Dutrozen

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Dutrozen 0,5 mg / 0,4 mg cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra cietā kapsula satur 0,5 mg dutasterīda (dutasteridum) un 0,4 mg tamsulosīna hidrohlorīda (tamsulosini hydrochloridum) (atbilst 0,367 mg tamsulosīna).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Katra kapsula satur 299,46 mg propilēnglikola monokaprilāta (atbilst 112,80 mg propilēnglikola) un nelielu daudzumu propilēnglikola melnajā tintē.

Katra kapsula satur 0,01 mg nātrija.

Šīs zāles var saturēt nelielu daudzumu sojas lecitīna.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula.

Iegarenas, cietas želatīna kapsulas, kuru lielums ir 21,4x7,4 mm, ar brūnu korpusu un oranžu vāciņu, uz kura ar melnu tinti uzdrukāts C001. Katra kapsula satur:

vienu iegarenu mīkstu želatīna kapsulu ar dutasterīdu (apmēram 16,5×6,5 mm) gaiši dzeltenā krāsā, pildītu ar caurspīdīgu šķidrumu,

apmēram 183,8 mg tamsulosīna modificētas darbības pelešu baltā vai gandrīz baltā krāsā.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Vidēji smagu vai smagu labdabīgas prostatas hiperplāzijas (LPH) simptomu ārstēšana.

Akūtas urīna retences (AUR) un ķirurģiskas iejaukšanās riska mazināšana pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem LPH simptomiem.

Informāciju par ārstēšanas rezultātiem un pacientu grupām, kas pētītas klīniskajos pētījumos, lūdzu, skatīt 5.1. apakšpunktā.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Pieaugušie (arī gados vecāki pacienti)

Ieteicamā Dutrozen deva ir 1 kapsula (0,5 mg/ 0,4 mg) vienreiz dienā.

Kad nepieciešams, Dutrozen var izmantot jau esošās vienlaicīgās dutasterīda un tamsulosīna hidrohlorīda terapijas aizstāšanai, lai vienkāršotu ārstēšanu.

Klīniski pamatotos gadījumos var apsvērt tiešu pāreju no dutasterīda vai tamsulosīna hidrohlorīda monoterapijas uz Dutrozen.

Nieru darbības traucējumi

Nieru darbības traucējumu ietekme uz dutasterīda-tamsulosīna farmakokinētiku nav pētīta. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav paredzēta (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Aknu darbības traucējumu ietekme uz dutasterīda-tamsulosīna farmakokinētiku nav pētīta, tādēļ jāievēro piesardzība attiecībā uz pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu un 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem Dutrozen lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Dutasterīds-tamsulosīns ir kontrindicēts lietošanai pediatriskajā populācijā (vecumā līdz 18 gadiem) (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Pacienti jāinformē, ka kapsulas jānorij veselas, katru dienu aptuveni 30 minūtes pēc vienas un tās pašas maltītes. Kapsulas nedrīkst sakošļāt vai atvērt. Saskare ar dutasterīda cietās kapsulas saturu var izraisīt mutes dobuma un rīkles gļotādas kairinājumu.

4.3. Kontrindikācijas

Dutrozen ir kontrindicēts:

- sievietēm, bērniem un pusaudžiem (skatīt 4.6. apakšpunktu);

- pacientiem ar paaugstinātu jutību pret dutasterīdu, citiem 5-alfa reduktāzes inhibitoriem, tamsulosīnu (arī tamsulosīna izraisītu angioneirotisko tūsku), soju, zemesriekstiem (sojas lecitīns) vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām;

- pacientiem ar ortostatisko hipotensiju anamnēzē;

- pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Kombinētā terapija iespējami palielinātā blakusparādību (tai skaitā sirds mazspējas) riska dēļ jāordinē pēc rūpīgas ieguvuma un riska attiecības novērtēšanas un pēc alternatīvu ārstēšanas iespēju, arī monoterapiju, izmantošanas apsvēršanas.

Prostatas vēzis un augstas pakāpes audzēji

REDUCE pētījumā (četrus gadus ilgs daudzcentru randomizēts dubultmaskēts placebo kontrolēts pētījums) pētīja 0,5 mg dutasterīda dienas devas ietekmi pacientiem ar augstu prostatas vēža risku (ietverot 50 - 75 gadus vecus vīriešus ar PSA līmeni 2,5 - 10 ng/ml un negatīvu prostatas biopsiju 6 mēnešus pirms iekļaušanas pētījumā), salīdzinot ar placebo. Šī pētījuma rezultāti atklāja lielāku prostatas vēža, kas vērtējams ar 8 – 10 punktiem pēc Glīsona skalas, sastopamību ar dutasterīdu ārstētiem vīriešiem (n=29, 0,9%), salīdzinot ar placebo lietotājiem (n=19, 0,6%). Sakarība starp dutasterīdu un prostatas vēzi, kas vērtējams ar 8 – 10 punktiem pēc Glīsona skalas, nav skaidra. Vīrieši, kuri lieto dutasterīdu-tamsulosīnu, regulāri jāpārbauda attiecībā uz prostatas vēža risku (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Prostatas specifiskais antigēns (PSA)

Prostatas specifiskā antigēna (PSA) koncentrācija serumā ir būtisks komponents prostatas vēža diagnostikā. Dutasterīds-tamsulosīns pēc 6 mēnešu terapijas izraisa seruma PSA līmeņa pazemināšanos vidēji par aptuveni 50%.

Pacientiem, kuri saņem dutasterīdu-tamsulosīnu, pēc 6 ārstēšanas mēnešiem ar dutasterīdu-tamsulosīnu vēlreiz jānosaka sākotnējais PSA. Pēc tam ieteicams regulāri kontrolēt PSA līmeni. Jebkāda apstiprināta PSA līmeņa paaugstināšanās, salīdzinot ar zemāko līmeni, dutasterīda-tamsulosīna terapijas laikā var liecināt par prostatas vēzi vai par dutasterīda-tamsulosīna terapijas norādījumu neievērošanu, un tā ir rūpīgi jāizvērtē, pat tad, ja šie rezultāti joprojām atbilst normai, kas noteikta vīriešiem, kuri nelieto 5-alfa reduktāzes inhibitoru (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pacientam, kurš lieto dutasterīdu, interpretējot PSA rezultātu, salīdzinājumam jāskatās iepriekšējie PSA rezultāti.

Ārstēšana ar dutasterīdu-tamsulosīnu netraucē izmantot PSA prostatas vēža diagnosticēšanā pēc tam, kad noteikts jaunais sākotnējais līmenis.

Kopējais PSA līmenis serumā atjaunojas sākotnējā līmenī 6 mēnešu laikā pēc terapijas pārtraukšanas. Brīvā un kopējā PSA attiecība pat dutasterīda-tamsulosīna ietekmē saglabājas nemainīga. Ja klīnicisti prostatas vēža diagnosticēšanai vīriešiem, kuri lieto dutasterīdu-tamsulosīnu, izvēlas izmantot brīvā PSA procentuālo daudzumu, rādītāju pielāgošana nav nepieciešama.

Pacientiem pirms dutasterīda-tamsulosīna terapijas sākšanas un periodiski tās laikā jāveic digitāla rektāla izmeklēšana, kā arī citi izmeklējumi, lai izslēgtu prostatas vēzi vai citus traucējumus, kas var izraisīt tādus pašus simptomus kā LPH.

Ar sirds-asinsvadu sistēmu saistītas nevēlamas blakusparādības

Divos 4 gadus ilgos klīniskos pētījumos sirds mazspējas (apvienots ziņoto traucējumu termins, kas ietver galvenokārt primāro sirds mazspēju un sastrēguma sirds mazspēju) sastopamība pacientiem, kuri lietoja dutasterīdu kombinācijā ar alfa₁‑adrenoreceptoru antagonistu, galvenokārt tamsulosīnu, bija nedaudz lielāka nekā pacientiem, kuri nelietoja šādu kombināciju. Tomēr sirds mazspējas sastopamība šajos pētījumos bija mazāka visās aktīvi ārstētās grupās, salīdzinot ar placebo grupu, un citi dati, kas pieejami par dutasterīda vai alfa₁ adrenoblokatoriem, neapstiprina palielinātu kardiovaskulāru risku (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Jaunveidojumi krūšu dziedzeros

Retos gadījumos ir ziņots, ka klīnisko pētījumu laikā un pēcreģistrācijas periodā vīriešiem pēc dutasterīda lietošanas ir bijis krūts vēzis, tomēr epidemioloģiskajos pētījumos nav novērots, ka saistībā ar 5-alfa reduktāzes inhibitoru lietošanu palielinātos vīriešu krūts vēža risks (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ārstiem jābrīdina pacienti nekavējoties informēt par jebkādām krūšu audu izmaiņām, piemēram, veidojumiem vai izdalījumiem.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss mazāks par 10 ml/min) ārstēšana jāveic piesardzīgi, jo nav veikti pētījumi ar šo pacientu grupu.

Hipotensija

Ortostatiska: tāpat kā citu alfa₁‑adrenoreceptoru antagonistu lietošanas gadījumā, arī ārstēšanas laikā ar tamsulosīnu iespējama asinsspiediena pazemināšanās, kas retos gadījumos var izraisīt sinkopi. Pacientiem, kuri sāk ārstēšanos ar dutasterīdu-tamsulosīnu, jāiesaka apsēsties vai apgulties, ja parādās pirmās ortostatiskās hipotensijas pazīmes (reibonis, vājums), kamēr simptomi izzūd.

Lai mazinātu ortostatiskas hipotensijas rašanās iespējamību, pacientam pirms FDE5 inhibitora lietošanas sākšanas jābūt sasniegtam hemodinamiski stabilam stāvoklim ar alfa₁‑adrenoreceptoru antagonista terapiju.

Simptomātiska: vēlams ievērot piesardzību, alfa adrenoblokatorus, arī tamsulosīnu, lietojot vienlaicīgi ar FDE5 inhibitoriem (piemēram, sildenafilu, tadalafilu, vardenafilu). Gan alfa₁‑adrenoreceptoru antagonisti, gan FDE5 inhibitori ir vazodilatatori, kas var pazemināt asinsspiedienu. Vienlaicīga šo 2 zāļu grupu lietošana var izraisīt simptomātisku hipotensiju (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Intraoperatīvais kustīgas varavīksnenes sindroms

Dažiem pacientiem, kuriem pašlaik tiek vai agrāk ir veikta ārstēšana ar tamsulosīnu, kataraktas operācijas laikā novērots intraoperatīvais kustīgas varavīksnenes sindroms (Intraoperative Floppy Iris Syndrome; IFIS) – šauras zīlītes sindroma paveids. IFIS var palielināt ar acīm saistītu komplikāciju risku operācijas laikā un pēc tās. Tāpēc nav ieteicams sākt ārstēšanu ar dutasterīdu-tamsulosīnu pacientiem, kuriem plānota kataraktas operācija.

Lai varētu nodrošināt atbilstošu IFIS ārstēšanu operācijas laikā, pirmsoperācijas izmeklējumu laikā kataraktu operējošajam ķirurgam un oftalmologu komandai jāpārbauda, vai pacients, kuram plānota kataraktas operācija, pašlaik netiek vai iepriekš nav ārstēts ar dutasterīdu-tamsulosīnu.

Ir atsevišķas liecības, ka ir noderīgi pārtraukt tamsulosīna lietošanu 1 – 2 nedēļas pirms kataraktas operācijas, taču ieguvums, ko sniedz ārstēšanas pārtraukšana pirms kataraktas operācijas, un terapijas pārtraukuma ilgums vēl nav apstiprināts.

CYP3A4 un CYP2D6 inhibitori

Tamsulosīna hidrohlorīda lietošana vienlaikus ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, ar ketokonazolu) vai — mazākā mērā — ar spēcīgiem CYP2D6 inhibitoriem (piemēram, paroksetīnu) var palielināt tamsulosīna iedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu). Tādēļ tamsulosīna hidrohlorīds nav ieteicams pacientiem, kuri lieto spēcīgus CYP3A4 inhibitorus, un tas piesardzīgi jālieto pacientiem, kuri lieto vidēji spēcīgu CYP3A4 inhibitoru, spēcīgu vai vidēji spēcīgu CYP2D6 inhibitoru, CYP3A4 un CYP2D6 inhibitoru kombināciju, kā arī pacientiem ar vāju CYP2D6 metabolismu.

Aknu darbības traucējumi

Dutasterīds-tamsulosīns nav pētīts pacientiem ar aknu slimību. Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem dutasterīds-tamsulosīns jālieto uzmanīgi (skatīt 4.2., 4.3. un 5.2. apakšpunktu).

Bojātas kapsulas

Dutasterīds uzsūcas caur ādu, tāpēc sievietēm, bērniem un pusaudžiem jāizvairās no saskares ar bojātām kapsulām (skatīt 4.6. apakšpunktu). Ja notikusi saskare ar bojātām kapsulām, saskares vieta nekavējoties jānomazgā ar ziepēm un ūdeni.

Palīgvielas

Zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā kapsulā, - būtībā tās ir nātriju nesaturošas.

Dutrozen satur 299,46 mg propilēnglikola monokaprilāta (atbilst 112,80 mg propilēnglikola) katrā kapsulā un nelielu daudzumu propilēnglikola melnajā tintē.

Šīs zāles var saturēt nelielu daudzumu sojas lecitīna. Ja Jums ir alerģija pret zemesriekstiem vai soju, nelietojiet šīs zāles (skatīt 4.3. apakšpunktu).

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Nav veikti zāļu mijiedarbības pētījumi ar dutasterīdu-tamsulosīnu. Tālāk sniegta informācija, kas pieejama par atsevišķajām sastāvdaļām.

Dutasterīds

Informāciju par seruma PSA līmeņa samazināšanos dutasterīda terapijas laikā un norādījumus par prostatas vēža diagnostiku, lūdzu, skatīt 4.4. apakšpunktā.

Citu zāļu ietekme uz dutasterīda farmakokinētiku

Dutasterīds galvenokārt izdalās metabolisma ceļā. In vitro pētījumi liecina, ka šo metabolismu katalizē CYP3A4 un CYP3A5. Oficiāli pētījumi par mijiedarbību ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem nav veikti. Tomēr populācijas farmakokinētikas pētījumā nelielam skaitam pacientu, kuri vienlaikus tika ārstēti ar verapamilu vai diltiazemu (vidēji spēcīgi CYP3A4 inhibitori un P-glikoproteīna inhibitori), dutasterīda koncentrācija serumā vidēji bija attiecīgi 1,6 – 1,8 reizes lielāka nekā pārējiem pacientiem.

Ilgstoša dutasterīda kombinēšana ar medikamentiem, kas ir spēcīgi CYP3A4 enzīma inhibitori (piemēram, ritonavīrs, indinavīrs, nefazodons, itrakonazols, perorāli lietots ketokonazols), var palielināt dutasterīda koncentrāciju serumā. Pastiprināta 5-alfa reduktāzes inhibīcija palielinātas dutasterīda iedarbības dēļ nav raksturīga. Tomēr var tikt apsvērta dutasterīda lietošanas biežuma samazināšana, ja tiek novērotas blakusparādības. Jāņem vērā, ka enzīma inhibīcijas gadījumā ilgais eliminācijas pusperiods var kļūt vēl garāks, un var būt nepieciešami vairāk nekā 6 mēneši vienlaicīgas terapijas, lai sasniegtu jaunu līdzsvara stāvokli.

12 g holestiramīna ievadīšana stundu pēc vienas dutasterīda 5 mg devas lietošanas dutasterīda farmakokinētiku neietekmēja.

Dutasterīda ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku

Nelielā (n=24) 2 nedēļas ilgā pētījumā, kurā piedalījās veseli vīrieši, dutasterīds (0,5 mg dienā) tamsulosīna vai terazosīna farmakokinētiku neietekmēja. Šajā pētījumā netika novērota arī farmakodinamiska mijiedarbība.

Dutasterīdam nav ietekmes uz varfarīna vai digoksīna farmakokinētiku. Tas norāda, ka dutasterīds neinhibē/ neinducē CYP2C9 vai transportvielas P-glikoproteīna darbību. In vitro mijiedarbības pētījumi rāda, ka dutasterīds neinhibē enzīmus CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 vai CYP3A4.

Tamsulosīns

Tamsulosīna hidrohlorīda lietošana vienlaikus ar zālēm, kas var pazemināt asinsspiedienu, tajā skaitā ar anestēzijas līdzekļiem, FDE5 inhibitoriem un citiem alfa₁-adrenoreceptoru antagonistiem, var izraisīt pastiprinātu hipotensīvo iedarbību. Dutasterīdu-tamsulosīnu nevajadzētu lietot kombinācijā ar citiem alfa₁‑adrenoreceptoru antagonistiem.

Tamsulosīna hidrohlorīda un ketokonazola (spēcīga CYP3A4 inhibitora) vienlaicīgas lietošanas gadījumā tamsulosīna hidrohlorīda Cmax un AUC palielinājās attiecīgi 2,2 un 2,8 reizes. Tamsulosīna hidrohlorīda un paroksetīna (spēcīga CYP2D6 inhibitora) vienlaicīgas lietošanas gadījumā tamsulosīna hidrohlorīda Cmax un AUC palielinājās attiecīgi 1,3 un 1,6 reizes. Līdzīgs ekspozīcijas pieaugums paredzams personām ar vāju CYP2D6 metabolismu, salīdzinot ar personām ar labu metabolismu, ja zāles lieto vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem. CYP3A4 un CYP2D6 inhibitoru lietošana vienlaikus ar tamsulosīna hidrohlorīdu nav klīniski novērtēta, tomēr ir iespējama būtiska tamsulosīna ekspozīcijas palielināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vienlaicīga tamsulosīna hidrohlorīda (0,4 mg) un cimetidīna (400 mg ik pēc 6 stundām 6 dienas) lietošana izraisīja tamsulosīna hidrohlorīda klīrensa samazināšanos (26%) un AUC palielināšanos (44%). Dutasterīdu-tamsulosīnu lietojot kombinācijā ar cimetidīnu, jāievēro piesardzība.

Nav veikts konkrēts zāļu mijiedarbības pētījums starp tamsulosīna hidrohlorīdu un varfarīnu. Neliela skaita in vitro un in vivo veiktu pētījumu rezultāti nav pārliecinoši. Taču diklofenaks un varfarīns var palielināt tamsulosīna eliminācijas ātrumu. Vienlaikus lietojot varfarīnu un tamsulosīna hidrohlorīdu, jāievēro piesardzība.

Lietojot tamsulosīna hidrohlorīdu vienlaicīgi ar atenololu, enalaprilu, nifedipīnu vai teofilīnu, mijiedarbība nav novērota. Vienlaicīga furosemīda lietošana samazina tamsulosīna līmeni plazmā, taču tamsulosīna koncentrācija paliek normas robežās, tāpēc deva nav jāpielāgo.

In vitro ne diazepāms, ne propranolols, trihlormetiazīds, hlormadinons, amitriptilīns, diklofenaks, glibenklamīds vai simvastatīns nemaina tamsulosīna brīvo frakciju cilvēka plazmā. Arī tamsulosīns nemaina diazepāma, propranolola, trihlormetiazīda un hlormadinona brīvo frakciju.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Dutasterīds-tamsulosīns ir kontrindicēts lietošanai sievietēm. Nav veikti pētījumi par dutasterīda-tamsulosīna ietekmi uz grūtniecību, barošanu ar krūti un fertilitāti. Tālāk sniegta informācija, kas pieejama no pētījumiem ar atsevišķajām sastāvdaļām (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Grūtniecība

Tāpat kā citi 5-alfa reduktāzes inhibitori, dutasterīds inhibē testosterona pārveidošanos par dihidrotestosteronu un, ja to lieto sieviete, kura iznēsā vīriešu dzimuma augli, tas var nomākt augļa ārējo dzimumorgānu attīstību (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem, kuri saņēma dutasterīdu, spermā tika atrasts neliels dutasterīda daudzums. Nav zināms, vai iespējama nelabvēlīga ietekme uz vīriešu dzimuma augli, ja tā mātei ir saskare ar dutasterīda terapiju saņemoša pacienta spermu (vislielākais risks ir pirmajās 16 grūtniecības nedēļās).

Tāpat kā lietojot visus 5-alfa reduktāzes inhibitorus, ja pacienta partnerei ir iestājusies vai var iestāties grūtniecība, pacientam tiek ieteikts novērst partneres saskari ar viņa spermu, lietojot prezervatīvu.

Tamsulosīna hidrohlorīda lietošana grūsnām žurkām un trušu mātītēm neizraisīja pazīmes, kas liecinātu par kaitīgu ietekmi uz augli.

Informāciju par preklīniskajiem datiem skatiet 5.3. apakšpunktā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai dutasterīds un tamsulosīns izdalās mātes pienā cilvēkam.

Fertilitāte

Saņemti ziņojumi, ka dutasterīds ietekmē spermas īpašības (spermatozoīdu skaita, spermas tilpuma un spermatozoīdu kustīguma samazinājums) veseliem vīriešiem (skatīt 5.1. apakšpunktu). Nav iespējams izslēgt vīrieša fertilitātes samazināšanās iespēju.

Tamsulosīna hidrohlorīda ietekme uz spermatozoīdu skaitu vai to funkciju nav vērtēta.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu dutasterīda-tamsulosīna ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr pacienti jāinformē par to, ka, lietojot dutasterīdu-tamsulosīnu, var rasties ar ortostatisko hipotensiju saistīti simptomi, piemēram, reibonis.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Šeit sniegtie dati attiecas uz vienlaicīgu dutasterīda un tamsulosīna lietošanu no CombAT (Combination of dutasterid and Tamsulosin) pētījuma 4 gadu analīzes, kurā tika salīdzināta 0,5 mg dutasterīda un 0,4 mg tamsulosīna lietošana reizi dienā 4 gadus vienlaicīgas lietošanas veidā vai monoterapijā. Ir pierādīta dutasterīda-tamsulosīna bioekvivalence ar vienlaicīgi lietotu dutasterīdu un tamsulosīnu (skatīt 5.2. apakšpunktu). Sniegta arī informācija par atsevišķo sastāvdaļu (dutasterīda un tamsulosīna) nevēlamo blakusparādību raksturojumu. Jāņem vērā, ka ne visas nevēlamās blakusparādības, kas novērotas atsevišķo sastāvdaļu lietošanas gadījumā, novērotas arī dutasterīda-tamsulosīna lietošanas gadījumā, taču tās norādītas ārsta zināšanai.

4 gadus ilgā pētījuma CombAT dati liecināja, ka jebkuras pētnieku novērtētas ar zāļu lietošanu saistītas blakusparādības sastopamība pirmajā, otrajā, trešajā un ceturtajā ārstēšanas gadā bija attiecīgi 22%, 6%, 4% un 2% dutasterīda-tamsulosīna kombinētai terapijai, 15%, 6%, 3% un 2% dutasterīda monoterapijai un 13%, 5%, 2% un 2% tamsulosīna monoterapijai. Lielāks blakusparādību biežums kombinētas terapijas grupā pirmajā ārstēšanas gadā bija šajā grupā novēroto reproduktīvās sistēmas traucējumu, īpaši ejakulācijas traucējumu, lielākas sastopamības dēļ.

Ziņots par pētnieku novērtētām ar zāļu lietošanu saistītām blakusparādībām, kuru biežums CombAT pētījuma pirmajā ārstēšanas gadā, LPH monoterapijas klīniskajos pētījumos un REDUCE pētījumā ir 1% vai lielāks; šo blakusparādību biežums norādīts tālāk tabulā.

Turklāt dati par tamsulosīna nevēlamām blakusparādībām, kas norādīti tālāk, pamatojas uz informāciju, kas pieejama publiski. Nevēlamo blakusparādību biežums var palielināties, lietojot kombinētu terapiju.

Nevēlamo blakusparādību biežums klīniskajos pētījumos: bieži: ≥1/100 līdz <1/10, retāk: ≥1/1 000 līdz <1/100, reti: ≥1/10 000 līdz <1/1 000, ļoti reti: <1/10 000. Katrā orgānu sistēmu grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Orgānu sistēmu grupa

Nevēlamās blakusparādības

Dutasterīds+

tamsulosīns^a

Dutasterīds

Tamsulosīns^c

Nervu sistēmas traucējumi

Sinkope

-

-

Reti

Reibonis

Bieži

-

Bieži

Galvassāpes

-

-

Retāk

Sirds funkcijas traucējumi

Sirds mazspēja (salikts termins¹)

Retāk

Retāk^d

-

Sirdsklauves

-

-

Retāk

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ortostatiska hipotensija

-

-

Retāk

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Rinīts

-

-

Retāk

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Aizcietējums

-

-

Retāk

Caureja

-

-

Retāk

Slikta dūša

-

-

Retāk

Vemšana

-

-

Retāk

Ādas un zemādas audu bojājumi

Angioedēma

-

-

Reti

Stīvensa-Džonsona sindroms

-

-

Ļoti reti

Nātrene

-

-

Retāk

Izsitumi

-

-

Retāk

Nieze

-

-

Retāk

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Priapisms

-

-

Ļoti reti

Impotence³

Bieži

Bieži^b

-

Dzimumtieksmes pārmaiņas (samazināšanās)³

Bieži

Bieži^b

-

Ejakulācijas traucējumi^{3 ^}

Bieži

Bieži^b

Bieži

Krūšu patoloģijas²

Bieži

Bieži^b

-

Vispārēji traucējui un reakcijas ievadīšanas vietā

Astēnija

-

-

Retāk

^a Dutasterīds-tamsulosīns: no CombAT pētījuma – ārstēšanas laikā no 1. līdz 4. gadam nevēlamo blakusparādību biežums mazinājās.

^b Dutasterīds: no LPH monoterapijas klīniskajiem pētījumiem.

^c Tamsulosīns: no ES tamsulosīna drošuma pamatraksturojuma.

^d REDUCE pētījums (skatīt 5.1. apakšpunktu).

¹ Sirds mazspējas saliktais termins ietver sastrēguma sirds mazspēju, sirds mazspēju, kreisā kambara mazspēju, akūtu sirds mazspēju, kardiogēnu šoku, akūtu kreisā kambara mazspēju, labā kambara mazspēju, akūtu labā kambara mazspēju, kambaru mazspēju, kardiopulmonālu mazspēju, sastrēguma kardiomiopātiju.

² Ietver krūšu jutīgumu un krūšu dziedzeru palielināšanos.

³ Šīs seksuāla rakstura nevēlamās blakusparādības ir saistītas ar dutasterīda terapiju (iekļaujot monoterapiju un kombināciju ar tamsulosīnu). Šīs nevēlamās blakusparādības var saglabāties pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Dutasterīda loma attiecībā uz to saglabāšanos nav zināma.

^{^} Ietver samazinātu spermas tilpumu.

Citi dati

REDUCE pētījums parādīja lielāku prostatas vēža, kas vērtējams ar 8 – 10 punktiem pēc Glīsona skalas, sastopamību ar dutasterīdu ārstētiem vīriešiem, salīdzinot ar placebo lietotājiem (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu). Nav noskaidrots, vai šī pētījuma rezultātus ietekmēja dutasterīda iedarbība, mazinot prostatas izmēru, vai ar pētījumu saistītie faktori.

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas lietošanas laikā novērots krūts dziedzera vēzis vīriešiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pēcreģistrācijas uzraudzības dati

Blakusparādības pēcreģistrācijas uzraudzības laikā visā pasaulē tiek konstatētas, izmantojot spontānos pēcreģistrācijas ziņojumus, tāpēc patiesais sastopamības biežums nav zināms.

Dutasterīds

Orgānu sistēmu grupa

Biežums

Nevēlamā blakusparādība

Imūnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Alerģiskas reakcijas, tai skaitā izsitumi, nieze, nātrene, lokalizēta tūska un angioedēma

Psihiskie traucējumi

Nav zināmi

Depresija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Retāk

alopēcija (galvenokārt ķermeņa apmatojuma zudums), hipertrihoze

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Nav zināmi

Sāpes sēkliniekos un sēklinieku pietūkums

Tamsulosīns

Pēcreģistrācijas uzraudzības laikā ziņots par saistību starp šaurās zīlītes sindroma paveidu, ko sauc par intraoperatīvo kustīgas varavīksnenes sindromu (IFIS), kataraktas operācijas laikā un ārstēšanu ar alfa₁‑adrenoreceptoru antagonistiem, ieskaitot tamsulosīnu (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Saistībā ar tamsulosīna lietošanu ziņots arī par priekškambaru mirdzaritmiju, aritmiju, tahikardiju, aizdusu, asiņošanu no deguna, redzes miglošanos, redzes traucējumiem, daudzformu eritēmu, eksfoliatīvo dermatītu, ejakulācijas traucējumiem, retrogrādo ejakulāciju, nespēju ejakulēt un sausu muti. Traucējumu biežumu un tamsulosīna nozīmi to izraisīšanā nevar pārliecinoši noskaidrot.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv/../?id=613&sa=613&top=3"www.zva.gov.lv.

4.9. Pārdozēšana

Nav pieejami dati par dutasterīda-tamsulosīna pārdozēšanu. Tālāk sniegta informācija, kas pieejama par atsevišķajām sastāvdaļām.

Dutasterīds

Pētījumos ar brīvprātīgajiem 7 dienas tika lietots līdz 40 mg dutasterīda dienā vienā devā (80 reizes vairāk nekā terapeitiskā deva) bez nozīmīgām drošuma problēmām. Klīniskos pētījumos pacientiem dutasterīdu 5 mg dienas devā lietoja 6 mēnešus. Citas blakusparādības papildus tām, kas novērojamas, lietojot terapeitisko 0,5 mg devu, neradās. Nav specifiska dutasterīda antidota, tāpēc, ja ir aizdomas par pārdozēšanu, jāveic piemērota simptomātiska un balstterapija.

Tamsulosīns

Ziņots par akūtu 5 mg tamsulosīna hidrohlorīda pārdozēšanu. Tika novērota akūta hipotensija (sistoliskais asinsspiediens 70 mmHg), vemšana un caureja, kas tika ārstēta ar šķidruma aizstājterapiju, un pacientu varēja izrakstīt no slimnīcas tajā pašā dienā. Akūtas hipotensijas gadījumā, kas rodas pēc pārdozēšanas, jānodrošina kardiovaskulārās funkcijas atbalsts. Asinsspiedienu var atjaunot un sirdsdarbību normalizēt, noguldot pacientu. Ja tas nelīdz, var ievadīt tilpumu palielinošus līdzekļus, un, ja nepieciešams, vazopresoros līdzekļus. Jākontrolē nieru darbība, un jānodrošina vispārēja uzturoša terapija. Maz ticams, ka dialīze palīdzēs, jo tamsulosīns ļoti lielā apjomā saistās ar plazmas olbaltumiem.

Tāda ārstēšana kā vemšanas ierosināšana var kavēt uzsūkšanos. Ja ir lietots liels zāļu daudzums, var veikt kuņģa skalošanu un lietot aktīvo ogli un osmotisku caurejas līdzekli, piemēram, nātrija sulfātu.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: uroloģiskie līdzekļi, alfa adrenoreceptoru antagonisti, ATĶ kods: G04CA52

Dutasterīds-tamsulosīns ir 2 zāļu kombinācija: dutasterīds – duāls 5-alfa reduktāzes inhibitors (5 ARI) – un tamsulosīna hidrohlorīds - α_1a un α_1d adrenoreceptoru antagonists. Šīm zālēm ir papildinošs darbības mehānisms, kas strauji mazina simptomus, uzlabo urīna plūsmu un mazina akūtas urīna retences (AUR) risku un LPH ķirurģiskas ārstēšanas nepieciešamību.

Dutasterīds inhibē gan 1., gan 2. tipa 5-alfa reduktāzes izoenzīmus, kas nodrošina testosterona pārveidošanos par dihidrotestosteronu (DHT). DHT ir galvenais androgēnais hormons, kas nodrošina prostatas augšanu un LPH attīstību. Tamsulosīns inhibē alfa_1a un alfa_1d adrenoreceptorus prostatas stromas gludajā muskulatūrā un urīnpūšļa kakliņā. Aptuveni 75% alfa₁ receptoru prostatā pieder alfa_1a apakštipam.

Dutasterīda lietošana kopā ar tamsulosīnu

Tālāk sniegta informācija, kas pieejama par dutasterīda un tamsulosīna vienlaicīgas lietošanas terapiju.

0,5 mg dutasterīda dienā (n=1623), 0,4 mg tamsulosīna dienā (n=1611) vai 0,5 mg dutasterīda un 0,4 mg tamsulosīna kombinācijas (n=1610) ietekmi uz vīriešu dzimuma pētāmajām personām ar vidēji smagiem vai smagiem LPH simptomiem, kuriem prostata bija ≥30 ml un PSA 1,5 – 10 ng/ml robežās, vērtēja 4 gadus ilgā daudzcentru daudznacionālā randomizētā dubultmaskētā paralēlu grupu pētījumā. Apmēram 53% pacientu bija iepriekš ārstēti ar 5-alfa reduktāzes inhibitoru vai alfa₁‑adrenoreceptoru antagonistu. Primārais vērtētais efektivitātes raksturlielums pirmajos 2 ārstēšanas gados bija pārmaiņas Starptautiskā prostatas simptomu skalā (International Prostate Symptom Score – IPSS), kas sastāv no 8 vienībām un balstās uz AUA-SI ar papildu jautājumu par dzīves kvalitāti. Sekundārie 2 gadus ilgas ārstēšanas efektivitātes raksturlielumi bija maksimālais urīna plūsmas ātrums (Qmax) un prostatas tilpums. Kombinācijas lietošana radīja nozīmīgas pārmaiņas IPSS no 3. mēneša, salīdzinot ar dutasterīdu, un no 9. mēneša, salīdzinot ar tamsulosīnu. Kombinācijas lietošana radīja nozīmīgas Qmax pārmaiņas no 6. mēneša, salīdzinot gan ar dutasterīdu, gan tamsulosīnu.

Dutasterīda un tamsulosīna kombinācija nodrošina labāku simptomu mazināšanos nekā katra no sastāvdaļām atsevišķi. Pēc 2 gadu ārstēšanas vienlaicīgās terapijas grupā bija statistiski nozīmīga koriģētā vidējā simptomu vērtējuma punktos mazināšanās, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, par -6,2 vienībām.

Koriģētais vidējais plūsmas ātruma uzlabojums, salīdzinot ar pētījuma sākumu, bija 2,4 ml/s kombinētās terapijas grupā, 1,9 ml/s dutasterīda grupā un 0,9 ml/s tamsulosīna grupā. Koriģētās vidējās LPH Ietekmes indeksa (BPH Impact Index -BII) izmaiņas bija ‑2,1 vienība kombinētās terapijas grupā, ‑1,7 vienības dutasterīda grupā un ‑1,5 vienības tamsulosīna grupā.

Šī plūsmas ātruma un BII uzlabošanās kombinētas terapija grupā bija statistiski nozīmīga, salīdzinot ar abām monoterapijām.

Kopējā prostatas tilpuma un pārejas zonas tilpuma mazināšanās pēc 2 gadu ārstēšanas vienlaicīgas terapijas gadījumā bija statistiski nozīmīga, salīdzinot ar tamsulosīna monoterapiju.

Primārais vērtētais efektivitātes raksturlielums pēc 4 ārstēšanas gadiem bija laiks līdz pirmajam AUR gadījumam vai ar LPH saistītai ķirurģiskai operācijai. Pēc 4 ārstēšanas gadiem kombinēta terapija statistiski nozīmīgi samazināja AUR vai ar LPH saistītas ķirurģiskas operācijas risku (riska samazināšanās par 65,8%, p<0,001 [95% TI 54,7 ‒ 74,1%]), salīdzinot ar tamsulosīna monoterapiju. AUR vai ar LPH saistītas ķirurģiskas operācijas biežums 4 gadu laikā bija 4,2% kombinētas terapijas gadījumā un 11,9% tamsulosīna lietošanas gadījumā (p<0,001). Salīdzinot ar dutasterīda monoterapiju, kombinēta terapija samazināja AUR vai ar LPH saistītas ķirurģiskas operācijas risku par 19,6% (p=0,18 [95% TI – 10,9% - 41,7%]). AUR vai ar LPH saistītas ķirurģiskas operācijas sastopamība 4 gadu laikā bija 5,2% dutasterīda lietošanas gadījumā.

Sekundārie vērtētie efektivitātes raksturlielumi pēc 4 ārstēšanas gadiem bija laiks līdz slimības klīniskai progresēšanai (salikts rādītājs, kas sastāv no IPSS pasliktināšanās par ≥4 punktiem, ar LPH saistītiem AUR gadījumiem, nesaturēšanas, urīnceļu infekcijas (UI) un nieru mazspējas), pārmaiņas Starptautiskā prostatas simptomu skalā (IPSS), maksimālā urīna plūsmas ātruma (Qmax) un prostatas tilpuma pārmaiņas. IPSS sastāv no 8 vienībām un balstās uz AUA-SI ar papildu jautājumu par dzīves kvalitāti. Turpmāk norādīti 4 ārstēšanas gados sasniegtie rezultāti:

Raksturlielums

Laiks

Kombinācija

Dutasterīds

Tamsulosīns

AUR vai ar LPH saistīta ķirurģiska operācija (%)

Sastopamība 48. mēnesī

4,2

5,2

11,9^a

Klīniska progresēšana^* (%)

48. mēnesis

12,6

17,8^b

21,5^a

IPSS (vienības)

[Sākums]

48 mēneši (pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli)

[16,6]

-6,3

[16,4]

-5,3^b

[16,4]

-3,8^a

Qmax (ml/s)

[Sākums]

48 mēneši (pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli)

[10,9]

2,4

[10,6]

2,0

[10,7]

0,7^a

Prostatas tilpums (ml)

[Sākums]

48 mēneši (% pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli)

[54,7]

-27,3

[54,6]

-28,0

[55,8]

+4,6^a

Prostatas pārejas zonas tilpums (ml)#

[Sākums]

48 mēneši (% pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli)

[27,7]

-17,9

[30,3]

-26,5

[30,5]

18,2^a

LPH ietekmes indekss (BII) (vienības)

[Sākums]

84 mēneši (pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli)

[5,3]

-2,2

[5,3]

-1,8^b

[5,3]

-1,2^a

IPSS aptauja par 8 kritērijiem (ar LPH saistīts veselības stāvoklis) (vienības)

[Sākums]

48 mēneši (pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli)

[3,6]

-1,5

[3,6]

-1,3^b

[3,6]

-1,1^a

Sākotnējās vērtības ir vidējās vērtības, un pārmaiņas no sākotnējām vērtībām ir pielāgotas vidējās pārmaiņas.

^* Klīniska slimības progresēšana tika definēta kā salikts rādītājs, kas sastāv no IPSS pasliktināšanās par ≥4 punktiem, ar LPH saistītiem AUR gadījumiem, nesaturēšanas, UI un nieru mazspējas.

^# Mērīts noteiktās vietās (13% randomizētu pacientu)

^a. Kombinācija radīja nozīmīgas (p<0,001) pārmaiņas, salīdzinot ar tamsulosīnu, 48. mēnesī

^b. Kombinācija radīja nozīmīgas (p<0,001) pārmaiņas, salīdzinot ar dutasterīdu, 48. mēnesī

Dutasterīds

0,5 mg dutasterīda dienā vai placebo ietekmi uz 4325 vīriešiem, kuriem bija vidēji smagi vai smagi LPH simptomi un kuru prostatas lielums bija ≥30 ml un PSA līmenis no 1,5 līdz 10 ng/ml, vērtēja 3 primārās efektivitātes daudznacionālos daudzcentru placebo kontrolētos dubultmaskētos pētījumos, kas ilga 2 gadus. Pētījumi tika turpināti atklātu pētījumu pagarinājumu veidā līdz 4 gadiem, visiem pacientiem, kas palika pētījumā, lietojot to pašu 0,5 mg dutasterīda devu. 37% sākumā placebo lietošanai randomizēto pacientu un 40% dutasterīda lietošanai randomizēto pacientu palika pētījumā 4 gadus. Vairums (71%) no 2340 pacientiem atklātos pētījumu pagarinājumos saņēma atklātu ārstēšanu vēl 2 gadus.

Svarīgākie klīniskās efektivitātes rādītāji bija Amerikas Urologu asociācijas Simptomu indekss (AUA-SI), maksimālā urīna plūsma (Qmax) un akūtas urīna retences (AUR) un ar LPH saistītu ķirurģisku iejaukšanos biežums.

AUA-SI ir no 7 daļām sastāvoša anketa par simptomiem, kas saistīti ar LPH, kurā maksimālais punktu skaits ir 35. Pētījumu sākumā lielākajai daļai pacientu vidējais punktu skaits bija aptuveni 17. Pēc 6 mēnešu, 1 gada un 2 gadu terapijas vidējais uzlabojums placebo grupā bija attiecīgi 2,5, 2,5 un 2,3 punkti, bet Dutasterīda grupā - attiecīgi 3,2, 3,8 un 4,5 punkti. Atšķirība starp grupām bija statistiski nozīmīga. AUA-SI uzlabošanās, kas novērota dubultmaskētas ārstēšanas pirmajos 2 gados, saglabājās arī 2 gadus ilgos atklātos pētījumu pagarinājumos.

Qmax (maksimālā urīna plūsma)

Vidējais sākotnējais Qmax rādītājs pētījumiem bija aptuveni 10 ml/s (normāli Qmax ≥15 ml/s). Pēc 1 un 2 gadu terapijas placebo grupā plūsma bija palielinājusies attiecīgi par 0,8 un 0,9 ml/s, bet dutasterīda grupā attiecīgi par 1,7 un 2,0 ml/s. Atšķirība starp grupām no 1. līdz 24. mēnesim bija statistiski nozīmīga. Maksimālā urīna plūsmas ātruma palielināšanās, kas novērota dubultmaskētas ārstēšanas pirmo 2 gadu laikā, saglabājās arī 2 gadus ilgos atklātos pētījumu pagarinājumos.

Akūta urīna retence un ķirurģiska iejaukšanās

Pēc 2 gadus ilgas ārstēšanas AUR biežums placebo grupā bija 4,2%, bet dutasterīda grupā – 1,8% (riska samazinājums par 57%). Šī atšķirība ir statiski nozīmīga un norāda, ka 42 pacientiem (95% TI 30 - 73) nepieciešama 2 gadus ilga ārstēšana, lai izvairītos no 1 AUR gadījuma.

Ar LPH saistītas ķirurģiskas iejaukšanās biežums pēc 2 gadiem placebo grupā bija 4,1% un dutasterīda grupā – 2,2% (riska samazinājums par 48%). Šī atšķirība ir statiski nozīmīga, un tā norāda, ka 51 pacientam (95% TI 33 - 109) nepieciešama 2 gadus ilga ārstēšana, lai izvairītos no vienas ķirurģiskas iejaukšanās.

Matu augšana

III fāzes programmā dutasterīda ietekme uz matu augšanu netika īpaši pētīta, tomēr 5-alfa reduktāzes inhibitori var samazināt matu izkrišanu un stimulēt matu augšanu personām ar vīrišķā tipa matu izkrišanu (vīriešu androgēno alopēciju).

Vairogdziedzera funkcija

Vairogdziedzera funkcija tika izvērtēta 1 gadu ilgā pētījumā veseliem vīriešiem. Brīvā tiroksīna līmenis dutasterīda terapijas laikā bija stabils, bet TSH līmenis pēc 1 gadu ilgas ārstēšanas bija nedaudz paaugstināts (par 0,4 mkSV/ml), salīdzinot ar placebo grupu. Tomēr, tā kā TSH līmeņi bija dažādi, TSH koncentrāciju diapazona mediāna(1,4 – 1,9 mkSV/ml) bija normas robežās (0,5 – 5,6 mkSV/ml), un brīvā tiroksīna līmenis bija stabils normas robežās un līdzīgs placebo un dutasterīda grupās, TSH izmaiņas netika uzskatītas par klīniski nozīmīgām. Nevienā klīniskajā pētījumā netika novērota dutasterīda negatīva ietekme uz vairogdziedzera funkciju.

Krūšu jaunveidojumi

2 gadus ilgos klīniskos pētījumos, kuros dutasterīda ietekme tika novērota 3374 pacientgadus, un uzsākot 2 gadus ilgu atklātu papildus pētījumu, tika ziņots par 2 vīriešu krūts vēža gadījumiem pacientiem, kuri saņēma dutasterīdu, un par vienu gadījumu pacientam, kurš saņēma placebo. Četrus gadus ilgos CombAT un REDUCE klīniskajos pētījumos ar 17 489 pacientgadu dutasterīda iedarbību un 5027 pacientgadu dutasterīda un tamsulosīna kombinācijas iedarbību nevienā no terapijas grupām netika ziņots par krūts vēža gadījumiem.

Divos epidemioloģiskos gadījumu kontroles pētījumos, no kuriem viens notika ASV (par 339 krūts vēža slimniekiem un 6780 kontroles personām) un otrs Lielbritānijas veselības aprūpes sistēmas datubāzē (par 398 krūts vēža slimniekiem un 3930 kontroles personām), nav novērots, ka 5-ARI lietošana palielinātu vīriešu krūts vēža risku (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pirmā pētījuma rezultāti neliecina par pozitīvu saistību starp vīriešu krūts vēža rašanos [krūts vēža diagnozes noteikšanas relatīvais risks pēc vismaz vienu gadu ilgas zāļu lietošanas salīdzinājumā ar lietošanu mazāk par gadu ir 0,70: (95 % TI 0,34–1,45)]. Otrajā pētījumā ar 5-ARI lietošanu saistīta krūts vēža rašanās riska attiecība (salīdzinājumā ar šo zāļu nelietošanu) bija 1,08 (95 % TI 0,62–1,87).

Cēloņsakarība starp krūts vēža rašanos un dutasterīda ilgstošu lietošanu nav pierādīta.

Ietekme uz vīriešu auglību

Dutasterīda lietošanas ietekme uz spermas īpašībām, lietojot to pa 0,5 mg dienā, tika pētīta veseliem brīvprātīgajiem vecumā no 18 līdz 52 gadiem (n=27 dutasterīds, n=23 placebo) 52 nedēļas ilgā terapijas periodā un 24 nedēļas ilgā pēcterapijas novērojumā. Pēc 52 nedēļām vidējais procentuālais spermatozoīdu skaita, spermas tilpuma un spermatozoīdu kustīguma samazinājums, salīdzinot ar sākotnējo, dutasterīda grupā bija attiecīgi 23%, 26% un 18%, koriģējot atbilstoši izmaiņām no sākotnējiem rādītājiem placebo grupā. Ietekmi uz spermatozoīdu koncentrāciju un spermatozoīdu morfoloģiju nekonstatēja. Pēc 24 nedēļu novērošanas vidējās procentuālās spermatozoīdu kopējā skaita izmaiņas dutasterīda grupā joprojām bija par 23% mazākas, salīdzinot ar sākotnējo līmeni. Kaut arī visu spermas raksturojošo lielumu vidējās vērtības visos laika punktos bija normas robežās un neatbilda iepriekš noteiktajiem statistiski nozīmīgas atšķirības kritērijiem (30%), diviem pacientiem dutasterīda grupā spermatozoīdu skaita samazinājums pēc 52 nedēļām bija vairāk nekā 90% no sākotnējā, 24 nedēļu ilgajā novērošanas periodā atjaunošanās notika tikai daļēji. Nav iespējams izslēgt vīrieša fertilitātes samazināšanās iespēju.

Kardiovaskulāras blakusparādības

4 gadu LPH pētījumā ar dutasterīda un tamsulosīna kombināciju 4844 vīriešiem (CombAT pētījumā) apvienotā termina “sirds mazspējas” sastopamība kombinācijas grupā (14/1610, 0,9%) bija lielāka nekā katrā no monoterapijas grupām: dutasterīds (4/1623, 0,2%) un tamsulosīns (10/1611, 0,6%).

Atsevišķā 4 gadus pētījumā 8231 vīrietim vecumā no 50 līdz 75 gadiem ar iepriekšēju negatīvu biopsijas rezultātu attiecībā uz prostatas vēzi un sākotnējo PSA starp 2,5 ng/ml un 10,0 ng/ml, ja vīrieši bija 50 – 60 gadu veci, vai starp 3 ng/ml un 10,0 ng/ml, ja vīrieši bija vecāki par 60 gadiem (REDUCE pētījumā), apvienotā termina “sirds mazspējas” sastopamība bija lielāka pētāmajām personām, kuras lietoja dutasterīdu pa 0,5 mg vienu reizi dienā (30/4105, 0,7%), nekā pētāmajām personām, kuras lietoja placebo (16/4126, 0,4%). Šī pētījuma post-hoc analīze parādīja lielāku apvienotā termina “sirds mazspējas” sastopamību pētāmajām personām, kuras vienlaikus lietoja dutasterīdu un alfa₁‑adrenoreceptoru anatagonistu (12/1152, 1,0%), nekā pētāmajām personām, kuras lietoja dutasterīdu bez alfa₁‑adrenoreceptoru antagonista (18/2953, 0,6%), placebo un alfa₁‑adrenoreceptoru antagonistu (1/1399, <0,1%) vai placebo bez alfa₁‑adrenoreceptoru antagonista (15/2727, 0,6%).

12 randomizētu ar placebo vai salīdzināmām zālēm kontrolētu klīnisku pētījumu metaanalīzē (n=18 802) par kardivaskulāru blakusparādību risku dutasterīda lietotājiem (salīdzinot ar kontrolgrupām) netika atklāta konsekventa statistiski nozīmīga sirds mazspējas riska palielināšanās (RR 1,05; 95% TI 0,71, 1,57), akūta miokarda infarkta riska palielināšanās (RR 1,00; 95% TI 0,77, 1,30) vai insulta riska palielināšanās (RR 1,20; 95% TI 0,88, 1,64).

Prostatas vēzis un augstas pakāpes audzēji

Četru gadu placebo un dutasterīda salīdzinājumā 8231 vīrietim vecumā no 50 līdz 75 gadiem ar iepriekšēju negatīvu biopsijas rezultātu attiecībā uz prostatas vēzi, un sākotnējo PSA no 2,5 ng/ml līdz 10,0 ng/ml, ja vīrieši bija 50 – 60 gadu veci, vai starp 3 ng/ml un 10,0 ng/ml, ja vīrieši bija vecāki par 60 gadiem (REDUCE pētījumā), 6706 pētāmām personām tika veikta prostatas punkcijas biopsija (ko galvenokārt noteica prasība protokolā), kuras dati bija pieejami analīzei, lai noteiktu punktu skaitu pēc Glīsona skalas. 1517 pētāmām personām pētījumā diagnosticēja prostatas vēzi. Vairums biopsijā atklāto prostatas vēža gadījumu abās ārstēšanas grupās bija zemas pakāpes (5 – 6 punkti pēc Glīsona skalas, 70%).

Dutasterīda grupā prostatas vēža, kas vērtējams ar 8 – 10 punktiem pēc Glīsona skalas, sastopamība (n=29, 0,9%) bija lielāka nekā placebo grupā (n=19, 0,6%) (p=0,15). Pirmajā un otrajā gadā pētāmo personu skaits ar vēzi, kas vērtējams ar 8 – 10 punktiem pēc Glīsona skalas, dutasterīda grupā (n=17, 0,5%) un placebo grupā (n=18, 0,5%) bija līdzīgs. Trešajā un ceturtajā gadā dutasterīda grupā diagnosticēja vairāk vēža gadījumu, kas vērtējami ar 8 – 10 punktiem pēc Glīsona skalas, (n=12, 0,5%) nekā placebo grupā (n=1, <0,1%) (p=0,0035). Nav pieejami dati par dutasterīda ietekmi uz vīriešiem ar prostatas vēža risku pēc ceturtā gada. Procentuālais pētāmo personu daudzums, kuriem pētījuma periodos (1. – 2. gadā un 3. – 4. gadā) diagnosticēja vēzi, kas vērtējams ar 8 – 10 punktiem pēc Glīsona skalas, dutasterīda grupā bija nemainīgs (0,5% katrā laika periodā), bet placebo grupā procentuālais pētāmo personu daudzums, kam diagnosticēja vēzi, kas vērtējams ar 8 – 10 punktiem pēc Glīsona skalas, 3. - 4. gadā bija mazāks nekā 1. – 2. gadā (attiecīgi <0,1% pret 0,5%) (skatīt 4.4. apakšpunktu). Nebija nekādu vēža, kas vērtējams ar 7 – 10 punktiem pēc Glīsona skalas, sastopamības atšķirību (p=0,81).

2 gadu ilgā REDUCE pētījuma pagarinājumā neatklāja jaunus prostatas vēža gadījumus ar 8 – 10 punktiem pēc Glīsona skalas.

Četru gadu LPH pētījumā (CombAT) pēc protokola nebija obligāti jāveic biopsija, un visi prostatas vēža gadījumi tika atklāti pēc nepieciešamības veiktās biopsijās. Vēža, kas vērtējams ar 8 – 10 punktiem pēc Glīsona skalas, gadījumu skaits bija n=8 (0,5%) dutasterīda lietošanas gadījumā, n=11 (0,7%) tamsulosīna lietošanas gadījumā un n=5 (0,3%) kombinētas terapijas gadījumā.

Četru atšķirīgu epidemioloģisku populācijas pētījumu (no kuriem divos bija iegūti dati par 174 895, trešajā par 13 892 un ceturtajā - 38 058 personām) dati liecināja, ka 5-alfa redultāzes inhibitoru lietošana nav saistīta ne ar augstas pakāpes prostatas vēža, ne prostatas vēža rašanos un ne ar kopējo mirstību.

Sakarība starp dutasterīda lietošanu un augstas pakāpes prostatas vēzi nav skaidra.

Ietekme uz seksuālo funkciju

Dutasterīda-tamsulosīna ietekme uz seksuālo funkciju tika vērtēta dubultmaskētā placebo kontrolētā pētījumā seksuāli aktīviem vīriešiem ar LPH (n=243 dutasterīds-tamsulosīns, n=246 placebo). Vīrieša seksuālās veselības anketas (Men’s Sexual Health Questionnaire - MSHQ) vērtējuma punktu skaits parādīja, ka statistiski nozīmīgi (p<0,001) lielāka punktu skaita samazināšanās (seksuālās funkcijas pasliktināšanās) tika novērota pēc 12 mēnešiem kombinētās terapijas grupā. Punktu skaits samazinājās galvenokārt ejakulācijas un kopējās apmierinātības novērtēšanas daļā nevis erekcijas novērtēšanas daļā. Šī iedarbība neietekmēja pētījuma dalībnieku viedokli par dutasterīdu-tamsulosīnu, ko visā pētījuma laikā novērtēja ar statistiski nozīmīgi lielāku apmierinātību, salīdzinot ar placebo (p<0,05). Šajā pētījumā ar seksuālo funkciju saistītas nevēlamas blakusparādības radās 12 mēnešu garās terapijas laikā, un apmēram puse no tām pārgāja 6 mēnešu laikā pēc terapijas.

Ir zināms, ka dutasterīda-tamsulosīna kombinācija un dutasterīda monoterapija izraisa ar seksuālo funkciju saistītas nevēlamas blakusparādības (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Kā novērots citos klīniskajos pētījumos, ieskaitot CombAT un REDUCE, ar seksuālu funkciju saistītu nevēlamu blakusparādību biežums samazinās, terapiju turpinot.

Tamsulosīns: tamsulosīns palielina maksimālo urīna plūsmas ātrumu, atslābinot priekšdziedzera un urīnizvadkanāla gludo muskulatūru, tādā veidā mazinot ar urinēšanu saistītos simptomus. Tas arī mazina uzkrāšanās simptomus, kur svarīga nozīme ir urīnpūšļa nestabilitātei. Zāļu ietekme uz aiztures un urinēšanas simptomiem saglabājas arī ilgstošas terapijas laikā, līdz ar to ievērojami vēlāk rodas nepieciešamība veikt ķirurģisku ārstēšanu vai katetrizāciju.

Alfa₁-adrenoreceptoru antagonisti var pazemināt asinsspiedienu, samazinot perifēro pretestību. Pētījumu ar tamsulosīnu laikā klīniski nozīmīgu asinsspiediena pazemināšanos nenovēroja.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Pierādīta dutasterīda-tamsulosīna un vienlaikus atsevišķi lietotu dutasterīda un tamsulosīna kapsulu bioekvivalence.

Vienas devas bioekvivalences pētījums veikts gan tukšā dūšā, gan sāta stāvoklī. Sāta stāvoklī tika novērota dutasterīda-tamsulosīna sastāvdaļas tamsulosīna Cmax samazināšanās par 30%, salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā. Uzturs neietekmēja tamsulosīna AUC.

Uzsūkšanās

Dutasterīds

Pēc vienas 0,5 mg dutasterīda devas perorālas lietošanas maksimālā dutasterīda koncentrācija serumā tiek sasniegta pēc 1 – 3 stundām. Absolūtā biopieejamība ir aptuveni 60%. Uzturs dutasterīda biopieejamību neietekmē.

Tamsulosīns

Tamsulosīns uzsūcas no zarnām, un tam ir gandrīz pilnīga biopieejamība. Lietojot 30 minūšu laikā pēc maltītes, samazinās gan tamsulosīna uzsūkšanās ātrums, gan apjoms. Uzsūkšanās viendabību var panākt, pacientam dutasterīdu-tamsulosīnu lietojot pēc vienas un tās pašas maltītes. Tamsulosīna kopējais daudzums plazmā ir proporcionāls devai.

Pēc vienreizējas tamsulosīna lietošanas sāta stāvoklī maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta pēc apmēram 6 stundām. Līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta 5. dienā pēc vairāku devu lietošanas, kad līdzsvara stāvokļa vidējā C_max pacientiem ir apmēram par ⅔ lielāka nekā pēc vienreizējas devas lietošanas. Lai arī tas ir novērots gados vecākiem pacientiem, tāds pats rezultāts ir gaidāms arī jaunākiem pacientiem.

Izkliede

Dutasterīds

Dutasterīdam ir liels izkliedes tilpums (300 – 500 l), un tas ir lielā mērā saistīts ar plazmas proteīniem (>99,5%). Lietojot ik dienas, dutasterīda koncentrācija serumā pēc 1 mēneša sasniedz 65% no līdzsvara stāvoklim raksturīgās koncentrācijas un pēc 3 mēnešiem aptuveni 90%.

Līdzsvara stāvoklim raksturīgā koncentrācija serumā (C_ss) – aptuveni 40 ng/ml – tiek sasniegta pēc 6 mēnešiem, lietojot 0,5 mg vienu reizi dienā. No seruma spermā vidēji nokļūst 11,5% dutasterīda.

Tamsulosīns

Cilvēkiem aptuveni 99% tamsulosīna saistās pie plazmas olbaltumvielām, un izkliedes tilpums ir mazs (apmēram 0,2 l/kg).

Biotransformācija

Dutasterīds

In vivo dutasterīds tiek aktīvi metabolizēts. In vitro dutasterīds ar citohroma P450 izoenzīmu 3A4 un 3A5 palīdzību tiek metabolizēts par 3 monohidroksilētiem metabolītiem un 1 dihidroksilētu metabolītu.

Lietojot 0,5 mg dutasterīda dienā perorāli līdz stabilam stāvoklim, 1,0 - 15,4% (vidēji 5,4%) no uzņemtās devas tiek izdalīti ar izkārnījumiem neizmainīta dutasterīda veidā. Pārējais tiek izdalīts ar izkārnījumiem 4 galveno metabolītu veidā, kas katrs veido 39%, 21%, 7% un 7% no ar zālēm saistītā materiāla, un 6 mazāka daudzuma metabolītu veidā (mazāk nekā 5% katrs). Cilvēka urīnā ir konstatētas tikai neizmainīta dutasterīda pēdas (mazāk nekā 0,1% devas).

Tamsulosīns

Cilvēka organismā tamsulosīna hidrohlorīda [R(-) izomēra] enantiomēriska biokonversija par S(+) izomēru nenotiek. Tamsulosīna hidrohlorīdu ekstensīvi metabolizē citohroma P450 enzīmi aknās, un mazāk nekā 10% devas tiek izvadīti urīnā neizmainīti. Taču metabolītu farmakokinētikas raksturojums cilvēkam nav noskaidrots. In vitro rezultāti liecina, ka tamsulosīna metabolismā iesaistīts CYP3A4 un CYP2D6, kā arī nedaudz piedalās citi CYP izoenzīmi. Aknu zāles metabolizējošo enzīmu inhibīcija var izraisīt palielinātu tamsulosīna kopējo iedarbību (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Tamsulosīna hidrohlorīda metabolīti pirms izvadīšanas caur nierēm tiek pakļauti ekstensīvai konjugācijai ar glikuronīdiem vai sulfātiem.

Eliminācija

Dutasterīds

Dutasterīda eliminācija ir atkarīga no devas, un process ir aprakstāms kā 2 paralēli eliminācijas ceļi, no kuriem vienā notiek piesātināšanās līdz klīniski nozīmīgām koncentrācijām, bet otrā nenotiek.

Ja serumā ir zema koncentrācija (mazāk nekā 3 ng/ml), dutasterīds tiek strauji izvadīts gan no koncentrācijas atkarīgā, gan no koncentrācijas neatkarīgā eliminācijas ceļā. Pēc vienas 5 mg vai mazākas devas ievadīšanas tika novērota strauja eliminācija un īss eliminācijas pusperiods – 3 – 9 dienas.

Terapeitiskā koncentrācijā pēc atkārtotas ievadīšanas pa 0,5 mg dienā dominē lēnākais, lineārais eliminācijas ceļš, un eliminācijas pusperiods ir aptuveni 3 – 5 nedēļas.

Tamsulosīns

Tamsulosīns un tā metabolīti galvenokārt tiek izvadīti ar urīnu, apmēram 9% devas – neizmainītas aktīvās vielas veidā.

Pēc intravenozas vai perorālas tūlītējas darbības zāļu formas lietošanas tamsulosīna eliminācijas pusperiods plazmā variē no 5 līdz 7 stundām. No uzsūkšanās ātruma atkarīgās farmakokinētikas dēļ, lietojot tamsulosīna ilgstošas darbības kapsulas, šķietamais tamsulosīna eliminācijas pusperiods sāta stāvoklī ir apmēram 10 stundas un 13 stundas līdzsvara koncentrācijā.

Gados vecāki pacienti

Dutasterīds

Dutasterīda farmakokinētika pēc vienas 5 mg devas ievadīšanas tika vērtēta 36 veseliem vīriešiem vecumā no 24 līdz 87 gadiem. Attiecībā uz dutasterīda koncentrāciju netika konstatēta būtiska vecuma ietekme, bet eliminācijas pusperiods vīriešiem, kuri jaunāki par 50 gadiem, bija īsāks. Salīdzinot 50 – 69 gadu vecuma grupu un vecuma grupu no 70 gadiem, statistiski nozīmīgas eliminācijas pusperioda atšķirības nekonstatēja.

Tamsulosīns

Krustenisks tamsulosīna hidrohlorīda kopējās iedarbības (AUC) un eliminācijas pusperioda pētījuma salīdzinājums rāda, ka tamsulosīna hidrohlorīda farmakokinētika gados vecākiem vīriešiem var būt nedaudz paildzināta, salīdzinot ar jauniem, veseliem vīriešu kārtas brīvprātīgajiem. Iekšējais klīrenss nav atkarīgs no tamsulosīna hidrohlorīda saistīšanās ar AAG, bet mazinās līdz ar vecumu, tāpēc 55 – 75 gadus vecām pētāmajām personām kopējā iedarbība (AUC) ir kopumā par 40% lielāka nekā 20 – 32 gadus vecām pētāmajām personām.

Nieru darbības traucējumi

Dutasterīds

Nieru darbības traucējumu ietekme uz dutasterīda farmakokinētiku nav pētīta. Tomēr cilvēka urīnā līdzsvara koncentrācijā ir konstatēts mazāk nekā 0,1% no 0,5 mg dutasterīda devas, tādēļ nav sagaidāma klīniski nozīmīga dutasterīda koncentrācijas paaugstināšanās plazmā pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Tamsulosīns

Tamsulosīna hidrohlorīda farmakokinētika salīdzināta 6 pētāmajām personām ar viegliem-vidēji smagiem (30 ≤ CL_cr < 70 ml/min/1,73 m²) vai vidēji smagiem-smagiem (10 ≤ CL_cr < 30 ml/min/1,73 m²) nieru darbības traucējumiem un 6 pētāmajām personām bez nieru darbības traucējumiem (CL_cr > 90 ml/min/1,73 m²). Mainītas saistīšanās dēļ ar AAG mainījās kopējā tamsulosīna hidrohlorīda koncentrācija plazmā, tomēr nesaistītā (aktīvā) tamsulosīna hidrohlorīda koncentrācija, kā arī iekšējais klīrenss bija relatīvi konstants. Tāpēc pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav jāpielāgo tamsulosīna hidrohlorīda kapsulu deva. Taču pacienti ar terminālu nieru slimību (CL_cr < 10 ml/min/1,73 m²) nav pētīti.

Aknu darbības traucējumi

Dutasterīds

Aknu darbības traucējumu ietekme uz dutasterīda farmakokinētiku nav pētīta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Tā kā dutasterīds galvenokārt tiek eliminēts metabolisma ceļā, ir sagaidāms, ka šiem pacientiem dutasterīda līmenis plazmā būs paaugstināts un dutasterīda eliminācijas pusperiods pagarināts (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Tamsulosīns

Tamsulosīna hidrohlorīda farmakokinētika salīdzināta 8 pētāmajām personām ar vidēji smagu aknu disfunkciju (pakāpe pēc Child-Pugh iedalījuma: A un B) un 8 pētāmajām personām bez aknu darbības traucējumiem. Mainītas saistīšanās dēļ ar AAG mainījās kopējā tamsulosīna hidrohlorīda koncentrācija plazmā, tomēr nesaistītā (aktīvā) tamsulosīna hidrohlorīda koncentrācija nozīmīgi nemainījās, tikai mēreni (32%) mainoties nesaistīta tamsulosīna hidrohlorīda iekšējam klīrensam. Tāpēc pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem tamsulosīna hidrohlorīda deva nav jāpielāgo. Tamsulosīna hidrohlorīds nav pētīts pacientiem ar smagu aknu disfunkciju.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskie pētījumi ar dutasterīdu-tamsulosīnu nav veikti. Dutasterīds un tamsulosīna hidrohlorīds atsevišķi ir labi pārbaudīti dzīvnieku toksicitātes testos, un rezultāti atbilst jau zināmajai farmakoloģiskajai 5-alfa reduktāzes inhibitoru un alfa₁‑adrenoreceptoru antagonistu iedarbībai. Tālāk sniegta informācija, kas pieejama par atsevišķajām sastāvdaļām.

Dutasterīds

Pašreizējie pētījumi par vispārējo toksicitāti, genotoksicitāti un kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkiem.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumi žurku tēviņiem ir uzrādījuši samazinātu prostatas un sēklas pūslīšu masu, samazinātu palīgdziedzeru sekrēciju un auglības rādītāju samazināšanos (ko izraisīja dutasterīda farmakoloģiskā iedarbība). Šo atražu klīniskā nozīme nav zināma.

Tāpat kā ar citiem 5-alfa reduktāzes inhibitoriem, ievadot dutasterīdu žurkām un trušiem gestācijas laikā, tika novērota vīrišķā dzimuma augļu feminizācija. Dutasterīds tika atrasts to žurku mātīšu asinīs, kuras bija pārojušās ar tēviņiem, kas saņēma dutasterīdu. Ievadot dutasterīdu primātiem gestācijas laikā, pie koncentrācijām asinīs, kas pietiekami pārsniedz tās koncentrācijas, kas var rasties cilvēka spermā, vīrišķā dzimuma augļu feminizācija netika novērota. Nav ticams, ka vīriešu dzimuma augli negatīvi ietekmēs spermā esošais dutasterīds.

Tamsulosīns

Vispārējās toksicitātes un genotoksicitātes pētījumi neliecina par īpašu risku cilvēkam, izņemot to, kas saistīts ar tamsulosīna farmakoloģiskajām īpašībām.

Kancerogenitātes pētījumos žurkām un pelēm tamsulosīna hidrohlorīds palielināja proliferatīvu pārmaiņu sastopamības biežumu mātīšu piena dziedzeros. Šīs atrades, ko, domājams, izraisa hiperprolaktinēmija un kas radās, tikai lietojot lielas devas, tiek uzskatītas par klīniski nenozīmīgām.

Lielas tamsulosīna hidrohlorīda devas izraisīja atgriezenisku auglības pavājināšanos žurku tēviņiem, ko, domājams, izraisīja spermas sastāva pārmaiņas vai ejakulācijas traucējumi. Tamsulosīna ietekme uz spermatozoīdu skaitu un spermatozoīdu funkciju nav vērtēta.

Tamsulosīna hidrohlorīda lietošana grūsnām žurku un trušu mātītēm devā, kas pārsniedza terapeitisko devu, neradīja kaitīgas ietekmes pazīmes uz augli.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Dutasterīda mīkstā kapsula

Dutasterīda mīkstās kapsulas sastāvs

Propilēnglikola monokaprilāts, II tips

Butilhidroksitoluols (E321)

Mīkstās kapsulas apvalks

Želatīns

Glicerīns

Titāna dioksīds (E171)

Triglicerīdi (vidējas virknes)*

Sojas lecitīns (var saturēt sojas eļļu)*

* iespējams neliels daudzums ražošanas procesa dēļ

Tamsulosīna modificētas darbības peletes

Mikrokristāliska celuloze

Metakrilskābes - etilakrilāta kopolimēra 1:1 30% dispersija (satur arī nātrija laurilsulfātu un polisorbātu 80)

Dibutilsebakāts

Hidratēts koloidālais silīcija dioksīds

Polisorbāts 80

Kalcija stearāts

Cietā kapsula

Želatīns

Titāna dioksīds (E171)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Melnais dzelzs oksīds (E172)

Melnā tinte

Propilēnglikols (E1520)

Kālija hidroksīds

Amonjaka šķīdums, koncentrēts

Melnais dzelzs oksīds (E172)

Šellaka

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi

Izlietot 90 dienu laikā pēc pirmās atvēršanas.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Baltas augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudeles ar silikagela desikantu baltā polipropilēna vāciņā:

7, 30, 90 cietās kapsulas.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Dutasterīds uzsūcas caur ādu, tāpēc jāizvairās no saskares ar bojātām kapsulām. Ja notikusi saskare ar bojātām kapsulām, saskares vieta nekavējoties jānomazgā ar ziepēm un ūdeni (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Zentiva, k.s., U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37 Praha 10, Čehija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(‑I)

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

07/2019

SASKAŅOTS ZVA 01-08-2019

CZ/H/0815/001/DC PAGE \* Arabic \* MERGEFORMAT 18