Dutamsin

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Dutamsin 0,5 mg / 0,4 mg cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra cietā kapsula satur 0,5 mg dutasterīda (dutasteridum) un 0,4 mg tamsulosīna hidrohlorīda (tamsulosini hydrochloridum) (atbilst 0,367 mg tamsulosīna).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Katras kapsulas sastāvā ir lecitīns (kas var saturēt sojas eļļu).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula.

Dutamsin ir iegarenas, 0 izmēra cietas kapsulas ar brūnu korpusu un oranžu vāciņu, uz kura ar melnu tinti uzdrukāts C001.

Katra cietā kapsula satur vienu dutasterīda mīksto želatīna kapsulu un tamsulosīna hidrohlorīda modificētas darbības peletes.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Ārstēšana ir indicēta pacientiem, kuri jau tiek kontrolēti ar vienlaicīgi lietotu tamsulosīna un dutasterīda kombināciju, lietojot to pašu devu līmeni, lai atbilstoši kontrolētu vidēji smagus vai smagus labdabīgas prostatas hiperplāzijas (LPH) simptomus.

Akūtas urīna retences (AUR) un ķirurģiskas iejaukšanās riska mazināšana pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem LPH simptomiem.

Informāciju par ārstēšanas rezultātiem un pacientu grupām, kas pētītas klīniskajos pētījumos lūdzu skatīt 5.1. apakšpunktā.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Pieaugušie (arī gados vecāki pacienti)

Ieteicamā Dutamsin deva ir viena kapsula (0,5 mg/ 0,4 mg) vienreiz dienā.

Dutamsin var izmantot jau esošās vienlaicīgās dutasterīda un tamsulosīna hidrohlorīda terapijas aizstāšanai, lai vienkāršotu ārstēšanu.

Īpašas populācijas

Nieru darbības traucējumi

Nieru darbības traucējumu ietekme uz dutasterīda-tamsulosīna farmakokinētiku nav pētīta. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav paredzēta (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Aknu darbības traucējumu ietekme uz dutasterīda-tamsulosīna farmakokinētiku nav pētīta, tādēļ jāievēro piesardzība attiecībā uz pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu un 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem Dutamsin lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Dutamsin lietošanai bērniem nav atbilstošas indikācijas. Bērniem līdz 18 gadu vecumam nav noteikts dutasterīda-tamsulosīna drošums un efektivitāte. Šobrīd pieejamos datus skatīt 5.1. apakšpunktā.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Pacienti jāinformē, ka kapsulas jānorij, katru dienu aptuveni 30 minūtes pēc vienas un tās pašas maltītes. Kapsulas jānorij veselas, tās nedrīkst sakošļāt vai atvērt, jo tas ietekmēs modificētā tamsulosīna atbrīvošanos. Saskare ar dutasterīda cietās kapsulas saturu var izraisīt mutes dobuma un rīkles gļotādas kairinājumu.

4.3. Kontrindikācijas

Dutamsin ir kontrindicēts:

- sievietēm, bērniem un pusaudžiem (skatīt 4.6. apakšpunktu);

- pacientiem ar paaugstinātu jutību pret dutasterīdu, citiem 5-alfa- reduktāzes inhibitoriem, tamsulosīnu (arī tamsulosīna izraisītu angioneirotisko tūsku), soju, zemesriekstiem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām;

- pacientiem ar ortostatisko hipotensiju anamnēzē;

- pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Kombinētā terapija iespējami palielinātā blakusparādību (tai skaitā sirds mazspējas) riska dēļ jāordinē pēc rūpīgas ieguvuma un riska attiecības novērtēšanas un pēc alternatīvu ārstēšanas iespēju, arī monoterapiju, izmantošanas apsvēršanas.

Prostatas vēzis un augstas pakāpes audzēji

REDUCE pētījumā (četrus gadus ilgs, daudzcentru, randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums) pētīja 0,5 mg dutasterīda dienas devas ietekmi pacientiem ar augstu prostatas vēža risku (ietverot 50 - 75 gadus vecus vīriešus ar PSA līmeni 2,5 - 10 ng/ml un negatīvu prostatas biopsiju 6 mēnešus pirms iekļaušanas pētījumā), salīdzinot ar placebo. Šī pētījuma rezultāti atklāja lielāku prostatas vēža, kas vērtējams ar 8 – 10 punktiem pēc Glīsona skalas, sastopamību ar dutasterīdu ārstētiem vīriešiem (n=29, 0,9%), salīdzinot ar placebo lietotājiem (n=19, 0,6%). Sakarība starp dutasterīdu un prostatas vēzi, kas vērtējams ar 8 – 10 punktiem pēc Glīsona skalas, nav skaidra. Vīrieši, kuri lieto Dutamsin, regulāri jāpārbauda attiecībā uz prostatas vēža risku (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ietekme uz prostatas specifisko antigēnu (PSA) un prostatas vēža noteikšanu

Pacientiem pirms Dutamsin terapijas sākšanas jāveic izmeklējumi, lai izslēgtu citus traucējumus, kas var izraisīt tādus pašus simptomus kā LPH. Pirms terapijas uzsākšanas un periodiski tās laikā jāveic digitāla rektāla izmeklēšana, un, kad nepieciešams, prostatas specifiskā antigēna (PSA) noteikšana.

Prostatas specifiskā antigēna (PSA) koncentrācija serumā ir būtisks komponents prostatas vēža diagnostikā. Dutamsin pēc 6 mēnešu terapijas izraisa seruma PSA līmeņa pazemināšanos vidēji par aptuveni 50%.

Pacientiem, kuri saņem Dutamsin, pēc 6 ārstēšanas mēnešiem vēlreiz jānosaka sākotnējais PSA. Pēc tam ieteicams regulāri kontrolēt PSA līmeni. Jebkāda apstiprināta PSA līmeņa palielināšanās, salīdzinot ar zemāko līmeni, Dutamsin terapijas laikā var liecināt par prostatas vēzi vai par Dutamsin terapijas norādījumu neievērošanu, un tā ir rūpīgi jāizvērtē, pat ja šie raksturlielumi joprojām atbilst normai, kas noteikta vīriešiem, kuri nelieto 5-alfa reduktāzes inhibitoru (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pacientam, kurš lieto Dutamsin, interpretējot PSA raksturlielumu, salīdzinājumam jāskatās iepriekšējie PSA raksturlielumi.

Ārstēšana ar Dutamsin netraucē izmantot PSA prostatas vēža diagnosticēšanā pēc tam, kad noteikts jaunais sākotnējais līmenis (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Kopējais PSA līmenis serumā atjaunojas sākotnējā līmenī 6 mēnešu laikā pēc terapijas pārtraukšanas. Brīvā un kopējā PSA attiecība pat Dutamsin ietekmē saglabājas nemainīga. Ja klīnicisti prostatas vēža diagnosticēšanai vīriešiem, kas saņem Dutamsin, izvēlas izmantot brīvā PSA procentuālo daudzumu, rādītāju pielāgošana nav nepieciešama.

Sirds mazspēja

Divos 4 gadus ilgos klīniskos pētījumos sirds mazspējas (apvienots ziņoto traucējumu termins, kas ietver galvenokārt primāro sirds mazspēju un sastrēguma sirds mazspēju) sastopamība pacientiem, kuri lietoja dutasterīdu kombinācijā ar alfa₁‑adrenoreceptoru antagonistu, galvenokārt tamsulosīnu, bija nedaudz lielāka nekā pacientiem, kuri nelietoja šādu kombināciju. Sirds mazspējas sastopamība šajos pētījumos bija mazāka visās aktīvi ārstētās grupās, salīdzinot ar placebo grupu, un citi dati, kas pieejami par dutasterīda vai alfa-adrenoblokatoriem neapstiprina palielinātu kardiovaskulāru risku (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Jaunveidojumi krūšu dziedzeros

Retos gadījumos ir ziņots, ka klīnisko pētījumu laikā un pēcreģistrācijas periodā vīriešiem pēc dutasterīda lietošanas ir bijis krūts vēzis, tomēr epidemioloģiskajos pētījumos nav novērots, ka saistībā ar 5-alfa reduktāzes inhibitoru lietošanu palielinātos vīriešu krūts vēža risks (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ārstiem jābrīdina pacienti nekavējoties informēt par jebkādām krūšu audu izmaiņām, piemēram, veidojumiem vai izdalījumiem.

Bojātas kapsulas

Dutasterīds uzsūcas caur ādu, tāpēc sievietēm, bērniem un pusaudžiem jāizvairās no saskares ar bojātām kapsulām (skatīt 4.6. apakšpunktu). Ja notikusi saskare ar bojātām kapsulām, saskares vieta nekavējoties jānomazgā ar ziepēm un ūdeni.

Aknu darbības traucējumi

Dutamsin nav pētīts pacientiem ar aknu slimību. Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem Dutamsin jālieto uzmanīgi (skatīt 4.2., 4.3. un 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss mazāks par 10 ml/min) ārstēšana jāveic piesardzīgi, jo nav veikti pētījumi ar šo pacientu grupu.

Hipotensija

Tāpat kā citu alfa₁‑adrenoreceptoru antagonistu lietošanas gadījumā, arī ārstēšanas laikā ar tamsulosīnu iespējama asinsspiediena pazemināšanās, kas retos gadījumos var izraisīt sinkopi. Pacientiem, jāiesaka apsēsties vai apgulties, ja parādās pirmās ortostatiskās hipotensijas pazīmes (reibonis, vājums), kamēr simptomi izzūd.

Intraoperatīvais kustīgas varavīksnenes sindroms

Dažiem pacientiem, kuriem pašlaik tiek vai agrāk ir veikta ārstēšana ar tamsulosīnu, kataraktas operācijas laikā novērots intraoperatīvais kustīgas varavīksnenes sindroms (Intraoperative Floppy Iris Syndrome; IFIS) – šauras zīlītes sindroma paveids. IFIS var palielināt ar acīm saistītu komplikāciju risku operācijas laikā un pēc tās.

Tāpēc nav ieteicams sākt ārstēšanu ar Dutamsin pacientiem, kuriem plānota kataraktas operācija. Pirmsoperācijas izmeklējumu laikā kataraktu operējošajam ķirurgam un oftalmologu komandai jāpārbauda, vai pacients, kuram plānota kataraktas operācija, pašlaik netiek vai iepriekš nav ārstēts ar Dutamsin, lai varētu nodrošināt atbilstošu IFIS ārstēšanu operācijas laikā.

Ir atsevišķas liecības, ka ir noderīgi pārtraukt tamsulosīna lietošanu 1 – 2 nedēļas pirms kataraktas operācijas, taču ieguvums, ko sniedz ārstēšanas pārtraukšana pirms kataraktas operācijas, un terapijas pārtraukuma ilgums vēl nav apstiprināts.

CYP3A4 un CYP2D6 inhibitori

Tamsulosīna hidrohlorīdu nav ieteicams lieto vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem, pacientiem ar vāju CYP2D6 metabolismu. Tamsulosīna hidrohlorīdu piesardzīgi jālieto pacientiem, kuri lieto vidēji spēcīgu CYP3A4 inhibitorus (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Tālāk sniegta informācija, kas pieejama par atsevišķajām Dutamsin sastāvdaļām.

Dutasterīds

Informāciju par seruma PSA līmeņa samazināšanos dutasterīda terapijas laikā un norādījumus par prostatas vēža diagnostiku lūdzu skatīt 4.4. apakšpunktā.

Citu zāļu ietekme uz dutasterīda farmakokinētiku

Lietojot vienlaicīgi ar CYP3A4 inhibitoriem un P-glikoproteīna inhibitoriem:

Dutasterīds galvenokārt izdalās metabolisma ceļā. In vitro pētījumi liecina, ka šo metabolismu katalizē CYP3A4 un CYP3A5. Oficiāli pētījumi par mijiedarbību ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem nav veikti. Tomēr populācijas farmakokinētikas pētījumā nelielam skaitam pacientu, kuri vienlaikus tika ārstēti ar verapamilu vai diltiazemu (vidēji spēcīgi CYP3A4 inhibitori un P-glikoproteīna inhibitori), dutasterīda koncentrācija serumā vidēji bija attiecīgi 1,6 – 1,8 reizes lielāka nekā pārējiem pacientiem.

Ilgstoša dutasterīda kombinēšana ar medikamentiem, kas ir spēcīgi CYP3A4 enzīma inhibitori (piemēram, ritonavīrs, indinavīrs, nefazodons, itrakonazols, perorāli lietots ketokonazols), var palielināt dutasterīda koncentrāciju serumā. Pastiprināta 5-alfa-reduktāzes inhibīcija palielinātas dutasterīda iedarbības dēļ nav raksturīga. Tomēr var tikt apsvērta dutasterīda lietošanas biežuma samazināšana, ja tiek novērotas blakusparādības.

Jāņem vērā, ka enzīma inhibīcijas gadījumā ilgais eliminācijas pusperiods var kļūt vēl garāks un var būt nepieciešami vairāk nekā 6 mēneši vienlaicīgas terapijas, lai sasniegtu jaunu līdzsvara stāvokli.

12 g holestiramīna ievadīšana stundu pēc vienas dutasterīda 5 mg devas lietošanas dutasterīda farmakokinētiku neietekmēja.

Dutasterīda ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku

Nelielā (n=24) divas nedēļas ilgā pētījumā, kurā piedalījās veseli vīrieši, dutasterīds (0,5 mg dienā) tamsulosīna vai terazosīna farmakokinētiku neietekmēja. Šajā pētījumā netika novērota arī farmakodinamiska mijiedarbība.

Dutasterīdam nav ietekmes uz varfarīna vai digoksīna farmakokinētiku. Tas norāda, ka dutasterīds neinhibē/ neinducē CYP2C9 vai transportvielas P-glikoproteīna darbību. In vitro mijiedarbības pētījumi rāda, ka dutasterīds neinhibē enzīmus CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 vai CYP3A4.

Tamsulosīns

Tamsulosīna hidrohlorīda lietošana vienlaikus ar alfa₁-adrenoreceptoru antagonistiem, var izraisīt pastiprinātu hipotensīvo iedarbību.

Tamsulosīna hidrohlorīda un spēcīga CYP3A4 inhibitora vienlaicīga lietošana var izraisīt tamsulosīna ekspozīcijas palielināšanos. Tamsulosīna hidrohlorīda un ketokonazola (spēcīga CYP3A4 inhibitora) vienlaicīgas lietošanas gadījumā tamsulosīna hidrohlorīda C_max un AUC palielinājās attiecīgi 2,2 un 2,8 reizes. 

Tamsulosīna hidrohlorīdu nav ieteicams lietot vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem, pacientiem ar vāju CYP2D6 metabolismu.

Tamsulosīna hidrohlorīdu piesardzīgi jālieto pacientiem, kuri lieto vidēji spēcīgus CYP3A4 inhibitorus.

Tamsulosīna hidrohlorīda un paroksetīna (spēcīga CYP2D6 inhibitora) vienlaicīgas lietošanas gadījumā tamsulosīna hidrohlorīda C_max un AUC palielinājās attiecīgi 1,3 un 1,6 reizes, taču šie palielinājumi netiek uzskatīti par klīniski nozīmīgiem.

Tamsulosīna hidrohlorīda un atenolola, enalaprila vai teofilīna vienlaicīgas lietošanas gadījumā mijiedarbība nav novērota. Vienlaikus lietots cimetidīns paaugstina tamsulosīna līmeni plazmā, bet furosemīda līmenis samazinās, bet, tā kā līmenis paliek normālā diapazonā, devas pielāgošana nav nepieciešama.

In vitro ne diazepāms, ne propranolols, trihlormetiazīds, hlormadinons, amitriptilīns, diklofenaks, glibenklamīds, simvastatīns un varfarīns nemaina tamsulosīna brīvo frakciju cilvēka plazmā. Arī tamsulosīns nemaina diazepāma, propranolola, trihlormetiazīda un hlormadinona brīvo frakciju.

Diklofenaks un varfarīns var palielināt tamsulosīna eliminācijas ātrumu.

Veseliem ķīniešu vīriešiem nelielā pētījumā (N = 24) tamsulosīns (0,2 mg dienā) neietekmēja dutasterīda farmakokinētiku. Netika novērotas dutasterīda AUC un C_max izmaiņas neatkarīgi no tamsulosīna klātbūtnes vai nē.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Dutamsin ir kontrindicēts lietošanai sievietēm. Nav veikti pētījumi par Dutamsin ietekmi uz grūtniecību, barošanu ar krūti un auglību. Tālāk sniegta informācija, kas pieejama no pētījumiem ar atsevišķajām sastāvdaļām (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Grūtniecība

Tāpat kā citi 5-alfa-reduktāzes inhibitori, dutasterīds inhibē testosterona pārveidošanos par dihidrotestosteronu un, ja to lieto sieviete, kura iznēsā vīriešu dzimuma augli, tas var nomākt augļa ārējo dzimumorgānu attīstību (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem, kas saņēma dutasterīdu, spermā tika atrasts neliels dutasterīda daudzums. Nav zināms, vai varētu būt vērojama nelabvēlīga ietekme uz vīriešu dzimuma augli, ja tā mātei ir saskare ar dutasterīda terapiju saņemoša pacienta spermu (vislielākais risks ir pirmajās 16 grūtniecības nedēļās).

Tāpat kā lietojot visus 5-alfa reduktāzes inhibitorus, ja pacienta partnerei ir iestājusies vai var iestāties grūtniecība, pacientam tiek ieteikts novērst partneres saskari ar viņa spermu, lietojot prezervatīvu. Informāciju par preklīniskajiem datiem skatiet 5.3. apakšpunktā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai dutasterīds vai tamsulosīns izdalās mātes pienā cilvēkam.

Fertilitāte

Saņemti ziņojumi, ka dutasterīds ietekmē spermas īpašības (spermatozoīdu skaita, spermas tilpuma un spermatozoīdu kustīguma samazinājums) veseliem vīriešiem (skatīt 5.1. apakšpunktu). Nav iespējams izslēgt vīrieša auglības samazināšanās iespēju.

Tamsulosīna hidrohlorīda ietekme uz spermatozoīdu skaitu vai to funkciju nav vērtēta.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Ārstēšana ar dutasterīdu neietekmēs spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Tomēr pacienti jābrīdina, ka, lietojot tamsulosīnu, var rasties tādi simptomi, kā, reibonis.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Dutasterīds kombinācijā ar α- blokatoru tamsulosīnu

Dati no 4 gadu CombAT pētījuma, kurā tika salīdzināta 0,5 mg dutasterīda (n=1623) un 0,4 mg tamsulosīna (n=1611) lietošana reizi dienā monoterapijā vai kombinācijā (n=1610) uzrādīja, ka blakusparādību sastopamība pirmajā, otrajā, trešajā un ceturtajā ārstēšanas gadā bija attiecīgi 22%, 6%, 4% un 2% dutasterīda/tamsulosīna kombinētai terapijai, 15%, 6%, 3% un 2% dutasterīda monoterapijai un 13%, 5%, 2% un 2% tamsulosīna monoterapijai. Lielāks blakusparādību biežums kombinētas terapijas grupā pirmajā ārstēšanas gadā bija šajā grupā novēroto reproduktīvās sistēmas traucējumu, īpaši ejakulācijas traucējumu, lielākas sastopamības dēļ.

Ziņots par pētnieku novērtētām ar zāļu lietošanu saistītām blakusparādībām, kuru biežums CombAT pētījuma pirmajā ārstēšanas gadā, ir 1% vai lielāks; šo blakusparādību biežums 4 ārstēšanas gadu laikā norādīts tabulā.

Orgānu sistēmu grupa

Nevēlamās blakusparādības

Novērojumu daudzums ārstniecības perioda laikā

 

1 gads

2 gads

3 gads

4 gads

Kombinācijā^a (n)

(n=1610)

(n=1428)

(n=1283)

(n=1200)

Dutasterīds

(n=1623)

(n=1464)

(n=1325)

(n=1200)

Tamsulosīns

(n=1611)

(n=1468)

(n=1281)

(n=1112)

Nervu sistēmas traucējumi

Reibonis

Kombinācijā^a

1.4%

0.1%

<0.1%

0.20%

Dutasterīds

0.7%

0.1%

<0.1%

<0.1%

Tamsulosīns

1.3%

0.4%

<0.1%

0%

Sirds funkcijas traucējumi

Sirds mazspēja (salikts termins^b)

Kombinācijā^a

0.2%

0.4%

0.2%

0.2%

Dutasterīds

<0.1%

0.1%

<0.1%

0%

Tamsulosīns

0.1%

<0.1%

0.4%

0.2%

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Impotence^c

Kombinācijā^a

6.3%

1.8%

0.9%

0.4%

Dutasterīds

5.1%

1.6%

0.6%

0.3%

Tamsulosīns

3.3%

1.0%

0.6%

1.1%

Dzimumtieksmes pārmaiņas (samazināšanās)³

Kombinācijā^a

5.3%

0.8%

0.2%

0%

Dutasterīds

3.8%

1.0%

0.2%

0%

Tamsulosīns

2.5%

0.7%

0.2%

<0.1%

Ejakulācijas traucējumi^c

Kombinācijā^a

9.0%

1.0%

0.5%

<0.1%

Dutasterīds

1.5%

0.5%

0.2%

0.3%

Tamsulosīns

2.7%

0.5%

0.2%

0.3%

Krūšu patoloģijas ^d

Kombinācijā^a

2.1%

0.8%

0.9%

0.6%

Dutasterīds

1.7%

1.2%

0.5%

0.7%

Tamsulosīns

0.8%

0.4%

0.2%

0%

kombinācija= dutasterīds 0.5 mg vienu reizi dienā + tamsulosīns 0.4 mg vienu reizi dienā.

sirds mazspējas saliktais termins ietver sastrēguma sirds mazspēju, sirds mazspēju, kreisā kambara mazspēju, akūtu sirds mazspēju, kardiogēnu šoku, akūtu kreisā kambara mazspēju, labā kambara mazspēju, akūtu labā kambara mazspēju, kambaru mazspēju, kardiopulmonālu mazspēju, sastrēguma kardiomiopātiju.

šīs seksuāla rakstura nevēlamās blakusparādības ir saistītas ar dutasterīda terapiju (iekļaujot monoterapiju un kombināciju ar tamsulosīnu). Šīs nevēlamās blakusparādības var saglabāties pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Dutasterīda loma attiecībā uz to saglabāšanos nav zināma.

ietver krūšu jutīgumu un krūšu dziedzeru palielināšanos. Turklāt dati par individuālu komponentu nevēlamām blakusparādībām, kas norādīti tālāk, pamatojas uz informāciju, kas pieejama publiski. Nevēlamo blakusparādību biežums var palielināties, lietojot kombinētu terapiju. Turklāt dati par atsevišķu komponentu nevēlamām blakusparādībām, kas norādīti tālāk, pamatojas uz informāciju, kas pieejama publiski. Nevēlamo blakusparādību biežums var palielināties, lietojot kombinētu terapiju.

Nevēlamo blakusparādību biežums klīniskajos pētījumos:

bieži: ≥1/100 līdz <1/10, retāk: ≥1/1 000 līdz <1/100, reti: ≥1/10 000 līdz <1/1 000, ļoti reti: <1/10 000. Katrā orgānu sistēmu grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Orgānu sistēmu grupa

Nevēlamās blakusparādības

Dutasterīds^a

Tamsulosīns^b

Nervu sistēmas traucējumi

Sinkope

Reti

Reibonis

Bieži

Galvassāpes

Retāk

Sirds funkcijas traucējumi

Sirds mazspēja (salikts termins¹)

Retāk^c

Sirdsklauves

Retāk

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ortostatiska hipotensija

Retāk

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Rinīts

Retāk

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Aizcietējums

Retāk

Caureja

Retāk

Slikta dūša

Retāk

Vemšana

Retāk

Ādas un zemādas audu bojājumi

Angioedēma

Reti

Stīvensa-Džonsona sindroms

Ļoti reti

Nātrene

Retāk

Izsitumi

Retāk

Nieze

Retāk

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Priapisms

Ļoti reti

Impotence³

Bieži

Dzimumtieksmes pārmaiņas (samazināšanās)³

Bieži

Ejakulācijas traucējumi³

Bieži

Bieži

Krūšu patoloģijas²

Bieži

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Astēnija

Retāk

^a Dutasterīds: no LPH monoterapijas klīniskajiem pētījumiem.

^b Tamsulosīns: no ES tamsulosīna drošuma pamatraksturojuma.

^d REDUCE pētījums (skatīt 5.1. apakšpunktu).

¹ Sirds mazspējas saliktais termins ietver sastrēguma sirds mazspēju, sirds mazspēju, kreisā kambara mazspēju, akūtu sirds mazspēju, kardiogēnu šoku, akūtu kreisā kambara mazspēju, labā kambara mazspēju, akūtu labā kambara mazspēju, kambaru mazspēju, kardiopulmonālu mazspēju, sastrēguma kardiomiopātiju.

² Ietver krūšu jutīgumu un krūšu dziedzeru palielināšanos.

³ Šīs seksuāla rakstura nevēlamās blakusparādības ir saistītas ar dutasterīda terapiju (iekļaujot monoterapiju un kombināciju ar tamsulosīnu). Šīs nevēlamās blakusparādības var saglabāties pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Dutasterīda loma attiecībā uz to saglabāšanos nav zināma.

Citi dati

REDUCE pētījums parādīja lielāku prostatas vēža, kas vērtējams ar 8 – 10 punktiem pēc Glīsona skalas, sastopamību ar dutasterīdu ārstētiem vīriešiem, salīdzinot ar placebo lietotājiem (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu). Nav noskaidrots, vai šī pētījuma rezultātus ietekmēja dutasterīda iedarbība, mazinot prostatas izmēru, vai ar pētījumu saistītie faktori.

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas lietošanas laikā novērots krūts dziedzera vēzis vīriešiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pēcreģistrācijas uzraudzības dati

Blakusparādības pēcreģistrācijas uzraudzības laikā visā pasaulē tiek konstatētas, izmantojot spontānos pēcreģistrācijas ziņojumus, tāpēc patiesais sastopamības biežums nav zināms.

Dutasterīds

Imūnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi: alerģiskas reakcijas, tai skaitā izsitumi, nieze, nātrene, lokalizēta tūska un angioedēma.

Psihiskie traucējumi

Nav zināmi: depresija.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Retāk: alopēcija (galvenokārt ķermeņa apmatojuma zudums), hipertrihoze.

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Nav zināmi: sāpes sēkliniekos un sēklinieku pietūkums.

Tamsulosīns

Saistībā ar tamsulosīna lietošanu ziņots arī par priekškambaru mirdzaritmiju, aritmiju, tahikardiju, aizdusu. Traucējumu biežumu un tamsulosīna nozīmi to izraisīšanā nevar pārliecinoši noskaidrot.

Pēcreģistrācijas uzraudzības laikā ziņots par saistību starp šaurās zīlītes sindroma paveidu, ko sauc par intraoperatīvo kustīgas varavīksnenes sindromu (IFIS), kataraktas operācijas laikā un ārstēšanu ar tamsulosīnu (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv/../?id=613&sa=613&top=3"www.zva.gov.lv.

4.9. Pārdozēšana

Tālāk sniegta informācija, kas pieejama par atsevišķajām Dutamsin sastāvdaļām.

Dutasterīds

Pētījumos ar brīvprātīgajiem 7 dienas tika lietots līdz 40 mg dutasterīda dienā vienā devā (80 reizes vairāk nekā terapeitiskā deva) bez nozīmīgām drošuma problēmām. Klīniskos pētījumos pacientiem dutasterīdu 5 mg dienas devā lietoja 6 mēnešus. Citas blakusparādības papildus tām, kas novērojamas, lietojot terapeitisko 0,5 mg devu, neradās. Nav specifiska dutasterīda antidota, tāpēc, ja ir aizdomas par pārdozēšanu, jāveic piemērota simptomātiska un balstterapija.

Tamsulosīns

Simptomi

Tamsulosīna hidrohlorīda pārdozēšana var izraisīt smagas hipotensijas pazīmes. Izteikta asinsspiediena pazemināšanās novērota, pārdozējot dažādas devas.

Terapija

Akūtas hipotensijas gadījumā, kas rodas pēc pārdozēšanas, jānodrošina kardiovaskulārās funkcijas atbalsts. Asinsspiedienu var atjaunot un sirdsdarbību var normalizēt, noguldot pacientu. Ja tas nelīdz, tad var ievadīt tilpumu palielinošus līdzekļus, un, ja nepieciešams, vazopresoros līdzekļus. Jākontrolē nieru darbība un jānodrošina vispārēji uzturošie pasākumi. Dialīze nevarētu palīdzēt, jo tamsulosīns ļoti lielā apjomā saistās ar plazmas olbaltumvielām.

Tāda ārstēšana kā vemšanas ierosināšana var kavēt uzsūkšanos. Ja ir lietots liels zāļu daudzums, var veikt kuņģa skalošanu un lietot aktīvo ogli un osmotisku caurejas līdzekli, piemēram, nātrija sulfātu.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: alfa adrenoreceptoru antagonisti, ATĶ kods: G04CA52.

Dutasterīds-tamsulosīns ir divu zāļu kombinācija: dutasterīds – duāls 5 α-reduktāzes inhibitors (5 ARI) – un tamsulosīna hidrohlorīds - α_1a un α_1d adrenoreceptoru antagonists. Šīm zālēm ir papildinošs darbības mehānisms, kas strauji mazina simptomus, uzlabo urīna plūsmu un mazina akūtas urīna retences (AUR) risku un LPH ķirurģiskas ārstēšanas nepieciešamību.

Dutasterīds inhibē gan 1., gan 2. tipa 5-alfa-reduktāzes izoenzīmus, kas nodrošina testosterona pārveidošanos par dihidrotestosteronu (DHT). DHT ir androgēns hormons, kas primāri nodrošina prostatas augšanu un LPH attīstību. Tamsulosīns inhibē α_1a un α_1d adrenoreceptorus prostatas stromas gludajā muskulatūrā un urīnpūšļa kakliņā. Aptuveni 75% α₁ receptoru prostatā pieder α_1a apakštipam. Tamsulosīns selektīvi un konkurējoši saistās ar postsinaptiskiem α₁-adrenoreceptoriem, īpaši α_1A un α_1D apakštipiem. Tas izraisa prostatas un urīnizvadkanāla gludās muskulatūras atslābšanu.

Dutasterīda lietošana kopā ar tamsulosīnu

Klīniskie pētījumi, kuros izvērtēta kombinētā terapija ar 5α-reduktāzes inhibitoru dutasterīdu un α1-adrenerģisko antagonistu tamsulosīnu, kombinētās terapijas gadījumā uzrāda ievērojamu veselības uzlabošanos salīdzinot ar monoterapiju.

Četrus gadus ilgā daudzcentru, daudznacionālā, randomizētā, dubultmaskētā paralēlu grupu pētījumā 0,5 mg dutasterīda dienā (n=1623), 0,4 mg tamsulosīna dienā (n=1611) vai 0,5 mg dutasterīda un 0,4 mg tamsulosīna kombināciju (n=1610) vērtēja vīriešiem ar vidēji smagiem vai smagiem LPH simptomiem, kuriem prostata ir ≥30 ml un PSA 1,5 – 10 ng/ml robežās. Apmēram 53% pacientu bija iepriekš ārstēti ar 5-alfa-reduktāzes inhibitoru vai alfa₁‑adrenoreceptoru antagonistu. Primārais vērtētais efektivitātes raksturlielums pirmajos 2 ārstēšanas gados bija pārmaiņas Starptautiskā prostatas simptomu skalā (International Prostate Symptom Score – IPSS), kas sastāv no 8 vienībām un balstās uz AUA-SI ar papildu jautājumu par dzīves kvalitāti.

Sekundārie vērtētie efektivitātes raksturlielumi pēc 2 gadiem bija maksimālais urīna plūsmas ātrums (Q_max) un prostatas tilpums. Kombinācijas lietošana radīja nozīmīgas pārmaiņas IPSS no 3. mēneša, salīdzinot ar dutasterīdu, un no 9. mēneša, salīdzinot ar tamsulosīnu. Kombinācijas lietošana radīja nozīmīgas Q_max pārmaiņas no 6. mēneša, salīdzinot gan ar dutasterīdu, gan tamsulosīnu.

Dutasterīda un tamsulosīna kombinācija nodrošina labāku simptomu mazināšanos nekā katra no sastāvdaļām atsevišķi. Pēc 2 gadu ārstēšanas vienlaicīgās terapijas grupā bija statistiski nozīmīga koriģētā vidējā simptomu punktu skaita mazināšanās, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, par -6,2 vienībām.

Koriģētais vidējais plūsmas ātruma uzlabojums, salīdzinot ar pētījuma sākumu, bija 2,4 ml/s kombinētās terapijas grupā, 1,9 ml/s dutasterīda grupā un 0,9 ml/s tamsulosīna grupā. Koriģētās vidējās LPH Ietekmes indeksa (BII) izmaiņas bija ‑2,1 vienība kombinētās terapijas grupā, ‑1,7 vienības dutasterīda grupā un ‑1,5 vienības tamsulosīna grupā. Šī plūsmas ātruma un BII uzlabošanās vienlaicīgas terapija grupā bija statistiski nozīmīga, salīdzinot ar abām monoterapijām.

Kopējā prostatas tilpuma un pārejas zonas tilpuma mazināšanās pēc 2 gadu ārstēšanas vienlaicīgas terapijas gadījumā bija statistiski nozīmīga, salīdzinot ar tamsulosīna monoterapiju.

Primārais vērtētais efektivitātes raksturlielums pēc 4 ārstēšanas gadiem bija laiks līdz pirmajam AUR gadījumam vai ar LPH saistītai ķirurģiskai operācijai. Pēc 4 ārstēšanas gadiem kombinēta terapija statistiski nozīmīgi samazināja AUR vai ar LPH saistītas ķirurģiskas operācijas risku (riska samazināšanās par 65,8%, p<0,001 [95% TI 54,7% - 74,1%]), salīdzinot ar tamsulosīna monoterapiju. AUR vai ar LPH saistītas ķirurģiskas operācijas sastopamība 4 gadu laikā bija 4,2% kombinētas terapijas gadījumā un 11,9% tamsulosīna lietošanas gadījumā (p<0,001). Salīdzinot ar dutasterīda monoterapiju, kombinēta terapija samazināja AUR vai ar LPH saistītas ķirurģiskas operācijas risku par 19,6% (p=0,18 [95% TI – 10,9% - 41,7%]). AUR vai ar LPH saistītas ķirurģiskas operācijas sastopamība 4 gadu laikā bija 5,2% dutasterīda lietošanas gadījumā.

Sekundārie vērtētie efektivitātes raksturlielumi pēc 4 ārstēšanas gadiem bija laiks līdz slimības klīniskai progresēšanai (salikts rādītājs, kas sastāv no IPSS pasliktināšanās par ≥4 punktiem, ar LPH saistītiem AUR gadījumiem, nesaturēšanas, urīnceļu infekcijas (UI) un nieru mazspējas), pārmaiņas Starptautiskā prostatas simptomu skalā (IPSS), maksimālā urīna plūsmas ātruma (Q_max) un prostatas tilpuma pārmaiņas. IPSS sastāv no 8 vienībām un balstās uz AUA-SI ar papildu jautājumu par dzīves kvalitāti. Turpmāk norādīti 4 ārstēšanas gados sasniegtie rezultāti:

Raksturlielums

Laiks

Kombinācija

Dutasterīds

Tamsulosīns

AUR vai ar LPH saistīta ķirurģiska operācija (%)

Sastopamība 48. mēnesī

4,2

5,2

11,9a

Klīniska progresēšana* (%)

48. mēnesis

12,6

17,8b

21,5a

IPSS (vienības)

[Sākums]

48 mēneši (pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli)

[16,6]

-6,3

[16,4]

-5,3b

[16,4]

-3,8a

Q_max (ml/s)

[Sākums]

48 mēneši (pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli)

[10,9]

2,4

[10,6]

2,0

[10,7]

0,7a

Prostatas tilpums (ml)

[Sākums]

48 mēneši (% pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli)

[54,7]

-27,3

[54,6]

-28,0

[55,8]

+4,6a

Prostatas pārejas zonas tilpums (ml)#

[Sākums]

48 mēneši (% pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli)

[27,7]

-17,9

[30,3]

-26,5

[30,5]

18,2a

LPH ietekmes indekss (BII) (vienības)

[Sākums]

48 mēneši (pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli)

[5,3]

-2,2

[5,3]

-1,8b

[5,3]

-1,2a

IPSS aptauja par 8 kritērijiem (ar LPH saistīts veselības stāvoklis) (vienības)

[Sākums]

48 mēneši (pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli)

[3,6]

-1,5

[3,6]

-1,3b

[3,6]

-1,1a

Sākotnējās vērtības ir vidējās vērtības, un pārmaiņas no sākotnējām vērtībām ir pielāgotas vidējās pārmaiņas.

* Klīniska slimības progresēšana tika definēta kā salikts rādītājs, kas sastāv no IPSS pasliktināšanās par ≥4 punktiem, ar LPH saistītiem AUR, nesaturēšanas, UI un nieru mazspējas gadījumiem.

# Mērīts noteiktās vietās (13% randomizētu pacientu)

a. Kombinācija radīja nozīmīgas (p<0,001) pārmaiņas, salīdzinot ar tamsulosīnu, 48. mēnesī

b. Kombinācija radīja nozīmīgas (p<0,001) pārmaiņas, salīdzinot ar dutasterīdu, 48. mēnesī

Ietekme uz seksuālo funkciju

Dutasterīda- tamsulosīna kombinācijas ietekme uz seksuālo funkciju tika vērtēta dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā seksuāli aktīviem vīriešiem ar LPH (n=243 Dutamsin, n=246 placebo). Vīrieša seksuālās veselības anketas (Men’s Sexual Health Questionnaire - MSHQ) vērtējuma punktu skaits parādīja, ka statistiski nozīmīgi (p<0,001) lielāka punktu skaita samazināšanās (seksuālās funkcijas pasliktināšanās) tika novērota pēc 12 mēnešiem kombinētās terapijas grupā. Vērtējuma punktu skaits samazinājās (pasliktinājās seksuālā funkcija) galvenokārt ejakulācijas un kopējās apmierinātības novērtēšanas daļā, nevis erekcijas novērtēšanas daļā. Šī iedarbība neietekmēja pētījuma dalībnieku viedokli par kombināciju, kuru visā pētījuma laikā novērtēja ar statistiski nozīmīgi lielāku apmierinātību, salīdzinot ar placebo (p<0,05). Šajā pētījumā ar seksuālo funkciju saistītas nevēlamas blakusparādības radās 12 mēnešu garās terapijas laikā, un apmēram puse no tām pārgāja 6 mēnešu laikā pēc terapijas.

Ir zināms, ka dutasterīda- tamsulosīna kombinācija un dutasterīda monoterapija izraisa ar seksuālo funkciju saistītas nevēlamas blakusparādības (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Kā novērots citos klīniskajos pētījumos, ieskaitot CombAT un REDUCE, ar seksuālu funkciju saistītu nevēlamu blakusparādību biežums samazinās, terapiju turpinot.

Dutasterīds

Ietekme uz DHT/testosteronu

Dutasterīds ikdienas lietošanas ietekme uz DHT līmeņa samazināšanu ir atkarīga no devas un tiek novērota 1-2 nedēļu laikā (attiecīgi 85% un 90% samazinājums).

Pacientiem ar LPH, kas ārstēti ar 0,5 mg dutasterīda dienā, seruma DHT samazinājuma mediāna pirmajā gadā bija 94% un otrajā gadā 93%. Seruma testosterona pieauguma mediāna gan pirmajā, gan otrajā gadā bija 19%.

Ietekme uz prostatas izmēriem

Būtisks prostatas izmēru samazinājums ir novērots jau vienu mēnesi pēc terapijas uzsākšanas un samazināšanās turpinājās līdz 24. mēnesim (p<0,001). 12. mēnesī Dutasterīds bija izraisījis vidējo kopējā prostatas apjoma samazinājumu par 23,6% (no 54,9 ml sākotnēji līdz 42,1 ml), salīdzinot ar 0,5% lielu (no 54 ml līdz 53,7 ml) vidējo samazinājumu placebo grupā. Būtisks (p<0,001) samazinājums radās arī prostatas pārejas zonas apjomā jau vienu mēnesi pēc terapijas uzsākšanas un līdz 24. mēnesim. Vidējais prostatas pārejas zonas apjoma samazinājums 12. mēnesī Dutasterīda grupā bija 17,8% (no 26,8 ml sākotnēji līdz 21,4 ml), salīdzinot ar vidējo 7,9% palielinājumu (no 26,8 ml līdz 27,5 ml) placebo grupā. Prostatas apjoma samazināšanās, kas novērota dubultmaskētas ārstēšanas pirmajos 2 gados, saglabājās arī nākamajos 2 gados atklātos pētījumu pagarinājumos. Prostatas izmēru samazināšanās samazina simptomus, kā arī akūtas urīna retences risku un nepieciešamību pēc ķirurģiskas iejaukšanās, kas saistīta ar LPH.

Dutasterīda klīniskā efektivitāte un drošums

Dutasterīds 0,5 mg dienā vai placebo efekts tika izvērtēts 4325 vīriešiem, kuriem bija mēreni vai izteikti LPH simptomi un kuru prostatas izmērs bija ≥30 ml un PSA līmenis no 1,5 līdz 10 ng/ml, trīs primārās efektivitātes daudzcentru, daudznacionālos, placebo kontrolētos, dubultmaskētos pētījumos, kas ilga 2 gadus. Pētījumi tika turpināti atklātu pētījumu pagarinājumu veidā līdz 4 gadiem, visiem pacientiem, kas palika pētījumā, lietojot dutasterīdu tajā pašā 0,5 mg devā. 37% sākumā placebo lietošanai randomizēto pacientu un 40% dutasterīda lietošanai randomizēto pacientu palika pētījumā 4 gadus. Vairums (71%) no 2340 pacientiem atklātos pētījumu pagarinājumos atklātu ārstēšanu saņēma vēl 2 gadus.

Svarīgākie klīniskās efektivitātes rādītāji bija Amerikas Urologu asociācijas Simptomu indekss (AUA-SI), maksimālā urīna plūsma (Q_max) un akūtas urīna retences (AUR) un ar LPH saistītu ķirurģisku iejaukšanos biežums.

AUA-SI ir no septiņām daļām sastāvoša anketa par simptomiem, kas saistīti ar LPH, kurā maksimālais punktu skaits ir 35. Pētījumu sākumā lielākajai daļai pacientu vidējais punktu skaits bija aptuveni 17. Pēc 6 mēnešu, gada un divu gadu terapijas vidējais uzlabojums placebo grupā bija attiecīgi 2,5, 2,5 un 2,3 punkti, bet dutasterīda grupā- attiecīgi 3,2, 3,8 un 4,5 punkti. Atšķirība starp grupām bija statistiski nozīmīga. AUA-SI uzlabošanās, kas novērota dubultmaskētas ārstēšanas pirmajos 2 gados, saglabājās arī 2 gadus ilgos atklātos pētījumu pagarinājumos.

Q_max (maksimālā urīna plūsma)

Vidējais Q_max sākotnējais rādītājs pētījumiem bija aptuveni 10 ml sekundē (normāli Q_max= 15 ml sekundē). Pēc viena un divu gadu terapijas placebo grupā plūsma bija palielinājusies attiecīgi par 0,8 un 0,9 ml sekundē, bet dutasterīda grupā attiecīgi par 1,7 un 2,0 ml sekundē. Atšķirība starp grupām no 1. līdz 24. mēnesim bija statistiski nozīmīga. Maksimālā urīna plūsmas ātruma palielināšanās, kas novērota dubultmaskētas ārstēšanas pirmo 2 gadu laikā, saglabājās arī 2 gadus ilgos atklātos pētījumu pagarinājumos.

Akūta urīna retence un ķirurģiska iejaukšanās

Pēc 2 gadus ilgas ārstēšanas AUR biežums placebo grupā bija 4,2%, bet dutasterīda grupā 1,8% (riska samazinājums par 57%). Šī atšķirība ir statiski nozīmīga, un tā norāda, ka 42 pacientiem (95% TI 30-73) nepieciešama 2 gadus ilga ārstēšana, lai izvairītos no viena AUR gadījuma.

Ar LPH saistītas ķirurģiskas iejaukšanās biežums pēc 2 gadiem placebo grupā bija 4,1% un dutasterīda grupā 2,2% (riska samazinājums par 48%). Šī atšķirība ir statiski nozīmīga, un tā norāda, ka 51 pacientam (95% TI 33-109) nepieciešama 2 gadus ilga ārstēšana, lai izvairītos no vienas ķirurģiskas iejaukšanās.

Matu augšana

III fāzes programmā dutasterīda ietekme uz matu augšanu netika īpaši pētīta, tomēr 5-alfa-reduktāzes inhibitori var samazināt matu izkrišanu un stimulēt matu augšanu personām ar vīrišķā tipa matu izkrišanu (vīriešu androgēno alopēciju).

Vairogdziedzera funkcija

Vairogdziedzera funkcija tika izvērtēta gadu ilgā pētījumā veseliem vīriešiem. Brīvā tiroksīna līmenis dutasterīda terapijas laikā bija stabils, bet TSH līmenis pēc vienu gadu ilgas ārstēšanas bija nedaudz paaugstināts (par 0,4 mcSV/ml), salīdzinot ar placebo grupu. Tomēr, tā kā TSH līmeņi bija dažādi, TSH koncentrāciju spektra mediāna (1,4-1,9 mcSV/ml) bija normas robežās (0,5-5,6 mcSV/ml) un brīvā tiroksīna līmenis bija stabils normas robežās un līdzīgs placebo un dutasterīda grupās, TSH izmaiņas netika uzskatītas par klīniski nozīmīgām. Nevienā klīniskajā pētījumā netika novērota dutasterīda negatīva ietekme uz vairogdziedzera funkcijām.

Krūšu jaunveidojumi

2 gadus ilgos klīniskos pētījumos, kuros dutasterīda ietekme tika novērota 3374 pacientgadus, un, uzsākot 2 gadus ilgu atklātu papildus pētījumu, tika ziņots par 2 krūts vēža gadījumiem vīriešiem, kas saņēma dutasterīdu, un 1 gadījumu pacientam, kas saņēma placebo. Četrus gadus ilgos CombAT un REDUCE klīniskajos pētījumos ar 17489 pacientgadu dutasterīda ekspozīciju un 5027 pacientgadu dutasterīda un tamsulosīna kombinācijas ekspozīciju nevienā no terapijas grupām netika ziņots par krūts vēža gadījumiem.

Divos gadījumu kontroles, epidemioloģiskos pētījumos, no kuriem viens tika veikts ASV (par 339 krūts vēža slimniekiem un 6780 kontroles personām) un otrs Lielbritānijas veselības aprūpes sistēmas datubāzē (par 398 krūts vēža slimniekiem un 3930 kontroles personām), netika novērots, ka 5-alfa reduktāzes inhibitoru lietošana palielinātu krūts vēža risku vīriešiem (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pirmā pētījuma rezultāti neliecināja par pozitīvu saistību starp krūts vēzi vīriešiem (relatīvais risks ≥ 1 gadu ilgai lietošanai pirms krūts vēža diagnozes, salīdzinājumā ar < 1 gadu ilgu lietošanu: 0,70: 95 % TI 0,34,1,45). Otrajā pētījumā aplēstā ar 5-alfa reduktāzes inhibitoru lietošanu saistīta krūts vēža rašanās krusteniskā attiecība, salīdzinājumā ar šo zāļu nelietošanu, bija 1,08: 95 % TI 0,62, 1,87).

Cēloņsakarība starp krūts vēža rašanos vīriešiem un dutasterīda ilgstošu lietošanu nav konstatēta.

Ietekme uz vīriešu auglību

Dutasterīda lietošanas ietekme uz spermas īpašībām, lietojot to 0,5 mg dienā, tika pētīta veseliem brīvprātīgajiem vecumā no 18 līdz 52 gadiem (n=27 dutasterīds, n=23 placebo) 52 nedēļas ilgā terapijas periodā un 24 nedēļas ilgā pēcterapijas novērojumā. Pēc 52 nedēļām vidējais procentuālais spermatozoīdu skaita, spermas tilpuma un spermatozoīdu kustīguma samazinājums, salīdzinot ar sākotnējo, dutasterīda grupā bija attiecīgi 23%, 26% un 18%, koriģējot pēc izmaiņām no sākotnējiem rādītājiem placebo grupā. Spermatozoīdu koncentrācija un spermatozoīdu morfoloģija netika ietekmēta. Pēc 24 nedēļu novērošanas vidējās procentuālās spermatozoīdu skaita izmaiņas dutasterīda grupā joprojām atbilda 23% samazinājumam, salīdzinot ar sākotnējo. Kaut arī visu spermas raksturojošo lielumu vidējās vērtības visos laika punktos bija normas robežās un neatbilda iepriekšnoteiktajiem statiski nozīmīgas atšķirības kritērijiem (30%), divām pētāmajām personām dutasterīda grupā spermatozoīdu skaita samazinājums pēc 52 nedēļām bija vairāk nekā 90% no sākotnējā, 24 nedēļu ilgajā novērošanas periodā atjaunošanās notika tikai daļēji. Nav iespējams izslēgt vīrieša auglības samazināšanās iespēju.

Kardiovaskulāras blakusparādības

Četru gadu LPH pētījumā ar dutasterīda un tamsulosīna kombināciju 4844 vīriešiem (CombAT pētījumā) apvienotā sirds mazspējas termina sastopamība kombinācijas grupā (14/1610, 0,9%) bija lielāka nekā katrā no monoterapijas grupām: dutasterīds (4/1623, 0,2%) un tamsulosīns (10/1611, 0,6%).

Atsevišķā 4 gadus pētījumā 8231 vīrietim vecumā no 50 līdz 75 gadiem ar iepriekšēju negatīvu biopsijas rezultātu attiecībā uz prostatas vēzi un sākotnējo PSA starp 2,5 ng/ml un 10,0 ng/ml, ja vīrieši bija 50 – 60 gadu veci, vai starp 3 ng/ml un 10,0 ng/ml, ja vīrieši bija vecāki par 60 gadiem (REDUCE pētījumā), apvienotā sirds mazspējas termina sastopamība bija lielāka pētāmajām personām, kuras lietoja dutasterīdu pa 0,5 mg vienu reizi dienā (30/4105, 0,7%), nekā pētāmajām personām, kuras lietoja placebo (16/4126, 0,4%). Šī pētījuma post-hoc analīze parādīja lielāku apvienotā sirds mazspējas termina sastopamību pētāmajām personām, kuras vienlaikus lietoja dutasterīdu un alfa₁‑adrenoreceptoru anatagonistu (12/1152, 1,0%), nekā pētāmajām personām, kuras lietoja dutasterīdu bez alfa₁‑adrenoreceptoru antagonista (18/2953, 0,6%), placebo un alfa₁‑adrenoreceptoru anatagonistu (1/1399, <0,1%) vai placebo bez alfa₁‑adrenoreceptoru antagonista (15/2727, 0,6%).

12 randomizētu, ar placebo vai salīdzināmām zālēm kontrolētu klīnisku pētījumu metaanalīzē (n=18 802) par kardiovaskulāru blakusparādību risku dutasterīda lietotājiem (salīdzinot ar kontrolgrupām) netika atklāta konsekventa statistiski nozīmīga sirds mazspējas riska palielināšanās (RR 1,05; 95% TI 0,71, 1,57), akūta miokarda infarkta riska palielināšanās (RR 1,00; 95% TI 0,77, 1,30) vai insulta riska palielināšanās (RR 1,20; 95% TI 0,88, 1,64).

Prostatas vēzis un augstas pakāpes audzēji

Četru gadu placebo un dutasterīda salīdzinājumā 8231 vīrietim vecumā no 50 līdz 75 gadiem ar iepriekšēju negatīvu biopsijas rezultātu attiecībā uz prostatas vēzi, un sākotnējo PSA no 2,5 ng/ml līdz 10,0 ng/ml, ja vīrieši bija 50 – 60 gadu veci, vai starp 3 ng/ml un 10,0 ng/ml, ja vīrieši bija vecāki par 60 gadiem (REDUCE pētījumā), 6706 pētāmām personām tika veikta prostatas punkcijas biopsija (ko galvenokārt noteica prasība protokolā), kuras dati bija pieejami analīzei, lai noteiktu punktu skaitu pēc Glīsona skalas. 1517 pētāmām personām pētījumā diagnosticēja prostatas vēzi. Vairums biopsijā atklāto prostatas vēža gadījumu abās ārstēšanas grupās bija zemas pakāpes (5 – 6 punkti pēc Glīsona skalas, 70%).

Dutasterīda grupā prostatas vēža, kas vērtējams ar 8 – 10 punktiem pēc Glīsona skalas, sastopamība (n=29, 0,9%) bija lielāka nekā placebo grupā (n=19, 0,6%) (p=0,15). Pirmajā un otrajā gadā pētāmo personu skaits ar vēzi, kas vērtējams ar 8 – 10 punktiem pēc Glīsona skalas, dutasterīda grupā (n=17, 0,5%) un placebo grupā (n=18, 0,5%) bija līdzīgs. Trešajā un ceturtajā gadā dutasterīda grupā diagnosticēja vairāk vēža gadījumu, kas vērtējami ar 8 – 10 punktiem pēc Glīsona skalas, (n=12, 0,5%) nekā placebo grupā (n=1, <0,1%) (p=0,0035). Nav pieejami dati par dutasterīda ietekmi uz vīriešiem ar prostatas vēža risku pēc ceturtā gada. Procentuālais pētāmo personu daudzums, kuriem pētījuma periodos (1. – 2. gadā un 3. – 4. gadā) diagnosticēja vēzi, kas vērtējams ar 8 – 10 punktiem pēc Glīsona skalas, dutasterīda grupā bija nemainīgs (0,5% katrā laika periodā), bet placebo grupā procentuālais pētāmo personu daudzums, kam diagnosticēja vēzi, kas vērtējams ar 8 – 10 punktiem pēc Glīsona skalas, 3. - 4. gadā bija mazāks nekā 1. – 2. gadā (attiecīgi <0,1% pret 0,5%) (skatīt 4.4. apakšpunktu). Nebija nekādu vēža, kas vērtējams ar 7 – 10 punktiem pēc Glīsona skalas, sastopamības atšķirību (p=0,81).

2 gadu ilgā REDUCE pētījuma pagarinājumā neatklāja jaunus prostatas vēža gadījumus ar 8 – 10 punktiem pēc Glīsona skalas.

Četru gadu LPH pētījumā (CombAT) pēc protokola nebija obligāti jāveic biopsija, un visi prostatas vēža gadījumi tika atklāti pēc nepieciešamības veiktās biopsijās. Vēža, kas vērtējams ar 8 – 10 punktiem pēc Glīsona skalas, gadījumu skaits bija n=8 (0,5%) dutasterīda lietošanas gadījumā, n=11 (0,7%) tamsulosīna lietošanas gadījumā un n=5 (0,3%) kombinētas terapijas gadījumā.

Četru atšķirīgu epidemioloģisku populācijas pētījumu (no kuriem divos bija iegūti dati par 174 895, trešajā par 13 892 un ceturtajā - 38 058 personām) dati liecināja, ka 5-alfa redultāzes inhibitoru lietošana nav saistīta ne ar augstas pakāpes prostatas vēža, ne prostatas vēža rašanos un ne ar kopējo mirstību.

Sakarība starp dutasterīda lietošanu un augstas pakāpes prostatas vēzi nav skaidra.

Tamsulosīna drošums un efektivitāte

Tamsulosīns palielina maksimālo urīna plūsmas ātrumu, atslābinot priekšdziedzera un urīnizvadkanāla gludo muskulatūru, tādā veidā mazinot ar urinēšanu saistītos simptomus. Tas arī mazina uzkrāšanās simptomus, kur svarīga nozīme ir urīnpūšļa nestabilitātei. Zāļu ietekme uz aiztures un urinēšanas simptomiem saglabājas arī ilgstošas terapijas laikā, līdz ar to ievērojami vēlāk rodas nepieciešamība veikt ķirurģisku ārstēšanu vai katetrizāciju.

Alfa₁-adrenoreceptoru antagonisti var pazemināt asinsspiedienu, samazinot perifēro pretestību. Pētījumu laikā ar tamsulosīnu klīniski nozīmīgu asinsspiediena pazemināšanos nenovēroja.

Pediatriskā populācija

Tika veikts dubultakls, randomizēts, placebo kontrolēts, devu diapazona pētījums bērniem ar neiropātisku urīnpūsli. Kopumā tika randomizēti un ārstēti 161 bērni (vecumā no 2 līdz 16 gadiem) ar dažāda līmeņa, no 1 līdz 3, tamsulosīna devām (zema deva [0,001 līdz 0,002 mg/kg], vidēja deva [0,002 līdz 0,004 mg/kg], un augsta deva [0,004 līdz 0,008 mg/kg]) vai placebo. Primārais mērķa kritērijs bija pacientu skaits, kuriem samazinājās urīnpūšļa detrusormuskuļa nesaturēšanas (mikcijas) spiediens (LPP) līdz < 40 cm H₂O, pamatojoties uz diviem mērījumiem vienā dienā. Sekundārie mērķa kritēriji bija: urīnpūšļa detrusormuskuļa nesaturēšanas spiediena faktiskās un procentuālās izmaiņas salīdzinājumā ar sākumpunktu, hidronefrozes vai hidrouretera uzlabošanās vai stabilizācija, un izmaiņas urīna tilpumā, kas iegūtas kateterizācijas laikā, un mikciju skaits kateterizācijas laikā, kas atspoguļots kateterizācijas dienasgrāmatā. Ne primāros, ne sekundāros mērķa kritērijos netika novērotas statistiski būtiskas atšķirības starp placebo un jebkuru no 3 tamsulosīna devu grupām. Nevienam no devu līmeņiem netika novērota devas atbildes reakcija.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Pierādīta Dutamsin un vienlaikus atsevišķi lietotu dutasterīda un tamsulosīna kapsulu bioekvivalence, veicot trīs dažādus pētījumus, veseliem brīvprātīgajiem.

Vienas devas bioekvivalences pētījums veikts gan tukšā dūšā, gan pēc ēšanas. Pēc ēšanas tika novērota dutasterīda-tamsulosīna tamsulosīna sastāvdaļas C_max samazināšanās par < 50%, salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā. Uzturs minimāli (<10%) ietekmē tamsulosīna AUC.

Vairāku devu salīdzinošais bioekvivalences pētījums parādīja, ka veseliem cilvēkiem Dutamsin uzrādīja līdzvērtīgu ātrumu un absorbcijas pakāpi atsauces zālēm līdzsvara koncentrācijā, ēšanas laikā.

Uzsūkšanās

Dutasterīds

Pēc vienas 0,5 mg dutasterīda devas perorālas lietošanas maksimālā dutasterīda koncentrācija serumā tiek sasniegta pēc 1 – 3 stundām. Absolūtā biopieejamība ir aptuveni 60%. Uzturs dutasterīda biopieejamību neietekmē.

Tamsulosīns

Tamsulosīns uzsūcas no zarnām, un tam ir gandrīz pilnīga biopieejamība. Lietojot īsi pēc ēšanas, samazinās gan tamsulosīna uzsūkšanās ātrums, gan apjoms. Uzsūkšanās viendabību var panākt, pacientam lietojot Dutamsin pēc vienas un tās pašas maltītes. Tamsulosīna kopējais daudzums plazmā ir proporcionāls devai.

Pēc vienreizējas tamsulosīna lietošanas pēc maltītes maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta pēc apmēram 6 stundām. Līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta 5. dienā pēc vairāku devu lietošanas, kad līdzsvara stāvokļa vidējā C_max pacientiem ir apmēram par divām trešdaļām lielāka nekā pēc vienreizējas devas lietošanas. Lai arī tas ir novērots gados vecākiem pacientiem, tāds pats rezultāts ir gaidāms arī jaunākiem pacientiem.

Starp pacientiem ir ievērojamas plazmas līmeņa atšķirības, gan pēc vienreizējas, gan vairāku devu lietošanas.

Izkliede

Dutasterīds

Dutasterīdam ir liels izkliedes tilpums (300 – 500 l), un tas ir lielā mērā saistīts ar plazmas proteīniem (>99,5%). Lietojot ik dienas, dutasterīda koncentrācija serumā pēc 1 mēneša sasniedz 65% no stabilam stāvoklim raksturīgās koncentrācijas un pēc 3 mēnešiem aptuveni 90%.

Stabilam stāvoklim raksturīgā koncentrācija serumā (C_ss) – aptuveni 40 ng/ml – tiek sasniegta pēc 6 mēnešiem, lietojot 0,5 mg vienu reizi dienā. Vidējā dutasterīda nokļūšana no seruma spermā ir 11,5%.

Tamsulosīns

Cilvēkiem aptuveni 99% tamsulosīna saistās pie plazmas olbaltumvielām, un izkliedes tilpums ir mazs (apmēram 0,2 l/kg).

Biotransformācija

Dutasterīds

In vivo dutasterīds tiek aktīvi metabolizēts. In vitro dutasterīds ar citohroma P450 3A4 un 3A5 palīdzību tiek metabolizēts par trīs monohidroksilētiem metabolītiem un vienu dihidroksilētu metabolītu.

Lietojot 0,5 mg dutasterīda dienā perorāli līdz stabilam stāvoklim, 1,0 - 15,4% (vidēji 5,4%) no uzņemtās devas tiek izdalīti ar izkārnījumiem neizmainīta dutasterīda veidā. Pārējais tiek izdalīts ar izkārnījumiem 4 galveno metabolītu veidā, kas katrs veido 39%, 21%, 7% un 7% no ar zālēm saistītā materiāla, un 6 mazsvarīgāku metabolītu veidā (mazāk nekā 5% katrs). Cilvēka urīnā ir konstatētas tikai neizmainīta dutasterīda pēdas (mazāk nekā 0,1% devas).

Tamsulosīns

Tamsulosīnam ir mazs pirmā loka metabolisma efekts, tas tiek metabolizēts lēni. Lielākā daļa tamsulosīna plazmā atrodas neizmainītas aktīvās vielas veidā. Tas tiek metabolizēts aknās. Žurkām tika novērots, ka tamsulosīns vāji spēj izraisīt mikrosomālo aknu enzīmu indukciju. In vitro rezultāti liecina, ka CYP3A4 un arī CYP2D6 ir iesaistīti metabolismā, ar, iespējams, nelielu ieguldījumu tamsulosīna hidrohlorīda metabolismā ar citiem CYP izoenzīmiem. CYP3A4 un CYP2D6 zāļu metabolizācijas enzīmu inhibīcija var izraisīt palielinātu tamsulosīna hidrohlorīda iedarbību (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Neviens no metabolītiem nav aktīvāks par oriģinālo savienojumu.

Eliminācija

Dutasterīds

Lietojot 0,5 mg dutasterīda dienā perorāli līdz līdzsvara stāvoklim, 1,0% - 15,4% (vidēji 5,4%) no uzņemtās devas tiek izdalīta ar fēcēm neizmainīta dutasterīda veidā. Pārējais tiek izdalīts ar fēcēm 4 galveno metabolītu veidā, kas katrs veido 39%, 21%, 7% un 7% no ar zālēm saistītā materiāla, un 6 mazsvarīgāku metabolītu veidā (mazāk nekā 5% katrs). Cilvēka urīnā ir konstatētas tikai neizmainīta dutasterīda pēdas (mazāk nekā 0,1% devas).

Dutasterīda eliminācija ir atkarīga no devas, un process ir aprakstāms kā divi paralēli eliminācijas ceļi, no kuriem viens tiek piesātināts pie klīniski nozīmīgām koncentrācijām, bet otrs netiek. Pie zemām koncentrācijām serumā (mazāk kā 3 ng/ml) dutasterīds tiek ātri izdalīts gan no koncentrācijas atkarīgā, gan no koncentrācijas neatkarīgā eliminācijā. Pēc vienas 5 mg vai mazākas devas ievadīšanas notiek strauja eliminācija un tiek novērots īss eliminācijas pusperiods- 3-9 dienas.

Pie terapeitiskām koncentrācijām pēc atkārtotas ievadīšanas pa 0,5 mg dienā, dominē lēnākais, lineārais eliminācijas ceļš, un eliminācijas pusperiods ir aptuveni 3-5 nedēļas.

Tamsulosīns

Tamsulosīns un tā metabolīti galvenokārt tiek izvadīti ar urīnu, apmēram 9% devas – neizmainītas aktīvās vielas veidā.

Pēc vienas 0,4 mg tamsulosīna devas perorālas lietošanas tamsulosīna eliminācijas pusperiods ir apmēram 10 stundas pēc ēšanas un 13 stundas līdzsvara koncentrācijā.

Gados vecāki pacienti

Dutasterīds

Dutasterīda farmakokinētika pēc vienas 5 mg devas ievadīšanas tika vērtēta 36 veseliem vīriešiem vecumā no 24 līdz 87 gadiem. Attiecībā uz dutasterīda koncentrāciju netika konstatēta būtiska vecuma ietekme, bet eliminācijas pusperiods vīriešiem, kas jaunāki par 50 gadiem, bija īsāks. Salīdzinot 50 – 69 gadu vecuma grupu un vecuma grupu no 70 gadiem, statistiski nozīmīgas eliminācijas pusperioda atšķirības nekonstatēja.

Nieru darbības traucējumi

Dutasterīds

Nieru darbības traucējumu ietekme uz dutasterīda farmakokinētiku nav pētīta. Tomēr cilvēka urīnā ir konstatēts mazāk nekā 0,1% no stabila stāvokļa 0,5 mg dutasterīda devas, tādēļ nav sagaidāma klīniski nozīmīga dutasterīda koncentrācijas paaugstināšanās plazmā pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Dutasterīds

Aknu darbības traucējumu ietekme uz dutasterīda farmakokinētiku nav pētīta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Tā kā dutasterīds galvenokārt tiek eliminēts metabolisma ceļā, ir sagaidāms, ka šiem pacientiem dutasterīda līmenis plazmā būs paaugstināts un dutasterīda eliminācijas pusperiods pagarināts (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Tālāk sniegta informācija, kas pieejama par atsevišķajām Dutamsin sastāvdaļām.

Dutasterīds

Pašreizējie pētījumi par vispārējo toksicitāti, genotoksicitāti un kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkiem.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumi žurku tēviņiem ir uzrādījuši samazinātu prostatas un sēklas pūslīšu masu, samazinātu sekrēciju no papildus dzimumdziedzeriem un auglības rādītāju samazināšanos (ko izraisa dutasterīda farmakoloģiskā iedarbība). Šo atradņu klīniskā nozīme nav zināma.

Tāpat kā ar citiem 5-alfa-reduktāzes inhibitoriem, ievadot dutasterīdu žurkām un trušiem gestācijas laikā, tika novērota vīrišķā dzimuma augļu feminizācija. Dutasterīds tika atrasts to žurku mātīšu asinīs, kuras bija pārojušās ar tēviņiem, kas saņēma dutasterīdu. Ievadot dutasterīdu primātiem gestācijas laikā, pie koncentrācijām asinīs, kas pietiekami pārsniedz tās koncentrācijas, kas var rasties cilvēka spermā, vīrišķā dzimuma augļu feminizācija netika novērota. Nav ticams, ka vīriešu dzimuma augli negatīvi ietekmēs spermā esošais dutasterīds.

Literatūrā ir ziņots par Leidiga šūnu adenomu palielināšanos žurkām, kuras ārstētas ar dutasterīdu.

Tamsulosīns

Toksicitāte pēc vienreizējas devas un pēc atkārtotām devām tika pētīta pelēm, žurkām un suņiem. Žurkām tika pētīta arī reproduktīvā toksicitāte, pelēm un žurkām – kancerogenitāte, in vivo un in vitro – genotoksicitāte.

Parastais toksicitātes raksturojums, kas atklāts, lietojot lielas tamsulosīna devas, atbilst zināmajam

α 1- adrenoreceptoru antagonistu farmakoloģiskajam efektam.

Tika atklātas izmaiņas EKG, lietojot ļoti lielas devas suņiem. Tomēr tam nav klīniskas nozīmes. Nav atklāts, ka tamsulosīnam būtu kādas nozīmīgas genotoksiskas īpašības.

Lietojot tamsulosīnu, žurku un peļu mātītēm atklātas lielākas proliferatīvas izmaiņas krūts dziedzeros. Šīs atrades, kas iespējams ir netieši saistītas ar hiperprolaktinēmiju un rodas tikai pēc lielu devu lietošanas, tiek uzskatītas par klīniski nenozīmīgām.

Vides riska novērtējums (ERA)

Aktīvā viela, dutasterīds, rada ūdens vides apdraudējumu, jo īpaši zivīm.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Cietās kapsulas apvalks:

melnais dzelzs oksīds (E172), sarkanais dzelzs oksīds (E172), titāna dioksīds (E171), dzeltenais dzelzs oksīds (E172) un želatīns.

Dutasterīda mīkstās kapsulas sastāvs:

propilēnglikola monokaprilāts, butilhidroksitoluols (E321).

Mīkstās kapsulas apvalks:

želatīns, glicerīns, titāna dioksīds (E171).

Tamsulosīna peletes:

metakrilskābes - etilakrilāta kopolimēra 1:1 30% dispersija (satur nātrija laurilsulfātu un polisorbātu 80), mikrokristāliskā celuloze, dibutilsebakāts, polisorbāts 80, hidratēts koloidālais silīcija dioksīds, kalcija stearāts.

Melnās tintes sastāvs:

šellaka, melnais dzelzs oksīds (E172), propilēnglikols, koncentrēts amonjaka šķīdums, kālija hidroksīds.

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

Pēc pirmās atvēršanas zāles var lietot 90 dienas.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

ABPE pudeles ar polipropilēna aizdari un silikagela desikantu.

7 cietās kapsulas 35 ml pudelē

30 cietās kapsulas 100 ml pudelē

90 cietās kapsulas 250 ml pudelē

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Dutasterīds uzsūcas caur ādu, tāpēc jāizvairās no saskares ar bojātām kapsulām. Ja notikusi saskare ar bojātām kapsulām, saskares vieta nekavējoties jānomazgā ar ziepēm un ūdeni (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Šīs zāles rada ūdens vides apdraudējumu.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

G. L. Pharma GmbH., Schloßplatz 1, 8502 Lannach, Austrija.

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(‑I)

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

29/08/2018

SASKAŅOTS ZVA 06-09-2018

FILENAME ZA_Dutamsin_29_08_2018.doc PAGE 1/ NUMPAGES 19