Suvarol 5 mg/10 mg apvalkotās tabletes
Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.
Amlodipinum Atorvastatinum
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI
16-0257-01
16-0257
Pharmaceutical Works Polpharma SA, Poland
20-DEC-16
19-DEC-21
Recepšu zāles
5 mg/10 mg
Apvalkotā tablete
Ir apstiprināta
Warsaw Pharmaceutical Works Polfa S.A., Poland
03.09.2019 14:58
Lejupielādēt lietošanas instrukciju
Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Suvarol 5 mg / 10 mg apvalkotās tabletes
Suvarol 10 mg / 10 mg apvalkotās tabletes
Suvarol 5 mg / 20 mg apvalkotās tabletes
Suvarol 10 mg / 20 mg apvalkotās tabletes
Amlodipinum / Atorvastatinum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
- Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.
- Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
- Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.
- Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Suvarol un kādam nolūkam to lieto
2. Kas Jums jāzina pirms Suvarol lietošanas
3. Kā lietot Suvarol
4. Iespējamās blakusparādības
5. Kā uzglabāt Suvarol
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Suvarol un kādam nolūkam to lieto
Suvarol ir kombinētas zāles, kas satur divas aktīvās vielas, ko sauc par atorvastatīnu un amlodipīnu.
Suvarol ir indicēts:
aizstājterapijai pieaugušiem pacientiem, kuru asinspiediens (ar hronisku stabilu koronāro artēriju slimību vai bez tās un/vai ar Princmetāla stenokardiju) tiek pietiekami kontrolēts, vienlaicīgi lietojot amlodipīnu un atorvastatīnu tādā pašā devā kā kombinētajā līdzeklī , un kuriem ir viena no tālāk minētajām blakusslimībām:
paaugstināts holesterīna līmenis (sauc par primāru hiperholesterinēmiju) vai vienlaicīgi paaugstināts holesterīna un triglicerīdu līmenis (sauc par kombinētu vai jauktu hiperlipidēmiju),
pārmantots paaugstināts holesterīna līmenis (sauc par homozigotisku hiperholesterinēmiju);
- kardiovaskulāru notikumu profilaksei pacientiem ar hipertensiju, kam vienlaicīgi ir trīs kardiovaskulārā riska faktori, normāls vai nedaudz paaugstināts holesterīna līmenis, nav koronārās sirds slimības ar klīniskām izpausmēm, kad kombinētu amlodipīna un mazas devas atorvastatīna lietošanu uzskata par atbilstošu saskaņā ar spēkā esošām ārstēšanas vadlīnijām.
Suvarol nav paredzēts sākumterapijai. Kad sāksit lietot Suvarol, Jums jāpārtrauc atsevišķo aktīvo vielu (zāļu, ka satur amlodipīnu un atorvastatīnu) lietošana.
Ārstēšanas laikā jāturpina ievērot holesterīna līmeni pazeminoša standartdiēta.
Ja ārsts uzskata, ka abas aktīvās vielas atsevišķi ir Jums piemērotas, vai, ja jau esat lietojis zāles ar šīm aktīvajām vielām, ārsts Jums var parakstīt Suvarol.
2. Kas Jums jāzina pirms Suvarol lietošanas
Nelietojiet Suvarol šādos gadījumos:
ja Jums ir alerģija pret amlodipīnu vai citām zālēm, kas ir dihidropiridīna atvasinājumi (ko sauc par kalcija kanālu blokatoriem), vai ja Jums ir alerģija pret atorvastatīnu vai citiem statīniem (zālēm, ko lieto lipīdu līmeņa pazemināšanai asinīs) vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;
ja Jums ir ļoti zems asinsspiediens;
ja Jums ir šoks, arī kardiogēnisks šoks (nepietiekama audu apgāde ar asinīm);
ja Jums ir stipri sašaurināts aortas vārstulis sirdī (aortas stenoze);
ja Jums ir noteikta veida sirds mazspēja pēc miokarda infarkta;
ja Jums pašlaik ir vai kādreiz bijusi slimība, kas ietekmē aknas;
ja Jums bijušas neizskaidrojamas par aknu darbību liecinošu asins analīžu rezultātu novirzes;
ja esat grūtniece vai plānojat grūtniecību;
ja esat sieviete reproduktīvā vecumā un nelietojat drošus pretapaugļošanās līdzekļus;
ja barojat bērnu ar krūti;
ja lietojat kādas no šādām zālēm: ketokonazols, itrakonazols (zāles sēnīšu izraisītu infekciju jeb mikožu ārstēšanai), telitromicīns (antibiotika);
ja C hepatīta ārstēšanai Jūs lietojat glekaprevīra/pibrentasvīra kombināciju.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Suvarol lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu:
ja Jums ir sirds mazspēja;
ja nesen esat pārcietis miokarda infarktu;
ja Jums ir aknu darbības traucējumi;
ja Jums ir nieru slimība;
ja Jums ir hipotireoze (pavājināta vairogdziedzera darbība);
ja Jums agrāk bijušas atkārtotas vai neizskaidrojamas muskuļu sāpes vai arī pašam vai ģimenē bijuši muskuļu darbības traucējumi;
ja Jums bijuši muskuļu darbības traucējumi ārstēšanas laikā ar citām holesterīna (lipīdu) līmeni pazeminošām zālēm (piemēram, statīniem vai fibrātiem);
ja regulāri dzerat daudz alkohola;
ja Jums agrāk bijusi aknu slimība;
ja Jums ir vairāk nekā 70 gadu;
ja Jums agrāk bijis insults ar asinsizplūdumu galvas smadzenēs vai pēc pārciesta insulta ir nelieli, ar šķidrumu pildīti norobežojumi galvas smadzenēs;
ja Jums ir cukura diabēts vai cukura diabēta risks.
Kamēr lietosit šīs zāles, ārsts Jūs rūpīgi uzraudzīs. Jums varētu būt cukura diabēta risks, ja Jums ir augsts glikozes un taukvielu līmenis asinīs, palielināta ķermeņa masa un paaugstināts asinsspiediens.
Pirms Suvarol lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu:
ja Jums ir smaga elpošanas mazspēja.
Ikvienā no šiem gadījumiem pirms ārstēšanas sākšanas ar Suvarol (un varbūt arī ārstēšanas laikā) ārsts Jums ieteiks veikt asinsanalīzes, lai noskaidrotu ar muskuļiem saistīto blakusparādību risku. Konstatēts, ka ar muskuļiem saistīto blakusparādību, piemēram, rabdomiolīzes (muskuļu šūnu sabrukšanas) risks, vienlaicīgi lietojot noteiktas zāles, palielinās (skatīt 2. punktu “Citas zāles un Suvarol”).
Konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu arī tad, ja pastāvīgi ir muskuļu vājums. Lai uzstādītu diagnozi un to ārstētu, var būt nepieciešamas papildu pārbaudes un zāles.
Bērni un pusaudži
Suvarol nav ieteicams lietot bērniem un pusaudžiem.
Citas zāles un Suvarol
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Dažas zāles var mijiedarboties ar Suvarol. Šāda mijiedarbība var pavājināt vienu vai abu šo zāļu efektivitāti. Turklāt var palielināties arī blakusparādību, piemēram, nopietnu muskuļus bojājošu slimību, ko dēvē par rabdomiolīzi un miopātiju, rašanās vai pastiprināšanās risks (aprakstītas 4. punktā):
noteiktas antibiotikas, piemēram, rifampicīns vai tā sauktās makrolīdu antibiotikas, t. i., eritromicīns, klaritromicīns, telitromicīns, fuzidīnskābe, vai dažas citas zāles, ko lieto sēnīšu infekciju ārstēšanai, piemēram, ketokonazols, itrakonazols, posakonazols;
zāles lipīdu līmeņa regulēšanai: fibrāti (piemēram, gemfibrozils) vai holestipols;
zāles patoloģiskas sirdsdarbības nomākšanai (antiaritmiskie līdzekļi), piemēram, digoksīns, amiodarons, verapamils, diltiazems;
zāles, kas ietekme imūnsistēmas darbību, piemēram, ciklosporīns;
zāles HIV ārstēšanai, piemēram, ritonavīrs, lopinavīrs, atazanavīrs, indinavīrs, sakvinavīrs, fosamprenavīrs, darunavīrs, nelfinavīrs, efavirenzs, delavirdīns, tipranavīra/ritonavīra kombinācija;
zāles depresijas ārstēšanai, piemēram, imipramīns;
zāles psihisku traucējumu ārstēšanai, piemēram, neiroleptiskie līdzekļi;
zāles sirds mazspējas ārstēšanai, piemēram, par bēta blokatoriem dēvētas zāles;
zāles paaugstināta asinsspiediena ārstēšanai, piemēram, angiotensīna II receptoru antagonisti, angiotensīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitori un diurētiskie līdzekļi;
alfa blokatori, ko lieto paaugstināta asinsspiediena un prostatas slimību ārstēšanai (piemēram, prazozīns, alfuzosīns, doksazosīns, tamsulosīns, terazosīns);
sildenafils (lieto erektilās disfunkcijas ārstēšanai);
dantrolēns un baklofēns (miorelaksanti);
steroīdi;
divšķautņu asinszāle;
ezetimibs (pazemina holesterīna līmeni);
varfarīns (samazina asins recēšanu);
perorālie pretapaugļošanās līdzekļi;
stiripentols (pretkrampju līdzeklis, ko lieto epilepsijas ārstēšanai);
cimetidīns (lieto grēmu un kuņģa čūlu ārstēšanai);
fenazons (pretsāpju līdzeklis);
kolhicīns (lieto podagras ārstēšanai);
dažas citas zāles, ko lieto C hepatīta ārstēšanai, piemēram, telaprevīrs, boceprevīrs un elbasvīra/grazoprevīra kombinācija;
antacīdie līdzekļi (kas satur magniju vai alumīniju un ko lieto gremošanas traucējumu ārstēšanai);
tetrakozaktīds (lieto par diagnostisku līdzekli);
amifostīns (lieto vēža ārstēšanai).
Suvarol kopā ar uzturu, dzērienu un alkoholu
Suvarol var lietot jebkurā dienas laikā, ēšanas laikā vai starp ēdienreizēm.
Greipfrūtu sula
Nedzeriet vairāk kā vienu vai divas glāzes greipfrūtu sulas dienā, jo liels greipfrūtu sulas daudzums var mainīt Suvarol iedarbību.
Alkohols
Nedzeriet pārāk daudz alkohola, kamēr lietojat šīs zāles (skatīt 2. punktu “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”).
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte
Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Nelietojiet Suvarol, ja esat grūtniece vai arī plānojat grūtniecību.
Ja esat reproduktīvā vecumā, Suvarol lietošanas laikā Jums jālieto efektīvi pretapaugļošanās līdzekļi.
Nelietojiet Suvarol, ja barojat bērnu ar krūti.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Nevadiet transportlīdzekļus vai nelietojiet mehānismus, ja pēc tablešu lietošanas Jums ir slikta dūša, reibst galva, jūtaties noguris vai sākušās galvassāpes.
3. Kā lietot Suvarol
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Pieaugušajiem
Ārsts lems par devu.
Aizstājterapija pacientiem, kam vienlaicīgi lietots amlodipīns un atorvastatīns tādā pašā devā nodrošina pietiekamu kontroli
Ņemot vērā devu titrēšanas rezultātus, ieteicamā deva ir viena tablete.
Kardiovaskulāru notikumu profilakse pacientiem ar hipertensiju
Parastā sākumdeva ir viena 5 mg/10 mg tablete dienā.
Ja nepieciešama lielāka asinsspiediena pazemināšana, var lietot vienu 10 mg/10 mg tableti dienā.
Suvarol tabletes jānorij veselas, uzdzerot ūdeni. Suvarol var lietot iekšķīgi jebkurā dienas laikā gan kopā ar ēdienu, gan tukšā dūšā. Tomēr centieties katru dienu zāles lietot vienā un tajā pašā laikā.
Jums jāievēro ārsta padomi par uzturu, īpaši par diētu ar samazinātu tauku saturu, jāizvairās no smēķēšanas un regulāri jāveic fiziskas aktivitātes.
Lietošana bērniem un pusaudžiem
Šīs zāles nav ieteicams lietot bērniem un pusaudžiem.
Ja esat lietojis Suvarol vairāk nekā noteikts
Lietojot pārāk daudz tablešu, asinsspiediens var stipri vai bīstami stipri pazemināties. Jūs varat justies apreibis, apdullis, varat noģībt vai just vājumu. Ja asinsspiediens stipri pazeminās, iespējams šoks. Āda Jums var būt vēsa un mitra, un Jūs varat zaudēt samaņu. Sazinieties ar ārstu vai dodieties uz tuvāko slimnīcu. Paņemiet līdzi atlikušās tabletes, plāksnīti vai visu kastīti, lai slimnīcas darbinieki varētu ātri noskaidrot, kādas zāles lietojat.
Ja esat aizmirsis lietot Suvarol
Ja aizmirstat devu, Jums vienkārši jālieto nākamā plānotā deva pareizajā laikā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja pārtraucat lietot Suvarol
Nepārtrauciet Suvarol lietošanu, nekonsultējoties ar ārstu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Ja Jums rodas kādas no tālāk minētajām būtiskajām blakusparādībām vai simptomi, pārtrauciet tablešu lietošanu un nekavējoties konsultējieties ar ārstu vai dodieties uz tuvākās slimnīcas neatliekamās palīdzības nodaļu.
Reti (var skart ne vairāk kā 1 no 1000 cilvēkiem):
smaga alerģiska reakcija, kas izraisa sejas, mēles un kakla pietūkumu, kas var izteikti apgrūtināt elpošanu;
smagas ādas reakcijas, kas ietver izteiktus izsitumus uz ādas, nātreni, visa ķermeņa ādas apsārtumu, stipru niezi, ādas lobīšanos un pietūkumu, pūšļus uz ādas, mutē, acīs, uz dzimumorgāniem, drudzi, gļotādu iekaisumu (Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiska epidermas nekrolīze), vai citas alerģiskas reakcijas;
muskuļu vājums, jutīgums, sāpes vai plīsums, sarkanbrūns urīns īpaši ja vienlaicīgi jūtaties slikti vai Jums ir augsta temperatūra, šīs pazīmes var liecināt par patoloģisku muskuļu sabrukšanu. Ne vienmēr patoloģiska muskuļu sabrukšana beidzas pat pēc atorvastatīna lietošanas pārtraukšanas, un tā var apdraudēt dzīvību un izraisīt nieru darbības traucējumus.
Ļoti reti (var skart ne vairāk kā 1 no 10 000 cilvēkiem):
sirdslēkme, patoloģiska sirdsdarbība;
ja Jums rodas pēkšņa vai neparasta asiņošana vai zilumi, tas var liecināt par aknu darbības traucējumiem. Pēc iespējas ātrāk jākonsultējas ar ārstu;
vilkēdei līdzīgs sindroms (ietver izsitumus, locītavu bojājumu un ietekmi uz asins šūnām).
Citas iespējamās Suvarol blakusparādības
Biežas blakusparādības (var skart ne vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem):
alerģiskas reakcijas;
galvassāpes, reibonis, miegainība (īpaši ārstēšanas sākumā), nogurums;
pietvīkums;
deguna eju iekaisums, sāpes rīklē, asiņošana no deguna;
slikta dūša, sāpes kuņģī, gremošanas traucējumi, vēdera izejas traucējumi (arī caureja, aizcietējums un meteorisms);
muskuļu un locītavu sāpes, muskuļu spazmas, muguras sāpes, sāpes kājā, plaukstu, roku, kāju, locītavu un pēdu tūska;
tūska;
glikozes līmeņa paaugstināšanās asinīs (pacientiem ar cukura diabētu jāturpina stingrāk kontrolēt glikozes līmeni asinīs), kreatīnkināzes līmeņa paaugstināšanās asinīs, novirzes asins analīžu rezultātos, kas liecina par aknu darbību;
sirdsklauves.
Retākas blakusparādības (var skart ne vairāk kā 1 no 100 cilvēkiem):
ēstgribas zudums, ķermeņa masas palielināšanās vai samazināšanās;
glikozes līmeņa pazemināšanās asinīs (pacientiem ar cukura diabētu jāturpina stingrāk kontrolēt glikozes līmeni asinīs);
miega traucējumi, nakts murgi, garastāvokļa pārmaiņa (arī trauksme), depresija, trīce, jušanas nervu bojājums (samazināta jutība, nejutīgums vai tirpšana) ekstremitātēs, atmiņas zudums;
redzes traucējumi (arī redzes dubultošanās), redzes miglošanās, dūkoņa vai sanēšana ausīs;
elpas trūkums, ģībonis, pazemināts asinsspiediens (hipotensija);
šķavas/iesnas, ko izraisījis deguna gļotādas iekaisums (rinīts);
mutes sausums, garšas sajūtas traucējumi, atraugas, vemšana;
aknu iekaisums (hepatīts);
aizkuņģa dziedzera iekaisums (pankreatīts);
matu izkrišana, zilumi vai mazi asinsizplūdumu plankumi zem ādas (purpura), ādas krāsas maiņa, ādas izsitumi vai nieze, nātrene, pārmērīga svīšana;
kakla sāpes, muskuļu vājums;
urīnceļu traucējumi (arī liela urīna daudzuma izdalīšanās naktī un biežāka urinēšana), impotence, krūšu dziedzeru palielināšanās vīriešiem;
slikta pašsajūta, vājums, sāpes krūtīs, drudzis, sāpes, perifēra tūska;
baltie asinsķermenīši urīnā;
sāpes vēdera augšdaļā un apakšdaļā;
atraugas;
mutes sausums.
Retas blakusparādības (var skart ne vairāk kā 1 no 1000 cilvēkiem):
trombocītu skaita samazināšanās;
apjukums;
perifērā neiropātija (nervu sistēmas slimība, kas var izraisīt vājumu, tirpšanu vai nejutīgumu);
ādas un acs ābolu dzelte (holestāze);
smagas alerģiskas reakcijas ar drudzi, sarkaniem plankumiem, locītavu sāpēm un/vai acu bojājumu (Stīvensa-Džonsona sindroms, Laiela sindroms);
ādas izsitumi ar neregulāriem, sarkaniem plankumiem (bullozs dermatīts, arī daudzformu eritēma);
pēkšņs sejas, mēles vai rīkles pietūkums ar apgrūtinātu elpošanu un rīšanu un izsitumi (Kvinkes tūska);
smags muskuļu iekaisums, stipras sāpes vai muskuļu krampji, kas ļoti retos gadījumos var izraisīt rabdomiolīzi (muskuļu šūnu sabrukšanu);
saišu iekaisums, saišu bojājums;
stenokardija.
Ļoti retas blakusparādības (var skart ne vairāk kā 1 no 10 000 cilvēkiem):
balto asinsķermenīšu skaita samazināšanās;
stīvums vai pārmērīgs muskuļu tonuss;
sīko asinsvadu iekaisums;
dzirdes zudums;
sāpes kuņģī (kuņģa iekaisums), pietūkušas smaganas (smaganu hiperplāzija),
klepus;
aknu mazspēja, dzeltena āda (dzelte), aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās;
stiprs ādas apsārtums un lobīšanās (eksfoliatīvs dermatīts);
pastiprināta jutība pret saules gaismu (fotosensitizācija);
paaugstināts glikozes līmenis asinīs.
Nezināma biežuma blakusparādības (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem):
pastāvīgs muskuļu vājums;
traucējumi, kas ietver rigiditāti, trīci un/vai kustību traucējumus;
plaušu slimība, īpaši ilgstošas terapijas gadījumā.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003.
Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv.
Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Suvarol
Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blistera pēc EXP. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Suvarol satur
Aktīvās vielas ir amlodipīns un atorvastatīns.
Suvarol 5 mg / 10 mg satur 5 mg amlodipīna amlodipīna besilāta veidā un 10 mg atorvastatīna atorvastatīna kalcija sāls trihidrāta veidā.
Suvarol 10 mg / 10 mg satur 10 mg amlodipīna amlodipīna besilāta veidā un 10 mg atorvastatīna atorvastatīna kalcija sāls trihidrāta veidā.
Suvarol 5 mg / 20 mg satur 5 mg amlodipīna amlodipīna besilāta veidā un 20 mg atorvastatīna atorvastatīna kalcija sāls trihidrāta veidā.
Suvarol 10 mg / 20 mg satur 10 mg amlodipīna amlodipīna besilāta veidā un 20 mg atorvastatīna atorvastatīna kalcija sāls trihidrāta veidā.
Citas sastāvdaļas:
kodols: mikrokristāliskā celuloze (1. un 2. tips), smagais magnija karbonāts, nātrija laurilsulfāts, hidroksipropilceluloze, kroskarmelozes nātrija sāls, mannīts, magnija oksīds, koloidālais bezūdens silīcija dioksīds, magnija stearāts;
Suvarol 5 mg / 10 mg tablešu apvalks: polivinilspirts, titāna dioksīds (E171), makrogols, talks, indigokarmīns (E132);
Suvarol 10 mg / 10 mg tablešu un Suvarol 5 mg / 20 mg tablešu apvalks: polivinilspirts, titāna dioksīds (E171), makrogols, talks;
Suvarol 10 mg / 20 mg tablešu apvalks: polivinilspirts, titāna dioksīds (E171), makrogols, talks, dzeltenais dzelzs oksīds (E172).
Suvarol ārējais izskats un iepakojums
Suvarol 5 mg / 10 mg tabletes ir zilas, apaļas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes.
Suvarol 10 mg / 10 mg tabletes ir baltas vai gandrīz baltas, ovālas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes.
Suvarol 5 mg / 20 mg tabletes ir baltas vai gandrīz baltas, apaļas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes.
Suvarol 10 mg / 20 mg tabletes ir dzeltenas, ovālas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes.
Iepakojuma lielums: 30 tabletes.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks
Warsaw Pharmaceutical Works Polfa SA
22/24 Karolkowa Street
01-207 Warsaw
Polija
Ražotājs
Pharmaceutical Works POLPHARMA SA
19 Pelplinska Street, 83-200 Starogard Gdanski, Polija
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
ZĀĻU APRAKSTS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Suvarol 5 mg / 10 mg apvalkotās tabletes
Suvarol 10 mg / 10 mg apvalkotās tabletes
Suvarol 5 mg / 20 mg apvalkotās tabletes
Suvarol 10 mg / 20 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Suvarol 5 mg / 10 mg: Katra apvalkotā tablete satur 5 mg amlodipīna (Amlodipinum) (amlodipīna besilāta veidā) un 10 mg atorvastatīna (Atorvastatinum) (atorvastatīna kalcija sāls trihidrāta veidā).
Suvarol 10 mg / 10 mg: Katra apvalkotā tablete satur 10 mg amlodipīna (Amlodipinum) (amlodipīna besilāta veidā) un 10 mg atorvastatīna (Atorvastatinum) (atorvastatīna kalcija sāls trihidrāta veidā).
Suvarol 5 mg / 20 mg: Katra apvalkotā tablete satur 5 mg amlodipīna (Amlodipinum) (amlodipīna besilāta veidā) un 20 mg atorvastatīna (Atorvastatinum) (atorvastatīna kalcija sāls trihidrāta veidā).
Suvarol 10 mg / 20 mg: Katra apvalkotā tablete satur 10 mg amlodipīna (Amlodipinum) (amlodipīna besilāta veidā) un 20 mg atorvastatīna (Atorvastatinum) (atorvastatīna kalcija sāls trihidrāta veidā).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU formA
Apvalkotā tablete
Suvarol 5 mg / 10 mg: apaļas, abpusēji izliektas, zilas apvalkotās tabletes.
Suvarol 10 mg / 10 mg: ovālas, abpusēji izliektas, baltas vai gandrīz baltas apvalkotās tabletes.
Suvarol 5 mg / 20 mg: apaļas, abpusēji izliektas, baltas vai gandrīz baltas apvalkotās tabletes.
Suvarol 10 mg / 20 mg: ovālas, abpusēji izliektas, dzeltenas apvalkotās tabletes.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Suvarol indicēts:
● aizstājterapijai pieaugušiem pacientiem, kuri tiek pietiekami kontrolēti, vienlaicīgi lietojot amlodipīnu un atorvastatīnu tādā pašā devā kā kombinētajā līdzeklī hipertensijas ārstēšanai (ar hronisku stabilu koronāro artēriju slimību vai bez tās un/vai ar Princmetāla stenokardiju) un kuriem vienlaicīgi ir viens no tālāk minētajiem stāvokļiem:
primāra hiperholesterinēmija (arī pārmantota hiperholesterinēmija (heterozigotiskā forma) vai kombinēta (jaukta) hiperlipidēmija (atbilst Fredriksona klasifikācijas IIa vai IIb tipam),
homozigotiska pārmantota hiperholesterinēmija;
● kardiovaskulāru notikumu profilaksei pacientiem ar hipertensiju, kam vienlaicīgi ir trīs kardiovaskulārā riska faktori, normāls vai nedaudz paaugstināts holesterīna līmenis, nav klīniski pierādīta koronārā sirds slimība, kad kombinētu amlodipīna un mazas devas atorvastatīna lietošanu uzskata par atbilstošu saskaņā ar spēkā esošām ārstēšanas vadlīnijām (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
Aizstājterapija pacientiem, kam vienlaicīgi lietots amlodipīns un atorvastatīns tādā pašā devā nodrošina pietiekamu kontroli
Suvarol nav ieteicams sākumterapijai. Suvarol deva jānosaka, titrējot atsevišķas sastāvdaļas, pamatojoties uz amlodipīna un atorvastatīna devām un lietošanas veidu.
Ņemot vērā devu titrēšanas rezultātus, ieteicamā deva ir viena tablete.
Ja kāda iemesla dēļ (piemēram, nediagnosticētas blakusslimības, mijiedarbības u. c.) jāpielāgo kādas kombinēto zāļu aktīvās vielas deva, pacientam jāsāk ārstēšana ar atsevišķām aktīvajām vielām, lai atkārtoti noteiktu devas. Kad sasniegts stabils devu līmenis, var atkal apsvērt kombinēto zāļu lietošanu.
Suvarol var lietot vai nu vienu pašu, vai kombinācijā ar antihipertensīviem līdzekļiem, taču to nedrīkst lietot kombinācijā ar citiem kalcija kanālu blokatoriem vai citiem statīniem.
Kardiovaskulāru notikumu profilakse pacientiem ar hipertensiju
Parastā sākumdeva ir viena 5 mg/10 mg tablete dienā.
Ja konstatēts, ka pacientam nepieciešama lielāka asinsspiediena kontrole, var lietot vienu 10 mg/10 mg tableti dienā.
Gados vecāki cilvēki
Par 70 gadiem vecākiem pacientiem, kas lieto ieteiktās devas, efektivitāte un drošums ir līdzīgs vispārējā populācijā novērotajam. Palielinot amlodipīna devu, jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Suvarol nav ieteicams lietot bērniem un pusaudžiem, jo nav datu par drošumu un efektivitāti.
Pacienti ar aknu darbības traucējumiem
Atorvastatīns pacientiem ar aknu darbības traucējumiem jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Atorvastatīns ir kontrindicēts pacientiem ar aktīvu aknu slimību (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem ieteicamās devas nav noskaidrotas, tāpēc deva jāizvēlas uzmanīgi, sākot ar mazāko no iespējamām devām (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Lai pacientam ar aknu darbības traucējumiem noskaidrotu optimālo sākumdevu un balstdevu, jāveic individuāla titrēšana ar amlodipīnu un atorvastatīnu saturošiem monopreparātiem.
Amlodipīna farmakokinētika smagu aknu darbības traucējumu gadījumā nav pētīta. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem amlodipīna lietošana jāsāk ar mazāko devu un jātitrē lēnām.
Pacienti ar nieru darbības traucējumiem
Amlodipīna koncentrācijas pārmaiņas plazmā nekorelē ar nieru darbības traucējumu pakāpi, un nieru slimība neietekmē ne atorvastatīna koncentrāciju plazmā, ne iedarbību uz lipīdiem. Tāpēc deva nav jāpielāgo (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Amlodipīnu nevar izvadīt dialīzē.
Vienlaicīga lietošana ar citām zālēm
Pacientiem, kuri lieto C hepatīta pretvīrusu zāles elbasvīru/grazoprevīru vienlaicīgi ar atorvastatīnu, atorvastatīna deva nedrīkst pārsniegt 20 mg/dienā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Lietošanas veids
Suvarol paredzēts iekšķīgai lietošanai.
Suvarol var lietot jebkurā diennakts laikā kopā ar uzturu vai bez tā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām, dihidropiridīniem vai statīniem, vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām
Smaga hipotensija
Šoks (ieskaitot kardiogēnu šoku)
Kreisā kambara izplūdes trakta obstrukcija (piemēram, augstas pakāpes aortas stenoze)
Hemodinamiski nestabila sirds mazspēja pēc akūta miokarda infarkta
Aktīva aknu slimība vai neizskaidrojama ilgstoša seruma transamināžu līmeņa paaugstināšanās, kas 3 reizes pārsniedz normas augšējo robežu (skatīt 4.4. apakšpunktu)
Grūtniecība, barošana ar krūti un sievietes reproduktīvā vecumā, kas nelieto efektīvus kontracepcijas līdzekļus (skatīt 4.6. apakšpunktu)
Vienlaicīga intrakonazola, ketokonazola un telitromicīna lietošana (skatīt 4.5. apakšpunktu)
Atorvastatīns ir kontrindicēts pacientiem, kuri tiek ārstēti ar C hepatīta pretvīrusu zālēm glekaprevīru/pibrentasvīru
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Sirds mazspēja
Uzmanīgi jālieto pacientiem ar sirds mazspēju. Ilgstošā, placebo kontrolētā amlodipīna pētījumā pacientiem ar smagu III un IV pakāpes sirds mazspēju (pēc NYHA) ziņotā plaušu tūskas sastopamība amlodipīna grupā bija lielāka nekā placebo grupā (skatīt 5.1. apakšpunktu). Kalcija kanālu blokatori, arī amlodipīns, uzmanīgi jālieto pacientiem ar sastrēguma sirds mazspēju, jo tie var palielināt turpmāku kardiovaskulāru notikumu un mirstības risku.
Hipertensīvā krīze
Amlodipīna drošums un efektivitāte hipertensīvās krīzes gadījumā nav noskaidrota.
Lietošanas pacientiem ar aknu darbības traucējumiem
Aknu funkcionālie testi jāveic pirms ārstēšanas sākšanas ar atorvastatīnu un periodiski tās laikā. Pacientiem, kuriem Suvarol terapijas laikā parādās jebkādas pazīmes vai simptomi, kas varētu liecināt par aknu bojājumu, jāveic aknu funkcionālie testi. Ja transamināžu līmenis ir paaugstināts, pacienti jānovēro, līdz tas normalizējas. Gadījumos, kad transamināžu līmenis ilgstoši pārsniedz normas augšējo robežu (NAR) vairāk nekā 3 reizes, ieteicams pārtraukt Suvarol lietošanu (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ir pagarināts amlodipīna eliminācijas pusperiods un augstākas AUC vērtības; dozēšanas rekomendācijas vēl nav izstrādātas. Tāpēc amlodipīna lietošana jāsāk ar mazāko devu un jāievēro piesardzība – gan sākot ārstēšanu, gan palielinot devu. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem deva jātitrē lēnām un pacienti rūpīgi jānovēro.
Suvarol piesardzīgi lietojams pacientiem, kuri ievērojamā daudzumā lieto alkoholu un/vai kuriem anamnēzē ir aknu slimība.
Insulta novēršana ar agresīvu holesterīna līmeņa pazemināšanu (SPARCL)
Post hoc analizējot insulta apakštipus pacientiem bez koronārās sirds slimības (KSS), kuri nesen pārcietuši insultu vai tranzitorisku išēmisku lēkmi (TIL), konstatēts, ka pacientiem, kuriem sākta ārstēšana ar 80 mg atorvastatīna dienā, hemorāģisks insults sastopams biežāk nekā placebo saņēmušo pacientu grupā. Palielināts hemorāģiskā insulta risks īpaši raksturīgs pacientiem ar agrāk pārciestu hemorāģisko insultu vai lakunāru infarktu pirms pētījuma sākuma. Pacientiem, kuri agrāk pārcietuši hemorāģisku insultu vai lakunāru infarktu, riska un ieguvuma attiecību, ārstējot ar 80 mg atorvastatīna, nav iespējams droši izsvērt, un pirms šādu pacientu ārstēšanas rūpīgi jānovērtē potenciālais hemorāģiska insulta risks (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Ietekme uz skeleta muskuļiem
Atorvastatīns tāpat kā citi HMG CoA reduktāzes inhibitori retos gadījumos var iedarboties uz skeleta muskuļiem un izraisīt mialģiju, miozītu vai miopātiju, kas var progresēt līdz rabdomiolīzei – dzīvību iespējami apdraudošam traucējumam, kam raksturīga ievērojama kreatīnkināzes (KK) līmeņa paaugstināšanās (>10 reizes pārsniedzot NAR), mioglobinēmija un mioglobinūrija, kuras var radīt nieru mazspēju.
Veicot ārstēšanu ar statīniem, ieskaitot atorvastatīnu, ļoti retos gadījumos ziņots par imūnmediētu nekrotizējošu miopātiju (IMNM) ārstēšanas laikā vai pēc tās. IMNM klīniski raksturo proksimālo muskuļu grupu vājums un paaugstināts kreatīnkināzes līmenis serumā, turklāt līmenis nesamazinās, pārtraucot ārstēšanu ar statīniem.
Pirms ārstēšanas
Suvarol jāordinē piesardzīgi pacientiem, kuriem ir rabdomiolīzi predisponējoši faktori. Pirms sākt ārstēšanu ar statīniem, kreatīnkināzes (KK) līmenis jānosaka šādos gadījumos:
nieru darbības traucējumi;
hipotireoze;
pārmantotas muskuļu slimības anamnēzē vai ģimenes anamnēzē;
agrāk novērots toksisks muskuļu bojājums, ko izraisījis statīns vai fibrāts;
anamnēzē aknu slimība un/vai pārmērīga alkohola lietošana;
gados vecākiem cilvēkiem (>70 gadu vecumā) šādas pārbaudes nepieciešamība tiek apsvērta atbilstoši citu rabdomiolīzes predisponējošo faktoru esamībai;
situācijās, kad iespējama zāļu līmeņa palielināšanās plazmā, piemēram, zāļu mijiedarbība (skatīt 4.5. apakšpunktu), un īpašās populācijās, ieskaitot ģenētiskas subpopulācijas (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Minētajās situācijās jānovērtē terapijas risks, samērojot to ar paredzamo ieguvumu, un regulāri jāuzrauga pacienta klīniskais stāvoklis. Ja pirms terapijas KK līmenis ir ievērojami paaugstināts (>5 reizes pārsniedz NAR), nedrīkst sākt ārstēšanu.
Kreatīnfosfokināzes pārbaude
Kreatīnfosfokināzi (KFK) nevajag noteikt pacientam pēc smagas fiziskas slodzes, kā arī pastāvot citiem apstākļiem, kas varētu būt par iemeslu KFK līmeņa pieaugumam, jo tad ir grūti izvērtēt iegūtos rezultātus. Ja sākumā KFK līmenis ir stipri paaugstināts (>5 reizes pārsniedz NAR), tas vēlreiz jāpārbauda pēc 5−7 dienām, lai pārliecinātos par rezultāta pareizību.
Ārstēšanas laikā
Pacienti jālūdz nekavējoties ziņot, ja viņiem rodas neizskaidrojamas sāpes, krampji vai vājums muskuļos, sevišķi tad, ja tas saistās ar savārgumu vai paaugstinātu ķermeņa temperatūru.
Ja šādi simptomi pacientam rodas terapijas laikā, jāpārbauda KFK līmenis. Ja tas ir ievērojami paaugstināts (>5 reizes pārsniedz NAR), ārstēšana jāpārtrauc.
Ja muskuļu simptomi ir ļoti izteikti un izraisa pastāvīgu diskomfortu, jāapsver, vai nepārtraukt ārstēšanu arī tad, ja KFK līmenis ir ≤5 x NAR.
Tad, ja šie simptomi izzūd un KFK līmenis normalizējas, var domāt par Suvarol terapijas atsākšanu, izvēloties mazāko devu un pacientu rūpīgi novērojot.
Suvarol lietošana jāpārtrauc, ja KFK līmenis paaugstinās klīniski nozīmīgi (>10 reizes pārsniedz NAR) vai tiek diagnosticēta rabdomiolīze vai pastāv aizdomas par to.
Vienlaicīgi lietotas zāles
Rabdomiolīzes risks pieaug, ja Suvarol lieto vienlaicīgi ar zālēm, kas var paaugstināt atorvastatīna līmeni plazmā, piemēram, spēcīgi CYP3A4 vai transporta proteīnu inhibitori (piemēram, ciklosporīns, telitromicīns, klaritromicīns, delavirdīns, stiripentols, ketokonazols, vorikonazols, itrakonazols, posakonazols un HIV proteāzes inhibitori, piemēram, ritonavīrs, lopinavīrs, atazanavīrs, indinavīrs, darunavīrs, tipranavīrs/ritonavīrs u. c.). Miopātijas risku var palielināt arī gemfibrozila un citu fibrīnskābes atvasinājumu, pretvīrusu zāļu C hepatīta (CHV) ārstēšanai (boceprevīrs, telaprevīrs, elbasvīrs/grazoprevīrs), eritromicīna, niacīna vai ezetimiba vienlaicīga lietošana. Ja iespējams, šo zāļu vietā jāizvēlas alternatīvi (bez mijiedarbības) terapijas līdzekļi.
Gadījumos, kad nepieciešama šo zāļu lietošana vienlaicīgi ar atorvastatīnu, rūpīgi jāapsver ieguvums no šādas kombinētas terapijas un tās potenciālais risks. Kad pacients lieto zāles, kas palielina atorvastatīna koncentrāciju plazmā, ieteicama mazāka atorvastatīna maksimālā deva. Turklāt, lietojot spēcīgus CYP3A4 inhibitorus, apsverama mazāka atorvastatīna sākumdeva, kā arī ieteicama atbilstoša klīniska pacientu uzraudzība (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Nav ieteicams lietot atorvastatīnu vienlaikus ar fuzidīnskābi, tāpēc fuzidīnskābes lietošanas laikā var būt nepieciešama atorvastatīna lietošanas pagaidu pārtraukšana (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Intersticiāla plaušu slimība
Ziņots par atsevišķiem intersticiālas plaušu slimības gadījumiem dažu statīnu lietošanas laikā, īpaši, ja terapija bija ilgstoša (skatīt 4.8. apakšpunktu). Iespējamās pazīmes var būt dispnoja, neproduktīvs klepus un vispārējā veselības stāvokļa pasliktināšanās (nogurums, ķermeņa masas zudums un drudzis). Ja rodas aizdomas, ka pacientam attīstās intersticiāla plaušu slimība, terapija ar statīniem jāpārtrauc.
Cukura diabēts
Daži pierādījumi liecina, ka statīni kā zāļu grupa paaugstina glikozes līmeni asinīs un dažiem pacientiem ar lielu diabēta risku var izraisīt hiperglikēmiju tādā līmenī, kad piemērota ir regulāra diabēta terapija. Tomēr šo risku atsver vaskulārā riska samazināšanās statīnu lietošanas gadījumā, tādēļ tas nevar būt par iemeslu statīnu terapijas pārtraukšanai. Riska grupas pacienti (glikozes līmenis tukšā dūšā 5,6-6,9 mmol/l, ĶMI >30 kg/m2, paaugstināts triglicerīdu līmenis, hipertensija) jāuzrauga gan klīniski, gan bioķīmiski atbilstoši nacionālajām vadlīnijām.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Divu zāļu mijiedarbības pētījumā veselām pētāmām personām, kas vienlaicīgi saņēma 10 mg amlodipīna un 80 mg atorvastatīna, atorvastatīna AUC palielinājās par 18%. Vienlaicīgas vairāku 10 mg amlodipīna devu un 80 mg atorvastatīna lietošana nozīmīgi mainīja atorvastatīna farmakokinētikas raksturlielumus līdzsvara koncentrācijā. Amlodipīna un atorvastatīna kombinācijas un citu zāļu mijiedarbība nav pētīta, taču ir pieejami mijiedarbības pētījumi, kas veikti atsevišķi ar amlodipīnu un atorvastatīnu. Tālāk aprakstīti šajos pētījumos iegūtie dati.
Mijiedarbība ar amlodipīnu
Citu zāļu ietekme uz amlodipīnu
Baklofēns: pastiprināta hipotensīvā iedarbība. Nepieciešamības gadījumā jākontrolē arteriālais spiediens un jāpielāgo hipotensīvā līdzekļa deva.
CYP3A4 inhibitori: lietojot amlodipīnu vienlaicīgi ar spēcīgiem vai vidēji spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (proteāzes inhibitoriem, azola grupas pretsēnīšu līdzekļiem, makrolīdu grupas antibiotikām, piemēram, eritromicīnu vai klaritromicīnu, verapamilu vai diltiazemu), var nozīmīgi palielināties amlodipīna kopējā iedarbība. Šo FK izmaiņu klīniskā ietekme gados vecākiem cilvēkiem var būt izteiktāka, tāpēc var būt nepieciešama klīniska uzraudzība un devas pielāgošana.
CYP3A4 induktori: Ja vienlaikus lieto zināmus CYP3A4 induktorus, var mainīties amlodipīna koncentrācija plazmā. Tāpēc vienlaicīgas šādu zāļu lietošanas laikā un pēc tās jāuzrauga asinsspiediens un jāapsver iespēja koriģēt zāļu devu; īpaši tas attiecas uz spēcīgiem CYP3A4 induktoriem (piemēram, rifampicīnu, Hypericum perforatum).
Amlodipīnu nav ieteicams lietot kopā ar greipfrūtiem vai greipfrūtu sulu, jo dažiem pacientiem var palielināties biopieejamība, izraisot pastiprinātu asinsspiedienu pazeminošo iedarbību.
Dantrolēns (infūzijā): dzīvniekiem pēc verapamila un intravenozas dantrolēna ievadīšanas novērota letāla kambaru fibrilācija un kardiovaskulārs kolapss saistībā ar hiperkaliēmiju. Hiperkaliēmijas riska dēļ pacientiem ar noslieci uz ļaundabīgu hipertermiju, kā arī ļaundabīgas hipertermijas ārstēšanas gadījumā vēlams izvairīties no vienlaicīgas kalcija kanālu blokatoru, piemēram, amlodipīna, lietošanas.
Amlodipīna ietekme uz citām zālēm
Amlodipīna asinsspiedienu pazeminošā iedarbība papildina citu antihipertensīvo līdzekļu asinsspiedienu pazeminošo iedarbību.
Klīniskajos mijiedarbības pētījumos amlodipīns neietekmēja atorvastatīna, digoksīna, varfarīna un ciklosporīna farmakokinētiku.
Simvastatīns: vienlaicīga atkārtotu 10 mg amlodipīna devu un 80 mg simvastatīna lietošana izraisīja simvastatīna kopējās iedarbības palielināšanos par 77%, salīdzinot ar simvastatīna monoterapiju. Pacientiem, kuri lieto pa 20 mg amlodipīna dienā, jāierobežo simvastatīna deva.
Kombinācijas, kurām jāpievērš uzmanība
Uroloģijā lietotie alfa-1 blokatori (prazosīns, alfuzosīns, doksazosīns, tamsulosīns, terazosīns): hipotensīvās iedarbības pastiprināšanās. Smagas ortostatiskas hipotensijas risks.
Amifostīns: hipotensīvās iedarbības pastiprināšanās, summējoties blakusparādībām.
Imipramīna tipa antidepresanti, neiroleptiskie līdzekļi: pastiprināta hipotensīvā iedarbība un lielāks ortostatiskās hipotensijas risks (papildinošs efekts).
Bēta blokatori sirds mazspējas terapijā (bisoprolols, karvedilols, metoprolols): hipotensijas un sirds mazspējas risks pacientiem ar latentu vai nekontrolētu sirds mazspēju (in vitro dihidropiridīniem ir negatīvs inotropisks efekts, dažādiem līdzekļiem atšķirīga intensitāte, kas var summēties ar bēta blokatoru negatīvo inotropisko efektu). Terapija ar bēta blokatoru var samazināt reflektorisko simpātisko reakciju, kas rodas pārmērīgas hemodinamiskas atbildes reakcijas gadījumā.
Kortikosteroīdi, tetrakosaktīds: pavājināta hipotensīvā iedarbība (kortikosteroīdu izraisīta ūdens un nātrija aizture).
Citi hipotensīvie līdzekļi: lietojot amlodipīnu vienlaikus ar citiem hipotensīviem līdzekļiem (bēta blokatoriem, angiotensīna II blokatoriem, diurētiskiem līdzekļiem, AKE inhibitoriem), var pastiprināties amlodipīna hipotensīvā iedarbība. Jābūt piesardzīgiem, izvēloties ārstēšanu vienlaikus ar trinitrātu, nitrātiem vai citiem vazodilatatoriem.
Sildenafils: pacientiem ar esenciālu hipertensiju vienas 100 mg sildenafila devas lietošana neietekmēja amlodipīna farmakokinētiskos parametrus. Lietojot amlodipīnu un sildenafilu vienlaicīgi, abas zāles neatkarīgi viena no otras izraisīja hipotensīvu efektu.
Mijiedarbības pētījumos arī pierādīts, ka cimetidīns, atorvastatīns, alumīnija/magnija sāļi un digoksīns neietekmē amlodipīna farmakokinētiku.
Mijiedarbība ar atorvastatīnu
Vienlaicīgi lietoto zāļu ietekme uz atorvastatīnu
Atorvastatīnu metabolizē citohroms P540 3A4 (CYP3A4), un tas ir aknu transportvielu, organiskos anjonus transportējošā polipeptīda 1B1 (OATP1B1) un 1B3 (OATP1B3) transportvielas, substrāts. Atorvastatīna metabolīti ir OATP1B1 substrāti. Atorvastatīns ir identificēts arī kā vairāku zāļu rezistences proteīna 1 (MDR1) un krūts vēža rezistences proteīna (BCRP) substrāts, kas var ierobežot atorvastatīna uzsūkšanos zarnās un izdalīšanos ar žulti (skatīt 5.2. apakšpunktu). Zāļu, kas ir CYP3A4 vai transporta proteīnu inhibitori, vienlaicīga lietošana var paaugstināt atorvastatīna līmeni plazmā un palielināt miopātijas risku. Palielināts risks var būt arī tad, ja kopā ar atorvastatīnu vienlaikus lieto citas zāles, kas var izraisīt miopātiju, piemēram, fibrīnskābes atvasinājumus un ezetimibu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
CYP3A4 inhibitori
Pierādīts, ka spēcīgi CYP3A4 inhibitori var izraisīt ievērojami palielinātu atorvastatīna koncentrāciju (skatīt 1. tabulu un specifisku informāciju zemāk). Ja iespējams, jāizvairās no spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (piemēram, ciklosporīns, telitromicīns, klaritromicīns, delavirdīns, stiripentols, ketokonazols, vorikonazols, itrakonazols, posakonazols, dažas CHV ārstēšanā lietotās pretvīrusu zāles (piemēram, elbasvīrs/grazoprevīrs) un HIV proteāzes inhibitori, tostarp ritonavīrs, lopinavīrs, atazanavīrs, indinavīrs, darunavīrs u.c.) vienlaicīgas lietošanas. Gadījumos, kad no šo zāļu vienlaicīgas lietošanas ar atorvastatīnu nav iespējams izvairīties, jāapsver mazākas atorvastatīna sākumdevas un mazākas maksimālās devas izvēle, un vēlama atbilstoša pacientu novērošana (skatīt 1. tabulu).
Vidēji spēcīgas darbības CYP3A4 inhibitori (piemēram, eritromicīns, diltiazems, verapamils un flukonazols) var palielināt atorvastatīna koncentrāciju plazmā (skatīt 1. tabulu). Lietojot eritromicīnu kombinācijā ar statīniem, novērots palielināts miopātijas risks. Mijiedarbības pētījumi, kas izvērtētu amiodarona vai verapamila ietekmi uz atorvastatīnu, nav veikti. Zināms, ka gan amiodarons, gan verapamils inhibē CYP3A4 aktivitāti un vienlaikus lietošana ar atorvastatīnu var palielināt atorvastatīna kopējo iedarbību. Tādēļ, lietojot vienlaikus vidēji spēcīgas darbības CYP3A4 inhibitorus, jāizvēlas mazākā maksimālā atorvastatīna deva un vēlama atbilstoša pacientu klīniskā novērošana. Atbilstošu klīnisku novērošanu iesaka pēc terapijas sākšanas vai inhibitora devas pielāgošanas.
CYP3A4 induktori
Atorvastatīna un citohroma P450 3A induktoru (piemēram, efavirenza, rifampicīna, asinszāles preparātu) vienlaicīga lietošana var izraisīt mainīgu atorvastatīna koncentrācijas samazinājumu plazmā. Rifampicīna dubultā mijiedarbības mehānisma dēļ (citohroma P450 3A inducēšana un hepatocītu saistīšanas transportvielas OATP1B1 inhibīcija) atorvastatīna un rifampicīna vienlaicīgu lietošanu iesaka, jo novēlota atorvastatīna lietošana pēc rifampicīna lietošanas bijusi saistīta ar ievērojamu atorvastatīna koncentrācijas samazināšanos plazmā. Tomēr rifampicīna ietekme uz atorvastatīna koncentrāciju hepatocītos nav zināma, tāpēc, ja no zāļu vienlaicīgas lietošanas nav iespējams izvairīties, pacientiem rūpīgi jānovēro zāļu efektivitāte.
Transporta inhibitori
Transporta proteīnu inhibitori (piem., ciklosporīns) var palielināt atorvastatīna sistēmisko iedarbību (skatīt 1. tabulu). Aknu saistīšanas transportieru inhibīcijas ietekme uz atorvastatīna koncentrāciju hepatocītos nav zināma. Ja no zāļu vienlaicīgas lietošanas nav iespējams izvairīties, iesaka samazināt devu un klīniski novērot efektivitāti (skatīt 1. tabulu).
Gemfibrozils/fibrīnskābes atvasinājumi
Fibrātu lietošana monoterapijā reizēm izraisa ar muskuļiem saistītas blakusparādības, arī rabdomiolīzi. Šo blakusparādību risks var būt lielāks, lietojot fibrīnskābes atvasinājumus vienlaikus ar atorvastatīnu. Ja no zāļu vienlaicīgas lietošanas nav iespējams izvairīties, jālieto mazākā atorvastatīna deva, kas sasniedz terapeitisko mērķi, un pacienti rūpīgi jānovēro (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ezetimibs
Ezetimiba lietošana monoterapijā reizēm izraisa ar muskuļiem saistītas blakusparādības, arī rabdomiolīzi. Tāpēc, vienlaikus lietojot ezetimibu un atorvastatīnu, šo blakusparādību risks var būt lielāks. Šiem pacientiem vēlama atbilstoša klīniska uzraudzība.
Holestipols
Vienlaikus lietojot atorvastatīnu un holestipolu, atorvastatīna un tā aktīvo metabolītu līmenis plazmā bija zemāks (apmēram par 25%). Tomēr lipīdu līmeni pazeminošā iedarbība, kombinējot atorvastatīnu ar holestipolu, bija lielāka nekā tad, ja šīs zāles lietoja monoterapijas veidā.
Fuzidīnskābe
Atorvastatīna un fuzidīnskābes mijiedarbības pētījumi nav veikti. Tāpat kā citu statīnu lietošanas gadījumā, pēcreģistrācijas uzraudzības laikā ziņots par ar muskuļiem saistītām blakusparādībām, arī rabdomiolīzi, lietojot atorvastatīnu un fuzidīnskābi vienlaikus. Šīs mijiedarbības mehānisms nav zināms. Pacienti rūpīgi jānovēro, un var būt uz laiku jāpārtrauc atorvastatīna terapija.
Kolhicīns
Lai gan mijiedarbības pētījumi ar atorvastatīnu un kolhicīnu nav veikti, ir ziņots par miopātijas gadījumiem, atorvastatīnu lietojot vienlaikus ar kolhicīnu. Parakstot atorvastatīnu kopā ar kolhicīnu, jāievēro piesardzība.
Atorvastatīna ietekme uz vienlaicīgi lietotām zālēm
Digoksīns
Kad vienlaicīgi tika lietotas vairākas digoksīna devas un 10 mg atorvastatīna, digoksīna līdzsvara koncentrācija plazmā nedaudz palielinās. Pacienti, kuri lieto digoksīnu, atbilstoši jānovēro.
Perorālie kontraceptīvie līdzekļi
Atorvastatīna lietošana vienlaikus ar perorāliem kontraceptīviem līdzekļiem paaugstina noretindrona un etinilestradiola līmeni plazmā.
Varfarīns
Klīniskajā pētījumā pacientiem, kuri saņēma ilgstošu varfarīna terapiju, 80 mg atorvastatīna dienā lietošana vienlaicīgi ar varfarīnu izraisīja nelielu protrombīna laika samazināšanos par aptuveni 1,7 sekundēm pirmo 4 dienu laikā, kas normalizējās pēc 15 atorvastatīna terapijas dienām. Lai gan tikai ļoti retos gadījumos ziņots par klīniski nozīmīgu antikoagulantu mijiedarbību, pacientiem, kuri saņem kumarīnu grupas antikoagulantus, protrombīna laiks jānosaka pirms atorvastatīna lietošanas sākšanas, kā arī pietiekami bieži terapijas laikā, lai pārliecinātos, ka nav nozīmīgu protrombīna laika pārmaiņu. Tiklīdz apstiprinājies stabils protrombīna laiks, to var kontrolēt tādos intervālos, kādus parasti iesaka pacientiem, kas lieto kumarīnu grupas antikoagulantus. Šī procedūra jāatkārto, ja maina atorvastatīna devu vai pārtrauc tā lietošanu. Pacientiem, kuri nelieto antikoagulantus, atorvastatīna lietošana nav bijusi saistīta ar asiņošanu vai protrombīna laika pārmaiņām.
1. tabula. Vienlaikus lietoto zāļu ietekme uz atorvastatīna farmakokinētiku
| Vienlaikus lietotās zāles un dozēšanas shēma | Atorvastatīns | ||
|---|---|---|---|
| Deva (mg) | AUC& pārmaiņas |
Klīniskie ieteikumi# | |
Tipranavīrs 500 mg BID/ Ritonavīrs 200 mg BID, 8 dienas (no 14. līdz 21.dienai) |
40 mg 1. dienā, 10 mg 20. dienā | ↑ 9,4 reizes | Gadījumos, kad nepieciešama vienlaicīga lietošana ar atorvastatīnu, nepārsniegt atorvastatīna devu 10 mg dienā. Ieteicama šo pacientu klīniskā uzraudzība. |
| Ciklosporīns 5,2 mg/kg/dienā, stabila deva | 10 mg OD 28 dienas | ↑ 8,7 reizes | |
Lopinavīrs 400 mg BID/ Ritonavīrs 100 mg BID, 14 dienas |
20 mg OD 4 dienas |
↑ 5,9 reizes | Gadījumos, kad nepieciešama vienlaikus lietošana ar atorvastatīnu, ieteicamas mazākas atorvastatīna balstdevas. Atorvastatīna devai pārsniedzot 20 mg, ieteicama šo pacientu klīniskā uzraudzība. |
| Klaritromicīns 500 mg BID, 9 dienas | 80 mg OD 8 dienas | ↑ 4,4 reizes | |
Sakvinavīrs 400 mg BID/ Ritonavīrs (300 mg BID no 5. līdz 7. dienai, palielināta līdz 400 mg BID 8. dienā), no 5. līdz 18. dienai, 30 min pēc atorvastatīna lietošanas |
40 mg OD 4 dienas |
↑ 3,9 reizes | Gadījumos, kad nepieciešama vienlaikus lietošana ar atorvastatīnu, ieteicamas mazākas atorvastatīna balstdevas. Atorvastatīna devai pārsniedzot 40 mg, ieteicama šo pacientu klīniskā uzraudzība. |
Darunavīrs 300 mg BID/ Ritonavīrs 100 mg BID, 9 dienas |
10 mg OD 4 dienas |
↑ 3,3 reizes | |
Itrakonazols 200 mg OD, 4 dienas |
40 mg SD | ↑ 3,3 reizes | |
Fosamprenavīrs 700 mg BID/ Ritonavīrs 100 mg BID, 14 dienas |
10 mg OD 4 dienas |
↑ 2,5 reizes | |
| Fosamprenavīrs 1400 mg BID, 14 dienas | 10 mg OD 4 dienas |
↑ 2,3 reizes | |
Nelfinavīrs 1250 mg BID, 14 dienas |
10 mg OD 28 dienas | ↑ 1,7 reizes^ | Nav īpašu ieteikumu. |
Greipfrūtu sula, 240 ml OD* |
40 mg, SD | ↑ 37% | Neiesaka vienlaikus lietot atorvastatīnu un lielu daudzumu greipfrūtu sulas. |
Diltiazems 240 mg OD, 28 dienas |
40 mg, SD | ↑ 51% | Pēc terapijas sākšanas vai diltiazema devas pielāgošanas šiem pacientiem ieteicama atbilstoša klīniskā uzraudzība. |
Eritromicīns 500 mg QID, 7 dienas |
10 mg, SD | ↑ 33%^ | Ieteicama mazāka maksimālā deva un klīniska šo pacientu uzraudzība. |
| Amlodipīns 10 mg, vienreizēja deva | 80 mg, SD | ↑ 18% | Nav īpašu ieteikumu. |
Cimetidīns 300 mg QID, 2 nedēļas |
10 mg OD 4 nedēļas |
↓ mazāk nekā 1%^ |
Nav īpašu ieteikumu. |
Magnija un alumīnija hidroksīdu antacīdā suspensija, 30 ml QID, 2 nedēļas |
10 mg OD 4 nedēļas |
↓ 35%^ | Nav īpašu ieteikumu. |
Efavirenzs 600 mg OD, 14 dienas |
10 mg 3 dienas |
↓ 41% | Nav īpašu ieteikumu. |
Rifampicīns 600 mg OD, 7 dienas (vienlaikus lietošana) |
40 mg SD | ↑ 30% | Ja no vienlaicīgas lietošanas nav iespējams izvairīties, atorvastatīna vienlaicīgas lietošanas gadījumā ar rifampicīnu ieteicama klīniskā uzraudzība. |
Rifampicīns 600 mg OD, 5 dienas (lietošana citā laikā) |
40 mg SD | ↓ 80% | |
Gemfibrozils 600 mg BID, 7 dienas |
40 mg SD | ↑ 35% | Ieteicama mazāka sākumdeva un klīniska šo pacientu uzraudzība. |
Fenofibrāts 160 mg OD, 7 dienas |
40 mg SD | ↑ 3% | Ieteicama mazāka sākumdeva un klīniska šo pacientu uzraudzība. |
| Boceprevīrs 800 mg TID, 7 dienas | 40 mg SD | ↑ 2,3 reizes | Ieteicama mazāka sākumdeva un klīniska šo pacientu uzraudzība. Vienlaicīgas lietošanas laikā ar boceprevīru atorvastatīna dienas deva nedrīkst pārsniegt 20 mg. |
| Glekaprevīrs 400 mg reizi dienā/pibrentasvīrs 120 mg reizi dienā, 7 dienas | 10 mg reizi dienā 7 dienas | ↑ 8,3 reizes | Vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas satur glekaprevīru vai pibrentasvīru, ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). |
| Elbasvīrs 50 mg reizi dienā/ grazoprevīrs 200 mg reizi dienā, 13 dienas | 10 mg reizes deva | ↑ 1,95 reizes | Lietojot vienlaicīgi ar zālēm, kas satur elbasvīru vai grazoprevīru, atorvastatīna dienas deva nedrīkst pārsniegt 20 mg. |
& Dati, kas doti kā x-reizes izmaiņas, atspoguļo attiecību starp zāļu vienlaikus lietošanu tikai pret atorvastatīnu (t.i., 1 reizi = izmaiņu nav). Dati, kas doti kā % izmaiņas, atspoguļo % atšķirību attiecībā tikai pret atorvastatīnu (t.i., 0% = nav izmaiņu).
# Par klīnisku nozīmīgumu skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktā.
* Satur vienu vai vairākus komponentus, kas inhibē CYP3A4 un var paaugstināt to zāļu līmeni plazmā, kas tiek metabolizētas ar CYP3A4. 240 ml glāzes greipfrūtu sulas lietošana arī izraisīja aktīvā ortohidroksimetabolīta AUC samazināšanos par 20,4%. Liela greipfrūtu sulas daudzuma lietošana (vairāk nekā 1,2 l dienā 5 dienas) paaugstināja atorvastatīna AUC 2,5 reizes un aktīvo (atorvastatīns un metabolīti) AUC.
^ Kopējā atorvastatīna ekvivalentā aktivitāte.
Palielinājums parādīts kā “↑”, samazinājums kā “↓”.
OD = vienreiz dienā; SD = vienreizēja deva; BID = divreiz dienā; QID = četras reizes dienā
2. tabula. Atorvastatīna ietekme uz vienlaikus lietoto zāļu farmakokinētiku
Atorvastatīns un dozēšanas shēma |
Vienlaikus lietotās zāles | ||
|---|---|---|---|
| Zāles/Deva (mg) | AUC& pārmaiņas |
Klīniskie ieteikumi | |
80 mg OD 10 dienas |
Digoksīns 0,25 mg OD, 20 dienas | ↑ 15% | Pacienti, kuri lieto digoksīnu, rūpīgi jānovēro. |
40 mg OD 22 dienas |
Perorālie kontraceptīvie līdzekļi OD, 2 mēneši - noretindrons 1 mg - etinilestradiols 35 μg |
↑ 28% ↑ 19% |
Nav specifisku ieteikumu. |
80 mg OD 15 dienas |
* Fenazons, 600 mg SD | ↑ 3% | Nav specifisku ieteikumu. |
| 10 mg, SD | Tipranavīrs 500 mg BID/ritonavīrs 200 mg BID, 7 dienas | Nav pārmaiņu | Nav specifisku ieteikumu. |
| 10 mg, OD 4 dienas | Fosamprenavīrs 1400 mg BID, 14 dienas | ↓ 27% | Nav specifisku ieteikumu. |
| 10 mg OD 4 dienas | Fosamprenavīrs 700 mg BID/ritonavīrs 100 mg BID, 14 dienas | Nav pārmaiņu | Nav specifisku ieteikumu. |
& Dati, kas doti kā % izmaiņas, atspoguļo % atšķirību tikai pret atorvastatīnu (t. i., 0% = nav izmaiņu)
* Atkārtota atorvastatīna un fenazona vienlaikus lietošana uzrādīja nelielu vai nenosakāmu ietekmi uz fenazona klīrensu.
Palielinājums parādīts kā “↑”, samazinājums kā “↓”.
OD = vienreiz dienā; SD = vienreizēja deva
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Suvarol kontrindicēts grūtniecēm un mātēm, kuras baro bērnu ar krūti (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā terapijas laikā jālieto atbilstoši kontracepcijas līdzekļi (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Grūtniecība
Atorvastatīna un amlodipīna lietošanas drošums grūtniecēm nav noskaidrots.
Pētījumos dzīvniekiem, lietojot lielas amlodipīna devas, konstatēta toksiska ietekme uz reproduktīvo funkciju (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Atorvastatīns ir kontrindicēts grūtniecības laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Grūtniecēm nav veikti konrolēti klīniski pētījumi ar atorvastatīnu. Saņemti reti ziņojumi par iedzimtām anomālijām pēc HMG-CoA reduktāzes inhibitoru intrauterīnas iedarbības. Pētījumi dzīvniekiem liecina par zāļu toksisku iedarbību uz vairošanos (skatīt 5.3. apakšpunktu). Sievietes ārstēšana ar atorvastatīnu var pazemināt augļa mevalonāta līmeni, kas ir holesterīna sintēzes prekursors. Ateroskleroze ir hronisks process, un parasti lipīdu līmeni pazeminošo līdzekļu lietošanas pārtraukšanai grūtniecības laikā maz ietekmē ilgtermiņa risku, kas saistīts ar primāro hiperholesterinēmiju. Tādēļ Suvarol nedrīkst lietot grūtniecēm, sievietēm, kuras cenšas palikt stāvoklī vai domā, ka varētu būt stāvoklī. Ārstēšana ar Suvarol jāpārtrauc grūtniecības laikā vai līdz brīdim, kad tiek apstiprināts, ka sieviete nav stāvoklī (skatīt 4.3. apakšpunktu). Ja ārstēšanās laikā iestājas grūtniecība, ārstēšana ar Suvarol nekavējoties jāpārtrauc.
Barošana ar krūti
Amlodipīns izdalās cilvēka pienā. Novērtēts, ka zīdainis saņem 3-7% no mātei lietotās devas starpkvartiļu diapazonā, un maksimālais daudzums ir 15%. Amlodipīna ietekme uz zīdaiņiem nav zināma.
Nav zināms, vai amlodipīns, atorvastatīns vai to metabolīti nonāk mātes pienā. Žurkām atorvastatīna un tā aktīvo metabolītu līmenis plazmā ir līdzīgs to līmenim pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ņemot vērā nopietnu blakusparādību rašanās iespēju, sievietes, kuras lieto Suvarol, nedrīkst barot ar krūti savus bērnus (skatīt 4.3. apakšpunktu). Atorvastatīna lietošana ir kontrindicēta laikā, kad baro bērnu ar krūti (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Fertilitāte
Pētījumos dzīvniekiem atorvastatīnam nebija ietekmes uz tēviņu vai mātīšu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Dažiem ar kalcija kanālu blokatoriem ārstētiem pacientiem novērotas atgriezeniskas bioķīmiska rakstura pārmaiņas spermatozoīdu galviņās. Klīniskie dati par amlodipīna iespējamu ietekmi uz fertilitāti nav pietiekami. Vienā pētījumā ar žurkām novērota nevēlama ietekme uz tēviņu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Amlodipīna/atorvastatīna fiksētas kombinācijas ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus nav pētīta.
Amlodipīns maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ja pacientam ir reibonis, galvassāpes, nogurums vai slikta dūša, spēja vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus var būt traucēta. Vēlams ievērot piesardzību, īpaši ārstēšanas sākumā.
Atorvastatīns nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Blakusparādības, kas novērotas vai nu atorvastatīna, vai amlodipīna monoterapijas gadījumā, ir iespējamās Suvarol blakusparādības.
Ārstēšanas laikā ar amlodipīnu biežāk ziņotās blakusparādības ir miegainība, reibonis, galvassāpes, sirdsklauves, pietvīkums, sāpes vēderā, slikta dūša, potīšu pietūkums, tūska un nogurums.
Atorvastatīna placebo kontrolēta klīniska pētījuma datubāzē par 16 066 pacientu (8755 lietojuši atorvastatīnu, salīdzinot ar 7311, kas lietojuši placebo), kas ārstēti vidēji 53 nedēļas, 5,2% pacientu, kas lietoja atorvastatīnu, pārtrauca zāļu lietošanu blakusparādību dēļ, salīdzinot ar 4% pacientu, kas lietoja placebo.
Pamatojoties uz datiem no klīniskajiem pētījumiem un plašo pēcreģistrācijas lietošanas pieredzi, tabulā tālāk norādītas atorvastatīna un amlodipīna lietošanas izraisītās blakusparādības.
Aprēķinātais blakusparādību sastopamības biežums norādīts atbilstoši šādam iedalījumam: bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
| MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija | Biežums | Atorvastatīns | Amlodipīns |
| Infekcijas un infestācijas | Bieži | Nazofaringīts | |
| Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi | Reti | Trombocitopēnija | |
| Ļoti reti | Trombocitopēnija, leikopēnija | ||
| Imūnās sistēmas traucējumi | Bieži | Alerģiskas reakcijas | |
| Ļoti reti | Anafilakse | Alerģiskas reakcijas | |
| Vielmaiņas un uztures traucējumi | Bieži | Hiperglikēmija * | |
| Retāk | Hipoglikēmija, ķermeņa masas palielināšanās, anoreksija | ||
| Ļoti reti | Hiperglikēmija | ||
| Psihiskie traucējumi | Retāk | Bezmiegs, nakts murgi | Bezmiegs, garastāvokļa maiņas (arī trauksme), depresija |
| Reti | Apjukums | ||
| Nav zināmi | Depresija | ||
| Nervu sistēmas traucējumi | Bieži | Galvassāpes | Miegainība, reibonis, galvassāpes (īpaši ārstēšanas sākumā) |
| Retāk | Reibonis, parestēzijas, hipoestēzija, disgeizija, amnēzija | Ģībonis, trīce, disgeizija, hipoestēzija, parestēzija | |
| Reti | Perifēra neiropātija | ||
| Ļoti reti | Hipertonija, perifēra neiropātija | ||
| Nav zināmi | Ekstrapiramidālais sindroms | ||
| Acu bojājumi | Retāk | Neskaidra redze | Redzes traucējumi (arī diplopija) |
| Reti | Redzes traucējumi | ||
| Ausu un labirinta bojājumi | Retāk | Troksnis ausīs | Troksnis ausīs |
| Ļoti reti | Dzirdes zudums | ||
| Sirds funkcijas traucējumi | Bieži | Sirdsklauves | |
| Reti | Stenokardija | ||
| Ļoti reti | Miokarda infarkts, aritmija (arī bradikardija, kambaru tahikardija un priekškambaru fibrilācija) | ||
| Asinsvadu sistēmas traucējumi | Bieži | Pietvīkums | |
| Retāk | Hipotensija | ||
| Ļoti reti | Vaskulīts | ||
| Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības | Bieži | Faringolaringeālas sāpes, deguna asiņošana | |
| Retāk | Dispnoja, rinīts | ||
| Ļoti reti | Klepus | ||
| Nav zināmi | Intersticiāla plaušu slimība, īpaši ilgstošas terapijas laikā | ||
| Kuņģa-zarnu trakta traucējumi | Bieži | Caureja, aizcietējums, meteorisms, slikta dūša, dispepsija | Sāpes vēderā, slikta dūša |
| Retāk | Vemšana, sāpes vēdera augšdaļā un lejasdaļā, atraugas, pankreatīts | Vemšana, dispepsija, izmaiņas zarnu darbībā (arī caureja un aizcietējums), sausa mute | |
| Ļoti reti | Pankreatīts, gastrīts, smaganu hiperplāzija | ||
| Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi | Retāk | Hepatīts | |
| Reti | Holestāze | ||
| Ļoti reti | Aknu mazspēja | Hepatīts, dzelte, paaugstināts aknu enzīmu līmenis (pārsvarā saistībā ar holestāzi) | |
| Ādas un zemādas audu bojājumi | Retāk |
|
Alopēcija, purpura, ādas krāsas pārmaiņas, hiperhidroze, nieze, izsitumi, eksantēma |
| Reti |
|
||
| Ļoti reti | Angioedēma, erythema multiforme, nātrene, eksfoliatīvs dermatīts, Stīvensa-Džonsona sindroms, Kvinkes tūska, fotosensitivitātes reakcija | ||
| Nav zināmi | Toksiska epidermas nekrolīze | ||
| Skeleta –muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi | Bieži | Mialģija, artralģija, sāpes ekstremitātē, muskuļu krampji, locītavu pietūkums, muguras sāpes | Potīšu pietūkums |
| Retāk | Sāpes skausta apvidū, muskuļu vājums | Artralģija, mialģija, muskuļu krampji, muguras sāpes | |
| Reti | Miopātija, miozīts, rabdomiolīze, muskuļa plīsums, tendinopātija, retos gadījumos ar cīpslas plīsumu | ||
| Ļoti reti | Vilkēdei līdzīgs sindroms | ||
| Nav zināmi | Imūnmediēta nekrotizējoša miopātija (skatīt 4.4. apakšpunktu) | ||
| Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi | Retāk | Mikcijas traucējumi, niktūrija, biežāka urinācija | |
| Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības | Retāk | Impotence | Impotence, ginekomastija |
| Ļoti reti | Ginekomastija | ||
| Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā | Bieži | Tūska, nogurums | |
| Retāk | Savārgums, astēnija, sāpes krūtīs, perifēra tūska, nogurums, drudzis | Sāpes krūtīs, astēnija, sāpes, savārgums | |
| Izmeklējumi | Bieži | Aknu funkcionālo testu rezultātu novirzes**, paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis asinīs*** | |
| Retāk | Pozitīvs analīžu rezultāts uz leikocītiem urīnā | Ķermeņa masas palielināšanās, ķermeņa masas samazināšanās |
* Pēc dažu statīnu lietošanas ir ziņots par cukura diabētu, un tā biežums atkarīgs no riska faktoru esamības vai neesamības (glikozes koncentrācija asinīs tukšā dūšā ≥5,6 mmol, ĶMI >30 kg/m2, paaugstināts triglicerīdu līmenis, hipertensija anamnēzē).
**Tāpat kā lietojot citus HMG-CoA reduktāzes inhibitorus, ir ziņots, ka pacientiem, kas saņēmuši atorvastatīnu, ir paaugstināts seruma transamināžu līmenis. Šīs pārmaiņas parasti bija viegli izteiktas, pārejošas, un ārstēšana nebija jāpārtrauc.
Klīniski nozīmīgi (>3 reizes pārsniedz normas augšējo robežu) seruma transamināžu līmenis paaugstinājās 0,8% atorvastatīnu lietojušo pacientu. Šī paaugstināšanās bija atkarīga no devas un visiem pacientiem bija atgriezeniska.
***Kreatīnkināzese (KK) līmenis serumā, vairāk nekā 3 reizes pārsniedzot normas augšējo robežu, paaugstinājās 2,5% atorvastatīnu lietojušo pacientu – līdzīgi kā citu HMG-CoA reduktāzes inhibitoru lietošanas gadījumā klīniskajos pētījumos. Vairāk nekā 10 reizes virs normas augšējās robežas līmenis paaugstinājās 0,4% ar atorvastatīnu ārstēto pacientu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003
Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv
4.9. Pārdozēšana
Nav informācijas par Suvarol pārdozēšanas gadījumiem cilvēkam.
Amlodipīns
Ir maz pieredzes par tīšu amlodipīna pārdozēšanu cilvēkam.
Simptomi
Pieejamie dati rāda, ka masīva pārdozēšana var izraisīt perifēro asinsvadu pārmērīgu paplašināšanos un, iespējams, reflektoru tahikardiju. Ziņots par izteiktu un, iespējams, ilgstošu sistēmisku hipotensiju, kas var attīstīties līdz šokam ar letālu iznākumu.
Ārstēšana
Ja amlodipīna pārdozēšanas dēļ iestājusies klīniski nozīmīga hipotensija, nepieciešama aktīva kardiovaskulāro funkciju uzturoša terapija, arī bieža sirds un elpošanas funkcijas kontrole, jāpaceļ ekstremitātes un jāpievērš uzmanība cirkulējošā šķidruma tilpumam un urīna izdalei.
Asinsvadu tonusa un asinsspiediena atjaunošanai var būt noderīga vazokonstrikcija, ja vien tai nav kontrindikāciju. Kalcija kanālu blokatoru ietekmes likvidēšanai var būt noderīga intravenoza kalcija glikonāta ievadīšana.
Dažos gadījumos lietderīgi ir veikt kuņģa skalošanu. Pierādīts, ka veseliem brīvprātīgajiem aktivētās ogles lietošana līdz 2 stundām pēc 10 mg amlodipīna lietošanas palēnina amlodipīna uzsūkšanos.
Tā kā ļoti daudz amlodipīna saistās ar proteīniem, maz ticams, ka dialīze dos kādu ieguvumu.
Atorvastatīns
Atorvastatīna pārdozēšanas gadījumā nav specifiskas ārstēšanas. Ja notikusi pārdozēšana, pacients jāārstē simptomātiski, jāveic uzturoša terapija atbilstoši nepieciešamība. Jāveic aknu analīzes un jākontrolē KK līmenis serumā. Tā kā ļoti daudz atorvastatīna saistās ar plazmas proteīniem, maz ticams, ka hemodialīze nozīmīgi veicinās atorvastatīna klīrensu.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: HMG CoA reduktāzes inhibitori, citas kombinācijas, atorvastatīns and amlodipīns, ATĶ kods: C10BX03
Atorvastatīns
Atorvastatīns ir selektīvs, konkurējošs HMG-CoA reduktāzes inhibitors, no kura atkarīga 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzīma A pārvēršanās mevalonātā – sterīnu, to skaitā holesterīna, priekštecī. Aknās triglicerīdi un holesterīns tiek iekļauti ļoti zema blīvuma lipoproteīnu (ĻZBL) struktūrā, kuri nonāk plazmā un tiek transportēti uz perifērajiem audiem. No ĻZBL veidojas zema blīvuma lipoproteīni (ZBL), kas tiek katabolizēti galvenokārt ar receptoru starpniecību, kuriem piemīt augsta afinitāte pret ZBL (ZBL receptoriem).
Atorvastatīns pazemina holesterīna līmeni plazmā un lipoproteīnu līmeni serumā, inhibējot HMG-CoA reduktāzi un holesterīna biosintēzi aknās, un palielina aknu ZBL receptoru skaitu uz šūnu virsmas aknās, tādējādi paātrinot ZBL saistīšanos un katabolismu.
Atorvastatīns kavē ZBL veidošanos un samazina ZBL daļiņu skaitu. Atorvastatīns izteikti un ilglaicīgi palielina ZBL receptoru aktivitāti, vienlaicīgi radot labvēlīgas kvalitatīvas pārmaiņas cirkulējošo ZBL daļiņu struktūrā. Atorvastatīns ievērojami samazina ZBL holesterīna daudzumu arī pārmantotas homozigotiskās hiperholesterinēmijas slimniekiem – pacientiem, kuri līdz šim nav reaģējuši uz lipīdu līmeni pazeminošu terapiju.
Dažādu devu iedarbības pētījumā pierādīts, ka atorvastatīns samazina kopējā holesterīna (30–46%), ZBL holesterīna (41–61%), apolipoproteīna B (34–50%) un triglicerīdu (14–33%) koncentrāciju, vienlaicīgi vairāk vai mazāk palielinot ABL holesterīna un apolipoproteīna A1 līmeni. Šie rezultāti attiecas uz pacientiem ar pārmantotu heterozigotisku hiperholesterinēmiju, ar nepārmantotām hiperholesterinēmijas formām un jaukta tipa hiperlipidēmiju, arī uz pacientiem ar insulīnneatkarīgu cukura diabētu.
Apstiprinājies, ka kopējā holesterīna, ZBL holesterīna un apolipoproteīna B koncentrācijas pazemināšanās samazina kardiovaskulāru traucējumu un kardiovaskulāras mirstības risku.
Pārmantota homozigotiska hiperholesterinēmija
Daudzcentru, 8 nedēļu atklātā līdzcietīgas lietošanas pētījumā ar dažāda ilguma izvēles pagarinājuma fāzi tika iesaistīti 335 pacienti, no kuriem 89 tika identificēti kā pārmantotās homozigotiskās hiperholesterinēmijas slimnieki. Šiem 89 pacientiem vidējais ZBL holesterīna samazinājums bija aptuveni 20%. Atorvastatīns tika lietots līdz pat 80 mg dienas devā.
Ateroskleroze
Pētījumā par aterosklerozes reversibilitāti ar agresīvu lipīdu līmeni pazeminošu terapiju (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study (REVERSAL)) pacientiem ar koronāro sirds slimību novērtēja intensīvas lipīdu līmeni pazeminošas terapijas ietekmi, lietojot 80 mg atorvastatīna, un standarta lipīdu līmeni pazeminošas terapijas ietekmi, lietojot 40 mg pravastatīna, uz koronāro aterosklerozi (izmantojot intravaskulāro ultrasonogrāfiju (IVUS) angiogrāfijas laikā). Šajā randomizētajā, dubultmaskētajā, daudzcentru, kontrolētajā klīniskajā pētījumā 502 pacientiem IVUS tika veikta pētījuma sākumā un pēc 18 mēnešiem. Atorvastatīna grupā (n=253) ateroskleroze nebija progresējusi.
Ateromas kopējā tilpuma vidējās pārmaiņa procentuāli (primārais pētījuma kritērijs), salīdzinot ar pētījuma sākumu, bija –0,4% (p=0,98) atorvastatīna grupā un +2,7% (p=0,001) pravastatīna grupā (n=249). Salīdzinot ar pravastatīnu, atorvastatīna iedarbība bija statistiski nozīmīga (p=0,02). Šajā pētījumā netika novērtēta intensīvās lipīdu līmeni pazeminošās terapijas ietekme uz kardiovaskulārajiem gala uzstādījumiem (piemēram, revaskularizācijas nepieciešamību, neletālu miokarda infarktu, koronāru nāvi).
Atorvastatīna grupā ZBL holesterīna līmeņa pazeminājums bija vidēji līdz 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30), salīdzinot ar vērtību pētījumu sākumā – 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28). Pravastatīna grupā ZBL holesterīna līmenis vidēji tika samazināts līdz 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26), salīdzinot ar vērtību pētījumu sākumā – 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). Atorvastatīns arī būtiski samazināja vidējo kopējā holesterīna daudzumu par 34,1% (pravastatīns: - 18,4%, p<0,0001), vidējo triglicerīdu līmeni par 20% (pravastatīns: -6,8%, p<0,0009) un vidējo apolipoproteīna B līmeni par 39,1% (pravastatīns: -22,0%, p<0,0001). Atorvastatīns ABL holesterīna līmeni paaugstināja vidēji par 2,9% (pravastatīns: +5,6%, p=nav ticams). Atorvastatīna grupā C reaktīvās olbaltumvielas (CRO) vidēji samazinājās par 36,4% salīdzinājumā ar 5,2% pravastatīna grupā (p<0,0001).
Pētījuma rezultāti iegūti, lietojot 80 mg atorvastatīna devu. Tādēļ tos nevar attiecināt uz mazākām zāļu devām.
Drošuma un panesamības raksturojums abās terapijas grupās bija salīdzināms.
Šajā pētījumā netika novērtēta intensīvās atorvastatīna lipīdu līmeni pazeminošās terapijas ietekme uz galvenajiem kardiovaskulārajiem mērķa kritērijiem. Tāpēc šo rezultātu klīniskā nozīme attiecībā uz primāro un sekundāro kardiovaskulāro notikumu profilaksi nav zināma.
Akūta koronārā slimība
MIRACL (Early Reccurent Ischaemic Events in Acute coronary Syndromes) pētījumā izvērtēta 80 mg atorvastatīna deva 3086 pacientiem (atorvastatīns n=1538; placebo n=1548) ar akūtu koronāro slimību (miokarda infarktu bez Q zoba vai nestabilu stenokardiju). Terapija tika sākta akūtajā fāzē pēc hospitalizācijas un turpināta 16 nedēļas. Terapija ar 80 mg atorvastatīna dienā samazināja kombinētā primārā mērķa kritērija risku par 16% (p=0,048), kas definēts kā jebkura cēloņa izraisīta nāve, neletāls miokarda infarkts, atdzīvināšana pēc sirds apstāšanās vai stenokardija ar miokarda išēmijas pazīmēm, kad bija nepieciešama hospitalizācija. To veidoja galvenokārt atkārtotas hospitalizācijas saistībā ar stenokardiju ar miokarda išēmijas pazīmēm (p=0,018) gadījumu skaita samazināšanās par 26%. Atšķirības starp atorvastatīna un placebo grupām pēc citiem, sekundāriem mērķa kritērijiem nebija statistiski nozīmīgas (kopumā: placebo − 22,2%, atorvastatīns − 22,4%).
Atorvastatīna drošuma raksturojums MIRACL pētījumā neatšķīrās no 4.8. apakšpunktā aprakstītā.
Kardiovaskulārās slimības profilakse
Atorvastatīna ietekme uz letālu un neletālu sirds koronāro slimību izvērtēta randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā – Angļu-skandināvu kardiālo rezultātu pētījuma lipīdu līmeņa pazemināšanas atzarā (ASCOT-LLA − Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). Pētījumā iekļautie pacienti bija hipertensīvi, 40−79 gadus veci, bez miokarda infarkta vai stenokardijas ārstēšanas anamnēzē, ar triglicerīdu līmeni ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Visiem pacientiem bija ne mazāk kā 3 iepriekš definēti kardiovaskulārā riska faktori: vīriešu dzimums, vecums ≥55 gadi, smēķēšana, cukura diabēts, KSS pirmās pakāpes radiniekam anamnēzē, triglicerīdi: ABL holesterīns >6, perifēro asinsvadu slimība, kreisā sirds kambara hipertrofija, pārciests cerebrovaskulārs notikums, specifiskas EKG pārmaiņas, proteinūrija/albuminūrija. Ne visiem šiem pacientiem bija liels pirmreizēja kardiovaskulāra notikuma risks.
Pacienti saņēma antihipertensīvu terapiju (amlodipīnu vai atenololu) un vai nu 10 mg atorvastatīna dienā (n=5168), vai placebo (n=5137).
Absolūtā un relatīvā riska samazinājums atorvastatīna ietekmē norādīts tālāk.
| Notikums | Relatīvā riska samazinājums (%) | Notikumu skaits (atorvastatīns salīdzinājuma ar placebo) | Absolūtā riska samazinājums1 (%) | p-vērtība |
| Letāls KSS un neletāls MI | 36% | 100 pret 154 | 1,1% | 0,0005 |
| Kopējais kardiovaskulāro notikumu un revaskularizācijas procedūru skaits | 20% | 389 pret 483 | 1,9% | 0,0008 |
| Kopējais koronāro notikumu skaits | 29% | 178 pret 247 | 1,4% | 0,0006 |
1 Pēc notikumu aptuvenā skaita starpības vidēji 3,3 gadus ilgā novērošanas periodā.
KSS – koronārā sirds slimība; MI − miokarda infarkts.
Kopējā un kardiovaskulārā mirstība nozīmīgi nesamazinājās (185 pret 212 notikumiem, p=0,17, un 74 pret 82 notikumiem, p=0,51). Apakšgrupu analīzē pēc dzimuma (81% vīriešu, 19% sieviešu) konstatēta labvēlīga atorvastatīna iedarbība vīriešiem, bet ne sievietēm, iespējams, tādēļ, ka sieviešu apakšgrupā novērots neliels notikumu skaits. Vispārējā un kardiovaskulārā mirstība skaitliski bija lielāka sievietēm (38 pret 30 un 17 pret 12), tomēr tas nebija statistiski nozīmīgi. Novērota būtiska mijiedarbība ar antihipertensīvo pamatterapiju. Atorvastatīns ievērojami samazināja primārā mērķa kritērija (letāla sirds koronārā slimība plus neletāls miokarda infarkts) iestāšanos ar amlodipīnu ārstētiem pacientiem (RA 0,47 (0,32−0,69), p=0,00008), turpretim ar atenololu ārstēto pacientu grupā tas nenotika (RA 0,83 (0,59−1,17), p= 0,287).
Atorvastatīna ietekme uz letālu un neletālu kardiovaskulāro slimību izvērtēta arī randomizētā, dubultmaskētā, daudzcentru, placebo kontrolētā pētījumā − Atorvastatīna kolaboratīvā pētījumā cukura diabēta pacientiem (CARDS − Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) −, kurā bija iekļauti pacienti ar 2. tipa diabētu 40 − 75 gadu vecumā, bez kardiovaskulāras slimības anamnēzē, kuriem ZBL holesterīns bija ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) un triglicerīdi ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl). Visiem pacientiem bija vismaz 1 no šādiem riska faktoriem: hipertensija, smēķēšanas turpināšana, retinopātija, mikroalbuminūrija vai makroalbuminūrija.
Pacienti vidēji 3,9 gadus (novērošanas periods) lietoja vai nu 10 mg atorvastatīna dienā (n=1428), vai placebo (n=1410).
Absolūtā un relatīvā riska samazinājums atorvastatīna ietekmē norādīts tālāk.
| Notikums | Relatīvā riska samazinājums (%) | Notikumu skaits (Atorvastatīns salīdzinājuma ar placebo) | Absolūtā riska samazinājums1 (%) | p-vērtība |
| Nozīmīgi kardiovaskulārie notikumi (letāls un neletāls AMI, latenti MI, akūta KSS izraisīta nāve, nestabila stenokardija, KAŠ, PTKA, revaskularizācija, insults) | 37% | 83 pret 127 | 3,2% | 0,001 |
| MI (letāls un neletāls, AMI, latents MI) | 42% | 38 pret 64 | 1,9% | 0,0070 |
| Insults (letāls un neletāls) | 48% | 21 pret 39 | 1,3% | 0,0163 |
1 Pēc notikumu aptuvenā skaita starpības vidēji 3,9 gadus ilgā novērošanas periodā.
AMI – akūts miokarda infarkts; KAŠ - koronāro artēriju šuntēšana; KSS - koronāra sirds slimība; MI – miokarda infarkts; PTKA - perkutānā transluminālā koronārā angioplastija.
Terapijas iedarbības atkarība no pacienta dzimuma, vecuma vai sākotnējā ZBL holesterīna līmeņa netika konstatēta. Novērota pozitīva tendence mirstības ziņā (82 nāves gadījumi placebo grupā un 61 nāves gadījums atorvastatīna grupā; p=0,0592).
Atkārtots insults
Pētījumā “Insulta novēršana ar agresīvu holesterīna līmeņa pazemināšanu” (SPARCL - Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) salīdzinājumā ar placebo izvērtēta 80 mg atorvastatīna dienā iedarbība 4731 pacientam bez koronārās sirds slimības (KSS) anamnēzē, kas pēdējo 6 mēnešu laikā pārcietis insultu vai tranzitorisku išēmisku lēkmi (TIL). 60% pacientu bija vīrieši vecumā no 21 līdz 92 gadiem (vidējais vecums 63 gadi), un ZBL holesterīna līmenis pētījuma sākumā vidēji bija 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Vidējais ZBL holesterīna līmenis ārstēšanas laikā ar atorvastatīnu bija 73 mg/dl (1,9 mmol/l), bet lietojot placebo – 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Vidējais novērošanas laiks bija 4,9 gadi.
80 mg atorvastatīna, salīdzinot ar placebo, samazināja primārā mērķa kritērija – letāla vai neletāla insulta – risku par 15% (RA 0,85; TI 95%, 0,72 − 1,00; p=0,05 vai 0,84; TI 95%, 0,71 − 0,99; p=0,03 pēc dažu faktoru pielāgošanas sākuma stadijā). Mirstība (jebkāda cēloņa izraisīta) atorvastatīna grupā bija 9,1% (216/2365), bet placebo grupā – 8,9% (211/2366).
Post hoc analīzē konstatēts, ka 80 mg atorvastatīna, salīdzinot ar placebo, samazina išēmiskā insulta rašanās biežumu (218/2365, 9,2% salīdzinājumā ar 274/2366, 11,6%; p=0,01) un palielina hemorāģiskā insulta rašanās biežumu (55/2365, 2,3% salīdzinājumā ar 33/2366, 1,4%; p=0,02).
Hemorāģiskā insulta risks bija lielāks pacientiem, kuri pirms pētījuma bija pārcietuši hemorāģisku insultu (7/45 atorvastatīna grupā, salīdzinot ar 2/48 placebo grupā; RA 4,06; TI 95%, 0,84−19,57), bet išēmiskā insulta risks abās grupās bija praktiski vienāds (3/45 atorvastatīna grupā, salīdzinot ar 2/48 placebo grupā; RA 1,64; TI 95%, 0,27–9,82).
Hemorāģiskā insulta risks bija lielāks pacientiem, kuri pirms pētījuma bija pārcietuši lakunāru infarktu (20/708 atorvastatīna grupā, salīdzinot ar 4/701 placebo grupā; RA 4,99; TI 95%, 1,71 − 14,61), vienlaikus šiem pacientiem bija mazāks išēmiskā insulta risks (79/708 atorvastatīna grupā, salīdzinot ar 102/701 placebo grupā; RA 0,76; TI 95%, 0,57−1,02). Iespējams, ka lakunāru infarktu pārcietušiem pacientiem, kuri lietoja 80 mg atorvastatīna dienā, ir palielināts kopējais insulta risks.
Pacientu apakšgrupā ar agrāk pārciestu hemorāģisko insultu kopējā jebkāda cēloņa izraisīta mirstība atorvastatīna grupā bija 15,6% (7/45), bet placebo grupā – 10,4% (5/48). Pacientu apakšgrupā ar agrāk pārciestu lakunāru infarktu jebkāda cēloņa izraisīta mirstība atorvastatīna grupā bija 10,9% (77/708), bet placebo grupā – 9,1% (64/701).
Pediatriskā populācija
Pārmantota heterozigotiska hiperholesterinēmija bērniem 6 līdz 17 gadu vecumā
Tika veikts 8 nedēļu atklāts pētījums ar bērniem un pusaudžiem ar ģenētiski apstiprinātu pārmantotu heterozigotisku hiperholesterinēmiju un ZBL holesterīna līmeni sākumā ≥4 mmol/l, lai izvērtētu atorvastatīna farmakokinētiku, farmakodinamiku, drošumu un panesamību. Kopumā pētījumā tika iesaistīti 39 bērni un pusaudži 6 līdz 17 gadu vecumā. A grupā bija iekļauti 15 bērni 6 līdz 12 gadu vecumā un Tanner Stage 1. B grupā bija iekļauti 24 bērni 10 līdz 17 gadu vecumā un Tanner Stage ≥2.
Atorvastatīna sākumdeva A grupā bija 5 mg košļājamā tablete dienā un B grupā 10 mg košļājamā tablete dienā. Atorvastatīna devu bija atļauts dubultot, ja 4. nedēļā pētāmā persona nesasniedza mērķa ZBL holesterīnu <3,35 mmol/l un ja atorvastatīna panesamība bija laba.
Pēc 2 nedēļām ZBL holesterīna, kopējā holesterīna, ĻZBL holesterīna un apolipoproteīna B vidējie raksturlielumi samazinājās visām pētāmajām personām. Pētāmajām personām, kas saņēma dubultu devu, papildu samazinājums tika novērots jau 2 nedēļas pēc devas palielinājuma, salīdzinot ar sākuma novērtējumu. Procentuāli vidējie lipīdu samazināšanās rādītāji bija līdzīgi abās grupās, neskatoties uz to, vai pacientiem tika saglabāta sākumdeva, vai arī tā tika dubultota. 8. nedēļā vidējās procentuālās ZBL holesterīna un kopēja holesterīna pārmaiņas, salīdzinot ar sākumstāvokli, bija attiecīgi aptuveni 40% un 30%.
Pārmantota heterozigotiska hiperholesterinēmija bērniem 10 līdz 17 gadu vecumā
Pēc atklātā pētījuma tika veikts dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums, kurā tika iekļauti 187 zēni un meitenes pēc menstruāciju sākšanās 10 līdz 17 gadu vecumā (vidējais vecums 14,1 gads) ar pārmantotu heterozigotisku hiperholesterinēmiju vai smagu hiperholesterinēmiju, kas uz 26 nedēļām tika randomizēti atorvastatīna grupā (n=140) vai placebo grupā (n=47), bet pēc tam 26 nedēļas visi saņēma atorvastatīnu. Atorvastatīna deva bija 10 mg vienu reizi dienā pirmajās 4 nedēļās, pēc tam tā tika palielināta līdz 20 mg, ja ZBL holesterīna līmenis bija >3,36 mmol/l. Atorvastatīns 26 nedēļu ilgās dubultmaskētās fāzes laikā nozīmīgi samazināja kopējā holesterīna, ZBL holesterīna, triglicerīdu un apolipoproteīna B līmeni plazmā. 26 nedēļu ilgās dubultmaskētās fāzes laikā vidējais sasniegtais ZBL holesterīna līmenis atorvastatīna grupā bija 3,38 mmol/l (robežās no 1,81 līdz 6,26 mmol/l, salīdzinot ar 5,91 mmol/l (robežās no 3,93 līdz 9,96 mmol/l) placebo grupā.
Papildu pediatriskais pētījums, salīdzinot atorvastatīna un holestipola iedarbību no 10 līdz 18 gadus veciem pacientiem ar hiperholesterinēmiju, parādīja, ka atorvastatīns (N=25) izraisīja nozīmīgu ZBL holesterīna līmeņa samazināšanos 26. nedēļā (p<0,05), salīdzinot ar holestipolu (N=31).
Līdzcietīgas zāļu lietošanas pētījumā pacientiem ar smagu hiperholesterinēmiju (arī homozigotisku hiperholesterinēmiju) tika iekļauti 46 ar atorvastatīnu ārstēti bērni, un devas tika pielāgotas atbilstoši atbildes reakcijai (dažas pētāmās personas saņēma 80 mg atorvastatīna dienā). Pētījums ilga 3 gadus – ZBL holesterīna līmenis tika pazemināts par 36%.
Nav izvērtēta atorvastatīna lietošanas ilgtermiņa ietekme uz bērniem ar mērķi samazināt saslimstību un mirstību pieauguša cilvēka dzīves laikā.
Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt atorvastatīna pētījuma rezultātus par bērniem vecumā no 0 līdz 6 gadiem ar heterozigotisku hiperholesterinēmiju un par bērniem vecumā no 0 līdz 18 gadiem ar pārmantotu homozigotisku hiperholesterinēmiju, kombinētu (jauktu) hiperholesterinēmiju, primāru hiperholesterinēmiju un kardiovaskulāro notikumu novēršanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
Amlodipīns
Amlodipīns ir dihidropiridīna grupas kalcija jonu ieplūdes inhibitors (lēno kanālu blokators jeb kalcija jonu antagonists), un tas kavē kalcija jonu transmembrāno ieplūdi sirds un asinsvadu sistēmas gludās muskulatūras šūnās.
Antihipertensīvās darbības mehānisma pamatā ir zāļu tieša atslābinoša iedarbība uz asinsvadu sistēmas gludo muskulatūru. Mehānisms, ar kura palīdzību amlodipīns samazina stenokardiju, pilnībā nav izskaidrots, bet zināms, ka tas mazina kopējo išēmisko slodzi ar šādu divējādu iedarbību:
amlodipīns paplašina perifērās arteriolas un tādējādi samazina kopējo perifēro pretestību (pēcslodzi), kas jāpārvar sirdij. Sirdsdarbības frekvence saglabājas nemainīga, tāpēc šāda sirds atslodze samazina enerģijas patēriņu miokardā un miokarda prasību pēc skābekļa;
iespējams, ka amlodipīna darbības mehānisms ietver arī galveno koronāro asinsvadu un koronāro arteriolu dilatāciju – gan neskartos, gan išēmiskos sirds apvidos. Šādas dilatācijas dēļ pacientiem ar koronāro artēriju spazmu (Princmetāla jeb varianto stenokardiju) palielinās skābekļa piegāde miokardam.
Hipertensijas slimniekiem zāļu lietošana vienu reizi dienā izraisa klīniski nozīmīgu asinsspiediena pazeminājumu 24 stundas kā guļus, tā stāvus pozīcijās. Zāļu iedarbība sākas lēnām, tāpēc amlodipīna terapijai nav raksturīga akūta hipotensija.
Stenokardijas pacientiem amlodipīna lietošana vienu reizi dienā palielina kopējo fiziskās slodzes laiku, pagarina laiku līdz stenokardijas lēkmes sākumam un ST segmenta depresijai līdz 1 mm, kā arī samazina gan stenokardijas lēkmju biežumu, gan gliceriltrinitrāta tablešu patēriņu.
Amlodipīna lietošana nav izraisījusi nekādu nelabvēlīgu metabolisku ietekmi, ne arī lipīdu sastāva pārmaiņas plazmā, un to var lietot pacienti ar bronhiālo astmu, cukura diabētu un podagru.
Pacienti ar koronāro sirds slimību (KSS)
Amlodipīna efektivitāte klīnisko gadījumu novēršanā pacientiem ar koronāro sirds slimību (KSS) tika izvērtēta neatkarīgā, daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā ar 1997 pacientiem Comparision of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurences of Thrombosis (CAMELOT). Papildus standarta terapijai ar statīniem, bēta blokatoriem, diurētiskiem līdzekļiem un aspirīnu, 2 gadus 663 no šiem pacienti tika ārstēti ar amlodipīnu 5-10 mg, 673 pacienti tika ārstēti ar enalaprilu 10-20 mg un 655 pacienti saņēma placebo. Dati ar galvenajiem efektivitātes raksturlielumiem iekļauti 1. tabulā. Rezultāti parāda, ka amlodipīna lietošana saistīta ar mazāku hospitalizācijas gadījumu skaitu stenokardijas un revaskularizācijas procedūrām pacientiem ar KSS.
1. tabula. Nozīmīgu klīnisko rezultātu biežums CAMELOT pētījumā
| Kardiovaskulāro notikumu biežums, Nr. (%) | Amlodipīns pret placebo | ||||
| Iznākums | Amlodipīns | Placebo | Enalaprils | Riska koeficients (95% TI) | P vērtība |
| Primārais mērķa kritērijs Nevēlami kardiovaskulāri notikumi | 110 (16,6) | 151 (23,1) | 136 (20,2) | 0,69 (0,54-0,88) | 0,003 |
Individuāli notikumi Koronāra revaskularizācija Hospitalizācija stenokardijas gadījumā Neletāls MI Insults vai TIL Kardiovaskulāra nāve Hospitalizācija SSM gadījumā Reanimētas sirds apstāšanās Jauna perifēro asinsvadu slimība |
78 (11,8) 51 (7,7) 14 (2,1) 6 (0,9) 5 (0,8) 3 (0,5) 0 5 (0,8) |
103 (15,7) 84 (12,8) 19 (2,9) 12 (1,8) 2 (0,3) 5 (0,8) 4 (0,6) 2 (0,3) |
95 (14,1) 86 (12,8) 11 (1,6) 8 (1,2) 5 (0,7) 4 (0,6) 1 (0,1) 8 (1,2) |
0,73 (0,54-0,98) 0,58 (0,41-0,82) 0,73 (0,37-1,46) 0,50 (0,19-1,32) 2,46 (0,48-12,7) 0,59 (0,14-2,47) NA 2,6 (0,50-13,4) |
|
Saīsinājumi: SSM – sastrēguma sirds mazspēja; TI – ticamības intervāls; MI – miokarda infarkts; TIL – tranzitoriska išēmiska lēkme.
Lietošana pacientiem ar sirds mazspēju
Hemodinamikas pētījumos ar sirds mazspējas slimniekiem un fiziskās slodzes kontrolētos klīniskajos pētījumos pacientiem ar II–IV pakāpes (pēc NYHA klasifikācijas) sirds mazspēju pierādīts, ka amlodipīns neizraisa klīniskā stāvokļa pasliktināšanos, ko noteica, mērot slodzes panesamību, sirds kreisā kambara izsviedes frakciju un klīnisko simptomātiku.
Placebo kontrolētā pētījumā (PRAISE), kas tika izstrādāts, lai novērtētu pacientus ar III–IV pakāpes (pēc NYHA klasifikācijas) sirds mazspēju, kuri saņem digoksīnu, diurētiskos līdzekļus un AKE inhibitorus, pierādīts, ka amlodipīns sirds mazspējas slimniekiem nepalielina mirstības risku vai kombinēto mirstības un saslimstības risku.
Ilgstošā, placebo kontrolētā novērojuma pētījumā (PRAISE-2) ar amlodipīnu pierādīts, ka pacientiem ar III–IV pakāpes (pēc NYHA klasifikācijas) sirds mazspēju bez klīniskiem simptomiem vai objektīvām atradēm, kas norāda uz pamatā esošu išēmisku slimību, lietojošiem stabilu AKE inhibitoru devu, sirds glikozīdus un diurētiskus līdzekļus, amlodipīns neietekmē kopējo kardiovaskulāro mirstību. Šajā populācijā amlodipīna terapija bija saistīta ar ziņojumu skaita palielināšanos par plaušu tūskas gadījumiem.
Pētījums par ārstēšanu sirdslēkmju gadījumu profilaksei (ALLHAT)
Veikts randomizēts, dubultmaskēts, saslimstības-mirstības pētījums ar nosaukumu Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), lai salīdzinātu jaunākos medikamentozās terapijas līdzekļus: amlodipīnu 2,5–10 mg dienā (kalcija kanālu blokators) vai lisinoprilu 10–40 mg dienā (AKE inhibitors) kā pirmās izvēles terapiju ar tiazīdu grupas diurētiskā līdzekļa hlortalidona 12,5–25 mg dienā terapiju vieglas vai vidēji smagas hipertensijas ārstēšanai.
Kopumā tika randomizēti un vidēji 4,9 gadus novēroti 33 357 hipertensijas slimnieki 55 gadu vecumā vai vecāki. Pacientiem bija vismaz vēl viens KSS riska faktors, piemēram, pārciests miokarda infarkts vai insults (>6 mēnešus pirms iekļaušanas) vai cita apstiprināta KVS (kopā 51,5%), 2. tipa cukura diabēts (36,1%), ABL-H <35 mg/dl (11,6%), kreisā kambara hipertrofija, kas atklāta elektrokardiogrammā vai ehokardiogrāfiski (20,9%), cigarešu smēķēšana (pašreiz) (21,9%).
Primārais mērķa kritērijs bija letālas KSS un neletāla miokarda infarkta apvienojums. Nebija nozīmīgas primārā mērķa kritērija atšķirības starp amlodipīnu saturošu un hlortalidonu saturošu terapiju: RR 0,98 95% TI (0,90–1,07) p=0,65. No sekundārajiem mērķa kritērijiem sirds mazspējas sastopamība (saliktā kombinētā kardiovaskulārā mērķa kritērija sastāvdaļa) amlodipīna grupā bija nozīmīgi lielāka nekā hlortalidona grupā (10,2% pret 7,7%, RR 1,38, 95% TI [1,25 – 1,52] p<0,001). Taču visu cēloņu izraisītas mirstības ziņā starp amlodipīnu saturošu un hlortalidonu saturošu terapiju nebija nozīmīgas atšķirības (RR 0,96 95% TI [0,89–1,02] p=0,20).
Pediatriskā populācija
Pētījumā, kurā tika iesaistīti 268 bērni vecumā no 6 līdz 17 gadiem ar pārsvarā sekundāru hipertensiju, salīdzinot 2,5 mg devas un 5 mg amlodipīna devas ar placebo, konstatēja, ka abas devas samazina sistolisko asinsspiedienu ievērojami vairāk nekā placebo. Atšķirība starp abām devām nebija statistiski nozīmīga.
Amlodipīna ilgtermiņa ietekme uz augšanu, pubertāti un vispārējo attīstību nav pētīta. Arī amlodipīna lietošanas bērnībā ilgtermiņa ietekme uz kardiovaskulārās saslimstības un mirstības samazinājumu pieauguša cilvēka vecumā nav pētīta.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Atorvastatīns
Uzsūkšanās
Pēc iekšķīgas lietošanas atorvastatīns ātri uzsūcas; maksimālā koncentrācija (Cmax) plazmā tiek sasniegta pēc 1–2 stundām. Uzsūkšanās apjoms palielinās proporcionāli atorvastatīna devai. Iekšķīgas lietošanas gadījumā atorvastatīna apvalkoto tablešu biopieejamība, salīdzinot ar atorvastatīna šķīdumu, ir 95–99%. Absolūtā atorvastatīna biopieejamība ir aptuveni 12%, un HMG-CoA reduktāzi inhibējošā sistēmiskā iedarbība ir aptuveni 30%. Slikto sistēmisko pieejamību parasti saista ar presistēmisko klīrensu kuņģa–zarnu trakta gļotādā un/vai pirmā loka metabolismu aknās.
Izkliede
Atorvastatīna vidējais izkliedes tilpums ir aptuveni 381 litrs. Ar plazmas olbaltumvielām saistās ≥98% atorvastatīna.
Biotransformācija
Atorvastatīns ar citohroma P450 3A4 starpniecību tiek metabolizēts par orto- un parahidroksilētajiem atvasinājumiem un dažādiem bēta oksidācijas produktiem. Papildu citiem metabolisma veidiem, šie savienojumi pēc tam tiek metabolizēti glikuronidācijā. In vitro HMG-CoA reduktāzi inhibējošā iedarbība orto- un parahidroksilētiem metabolītiem ir tāda pati kā atorvastatīnam. Aptuveni 70% inhibējošās iedarbības uz HMG-CoA reduktāzi nosaka aktīvie metabolīti.
Eliminācija
Atorvastatīns pārsvarā izdalās ar žulti pēc metabolisma aknās un/vai ārpus tām. Tomēr ievērojama zāļu enterohepatiskā recirkulācija nenotiek. Cilvēka organismā atorvastatīna vidējais eliminācijas pusperiods no plazmas ir aptuveni 14 stundu. Pateicoties aktīvo metabolītu iedarbībai, HMG-CoA reduktāzi inhibējošās aktivitātes pusperiods ir aptuveni 20–30 stundu.
Atorvastatīns ir aknu transportvielu, organiskos anjonus transportējošā polipeptīda 1B1 (OATP1B1) un 1B3 (OATP1B3) transportvielas, substrāts. Atorvastatīna metabolīti ir OATP1B1 substrāti. Atorvastatīns ir identificēts arī kā izplūdes transportvielu vairāku zāļu rezistences proteīna 1 (MDR1) un krūts vēža rezistences proteīna (BCRP) substrāts, kas var ierobežot atorvastatīna uzsūkšanos zarnās un izdalīšanos ar žulti.
Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki cilvēki
Atorvastatīna un tā aktīvo metabolītu koncentrācija plazmā veseliem gados vecākiem indivīdiem ir lielāka kā jauniem pieaugušajiem, bet asins lipīdu līmeni pazeminošā iedarbība ir līdzīga kā jaunāku pacientu populācijā.
Padiatriskā populācija
8 nedēļu atklātā pētījumā Tanner Stage 1 (N=15) un Tanner Stage ≥ 2 (N=24) bērni (no 6 līdz 17 gadus veci) ar pārmantotu heterozigotisku hiperholesterinēmiju un ZBL holesterīna sākuma līmeni ≥4 mmol/l tika ārstēti reizi dienā ar attiecīgi 5 mg vai 10 mg košļājamām tabletēm vai 10 mg vai 20 mg atrovastatīna apvalkotajām tabletēm. Ķermeņa masa bija vienīgais nozīmīgais mainīgais raksturlielums atorvastatīna populācijas FK modelī. Šķietamais atorvastatīna perorālais klīrenss bērniem ir līdzīgs kā pieaugušajiem, nosakot alometriski atbilstoši ķermeņa masai. Pēc atorvastatīna un ohidroksiatorvastatīna iedarbības tika novērots konsekvents ZBL holesterīna un kopējā holesterīna līmeņa pazeminājums.
Dzimums
Atorvastatīna un tā aktīvo metabolītu koncentrācija sievietēm atšķiras no vīriešiem novērotās (sievietēm Cmax ir aptuveni par 20% lielāka un AUC ir par aptuveni 10% mazāks). Šīs atšķirības nav klīniski nozīmīgas un nav saistītas ar klīniski nozīmīgām ietekmes atšķirībām uz lipīdiem starp vīriešiem un sievietēm.
Nieru darbības traucējumi
Nieru slimība neietekmē atorvastatīna un tā aktīvo metabolītu koncentrāciju plazmā vai to iedarbību uz lipīdiem.
Aknu darbības traucējumi
Pacientiem ar alkohola izraisītu hronisku aknu slimību (Child-Pugh B) atorvastatīna un tā aktīvo metabolītu koncentrācija plazmā ir ievērojami palielināta (Cmax un AUC ir attiecīgi aptuveni 16 un 11 reižu lielāks).
SLOC1B1 polimorfisms
Visu HMG-CoA reduktāzes inhibitoru, arī atorvastatīna, pārveidošanā aknās iesaistīts OATP1B1 transportieris. Pacientiem ar SLOC1B1 polimorfismu ir palielināts atorvastatīna kopējās iedarbības risks, kas var izraisīt palielinātu rabdomiolīzes risku (skatīt 4.4. apakšpunktu). Polimorfisms OATP1B1 gēnu šifrējumā (SLCO1B1 c.521CC) saistīts ar 2,4 reizes lielāku atorvastatīna kopējo iedarbību (AUC) nekā indivīdiem bez šī genotipa veida (c.521TT). Šiem pacientiem iespējama ģenētiski traucēta atorvastatīna pārveidošana aknās.
Iespējamā ietekme uz efektivitāti nav zināma.
Amlodipīns
Uzsūkšanās
Pēc iekšķīgas lietošanas amlodipīns labi uzsūcas, maksimālo līmeni plazmā sasniedzot 6–12 stundās. Absolūtā biopieejamība ir aptuveni 64–80%. Amlodipīna biopieejamību uztura klātbūtne neietekmē.
Izkliede
Izkliedes tilpums ir aptuveni 21 l/kg. Aptuveni 97,5% asinsritē esošo zāļu ir saistīti ar plazmas olbaltumiem.
Biotransformācija/eliminācija
Terminālais plazmas puseliminācijas periods ir aptuveni 35–50 stundu, kas atbilst lietošanai reizi dienā. Amlodipīns aknās tiek ekstensīvi metabolizēts līdz neaktīviem metabolītiem. 10% sākotnējās vielas un 60% metabolītu tiek izvadīti urīnā.
Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki cilvēki
Maksimālās amlodipīna koncentrācijas sasniegšanas laiks plazmā gados jaunākiem un gados vecākiem pacientiem ir līdzīgs. Gados vecākiem cilvēkiem amlodipīna klīrensam ir nosliece mazināties, izraisot AUC un eliminācijas pusperioda palielināšanos. AUC un eliminācijas pusperioda palielināšanās pacientiem ar sastrēguma sirds mazspēju bija tāda, kāda paredzama pētītājai pacientu vecuma grupai.
Pediatriskā populācija
Populācijas FK pētījums tika veikts 74 hipertensīviem bērniem vecumā no 1 līdz 17 gadiem (34 pacientiem vecumā no 6 līdz 12 gadiem un 28 pacientiem vecumā no 13 līdz 17 gadiem), kuri saņēma amlodipīnu devās no 1,25 līdz 20 mg vienu reizi vai divreiz dienā. Bērniem no 6 līdz 12 gadiem un pusaudžiem no 13 līdz 17 gadiem tipisks perorālais klīrenss (CL/F) bija 22,5 un 27,4 l/h attiecīgi vīriešiem un 16,4 un 21,3 l/h attiecīgi sievietēm. Tika novērota liela iedarbības atšķirība starp indivīdiem. Datu par lietošanu bērniem līdz 6 gadu vecumam ir maz.
Aknu darbības traucējumi
Pieejams ļoti maz klīnisko datu par amlodipīna lietošanu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar aknu mazspēju ir samazināts amlodipīna klīrenss, kas izraisa garāku eliminācijas pusperiodu un palielina AUC par aptuveni 40–60%.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Atorvastatīns
Četros in vitro pētījumos ar vai bez metaboliskās aktivācijas un vienā in vivo pētījumā atorvastatīnam netika novērota ne mutagenitāte, ne arī klastogēnais potenciāls. Atorvastatīns nebija kancerogēns žurkām, bet lielu devu lietošana pelēm (izpaudās kā 6–11 reizes lielāks AUC0-24 st. nekā tas tiek sasniegts cilvēkiem, lietojot maksimālo ieteicamo devu) izraisīja hepatocelulārās adenomas tēviņiem un hepatocelulārās karcinomas mātītēm. Pētījumos ar dzīvniekiem atrasti pierādījumi, ka HMG-CoA reduktāzes inhibitori var ietekmēt embrija vai augļa attīstību. Žurkām, trušiem un suņiem atorvastatīns neietekmēja fertilitāti un nebija teratogēns, tomēr žurkām un trušiem, lietojot mātītēm toksiskas devas, tika novērota augļa toksicitāte. Žurku pēcnācēju attīstība bija aizkavēta un izdzīvošana pēcdzemdību laikā bija samazināta, ja mātīte tika pakļauta lielu atorvastatīna devu iedarbībai. Pētījumos ar žurkām iegūti pierādījumi par pārnesi cauri placentai. Atorvastatīna koncentrācija plazmā žurkām ir līdzīga tā koncentrācijai pienā. Nav zināms, vai atorvastatīns un tā metabolīti izdalās mātes pienā cilvēkiem.
Amlodipīns
Reproduktīvā toksikoloģija
Ar žurkām un pelēm veikto reprodukcijas spējas pētījumu laikā lietojot vielas devas, kas aptuveni 50 reižu pārsniedz maksimālo cilvēkam ieteicamo devu, pamatojoties uz devu miligramos uz kg ķermeņa masas, novērota vēlāka un ilgstošāka atnešanās, kā arī mazuļu dzīvildzes samazināšanās.
Fertilitātes traucējumi
Žurkām, kas saņēma līdz 10 mg/kg amlodipīna dienas devas (tēviņi un mātītes tās saņēma attiecīgi 64 un 14 dienas pirms pārošanās), ietekme uz fertilitāti netika novērota (minētās devas ir 8 reizes* lielākas par maksimālo cilvēkam ieteicamo devu – 10 mg, pamatojoties uz devu miligramos uz m2 ķermeņa virsmas laukuma). Citā pētījumā, kura laikā žurku tēviņi 30 dienas saņēma amlodipīna besilāta devu, kas līdzīga cilvēkam paredzētajai devai, pamatojoties uz miligramiem uz kg ķermeņa masas, tika novērota folikulus stimulējošā hormona un testosterona koncentrācijas pazemināšanās plazmā, kā arī spermas blīvuma, nobriedušu spermatozoīdu un nobriedušu Sertoli šūnu skaita samazināšanās.
Kancerogenitāte, mutagenitāte
Žurkām un pelēm, kam divus gadus tika iebarots amlodipīns, apstākļos, kad vielas aprēķinātā koncentrācija atbilda tai, ko rada 0,5, 1,25 un 2,5 mg/kg dienas devas, pierādījumi par kancerogenitāti netika iegūti. Maksimālā deva bija tuva maksimālajai devai, ko panes peles, bet ne žurkas (pelēm tā bija līdzīga, bet žurkām divas reizes* lielāka par maksimālo ieteicamo klīnisko devu – 10 mg, pamatojoties uz devu miligramos uz m2 ķermeņa virsmas laukuma).
Mutagenitātes pētījumu laikā preparāta izraisīta iedarbība netika konstatēta ne gēnu, ne hromosomu līmenī.
*Balstoties uz pacientiem ar ķermeņa masu 50 kg.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kodols
Mikrokristāliskā celuloze (1. tips)
Mikrokristāliskā celuloze (2. tips)
Smagais magnija karbonāts
Nātrija laurilsulfāts
Hidroksipropilceluloze
Kroskarmelozes nātrija sāls
Mannīts
Magnija oksīds
Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds
Magnija stearāts
Apvalks
Suvarol 5 mg/10 mg:
Zilā apvalka sastāvs:
Polivinilspirts
Titāna dioksīds (E171)
Makrogols
Talks
Indigokarmīns (E132)
Suvarol 10 mg/10 mg and 5 mg/20 mg:
Baltā apvalka sastāvs:
Polivinilspirts
Titāna dioksīds (E171)
Makrogols
Talks
Suvarol 10 mg/20 mg:
Dzeltenā apvalka sastāvs:
Polivinilspirts
Titāna dioksīds (E171)
Makrogols
Talks
Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
18 mēneši
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
OPA/alumīnija/PVH/alumīnija folijas blisteri pa 30 tabletēm ievietoti kartona kastītē.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Warsaw Pharmaceutical Works Polfa SA
22/24 Karolkowa Street
01-207 Warsaw
Polija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
Suvarol 5 mg / 10 mg: 16-0257
Suvarol 10 mg / 10 mg: 16-0258
Suvarol 5 mg / 20 mg: 16-0259
Suvarol 10 mg / 20 mg: 16-0260
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 20.12.2016
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
