Dutasteride/Tamsulosin Teva

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Dutasteride/Tamsulosin Teva 0,5 mg/0,4 mg cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra cietā kapsula satur 0,5 mg dutasterīda (Dutasteridum) un 0,4 mg tamsulosīna hidrohlorīda (Tamsulosini hydrochloridum) (atbilst 0,367 mg tamsulosīna).

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību

Katra kapsula satur 299,46 mg II tipa propilēnglikola monokaprilāta un propilēnglikola zīmes melnajā tintē. Satur arī mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā kapsulā un lecitīna zīmes(var saturēt sojas eļļu).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula.

Garenas cietās kapsulas ar brūnu korpusu un oranžu vāciņu, uz kura ar melnu tinti uzdrukāts C001. Garums aptuveni 21 mm.

Katra cietā kapsula satur tamsulosīna hidrohlorīda modificētas darbības peletes un vienu dutasterīda mīksto želatīna kapsulu.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Vidēji smagu vai smagu labdabīgas prostatas hiperplāzijas (LPH) simptomu ārstēšana.

Akūtas urīna retences (AUR) un ķirurģiskas iejaukšanās riska mazināšana pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem LPH simptomiem.

Informāciju par ārstēšanas rezultātiem un pacientu grupām, kas pētītas klīniskajos pētījumos skatīt 5.1. apakšpunktā.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Pieaugušie (arī gados vecāki cilvēki)

Ieteicamā Dutasteride/Tamsulosin Teva deva ir viena kapsula (0,5 mg/0,4 mg) vienu reizi dienā.

Kad nepieciešams, Dutasteride/Tamsulosin Teva var izmantot jau esošās vienlaicīgās dutasterīda un tamsulosīna hidrohlorīda terapijas aizstāšanai, lai vienkāršotu ārstēšanu.

Klīniski pamatotos gadījumos var apsvērt tiešu pāreju no dutasterīda vai tamsulosīna hidrohlorīda monoterapijas uz Dutasteride/Tamsulosin Teva.

Nieru darbības traucējumi

Nieru darbības traucējumu ietekme uz dutasterīda-tamsulosīna farmakokinētiku nav pētīta. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav paredzēta (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Aknu darbības traucējumu ietekme uz dutasterīda-tamsulosīna farmakokinētiku nav pētīta, tādēļ jāievēro piesardzība, ordinējot to pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem Dutasteride/Tamsulosin Teva lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Dutasterīds-tamsulosīns ir kontrindicēts lietošanai pediatriskā populācijā (vecumā līdz 18 gadiem) (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Pacienti jāinformē, ka kapsulas jānorij veselas, katru dienu aptuveni 30 minūtes pēc vienas un tās pašas maltītes. Kapsulas nedrīkst sakošļāt vai atvērt. Saskare ar cietajā kapsulā esošās dutasterīda kapsulas saturu var izraisīt mutes dobuma un rīkles gļotādas kairinājumu.

4.3. Kontrindikācijas

Dutasteride/Tamsulosin Teva ir kontrindicēts šādos gadījumos:

- sievietēm, bērniem un pusaudžiem (skatīt 4.6. apakšpunktu);

- pacientiem ar paaugstinātu jutību pret dutasterīdu, citiem 5-alfa- reduktāzes inhibitoriem, tamsulosīnu (arī tamsulosīna izraisītu angioedēmu), soju, zemesriekstiem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām;

- pacientiem ar ortostatisko hipotensiju anamnēzē;

- pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Kombinētā terapija iespējami palielinātā blakusparādību (tai skaitā sirds mazspējas) riska dēļ jāordinē pēc rūpīgas ieguvuma un riska attiecības novērtēšanas un pēc alternatīvu ārstēšanas iespēju, arī monoterapiju, izmantošanas apsvēršanas.

Prostatas vēzis un augstas pakāpes audzēji

REDUCE pētījumā (četrus gadus ilgs, daudzcentru, randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums) pētīja 0,5 mg dutasterīda dienas devas ietekmi pacientiem ar augstu prostatas vēža risku (ietverot 50 - 75 gadus vecus vīriešus ar PSA līmeni 2,5 līdz 10 ng/ml un negatīvu prostatas biopsiju 6 mēnešus pirms iekļaušanas pētījumā), salīdzinot ar placebo. Šī pētījuma rezultāti atklāja lielāku prostatas vēža, kas vērtējams ar 8 – 10 punktiem pēc Glīsona skalas, sastopamību ar dutasterīdu ārstētiem vīriešiem (n=29, 0,9%), salīdzinot ar placebo lietotājiem (n=19, 0,6%). Sakarība starp dutasterīdu un prostatas vēzi, kas vērtējams ar 8 – 10 punktiem pēc Glīsona skalas, nav skaidra. Vīrieši, kuri lieto Dutasteride/Tamsulosin Teva, regulāri jāpārbauda attiecībā uz prostatas vēža risku (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Prostatai specifiskais antigēns (PSA)

Prostatas specifiskā antigēna (PSA) koncentrācija serumā ir būtisks komponents prostatas vēža diagnostikā. Dutasteride/Tamsulosin Teva pēc 6 mēnešu terapijas izraisa seruma PSA līmeņa pazemināšanos vidēji par aptuveni 50%.

Pacientiem, kuri saņem Dutasteride/Tamsulosin Teva, pēc 6 ārstēšanas mēnešiem ar Dutasteride/Tamsulosin Teva vēlreiz jānosaka sākotnējais PSA. Pēc tam ieteicams regulāri kontrolēt PSA līmeni. Jebkāda apstiprināta PSA līmeņa palielināšanās, salīdzinot ar zemāko līmeni, Dutasteride/Tamsulosin Teva terapijas laikā var liecināt par prostatas vēzi vai par Dutasteride/Tamsulosin Teva terapijas norādījumu neievērošanu, un tā ir rūpīgi jāizvērtē, pat ja šie raksturlielumi joprojām atbilst normai, kas noteikta vīriešiem, kuri nelieto 5-alfa reduktāzes inhibitoru (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pacientam, kurš lieto dutasterīdu, interpretējot PSA raksturlielumu, salīdzinājumam jāskatās iepriekšējie PSA raksturlielumi.

Ārstēšana ar Dutasteride/Tamsulosin Teva netraucē izmantot PSA prostatas vēža diagnosticēšanā pēc tam, kad noteikts jauns sākotnējais līmenis.

Kopējais PSA līmenis serumā atjaunojas sākotnējā līmenī 6 mēnešu laikā pēc terapijas pārtraukšanas. Brīvā un kopējā PSA attiecība pat Dutasteride/Tamsulosin Teva ietekmē saglabājas nemainīga. Ja klīnicisti prostatas vēža diagnosticēšanai vīriešiem, kas saņem Dutasteride/Tamsulosin Teva, izvēlas izmantot brīvā PSA procentuālo daudzumu, rādītāju pielāgošana nav nepieciešama.

Pacientiem pirms Dutasteride/Tamsulosin Teva terapijas sākšanas un periodiski tās laikā jāveic digitāla rektāla izmeklēšana, kā arī citi izmeklējumi, lai izslēgtu prostatas vēzi vai citus traucējumus, kas var izraisīt tādus pašus simptomus kā LPH.

Ar sirds-asinsvadu sistēmu saistītas nevēlamas blakusparādības

Divos 4 gadus ilgos klīniskajos pētījumos sirds mazspējas (apvienots ziņoto traucējumu termins, kas ietver galvenokārt primāro sirds mazspēju un sastrēguma sirds mazspēju) sastopamība pacientiem, kuri lietoja dutasterīdu kombinācijā ar alfa₁‑adrenoreceptoru antagonistu, galvenokārt tamsulosīnu, bija nedaudz lielāka nekā pacientiem, kuri nelietoja šādu kombināciju. Sirds mazspējas sastopamība šajos pētījumos bija mazāka visās aktīvi ārstētās grupās, salīdzinot ar placebo grupu, un citi dati, kas pieejami par dutasterīda vai alfa₁-adrenoblokatoriem, neapstiprina palielinātu kardiovaskulāru risku (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Jaunveidojumi krūšu dziedzeros

Retos gadījumos ir ziņots, ka klīnisko pētījumu laikā un pēcreģistrācijas periodā vīriešiem pēc dutasterīda lietošanas ir bijis krūts vēzis, tomēr epidemioloģiskajos pētījumos nav novērots, ka saistībā ar 5-alfa reduktāzes inhibitoru lietošanu palielinātos vīriešu krūts vēža risks (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ārstiem jābrīdina pacienti nekavējoties informēt par jebkādām krūšu audu izmaiņām, piemēram, veidojumiem vai izdalījumiem.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss mazāks par 10 ml/min) ārstēšana jāveic piesardzīgi, jo nav veikti pētījumi ar šo pacientu grupu.

Hipotensija

Ortostatiska: tāpat kā citu alfa₁‑adrenoreceptoru antagonistu lietošanas gadījumā, arī ārstēšanas laikā ar tamsulosīnu iespējama asinsspiediena pazemināšanās, kas retos gadījumos var izraisīt sinkopi. Pacientiem, kuri sāk ārstēšanos ar Dutasteride/Tamsulosin Teva, jāiesaka apsēsties vai apgulties, ja rodas pirmās ortostatiskās hipotensijas pazīmes (reibonis, vājums), kamēr simptomi izzūd.

Lai mazinātu ortostatiskas hipotensijas rašanās iespējamību, pacientam pirms FDE5 inhibitora lietošanas sākšanas jābūt sasniegtam hemodinamiski stabilam stāvoklim ar alfa₁‑adrenoreceptoru antagonista terapiju.

Simptomātiska: vēlams ievērot piesardzību, alfa adrenoblokatorus, arī tamsulosīnu, lietojot vienlaicīgi ar FDE5 inhibitoriem (piemēram, sildenafilu, tadalafilu, vardenafilu). Gan alfa₁‑adrenoreceptoru antagonisti, gan FDE5 inhibitori ir vazodilatatori, kas var pazemināt asinsspiedienu. Vienlaicīga šo divu zāļu grupu lietošana var izraisīt simptomātisku hipotensiju (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Intraoperatīvais kustīgas varavīksnenes sindroms

Dažiem pacientiem, kuriem pašlaik tiek ārstēti vai agrāk ir veikta ārstēšana ar tamsulosīnu, kataraktas operācijas laikā novērots intraoperatīvais kustīgas varavīksnenes sindroms (Intraoperative Floppy Iris Syndrome; IFIS) – šauras zīlītes sindroma paveids. IFIS var palielināt ar acīm saistītu komplikāciju risku operācijas laikā un pēc tās. Tāpēc nav ieteicams sākt ārstēšanu ar Dutasteride/Tamsulosin Teva pacientiem, kuriem plānota kataraktas operācija.

Pirmsoperācijas izmeklējumu laikā kataraktu operējošajam ķirurgam un oftalmologu komandai jāpārbauda, vai pacients, kuram plānota kataraktas operācija, pašlaik netiek vai iepriekš nav ārstēts ar Dutasteride/Tamsulosin Teva, lai varētu nodrošināt atbilstošu IFIS ārstēšanu operācijas laikā.

Ir atsevišķas liecības, ka ir noderīgi pārtraukt tamsulosīna lietošanu 1 – 2 nedēļas pirms kataraktas operācijas, taču ieguvums, ko sniedz ārstēšanas pārtraukšana pirms kataraktas operācijas, un terapijas pārtraukuma ilgums vēl nav apstiprināts.

Bojātas kapsulas

Dutasterīds uzsūcas caur ādu, tāpēc sievietēm, bērniem un pusaudžiem jāizvairās no saskares ar bojātām kapsulām (skatīt 4.6. apakšpunktu). Ja notikusi saskare ar bojātām kapsulām, saskares vieta nekavējoties jānomazgā ar ziepēm un ūdeni.

CYP3A4 un CYP2D6 inhibitori

Tamsulosīna hidrohlorīda lietošana vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, ar ketokonazolu) vai – mazākā mērā – ar spēcīgiem CYP2D6 inhibitoriem (piemēram, paroksetīnu) var palielināt tamsulosīna ekspozīciju (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Tādēļ tamsulosīna hidrohlorīds nav ieteicams pacientiem, kuri lieto spēcīgu CYP3A4 inhibitoru, un tas piesardzīgi jālieto pacientiem, kuri lieto vidēji spēcīgu CYP3A4 inhibitoru, spēcīgu vai vidēji spēcīgu CYP2D6 inhibitoru, CYP3A4 un CYP2D6 inhibitoru kombināciju, kā arī pacientiem ar vāju CYP2D6 metabolismu.

Aknu darbības traucējumi

Dutasterīds-tamsulosīns nav pētīts pacientiem ar aknu slimību. Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem Dutasteride/Tamsulosin Teva jālieto uzmanīgi (skatīt 4.2., 4.3. un 5.2. apakšpunktu).

Dutasteride/Tamsulosin Teva satur prolilēnglikolu

Katra šo zāļu kapsula satur 299,46 mg II tipa propilēnglikola monokaprilāta (atbilst vairāk nekā 1 mg/kg dienā, bet mazāk nekā 50 mg/kg dienā) un propilēnglikola pēdas melnajā tintē.

Dutasteride/Tamsulosin Teva satur sojas lecitīnu

Šīs zāles satur sojas lecitīna pēdas, kas var saturēt sojas eļļu. Ja Jums ir alerģija pret zemesriekstiem vai soju, nelietojiet šīs zāles.

Dutasteride/Tamsulosin Teva satur nātriju

Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā kapsulā,- būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Nav veikti zāļu mijiedarbības pētījumi ar dutasterīdu-tamsulosīnu. Tālāk sniegta informācija, kas pieejama par atsevišķajām sastāvdaļām.

Dutasterīds

Informāciju par seruma PSA līmeņa samazināšanos dutasterīda terapijas laikā un norādījumus par prostatas vēža diagnostiku, lūdzu, skatīt 4.4. apakšpunktā.

Citu zāļu ietekme uz dutasterīda farmakokinētiku

Dutasterīds galvenokārt izdalās metabolisma ceļā. In vitro pētījumi liecina, ka šo metabolismu katalizē CYP3A4 un CYP3A5. Oficiāli pētījumi par mijiedarbību ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem nav veikti. Tomēr populācijas farmakokinētikas pētījumā nelielam skaitam pacientu, kuri vienlaikus tika ārstēti ar verapamilu vai diltiazemu (vidēji spēcīgi CYP3A4 inhibitori un P-glikoproteīna inhibitori), dutasterīda koncentrācija serumā vidēji bija attiecīgi 1,6 – 1,8 reizes lielāka nekā pārējiem pacientiem.

Ilgstoša dutasterīda kombinēšana ar medikamentiem, kas ir spēcīgi CYP3A4 enzīma inhibitori (piemēram, ritonavīrs, indinavīrs, nefazodons, itrakonazols, iekšķīgi lietots ketokonazols), var palielināt dutasterīda koncentrāciju serumā. Pastiprināta 5-alfa-reduktāzes inhibīcija palielinātas dutasterīda iedarbības dēļ nav raksturīga. Tomēr var tikt apsvērta dutasterīda lietošanas biežuma samazināšana, ja tiek novērotas blakusparādības.

Jāņem vērā, ka enzīma inhibīcijas gadījumā ilgais eliminācijas pusperiods var kļūt vēl garāks, un var būt nepieciešami vairāk nekā 6 mēneši vienlaicīgas terapijas, lai sasniegtu jaunu līdzsvara koncentrāciju.

12 g holestiramīna ievadīšana stundu pēc vienas dutasterīda 5 mg devas lietošanas dutasterīda farmakokinētiku neietekmēja.

Dutasterīda ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku

Nelielā (n=24) divas nedēļas ilgā pētījumā, kurā piedalījās veseli vīrieši, dutasterīds (0,5 mg dienā) neietekmēja tamsulosīna vai terazosīna farmakokinētiku. Šajā pētījumā netika novērota arī farmakodinamiska mijiedarbība.

Dutasterīdam nav ietekmes uz varfarīna vai digoksīna farmakokinētiku. Tas norāda, ka dutasterīds neinhibē/neinducē CYP2C9 vai transportvielas P-glikoproteīna darbību. In vitro mijiedarbības pētījumi rāda, ka dutasterīds neinhibē enzīmus CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 vai CYP3A4.

Tamsulosīns

Tamsulosīna hidrohlorīda lietošana vienlaicīgi ar zālēm, kas var pazemināt asinsspiedienu, ieskaitot anestēzijas līdzekļus, FDE5 inhibitorus un citus alfa₁-adrenoreceptoru antagonistus, var izraisīt pastiprinātu hipotensīvo iedarbību. Dutasterīdu-tamsulosīnu nevajadzētu lietot kombinācijā ar citiem alfa₁‑adrenoreceptoru antagonistiem.

Tamsulosīna hidrohlorīda un ketokonazola (spēcīga CYP3A4 inhibitora) vienlaicīgas lietošanas gadījumā tamsulosīna hidrohlorīda C_max un AUC palielinājās attiecīgi 2,2 un 2,8 reizes. Tamsulosīna hidrohlorīda un paroksetīna (spēcīga CYP2D6 inhibitora) vienlaicīgas lietošanas gadījumā tamsulosīna hidrohlorīda C_max un AUC palielinājās attiecīgi 1,3 un 1,6 reizes. Līdzīgs ekspozīcijas pieaugums paredzams personām ar vāju CYP2D6 metabolismu, salīdzinot ar personām ar labu metabolismu, ja zāles lieto kopā ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem. CYP3A4 un CYP2D6 inhibitoru lietošana vienlaicīgi ar tamsulosīna hidrohlorīdu nav klīniski novērtēta, tomēr ir iespējama būtiska tamsulosīna ekspozīcijas palielināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vienlaicīga tamsulosīna hidrohlorīda (0,4 mg) un cimetidīna (400 mg ik pēc sešām stundām sešas dienas) lietošana izraisīja tamsulosīna hidrohlorīda klīrensa samazināšanos (26%) un AUC palielināšanos (44%). Dutasterīdu-tamsulosīnu lietojot kombinācijā ar cimetidīnu, jāievēro piesardzība.

Nav veikts konkrēts zāļu mijiedarbības pētījums starp tamsulosīna hidrohlorīdu un varfarīnu. In vitro un in vivo veikts neliels skaits pētījumu, un to rezultāti nav pārliecinoši. Taču diklofenaks un varfarīns var palielināt tamsulosīna eliminācijas ātrumu. Vienlaicīgi lietojot varfarīnu un tamsulosīna hidrohlorīdu, jāievēro piesardzība.

Lietojot tamsulosīna hidrohlorīdu vienlaicīgi ar atenololu, enalaprilu, nifedipīnu vai teofilīnu, mijiedarbība nav novērota. Vienlaicīga furosemīda lietošana samazina tamsulosīna līmeni plazmā, taču tamsulosīna koncentrācija paliek normas robežās, tāpēc deva nav jāmaina.

In vitro ne diazepāms, ne propranolols, trihlormetiazīds, hlormadinons, amitriptilīns, diklofenaks, glibenklamīds un simvastatīns nemaina tamsulosīna brīvo frakciju cilvēka plazmā. Arī tamsulosīns nemaina diazepāma, propranolola, trihlormetiazīda un hlormadinona brīvo frakciju.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Dutasteride/Tamsulosin Teva ir kontrindicēts lietošanai sievietēm. Nav veikti pētījumi par dutasterīda-tamsulosīna ietekmi uz grūtniecību, barošanu ar krūti un fertilitāti. Tālāk sniegta informācija, kas pieejama no pētījumiem ar atsevišķajām sastāvdaļām (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Grūtniecība

Tāpat kā citi 5-alfa reduktāzes inhibitori, dutasterīds inhibē testosterona pārveidošanos par dihidrotestosteronu un, ja to lieto sieviete, kura iznēsā vīriešu dzimuma augli, tas var nomākt augļa ārējo dzimumorgānu attīstību (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem, kas saņēma dutasterīdu, spermā tika atrasts neliels dutasterīda daudzums. Nav zināms, vai varētu būt vērojama nelabvēlīga ietekme uz vīriešu dzimuma augli, ja tā mātei ir saskare ar dutasterīda terapiju saņemoša pacienta spermu (vislielākais risks ir pirmajās 16 grūtniecības nedēļās).

Tāpat kā lietojot visus 5-alfa reduktāzes inhibitorus, ja pacienta partnerei ir iestājusies vai var iestāties grūtniecība, pacientam tiek ieteikts novērst partneres saskari ar viņa spermu, lietojot prezervatīvu.

Tamsulosīna hidrohlorīda lietošana grūsnām žurkām un trušu mātītēm neizraisīja pazīmes, kas liecinātu par kaitīgu ietekmi uz augli.

Informāciju par preklīniskajiem datiem skatiet 5.3. apakšpunktā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai dutasterīds vai tamsulosīns izdalās mātes pienā.

Fertilitāte

Ir bijuši ziņojumi, ka dutasterīds ietekmē spermas īpašības (spermatozoīdu skaita, spermas tilpuma un spermatozoīdu kustīguma samazinājums) veseliem vīriešiem (skatīt 5.1. apakšpunktu). Nav iespējams izslēgt vīrieša auglības samazināšanās iespēju.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu dutasterīda-tamsulosīna ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr pacienti jāinformē par to, ka, lietojot Dutasteride/Tamsulosin Teva, var rasties ar ortostatisko hipotensiju saistīti simptomi, piemēram, reibonis.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Šeit sniegtie dati attiecas uz vienlaicīgu dutasterīda un tamsulosīna lietošanu no CombAT (Combination of Avodart and Tamsulosin) pētījuma 4 gadu analīzes, kurā tika salīdzināta 0,5 mg dutasterīda un 0,4 mg tamsulosīna lietošana vienu reizi dienā četrus gadus vienlaicīgas lietošanas veidā vai monoterapijā. Ir pierādīta dutasterīda/tamsulosīna bioekvivalence ar vienlaicīgi lietotiem dutasterīdu un tamsulosīnu (skatīt 5.2. apakšpunktu). Sniegta arī informācija par atsevišķo sastāvdaļu (dutasterīda un tamsulosīna) nevēlamo blakusparādību raksturojumu. Ņemiet vērā, ka ne visas nevēlamās blakusparādības, kas novērotas atsevišķo sastāvdaļu lietošanas gadījumā, novērotas arī dutasterīda/tamsulosīna lietošanas gadījumā, taču tās norādītas ārsta zināšanai.

CombAT pētījuma dati par 4 gadiem liecināja, ka jebkuras pētnieku novērtētas ar zāļu lietošanu saistītas blakusparādības sastopamība pirmajā, otrajā, trešajā un ceturtajā ārstēšanas gadā bija attiecīgi 22%, 6%, 4% un 2% dutasterīda/tamsulosīna kombinētai terapijai, 15%, 6%, 3% un 2% dutasterīda monoterapijai un 13%, 5%, 2% un 2% tamsulosīna monoterapijai. Lielāks blakusparādību biežums kombinētas terapijas grupā pirmajā ārstēšanas gadā bija šajā grupā novēroto reproduktīvās sistēmas traucējumu, īpaši ejakulācijas traucējumu, lielākas sastopamības dēļ.

Ziņots par pētnieku novērtētām ar zāļu lietošanu saistītām blakusparādībām, kuru biežums CombAT pētījuma pirmajā ārstēšanas gadā, LPH monoterapijas klīniskajos pētījumos un REDUCE pētījumā ir 1% vai lielāks; šo blakusparādību biežums norādīts tālāk tabulā.

Turklāt dati par tamsulosīna nevēlamām blakusparādībām, kas norādīti tālāk, pamatojas uz informāciju, kas pieejama publiski. Nevēlamo blakusparādību biežums var palielināties, lietojot kombinētu terapiju.

Nevēlamo blakusparādību biežums klīniskajos pētījumos:

bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000). Katrā orgānu sistēmu grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to smaguma pakāpes samazinājuma secībā.

Orgānu sistēmu grupa

Nevēlamās blakusparādības

Dutasterīds/

tamsulosīns^a

Dutasterīds

Tamsulosīns^c

Nervu sistēmas traucējumi

Sinkope

-

-

Reti

Reibonis

Bieži

-

Bieži

Galvassāpes

-

-

Retāk

Sirds funkcijas traucējumi

Sirds mazspēja (salikts termins¹)

Retāk

Retāk^d

-

Sirdsklauves

-

-

Retāk

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ortostatiska hipotensija

-

-

Retāk

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Rinīts

-

-

Retāk

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Aizcietējums

-

-

Retāk

Caureja

-

-

Retāk

Slikta dūša

-

-

Retāk

Vemšana

-

-

Retāk

Ādas un zemādas audu bojājumi

Angioedēma

-

-

Reti

Stīvensa-Džonsona sindroms

-

-

Ļoti reti

Nātrene

-

-

Retāk

Izsitumi

-

-

Retāk

Nieze

Retāk

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Priapisms

-

-

Ļoti reti

Impotence³

Bieži

Bieži^b

-

Dzimumtieksmes pārmaiņas (samazināšanās)³

Bieži

Bieži^b

-

Ejakulācijas traucējumi^{3 ^}

Bieži

Bieži^b

Bieži

Krūšu patoloģijas²

Bieži

Bieži^b

-

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Astēnija

-

-

Retāk

^a Dutasterīds + tamsulosīns: no CombAT pētījuma – ārstēšanas laikā no 1. līdz 4. gadam nevēlamo blakusparādību biežums mazinājās.

^b Dutasterīds: no LPH monoterapijas klīniskajiem pētījumiem.

^c Tamsulosīns: no ES tamsulosīna drošuma pamatraksturojuma.

^d REDUCE pētījums (skatīt 5.1. apakšpunktu).

¹ Sirds mazspējas saliktais termins ietver sastrēguma sirds mazspēju, sirds mazspēju, kreisā kambara mazspēju, akūtu sirds mazspēju, kardiogēnu šoku, akūtu kreisā kambara mazspēju, labā kambara mazspēju, akūtu labā kambara mazspēju, kambaru mazspēju, kardiopulmonālu mazspēju, sastrēguma kardiomiopātiju.

² Ietver krūšu jutīgumu un krūšu dziedzeru palielināšanos.

³ Šīs seksuāla rakstura nevēlamās blakusparādības ir saistītas ar dutasterīda terapiju (iekļaujot monoterapiju un kombināciju ar tamsulosīnu). Šīs nevēlamās blakusparādības var saglabāties pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Dutasterīda loma attiecībā uz to saglabāšanos nav zināma.

^{^} Ieskaitot samazinātu spermas tilpumu.

Citi dati

REDUCE pētījums parādīja lielāku prostatas vēža, kas vērtējams ar 8 – 10 punktiem pēc Glīsona skalas, sastopamību ar dutasterīdu ārstētiem vīriešiem, salīdzinot ar placebo lietotājiem (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu). Nav noskaidrots, vai šī pētījuma rezultātus ietekmēja dutasterīda iedarbība, mazinot prostatas izmēru, vai ar pētījumu saistītie faktori.

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas laikā tika ziņots par krūts dziedzera vēzi vīriešiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pēcreģistrācijas dati

Pēcreģistrācijas laikā blakusparādības visā pasaulē tiek konstatētas, izmantojot spontānos pēcreģistrācijas ziņojumus, tāpēc patiesais sastopamības biežums nav zināms.

Dutasterīds

Imūnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi: alerģiskas reakcijas, tai skaitā izsitumi, nieze, nātrene, lokalizēta tūska un angioedēma.

Psihiskie traucējumi

Nav zināmi: depresija.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Retāk: alopēcija (galvenokārt ķermeņa apmatojuma zudums), hipertrihoze.

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Nav zināmi: sāpes sēkliniekos un sēklinieku pietūkums.

Tamsulosīns

Pēcreģistrācijas uzraudzības laikā ziņots par saistību starp šaurās zīlītes sindroma paveidu, ko sauc par intraoperatīvo kustīgas varavīksnenes sindromu (IFIS), kataraktas operācijas laikā un ārstēšanu ar alfa₁‑adrenoreceptoru antagonistiem, ieskaitot tamsulosīnu (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Saistībā ar tamsulosīna lietošanu ziņots arī par priekškambaru mirdzaritmiju, aritmiju, tahikardiju, aizdusu, asiņošanu no deguna, redzes miglošanos, redzes traucējumiem, daudzformu eritēmu, eksfoliatīvo dermatītu, ejakulācijas traucējumiem, retrogrādo ejakulāciju, nespēju ejakulēt un sausu muti. Traucējumu biežumu un tamsulosīna nozīmi to izraisīšanā nevar pārliecinoši noskaidrot.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Nav pieejami dati par dutasterīda/tamsulosīna pārdozēšanu. Tālāk sniegta informācija, kas pieejama par atsevišķajām sastāvdaļām.

Dutasterīds

Dutasterīda pētījumos ar brīvprātīgajiem 7 dienas tika lietots līdz 40 mg dutasterīda dienā vienā devā (80 reizes vairāk nekā terapeitiskā deva) bez nozīmīgām blakusparādībām. Klīniskajos pētījumos pacientiem 6 mēnešus tika nozīmētas 5 mg ikdienas devas, nerodoties citām blakusparādībām papildus tām, kas novērojamas, lietojot terapeitisko devu 0,5 mg. Dutasterīdam nav specifiska antidota, tāpēc, ja ir aizdomas par pārdozēšanu, nepieciešama piemērota simptomātiska un balstterapija.

Tamsulosīns

Ziņots par akūtu 5 mg tamsulosīna hidrohlorīda pārdozēšanu. Tika novērota akūta hipotensija (sistoliskais asinsspiediens 70 mmHg), vemšana un caureja, kas tika ārstēta ar šķidruma aizstājterapiju, un pacientu varēja izrakstīt no slimnīcas tai pašā dienā. Akūtas hipotensijas gadījumā, kas rodas pēc pārdozēšanas, jānodrošina kardiovaskulārās funkcijas atbalsts. Asinsspiedienu var atjaunot un sirdsdarbību normalizēt, noguldot pacientu. Ja tas nelīdz, var ievadīt tilpumu palielinošus līdzekļus, un, ja nepieciešams, vazopresoros līdzekļus. Jākontrolē nieru darbība un jānodrošina vispārēja uzturoša terapija. Dialīze nevarētu palīdzēt, jo tamsulosīns ļoti lielā apjomā saistās ar plazmas olbaltumiem.

Tāda ārstēšana kā vemšanas ierosināšana var kavēt uzsūkšanos. Ja ir lietots liels zāļu daudzums, var veikt kuņģa skalošanu un lietot aktivēto ogli un osmotisku caurejas līdzekli, piemēram, nātrija sulfātu.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: alfa adrenoreceptoru antagonisti, ATĶ kods: G04CA52

Dutasterīds-tamsulosīns ir divu zāļu kombinācija: dutasterīds – duāls 5α-reduktāzes inhibitors (5 ARI) – un tamsulosīna hidrohlorīds – α_1a un α_1d adrenoreceptoru antagonists. Šīm zālēm ir papildinošs darbības mehānisms, kas strauji mazina simptomus, uzlabo urīna plūsmu un mazina akūtas urīna retences (AUR) risku un LPH ķirurģiskas ārstēšanas nepieciešamību.

Dutasterīds inhibē gan 1., gan 2. tipa 5α-reduktāzes izoenzīmus, kas nodrošina testosterona pārveidošanos par dihidrotestosteronu (DHT). DHT ir androgēns hormons, kas primāri nodrošina prostatas augšanu un LPH attīstību. Tamsulosīns inhibē α_1a un α_1d adrenoreceptorus prostatas stromas gludajā muskulatūrā un urīnpūšļa kakliņā. Aptuveni 75% α₁ receptoru prostatā pieder α_1a apakštipam.

Dutasterīda lietošana kopā ar tamsulosīnu

Tālāk sniegta informācija, kas pieejama par dutasterīda un tamsulosīna vienlaicīgas lietošanas terapiju.

Četrus gadus ilgā daudzcentru, daudznacionālā, randomizētā, dubultmaskētā paralēlu grupu pētījumā 0,5 mg dutasterīda dienā (n=1623), 0,4 mg tamsulosīna dienā (n=1611) vai 0,5 mg dutasterīda un 0,4 mg tamsulosīna kombināciju (n=1610) vērtēja vīriešiem ar vidēji smagiem vai smagiem LPH simptomiem, kuriem prostata ir ≥30 ml un PSA 1,5 – 10 ng/ml robežās. Apmēram 53% pacientu bija iepriekš ārstēti ar 5α-reduktāzes inhibitoru vai α₁‑adrenoreceptoru antagonistu. Primārais vērtētais efektivitātes raksturlielums pirmajos 2 ārstēšanas gados bija pārmaiņas Starptautiskā prostatas simptomu skalā (International Prostate Symptom Score – IPSS), kas sastāv no 8 vienībām un balstās uz AUA-SI ar papildu jautājumu par dzīves kvalitāti. Sekundārie vērtētie efektivitātes raksturlielumi pēc 2 gadiem bija maksimālais urīna plūsmas ātrums (Q_max) un prostatas tilpums. Kombinācijas lietošana radīja nozīmīgas pārmaiņas IPSS no 3. mēneša, salīdzinot ar dutasterīdu, un no 9. mēneša, salīdzinot ar tamsulosīnu. Kombinācijas lietošana radīja nozīmīgas Q_max pārmaiņas no 6. mēneša, salīdzinot gan ar dutasterīdu, gan tamsulosīnu.

Dutasterīda un tamsulosīna kombinācija nodrošina labāku simptomu mazināšanos nekā katra no sastāvdaļām atsevišķi. Pēc 2 gadu ārstēšanas vienlaicīgās terapijas grupā bija statistiski nozīmīga koriģētā vidējā simptomu punktu skaita mazināšanās, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, par -6,2 vienībām.

Koriģētais vidējais plūsmas ātruma uzlabojums, salīdzinot ar pētījuma sākumu, bija 2,4 ml/s kombinētās terapijas grupā, 1,9 ml/s dutasterīda grupā un 0,9 ml/s tamsulosīna grupā. Koriģētās vidējās LPH Ietekmes indeksa (BII) izmaiņas bija ‑2,1 vienība kombinētās terapijas grupā, ‑1,7 vienības dutasterīda grupā un ‑1,5 vienības tamsulosīna grupā. Šī plūsmas ātruma un BII uzlabošanās vienlaicīgas terapijas grupā bija statistiski nozīmīga, salīdzinot ar abām monoterapijām.

Kopējā prostatas tilpuma un pārejas zonas tilpuma mazināšanās pēc 2 gadu ārstēšanas vienlaicīgas terapijas gadījumā bija statistiski nozīmīga, salīdzinot ar tamsulosīna monoterapiju.

Primārais vērtētais efektivitātes raksturlielums pēc 4 ārstēšanas gadiem bija laiks līdz pirmajam AUR gadījumam vai ar LPH saistītai ķirurģiskai operācijai. Pēc 4 ārstēšanas gadiem kombinēta terapija statistiski nozīmīgi samazināja AUR vai ar LPH saistītas ķirurģiskas operācijas risku (riska samazināšanās par 65,8%, p<0,001 [95% TI 54,7% - 74,1%]), salīdzinot ar tamsulosīna monoterapiju. AUR vai ar LPH saistītas ķirurģiskas operācijas sastopamība 4 gadu laikā bija 4,2% kombinētas terapijas gadījumā un 11,9% tamsulosīna lietošanas gadījumā (p<0,001). Salīdzinot ar dutasterīda monoterapiju, kombinēta terapija samazināja AUR vai ar LPH saistītas ķirurģiskas operācijas risku par 19,6% (p=0,18 [95% TI – 10,9% - 41,7%]). AUR vai ar LPH saistītas ķirurģiskas operācijas sastopamība 4 gadu laikā bija 5,2% dutasterīda lietošanas gadījumā.

Sekundārie vērtētie efektivitātes raksturlielumi pēc 4 ārstēšanas gadiem bija laiks līdz slimības klīniskai progresēšanai (salikts rādītājs, kas sastāv no IPSS pasliktināšanās par ≥4 punktiem, ar LPH saistītiem AUR gadījumiem, nesaturēšanas, urīnceļu infekcijas (UI) un nieru mazspējas), pārmaiņas Starptautiskā prostatas simptomu skalā (IPSS), maksimālā urīna plūsmas ātruma (Qmax) un prostatas tilpuma pārmaiņas. IPSS sastāv no 8 vienībām un balstās uz AUA-SI ar papildu jautājumu par dzīves kvalitāti. Tālāk norādīti 4 ārstēšanas gados sasniegtie rezultāti:

Raksturlielums

Laiks

Kombinācija

Dutasterīds

Tamsulosīns

AUR vai ar LPH saistīta ķirurģiska operācija (%)

Sastopamība 48. mēnesī

4,2

5,2

11,9a

Klīniska progresēšana* (%)

48. mēnesis

12,6

17,8b

21,5a

IPSS (vienības)

[Sākums]

48 mēneši (pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli)

[16,6]

-6,3

[16,4]

-5,3b

[16,4]

-3,8a

Q_max (ml/s)

[Sākums]

48 mēneši (pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli)

[10,9]

2,4

[10,6]

2,0

[10,7]

0,7a

Prostatas tilpums (ml)

[Sākums]

48 mēneši (% pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli)

[54,7]

-27,3

[54,6]

-28,0

[55,8]

+4,6a

Prostatas pārejas zonas tilpums (ml)#

[Sākums]

48 mēneši (% pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli)

[27,7]

-17,9

[30,3]

-26,5

[30,5]

18,2a

LPH ietekmes indekss (BII) (vienības)

[Sākums]

84 mēneši (pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli)

[5,3]

-2,2

[5,3]

-1,8b

[5,3]

-1,2a

IPSS aptauja par 8 kritērijiem (ar LPH saistīts veselības stāvoklis) (vienības)

[Sākums]

48 mēneši (pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli)

[3,6]

-1,5

[3,6]

-1,3b

[3,6]

-1,1a

Sākotnējās vērtības ir vidējās vērtības, un pārmaiņas no sākotnējām vērtībām ir pielāgotas vidējās pārmaiņas.

* Klīniska slimības progresēšana tika definēta kā salikts rādītājs, kas sastāv no IPSS pasliktināšanās par ≥4 punktiem, ar LPH saistītiem AUR gadījumiem, nesaturēšanas, UI un nieru mazspējas.

# Mērīts noteiktās vietās (13% randomizētu pacientu).

a. Kombinācija radīja nozīmīgas (p<0,001) pārmaiņas, salīdzinot ar tamsulosīnu, 48. mēnesī.

b. Kombinācija radīja nozīmīgas (p<0,001) pārmaiņas, salīdzinot ar dutasterīdu, 48. mēnesī.

Dutasterīds

Trīs primārās efektivitātes daudznacionālos, daudzcentru, placebo kontrolētos, dubultmaskētos pētījumos, kas ilga 2 gadus, dutasterīda 0,5 mg dienā vai placebo ietekmi vērtēja 4325 vīriešiem, kuriem bija vidēji smagi vai smagi LPH simptomi un kuru prostatas izmērs bija ≥30 ml un PSA līmenis no 1,5 līdz 10 ng/ml. Pētījumi tika turpināti atklātu pētījumu pagarinājumu veidā līdz 4 gadiem, visiem pacientiem, kas palika pētījumā, lietojot to pašu 0,5 mg dutasterīda devu. 37% sākumā placebo lietošanai randomizēto pacientu un 40% dutasterīda lietošanai randomizēto pacientu palika pētījumā 4 gadus. Vairums (71%) no 2340 pacientiem atklātos pētījumu pagarinājumos saņēma atklātu ārstēšanu vēl 2 gadus.

Svarīgākie klīniskās efektivitātes rādītāji bija Amerikas Urologu asociācijas Simptomu indekss (AUA-SI), maksimālā urīna plūsma (Q_max) un akūtas urīna retences (AUR) un ar LPH saistītu ķirurģisku iejaukšanos biežums.

AUA-SI ir no septiņām daļām sastāvoša anketa par simptomiem, kas saistīti ar LPH, kurā maksimālais punktu skaits ir 35. Pētījumu sākumā lielākajai daļai pacientu vidējais punktu skaits bija aptuveni 17. Pēc 6 mēnešu, gada un divu gadu terapijas vidējais uzlabojums placebo grupā bija attiecīgi 2,5; 2,5 un 2,3 punkti, bet Avodart grupā – attiecīgi 3,2; 3,8 un 4,5 punkti. Atšķirība starp grupām bija statistiski nozīmīga. AUA-SI uzlabošanās, kas novērota dubultmaskētas ārstēšanas pirmajos 2 gados, saglabājās arī 2 gadus ilgos atklātos pētījumu pagarinājumos.

Q_max (maksimālā urīna plūsma)

Vidējais sākotnējais Q_max rādītājs pētījumiem bija aptuveni 10 ml/s (normāli Q_max ≥15 ml/s). Pēc viena un divu gadu terapijas placebo grupā plūsma bija palielinājusies attiecīgi par 0,8 un 0,9 ml/s, bet Avodart grupā attiecīgi par 1,7 un 2,0 ml/s. Atšķirība starp grupām no 1. līdz 24. mēnesim bija statistiski nozīmīga. Maksimālā urīna plūsmas ātruma palielināšanās, kas novērota dubultmaskētas ārstēšanas pirmo 2 gadu laikā, saglabājās arī 2 gadus ilgos atklātos pētījumu pagarinājumos.

Akūta urīna retence un ķirurģiska iejaukšanās

Pēc divus gadus ilgas ārstēšanas AUR biežums placebo grupā bija 4,2%, bet Avodart grupā 1,8% (riska samazinājums par 57%). Šī atšķirība ir statiski nozīmīga un norāda, ka 42 pacientiem (95% TI 30 - 73) nepieciešama divus gadus ilga ārstēšana, lai izvairītos no viena AUR gadījuma.

Ar LPH saistītas ķirurģiskas iejaukšanās biežums pēc diviem gadiem placebo grupā bija 4,1% un Avodart grupā 2,2% (riska samazinājums par 48%). Šī atšķirība ir statiski nozīmīga, un tā norāda, ka 51 pacientam (95% TI 33 - 109) nepieciešama divus gadus ilga ārstēšana, lai izvairītos no vienas ķirurģiskas iejaukšanās.

Matu augšana

III fāzes programmā dutasterīda ietekme uz matu augšanu netika īpaši pētīta, tomēr 5 α-reduktāzes inhibitori var samazināt matu izkrišanu un stimulēt matu augšanu personām ar vīrišķā tipa matu izkrišanu (vīriešu androgēno alopēciju).

Vairogdziedzera funkcija

Vairogdziedzera funkcija tika izvērtēta gadu ilgā pētījumā veseliem vīriešiem. Brīvā tiroksīna līmenis dutasterīda terapijas laikā bija stabils, bet TSH līmenis pēc vienu gadu ilgas ārstēšanas bija nedaudz paaugstināts (par 0,4 mkSV/ml), salīdzinot ar placebo grupu. Tomēr, tā kā TSH līmeņi bija dažādi, vidējais TSH koncentrāciju spektrs (1,4 – 1,9 mkSV/ml) bija normas robežās (0,5 – 5,6 mkSV/ml), un brīvā tiroksīna līmenis bija stabils normas robežās un līdzīgs placebo un dutasterīda grupās, TSH izmaiņas netika uzskatītas par klīniski nozīmīgām. Nevienā klīniskajā pētījumā netika novērota dutasterīda negatīva ietekme uz vairogdziedzera funkciju.

Krūšu jaunveidojumi

Divus gadus ilgos klīniskajos pētījumos, kuros dutasterīda ietekme tika novērota 3374 pacientgadus, un uzsākot 2 gadus ilgu atklātu papildus pētījumu, tika ziņots par 2 vīriešu krūts vēža gadījumiem pacientiem, kuri saņēma dutasterīdu, un par vienu gadījumu pacientam, kurš saņēma placebo. Četrus gadus ilgos CombAT un REDUCE klīniskajos pētījumos ar 17489 pacientgadu dutasterīda ekspozīciju un 5027 pacientgadu dutasterīda un tamsulosīna kombinācijas ekspozīciju nevienā no terapijas grupām netika ziņots par krūts vēža gadījumiem.

Divos epidemioloģiskos gadījumu kontroles pētījumos, no kuriem viens notika ASV (par 339 krūts vēža slimniekiem un 6780 kontroles personām) un otrs Lielbritānijas veselības aprūpes sistēmas datubāzē (par 398 krūts vēža slimniekiem un 3930 kontroles personām), nav novērots, ka 5-ARI lietošana palielinātu vīriešu krūts vēža risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pirmā pētījuma rezultāti neliecina par pozitīvu saistību starp vīriešu krūts vēža rašanos (krūts vēža diagnozes noteikšanas relatīvais risks pēc vismaz vienu gadu ilgas zāļu lietošanas salīdzinājumā ar lietošanu mazāk par gadu ir 0,70: (95 % TI 0,34–1,45)). Otrajā pētījumā ar 5-ARI lietošanu saistīta krūts vēža rašanās riska attiecība (salīdzinājumā ar šo zāļu nelietošanu) bija 1,08 (95 % TI 0,62–1,87).

Cēloņsakarība starp krūts vēža rašanos un dutasterīda ilgstošu lietošanu nav pierādīta.

Ietekme uz vīriešu auglību

Dutasterīda lietošanas ietekme uz spermas īpašībām, lietojot to pa 0,5 mg dienā, tika pētīta veseliem brīvprātīgajiem vecumā no 18 līdz 52 gadiem (n=27 dutasterīds, n=23 placebo) 52 nedēļas ilgā terapijas periodā un 24 nedēļas ilgā pēcterapijas novērojumā. Pēc 52 nedēļām vidējais procentuālais spermatozoīdu skaita, spermas tilpuma un spermatozoīdu kustīguma samazinājums, salīdzinot ar sākotnējo, dutasterīda grupā bija attiecīgi 23%, 26% un 18%, koriģējot pēc izmaiņām no sākotnējiem rādītājiem placebo grupā. Ietekmi uz spermatozoīdu koncentrāciju un spermatozoīdu morfoloģiju nekonstatēja. Pēc 24 nedēļu novērošanas vidējās procentuālās spermatozoīdu kopējā skaita izmaiņas dutasterīda grupā joprojām bija par 23% mazākas, salīdzinot ar sākotnējo līmeni. Kaut arī visu spermas raksturojošo lielumu vidējās vērtības visos laika punktos bija normas robežās un neatbilda iepriekš noteiktajiem statistiski nozīmīgas atšķirības kritērijiem (30%), diviem pacientiem dutasterīda grupā spermatozoīdu skaita samazinājums pēc 52 nedēļām bija vairāk nekā 90% no sākotnējā, 24 nedēļu ilgajā novērošanas periodā atjaunošanās notika tikai daļēji. Nav iespējams izslēgt vīrieša auglības samazināšanās iespēju.

Kardiovaskulāras blakusparādības

4 gadus ilgā LPH pētījumā ar dutasterīda un tamsulosīna kombināciju 4844 vīriešiem (CombAT pētījumā) apvienotā sirds mazspējas termina sastopamība kombinācijas grupā (14/1610, 0,9%) bija lielāka nekā katrā no monoterapijas grupām: dutasterīds (4/1623, 0,2%) un tamsulosīns (10/1611, 0,6%).

Atsevišķā 4 gadus ilgā pētījumā 8231 vīrietim vecumā no 50 līdz 75 gadiem ar iepriekšēju negatīvu biopsijas rezultātu attiecībā uz prostatas vēzi un sākotnējo PSA starp 2,5 ng/ml un 10,0 ng/ml, ja vīrieši bija 50 – 60 gadu veci, vai starp 3 ng/ml un 10,0 ng/ml, ja vīrieši bija vecāki par 60 gadiem (REDUCE pētījumā), apvienotā sirds mazspējas termina sastopamība bija lielāka pētāmajām personām, kuras lietoja dutasterīdu pa 0,5 mg vienu reizi dienā (30/4105, 0,7%), nekā pētāmajām personām, kuras lietoja placebo (16/4126, 0,4%). Šī pētījuma post-hoc analīze parādīja lielāku apvienotā sirds mazspējas termina sastopamību pētāmajām personām, kuras vienlaikus lietoja dutasterīdu un alfa₁‑adrenoreceptoru anatagonistu (12/1152, 1,0%), nekā pētāmajām personām, kuras lietoja dutasterīdu bez alfa₁‑adrenoreceptoru antagonista (18/2953, 0,6%), placebo un alfa₁‑adrenoreceptoru anatagonistu (1/1399, <0,1%) vai placebo bez alfa₁‑adrenoreceptoru antagonista (15/2727, 0,6%).

12 randomizētu, ar placebo vai salīdzināmām zālēm kontrolētu klīnisko pētījumu metaanalīzē (n=18 802) par kardivaskulāru blakusparādību risku dutasterīda lietotājiem (salīdzinot ar kontrolgrupām) netika atklāta konsekventa statistiski nozīmīga sirds mazspējas riska palielināšanās (RR 1,05; 95% TI 0,71, 1,57), akūta miokarda infarkta riska palielināšanās (RR 1,00; 95% TI 0,77, 1,30) vai insulta riska palielināšanās (RR 1,20; 95% TI 0,88, 1,64).

Prostatas vēzis un augstas pakāpes audzēji

Četrus gadus ilgā placebo un dutasterīda salīdzinājumā 8231 vīrietim vecumā no 50 līdz 75 gadiem ar iepriekšēju negatīvu biopsijas rezultātu attiecībā uz prostatas vēzi, un sākotnējo PSA no 2,5 ng/ml līdz 10,0 ng/ml, ja vīrieši bija 50 – 60 gadu veci, vai starp 3 ng/ml un 10,0 ng/ml, ja vīrieši bija vecāki par 60 gadiem (REDUCE pētījumā), 6706 pētāmām personām tika veikta prostatas punkcijas biopsija (ko galvenokārt noteica prasība protokolā), kuras dati bija pieejami analīzei, lai noteiktu punktu skaitu pēc Glīsona skalas. 1517 pētāmām personām pētījumā diagnosticēja prostatas vēzi. Vairums biopsijā atklāto prostatas vēža gadījumu abās ārstēšanas grupās bija zemas pakāpes (5 – 6 punkti pēc Glīsona skalas, 70%).

Dutasterīda grupā prostatas vēža, kas vērtējams ar 8 – 10 punktiem pēc Glīsona skalas, sastopamība (n=29, 0,9%) bija lielāka nekā placebo grupā (n=19, 0,6%) (p=0,15). Pirmajā un otrajā gadā pētāmo personu skaits ar vēzi, kas vērtējams ar 8 – 10 punktiem pēc Glīsona skalas, dutasterīda grupā (n=17, 0,5%) un placebo grupā (n=18, 0,5%) bija līdzīgs. Trešajā un ceturtajā gadā dutasterīda grupā diagnosticēja vairāk vēža gadījumu, kas vērtējami ar 8 – 10 punktiem pēc Glīsona skalas, (n=12, 0,5%) nekā placebo grupā (n=1, <0,1%) (p=0,0035). Nav pieejami dati par dutasterīda ietekmi uz vīriešiem ar prostatas vēža risku pēc ceturtā gada. Procentuālais pētāmo personu daudzums, kuriem pētījuma periodos (1. – 2. gadā un 3. – 4. gadā) diagnosticēja vēzi, kas vērtējams ar 8 – 10 punktiem pēc Glīsona skalas, dutasterīda grupā bija nemainīgs (0,5% katrā laika periodā), bet placebo grupā procentuālais pētāmo personu daudzums, kam diagnosticēja vēzi, kas vērtējams ar 8 – 10 punktiem pēc Glīsona skalas, 3. - 4. gadā bija mazāks nekā 1. – 2. gadā (attiecīgi <0,1% pret 0,5%) (skatīt 4.4. apakšpunktu). Nebija nekādu vēža, kas vērtējams ar 7 – 10 punktiem pēc Glīsona skalas, sastopamības atšķirību (p=0,81).

2 gadus ilgā REDUCE pētījuma pagarinājumā neatklāja jaunus prostatas vēža gadījumus ar 8 – 10 punktiem pēc Glīsona skalas.

Četrus gadus ilgā LPH pētījumā (CombAT) pēc protokola nebija obligāti jāveic biopsija, un visi prostatas vēža gadījumi tika atklāti pēc nepieciešamības veiktās biopsijās. Vēža, kas vērtējams ar 8 – 10 punktiem pēc Glīsona skalas, gadījumu skaits bija n=8 (0,5%) dutasterīda lietošanas gadījumā, n=11 (0,7%) tamsulosīna lietošanas gadījumā un n=5 (0,3%) kombinētas terapijas gadījumā.

Četru atšķirīgu epidemioloģisku populācijas pētījumu (no kuriem divos bija iegūti dati par 174 895, trešajā par 13 892 un ceturtajā par 38 058 personām) dati liecināja, ka 5-alfa reduktāzes inhibitoru lietošana nav saistīta ne ar augstas pakāpes prostatas vēža, ne prostatas vēža rašanos un ne ar kopējo mirstību.

Sakarība starp dutasterīda lietošanu un augstas pakāpes prostatas vēzi nav skaidra.

Ietekme uz seksuālo funkciju

Dutasterīda-tamsulosīna ietekme uz seksuālo funkciju tika vērtēta dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā seksuāli aktīviem vīriešiem ar LPH (n=243 dutasterīds-tamsulosīns, n=246 placebo). Vīrieša seksuālās veselības anketas (Men’s Sexual Health Questionnaire – MSHQ) vērtējuma punktu skaits parādīja, ka statistiski nozīmīgi (p<0,001) lielāka punktu skaita samazināšanās (seksuālās funkcijas pasliktināšanās) tika novērota pēc 12 mēnešiem kombinētās terapijas grupā. Seksuālā funkcija pasliktinājās galvenokārt ejakulācijas un kopējās apmierinātības novērtēšanas daļā nevis erekcijas novērtēšanas daļā. Šī iedarbība neietekmēja pētījuma dalībnieku viedokli par dutasterīda-tamsulosīna, kuru visā pētījuma laikā novērtēja ar statistiski nozīmīgi lielāku apmierinātību, salīdzinot ar ar placebo (p<0,05). Šajā pētījumā ar seksuālo funkciju saistītas nevēlamas blakusparādības radās 12 mēnešu garas terapijas laikā, un apmēram puse no tām pārgāja 6 mēnešu laikā pēc terapijas.

Ir zināms, ka dutasterīda-tamsulosīna kombinācija un dutasterīda monoterapija izraisa ar seksuālo funkciju saistītas nevēlamas blakusparādības (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Kā novērots citos klīniskajos pētījumos, ieskaitot CombAT un REDUCE, ar seksuālu funkciju saistītu nevēlamu blakusparādību biežums samazinās, terapiju turpinot.

Tamsulosīns

Tamsulosīns palielina maksimālo urīna plūsmas ātrumu, atslābinot priekšdziedzera un urīnizvadkanāla gludo muskulatūru, tādā veidā mazinot ar urinēšanu saistītos simptomus. Tas arī mazina uzkrāšanās simptomus, kur svarīga nozīme ir urīnpūšļa nestabilitātei. Zāļu ietekme uz aiztures un urinēšanas simptomiem saglabājas ilgstošas terapijas laikā. Tāpēc ievērojami vēlāk rodas nepieciešamība veikt ķirurģisku ārstēšanu vai katetrizāciju.

Alfa₁-adrenoreceptoru antagonisti var pazemināt asinsspiedienu, samazinot perifēro pretestību. Pētījumu laikā ar tamsulosīnu klīniski nozīmīgu asinsspiediena pazemināšanos nenovēroja.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Pierādīta dutasterīda-tamsulosīna un vienlaicīgi atsevišķi lietotu dutasterīda un tamsulosīna kapsulu bioekvivalence.

Vienas devas bioekvivalences pētījums veikts gan tukšā dūšā, gan pēc ēšanas. Pēc ēšanas tika novērota dutasterīda-tamsulosīna tamsulosīna sastāvdaļas C_max samazināšanās par 30%, salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā. Uzturs neietekmē tamsulosīna AUC.

Uzsūkšanās

Dutasterīds

Pēc vienas 0,5 mg dutasterīda devas perorālas lietošanas maksimālā dutasterīda koncentrācija serumā tiek sasniegta pēc 1 līdz 3 stundām. Absolūtā biopieejamība ir aptuveni 60%. Uzturs dutasterīda biopieejamību neietekmē.

Tamsulosīns

Tamsulosīns uzsūcas no zarnām, un tam ir gandrīz pilnīga biopieejamība. Lietojot 30 minūšu laikā pēc ēšanas, samazinās gan tamsulosīna uzsūkšanās ātrums, gan apjoms. Uzsūkšanās viendabību var panākt, ja pacients lieto dutasterīdu-tamsulosīnu pēc vienas un tās pašas maltītes. Tamsulosīna kopējais daudzums plazmā ir proporcionāls devai.

Pēc vienreizējas tamsulosīna lietošanas pēc maltītes maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta pēc apmēram 6 stundām. Līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta 5. dienā pēc vairāku devu lietošanas, kad līdzsvara koncentrācijas vidējā C_max pacientiem ir apmēram par divām trešdaļām lielāka nekā pēc vienreizējas devas lietošanas. Lai arī tas ir novērots gados vecākiem pacientiem, tāds pats rezultāts ir gaidāms arī jaunākiem pacientiem.

Izkliede

Dutasterīds

Dutasterīds izplatās lielā tilpumā (300-500 l) un ir lielā mērā saistīts ar plazmas proteīniem (>99,5%). Lietojot ik dienas, dutasterīda koncentrācija serumā pēc 1 mēneša sasniedz 65% no līdzsvara koncentrācijas un pēc 3 mēnešiem aptuveni 90%.

Līdzsvara koncentrācija serumā (C_ss) – aptuveni 40 ng/ml – tiek sasniegta pēc 6 mēnešiem, lietojot 0,5 mg vienu reizi dienā. Vidēji 11,5% dutasterīda nonāk no seruma spermā.

Tamsulosīns

Cilvēkiem aptuveni 99% tamsulosīna saistās ar plazmas olbaltumvielām, un izkliedes tilpums ir mazs (apmēram 0,2 l/kg).

Biotransformācija

Dutasterīds

In vivo dutasterīds tiek aktīvi metabolizēts. In vitro dutasterīds ar citohroma P450 3A4 un 3A5 palīdzību tiek metabolizēts par trīs monohidroksilētiem metabolītiem un vienu dihidroksilētu metabolītu.

Lietojot 0,5 mg dutasterīda dienā perorāli līdz līdzsvara koncentrācijai, 1,0 - 15,4% (vidēji 5,4%) no uzņemtās devas tiek izdalīti ar izkārnījumiem neizmainīta dutasterīda veidā. Pārējais tiek izdalīts ar izkārnījumiem 4 galveno metabolītu veidā, kas katrs veido 39%, 21%, 7% un 7% no ar zālēm saistītā materiāla, un 6 mazsvarīgāku metabolītu veidā (mazāk nekā 5% katrs). Cilvēka urīnā ir konstatētas tikai neizmainīta dutasterīda pēdas (mazāk nekā 0,1% devas).

Tamsulosīns

Cilvēka organismā tamsulosīna hidrohlorīda [R(-) izomēra] enantiomēriska biokonversija par S(+) izomēru nenotiek. Tamsulosīna hidrohlorīdu ekstensīvi metabolizē citohroma P450 enzīmi aknās, un mazāk nekā 10% devas tiek izvadīti urīnā neizmainīti. Taču metabolītu farmakokinētikas raksturojums cilvēkam nav noskaidrots. In vitro rezultāti liecina, ka tamsulosīna metabolismā iesaistīts CYP3A4 un CYP2D6, kā arī nedaudz piedalās citi CYP izoenzīmi. Aknu zāles metabolizējošo enzīmu inhibīcija var izraisīt palielinātu tamsulosīna kopējo iedarbību (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Tamsulosīna hidrohlorīda metabolīti pirms izvadīšanas caur nierēm tiek pakļauti ekstensīvai konjugācijai ar glikuronīdiem vai sulfātiem.

Eliminācija

Dutasterīds

Dutasterīda eliminācija ir atkarīga no devas, un process ir aprakstāms kā divi paralēli eliminācijas ceļi, no kuriem viens tiek piesātināts pie klīniski nozīmīgām koncentrācijām, bet otrs netiek.

Ja serumā ir zema koncentrācija (mazāk nekā 3 ng/ml), dutasterīds tiek strauji izdalīts gan no koncentrācijas atkarīgā, gan no koncentrācijas neatkarīgā eliminācijas ceļā. Pēc vienas 5 mg vai mazākas devas ievadīšanas notiek strauja eliminācija un tiek novērots īss eliminācijas pusperiods – 3 līdz 9 dienas.

Terapeitiskā koncentrācijā pēc atkārtotas 0,5 mg dienā ievadīšanas dominē lēnākais, lineārais eliminācijas ceļš, un eliminācijas pusperiods ir aptuveni 3 – 5 nedēļas.

Tamsulosīns

Tamsulosīns un tā metabolīti galvenokārt tiek izvadīti ar urīnu, apmēram 9% devas – neizmainītas aktīvās vielas veidā.

Pēc intravenozas vai perorālas tūlītējas darbības zāļu formas lietošanas tamsulosīna eliminācijas pusperiods plazmā variē no 5 līdz 7 stundām. Uzsūkšanās ātruma noteiktās farmakokinētikas dēļ, lietojot tamsulosīna ilgstošas darbības kapsulas, šķietamais tamsulosīna eliminācijas pusperiods ir apmēram 10 stundas pēc ēšanas un 13 stundas līdzsvara koncentrācijā.

Gados vecāki pacienti

Dutasterīds

Dutasterīda farmakokinētika pēc vienas 5 mg devas ievadīšanas tika vērtēta 36 veseliem vīriešiem vecumā no 24 līdz 87 gadiem. Attiecībā uz dutasterīda koncentrāciju netika konstatēta būtiska vecuma ietekme, bet eliminācijas pusperiods vīriešiem, kas jaunāki par 50 gadiem, bija īsāks. Salīdzinot 50 – 69 gadu vecuma grupu un vecuma grupu no 70 gadiem, statistiski nozīmīgas eliminācijas pusperioda atšķirības nekonstatēja.

Tamsulosīns

Krustenisks tamsulosīna hidrohlorīda kopējās iedarbības (AUC) un eliminācijas pusperioda pētījuma salīdzinājums rāda, ka tamsulosīna hidrohlorīda farmakokinētika gados vecākiem vīriešiem var būt nedaudz paildzināta, salīdzinot ar jauniem, veseliem vīriešu kārtas brīvprātīgajiem. Iekšējais klīrenss nav atkarīgs no tamsulosīna hidrohlorīda saistīšanās ar AAG, bet mazinās līdz ar vecumu, tāpēc 55 – 75 gadus vecām pētāmajām personām kopējā iedarbība (AUC) ir kopumā par 40% lielāka nekā 20 – 32 gadus vecām pētāmajām personām.

Nieru darbības traucējumi

Dutasterīds

Nieru darbības traucējumu ietekme uz dutasterīda farmakokinētiku nav pētīta. Tomēr cilvēka urīnā ir konstatēts mazāk nekā 0,1% no līdzsvara koncentrācijas 0,5 mg dutasterīda devas, tādēļ pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav sagaidāma klīniski nozīmīga dutasterīda koncentrācijas paaugstināšanās plazmā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Tamsulosīns

Tamsulosīna hidrohlorīda farmakokinētika salīdzināta 6 pētāmajām personām ar viegliem līdz vidēji smagiem (30 ≤ CL_cr < 70 ml/min/1,73 m²) vai vidēji smagiem līdz smagiem (10 ≤ CL_cr < 30 ml/min/1,73 m²) nieru darbības traucējumiem un 6 pētāmajām personām bez nieru darbības traucējumiem (CL_cr > 90 ml/min/1,73 m²). Mainītas saistīšanās dēļ ar AAG mainījās kopējā tamsulosīna hidrohlorīda koncentrācija plazmā, tomēr nesaistītā (aktīvā) tamsulosīna hidrohlorīda koncentrācija, kā arī iekšējais klīrenss bija relatīvi konstants. Tāpēc pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav jāpielāgo tamsulosīna hidrohlorīda kapsulu deva. Taču pacienti ar terminālu nieru slimību (CL_cr < 10 ml/min/1,73 m²) nav pētīti.

Aknu darbības traucējumi

Dutasterīds

Aknu darbības traucējumu ietekme uz dutasterīda farmakokinētiku nav pētīta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Tā kā dutasterīds galvenokārt tiek eliminēts metabolisma ceļā, ir sagaidāms, ka šiem pacientiem dutasterīda līmenis plazmā būs paaugstināts un dutasterīda eliminācijas pusperiods pagarināts (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Tamsulosīns

Tamsulosīna hidrohlorīda farmakokinētika salīdzināta 8 pētāmajām personām ar vidēji smagu aknu disfunkciju (pakāpe pēc Child-Pugh iedalījuma: A un B) un 8 pētāmajām personām bez aknu darbības traucējumiem. Mainītas saistīšanās dēļ ar AAG mainījās kopējā tamsulosīna hidrohlorīda koncentrācija plazmā, tomēr nesaistītā (aktīvā) tamsulosīna hidrohlorīda koncentrācija nozīmīgi nemainījās, tikai mēreni (32%) mainoties nesaistīta tamsulosīna hidrohlorīda iekšējam klīrensam. Tāpēc pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem tamsulosīna hidrohlorīda deva nav jāpielāgo. Tamsulosīna hidrohlorīds nav pētīts pacientiem ar smagu aknu disfunkciju.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskie pētījumi ar dutasterīdu/tamsulosīnu nav veikti. Dutasterīds un tamsulosīna hidrohlorīds atsevišķi ir labi pārbaudīti toksicitātes testos ar dzīvniekiem, un rezultāti atbilst jau zināmajai farmakoloģiskajai 5 alfa‑reduktāzes inhibitoru un alfa₁‑adrenoreceptoru antagonistu iedarbībai. Tālāk sniegta informācija, kas pieejama par atsevišķajām sastāvdaļām.

Dutasterīds

Pašreizējie pētījumi par vispārējo toksicitāti, genotoksicitāti un kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkiem.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumi žurku tēviņiem ir uzrādījuši samazinātu prostatas un sēklas pūslīšu masu, samazinātu sekrēciju no papildu dzimumdziedzeriem un auglības rādītāju samazināšanos (ko izraisa dutasterīda farmakoloģiskā iedarbība). Šo atradņu klīniskā nozīme nav zināma.

Tāpat kā ar citiem 5-alfa-reduktāzes inhibitoriem, ievadot dutasterīdu žurkām un trušiem gestācijas laikā, tika novērota vīrišķā dzimuma augļu feminizācija. Dutasterīds tika atrasts to žurku mātīšu asinīs, kuras bija pārojušās ar tēviņiem, kas saņēma dutasterīdu. Ievadot dutasterīdu primātiem gestācijas laikā, pie koncentrācijām asinīs, kas pietiekami pārsniedz tās koncentrācijas, kas var rasties cilvēka spermā, vīrišķā dzimuma augļu feminizācija netika novērota. Nav ticams, ka vīriešu dzimuma augli negatīvi ietekmēs spermā esošais dutasterīds.

Tamsulosīns

Vispārējās toksicitātes un genotoksicitātes pētījumi neliecina par īpašu risku cilvēkam, izņemot to, kas saistīts ar tamsulosīna farmakoloģiskajām īpašībām.

Kancerogenitātes pētījumos žurkām un pelēm tamsulosīna hidrohlorīds palielināja proliferatīvu pārmaiņu sastopamības biežumu mātīšu piena dziedzeros. Šīs atrades, ko, domājams, izraisa hiperprolaktinēmija un kas radās, tikai lietojot lielas devas, tiek uzskatītas par klīniski nenozīmīgām.

Lielas tamsulosīna hidrohlorīda devas izraisīja atgriezenisku auglības pavājināšanos žurku tēviņiem, ko, domājams, izraisīja spermas sastāva pārmaiņas vai ejakulācijas traucējumi. Tamsulosīna ietekme uz spermatozoīdu skaitu un spermatozoīdu funkciju nav vērtēta.

Tamsulosīna hidrohlorīda lietošana grūsnām žurkām un trušu mātītēm devā, kas pārsniedza terapeitisko devu, neradīja kaitīgas ietekmes pazīmes uz augli.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Cietās kapsulas apvalks

Melnais dzelzs oksīds (E172)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Titāna dioksīds (E171)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Želatīns

Melnā tinte (šellaka, melnais dzelzs oksīds (E172), propilēnglikols, koncentrēts amonjaka šķīdums, kālija hidroksīds)

Dutasterīda mīkstā kapsula

Propilēnglikola monokaprilāts, II tips

Butilhidroksitoluols (E321)

Želatīns

Glicerīns

Titāna dioksīds (E171)

Vidējas virknes triglicerīdi

Lecitīns (var saturēt sojas eļļu)

Tamsulosīna peletes

Metakrilskābes etilakrilāta kopolimēra (1:1) dispersija, 30% (satur nātrija laurilsulfātu un polisorbātu 80)

Mikrokristāliskā celuloze

Dibutilsebakāts

Polisorbāts 80

Hidratēts koloidālais silīcija dioksīds

Kalcija stearāts

6.2. Nesaderība

Nav piemērojams.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

ABPE pudele ar silikagela desikantu, kas ievietots polipropilēna vāciņā.

7 cietās kapsulas

30 cietās kapsulas

90 cietās kapsulas

180 cietās kapsulas (2 pudeles ar 90 kapsulām)

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Dutasterīds tiek adsorbēts caur ādu, tādēļ jāizvairās no kontakta ar bojātām kapsulām. Ja ir notikusi saskare ar bojātām kapsulām, saskares vieta nekavējoties jāmazgā ar ziepēm un ūdeni (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

08/2019

SASKAŅOTS ZVA 29-08-2019

PAGE \* MERGEFORMAT 1

Version: 2019-08-13_reg_0.2