas saistīti ar HES šūnu degranulāciju, uzsākot terapiju ar imatinibu. Ziņots, ka šis stāvoklis bija atgriezenisks, kad tika ordinēti sistēmiskie steroīdi, asinsriti nodrošinoši pasākumi un uz laiku tika pārtraukta imatiniba lietošana. Tā kā saistībā ar imatiniba lietošanu saņemti retāki blakusparādību ziņojumi par sirdsdarbības traucējumiem, pirms imatiniba lietošanas HES/ hroniskas eozinofīlās leikozes (CEL) pacientiem nepieciešams rūpīgi izvērtēt imatiniba terapijas ieguvuma/riska attiecību.

Mielodisplastiskas/mieloproliferatīvas slimības ar PDGFR gēnu pārkārtošanos var būt saistītas ar augstu eozinofilo leikocītu līmeni. Tāpēc pacientiem ar HES/CEL un pacientiem ar mielodisplastisku/mieloproliferatīvu slimību (MDS/MPD), kas saistīta ar augstu eozinofilo leikocītu līmeni, pirms imatiniba lietošanas apsverama konsultācija pie kardioloģijas speciālista, ehokardiogrammas veikšana un troponīna noteikšana serumā. Ja kādā no šiem izmeklējumiem ir novirzes, ārstēšanas sākumā apsverama kardioloģijas speciālista uzraudzība un profilaktiska sistēmisko steroīdu (1-2 mg/kg) lietošana vienu vai divas nedēļas vienlaikus ar imatinibu.

Kuņģa-zarnu trakta asiņošana

Klīniskā pētījumā pacientiem ar nerezecējamu un/vai metastātisku GIST ir aprakstīta gan kuņģa-zarnu trakta, gan audzēja asiņošana (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pamatojoties uz pieejamiem datiem, predisponējoši faktori (piemēram, audzēja lielums, lokalizācija vai asins koagulācijas traucējumi), kas paaugstina jebkāda veida asiņošanas risku GIST pacientiem, nav konstatēti. Tā kā palielināts asinsvadu daudzums audos un nosliece uz asiņošanu ir daļa no GIST klīniskās gaitas, visiem pacientiem ir jāpiemēro standarta pieeja un procedūras asiņošanas kontrolei un terapijai.

Turklāt pacientiem ar CML, ALL un citām slimībām (skatīt 4.8. apakšpunktu) pēcreģistrācijas periodā ziņots par kuņģa antrālo vaskulāro ektāziju (GAVE – gastric antral vascular ectasia) – retu kuņģa-zarnu trakta asiņošanas iemeslu. Nepieciešamības gadījumā var apsvērt ārstēšanas ar imatinibu pārtraukšanu.

Audzēja sabrukšanas sindroms

Saistībā ar iespējamu audzēja sabrukšanas sindroma (ASS) rašanos, pirms imatiniba terapijas uzsākšanas ieteicams koriģēt klīniski nozīmīgu dehidratāciju un ārstēt augstu urīnskābes līmeni asinīs(skatīt 4.8. apakšpunktu).

B hepatīta reaktivācija

Pēc tam, kad pacienti, kuri ir hroniski B hepatīta vīrusa nēsātāji, bija lietojuši Brc-Abl tirozīnkināzes inhibitorus, novēroja šā vīrusa reaktivāciju. Dažos gadījumos iestājās akūta aknu mazspēja vai fulminants hepatīts, kura dēļ bija jāveic aknu transplantācija, vai iznākums bija letāls.

Pirms uzsākt ārstēšanu ar Meaxin, pacienti jātestē uz BHV infekciju. Pacientiem ar pozitīvu B hepatīta vīrusa seroloģiju (tajā skaitā pacientiem ar aktīvu slimību) pirms ārstēšanas uzsākšanas un pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā BHV infekcijas tests ir pozitīvs, jākonsultējas ar aknu slimību un B hepatīta vīrusa ārstēšanas speciālistiem. Terapijas laikā un vairākus mēnešus pēc terapijas beigšanas BHV nēsātāji, kuriem nepieciešama ārstēšana ar Meaxin, rūpīgi jānovēro, vai nerodas aktīvas BHV infekcijas pazīmes un simptomi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Fototoksicitāte

Jāizvairās no tiešas saules staru iedarbības vai tā jāsamazina fototoksicitātes riska dēļ, kas ir saistīts ar imatiniba lietošanu. Pacienti ir jāinformē par piesardzības pasākumiem, tādiem kā aizsargājoša apģērba un sauļošanās krēma ar augstu saules aizsardzības faktoru (SPF) lietošanu.

Trombotiska mikroangiopātija

Bcr-Abl tirozīnkināzes inhibitoru (TKIs) lietošana saistīta ar trombotisku mikroangiopātiju (TMA), tajā skaitā individuālu gadījumu ziņojumiem par Meaxin (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja pacientam, kurš lieto Meaxin, rodas laboratoratoriskas vai klīniskas atrades, kas sasitītas ar TMA, ārstēšana ir jāpārtrauc un rūpīgi jāizvērtē TMA, tajā skaitā nosakot ADAMTS13 aktivitāti un anti-ADAMTS13 antivielas. Ja anti-ADAMTS13 antivielu līmenis ir paaugstināts kombinācijā ar zemu ADAMTS13 aktivitāti, ārstēšanu ar Meaxin nedrīkst turpināt.

Laboratoriskie izmeklējumi

Imatiniba terapijas laikā regulāri jākontrolē pilna asinsaina. CML pacientu ārstēšana ar imatinibu ir saistīta ar neitropēniju un trombocitopēniju. Tomēr šīs citopēnijas drīzāk ir saistītas ar ārstējamās slimības stadiju, un biežāk tika novērotas pacientiem ar CML akcelerācijas fāzē vai blastu krīzes apstākļos, salīdzinot ar pacientiem, kuriem CML ir hroniskā fāzē. Imatiniba terapiju var pārtraukt vai samazināt zāļu devu atbilstoši ieteikumiem 4.2. apakšpunktā.

Pacientiem, kuri saņem imatinibu, regulāri jākontrolē aknu darbība (transamināzes, bilirubīns un sārmainā fosfatāze).

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem imatiniba koncentrācija plazmā ir lielāka nekā pacientiem ar normālu nieru darbību, iespējams sakarā ar paaugstināto alfa skābā glikoproteīna (AGP) (olbaltuma, kas saista imatinibu) līmeni plazmā šiem pacientiem. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem jālieto mazākā sākotnējā deva. Pacietiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem ārstēšanā jāievēro piesardzība. Devu var samazināt, ja rodas nepanesība (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Ilgtermiņa ārstēšana ar imatinibu var būt saistīta ar klīniski nozīmīgām nieru funkciju izmaiņām. Tādēļ nieru funkcijas ir jāizvērtē pirms terapijas ar imatinibu uzsākšanas un rūpīgi jākontrolē terapijas laikā, īpašu uzmanību veltot pacientiem ar nieru funkciju traucējumu riska faktoriem. Ja tiek novēroti nieru darbības traucējumi, jānozīmē atbilstoša rīcība un ārstēšana saskaņā ar standarta ārstēšanas vadlīnijām.

Pediatriskā populācija

Saņemti ziņojumi par augšanas aiztures gadījumiem bērniem un pusaudžiem, kurus ārstēja ar imatinibu. Novērošanas pētījumā pediatriskā populācijā ar CML pēc 12 un 24 ārstēšanas mēnešiem ziņoja par auguma standartnovirzes vērtības mediānas statistiski būtisku samazināšanos (bet klīniskā nozīme nav skaidra) divām mazām apakšgrupām neatkarīgi no pubertātes statusa vai dzimuma..Ārstēšanas laikā ar imatinibu ieteicama rūpīga bērna augšanas kontrole (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Laktoze

Meaxin satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes – galaktozes malabsorbciju.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Aktīvās vielas, kas var paaugstināt imatiniba koncentrāciju plazmā

Vielas, kas inhibē citohroma P450 izoenzīma CYP3A4 aktivitāti (piemēram, proteāzes inhibitori, tādi kā indinavīrs, lopinavīrs/ritonavīrs, ritonavīrs, sahinavīrs, telaprevīrs, nelfinavīrs, boceprevīrs; azola grupas pretsēnīšu līdzekļi, tai skaitā ketokonazols, itrakonazols, posakonazols, vorikonazols; noteikti makrolīdu grupas līdzekļi, piemēram, eritromicīns, klaritromicīns un telitromicīns), var palēnināt imatiniba metabolismu un paaugstināt tā koncentrāciju. Veseliem pētījumu subjektiem, lietojot imatinibu vienlaicīgi ar vienu ketokonazola devu (CYP3A4 inhibitors), novēroja nozīmīgu tā iedarbības pastiprināšanos (vidējās C_max un AUC vērtības palielinājās attiecīgi par 26% un 40%). Vienlaicīgi ordinējot imatinibu un CYP3A4 grupas enzīmu inhibitorus, ir jāievēro piesardzība.

Aktīvās vielas, kas var samazināt imatiniba koncentrāciju plazmā

Vielas, kas inducē CYP3A4 aktivitāti (piemēram, deksametazons, fenitoīns, karbamazepīns, rifampicīns, fenobarbitāls, fosfenitoīns, primidons vai Hypericum perforatum, zināmi kā asinszāles preparāti), var ievērojami samazināt imatiniba iedarbību un, iespējams, paaugstināt terapeitiskas neveiksmes risku. Pēc iepriekšējas vairākkārtējas 600 mg rifampicīna devu lietošanas, kam sekoja viena 400 mg imatiniba deva, C_max un AUC_(0-∞) samazinājās attiecīgi par vismaz 54% un 74%, salīdzinot ar rādītājiem, kas novēroti, nelietojot rifampicīnu. Līdzīgi rezultāti tika novēroti pacientiem ar ļaundabīgu gliomu, kuri imatiniba terapijas laikā saņēma enzīmus inducējošus pretepilepsijas līdzekļus (EIPEL), piemēram, karbamazepīnu, okskarbazepīnu un fenitoīnu. Imatiniba plazmas AUC samazinājās par 73%, salīdzinot ar pacientiem, kas nelietoja EIPEL. Vienlaicīga imatiniba un rifampicīna vai citu spēcīgu CYP3A4 induktoru lietošana nav vēlama.

Aktīvās vielas, kuru koncentrāciju plazmā imatinibs var mainīt

Imatinibs attiecīgi 2 un 3,5 reizes palielina simvastatīna (CYP3A4 substrāts) vidējo C_max un AUC, kas liecina, ka tas inhibē CYP3A4. Tādēļ, vienlaicīgi nozīmējot imatinibu un CYP3A4 substrātus ar šauru terapeitisku indeksu (piemēram, ciklosporīnu, pimozīdu, takrolimu, sirolimu, ergotamīnu, diergotamīnu, fentanilu, alfentanilu, terfenadīnu, bortezomibu, docetakselu un hinidīnu), ieteicams ievērot piesardzību. Imatinibs var paaugstināt citu CYP3A4 metabolizēto zāļu (piemēram, triazolbenzodiazepīnu, dihidropiridīna grupas kalcija kanālu blokatoru, dažu HMG–CoA reduktāzes inhibitoru, t.i., statīnu u.c.) koncentrāciju plazmā.

Tā kā ir zināms par pastāvošu paaugstināto asiņošanas risku sakarā ar imatiniba lietošanu (piemēram, hemorāģija), pacientiem, kuriem nepieciešami antikoagulanti, ir jāievada mazmolekulārais vai standarta heparīns, nevis kumarīna atvasinājumi, piemēram, varfarīns.

In vitro imatinibs koncentrācijās, kas ir tuvas tām, kas ietekmē CYP3A4 aktivitāti, inhibē citohroma P450 izoenzīmu CYP2D6. Lietojot imatinibu 400 mg divas reizes dienā, novēroja CYP2D6 mediētā metoprolola metabolisma nomākumu, kur metoprolola C_max un AUC paaugstinājās par aptuveni 23% (90% TI [1,16-1,30]).Lietojot imatinibu kombinācijā ar CYP2D6 substrātiem, devas pielāgošana nav nepieciešama, tomēr ieteicams ievērot piesardzību, lietojot CYP2D6 substrātus ar šauru terapeitiskās darbības indeksu, piemēram, metoprololu. Pacientiem, kuri lieto metoprololu, jāapsver klīniskas uzraudzības iespēja.

In vitro imatinibs inhibē paracetamola O-glikuronidāciju ar Ki vērtību 58,5 mikromoli/l. Šī inhibīcija nav novērota in vivo pēc 400 mg imatiniba un 1000 mg paracetamola lietošanas. Lielākas imatiniba un paracetamola devas nav pētītas.

Tādēļ, lietojot vienlaikus imatinibu un paracetamolu lielās devās, jāievēro piesardzība.

Pacientiem, kuriem veikta tireoīdektomija un kuri saņem levotiroksīna terapiju, vienlaicīgi lietojot imatinibu, levotiroksīna līmenis plazmā var pazemināties (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tādēļ ieteicams ievērot piesardzību. Tomēr novērotās mijiedarbības reakcijas mehānisms pašreiz nav noskaidrots.

Pacientiem ar Ph+ ALL ir pieejama klīniskā pieredze par imatiniba lietošanu kombinācijā ar ķīmijterapiju (skatīt 5.1. apakšpunktu), bet imatiniba un ķīmijterapijas shēmu zāļu-zāļu mijiedarbība nav pilnībā noskaidrota. Iespējama imatiniba izraisīto blakusparādību, piemēram, hepatotoksicitātes, mielosupresijas un citu blakusparādību pastiprināšanās, un saņemti ziņojumi, ka vienlaicīga lietošana kopā ar L-asparagināzi var būt saistīta ar palielinātu hepatotoksicitāti (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tādēļ, lietojot Meaxin kombinācijā, jāievēro īpaša piesardzība.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā jāiesaka izmantot efektīvu kontracepcijas metodi.

Grūtniecība

Dati par imatiniba lietošanu grūtniecēm ir ierobežoti. Pēcreģistrācijas periodā ir bijuši ziņojumi par spontāniem abortiem un iedzimtiem defektiem jaundzimušajiem sievietēm, kuras lietojušas imatinibu. Tomēr pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks auglim nav zināms. Imatinibu grūtniecības laikā nedrīkst lietot, ja vien tas nav absolūti nepieciešams. Ja zāles lieto grūtniecības laikā, paciente ir jāinformē par potenciālo risku auglim.

Barošana ar krūti

Informācija par imatiniba izdalīšanos cilvēka pienā ir ierobežota. Pētījumos divām sievietēm, kuras baroja bērnus ar krūti, konstatēts, ka gan imatinibs, gan tā aktīvais metabolīts var izdalīties cilvēka mātes pienā. Pētījumā vienai pacientei noteikts, ka imatiniba un tā metabolīta koncentrācijas mātes pienā un plazmā attiecība bija 0,5 un 0,9, kas liecina, ka imatiniba metabolīts pārsvarā izdalās mātes pienā. Ņemot vērā imatiniba un tā metabolīta kopējo koncentrāciju un zīdaiņa dienā uzņemto maksimālo piena daudzumu, sagaidāmā kopējā zāļu iedarbība būs zema (~10% terapeitiskās devas). Tomēr, tā kā nav zināma nelielu imatiniba devu iedarbība zīdaiņiem, sievietes, kuras lieto imatinibu, nedrīkst barot bērnu ar krūti.

Fertilitāte

Neklīniskajos pētījumos nekonstatēja ietekmi uz žurku tēviņu un mātīšu fertilitāti (skatīt 5.3 apakšpunktu). Pētījumi ar pacientiem, kuri saņēma imatinibu nav veikti, un nav izvērtēta tā ietekme uz fertilitāti un gametoģenēzi. Pacientiem, kuriem ir bažas par savu fertilitāti ārstēšanas laikā ar imatinibu, jākonsultējas ar savu ārstu.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pacienti ir jābrīdina, ka imatiniba terapijas laikā ir iespējamas nevēlamas blakusparādības, piemēram, reibonis, neskaidra redze vai miegainība. Tādēļ, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, ir ieteicams ievērot piesardzību.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošības profila kopsavilkums

Pacientiem ar progresējošām ļaundabīgām slimībām ir iespējami vairāki neskaidri medicīniski stāvokļi, kuru dēļ, sakarā ar pamatslimības simptomu dažādību, tās progresēšanu un vairāku zāļu vienlaicīgu lietošanu, ir grūti novērtēt nevēlamo blakusparādību cēloņus.

CML klīniskajos pētījumos 2,4% pacientu ar pirmreizēju diagnozi, 4% pacientu slimības vēlīnajā hroniskajā fāzē pēc neveiksmīgas interferona terapijas, 4% pacientu akcelerācijas fāzē pēc neveiksmīgas interferona terapijas un 5% pacientu blastu krīzes apstākļos pēc neveiksmīgas interferona terapijas pārtrauca zāļu lietošanu sakarā ar zāļu izraisītām blakusparādībām. GIST pētījumā 4% pacientu pārtrauca zāļu lietošanu sakarā ar zāļu izraisītām nevēlamām blakusparādībām.

Visu indikāciju gadījumā novērotās nevēlamās blakusparādības, neskaitot divus izņēmumus, bija līdzīgas. Salīdzinot ar GIST pacientiem, CML gadījumā biežāk novēro kaulu smadzeņu nomākumu, kas, iespējams, ir saistīts ar pamatslimību.

Klīniskajā pētījumā pacientiem ar nerezecējamu un/vai metastātisku GIST, 7 (5%) pacientiem novēroja 3. vai 4. smaguma pakāpes (pēc CTC terminoloģijas) asiņošanu kuņģa – zarnu traktā (3 pacientiem), 3 pacientiem – audzēja asiņošanu, un 1 pacientam – vienlaicīgi abas blakusparādības. Audzēji kuņģa – zarnu traktā var būt kuņģa – zarnu trakta asiņošanas cēlonis (skatīt 4.4. apakšpunktu). Kuņģa – zarnu trakta un audzēja asiņošana var būt smaga un dažkārt letāla. Visbiežāk (≥10% gadījumu) abos pētījumos ziņotās, ar zāļu lietošanu saistītās nevēlamās blakusparādības bija viegli izteikta slikta dūša, vemšana, caureja, sāpes vēderā, nogurums, muskuļu sāpes un krampji, kā arī izsitumi. Visos pētījumos bieži novēroja virspusējas tūskas, galvenokārt – periorbitālas tūskas un tūskas ekstremitāšu apakšējā daļā. Tomēr šīs tūskas reti bija smagas, un tās iespējams ārstēt, izmantojot diurētiskos līdzekļus, citus uzturošus pasākumus vai arī samazinot imatiniba devu.

Pacientiem ar Ph+ ALL, kombinējot imatinibu ar lielu devu ķīmijterapijas shēmām, novēroja pārejošu aknu toksicitāti transamināžu paaugstināšanās un hiperbilirubinēmijas veidā. Ņemot vērā ierobežoto drošuma datubāzi, par bērniem līdz šim ziņotās blakusparādības saskan ar pieaugušo Ph+ ALL zināmo drošuma profilu. Drošuma datubāze bērniem ar Ph+ ALL ir ļoti ierobežota, lai gan jauni drošuma apsvērumi nav atklāti.

Dažādas nevēlamās blakusparādības, piemēram, izsvīdumu pleirā, ascītu, plaušu tūsku un strauju svara pieaugumu ar virspusēju tūsku vai bez tās, var apzīmēt ar kopīgu apzīmējumu - “šķidruma aizture”. Parasti šīs reakcijas iespējams ārstēt, uz laiku pārtraucot imatiniba lietošanu un izmantojot diurētiskos līdzekļus un citus piemērotus uzturošas aprūpes pasākumus. Tomēr dažas no šīm blakusparādībām var būt smagas vai dzīvībai bīstamas, un dažiem pacientiem ar blastu krīzi un komplicētu klīnisku anamnēzi – izsvīdumu pleirā, sastrēguma sirds mazspēju un nieru mazspēju anamnēzē ir iestājusies nāve. Pediatriskajos klīniskajos pētījumos, īpaši nozīmīgi dati, kas attiecas uz zāļu lietošanas drošību, nav konstatēti.

Nevēlamās blakusparādības

Nevēlamās blakusparādības, kas aprakstītas biežāk kā tikai atsevišķos gadījumos, ir uzskaitītas turpmāk pēc orgānu sistēmas klasēm un pēc biežuma. Biežuma kategorijas ir definētas izmantojot šādu iedalījumu: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas pēc to sastopamības biežuma, norādot biežākās vispirms.

1. tabulā norādītās blakusparādības un to biežums.

1. tabula. Tabulā apkopotas nevēlamās blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Retāk

Herpes zoster, herpes simplex, nazofaringīts, pneimonija¹, sinusīts, celulīts, augšējo elpošanas ceļu infekcija, gripa, urīnceļu infekcija, gastroenterīts, sepse

Reti

Sēnīšu infekcija

Nav zināmi

B hepatīta reaktivācija*

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Reti

Audzēja sabrukšanas sindroms

Nav zināmi

Audzēja asiņošana/audzēja nekroze*

Imūnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Anafilaktiskais šoks*

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Neitropēnija, trombocitopēnija, anēmija

Bieži

Pancitopēnija, febrila neitropēnija

Retāk

Trombocitēmija, limfopēnija, kaulu smadzeņu nomākums, eozinofilija, limfadenopātija

Reti

Hemolītiska anēmija, trombotiska mikroangiopātija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

Anoreksija

Retāk

Hipokaliēmija, pastiprināta ēstgriba, hipofosfatēmija, samazināta ēstgriba, dehidratācija, podagra, hiperurikēmija, hiperkalcēmija, hiperglikēmija, hiponatriēmija

Reti

Hiperkaliēmija, hipomagnēmija

Psihiskie traucējumi

Bieži

Bezmiegs

Retāk

Depresija, pavājināta dzimumtieksme, trauksme

Reti

Apjukuma stāvoklis

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes²

Bieži

Reibonis, parestēzija, garšas sajūtas izmaiņas, hipoestēzija

Retāk

Migrēna, miegainība, sinkope, perifēra neiropātija, atmiņas traucējumi, sēžas nerva iekaisums, nemierīgo kāju sindroms, trīce, asinsizplūdums smadzenēs

Reti

Paaugstināts intrakraniālais spiediens, krampji, redzes nerva iekaisums

Nav zināmi

Smadzeņu tūska*

Acu bojājumi

Bieži

Plakstiņu pietūkums, pastiprināta asarošana, konjunktīvas asiņošana, konjunktivīts, sausas acis, neskaidra redze

Retāk

Acu kairinājums, sāpes acīs, orbītas tūska, sklēras asiņošana, tīklenes asiņošana, blefarīts, makulas tūska

Reti

Katarakta, glaukoma, papillas tūska

Nav zināmi

Stiklveida ķermeņa asiņošana*

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk

Vertigo, troksnis ausīs, dzirdes zudums

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Sirdsklauves, tahikardija, sastrēguma sirds mazspēja³, plaušu tūska

Reti

Aritmija, priekškambaru mirdzēšana, sirds apstāšanās, miokarda infarkts, stenokardija, izsvīdums perikardā

Nav zināmi

Perikardīts*, sirds tamponāde*

Asinsvadu sistēmas traucējumi⁴

Bieži

Pietvīkums, asiņošana

Retāk

Hipertensija, hematoma, subdurāla hematoma, perifēro ķermeņa daļu salšanas sajūta, hipotensija, Reino sindroms

Nav zināmi

Tromboze/embolija*

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Aizdusa, deguna asiņošana, klepus

Retāk

Izsvīdums pleirā⁵, sāpes rīklē un balsenē, faringīts

Reti

Pleiras sāpes, plaušu fibroze, pulmonāla hipertensija, plaušu asiņošana

Nav zināmi

Akūta elpošanas mazspēja1¹*, intersticiāla plaušu slimība*

Kuņģa- zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Slikta dūša, caureja, vemšana, dispepsija, sāpes vēderā⁶

Bieži

Meteorisms, vēdera uzpūšanās, gastroezofageāls atvilnis, aizcietējums, sausa mute, gastrīts

Retāk

Stomatīts, čūlas mutes dobumā, kuņģa-zarnu trakta asiņošana⁷, atraugas, melēna, ezofagīts, ascīts, kuņģa čūla, vemšana ar asinīm, heilīts, disfāgija, pankreatīts

Reti

Kolīts, ileuss, iekaisīga zarnu slimība

Nav zināmi

Ileuss/zarnu nosprostojums*, kuņģa-zarnu trakta perforācija*, divertikulīts*,

kuņģa antrālā vaskulārā ektāzija (GAVE)*

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

Paaugstināts aknu enzīmu līmenis

Retāk

Hiperbilirubinēmija, hepatīts, dzelte

Reti

Aknu mazspēja⁸, aknu nekroze

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Periorbitāla tūska, dermatīts/ekzēma/izsitumi

Bieži

Nieze, sejas tūska, sausa āda, eritēma, alopēcija, svīšana naktī, fotosensibilizācijas reakcija

Retāk

Pustulozi izsitumi, sasitums, pastiprināta svīšana, nātrene, ekhimozes, nosliece uz zilumu veidošanos, hipotrihoze, ādas hipopigmentācija, eksfoliatīvs dermatīts, onihoklāze, folikulīts, petehijas, psoriāze, purpura, ādas hiperpigmentācija, bullozi izsitumi

Reti

Akūta febrila neitrofila dermatoze (Svīta sindroms), nagu krāsas izmaiņas, angioneirotiskā tūska, vezikulāri izsitumi, erythema multiforme, leikocitoklastisks vaskulīts, Stīvensa-Džonsona sindroms, akūta ģeneralizēta eksantematoza pustuloze (AĢEP)

Nav zināmi

Ķīmijterapijas inducēts palmāri-plantārais eritrodizestēzijas sindroms*, lihenoīdā keratoze*, lichen planus*, toksiska epidermas nekrolīze*, zāļu izraisīti izsitumi ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms – DRESS)*, pseidoporfīrija*

Skeleta- muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

Muskuļu spazmas un krampji, muskuļu un kaulu sāpes, tai skaitā mialģija⁹, artralģija, kaulu sāpes¹⁰

Bieži

Locītavu pietūkums

Retāk

Locītavu un muskuļu stīvums

Reti

Muskuļu vājums, artrīts, rabdomiolīze/miopātija

Nav zināmi

Avaskulāra nekroze/gūžas nekroze*, augšanas aizture bērniem*

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk

Nieru sāpes, hematūrija, akūta nieru mazspēja, biežāka urinēšana

Nav zināmi

Hroniska nieru mazspēja

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk

Ginekomastija, erektilā disfunkcija, menorāģija, neregulāras menstruācijas, seksuāla disfunkcija, sāpes krūšu galos, krūšu dziedzeru palielināšanās, sēklinieku maisiņu tūska

Reti

Hemorāģisks corpus luteum/hemorāģiska olnīcu cista

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Šķidruma aizture un tūska, nogurums

Bieži

Vājums, paaugstināta ķermeņa temperatūra, anasarka, vēsuma sajūta, drebuļi

Retāk

Sāpes krūtīs, savārgums

Izmeklējumi

Ļoti bieži

Ķermeņa masas palielināšanās

Bieži

Ķermeņa masas samazināšanās

Retāk

Kreatinīna līmeņa paaugstināšanās asinīs, kreatīnfosfokināzes līmeņa paaugstināšanās asinīs, laktātdehidrogenāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs, sārmainās fosfatāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs

Reti

Amilāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs

* Par šāda veida reakcijām ziņots galvenokārt imatiniba pēcreģistrācijas pieredzes laikā. Tās ietver spontānos gadījumu ziņojumus, kā arī notiekošajos pētījumos, paplašinātas pieejamības programmās, klīniskās farmakoloģijas pētījumos un neapstiprinātu indikāciju zinātniskajos pētījumos novērotās nopietnās blakusparādības. Tā kā par šīm blakusparādībām ziņots nenoteikta lieluma populācijā, nav iespējams vienmēr noteikt to biežumu vai cēloņsakarību ar imatiniba iedarbību.

¹ Par pneimoniju visbiežāk ziņots pacientiem ar transformētu CML un pacientiem ar GIST.

² Galvassāpes visbiežāk novērotas pacientiem ar GIST.

³ Pamatojoties uz datiem par pacientgadiem, sirdsdarbības traucējumus, tai skaitā sastrēguma sirds mazspēju, biežāk novēroja pacientiem ar transformētu CML nekā pacientiem ar hronisku CML.

⁴ Pietvīkumu visbiežāk novēroja pacientiem ar GIST, un asiņošanu (hematomu, asiņošanu) visbiežāk novēroja pacientiem ar GIST un transformētu CML (CML-AP un CML-BC).

⁵ Par izsvīdumu pleirā biežāk ziņots pacientiem ar GIST un pacientiem ar transformētu CML (CML-AP un CML-BC) nekā pacientiem ar hronisku CML.

⁶⁺⁷ Sāpes vēderā un kuņģa-zarnu trakta asiņošana visbiežāk novērota pacientiem ar GIST.

⁸ Ziņots par dažiem letāliem aknu mazspējas un aknu nekrozes gadījumiem.

⁹ Muskuļu un kaulu sāpes ārstēšanas laikā ar imatinibu vai pēc ārstēšanas pārtraukšanas novēroja pēcreģistrācijas periodā.

¹⁰ Muskuļu un kaulu sāpes un ar tām saistīti traucējumi biežāk novēroti pacientiem ar CML nekā pacientiem ar GIST.

¹¹ Ziņots par letāliem gadījumiem pacientiem ar progresējošu slimību, smagu infekciju, smagu neitropēniju un citiem nopietniem vienlaicīgiem stāvokļiem.

Laboratorisko izmeklējumu rezultātu novirzes

Hematoloģija

CML gadījumā visos pētījumos ir konstatētas citopēnijas, jo īpaši – neitropēnija un trombocitopēnija, norādot uz to biežuma palielināšanos, lietojot lielas zāļu devas ≥750 mg (I fāzes pētījumā). Tomēr citopēniju biežums ir arī viennozīmīgi atkarīgs no slimības stadijas. 3. vai 4. smaguma pakāpes neitropēniju (ANC <1,0 x 10⁹/l) un trombocitopēniju (trombocīti <50 x 10⁹/l) pacientiem ar blastu krīzi vai slimību akcelerācijas fāzē novēro 4-6 reizes biežāk (59%-64% un 44%-63% novēro attiecīgi neitropēniju un trombocitopēniju) nekā pacientiem, kuriem nesen diagnosticēta CML hroniskā fāzē (16,7% novēro neitropēniju un 8,9% - trombocitopēniju). Pacientiem, kuriem nesen diagnosticēta CML hroniskā fāzē, 4. smaguma pakāpes neitropēniju (ANC <0,5 x 10⁹/l) un trombocitopēniju (trombocīti <10 x 10⁹/l) novēro attiecīgi 3,6% un <1% pacientu. Neitropēnijas un trombocitopēnijas epizožu vidējais ilgums bija attiecīgi robežās no 2 līdz 3 un no 3 līdz 4 nedēļām. Šīs parādības parasti var ārstēt, vai nu samazinot zāļu devu, vai pārtraucot imatiniba lietošanu, bet retos gadījumos ir nepieciešams terapiju pilnīgi pārtraukt. Pediatrijas pacientiem ar CML visbiežāk novērotās toksicitātes parādības bija 3. vai 4. pakāpes citopēnijas, tai skaitā neitropēnija, trombocitopēnija un anēmija. Šīs parādības parasti radās pirmo dažu mēnešu laikā pēc terapijas uzsākšanas.

Klīniskā pētījumā pacientiem ar nerezecējamu un/vai metastātisku GIST par 3. un 4. smaguma pakāpes anēmiju ziņots attiecīgi 5,4% un 0,7% pacientu, un vismaz dažiem pacientiem šī anēmija var būt saistīta ar asiņošanu kuņģa – zarnu traktā vai audzēja asiņošanu. 3. un 4. smaguma pakāpes neitropēniju novēroja attiecīgi 7,5% un 2,7% pacientu, bet 3. smaguma pakāpes trombocitopēniju – 0,7% pacientu. 4. smaguma pakāpes trombocitopēnija neattīstījās nevienam pacientam. Leikocītu un neitrofilo leikocītu skaita samazināšanos galvenokārt novēroja pirmo sešu terapijas nedēļu laikā, vēlāk attiecīgo rādītāju vērtības bija relatīvi stabilas.

Bioķīmiskie rādītāji

CML pacientiem novēroja izteiktu transamināžu (<5%) vai bilirubīna (<1%) līmeņa paaugstināšanos, un to parasti ārstēja, samazinot devu vai pārtraucot zāļu lietošanu (šo epizožu vidējais ilgums bija aptuveni viena nedēļa). Aknu darbības laboratorisko rādītāju noviržu dēļ ārstēšanu pilnībā pārtrauca mazāk nekā 1% CML pacientu. GIST pacientiem (B2222 pētījums) 6,8% gadījumu novēroja 3. vai 4. pakāpes ALAT (alanīna aminotransferāzes) līmeņa paaugstināšanos un 4,8% gadījumu – 3. vai 4. pakāpes ASAT (aspartāta aminotransferāzes) līmeņa paaugstināšanos. Bilirubīna līmeņa paaugstināšanās bija zem 3%.

Ir bijuši citolītiska un holestātiska hepatīta un aknu mazspējas gadījumi, no kuriem daži ir bijuši letāli (ieskaitot vienu pacientu, kas bija saņēmis lielu paracetamola devu).

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

B hepatīta vīrusa reaktivācija

Saistībā ar Bcr-Abl TKI ziņots par B hepatīta vīrusa reaktivāciju. Dažos gadījumos iestājās akūta aknu mazspēja vai fulminants hepatīts, kura dēļ bija jāveic aknu transplantācija, vai iznākums bija letāls (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā15, Rīgā, LV 1003.

Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv/../?id=613&sa=613&top=3" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Pieredze par zāļu devām, kas pārsniedz ieteicamo terapeitisko devu, ir ierobežota. Literatūrā aprakstīti un saņemti spontāni ziņojumi par atsevišķiem imatiniba pārdozēšanas gadījumiem. Pārdozēšanas gadījumā pacients jānovēro un jānodrošina atbilstoša simptomātiska ārstēšana. Kopumā šajos gadījumos ziņotais iznākums bija “stāvokļa uzlabošanās” vai “atveseļošanās”. Saņemtie ziņojumi attiecas uz dažādiem devu intervāliem, kas aprakstīti zemāk.

Pieaugušo populācija

No 1200 līdz 1600 mg (ārstēšanas ilgums variē no 1 līdz 10 dienām): slikta dūša, vemšana, caureja, izsitumi, eritēma, tūska, pietūkums, nogurums, muskuļu spazmas, trombocitopēnija, pancitopēnija, sāpes vēderā, galvassāpes, samazināta ēstgriba.

No 1800 līdz 3200 mg (maksimāli 3200 mg dienā 6 dienu laikā): nespēks, mialģija, kreatīnfosfokināzes līmeņa paaugstināšanās, bilirubīna līmeņa paaugstināšanās, sāpes kuņģa-zarnu traktā.

6400 mg (viena deva): literatūrā aprakstīts viens gadījums par pacientu, kuram radās slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā, drudzis, sejas pietūkums, samazinājās neitrofilo leikocītu skaits, paaugstinājās transamināžu līmenis.

No 8 līdz 10 g (viena deva): saņemti ziņojumi par vemšanu un sāpēm kuņģa-zarnu traktā.

Pediatriskā populācija

Vienam 3 gadus vecam zēnam pēc vienas 400 mg devas lietošanas radās vemšana, caureja un anoreksija, savukārt citam 3 gadus vecam zēnam pēc vienas 980 mg devas lietošanas samazinājās leikocītu skaits asinīs un radās caureja.

Pārdozēšanas gadījumā pacients jānovēro un jānodrošina atbilstoša uzturoša ārstēšana.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori,

ATĶ kods: L01XE01.

Darbības mehānisms

Imatinibs ir mazmolekulāra proteīna-tirozīnkināzes inhibitors, kas spēcīgi inhibē Bcr-Abl tirozīnkināzi (TK), kā arī vairākus TK receptorus: Kit, cilmes šūnu faktora (CŠF) receptoru, ko kodē c-Kit proto-onkogēns, diskoidīna domēna receptorus (DDR1 un DDR2), koloniju stimulējošā faktora receptoru (CSF-1R) un trombocitārā augšanas faktora alfa un beta receptorus (PDGFR-alfa un PDGFR-beta). Imatinibs var arī inhibēt šo receptoru kināžu aktivācijas meditētos procesus šūnā.

Farmakodinamiskā iedarbība

Imatinibs ir proteīna-tirozīnkināzes inhibitors, kas in vitro, šūnās un in vivo spēcīgi inhibē Bcr-Abl tirozīnkināzi. Viela selektīvi inhibē proliferāciju un ierosina apoptozi Bcr-Abl pozitīvās šūnās, kā arī svaigās leikēmiskās šūnās, kas ņemtas no Filadelfijas hromosomas pozitīviem CML, kā arī akūtas limfoleikozes (ALL) pacientiem.

In vivo izmantojot Bcr-Abl pozitīvas audzēja šūnas dzīvnieku modeļos, savienojumam kā atsevišķai vielai ir pretaudzēju aktivitāte.

Imatinibs inhibē arī trombocitārā augšanas faktora (Platelet-derived Growth Factor - PDGF) PDGF-R šūnu un cilmes šūnu faktora (Stem Cell Factor - SCF), un c-Kit receptoru tirozīnkināzi, kā arī inhibē PDGF un SCF mediētos šūnu procesus. In vitro imatinibs inhibē kuņģa-zarnu trakta stromas audzēju (GIST) šūnu proliferāciju un inducē apoptozi, ko parāda kit mutācijas aktivizēšanās. MDS/MPD, HES/CEL un DFSP patoģenēzē ir iesaistīta PDGF receptoru vai Abl proteīna tirozīnkināzes metaboliska aktivācija kā saplūšanas sekas ar dažādiem partnerolbaltumiem vai metaboliska PDGF producēšana. Imatinibs nomāc šūnu signālu pārvadi un proliferāciju, ko izraisa pārmainītā PDGFR un Abl kināzes aktivitāte.

Hroniskas mieloleikozes klīniskie pētījumi

Imatiniba efektivitāte pamatojas uz kopējās hematoloģiskās un citoģenētiskās atbildes reakcijas rādītājiem un dzīvildzi bez slimības progresēšanas. Nav kontrolētu klīnisku pētījumu, kuru rezultāti pierāda klīnisko ieguvumu, piemēram, ar slimību saistīto simptomu uzlabošanos vai dzīvildzes pieaugumu, izņemot nesen diagnosticētas CML hroniskā fāzē.

Ar pacientiem, kam diagnosticēta Filadelfijas hromosomas pozitīva (Ph+) CML progresijas, blastu krīzes vai akcelerācijas fāzē, kā arī cita veida Ph⁺ leikozes vai CML hroniskā fāzē pēc neveiksmīgas iepriekšējas terapijas ar interferonu alfa (IFN), ir veikti trīs plaši, atklāti, daudzcentru starptautiski, randomizēti II fāzes pētījumi. Ar pacientiem, kam nesen diagnosticēta Ph⁺ CML, ir veikts viens, plašs, atklāts starptautisks daudzcentru nejaušināts III fāzes pētījums. Turklāt, divu I fāzes un viena II fāzes pētījumu laikā ir ārstēti bērni.

Visos klīniskajos pētījumos 38-40% pacientu vecums bija ≥60 gadi, bet 10-12% pacientu vecums bija ≥70 gadi.

Nesen diagnosticēta slimība hroniskā fāzē: šajā III fāzes pētījumā pieaugušajiem salīdzināja terapijas veidu, izmantojot imatinibu monoterapijas veidā un interferona alfa (IFN) kombināciju ar citarabīnu (Ara-C). Pacientiem, kam reakcija uz terapiju izpalika (pilnīga hematoloģiska atbildes reakcija (Complete haematological response - CHR) izpaliek pēc 6 mēnešu ilgas terapijas, pieaug (White Blood Cells – WBC), 24 mēnešu laikā nav novērota nozīmīga citoģenētiska atbildes reakcija – MCyR), reakcija uz terapiju tika zaudēta (zūd CHR vai MCyR) vai novēroja smagu izvēlētā terapijas veida nepanesamību, tika atļauts pāriet uz citu terapijas veidu. Pacienti, kurus ārstēja ar imatinibu, saņēma 400 mg preparāta dienā. Pacienti, ko ārstēja ar IFN, subkutāni saņēma IFN mērķa devu – 5 MSV/m² dienā, kombinācijā ar 20 mg/m² dienā Ara-C (subkutāni, 10 dienas mēnesī).

Pavisam randomizēja 1106 pacientus, pa 553 katram ārstēšanas veidam. Sākotnējie slimnieku stāvokli raksturojošie parametri, salīdzinot abas terapijas grupas, bija labi balansēti. Vidējais vecums bija 51 gads (18–70 gadu intervālā), no tiem 21,9% pacientu ≥60 gadiem. No pacientu skaita 59% bija vīrieši un 41% sievietes; 89,9% - baltās rases un 4,7% melnās rases pārstāvji. Septiņus gadus pēc pēdējā pacienta iekļaušanas vidējais pirmās rindas terapijas ilgums bija 82 un 8 mēneši attiecīgi imatiniba un IFN grupās. Vidējais otrās rindas terapijas ar imatinibu ilgums bija 64 mēneši. Kopumā pacientiem, kuri saņēma par pirmās rindas zālēm imatinibu, vidējā lietotā dienas deva bija 406 ±76 mg. Primārais preparāta efektivitātes pētījuma beigu punkts ir dzīvildze bez slimības progresijas. Slimības progresija ir definēta kā viena no sekojošām parādībām: progresija līdz akcelerācijas fāzei vai blastu krīzei, nāve, CHR vai MCyR zudums vai, pacientiem, kuri nesasniedz CHR, WBC daudzuma pieaugums, neraugoties uz piemērotiem terapeitiskiem pasākumiem. Ievērojama citoģenētiska atbildes reakcija, hematoloģiska atbildes reakcija, molekulārā atbildes reakcija (minimālās atlieku slimības novērtēšana), laika posms līdz slimības akcelerācijas fāzei vai blastu krīzei un dzīvildze ir galvenie sekundārie preparāta efektivitātes pētījuma beigu punkti. Dati par reakciju ir norādīti 2. tabulā.

2. tabula. Reakcija nesen diagnosticētas CML pētījuma laikā (84 mēnešu dati)

(Labākā atbildes reakcija)

imatinibs

n=553

IFN+Ara-C

n=553

Hematoloģiskā atbildes reakcija

CHR proporcija n (%)

534 (96,6%)*

313 (56,6%)*

[95% TI]

[94,7%, 97,9%]

[52,4%, 60,8%]

Citoģenētiskā atbildes reakcija

Nozīmīga reakcija n (%)

490 (88,6%)*

129 (23 3%)*

[95% TI]

[85,7%, 91,1%]

[19,9%, 27,1%]

Pilnīgs CyR n (%)

456 (82,5%)*

64 (11,6%)*

Daļējs CyR n (%)

34 (6,1%)

65 (11,8%)

Molekulārā atbildes reakcija**

Nozīmīga reakcija pēc 12 mēnešiem (%)

153/305=50,2%

8/83=9,6%

Nozīmīga reakcija pēc 24 mēnešiem (%)

73/104=70,2%

3/12=25%

Nozīmīga reakcija pēc 84 mēnešiem (%)

102/116=87,9%

3/4=75%

* p<0,001, Fišera tests

** molekulārās atbildes reakcijas procentuālais īpatsvars pamatojas uz pieejamajiem pacientu paraugiem

Hematoloģiskās atbildes reakcijas kritēriji (visas atbildes reakcijas jaāpstiprina pēc ≥ 4 nedēļām):

Leikocītu skaits <10x10⁹/l, trombocītu skaits <450x10⁹/l, mielocīti+metamielocīti asinīs <5%, asinīs nav blastu un promielocītu, bazofilu daudzums <20%, nav ekstramedulāras ietekmes.

Citoģenētiskās atbildes reakcijas kritēriji: pilnīga (0% Ph⁺ metafāze), daļēja (1% - 35%), neliela (36% - 65%) vai minimāla (66% - 95%). Nozīmīga atbildes reakcija (0% - 35%) apvieno daļējas un pilnīgas atbildes reakcijas.

Nozīmīgas molekulārās atbildes reakcijas kritēriji: perifērajās asinīs Bcr-Abl kopiju daudzums samazinājies ≥3 logaritmiem (nosakot ar reāla laika kvantitatīvo reversās transkriptāzes PCR testu), salīdzinot ar standartizētu sākumstāvokli.

Pilnīgas hematoloģiskās atbildreakcijas biežums, nozīmīgas citoģenētiskās atbildreakcijas un pilnīgas citoģenētiskās atbildreakcijas biežums pēc pirmās rindas terapijas tika aprēķināts, izmantojot Kaplāna-Meijera metodi, kurā gadījumi bez atbildreakcijas tika izslēgti pēdējās izmeklēšanas dienā. Aprēķinātais kopējais atbildreakciju daudzums pēc pirmās rindas terapijas ar imatinibu, lietojot šo metodi, attiecīgi uzlabojās no 12 ārstēšanas mēnešiem uz 84 ārstēšanas mēnešiem, kā arī attiecīgi CHR no 96,4% uz 98,4% un CCyR no 69,5% uz 87,2%.

7 gadu ilgā novērošanas periodā imatiniba grupā radās 93 (16,8%) progresēšanas gadījumi: 37 (6,7%) bija progresija uz paasinājuma fāzi/blastu krīzi, 31 (5,6%) McyR zudums, 15 (2,7%) CHR zudums vai leikocītu skaita palielināšanās un 10 (1,8%) bija ar CML nesaistīta nāve. Pretēji tam IFN+Ara-C grupā bija 165 (29,8%) progresēšanas gadījumi, no kuriem 130 radās pirmās rindas terapijas laikā ar IFN+Ara-C.

Aprēķinātais pacientu daudzums bez progresēšanas uz paasinājumu vai blastu krīzi pēc 84 mēnešiem bija ievērojami lielāks imatiniba grupā, salīdzinot ar IFN grupu (92,5% pret 85,1% pacientu, p<0,001). Ikgadējais progresēšanas biežums līdz paasinājuma fāzei vai blastu krīzei mazinājās līdz ar terapijas ilgumu un ceturtajā un piektajā gadā bija mazāks nekā 1%. Aprēķinātā dzīvildze bez slimības progresēšanas pēc 84 mēnešiem bija 81,2% imatiniba grupā un 60,6% kontroles grupā (p<0,001). Ikgadējais progresēšanas biežums jebkurā imatiniba grupā laika gaitā arī samazinājās.

Imatiniba un IFN+Ara-C grupās kopumā nomira attiecīgi 71 (12,8%) un 85 (15,4%) pacienti. Pēc 84 mēnešiem aprēķinātā vispārējā dzīvildze ir attiecīgi 86,4% (83, 90) pret 83,3% (80, 87) randomizētās imatiniba un IFN+Ara-C grupās (p=0,073, log-rindas tests). Šo laika līdz gadījumam iznākumu stipri ietekmē lielais terapijas maiņas biežums no IFN+Ara-C uz imatinibu. Imatiniba terapijas ietekme uz dzīvildzi nesen diagnosticētas CML hroniskas fāzes gadījumā tika papildus pārbaudīta retrospektīvā iepriekš ziņoto Glivec datu analīzē, salīdzinot ar primāriem datiem no cita 3. fāzes pētījuma, kurā tika lietots IFN+Ara-C (n=325) identiskā terapijas shēmā. Šai retrospektīvajā analīzē tika pierādīts imatiniba pārākums pār IFN+Ara-C vispārējās dzīvildzes ziņā (p<0,001); 42 mēnešu laikā nomira 47 (8,5%) imatiniba pacienti un 63 (19,4%) IFN+Ara-C pacienti.

Pacientiem imatiniba grupā citoģenētiskās un molekulārās atbildreakcijas pakāpei bija skaidri redzama ietekme uz ilgstošiem iznākumiem. Tika aprēķināts, ka 96% (93%) pacientu ar CCyR (PCyR) pēc 12 mēnešiem, nebija radusies progresēšana uz paasinājuma fāzi/blastu krīzi pēc 84 mēnešiem, bet tikai 81% pacientiem bez MCyR pēc 12 mēnešiem, nebija radusies progresēšana uz smagāku CML pēc 84 mēnešiem (p<0,001 kopumā, p=0,25 starp CCyR un PCyR). Pacientiem ar Bcr-Abl transkripcijas samazinājumu vismaz par 3 logaritmiem 12 mēnešu laikā iespējamība, ka neatkārtosies paasinājuma fāze/blastu krīzes, ir 99% 84 mēnešu periodā. Līdzīgi rādītāji tika iegūti izvēloties par atskaites punktu 18-mēnešu periodu.

Šajā pētījumā bija pieļaujama devas palielināšana no 400 mg dienā līdz 600 mg dienā, pēc tam no 600 mg dienā līdz 800 mg dienā. Pēc 42 mēnešus ilgas novērošanas 11 pacientiem konstatēja apstiprinātu citoģenētiskās atbildes reakcijas zudumu (4 nedēļu laikā). No šiem 11 pacientiem, 4 pacientiem devu palielināja līdz 800 mg dienā, 2 no tiem atguva citoģenētisko atbildes reakciju (1 daļēji un 1 pilnībā, pēdējam tika sasniegta arī molekulārā atbildes reakcija), bet no 7 pacientiem, kam nepalielināja devu, tikai viens atguva pilnīgu citoģenētisku atbildes reakciju. Dažu blakusparādību procentuālais daudzums bija lielāks 40 pacientiem, kam devu palielināja līdz 800 mg dienā, salīdzinot ar pacientiem pirms devas palielināšanas (n=551). Biežāk novērotās blakusparādības bija kuņģa-zarnu trakta asiņošana, konjunktivīts un transamināžu vai bilirubīna līmeņa palielināšanās. Par citām blakusparādībām ziņots retāk vai vienlīdz bieži.

Hroniskā fāze, pēc neveiksmīgas terapijas ar interferonu: ārstēja 532 pieaugušos, preparāta sākotnējā deva – 400 mg. Pacienti tika iedalīti 3 galvenajās kategorijās: hematoloģiska neveiksme (29%), citoģenētiska neveiksme (35%) vai interferona nepanesamība (36%). Pacienti vidēji 14 mēnešus saņēma IFN terapiju ar ≥25 x 10⁶ SV devām nedēļā. Visiem pacientiem slimība bija vēlīnā hroniskā fāzē, vidējais laiks kopš diagnozes – 32 mēneši. Pētījuma primārais preparāta efektivitātes kritērijs bija nozīmīgas citoģenētiskas atbildes reakcijas pakāpe (pilnīga un daļēja atbildes reakcija, 0% līdz 35% Ph⁺ metafāzes kaulu smadzenēs).

Šajā pētījumā 65% pacientu iestājās nozīmīga citoģenētiska atbildes reakcija, kas 53% pacientu bija pilnīga (apstiprināts 43% pacientu), skatīt 3. tabulu.. Pilnīga hematoloģiskas atbildes reakcija tika sasniegta 95% pacientu.

Slimības paasinājuma fāze: pētījumā tika iekļauti 235 pieaugušie slimības akcelerācijas fāzē. Pirmajiem 77 pacientiem terapiju sāka ar 400 mg devu. Lai būtu iespējams izmantot lielākas preparāta devas, pētījuma protokols vēlāk tika izmainīts un atlikušajiem 158 pacientiem preparāta sākotnējā deva bija 600 mg.

Pētījuma primārais preparāta efektivitātes kritērijs bija hematoloģiskas atbildes reakcijas pakāpe, leikozes simptomu trūkums (piemēram, blastu klīrenss no kaulu smadzenēm un asinīm, bet bez pilnīgas perifēro asiņu raksturlielumu atgriešanās normas robežās, kā pilnīgas atbildes reakcijas gadījumā) vai CML atgriešanās hroniskajā fāzē. Apstiprināta hematoloģisku atbildes reakcija tika sasniegta 71,5% pacientu (skatīt 3. tabulu). Ir būtiski, ka 27,7% pacientu tika sasniegta nozīmīga citoģenētiska atbildes reakcija, kas bija pilnīga 20,4% pacientu (apstiprināts 16% pacientu). Pacientiem, kas saņēma 600 mg devu, pašreiz aprēķinātā vidējā dzīvildze bez slimības progresijas pazīmēm un kopējā dzīvildze bija attiecīgi 22,9 un 42,5 mēneši.

Mieloīdo blastu krīze: pētījumā tika iekļauti 260 pacienti ar mieloīdo blastu krīzi. 95 pacienti (37%) iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju (“iepriekš ārstētie” pacienti) akcelerācijas fāzes vai blastu krīzes ārstēšanai, bet 165 pacienti (63%) to nesaņēma (“iepriekš neārstētie” pacienti). Pirmajiem 37 pacientiem terapiju sāka ar 400 mg devu. Lai būtu iespējams izmantot lielākas zāļu devas, pētījuma protokols vēlāk tika izmainīts un pārējiem 223 pacientiem zāļu sākotnējā deva bija 600 mg.

Pētījuma primārais efektivitātes kritērijs bija hematoloģiskas atbildes reakcijas rādītājs, ko aprakstīja vai nu kā pilnīgu hematoloģisku atbildes reakciju, leikozes simptomu trūkumu vai CML atgriešanos hroniskajā fāzē, izmantoja tos pašus kritērijus, kā slimības akcelerācijas fāzes pētījuma laikā. Šajā pētījumā 31% pacientu tika panākta hematoloģiska atbildes reakcija (36% iepriekš ārstēto un 22% iepriekš neārstēto pacientu). Atbildes reakcijas rādītājs arī bija augstāks pacientiem, kurus ārstēja ar 600 mg devu (33%) nekā pacientiem, kurus ārstēja ar 400 mg devu (16%, p=0,0220). Pašlaik noteiktā vidējā dzīvildze iepriekš ārstētiem un iepriekš neārstētiem pacientiem ir attiecīgi 7,7 un 4,7 mēneši.

Limfoīdo blastu krīze: I fāzes pētījumā iekļauto pacientu skaits bija ierobežots (n=10). Hematoloģiskās atbildes reakcijas rādītājs bija 70%. Tās ilgums – no 2 līdz 3 mēnešiem.

3. tabula. Atbildes reakcija pieaugušajiem CML pētījumu laikā

Pētījums 0110

37 mēnešu dati

Hroniskā fāze, Neveiksmīga terapija ar IFN

(n=532)

Pētījums 0109

40,5 mēnešu dati

Akcelerācijas fāze

(n=235)

Pētījums 0102

38 mēnešu dati

Mieloīda blastu krīze

(n=260)

% pacientu (TI_95%)

Hematoloģiska atbildes reakcija¹

Pilnīga hematoloģiska atbildes reakcija (CHR)

Nav leikozes simptomu (No evidence of leukaemia - NEL)

Atgriešanā hroniskā fāzē (Return to chronic phase- RTC)

95% (92,3–96,3)

95%

Nav piemērojams

Nav piemērojams

71% (65,3–77,2)

42%

12%

17%

31% (25,2–36,8)

8%

5%

18%

Nozīmīga citoģenētiska atbildes reakcija²

Pilnīga

(Apstiprināta³) [95% CI]

Daļēja

65% (61,2–69,5)

53%

(43%) [38,6–47,2]

12%

28% (22,0–33,9)

20%

(16%) [11,3–21,0]

7%

15% (11,2–20,4)

7%

(2%) [0,6–4,4]

8%

¹Hematoloģiskās atbildes reakcijas kritēriji (visas atbildes reakcijas jāapstiprina ≥ 4 nedēļas):

CHR: pētījums 0110 [WBC <10x10⁹/l, trombocītu skaits <450x10⁹/l, mielocīti + metamielocīti asinīs <5%, asinīs nav blastu un promielocītu, bazofilu daudzums <20% un nav iesaistīti ekstramedulārie audi] un pētījumos 0102 un 0109 [ANC ≥1,5x10⁹/l, trombocītu skaits ≥100x10⁹/l, asinīs nav blastu, BM blastu daudzums <5% un nav ekstramedulāru patoloģiju]

NEL: kritēriji atbilst CHR, bet ANC ≥1x10⁹/l un trombocītu skaits ≥20x10⁹/l (tikai pētījumos Nr. 0102 un 0109)

RTC: < 15% BM un PB, < 30% blastu+promielocītu BM un PB, < 20% bazofilu PB, nav ekstramedulāru patoloģiju (izņemot liesu un aknas – tikai pētījumos 0102 un 0109)

BM = kaulu smadzenes, PB = perifērās asinis

²Citoģenētiskās atbildes reakcijas kritēriji:

Nozīmīga atbildes reakcija apvieno pilnīgu un daļēju atbildes reakciju: pilnīga atbildes reakcija (0% Ph+ metafāzes), daļēja (1–35%).

³Pilnīga citoģenētiska atbildes reakcija ir apstiprināta, izmantojot nākamo kaulu smadzeņu audu citoģenētisko vērtējumu, kas izdarīts vismaz mēnesi pēc sākotnējā kaulu smadzeņu audu izmeklējuma.

Pediatriskie pacienti: kopumā 26 pediatriskie pacienti (jaunāki par 18 gadiem) ar CML hroniskā fāzē (n = 11) vai ar blastu krīzi, vai akūtu Ph+ leikozi (n = 15 tika iekļauti I fāzes devas paaugstināšanas pētījumā. Šī pacientu grupa iepriekš bija saņēmusi spēcīgu terapiju – 46% pacientu agrāk bija veikta kaulu smadzeņu transplantācija (BMT), bet 73% pacientu – ķīmijterapija ar vairākām zālēm. Pacienti saņēma imatinibu 260 mg/m²/dienā (n = 5), 340 mg/m²/dienā (n = 9), 440 mg/m²/dienā (n = 7) un 570 mg/m²/dienā (n = 5). No 9 pacientiem ar CML hroniskā fāzē, par kuriem pieejami citoģenētiskie dati, attiecīgi 4 (44%) un 3 (33%) pacienti sasniedza pilnīgu vai daļēju citoģenētisku atbildes reakciju ar MCyR rādītāju – 77%.

Kopumā 51 pediatrijas pacients ar jaunatklātu un neārstētu CML hroniskā fāzē tika iesaistīts atklātā, daudzcentru, vienas grupas, II fāzes pētījumā. Pacienti bez pārtraukuma saņēma imatinibu 340 mg/m²/dienā devu, ja netika novērota devu ierobežojoša toksicitāte. Imatiniba terapija pediatrijas pacientiem ar nesen diagnosticētu CML izraisīja strauju atbildes reakciju ar CHR 78% 8 nedēļas pēc imatiniba terapijas uzsākšanas. Augstais CHR rādītājs bija vienlaicīgi ar pilnīgu citoģenētisku atbildes reakciju (CCyR) 65%, kas ir salīdzināma ar pieaugušajiem pacientiem novēroto rezultātu. Bez tam, daļēju citoģenētisku atbildes reakciju (PCyR) novēroja vēl 16% pacientu, kur MCyR rādītājs bija 81%. Vairākums pacientu, kuri sasniedza pilnīgu citoģenētiskās atbildes reakciju (CCyR), šo atbildes reakciju sasniedza vidēji 3 - 10 mēnešu laikā ar vidējo laiku līdz atbildes reakcijai – 5,6 mēneši, pamatojoties un Kaplāna-Meijera aprēķiniem.

Ph+ ALL klīniskie pētījumi

Nesen diagnosticēta Ph+ ALL: kontrolētā (ADE10) imatiniba pētījumā, salīdzinot ar ķīmijterapijas indukciju, 55 nesen diagnosticētiem pacientiem no 55 gadu vecuma imatinibs, lietojot to monoterapijā, izraisīja ticami augstāku pilnīgas hematoloģiskas atbildes reakcijas rādītāju (96,3%, salīdzinot ar 50%; p=0,0001) nekā ķīmijterapija. Ja glābjošo terapiju ar imatinibu lietoja pacientiem, kuriem ķīmijterapija bija neefektīva vai mazefektīva, 9 pacientiem (81,8%) no 11 tika sasniegta pilnīga hematoloģiska atbildes reakcija. Šī klīniskā iedarbība pēc 2 terapijas nedēļām bija saistīta ar lielāku bcr-abl transkriptu samazināšanos ar imatinibu ārstētajiem pacientiem nekā ķīmijterapijas grupā (p=0,02). Visi pacienti pēc indukcijas saņēma imatinibu un konsolidācijas ķīmijterapiju (skatīt 4. tabulu), un bcr-abl transkriptu līmenis abās grupās pēc 8 nedēļām bija pilnīgi vienāds. Kā jau bija paredzēts, ņemot vērā pētījuma dizainu, nenovēroja nekādu remisijas ilguma, dzīvildzes bez slimības vai kopējās dzīvildzes atšķirību, kaut gan pacientiem ar pilnīgu molekulāru atbildes reakciju un stabilu minimālu atlieku slimību bija labāks iznākums gan remisijas ilguma (p=0,01), gan dzīvildzes bez slimības ziņā (p=0,02).

211 pacientiem nesen diagnosticētas Ph+ ALL grupā novērotie rezultāti četros nekontrolētos klīniskos pētījumos (AAU02, ADE04, AJP01 un AUS01) atbilst rezultātiem, kas aprakstīti iepriekš. Imatiniba lietošana kombinācijā ar ķīmijterapijas indukciju (skatīt 4. tabulu) izraisīja pilnīgu hematoloģisku atbildes reakciju 93% (147 no 158 novērtējamiem pacientiem) un nozīmīgu citoģenētisku atbildes reakciju 90% (19 no 21 novērtējama pacienta). Pilnīga molekulāra atbildes reakcija bija 48% (49 no 102 novērtējamiem pacientiem). Dzīvildze bez slimības simptomiem (DFS) un kopējā dzīvildze (OS) nemainīgi pārsniedza 1 gadu un bija augstāka nekā vēsturiskajām kontrolēm (DFS p<0,001; OS p<0,0001) divos iepriekšējos pētījumos (AJP01 un AUS01).

4. tabula. Ķīmijterapijas shēmas, kas lietotas kombinācijā ar imatinibu

Pētījums ADE10

Pirmsfāze

DEX 10 mg/m² 1.-5. dienā, lietojot iekšķīgi; CP 200 mg/m² 3., 4., 5. dienā, lietojot i.v.; MTX 12 mg 1. dienā, lietojot intratekāli.

Remisijas indukcija

DEX 10 mg/m² 6.-7., 13.-16. dienā, lietojot iekšķīgi; VCR 1 mg 7. un 14. dienā, lietojot i.v.; IDA 8 mg/m² 7., 8., 14. un 15. dienā i.v. (0.5 h); CP 500 mg/m² 1. dienā, lietojot i.v.(1 h); Ara-C 60 mg/m² 22.-25., 29.-32. dienā, lietojot i.v.

Konsolidācijas terapija

I, III, V

MTX 500 mg/m² 1. un 15. dienā, lietojot i.v. (24 h); 6-MP 25 mg/m² 1.- 20. dienā, lietojot iekšķīgi.

Konsolidācijas terapija II, IV

Ara-C 75 mg/m² 1.-15. dienā, lietojot i.v. (1 h); VM26 60 mg/m² 1.-5. dienā, lietojot i.v. (1 h).

Pētījums AAU02

Indukcijas terapija (de novo Ph+ ALL)

Daunorubicīns 30 mg/m² 1.-3., 15.-16. dienā, lietojot i.v.; VCR 2 mg kopējā devā 1., 8., 15. un 22. dienā, lietojot i.v.; CP 750 mg/m² 1. un 8. dienā, lietojot i.v.; prednizons 60 mg/m² 1.-7., 15.-21. dienā, lietojot iekšķīgi; IDA 9 mg/m² 1.-28. dienā, lietojot iekšķīgi; MTX 15 mg 1., 8., 15. un 22. dienā, lietojot intratekāli; Ara-C 40 mg 1., 8., 15. un 22. dienā, lietojot intratekāli; metilprednizolons 40 mg 1., 8., 15. un 22. dienā, lietojot intratekāli.

Konsolidācija (de novo Ph+ ALL)

Ara-C 1 000 mg/m²/12 h 1.-4. dienā, lietojot i.v. (3 h); mitoksantrons 10 mg/m² 3.-5. dienā, lietojot i.v.; MTX 15 mg 1. dienā, lietojot intratekāli; metilprednizolons 40 mg 1. dienā, lietojot intratekāli.

Pētījums ADE04

Pirmsfāze

DEX 10 mg/m² 1.-5. dienā, lietojot iekšķīgi; CP 200 mg/m² 3.-5. dienā, lietojot i.v.; MTX 15 mg 1. dienā, lietojot intratekāli.

Indukcijas terapija I

DEX 10 mg/m² 1.-5. dienā, lietojot iekšķīgi; VCR 2 mg 6., 13. un 20. dienā, lietojot i.v.; daunorubicīns 45 mg/m² 6.-7., 13.-14. dienā, lietojot i.v.

Indukcijas terapija II

CP 1 g/m² 26. un 46. dienā, lietojot i.v. (1 h); Ara-C 75 mg/m² 28.-31., 35.-38., 42.-45. dienā, lietojot i.v. (1 h); 6-MP 60 mg/m² 26.-46. dienā, lietojot iekšķīgi.

Konsolidācijas terapija

DEX 10 mg/m² 1.-5. dienā, lietojot iekšķīgi; vindezīns 3 mg/m² 1. dienā, lietojot i.v.; MTX 1,5 g/m² 1. dienā, lietojot i.v. (24 h); etopozīds 250 mg/m² 4.-5. dienā, lietojot i.v. (1 h); Ara-C 2 x 2 g/m² 5. dienā, lietojot i.v. (3 h, q 12 h).

Pētījums AJP01

Indukcijas terapija

CP 1,2 g/m² 1. dienā, lietojot i.v. (3 h); daunorubicīns 60 mg/m² 1.-3. dienā, lietojot i.v. (1 h); vinkristīns 1,3 mg/m² 1., 8., 15. un 21. dienā, lietojot i.v.; prednizolons 60 mg/m²/dienā, lietojot iekšķīgi.

Konsolidācijas terapija

Alternatīvs ķīmijterapijas kurss: ķīmijterapijas kurss ar augstām devām MTX 1 g/m² 1. dienā, lietojot i.v. (24 h) un Ara-C 2 g/m² 2-3. dienā, lietojot i.v. (q 12 h), atkārtojot 4 reizes.

Uzturošā terapija

VCR 1,3 g/m² 1. dienā, lietojot i.v.; prednizolons 60 mg/m² 1-5. dienā, lietojot iekšķīgi.

Pētījums AUS01

Indukcijas-konsolidācijas terapija

Hiper-CVAD shēma: CP 300 mg/m² 1.-3. dienā, lietojot i.v. (3 h, q 12 h); vinkristīns 2 mg 4. un 11. dienā, lietojot i.v.; doksorubicīns 50 mg/m² 4. dienā, lietojot i.v. (24 h); DEX 40 mg/dienā 1.-4. un 11.-14. dienā, nomainot ar MTX 1 g/m² 1. dienā, lietojot i.v. (24 h), Ara-C 1 g/m² 2.-3. dienā, lietojot i.v. (2 h, q 12 h) (kopumā 8 kursi).

Uzturošā terapija

VCR 2 mg katru mēnesi, lietojot i.v. 13 mēnešus; prednizolons 200 mg 5 dienas mēnesī, lietojot iekšķīgi 13 mēnešus.

Visas ārstēšanas shēmas ietver steroīdu lietošanu CNS profilaksei.

Ara-C: citozīna arabinozīds; CP: ciklofosfamīds; DEX: deksametazons; MTX: metotreksāts; 6-MP: 6-merkaptopurīns; VM26: tenipozīds; VCR: vinkristīns; IDA: idarubicīns; i.v.: intravenozi

Pediatrijas pacienti: I2301 pētījumā kopumā 93 bērni, pusaudži un jauni pieaugušie pacienti (no 1 līdz 22 gadu vecumam) ar Ph+ ALL tika iesaistīti atklātā, daudzcentru, secīgu kohortu, nerandomizētā III fāzes pētījumā un tika ārstēti ar imatinibu (340 mg/m²/dienā) kombinācijā ar intensīvu ķīmijterapiju pēc indukcijas terapijas. Imatinibs tika ievadīts periodiski no 1.-5. kohortai, katrā nākamajā kohortā imatiniba ievadīšanu uzsāka agrāk un to ievadīja ilgāk; 1. kohortā imatiniba ievadīšanas intensitāte bija viszemākā, bet 5. kohortā - visaugstākā (visvairāk dienu ar nepārtrauktu imatiniba dienas devu pirmo ķīmijterapijas ārstēšanas kursu laikā). Nepārtraukta imatiniba saņemšana ik dienu ārstēšanas kursa sākumā kopā ar ķīmijterapiju 5. kohortas pacientiem (n=50) uzlaboja 4 gadu dzīvildzi bez simptomiem (EFS – event free survival), salīdzinot ar vēsturiskām kontrolēm (n=120), kas saņēma standarta ķīmijterapiju bez imatiniba (attiecīgi 69,6%, salīdzinot ar 31,6%). Paredzētā 4 gadu OS 5. kohortas pacientiem bija 83,6%, salīdzinot ar 44,8% vēsturiskajām kontrolēm. 20 no 50 (40%) 5. kohortas pacienti saņēma asinsrades cilmes šūnu transplantāciju.

5. tabula. Ķīmijterapijas shēmas kombinācijā imatinibu I2301 pētījumā

Konsolidācijas 1. bloks

(3 nedēļas)

VP-16 (100 mg/m2/dienā, lietojot i.v.): no 1. līdz 5. dienai

Ifosfamīds (1,8 g/m2/dienā, lietojot i.v.): no 1. līdz 5. dienai

MESNA (360 mg/m2/devā q3h, x 8 devas/dienā, lietojot i.v.): no 1. līdz 5. dienai

G-CSF (5 μg/kg, lietojot s.c.): no 6. līdz 15. dienai vai līdz ANC > 1500 pēc zemākā rādītāja

Metotreksāts (pielāgojot pēc vecuma), lietojot intratekāli: TIKAI 1. dienā

Trīskārša intratekāla terapija (pielāgojot pēc vecuma): 8., 15. dienā

Konsolidācijas 2. bloks

(3 nedēļas)

Metotreksāts (5 g/m2 24 stundu laikā, lietojot i.v.): 1. dienā

Leikovorīns (75 mg/m2 36 stundā, lietojot i.v.; 15 mg/m², lietojot i.v. vai iekšķīgi q6h x 6 devas)iii: 2. un 3. dienā

Trīskārša intratekāla terapija (pielāgojot pēc vecuma): 1. dienā

ARA-C (3 g/m2/devā q 12 h x 4, lietojot i.v.): 2. un 3. dienā

G-CSF (5 μg/kg, lietojot s.c.): no 4. līdz 13. dienai vai līdz ANC > 1500 pēc zemākā rādītāja

Reindukcijas 1. bloks

(3 nedēļas)

VCR (1,5 mg/m2/dienā, lietojot i.v.): 1., 8. un 15. dienā

DAUN (45 mg/m2/dienā bolus, lietojot i.v.): 1., 2. dienā

CPM (250 mg/m2/devā q12h x 4 devas, lietojot i.v.): 3. un 4. dienā

PEG-ASP (2500 SV/m2, lietojot i.m.): 4. dienā

G-CSF (5 μg/kg, lietojot s.c): no 5. līdz 14. dienai vai līdz ANC > 1500 pēc zemākā rādītāja

Trīskārša intratekāla terapija (pielāgojot pēc vecuma): 1. un 15. dienā

DEX (6 mg/m2/dienā, lietojot iekšķīgi): no 1. līdz 7. dienai un no 15. līdz 21.dienai

Intensifikācijas 1. bloks

(9 nedēļas)

Metotreksāts (5 g/m2 24 stundu laikā, lietojot i.v.): 1. un 15. dienā

Leikovorīns (75 mg/m2 36. stundā, lietojot i.v.; 15 mg/m², lietojot i.v. vai iekšķīgi q6h x 6 devas) iii: 2., 3., 16. un 17. dienā

Trīskārša intratekāla terapija (pielāgojot pēc vecuma): 1. un 22. dienā

VP-16 (100 mg/m2/dienā, lietojot i.v.): no 22. līdz 26. dienai

CPM (300 mg/m2/dienā, lietojot i.v.): no 22. līdz 26. dienai

MESNA (150 mg/m2/dienā, lietojot i.v.): no 22. līdz 26. dienai

G-CSF (5 μg/kg, lietojot s.c.): no 27. līdz 36. dienai vai līdz ANC > 1500 pēc zemākā rādītāja

ARA-C (3 g/m2, q12h, lietojot i.v.): 43., 44. dienā

L-ASP (6000 SV/m2, lietojot i.m.): 44. dienā

Reindukcijas 2. bloks

(3 nedēļas)

VCR (1.5 mg/m2/dienā, lietojot i.v.): 1., 8. un 15. dienā

DAUN (45 mg/m2/dienā bolus, lietojot i.v.): 1. un 2. dienā

CPM (250 mg/m2/devā q12h x 4 devas, lietojot i.v.): 3. un 4. dienā

PEG-ASP (2500 SV/m2, lietojot i.m.): 4. dienā

G-CSF (5 μg/kg, lietojot s.c.): no 5. līdz 14. dienai vai līdz ANC > 1500 pēc zemākā rādītāja

Trīskāršā intratekāla terapija (pielāgojot pēc vecuma): 1., 15. dienā

DEX (6 mg/m2/dienā, lietojot iekšķīgi): no 1. līdz 7. dienai un no 15. līdz 21 dienai

Intensifikācijas 2. bloks

(9 nedēļas)

Metotreksāts (5 g/m2 24 stundu laikā, lietojot i.v.): 1. un 15. diena

Leikovorīns (75 mg/m2 36. stundā, lietojot i.v.; 15 mg/m², lietojot i.v. vai iekšķīgi q6h x 6 devas)iii: 2., 3.,16. un 17. dienā

Trīskāršā intratekāla terapija (pielāgojot pēc vecuma): 1. un 22. dienā

VP-16 (100 mg/m2/dienā, lietojot i.v.): no 22. līdz 26. dienai

CPM (300 mg/m2/dienā, lietojot i.v.): no 22. līdz 26. dienai

MESNA (150 mg/m2/dienā, lietojot i.v.): no 22. līdz 26. dienai

G-CSF (5 μg/kg, lietojot s.c.): no 27. līdz 36. dienai vai līdz ANC > 1500 pēc zemākā rādītāja

ARA-C (3 g/m2, q12h, lietojot i.v.): 43., 44. dienā

L-ASP (6000 SV/m2, lietojot i.m.): 44. dienā

Uzturošā terapija

(8 nedēļu cikli)

1.- 4. cikli

MTX (5 g/m2 24 stundu laikā, lietojot i.v.): 1. dienā

Leikovorīns (75 mg/m2 36. stundā, lietojot i.v.; 15 mg/m², lietojot i.v. vai iekšķīgi q6h x 6 devas) iii: 2. un 3. dienā

Trīskārša intratekāla terapija (pielāgojot pēc vecuma): 1. un 29.dienā

VCR (1,5 mg/m2, lietojot i.v.): 1., 29. dienā

DEX (6 mg/m2/dienā, lietojot iekšķīgi): no 1. līdz 5. dienai; no 29. līdz 33. dienai

6-MP (75 mg/m2/dienā, lietojot iekšķīgi): no 8. līdz 28. dienai

Metotreksāts (20 mg/m2/nedēļā, lietojot iekšķīgi): 8., 15., 22. dienā

VP-16 (100 mg/m2, lietojot i.v.): no 29. līdz 33. dienai

CPM (300 mg/m2, lietojot i.v.): no 29. līdz 33. dienai

MESNA, lietojot i.v. no 29. līdz 33. dienai

G-CSF (5 μg/kg, lietojot s.c.): no 34. līdz 43. dienai

Uzturošā terapija

(8 nedēļu cikli)

5. cikls

Kraniālā apstarošana (tikai 5. bloks)

12 Gy 8 frakcijās visiem pacientiem ar CNS1 un CNS2 diagnozes noteikšanas laikā

18 Gy 10 frakcijās pacientiem ar CNS3 diagnozes noteikšanas laikā

VCR (1,5 mg/m2/dienā, lietojot i.v.): 1., 29. dienā

DEX (6 mg/m2/dienā, lietojot iekšķīgi): no 1. līdz 5. dienai; no 29. līdz 33. dienai

6-MP (75 mg/m2/dienā, lietojot iekšķīgi): no 11. līdz 56. dienai (pārtrauc 6-MP 6-10 dienas kraniālās apstarošanas laikā, sākot ar 5. cikla 1. dienu. Sāk 6-MP 1. dienā pēc kraniālās apstarošanas pabeigšanas.)

Metotreksāts (20 mg/m2/nedēļā, lietojot iekšķīgi): 8., 15., 22., 29., 36., 43., 50. dienā

Uzturošā terapija

(8 nedēļu cikli)

6.-12. cikli

VCR (1,5 mg/m2/dienā, lietojot i.v.): no 1. līdz 29. dienai

DEX (6 mg/m2/dienā, lietojot iekšķīgi): no 1. līdz 5. dienai; no 29. līdz 33. dienai

6-MP (75 mg/m2/dienā, lietojot iekšķīgi): no 1. līdz 56. dienai

Metotreksāts (20 mg/m2/nedēļā, lietojot iekšķīgi): 8., 15., 22., 29., 36., 43., 50. dienā

G-CSF = granulocītu koloniju stimulējošais faktors, VP-16 = etopozīds, MTX = metotreksāts, i.v. = intravenozi, s.c. = subkutāni, i.m. = intramuskulāri, ARA-C = citarabīns, CPM = ciklofosfamīds, VCR = vinkristīns, DEX = deksametazons, DAUN = daunorubicīns, 6-MP = 6- merkaptopurīns, E.Coli L-ASP = L-asparagināze, PEG-ASP = PEG asparagināze, MESNA= 2-merkaptoetāna nātrija sulfonāts, iii= vai līdz MTX līmenis ir < 0,1 µM, q6h = ik pēc 6 stundām, Gy= Gray.

Pētījums AIT07 bija daudzcentru, atklāts, randomizēts II/III fāzes pētījums, kurā iekļāva 128 pacientus (no 1 līdz 18 gadiem), kas tika ārstēti ar imatinibu kombinācijā ar ķīmijterapiju. Šī pētījuma drošības dati varētu būt saskaņā ar imatiniba Ph+ ALL pacientu drošuma profilu.

Recidivējoša/refraktāra Ph+ ALL: ja imatinibu lietoja kā monoterapiju pacientiem ar recidivējošu/refraktāru Ph+ ALL, 53 no 411 pacientiem, kuriem varēja novērtēt atbildes reakciju, hematoloģisku atbildes reakciju konstatēja 30% (9% pilnīgu), nozīmīgu citoģenētisku atbildes reakciju - 23%. (Jāpiezīmē, ka no 411 pacientiem 353 tika ārstēti paplašinātas pieejas programmas ietvaros bez apkopotiem primārās atbildes reakcijas datiem.) Vidējais laiks līdz progresēšanai kopējā 411 pacientu grupā ar recidivējošu/refraktāru Ph+ ALL svārstījās no 2,6 līdz 3,1 mēnešiem, un vidējā kopējā dzīvildze 401 novērtējamiem pacientiem svārstījās no 4,9 līdz 9 mēnešiem. Atkārtotā analīzē, iekļaujot tikai pacientu grupu no 55 gadu vecuma, iegūtie rezultāti bija līdzīgi.

MDS/MPD klīniskie pētījumi

Pieredze par imatiniba lietošanu šajā indikācijā ir ļoti ierobežota un pamatojas uz hematoloģiskās un citoģenētiskās atbildes reakcijas rādītājiem. Kontrolētu klīnisko pētījumu, kas apstiprinātu klīnisku ieguvumu dzīvildzes pagarināšanā, nav. Viens atklāts, daudzcentru, II fāzes klīniskais pētījums (pētījums B2225) tika veikts, lai pārbaudītu imatinibu dažādu pacientu grupās, kuriem bija dzīvībai bīstamas slimības, kas saistītas ar Abl, Kit vai PDGFR proteīnu tirozīnkināzēm. Šajā pētījumā piedalījās 7 pacienti ar MDS/MPD, kuri tika ārstēti ar imatiniba devu 400 mg dienā. Trīs pacienti sasniedza pilnīgu hematoloģisko atbildes reakciju (CHR), un viens pacients sasniedza daļēju hematoloģisko atbildes reakciju (PHR). Oriģinālās datu analīzes laikā trim no četriem pacientiem, kuriem konstatēta PDGFR gēnu pārkārtošanās, novēroja hematoloģisko atbildes reakciju (2 CHR un 1 PHR). Šo pacientu vecums svārstījās no 20 līdz 72 gadiem.

Pacientiem, kuriem ir mieloproliferatīvi jaunveidojumi ar PDGFR- β pārkārtošanos un kurus ārstēja ar imatinibu, izveidoja novērojumu datu reģistru (pētījums L2401), lai apkopotu ilgtermiņa drošuma un efektivitātes datus. 23 pacienti, kuri iekļauti šajā reģistrā, saņēma mediāno imatiniba dienas devu 264 mg (diapazons: 100 līdz 400 mg) ar mediāno ilgumu 7,2 gadi (diapazons: 0,1 līdz 12,7 gadi). Šī reģistra novērojošā rakstura dēļ hematoloģiskie, citoģenētiskie un molekulārie izvērtējuma dati no 23 iekļautajiem pacientiem bija pieejami attiecīgi 22, 9 un 17. Konservatīvi pieņemot, ka pacienti, kuriem trūka datu, bija bez atbildes reakcijas, CHR novēroja attiecīgi 20/23 (87%) pacientiem, CcyR - 9/23 (39,1%) pacientiem un MR 11/23 (47,8%) pacientiem. Kad atbildes reakciju biežumu aprēķināja pacientiem, kuriem ir vismaz viens derīgs izvērtējums, CHR, CCyR un MR atbildes reakcijas biežums bija attiecīgi 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) un 11/17 (64,7%).

Vēl par 24 pacientiem ar MDS/MPD tika ziņots 13 publicētos gadījumu ziņojumos. 21 pacients saņēma imatinibu 400 mg dienā, bet trīs pacienti saņēma mazākas devas. Vienpadsmit pacientiem tika konstatēta PDGFR gēnu pārkārtošanās, no kuriem 9 pacienti sasniedza CHR un 1 pacients sasniedza PHR. Šo pacientu vecums svārstījās no 2 līdz 79 gadiem. Nesenā publikācijā atjaunota informācija par 6 no šiem 11 pacientiem liecināja, ka visiem viņiem saglabājās citoģenētiska remisija (intervāls 32-38 mēneši). Šajā publikācijā ziņoti ilgtermiņa novērošanas dati 12 MDS/MPD pacientiem ar PDGFR gēnu pārkārtošanos (5 pacienti no pētījuma B2225). Šie pacienti saņēma imatinibu vidēji 47 mēnešus (intervāls no 24 dienām līdz 60 mēnešiem). 6 no šiem pacientiem novērošanas ilgums tagad jau pārsniedz 4 gadus. Vienpadsmit pacientiem panāca strauju CHR; desmit pacientiem bija pilnīga citoģenētisko anomāliju izzušana un saplūšanas transkripta samazināšanās vai izzušana, vērtējot pēc RT-PCR. Hematoloģiskās atbildes reakcijas saglabājās vidēji 49 mēnešus (intervāls 19-60) un citoģenētiskās atbildes reakcijas – attiecīgi 47 mēnešus (intervāls 16-59). Kopējā dzīvildze pēc diagnozes noteikšanas ir 65 mēneši (intervāls 25-234). Imatiniba lietošana pacientiem bez ģenētiskas translokācijas kopumā nesniedza nekādu uzlabojumu.

Kontrolētu pētījumu MDS/MDP pediatriskiem pacientiem nav. Četrās publikācijās ziņots par pieciem (5) pacientiem ar PDGFR gēnu izmaiņām saistītu MDS/MDP. Šo pacientu vecums variēja no 3 mēnešiem līdz 4 gadiem. Imatinibu lietoja devā 50 mg/m² dienā vai devās no 92,5 līdz 340 mg/m² dienā. Visi pacienti sasniedza pilnīgu hematoloģisku, citoģenētisku atbildes reakciju un/vai klīnisku atbildes reakciju.

HES/CEL klīniskie pētījumi

Viens atklāts, daudzcentru, II fāzes klīniskais pētījums (pētījums B2225) tika veikts, lai novērtētu imatinibu dažādās pacientu grupās ar dzīvībai bīstamām slimībām, kas saistītas ar Abl, Kit vai PDGFR proteīnu tirozīnkināzēm. Šajā pētījumā 14 pacienti ar HES/CEL tika ārstēti ar 100-1 000 mg imatiniba dienā. Vēl par 162 pacientiem ar HES/CEL ziņots 35 publicētos gadījuma ziņojumos un ziņojumu sērijās. Šie pacienti saņēma imatinibu pa 75-800 mg dienā. Citoģenētiskas patoloģijas novērtēja 117 pacientiem no kopējās 176 pacientu grupas. 61 no šiem 117 pacientiem konstatēja FIP1L1-PDGFRα saplūšanas kināzi. Bez tam 3 citās publikācijās tika minēti četri HES pacienti ar pozitīvu FIP1L1-PDGFRα. Visi 65 pacienti ar pozitīvu FIP1L1-PDGFRα saplūšanas kināzi sasniedza CHR, kas saglabājās vairākus mēnešus (intervālā no 1+ līdz 44+ mēnešiem, vadoties pēc ziņojumu saņemšanas brīža). Kā minēts nesen veiktajās publikācijās 21 no šiem 65 pacientiem sasniedza arī pilnīgu molekulāro remisiju ar vidējo ilgumu 28 mēneši (intervālā 13-67 mēneši). Šo pacientu vecums svārstījās no 25 līdz 72 gadiem. Turklāt gadījumu aprakstos pētnieki ziņoja par simptomu un citu orgānu patoloģiju uzlabošanos. Uzlabošanās tika novērota sirds, nervu, ādas/zemādas audu, elpošanas/krūšu kurvja/videnes, muskuļu un skeleta/saistaudu/asinsvadu, un kuņģa – zarnu trakta orgānu sistēmās.

Kontrolētu pētījumu pediatriskiem pacientiem ar HES/CEL nav. Trīs publikācijās ziņots par trīs (3) pacientiem ar PDGFR gēnu pārkārtošanos saistītu HES un CEL. Šo pacientu vecums variēja no 2 līdz 16 gadiem. Imatinibu lietoja devā 300 mg/m² dienā vai devās no 200 līdz 400 mg/m² dienā. Visi pacienti sasniedza pilnīgu hematoloģisku, citoģenētisku atbildes reakciju un/vai klīnisku atbildes reakciju.

Nerezecējama un/vai metastātiska GIST klīniskie pētījumi

Pacientiem ar nerezecējamu vai metastātisku ļaundabīgu kuņģa – zarnu trakta stromas audzēju (GIST) ir veikts viens starptautisks, II fāzes, atklāts, randomizēts, nekontrolēts pētījums. Šajā pētījumā tika iekļauti 147 pacienti, kas randomizēti, lai līdz pat 36 mēnešus saņemtu 400 vai 600 mg zāļu (perorāli, vienu reizi dienā). Šo pacientu vecums bija robežās no 18 līdz 83 gadiem, un viņiem noteikta Kit pozitīva nerezecējama un/vai metastātiska ļaundabīga GIST diagnoze. Imūnhistoķīmiskās analīzes tika veiktas pēc parastās metodes, izmantojot Kit antivielas (A-4502, trušu poliklonālais antiserums, 1:100, DAKO korporācija, Carpinteria, Kalifornija), atbilstoši analīzēm ar avidīna – biotīna – peroksidāzes kompleksa metodi pēc antigēna atgūšanas.

Primāros efektivitātes pierādījumus pamatoja objektīvās atbildes reakcijas rādītāji. Audzējam bija jābūt izmērāmam vismaz vienā lokalizācijā, un atbildes reakciju vērtēja pēc Dienvidrietumu Onkoloģijas grupas (Southwestern Oncology Group - SWOG) kritērijiem. Iegūtie rezultāti ir apkopoti 6. tabulā.

6. tabula. Labākā audzēja atbildes reakcija STIB2222 pētījumā (GIST)

Labāka atbildes reakcija

Visas devas (n=147)

400 mg (n=73)

600 mg (n=74)

n (%)

Pilnīga atbildes reakcija

1 (0,7)

Daļēja atbildes reakcija

98 (66,7)

Stabila slimības

23 (15,6)

Progresējoša slimība

18 (12,2)

Nav vērtējams

5 (3,4)

Nav zināms

2 (1,4)

Abās devu grupās atbildes reakcijas rādītāji neatšķīrās. Nozīmīgs skaits pacientu ar stabilu slimību starpposma analīzes laikā, sasniedza daļēju atbildes reakciju, ārstējoties ilgāk (novērošanas ilguma mediāna 31 mēnesis). Laika līdz atbildes reakcijai mediāna bija 13 nedēļas (95% TI 12–23). Laika līdz terapijas neefektivitātei mediāna pacientiem ar atbildes reakciju bija 122 nedēļas (95% TI 106–147), bet kopējā pētījuma populācijā tas bija 84 nedēļas (95% TI 71–109). Kopējās dzīvildzes mediāna netika sasniegta. Kaplāna-Meijera aprēķinātā dzīvildze pēc 36 mēnešus ilgas novērošanas ir 68%.

Divos klīniskajos pētījumos (B2222 pētījumā un S0033 starpgrupu pētījumā) imatiniba dienas deva tika palielināta līdz 800 mg pacientiem, kuriem novēroja progresēšanu, lietojot mazākas (400 mg vai 600 mg) dienas devas. Dienas deva līdz 800 mg tika palielināta kopumā 103 pacientiem; 6 pacienti sasniedza daļēju atbildes reakciju un 21 – slimības stabilizāciju pēc devas palielināšanas ar kopējo klīnisko ieguvumu 26%. Pieejamie drošības dati liecina, ka devas palielināšana līdz 800 mg dienā pacientiem, kuriem slimība progresē, lietojot mazākas (400 mg vai 600 mg) dienas devas, neietekmē imatiniba drošības īpašības.

Adjuvanta GIST klīniskie pētījumi

Imatiniba adjuvanta lietošana pētīta daudzcentru, dubultmaskētā, ilgstošā, placebo kontrolētā, III fāzes pētījumā (Z9001), kurā piedalījās 773 pacienti. Šo pacientu vecums svārstījās no 18 līdz 91 gadam. Pētījumā iekļāva pacientus ar primāra GIST histoloģisko diagnozi pēc Kit proteīna imūnķīmijas datiem un audzēja maksimālo lielumu ≥3 cm, un pilnīgu primārā GIST rezekciju 14-70 dienu laikā pirms reģistrācijas pētījumam. Pēc primārā GIST rezekcijas pacienti tika randomizēti vienā no divām pētījuma grupām: imatiniba 400 mg/dienā grupā vai atbilstošā placebo grupā ar dalības ilgumu viens gads.

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez recidīva (recurrence-free survival -RFS), kas definēta kā laika posms no pacienta randomizācijas datuma pētījumā līdz recidīva diagnosticēšanas vai nāves (neatkarīgi no cēloņa) datumam.

Imatinibs ievērojami pagarināja RFS, kā rezultātā 75% pacientu imatiniba grupā dzīvildze bez recidīva bija 38 mēneši, salīdzinot ar 20 mēnešiem placebo grupā (95% TI, attiecīgi [30 - nav nosakāms] un [14 - nav nosakāms]); (riska attiecība = 0,398 [0,259-0,610], p<0,0001). Kopumā viena gada laikā imatiniba grupā novēroja labākus RFS rezultātus (97,7%), salīdzinot ar placebo grupu (82,3%) (p<0,0001). Tādējādi recidīva risks tika samazināts aptuveni par 89%, salīdzinot ar placebo grupu (riska attiecība = 0,113 [0,049-0,264]).

Recidīva risku pacientiem pēc primārā GIST audzēja rezekcijas izvērtēja retrospektīvi, pamatojoties uz šādiem prognostiskiem faktoriem: audzēja izmērs, mitotiskais indekss, audzēja lokalizācija. Mitotiskā indeksa dati bija pieejami par 556 no 713 ITT (intention-to-treat – ar nolūku ārstēt) grupas pacientiem. Apakšgrupu analīzes, kas veikta saskaņā ar Amerikas Savienoto Valstu Nacionālo veselības institūtu (United States National Institutes of Health - NIH) un Bruņoto spēku patoloģijas institūta (Armed Forces Institute of Pathology - AFIP) riska klasifikācijas kritērijiem, rezultāti apkopoti 7. tabulā. Zema un ļoti zema riska grupās ieguvums netika novērots. Kopējās dzīvildzes uzlabošanās netika novērota.

7. tabula. Z9001 pētījuma RFS analīzes kopsavilkums pēc NIH un AFIP riska klasifikācijas kritērijiem

Riska kritērijs

Riska līmenis

Pacientu īpatsvars %

Gadījumu skaits/pacientu skaits

Kopējā riska attiecība (95%TI)*

RFS rādītāji (%)

Imatinibs vs. placebo

12. mēnesis

24. mēnesis

Imatinibs vs. placebo

Imatinibs vs. placebo

NIH

Zems

Vidējs

Augsts

29,5

25,7

44,8

0/86 vs. 2/90

4/75 vs. 6/78

21/140 vs. 51/127

N.E.

0,59 (0,17; 2,10)

0,29 (0,18; 0,49)

100 vs. 98,7

100 vs. 94,8

94,8 vs. 64,0

100 vs. 95,5

97,8 vs. 89,5

80,7 vs. 46,6

AFIP

Ļoti zems

Zems

Vidējs

Augsts

20,7

25,0

24,6

29,7

0/52 vs. 2/63

2/70 vs. 0/69

2/70 vs. 11/67

16/84 vs. 39/81

N.E.

N.E

0,16 (0,03; 0,70)

0,27 (0,15; 0,48)

100 vs. 98,1

100 vs. 100

97,9 vs. 90,8

98,7 vs. 56,1

100 vs. 93,0

97,8 vs. 100

97,9 vs. 73,3

79,9 vs. 41,5

* Pilns novērošanas periods; N.E. – Nav nosakāms.

Otrajā daudzcentru, atklātā, III fāzes pētījumā (SSG XVIII/AIO) salīdzināja 12 mēnešu ārstēšanu ar 36 mēnešu ārstēšanu ar imatinibu 400 mg/dienā pacientiem pēc ķirurģiskas GIST rezekcijas un vienu no šādiem faktoriem: audzēja diametrs >5 cm un mitožu skaits >5/50 maksimālā palielinājuma redzes laukos (HPF) vai audzēja diametrs >10 cm un jebkurš mitožu skaits, vai jebkura izmēra audzējs un mitožu skaits10/50 HPF, vai audzēju iekļūšana peritoneālā dobumā. Kopumā pētījumā tika iesaistīti un randomizēti 397 pacienti (199 pacienti 12 mēnešu ārstēšanas grupā un 198 pacienti 36 mēnešu ārstēšanas grupā), kuru vidējais vecums bija 61 gads (robežās no 22 līdz 84 gadiem). Novērošanas ilguma mediāna bija 54 mēneši (no randomizācijas datuma līdz datu analīzes brīdim), un kopumā 83 mēneši - no pirmā pacienta randomizācijas līdz datu analīzes brīdim.

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez recidīva (recurrence-free survival – RFS), kas definēts kā laika posms no pacienta randomizācijas datuma pētījumā līdz recidīva diagnosticēšanas vai nāves (neatkarīgi no iemesla) datumam.

Trīsdesmit sešu (36) mēnešu ārstēšana ar imatinibu ievērojami pagarināja dzīvildzi bez recidīva (RFS), salīdzinot ar 12 mēnešu ārstēšanu ar imatinibu (kopējā riska attiecība (RA) = 0,46 [0,32, 0,65], p<0,0001) (8. tabula, 1. attēls).

Turklāt trīsdesmit sešu (36) mēnešu ārstēšana ar imatinibu ievērojami pagarināja kopējo dzīvildzi (OS), salīdzinot ar 12 mēnešu ārstēšanu ar imatinibu (RA = 0,45 [0,22, 0,89], p=0,0187) (8. tabula, 2. attēls).

Ilgāka (>36 mēnešu) ārstēšana var aizkavēt turpmāku recidīvu rašanos; tomēr šīs atrades ietekme uz kopējo dzīvildzi joprojām nav zināma.

Kopējais nāves gadījumu skaits 12 mēnešu un 36 mēnešu ārstēšanas grupās bija attiecīgi 25 un 12.

ITT analīzē, t.i., iekļaujot visu pētījuma populāciju, 36 mēnešu ārstēšana ar imatinibu bija pārāka par 12 mēnešu ārstēšanu ar imatinibu. Plānotajā apakšgrupu analīzē pēc mutāciju tipa 36 mēnešu ārstēšanas grupā pacientiem ar exon 11 mutāciju RFS riska attiecība bija 0,35 [95% TI: 0,22, 0,56]. Nelielā apakšgrupās novēroto gadījumu skaita dēļ nevar izdarīt secinājumus par citām retāk sastopamām mutācijām.

8.tabula. 12 mēnešu un 36 mēnešu ilga ārstēšana ar imatinibu (SSGXVIII/AIO pētījums)

12 mēnešu ārstēšanas grupa

36 mēnešu ārstēšanas grupa

RFS

%(TI)

%(TI)

12 mēneši

93,7 (89,2-96,4)

95,9 (91,9-97,9)

24 mēneši

75,4 (68,6-81,0)

90,7 (85,6-94,0)

36 mēneši

60,1 (52,5-66,9)

86,6 (80,8-90,8)

48 mēneši

52,3 (44,0-59,8)

78,3 (70,8-84,1)

60 mēneši

47,9 (39,0-56,3)

65,6 (56,1-73,4)

Dzīvildze

36 mēneši

94,0 (89,5-96,7)

96,3 (92,4-98,2)

48 mēneši

87,9 (81,1-92,3)

95,6 (91,2-97,8)

60 mēneši

81,7 (73,0-87,8)

92,0 (85,3-95,7)

1. attēls. Primārā mērķa kritērija - dzīvildzes bez recidīva Kaplan-Meier novērtējums (ITT grupa)

Riska grupa:gadījumi

(1) 199:0 182:8 177:12 163:25 137:46 105:65 88:72 61:77 49:81 36:83 27:84 14:84 10:84 2:84 0:84 (2) 198:0 189:5 184:8 181:11 173:18 152:22 133:25 102:29 82:35 54:46 39:47 21:49 8:50 0:50

2. attēls. Kopējās dzīvildzes Kaplan-Meier novērtējums (ITT grupa)

Riska grupa: gadījumi

(1) 199:0 190:2 188:2 183:6 176:8 156:10 140:11 105:14 87:18 64:22 46:23 27:25 20:25 2:25 0:25 (2) 198:0 196:0 192:0 187:4 184:5 164:7 152:7 119:8 100:8 76:10 56:11 31:11 13:12 0:12

Pediatriskiem pacientiem ar C-Kit pozitīvu GIST nav veikti kontrolēti pētījumi. Septiņās publikācijās ir ziņots par 17 pacientiem ar GIST (ar vai bez Kit un PDGFR mutācijām). Šo pacientu vecums bija no 8 līdz 18 gadiem, un imatinibs tika saņemts gan adjuvantas, gan metastātiska audzēja terapijas veidā, devās no 300 līdz 800 mg dienā. Lielākajai daļai pediatrijas GIST pacientu trūka datu, kas apstiprinātu c-Kit vai PDGFR mutācijas, kuras varētu būt izraisījušas jauktu klīnisko iznākumu.

DFSP klīniskie pētījumi

Tika veikts viens atklāts, daudzcentru, II fāzes klīniskais pētījums (pētījums B2225), kurā piedalījās 12 pacienti ar DFSP, kuri tika ārstēti ar imatiniba devu 800 mg dienā. DFSP pacientu vecums svārstījās no 23 līdz 75 gadiem; DFSP bija metastātiska, lokāli recidivējoša pēc sākotnējās rezektīvās ķirurģiskās ārstēšanas un iekļaušanas brīdī pētījumā netika uzskatīta par piemērotu turpmākai rezektīvai ķirurģiskai ārstēšanai. Primārie efektivitātes pierādījumi pacientiem pamatojās uz objektīvās atbildes reakcijas rādītājiem. No klīniskajā pētījumā iekļautajiem 12 pacientiem 9 pacienti sasniedza atbildes reakciju, 1 pacients pilnīgu atbildes reakciju un 8 pacienti – daļēju atbildes reakciju. Trīs pacientiem no tiem, kuri sasniedza daļēju atbildes reakciju, turpmāk slimība tika izārstēta ķirurģiski. Ārstēšanas ilguma mediāna pētījumā B2225 bija 6,2 mēneši, maksimālais ilgums bija 24,3 mēneši. Vēl par 6 DFSP pacientiem, vecumā no 18 mēnešiem līdz 49 gadiem, kas ārstēti ar imatinibu, ziņots 5 publicētos gadījumu aprakstos. Pieaugušie pacienti, par kuriem ziņots publicētajā literatūrā, tika ārstēti ar vai nu 400 mg (4 gadījumi), vai 800 mg (1 gadījums) imatiniba devā. Bērnu vecuma pacienti saņēma 400 mg/m²/dienā, pēc tam deva tika palielināta līdz 520 mg/m²/dienā. Pieci (5) pacienti sasniedza atbildes reakciju, 3 pacienti pilnīgu atbildes reakciju un 2 pacienti daļēju atbildes reakciju. Ārstēšanas ilguma mediāna publicētajā literatūrā svārstās no 4 nedēļām līdz pat vairāk nekā 20 mēnešiem. Gandrīz visiem imatiniba lietotājiem, kuriem novēroja atbildes reakciju, tika novērota translokācija t(17:22)[(q22:q13)] vai tā gēna produkts.

Kontrolēti pētījumi pediatriskiem pacientiem ar DFSP nav veikti. Trīs publikācijās ziņots par 5 pacientiem ar DFSP un PDGFR gēnu pārkārtošanos. Šo pacientu vecums svārstījās no jaundzimušā līdz 14 gadiem, un imatinibs tika saņemts devā 50 mg/dienā vai devās no 400 līdz 520 mg/m² dienā. Visi pacienti sasniedza daļēju un/vai pilnīgu atbildes reakciju.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Imatiniba farmakokinētika

Imatiniba farmakokinētika ir vērtēta devu robežās no 25 mg līdz 1000 mg. Farmakokinētiskais profils plazmā ir analizēts pirmajā dienā un vai nu 7., vai 28. dienā, kad zāļu koncentrācija plazmā ir sasniegusi līdzsvara koncentrāciju.

Uzsūkšanās

Imatiniba vidējā absolūtā biopieejamība ir 98%. Imatiniba plazmas AUC mainība dažādiem pacientiem pēc vienas devas iekšķīgas lietošanas bija augsta. Lietojot imatinibu kopā ar maltīti, kas satur daudz tauku, tā absorbcijas ātrums nedaudz samazinājās (C_max samazinājās par 11% un t_max pagarinājās par 1,5 st.), nedaudz samazinoties AUC (7,4%), salīdzinot ar zāļu lietošanu tukšā dūšā. Iepriekšējas gastrointestinālas operācijas ietekme uz imatiniba absorbciju nav pētīta.

Izkliede

Pamatojoties uz in vitro eksperimentiem, klīniski nozīmīgās koncentrācijās imatiniba, saistīšanās ar plazmas proteīniem, galvenokārt ar albumīniem un alfa-skābajiem glikoproteīniem, bija aptuveni 95%, mazākā mērā novērota saistība ar lipoproteīniem.

Biotransformācija

Galvenais cilvēka organismā cirkulējošais metabolīts ir N-demetilētais piperazīna atvasinājums, kura aktivitāte in vitro ir līdzīga pamatsavienojuma aktivitātei. Šī metabolīta plazmas AUC ir tikai 16% no imatiniba AUC. N-demetilētā metabolīta saistīšanās ar plazmas proteīniem ir līdzīga kā pamatsavienojumam.

Imatinibs un tā N-demetilētais metabolīts kopā nodrošina aptuveni 65% cirkulējošās radioaktivitātes (AUC_(0–48st)). Atlikušo cirkulējošo radioaktivitāti nodrošina daudzi mazākā daudzumā konstatējamie metabolīti.

In vitro pētījumu rezultāti liecina, ka CYP3A4 ir galvenais P450 enzīms, kas cilvēka organismā katalizē imatiniba biotransformāciju. No daudzām zālēm (acetaminofēns, aciklovīrs, allopurinols, amfotericīns, citarabīns, eritromicīns, flukonazols, hidroksiurīnviela, norfloksacīns, penicilīns V), kas varētu tikt lietotas vienlaicīgi (ar imatinibu), tikai eritromicīns (IC50 50 µM) un flukonazols (IC50 118 µM) spēj klīniski nozīmīgi inhibēt imatiniba metabolismu.

Ir pierādīts, ka in vitro imatinibs ir konkurējošs CYP2C9, CYP2D6 un CYP3A4/5 substrātu – marķieru inhibitors. Cilvēka aknu mikrosomās attiecīgās Ki vērtības bija attiecīgi 27, 7,5 un 7,9 µmol/l.

Maksimālā imatiniba koncentrācija pacientu plazmā ir no 2 µml/l līdz 4 µml/l, tātad ir iespējama vienlaicīgi lietotu zāļu CYP2D6 un CYP3A4/5 mediētā metabolisma inhibīcija. Imatinibs neietekmē 5-fluoruracila biotransformāciju, bet, konkurējošas CYP2C8 inhibīcijas rezultātā (Ki = 34,7 µM), inhibē paklitaksela metabolismu. Šī Ki vērtība ir daudz augstāka kā gaidāmā imatiniba koncentrācija pacientu plazmā, tātad, vienlaicīgi lietojot 5-fluoruracilu vai paklitakselu, mijiedarbība nav gaidāma.

Eliminācija

Pamatojoties uz atklāto vielas daudzumu pēc perorālas ar ¹⁴C iezīmētas imatiniba devas lietošanas, aptuveni 81% devas 7 dienu laikā tika atklāts fēcēs (68% devas) un urīnā (13% devas). Neizmainīts imatinibs atbilst 25% devas (5% urīnā, 20% fēcēs). Devas atlikums izdalās metabolītu veidā.

Farmakokinētika plazmā

Veseliem brīvprātīgajiem pēc iekšķīgi lietotas devas t_1/2 bija aptuveni 18 stundas. Tas liecina, ka zālēm ir piemērota lietošana vienu reizi dienā. Pēc perorālas devas lietošanas vidējā AUC pieaugums bija lineārs un proporcionāls devas lielumam devu robežās no 25 mg līdz 1000 mg. Atkārtotu devu gadījumā imatiniba farmakokinētika nemainās, un ja zāles lieto vienu reizi dienā, līdzsvara koncentrācijā tās kumulē 1,5 līdz 2,5 reizes.

Farmakokinētika GIST pacientiem

GIST pacientiem zāļu iedarbība līdzsvara koncentrācijas apstākļos bija 1,5 reizes lielāka nekā novēro CML pacientiem, lietojot tādu pašu devu (400 mg dienā). Ņemot vērā sākotnējo populācijas farmakokinētikas analīzi GIST pacientiem, bija trīs mainīgie lielumi (albumīns, leikocītu skaits un bilirubīns), kuriem ir konstatēta statistiski ticama saistība ar imatiniba farmakokinētiku. Samazināts albumīnu daudzums izraisīja klīrensa samazināšanos (CL/f), bet palielināts leikocītu skaits samazina CL/f. Tomēr šīs sakarības nav pietiekami izteiktas, lai būtu iespējams sniegt ieteikumus par devas pielāgošanu. Šajā pacientu grupā metastāzes aknās potenciāli var izraisīt aknu mazspēju un metabolisma samazināšanos.

Populācijas farmakokinētika

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas datiem CML pacientiem, novērota neliela pacienta vecuma ietekme uz vielas izkliedes tilpumu (pacientiem, kuru vecums pārsniedz 65 gadus, tas pieaug par 12%). Domājams, ka šādām izmaiņām nav klīniskas nozīmes. Pacienta ķermeņa masas ietekme uz imatiniba klīrensu var izpausties tādējādi, ka pacientam, kura ķermeņa masa ir 50 kg, vidējais gaidāmais klīrenss ir 8,5 l/st, kamēr pacientam, kura ķermeņa masa ir 100 kg, klīrenss var pieaugt līdz 11,8 l/st. Uzskata, ka šīs izmaiņas nav pietiekami lielas, lai būtu nepieciešama devas pielāgošana atbilstoši pacienta ķermeņa masai. Pacienta dzimums imatiniba farmakokinētiku neietekmē.

Farmakokinētika bērniem un pusaudžiem

Gan I fāzes, gan II fāzes pētījumos kā pieaugušajiem, tā arī bērniem imatinibs pēc iekšķīgas lietošanas uzsūcās ātri. Bērniem un pieaugušajiem lietotās devas 260 mg/m²/dienā un 340 mg/m²/dienā dienas devas nodrošināja tādu pašu iedarbību, kādu pieaugušajiem nodrošina 400 mg un 600 mg lielas imatiniba devas. Salīdzinot AUC_(0–24) astotajā un pirmajā dienā pēc devas 340 mg/m²/dienā lietošanas, pēc atkārtotām devām, kas lietotas reizi dienā, ir konstatēta 1,7 – kārtēja devas akumulācija.

Pamatojoties uz apvienoto populācijas farmakokinētikas analīzi pediatrijas pacientiem ar hematoloģiskām slimībām (CML, Ph+ ALL vai ar citām hematoloģiskām slimībām, kas ārstētas ar imatinibu), imatiniba klīrenss palielinās, palielinoties ķermeņa virsmas laukumam (ĶVL). Pēc ĶVL ietekmes korekcijas citiem demogrāfiskiem faktoriem, piemēram, vecumam, ķermeņa masai un ķermeņa masas indeksam nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz imatiniba iedarbību. Analīze apstiprināja, ka imatiniba iedarbība pediatrijas pacientiem, kas saņēma 260 mg/m² vienu reizi dienā (ne vairāk kā 400 mg vienu reizi dienā) vai 340 mg/m² vienu reizi dienā (ne vairāk kā 600 mg vienu reizi dienā), bija līdzīga iedarbībai pieaugušiem pacientiem, kuri saņēma 400 mg un 600 mg vienu reizi dienā.

Orgānu darbības traucējumi

Imatinibs un tā metabolīti neizdalās caur nierēm ievērojamā daudzumā. Pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem koncentrācija plazmā ir augstāka nekā pacientiem ar normālu nieru darbību. Šī palielināšanās ir aptuveni 1,5-2 reizes, kas atbilst par 1,5 reizēm palielinātam plazmas AGP, ar ko imatinibs cieši saistās. Iespējams, ka pacientiem ar nieru darbības traucējumiem un pacientiem ar normālu nieru darbību brīvā imatiniba klīrenss ir līdzīgs, jo izdalīšanās caur nierēm ir tikai neliels imatiniba eliminācijas ceļš (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Lai gan farmakokinētikas analīzes rezultāti liecināja, ka pastāv nozīmīgas atšķirības cilvēku vidū, imatiniba vidējā iedarbība pacientiem ar dažādas pakāpes aknu darbības traucējumiem nepalielinājās, salīdzinot ar pacientiem, kuriem ir normāla aknu darbība (skatīt 4.2., 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Imatiniba preklīniskais drošuma profils ir vērtēts žurkām, suņiem, pērtiķiem un trušiem.

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi liecina par nelielām vai vidēja smaguma hematoloģiskām izmaiņām žurkām, suņiem un pērtiķiem, vienlaikus ar izmaiņām kaulu smadzenēs žurkām un suņiem.

Žurkām un suņiem mērķa orgāns bija aknas. Abām dzīvnieku sugām novēroja nelielu vai vidēja smaguma transamināžu paaugstināšanos un nelielu holesterīna, triglicerīdu, kopējā olbaltumvielu un albumīnu koncentrācijas pazemināšanos. Žurku aknās histopatoloģiska rakstura izmaiņas nav novērotas. Suņiem, kas zāles saņēma 2 nedēļas, novēroja spēcīgu toksisku ietekmi uz aknām, kas izpaudās kā aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās, aknu šūnu un žults ceļu nekroze, kā arī žults ceļu hiperplāzija.

Pērtiķiem, kas zāles saņēma 2 nedēļas, novēroja toksisku ietekmi uz nierēm, kas izpaudās kā fokālā mineralizācija, kā arī nieru tubuļu paplašināšanās un tubulāra nefroze. Dažiem no šiem dzīvniekiem novēroja asins atlieku slāpekļa (BUN) un kreatinīna koncentrācijas paaugstināšanos. Žurkām 13 nedēļas ilgā pētījumā, lietojot ≥6 mg/kg lielas zāļu devas, novēroja nieru papillas un urīnpūšļa pārejas epitēlija hiperplāziju bez pārmaiņām seruma vai urīna rādītājos. Ilgstošas imatiniba terapijas rezultātā tika novērots palielināts oportūnistisko infekciju rādītājs.

39 nedēļas ilgā pētījumā ar pērtiķiem, lietojot zemāko zāļu devu – 15 mg/kg, kas ir aptuveni viena trešā daļa no maksimālās cilvēkam paredzētās devas (800 mg), kas ir aprēķināta pēc ķermeņa virsmas laukuma, netika noteikta deva, kuru lietojot nenovēro blakusparādības (NOAEL - no observed adverse effect level). Šiem dzīvniekiem terapijas sekas bija parastos apstākļos nomākto malārijas infekciju saasinājums.

Pārbaudot in vitro baktēriju šūnu testā (Ames tests), zīdītāju šūnu testā (peļu limfomas tests), kā arī in vivo žurku mikrokodoliņu testā, imatinibam genotoksiskas ietekmes nebija. Pozitīvi imatiniba genotoksicitātes rezultāti ir iegūti in vitro zīdītāju šūnu testā ar Ķīnas kāmju olnīcu audiem, pētot klastogenitāti (hromosomu aberācijas tests) metaboliskas aktivācijas apstākļos. Divi ražošanas procesā iegūtie starpprodukti, kas atrodas arī gala produktā, ir mutagēni (pēc Ames testa rezultātiem). Viens no šiem starpproduktiem pozitīvu mutagenitāti uzrāda arī peļu limfomas testā.

Fertilitātes pētījumā žurku tēviņiem, kuri pirms pārošanās 70 dienas saņēma 60 mg/kg imatiniba, devu, kas atbilst maksimālajai klīniskajā praksē izmantojamai devai (800 mg) un kas ir aprēķināta pēc ķermeņa virsmas laukuma, samazinājās sēklinieku un to piedēkļu masa, kā arī kustīgo spermatozoīdu īpatsvars. Lietojot devu ≤20 mg/kg, šādas parādības nenovēroja. Arī suņiem, lietojot iekšķīgi ≥30 mg/kg imatiniba, novēroja vieglu vai vidēju spermatoģenēzes samazināšanos. Ja zāles 14 dienas pirms pārošanās un 6 dienas pēc grūsnības iestāšanās deva žurku mātītēm, ietekmi uz pārošanos vai grūsno žurku skaitu nenovēroja. Lietojot 60 mg/kg devu, žurku mātītēm novēroja ievērojamu pēcimplantācijas augļa bojāeju un dzīvo augļu skaita samazinājumu. Lietojot devu ≤20 mg/kg, šīs parādības nenovēroja.

Prenatālās un postnatālās attīstības pētījumos ar žurkām novēroja sarkanus izdalījumus no maksts grūsnības 14. vai 15. dienā tajā dzīvnieku grupā, kas iekšķīgi saņēma 45 mg/kg dienā. Šīs devas lietošanas gadījumā pieauga arī nedzīvi dzimušo mazuļu, kā arī 0. vai 4. pēcdzemdību dienā mirušo mazuļu skaits. Pēcnācēju 1.paaudzē (F1), lietojot minēto devu, vidējā ķermeņa masa no dzimšanas līdz dzīvnieku nonāvēšanai un metienu skaits, kas sasniedz prepūcija separācijas kritērijus, nedaudz samazinājās. F1 paaudzē dzīvnieku fertilitāte netika traucēta, lai gan, lietojot devu 45 mg/kg dienā, paaugstinājās resorbcijas biežums un samazinājās dzīvo augļu skaits. Deva, kuru lietojot nenovēro ietekmi (NOEL- no observed effect level) dzīvnieku mātītēm un F1 paaudzes pēcnācējiem bija 15 mg/kg dienā (atbilst vienai ceturtajai daļai no maksimālās cilvēkam paredzētās devas 800 mg).

Imatinibs bija teratogēns žurkām, kad to organoģenēzes periodā ievadīja devā ≥100 mg/kg, kas aptuveni atbilst maksimālajai cilvēkam paredzētajai devai 800 mg/dienā, aprēķinātai pēc ķermeņa virsmas laukuma. Teratogēnā iedarbība ietver eksencefāliju vai galvas smadzeņu trūci, iztrūkstošus/samazinātus frontālos un iztrūkstošus parietālos kaulus. Šādu iedarbību nenovēroja, lietojot devu ≤30 mg/kg.

Žurku mazuļu attīstības toksikoloģijas pētījumā (10 -70 dienas pēc dzemdībām) netika identificēti jauni mērķa orgāni attiecībā pret jau zināmiem pieaugušu žurku mērķa orgāniem. Juvenīlajā toksikoloģijas pētījumā ietekmi uz augšanu, maksts atvēršanās kavēšanos un prepūcija atdalīšanos novēroja aptuveni 0,3 līdz 2 reizes biežāk nekā vidēji pediatriskajā populācijā, lietojot augstāko ieteikto devu - 340 mg/m².Turklāt juvenīliem dzīvniekiem (apmēram zīdīšanas pārtraukšanas periodā) novērotā mirstība aptuveni 2 reizes pārsniedza vidējo rādītāju pediatriskajā populācijā, lietojot augstāko ieteicamo devu – 340 mg/m².

2 gadu kancerogenitātes pētījumā ar žurkām, kuras saņēma imatinibu 15, 30 un 60 mg/kg/dienā, konstatēja statistiski ticamu dzīves ilguma samazināšanos tēviņiem, kuri saņēma 60 mg/kg/dienā un mātītēm, kuras saņēma ≥30 mg/kg/dienā. Mirušo histopatoloģiskā izmeklēšanā kā galvenie nāves vai nonāvēšanas iemesli tika konstatēti kardiomiopātija (abiem dzimumiem), hroniska progresējoša nefropātija (mātītēm) un prepūcija dziedzera papilomas. Neoplastisko izmaiņu mērķa orgāni bija nieres, urīnpūslis, urīnizvadkanāls, prepūcija un klitora dziedzeris, tievā zarna, epitēlijķermenīši, virsnieres un kuņģa daļa, kas nesatur dziedzerus.

Prepūcija/klitora dziedzera papilomu/karcinomu novēroja, lietojot devu 30 mg/kg/dienā vai lielāku, kas aptuveni 0,5 vai 0,3 reizes pārsniedz cilvēka dienas devu (pēc AUC) 400 mg/dienā vai 800 mg/dienā, un attiecīgi 0,4 reizes pārsniedz bērna dienas devu (pēc AUC) 340 mg/m²/dienā. Deva, kuru lietojot nenovēroja iedarbību (NOEL - no observed effect level) bija 15 mg/kg/dienā. Nieru adenomu/karcinomu, urīnpūšļa un urīnizvadkanāla papilomas, tievās zarnas adenokarcinomas, epitēlijķermenīšu adenomas, virsnieru serdes labdabīgus un ļaundabīgus audzējus un kuņģa daļas, kas nesatur dziedzerus, papilomas/karcinomas novēroja, lietojot devu 60 mg/kg/dienā, kas aptuveni 1,7 vai 1 reizi pārsniedz cilvēka dienas devu (pēc AUC) 400 mg/dienā vai 800 mg/dienā un attiecīgi 1,2 reizes pārsniedz bērna un pusaudža dienas devu (pēc AUC) 340 mg/m²/dienā. Deva, kuru lietojot nenovēroja iedarbību (NOEL - no observed effect level) bija 30 mg/kg/dienā.

Šīs atrades mehānisms kancerogenitātes pētījumos ar žurkām un tās nozīme cilvēkiem pagaidām nav skaidra.

Neneoplastiski bojājumi, kas iepriekšējos preklīniskajos pētījumos netika novēroti, bija saistīti ar sirds-asinsvadu sistēmu, aizkuņģa dziedzeri, endokrīnās sistēmas orgāniem un zobiem. Visnopietnākās izmaiņas ietvēra sirds hipertrofiju un dilatāciju, kas dažiem dzīvniekiem izraisīja sirds mazspējas pazīmes.

Aktīvā viela imatinibs rada vides risku ūdenstilpņu nogulsnēs dzīvojošiem organismiem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Laktozes monohidrāts

Kukurūzas ciete

Hidroksipropilceluloze

Mikrokristāliskā celuloze (E460)

Krospovidons (A tips)

Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds

Magnija stearāts (E470b)

Tabletes apvalks:

Polivinilspirts

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols 3000

Talks

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Blisteris (PVH/PVDH//Al folija vai PVH/PE/PVDH//Al folija): 20, 30, 60, 90, 120 un 180 apvalkotās tabletes kastītē.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

Neizlietotās zāles vai citi izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Krka, d.d. Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

13-0033

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2013. gada 8. marts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2017. gada 27. novembris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

05/2019

SASKAŅOTS ZVA 22-08-2019

PAGE

DOCPROPERTY object_name \* MERGEFORMAT SmPCPIL133009_1

DOCPROPERTY mp_first_effective_date \* MERGEFORMAT 27.05.2019 – Updated: DOCPROPERTY mp_updated_effective_date \* MERGEFORMAT 27.05.2019

Page PAGE 35 of NUMPAGES 35