Quedute

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Quedute 0,5 mg mīkstās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra kapsula satur 0,5 mg dutasterīda (dutasteridum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: lecitīns (var saturēt sojas eļļu).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Mīkstā kapsula. Kapsulas ir necaurspīdīgas, dzeltenas, iegarenas, mīkstas želatīna kapsulas, kas pildītas ar eļļainu un dzeltenīgu šķidrumu, bez uzdrukas.

Mīksto kapsulu izmēri: 19 ± 0,8 mm x 6,9 ± 0,4 mm

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Vidēji smagu līdz smagu labdabīgas prostatas hiperplāzijas (LPH) simptomu ārstēšana.

Akūtas urīna aiztures (AUA) un operācijas riska mazināšana pacientiem ar vidēji smagiem līdz smagiem LPH simptomiem. Informāciju par ārstēšanas ietekmi un klīniskajos pētījumos pētītajām pacientu populācijām, lūdzu, skatīt 5.1. apakšpunktā.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Dutasterīdu var lietot vienu pašu vai kombinācijā ar alfa blokatoru tamsulosīnu (0,4 mg) (skatīt 4.4., 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Pieaugušie (tai skaitā gados vecāki cilvēki)

Dutasterīda ieteicamā deva ir viena kapsula (0,5 mg) iekšķīgi vienreiz dienā. Lai gan agrīni var būt vērojama uzlabošanās, atbildes reakcija uz ārstēšanu var kļūt redzama arī tikai pēc 6 mēnešiem. Gados vecākiem cilvēkiem deva nav jāpielāgo.

Īpašas pacientu grupas

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Nieru darbības traucējumu ietekme uz dutasterīda farmakokinētiku nav pētīta. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Aknu darbības traucējumu ietekme uz dutasterīda farmakokinētiku nav pētīta, tādēļ pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem dutasterīda lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Kapsulas jānorij veselas, tās nedrīkst sakost vai atvērt, jo saskare ar kapsulas saturu var izraisīt mutes dobuma un rīkles gļotādas kairinājumu. Kapsulas var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.

4.3. Kontrindikācijas

Dutasterīds ir kontrindicēts:

- sievietēm, bērniem un pusaudžiem (skatīt 4.6. apakšpunktu);

- pacientiem ar paaugstinātu jutību pret dutasterīdu, citiem 5-alfa reduktāzes inhibitoriem, soju, zemesriekstiem vai kādu citu 6.1. apakšpunktā minēto palīgvielu;

- pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Kombinēta terapija jāparaksta pēc tam, kad rūpīgi novērtēts ieguvums un risks, jo var būt palielināts nevēlamu blakusparādību (tai skaitā sirds mazspējas) risks, un pēc tam, kad apsvērtas alternatīvas ārstēšanas iespējas, tai skaitā monoterapija (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Sirds mazspēja

Divos 4 gadu klīniskos pētījumos sirds mazspējas (ziņoto gadījumu salikts termins, kas ietver galvenokārt sirds mazspēju un sastrēguma sirds mazspēju) sastopamība pētāmām personām, kuras lieto dutasterīda un alfa blokatora, galvenokārt tamsulosīna kombināciju, bija lielāka nekā pētāmām personām, kuras nelieto šo kombināciju. Šajos divos pētījumos sirds mazspējas sastopamība bija maza (≤ 1%) un atšķirīga (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ietekme uz prostatas specifiskā antigēna (PSA) un prostatas vēža noteikšanu

Pirms ārstēšanas ar dutasterīdu uzsākšanas un periodiski pēc tam pacientiem ar LPH jāveic digitāla rektāla izmeklēšana, kā arī cita veida prostatas vēža novērtēšana.

Prostatas specifiskā antigēna (PSA) koncentrācija serumā ir nozīmīga prostatas vēža diagnostikas sastāvdaļa. Pēc 6 ārstēšanas mēnešiem dutasterīds izraisa PSA vidējā līmeņa serumā pazemināšanos par aptuveni 50%.

Pēc 6 dutasterīda terapijas mēnešiem pacientiem, kuri saņem dutasterīdu, jānosaka jauns sākotnējais PSA līmenis. Ieteicams pēc tam regulāri kontrolēt PSA vērtības. Jebkāda apstiprināta paaugstināšanās no zemākā PSA līmeņa dutasterīda lietošanas laikā var liecināt par prostatas vēža (īpaši augstas pakāpes vēža) esamību vai dutasterīda terapijas norādījumu neievērošanu un ir rūpīgi jāizvērtē, pat ja šīs vērtības aizvien atbilst normas diapazonam vīriešiem, kuri nelieto 5-alfa reduktāzes inhibitoru (skatīt 5.1. apakšpunktu). Interpretējot PSA vērtību pacientam, kurš lieto dutasterīdu, salīdzināšanai jāizmanto iepriekšējās PSA vērtības, kas noteiktas dutasterīda lietošanas laikā.

Ārstēšana ar dutasterīdu neietekmē PSA izmantošanu kā instrumentu prostatas vēža diagnostikai pēc tam, kad noteikta jauna sākotnējā vērtība (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Kopējais PSA līmenis serumā sākotnējā līmenī atjaunojas 6 mēnešu laikā pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Brīvā un kopējā PSA attiecība paliek nemainīga pat dutasterīda ietekmē. Ja klīnikas speciālisti izvēlas lietot brīvā PSA procentuālo daudzumu kā palīglīdzekli prostatas vēža diagnostikā vīriešiem, kuri lieto dutasterīdu, tā vērtības nav jāpielāgo.

Prostatas vēzis un augstas pakāpes audzēji

Viena klīniskā pētījuma (REDUCE pētījuma) rezultāti vīriešiem ar palielinātu prostatas vēža risku liecināja par prostatas vēža ar vērtējumu 8 - 10 pēc Glīsona skalas lielāku sastopamību ar dutasterīdu ārstētiem vīriešiem salīdzinājumā ar placebo lietošanu. Saistība starp dutasterīdu un augstas pakāpes prostatas vēzi nav skaidra. Vīriešiem, kuri lieto dutasterīdu, regulāri jānovērtē prostatas vēža risks, tai skaitā jāveic PSA pārbaude (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Bojātas kapsulas

Dutasterīds uzsūcas caur ādu, tādēļ sievietēm, bērniem un pusaudžiem jāizvairās no saskares ar bojātām kapsulām (skatīt 4.6. apakšpunktu). Ja ir notikusi saskare ar bojātām kapsulām, saskares vieta nekavējoties jānomazgā ar ziepēm un ūdeni.

Aknu darbības traucējumi

Dutasterīds nav pētīts pacientiem ar aknu slimību. Lietojot dutasterīdu pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība (skatīt 4.2., 4.3. un 5.2. apakšpunktu).

Krūšu jaunveidojumi

Vīriešiem, kuri klīniskos pētījumos (skatīt 5.1. apakšpunktu) un pēcreģistrācijas periodā lieto dutasterīdu, ziņots par krūts vēzi. Ārstiem jānorāda pacientiem nekavējoties ziņot par jebkādām krūšu audu pārmaiņām, piemēram, sacietējumiem vai izdalījumiem no krūtsgala. Pašlaik nav skaidrs, vai ir kāda cēloniska saistība starp krūts vēzi vīriešiem un ilgstošu dutasterīda lietošanu.

Šīs zāles satur no sojas eļļas iegūtu lecitīnu. Ja Jums ir alerģija pret zemesriekstiem vai soju, nelietojiet šīs zāles (skatīt 4.3. apakšpunktu).

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Informāciju par PSA seruma līmeņa pazemināšanos ārstēšanas laikā ar dutasterīdu un norādījumus par prostatas vēža diagnostiku, lūdzu, skatīt 4.4. apakšpunktā.

Citu zāļu ietekme uz dutasterīda farmakokinētiku

Lietošana kopā ar CYP3A4 un/vai P-glikoproteīna inhibitoriem

Dutasterīda eliminācija notiek galvenokārt metabolisma veidā. In vitro pētījumi liecina, ka šo metabolismu katalizē CYP3A4 un CYP3A5. Oficiāli mijiedarbības pētījumi ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem nav veikti. Tomēr populācijas farmakokinētikas pētījumā dutasterīda koncentrācija serumā nelielam skaitam vienlaicīgi ar verapamilu vai diltiazemu (vidēji spēcīgi CYP3A4 inhibitori un P-glikoproteīna inhibitori) ārstēto pacientu bija vidēji 1,6 - 1,8 reizes augstāka nekā citiem pacientiem.

Dutasterīda ilgstoša lietošana kombinācijā ar zālēm, kas ir spēcīgi CYP3A4 enzīma inhibitori (piemēram, ritonavīrs, indinavīrs, nefazodons, itrakonazols, iekšķīgi lietots ketokonazols), var paaugstināt dutasterīda koncentrāciju serumā. Turpmāka 5-alfa reduktāzes inhibīcija pastiprinātas dutasterīda iedarbības gadījumā ir maz ticama. Ja tiek konstatētas blakusparādības, var apsvērt dutasterīda lietošanas biežuma samazināšanu. Jāņem vērā, ka enzīma inhibīcijas gadījumā ilgais pusperiods var paildzināties vēl vairāk un līdz jauna līdzsvara stāvokļa sasniegšanai vienlaicīgā terapija var būt jāturpina ilgāk nekā 6 mēnešus.

Lietojot 12 g holestiramīna vienu stundu pēc dutasterīda 5 mg reizes devas, ietekmi uz dutasterīda farmakokinētiku nekonstatēja.

Dutasterīda ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku

Dutasterīds neietekmē varfarīna vai digoksīna farmakokinētiku. Tas liecina, ka dutasterīds neinhibē/neinducē CYP2C9 vai transportvielu P-glikoproteīnu. In vitro mijiedarbības pētījumi liecina, ka dutasterīds nenomāc enzīmus CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 vai CYP3A4.

Nelielā (N=24) divas nedēļas ilgā pētījumā veseliem vīriešiem dutasterīds (0,5 mg dienā) neietekmēja tamsulosīna vai terazosīna farmakokinētiku. Šajā pētījumā nebija arī norādes par farmakodinamisku mijiedarbību.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Dutasterīda lietošana sievietēm ir kontrindicēta.

Fertilitāte

Ziņots, ka dutasterīds ietekmē spermas rādītājus veseliem vīriešiem (samazināts spermatozoīdu skaits, spermas tilpums un spermatozoīdu kustīgums) (skatīt 5.1. apakšpunktu). Nevar izslēgt fertilitātes pavājināšanās iespējamību vīriešiem.

Grūtniecība

Tāpat kā citi 5-alfa reduktāzes inhibitori, dutasterīds nomāc testosterona pārveidošanos par dihidrotestosteronu un, ja to lieto sievietei, kura iznēsā vīriešu dzimuma augli, tas var nomākt augļa ārējo dzimumorgānu attīstību (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pētāmām personām, kuras saņem 0,5 mg dutasterīda dienā, neliels daudzums dutasterīda ir konstatēts spermā. Nav zināms, vai gaidāma nelabvēlīga ietekme uz vīriešu dzimuma augli, ja tā māte tiek pakļauta ar dutasterīdu ārstēta pacienta spermas iedarbībai (vislielākais risks ir pirmajās 16 grūtniecības nedēļās).

Tāpat kā visu 5-alfa reduktāzes inhibitoru lietošanas gadījumā, ja pacienta partnere ir grūtniece vai viņai var iestāties grūtniecība, pacientam ieteicams izvairīties no partneres pakļaušanas spermas iedarbībai, lietojot prezervatīvu.

Informāciju par preklīniskiem datiem skatīt 5.3. apakšpunktā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai dutasterīds izdalās cilvēka pienā.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pamatojoties uz dutasterīda farmakodinamiskajām īpašībām, nav paredzams, ka ārstēšana ar dutasterīdu ietekmētu spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.

8. Nevēlamās blakusparādības

DUTASTERĪDS MONOTERAPIJAS VEIDĀ

Aptuveni 19% no 2167 pacientiem, kuri saņēma dutasterīdu divus gadus ilgos 3. fāzes placebo kontrolētos pētījumos, pirmajā ārstēšanas gadā radās nevēlamas blakusparādības. Vairums gadījumu bija viegli līdz vidēji smagi un skāra reproduktīvo sistēmu. Atklātos pagarinājuma pētījumos turpmākajos 2 gados nevēlamo blakusparādību profila izmaiņas nekonstatēja.

Turpmāk tabulā norādītas nevēlamās blakusparādības, kas novērotas klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas laikā. Minētās klīniskos pētījumos novērotās nevēlamās blakusparādības pēc pētnieka ieskatiem ir saistītas ar zālēm (kuru sastopamība ir 1% vai lielāka) un par tām ar dutasterīdu ārstētiem pacientiem pirmajā ārstēšanas gadā ziņots biežāk nekā placebo lietošanas gadījumā. Nevēlamās blakusparādības pēcreģistrācijas laikā konstatēja spontānos pēcreģistrācijas ziņojumos, tādēļ to patiesā sastopamība nav zināma:

ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināms (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

* Dutasterīda terapija (tai skaitā monoterapija un lietošana kombinācijā ar tamsulosīnu) ir saistīta ar seksuāla rakstura nevēlamiem notikumiem. Šīs nevēlamās pārmaiņas var saglabāties pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Dutasterīda nozīme to saglabāšanā nav zināma.

+ ietver krūšu jutīgumu un krūšu palielināšanos

DUTASTERĪDS KOMBINĀCIJĀ AR ALFA BLOKATORU TAMSULOSĪNU

Četrus gadus ilgā CombAT pētījumā, kurā 0,5 mg dutasterīda (n=1623) salīdzināja ar 0,4 mg tamsulosīna (n=1611) vienreiz dienā, lietojot monoterapijas un kombinācijas veidā (n=1610), liecināja, ka jebkādu pēc pētnieka vērtējuma ar zālēm saistītu nevēlamo blakusparādību sastopamība pirmajā, otrajā, trešajā un ceturtajā ārstēšanas gadā bija attiecīgi 22%, 6%, 4% un 2% dutasterīda/tamsulosīna kombinētai terapijai, 15%, 6%, 3% un 2% dutasterīda monoterapijai un 13%, 5%, 2% un 2% tamsulosīna monoterapijai. Nevēlamo blakusparādību lielāka sastopamība kombinētās terapijas grupā pirmajā ārstēšanas gadā bija saistīta ar lielāku reproduktīvo traucējumu, īpaši ejakulācijas traucējumu sastopamību šajā grupā.

Par turpmāk minētām nevēlamām blakusparādībām, kas pēc pētnieka ieskatiem ir saistītas ar zālēm, CombAT pētījuma pirmajā ārstēšanas gadā ziņots ar sastopamību 1% vai vairāk; šo reakciju sastopamība četru ārstēšanas gadu laikā ir redzama turpmāk tabulā.

^aKombinācija = 0,5 mg dutasterīda vienreiz dienā un 0,4 mg tamsulosīna vienreiz dienā.

^bSirds mazspēja ir salikts termins, kas ietver sastrēguma sirds mazspēju, sirds mazspēju, kreisā kambara mazspēju, akūtu sirds mazspēju, kardiogēnu šoku, akūtu kreisā kambara mazspēju, labā kambara mazspēju, akūtu labā kambara mazspēju, kambaru mazspēju, kardiopulmonālu mazspēju, sastrēguma kardiomiopātiju.

^cŠie seksuāla rakstura nevēlamie notikumi ir saistīti ar dutasterīda lietošanu (tai skaitā monoterapijā un kombinācijā ar tamsulosīnu). Šīs nevēlamās pārmaiņas var saglabāties pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Dutasterīda nozīme to saglabāšanā nav zināma.

^d Ietver krūšu jutīgumu un krūšu palielināšanos.

CITI DATI

REDUCE pētījumā ar dutasterīdu ārstētiem vīriešiem salīdzinājumā ar placebo konstatēja lielāku ar 8 - 10 punktiem pēc Glīsona skalas novērtēta prostatas vēža sastopamību (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu). Tas, vai dutasterīda ietekme uz prostatas tilpuma samazināšanos vai ar pētījumu saistītie faktori ietekmēja šī pētījuma rezultātus, nav noteikts.

Klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas lietošanas laikā ziņots par krūts vēzi vīriešiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tālr.: +371 67078400; Fakss: +371 67078428.

Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Brīvprātīgo pētījumos dutasterīda vienreizējas dienas devas līdz 40 mg dienā (80 reizes pārsniedz terapeitisko devu) lietoja 7 dienas bez būtiska drošuma apdraudējuma. Klīniskos pētījumos 5 mg dienas devas lietoja pētāmām personām 6 mēnešus bez nevēlamas ietekmes papildus tai, kas novērota, lietojot terapeitiskas devas pa 0,5 mg. Specifiska antidota dutasterīdam nav, tādēļ, ja ir aizdomas par pārdozēšanu, pēc nepieciešamības jāveic simptomātiska un uzturoša ārstēšana.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: uroloģiskie līdzekļi; testosterona 5-alfa reduktāzes inhibitori,

ATĶ kods: G04C B02

Dutasterīds pazemina cirkulējošā dihidrotestosterona (DHT) līmeni, nomācot gan 1., gan 2. tipa 5-alfa reduktāzes izoenzīmus, kas nodrošina testosterona pārveidošanos par 5-alfa DHT.

DUTASTERĪDS MONOTERAPIJAS VEIDĀ

Ietekme uz DHT/testosteronu

Dutasterīda dienas devu ietekme uz DHT līmeņa pazemināšanu ir atkarīga no devas un to novēro 1 - 2 nedēļu laikā (samazinājums par attiecīgi 85% un 90%).

Pacientiem ar LPH, kuri ārstēti ar 0,5 mg dutasterīda dienā, DHT seruma līmeņa pazemināšanās mediāna bija 94% pēc 1 gada un 93% pēc 2 gadiem, un testosterona līmeņa serumā paaugstināšanās mediāna bija 19% gan pēc 1, gan pēc 2 gadiem.

Ietekme uz prostatas tilpumu

Konstatēja nozīmīgu prostatas tilpuma samazināšanos jau vienu mēnesi pēc ārstēšanas uzsākšanas, un samazināšanās turpinājās līdz 24. mēnesim (p<0,001), 12. mēnesī dutasterīds bija izraisījis kopējā prostatas tilpuma samazināšanos vidēji par 23,6% (no 54,9 ml pētījuma sākumā līdz 42,1 ml), salīdzinot ar vidējo samazinājumu par 0,5% (no 54,0 ml līdz 53,7 ml) placebo grupā. Jau pēc viena mēneša konstatēja arī nozīmīgu (p<0,001) prostatas pārejas zonas tilpuma samazināšanos, un samazināšanās turpinājās līdz 24. mēnesim; prostatas pārejas zonas tilpuma vidējais samazinājums bija 17,8% (no 26,8 ml pētījuma sākumā līdz 21,4 ml) dutasterīda grupā, salīdzinot ar vidējo pieaugumu par 7,9% (no 26,8 ml līdz 27,5 ml) placebo grupā 12. mēnesī. Prostatas tilpuma samazināšanās, kas konstatēta pirmo divu dubultmaskētās terapijas gadu laikā, saglabājās vēl divus gadus atklātos pētījuma pagarinājumos. Samazinoties prostatas izmēram, uzlabojas simptomi un mazinās AUA un ar LPH saistītas operācijas risks.

KLĪNISKIE PĒTĪJUMI

Dutasterīdu pa 0,5 mg dienā vai placebo vērtēja trīs primārās efektivitātes 2 gadus ilgos daudzcentru, starptautiskos, placebo kontrolētos dubultmaskētos pētījumos 4325 vīriešu dzimuma pētāmām personām ar vidēji smagiem līdz smagiem LPH simptomiem, kuriem prostata bija >30 ml un PSA vērtība bija robežās no 1,5 līdz 10 ng/ml. Pētījumi pēc tam turpinājās ar atklātu, līdz 4 gadiem ilgu pagarinājumu; visi pacienti, kuri turpināja dalību pētījumā, turpināja lietot dutasterīdu tādā pašā 0,5 mg devā. 37% sākotnēji placebo lietošanai randomizēto pacientu un 40% dutasterīda lietošanai randomizēto pacientu pēc 4 gadiem vēl turpināja dalību pētījumā. Lielākā daļa (71%) no 2340 atklātos pagarinājumos iekļautām pētāmām personām vēl papildus 2 gadus lietoja terapiju atklātā veidā.

Nozīmīgākie klīniskās efektivitātes rādītāji bija Amerikas Urologu asociācijas simptomu indekss (AUA-SI), maksimālā urīna plūsma (Qmax) un akūtas urīna aiztures un ar LPH saistītas operācijas sastopamība.

AUA-SI ir septiņu aspektu anketa par LPH izraisītiem simptomiem ar maksimālo punktu skaitu 35. Sākotnēji vidējais punktu skaits bija aptuveni 17. Pēc sešus mēnešus, vienu un divus gadus ilgas ārstēšanas placebo grupā vidējais uzlabojums bija attiecīgi par 2,5, 2,5 un 2,3 punktiem, bet dutasterīda grupā uzlabojums bija attiecīgi par 3,2, 3,8 un 4,5 punktiem. Atšķirības starp grupām bija statistiski nozīmīgas. AUA-SI uzlabošanās, kas konstatēta pirmo divu dubultmaskētās terapijas gadu laikā, saglabājās vēl divus gadus atklātos pētījuma pagarinājumos.

Qmax (maksimālā urīna plūsma)

Vidējā sākotnējā Qmax pētījumos bija aptuveni 10 ml/s (normāla Qmax ir >15 ml). Pēc vienu un divus gadus ilgas ārstēšanas plūsma placebo grupā bija uzlabojusies par attiecīgi 0,8 un 0,9 ml/s un dutasterīda grupā attiecīgi par 1,7 un 2,0 ml/s. Atšķirības starp grupām bija statistiski nozīmīgas no 1. līdz 24. mēnesim. Maksimālā urīna plūsmas ātruma palielināšanās, kas konstatēta pirmo divu dubultmaskētās terapijas gadu laikā, saglabājās vēl divus gadus atklātos pētījuma pagarinājumos.

Akūta urīna aizture un ķirurģiska iejaukšanās

Pēc diviem ārstēšanas gadiem AUA sastopamība bija 4,2% placebo grupā, salīdzinot ar 1,8% dutasterīda grupā (riska samazinājums par 57%). Šī atšķirība ir statistiski ticama un nozīmē, ka 42 pacienti (95% TI 30 - 73) jāārstē divus gadus, lai izvairītos no viena AUA gadījuma.

Pēc diviem ārstēšanas gadiem ar LPH saistītas operācijas sastopamība bija 4,1% placebo grupā un 2,2% dutasterīda grupā (riska samazinājums par 48%). Šī atšķirība ir statistiski ticama un nozīmē, ka 51 pacients (95% TI 33 - 109) jāārstē divus gadus, lai izvairītos no vienas ķirurģiskas iejaukšanās.

Apmatojuma izvietojums

Dutasterīda ietekme uz apmatojuma izvietojumu 3. fāzes programmā nav oficiāli pētīta, tomēr 5-alfa reduktāzes inhibitori varētu samazināt matu izkrišanu un var ierosināt matu augšanu indivīdiem ar vīrišķā tipa matu izkrišanu (vīrišķā tipa androģenētisku alopēciju).

Vairogdziedzera darbība

Vairogdziedzera darbību vērtēja vienu gadu ilgā pētījumā veseliem vīriešiem. Veicot ārstēšanu ar dutasterīdu, brīvā tiroksīna līmenis bija stabils, bet TSH līmenis vienu gadu ilgas ārstēšanas noslēgumā bija nedaudz paaugstināts (par 0,4 MCIU/ml), salīdzinot ar placebo. Tomēr tā kā TSH līmenis bija mainīgs, TSH līmeņa mediāna (1,4 -1,9 MCIU/ml) saglabājās normas robežās (0,5 - 5/6 MCIU/ml), brīvā tiroksīna līmenis bija stabils normas robežās un līdzīgs gan placebo, gan dutasterīda lietošanas gadījumā, TSH izmaiņas neuzskatīja par klīniski nozīmīgām. Nevienā klīniskā pētījumā nebija pierādījumu, ka dutasterīds nelabvēlīgi ietekmētu vairogdziedzera darbību.

Krūšu jaunveidojumi

Divu gadu klīniskos pētījumos ar dutasterīda kopējo iedarbību 3374 pacientgadi un reģistrācijas brīdī divus gadus ilgā atklātā pagarinājumā bija konstatēti 2 krūts vēža gadījumi ar dutasterīdu ārstētiem pacientiem un 1 gadījums pacientam, kurš saņēma placebo. Četrus gadus ilgos CombAT un REDUCE klīniskos pētījumos ar dutasterīda kopējo iedarbību 17489 pacientgadi un dutasterīda un tamsulosīna kombinācijas kopējo iedarbību 5027 pacientgadi papildu gadījumu nevienā ārstēšanas grupā nebija.

Pašlaik nav skaidrs, vai ir kāda cēloniska saistība starp krūts vēzi vīriešiem un ilgstošu dutasterīda lietošanu.

Ietekme uz vīriešu fertilitāti

0,5 mg dutasterīda dienā ietekmi uz spermas raksturlielumiem vērtēja veseliem brīvprātīgajiem vecumā no 18 līdz 52 gadiem (n=27 dutasterīdam, n=23 placebo) visas 52 ārstēšanas nedēļas un 24 novērošanas nedēļas pēc ārstēšanas. Pēc 52 nedēļām vidējais procentuālais samazinājums no pētījuma sākuma, vērtējot kopējo spermatozoīdu skaitu, spermas tilpumu un spermatozoīdu kustīgumu, bija attiecīgi 23%, 26% un 18% dutasterīda grupā, koriģējot atbilstoši izmaiņām no sākotnējā līmeņa placebo grupā. Spermatozoīdu koncentrācija un morfoloģija nemainījās. Pēc 24 novērošanas nedēļām kopējā spermatozoīdu skaita vidējās procentuālās pārmaiņas dutasterīda grupā aizvien bija par 23% mazākas nekā pētījuma sākumā. Lai gan visu parametru vidējās vērtības visos laika punktos saglabājās normas robežās un neatbilda iepriekš noteiktiem klīniski nozīmīgu pārmaiņu (30%) kritērijiem, divām pētāmām personām dutasterīda grupā pēc 52 nedēļām spermatozoīdu skaits bija samazinājies par vairāk nekā 90%, salīdzinot ar sākotnējo rādītāju, bet 24 nedēļu novērošanas periodā novēroja daļēju atlabšanu. Nevar izslēgt fertilitātes pavājināšanās iespējamību vīriešiem.

DUTASTERĪDS KOMBINĀCIJĀ AR ALFA BLOKATORU TAMSULOSĪNU

Dutasterīdu pa 0,5 mg dienā (n=1623), tamsulosīnu pa 0,4 mg dienā (n=1611) vai dutasterīda 0,5 mg un tamsulosīna 0,4 mg kombināciju (n=1610) daudzcentru, starptautiskā, randomizētā, dubultmaskētā, paralēlu grupu pētījumā (CombAT pētījumā) vērtēja vīriešu dzimuma pētāmām personām ar vidēji smagiem līdz smagiem LPH simptomiem, kuriem prostatas tilpums bija ≥30 ml un PSA vērtība 1,5 - 10 ng/ml diapazonā. Aptuveni 53% pētāmo personu iepriekš bija veikta ārstēšana ar 5-alfa reduktāzes inhibitoru vai alfa blokatoru. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs pirmo divu ārstēšanas gadu laikā bija Starptautiskās Prostatas simptomu skalas (IPSS) izmaiņas. IPSS ir 8 aspektu instruments, kas pamatojas uz AUA-SI un ietver papildu jautājumu par dzīves kvalitāti. Sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji pēc 2 gadiem bija maksimālais urīna plūsmas ātrums (Qmax) un prostatas tilpums.

Kombinācija sasniedza nozīmību attiecībā uz IPSS, sākot ar 3. mēnesi, salīdzinājumā ar dutasterīdu, un sākot ar 9. mēnesi, salīdzinājumā ar tamsulosīnu. Attiecībā uz Qmax kombinācija sasniedza nozīmību, sākot ar 6. mēnesi, salīdzinājumā gan ar dutasterīdu, gan tamsulosīnu.

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs pēc 4 ārstēšanas gadiem bija laiks līdz pirmajam AUA vai ar LPH saistītas operācijas gadījumam. Pēc 4 ārstēšanas gadiem kombinētā terapija statistiski nozīmīgi samazināja AUA un ar LPH saistītas operācijas risku (riska samazinājums par 65,8%, p<0,001 [95% TI 54,7 - 74,1%]), salīdzinot ar tamsulosīna monoterapiju. AUA vai ar LPH saistītas operācijas sastopamība 4. gadā bija 4,2% kombinētai terapijai un 11,9% tamsulosīnam (p<0,001), Salīdzinot ar dutasterīda monoterapiju, kombinēta terapija samazināja AUA vai ar LPH saistītas operācijas risku par 19,6% (p=0,18 [95% TI -10,9% līdz 41,7%]). AUA vai ar LPH saistītas operācijas sastopamība 4. gadā bija 4,2% kombinētai terapijai un 5,2% dutasterīdam.

Sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji pēc 4 ārstēšanas gadiem bija laiks līdz klīniskai progresijai (definēts kā IPSS vērtējuma pasliktināšanās par ≥4 punktiem, ar LPH saistīti AUA gadījumi, nesaturēšana, urīnceļu infekcija (UCI) un nieru mazspēja), Starptautiskās Prostatas simptomu skalas (IPSS) punktu skaita pārmaiņa, maksimālais urīna plūsmas ātrums (Qmax) un prostatas tilpums. Pēc 4 gadus ilgas ārstēšanas iegūtie rezultāti ir parādīti turpmāk:

Sākotnējās vērtības ir vidējās vērtības un izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo vērtību ir koriģētas atbilstoši vidējām izmaiņām.

* Klīniska progresēšana bija definēta kā IPSS pasliktināšanās par ≥4 punktiem, ar LPH saistīti AUA, urīna nesaturēšanas, UCI un nieru mazspējas gadījumi.

# Mērīts atsevišķos centros (13% randomizēto pacientu)

a. Kombinācija sasniedza nozīmību (p<0,001) salīdzinājumā ar tamsulosīnu 48. mēnesī

b. Kombinācija sasniedza nozīmību (p<0,001) salīdzinājumā ar dutasterīdu 48. mēnesī

SIRDS MAZSPĒJA

Četrus gadus ilgā LPH pētījumā, lietojot dutasterīdu kombinācijā ar tamsulosīnu 4844 vīriešiem (CombAT pētījums), saliktā termina "sirds mazspēja" sastopamība kombinācijas grupā (14/1610, 0,9%) bija lielāka nekā kādā no monoterapijas grupām: dutasterīds (4/1623, 0,2%) un tamsulosīns (10/1611, 0,6%).

Atsevišķā četru gadu pētījumā 8231 vīrietim vecumā no 50 līdz 75 gadiem, kam iepriekš veikta biopsija prostatas vēža noteikšanai un tās rezultāts bijis negatīvs, un kam sākotnējais PSA līmenis ir 2,5 - 10,0 ng/ml 50 - 60 gadu vecumā vai 3 - 10,0 ng/ml pēc 60 gadu vecuma (REDUCE pētījums), saliktā termina "sirds mazspēja" sastopamība pētāmām personām, kuras lietoja dutasterīdu pa 0,5 mg vienreiz dienā (30/4105, 0,7%) bija lielāka nekā pētāmām personām, kuras lietoja placebo (16/4126, 0,4%). Šī pētījuma post-hoc analīze liecināja par saliktā termina "sirds mazspēja" palielinātu sastopamību pētāmām personām, kuras vienlaicīgi lieto dutasterīdu un alfa blokatoru (12/1152, 1,0%), salīdzinot ar pētāmām personām, kuras lieto dutasterīdu, bet ne alfa blokatoru (18/2953, 0,6%), placebo un alfa blokatoru (1/1399, <0,1%) vai placebo, bet ne alfa blokatoru (15/2727, 0,6%) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Prostatas vēzis un augstas pakāpes audzēji

Četru gadu placebo un dutasterīda salīdzinājumā 8231 vīrietim vecumā no 50 līdz 75 gadiem, kam iepriekš veikta biopsija prostatas vēža noteikšanai un tās rezultāts bijis negatīvs, un kam sākotnējais PSA līmenis ir 2,5 - 10,0 ng/ml 50 - 60 gadu vecumā vai 3 - 10,0 ng/ml pēc 60 gadu vecuma (REDUCE pētījums), par 6706 pētāmām personām analizēšanai bija pieejami prostatas punkcijas biopsijas dati (galvenokārt protokolā ietverti) vērtējuma pēc Glīsona skalas noteikšanai. Pētījumā prostatas vēzis bija diagnosticēts 1517 pētāmajām personām. Lielākā daļa ar biopsiju diagnosticējamo prostatas vēža gadījumu abās terapijas grupās bija zemas pakāpes (5 - 6 punkti pēc Glīsona skalas, 70%).

Dutasterīda grupā prostatas vēža ar vērtējumu 8 - 10 punkti pēc Glīsona skalas sastopamība (n=29, 0,9%) bija lielāka nekā placebo grupā (n=19, 0,6%) (p=0,15). Pēc 1 - 2 gadiem tādu pētāmo personu skaits, kurām bija vēzis ar vērtējumu 8 – 10 punkti pēc Glīsona skalas, dutasterīda (n=17, 0,5%) un placebo grupā (n=18, 0,5%) bija līdzīgs. 3. - 4. gadā dutasterīda grupā (n=12, 0,5%) biežāk nekā placebo grupā (n=1, <0,1%) (p=0,0035) tika diagnosticēts vēzis ar vērtējumu 8 - 10 punkti pēc Glīsona skalas. Dati par dutasterīda ietekmi pēc 4 gadiem vīriešiem ar prostats vēža risku nav pieejami. Pētāmo personu, kam diagnosticēts vēzis ar vērtējumu 8 - 10 punkti pēc Glīsona skalas, procentuālais īpatsvars visos pētījuma periodos (1. - 2. gadā un 3. - 4. gadā) dutasterīda grupā (0,5% katrā laika periodā) bija vienāds, bet placebo grupā tādu pētāmo personu procentuālais īpatsvars, kam diagnosticēts vēzis ar vērtējumu 8 - 10 punkti pēc Glīsona skalas, 3. - 4. gadā bija mazāks nekā 1. - 2. gadā (attiecīgi <0,1% salīdzinājumā ar 0,5%) (skatīt 4.4. apakšpunktu). Vēža ar vērtējumu 7 - 10 punkti pēc Glīsona skalas sastopamības atšķirību nebija (p=0,81).

Četrus gadus ilgā LPH pētījumā (CombAT), kurā netika veiktas protokolā noteiktas biopsijas un visi prostatas vēža gadījumi bija diagnosticēti, pamatojoties uz klīniskās situācijas dēļ veiktas biopsijas datiem, vēža ar vērtējumu 8 - 10 punkti pēc Glīsona skalas rādītājs bija 0,5% (n=8) dutasterīda lietošanas gadījumā, 0,7% (n=11) tamsulosīna lietošanas gadījumā un 0,3% (n=5) kombinētas terapijas gadījumā.

Saistība starp dutasterīdu un augstas pakāpes prostatas vēzi nav skaidra.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc dutasterīda 0,5 mg vienreizējas devas iekšķīgas lietošanas laiks līdz dutasterīda maksimālās koncentrācijas serumā sasniegšanai ir 1 - 3 stundas. Absolūtā biopieejamība ir aptuveni 60%. Uzturs neietekmē dutasterīda biopieejamību.

Izkliede

Dutasterīdam ir liels izkliedes tilpums (300 - 500 l), un tas izteikti saistās ar plazmas proteīniem (>99,5%). Pēc lietošanas katru dienu dutasterīda koncentrācija serumā pēc 1 mēneša sasniedz 65% no līdzsvara koncentrācijas un pēc 3 mēnešiem - aptuveni 90%.

Līdzsvara koncentrācija serumā (Css) aptuveni 40 ng/ml tiek sasniegta pēc 6 mēnešiem, lietojot 0,5 mg vienreiz dienā. Dutasterīda nokļūšana no seruma spermā bija vidēji 11,5%.

Eliminācija

In vivo notiek plašs dutasterīda metabolisms. In vitro citohorms P450 3A4 un 3A5 dutasterīdu metabolizē par trim monohidroksilētiem metabolītiem un vienu dihidroksilētu metabolītu.

Pēc dutasterīda iekšķīgas lietošanas pa 0,5 mg dienā līdz līdzsvara koncentrācijai 1,0 - 15,4% (vidēji 5,4%) lietotās devas izdalās izkārnījumos nemainīta dutasterīda veidā. Atlikusī daļa izdalās ar izkārnījumiem 4 galveno metabolītu (katrs no tiem veido 39%, 21%, 7% un 7% ar zālēm saistīta materiāla) un 6 nelielu metabolītu (mazāk nekā 5% katrs) veidā. Cilvēka urīnā tiek konstatēts tikai neliels daudzums nemainīta dutasterīda (mazāk nekā 0,1% devas).

Dutasterīda eliminācija ir atkarīga no devas un process tiek aprakstīts ar diviem paralēliem eliminācijas ceļiem. Viens no tiem ir piesātināms klīniski nozīmīgā koncentrācijā, bet otrs - nepiesātināms.

Ja koncentrācija serumā ir zema (zemāka par 3 ng/ml), dutasterīds tiek izvadīts strauji, izmantojot gan no koncentrācijas atkarīgus, gan no koncentrācijas neatkarīgus eliminācijas ceļus. Vienreizējām 5 mg vai mazākām devām konstatēja ātru klīrensu un īsu pusperiodu 3 - 9 dienas.

Terapeitiskā koncentrācijā pēc atkārtotas 0,5 mg dienas devu lietošanas dominē lēnāks, lineārs eliminācijas ceļš, un pusperiods ir aptuveni 3 - 5 nedēļas.

Gados vecāki cilvēki

Dutasterīda farmakokinētiku vērtēja 36 veselām vīriešu dzimuma pētāmām personām vecumā no 24 līdz 87 gadiem pēc vienreizējas dutasterīda 5 mg devas lietošanas. Būtisku vecuma ietekmi uz dutasterīda iedarbību nekonstatēja, bet vīriešiem līdz 50 gadu vecumam pusperiods bija īsāks. Salīdzinot 50 - 69 gadus veco vīriešu grupu ar grupu, kurā iekļauti par 70 gadiem vecāki vīrieši, pusperiods statistiski neatšķīrās.

Nieru darbības traucējumi

Nieru darbības traucējumu ietekme uz dutasterīda farmakokinētiku nav pētīta. Tomēr cilvēka urīnā konstatē mazāk nekā 0,1% no dutasterīda līdzsvara 0,5 mg devas, tādēļ pacientiem ar nieru darbības traucējumiem klīniski nozīmīga dutasterīda koncentrācijas plazmā paaugstināšanās nav gaidāma (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Ietekme uz dutasterīda farmakokinētiku aknu darbības traucējumu gadījumā nav pētīta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Tā kā dutasterīds tiek eliminēts galvenokārt metabolisma veidā, paredzams, ka šiem pacientiem dutasterīda līmenis plazmā būs paaugstināts un dutasterīda pusperiods būs pagarināts (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Pašlaik veiktie vispārējās toksicitātes, genotoksicitātes un kancerogenitātes pētījumi neliecināja par īpašu risku cilvēkam.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumi žurku tēviņiem liecināja par samazinātu prostatas un sēklas pūslīšu masu, samazinātu sekrēciju no papildu dzimumorgānu dziedzeriem un samazinātiem fertiltiātes rādītājiem (ko izraisa dutasterīda farmakoloģiskā ietekme). Šo atražu klīniskā nozīme nav zināma.

Tāpat kā lietojot citus 5-alfa reduktāzes inhibitorus, lietojot dutasterīdu gestācijas laikā, žurkām un trušiem novērota vīrišķo augļu feminizācija. Pēc pārošanās ar tēviņiem, kuri ārstēti ar dutasterīdu, žurku mātīšu asinīs ir konstatēts dutasterīds. Lietojot dutasterīdu primātiem gestācijas laikā un koncentrācijai asinīs būtiski pārsniedzot to, kādu iespējams sasniegt ar cilvēka spermas starpniecību, vīrišķo augļu feminizāciju nenovēroja. Maz ticams, ka pēc dutasterīda pārneses ar spermu paredzama nelabvēlīga ietekme uz vīriešu dzimuma augļiem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

Butilēts hidroksitoluols (E321)

Glicerīna monokaprilkaprāts (1. tips)

Kapsulas apvalks

Želatīns

Glicerīns

Titāna dioksīds (E171)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Citas sastāvdaļas

Vidējas virknes triglicerīdi

Lecitīns (var saturēt sojas eļļu) (E322)

Attīrīts ūdens

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Balti, necaurspīdīgi PVH/PVDH-alumīnija blisteri, kas satur 10, 30, 60 un 90 kapsulu.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Dutasterīds uzsūcas caur ādu, tādēļ jāizvairās no saskares ar bojātām kapsulām. Ja ir notikusi saskare ar bojātām kapsulām, saskares vieta nekavējoties jānomazgā ar ziepēm un ūdeni (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Sandoz d.d.

Verovškova 57

SI-1000 Ljubljana

Slovēnija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

16-0196

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2016. gada 28. oktobris

10. TEKSTA PARSKATĪŠANAS DATUMS

02/2017