Avodart

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Avodart 0,5 mg mīkstās kapsulas.

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra kapsula satur 0,5 mg dutasterīda (dutasteridum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katra kapsula satur lecitīnu (kas var saturēt sojas eļļu). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Mīkstā kapsula.

Kapsulas ir necaurspīdīgas, dzeltenas, iegarenas, mīkstas želatīna kapsulas, kurām vienā pusē ir uzraksts GX CE2.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Labdabīgas prostatas hiperplāzijas (LPH) mērenu un smagu simptomu ārstēšanai.

Samazina akūtas urīna retences risku un nepieciešamību pēc ķirurģiskas iejaukšanās pacientiem ar mēreniem un smagiem LPH simptomiem.

Informāciju par ārstēšanas rezultātiem un pacientu grupām, kas pētītas klīniskajos pētījumos, skatīt 5.1. apakšpunktā.

4.2. Devas un lietošanas veids

Avodart var lietot monoterapijā vai kombinācijā ar alfa blokatoru tamsulosīnu (0,4 mg) (skatīt 4.4., 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Pieaugušie (ieskaitot gados vecākus cilvēkus)

Ieteicamā Avodart deva ir viena kapsula (0,5 mg) vienreiz dienā perorāli. Kapsulas jānorij veselas, nesakošļājot un neatverot, jo saskarē ar kapsulas saturu var rasties mutes un rīkles gļotādas kairinājums. Kapsulas var lietot kopā ar pārtiku vai bez tās. Kaut arī stāvokļa uzlabošanās var tikt novērota agrīnā ārstēšanas stadijā, var būt nepieciešama līdz pat 6 mēnešus ilga ārstēšana, lai sasniegtu terapeitisko efektu. Gados vecākiem cilvēkiem nav nepieciešama devas pielāgošana.

Nieru funkciju traucējumi

Nieru funkciju traucējumu ietekme uz dutasterīda farmakokinētiku nav pētīta. Nav paredzēta devas pielāgošana pacientiem ar nieru bojājumu (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu funkciju traucējumi

Aknu funkciju traucējumu ietekme uz dutasterīda farmakokinētiku nav pētīta, tādēļ jāievēro piesardzība, ordinējot to pacientiem ar viegliem vai mēreniem aknu funkciju traucējumiem (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar smagiem aknu funkciju traucējumiem dutasterīda lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu „Kontrindikācijas”).

4.3. Kontrindikācijas

Avodart ir kontrindicēts:

sievietēm, bērniem un pusaudžiem (skatīt 4.6. apakšpunktu);

pacientiem ar hipersensitivitāti pret dutasterīdu, citiem 5-alfa-reduktāzes inhibitoriem, soju, zemesriekstiem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām;

pacientiem ar smagiem aknu funkciju traucējumiem.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Sakarā ar potenciāli palielinātu blakusparādību (tai skaitā sirds mazspējas) rašanās risku kombinētā terapija jāordinē pēc rūpīgas ieguvuma un riska attiecības novērtēšanas un pēc alternatīvu ārstēšanas iespēju, tai skaitā monoterapiju, izmantošanas apsvēršanas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Prostatas vēzis un augstas pakāpes audzēji

Pētījumā REDUCE, 4 gadus ilgā, daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā tika pētīta pa 0,5 mg dienā lietota dutasterīda iedarbība uz pacientiem ar lielu prostatas vēža risku (ieskaitot vīriešus vecumā no 50 līdz 75 gadiem ar PSA līmeni no 2,5 līdz 10 ng/ml un negatīvu prostatas biopsijas rezultātu 6 mēnešus pirms iekļaušanas pētījumā). Šī pētījuma rezultāti atklāja, ka, salīdzinājumā ar vīriešiem, kuri bija saņēmuši placebo, ar dutasterīdu ārstētajiem pacientiem ir lielāka ar 8–10 punktiem pēc Glīsona skalas vērtējama prostatas vēža sastopamība (n=29; 0,9%), salīdzinot ar placebo (n=19; 0,6%). Saistība starp dutasterīdu un ar 8–10 punktiem pēc Glīsona skalas vērtējamu prostatas vēzi nav noskaidrota. Līdz ar to vīrieši, kuri lieto Avodart, regulāri jāizmeklē attiecībā uz prostatas vēzi (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Prostatas specifiskais antigēns (PSA)

Prostatai specifiskā antigēna (PSA) koncentrācija serumā ir būtisks komponents prostatas vēža atklāšanai. Avodart pēc sešu mēnešu terapijas izraisa seruma PSA līmeņa pazemināšanos vidēji par aptuveni 50%.

Pacientiem, kuri saņem Avodart, pēc 6 ārstēšanas mēnešiem ar Avodart vēlreiz jānosaka sākotnējais PSA. Pēc tam ieteicams regulāri kontrolēt PSA līmeni. Jebkāda apstiprināta PSA līmeņa palielināšanās, salīdzinot ar zemāko līmeni, Avodart terapijas laikā var liecināt par prostatas vēzi vai par Avodart terapijas norādījumu neievērošanu, un tā ir rūpīgi jāizvērtē, pat ja šīs vērtības joprojām atbilst normai, kas noteikta vīriešiem, kuri nelieto 5-alfa reduktāzes inhibitoru (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pacientam, kurš lieto Avodart, interpretējot PSA vērtību, salīdzinājumam jāskatās iepriekšējās PSA vērtības.

Ārstēšana ar Avodart netraucē izmantot PSA prostatas vēža diagnosticēšanā pēc tam, kad noteikts jaunais sākotnējais līmenis.

Kopējais PSA līmenis serumā normalizējas 6 mēnešu laikā pēc terapijas pārtraukšanas. Brīvā un kopējā PSA attiecība pat Avodart ietekmē saglabājas nemainīga. Ja klīnicisti prostatas vēža diagnosticēšanai vīriešiem, kas saņem Avodart, izvēlas izmantot brīvā PSA procentuālo daudzumu, tā vērtības pielāgošana acīmredzot nav nepieciešama.

Digitāla rektāla izmeklēšana, kā arī citi izmeklējumi prostatas vēža noteikšanai pacientiem ir jāveic pirms sākt ārstēšanu ar Avodart un periodiski arī vēlāk.

Kardiovaskulāri nevēlami notikumi

Divos 4 gadus ilgos klīniskajos pētījumos sirds mazspēja (apvienots termins ziņoto notikumu, galvenokārt sirds mazspējas un sastrēguma sirds mazspējas, apzīmēšanai) bija nedaudz biežāk sastopama pacientiem, kas lietoja Avodart un alfa blokatora (galvenokārt tamsulosīna) kombināciju, nekā šādu kombināciju nelietojošajām personām. Tomēr sirds mazspējas sastopamība šajos pētījumos visās aktīvi ārstētajās grupās bija mazāka, salīdzinot ar placebo grupu, un citi pieejamie dati par dutasterīdu un alfa blokatoriem neapstiprina secinājumu par palielinātu kardiovaskulāro risku (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Krūšu jaunveidojumi

Retos gadījumos ir ziņots par krūts vēzi vīriešiem, kuri dutasterīdu lietoja klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas perioda laikā. Tomēr epidemioloģiskajos pētījumos nav novērota krūts vēža riska palielināšanās vīriešiem, lietojot 5-alfa reduktāzes inhibitorus (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ārstiem saviem pacientiem jānorāda nekavējoties ziņot par jebkādām krūšu audu pārmaiņām, piemēram, sabiezējumiem vai izdalījumiem no krūtsgala.

Bojātas kapsulas

Dutasterīds uzsūcas caur ādu, tāpēc sievietēm, bērniem un pusaudžiem jāizvairās no saskares ar bojātām kapsulām (skatīt 4.6. apakšpunktu). Ja notikusi saskare ar bojātām kapsulām, saskares vieta nekavējoties jānomazgā ar ziepēm un ūdeni.

Aknu darbības traucējumi

Dutasterīds nav pētīts pacientiem ar aknu slimību. Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem dutasterīds jālieto uzmanīgi (skatīt 4.2., 4.3. un 5.2. apakšpunktu).

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Informāciju par seruma PSA līmeņa samazināšanos dutasterīda terapijas laikā un norādījumus attiecībā uz prostatas vēža noteikšanu skatīt 4.4. apakšpunktā.

Citu medikamentu ietekme uz dutasterīda farmakokinētiku

Lietošana kopā ar CYP3A4 un/vai P-glikoproteīna inhibitoriem

Dutasterīds galvenokārt izdalās metabolisma ceļā. In vitro pētījumi norāda, ka šo metabolismu katalizē CYP3A4 un CYP3A5. Nav veikti formāli pētījumi par mijiedarbību ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem. Tomēr populācijas farmakokinētikas pētījumā nelielam daudzumam pacientu, kas paralēli tika ārstēti ar verapamilu vai diltiazemu (mēreni CYP3A4 inhibitori un P-glikoproteīna inhibitori), dutasterīda koncentrācija serumā vidēji bija attiecīgi 1,6 līdz 1,8 reizes lielāka nekā pārējiem pacientiem.

Ilgstoša dutasterīda kombinēšana ar medikamentiem, kas ir spēcīgi enzīma CYP3A4 inhibitori (piemēram, ritonavīrs, indinavīrs, nefazodons, itrakonazols, perorāli lietots ketokonazols), var palielināt dutasterīda koncentrāciju serumā. Pastiprināta 5-alfa-reduktāzes inhibīcija palielinātas dutasterīda iedarbības dēļ nav ticama. Tomēr var tikt apsvērta dutasterīda lietošanas biežuma samazināšana, ja tiek novēroti blakusefekti. Jāņem vērā, ka enzīma inhibīcijas gadījumā ilgais eliminācijas pusperiods var tikt vēl vairāk pagarināts un var būt nepieciešami vairāk nekā 6 mēneši vienlaicīgas terapijas, lai sasniegtu jaunu līdzsvara stāvokli.

12 g holestiramīna ievadīšana stundu pēc vienas 5 mg dutasterīda devas neietekmēja dutasterīda farmakokinētiku.

Dutasterīda ietekme uz citu medikamentu farmakokinētiku

Dutasterīdam nav ietekmes uz varfarīna vai digoksīna farmakokinētiku. Tas norāda, ka dutasterīds neinhibē/ neveicina CYP2C9 vai transportētāja P-glikoproteīna darbību. In vitro mijiedarbības pētījumi rāda, ka dutasterīds neinhibē enzīmus CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 vai CYP3A4.

Nelielā (N=24), divas nedēļas ilgā pētījumā, kurā piedalījās veseli vīrieši, dutasterīds (0,5 mg dienā) neietekmēja tamsulosīna vai terazozīna farmakokinētiku. Šai pētījumā netika novērota arī farmakodinamiska mijiedarbība.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Avodart ir kontrindicēts lietošanai sievietēm.

Grūtniecība

Tāpat kā citi 5-alfa-reduktāzes inhibitori, dutasterīds inhibē testosterona pārveidošanos par dihidrotestosteronu un, ja to lieto sieviete, kura iznēsā vīriešu dzimuma augli, tas var nomākt augļa ārējo dzimumorgānu attīstību (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem, kas saņēma 0,5 mg Avodart dienā, spermā tika atrasts neliels dutasterīda daudzums. Nav zināms, vai varētu būt vērojama nelabvēlīga ietekme uz vīriešu dzimuma augli, ja tā mātei ir saskare ar dutasterīda terapiju saņemoša pacienta spermu (vislielākais risks ir pirmajās 16 grūtniecības nedēļās).

Tāpat kā lietojot visus 5-alfa-reduktāzes inhibitorus, ja pacienta partnerei ir iestājusies vai varētu būt iestājusies grūtniecība, pacientam tiek ieteikts novērst partneres saskari ar viņa spermu, lietojot prezervatīvu.

Informāciju par preklīniskajiem datiem skatiet 5.3. apakšpunktā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai dutasterīds izdalās mātes pienā.

Fertilitāte

Ir bijuši ziņojumi, ka dutasterīds ietekmē spermas īpašības (spermatozoīdu skaita, spermas tilpuma un spermatozoīdu kustīguma samazinājums) veseliem vīriešiem (skatīt 5.1. apakšpunktu). Nav iespējams izslēgt vīrieša auglības samazināšanās iespēju.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Ņemot vērā dutasterīda farmakodinamiskās īpašības, nav domājams, ka dutasterīda terapijai varētu būt ietekme uz spēju vadīt transporta līdzekļus un apkalpot iekārtas.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

AVODART MONOTERAPIJĀ

Aptuveni 19% no 2167 pacientiem, kas saņēma dutasterīdu 2 gadus ilgos III fāzes placebo kontrolētos pētījumos, radās blakusparādības pirmajā ārstēšanas gadā. Lielākajā daļā gadījumu blakusparādības bija vieglas vai mēreni izteiktas un saistītas ar reproduktīvo sistēmu. Turpmākos 2 gados atklātos pētījumu pagarinājumos blakusparādību profila izmaiņas neradās.

Sekojošā tabula atspoguļo blakusparādības, kas radušās kontrolētos klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā. Par uzskaitītajām blakusparādībām, kas radušās klīniskajos pētījumos un ir pētnieku novērtēti ar zāļu lietošanu saistīti notikumi (kuru biežums ir 1% vai lielāks), pirmajā terapijas gadā biežāk ir ziņots attiecībā uz pacientiem, kas saņēma dutasterīdu, salīdzinot ar placebo. Blakusparādības pēcreģistrācijas periodā tika noteiktas pēc spontānajiem ziņojumiem, tāpēc patiesā sastopamība nav zināma:

ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100, < 1/10), retāk (≥ 1/1000, <1/100), reti (≥1/10 000, <1/1000), ļoti reti (<1/10 000); nav zināma (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem).

Orgānu sistēma

Blakusparādība

Sastopamība no klīnisko pētījumu datiem

Sastopamība 1. ārstēšanas gadā (n=2167)

Sastopamība 2. ārstēšanas gadā (n=1744)

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Impotence^*

6,0%

1,7%

Izmainīts (samazināts) libido^*

3,7%

0,6%

Ejakulācijas traucējumi ^{^}

1,8%

0,5%

Krūšu patoloģijas⁺

1,3%

1,3%

Imūnās sistēmas traucējumi

Alerģiskas reakcijas, ieskaitot izsitumus, niezi, nātreni, lokalizētu tūsku un angioedēmu

Sastopamība, kas aprēķināta no pēcreģistrācijas uzraudzības datiem

Nav zināma

Psihiskie traucējumi

Depresija

Nav zināma

Ādas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija (galvenokārt ķermeņa apmatojuma zudums), hipertrihoze

Retāk

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Sāpes sēkliniekos un to pietūkums

Nav zināma

^* Šie dzimumspēju traucējumi ir saistīti ar dutasterīda terapiju (arī ar monoterapiju un kombināciju ar tamsulosīnu). Šīs blakusparādības var saglabāties pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Dutasterīda nozīme traucējumu saglabāšanās gadījumā nav zināma.

^{^} Ietver samazinātu spermas tilpumu.

⁺ Ietver krūšu dziedzeru jutīgumu un krūšu dziedzeru palielināšanos.

AVODART KOMBINĀCIJĀ AR ALFA BLOKATORU TAMSULOSĪNU

Dati no 4 gadus ilgā CombAT pētījuma, salīdzinot 0,5 mg dutasterīda (n=1623) un 0,4 mg tamsulosīna (n=1611) lietošanu reizi dienā monoterapijā un kombinācijā (n=1610), liecināja, ka jebkuras pētnieku novērtētas ar zāļu lietošanu saistītas blakusparādības sastopamība pirmajā, otrajā, trešajā un ceturtajā ārstēšanas gadā bija attiecīgi 22%, 6%, 4% un 2% dutasterīda/tamsulosīna kombinētai terapijai, 15%, 6%, 3% un 2% dutasterīda monoterapijai un 13%, 5%, 2% un 2% tamsulosīna monoterapijai. Lielāks blakusparādību biežums kombinētās terapijas grupā pirmajā ārstēšanas gadā bija šajā grupā novēroto reproduktīvās sistēmas traucējumu, īpaši ejakulācijas traucējumu, lielākas sastopamības dēļ.

Ziņots par šādām pētnieku novērtētām ar zāļu lietošanu saistītām blakusparādībām, kuru biežums ir 1% vai lielāks pirmajā ārstēšanas gadā CombAT pētījumā; šo blakusparādību biežums četros ārstēšanas gados norādīts turpmāk tabulā:

Orgānu sistēmu grupa

Blakusparādība

Sastopamība ārstēšanas periodā

1. gads

2. gads

3. gads

4. gads

Kombinācija^a (n)

(n=1610)

(n=1428)

(n=1283)

(n=1200)

Dutasterīds

(n=1623)

(n=1464)

(n=1325)

(n=1200)

Tamsulosīns

(n=1611)

(n=1468)

(n=1281)

(n=1112)

Nervu sistēmas traucējumi

Reibonis

Kombinācija^a

1,4%

0,1%

<0,1%

0,2%

Dutasterīds

0,7%

0,1%

<0,1%

<0,1%

Tamsulosīns

1,3%

0,4%

<0,1%

0%

Sirds funkcijas traucējumi

Sirds mazspēja (salikts termins^b)

Kombinācija^a

0,2%

0,4%

0,2%

0,2%

Dutasterīds

<0,1%

0,1%

<0,1%

0%

Tamsulosīns

0,1%

<0,1%

0,4%

0,2%

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Impotence^c

Kombinācija^a

6,3%

1,8%

0,9%

0,4%

Dutasterīds

5,1%

1,6%

0,6%

0,3%

Tamsulosīns

3,3%

1,0%

0,6%

1,1%

Dzimumtieksmes pārmaiņas (samazināšanās)^c

Kombinācija^a

5,3%

0,8%

0,2%

0%

Dutasterīds

3,8%

1,0%

0,2%

0%

Tamsulosīns

2,5%

0,7%

0,2%

<0,1%

Ejakulācijas traucējumi^{c^}

Kombinācija^a

9,0%

1,0%

0,5%

<0,1%

Dutasterīds

1,5%

0,5%

0,2%

0,3%

Tamsulosīns

2,7%

0,5%

0,2%

0,3%

Krūšu patoloģijas^d

Kombinācija^a

2,1%

0,8%

0,9%

0,6%

Dutasterīds

1,7%

1,2%

0,5%

0,7%

Tamsulosīns

0,8%

0,4%

0,2%

0%

^a Kombinācija = 0,5 mg dutasterīda reizi dienā kopā ar 0,4 mg tamsulosīna reizi dienā.
^b Sirds mazspējas apvienotais termins ietver sastrēguma sirds mazspēju, sirds mazspēju, kreisā kambara mazspēju, akūtu sirds mazspēju, kardiogēnu šoku, akūtu kreisā kambara mazspēju, labā kambara mazspēju, akūtu labā kambara mazspēju, kambaru mazspēju, kardiopulmonālu mazspēju, sastrēguma kardiomiopātiju.

^c Šie dzimumspēju traucējumi ir saistīti ar dutasterīda terapiju (arī ar monoterapiju un kombināciju ar tamsulosīnu). Šīs blakusparādības var saglabāties pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Dutasterīda nozīme traucējumu saglabāšanās gadījumā nav zināma.
^d Ietver krūšu jutīgumu un palielināšanos.

^{^} Ietver samazinātu spermas tilpumu.

CITI DATI

REDUCE pētījums atklāja lielāku prostatas vēža, kas vērtējams ar 8 – 10 punktiem pēc Glīsona skalas, sastopamību ar dutasterīdu ārstētiem vīriešiem, salīdzinot ar placebo lietotājiem (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu). Nav noskaidrots, vai šī pētījuma rezultātus ietekmēja dutasterīda iedarbība, samazinot prostatas izmēru, vai ar pētījumu saistīti faktori.

Klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā ziņots par krūts vēzi vīriešiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv/../?id=613&sa=613&top=3" www.zva.gov.lv. HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv/"

4.9. Pārdozēšana

Avodart pētījumos ar brīvprātīgajiem 7 dienas tika lietots līdz 40 mg dutasterīda dienā vienā devā (80 reizes vairāk nekā terapeitiskā deva) bez nozīmīgām blakusparādībām. Klīniskos pētījumos pacientiem 6 mēnešus katru dienu tika ievadītas 5 mg devas, nerodoties citām blakusparādībām papildus tām, kas novērojamas, lietojot terapeitisko devu 0,5 mg.Avodart nav specifiska antidota, tāpēc, ja ir aizdomas par pārdozēšanu, nepieciešama piemērota simptomātiska un balsta terapija.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: testosterona 5-alfa-reduktāzes inhibitori

ATĶ kods G04CB02.

Dutasterīds samazina cirkulējošā dihidrotestosterona (DHT) līmeni, inhibējot gan 1., gan 2. tipa 5 α reduktāzes izoenzīmus, kas nodrošina testosterona pārveidošanos par DHT.

AVODART MONOTERAPIJĀ

Ietekme uz DHT/testosteronu

Avodart ikdienas lietošanas ietekme uz DHT līmeņa samazināšanu ir atkarīga no devas un tiek novērota 1-2 nedēļu laikā (attiecīgi 85% un 90% samazinājums).

Pacientiem ar LPH, kas ārstēti ar 0,5 mg dutasterīda dienā, seruma DHT samazinājuma mediāna pirmajā gadā bija 94% un otrajā gadā 93%. Seruma testosterona pieauguma mediāna gan pirmajā, gan otrajā gadā bija 19%.

Ietekme uz prostatas izmēriem

Būtisks prostatas izmēru samazinājums ir novērots jau vienu mēnesi pēc terapijas uzsākšanas un samazināšanās turpinājās līdz 24. mēnesim (p<0,001). 12. mēnesī Avodart bija izraisījis vidējo kopējā prostatas apjoma samazinājumu par 23,6% (no 54,9 ml sākotnēji līdz 42,1 ml), salīdzinot ar 0,5% lielu (no 54 ml līdz 53,7 ml) vidējo samazinājumu placebo grupā. Būtisks (p<0,001) samazinājums radās arī prostatas pārejas zonas apjomā jau vienu mēnesi pēc terapijas uzsākšanas un līdz 24. mēnesim. Vidējais prostatas pārejas zonas apjoma samazinājums 12. mēnesī Avodart grupā bija 17,8% (no 26,8 ml sākotnēji līdz 21,4 ml), salīdzinot ar vidējo 7,9% palielinājumu (no 26,8 ml līdz 27,5 ml) placebo grupā. Prostatas apjoma samazināšanās, kas novērota dubultmaskētas ārstēšanas pirmajos 2 gados, saglabājās arī nākamajos 2 gados atklātos pētījumu pagarinājumos. Prostatas izmēru samazināšanās samazina simptomus, kā arī akūtas urīna retences risku un nepieciešamību pēc ķirurģiskas iejaukšanās, kas saistīta ar LPH.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Avodart 0,5 mg dienā vai placebo efekts tika izvērtēts 4325 vīriešiem, kuriem bija mēreni vai izteikti LPH simptomi un kuru prostatas izmērs bija ≥30 ml un PSA līmenis no 1,5 līdz 10 ng/ml, trīs primārās efektivitātes daudzcentru, daudznacionālos, placebo kontrolētos, dubultmaskētos pētījumos, kas ilga 2 gadus. Pētījumi tika turpināti atklātu pētījumu pagarinājumu veidā līdz 4 gadiem, visiem pacientiem, kas palika pētījumā, lietojot dutasterīdu tajā pašā 0,5 mg devā. 37% sākumā placebo lietošanai randomizēto pacientu un 40% dutasterīda lietošanai randomizēto pacientu palika pētījumā 4 gadus. Vairums (71%) no 2340 pacientiem atklātos pētījumu pagarinājumos atklātu ārstēšanu saņēma vēl 2 gadus.

Svarīgākie klīniskās efektivitātes rādītāji bija Amerikas Urologu asociācijas Simptomu indekss (AUA-SI), maksimālā urīna plūsma (Qmax) un akūtas urīna retences (AUR) un ar LPH saistītu ķirurģisku iejaukšanos biežums.

AUA-SI ir no septiņām daļām sastāvoša anketa par simptomiem, kas saistīti ar LPH, kurā maksimālais punktu skaits ir 35. Pētījumu sākumā lielākajai daļai pacientu vidējais punktu skaits bija aptuveni 17. Pēc 6 mēnešu, gada un divu gadu terapijas vidējais uzlabojums placebo grupā bija attiecīgi 2,5, 2,5 un 2,3 punkti, bet Avodart grupā- attiecīgi 3,2, 3,8 un 4,5 punkti. Atšķirība starp grupām bija statistiski nozīmīga. AUA-SI uzlabošanās, kas novērota dubultmaskētas ārstēšanas pirmajos 2 gados, saglabājās arī 2 gadus ilgos atklātos pētījumu pagarinājumos.

Qmax (maksimālā urīna plūsma)

Vidējais Qmax sākotnējais rādītājs pētījumiem bija aptuveni 10 ml sekundē (normāli Qmax ≥15 ml sekundē). Pēc viena un divu gadu terapijas placebo grupā plūsma bija palielinājusies attiecīgi par 0,8 un 0,9 ml sekundē, bet Avodart grupā attiecīgi par 1,7 un 2,0 ml sekundē. Atšķirība starp grupām no 1. līdz 24. mēnesim bija statistiski nozīmīga. Maksimālā urīna plūsmas ātruma palielināšanās, kas novērota dubultmaskētas ārstēšanas pirmo 2 gadu laikā, saglabājās arī 2 gadus ilgos atklātos pētījumu pagarinājumos.

Akūta urīna retence un ķirurģiska iejaukšanās

Pēc 2 gadus ilgas ārstēšanas AUR biežums placebo grupā bija 4,2%, bet Avodart grupā 1,8% (riska samazinājums par 57%). Šī atšķirība ir statiski nozīmīga, un tā norāda, ka 42 pacientiem (95% TI 30-73) nepieciešama 2 gadus ilga ārstēšana, lai izvairītos no viena AUR gadījuma.

Ar LPH saistītas ķirurģiskas iejaukšanās biežums pēc 2 gadiem placebo grupā bija 4,1% un Avodart grupā 2,2% (riska samazinājums par 48%). Šī atšķirība ir statiski nozīmīga, un tā norāda, ka 51 pacientam (95% TI 33-109) nepieciešama 2 gadus ilga ārstēšana, lai izvairītos no vienas ķirurģiskas iejaukšanās.

Matu augšana

III fāzes programmā dutasterīda ietekme uz matu augšanu netika īpaši pētīta, tomēr 5-alfa-reduktāzes inhibitori var samazināt matu izkrišanu un stimulēt matu augšanu personām ar vīrišķā tipa matu izkrišanu (vīriešu androgēno alopēciju).

Vairogdziedzera funkcija

Vairogdziedzera funkcija tika izvērtēta gadu ilgā pētījumā veseliem vīriešiem. Brīvā tiroksīna līmenis dutasterīda terapijas laikā bija stabils, bet TSH līmenis pēc vienu gadu ilgas ārstēšanas bija nedaudz paaugstināts (par 0,4 mcSV/ml), salīdzinot ar placebo grupu. Tomēr, tā kā TSH līmeņi bija dažādi, TSH koncentrāciju spektra mediāna (1,4-1,9 mcSV/ml) bija normas robežās (0,5-5,6 mcSV/ml) un brīvā tiroksīna līmenis bija stabils normas robežās un līdzīgs placebo un dutasterīda grupās, TSH izmaiņas netika uzskatītas par klīniski nozīmīgām. Nevienā klīniskajā pētījumā netika novērota dutasterīda negatīva ietekme uz vairogdziedzera funkcijām.

Krūšu jaunveidojumi

2 gadus ilgos klīniskos pētījumos, kuros dutasterīda ietekme tika novērota 3374 pacientu/gadus, un, uzsākot 2 gadus ilgu atklātu papildus pētījumu, tika ziņots par 2 krūts vēža gadījumiem vīriešiem, kas saņēma dutasterīdu, un 1 gadījumu pacientam, kas saņēma placebo. Četrus gadus ilgos CombAT un REDUCE klīniskajos pētījumos ar 17489 pacientgadu dutasterīda ekspozīciju un 5027 pacientgadu dutasterīda un tamsulosīna kombinācijas ekspozīciju nevienā no terapijas grupām netika ziņots par krūts vēža gadījumiem.

Divos gadījumu kontroles, epidemioloģiskos pētījumos, no kuriem viens tika veikts ASV (par 339 krūts vēža slimniekiem un 6780 kontroles personām) un otrs Lielbritānijas veselības aprūpes sistēmas datubāzē (par 398 krūts vēža slimniekiem un 3930 kontroles personām), netika novērots, ka 5-‑alfa reduktāzes inhibitoru lietošana palielinātu krūts vēža risku vīriešiem (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pirmā pētījuma rezultāti neliecināja par pozitīvu saistību starp krūts vēzi vīriešiem (relatīvais risks ≥ 1 gadu ilgai lietošanai pirms krūts vēža diagnozes, salīdzinājumā ar < 1 gadu ilgu lietošanu: 0,70: 95 % TI 0,34,1,45). Otrajā pētījumā aplēstā ar 5-alfa reduktāzes inhibitoru lietošanu saistīta krūts vēža rašanās krusteniskā attiecība, salīdzinājumā ar šo zāļu nelietošanu, bija 1,08: 95 % TI 0,62, 1,87).

Cēloņsakarība starp krūts vēža rašanos vīriešiem un dutasterīda ilgstošu lietošanu nav konstatēta.

Ietekme uz vīriešu auglību

Dutasterīda lietošanas ietekme uz spermas īpašībām, lietojot to 0,5 mg dienā, tika pētīta veseliem brīvprātīgajiem vecumā no 18 līdz 52 gadiem (n=27 dutasterīds, n=23 placebo) 52 nedēļas ilgā terapijas periodā un 24 nedēļas ilgā pēcterapijas novērojumā. Pēc 52 nedēļām vidējais procentuālais spermatozoīdu skaita, spermas tilpuma un spermatozoīdu kustīguma samazinājums, salīdzinot ar sākotnējo, dutasterīda grupā bija attiecīgi 23%, 26% un 18%, koriģējot pēc izmaiņām no sākotnējiem rādītājiem placebo grupā. Spermatozoīdu koncentrācija un spermatozoīdu morfoloģija netika ietekmēta. Pēc 24 nedēļu novērošanas vidējās procentuālās spermatozoīdu skaita izmaiņas dutasterīda grupā joprojām atbilda 23% samazinājumam, salīdzinot ar sākotnējo. Kaut arī visu spermas raksturojošo lielumu vidējās vērtības visos laika punktos bija normas robežās un neatbilda iepriekšnoteiktajiem statiski nozīmīgas atšķirības kritērijiem (30%), divām pētāmajām personām dutasterīda grupā spermatozoīdu skaita samazinājums pēc 52 nedēļām bija vairāk nekā 90% no sākotnējā, 24 nedēļu ilgajā novērošanas periodā atjaunošanās notika tikai daļēji. Nav iespējams izslēgt vīrieša auglības samazināšanās iespēju.

AVODART KOMBINĀCIJĀ AR ALFA BLOKATORU TAMSULOSĪNU

0,5 mg Avodart dienā (n=1623), 0,4 mg tamsulosīna dienā (n=1611) vai 0,5 mg Avodart un 0,4 mg tamsulosīna kombinācija (n=1610) tika vērtētas vīriešiem ar vidēji smagiem vai smagiem LPH simptomiem, kam prostata ir ≥30 ml un PSA 1,5 – 10 ng/ml robežās, daudzcentru, daudznacionālā, randomizētā, dubultmaskētā paralēlu grupu pētījumā (CombAT pētījumā). Apmēram 53% pacientu bija iepriekš ārstēti ar 5-alfa reduktāzes inhibitoru vai alfa blokatoru. Primārais vērtētais efektivitātes raksturlielums pirmajos 2 ārstēšanas gados bija pārmaiņas Starptautiskā prostatas simptomu skalā (International Prostate Symptom Score – IPSS), kas sastāv no 8 vienībām un balstās uz AUA-SI ar papildu jautājumu par dzīves kvalitāti. Sekundārie vērtētie efektivitātes raksturlielumi pēc 2 gadiem bija maksimālais urīna plūsmas ātrums (Qmax) un prostatas tilpums. Kombinācijas lietošana radīja nozīmīgas pārmaiņas IPSS no 3. mēneša, salīdzinot ar Avodart, un no 9. mēneša, salīdzinot ar tamsulosīnu. Kombinācijas lietošana radīja nozīmīgas Qmax pārmaiņas no 6. mēneša, salīdzinot gan ar Avodart, gan tamsulosīnu.

Primārais vērtētais efektivitātes raksturlielums pēc 4 ārstēšanas gadiem bija laiks līdz pirmajam AUR gadījumam vai ar LPH saistītai ķirurģiskai operācijai. Pēc 4 ārstēšanas gadiem kombinēta terapija statistiski nozīmīgi samazināja AUR vai ar LPH saistītas ķirurģiskas operācijas risku (riska samazināšanās par 65,8%, p<0,001 [95% TI 54,7% - 74,1%]), salīdzinot ar tamsulosīna monoterapiju. AUR vai ar LPH saistītas ķirurģiskas operācijas sastopamība 4 gadu laikā bija 4,2% kombinētas terapijas gadījumā un 11,9% tamsulosīna lietošanas gadījumā (p<0,001). Salīdzinot ar Avodart monoterapiju, kombinēta terapija samazināja AUR vai ar LPH saistītas ķirurģiskas operācijas risku par 19,6% (p=0,18 [95% TI – 10,9% - 41,7%]). AUR vai ar LPH saistītas ķirurģiskas operācijas sastopamība 4 gadu laikā bija 4,2% kombinētas terapijas gadījumā un 5,2% Avodart lietošanas gadījumā.

Sekundārie vērtētie efektivitātes raksturlielumi pēc 4 ārstēšanas gadiem bija laiks līdz slimības klīniskai progresēšanai (salikts rādītājs, kas sastāv no IPSS pasliktināšanās par ≥4 punktiem, ar LPH saistītiem AUR gadījumiem, nesaturēšanas, urīnceļu infekcijas (UI) un nieru mazspējas), pārmaiņas Starptautiskā prostatas simptomu skalā (IPSS), maksimālā urīna plūsmas ātruma (Qmax) un prostatas tilpuma pārmaiņas. Turpmāk norādīti 4 ārstēšanas gados sasniegtie rezultāti:

Raksturlielums

Laiks

Kombinācija

Avodart

Tamsulosīns

AUR vai ar LPH saistīta ķirurģiska operācija (%)

Sastopamība 48. mēnesī

4,2

5,2

11,9a

Klīniska progresēšana* (%)

48. mēnesis

12,6

17,8b

21,5a

IPSS (vienības)

[Sākums]

48 mēneši (pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli)

[16,6]

-6,3

[16,4]

-5,3b

[16,4]

-3,8a

Qmax (ml/s)

[Sākums]

48 mēneši (pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli)

[10,9]

2,4

[10,6]

2,0

[10,7]

0,7a

Prostatas tilpums (ml)

[Sākums]

48 mēneši (% pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli)

[54,7]

-27,3

[54,6]

-28,0

[55,8]

+4,6a

Prostatas pārejas zonas tilpums (ml)#

[Sākums]

48 mēneši (% pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli)

[27,7]

-17,9

[30,3]

-26,5

[30,5]

18,2a

LPH ietekmes indekss (BII) (vienības)

[Sākums]

48 mēneši (pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli)

[5,3]

-2,2

[5,3]

-1,8b

[5,3]

-1,2a

IPSS 8. jautājums (ar LPH saistīts veselības stāvoklis) (vienības)

[Sākums]

48 mēneši (pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli)

[3,6]

-1,5

[3,6]

-1,3b

[3,6]

-1,1a

Sākotnējās vērtības ir vidējās vērtības, un pārmaiņas no sākotnējām vērtībām ir pielāgotas vidējās pārmaiņas.

* Klīniska slimības progresēšana tika definēta kā salikts rādītājs, kas sastāv no IPSS pasliktināšanās par ≥4 punktiem, ar LPH saistītiem AUR gadījumiem, nesaturēšanas, UI un nieru mazspējas.

# Mērīts noteiktās vietās (13% randomizētu pacientu)

a. Kombinācija radīja nozīmīgas (p<0,001) pārmaiņas, salīdzinot ar tamsulosīnu, 48. mēnesī

b. Kombinācija radīja nozīmīgas (p<0,001) pārmaiņas, salīdzinot ar Avodart, 48. mēnesī

KARDIOVASKULĀRI NEVĒLAMI NOTIKUMI

Četru gadu LPH pētījumā ar Avodart un tamsulosīna kombināciju 4844 vīriešiem (CombAT pētījumā) apvienotā sirds mazspējas termina sastopamība kombinācijas grupā (14/1610, 0,9%) bija lielāka nekā jebkurā no monoterapijas grupām: Avodart (4/1623, 0,2%) un tamsulosīns (10/1611, 0,6%).

Atsevišķā 4 gadu pētījumā 8231 vīrietim vecumā no 50 līdz 75 gadiem ar iepriekšēju negatīvu biopsijas rezultātu attiecībā uz prostatas vēzi un sākotnējo PSA starp 2,5 ng/ml un 10,0 ng/ml, ja vīrieši bija 50 – 60 gadu veci, vai starp 3 ng/ml un 10,0 ng/ml, ja vīrieši bija vecāki par 60 gadiem (REDUCE pētījumā), apvienotā sirds mazspējas termina sastopamība bija lielāka pētāmajām personām, kuras lietoja Avodart pa 0,5 mg vienu reizi dienā (30/4105, 0,7%), nekā pētāmajām personām, kuras lietoja placebo (16/4126, 0,4%). Šī pētījuma post-hoc analīze parādīja lielāku apvienotā sirds mazspējas termina sastopamību pētāmajām personām, kuras vienlaikus lietoja Avodart un alfa blokatoru (12/1152, 1,0%), nekā pētāmajām personām, kuras lietoja Avodart bez alfa blokatora (18/2953, 0,6%), placebo un alfa blokatoru (1/1399, <0,1%) vai placebo bez alfa blokatora (15/2727, 0,6%) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Veicot meta-analīzi, kurā aplūkoja 12 randomizētus, ar placebo un salīdzinājuma zālēm kontrolētus klīniskos pētījumus (n=18 802), kuros tika vērtēts kardiovaskulāru nevēlamu notikumu risks, ko rada Avodart lietošana (salīdzinājumā ar kontroles preparātiem), analīzē netika atklāta konsekventa statistiski ticama sirds mazspējas (RR 1,05; 95% TI 0,71; 1,57), akūta miokarda infarkta (RR 1,00; 95% TI 0,77; 1,30) un insulta (RR 1,20; 95% TI 0,88; 1,64) riska palielināšanās.

PROSTATAS VĒZIS UN AUGSTAS PAKĀPES AUDZĒJI

Četru gadu placebo un Avodart salīdzinājumā 8231 vīrietim vecumā no 50 līdz 75 gadiem ar iepriekšēju negatīvu biopsijas rezultātu attiecībā uz prostatas vēzi, un sākotnējo PSA no 2,5 ng/ml līdz 10,0 ng/ml, ja vīrieši bija 50 – 60 gadu veci, vai starp 3 ng/ml un 10,0 ng/ml, ja vīrieši bija vecāki par 60 gadiem (REDUCE pētījumā), 6706 pētāmām personām tika veikta prostatas punkcijas biopsija (ko galvenokārt noteica prasība protokolā), kuras dati bija pieejami analīzei, lai noteiktu punktu skaitu pēc Glīsona skalas. 1517 pētāmām personām pētījumā diagnosticēja prostatas vēzi. Vairums biopsijā atklāto prostatas vēža gadījumu abās ārstēšanas grupās bija zemas pakāpes (5 – 6 punkti pēc Glīsona skalas, 70%).

Avodart grupā prostatas vēža, kas vērtējams ar 8 – 10 punktiem pēc Glīsona skalas, sastopamība (n=29, 0,9%) bija lielāka nekā placebo grupā (n=19, 0,6%) (p=0,15). Pirmajā un otrajā gadā pētāmo personu skaits ar vēzi, kas vērtējams ar 8 – 10 punktiem pēc Glīsona skalas, Avodart grupā (n=17, 0,5%) un placebo grupā (n=18, 0,5%) bija līdzīgs. Trešajā un ceturtajā gadā Avodart grupā diagnosticēja vairāk vēža gadījumu, kas vērtējami ar 8 – 10 punktiem pēc Glīsona skalas, (n=12, 0,5%), nekā placebo grupā (n=1, <0,1%) (p=0,0035). Nav pieejami dati par Avodart ietekmi uz vīriešiem ar prostatas vēža risku pēc ceturtā gada. Procentuālais pētāmo personu daudzums, kuriem pētījuma periodos (1. – 2. gadā un 3. – 4. gadā) diagnosticēja vēzi, kas vērtējams ar 8 – 10 punktiem pēc Glīsona skalas, Avodart grupā bija nemainīgs (0,5% katrā laika periodā), bet placebo grupā procentuālais pētāmo personu daudzums, kam diagnosticēja vēzi, kas vērtējams ar 8 – 10 punktiem pēc Glīsona skalas, 3. - 4. gadā bija mazāks nekā 1. – 2. gadā (attiecīgi <0,1% pret 0,5%) (skatīt 4.4. apakšpunktu). Nebija nekādu vēža, kas vērtējams ar 7 – 10 punktiem pēc Glīsona skalas, sastopamības atšķirību (p=0,81).

Divus gadus ilgā REDUCE pētījuma novērojumu rakstura papildpētījumā netika konstatēti jauni prostatas vēža gadījumi, kas vērtējami ar 8 – 10 punktiem pēc Glīsona skalas.

Četru gadu LPH pētījumā (CombAT), kurā pēc protokola nebija obligāti jāveic biopsija, un visi prostatas vēža gadījumi tika atklāti pēc nepieciešamības veiktās biopsijās, vēža, kas vērtējams ar 8 – 10 punktiem pēc Glīsona skalas, gadījumu skaits bija n=8 (0,5%) Avodart lietošanas gadījumā, n=11 (0,7%) tamsulosīna lietošanas gadījumā un n=5 (0,3%) kombinētas terapijas gadījumā.

Četri dažādi epidemioloģiskie populācijas pētījumi (divi no kuriem balstījās uz 174 895 personu lielu kopējo populāciju, viens – uz 13 892 personu populāciju un viens - uz 38 058 personu populāciju) parādīja, ka 5-alfa reduktāzes inhibitoru lietošana nav saistīta ne ar augstas pakāpes prostatas vēža, ne prostatas vēža attīstību, ne kopējo mirstību.

Sakarība starp Avodart lietošanu un augstas pakāpes prostatas vēzi nav skaidra.

Ietekme uz seksuālo funkciju

Dutasterīda-tamsulosīna fiksētu devu kombinācijas ietekme uz seksuālo funkciju tika vērtēta dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā seksuāli aktīviem vīriešiem ar LPH (n=243 dutasterīda-tamsulosīna fiksētu devu kombinācija, n=246 placebo). Vīrieša seksuālās veselības anketas (Men’s Sexual Health Questionnaire - MSHQ) vērtējuma punktu skaits parādīja, ka statistiski nozīmīgi (p<0,001) lielāka punktu skaita samazināšanās (seksuālās funkcijas pasliktināšanās) tika novērota pēc 12 mēnešiem kombinētās terapijas grupā. Vērtējuma punktu skaits samazinājās (pasliktinājās seksuālā funkcija)galvenokārt ejakulācijas un kopējās apmierinātības novērtēšanas daļā nevis erekcijas novērtēšanas daļā. Šī iedarbība neietekmēja pētījuma dalībnieku viedokli par kombināciju, kuru visā pētījuma laikā novērtēja ar statistiski nozīmīgi lielāku apmierinātību, salīdzinot ar placebo (p<0,05). Šajā pētījumā ar seksuālo funkciju saistītas nevēlamas blakusparādības radās 12 mēnešu garās terapijas laikā, un apmēram puse no tām pārgāja 6 mēnešu laikā pēc terapijas.

Ir zināms, ka dutasterīda-tamsulosīna kombinācija un dutasterīda monoterapija izraisa ar seksuālo funkciju saistītas nevēlamas blakusparādības (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Kā novērots citos klīniskajos pētījumos, ieskaitot CombAT un REDUCE, ar seksuālu funkciju saistītu nevēlamu blakusparādību biežums samazinās, terapiju turpinot.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc vienas 0,5 mg dutasterīda devas perorālas ievadīšanas maksimālā dutasterīda koncentrācija serumā tiek sasniegta pēc 1 līdz 3 stundām. Absolūtā biopieejamība ir aptuveni 60%. Dutasterīda biopieejamību neietekmē ēšana.

Izkliede

Dutasterīds izplatās lielā tilpumā (300-500 l) un ir lielā mērā saistīts ar plazmas proteīniem (>99,5%). Lietojot ik dienas, dutasterīda koncentrācija serumā pēc 1 mēneša sasniedz 65% no stabilam stāvoklim raksturīgās koncentrācijas un pēc 3 mēnešiem aptuveni 90%.

Stabilam stāvoklim raksturīgā koncentrācija serumā (C_ss)- aptuveni 40 ng/ml- tiek sasniegta pēc 6 mēnešiem, lietojot 0,5 mg vienu reizi dienā. Vidējā dutasterīda nokļūšana no seruma spermā ir 11,5%.

Biotransformācija

In vivo dutasterīds tiek aktīvi metabolizēts. In vitro dutasterīds ar citohroma P450 3A4 un 3A5 palīdzību tiek metabolizēts par trīs monohidroksilētiem metabolītiem un vienu dihidroksilētu metabolītu.

Lietojot 0,5 mg dutasterīda dienā perorāli līdz stabilam stāvoklim, 1,0% - 15,4% (vidēji 5,4%) no uzņemtās devas tiek izdalīta ar fēcēm neizmainīta dutasterīda veidā. Pārējais tiek izdalīts ar fēcēm 4 galveno metabolītu veidā, kas katrs veido 39%, 21%, 7% un 7% no ar zālēm saistītā materiāla, un 6 mazsvarīgāku metabolītu veidā (mazāk nekā 5% katrs). Cilvēka urīnā ir konstatētas tikai neizmainīta dutasterīda pēdas (mazāk nekā 0,1% devas).

Eliminācija

Dutasterīda eliminācija ir atkarīga no devas, un process ir aprakstāms kā divi paralēli eliminācijas ceļi, no kuriem viens tiek piesātināts pie klīniski nozīmīgām koncentrācijām, bet otrs netiek.

Pie zemām koncentrācijām serumā (mazāk kā 3 ng/ml) dutasterīds tiek strauji izdalīts gan pa no koncentrācijas atkarīgo, gan no koncentrācijas neatkarīgo eliminācijas ceļu. Pēc vienas 5 mg vai mazākas devas ievadīšanas notiek strauja eliminācija un tiek novērots īss eliminācijas pusperiods- 3-9 dienas.

Pie terapeitiskām koncentrācijām, pēc atkārtotas ievadīšanas pa 0,5 mg dienā, dominē lēnākais, lineārais eliminācijas ceļš, un eliminācijas pusperiods ir aptuveni 3-5 nedēļas.

Gados vecāki cilvēki

Dutasterīda farmakokinētika pēc vienas 5 mg devas ievadīšanas tika izvērtēta 36 veseliem vīriešiem vecumā no 24 līdz 87 gadiem. Attiecībā uz dutasterīda koncentrāciju netika konstatēta būtiska vecuma ietekme, bet eliminācijas pusperiods vīriešiem, kas jaunāki par 50 gadiem, bija īsāks. Salīdzinot 50-69 gadu vecuma grupu un vecuma grupu no 70 gadiem, nebija statistiski nozīmīgu atšķirību attiecībā uz eliminācijas pusperiodu.

Nieru funkciju traucējumi

Nieru funkciju traucējumu ietekme uz dutasterīda farmakokinētiku nav pētīta. Tomēr cilvēka urīnā ir konstatēts mazāk nekā 0,1% no līdzsvara stāvokļa 0,5 mg dutasterīda devas, tādēļ nav sagaidāma klīniski nozīmīga dutasterīda koncentrācijas paaugstināšanās plazmā pacientiem ar nieru funkciju traucējumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Aknu funkciju traucējumi

Aknu funkciju traucējumu ietekme uz dutasterīda farmakokinētiku nav pētīta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Tā kā dutasterīds galvenokārt tiek eliminēts metabolisma ceļā, ir sagaidāms, ka šiem pacientiem dutasterīda līmenis plazmā būs paaugstināts un dutasterīda eliminācijas pusperiods – pagarināts (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Pašreizējie pētījumi par vispārējo toksicitāti, genotoksicitāti un karcinogenitāti nenorāda uz kādu īpašu risku cilvēkiem.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumi žurku tēviņiem ir uzrādījuši samazinātu prostatas un sēklas pūslīšu svaru, samazinātu sekrēciju no papildus dzimumdziedzeriem un auglības rādītāju samazināšanos (ko izraisa dutasterīda farmakoloģiskais efekts). Šo atradņu klīniskā nozīme nav zināma.

Tāpat kā ar citiem 5-alfa-reduktāzes inhibitoriem, ievadot dutasterīdu žurkām un trušiem gestācijas laikā, tika novērota vīrišķā dzimuma augļu feminizācija. Dutasterīds tika atrasts to žurku mātīšu asinīs, kuras bija pārojušās ar tēviņiem, kas saņēma dutasterīdu. Ievadot dutasterīdu primātiem gestācijas laikā, pie koncentrācijām asinīs, kas pietiekami pārsniedz tās koncentrācijas, kas var rasties cilvēka spermā, vīrišķā dzimuma augļu feminizācija netika novērota. Nav ticams, ka vīriešu dzimuma augli negatīvi ietekmēs spermā esošais dutasterīds.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs:

Kaprilskābes/kaprīnskābes monoglicerīdi un diglicerīdi

butilēts hidroksitoluols (E321)

Kapsulas apvalks:

želatīns

glicerīns

titāna dioksīds (E171)

dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

triglicerīdi (vidējas ķēdes)

lecitīns (var saturēt sojas eļļu)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

4 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Necaurspīdīgas PVH/PVDH/Alumīnija plēves blisteri, kuros ir 10 mīkstas želatīna kapsulas; iepakoti kastītēs pa 10, 30, 50, 60 vai 90 kapsulām. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Dutasterīds tiek absorbēts caur ādu, tādēļ jāizvairās no kontakta ar bojātām kapsulām. Ja ir notikusi saskare ar bojātām kapsulām, saskares vieta nekavējoties jāmazgā ar ziepēm un ūdeni (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

12 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublin 24

Īrija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

04-0410

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2004.gada 2.decembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 24. oktobris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

08/2018

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Zāļu valsts aģentūras tīmekļa vietnē www.zva.gov.lv.

SASKAŅOTS ZVA 13-12-2018

08-2018_MAH_Transfer PAGE \* Arabic \* MERGEFORMAT 16