Torvazin

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Torvazin 10 mg apvalkotās tabletes

Torvazin 20 mg apvalkotās tabletes

Torvazin 40 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra Torvazin 10 mg apvalkotā tablete satur 10 mg atorvastatīna (atorvastatinum) (10,36 mg atorvastatīna kalcija sāls veidā).

Katra Torvazin 20 mg apvalkotā tablete satur 20 mg atorvastatīna (atorvastatinum) (20,72 mg atorvastatīna kalcija sāls veidā).

Katra Torvazin 40 mg apvalkotā tablete satur 40 mg atorvastatīna (atorvastatinum)

(41,44 mg atorvastatīna kalcija sāls veidā).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Katra 10 mg Torvazin apvalkotā tablete satur 119,44 mg laktozes monohidrāta.

Katra 20 mg Torvazin apvalkotā tablete satur 238,88 mg laktozes monohidrāta.

Katra 40 mg Torvazin apvalkotā tablete satur 477,76 mg laktozes monohidrāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Torvazin10 mg apvalkotās tabletes: baltas vai gandrīz baltas, apaļas, viegli izliektas apvalkotās tabletes.Tām vienā pusē iespiests „E 541” un otra puse nav marķēta.

Torvazin20 mg apvalkotās tabletes: baltas vai gandrīz baltas, apaļas, viegli izliektas apvalkotās tabletes.Tām vienā pusē iespiests „E 542” un otra puse nav marķēta.

Torvazin 40 mg apvalkotās tabletes: baltas vai gandrīz baltas, iegarenas,viegli izliektas apvalkotās tabletes ar dalījuma līniju vienā pusē un iespiestu „E 543” otrā pusē.

Torvazin 40 mg apvalkoto tableti var sadalīt vienādās devās.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Hiperholesterinēmija

Torvazin indicēts kā piedeva diētai, lai pazeminātu pārāk augstu kopējā holesterīna (kopējā – H), ZBL holesterīna (ZBL – H), apolipoproteīna B un triglicerīdu līmeni plazmā pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem no 10 gadu vecuma ar primāro hiperholesterinēmiju, tostarp pārmantoto hiperholesterinēmiju (heterozigoto formu), vai kombinēto (jaukto) hiperlipidēmiju (atbilst II a un II b tipam pēc Fredriksona klasifikācijas) tad, ja diēta un citi nemedikamentozās ārstēšanas pasākumi nav pietiekami iedarbīgi.

Torvazin indicēts kopējā - H un ZBL - H līmeņa pazemināšanai arī pārmantotās hiperholesterinēmijas homozigotās formas pieaugušajiem - vai nu kā papildu līdzeklis citai lipīdus pazeminošai terapijai (piem., ZBL aferēzei), vai arī tad, ja šāda veida ārstēšanās metodes nav pieejamas.

Kardiovaskulārās slimības profilakse

Kardiovaskulāru epizožu profilaksei pieaugušiem pacientiem ar augstu pirmreizēja kardiovaskulāra notikuma risku (skatīt 5.1. apakšpunktu) papildus pārējo riska faktoru korekcijai.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Torvazin paraksta pacientiem, kuri jau ievēro standarta diētu holesterīna līmeņa pazemināšanai, un viņiem šī diēta jāturpina visu Torvazin lietošanas laiku.

Devu izvēlas individuāli atkarībā no ZBL - H sākotnējā līmeņa, terapijas mērķa un pacienta reakcijas uz terapiju.

Parastā sākuma deva ir 10 mg reizi dienā. Devu pielāgošanu veic ar 4 nedēļu vai vēl garākiem

intervāliem. Maksimālā deva ir 80 mg reizi dienā.

Vienlaicīga lietošana ar citām zālēm

Pacientiem, kuri lieto C hepatīta pretvīrusu zāles elbasvīru/grazoprevīru vienlaicīgi ar atorvastatīnu, atorvastatīna deva nedrīkst pārsniegt 20 mg/dienā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Primārā hiperholesterinēmija un kombinētā (jauktā) hiperlipidēmija

Lielākai daļai pacientu lipīdu kontrolei ir pietiekama Torvazin 10 mg deva reizi dienā. Ārstnieciskā iedarbība izpaužas 2 nedēļu laikā, un maksimālais terapeitiskais efekts parasti tiek sasniegts 4 nedēļās. Ilgstošas terapijas laikā iedarbība saglabājas.

Pārmantotās hiperholesterinēmijas heterozigotā forma

Terapija jāsāk ar Torvazin 10 mg reizi dienā. Devu pielāgo individuāli ik pēc 4 nedēļām līdz dienas devai 40 mg. Pēc tam vai nu devu palielina maksimāli līdz 80 mg dienā, vai arī 40 mg atorvastatīna devu kombinē ar žultsskābes saistītājiem sveķiem.

Pārmantotās hiperholesterinēmijas homozigotā forma

Pieejami tikai ierobežoti dati (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Atorvastatīna deva homozigotās pārmantotās hiperholesterinēmijas pacientiem ir no 10 līdz 80 mg dienā (skatīt 5.1. apakšpunktu). Šiem pacientiem atorvastatīnu ordinē kā papildu līdzekli līdztekus citai lipīdus pazeminošai terapijai (piem., ZBL aferēzei) vai tad, ja šāda terapija nav pieejama.

Kardiovaskulārās slimības profilakse

Sākotnējos profilakses pētījumos izmantota deva 10 mg/dienā. Lai panāktu pašreizējām vadlīnijām atbilstošu ZBL holesterīna līmeni, var būt nepieciešamas lielākas devas.

Nieru darbības traucējumi

Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Torvazin jālieto piesardzīgi pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.4. un 5. 2. apakšpunktu).

Torvazin ir kontrindicēts pacientiem ar aktīvu aknu slimību (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

Ieteicamo devu efektivitāte un lietošanas drošums pacientiem, vecākiem par 70 gadiem, ir tāds pats kā kopējā populācijā.

Pediatriskā populācija

Hiperholesterinēmija

Lietošanu bērniem drīkst nozīmēt tikai ārsti, kuriem ir pieredze bērnu hiperlipidēmijas ārstēšanā, un pacienti regulāri jāizmeklē atkārtoti, lai novērtētu stāvokļa uzlabošanos.

Pacientiem ar pārmantotās hiperholesterinēmijas heterozigoto formu vecumā virs 10 gadiem ieteicamā atorvastatīna sākuma deva ir 10 mg dienā (skatīt 5.1. apakšpunktu). Devu var palielināt līdz 80 mg dienā atbilstoši atbildes reakcijai un panesamībai. Devas ir individuāli jāpielāgo atbilstoši rekomendētajam terapijas mērķim. Devas izmaiņas jāveic ne ātrāk kā pēc 4 nedēļu intervāla. Devas titrēšanu līdz 80 mg dienā atbalsta dati no pētījumiem ar pieaugušajiem un ierobežoti klīniskie dati no pētījumiem ar bērniem ar pārmantotās hiperholesterinēmijas heterozigoto formu (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Pieejamie drošuma un efektivitātes dati, kas iegūti atklātos pētījumos ar bērniem ar pārmantotās hiperholesterinēmijas heterozigoto formu vecumā no 6 līdz 10 gadiem ir ierobežoti. Atorvastatīns nav paredzēts lietošanai bērniem līdz 10 gadu vecumam. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

Šai populācijai piemērotākas var būt citas zāļu formas/stiprumi.

Lietošanas veids

Torvazin paredzēts iekšķīgai lietošanai. Visa atorvastatīna dienas deva tiek lietota vienā reizē, un to var lietot jebkurā dienas laikā kopā ar uzturu vai neatkarīgi no tā.

4.3. Kontrindikācijas

Torvazin ir kontrindicēts pacientiem:

− ar paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu vai pret jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām;

− ar aktīvu aknu slimību vai nenoskaidrota iemesla dēļ pastāvīgi paaugstināta seruma transamināžu līmeni, kas vairāk nekā 3 reizes pārsniedz normas augšējo robežu;

− grūtniecības laikā, barošanas ar krūti periodā un sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras nelieto piemērotu kontracepcijas metodi (skatīt 4.6. apakšpunktu);

- kuri tiek ārstēti ar C hepatīta pretvīrusu zālēm glecaprevīru/pibrentasvīru.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ietekme uz aknām

Pirms ārstēšanās sākuma un regulāri tās laikā jāpārbauda aknu funkcionālie testi. Pacientiem, kuriem ārstēšanās gaitā parādās aknu bojājuma pazīmes vai simptomi, jāveic aknu funkcionālie testi. Pacienti, kuriem paaugstinājies transamināžu līmenis, jānovēro, līdz patoloģiskie rādītāji atgriežas normas robežās. Ja transamināžu līmenis ilgāku laiku vairāk nekā 3 reizes pārsniedz normas augšējo robežu (NAR), ieteicams samazināt Torvazin devu vai pārtraukt zāļu lietošanu. (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Piesardzīgi Torvazin ordinējams pacientiem, kuri ievērojamā daudzumā lieto alkoholu un/vai kuriem anamnēzē ir aknu slimība.

Insulta novēršana ar holesterīna līmeņa agresīvu pazemināšanu (SPARCL- Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)

Post hoc analizējot insulta apakštipus pacientiem bez koronāras sirds slimības (KSS), kuri nesen pārcietuši insultu vai tranzistoru išēmijas lēkmi (TIL), konstatēts, ka pacientiem, kuriem sākta ārstēšana ar 80 mg atorvastatīna dienā, hemorāģisks insults sastopams biežāk nekā placebo saņēmušo pacientu grupā. Paaugstināts hemorāģiskā insulta risks sevišķi raksturīgs pacientiem ar agrāk pārciestu hemorāģisko insultu un lakunāru infarktu pirms pētījuma sākuma. Pacientiem, kuri agrāk pārcietuši hemorāģisku insultu vai lakunāru infarktu, riska un ieguvuma attiecību, ārstējot viņus ar 80 mg atorvastatīna, nav iespējams droši izsvērt, un, iekams sākt šādu pacientu ārstēšanu, rūpīgi jānovērtē hemorāģiska insulta potenciālais risks (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ietekme uz skeleta muskulatūru

Atorvastatīns tāpat kā visi HMG CoA reduktāzes inhibitori retos gadījumos var ietekmēt skeleta muskulatūru un izraisīt mialģiju, miozītu vai miopātiju, kas var progresēt līdz rabdomiolīzei – iespējami dzīvību apdraudošam stāvoklim, kas raksturīgs ar ievērojamu kreatīnkināzes (KK) līmeņa pieaugumu (> 10 reizes pārsniedzot normas augšējo robežu (NAR)), mioglobinēmiju un mioglobinūriju, kura var radīt nieru mazspēju.

Ļoti reti dažu statīnu terapijas laikā vai pēc to terapijas ziņots par imūnmediētas nekrotizējošas miopātijas (IMNM) gadījumiem. IMNM izpaužas kā pastāvīgs proksimālo muskuļu vājums un paaugstināts kreatīnkināzes līmenis serumā, kas saglabājas arī pēc statīnu terapijas pārtraukšanas.

Pirms ārstēšanas uzsākšanas

Atorvastatīns piesardzīgi ordinējams pacientiem ar rabdomiolīzi predisponējošiem faktoriem.

Sekojošos gadījumos pirms statīnu terapijas vajadzētu noteikt kreatīna kināzes (KK) līmeni:

- nieru bojājums;

- hipotireoze;

- iedzimtas muskulatūras slimības personīgi vai ģimenē;

- anamnēzē – muskulatūras toksicitāte, lietojot statīnus vai fibrātus;

- anamnēzē – aknu slimība un/ vai pārmērīga alkohola lietošana;

- gados vecākiem cilvēkiem (vecumā > 70 gadiem), šāda mērījuma nepieciešamība tiek apsvērta atbilstoši citu rabdomiolīzes predisponējošo faktoru esamībai;

- situācijās, kad iespējama zāļu līmeņa plazmā palielināšanās, piemēram, zāļu mijiedarbība (skatīt 4.5. apakšpunktu), un īpašās populācijās, ieskaitot ģenētiskas subpopulācijas (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Šajos gadījumos ārstēšanas risks būtu jāapsver attiecībā pret iespējamo ieguvumu, un ieteicama klīniskā novērošana.

Ja KK līmenis sākumā ir būtiski paaugstināts (>5 reizes pārsniedzot NAR), terapiju nevajadzētu uzsākt.

Kreatīnkināzes mērījums

Kreatīnkināzi (KK) nevajadzētu noteikt pēc smagas fiziskas slodzes vai jebkura ticama alternatīva KK palielinājuma iemesla esamības, kas padara šī rādītāja interpretāciju sarežģītu.

Ja KK līmenis sākumā ir būtiski paaugstināts (>5 reizes pārsniedzot robežu NAR), mērījums būtu jāatkārto pēc 5 – 7 dienām, apstiprinot rezultātus.

Terapijas laikā

- Pacienti jālūdz nekavējoties ziņot, ja viņiem rastos muskuļu sāpes, krampji vai vājums

muskuļos, īpaši tad, ja tas saistās ar savārgumu vai drudzi.

- Ja šādi simptomi parādās, pacientam lietojot atorvastatīna terapiju, būtu jānosaka KK līmeni. Ja tas ir būtiski paaugstināts (>5 reizes pārsniedzot NAR), terapija būtu jāpārtrauc.

- Ja muskuļu simptomātika ir ļoti izteikta un rada diskomfortu ikdienā, pat ja KK līmenis ir

palielināts ≤5 reizēm pārsniedzot NAR, terapijas pārtraukšana būtu

apsverama.

- Ja simptomi izzūd un KK līmenis normalizējas, var apsvērt atkārtotu atorvastatīna vai kāda

cita statīna terapiju mazākajā devā, pacientam nodrošinot rūpīgu novērošanu.

- Atorvastatīna lietošana jāpārtrauc, ja rodas klīniski nozīmīga KK līmeņa paaugstināšanās (> 10 reizes pārsniedz NAR) vai pastāv aizdomas par rabdomiolīzi vai tā tiek diagnosticēta.

Vienlaikus terapija ar citām zālēm

Rabdomiolīzes risks pieaug, ja atorvastatīnu lieto kopā ar zālēm, kas var palielināt atorvastatīna koncentrāciju plazmā, tādām kā spēcīgi CYP3A4 inhibitori vai transporta proteīni (piemēram, ciklosporīns, telitromicīns, klaritromicīns, delavirdīns, stiripentols, ketokonazols, vorikonazols, itrakonazols, posakonazols un HIV proteāzes inhibitori, ieskaitot ritonavīru, lopinavīru, atazanavīru, indinavīru, darunavīru , tipranavīru/ritonavīru u.c. Miopātijas risku var paaugstināt arī gemfibrozila un citu fibrīnskābes atvasinājumu, pretvīrusu zāļu C hepatīta (CHV) ārstēšanai (boceprevīrs,telaprevīrs, elbasvīrs/grazoprevīrs), eritromicīna, niacīna vai ezetimiba, vienlaicīga lietošana. Ja iespējams, šo zāļu vietā jāizvēlas alternatīvi (bez mijiedarbības) terapijas līdzekļi.

Gadījumos, kad nepieciešama šo zāļu lietošana vienlaikus ar atorvastatīnu, rūpīgi jāapsver ieguvums no šādas kombinētas terapijas un tās potenciālais risks.

Pacientiem, kuri lieto zāles, kas paaugstina atorvastatīna koncentrāciju plazmā, ieteicama mazāka atorvastatīna maksimālā deva. Bez tam stipru CYP3A4 inhibitoru gadījumā, jāizvēlas mazāka atorvastatīna sākuma deva, un ieteicama atbilstoša šādu pacientu klīniskā uzraudzība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Atorvastatīnu nedrīkst lietot kopā ar sistēmiski lietotu fuzidīnskābi vai 7 dienu laikā kopš fuzidīnskābes lietošanas pārtraukšanas. Pacientiem, kuriem sistēmiski lietota fuzidīnskābe tiek uzskatīta par neaizstājamu, statīna terapija ir jāpārtrauc visa fuzidīnskābes lietošanas perioda laikā. Ir ziņots par rabdomiolīzes gadījumiem (ieskaitot dažus letālus gadījumus) pacientiem, kuri saņēma fuzidīnskābes un statīna kombināciju (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pacients ir jābrīdina nekavējoties griezties pie ārsta, ja viņš izjūt jebkādus muskuļu vājuma, sāpju vai jutīguma simptomus.

Statīna terapiju var atsākt septiņas dienas pēc pēdējās fuzidīnskābes devas.

Ārkārtas gadījumos, kad ir nepieciešama ilgstoša fuzidīnskābes lietošana, piemēram, smagu infekciju ārstēšanai, vajadzība pēc vienlaicīgas Torvazin un fuzidīnskābes lietošanas ir jāapsver katrā gadījumā individuāli, un tā jāveic ciešā medicīniskā uzraudzībā.

Pediatriskā populācija

3 gadu ilgā pētījumā, kurā novērtēja kopējo nobriešanu un attīstību, novērtēja Tannera stadiju un veica auguma un svara mērījumus, netika novērota klīniski nozīmīga ietekme uz augšanu un dzimumnobriešanu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Intersticiāla plaušu slimība.

Saistībā ar dažu statīnu lietošanu, ir ziņots par atsevišķiem intersticiālas plaušu slimības gadījumiem, jo īpaši ilgstošas terapijas laikā (skatīt 4.8. apakšpunktu). Iespējamās pazīmes var būt dispnoja, neproduktīvs klepus un vispārējā veselības stāvokļa pasliktināšanās (nogurums, ķermeņa masas samazināšanās un drudzis). Ja ir aizdomas, ka pacientam ir attīstījusies intersticiāla plaušu slimība, statīnu terapija ir jāpārtrauc.

Cukura diabēts

Daži pierādījumi liecina, ka statīnu grupas zāles paaugstina glikozes līmeni asinīs, un dažiem pacientiem ar augstu diabēta attīstības risku tie var radīt tādu hiperglikēmijas līmeni, kam jāpiemēro oficiāla diabēta terapija. Tomēr šo risku atsver vaskulārā riska samazināšana statīnu lietošanas gadījumā, tādēļ tas nav iemesls, lai pārtrauktu ārstēšanu ar statīniem. Riskam pakļautajiem pacientiem (glikozes līmenis tukšā dūšā 5,6- 6,9 mmol/l, ķermeņa masas indekss > 30 kg/m², paaugstināts triglicerīdu līmenis, hipertensija) jāveic klīniskā un bioķīmiskā uzraudzība saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

Palīgvielas

Torvazin satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Vienlaikus lietoto zāļu ietekme uz atorvastatīnu

Atorvastatīnu metabolizē citohroms P540 3A4 (CYP3A4), un tas ir aknu transportvielu, organiskos anjonus transportējošā polipeptīda 1B1 (OATP1B1) un 1B3 (OATP1B3) transportvielas, substrāts. Atorvastatīna metabolīti ir OATP1B1 substrāti. Atorvastatīns ir identificēts arī kā vairāku zāļu rezistences proteīna 1 (MDR1) un krūts vēža rezistences proteīna (BCRP) substrāts, kas var ierobežot atorvastatīna uzsūkšanos zarnās un izdalīšanos ar žulti (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tādu zāļu, kas ir CYP1A4 inhibitori vai transporta proteīni vienlaikus lietošana var izraisīt paaugstinātu atorvastatīna līmeni plazmā un paaugstinātu miopātijas risku. Paaugstināts risks var būt arī ar citu zāļu vienlaikus lietošanu, kas var izraisīt miopātiju, tādām kā fibrīnskābes atvasinājumi un ezetimibs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

CYP3A4 inhibitori

Pierādīts, ka spēcīgi CYP3A4 inhibitori var izraisīt ievērojami paaugstinātu atorvastatīna koncentrāciju (skatīt 1. tabulu un specifisku informāciju zemāk). Ja iepējams, jāizvairās no spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (piemēram, ciklosporīna, telitromicīna, klaritromicīna, delavirdīna, stiripentola, ketokonazola, vorikonazola, itrakonazola, posakonazola,dažas CHV ārstēšanā lietotās pretvīrusu zāles (piemēram, elbasvīrs/grazoprevīrs) un HIV proteāzes inhibitoru, ieskaitot ritonavīru, lopinavīru, atazanavīru, indinavīru, darunavīru u.c) vienlaicīgas lietošanas. Gadījumos, kad no šo zāļu vienlaikus lietošanas nav iespējams izvairīties, jāapsver zemākas atorvastatīna sākuma devas un zemākas maksimālās devas izvēle, un tiek ieteikta atbilstoša pacientu novērošana (skatīt 1. tabulu).

Mērenas darbības CYP3A4 inhibitori (piemēram, eritromicīns diltiazems, verapamils un flukonazols) var paaugstināt atorvastatīna koncentrāciju plazmā (skatīt 1. tabulu). Lietojot eritromicīnu kombinācijā ar statīniem, novērots paaugstināts miopātijas attīstīšanās risks. Mijiedarbības pētījumi, kas izvērtētu amiodarona vai verapamila ietekmi uz atorvastatīnu, nav veikti. Ir zināms, ka gan amiodarons, gan verapamils inhibē CYP3A4 aktivitāti un vienlaikus lietošana ar atorvastatīnu var izraisīt paaugstinātu atorvastatīna iedarbību. Tādēļ, lietojot vienlaikus mērenas darbības CYP3A4 inhibitorus, jāizvēlas zemākā maksimālā atorvastatīna deva un tiek ieteikta atbilstoša pacientu klīniskā novērošana. Atbilstoša klīniskā novērošana tiek rekomendēta pēc terapijas uzsākšanas vai sekojošas inhibitora devas pielāgošanas.

CYP3A4 inducētāji

Atorvastatīna un citohroma P450 3A inducētāju (piemēram, efavirenza, rifampicīna, asinszāles preparātu) vienlaikus lietošana var izraisīt mainīgu atorvastatīna koncentrācijas plazmā samazinājumu. Rifampicīna dubultā mijiedarbības mehānisma dēļ (citohroma P450 3A inducēšana un hepatocītu saistīšanas trasportiera OATP1B1 inhibīcija), atorvastatīna un rifampicīna vienlaicīga lietošana tiek rekomendēta, jo novēlota atorvastatīna lietošana pēc rifampicīa lietošanas tika saistīta ar ievērojamu atorvastatīna koncentrācijas plazmā samazināšanos. Lai gan rifampicīna ietekme uz atorvastatīna koncentrāciju hepatocītos nav zināma, pacientiem rūpīgi jānovēro zāļu efektivitāte, ja no zāļu vienlaikus lietošanas nav iespējams izvairīties.

Transporta inhibitori

Transporta proteīnu inhbitori (piem, ciklosporīns) var paaugstināt sistēmiskā atorvastatīna iedarbību (skatīt 1. tabulu). Aknu saistīšanas transportieru inhibīcijas ietekme uz atorvastatīna koncentrāciju hepatocītos nav zināma. Ja no zāļu vienlaikus lietošanas nav iespējams izvairīties, tiek rekomendēta devas samazināšana un efektivitātes klīniskā novērošana (skatīt 1. tabulu).

Gemfibrozils /fibrīnskābes atvasinājumi

Fibrātu lietošana pati par sevi ir saistīta ar muskuļiem saistītām blakusparādībām, ieskaitot rabdomiolīzi. Šo blakusparādību attīstīšanās risks var būt lielāks, lietojot fibrīnskābes atvasinājumus vienlaikus ar atorvastatīnu. Ja no zāļu vienlaikus lietošanas nav iespējams izvairīties, jālieto zemākā atorvastatīna deva, kas sasniedz terapeitisko mērķi un pacienti rūpīgi jānovēro (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ezetimibs

Ezetimiba lietošana pati par sevi ir saistīta ar muskuļu sistēmas komplikācijām, tai skaitā rabdomiolīzi. Tādēļ, lietojot ezetimibu kombinācijā ar atorvastatīnu, šādu komplikāciju risks var palielināties. Ieteicama atbilstoša šādu pacientu klīniskā kontrole.

Kolestipols

Kolestipolu lietojot vienlaikus ar atorvastatīnu, atorvastatīna un tā aktīvo metabolisma produktu koncentrācija plazmā bija zemāks (atorvastatīna koncentrācijas attiecība: 0,74). Taču, lietojot atorvastatīnu vienlaikus ar kolestipolu, ietekme uz lipīdu līmeni bija lielāka nekā tad, ja šie līdzekļi tika lietoti monoterapijā.

Fuzidīnskābe

Miopātijas, ieskaitot rabdomiolīzi, risks var pieaugt, ar statīniem vienlaikus lietojot sistēmisku fuzidīnskābi. Šīs mijiedarbības mehānisms (farmakodinamiskais, famarkokinētiskais vai abi kopā) pašreiz nav zināms. Ir ziņots par rabdomiolīzes gadījumiem (ieskaitot dažus letālus gadījumus) pacientiem, kuri saņēma šo zāļu kombināciju.

Ja ir nepieciešama ārstēšana ar sistēmisku fuzidīnskābi, atorvastatīna lietošana ir jāpārtrauc visa fuzidīnskābes ārstēšanas perioda laikā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kolhicīns

Lai gan mijiedarbības pētījumi ar atorvastatīnu un kolhicīnu nav veikti, ir ziņots par miopātijas gadījumiem, lietojot atorvastatīnu un kolhicīnu vienlaikus, un, parakstot atorvastatīnu un kolhicīnu vienlaikus, jāievēro piesardzība.

Atorvastatīna ietekme uz vienlaikus lietotām zālēm

Digoksīns

Ja vienlaikus tika lietotas vairākas digoksīna un 10 mg atorvastatīna devas, digoksīna līdzsvara koncentrācija nedaudz palielinājās. Pacienti, kuri lieto digoksīnu, atbilstoši jāuzrauga.

Perorālie kontraceptīvie līdzekļi

Atorvastatīna lietošana vienlaikus ar perorālu kontraceptīvo līdzekli izraisīja noretindrona un etinilestradiola koncentrācijas palielināšanos plazmā.

Varfarīns

Klīniskā pētījumā, kurā piedalījās pacienti, kas saņēma ilgstošu varfarīna terapiju, 80 mg atorvastatīna dienas devas lietošana vienlaikus ar varfarīnu pirmajās 4 lietošanas dienās izraisīja nelielu protrombīna laika samazināšanos par 1,7 sekundēm, taču atorvastatīna terapijas 15 dienu laikā tas normalizējās. Lai arī ziņojumi par klīniski nozīmīgu mijiedarbību ar antikoagulantiem saņemti ļoti reti, pirms atorvastatīna lietošanas sākšanas un pietiekami bieži tā terapijas sākumposmā pacientiem, kas lieto kumarīna grupas antikoagulantus, jānosaka protrombīna laiks, lai pārliecinātos, ka nav nozīmīgu protrombīna laika pārmaiņu. Tiklīdz pierādīts, ka protrombīna laiks ir stabils, to var kontrolēt ar starplaiku, kāds parasti ieteicams kumarīna grupas antikoagulantus lietojošiem pacientiem. Ja tiek mainīta atorvastatīna deva vai tā lietošana tiek pārtraukta, šī procedūra jāatkārto. Atorvastatīna lietošana pacientiem, kas nelieto antikoagulantus, nav tikusi saistīta ar asiņošanu vai protrombīna laika pārmaiņām.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušiem. Mijiedarbību apjoms pediatriskā populācijā nav zināms. Iepriekš minētā zāļu mijiedarbība pieaugušiem un 4.4. apakšpunktā minētie brīdinājumi jāņem vērā arī pediatriskai populācijai.

Zāļu mijiedarbība

1.tabula. Vienlaikus lietoto zāļu ietekme uz atorvastatīna farmakokinētiku

Vienlaikus lietotais līdzeklis

un tā dozēšanas shēma

Atorvastatīns

Deva (mg)

Attiecība AUC^&

Klīniskās rekomendācijas ^#

Tipranavīrs 500 mg DRD/

Ritonavīrs 200 mg DRD,

8 dienas (14. līdz 21.diena)

40 mg 1.dienā,

10 mg 20.dienā

9,4

Ja nepieciešama lietošana vienlaikus ar atorvastatīnu, nepārsniedziet 10 mg atorvastatīna dienas devu. Ieteicama šādu pacientu klīniskā uzraudzība.

Telaprevīrs 750 mg ik pēc 8 h, 10 dienas

20 mg, VD

7,9

Ciklosporīns 5,2 mg/kg dienā, stabila deva

10 mg VRD 28 dienas

8,7

Glekaprevīrs 400 mg reizi dienā/pibrentasvīrs 120 mg reizi dienā, 7 dienas

10 mg reizi dienā 7 dienas

8,3

Vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas satur glekaprevīru vai pibrentasvīru, ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Lopinavīrs 400 mg DRD/ Ritonavīrs 100 mg DRD,

14 dienas

20 mg VRD 4 dienas

5,9

Ja nepieciešama lietošana vienlaikus ar atorvastatīnu, ieteicama mazāka atorvastatīna balstdeva. Ja atorvastatīna deva pārsniedz 20 mg, ieteicama šādu pacientu klīniskā uzraudzība.

Klaritromicīns 500 mg DRD,

9 dienas

80 mg VRD 8 dienas

4,5

Sakvinavīrs 400 mg DRD/ Ritonavīrs 300 mg DRD no 5. līdz 7. dienai, deva palielināta līdz 400 mg DRD 8.dienā), 4.-18. diena, 30 min pēc atorvastatīna lietošanas

40 mg VRD 4 dienas

3,9

Ja nepieciešama lietošana vienlaikus ar atorvastatīnu, ieteicama mazāka atorvastatīna balstdeva. Ja atorvastatīna deva pārsniedz 40 mg, ieteicama šādu pacientu klīniskā uzraudzība.

Darunavīrs 300 mg DRD/

Ritonavīrs 100 mg DRD, 9 dienas

10 mg VRD 4 dienas

3,4

Itrakonazols 200 mg VRD,

4 dienas

40 mg VD

3,3

Fosamprenavīrs 700 mg DRD/ Ritonavīrs 100 mg DRD,

14 dienas

10 mg VRD 4 dienas

2,5

Fosamprenaviīs 1400 mg DRD,

14 dienas

10 mg VRD 4 dienas

2,3

Elbasvīrs 50 mg reizi dienā/ grazoprevīrs 200 mg reizi dienā, 13 dienas

10 mg reizes deva

1,95

Lietojot vienlaicīgi ar zālēm, kas satur elbasvīru vai grazoprevīru, atorvastatīna dienas deva nedrīkst pārsniegt 20 mg.

Nelfinavīrs 1250 mg DRD,

14 dienas

10 mg VRD 28 dienas

1,74

Nav īpašu ieteikumu.

Greipfrūtu sula, 240 ml VRD *

40 mg, VD

1,37

Greipfrūtu sulas lielā daudzumā lietošana vienlaikus ar atorvastatīnu nav ieteicama.

Diltiazems 240 mg VRD, 28 dienas

40 mg, VD

1,51

Pēc diltiazema lietošanas sākšanas vai devas pielāgošanas ieteicama šādu pacientu atbilstoša klīniskā uzraudzība.

Eritromicīns 500 mg ČRD,

7 dienas

10 mg, VD

1,33

Ieteicama mazāka maksimālā deva un šādu pacientu klīniskā uzraudzība.

Amlodipīns 10 mg, viena deva

80 mg, VD

1,18

Nav īpašu ieteikumu.

Cimetidīns 300 mg ČRD,

2 nedēļas

10 mg VRD 2 nedēļas

1,00

Nav īpašu ieteikumu.

Kolestipols 10 g DRD, 24 nedēļas

40 mg VRD 8 nedēļas

0,74**

Nav īpašu ieteikumu.

Magnija un alumīnija hidroksīdu antacīda suspensija, 30 ml ČRD,

17 dienas

10 mg VRD 15 dienas

0,66

Nav īpašu ieteikumu.

Efavirenzs 600 mg VRD,

14 dienas

10 mg 3 dienas

0,59

Nav īpašu ieteikumu.

Rifampīns 600 mg VRD, 7 dienas (lietojot vienlaicīgi)

40 mg VD

1,12

Ja nav iespējams izvairīties no kombinētas lietošanas, ieteicama atorvastatīna lietošana vienlaicīgi ar rifampīnu, jāveic klīniskā uzraudzība.

Rifampīns 600 mg VRD, 5 dienas (šķirta devu lietošana)

40 mg VD

0,20

Gemfibrozils 600 mg DRD,

7 dienas

40 mg VD

1,35

Ieteicama mazāka sākuma deva un šādu pacientu klīniskā uzraudzība.

Fenofibrāts 160 mg VRD,

7 dienas

40 mg VD

1,03

Ieteicama mazāka sākuma deva un šādu pacientu klīniskā uzraudzība.

Boceprevīrs 800 mg TRD, 7 dienas

40 mg VD

2,3 

Šiem pacientiem tiek rekomendēta zemāka sākuma deva un klīniskā uzraudzība. Vienlaikus lietojot ar boceprevīru, atorvastatīna deva nedrīkst pārsniegt 20 mg dienā.

^& Norāda uz terapiju attiecību (vienlaicīgi ievadītās zāles un atorvastatīns salīdzinājumā ar atorvastatīnu vienu pašu).

^#Informāciju par klīnisko nozīmi skatīt apakšpunktos 4.4 un 4.5.

* Satur vienu vai vairākas CYP3A4 inhibējošas sastāvdaļas un var palielināt CYP3A4 metabolizēto zāļu koncentrāciju plazmā. Vienas 240 ml glāzes greipfrūtu sulas izdzeršana izraisīja arī aktīvā ortohidroksimetabolīta AUC samazināšanos par 20,4%. Liels greipfrūtu sulas daudzuma (vairāk nekā 1,2 l dienā 5 dienas) 2,5 reizes palielināja atorvastatīna AUC un aktīvo (atorvastatīns un metabolīti) HMG-CoA reduktāzes inhibitoru AUC1,3 reizes.

** Attiecība noteikta no viena parauga, kas paņemts 8-16 stundas pēc devas.

VRD = vienu reizi dienā; VD = viena deva; DRD = divas reizes dienā; TRD = trīs reizes dienā; ČRD = četras reizes dienā.

2.tabula. Atorvastatīna ietekme uz vienlaikus lietoto zāļu farmakokinētiku

Atorvastatīns un

dozēšanas shēma

Vienlaikus lietotais līdzeklis

Zāles/Deva (mg)

AUC attiecība ^&

Klīniskās rekomendācijas

80 mg VRD 10 dienas

Digoksīns 0,25 mg VRD, 20 dienas

1,15

Digoksīnu lietojoši pacienti atbilstoši jāuzrauga.

40 mg VRD 22 dienas

Perorāls kontraceptīvais līdzeklis VRD, 2 mēneši

- 1 mg noretindrona

- 35 μg etinilestradiola

1,28

1,19

Nav īpašu ieteikumu.

80 mg VRD 15 dienas

* Fenazons, 600 mg VD

1,03

Nav īpašu ieteikumu.

10 mg VD

Tipranavīrs 500 mg DRD/ritonavīrs 200 mg DRD, 7 dienas

1,08

Nav specifisku rekomendāciju

10 mg VRD 4 dienas

Fosamprenavīrs 1400 mg DRD, 14 dienas

0,73

Nav specifisku rekomendāciju

10 mg VRD 4 dienas

Fosamprenavīrs 700 mg DRD/ritonavīrs 100 mg DRD, 14 dienas

0,99

Nav specifisku rekomendāciju

^& Norāda uz terapiju attiecību (vienlaicīgi ievadītās zāles un atorvastatīns salīdzinājumā ar atorvastatīnu vienu pašu).

* Daudzu atorvastatīna un fenazona devu lietošana vienlaikus radīja nelielu vai nenosakāmu ietekmi uz fenazona klīrensu.

VRD = vienu reizi dienā; VD = viena deva; DRD = divas reizes dienā.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā jāizmanto piemērotas kontracepcijas metodes (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Grūtniecība

Torvazin ir kontrindicēts grūtniecēm (skatīt 4.3. apakšpunktu.). Zāļu drošums grūtniecības laikā pagaidām nav pierādīts. Kontrolēti klīniskie pētījumi ar atorvastatīna lietošanu grūtniecēm nav veikti. Saņemti reti ziņojumi par iedzimtām anomālijām pēc HMG-CoA reduktāzes inhibitoru lietošanas. Pētījumi dzīvniekiem uzrāda zāļu toksisku iedarbību uz vairošanos (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Mātes ārstēšana ar atorvastataīnu var samazināt augļa mevalonāta līmeni, kas ir holesterīna sintēzes prekursors. Ateroskleroze ir hronisks process, un parasti lipīdu līmeni pazeminošo līdzekļu lietošanas pātraukšanai grūtniecības laikā ir neliela riska ietekme ilgtermiņā, saistībā ar primāro hiperholesterinēmiju.

Tādēļ Torvazin nevajadzētu lietot grūtniecēm un sievietēm, kuras cenšas palikt stāvoklī vai domā, ka varētu būt stāvoklī. Ārstēšana ar Torvazin jāpārtauc grūtniecības laikā vai līdz brīdim, kad tiek apstiprināts, ka sieviete nav stāvoklī (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai atorvastatīns vai tā metabolīti nonāk mātes pienā. Žurkām atorvastatīna un tā aktīvo metabolītu līmenis plazmā ir līdzīgs to līmenim pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu.). Ņemot vērā nopietnu blakusparādību rašanās iespēju, sievietēm, kuras lieto Torvazin nevajadzētu barot ar krūti savus bērnus (skatīt 4.3. apakšpunktu). Atorvastatīna lietošana ir kontrindicēta bērna barošanas ar krūti laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu.).

Fertilitāte

Pētījumos dzīvniekiem atorvastatīns neuzrādīja ietekmi uz vīrišķo vai sievišķo fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Torvazin neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Atorvastatīna ar placebo kontrolēto klīnisko pētījumu datu bāzē par 16 066 pacientiem (8755 atorvastatīna grupā un 7311 placebo grupā), kuru terapijas vidējais ilgums bija 53 nedēļas, blakusparādību dēļ terapiju pārtrauca 5,2% pacientu atorvastatīna grupā un 4,0% pacientu placebo grupā.

Pamatojoties uz klīnisko pētījumu datiem un plašas zāļu lietošanas rezultātiem pēcreģistrācijas uzraudzības laikā izveidots sekojošs Torvazin blakusparādību profils.

Konstatēto blakusparādību biežums sadalīts šādās gradācijās: bieži (≥ 1/100 līdz< 1/10 ), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000) un ļoti reti ((≥ 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Infekcijas un infestācijas

Bieži: nazofaringīts

Asins un limfatiskās sistēmas traucējumi

Reti: trombocitopēnija.

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži: alerģiskas reakcijas.

Ļoti reti: anafilakse.

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži: hiperglikēmija.

Retāk: hipoglikēmija, ķermeņa masas palielināšanās, anoreksija.

Psihiskie traucējumi

Retāk: nakts murgi, bezmiegs.

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži: galvassāpes,

Retāk: reibonis, parestēzija, hipoestēzija, disgeizija, amnēzija.

Reti: perifēra neiropātija.

Acu bojājumi

Retāk: redzes miglošanās.

Reti: redzes traucējumi.

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk: tinnitus (troksnis ausīs).

Ļoti reti: dzirdes zudums.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži: faringo-laringālas sāpes, deguna asiņošana.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži: aizcietējums, flatulence, dispepsija, slikta dūša, caureja,

Retāk: vemšana, sāpes vēderā, atraugas, pankreatīts.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Retāk: hepatīts.

Reti: holestatiska dzelte.

Ļoti reti: aknu mazspēja.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Retāk: nātrene, izsitumi uz ādas, nieze, alopēcija.

Ļoti reti: angioneirotiskā tūska, bullozs dermatīts, ieskaitot multiformo eritēmu, Stīvensa-Džonsona sindromu un toksisku epidermālo nekrolīzi.

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži: mialģija, artralģija, sāpes ekstremitātē, muskuļa spazmas, locītavas pietūkšana, muguras sāpes.

Retāk: sāpes skausta rajonā, muskuļu vājums.

Reti: miopātija, miozīts, rabdomiolīze, muskuļu plīsums, tendinopātija, kas dažreiz komplicējas ar cīpslas plīsumu.

Ļoti reti: lupus līdzīgs sindroms.

Nav zināms: imunoloģiskas izcelsmes nekrotizējoša miopātija(skatīt 4.4. apakšpunktu).

Reproduktīvās sistēmas un krūts slimības

Ļoti reti: ginekomastija.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retāk: savārgums, astēnija, sāpes krūtīs, perifēra tūska, nogurums, pireksija

Izmeklējumi

Bieži: izmainīti aknu funkcionālie testi, paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs.

Retāk: leikocīti urīnā.

Tāpat kā citu HMG-CoA reduktāzes inhibitoru lietošanas laikā pacientiem, kuri ārstējās ar atorvastatīnu, novērota transamināžu līmeņa paaugstināšanās serumā. Šīs novirzes parasti bija nelielas un pārejošas, un to dēļ nebija jāpārtrauc ārstēšanās. Klīniski būtisks transamināžu līmeņa pieaugums serumā (vairāk nekā 3 reizes pārsniedza normas augšējo robežu) konstatēts 0,8% ar atorvastatīnu ārstēto pacientu. Paaugstināšanās pakāpe bija atkarīga no devas, un transamināžu līmeņa paaugstināšanās bija atgriezeniska visiem pacientiem.

Kreatinīnkināzes (KK) līmeņa pieaugums serumā, kas vairāk nekā 3 reizes pārsniedza normas augšējo robežu, klīniskajos pētījumos novērots 2,5% ar atorvastatīnu ārstēto pacientu, tāpat kā lietojot citus HMG-CoA reduktāzes inhibitorus. KK līmenis, kas vairāk nekā 10 reizes pārsniedz normas augšējo robežu, novērots 0,4% pacientu, kuri saņēma atorvastatīnu.

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Ar atorvastatīnu ārstētiem pediatriskiem pacientiem vecumā no 10 līdz 17 gadiem nevēlamo blakusparādību profils kopumā bija līdzīgs pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo, un visbiežākās nevēlamās blakusparādības abās grupās, neatkarīgi no cēlonības izvērtējuma, bija infekcijas. 3 gadu ilgā pētījumā, kurā novērtēja kopējo nobriešanu un attīstību, novērtēja Tannera stadiju un veica auguma un svara mērījumus, netika novērota klīniski nozīmīga ietekme uz augšanu un dzimumnobriešanu. Pediatriskiem pacientiem drošuma un panesamības profils bija līdzīgs zināmajam atorvastatīna drošuma profilam pieaugušajiem pacientiem.

Klīniskā drošuma datu bāzē ir informācija par drošumu 520 pediatriskiem pacientiem, kuri lietoja atorvastatīnu, tai skaitā 7 pacienti bija vecumā līdz 6 gadiem, 121pacienti bija vecumā no 6 līdz 9 gaduiem, bet392 pacienti bija vecumā no 10 līdz 17 gadiem.

Pamatojoties uz pieejamiem datiem, nevēlamo blakusparādību biežums, veids un smaguma pakāpe bērniem bija līdzīgs kā pieaugušajiem.

Dažiem statīniem ziņotas sekojošas blakusparādības:

Seksuāla disfunkcija.

Depresija.

Atsevišķos gadījumos intersticiāla plaušu slimība, it īpaši ilgstošas terapijas laikā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Cukura diabēts: sastopamības biežums būs atkarīgs no riska faktoru (glikozes līmenis tukšā dūšā ≥5,6 mmol/l, ĶMI> 30 kg/m², paaugstināts triglicerīdu līmenis, hipertensija anamnēzē) klātbūtnes vai neesamības.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā15, Rīgā, LV 1003.
Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv/?id=613&sa=613&top=3" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Torvazin pārdozēšanas gadījumā specifiskas terapijas nav. Ja notikusi pārdozēšana, pacients jāārstē simptomātiski un pēc nepieciešamības jāuzsāk uzturošie pasākumi. Jāveic aknu funkcionālie testi un jākontrolē KK līmenis serumā. Tā kā atorvastatīns intensīvi saistās ar plazmas proteīniem, nav sagaidāms, ka hemodialīze būtiski paātrinās atorvastatīna klīrensu.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Lipīdus pārveidojošie līdzekļi, HMG-CoA reduktāzes inhibitori, ATĶ kods: C10AA05

Atorvastatīns ir selektīvs, konkurējošs HMG-CoA reduktāzes inhibitors. HMG-CoA reduktāze ir enzīms, no kura atkarīga 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzīma A pārvēršanās mevalonātā – t.i., sterolu, to skaitā holesterīna, priekštecī. Aknās triglicerīdi un holesterīns tiek iekļauti ļoti zema blīvuma lipoproteīnu (ĻZBL) struktūrā, kuri nonāk plazmā un tiek transportēti uz perifērajiem audiem. No ĻZBL veidojas zema blīvuma lipoproteīni (ZBL), kas tiek katabolizēti galvenokārt ar receptoru starpniecību, kuriem piemīt augsta afinitāte pret ZBL (ZBL receptori).

Atorvastatīns pazemina holesterīna un lipoproteīnu līmeni serumā, inhibējot HMG-CoA reduktāzi un tādējādi kavējot holesterīna biosintēzi aknās, kā arī palielinot ZBL receptoru skaitu uz hepatocītu virsmas, tādējādi paātrinot ZBL saistīšanos un katabolismu.

Atorvastatīns kavē ZBL veidošanos un reducē ZBL daļiņu skaitu. Atorvastatīns izteikti un ilglaicīgi paaugstina ZBL receptoru aktivitāti, vienlaikus radot labvēlīgas kvalitatīvas pārmaiņas cirkulējošo ZBL daļiņu struktūrā. Atorvastatīns samazina ZBL holesterīna daudzumu arī pārmantotās hiperholesterinēmijas homozigotās formas pacientiem, proti, ir efektīvs populācijā, kas līdz šim nav reaģējusi uz lipīdus samazinošiem medikamentiem.

Dažādu devu iedarbības pētījumos pierādīts, ka atorvastatīns samazina kopējā holesterīna (30%-46%), ZBL holesterīna (41%-61%), apolipoproteīna B (34%-50%) un triglicerīdu (14%-33%) koncentrāciju, vienlaikus vairāk vai mazāk paaugstinot ABL holesterīna un apolipoproteīna A1 līmeni.

Šie rezultāti attiecas uz pacientiem ar pārmantotu heterozigotu hiperholesterinēmiju, nepārmantotām hiperholesterinēmijas formām un jaukto hiperlipidēmiju, tai skaitā pacientiem ar neinsulinējamo cukura diabētu.

Pierādīts, ka kopējā holesterīna, ZBL holesterīna un apolipoproteīna B līmeņa krišanās samazina kardiovaskulāru notikumu un kardiovaskulārās mirstības risku.

Pārmantotas hiperholesterinēmijas homozigotā forma

Daudzcentru, 8 nedēļas ilgā atklāta līdzcietīgas lietošanas pētījumā ar brīvprātīgu dažāda ilguma paplašinātu posmu tika iesaistīti 355 pacienti, no tiem 89 tika atklāta pārmantotās hiperholesterinēmijas homozigtā forma. Šiem 89 pacientiem vidējais ZBL-H līmeņa pazeminājums procentos bija aptuveni 20%. Atorvastatīns tika lietots devā līdz 80 mg dienā.

Ateroskleroze

Pētījumā par aterosklerozes reversibilitāti ar agresīvu lipīdus pazeminošu terapiju (Reversing

Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study (REVERSAL)) pacientiem ar koronāro sirds slimību novērtēja intensīvas lipīdus pazeminošas terapijas efektu ar 80 mg atorvastatīna un standarta lipīdus pazeminošu terapiju ar 40 mg pravastatīna uz koronāro aterosklerozi, izvērtējot ar intravaskulāro ultrasonogrāfiju (IVUS) angiogrāfijas laikā. Šajā randomizētā, dubultaklā, multicentru, kontrolētā klīniskā pētījumā 502 pacientiem IVUS tika veikta, pētījumu uzsākot un pēc 18 mēnešiem. Atorvastatīna grupā (n=253) ateroskleroze nebija progresējusi.

Ateromas kopējā tilpuma vidējās izmaiņas procentuāli (primārais pētījuma kritērijs), salīdzinot ar pētījuma sākumu, bija – 0,4% (p=0,98) atorvastatīna grupā un + 2,7% (p=0,001) pravastatīna grupā (n=249). Salīdzinot ar pravastatīnu, atorvastatīna efekts bija statistiski ticams (p=0,02). Šajā pētījumā netika novērtēta intensīvās lipīdus pazeminošās terapijas ietekme uz kardiovaskulāriem raksturlielumiem (piemēram, revaskularizācijas nepieciešamība, nefatāls miokarda infarkts, koronāra nāve).

Atorvastatīna grupā ZBL holesterīna pazeminājums bija vidēji līdz 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ±30), pētījumu uzsākot 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) un pravastatīna grupā ZBL holesterīns vidēji tika samazināts līdz 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26), pētījumu uzsākot 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p=0,0001). Atorvastatīns arī būtiski samazināja kopējā holesterīna daudzumu par 34,1% (pravastatīns: - 18,4%, p<0,0001), vidējo triglicerīdu līmeni par 20% (pravastatīns: - 6,8%, p=0,0009) un vidējo apolipoproteīna B līmeni par 39,1% (pravastatīns: - 22,0%, p<0,0001). Atorvastatīns vidēji palielināja ABL holesterīnu par 2,9% (pravastatīns: + 5,6%, p=nav vērā ņemams). Atorvastatīna grupā CRO vidēji samazinājās par 36,4% salīdzinājumā ar 5,2% pravastatīna grupā (p<0,0001).

Pētījuma rezultāti tika iegūti lietojot 80 mg lielu devu, tādēļ tos nevar attiecināt uz zemākām zāļu devām.

Drošuma un panesamības profili abās terapijas grupās bija līdzīgi.

Šajā pētījumā netika novērtēta intensīvās lipīdu līmeņa samazināšanas ietekme uz galvenajiem kardiovaskulārajiem raksturlielumiem. Tādēļ šo iegūto rezultātu klīniskā nozīme attiecībā uz primāro un sekundāŗo kardiovaskulāro epizožu profilaksi nav zināma.

Akūts koronārs sindroms

MIRACL pētījumā novērtēta 80 mg liela atorvastatīna deva 3086 pacientiem (atorvastatīns n=1538; placebo n=1548) ar akūtu koronāro sindromu (MI bez Q zoba vai nestabilo stenokardiju). Terapija tika uzsākta akūtajā periodā uzreiz pēc stacionēšanas un turpinājās 16 nedēļas. Terapija ar atorvastatīnu 80 mg/dienā pagarināja laiku līdz kombinētajam primārajam galarezultātam, kurš definēts kā jebkura cēloņa izraisīta nāve, nefatāls MI, atdzīvināšana pēc sirds apstāšanās vai stenokardija ar miokarda išēmijas pazīmēm, kādēļ nepieciešama hospitalizācija, liecinot par riska samazinājumu par 16% (p=0,048). To veidoja galvenokārt atkārtotas hospitalizācijas gadījumu skaita samazināšanās par 26% stenokardijas un miokarda išēmijas dēļ (p=0,018). Atšķirības pēc citiem, sekundāriem raksturlielumiem nebija statistiski nozīmīgas (kopumā: placebo − 22,2%, atorvastatīns − 22,4%).

Atorvastatīna drošuma profils MIRACL pētījumā neatšķīrās no 4.8. apakšpunktā aprakstītā .

Kardiovaskulārās slimības profilakse

Atorvastatīna ietekme uz fatālu un nefatālu koronāro sirds slimību (KSS) vērtēta randomizētā,

dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā − angļu-skandināvu kardiālo rezultātu pētījuma lipīdu līmeņa pazemināšanas atzarā (ASCOT-LLA − Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). Pētījumā iekļautie pacienti bija hipertensīvi, 40−79 gadus veci, bez miokarda infarkta vai stenokardijas ārstēšanas anamnēzes, ar triglicerīdu līmeni TG ≤6.5 mmol/l (251 mg/dl).

Visiem pacientiem bija ne mazāk kā 3 iepriekš definēti riska faktori: vīrieša dzimums, vecums ≥ 55 gadi, smēķēšana, cukura diabēts, KSS pirmās pakāpes radiniekam, TG:ABL-H >6, perifēro asinsvadu slimība, kreisā ventrikula hipertrofija, pārciests cerebrovaskulārs notikums, specifiskas EKG pārmaiņas, proteinūrija/ albuminūrija. Ne visiem pacientiem bija augsts pirmreizēja kardiovaskulāra notikuma risks.

Pacienti saņēma hipotensīvu terapiju (amlodipīnu vai atenololu) un vai nu atorvastatīnu 10 mg dienā (n=5168), vai placebo (n=5137).

Absolūtā un relatīvā riska samazinājums atorvastatīna ietekmē bija šāds:

Epizode

Relatīvā riska

samazinājums (%)

Epizožu skaits (Atorvastatīns

vs placebo))

Absolūtā riska

samazinājums (%)¹

p

Fatāla KSS + nefatāls MI

36%

100 vs. 154

1,1%

0,0005

Kardiovaskulāro

notikumu un

revaskularizācijas

procedūru kopskaits

20%

389 vs. 483

1,9%

0,0008

Koronāro notikumu

kopskaits

29%

178 vs. 247

1,4%

0,0006

¹Pēc notikumu aptuvenā skaita starpības vidēji 3,3 gadus ilgā novērošanas periodā. KSS − koronārā sirds slimība, MI − miokarda infarkts.

Būtiski nesamazinājās kopējā un kardiovaskulārā mirstība (185, salīdzinot ar 212 notikumiem, p=0,17 un 74, salīdzinot ar 82 notikumiem, p=0,51). Apakšgrupu analīzē pēc dzimuma (81% vīriešu, 19% sieviešu) konstatēts labvēlīgs atorvastatīna efekts vīriešiem, bet ne sievietēm, iespējams, tādēļ, ka sieviešu apakšgrupā novērots neliels notikumu skaits. Vispārējā un kardiovaskulārā mirstība bija lielāka sievietēm (38, salīdzinot ar 30 un 17, salīdzinot ar 12), tomēr šī atrade nebija statistiski nozīmīga. Novērota būtiska sakarība ar hipotensīvo pamatterapiju. Atorvastatīns ievērojami samazināja primārā galaiznākuma (fatālas KSS + nefatāla MI) iestāšanos ar amlodipīnu ārstētiem pacientiem (HR 0,47 (0,32−0,69) p=0,00008), turpretim ar atenololu ārstēto pacientu grupā tas nenotika (HR 0,83 (0,59−1,17 ), p= 0,287).

Atorvastatīna ietekme uz fatālu un nefatālu kardiovaskulāro slimību vērtēta arī randomizētā,

dubultmaskētā, daudzos centros veiktā, placebo kontrolētā pētījumā − Atorvastatīna kolaboratīvā pētījumā diabēta pacientiem (CARDS − Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) − kurā bija ietverti pacienti ar 2.tipa cukura diabētu vecumā no 40−75 gadiem, bez kardiovaskulāras slimības anamnēzē, kam ZBL-H ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) un TG ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl).

Visiem pacientiem bija vismaz 1 no šādiem riska faktoriem: hipertensija, smēķēšanas turpināšana, retinopātija, mikroalbuminūrija vai makroalbuminūrija.

Pacienti vidēji 3,9 gadus lietoja vai nu atorvastatīnu pa 10 mg dienā (n=1428), vai placebo (n=1410).

Absolūtā un relatīvā riska samazinājums atorvastatīna ietekmē bija šāds:

Notikumi

Relatīvā riska

samazinājums

(%)

Notikumi skaits (Atorvastatīns

vs placebo))

Absolūtā riska

samazinājums

(%)¹

p

Nozīmīgi kardiovaskulārie

notikumi (fatāli un nefatāli AMI, latenti MI, akūta koronāra nāve, nestabilā stenokardija, koronāro

artēriju šuntēšana, perkutānā transluminālā koronārā angioplastija, revaskularizācijas, insulti)

37%

83 vs. 127

3,2%

0,0010

MI (fatāli un nefatāli, latenti MI)

42%

38 vs. 64

1,9%

0,0070

Insulti (fatāli un nefatāli)

48%

21 vs. 39

1,3%

0,0163

¹Pēc notikumu aptuvenā skaita starpības vidēji 3,9 gadus ilgā novērošanas periodā.

AMI − akūts miokarda infarkts;

MI − miokarda infarkts.

Terapijas efekta atkarība no pacienta dzimuma, vecuma vai sākotnējā ZBL-H līmeņa netika konstatēta. Novērota pozitīva tendence mirstības ziņā (82 nāves gadījumi placebo grupā un 61 nāves gadījums atorvastatīna grupā; p=0,0592).

Atkārtots insults

Pētījumā “Insulta novēršana ar holesterīna līmeņa agresīvu pazemināšanu” (SPARCL) novērtēts 80mg atorvastatīna vai placebo efekts 4731 pacientam bez koronārās sirds slimības anamnēzē, kuri pēdējo 6 mēnešu laikā pārcietuši insultu vai pārejošu išēmisku lēkmi (TIL). 60% no viņiem bija vīrieši, pacienti bija vecumā no 21−92 gadiem (vidējais vecums – 63 gadi), un ZBL līmenis pētījuma sākumā vidēji bija 133mg/dl (3,4mmol/l). Vidējais ZBL-C, saņemot atorvastatīnu, bija 73 mg/dl (1,9 mmol/l), bet lietojot placebo – 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Vidējais novērošanas laiks bija 4,9 gadi.

80 mg atorvastatīna, salīdzinot ar placebo, samazināja primārā galarezultāta – fatāla vai nefatāla insulta – risku par 15% (riska attiecība 0,85; 95% ticamības intervāls, 0,72−1,00; p=0,05 vai 0,84;95% TI, 0,71−0,99; p=0,03 pēc pielāgošanas sākumstāvokļa faktoriem). Kopējā mirstība atorvastatīna grupā bija 9,1% (216/2365), bet placebo grupā – 8,9% (211/2366).

Post hoc analīzē konstatēts, ka 80mg atorvastatīna, salīdzinot ar placebo, samazina išēmiskā insulta biežumu (218/2365, 9,2% vs 274/2366, 11,6%; p=0,01) un palielina hemorāģiskā insulta biežumu (55/2365, 2,3% vs 33/2366, 1,4%; p=0,02).

Hemorāģiskā insulta risks bija lielāks pacientiem, kas pirms pētījuma bija pārcietuši hemorāģisku insultu (7/45 atorvastatīna grupā, salīdzinot ar 2/48 placebo grupā; RA 4,06; 95% TI, 0,84−19,57), bet išēmiskā insulta risks abās grupās bija praktiski vienāds (3/45 atorvastatīna grupā, salīdzinot ar 2/48 placebo grupā; RA 1,64; 95% TI, 0,27−9,82).

Hemorāģiskā insulta risks bija lielāks pacientiem, kas pirms pētījuma bija pārcietuši lakunāru infarktu (20/708 atorvastatīna grupā, salīdzinot ar 4/701 placebo grupā; RA 4,99; 95% TI, 1,71−14,61), vienlaikus šiem pacientiem bija mazāks išēmiskā insulta risks (79/708 atorvastatīna grupā, salīdzinot ar 102/701 placebo grupā; RA 0,76; 95% TI, 0,57−1,02). Iespējams, ka lakunāru infarktu pārcietušiem pacientiem, kas ārstējas ar 80 mg atorvastatīna dienā, insulta neto risks ir paaugstināts.

Pacientu apakšgrupā ar agrāk pārciestu hemorāģisko insultu kopējā mirstība atorvastatīna grupā bija 15,6% (7/45), bet placebo grupā – 10,4% (5/48). Pacientu apakšgrupā ar agrāk pārciestu lakunāru infarktu kopējā mirstība atorvastatīna grupā bija 10,9% (77/708), bet placebo grupā – 9,1% (64/701).

Pediatriskā populācija

Pārmantota hiperholesterinēmijas heterozigotā forma bērniem vecumā no 6 līdz 17 gadiem

Lai novērtētu atorvastatīna farmakokinētiku, farmakodinamiku, drošumu un panesamību bērniem un pusaudžiem ar ģenētiski pierādītu pārmantotu hiperholesterinēmijas heterozigoto formu un ZBL-H ≥4 mmol/l pētījuma sākumā, tika veikts 8 nedēļas ilgs, atklāts pētījums. Pētījumā kopā tika iesaistīti 39 bērni un pusaudži no 6 līdz 17 gadu vecumam. A kohortu veidoja 15 bērni 6 - 12 gadu vecumā Tannera 1. stadijā. B kohortā bija 24 bērni no 10 līdz 17 gadu vecumam Tannera ≥ 2.stadijā.

Atorvastatīna sākuma deva A kohortā bija 5 mg dienā košļājamo tablešu formā, bet B kohortā – 10 mg dienā tablešu formā. Ja 4.nedēļā pētījuma dalībniekam nebija sasniegts vēlamais ZBL-H līmenis < 3,35 mmol/l un atorvastatīns tika labi panests, bija atļauts atorvastatīna devu palielināt divas reizes.

Līdz 2.nedēļai visiem pētījuma dalībniekiem samazinājās vidējās ZBL-H, KH, ĻZBL-H un Apo B vērtības. Pētījuma dalībniekiem, kuru deva tika divkāršota, papildu pazeminājums tika novērots jau pirmajā novērtēšanā 2 nedēļas pēc devas palielināšanās. Vidējais lipīdu raksturlielumu samazinājums procentos abās kohortās bija līdzīgs neatkarīgi no līdzekļa lietošanas sākumdevā vai divkāršā devā. 8. nedēļā vidējā procentuālā ZBL-H un KH pārmaiņa dažādas sistēmiskās iedarbības gadījumā bija attiecīgi aptuveni 40% un 30%.

Otrā atklātā, vienas grupas pētījumā tikai iekļauts 271 vīriešu un sieviešu dzimuma bērns vecumā no 6 līdz 15 gadiem ar pārmantotu hiperholesterinēmijas heterozigoto formu, kuri periodā līdz trīs gadiem saņēma atorvastatīnu. Iekļaušanai pētījumā bija nepieciešama apstiprināta pārmantota hiperholesterinēmijas heterozigotā formu un ZBL holesterīna līmenis ≥ 4 mmol/l (aptuveni 152 mg/dl) sākumstāvoklī. Pētījumā tika iekļauti 139 bērni ar Tannera 1. attīstības stadiju (kas parasti aptver 6 līdz 10 gadu vecuma periodu). Atorvastatīna deva (reizi dienā) tika uzsākta ar 5 mg (košļājamā tablete) bērniem, kuri bija jaunāki par 10 gadiem. Bērniem vecumā no 10 gadiem tika uzsākta 10 mg atorvastatīna terapija (reizi dienā). Visiem bērniem deva varēja tikt titrēta uz augstāku devu, lai sasniegtu mērķi < 3,35 mmol/l ZBL holesterīna. Vidējā svērtā deva bērniem no 6 līdz 9 gadu vecumam bija 19,6 mg, un vidējā svērtā deva bērniem vecumā no 10 gadiem bija 23,9 mg.

Vidējā (+/- SN) sākumstāvokļa ZBL holesterīna vērtība bija 6,12 (1,26) mmol/l, kas ir aptuveni 233 (48) mg/dl. Galīgos rezultātus skatīt 4. tabulā.

Dati bija atbilstoši tam, ka zāles neuzrādīja ietekmi uz nevienu augšanas un attīstības parametru (tas ir, garumu, svaru, ĶMI, Tannera stadiju, pētnieka novērtējumu par vispārējo nobriešanu un attīstību) pediatriskajiem un pusaudžu pacientiem ar HeFH, kuri saņēma atorvastatīna terapiju 3 gadu ilgā pētījuma laikā. Pētnieka novērtētā zāļu ietekme uz garumu, svaru, ĶMI pēc vecuma un pēc dzimuma vizītēs netika reģistrēta.

3. TABULA. Atorvastatīna lipīdu samazinošā ietekme pusaudžu zēniem un meitenēm ar pārmantoto hiperholesterinēmiju heterozigotā formā (mmol/l)

Laika punkts

N

TC (SN)

ZBL (SN)

ABL (SN)

TG (SN)

Apo B (SN)#

Sākumstāvoklis

271

7,86(1,30)

6,12(1,26)

1,314(0,2663)

0,93(0,47)

1,42(0,28)**

30. mēnesis

206

4,95(0,77)*

3,25(0,67)

1,327(0,2796)

0,79(0,38)*

0,90(0,17)*

36. mēnesis/terapijas beigas

240

5,12(0,86)

3,45(0,81)

1,308(0,2739)

0,78(0,41)

0,93(0,20)***

TC= kopējais holesterīns; ZBL = zema blīvuma lipoproteīnu holesterīns; ABL = augsta blīvuma lipoproteīnu holesterīns; TG = triglicerīdi; Apo B = apolipoproteīns B; “36. mēnesis/terapijas beigas” iekļauj gala vizītes datus par pētāmajām personām, kuras pabeidza dalību pirms plānotā 36. mēneša laika punkta, un pilnus 36 mēnešu datus par pētāmajām personām, kuras pabeidza 36 mēnešu ilgo dalību; “*”= 30. mēnesī N šim parametram bija 207; “**”= Sākumstāvokļa N šim parametram bija 270; “***” = 36. mēnesī/terapijas beigās N šim parametram bija 243; “#”=Apo B norādītā mērvienība ir g/l.

Pārmantotās hiperholesterinēmijas heterozigotā forma bērniem no 10 līdz 17 gadu vecumam

Dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā pētījumā, kam sekoja atklāts pētījuma posms, 187 zēni un meitenes pēc menarhes iestāšanās 10-17 gadu vecumā (vidējais vecums 14,1 gads) ar pārmantotās hiperholesterinēmijas heterozigoto formu vai smagu hiperholesterinēmiju nejaušināti tika sadalīti atorvastatīna (n=140) vai placebo (n=47) lietošanai 26 nedēļas, bet pēc tam visi pētījuma dalībnieki 26 nedēļas lietoja atorvastatīnu. Atorvastatīna deva (lietojot to vienu reizi dienā) bija 10 mg pirmās 4 nedēļās un pēc tam tika palielināta līdz 20 mg, ja ZBL-H līmenis bija >3,36 mmol/l. 26 nedēļas ilgā, dubultmaskētā pētījuma posma laikā atorvastatīns nozīmīgi pazemināja kopējā-H, ZBL-H, triglicerīdu un B apolipoproteīna līmeni plazmā. 26 nedēļas ilgā pētījuma dubultmaskētā posma laikā panāktā vidējā ZBL-H vērtība bija 3,38 mmol/l (intervāls: 1,81-6,26 mmol/l) atorvastatīna grupā un 5,91 mmol/l (intervāls: 3,93-9,96 mmol/l) placebo grupā.

Papildu pediatriskā pētījumā, kurā atorvastatīns tika salīdzināts ar kolestipolu 10 - 18 gadus veciem pacientiem ar hiperholesterinēmiju, tika pierādīts, ka 26.nedēļā atorvastatīns (n=25) bija panācis nozīmīgu ZBL-H līmeņa pazeminājumu (p<0,05), salīdzinot ar kolestipolu (n=31).

Līdzjūtīgas lietošanas pētījumā pacientiem ar smagu hiperholesterinēmiju (tai skaitā pārmantotas hiperholesterinēmijas homozigoto formu) piedalījās arī 46 atorvastatīnu lietojoši bērni, kuriem tā deva tika titrēta līdz reakcijas panākšanai (daži pētījuma dalībnieki lietoja 80 mg atorvastatīna dienā). Pētījums ilga 3 gadus: ZBL holesterīna līmenis bija pazeminājies par 36%.

Atorvastatīna terapijas ilgtermiņa efektivitāte bērniem, lai mazinātu saslimstību un mirstību pieaugušo vecumā, nav noskaidrota.

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt atorvastatīna pētījumu rezultātus par hiperholesterinēmijas heterozigotās formas ārstēšanu bērniem no 0 līdz 6 gadu vecumam un pārmantotas hiperholesterinēmijas homozigotās formas , kombinētas (jauktās) hiperholesterinēmijas, primāras hiperholesterinēmijas ārstēšanu, kā arī sirds un asinsvadu sistēmas komplikāciju profilaksi bērniem no 0 līdz 18 gadu vecumam (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Atorvastatīns pēc perorālas lietošanas strauji uzsūcas; maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) tiek sasniegta pēc 1-2 stundām. Absorbētais apjoms palielinās proporcionāli atorvastatīna devai. Salīdzinājumā ar perorālo šķīdumu atorvastatīna apvalkoto tablešu biopieejamība ir 95-99%. Atorvastatīna absolūtā biopieejamība ir ap 12% un HMG-CoA reduktāzi inhibējošās aktivitātes sistēmiskā pieejamība – ap 30%. Zemās sistēmiskās pieejamības iemesls ir presistēmiskais klīrenss kuņģa-zarnu trakta gļotādā un/vai primārā metabolizācija aknās.

Izkliede

Vidējais atorvastatīna izplatīšanās tilpums ir ap 381 l. Vairāk nekā 98% atorvastatīna saistās ar plazmas proteīniem.

Biotransformācija

Atorvastatīnu metabolizē citohroms P450 3A4 līdz ortohidroksilētiem un parahidroksilētiem

atvasinājumiem, kā arī dažādiem beta oksidācijas produktiem. Neatkarīgi no citiem ceļiem šie produkti tālāk metabolizējas ar glikuronidācijas starpniecību. In vitro ortohidroksilēto un parahidroksilēto metabolītu HMG - CoA reduktāzi inhibējošā aktivitāte ir ekvivalenta atorvastatīna aktivitātei. Ap 70% no cirkulējošās, HMG-CoA reduktāzi inhibējošās aktivitātes saista ar aktīvajiem metabolītiem.

Eliminācija

Atorvastatīns pēc hepatiskas un/vai ekstrahepatiskas metabolizēšanās izdalās galvenokārt ar žulti. Tomēr nozīmīga enterohepātiska recirkulācija, acīm redzot, nenotiek. Atorvastatīna vidējais eliminācijas pusperiods no plazmas cilvēkam ir ap 14 stundām. HMG-CoA reduktāzi inhibējošās aktivitātes pusperiods ir apmēram 20-30 stundas, jo tās realizācijā piedalās aktīvie metabolīti.

Atorvastatīns ir aknu transportvielu, organiskos anjonus transportējošā polipeptīda 1B1 (OATP1B1) un 1B3 (OATP1B3) transportvielas, substrāts. Atorvastatīna metabolīti ir OATP1B1 substrāti. Atorvastatīns ir identificēts arī kā vairāku zāļu rezistences proteīna 1 (MDR1) un krūts vēža rezistences proteīna (BCRP) substrāts, kas var ierobežot atorvastatīna uzsūkšanos zarnās un izdalīšanos ar žulti.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Veseliem, gados vecākiem cilvēkiem atorvastatīna un tā aktīvo

metabolītu koncentrācija plazmā ir augstāka nekā gados jauniem pieaugušajiem, bet to efekts uz lipīdiem ir samērā līdzīgs tam, kādu novēro gados jaunāku pacientu populācijās.

Pediatriskā populācija

Atklātā, 8 nedēļas ilgā pētījumā bērni (6 - 17 gadu vecumā) Tannera 1. stadijā (n=15) un Tannera ≥2. stadijā (n=24), kuriem bija pārmantota hiperholesterinēmijas heterozigotā formua un ZBL-H ≥4 mmol/l pētījuma sākumā, lietoja attiecīgi 5 vai 10 mg košļājamās atorvastatīna tabletes vai 10 vai 20 mg apvalkotās atorvastatīna tabletes vienu reizi dienā. Atorvastatīna populācijas FK modelī vienīgais nozīmīgais kovariantais mainīgais bija ķermeņa masa. Atorvastatīna šķietamais perorālais klīrenss bērniem līdzinājās pieaugušo klīrensam, ja tika alometriski mērogots pēc ķermeņa masas. Noteiktā atorvastatīna un o-hidroksiatorvastatīna kopējās sistēmiskās iedarbības intervālā tika novērota stabila ZBL-H un KH pazemināšanās.

Dzimums

Atorvastatīna un tā aktīvo metabolītu koncentrācija sievietēm atšķiras no

koncentrācijas vīriešiem (sievietēm ir aptuveni par 20% augstāks Cmax un par 10% mazāks

zemlīknes laukums).

Šai atšķirībai nebija klīniskas nozīmes, jo tā neradīja nekādas klīniski nozīmīgas lipīdu līmeņa atšķirības vīriešiem un sievietēm.

Nieru darbības traucējumiem

Nieru slimība neietekmē ne atorvastatīna koncentrāciju plazmā, ne atorvastatīna un tā aktīvo metabolītu iedarbību uz lipīdiem.

Aknu darbības traucējumiem

Pacientiem ar hronisku alkoholisma izraisītu aknu slimību (Child - Pugh B)

atorvastatīna un tā aktīvo metabolītu koncentrācija plazmā ir izteikti paaugstināta (Cmax aptuveni 16 reizes un AUC aptuveni 11 reizes).

SLOC1B1 polimorfisms

Visu HMG-CoA reduktāzes inhibitoru, tai skaitā atorvastatīna, uzņemšana aknās ir saistīta ar OATP1B1 transportproteīnu. Pacientiem ar SLCO1B1 polimorfismu ir palielinātas atorvastatīna kopējās sistēmiskās iedarbības risks, kas var palielināt arī rabdomiolīzes risku (skatīt apakšpunktu 4.4). OATP1B1 kodējošā gēna polimorfisms (SLCO1B1 k.521CC) ir saistīts ar atorvastatīna kopējo sistēmisku iedarbību (AUC), kas ir 2,4 reizes lielāka nekā personām bez šī genotipiskā varianta (k.521TT). Šiem pacientiem iespējami arī ģenētisku pārmaiņu izraisīti atorvastatīna uzņemšanas traucējumi aknās. Nav zināma iespējamā ietekme uz līdzekļa efektivitāti.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

4 in vitro pārbaudēs un 1 in vivo pārbaudē atorvastatīnam neizpaudās ne mutagēns, ne klastogēns potenciāls. Atorvastatīns nebija kancerogēns žurkām, bet lielas devas pelēm (izpaudās kā 6-11 reizes palielinājums, AUC_0-24 stundas sasniedza cilvēkiem augstāko ieteicamo devu) izraisīja hepatocelulārās adenomas pieaugumu tēviņiem un hepatocelulārās karcinomas biežuma pieaugumu mātītēm. Pētījumos dzīvniekiem ir atrasti pierādījumi, ka HMG-CoA reduktāzes inhibitori var ietekmēt embrija vai augļa attīstību. Žurkām, trušiem un suņiem atorvastatīns neietekmēja fertilitāti un tas nebija teratogēns, tomēr žurkām un trušiem, lietojot mātītei toksiskas devas, tika novērota augļa toksicitāte. Žurku pēcnācēju attīstība bija kavēta un izdzīvošana pēcdzemdību laikā bija samazināta pēc mātītes pakļaušanas lielu atorvastatīna devu iedarbībai. Pētījumos žurkām ir atrasti pierādījumi placentārai pārejai. Atorvastatīna koncentrācija plazmā žurkām ir līdzīga tā koncentrācijai pienā. Nav zināms, vai atorvastatīns un tā metabolīti izdalās mātes pienā cilvēkiem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Laktozes monohidrāts (DCL 11)

Krospovidons (XL 10)

Kalcija karbonāts 95MD - Ultra 250 (kalcija karbonāts, maltodekstrīns, polisorbāts 80)

Povidons K 30

Magnija stearāts.

Apvalks:

Opadry-Y-1-7000 White (hipromeloze, titāna dioksīds (E 171), makrogols 400).

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi, ja iepakots dzintara krāsas stikla pudelē.

Torvazin 10 mg un 20 mg apvalkotās tabletes

Nedrīkst lietot ilgāk kā 30 dienas pēc oriģinālā iepakojuma atvēršanas.

Torvazin 40 mg apvalkotās tabletes

Nedrīkst lietot ilgāk kā 60 dienas pēc oriģinālā iepakojuma atvēršanas.

3 gadi, ja iepakots OPA/Al/PVH//Al blisteros.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši temperatūras uzglabāšanas apstākļi.

Dzintara krāsas stikla pudele: uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, pēc lietošanas cieši noslēdzot pudeles korķi, lai pasargātu no mitruma.

OPA/Al/PVH//Al blisteri: uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

30 apvalkotās tabletes ir pieejamas dzintara krāsas stikla pudelē ar skābekļa absorbētāju, pudele noslēgta ar alumīnija ieliktni un baltu PP skrūvējamu vāciņu, ievietota kartona kastītē.

Absorbētājs ir balts plastmasas cilindrs, kas jāatstāj pudelē, līdz būs izlietotas visas tabletes. Pacientiem jābūt uzmanīgiem, lai nekādā gadījumā to nenorītu.

vai

30 un 90 apvalkotās tabletes OPA/Al/PVH//Al blisteros, kas ievietoti kartona kastītē.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Nav īpašu prasību.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Egis Pharmaceuticals PLC

H-1106 Budapest, Keresztúri út 30-38

Ungārija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

Torvazin 10 mg apvalkotās tabletes 10-0387

Torvazin 20 mg apvalkotās tabletes 10-0388

Torvazin 40 mg apvalkotās tabletes 10-0389

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2010. gada 1. oktobris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015.gada 1. jūnijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

04/2019

SASKAŅOTS ZVA 01-08-2019

HU/H/0225/001-003/IB/019 G_2019 04 25