Imatinib Accord

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Imatinib Accord 100 mg apvalkotās tabletes Imatinib Accord 400 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra apvalkotā tablete satur 100 mg imatiniba (Imatinib) (mesilāta veidā). Katra apvalkotā tablete satur 400 mg imatiniba (Imatinib) (mesilāta veidā).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete
Imatinib Accord 100 mg apvalkotās tabletes
Brūni oranžas, apaļas, abpusēji izliektas, apvalkotās tabletes ar iegravētu „IM” un „T1” dalījuma līnijas pretējās pusēs un gludu otru pusi.
Imatinib Accord 400 mg apvalkotās tabletes
Brūni oranžas, ovālas, abpusēji izliektas, apvalkotās tabletes ar iegravētu „IM” un „T2” dalījuma līnijas pretējās pusēs un gludu otru pusi.
Dalījuma līnija nav paredzēta tabletes salaušanai.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Imatinib Accord ir indicēts, lai ārstētu: • pieaugušos un pediatriskos pacientus ar jaundiagnosticētu Filadelfijas hromosomas (bcr-abl)
pozitīvu (Ph+) hroniskua mieloleikozi (HML) un kuriem pirmās izvēles terapijā kaulu smadzeņu transplantācija nav paredzēta; • pieaugušos un pediatriskos pacientus ar Ph+ HML hroniskajā fāzē pēc neveiksmīgas terapijas ar interferonu alfa vai akcelerācijas fāzē, blastu krīzes laikā; • pieaugušos un pediatriskos pacientus ar jaundiagnosticētu Filadelfijas hromosomas pozitīvu akūtu limfoblastisku leikozi (Ph+ ALL), apvienojumā ar ķīmijterapiju; • monoterapijā pieaugušos pacientus ar recidivējošu vai refraktāru Ph+ ALL; • pieaugušos pacientus ar mielodisplastiskām/mieloproliferatīvām slimībām (MDS/MPD), kas saistītas ar trombocītu augšanas faktora receptoru (platelet-derived growth factor receptor PDGFR) gēnu pārkārtošanos; • pieaugušos pacientus ar progresējošu hipereozinofīlo sindromu (hypereosinophilic syndrome HES) un/vai hronisku eozinofīlu leikozi (chronic eosinophilic leukaemia - CEL) ar FIP1L1PDGFRα pārkārtošanos; • pieaugušos pacientus ar nerezecējamu dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) un pieaugušos pacientus ar recidivējošu un/vai metastātisku DFSP, kuriem nav piemērota ķirurģiska ārstēšana.
Imatiniba ietekme uz kaulu smadzeņu transplantācijas iznākumu nav noteikta.
2

Imatiniba efektivitāti pieaugušajiem un pediatriskiem pacientiem ar HML pamato kopējās hematoloģiskās un citoģenētiskās atbildes reakcijas rādītāji, kā arī dzīvildze bez HML progresēšanas, hematoloģiskās un citoģenētiskās atbildes reakcijas rādītāji Ph+ ALL, MDS/MPD gadījumā, hematoloģiskās atbildes reakcijas rādītājs HES/CEL gadījumā un objektīvas atbildes reakcijas rādītājs pieaugušiem pacientiem nerezecējamas un/vai metastātiskas DFSP gadījumā. Pieredze par imatiniba lietošanu pacientiem ar MDS/MPD, kas saistīta ar PDGFR gēnu pārkārtošanos ir ļoti ierobežota (skatīt 5.1. apakšpunktu). Kontrolētu pētījumu, kas pierādītu klīnisku ieguvumu vai lielāku dzīvildzi attiecībā uz šo slimību, nav, izņemot jaundiagnosticētas hroniskas fāzes HML gadījumā.
4.2. Devas un lietošanas veids
Terapija ir jāuzsāk ārstam, kuram ir pieredze pacientu ar hematoloģiskām ļaundabīgām slimībām un ļaundabīgām sarkomām ārstēšanā.
Devas HML terapijai pieaugušajiem
Ieteicamā Imatinib Accord deva pieaugušiem pacientiem ar HML hroniskajā fāzē ir 400 mg dienā. HML hroniskā fāze tiek definēta kā atbilstība visiem šādiem kritērijiem: blastu īpatsvars asinīs un kaulu smadzenēs <15%, bazofilie leikocīti perifērajās asinīs <20%, trombocīti >100 x 109/l.
Ieteicamā Imatinib Accord deva pieaugušiem pacientiem akcelerācijas fāzē ir 600 mg dienā. Akcelerācijas fāze tiek definēta kā jebkura šāda kritērija klātbūtne: blastu īpatsvars ≥15%, bet <30% asinīs vai kaulu smadzenēs, blasti kopā ar promielocītiem asinīs vai kaulu smadzenēs < 30% (ar noteikumu, ka <30% blastu), bazofilie leikocīti perifērajās asinīs ≥20%, trombocīti <100 x 109/l neatkarīgi no terapijas.
Ieteicamā imatiniba deva pieaugušiem pacientiem blastu krīzes gadījumā ir 600 mg/dienā. Blastu krīze tiek definēta kā blastu īpatsvars asinīs vai kaulu smadzenēs ≥30% vai ekstramedulārā slimība, izņemot hepatosplenomegāliju.
Terapijas ilgums: klīniskajos pētījumos imatiniba terapiju turpināja līdz slimības progresēšanai. Terapijas pārtraukšanas sekas pēc tam, kad panākta pilnīga citoģenētiska atbildes reakcija, nav noskaidrotas.
Devas palielināšanu no 400 mg līdz 600 mg vai 800 mg pacientiem slimības hroniskajā fāzē vai no 600 mg līdz ne vairāk kā 800 mg (lieto 400 mg divas reizes dienā) pacientiem akcelerācijas fāzē vai blastu krīzē var apsvērt gadījumā, ja nenovēro smagas nevēlamas blakusparādības vai smagu, ar leikozi nesaistītu neitropēniju vai trombocitopēniju šādos gadījumos: slimības progresēšana (jebkurā laikā), apmierinošu hematoloģisku atbildes reakciju neizdodas panākt pēc vismaz 3 mēnešus ilgas terapijas; citoģenētisku atbildes reakciju neizdodas panākt pēc 12 mēnešus ilgas terapijas vai iepriekš panāktās hematoloģiskās un/vai citoģenētiskās atbildes reakcijas zudums. Ņemot vērā to, ka, lietojot lielākas zāļu devas, var palielināties nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums, pacienti pēc zāļu deva palielināšanas ir rūpīgi jākontrolē.
Devas HML terapijai bērniem un pusaudžiem
Devas bērniem un pusaudžiem jānosaka, pamatojoties uz ķermeņa virsmas laukumu (mg/m2). Bērniem un pusaudžiem ar HML hroniskā un progresējošā fāzē ir ieteicama deva 340 mg/m2 dienā (nepārsniedzot kopējo devu 800 mg). Devu var lietot vienā reizē vai sadalīt 2 lietošanas reizēs, – viena deva no rīta un otra – vakarā. Ieteiktās devas pašlaik pamatojas uz datiem no ļoti neliela pediatrisko pacientu skaita (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu). Pieredzes par bērnu, kuri jaunāki par 2 gadiem, ārstēšanu nav.
Devas palielināšanu no 340 mg/m2 dienā uz 570 mg/m2 dienā (nepārsniedzot kopējo devu 800 mg) var apsvērt bērniem un pusaudžiem, kuriem nenovēro smagas nevēlamas blakusparādības vai smagu, ar leikozi nesaistītu neitropēniju vai trombocitopēniju šādos gadījumos: slimības progresēšana (jebkurā laikā), apmierinošu hematoloģisku atbildes reakciju neizdodas panākt pēc vismaz 3 mēnešus ilgas
3

terapijas; citoģenētisku atbildes reakciju neizdodas panākt pēc 12 mēnešus ilgas terapijas; vai iepriekš panāktās hematoloģiskās un/vai citoģenētiskās atbildes reakcijas zudums. Ņemot vērā to, ka, lietojot lielākas zāļu devas, var palielināties nevēlamo blakusparādību sastopamība, pacienti pēc devas palielināšanas ir rūpīgi jākontrolē.
Devas Ph+ ALL terapijai pieaugušiem pacientiem
Ieteicamā imatiniba deva pieaugušiem pacientiem ar Ph+ ALL ir 600 mg dienā. Hematoloģijas speciālistiem jānodrošina terapijas kontrole visos šīs slimības ārstēšanas posmos.
Terapijas režīms: pamatojoties uz esošajiem datiem, imatinibs uzrādījis pietiekamu efektivitāti un drošumu, lietojot 600 mg/dienā devu kombinācijā ar ķīmijterapiju indukcijas fāzē, konsolidācijas un uzturošajās fāzēs (skatīt 5.1. apakšpunktu) pieaugušajiem ar jaundiagnosticētu Ph+ALL. Imatiniba terapijas ilgums var atšķirties atkarībā no izvēlētās ārstēšanas programmas, bet kopumā ilgāka ārstēšana ar imatinibu devusi labākus rezultātus.
Pieaugušajiem pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru Ph+ALL imatiniba monoterapija ar 600 mg/dienā devu ir droša, efektīva, un to var lietot līdz slimības progresēšanai.
Devas Ph+ ALL terapijai bērniem un pusaudžiem
Devas bērniem un pusaudžiem jānosaka, pamatojoties uz ķermeņa virsmas laukumu (mg/m2). Bērniem un pusaudžiem ar Ph+ALL ir ieteicama 340 mg/m2 liela zāļu deva dienā (nepārsniedzot kopējo devu 600 mg).
Devas MDS/MPD terapijai
Ieteicamā Imatinib deva pieaugušiem pacientiem ar MDS/MPD ir 400 mg dienā.
Ārstēšanas ilgums: līdz šim vienīgajā veiktajā klīniskajā pētījumā, ārstēšanu ar imatinibu turpināja līdz slimības progresēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu). Analīzes veikšanas brīdī ārstēšanas ilguma mediāna bija 47 mēneši (24 dienas - 60 mēneši).
Devas HES/CEL terapijai
Ieteicamā Imatinib Accord deva pieaugušiem pacientiem ar HES/CEL ir 100 mg dienā.
Šiem pacientiem var apsvērt devas palielināšanu no 100 mg līdz 400 mg, ja nav blakusparādību un ja novērtējums liecina par nepietiekamu atbildes reakciju uz terapiju.
Ārstēšana jāturpina tik ilgi, kamēr pacientam novēro uzlabošanos.
Devas DFSP terapijai
Ieteicamā imatiniba deva pieaugušiem pacientiem ar DFSP ir 800 mg dienā.
Devas pielāgošana nevēlamu blakusparādību gadījumā
Nehematoloģiska rakstura nevēlamas blakusparādības
Ja imatiniba lietošanas laikā attīstās smagas, nehematoloģiska rakstura nevēlamas blakusparādības, ārstēšana ir jāatliek, līdz parādību simptomi izzūd. Vēlāk, ja nepieciešams, atkarībā no nevēlamo blakusparādību sākotnējā smaguma, terapiju var atsākt.
Ja bilirubīna koncentrācija vairāk kā 3 reizes pārsniedz normas augšējo robežu iestādē (Institutional Upper Limit of Normal - IULN jeb NAR) vai aknu transamināžu līmenis vairāk kā 5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu, nākamās imatiniba devas lietošana ir jāatliek, līdz bilirubīna koncentrācija
4

atjaunojas līdz <1,5 NAR, bet transamināžu līmenis atjaunojas līdz <2,5 NAR. Pēc tam terapiju var turpināt, samazinot imatiniba dienas devu. Pieaugušajiem deva ir jāsamazina no 400 mg līdz 300 mg vai no 600 mg līdz 400 mg, vai no 800 mg līdz 600 mg dienā, bet bērniem un pusaudžiem – no 340 mg/m2 līdz 260 mg/m2 dienā.

Hematoloģiska rakstura nevēlamas blakusparādības

Smagas neitropēnijas vai trombocitopēnijas gadījumā, ieteicams samazināt zāļu devu vai pārtraukt terapiju, kā norādīts turpmākajā tabulā.

Devas pielāgošana neitropēnijas vai trombocitopēnijas gadījumā.

HES/CEL (sākotnējā deva ANS <1,0 x 109/l

1.

100 mg)

un/vai trombocīti

<50 x 109/l

2.

HML hroniskā fāze,

ANS <1,0 x 109/l

1.

MDS/MPD (sākotnējā deva un/vai trombocīti

– 400 mg)

<50 x 109/l

HES/CEL

2.

(deva 400 mg)

3.

HML hroniskā fāze
pediatriskiem pacientiem (deva 340 mg/m2)

ANS <1,0 x 109/l

1.

un/vai trombocīti <50 x 109/l

2.

3.

HML akcelerācijas fāze un aANS <0,5 x 109/l

1.

blastu krīze un Ph+ ALL

un/vai trombocīti

(sākotnējā deva – 600 mg) <10 x 109/l

2.

3.

4.

Imatinib Accord lietošanu pārtrauc, līdz ANS ≥1,5 x 109/l un trombocīti ≥75 x 109/l.
Terapiju atsāk ar Imatinib Accord iepriekšējā devā (t.i., kādu lietoja pirms smagas blakusparādības rašanās) Imatinib Accord lietošanu pārtrauc, līdz ANS ≥1,5 x 109/l un trombocīti ≥75 x 109/l.
Terapiju atsāk ar Imatinib Accord iepriekšējā devā (t.i., kādu lietoja pirms smagas blakusparādības rašanās). Gadījumā, ja atkārtojas ANS <1,0 x 109/l un/vai trombocīti <50 x 109/l, atkārto 1. punktu un terapiju atsāk ar samazinātu Imatinib Accord devu. - 300 mg
Imatinib Accord lietošanu pārtrauc, līdz ANS ≥1,5 x 109/l un trombocīti ≥75 x 109/l.
Terapiju atsāk ar Imatinib Accord iepriekšējā devā (t.i., kādu lietoja pirms smagas blakusparādības rašanās). Gadījumā, ja atkārtojas ANS <1,0 x109/l un/vai trombocīti <50 x109/l, atkārto 1. punktu un terapiju atsāk ar samazinātu Imatinib Accord devu – 260 mg/m2
Pārbauda, vai citopēnija nav saistīta ar leikozi (kaulu smadzeņu aspirāts vai biopsija).
Ja citopēnija nav saistīta ar leikozi, Imatinib Accord devu samazina līdz 400 mg.
Ja citopēnija saglabājas 2 nedēļas, devu samazina vēl vairāk – līdz 300 mg.
Ja citopēnija saglabājas 4 nedēļas un joprojām nav saistīta ar leikozi, Imatinib Accord lietošanu pārtrauc, līdz ANS ≥1 x 109/l un trombocīti

5

HML akcelerācijas fāze un aANS <0,5 x 109/l

1.

blastu krīze pediatriskiem un/vai trombocīti

pacientiem (sākotnējā deva - <10 x 109/l

340 mg/m2)

2.

3.

4.

DFSP (sākumdeva 800 mg)

ANS <1,0 x 109/l

1.

un/vai trombocīti <50 x 109/l
2.

3.

ANS=absolūtais neitrofilo leikocītu skaits. arodas pēc ne mazāk kā 1 mēnesi ilgas terapijas.

≥20 x 109/l. Pēc tam terapiju atsāk ar 300 mg
Pārbauda, vai citopēnija nav saistīta ar leikozi (kaulu smadzeņu aspirāts vai biopsija).
Ja citopēnija nav saistīta ar leikozi, Imatinib Accord devu samazina līdz 260 mg/m2.
Ja citopēnija saglabājas 2 nedēļas, devu samazina vēl vairāk – līdz 200 mg/m2.
Ja citopēnija saglabājas 4 nedēļas un joprojām nav saistīta ar leikozi, Imatinib Accord lietošanu pārtrauc, līdz ANS ≥1 x 109/l un trombocīti ≥20 x 109/l. Pēc tam terapiju atsāk ar 200 mg/m2
Imatinib Accord lietošanu pārtrauc, līdz ANS ≥1,5 x 109/l un trombocīti ≥75 x 109/l.
Terapiju atsākt ar Imatinib Accord devu 600 mg.
Gadījumā, ja atkārtojas ANS <1,0 x 109/l un/vai trombocīti <50 x 109/l, atkārto 1. punktu un terapiju atsāk ar mazāku Imatinib Accord devu - 400 mg

Īpašas pacientu grupas

Aknu mazspēja

Imatinibs tiek metabolizēts galvenokārt aknās. Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem jālieto mazākā ieteicamā deva – 400 mg dienā. Nepanesamības gadījumā devu var samazināt (skatīt 4.4., 4.8. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumu klasifikācija

Aknu darbības traucējumi Viegli
Vidēji smagi Smagi
NAR=normas augšējā robeža iestādē. ASAT=aspartāta aminotransferāze.

Aknu funkcionālie testi Kopējais bilirubīns:=1,5 NAR ASAT: >NAR (var būt normāla vai <NAR, ja kopējais bilirubīns ir >NAR) Kopējais bilirubīns: >1,5–3,0 NAR ASAT: jebkāda Kopējais bilirubīns: >3–10 NAR ASAT: jebkāda

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem vai pacientiem, kuriem veic dialīzi, kā sākotnējā deva jānozīmē mazākā ieteicamā deva 400 mg dienā. Tomēr, ārstējot šos pacientus, ir jāievēro piesardzība.

6

Nepanesamības gadījumā devu var samazināt. Ja panesamība ir laba, nepietiekamas efektivitātes gadījumā devu var palielināt (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Gados vecāki cilvēki
Specifiski imatiniba farmakokinētikas pētījumi gados vecākiem cilvēkiem nav veikti. Klīnisko pētījumu laikā, iekļaujot vairāk nekā 20% pacientu vecumā no 65 gadiem, nav novērotas nozīmīgas zāļu farmakokinētikas izmaiņas, kas saistītas ar pacienta vecumu. Speciāli ieteikumi par devām gados vecākiem cilvēkiem nav nepieciešami.
Pediatriskā populācija
Pieredzes par lietošanu bērniem ar HML līdz 2 gadu vecumam un ar Ph+ALL līdz 1 gada vecumam (skatīt 5.1 apakšpunktu) nav. Pieredze par lietošanu bērniem un pusaudžiem ar MDS/MPD, DFSP un HES/CEL ir ļoti ierobežota.
Imatiniba drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem ar MDS/MPD, DFSP un HES/CEL vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta klīniskajos pētījumos. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 5.1. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām sniegt nevar.
Lietošanas veids
Nozīmētā deva jālieto iekšķīgi kopā ar ēdienu vai uzdzerot lielu glāzi ūdens, lai samazinātu kuņģazarnu trakta kairinājuma risku. 400 mg vai 600 mg devas jālieto vienu reizi dienā, bet 800 mg dienas deva jālieto pa 400 mg divas reizes dienā, no rīta un vakarā.
Pacientiem, kuri nespēj norīt apvalkotās tabletes, tās var izšķīdināt glāzē minerālūdens vai ābolu sulas. Nepieciešamo tablešu skaitu jāieliek atbilstošā dzēriena tilpumā (aptuveni 50 ml 100 mg tabletei un 200 ml 400 mg tabletei) un jāsamaisa ar karoti. Suspensija jāizlieto tiklīdz tablete(-s) pilnībā izšķīdusi(-šas).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Ja imatinibu nozīmē vienlaicīgi ar citām zālēm, ir iespējama zāļu mijiedarbība. Lietojot imatinibu vienlaicīgi ar proteāzes inhibitoriem, azola grupas pretsēnīšu līdzekļiem, noteiktiem makrolīdu grupas līdzekļiem (skatīt 4.5. apakšpunktu), CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitisko indeksu (piemēram, ciklosporīnu, pimozīdu, takrolimu, sirolimu, ergotamīnu, diergotamīnu, fentanilu, alfentanilu, terfenadīnu, bortezomibu, docetakselu, hinidīnu) vai varfarīnu un citiem kumarīna atvasinājumiem, jāievēro piesardzība (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Vienlaicīga imatiniba un zāļu, kas inducē CYP3A4 (piemēram, deksametazona, fenitoīna, karbamazepīna, rifampicīna, fenobarbitāla vai divšķautņu asinszāles (Hypericum perforatum) preparātu), lietošana var būtiski samazināt imatiniba iedarbību un, iespējams, paaugstināt terapeitiskas neveiksmes risku. Tādēļ ir jāizvairās no vienlaicīgas imatiniba un spēcīgu CYP3A4 induktoru lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Hipotireoze
Pacientiem, kuriem veikta tireoīdektomija, un kuri saņem levotiroksīnu imatiniba terapijas laikā, ziņots par klīniskiem hipotireozes gadījumiem (skatīt 4.5. apakšpunktu). Šiem pacientiem rūpīgi jākontrolē vairogdziedzeri stimulējošā hormona (TSH - thyroid-stimulating hormone) līmenis.
Hepatotoksicitāte
7

Imatinibs tiek metabolizēts galvenokārt aknās, un tikai 13% izdalās caur nierēm. Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (viegliem, vidēji smagiem vai smagiem) rūpīgi jākontrolē perifērā asinsaina un aknu enzīmu līmenis (skatīt 4.2., 4.8. un 5.2. apakšpunktu). Jāņem vērā, ka GIST pacientiem var būt metastāzes aknās, kas var izraisīt aknu darbības traucējumus.
Saistībā ar imatiniba lietošanu saņemti ziņojumi par aknu bojājumiem, tajā skaitā aknu mazspēju un aknu nekrozi. Imatinibu kombinējot ar lielu devu ķīmijterapijas shēmām, novērots palielināts nopietnu ar aknu bojājumu saistītu blakusparādību skaits. Ja imatinibu kombinē ar ķīmijterapijas shēmām, kas, kā zināms, saistītas ar aknu darbības traucējumiem, nepieciešams rūpīgi kontrolēt aknu darbību (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).
Šķidruma aizture
Aptuveni 2,5% pacientu ar jaundiagnosticētu HML, kuri lieto imatinibu, ir ziņots par smagu šķidruma aizturi (izsvīdums pleirā, tūska, plaušu tūska, ascīts, virspusēja tūska). Tādēļ ir ļoti ieteicams regulāri kontrolēt pacientu ķermeņa masu. Negaidīta, strauja pacienta ķermeņa masas palielināšanās ir rūpīgi jāizmeklē un, ja nepieciešams, jānozīmē piemēroti atbalstoši un terapeitiski pasākumi. Klīniskajos pētījumos šīs blakusparādības biežāk novēroja gados vecākiem cilvēkiem, kā arī pacientiem ar sirds slimību anamnēzē. Tādēļ, ārstējot pacientus ar sirds darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība.
Pacienti ar sirds slimību
Pacieti ar sirds slimību, sirds mazspējas riska faktoriem vai arī nieru mazspēju anamnēzē ir rūpīgi jānovēro, un ikviens pacients ar sirds vai nieru mazspēju saistītām pazīmēm vai simptomiem ir jāizmeklē un jāārstē.
Pacientiem ar hipereozinofīlijas sindromu (HES) un slēptu HES šūnu infiltrāciju miokardā atsevišķi kardiogēnā šoka/kreisā kambara disfunkcijas gadījumi bija saistīti ar HES šūnu degranulāciju, uzsākot terapiju ar imatinibu. Ziņots, ka šis stāvoklis bija atgriezenisks, lietojot sistēmiskos steroīdus, asinsriti nodrošinošus pasākumus un uz laiku pārtraucot imatiniba lietošanu. Tā kā saistībā ar imatiniba lietošanu saņemti retāki blakusparādību ziņojumi par sirdsdarbības traucējumiem, pirms imatiniba lietošanas HES/hroniskas eozinofīlās leikozes (CEL) pacientiem jāapsver imatiniba terapijas ieguvuma/riska attiecības rūpīga izvērtēšana.
Mielodisplastiskas/mieloproliferatīvas slimības ar PDGFR gēnu pārkārtošanos var būt saistītas ar augstu eozinofilo leikocītu līmeni. Tāpēc pacientiem ar HES/CEL un pacientiem ar mielodisplastisku/mieloproliferatīvu slimību (MDS/MPD), kas saistīta ar augstu eozinofilo leikocītu līmeni, pirms imatiniba lietošanas apsverama konsultācija pie kardioloģijas speciālista, ehokardiogrammas veikšana un troponīna noteikšana serumā. Ja kādā no šiem izmeklējumiem ir novirzes, ārstēšanas sākumā apsverama kardioloģijas speciālista uzraudzība un profilaktiska sistēmisko steroīdu (1-2 mg/kg) lietošana vienu vai divas nedēļas vienlaicīgi ar imatinibu.
Kuņģa-zarnu trakta asiņošana
Klīniskā pētījumā pacientiem ar nerezecējamu un/vai metastātisku GIST ir aprakstīta gan kuņģa-zarnu trakta, gan audzēja asiņošana (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pamatojoties uz pieejamajiem datiem, predisponējoši faktori (piemēram, audzēja lielums un lokalizācija vai asins koagulācijas traucējumi), kas paaugstina jebkāda veida asiņošanas risku GIST pacientiem, nav noteikti. Tā kā palielināts asinsvadu daudzums audos un nosliece uz asiņošanu ir daļa no GIST klīniskās gaitas, visiem pacientiem ir jāpiemēro standarta pieeja un procedūras asiņošanas kontrolei un terapijai.
Turklāt pacientiem ar HML, ALL un citām slimībām (skatīt 4.8. apakšpunktu) pēcreģistrācijas periodā ziņots par kuņģa antrālo vaskulāro ektāziju (GAVE – gastric antral vascular ectasia) – retu kuņģazarnu trakta asiņošanas iemeslu. Nepieciešamības gadījumā var apsvērt ārstēšanas ar imatinibu pārtraukšanu.
8

Audzēja sabrukšanas sindroms
Saistībā ar iespējamu audzēja sabrukšanas sindroma (ASS) attīstību, pirms imatiniba terapijas uzsākšanas ieteicams koriģēt klīniski nozīmīgu dehidratāciju un ārstēt augstu urīnskābes līmeni asinīs (skatīt 4.8. apakšpunktu ).
B hepatīta reaktivācija
Pēc tam, kad pacienti, kuri ir hroniski B hepatīta vīrusa nēsātāji, bija lietojuši Brc-Abl tirozīnkināzes inhibitorus, novēroja šā vīrusa reaktivāciju. Dažos gadījumos attīstījās akūta aknu mazspēja vai fulminants hepatīts, kura dēļ bija jāveic aknu transplantācija, vai iznākums bija letāls.
Pirms ārstēšanas ar Imatinib Accord uzsākšanas, pacienti jātestē uz BHV infekciju. Pacientiem ar pozitīvu B hepatīta vīrusa seroloģiju (tajā skaitā pacientiem ar aktīvu slimību) pirms ārstēšanas uzsākšanas un pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā BHV infekcijas tests ir pozitīvs, jākonsultējas ar aknu slimību un B hepatīta vīrusa ārstēšanas speciālistiem. BHV nēsātāji, kuriem nepieciešama ārstēšana ar Imatinib Accord, rūpīgi jānovēro terapijas laikā un vairākus mēnešus pēc terapijas beigšanas, vai nerodas aktīvas BHV infekcijas pazīmes un simptomi (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Fototoksicitāte Jāizvairās no tiešas saules staru iedarbības vai tā jāsamazina fototoksicitātes riska dēļ, kas ir saistīts ar imatinaba lietošanu. Pacienti ir jāinformē par piesardzības pasākumiem, tādiem kā aizsargājoša apģērba un sauļošanās krēma ar augstu saules aizsardzības faktoru (SPF) lietošanu.
Laboratoriskie izmeklējumi
Imatiniba terapijas laikā regulāri jākontrolē pilna asinsaina. HML pacientu ārstēšana ar imatinibu ir saistīta ar neitropēniju un trombocitopēniju. Tomēr šo citopēniju rašanās drīzāk ir saistīta ar ārstējamās slimības stadiju, un tās biežāk novēroja pacientiem ar HML akcelerācijas fāzē vai blastu krīzes apstākļos nekā pacientiem ar HML hroniskajā fāzē. Imatiniba terapiju var pārtraukt vai samazināt devu atbilstoši ieteikumiem 4.2. apakšpunktā.
Pacientiem, kuri lieto imatinibu, regulāri jākontrolē aknu darbība (transamināzes, bilirubīns un sārmainā fosfatāze).
Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem imatiniba koncentrācija plazmā ir augstāka nekā pacientiem ar normālu nieru darbību, iespējams, sakarā ar paaugstināto alfa skābā glikoproteīna (AGP) (olbaltumvielas, kas saista imatinibu) līmeni plazmā šiem pacientiem. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem jālieto mazākā sākotnējā deva. Pacietiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem ārstēšanā jāievēro piesardzība. Nepanesamības gadījumā devu var samazināt (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Ilgtermiņa ārstēšana ar imatinibu var būt saistīta ar klīniski nozīmīgām nieru funkciju izmaiņām. Tādēļ nieru darbība ir jāizvērtē pirms terapijas ar imatinibu uzsākšanas un rūpīgi jākontrolē terapijas laikā, īpašu uzmanību veltot pacientiem ar nieru darbības traucējumu riska faktoriem. Ja tiek novēroti nieru darbības traucējumi, jāveic atbilstoši pasākumi un jānozīmē ārstēšana saskaņā ar standarta ārstēšanas vadlīnijām.
Pediatriskā populācija
Saņemti ziņojumi par augšanas aizturi bērniem un pusaudžiem, kuri saņēma imatinibu. Novērošanas pētījumā pediatriskā populācijā ar HML pēc 12 un 24 ārstēšanas mēnešiem ziņoja par auguma standartnovirzes vērtības mediānas statistiski nozīmīgu samazināšanos (bet klīniskā nozīme nav skaidra) divām mazām apakšgrupām neatkarīgi no pubertātes statusa un dzimuma. Ārstēšanas laikā ar imatinibu ieteicama rūpīga bērnu un pusaudžu augšanas kontrole (skatīt 4.8. apakšpunktu).
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
9

Aktīvās vielas, kas var paaugstināt imatiniba koncentrāciju plazmā
Vielas, kas inhibē citohroma P450 izoenzīma CYP3A4 aktivitāti (piemēram, tādi proteāzes inhibitori kā indinavīrs, lopinavīrs/ritonavīrs, ritonavīrs, sahinavīrs, telaprevīrs, nelfinavīrs, boceprevīrs; azolu grupas pretsēnīšu līdzekļi, tajā skaitā ketokonazols, itrakonazols, posakonazols, vorikonazols; noteikti makrolīdu grupas līdzekļi, piemēram, eritromicīns, klaritromicīns un telitromicīns), var palēnināt imatiniba metabolismu un paaugstināt tā koncentrāciju. Veselām pētāmām personām, lietojot imatinibu vienlaicīgi ar vienu ketokonazola devu (CYP3A4 inhibitors), novēroja nozīmīgu zāļu iedarbības pastiprināšanos (imatiniba vidējās Cmax un AUC vērtības palielinājās attiecīgi par 26% un 40%). Lietojot imatinibu vienlaicīgi ar CYP3A4 grupas enzīmu inhibitoriem, ir jāievēro piesardzība.
Aktīvās vielas, kas var pazemināt imatiniba koncentrāciju plazmā
Vielas, kas inducē CYP3A4 aktivitāti (piemēram, deksametazons, fenitoīns, karbamazepīns, rifampicīns, fenobarbitāls, fosfenitoīns, primidons vai divšķautņu asinszāles (Hypericum perforatum), preparāti) var ievērojami samazināt imatiniba iedarbību un, iespējams, paaugstināt terapeitiskas neveiksmes risku. Pēc iepriekšējas vairākkārtējas 600 mg lielu rifampicīna devu lietošanas, pēc kā sekoja viena 400 mg imatiniba deva, Cmax un AUC(0-∞) samazinājās attiecīgi par vismaz 54% un 74%, salīdzinot ar rādītājiem, kas novēroti, nelietojot rifampicīnu. Līdzīgus rezultātus novēroja pacientiem ar ļaundabīgu gliomu, kuri imatiniba terapijas laikā saņēma enzīmus inducējošus pretepilepsijas līdzekļus (EIPEL), piemēram, karbamazepīnu, okskarbazepīnu un fenitoīnu. Imatiniba plazmas AUC samazinājās par 73%, salīdzinot ar pacientiem, kuri nelietoja EIPEL. No vienlaicīgas imatiniba un rifampicīna vai citu spēcīgu CYP3A4 induktoru lietošanas ir jāizvairās.
Aktīvās vielas, kuru koncentrāciju plazmā var izmainīt imatinibs
Imatinibs attiecīgi 2 un 3,5 reizes palielina simvastatīna (CYP3A4 substrāts) vidējo Cmax un AUC, kas liecina, ka imatinibs inhibē CYP3A4. Tādēļ, lietojot imatinibu vienlaicīgi ar CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitisko indeksu (piemēram, ciklosporīnu, pimozīdu, takrolimu, sirolimu, ergotamīnu, diergotamīnu, fentanilu, alfentanilu, terfenadīnu, bortezomibu, docetakselu un hinidīnu), ieteicams ievērot piesardzību. Imatinibs var paaugstināt citu CYP3A4 metabolizēto zāļu (piemēram, triazolbenzodiazepīnu, dihidropiridīna grupas kalcija kanālu blokatoru, dažu HMG–CoA reduktāzes inhibitoru, t.i., statīnu u.c.) koncentrāciju plazmā.
Ņemot vērā zināmo paaugstināto asiņošanas risku saistībā ar imatiniba lietošanu (piemēram, asiņošana), pacientiem, kuriem nepieciešama antikoagulantu lietošana, kumarīna atvasinājumu, piemēram, varfarīna, vietā jāsaņem mazmolekulārais vai standarta heparīns.
In vitro imatinibs koncentrācijās, kas ir tuvas tām, kas ietekmē CYP3A4 aktivitāti, inhibē citohroma P450 izoenzīma CYP2D6 aktivitāti. Lietojot 400 mg imatiniba divas reizes dienā, novēroja CYP2D6 mediētā metoprolola metabolisma nomākumu, kur metoprolola Cmax un AUC paaugstinājās par aptuveni 23% (90% TI [1,16-1,30]), Lietojot imatinibu kombinācijā ar CYP2D6 substrātiem, devas pielāgošana nav nepieciešama, tomēr ieteicams ievērot piesardzību, lietojot CYP2D6 substrātus ar šauru terapeitisko indeksu, piemēram, metoprololu. Pacientiem, kurus ārstē ar metoprololu, jāapsver klīniskas uzraudzības iespēja.
In vitro imatinibs inhibē paracetamola O-glikuronidāciju ar Ki vērtību 58,5 mikromoli/l. Šī inhibīcija nav novērota in vivo pēc 400 mg imatiniba un 1000 mg paracetamola lietošanas. Lielākas imatiniba un paracetamola devas nav pētītas.
Tādēļ, lietojot vienlaicīgi imatinibu un paracetamolu lielās devās, jāievēro piesardzība.
Pacientiem, kuriem veikta tireoīdektomija, un kas saņem levotiroksīnu imatiniba terapijas laikā, var samazināties levotiroksīna iedarbība plazmā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tādēļ ieteicams ievērot piesardzību. Tomēr novērotās mijiedarbības reakcijas mehānisms pašreiz nav noskaidrots.
10

Pacientiem ar Ph+ ALL ir pieejama klīniskā pieredze par imatiniba lietošanu kombinācijā ar ķīmijterapiju (skatīt 5.1. apakšpunktu), bet imatiniba un ķīmijterapijas shēmu zāļu-zāļu mijiedarbība nav pilnībā noskaidrota. Iespējama imatiniba izraisīto blakusparādību, piemēram, hepatotoksicitātes, mielosupresijas un citu blakusparādību, pastiprināšanās, un saņemti ziņojumi, ka vienlaicīga lietošana kopā ar L-asparagināzi var būt saistīta ar palielinātu hepatotoksicitāti (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tādēļ, lietojot imatinibu kombinācijā, jāievēro īpaša piesardzība.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā jāiesaka izmantot efektīvu kontracepcijas metodi.
Grūtniecība
Dati par imatiniba lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Pēcreģistrācijas periodā ir bijuši ziņojumi par spontāniem abortiem un iedzimtiem defektiem jaundzimušajiem sievietēm, kuras lietojušas imatinibu.Tomēr pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu), un iespējamais risks auglim nav zināms. Imatinibu grūtniecības laikā nedrīkst lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība. Ja zāles lieto grūtniecības laikā, paciente ir jāinformē par iespējamo risku auglim.
Barošana ar krūti
Informācija par imatiniba izdalīšanos cilvēka pienā ir ierobežota. Pētījumos divām sievietēm, kuras baroja bērnus ar krūti, konstatēts, ka gan imatinibs, gan tā aktīvais metabolīts var izdalīties cilvēka mātes pienā. Pētījumā vienai pacientei noteikts, ka attiecība starp imatiniba un tā metabolīta koncentrāciju mātes pienā un plazmā ir attiecīgi 0,5 un 0,9, kas liecina, ka mātes pienā pārsvarā izdalās imatiniba metabolīts. Ņemot vērā imatiniba un tā metabolīta kopējo koncentrāciju un zīdaiņa dienā uzņemto maksimālo piena daudzumu, sagaidāmā zāļu kopējā iedarbība būs neliela (~10% terapeitiskās devas). Tomēr, tā kā nav zināma nelielu imatiniba devu iedarbība zīdaiņiem, sievietes, kuras lieto imatinibu, nedrīkst barot bērnu ar krūti.
Fertilitāte
Neklīniskajos standartpētījumos nekonstatēja ietekmi uz žurku tēviņu un mātīšu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pētījumi pacientiem, kuri saņēma Imatinib Accord nav veikti, un nav izvērtēta tā ietekme uz fertilitāti un gametoģenēzi. Pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā ar Imatinib Accord ir bažas par savu fertilitāti, jākonsultējas ar savu ārstu.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Pacienti ir jābrīdina, ka imatiniba terapijas laikā ir iespējamas nevēlamas blakusparādības, piemēram, reibonis, neskaidra redze vai miegainība. Tādēļ, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, ir ieteicams ievērot piesardzību.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums Pacientiem ar progresējošām ļaundabīgām slimībām ir iespējami dažādi medicīniski stāvokļi, kuru dēļ sakarā ar pamatslimības simptomu dažādību, tās progresēšanu un vairāku zāļu vienlaicīgu lietošanu, ir grūti novērtēt nevēlamo blakusparādību cēloņus.
HML klīniskajos pētījumos 2,4% pacientu ar pirmreizēju diagnozi, 4% pacientu slimības vēlīnajā hroniskajā fāzē pēc neveiksmīgas interferona terapijas, 4% pacientu akcelerācijas fāzē pēc neveiksmīgas interferona terapijas un 5% pacientu blastu krīzes apstākļos pēc neveiksmīgas interferona terapijas pārtrauca zāļu lietošanu sakarā ar zāļu izraisītām nevēlamajām blakusparādībām.
11

GIST pētījumā 4% pacientu pārtrauca zāļu lietošanu sakarā ar zāļu izraisītām nevēlamajām blakusparādībām.
Visu indikāciju gadījumā novērotās nevēlamās blakusparādības, neskaitot divus izņēmumus, bija līdzīgas. Salīdzinot ar GIST pacientiem, HML pacientiem biežāk novēroja kaulu smadzeņu nomākumu, kas, iespējams, ir saistīts ar pamatslimību. Klīniskā pētījumā pacientiem ar nerezecējamu un/vai metastātisku GIST 7 (5%) pacientiem novēroja 3. vai 4. smaguma pakāpes (pēc CTC terminoloģijas) asiņošanu kuņģa-zarnu traktā (3 pacientiem), audzēja asiņošanu (3 pacientiem), un vienlaicīgi abas blakusparādības (1 pacientam). Kuņģa-zarnu trakta audzēju vietās var rasties kuņģa – zarnu trakta asiņošana (skatīt 4.4. apakšpunktu). Kuņģa-zarnu trakta un audzēja asiņošana var būt smaga un dažkārt letāla. Visbiežāk (≥10% gadījumu) ziņotās šo zāļu izraisītās nevēlamās blakusparādības abu indikāciju gadījumā bija viegli izteikta slikta dūša, vemšana, caureja, sāpes vēderā, nogurums, muskuļu sāpes un krampji, kā arī izsitumi. Visos pētījumos bieži novēroja virspusējas tūskas, galvenokārt – periorbitālu un apakšējo ekstremitāšu tūsku. Tomēr šīs tūskas retos gadījumos bija smagas. Tās iespējams ārstēt, izmantojot diurētiskos līdzekļus, uzturošus pasākumus vai arī samazinot imatiniba devu.
Pacientiem ar Ph+ ALL, kombinējot imatinibu ar lielu devu ķīmijterapijas shēmām, novēroja pārejošu aknu toksicitāti, kas izpaudās kā transamināžu līmeņa paaugstināšanās un hiperbilirubinēmija. Ņemot vērā ierobežoto drošuma datu datubāzi, līdz šīm brīdim saņemtie ziņojumi par nevēlamajām blakusparādībām bērniem un pusaudžiem atbilst zināmajam drošuma profilam pieaugušajiem pacientiem ar Ph+ ALL. Drošuma datubāze bērniem un pusaudžiem ar Ph+ALL ir ļoti ierobežota, tomēr nav identificēti jauni drošuma riski.

Dažādas nevēlamās blakusparādības, piemēram, izsvīdumu pleirā, ascītu, plaušu tūsku un strauju ķermeņa masas palielināšanos ar virspusēju tūsku vai bez tās, var apzīmēt ar kopīgu apzīmējumu “šķidruma aizture”. Parasti šīs reakcijas iespējams ārstēt, uz laiku pārtraucot imatiniba lietošanu un lietojot diurētiskos līdzekļus un citus piemērotus uzturošas aprūpes pasākumus. Tomēr dažas no šīm blakusparādībām var būt smagas vai dzīvībai bīstamas, un dažiem pacientiem ar blastu krīzi un komplicētu klīnisku anamnēzi – izsvīdumu pleirā, sastrēguma sirds mazspēju un nieru mazspēju anamnēzē, ir iestājusies nāve. Pediatriskajos klīniskajos pētījumos īpaši nozīmīgi dati, kas attiecas uz zāļu lietošanas drošumu, nav konstatēti.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

Nevēlamās blakusparādības, kas aprakstītas biežāk kā tikai atsevišķos gadījumos ir uzskaitītas zemāk atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un biežumam. Biežuma kategorijas definētas, izmantojot šādu klasifikāciju: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas pēc to sastopamības biežuma, norādot biežākās vispirms.

Nevēlamās blakusparādības un to biežums ir norādīts 1. tabulā.

1. tabula. Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulā

Infekcijas un infestācijas

Retāk

Herpes zoster, herpes simplex, nazofaringīts, pneimonija1, sinusīts, celulīts,

augšējo elpošanas ceļu infekcija, gripa, urīnceļu infekcija, gastroenterīts,

sepse

Reti

Sēnīšu infekcija

Nav zināmi

B hepatīta reaktivācija*

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Reti

Audzēja sabrukšanas sindroms

Nav zināmi

Audzēja asiņošana/audzēja nekroze*

12

Imūnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Anafilaktiskais šoks*

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Neitropēnija, trombocitopēnija, anēmija

Bieži

Pancitopēnija, febrila neitropēnija

Retāk

Trombocitēmija, limfopēnija, kaulu smadzeņu nomākums, eozinofilija,

limfadenopātija

Reti

Hemolītiska anēmija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

Anoreksija

Retāk

Hipokalēmija, pastiprināta ēstgriba, hipofosfatēmija, samazināta ēstgriba,

dehidratācija, podagra, hiperurikēmija, hiperkalcēmija, hiperglikēmija,

hiponatriēmija

Reti

Hiperkalēmija, hipomagnēmija

Psihiskie traucējumi

Bieži

Bezmiegs

Retāk

Depresija, samazināta dzimumtieksme, trauksme

Reti

Apjukuma stāvoklis

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes2

Bieži

Reibonis, parestēzija, garšas sajūtas izmaiņas, hipoestēzija

Retāk

Migrēna, miegainība, sinkope, perifēra neiropātija, atmiņas traucējumi, sēžas

nerva iekaisums, nemierīgo kāju sindroms, trīce, asinsizplūdums smadzenēs

Reti

Paaugstināts intrakraniālais spiediens, krampji, redzes nerva iekaisums

Nav zināmi

Smadzeņu tūska*

Acu bojājumi

Bieži

Plakstiņu pietūkums, pastiprināta asarošana, konjunktīvas asiņošana,

konjunktivīts, sausas acis, neskaidra redze

Retāk

Acu kairinājums, sāpes acīs, orbītas tūska, sklēras asiņošana, tīklenes

asiņošana, blefarīts, makulas tūska

Reti

Katarakta, glaukoma, papillas tūska

Nav zināmi

Stiklveida ķermeņa asiņošana*

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk

Vertigo, troksnis ausīs, dzirdes zudums

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Sirdsklauves, tahikardija, sastrēguma sirds mazspēja3, plaušu tūska

Reti

Aritmija, priekškambaru mirdzēšana, sirds apstāšanās, miokarda infarkts,

stenokardija, izsvīdums perikardā

Nav zināmi

Perikardīts*, sirds tamponāde*

Asinsvadu sistēmas traucējumi4

Bieži

Pietvīkums, asiņošana

Retāk

Hipertensija, hematoma, subdurāla hematoma, perifēro ķermeņa daļu salšanas

sajūta, hipotensija, Reino sindroms

Nav zināmi

Tromboze/embolija*

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Aizdusa, deguna asiņošana, klepus

Retāk

Izsvīdums pleirā5, sāpes rīklē un balsenē, faringīts

Reti

Pleiras sāpes, plaušu fibroze, pulmonāla hipertensija, plaušu asiņošana

Nav zināmi

Akūta elpošanas mazspēja11*, intersticiāla plaušu slimība*

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Slikta dūša, caureja, vemšana, dispepsija, sāpes vēderā6

Bieži

Meteorisms, vēdera uzpūšanās, gastroezofageāls atvilnis, aizcietējums, sausa

mute, gastrīts

Retāk

Stomatīts, čūlas mutes dobumā, kuņģa-zarnu trakta asiņošana7, atraugas,

13

melēna, ezofagīts, ascīts, kuņģa čūla, vemšana ar asinīm, heilīts, disfāgija,

pankreatīts

Reti

Kolīts, ileuss, iekaisīga zarnu slimība

Nav zināmi

Ileuss/zarnu nosprostojums*, kuņģa-zarnu trakta perforācija*, divertikulīts*,

kuņģa antrālā vaskulārā ektāzija (GAVE)*

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

Paaugstināts aknu enzīmu līmenis

Retāk Reti

Hiperbilirubinēmija, hepatīts, dzelte Aknu mazspēja8, aknu nekroze

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Periorbitāla tūska, dermatīts/ekzēma/izsitumi

Bieži

Nieze, sejas tūska, sausa āda, eritēma, alopēcija, svīšana naktī,

fotosensibilizācijas reakcija

Retāk

Pustulozi izsitumi, sasitumi, pastiprināta svīšana, nātrene, ekhimozes,

nosliece uz zilumu veidošanos, hipotrihoze, ādas hipopigmentācija,

eksfoliatīvs dermatīts, onihoklāze, folikulīts, petehijas, psoriāze, purpura,

ādas hiperpigmentācija, bullozi izsitumi

Reti

Akūta febrila neitrofila dermatoze (Svīta sindroms), nagu krāsas izmaiņas,

angioneirotiska tūska, vezikulāri izsitumi, erythema multiforme,

leikocitoklastisks vaskulīts, Stīvensa-Džonsona sindroms, akūta ģeneralizēta

eksantematoza pustuloze (AĢEP)

Nav zināmi

Palmāri plantārais eritrodizestēzijas sindroms*, lihenoīdā keratoze*, lichen

planus*, toksiska epidermas nekrolīze*, zāļu izraisīti izsitumi ar eozinofīliju

un sistēmiskiem simptomiem (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic

Symptoms – DRESS)* , pseidoporfīrija*

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

Muskuļu spazmas un krampji, muskuļu un kaulu sāpes, tajā skaitā mialģija9,

artralģija, kaulu sāpes10

Bieži

Locītavu pietūkums

Retāk

Locītavu un muskuļu stīvums

Reti

Muskuļu vājums, artrīts, rabdomiolīze/miopātija

Nav zināmi

Avaskulāra nekroze/gūžas nekroze*, augšanas aizture bērniem un

pusaudžiem*

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk

Nieru sāpes, hematūrija, akūta nieru mazspēja, biežāka urinēšana

Nav zināmi

Hroniska nieru mazspēja

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk

Ginekomastija, erektilā disfunkcija, menorāģija, neregulāras menstruācijas,

seksuāla disfunkcija, sāpes krūšu galos, krūšu dziedzeru palielināšanās,

sēklinieku maisiņu tūska

Reti

Hemorāģisks corpus luteum/hemorāģiska olnīcu cista

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Šķidruma aizture un tūska, nogurums

Bieži

Vājums, drudzis, anasarka, vēsuma sajūta, drebuļi

Retāk

Sāpes krūškurvī, savārgums

Izmeklējumi

Ļoti bieži

Ķermeņa masas palielināšanās

Bieži

Ķermeņa masas samazināšanās

Retāk

Kreatinīna līmeņa paaugstināšanās asinīs, kreatīnfosfokināzes līmeņa

paaugstināšanās asinīs, laktātdehidrogenāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs,

sārmainās fosfotāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs

Reti

Amilāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs

* Par šiem reakciju veidiem ziņots galvenokārt imatiniba pēcreģistrācijas pieredzes laikā. Tie

ietver spontānos gadījumu ziņojumus, kā arī notiekošajos pētījumos, paplašinātas pieejamības

14

programmās, klīniskās farmakoloģijas pētījumos un neapstiprinātu indikāciju zinātniskajos pētījumos novērotās nopietnās blakusparādības. Tā kā par šīm blakusparādībām ziņots nenoteikta lieluma populācijā, vienmēr nav iespējams ticami novērtēt to biežumu vai cēloņsakarību ar imatiniba iedarbību.
1 Par pneimoniju visbiežāk ziņots pacientiem ar transformētu HML un pacientiem ar GIST. 2 Galvassāpes visbiežāk novērotas pacientiem ar GIST. 3 Pamatojoties uz datiem par pacientgadiem, sirdsdarbības traucējumus, tajā skaitā sastrēguma
sirds mazspēju biežāk novēroja pacientiem ar transformētu HML nekā pacientiem ar hronisku HML. 4 Pietvīkumu visbiežāk novēroja pacientiem ar GIST, un asiņošanu (hematomu, hemorāģiju) visbiežāk novēroja pacientiem ar GIST un transformētu HML (HML-AP un HML-BC). 5 Par izsvīdumu pleirā biežāk ziņots pacientiem ar GIST un pacientiem ar transformētu HML (HML-AP un HML-BC) nekā pacientiem ar hronisku HML. 6+7 Sāpes vēderā un kuņģa-zarnu trakta asiņošanu visbiežāk novēroja pacientiem ar GIST. 8 Ziņots par dažiem letāliem aknu mazspējas un aknu nekrozes gadījumiem. 9 Muskuļu un kaulu sāpes ārstēšanas laikā ar imatinibu vai pēc ārstēšanas pārtraukšanas novēroja pēcreģistrācijas periodā. 10 Muskuļu un kaulu sāpes un ar tām saistīti traucējumi biežāk novēroti pacientiem ar HML nekā pacientiem ar GIST. 11 Ziņots par letāliem gadījumiem pacientiem ar progresējošu slimību, smagām infekcijām, smagu neitropēniju un citiem nopietniem vienlaikus pastāvošiem stāvokļiem.
Novirzes laboratorisko izmeklējumu rezultātos
Hematoloģija
HML gadījumā visos pētījumos ir konstatētas citopēnijas, jo īpaši – neitropēnija un trombocitopēnija, kas biežāk novērota, lietojot lielas zāļu devas ≥750 mg (I fāzes pētījuma laikā). Tomēr citopēniju sastopamības biežums ir arī viennozīmīgi atkarīgs no slimības stadijas. 3. vai 4. smaguma pakāpes neitropēniju (ANS <1,0 x 109/l) un trombocitopēniju (trombocīti <50 x 109/l) pacientiem ar blastu krīzi vai slimību akcelerācijas fāzē novēro 4 un 6 reizes biežāk (no 59% līdz 64% un no 44% līdz 63% novēro attiecīgi neitropēniju un trombocitopēniju) nekā pacientiem ar jaundiagnosticētu HML hroniskā fāzē (16,7% novēro neitropēniju un 8,9% - trombocitopēniju). Pacientiem ar jaundiagnosticētu HML hroniskā fāzē, 4. smaguma pakāpes neitropēniju (ANS <0,5 x 109/l) un trombocitopēniju (trombocīti <10 x 109/l) novēro attiecīgi 3,6% un <1% pacientu. Neitropēnijas un trombocitopēnijas epizožu ilguma mediāna parasti bija attiecīgi robežās no 2 līdz 3 un no 3 līdz 4 nedēļām. Šīs parādības parasti var novērst vai nu samazinot zāļu devu, vai pārtraucot imatiniba lietošanu, bet retos gadījumos ir nepieciešams terapiju izbeigt pilnīgi. Pediatriskiem pacientiem ar HML visbiežāk novērotās toksicitātes parādības bija 3. vai 4. smaguma pakāpes citopēnijas, tajā skaitā neitropēnija, trombocitopēnija un anēmija. Šīs parādības parasti izpaudās pirmo dažu mēnešu laikā pēc terapijas uzsākšanas.
Klīniskā pētījumā pacientiem ar nerezecējamu un/vai metastātisku GIST par 3. un 4. smaguma pakāpes anēmiju ziņots attiecīgi 5,4% un 0,7% pacientu, un vismaz dažiem pacientiem šī anēmija var būt saistīta ar asiņošanu kuņģa – zarnu traktā vai audzēja asiņošanu. 3. un 4. smaguma pakāpes neitropēniju novēroja attiecīgi 7,5% un 2,7% pacientu, bet 3. smaguma pakāpes trombocitopēniju – 0,7% pacientu. 4. smaguma pakāpes trombocitopēnija neradās nevienam pacientam. Leikocītu un neitrofilo leikocītu skaita samazināšanos galvenokārt novēroja pirmo sešu terapijas nedēļu laikā, vēlāk attiecīgo rādītāju vērtības bija relatīvi stabilas.
Bioķīmiskie rādītāji
HML pacientiem novēroja izteiktu transamināžu (<5%) vai bilirubīna (<1%) līmeņa paaugstināšanos un to parasti novērsa, samazinot devu vai pārtraucot zāļu lietošanu (šo epizožu ilguma mediāna bija aptuveni viena nedēļa). Aknu darbības laboratorisko rādītāju noviržu dēļ ārstēšanu pilnībā pārtrauca mazāk nekā 1% HML pacientu. GIST pacientiem (B2222 pētījums) 6,8% gadījumu novēroja 3. vai
15

4. pakāpes ALAT (alanīna aminotransferāzes) līmeņa paaugstināšanos un 4,8% gadījumu – 3. vai 4. pakāpes ASAT (aspartāta aminotransferāzes) līmeņa paaugstināšanos. Bilirubīna līmeņa paaugstināšanās bija mazāks par 3%.
Ir bijuši citolītiska un holestātiska hepatīta un aknu mazspējas gadījumi, no kuriem daži ir bijuši ar letālu iznākumu (ieskaitot vienu pacientu, kurš bija saņēmis lielu paracetamola devu).
Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
B hepatīta reaktivācija
Saistībā ar Bcr-Abl TKI ziņots par B hepatīta vīrusa reaktivāciju. Dažos gadījumos attīstījās akūta aknu mazspēja vai fulminants hepatīts, kura dēļ bija jāveic aknu transplantācija, vai iznākums bija letāls (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Pieredze par zāļu devām, kas pārsniedz ieteicamo terapeitisko devu, ir ierobežota. Literatūrā aprakstīti un saņemti spontāni ziņojumi par atsevišķiem imatiniba pārdozēšanas gadījumiem. Pārdozēšanas gadījumā pacients jānovēro un jānodrošina atbilstoša simptomātiska ārstēšana. Kopumā šajos ziņojumos ziņotais iznākums bija „stāvokļa uzlabošanās” vai „atveseļošanās”. Saņemtie ziņojumi attiecas uz dažādiem devu intervāliem, kas aprakstīti zemāk.
Pieaugušo populācija
No 1200 līdz 1600 mg (ārstēšanas ilgums robežās no 1 līdz 10 dienām): slikta dūša, vemšana, caureja, izsitumi, eritēma, tūska, pietūkums, nogurums, muskuļu spazmas, trombocitopēnija, pancitopēnija, sāpes vēderā, galvassāpes, samazināta ēstgriba. No 1800 līdz 3200 mg (līdz pat 3200 mg dienā 6 dienu laikā): nespēks, mialģija, kreatīnfosfokināzes līmeņa paaugstināšanās, bilirubīna līmeņa paaugstināšanās, sāpes kuņģa-zarnu traktā. 6400 mg (viena deva): literatūrā aprakstīts viens gadījums par pacientu, kuram radās slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā, drudzis, sejas pietūkums, samazinājās neitrofilo leikocītu skaits, paaugstinājās transamināžu līmenis. No 8 līdz 10 g (viena deva): saņemti ziņojumi par vemšanu un sāpēm kuņģa-zarnu traktā.
Pediatriskā populācija
Vienam 3 gadus vecam zēnam pēc vienas 400 mg devas lietošanas attīstījās vemšana, caureja un anoreksija, savukārt citam 3 gadus vecam zēnam pēc vienas 980 mg devas lietošanas samazinājās leikocītu skaits asinīs un radās caureja.
Pārdozēšanas gadījumā pacients jānovēro un jānodrošina atbilstoša atbalstoša ārstēšana.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori, ATĶ kods: L01XE01
16

Darbības mehānisms
Imatinibs ir mazmolekulāras olbaltumvielas – tirozīnkināzes inhibitors, kas spēcīgi inhibē Bcr-Abl tirozīnkināzi (TK), kā arī vairākus TK receptorus: Kit, cilmes šūnu faktora (stem cell factor – SCF) receptoru, ko kodē c-Kit protoonkogēns, diskoidīna domēna receptorus (DDR1 un DDR2), koloniju stimulējošā faktora receptoru (CSF-1R) un trombocitārā augšanas faktora alfa un beta receptorus (PDGFR-alfa un PDGFR-beta). Imatinibs var arī inhibēt šo receptoru kināžu aktivācijas mediētos procesus šūnā.
Farmakodinamiskā iedarbība
Imatinibs ir olbaltumvielas – tirozīnkināzes inhibitors, kas in vitro un in vivo šūnu līmenī spēcīgi inhibē Bcr-Abl tirozīnkināzi. Savienojums selektīvi inhibē proliferāciju un ierosina apoptozi Bcr-Abl pozitīvās šūnās, kā arī svaigās leikēmiskās šūnās, kas ņemtas no Filadelfijas hromosomas pozitīviem HML, kā arī akūtas limfoblastiskas leikozes (ALL) pacientiem.
In vivo, izmantojot Bcr-Abl pozitīvas audzēja šūnas dzīvnieku modeļos, savienojumam kā atsevišķai vielai ir pretaudzēju aktivitāte.
Imatinibs ir arī trombocītu augšanas faktora (Platelet-derived Growth Factor - PDGF), PDGF-R tirozīnkināzes receptoru inhibitors un inhibē PDF mediētos šūnu procesus. MDS/MPD, HES/CEL un DFSP patoģenēzē konstatēta būtiska PDGF receptoru vai Abl proteīna tirozīnkināzes aktivācija saplūšanas ar dažādiem partnerolbaltumiem rezultātā vai būtiska PDGF ražošana. Imatinibs inhibē šūnu signālu pārvadi un šūnu proliferāciju, ko izraisa pārmainītā PDGFR un Abl kināzes aktivitāte.
Hroniskas mieloleikozes klīniskie pētījumi
Imatiniba efektivitāte pamatojas uz kopējās hematoloģiskās un citoģenētiskās atbildes reakcijas rādītājiem un dzīvildzi bez slimības progresēšanas. Kontrolētu klīnisko pētījumu, kuru rezultāti pierāda klīnisko ieguvumu, piemēram, ar slimību saistīto simptomu uzlabošanos vai dzīvildzes pagarināšanos, nav, izņemot jaundiagnosticētas HML hroniskā fāzē.
Trīs plaši, starptautiski, atklāti, nekontrolēti II fāzes pētījumi tika veikti, iesaistot pacientus ar Filadelfijas hromosomas pozitīvu (Ph+) HML progresēšanas, blastu krīzes vai akcelerācijas fāzē, kā arī cita veida Ph+ leikozēm vai HML hroniskā fāzē pēc neveiksmīgas iepriekšējas terapijas ar interferonu alfa (IFN). Viens, plašs, atklāts, daudzcentru, starptautisks, randomizēts III fāzes pētījums ir veikts, iesaistot pacientus ar jaundiagnosticētu Ph+ HML. Turklāt, divos I fāzes pētījumos un vienā II fāzes pētījumā ir ārstēti bērni un pusaudži.
Visos klīniskajos pētījumos 38% līdz 40% pacientu vecums bija ≥60 gadi, bet 10% -12% pacientu vecums bija ≥70 gadi.
Jaundiagnosticēta slimība hroniskā fāzē
Šajā III fāzes pētījumā pieaugušajiem pacientiem salīdzināja terapiju ar imatinibu monoterapiju un interferona alfa (IFN) kombināciju ar citarabīnu (Ara-C). Pacientiem, kuriem nebija atbildes reakcijas uz terapiju (nebija pilnīgas hematoloģiskas atbildes reakcijas (Complete haematological response CHR) pēc 6 mēnešu ilgas terapijas, palielinājās leikocītu (White Blood Cells – WBC) skaits, 24 mēnešu laikā nebija nozīmīgas citoģenētiskas atbildes reakcijas – MCyR), atbildes reakcija uz terapiju tika zaudēta (CHR vai MCyR zudums) vai bija smaga terapijas nepanesamība, tika atļauts pāriet uz alternatīvas terapijas grupu. Imatiniba grupā pacientus ārstēja ar 400 mg dienā. IFN grupā pacientus ārstēja ar mērķa devu – 5 MSV/m2 dienā subkutāni kombinācijā ar 20 mg/m2 dienā Ara-C (subkutāni, 10 dienas mēnesī).
Pavisam randomizēja 1 106 pacientus, 553 katrā ārstēšanas grupā. Sākotnējo stāvokli raksturojošie rādītāji abās grupās bija labi līdzsvaroti. Vecuma mediāna bija 51 gads (diapazons 18–70 gadi), no tiem 21,9% pacientu ≥60 gadiem. 59% bija vīrieši un 41% sievietes; 89,9% - baltās rases un 4,7%
17

melnās rases pārstāvji. Septiņus gadus pēc pēdējā pacienta iekļaušanas pirmās izvēles terapijas ilguma mediāna bija 82 un 8 mēneši attiecīgi imatiniba un IFN grupās. Otrās izvēles terapijas ar imatinibu ilguma mediāna bija 64 mēneši. Kopumā pacientiem, kuri saņēma imatinibu pirmās izvēles terapijā, vidējā lietotā dienas deva bija 406 ± 76 mg. Pētījuma primārais efektivitātes mērķa kritērijs ir dzīvildze bez slimības progresēšanas. Slimības progresēšana tika definēta kā viena no šādām parādībām: progresēšana līdz akcelerācijas fāzei vai blastu krīzei, nāve, CHR vai MCyR zudums vai, pacientiem, kuri nesasniedz CHR, leikocītu skaita palielināšanās, neraugoties uz atbilstošu ārstēšanu. Nozīmīga citoģenētiska atbildes reakcija, hematoloģiska atbildes reakcija, molekulārā atbildes reakcija (minimālās atlieku slimības novērtēšana), laiks līdz slimības akcelerācijas fāzei vai blastu krīzei un dzīvildze ir galvenie sekundārie mērķa kritēriji. Atbildes reakcijas dati ir norādīti 2. tabulā.

2. tabula. Atbildes reakcija jaundiagnosticētas HML pētījumā (84 mēnešu dati)

(Labākās atbildes reakcijas rādītāji) Hematoloģiskā atbildes reakcija
CHR rādītājs n (%) [95% TI]

Imatinibs n = 553
534 (96,6%)* [94,7%; 97,9%]

IFN+Ara-C n = 553
313 (56,6%)* [52,4%; 60,8%]

Citoģenētiskā atbildes reakcija Nozīmīga atbildes reakcija n (%)
[95% TI]
Pilnīga CyR n (%) Daļēja CyR n (%)

490 (88,6%)* [85,7%; 91,1%] 456 (82,5%)*
34 (6,1%)

129 (23,3%)* [19,9%; 27,1%]
64 (11,6%)* 65 (11,8%)

Molekulārā atbildes reakcija**

Nozīmīga atbildes reakcija pēc

153/305 = 50,2%

8/83 = 9,6%

12 mēnešiem (%)

Nozīmīga atbildes reakcija pēc

73/104 = 70,2%

3/12 = 25%

24 mēnešiem (%)

Nozīmīga atbildes reakcija pēc

102/116 = 87,9%

3/4 = 75%

84 mēnešiem (%)

* p<0,001, Fišera tests

** molekulārās atbildes reakcijas procentuālais īpatsvars pamatojas uz pieejamajiem pacientu

paraugiem

Hematoloģiskās atbildes reakcijas kritēriji (visas atbildes reakcijas jāapstiprina pēc ≥ 4 nedēļām): Leikocīti <10 x 109/l, trombocīti <450 x 109/l, mielocīti + metamielocīti asinīs – <5%, asinīs nav blastu

un promielocītu, bazofilie leikocīti <20%, nav ekstramedulāras patoloģijas.

Citoģenētiskās atbildes reakcijas kritēriji: pilnīga (0% Ph+ metafāze), daļēja (1% - 35%), neliela

(36% - 65%) vai minimāla (66% - 95%). Nozīmīga atbildes reakcija (0% - 35%) apvieno daļējas un

pilnīgas atbildes reakcijas.

Nozīmīgas molekulārās atbildes reakcijas kritēriji: perifērajās asinīs Bcr-Abl kopiju daudzums

samazinājies ≥3 logaritmiem (nosakot ar reāla laika kvantitatīvo reversās transkriptāzes PCR testu),

salīdzinot ar standartizētu sākumstāvokli.

Pilnīgas hematoloģiskās atbildes reakcijas rādītāji, nozīmīgas citoģenētiskās atbildes reakcijas un pilnīgas citoģenētiskās atbildes reakcijas rādītāji pēc pirmās izvēles terapijas tika aprēķināti, izmantojot Kaplāna-Meijera metodi, kurā gadījumi bez atbildes reakcijas tika izslēgti pēdējās izmeklēšanas datumā. Izmantojot šo metodi aprēķinātie kumulatīvie atbildes reakcijas rādītāji pēc pirmās izvēles terapijas ar imatinibu uzlabojās no 12 ārstēšanas mēnešiem uz 84 ārstēšanas mēnešiem, šādi: attiecīgi CHR no 96,4% uz 98,4% un CCyR no 69,5% uz 87,2%.

7 gadu ilgā novērošanas periodā imatiniba grupā bija 93 (16,8%) progresēšanas gadījumi: 37 (6,7%)
bija progresēšana līdz akcelerācijas fāzei/blastu krīzei, 31 (5,6%) McyR zudums, 15 (2,7%) CHR zudums vai leikocītu skaita palielināšanās un 10 (1,8%) bija ar HML nesaistīta nāve. Pretēji tam

18

IFN+Ara-C grupā bija 165 (29,8%) progresēšanas gadījumi, no kuriem 130 radās pirmās izvēles terapijas laikā ar IFN+Ara-C.
Aprēķinātais pacientu bez progresēšanas līdz akcelerācijas fāzei vai blastu krīzei rādītājs pēc
84 mēnešiem bija ievērojami lielāks imatiniba grupā, salīdzinot ar IFN grupu (92,5%, salīdzinot ar
85,1% pacientu, p<0,001). Ikgadējais progresēšanas līdz akcelerācijas fāzei vai blastu krīzei rādītājs samazinājās līdz ar terapijas ilgumu un ceturtajā un piektajā gadā bija mazāks nekā 1%. Aprēķinātais
dzīvildzes bez slimības progresēšanas rādītājs pēc 84 mēnešiem bija 81,2% imatiniba grupā un 60,6%
kontroles grupā (p<0,001). Ikgadējais progresēšanas rādītājs jebkurā imatiniba grupā laika gaitā arī samazinājās.
Imatiniba un IFN+Ara-C grupās kopumā nomira attiecīgi 71 (12,8%) un 85 (15,4%) pacienti. Pēc 84 mēnešiem aprēķinātā kopējā dzīvildze ir attiecīgi 86,4% (83, 90), salīdzinot ar 83,3% (80, 87) randomizētās imatiniba un IFN+Ara-C grupās (p=0,073, log-rank tests). Šo laika līdz gadījumam mērķa kritēriju stipri ietekmē lielais terapijas maiņas rādītājs no IFN+Ara-C uz imatinibu. Imatiniba terapijas ietekme uz dzīvildzi jaundiagnosticētas HML hroniskas fāzes gadījumā tika papildus pārbaudīta retrospektīvā iepriekš ziņotajā imatiniba datu analīzē, salīdzinot ar primāriem datiem no cita 3. fāzes pētījuma, kurā tika lietots IFN+Ara-C (n=325) identiskā terapijas shēmā. Šajā retrospektīvajā analīzē tika pierādīts Imatiniba pārākums pār IFN+Ara-C attiecībā uz kopējo dzīvildzi (p<0,001); 42 mēnešu laikā nomira 47 (8,5%) imatiniba pacienti un 63 (19,4%) IFN+Ara-C pacienti.
Citoģenētiskās un molekulārās atbildes reakcijas rādītājs skaidri ietekmēja ilgtermiņa iznākumus pacientiem imatiniba grupā. Turpretim aprēķinātajiem 96% (93%) pacientu ar CCyR (PCyR) pēc 12 mēnešiem nebija progresēšanas līdz akcelerācijas fāzei/blastu krīzei pēc 84 mēnešiem, bet tikai 81% pacientiem bez MCyR pēc 12 mēnešiem nebija progresēšana līdz smagākai HML pēc 84 mēnešiem (p<0,001 kopumā, p=0,25 starp CCyR un PCyR). Pacientiem ar Bcr-Abl transkriptu samazināšanos vismaz par 3 logaritmiem 12 mēnešu laikā varbūtība saglabāt neprogresēšanu līdz akcelerācijas fāzei/blastu krīzei ir 99% 84 mēnešu periodā. Līdzīgi rezultāti tika iegūti pamatojoties uz 18 mēnešu atskaites punkta analīzi.
Šajā pētījumā bija atļauta devas palielināšana no 400 mg dienā līdz 600 mg dienā, pēc tam no 600 mg dienā līdz 800 mg dienā. Pēc 42 mēnešus ilgas novērošanas 11 pacientiem konstatēja apstiprinātu citoģenētiskās atbildes reakcijas zudumu (4 nedēļu laikā). No šiem 11 pacientiem, 4 pacientiem devu palielināja līdz 800 mg dienā, 2 no tiem atguva citoģenētisko atbildes reakciju (1 daļēji un 1 pilnībā, pēdējam tika sasniegta arī molekulārā atbildes reakcija), bet no 7 pacientiem, kuriem nepalielināja devu, tikai viens atguva pilnīgu citoģenētisku atbildes reakciju. Dažu nevēlamo blakusparādību procentuālais īpatsvars bija lielāks 40 pacientiem, kuriem devu palielināja līdz 800 mg dienā, salīdzinot ar pacientiem pirms devas palielināšanas (n=551). Biežākās nevēlamās blakusparādības bija kuņģa-zarnu trakta asiņošana, konjunktivīts un transamināžu vai bilirubīna līmeņa paaugstināšanās. Par citām blakusparādībām ziņots retāk vai vienlīdz bieži.
Hroniskā fāze, neveiksmīga terapija ar interferonu
532 pieaugušos pacientus ārstēja ar sākotnējo devu – 400 mg. Pacienti tika iedalīti 3 galvenajās kategorijās: hematoloģiska neveiksme (29%), citoģenētiska neveiksme (35%) vai interferona nepanesamība (36%). Pacientu iepriekš saņemtās INF terapijas ≥25 x 106 SV devā nedēļā ilguma mediāna bija14 mēneši, un visiem bija slimība vēlīnā hroniskā fāzē ar laika kopš diagnozes mediānu 32 mēneši. Pētījuma primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija nozīmīgas citoģenētiskas atbildes reakcijas rādītājs (pilnīga un daļēja atbildes reakcija, 0% līdz 35% Ph+ metafāzes kaulu smadzenēs).
Šajā pētījumā 65% pacientu sasniedza nozīmīgu citoģenētisku atbildes reakciju, kas bija pilnīga 53% pacientu (apstiprināta 43% pacientu) (3. tabula). Pilnīga hematoloģiskas atbildes reakcija tika sasniegta 95% pacientu.
Slimība akcelerācijas fāzē
19

Pētījumā tika iekļauti 235 pieaugušie pacienti ar slimību akcelerācijas fāzē. Pirmajiem 77 pacientiem terapiju sāka ar 400 mg devu. Lai būtu iespējams izmantot lielākas preparāta devas, pētījuma protokols vēlāk tika izmainīts un atlikušajiem 158 pacientiem zāļu sākotnējā deva bija 600 mg.

Primārais efektivitātes kritērijs bija hematoloģiskas atbildes reakcijas rādītājs, ko aprakstīja vai nu kā pilnīgu hematoloģisku atbildes reakciju, leikozes simptomu trūkumu (t.i.,, blastu izzušana no kaulu smadzenēm un asinīm, bet bez pilnīgas perifērās asinsainas atjaunošanās, kā tas ir pilnīgas atbildes reakcijas gadījumā), vai HML atgriešanos hroniskajā fāzē. Apstiprināta hematoloģiskā atbildes reakcija tika sasniegta 71,5% pacientu (3. tabula). Svarīgi, ka 27,7% pacientu tika sasniegta nozīmīga citoģenētiska atbildes reakcija, kas bija pilnīga 20,4% pacientu (apstiprināta 16% pacientu). Pacientiem, kurus ārstēja ar 600 mg devu, pašreiz aprēķinātā dzīvildzes bez slimības progresēšanas un kopējās dzīvildzes mediāna bija attiecīgi 22,9 un 42,5 mēneši.

Mieloīdo blastu krīze

Pētījumā tika iekļauti 260 pacienti ar mieloīdo blastu krīzi. 95 pacienti (37%) iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju (“iepriekš ārstētie” pacienti) akcelerācijas fāzes vai blastu krīzes ārstēšanai, bet 165 pacienti (63%) to nesaņēma (“iepriekš neārstētie” pacienti). Pirmajiem 37 pacientiem terapiju sāka ar 400 mg devu. Lai būtu iespējams lietot lielākas zāļu devas, pētījuma protokols vēlāk tika izmainīts un atlikušajiem 223 pacientiem sākotnējā deva bija 600 mg.

Pētījuma primārais efektivitātes kritērijs bija hematoloģiskas atbildes reakcijas rādītājs, ko aprakstīja vai nu kā pilnīgu hematoloģisku atbildes reakciju, leikozes simptomu trūkumu vai HML atgriešanos hroniskajā fāzē. Izmantoja tos pašus kritērijus, kā slimības akcelerācijas fāzes pētījuma laikā. Šajā pētījumā 31% pacientu tika sasniegta hematoloģiska atbildes reakcija (36% iepriekš ārstēto un 22% iepriekš neārstēto pacientu). Atbildes reakcijas rādītājs arī bija augstāks pacientiem, kurus ārstēja ar 600 mg devu (33%), salīdzinot ar pacientiem, kurus ārstēja ar 400 mg devu (16%, p=0,0220). Pašlaik noteiktā dzīvildzes mediāna iepriekš ārstētiem un iepriekš neārstētiem pacientiem bija attiecīgi 7,7 un 4,7 mēneši.
Limfoīdo blastu krīze

I fāzes pētījumā iekļauto pacientu skaits bija ierobežots (n=10). Hematoloģiskās atbildes reakcijas rādītājs bija 70%. Tās ilgums – no 2 līdz 3 mēnešiem.

3. tabula. Atbildes reakcija pieaugušajiem HML pētījumā

Pētījums 0110 37 mēnešu dati
Hroniskā fāze, Neveiksmīga
terapija ar
IFN (n=532)

Pētījums 0109 40,5 mēnešu dati
Akcelerācijas fāze (n=235)

Pētījums 0102 38 mēnešu dati
Mieloīdo blastu
krīze (n=260)

Hematoloģiska atbildes reakcija1 Pilnīga hematoloģiska atbildes reakcija (CHR)
Nav leikozes simptomu (No e)vidiednce of lfelukakemiai - NEL) Atgriešanā hroniskā fāzē (Return to
(RTC)
Nozīmīga citoģenētiska atbildes reakcija2
Pilnīga (Apstiprināta3) [95% TI]

95% (92,3–96,3) 95%
Nav piemērojams
Nav piemērojams
65% (61,2–69,5) 53%
(43%) [38,6–47,2]

% pacientu (TI95%) 71% (65,3–77,2)
42%
12%
17%
28% (22,0–33,9) 20%
(16%) [11,3–21,0]

31% (25,2–36,8) 8%
5%
18%
15% (11,2–20,4) 7%
(2%) [0,6–4,4]

20

Daļēja

12%

7%

8%

1Hematoloģiskās atbildes reakcijas kritēriji (visas atbildes reakcijas jāapstiprina pēc ≥ 4 nedēļām):
CHR: pētījumā 0110 [leikocīti < 10 x 109/l, trombocīti < 450 x 109/l, mielocīti + metamielocīti asinīs< 5%, asinīs nav blastu un promielocītu, bazofilie leikocīti < 20% un nav iesaistīti ekstramedulārie audi] un pētījumos 0102 un 0109 [ANS ≥ 1,5 x 109/l, trombocīti ≥ 100 x 109/l, asinīs nav blastu, BM blasti < 5% un nav ekstramedulāras patoloģijas]
NEL: tādi paši kritēriji kā CHR, bet ANS ≥ 1 x 109/l un trombocīti ≥ 20 x 109/l (tikai pētījumos 0102 un 0109)
RTC < 15% BM un PB, < 30% blastu + promielocītu BM un PB, < 20% bazofilo leikocītu PB, nav ekstramedulāras patoloģijas (izņemot liesu un aknas – tikai pētījumos 0102 un 0109).
BM=kaulu smadzenes, PB=perifērās asinis 2Citoģenētiskās atbildes reakcijas kritēriji: nozīmīga atbildes reakcija apvieno pilnīgu un daļēju atbildes reakciju: pilnīga atbildes reakcija (0% Ph+ metafāzes), daļēja (1–35%) 3Pilnīga citoģenētiska atbildes reakcija ir apstiprināta, izmantojot otro kaulu smadzeņu audu
citoģenētisko vērtējumu, kas izdarīts vismaz mēnesi pēc sākotnējā kaulu smadzeņu audu
izmeklējuma

Pediatriskie pacienti
Kopumā 26 pediatriskie pacienti (jaunāki par 18 gadiem) ar HML hroniskā fāzē (n=11) vai ar blastu krīzi, vai akūtu Ph+ leikozi (n=15) tika iekļauti I fāzes devas paaugstināšanas pētījumā. Šī pacientu grupa iepriekš bija saņēmusi spēcīgu terapiju – 46% pacientu agrāk bija veikta kaulu smadzeņu transplantācija (BMT), bet 73% pacientu – ķīmijterapija ar vairākām zālēm. Pacienti saņēma 260 mg/m2 (n=5), 340 mg/m2 (n=9), 440 (n=7) un 570 mg/m2 (n=5) lielas imatiniba devas dienā. No 9 pacientiem ar HML hroniskā fāzē, par kuriem pieejami citoģenētiskie dati, attiecīgi 4 (44%) un 3 (33%) pacienti sasniedza pilnīgu vai daļēju citoģenētisku atbildes reakciju ar MCyR rādītāju - 77%.
Kopumā 51 pediatriskie pacients ar jaundiagnosticētu un neārstētu HML hroniskā fāzē tika iesaistīts atklātā, daudzcentru, vienas grupas II fāzes pētījumā. Pacienti bez pārtraukuma saņēma 340 mg/m2 imatiniba dienā, ja netika novērota devu ierobežojoša toksicitāte. Imatiniba terapija pediatriskiem pacientiem ar jaundiagnosticētu HML izraisīja strauju atbildes reakciju, sasniedzot CHR 78% 8 nedēļu laikā pēc terapijas uzsākšanas. Augstais CHR rādītājs bija vienlaicīgi ar pilnīgu citoģenētisku atbildes reakciju (CCyR) 65%, kas ir salīdzināma ar pieaugušajiem pacientiem novēroto rezultātu. Bez tam, daļēju citoģenētisku atbildes reakciju (PCyR) novēroja vēl 16% pacientu, kur MCyR rādītājs bija 81%. Vairākums pacientu, kuri sasniedza pilnīgu citoģenētisku atbildes reakciju (CCyR), CCyR sasniedza 3-10 mēnešu laikā ar laika līdz atbildes reakcijai mediānu 5,6 mēneši, pamatojoties un KaplānaMeijera aprēķiniem.
Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus imatinibam visās pediatriskās populācijas apakšgrupās pacientiem ar Filadelfijas hromosomas (bcr-abl translokācija) pozitīvu hronisku mieloleikozi (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
Ph+ ALL klīniskie pētījumi
Jaundiagnosticēta Ph+ ALL
Kontrolētā pētījumā (ADE10), salīdzinot imatinibu ar ķīmijterapijas indukciju, 55 jaundiagnosticētiem pacientiem no 55 gadu vecuma imatinibs, lietojot to monoterapijā, ticami biežāk nekā ķīmijterapija izraisīja pilnīgu hematoloģisku atbildes reakciju (96,3%, salīdzinot ar 50%; p=0,0001). Lietojot glābjošo terapiju ar imatinibu pacientiem, kuriem nebija atbildes reakcijas vai bija vāja atbildes reakcija uz ķīmijterapiju, 9 pacientiem (81,8%) no 11 tika sasniegta pilnīga hematoloģiska atbildes reakcija. Šī klīniskā iedarbība bija saistīta ar lielāku bcr-abl transkriptu samazināšanos ar imatinibu
21

ārstētajiem pacientiem nekā ķīmijterapijas grupā (p=0,02) pēc 2 terapijas nedēļām. Visi pacienti pēc indukcijas saņēma imatinibu un konsolidācijas ķīmijterapiju (skatīt 3. tabulu), un bcr-abl transkriptu līmenis abās grupās pēc 8 nedēļām bija pilnīgi vienāds. Kā jau bija paredzēts, ņemot vērā pētījuma plānojumu, nenovēroja nekādas remisijas ilguma, dzīvildzes bez slimības simptomiem vai kopējās dzīvildzes atšķirības, kaut gan pacientiem ar pilnīgu molekulāru atbildes reakciju un stabilu minimālu atlieku slimību bija labāks iznākums gan attiecībā uz remisijas ilgumu (p=0,01), gan dzīvildzi bez slimības simptomiem (p=0,02).

Rezultāti, kas novēroti 211 jaundiagnosticētas Ph+ ALL pacientu grupā četros nekontrolētos klīniskajos pētījumos (AAU02, ADE04, AJP01 un AUS01) atbilst iepriekš aprakstītajiem rezultātiem. Imatiniba lietošana kombinācijā ar ķīmijterapijas indukciju (skatīt 3. tabulu) nodrošināja pilnīgas hematoloģiskas atbildes reakcijas rādītāju 93% (147 no 158 novērtējamiem pacientiem) un nozīmīgas citoģenētiskas atbildes reakcijas rādītāju 90% (19 no 21 novērtējama pacienta). Pilnīgas molekulāras atbildes reakcijas rādītājs bija 48% (49 no 102 novērtējamiem pacientiem). Dzīvildze bez slimības simptomiem (DFS) un kopējā dzīvildze (OS) nemainīgi pārsniedza 1 gadu un bija labāka nekā vēsturiskajām kontrolēm (DFS p<0,001; OS p<0,0001) divos iepriekšējos pētījumos (AJP01 un AUS01) rezultātus.

4. tabula. Kombinācijā ar imatinibu lietotās ķīmijterapijas shēmas

Pētījums ADE10 Pirmsfāze
Remisijas indukcija
Konsolidācijas terapija I, III, V Konsolidācijas terapija II, IV Pētījums AAU02 Indukcijas terapija (de novo Ph+ ALL)
Konsolidācija (de novo Ph+ ALL)
Pētījums ADE04 Pirmsfāze
Indukcijas terapija I

DEX 10 mg/m2 iekšķīgi 1.-5. dienā; CP 200 mg/m2 i.v. 3., 4., 5. dienā; MTX 12 mg intratekāli 1. dienā DEX 10 mg/m2 iekšķīgi 6.-7., 13.-16. dienā; VCR 1 mg i.v.7. un 14. dienā; IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 h) 7., 8., 14. un 15. dienā; CP 500 mg/m2 i.v. (1 h) 1. dienā; Ara-C 60 mg/m2 i.v. 22.-25., 29.-32. dienā MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h) 1. un 15. dienā; 6-MP 25 mg/m2 iekšķīgi 1.-20. dienā Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h) 1.-5. dienā; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h) 1.-5. dienā
Daunorubicīns 30 mg/m2 i.v. 1.-3., 15.-16. dienā; VCR 2 mg kopējā deva i.v. 1., 8., 15. un 22. dienā; CP 750 mg/m2 i.v. 1. un 8. dienā; Prednizons 60 mg/m2 iekšķīgi 1.-7., 15.-21. dienā; IDA 9 mg/m2 iekšķīgi 1.-28. dienā; MTX 15 mg intratekāli 1., 8., 15. un 22. dienā; Ara-C 40 mg intratekāli 1., 8., 15. un 22. dienā; Metilprednizolons 40 mg intratekāli 1., 8., 15. un 22. dienā Ara-C 1 000 mg/m2/12 h i.v.(3 h) 1.-4. dienā; Mitoksantrons 10 mg/m2 i.v. 3.-5. dienā; MTX 15 mg intratekāli 1. dienā; Metilprednizolons 40 mg intratekāli 1. dienā
DEX 10 mg/m2 iekšķīgi 1.-5. dienā; CP 200 mg/m2 i.v. 3.-5. dienā; MTX 15 mg intratekāli 1. dienā DEX 10 mg/m2 iekšķīgi 1.-5. dienā; VCR 2 mg i.v. 6., 13. un 20. dienā;

22

Daunorubicīns 45 mg/m2 i.v. 6.-7., 13.-14. dienā

Indukcijas terapija II

CP 1 g/m2 i.v. (1 h) 26. un 46. dienā; Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h) 28.-31., 35.-38., 42.-45. dienā; 6-MP 60 mg/m2 iekšķīgi 26.-46. dienā

Konsolidācijas terapija

DEX 10 mg/m2 iekšķīgi 1.-5. dienā; vindesīns 3 mg/m2 i.v. 1. dienā; MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 h) 1. dienā; etoposīds 250 mg/m2 i.v. (1 h) 4.5. dienā; Ara-C 2 x 2 g/m2 i.v. (3 h, q 12 h) 5. dienā

Pētījums AJP01

Indukcijas terapija

CP 1,2 g/m2 i.v. (3 h) 1. dienā; Daunorubicīns 60 mg/m2 i.v. (1 h) 1.-3. dienā; Vinkristīns 1,3 mg/m2 i.v. 1., 8., 15. un 21. dienā; Prednizolons 60 mg/m2/dienā iekšķīgi

Konsolidācijas terapija

Alternatīvs ķīmijterapijas kurss: ķīmijterapija ar augstām devām MTX 1 g/m2 i.v. (24 h) 1. dienā un Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12 h) 2-3. dienā, 4 cikli

Uzturošā terapija

VCR 1,3 g/m2 i.v. 1. dienā; Prednizolons 60 mg/m2 iekšķīgi 1-5. dienā

Pētījums AUS01

Indukcijaskonsolidācijas terapija

Hiper-CVAD shēma: CP 300 mg/m2 i.v. (3 h, q 12 h) 1.-3. dienā; Vinkristīns 2 mg i.v. 4. un 11. dienā; Doksorubicīns 50 mg/m2 i.v. (24 h) 4. dienā; DEX 40 mg/dienā 1.-4. un 11.-14. dienā, alternatīva MTX 1 g/m2 i.v. (24 h) 1. dienā; Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 h, q 12 h) 2.-3. dienā (kopumā 8 kursi)

Uzturošā terapija

VCR 2 mg i.v. katru mēnesi,13 mēnešus;

Prednizolons 200 mg iekšķīgi 5 dienas mēnesī 13 mēnešus

Visas ārstēšanas shēmas ietver steroīdu lietošanu CNS profilaksei.

Ara-C: citozīna arabinozīds; CP: ciklofosfamīds; DEX: deksametazons; MTX: metotreksāts; 6MP: 6-merkaptopurīns; VM26: tenipozīds; VCR: vinkristīns; IDA: idarubicīns; i.v.: intravenozi

Pediatriskie pacienti

I2301 pētījumā kopumā 93 bērni, pusaudži un jauni pieaugušie pacienti (no 1 līdz 22 gadu vecumam) ar Ph+ ALL tika iesaistīti atklātā, daudzcentru, secīgu kohortu, nerandomizētā III fāzes pētījumā un tika ārstēti ar imatinibu (340 mg/m2/dienā) kombinācijā ar intensīvu ķīmijterapiju pēc indukcijas terapijas. Imatinibu tika periodiski ievadīts 1.-5. kohortās, no kohortas uz kohortu pagarinot terapijas ilgumu un paātrinot terapijas uzsākšanu; 1. kohortā saņēma zemākās intensitātes terapiju, bet 5. kohortā – augstākās intensitātes terapiju ar imatinibu (lielākais terapijas ilgums pēc dienu skaita, pirmo ķīmijterapijas kursu laikā nepārtraukti lietojot imatiniba dienas devu). Ilgstoša imatiniba iedarbība terapijas kursa sākumā kombinācijā ar ķīmijterapiju 5. kohortas pacientiem (n=50), salīdzinot ar kontroles grupu (n=120), kuri saņēma standarta ķīmijterapiju bez imatiniba, uzlaboja 4 gadu dzīvildzi bez slimības pazīmēm (event-free survival - EFS) (attiecīgi 69,6%, salīdzinot ar 31,6%). Aprēķinātā 4 gadu kopējā dzīvildze 5. kohortas pacientiem bija 83,6%, salīdzinot ar 44,8% kontroles grupā. 20 no 50 (40%) 5. kohortas pacienti saņēma asinsrades cilmes šūnu transplantātu.

5. tabula. Kombinācijā ar imatinibu lietotās ķīmijterapijas shēmas I2301 pētījumā

Konsolidācijas terapija 1 (3 nedēļas)

VP-16 (100 mg/m2/dienā, lietojot i.v.): 1.-5. dienā Ifosfamīds (1,8 g/m2/dienā, lietojot i.v.): 1.-5. dienā MESNA (360 mg/m2/deva q3h, x 8 devas/dienā, lietojot i.v.): 1.-5. dienā G-CSF (5 μg/kg, s.c.): 6.-15. dienā vai līdz ANS >1 500 pēc zemākā rādītāja Metotreksāts (pielāgojot pēc vecuma), lietojot intratekāli: VIENĪGI 1. dienā

23

Konsolidācijas terapija 2 (3 nedēļas)
Atkārtotas indukcijas terapija 1 (3 nedēļas)
Intensifikācijas terapija 1 (9 nedēļas)
Atkārtotas indukcijas terapija 2 (3 nedēļas)
Intensifikācijas terapija 2 (9 nedēļas)
Uzturošā terapija (8-nedēļu cikli) 1.–4. cikls

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot intratekāli: 8., 15. dienā Metotreksāts (5 g/m2 24 stundu laikā, lietojot i.v.): 1. dienā Leikovorīns (75 mg/m2 36. stundā, lietojot i.v.; 15 mg/m2, lietojot i.v. vai p.o q6h x 6 devas) iii: 2. un 3. dienā Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot intratekāli: 1. dienā ARA-C (3 g/m2/deva q 12 h x 4, lietojot i.v.): 2. un 3. dienā G-CSF (5 μg/kg, lietojot s.c.): 4. -13. dienā vai līdz ANS >1 500 pēc zemākā rādītāja VCR (1,5 mg/m2/dienā, i.v.): 1., 8., un 15. dienā DAUN (45 mg/m2/dienā bolus, i.v.): 1. un 2. dienā CPM (250 mg/m2/dienā q12h x 4 devas, i.v.): 3. un 4. dienā PEG-ASP (2 500 SV/m2, lietojot i.m.): 4. dienā G-CSF (5 μg/kg, s.c.): 5.-14. dienā vai līdz ANS >1 500 pēc zemākā rādītāja Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot intratekāli: 1. un 15. dienā DEX (6 mg/m2/dienā, lietojot p.o): 1.-7. dienā un 15.-21. dienā Metotreksāts (5 g/m2 24 stundu laikā, lietojot i.v.): 1. un 15. dienā Leikovorīns (75 mg/m2 36. stundā, lietojot i.v.; 15 mg/m2, lietojot i.v. vai p.o q6h x 6 devas) iii: 2., 3., 16., un 17. dienā Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot intratekāli: 1. un 22. dienā VP-16 (100 mg/m2/dienā, lietojot i.v.): 22.-26. dienā CPM (300 mg/m2/dienā, lietojot i.v.): 22.-26. dienā MESNA (150 mg/m2/dienā, lietojot i.v.): 22.-26. dienā G-CSF (5 μg/kg, lietojot s.c.): 27.-36. dienā vai līdz ANS >1 500 pēc zemākā rādītāja ARA-C (3 g/m2, q12h, lietojot i.v.): 43., 44. dienā L-ASP (6 000 SV/m2, lietojot i.m.): 44. dienā VCR (1,5 mg/m2/dienā, lietojot i.v.): 1., 8. un 15. dienā DAUN (45 mg/m2/dienā bolus, i.v.): 1. un 2. dienā CPM (250 mg/m2/deva q12h x 4 devas, lietojot i.v.): 3. un 4 dienā PEG-ASP (2 500 SV/m2, lietojot i.m.): 4. dienā G-CSF (5 μg/kg, lietojot s.c.): 5.-14. dienā vai līdz ANS >1 500 pēc zemākā rādītāja Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot intratekāli: 1. un 15. dienā DEX (6 mg/m2/dienā, lietojot p.o): 1.-7. dienā un 15.-21. dienā Metotreksāts (5 g/m2 24 stundu laikā, lietojot i.v.): 1. un 15. dienā Leikovorīns (75 mg/m2 36. stundā, lietojot i.v.; 15 mg/m2, lietojot i.v. vai p.o q6h x 6 devas) iii: 2., 3., 16., un 17. dienā Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot intratekāli: 1. dienā un 22. dienā VP-16 (100 mg/m2/dienā, lietojot i.v.): 22.-26. dienā CPM (300 mg/m2/dienā, lietojot i.v.): 22.-26. dienā MESNA (150 mg/m2/dienā, lietojot i.v.): 22.-26. dienā G-CSF (5 μg/kg, lietojot s.c.): 27.-36. dienā vai līdz ANS >1 500 pēc zemākā rādītāja ARA-C (3 g/m2, q12h, lietojot i.v.): 43., 44. dienā L-ASP (6 000 SV/m2, lietojot i.m.): 44 dienā MTX (5 g/m2 24 stundu laikā, lietojot i.v.): 1. dienā Leikovorīns (75 mg/m2 36. stundā, lietojot i.v.; 15 mg/m2 lietojot i.v. vai p.o q6h x 6 devas) iii: 2. un 3. dienā Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot intratekāli: 1., 29. dienā VCR (1.5 mg/m2, lietojot i.v.): 1., 29. dienā DEX (6 mg/m2/dienā, lietojot p.o): 1.-5.; 29.-33. dienā 6-MP (75 mg/m2/dienā, p.o): 8.-28. dienā
24

Metotreksāts (20 mg/m2/nedēļā, lietojot p.o): 8., 15., 22. dienā

VP-16 (100 mg/m2, lietojot i.v.): 29.-33. dienā

CPM (300 mg/m2, lietojot i.v.): 29.-33. dienā

MESNA i.v. 29.-33. dienā

G-CSF (5 μg/kg, lietojot s.c.): 34.-43. dienā

Uzturošā terapija

Kraniālā apstarošana (vienīgi 5. kohortā)

(8-nedēļu cikli)

12 Gy 8 daļās visiem pacientiem, kuriem diagnozē ir CNS1 un CNS2

5. cikls

18 Gy 10 daļās visiem pacientiem, kuriem diagnozē ir CNS3

VCR (1,5 mg/m2/dienā, lietojot i.v.): 1., 29. dienā

DEX (6 mg/m2/dienā, lietojot p.o): 1.-5.; 29.-33. dienā

6-MP (75 mg/m2/dienā, lietojot p.o): 11.-56. dienā (sākot ar 5. cikla

1. dienu pārtraukt 6-MP lietošanu 6.-10. dienā veicot kraniālo apstarošanu.

Sākt 6-MP lietošanu 1. dienā pēc kraniālās apstarošanas beigām.)

Metotreksāts (20 mg/m2/nedēļā, lietojot p.o): 8., 15., 22., 29., 36., 43.,

50. dienā

Uzturošā terapija (8-nedēļu cikli) 6.-12. cikls

VCR (1,5 mg/m2/dienā, lietojot i.v.): 1., 29. dienā DEX (6 mg/m2/dienā, lietojot p.o): 1.-5.; 29.-33. dienā 6-MP (75 mg/m2/dienā, lietojot p.o): 1.-56. dienā Metotreksāts (20 mg/m2/nedēļā, lietojot p.o): 1., 8., 15., 22., 29., 36., 43.,

50. dienā

G-CSF=granulocītu kolonijas stimulējošais faktors, VP-16=etopozīds, MTX=metotreksāts,

i.v.=intravenozi, s.c.=subkutāni, p.o=perorāli, i.m.=intramuskulāri, ARA-C=citozīna arabinozīds,

CPM=ciklofosfamīds, VCR=vinkristīns, DEX=deksametazons, DAUN=daunorubicīns, 6-MP=6-

merkaptopurīns, E.Coli L-ASP=L-asparagināze, PEG-ASP=PEG asparagināze, MESNA= 2-

merkaptoetānsulfonāta nātrija sāls, iii= vai kamēr MTX līmenis ir <0,1 µM, q6h=ik pēc 6 stundām,

Gy= grejs.

Pētījums AIT07 bija daudzcentru, atklāts, randomizēts II/III fāzes pētījums, kurā iekļāva 128 pacientus (vecumā no 1 līdz 18 gadiem), un kuri tika ārstēti ar imatinibu kombinācijā ar ķīmijterapiju. Šī pētījuma drošuma dati atbilst imatiniba drošuma profilam Ph+ ALL pacientiem.

Recidivējoša/refraktāra Ph+ ALL

Lietojot imatinibu monoterapijā pacientiem ar recidivējošu/refraktāru Ph+ ALL, 53 no 411 pacientiem, kuriem varēja novērtēt atbildes reakciju, hematoloģiskās atbildes reakcijas rādītājs bija 30% (9% pilnīga), nozīmīgas citoģenētiskas atbildes reakcijas rādītājs - 23%. (Jāpiezīmē, ka no 411 pacientiem 353 tika ārstēti paplašinātas pieejamības programmas ietvaros bez apkopotiem primārās atbildes reakcijas datiem.) Laika līdz slimības progresēšanai mediāna kopējā 411 pacientu grupā ar recidivējošu/refraktāru Ph+ ALL svārstījās no 2,6 līdz 3,1 mēnesim, un kopējās dzīvildzes mediāna 401 novērtējamam pacientam svārstījās no 4,9 līdz 9 mēnešiem. Atkārtotā analīzē, iekļaujot pacientu grupu no 55 gadu vecuma, iegūtie rezultāti bija līdzīgi.

MDS/MPD klīniskie pētījumi

Pieredze par imatiniba lietošanu šīs indikācijas gadījumā ir ļoti ierobežota un pamatojas uz hematoloģiskās un citoģenētiskās atbildes reakcijas rādītājiem. Kontrolētu klīnisko pētījumu, kas apstiprinātu klīnisku ieguvumu vai dzīvildzes pagarināšanos, nav. Viens atklāts, daudzcentru, II fāzes klīniskais pētījums (pētījums B2225) tika veikts, lai novērtētu imatinibu dažādās pacientu grupās ar dzīvībai bīstamām slimībām, kas saistītas ar Abl, Kit vai PDGFR proteīnu tirozīnkināzēm. Šajā pētījumā piedalījās 7 pacienti ar MDS/MPD, kuri tika ārstēti ar 400 mg imatiniba dienā. Trīs pacienti sasniedza pilnīgu hematoloģisko atbildes reakciju (CHR) un viens pacients sasniedza daļēju hematoloģisko atbildes reakciju (PHR). Oriģinālās datu analīzes laikā trim no četriem pacientiem ar diagnosticētu PDGFR gēnu pārkārtošanos novēroja hematoloģisku atbildes reakciju (2 CHR un 1 PHR). Šo pacientu vecums svārstījās no 20 līdz 72 gadiem.

Pacientiem, kuriem ir mieloproliferatīvi jaunveidojumi ar PDGFR- β pārkārtošanos un kurus ārstēja ar imatiniba, izveidoja novērojumu datu reģistru (pētījums L2401), lai apkopotu ilgtermiņa drošuma un

25

efektivitātes datus. Šajā reģistrā iekļauto 23 pacientu saņemtās imatiniba dienas devas mediāna bija 264 mg (diapazons: no 100 līdz 400 mg) un lietošanas ilguma mediāna bija 7,2 gadi (diapazons: no 0,1 līdz 12,7 gadiem). Šī reģistra novērojošā rakstura dēļ hematoloģiskie, citoģenētiskie un molekulārie izvērtējuma dati no 23 iekļautajiem pacientiem bija pieejami attiecīgi 22, 9 un 17 pacientiem. Konservatīvi pieņemot, ka pacienti, kuriem trūka datu, bija bez atbildes reakcijas, CHR novēroja attiecīgi 20/23 (87%) pacientiem, CcyR - 9/23 (39,1%) pacientiem un MR 11/23 (47,8%) pacientiem. Aprēķinot atbildes reakcijas rādītāju pacientiem ar vismaz vienu derīgu izvērtējumu, CHR, CCyR un MR atbildes reakcijas rādītājs bija attiecīgi 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) un 11/17 (64,7%).
Turklāt vēl par 24 pacientiem ar MDS/MPD tika ziņots 13 publikācijās. 21 pacientu ārstēja ar 400 mg imatiniba dienā, bet trīs pacienti saņēma mazākas devas. Vienpadsmit pacientiem tika konstatēta PDGFR gēnu pārkārtošanās, no kuriem 9 pacienti sasniedza CHR un 1 pacients sasniedza PHR. Šo pacientu vecums svārstījās no 2 līdz 79 gadiem. Nesenā publikācija sniedza papildus informāciju par 6 no šiem 11 pacientiem, ka visiem viņiem novēroja citoģenētisku remisiju (32-38 mēnešu periodā). Vēl šajā publikācijā sniegta informācija par ilgtermiņa datiem 12 MDS/MPD pacientiem ar PDGFR gēnu pārkārtošanos (5 pacienti no pētījuma B2225). Imatiniba saņemšanas ilguma mediāna šiem pacientiem bija 47 mēneši (intervālā no 24 dienām līdz 60 mēnešiem). 6 no šiem pacientiem novērošanas periods tagad jau pārsniedz 4 gadus. Vienpadsmit pacientiem novēroja strauju CHR; desmit pacientiem novēroja pilnīgu citoģenētisko patoloģiju izzušanu un saplūšanas transkripta samazināšanos vai izzušanu, nosakot ar RT-PCR. Hematoloģiskās atbildes reakcija un citoģenētiskās atbildes reakcijas saglabāšanās mediāna bija attiecīgi 49 mēneši (19-60 intervālā) un 47 mēneši (16-59 intervālā). Kopējā dzīvildze pēc diagnozes noteikšanas ir 65 mēneši (25-234 intervālā). Imatiniba lietošana pacientiem bez ģenētiskas translokācijas kopumā nesniedza nekādu uzlabošanos.
Kontrolēti klīniskie pētījumi pediatriskiem pacientiem ar MDS/MPD nav veikti. 4 publikācijās ziņots par pieciem (5) pacientiem ar MDS/MPD, kas saistīta ar PDGFR gēnu pārkārtošanos. Šo pacientu vecums bija robežās no 3 mēnešiem līdz 4 gadiem, un lietotā imatiniba deva bija 50 mg dienā vai robežās no 92,5 līdz 340 mg/m2 dienā. Visi pacienti sasniedza hematoloģisku, citoģenētisku un/vai klīnisku atbildes reakciju.
HES/CEL klīniskie pētījumi
Viens atklāts, daudzcentru, II fāzes klīniskais pētījums (pētījums B2225) tika veikts, lai novērtētu imatinibu dažādās pacientu grupās ar dzīvībai bīstamām slimībām, kas saistītas ar Abl, Kit vai PDGFR proteīnu tirozīnkināzēm. Šajā pētījumā 14 pacienti ar HES/CEL tika ārstēti ar 100-1000 mg imatiniba dienā. Vēl par 162 pacientiem ar HES/CEL ziņots 35 publicētos gadījuma ziņojumos un ziņojumu sērijās. Šie pacienti saņēma 75-800 mg imatiniba dienā. Citoģenētiskas patoloģijas novērtēja 117 pacientiem no kopējās 176 pacientu grupas. 61 no šiem 117 pacientiem konstatēja FIP1L1PDGFRα saplūšanas kināzi. Bez tam 3 citās publikācijās tika minēti četri HES pacienti ar pozitīvu FIP1L1-PDGFRα. Visi 65 pacienti ar pozitīvu FIP1L1-PDGFRα saplūšanas kināzi sasniedza CHR, kas saglabājās vairākus mēnešus (laika posmā 1+ līdz 44+ mēnešiem, izslēdzot no analīzes ziņojuma saņemšanas brīdī). Kā minēts jaunākajās publikācijās, 21 no šiem 65 pacientiem sasniedza arī pilnīgu molekulāro remisiju ar novērošanas ilguma mediānu 28 mēneši (13-67 mēnešu diapazonā). Šo pacientu vecums svārstījās no 25 līdz 72 gadiem. Turklāt gadījumu ziņojumos pētnieki ziņoja par simptomu un citu orgānu darbības traucējumu uzlabošanos. Uzlabošanās tika novērota sirds, nervu sistēmas, ādas/zemādas audu, elpošanas/krūšu kurvja/videnes, muskuļu un skeleta/saistaudu/asinsvadu un kuņģa-zarnu trakta orgānu sistēmās.
Kontrolēti klīniskie pētījumi pediatriskiem pacientiem ar HES/CEL nav veikti. 3 publikācijās ziņots par trim (3) pacientiem ar HES un CEL, kas saistīta ar PDGFR gēnu pārkārtošanos. Šo pacientu vecums bija robežās no 2 līdz 16 gadiem, un lietotā imatiniba deva bija 300 mg/m2 dienā vai robežās no 200 līdz 400 mg dienā. Visi pacienti sasniedza pilnīgu hematoloģisku, pilnīgu citoģenētisku un/vai pilnīgu molekulāru atbildes reakciju.
DFSP klīniskie pētījumi
26

Viens atklāts, daudzcentru, II fāzes klīniskais pētījums (pētījums B2225) tika veikts, iesaistot 12 pacientus ar DFSP, kuri tika ārstēti ar 800 mg imatiniba dienā. DFSP pacientu vecums svārstījās no 23 līdz 75 gadiem; DFSP bija metastātiska, lokāli recidivējoša pēc sākotnējās rezektīvās ķirurģiskās ārstēšanas un iekļaušanas brīdī pētījumā netika uzskatīta par piemērotu turpmākai rezektīvai ķirurģiskai ārstēšanai. Primārais efektivitātes pierādījums pacientiem pamatojās uz objektīvās atbildes reakcijas rādītājiem. No klīniskajā pētījumā iekļautajiem 12 pacientiem, 9 pacientiem bija atbildes reakcija, 1 pacientam - pilnīga atbildes reakcija un 8 pacientiem - daļēja atbildes reakcija. Trīs pacientiem no tiem, kuriem bija daļēja atbildes reakcija, turpmāk tika izārstēti ar ķirurģisku terapiju. Ārstēšanas ilguma mediāna pētījumā B2225 bija 6,2 mēneši, maksimālais ilgums bija 24,3 mēneši. Vēl par 6 DFSP pacientiem, vecumā no 18 mēnešiem līdz 49 gadiem, kas ārstēti ar imatinibu, ziņots 5 publicētos gadījumu aprakstos. Pieaugušie pacienti, par kuriem ziņots publicētajā literatūrā, tika ārstēti ar 400 mg (4 gadījumi) vai 800 mg (1 gadījums) imatiniba dienā. Pediatriskais pacients saņēma 400 mg/m2/dienā, ko vēlāk palielināja līdz 520 mg/m2/dienā. 5 pacientiem bija atbildes reakcija, 3 pacientiem - pilnīga atbildes reakcija un 2 pacientiem - daļēju atbildes reakcija. Ārstēšanas ilguma mediāna publicētajā literatūrā svārstās no 4 nedēļām līdz pat vairāk nekā 20 mēnešiem. Gandrīz visiem pacientiem, kuriem bija atbildes reakcija uz imatinibu, novēroja translokāciju t(17:22)[(q22:q13)] vai tās gēna produktu.
Kontrolēti klīniskie pētījumi pediatriskiem pacientiem ar DFSP nav veikti. 3 publikācijās ziņots par pieciem (5) pacientiem ar DFSP un PDGFR gēnu pārkārtošanos. Šo pacientu vecums bija robežās no jaundzimušā līdz 14 gadiem, un lietotā imatiniba deva bija 50 mg dienā vai robežās no 400 līdz 520 mg/m2 dienā. Visi pacienti sasniedza daļēju un/vai pilnīgu atbildes reakciju.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Imatiniba farmakokinētika
Imatiniba farmakokinētika ir vērtēta devu robežās no 25 mg līdz 1000 mg. Zāļu farmakokinētiskais profils plazmā ir analizēts 1. dienā un vai nu 7., vai 28. dienā, kad zāļu koncentrācija plazmā ir sasniegusi līdzsvara koncentrāciju.
Uzsūkšanās
Imatiniba vidējā absolūtā biopieejamība ir 98%. Novērota liela imatiniba plazmas AUC mainība dažādiem pacientiem pēc devas iekšķīgas lietošanas. Lietojot kopā ar ar augsta tauku satura maltīti, imatiniba uzsūkšanās ātrums nedaudz samazinājās (Cmax samazinājās par 11% un tmax pagarinājās par 1,5 st.), nedaudz samazinoties AUC (7,4%), salīdzinot ar zāļu lietošanu tukšā dūšā. Iepriekšējas gastrointestinālas operācijas ietekme uz zāļu uzsūkšanos nav pētīta.
Izkliede
Pamatojoties uz in vitro eksperimentiem, klīniski nozīmīgās koncentrācijās imatiniba saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām bija aptuveni 95%, galvenokārt ar albumīniem un alfa-skābajiem glikoproteīniem un nelielā daudzumā ar lipoproteīniem.
Biotransformācija
Galvenais cilvēka organismā cirkulējošais metabolīts ir N-demetilēts piperazīna atvasinājums, kura aktivitāte in vitro ir līdzīga pamatsavienojuma aktivitātei. Šī metabolīta plazmas AUC ir tikai 16% no imatiniba AUC. N-demetilētā metabolīta saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir līdzīga kā pamatsavienojumam.
Imatinibs un tā N-demetilētais metabolīts kopā nodrošina aptuveni 65% cirkulējošās radioaktivitātes (AUC(0–48st)). Atlikušo cirkulējošo radioaktivitāti nodrošina daudzi mazāki metabolīti.
In vitro pētījumu rezultāti liecina, ka CYP3A4 ir galvenais P450 enzīms, kas cilvēka organismā katalizē imatiniba biotransformāciju. No daudzām zālēm (acetaminofēns, aciklovīrs, allopurinols, amfotericīns, citarabīns, eritromicīns, flukonazols, hidroksiurīnviela, norfloksacīns, penicilīns V), kas
27

varētu tikt lietotas vienlaicīgi (ar imatinibu), tikai eritromicīns (IC50 50 µM) un flukonazols (IC50 118 µM) spēj klīniski nozīmīgi inhibēt imatiniba metabolismu.
Ir pierādīts, ka in vitro imatinibs ir konkurējošs CYP2C9, CYP2D6 un CYP3A4/5 marķieru substrātu inhibitors. Cilvēka aknu mikrosomās attiecīgās Ki vērtības bija attiecīgi 27, 7,5 un 7,9 µmol/l. Maksimālā imatiniba koncentrācija pacientu plazmā ir 2 µml/l - 4 µml/l, tātad ir iespējama vienlaicīgi lietotu zāļu CYP2D6 un CYP3A4/5 mediētā metabolisma inhibīcija. Imatinibs neietekmē 5fluoruracila biotransformāciju, bet, konkurējošas CYP2C8 inhibīcijas rezultātā (Ki=34,7 µM), inhibē paklitaksela metabolismu. Šī Ki vērtība ir daudz augstāka kā gaidāmā imatiniba koncentrācija pacientu plazmā, tātad, vienlaicīgi lietojot 5-fluoruracilu vai paklitakselu, mijiedarbība nav gaidāma.
Eliminācija
Pamatojoties uz atklāto savienojuma(-u) daudzumu pēc iekšķīgas ar 14C iezīmēta imatiniba devas lietošanas, aptuveni 81% devas 7 dienu laikā ir atklāts fēcēs (68% devas) un urīnā (13% devas). Neizmainīts imatinibs atbilst 25% devas (5% urīnā, 20% – fēcēs), atlikusī daļa ir metabolīti.
Farmakokinētika plazmā
Veseliem brīvprātīgajiem pēc iekšķīgi lietotas devas t1/2 bija aptuveni 18 stundas, kas liecina, ka ir piemērota zāļu lietošana vienu reizi dienā. Pēc devas iekšķīgas lietošanas, palielinot devu, vidējā AUC palielināšanās bija lineāra un proporcionāla devas lielumam devām robežās no 25 mg līdz 1000 mg. Atkārtotu devu gadījumā imatiniba (farmako)kinētika nemainās, un ja zāles lieto vienu reizi dienā, līdzsvara koncentrācijas apstākļos zāļu akumulācija ir 1,5 – 2,5-kārtīga.
Populācijas farmakokinētika
Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi HML pacientiem, novērota neliela pacienta vecuma ietekme uz vielas izkliedes tilpumu (pacientiem, kuru vecums pārsniedz 65 gadus, tas palielinās par 12%). Uzskata, ka šādām izmaiņām nav klīniskas nozīmes. Pacienta ķermeņa masas ietekme uz imatiniba klīrensu var izpausties tādējādi, ka pacientam, kura ķermeņa masa ir 50 kg, vidējais gaidāmais vielas klīrenss ir 8,5 l/st, turpretim pacientam, kura ķermeņa masa ir 100 kg, klīrenss var palielināties līdz 11,8 l/st. Uzskata, ka šīs izmaiņas nav pietiekami būtiskas, lai būtu nepieciešama devas pielāgošana atbilstoši pacienta ķermeņa masai kilogramos. Pacienta dzimums neietekmē imatiniba kinētiku.
Farmakokinētika bērniem un pusaudžiem
Gan I fāzes, gan II fāzes pētījumos kā pieaugušajiem, tā arī pediatriskajiem pacientiem imatinibs pēc iekšķīgas lietošanas uzsūcās ātri. Bērniem un pusaudžiem lietotās devas 260 mg/m2/dienā un 340 mg/m2/dienā nodrošināja tādu pašu zāļu iedarbību, kādu pieaugušajiem nodrošina 400 mg un 600 mg lielas imatiniba devas. Salīdzinot AUC(0–24) astotajā un pirmajā dienā pēc devas 340 mg/m2 dienā lietošanas un pēc atkārtotām devām, kas lietotas vienu reizi dienā, ir konstatēta 1,7 -kārtīga devas kumulācija.
Pamatojoties uz apvienoto populācijas farmakokinētikas analīzi pediatriskajiem pacientiem ar hematoloģiskiem traucējumiem (HML, Ph+ALL, vai citiem hematoloģiskiem traucējumiem, ko ārstē ar imatinibu), imatiniba klīrenss palielinās palielinoties ķermeņa virsmas laukumam (ĶVL). Pēc korekcijas atbilstoši ĶVL ietekmei, citiem demogrāfiskajiem rādītājiem, piemēram, vecumam ķermeņa masai un ķermeņa masas indeksam, nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz imatiniba iedarbību. Analīze apstiprināja, ka imatiniba iedarbība pediatriskajiem pacientiem, kuri saņēma 260 mg/m2 vienu reizi dienā (nepārsniedzot devu 400 mg vienu reizi dienā) vai 340 mg/m2 vienu reizi dienā (nepārsniedzot devu 600 mg vienu reizi dienā) bija līdzīga kā iedarbība pieaugušiem pacientiem, kuri saņēma imatinibu 400 mg vai 600 mg vienu reizi dienā.
Orgānu darbības traucējumi
28

Imatinibs un tā metabolīti neizdalās caur nierēm ievērojamā daudzumā. Uzskata, ka pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem koncentrācija plazmā ir augstāka nekā pacientiem ar normālu nieru darbību. Šī palielināšanās ir aptuveni 1,5-2-kārtīga, kas atbilst par 1,5 reizēm palielinātam plazmas AGP, ar ko imatinibs cieši saistās. Iespējams, ka brīvā imatiniba klīrenss ir līdzīgs pacientiem ar nieru darbības traucējumiem un normālu nieru darbību, jo izdalīšanās caur nierēm ir tikai neliels imatiniba eliminācijas ceļš (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu ).
Lai gan farmakokinētiskās analīzes rezultāti liecināja, ka pastāv nozīmīgas atšķirības starp indivīdiem, imatiniba vidējā iedarbība pacientiem ar dažādas pakāpes aknu darbības traucējumiem nepalielinājās, salīdzinot ar pacientiem, kuriem ir normāla aknu darbība (skatīt 4.2., 4.4. un 4.8. apakšpunktu).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Imatiniba preklīniskais drošuma profils ir vērtēts žurkām, suņiem, pērtiķiem un trušiem.
Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi liecina par vieglām un vidēji smagām hematoloģiskām izmaiņām žurkām, suņiem un pērtiķiem, vienlaikus ar izmaiņām kaulu smadzenēs žurkām un suņiem.
Žurkām un suņiem mērķa orgāns bija aknas. Abām dzīvnieku sugām novēroja vieglu vai vidēji smagu transamināžu līmeņa paaugstināšanos un nelielu holesterīna, triglicerīdu, kopējā olbaltumvielu un albumīnu līmeņa pazemināšanos. Žurku aknās histopatoloģiska rakstura izmaiņas nav konstatētas. Suņiem, kas zāles saņēma 2 nedēļas, novēroja spēcīgu toksisku ietekmi uz aknām, kas izpaudās kā aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās, hepatocelulāra un žults ceļu nekroze, kā arī žults ceļu hiperplāzija.
Pērtiķiem, kas zāles saņēma 2 nedēļas, novēroja toksisku ietekmi uz nierēm, kas izpaudās kā fokālā mineralizācija, kā arī nieru kanāliņu paplašināšanās un tubulāra nefroze. Dažiem no šiem dzīvniekiem novēroja asins atlieku slāpekļa (blood urea nitrogen –BUN) un kreatinīna koncentrācijas paaugstināšanos. Žurkām 13 nedēļas ilgā pētījumā, lietojot ≥6 mg/kg lielas zāļu devas, novēroja nieru papillas un urīnpūšļa pārejas epitēlija hiperplāziju bez pārmaiņām seruma vai urīna rādītājos. Ilgstošas imatiniba terapijas rezultātā tika novērots palielināts oportūnistisko infekciju rādītājs.
39 nedēļas ilgā pētījumā ar pērtiķiem, lietojot mazāko devu – 15 mg/kg, kas ir aptuveni viena trešā daļa no maksimālās cilvēkam paredzētās devas (800 mg), kas ir aprēķināta, ņemot vērā ķermeņa virsmas laukumu, netika noteikta deva, kuru lietojot nenovēro blakusparādības (NOAEL - no observed adverse effect level). Šiem dzīvniekiem terapijas sekas bija parastos apstākļos nomākto malārijas infekciju saasinājums.
Pārbaudot in vitro baktēriju šūnu testā (Ames tests), zīdītāju šūnu testā (peļu limfomas tests), kā arī in vivo žurku mikrokodoliņu testā, imatinibam nebija genotoksiskas ietekmes. Pozitīvi imatiniba genotoksicitātes rezultāti ir iegūti in vitro zīdītāju šūnu testā ar Ķīnas kāmju olnīcu audiem, pētot klastogenitāti (hromosomu aberācijas tests) metaboliskas aktivācijas apstākļos. Divi ražošanas procesa starpprodukti, kas atrodas arī galaproduktā, ir mutagēni (pēc Ames testa rezultātiem). Viens no šiem starpproduktiem pozitīvu mutagenitāti uzrāda arī peļu limfomas testā.
Fertilitātes pētījumā žurku tēviņiem, kuri pirms pārošanās 70 dienas saņēma 60 mg/kg imatiniba, devu, kas atbilst maksimālajai klīniskajā praksē izmantojamajai devai (800 mg) un kas ir aprēķināta pēc ķermeņa virsmas laukuma, samazinājās sēklinieku un to piedēkļu masa, kā arī kustīgo spermatozoīdu īpatsvars. Lietojot devu ≤20 mg/kg, šādas parādības nenovēroja. Arī suņiem, lietojot iekšķīgi ≥30 mg/kg, novēroja vieglu vai vidēju spermatoģenēzes samazināšanos. Ja zāles 14 dienas pirms pārošanās un līdz pat 6. dienai pēc grūsnības iestāšanas ievadīja žurku mātītēm, ietekmi uz pārošanos vai grūsno žurku skaitu nenovēroja. Ievadot 60 mg/kg devu, žurku mātītēm novēroja būtisku pēcimplantācijas augļa bojāeju un dzīvo augļu skaita samazināšanos. Šīs parādības nenovēroja, lietojot devu ≤20 mg/kg.
Prenatālās un postnatālās attīstības pētījumos ar žurkām novēroja sarkanus izdalījumus no maksts grūsnības 14. dienā vai 15. dienā tajā dzīvnieku grupā, kas iekšķīgi saņēma devu 45 mg/kg dienā.
29

Tādas pašas devas lietošanas gadījumā palielinājās arī nedzīvi dzimušu mazuļu, kā arī 0. vai 4. pēcdzemdību dienā mirušo mazuļu skaits. Pēcnācēju 1. Paaudzē (F1), lietojot šo devu, vidējā ķermeņa masa no dzimšanas līdz dzīvnieku nonāvēšanai un metienu skaits, kas sasniedza prepūcija separācijas kritērijus, nedaudz samazinājās. F1 paaudzes dzīvnieku fertilitāte netika traucēta, lai gan, lietojot 45 mg/kg dienā, palielinājās resorbcijas biežums un samazinājās dzīvo augļu skaits. Deva, kuru lietojot nenovēro ietekmi (NOEL - no observed effect level) dzīvnieku mātītēm un F1 paaudzes pēcnācējiem bija 15 mg/kg dienā (atbilst vienai ceturtajai daļai no maksimālās cilvēkam paredzētās devas 800 mg).
Imatinibs bija teratogēns žurkām, ievadot to organoģenēzes periodā ≥100 mg/kg devās, kas aptuveni atbilst maksimālajai klīniskajai devai cilvēkam - 800 mg/dienā, kas aprēķināta pēc ķermeņa virsmas laukuma. Teratogēnā iedarbība ietver eksencefāliju vai galvas smadzeņu trūci, iztrūkstošus/samazinātus frontālos un iztrūkstošus parietālos kaulus. Šādu iedarbību nenovēroja, lietojot devu ≤30 mg/kg.
Juvenīlās (10 –70 dienu pēc atnešanās) attīstības toksikoloģijas pētījumā ar žurkām netika identificēti jauni mērķa orgāni attiecībā uz jau zināmajiem pieaugušu žurku mērķa orgāniem. Juvenīlajā toksikoloģijas pētījumā ietekmi uz augšanu, maksts atvēršanās kavēšanos un prepūcija atdalīšanos novēroja aptuveni 0,3 līdz 2 reizes lielākās iedarbības gadījumā nekā vidējā iedarbība pediatriskiem pacientiem, lietojot augstāko ieteikto devu - 340 mg/m2. Turklāt, mirstība, kas tika novērota juvenīlajiem dzīvniekiem (aptuveni atšķiršanas laikā), aptuveni 2 reizes pārsniedza vidējo rādītāju pediatriskajā populācijā, lietojot augstāko ieteikto devu - 340 mg/m2.
2 gadu kancerogenitātes pētījumā ar žurkām, kuras saņēma imatinibu 15, 30 un 60 mg/kg/dienā, novēroja statistiski ticamu dzīvildzes samazināšanos tēviņiem, kas saņēma 60 mg/kg/dienā un mātītēm, kas saņēma ≥30 mg/kg/dienā. Mirušo histopatoloģiskā izmeklēšanā kā galvenie nāves vai nonāvēšanas iemesli bija kardiomiopātija (abiem dzimumiem), hroniska progresējoša nefropātija (mātītēm) un prepūcija dziedzera papillomas. Neoplastisko izmaiņu mērķa orgāni bija nieres, urīnpūslis, urīnizvadkanāls, prepūcija un klitora dziedzeris, tievā zarna, epitēlijķermenīši, virsnieres un kuņģa daļa, kas nesatur dziedzerus.
Prepūcija/klitora dziedzera papilomu/karcinomu novēroja, lietojot devu 30 mg/kg/dienā vai lielāku, kas aptuveni 0,5 vai 0,3 reizes pārsniedz iedarbību cilvēkam dienas laikā (atbilstoši AUC), attiecīgi 400 mg/dienā vai 800 mg/dienā, un 0,4 reizes pārsniedz iedarbību bērniem un pusaudžiem dienas laikā (atbilstoši AUC), lietojot 340 mg/m2/dienā. Deva, kuru lietojot nenovēroja iedarbību (NOEL - no observed effect level) bija 15 mg/kg/dienā. Nieru adenomu/karcinomu, urīnpūšļa un urīnizvadkanāla papilomas, tievās zarnas adenokarcinomas, epitēlijķermenīšu adenomas, virsnieru serdes labdabīgus un ļaundabīgus audzējus un kuņģa daļas, kas nesatur dziedzerus, papilomas/karcinomas novēroja, lietojot 60 mg/kg/dienā, kas aptuveni 1,7 vai 1 reizi pārsniedz iedarbību cilvēkam dienas laikā (atbilstoši AUC), attiecīgi 400 mg/dienā vai 800 mg/dienā, un 1,2 reizes pārsniedz iedarbību bērniem un pusaudžiem dienas laikā (atbilstoši AUC) 340 mg/m2/dienā. Deva, kuru lietojot nenovēroja iedarbību (NOEL - no observed effect level) bija 30 mg/kg dienā.
Šīs atrades mehānisms karcinogenitātes pētījumos ar žurkām un tās nozīme cilvēkiem pagaidām nav skaidri.
Neneoplastiski bojājumi, kas iepriekšējos preklīniskajos pētījumos netika novēroti, bija saistīti ar sirds-asinsvadu sistēmu, aizkuņģa dziedzeri, endokrīnās sistēmas orgāniem un zobiem. Visnopietnākās izmaiņas ietvēra sirds hipertrofiju un dilatāciju, kas dažiem dzīvniekiem izraisīja sirds mazspējas pazīmes.
Aktīvā viela imatinibs izraisa vides risku ūdenstilpņu dūņu organismiem.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols
30

Hipromeloze 6 cps (E464) Mikrokristāliska celuloze pH 102 Krospovidons Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds Magnija stearāts
Tabletes apvalks
Hipromeloze 6 cps (E464) Talks (E553b) Polietilēnglikols Dzeltenais dzelzs oksīds (E 172) Sarkanais dzelzs oksīds (E 172)
6.2. Nesaderība Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks 2 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi PVH/PVdH/Al blisteriem
Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Al/Al blisteriem
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Imatinib Accord 100 mg tabletes
PVH/PVdH/Al vai Al/Al blisteri Iepakojumi, kas satur 20, 60, 120 vai 180 apvalkotās tabletes. Turklāt Imatinib Accord 100 mg tabletes ir pieejamas PVH/PVDH/Al perforētos dozējamu vienību blisteru iepakojumos ar 30x1, 60x1, 90x1, 120x1 vai 180x1 apvalkotām tabletēm. Imatinib Accord 400 mg tabletes
PVH/PVdH/Al vai Al/Al blisteri
Iepakojumi, kas satur 10, 30 vai 90 apvalkotās tabletes. Turklāt Imatinib Accord 400 mg tabletes ir arī pieejamas PVH/PVDH/Al perforētos dozējamu vienību blisteru iepakojumos ar 30x1, 60x1 vai 90x1 apvalkotām tabletēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
31

Nav īpašu prasību. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spānija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) Imatinib Accord 100 mg tabletes EU/1/13/845/001-004 EU/1/13/845/005-008 EU/1/13/845/015-019 Imatinib Accord 400 mg tabletes EU/1/13/845/009-011 EU/1/13/845/012-016 EU/1/13/845/020-022 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2013. gada 1. jūlijs Pēdējās pārreģistrācijas datums 2018. gada 19. aprīlis 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
32

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
33

A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Accord Healthcare Limited Sage House 319 Pinner Road North Harrow Middlesex, HA1 4HF Lielbritānija Accord Healthcare Polska Sp.z o.o., ul. Lutomierska 50,95-200 Pabianice, Polija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS • Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP)
Nav piemērojams.
34

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
35

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
36

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA BLISTERA KĀRBA
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Imatinib Accord 100 mg apvalkotās tabletes Imatinib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 100 mg imatiniba (mesilāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 20 apvalkotās tabletes 60 apvalkotās tabletes 120 apvalkotās tabletes 180 apvalkotās tabletes 30x1 apvalkotās tabletes 60x1 apvalkotās tabletes 90x1 apvalkotās tabletes 120x1 apvalkotās tabletes 180x1 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Lietot tikai tā, kā noteicis ārsts.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
37

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI PVH/PVdH/Al blisteriem Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spānija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/13/845/001-004 EU/1/13/845/005-008 EU/1/13/845/015-019
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Imatinib Accord 100 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
38

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES Blisters 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Imatinib Accord 100 mg apvalkotās tabletes Imatinib 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Accord 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
39

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA BLISTERA KĀRBA
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Imatinib Accord 400 mg apvalkotās tabletes Imatinib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 400 mg imatiniba (mesilāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 10 apvalkotās tabletes 30 apvalkotās tabletes 90 apvalkotās tabletes 30x1 apvalkotās tabletes 60x1 apvalkotās tabletes 90x1 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Lietot tikai tā, kā noteicis ārsts.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI PVH/PVdH/Al blisteriem
40

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spānija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/13/845/009-011 EU/1/13/845/012-014 EU/1/13/845/020-022
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Imatinib Accord 400 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
41

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES Blisters 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Imatinib Accord 400 mg apvalkotās tabletes Imatinib 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Accord 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
42

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
43

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Imatinib Accord 100 mg apvalkotās tabletes Imatinib Accord 400 mg apvalkotās tabletes
Imatinib
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt 1. Kas ir Imatinib Accord un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Imatinib Accord lietošanas 3. Kā lietot Imatinib Accord 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Imatinib Accord 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Imatinib Accord un kādam nolūkam to lieto
Imatinib Accord ir zāles, kuras satur aktīvo vielu, ko sauc par imatinibu. Šīs zāles darbojas, kavējot patoloģisko šūnu augšanu zemāk minēto slimību gadījumā. Šīs slimības ietver dažus vēža veidus.
Imatinib Accord ir indicēts pieaugušajiem un bērniem un pusaudžiem:
- hroniskas mieloleikozes (HML) ārstēšanai. Leikoze ir balto asins šūnu vēzis. Parasti šīs baltās šūnas palīdz organismam cīnīties ar infekciju. Hroniska mieloleikoze ir leikozes veids, kuras gadījumā sākas noteikta veida patoloģisku balto asins šūnu (kuras sauc par mieloīdajām šūnām) nekontrolēta augšana;
- Filadelfijas hromosomas pozitīvas akūtas limfoblastiskās leikozes (Ph-pozitīva ALL (acute lymphoblastic leukemia)) ārstēšanai. Leikoze ir balto asins šūnu vēzis. Šīs baltās šūnas parasti palīdz organismam cīnīties ar infekciju. Akūta limfoblastiska leikoze ir leikozes veids, kura gadījumā sākas noteikta veida patoloģisku balto asins šūnu (limfoblastu) nekontrolēta augšana. Imatinib Accord nomāc šo šūnu augšanu.
Imatinib Accord ir indicēts pieaugušiem:
- mielodisplastiskas/mieloproliferatīvas slimības (Myelodysplastic/myeloproliferative diseases- MDS/MPD) ārstēšanai. Šī ir asins slimību grupa, kuru gadījumā sākas dažu asins šūnu nekontrolēta augšana. Šo slimību noteiktu apakštipu gadījumā Imatinib Accord nomāc šo šūnu augšanu;
- hipereozinofīlā sindroma (HES) un vai hroniskas eozinofīlas leikozes (CEL) ārstēšanai. Šīs ir asins slimības, kuru gadījumā notiek dažu asins šūnu (ko sauc par eozinofiliem leikocītiem) nekontrolēta augšana. Šo slimību noteiktu apakštipu gadījumā Imatinib Accord nomāc šo šūnu augšanu;
- dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP). DFSP ir zemādas audu vēzis, kura gadījumā sākas dažu šūnu nekontrolēta augšana. Imatinib Accord nomāc šo šūnu augšanu.
Turpmāk šajā lietošanas instrukcijā, aprakstot šīs slimības, izmantoti iepriekš minētie saīsinājumi.
44

Ja Jums ir kādi jautājumi par Imatinib Accord iedarbību vai kādēļ šīs zāles Jums ir nozīmētas, jautājiet savam ārstam.
2. Kas Jums jāzina pirms Imatinib Accord lietošanas
Imatinib Accord Jums var nozīmēt tikai ārsts, kuram ir pieredze asins vēža vai norobežotu audzēju ārstēšanai paredzēto zāļu lietošanā.
Rūpīgi ievērojiet visus sava ārsta norādījumus pat tad, ja tie atšķiras no vispārējās informācijas, kas atrodama šajā instrukcijā.
Nelietojiet Imatinib Accord šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret imatinibu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. Ja tas attiecas uz Jums, nelietojiet Imatinib Accord un pastāstiet par to savam ārstam.
Ja Jūs domājat, ka Jums varētu būt alerģija, bet neesat par to drošs, informējiet savu ārstu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Imatinib Accord lietošanas konsultējieties ar ārstu: - ja Jums ir vai ir bijusi aknu, nieru vai sirds slimība; - ja Jūs lietojat zāles levotiroksīnu, jo Jums ir izoperēts vairogdziedzeris; ja Jums kādreiz ir bijusi vai šobrīd varētu būt B hepatīta vīrusa infekcija. Tas ir tādēļ, ka Imatinib Accord var izraisīt B hepatīta atkārtošanos, kas dažos gadījumos var izraisīt nāvi. Pirms ārstēšanas uzsākšanas ārsts rūpīgi izmeklēs pacientus, vai viņiem nav šīs infekcijas pazīmju. Ja kaut kas no minētā attiecas uz Jums, pirms Imatinib Accord lietošanas pastāstiet par to savam ārstam.
Imatinib Accord lietošanas laikā Jūs varat kļūt jutīgāks pret saules stariem. Saules iedarbībai pakļautās atklātās ķermeņa daļas ir svarīgi apsegt un lietot sauļošanās krēmu ar augstu saules aizsardzības faktoru (SPF). Šie piesardzības pasākumi ir piemērojami arī bērniem.
Nekavējoties pastāstiet savam ārstam, ja ārstēšanas laikā ar Imatinib Accord Jūs strauji pieņematies svarā. Imatinib Accord var izraisīt šķidruma uzkrāšanos Jūsu organismā (smaga šķidruma aizture).
Imatinib Accord lietošanas laikā, Jūsu ārsts regulāri pārbaudīs, vai zāles iedarbojas. Jums izdarīs arī asins analīzes un Jūs regulāri nosvērs.
Bērni un pusaudži
Imatinib Accord lieto arī HML ārstēšanai bērniem un pusaudžiem. Pieredzes par lietošanu bērniem, kas jaunāki par 2 gadiem, un pusaudžiem ar HML, nav. Pieredze par lietošanu bērniem un pusaudžiem ar Ph-pozitīvu ALL ir ierobežota un bērniem un pusaudžiem ar MDS/MPD, DFSP un HES/CEL ir ļoti ierobežota. Dažiem bērniem un pusaudžiem Imatinib Accord lietošanas laikā var novērot lēnāku augšanu nekā tam būtu jābūt normāli. Regulāro vizīšu laikā ārsts pārbaudīs bērna augšanu.
Citas zāles un Imatinib Accord
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes (piemēram, paracetamolu), tai skaitā arī augu izcelsmes preparātus (piemēram, asinszāli). Dažas zāles var ietekmēt Imatinib Accord iedarbību, ja tās lieto kopā. Šīs zāles var pavājināt vai pastiprināt Imatinib Accord iedarbību, pastiprinot Imatinib Accord izraisītās blakusparādības vai arī padarot Imatinib Accord lietošanu mazāk efektīvu. Tieši tāpat arī Imatinib Accord var iedarboties uz dažām zālēm.
45

Ja Jūs lietojiet zāles, kas novērš asins recekļu veidošanos, pastāstiet par to savam ārstam.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte
- Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
- Imatinib Accord lietot grūtniecības laikā nedrīkst, a vien tas nav absolūti nepieciešams, jo tas var kaitēt Jūsu bērnam. Ārsts pārrunās ar Jums iespējamo risku, lietojot Imatinib Accord grūtniecības laikā.
- Sievietēm, kurām ir iespējama grūtniecība, terapijas laikā ieteicams izmantot efektīvu kontracepcijas metodi.
- Laikā, kad ārstējaties ar Imatinib Accord, nebarojiet bērnu ar krūti. - Pacientiem, kuri uztraucas par savu auglību Imatinib Accord lietošanas laikā, ieteicams
konsultēties ar savu ārstu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Šo zāļu lietošanas laikā Jums var rasties reibonis, miegainība vai neskaidra redze. Ja Jums rodas kāds no šiem simptomiem, nevadiet transportlīdzekļus un nelietojiet ierīces un mehānismus līdz brīdim, kad atkal jutīsieties labi.
3. Kā lietot Imatinib Accord
Ārsts Jums ir nozīmējis Imatinib Accord, jo Jums ir smaga slimība. Imatinib Accord var palīdzēt Jums cīnīties ar šo slimību.
Tomēr vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Svarīgi, lai Jūs visu laiku ievērotu sava ārsta vai farmaceita norādījumus. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Nepārtrauciet Imatinib Accord lietošanu, ja vien to nav licis darīt Jūsu ārsts. Ja Jūs nevarat lietot zāles, kā norādījis Jūsu ārsts vai, ja Jums liekas, ka to lietošana Jums vairs nav nepieciešama, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu.
Cik daudz Imatinib Accord lietot
Lietošana pieaugušajiem
Ārsts Jums pateiks, tieši cik daudz Imatinib Accord tablešu jālieto.
− Ja Jums ārstē HML Atkarībā no Jūsu veselības stāvokļa sākuma deva parasti ir vai nu 400 mg, vai 600 mg: - 400 mg, ko lieto kā 4 tabletes pa 100 mg vai 1 tableti pa 400 mg vienu reizi dienā, - 600 mg, ko lieto kā 6 tabletes pa 100 mg vai 1 tableti pa 400 mg un 2 tabletes pa 100 mg vienu reizi dienā.
HML gadījumā Jūsu ārsts var nozīmēt lielāku vai mazāku devu, atkarībā no Jūsu atbildes reakcijas uz ārstēšanu. Ja Jūsu dienas deva ir 800 mg (8 tabletes pa 100 mg vai 2 tabletes pa 400 mg ), Jums jālieto 4 tabletes pa 100 mg no rīta un 4 tabletes pa 100 mg vai 1 tablete pa 400 mg vakarā.
− Ja Jums ārstē Ph-pozitīvu ALL Sākuma deva ir 600 mg, kas jālieto kā 6 tabletes pa 100 mg vai vienu 400 mg tableti un 2 tabletes pa 100 mg vienu reizi dienā.
− Ja Jums ārstē MDS/MDP Sākuma deva ir 400 mg, kas jālieto kā 4 tabletes pa 100 mg vai vienu 400 mg tableti vienu reizi dienā.
46

− Ja Jums ārstē HES/CEL Sākuma deva ir 100 mg, kas jālieto kā vienu 100 mg tableti vienu reizi dienā. Jūsu ārsts var izlemt palielināt devu līdz 400 mg, ko jālieto kā 4 x 100 mg tabletes vai vienu 400 mg tableti vienu reizi dienā, atkarībā no tā, kāda ir Jūsu ir atbildes reakcija uz terapiju.
− Ja Jums ārstē DFSP Deva ir 800 mg dienā (kas jālieto kā 4 tabletes pa 100 mg vai vienu 400 mg tableti no rīta un 4 tabletes pa 100 mg vai vienu 400 mg tableti vakarā.
Lietošana bērniem un pusaudžiem
Ārsts Jums pateiks, cik daudz Imatinib Accord tablešu jādod Jūsu bērnam. Lietotais Imatinib Accord daudzums ir atkarīgs no bērna vispārējā stāvokļa, ķermeņa masas un auguma. Kopējā Imatinib Accord dienas deva bērniem un pusaudžiem nedrīkst pārsniegt 800 mg HML gadījumā un 600 mg Ph+ALL gadījumā. Zāļu devu bērnam var dot vienu reizi dienā vai sadalīt to divās lietošanas reizēs (puse no rīta un puse vakarā).
Kad un kā lietot Imatinib Accord
- Lietojiet Imatinib Accord kopā ar ēdienu. Tas palīdzēs aizsargāt Jūs no gremošanas traucējumiem Imatinib Accord lietošanas laikā.
- Norijiet tabletes veselas, uzdzerot lielu glāzi ūdens.
Ja nespējat tabletes norīt, varat tās izšķīdināt glāzē negāzēta ūdens vai ābolu sulas: • lietojiet aptuveni 50 ml katrai 100 mg tabletei vai 200 ml katrai 400 mg tabletei; • rūpīgi samaisiet glāzes saturu ar karoti, līdz tabletes ir pilnīgi izšķīdušas; • tiklīdz tabletes ir izšķīdušas, nekavējoties izdzeriet visu glāzes saturu. Glāzē var palikt neliels
daudzums izšķīdināto tablešu.
Cik ilgi jālieto Imatinib Accord
Turpiniet lietot Imatinib Accord katru dienu tik ilgi, cik norādījis Jūsu ārsts.
Ja esat lietojis Imatinib Accord vairāk nekā noteikts
Ja nejauši esat lietojis pārāk daudz tablešu, nekavējoties konsultējieties ar savu ārstu. Jums var būt nepieciešama medicīniska palīdzība. Paņemiet līdzi zāļu iepakojumu.
Ja esat aizmirsis lietot Imatinib Accord
- Ja esat aizmirsis lietot devu, iedzeriet to, tiklīdz atceraties. Tomēr, ja gandrīz pienācis laiks nākamās devas lietošanai, izlaidiet aizmirsto devu.
- Pēc tam lietojiet nākamo devu plānotajā laikā. - Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Parasti to izpausmes ir vieglas vai vidēji smagas.
Dažas blakusparādības var būt nopietnas. Nekavējoties pastāstiet savam ārstam, ja Jums rodas šādas blakusparādības.
47

Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem) un bieži (var rasties mazāk nekā 1 no 10 cilvēkiem)°
• Strauja ķermeņa masas palielināšanās. Imatinib Accord var izraisīt ūdens uzkrāšanos Jūsu organismā (smagu šķidruma aizturi).
• Infekcijas pazīmes, piemēram, drudzis, spēcīgi drebuļi, kakla iekaisums vai čūlas mutē. Imatinib Accord var ievērojami samazināt balto asins šūnu skaitu Jūsu asinīs, tāpēc Jums vieglāk var rasties infekcijas.
• Negaidīti radusies asiņošana vai zilumi (kad Jūs neesat sevi savainojuši).
Retāk (var rasties mazāk nekā 1 no 100 cilvēkiem) un reti (var rasties līdz 1 no 1000 cilvēkiem)
• Sāpes krūškurvī, neregulāra sirdsdarbība (sirds darbības traucējumu pazīmes). • Klepus, apgrūtināta elpošana vai sāpīga elpošana (plaušu bojājuma pazīmes). • Apdulluma sajūta, reibonis vai ģībonis (zema asinsspiediena pazīmes). • Slikta dūša, ēstgribas zudums, tumšas krāsas urīns, ādas vai acu dzelte (aknu darbības
traucējumu pazīmes). • Izsitumi, ādas apsārtums ar pūšļiem uz lūpām, ap acīm, uz ādas vai mutē, ādas lobīšanās,
drudzis, sarkani vai violeti ādas laukumi ar pacēlumu, nieze, dedzinoša sajūta, pustulozi izsitumi (ādas bojājuma pazīmes). • Stipras sāpes vēderā, asinis atvemtajās masās, fēcēs vai urīnā, melnas fēces (kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumu pazīmes). • Stipri samazināta urīna izdalīšanās, slāpes (nieru darbības traucējumu pazīmes). • Slikta dūša ar caureju un vemšanu, sāpes vēderā vai drudzis (zarnu darbības traucējumu pazīmes). • Stipras galvassāpes, ekstremitāšu vai sejas muskuļu vājums vai paralīze, runas traucējumi, pēkšņs samaņas zudums (nervu sistēmas darbības traucējumu pazīmes, piemēram, asiņošana vai tūska galvaskausā/smadzenēs). • Bāla ādas krāsa, nogurums, elpas trūkums un tumšas krāsas urīns (zema sarkano asins šūnu līmeņa pazīme). • Sāpes acīs vai redzes traucējumi, asinsizplūdums acīs. • Sāpes gūžās vai apgrūtināta staigāšana. • Nejutīgi vai auksti kāju un roku pirksti (Reino sindroma pazīmes). • Pēkšņs ādas pietūkums vai apsārtums (ādas iekaisuma, ko sauc par celulītu, pazīmes). • Dzirdes traucējumi. • Muskuļu vājums un spazmas ar izmainītu sirds ritmu (kālija daudzuma izmaiņu Jūsu asinīs pazīmes). • Zilumu veidošanās. • Sāpes vēderā ar sliktu dūšu. • Muskuļu spazmas kopā ar drudzi, sarkanbrūnu urīnu, sāpēm muskuļos vai muskuļu vājumu (muskuļu bojājuma pazīmes). • Sāpes iegurnī, ko reizēm pavada slikta dūša un vemšana, negaidīti radusies asiņošana no maksts, reibonis vai ģībonis pazemināta asinsspiediena dēļ (olnīcu vai dzemdes bojājuma pazīmes). • Slikta dūša, elpas trūkums, neregulāra sirdsdarbība, duļķains urīns, nogurums un/vai diskomforta sajūta locītavās, kas saistīta ar izmaiņām laboratorisko analīžu rezultātos (piemēram, paaugstināts kālija, urīnskābes un kalcija līmenis un pazemināts fosfātu līmenis asinīs).
Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)
• Plaši, izteikti izsitumi, slikta dūša, drudzis, palielināts noteikta veida balto asins šūnu skaits vai dzeltena ādas vai acu krāsa (dzeltes pazīmes) kombinācijā ar elpas trūkumu, sāpēm/diskomforta sajūtu krūtīs, stipri samazinātu urīna izdalīšanos un slāpēm u.c. (ar ārstēšanu saistītas alerģiskas reakcijas pazīmes).
48

• Hroniska nieru mazspēja. • B hepatīta infekcijas atkārtošanās (reaktivācija), ja iepriekš bijis B hepatīts (aknu infekcija).
Ja Jums rodas kāda no minētajām blakusparādībām, nekavējoties pastāstiet par to savam ārstam.
Citas blakusparādības var būt šādas.
Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem)
• Galvassāpes vai nogurums. • Slikta dūša, vemšana, caureja vai gremošanas traucējumi. • Izsitumi. • Muskuļu krampji vai locītavu, muskuļu vai kaulu sāpes ārstēšanas ar Imatinib Accord laikā vai
pēc Imatinib Accord lietošanas pārtraukšanas. • Tūska, piemēram, potīšu tūska vai pietūkušas acis. • Ķermeņa masas palielināšanās. Ja jebkura no šīm blakusparādībām ir smaga, pastāstiet par to savam ārstam.
Bieži (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem)
• Ēstgribas zudums, samazināta ķermeņa masa vai garšas sajūtas traucējumi. • Reibonis vai vājums. • Miega traucējumi (bezmiegs). • Izdalījumi no acīm, ko pavada nieze, apsārtums un pietūkums (konjunktivīts), pastiprināta
asarošana vai neskaidra redze. • Deguna asiņošana. • Sāpes vēderā vai tūska, gāzu uzkrāšanās, grēmas vai aizcietējums. • Nieze. • Neparasta matu izkrišana, vai mati kļūst plānāki. • Roku vai pēdu nejutīgums. • Čūlas mutē.
locītavu sāpes ar pietūkumu. • Sausa mute, sausa āda vai sausas acis. • Pazemināta vai paaugstināta ādas jutība. • Karstuma viļņi, drebuļi vai svīšana naktī.
Ja jebkura no šīm blakusparādībām ir smaga, pastāstiet par to savam ārstam.
Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)
• Plaukstu un pēdu apsārtums un/vai pietūkums, ko var pavadīt tirpšana un dedzinoša sajūta.
• sāpīgi un/vai pūšļveida ādas bojājumi.
• Augšanas aizture bērniem un pusaudžiem un pusaudžiem.
Ja jebkura no šīm blakusparādībām ir smaga, pastāstiet par to savam ārstam. Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Imatinib Accord
49

• Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā; • Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes pēc “Derīgs līdz” un
blistera pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
• PVH/PVdH/Al blisteriem Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.
• Al/Al blisteriem Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
• Nelietot, ja iepakojums bojāts vai redzamas atvēršanas pazīmes. • Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles,
kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Imatinib Accord satur
- Aktīvā viela ir imatiniba mesilāts. - Katra Imatinib Accord 100 mg apvalkotā tablete satur 100 mg imatiniba (mesilāta veidā). - Katra Imatinib Accord 400 mg apvalkotā tablete satur 400 mg imatiniba (mesilāta veidā).
- Citas sastāvdaļas ir mikrokristāliska celuloze, krospovidons, hipromeloze 6 cps (E464), magnija stearāts un koloidāls bezūdens silīcija dioksīds. Tabletes apvalks ir veidots no hipromelozes 6 cps (E464), talka (E553b), polietilēnglikola, dzeltenā dzelzs oksīda (E 172) un sarkanā dzelzs oksīda (E 172).
Imatinib Accord ārējais izskats un iepakojums
Imatinib Accord 100 mg apvalkotās tabletes ir brūni oranžas, apaļas, abpusēji izliektas, apvalkotās tabletes ar iegravētu „IM” un „T1” dalījuma līnijas pretējās pusēs un gludu otru pusi.
Imatinib Accord 400 mg apvalkotās tabletes ir brūni oranžas, ovālas, abpusēji izliektas, apvalkotās tabletes ar iegravētu „IM” un „T2” dalījuma līnijas pretējās pusēs un gludu otru pusi.
Imatinib Accord 100 mg apvalkotās tabletes tiek piegādātas iepakojumā pa 20, 60, 120 vai 180 tabletēm, taču tie visi var nebūt pieejami jūsu valstī.
Turklāt Imatinib Accord 100 mg tabletes ir arī pieejamas perforētos dozējamu vienību blisteru iepakojumos (PVH/PVDH/Al) ar 30x1, 60x1, 90x1, 120x1 vai 180x1 apvalkotām tabletēm.
Imatinib Accord 400 mg apvalkotās tabletes tiek piegādātas iepakojumā pa 10, 30 vai 90 tabletēm, taču tie visi var nebūt pieejami jūsu valstī.
Turklāt Imatinib Accord 400 mg tabletes ir pieejamas perforētos dozējamu vienību blisteru iepakojumos (PVH/PVDH/Al) ar 30x1, 60x1 vai 90x1apvalkotām tabletēm.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks
Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spānija Ražotājs
50

Accord Healthcare Limited Sage House, 319 Pinner Road North Harrow Middlesex, HA1 4HF Lielbritānija vai Accord Healthcare Polska Sp.z o.o., ul. Lutomierska 50,95-200 Pabianice, Polija Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
51