Dutasteride Accord

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Dutasteride Accord 0,5 mg mīkstās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra kapsula satur 0,5 mg dutasterīda (Dutasteridum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katra kapsula var saturēt nelielu daudzumu sojas lecitīna.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Mīkstā kapsula.

Dzeltenas, necaurspīdīgas, garenas formas kapsulas, kuru izmērs ir 16,65 mm x 6,68 mm, kas pildītas ar dzidru, caurspīdīgu, eļļainu šķīdumu, un melnas tintes uzdruku „2632”.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Vidēji smagu līdz smagu labdabīgas priekšdziedzera hiperplāzijas (LPH) simptomu ārstēšana.

Lai samazinātu akūtas urīna retences (AUR) risku un nepieciešamību pēc ķirurģiskas iejaukšanās pacientiem ar vidēji smagiem līdz smagiem LPH simptomiem.

Informāciju par ārstēšanas rezultātiem un pacientu grupām, kas pētītas klīniskajos pētījumos, skatīt 5.1. apakšpunktā.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Dutasterīdu var lietot monoterapijā vai kombinācijā ar alfa blokatoru tamsulosīnu (0,4 mg) (skatīt 4.4., 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Pieaugušie (tajā skaitā gados vecāki cilvēki)

Ieteicamā Dutasteride Accord deva ir viena kapsula (0,5 mg) vienu reizi dienā iekšķīgi. Kapsulas jānorij veselas, nesakošļājot un neatverot tās, jo saskarē ar kapsulas saturu var rasties mutes un kakla gļotādas kairinājums. Kapsulas var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm. Kaut arī stāvokļa uzlabošanās var tikt novērota agrīnā ārstēšanas stadijā, var būt nepieciešama līdz pat 6 mēnešus ilga ārstēšana, lai sasniegtu terapeitisko efektu. Gados vecākiem cilvēkiem nav nepieciešama devas pielāgošana.

Nieru darbības traucējumi

Nieru darbības traucējumu ietekme uz dutasterīda farmakokinētiku nav pētīta. Nav paredzēta devas pielāgošana pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Aknu darbības traucējumu ietekme uz dutasterīda farmakokinētiku nav pētīta, tādēļ jāievēro piesardzība, nozīmējot to pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem dutasterīda lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

4.3. Kontrindikācijas

Dutasteride Accord lietošana kontrindicēta sekojošos gadījumos:

sievietēm, bērniem un pusaudžiem (skatīt 4.6. apakšpunktu);

paaugstinātas jutības gadījumā pret dutasterīdu, citiem 5-alfa reduktāzes inhibitoriem, sojas lecitīnu, zemesriekstiem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām;

pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Sakarā ar iespējami palielinātu blakusparādību (tajā skaitā sirds mazspējas) rašanās risku, kombinētā terapija jānozīmē pēc rūpīgas ieguvuma un riska attiecības novērtēšanas un pēc alternatīvu ārstēšanas iespēju, tajā skaitā monoterapijas, izmantošanas apsvēršanas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Sirds mazspēja

Divos 4 gadus ilgos klīniskajos pētījumos sirds mazspējas (apvienots ziņoto traucējumu termins, kas ietver galvenokārt sirds mazspēju un sastrēguma sirds mazspēju) sastopamība pacientiem, kuri lietoja dutasterīdu kombinācijā ar alfa blokatoru, galvenokārt tamsulosīnu, bija lielāka nekā pacientiem, kuri nelietoja šādu kombināciju. Šajos divos pētījumos sirds mazspējas sastopamības biežums bija neliels (≤ 1 %) un abos pētījumos tas bija atšķirīgs (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ietekme uz priekšdziedzera specifisko antigēnu (PSA) un priekšdziedzera vēža atklāšanu

Pacientiem pirms Dutasteride Accord terapijas uzsākšanas un periodiski tās laikā jāveic digitāla rektāla izmeklēšana, kā arī citi izmeklējumi priekšdziedzera vēža izslēgšanai.

Priekšdziedzera specifiskā antigēna (PSA) koncentrācija serumā ir būtisks komponents priekšdziedzera vēža atklāšanai. Dutasterīds pēc sešu mēnešu terapijas izraisa vidējo seruma PSA līmeņa pazemināšanos par apmēram 50 %.

Pacientiem, kuri saņem dutasterīdu, pēc 6 ārstēšanas mēnešiem ar dutasterīdu vēlreiz jānosaka sākotnējais PSA. Pēc tam ieteicams regulāri kontrolēt PSA līmeni. Jebkāda apstiprināta PSA līmeņa palielināšanās, salīdzinot ar zemāko līmeni, dutasterīda terapijas laikā var liecināt par priekšdziedzera vēzi (īpaši par augstas pakāpes vēzi) vai par Dutasteride Accord terapijas norādījumu neievērošanu, un tā ir rūpīgi jāizvērtē, pat ja šie raksturlielumi joprojām atbilst normai, kas noteikta vīriešiem, kuri nelieto 5-alfa reduktāzes inhibitoru (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pacientam, kurš lieto dutasterīdu, interpretējot PSA raksturlielumu, salīdzinājumam jāvadās pēc iepriekšējiem PSA raksturlielumiem.

Ārstēšana ar Dutasteride Accord netraucē izmantot PSA priekšdziedzera vēža diagnosticēšanā pēc tam, kad noteikts jaunais sākotnējais līmenis (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Kopējais PSA līmenis serumā normalizējas 6 mēnešu laikā pēc terapijas pārtraukšanas. Brīvā un kopējā PSA attiecība pat dutasterīda ietekmē saglabājas nemainīga. Ja klīnicisti priekšdziedzera vēža diagnosticēšanai vīriešiem, kuri saņem Dutasteride Accord Healthcare, izvēlas izmantot brīvā PSA procentuālo daudzumu, rādītāju pielāgošana nav nepieciešama.

Priekšdziedzera vēzis un augstas pakāpes audzēji

Viena klīniskā pētījuma (REDUCE pētījuma) rezultāti vīriešiem ar palielinātu priekšdziedzera vēža risku uzrādīja lielāku priekšdziedzera vēža, kas vērtējams ar 8 – 10 punktiem pēc Glīsona skalas, sastopamības biežumu ar dutasterīdu ārstētiem vīriešiem, salīdzinot ar placebo grupu. Sakarība starp dutasterīdu un augstas pakāpes priekšdziedzera vēzi nav skaidra. Vīrieši, kuri lieto dutasterīdu, regulāri jāpārbauda attiecībā uz priekšdziedzera vēža risku, ieskaitot PSA testa veikšanu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Bojātas kapsulas

Dutasterīds uzsūcas caur ādu, tāpēc sievietēm, bērniem un pusaudžiem jāizvairās no saskares ar bojātām kapsulām (skatīt 4.6. apakšpunktu). Ja notikusi saskare ar bojātām kapsulām, saskares vieta nekavējoties jānomazgā ar ziepēm un ūdeni.

Aknu darbības traucējumi

Dutasterīds nav pētīts pacientiem ar aknu slimību. Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem dutasterīds jālieto piesardzīgi (skatīt 4.2., 4.3. un 5.2. apakšpunktu).

Jaunveidojumi krūšu dziedzeros

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā ir ziņots par krūts dziedzera vēža rašanos vīriešiem, kuri lietoja dutasterīdu (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ārstiem jābrīdina pacienti nekavējoties informēt par jebkādām krūšu dziedzeru audu izmaiņām, piemēram, veidojumiem vai izdalījumiem no krūšu galiem. Pašlaik nav skaidrs, vai pastāv cēloņsakarība starp krūts dziedzera vēža rašanos vīriešiem un ilgstošu dutasterīda lietošanu.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Informāciju par seruma PSA līmeņa samazināšanos dutasterīda terapijas laikā un norādījumus attiecībā uz priekšdziedzera vēža noteikšanu lūdzu skatīt 4.4. apakšpunktā.

Citu zāļu ietekme uz dutasterīda farmakokinētiku

Lietošana kopā ar CYP3A4 un/vai P-glikoproteīna inhibitoriem

Dutasterīds galvenokārt izdalās metabolisma ceļā. In vitro pētījumi liecina, ka šo metabolismu katalizē CYP3A4 un CYP3A5. Nav veikti formāli pētījumi par mijiedarbību ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem. Tomēr populācijas farmakokinētikas pētījumā nelielam daudzumam pacientu, kuri paralēli tika ārstēti ar verapamilu vai diltiazemu (vidēji spēcīgi CYP3A4 inhibitori un P-glikoproteīna inhibitori), dutasterīda koncentrācija serumā vidēji bija attiecīgi 1,6 līdz 1,8 reizes augstāka nekā pārējiem pacientiem.

Ilgstoša dutasterīda kombinēšana ar zālēm, kas ir spēcīgi enzīma CYP3A4 inhibitori (piemēram, ritonavīrs, indinavīrs, nefazodons, itrakonazols, iekšķīgi lietojams ketokonazols), var paaugstināt dutasterīda koncentrāciju serumā. Pastiprināts 5-alfa reduktāzes nomākums palielinātas dutasterīda iedarbības dēļ ir maz ticams. Tomēr, ja tiek novērotas blakusparādības, var apsvērt retāku dutasterīda lietošanu. Jāņem vērā, ka enzīmu nomākuma gadījumā ilgais eliminācijas pusperiods var tikt vēl vairāk pagarināts un var būt nepieciešami vairāk nekā 6 mēneši vienlaicīgas terapijas, lai sasniegtu jaunu līdzsvara koncentrāciju.

12 g holestiramīna lietošana vienu stundu pirms vienas 5 mg dutasterīda devas neietekmēja dutasterīda farmakokinētiku.

Dutasterīda ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku

Dutasterīds neietekmē varfarīna vai digoksīna farmakokinētiku. Tas liecina, ka dutasterīds nenomāc/neveicina CYP2C9 vai transportētāja P-glikoproteīna darbību. In vitro mijiedarbības pētījumi liecina, ka dutasterīds nenomāc CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 vai CYP3A4 enzīmus.

In vitro dutasterīdu nemetabolizē cilvēka citohroma P450 izoenzīmi CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2B6 un CYP2D6.

Nelielā (N=24), divas nedēļas ilgā pētījumā, kurā piedalījās veseli vīrieši, dutasterīds (0,5 mg dienā) neietekmēja tamsulosīna vai terazosīna farmakokinētiku. Šajā pētījumā netika novērota arī farmakodinamiska mijiedarbība.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Dutasteride Accord ir kontrindicēts lietošanai sievietēm.

Fertilitāte

Ir saņemti ziņojumi, ka dutasterīda lietošana ietekmē spermas īpašības (spermatozoīdu skaita, spermas tilpuma un spermatozoīdu kustīguma samazināšanās) veseliem vīriešiem (skatīt 5.1. apakšpunktu). Nav iespējams izslēgt vīrieša auglības samazināšanās iespēju.

Grūtniecība

Tāpat kā citi 5-alfa reduktāzes inhibitori, dutasterīds nomāc testosterona pārveidošanos par dihidrotestosteronu un, ja to lieto sieviete, kura iznēsā vīriešu dzimuma augli, tas var nomākt augļa ārējo dzimumorgānu attīstību (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem, kuri saņēma 0,5 mg dutasterīda dienā, spermā tika konstatēts neliels dutasterīda daudzums. Nav zināms, vai varētu būt novērojama nelabvēlīga ietekme uz vīriešu dzimuma augli, ja tā mātei ir saskare ar dutasterīda terapiju saņemoša pacienta spermu (vislielākais risks ir pirmajās 16 grūtniecības nedēļās).

Tāpat kā lietojot visus 5-alfa reduktāzes inhibitorus, ja pacienta partnerei ir iestājusies vai iespējama grūtniecības iestāšanās, pacientam ieteicams novērst partneres saskari ar viņa spermu, lietojot prezervatīvu.

Informāciju par neklīniskajiem datiem skatiet 5.3. apakšpunktā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai dutasterīds izdalās mātes pienā cilvēkiem.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Ņemot vērā dutasterīda farmakodinamiskās īpašības, nav sagaidāms, ka dutasterīda lietošana varētu ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

DUTASTERĪDS MONOTERAPIJĀ

Apmēram 19 % no 2167 pacientiem, kuri saņēma dutasterīdu 2 gadus ilgos III fāzes placebo kontrolētos pētījumos, radās blakusparādības pirmajā ārstēšanas gadā. Vairumā gadījumu blakusparādības bija vieglas līdz vidēji smagas un saistītas ar reproduktīvo sistēmu. Turpmākajos 2 gados ilgos atklātos pētījumu pagarinājumos blakusparādību profila izmaiņas neradās.

Tabulā zemāk norādītas blakusparādības, kas radušās kontrolētos klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā. Par uzskaitītajām blakusparādībām, kas radušās klīniskajos pētījumos un ir pētnieku novērtēti ar zāļu lietošanu saistīti gadījumi (kuru sastopamības biežums ir 1 % vai lielāks), pirmajā terapijas gadā biežāk ir ziņots attiecībā uz pacientiem, kuri saņēma dutasterīdu, salīdzinot ar placebo. Blakusparādību sastopamības biežums pēcreģistrācijas periodā tika noteikts pēc spontānajiem ziņojumiem, tāpēc patiesais sastopamības biežums nav zināms:

Ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Orgānu sistēma

Blakusparādība

Sastopamības biežums atbilstoši klīniskā pētījuma datiem

Sastopamības biežums 1. ārstēšanas gadā (n=2167)

Sastopamības biežums 2. ārstēšanas gadā (n=1744)

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Impotence*

6,0 %

1,7 %

Libido izmaiņas (samazināta dzimumtieksme)*

3,7 %

0,6 %

Ejakulācijas traucējumi*

1,8 %

0,5 %

Krūšu dziedzeru patoloģijas⁺

1,3 %

1,3 %

Imūnās sistēmas traucējumi

Alerģiskas reakcijas, tajā skaitā izsitumi, nieze, nātrene, lokalizēta tūska un angioedēma

Sastopamības biežums atbilstoši pēcreģistrācijas novērojumu datiem

Nav zināmi

Psihiskie traucējumi

Nomākts garastāvoklis

Nav zināmi

Ādas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija (galvenokārt ķermeņa apmatojuma zudums), hipertrihoze

Retāk

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Sāpes sēkliniekos un to pietūkums

Nav zināmi

* Šie dzimumspēju traucējumi ir saistīti ar dutasterīda terapiju (tajā skaitā monoterapiju un kombināciju ar tamsulosīnu). Šīs blakusparādības var saglabāties pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Dutasterīda nozīme traucējumu saglabāšanās gadījumā nav zināma.

⁺ Ietver krūšu dziedzeru jutīgumu un krūšu dziedzeru palielināšanos.

DUTASTERĪDS KOMBINĀCIJĀ AR ALFA BLOKATORU TAMSULOSĪNU

4 gadus ilga CombAT pētījuma dati, salīdzinot 0,5 mg dutasterīda (n=1623) un 0,4 mg tamsulosīna (n=1611) lietošanu vienu reizi dienā monoterapijā un kombinācijā (n=1610), liecināja, ka jebkuras pētnieku novērtētas ar zāļu lietošanu saistītas blakusparādības sastopamības biežums pirmajā, otrajā, trešajā un ceturtajā ārstēšanas gadā bija attiecīgi 22 %, 6 %, 4 % un 2 % dutasterīda/tamsulosīna kombinētai terapijai, 15 %, 6 %, 3 % un 2 % dutasterīda monoterapijai un 13 %, 5 %, 2 % un 2 % tamsulosīna monoterapijai. Lielāks blakusparādību sastopamības biežums kombinētas terapijas grupā pirmajā ārstēšanas gadā bija šajā grupā novēroto reproduktīvās sistēmas traucējumu, it īpaši ejakulācijas traucējumu, lielākas sastopamības dēļ.

Ziņots par šādām pētnieku novērtētām ar zāļu lietošanu saistītām blakusparādībām, kuru sastopamības biežums ir 1 % vai lielāks pirmajā ārstēšanas gadā CombAT pētījumā; šo blakusparādību sastopamības biežums četros ārstēšanas gados norādīts turpmāk zemāk:

Orgānu sistēmu

grupa

Blakusparādība

Sastopamības biežums ārstēšanas periodā

1. gads

2. gads

3. gads

4. gads

Kombinācija^a (n)

(n=1610)

(n=1428)

(n=1283)

(n=1200)

Dutasterīds

(n=1623)

(n=1464)

(n=1325)

(n=1200)

Tamsulosīns

(n=1611)

(n=1468)

(n=1281)

(n=1112)

Nervu sistēmas traucējumi

Reibonis

Kombinācija^a

1,4 %

0,1 %

< 0,1 %

0,2 %

Dutasterīds

0,7 %

0,1 %

< 0,1 %

< 0,1 %

Tamsulosīns

1,3 %

0,4 %

< 0,1 %

0 %

Sirds funkcijas traucējumi

Sirds mazspēja (kombinētais termins^b)

Kombinācija^a

0,2 %

0,4 %

0,2 %

0,2 %

Dutasterīds

< 0,1 %

0,1 %

< 0,1 %

0 %

Tamsulosīns

0,1 %

< 0,1 %

0,4 %

0,2 %

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Psihiskie traucējumi

Izmeklējumi

Impotence^c

Kombinācija^a

6,3 %

1,8 %

0,9 %

0,4 %

Dutasterīds

5,1 %

1,6 %

0,6 %

0,3 %

Tamsulosīns

3,3 %

1,0 %

0,6 %

1,1 %

Libido izmaiņas (samazināta dzimumtieksme)^c

Kombinācija^a

5,3 %

0,8 %

0,2 %

0 %

Dutasterīds

3,8 %

1,0 %

0,2 %

0 %

Tamsulosīns

2,5 %

0,7 %

0,2 %

< 0,1 %

Ejakulācijas traucējumi^c

Kombinācija^a

9,0 %

1,0 %

0,5 %

< 0,1 %

Dutasterīds

1,5 %

0,5 %

0,2 %

0,3 %

Tamsulosīns

2,7 %

0,5 %

0,2 %

0,3 %

Krūšu dziedzeru patoloģijas^d

Kombinācija^a

2,1 %

0,8 %

0,9 %

0,6 %

Dutasterīds

1,7 %

1,2 %

0,5 %

0,7 %

Tamsulosīns

0,8 %

0,4 %

0,2 %

0 %

^a Kombinācija=0,5 mg dutasterīda vienu reizi dienā kopā ar 0,4 mg tamsulosīna vienu reizi dienā.

^b Sirds mazspējas kombinētais termins ietver sastrēguma sirds mazspēju, sirds mazspēju, kreisā kambara mazspēju, akūtu sirds mazspēju, kardiogēnu šoku, akūtu kreisā kambara mazspēju, labā kambara mazspēju, akūtu labā kambara mazspēju, kambaru mazspēju, kardiopulmonālu mazspēju, sastrēguma kardiomiopātiju.

^c Šie dzimumspēju traucējumi ir saistīti ar dutasterīda terapiju (tajā skaitā monoterapiju un kombināciju ar tamsulosīnu). Šīs blakusparādības var saglabāties pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Dutasterīda nozīme traucējumu saglabāšanās gadījumā nav zināma.

^d Ietver krūšu dziedzeru jutīgumu un palielināšanos.

CITA INFORMĀCIJA

REDUCE pētījums atklāja lielāku prostatas vēža, kas vērtējams ar 8 – 10 punktiem pēc Glīsona skalas, sastopamību ar dutasterīdu ārstētiem vīriešiem, salīdzinot ar placebo lietotājiem (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu). Nav noskaidrots, vai šī pētījuma rezultātus ietekmēja dutasterīda iedarbība, samazinot priekšdziedzera tilpumu, vai ar pētījumu saistīti faktori.

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā ziņots par krūts dziedzera vēzi vīriešiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Dutasterīda pētījumos ar brīvprātīgajiem 7 dienas tika lietots līdz 40 mg dutasterīda dienā vienā devā (80 reizes vairāk nekā terapeitiskā deva) bez nozīmīgām blakusparādībām. Klīniskajos pētījumos pacientiem 6 mēnešus tika nozīmētas 5 mg dienas devas, nerodoties citām blakusparādībām papildus tām, kas novērojamas, lietojot terapeitisko devu 0,5 mg. Dutasterīdam nav specifiska antidota, tāpēc, ja pastāv aizdomas par pārdozēšanu, jāpiemēro atbilstoša simptomātiska un balstterapija.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: zāļu preparāti labdabīgas prostatas hipertrofijas ārstēšanai, testosterona-5-alfa, reduktāzes inhibitori, ATĶ kods: G04CB02

Dutasterīds samazina cirkulējošā dihidrotestosterona (DHT) līmeni, nomācot gan 1., gan 2. tipa 5-alfa reduktāzes izoenzīmus, kas nodrošina testosterona pārveidošanos par 5-alfa DHT.

DUTASTERĪDS MONOTERAPIJĀ

Ietekme uz DHT/testosteronu

Dutasterīda ikdienas lietošanas ietekme uz DHT līmeņa samazināšanu ir atkarīga no devas un tiek novērota 1 - 2 nedēļu laikā (attiecīgi 85 % un 90 % samazinājums).

Pacientiem ar LPH, kuri ārstēti ar 0,5 mg dutasterīda dienā, vidējais seruma DHT līmeņa samazinājums pirmajā gadā bija 94 % un otrajā gadā 93 %. Vidējais seruma testosterona līmeņa palielinājums gan pirmajā, gan otrajā gadā bija 19 %.

Ietekme uz priekšdziedzera tilpumu

Būtisks priekšdziedzera tilpumu samazinājums ir novērots jau vienu mēnesi pēc terapijas uzsākšanas un samazināšanās turpinājās līdz 24. mēnesim (p < 0,001). 12. mēnesī dutasterīds izraisīja vidējo kopējā priekšdziedzera tilpumu samazinājumu par 23,6 % (no 54,9 ml sākuma stāvoklī līdz 42,1 ml), placebo grupā vidējais samazinājums ir 0,5 % (no 54 ml līdz 53,7 ml). Būtisks (p < 0,001) samazinājums radās arī priekšdziedzera pārejas zonas tilpumā jau vienu mēnesi pēc terapijas uzsākšanas un līdz 24. mēnesim. Vidējais priekšdziedzera pārejas zonas tilpuma samazinājums 12. mēnesī dutasterīda grupā bija 17,8 % (no 26,8 ml sākuma stāvoklī līdz 21,4 ml), salīdzinot ar vidējo palielinājumu placebo grupā 7,9 % (no 26,8 ml līdz 27,5 ml). Priekšdziedzera tilpuma samazināšanās, kas novērota dubultmaskētas ārstēšanas pirmajos 2 gados, saglabājās arī nākamajos 2 gados atklātos pētījumu pagarinājumos. Priekšdziedzera izmēru samazināšanās samazina simptomus, kā arī AUR risku un nepieciešamību pēc ķirurģiskas iejaukšanās, kas saistīta ar LPH.

KLĪNISKIE PĒTĪJUMI

0,5 mg dutasterīda dienā vai placebo efekts tika izvērtēts 4325 vīriešiem, kuriem bija vidēji smagi līdz LPH simptomi un kuru priekšdziedzera izmērs bija ≥ 30 ml un PSA līmenis robežās no 1,5 līdz 10 ng/ml, trīs primārās efektivitātes daudzcentru, daudznacionālos, placebo kontrolētos, dubultmaskētos pētījumos, kas ilga 2 gadus. Šie pētījumi pēc tam tika turpināti atklātu pētījumu pagarinājumu veidā līdz 4 gadiem, visiem pacientiem, kuri turpināja piedalīšanos pētījumā, lietojot to pašu 0,5 mg dutasterīda devu. 37 % sākumā placebo lietošanai randomizēto pacientu un 40 % dutasterīda lietošanai randomizēto pacientu palika pētījumā 4 gadus. Vairums (71 %) no 2340 pacientu pabeidza 2 gadus ilgo atklātas ārstēšanas pētījumu.

Svarīgākie klīniskās efektivitātes rādītāji bija Amerikas Urologu asociācijas Simptomu indekss (AUA-SI), maksimālā urīna plūsma (Q_max) un akūtas urīna retences un ar LPH saistītu ķirurģisku iejaukšanos biežums.

AUA-SI ir no septiņām daļām sastāvoša anketa par simptomiem, kas saistīti ar LPH, kurā maksimālais punktu skaits ir 35. Pētījumu sākumā vidējais punktu skaits bija apmēram 17. Pēc sešu mēnešu, viena un divu gadu terapijas vidējais uzlabojums placebo grupā bija attiecīgi 2,5, 2,5 un 2,3 punkti, bet dutasterīda grupā - attiecīgi 3,2, 3,8 un 4,5 punkti. Atšķirība starp grupām bija statistiski nozīmīga. AUA-SI uzlabošanās, kas novērota dubultmaskētas ārstēšanas pirmajos 2 gados, saglabājās arī 2 gadus ilgos atklātos pētījumu pagarinājumos.

Q_max (maksimālā urīna plūsma)

Vidējais Q_max rādītājs sākuma stāvoklis pētījumos bija apmēram 10 ml sekundē (normāli Q_max ≥ 15 ml sekundē). Pēc viena un divu gadu ilgas terapijas placebo grupā plūsma bija palielinājusies attiecīgi par 0,8 un 0,9 ml sekundē, bet dutasterīda grupā attiecīgi par 1,7 un 2,0 ml sekundē. Atšķirība starp grupām no 1. līdz 24. mēnesim bija statistiski nozīmīga. Maksimālā urīna plūsmas ātruma palielināšanās, kas novērota dubultmaskētas ārstēšanas pirmo 2 gadu laikā, saglabājās arī 2 gadus ilgos atklātos pētījumu pagarinājumos.

Akūta urīna retence un ķirurģiska iejaukšanās

Pēc divus gadus ilgas ārstēšanas AUR biežums placebo grupā bija 4,2 %, bet dutasterīda grupā 1,8 % (riska samazinājums par 57 %). Šī atšķirība ir statiski nozīmīga, un tā norāda, ka 42 pacientiem (95% TI 30 - 73) nepieciešama 2 gadus ilga ārstēšana, lai izvairītos no viena AUR gadījuma.

Ar LPH saistītas ķirurģiskas iejaukšanās biežums pēc 2 gadiem placebo grupā bija 4,1% un 2,2 % dutasterīda grupā (riska samazinājums par 48 %). Šī atšķirība ir statiski nozīmīga, un tā norāda, ka 51 pacientam (95 % TI 33 - 109) nepieciešama 2 gadus ilga ārstēšana, lai izvairītos no vienas ķirurģiskas iejaukšanās.

Matu augšana

III fāzes programmā dutasterīda ietekme uz matu augšanu netika formāli pētīta, tomēr 5-alfa reduktāzes inhibitori var samazināt matu izkrišanu un stimulēt matu augšanu personām ar vīrišķā tipa matu izkrišanu (vīriešu androgēno alopēciju).

Vairogdziedzera darbība

Vairogdziedzera darbība tika izvērtēta vienu gadu ilgā pētījumā ar veseliem vīriešiem. Brīvā tiroksīna līmenis dutasterīda terapijas laikā bija stabils, bet TSH līmenis pēc vienu gadu ilgas ārstēšanas bija nedaudz paaugstināts (par 0,4 mvien/ml), salīdzinot ar placebo grupu. Tomēr, tā kā TSH līmeņi bija dažādi, vidējais TSH koncentrāciju spektrs (1,4 - 1,9 mvien/ml) bija normas robežās (0,5 - 5,6 mvien/ml) un brīvā tiroksīna līmenis bija stabils normas robežās un līdzīgs placebo un dutasterīda grupās, TSH izmaiņas netika uzskatītas par klīniski nozīmīgām. Nevienā klīniskajā pētījumā netika novērota negatīva dutasterīda ietekme uz vairogdziedzera darbību.

Jaunveidojumi krūšu dziedzeros

2 gadus ilgos klīniskajos pētījumos, kuros dutasterīda ietekme tika novērota 3374 pacientgadus, un, uzsākot 2 gadus ilgu atklātu papildus pētījumu, tika ziņots par 2 krūts dziedzera vēža gadījumiem pacientiem, kuri saņēma dutasterīdu, un 1 gadījumu pacientam, kurš saņēma placebo. 4 gadus ilgos CombAT un REDUCE klīniskajos pētījumos ar 17489 pacientgadu dutasterīda iedarbību un 5027 pacientgadu dutasterīda un tamsulosīna kombinācijas iedarbību nevienā no terapijas grupām netika ziņots par krūts dziedzera vēža gadījumiem.

Pašlaik nav skaidrs, vai pastāv cēloņsakarība starp krūts dziedzera vēža rašanos un ilgstošu dutasterīda lietošanu.

Ietekme uz vīriešu auglību

Dutasterīda lietošanas ietekme uz spermas īpašībām, lietojot to pa 0,5 mg dienā, tika pētīta veseliem brīvprātīgajiem vecumā no 18 līdz 52 gadiem (n=27 dutasterīds, n=23 placebo) 52 nedēļas ilgā terapijas periodā un 24 nedēļas ilgā pēcterapijas novērojumā. Pēc 52 nedēļām vidējais procentuālais kopējā spermatozoīdu skaita, spermas tilpuma un spermatozoīdu kustīguma samazinājums, salīdzinot ar sākuma stāvokli, dutasterīda grupā bija attiecīgi 23 %, 26 % un 18 %, koriģējot pēc izmaiņām no sākuma stāvokļa rādītājiem placebo grupā. Spermatozoīdu koncentrācija un spermatozoīdu morfoloģija netika ietekmēta. Pēc 24 nedēļu novērošanas vidējās procentuālās kopējā spermatozoīdu skaita izmaiņas dutasterīda grupā joprojām bija par 23 % mazākas nekā sākuma stāvoklī. Kaut arī visu spermas raksturojošo lielumu vidējās vērtības visos laika punktos bija normas robežās un neatbilda iepriekšnoteiktajiem statiski nozīmīgas atšķirības kritērijiem (30 %), diviem pacientiem dutasterīda grupā spermatozoīdu skaita samazinājums pēc 52 nedēļām bija vairāk nekā 90 % salīdzinājumā ar sākuma stāvokli, 24 nedēļu ilgajā novērošanas periodā atjaunošanās notika tikai daļēji. Nav iespējams izslēgt vīrieša auglības samazināšanās iespēju.

DUTASTERĪDS KOMBINĀCIJĀ AR ALFA BLOKATORU TAMSULOSĪNU

0,5 mg dutasterīda dienā (n=1623), 0,4 mg tamsulosīna dienā (n=1611) vai 0,5 mg dutasterīda un 0,4 mg tamsulosīna kombinācija (n=1610) tika vērtēta vīriešiem ar vidēji smagiem līdz smagiem LPH simptomiem, kuriem priekšdziedzeris ir ≥30 ml un PSA ir robežās no 1,5 – 10 ng/ml, daudzcentru, daudznacionālā, randomizētā, dubultmaskētā paralēlu grupu pētījumā (CombAT pētījumā). Apmēram 53 % pacientu bija iepriekš ārstēti ar 5-alfa reduktāzes inhibitoru vai alfa blokatoru. Primārais vērtētais efektivitātes raksturlielums pirmajos 2 ārstēšanas gados bija pārmaiņas Starptautiskā priekšdziedzera simptomu skalā (International Prostate Symptom Score – IPSS), kas sastāv no 8 vienībām un balstās uz AUA-SI ar papildu jautājumu par dzīves kvalitāti. Sekundārie vērtētie efektivitātes raksturlielumi pēc 2 gadiem bija maksimālais urīna plūsmas ātrums (Q_max) un priekšdziedzera tilpums. Kombinācijas lietošana izraisīja nozīmīgas pārmaiņas IPSS sākot no 3. mēneša, salīdzinot ar dutasterīdu, un sākot no 9. mēneša, salīdzinot ar tamsulosīnu. Kombinācijas lietošana, salīdzinājumā ar dutasterīda un tamsulosīna lietošanu, izraisīja nozīmīgas Q_max pārmaiņas sākot no 6. mēneša.

Primārais vērtētais efektivitātes raksturlielums pēc 4 ārstēšanas gadiem bija laiks līdz pirmajam AUR gadījumam vai ar LPH saistītai ķirurģiskai operācijai. Pēc 4 ārstēšanas gadiem kombinēta terapija, salīdzinājumā ar tamsulosīna monoterapiju, statistiski nozīmīgi samazināja AUR vai ar LPH saistītas ķirurģiskas operācijas risku (riska samazināšanās par 65,8 %, p < 0,001 [95 % TI 54,7 % līdz 74,1 %]). AUR vai ar LPH saistītas ķirurģiskas operācijas sastopamība 4 gadu laikā bija 4,2 % kombinētas terapijas gadījumā un 11,9 % tamsulosīna lietošanas gadījumā (p < 0,001). Salīdzinot ar dutasterīda monoterapiju, kombinēta terapija samazināja AUR vai ar LPH saistītas ķirurģiskas operācijas risku par 19,6 % (p=0,18 [95 % TI – 10,9 % līdz 41,7 %]). AUR vai ar LPH saistītas ķirurģiskas operācijas sastopamība 4 gadu laikā bija 4,2 % kombinētas terapijas gadījumā un 5,2 % dutasterīda lietošanas gadījumā.

Sekundārie vērtētie efektivitātes raksturlielumi pēc 4 ārstēšanas gadiem bija laiks līdz slimības klīniskai progresēšanai (definēts, kā kombinēts rādītājs, kas sastāv no IPSS pasliktināšanās par ≥ 4 punktiem, ar LPH saistītiem AUR gadījumiem, urīna nesaturēšanas, urīnceļu infekcijas (UI) un nieru mazspējas), pārmaiņas Starptautiskā priekšdziedzera simptomu skalā (IPSS), maksimālā urīna plūsmas ātruma (Q_max) un priekšdziedzera tilpuma pārmaiņas. Zemāk atspoguļoti 4 ārstēšanas gados sasniegtie rezultāti:

Raksturlielums

Laiks

Kombinācija

Dutasterīds

Tamsulosīns

AUR vai ar LPH saistīta ķirurģiska operācija (%)

Sastopamība 48. mēnesī

4,2

5,2

11,9^a

Klīniska progresēšana* (%)

48. mēnesis

12,6

17,8^b

21,5^a

IPSS (vienības)

[Sākuma stāvoklis]

48 mēneši (pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli)

[16,6]

-6,3

[16,4]

-5,3^b

[16,4]

-3,8^a

Q_max (ml/s)

[Sākuma stāvoklis]

48 mēneši (pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli)

[10,9]

2,4

[10,6]

2,0

[10,7]

0,7^a

Priekšdziedzera tilpums(ml)

[Sākuma stāvoklis]

48 mēneši (% pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli)

[54,7]

-27,3

[54,6]

-28,0

[55,8]

+4,6^a

Priekšdziedzera pārejas zonas tilpums (ml)#

[Sākuma stāvoklis]

48 mēneši (% pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli)

[27,7]

-17,9

[30,3]

-26,5

[30,5]

18,2^a

LPH ietekmes indekss (BII) (vienības)

[Sākuma stāvoklis]

48 mēneši (pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli)

[5,3]

-2,2

[5,3]

-1,8^b

[5,3]

-1,2^a

IPSS aptauja par 8 kritērijiem (ar LPH saistīts veselības stāvoklis) (vienības)

[Sākuma stāvoklis]

48 mēneši (pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli)

[3,6]

-1,5

[3,6]

-1,3^b

[3,6]

-1,1^a

Sākuma stāvokļa rādītāji ir vidējie rādītāji, un izmaiņas no sākotnējiem rādītājiem ir pielāgotas vidējām izmaiņām.

* Klīniska slimības progresēšana tika definēta, kā kombinēts rādītājs, kas sastāv no IPSS pasliktināšanās par ≥ 4 punktiem, ar LPH saistītiem AUR gadījumiem, urīna nesaturēšanas, UI un nieru mazspējas.

# Mērīts noteiktās vietās (13 % randomizētu pacientu).

^a Kombinācija, salīdzinājuma ar tamsulosīnu, izraisīja nozīmīgas (p < 0,001) pārmaiņas 48. mēnesī.

^b Kombinācija, salīdzinājumā ar dutasterīdu, izraisīja nozīmīgas (p < 0,001) pārmaiņas 48. mēnesī.

SIRDS MAZSPĒJA

Četru gadu LPH pētījumā ar dutasterīda un tamsulosīna kombināciju 4844 vīriešiem (CombAT pētījumā) apvienotā sirds mazspējas termina sastopamība kombinācijas grupā (14/1610, 0,9 %) bija lielāka nekā katrā no monoterapijas grupām: dutasterīds (4/1623, 0,2 %) un tamsulosīns (10/1611, 0,6 %).

Atsevišķā 4 gadu pētījumā 8231 vīrietim vecumā no 50 līdz 75 gadiem ar iepriekšēju negatīvu biopsijas rezultātu attiecībā uz priekšdziedzera vēzi un sākotnējo PSA robežās 2,5 ng/ml līdz 10,0 ng/ml, ja vīrieši bija 50 – 60 gadu veci, vai robežās no 3 ng/ml līdz 10,0 ng/ml, ja vīrieši bija vecāki par 60 gadiem (REDUCE pētījumā), apvienotā sirds mazspējas termina sastopamība bija lielāka indivīdiem, kuri lietoja dutasterīdu pa 0,5 mg vienu reizi dienā (30/4105, 0,7 %), nekā indivīdiem, kuri lietoja placebo (16/4126, 0,4 %). Šī pētījuma post-hoc analīze uzrādīja lielāku apvienotā sirds mazspējas termina sastopamību indivīdiem, kuri vienlaicīgi lietoja dutasterīdu un alfa blokatoru (12/1152, 1,0 %), nekā indivīdiem, kuri lietoja dutasterīdu bez alfa blokatora (18/2953, 0,6 %), placebo un alfa blokatoru (1/1399, < 0,1 %) vai placebo bez alfa blokatora (15/2727, 0,6 %) (skatīt 4.4 apakšpunktu).

PRIEKŠDZIEDZERA VĒZIS UN AUGSTAS PAKĀPES AUDZĒJI

Četru gadu placebo un dutasterīda salīdzinājumā 8231 vīrietim vecumā no 50 līdz 75 gadiem ar iepriekšēju negatīvu biopsijas rezultātu attiecībā uz priekšdziedzera vēzi, un sākotnējo PSA robežās 2,5 ng/ml līdz 10,0 ng/ml, ja vīrieši bija 50 – 60 gadu veci, vai robežās no 3 ng/ml līdz 10,0 ng/ml, ja vīrieši bija vecāki par 60 gadiem (REDUCE pētījumā), 6706 indivīdiem tika veikta priekšdziedzera punkcijas biopsija (ko galvenokārt noteica prasība protokolā), kuras dati bija pieejami analīzei, lai noteiktu punktu skaitu pēc Glīsona skalas. 1517 indivīdiem pētījumā diagnosticēja priekšdziedzera vēzi. Vairums biopsijā atklāto priekšdziedzera vēža gadījumu abās ārstēšanas grupās bija zemas pakāpes (5 – 6 punkti pēc Glīsona skalas, 70 %).

Dutasterīda grupā priekšdziedzera vēža, kas vērtējams ar 8 – 10 punktiem pēc Glīsona skalas, sastopamība (n=29, 0,9 %) bija lielāka nekā placebo grupā (n=19, 0,6 %) (p=0,15). 1. un 2. gadā pētāmo personu skaits ar vēzi, kas vērtējams ar 8 – 10 punktiem pēc Glīsona skalas, dutasterīda grupā (n=17, 0,5 %) un placebo grupā (n=18, 0,5 %) bija līdzīgs. 3. un 4. gadā dutasterīda grupā diagnosticēja vairāk vēža gadījumu, kas vērtējami ar 8 – 10 punktiem pēc Glīsona skalas, (n=12, 0,5 %) nekā placebo grupā (n=1, < 0,1 %) (p=0,0035). Nav pieejami dati par dutasterīda ietekmi uz vīriešiem ar priekšdziedzera vēža risku pēc 4. gada. Procentuālais indivīdu daudzums, kuriem pētījuma periodos (1. – 2. gadā un 3. – 4. gadā) diagnosticēja vēzi, kas vērtējams ar 8 – 10 punktiem pēc Glīsona skalas, dutasterīda grupā bija nemainīgs (0,5 % katrā laika periodā), bet placebo grupā procentuālais indivīdu daudzums, kuriem diagnosticēja vēzi, kas vērtējams ar 8 – 10 punktiem pēc Glīsona skalas, 3. - 4. gadā bija mazāks nekā 1. – 2. gadā (attiecīgi < 0,1 % pret 0,5 %) (skatīt 4.4 apakšpunktu). Nebija nekādu vēža, kas vērtējams ar 7 – 10 punktiem pēc Glīsona skalas, sastopamības atšķirību (p=0,81).

Četru gadu LPH pētījumā (CombAT) pēc protokola nebija obligāti jāveic biopsija, un visi priekšdziedzera vēža gadījumi tika atklāti pēc nepieciešamības veiktās biopsijās. Vēža, kas vērtējams ar 8 – 10 punktiem pēc Glīsona skalas, gadījumu skaits bija n=8 (0,5 %) dutasterīda lietošanas gadījumā, n=11 (0,7 %) tamsulosīna lietošanas gadījumā un n=5 (0,3 %) kombinētas terapijas gadījumā.

Sakarība starp dutasterīda lietošanu un augstas pakāpes priekšdziedzera vēzi nav skaidra.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc vienas 0,5 mg devas iekšķīgas lietošanas maksimālā dutasterīda koncentrācija serumā tiek sasniegta 1 līdz 3 stundu laikā. Absolūtā biopieejamība ir apmēram 60 %. Dutasterīda biopieejamību neietekmē ēšana.

Izkliede

Dutasterīdam piemīt liels izkliedes tilpums (300 - 500 l) un tas izteikti saistīts ar plazmas olbaltumvielām (> 99,5 %). Lietojot katru dienu, dutasterīda koncentrācija serumā pēc 1 mēneša sasniedz 65 % no līdzsvara koncentrācijas un pēc 3 mēnešiem tā bija apmēram 90 %.

Līdzsvara stāvokļa koncentrācija serumā (C_ss) - apmēram 40 ng/ml - tiek sasniegta pēc 6 mēnešiem, lietojot 0,5 mg vienu reizi dienā. Vidēji 11,5 % dutasterīda nonāk no seruma spermā.

Eliminācija

In vivo dutasterīds tiek plaši metabolizēts. In vitro dutasterīds ar citohroma P450 3A4 un 3A5 starpniecību tiek metabolizēts par trīs monohidroksilētiem metabolītiem un vienu dihidroksilētu metabolītu.

Lietojot 0,5 mg dutasterīda dienā iekšķīgi, līdz tiek sasniegta līdzsvara koncentrācija, 1,0 % - 15,4 % (vidēji 5,4 %) no lietotās devas izdalās ar izkārnījumiem neizmainīta dutasterīda veidā. Pārējais izdalās ar izkārnījumiem 4 galveno metabolītu veidā, kas katrs veido 39 %, 21 %, 7 % un 7 % no ar zālēm saistītā materiāla, un 6 nenozīmīgu metabolītu veidā (mazāk nekā 5 % katrs). Cilvēka urīnā ir konstatētas tikai neizmainīta dutasterīda pēdas (mazāk nekā 0,1 % no lietotās devas).

Dutasterīda eliminācija ir atkarīga no devas, un process ir aprakstāms kā divi paralēli eliminācijas ceļi, no kuriem viens tiek piesātināts pie klīniski nozīmīgām koncentrācijām, bet otrs netiek. Zemas seruma koncentrācijas gadījumā (mazāk kā 3 ng/ml) dutasterīds tiek ātri izdalīts gan no koncentrācijas atkarīgas, gan no koncentrācijas neatkarīgas eliminācijas rezultātā. Pēc vienas 5 mg vai mazākas devas lietošanas notiek strauja eliminācija un tiek novērots īss eliminācijas pusperiods – 3 - 9 dienas.

Pie terapeitiskajām koncentrācijām pēc atkārtotas lietošanas pa 0,5 mg dienā, dominē lēnākais, lineārais eliminācijas ceļš, un eliminācijas pusperiods ir apmēram 3 - 5 nedēļas.

Gados vecāki cilvēki

Dutasterīda farmakokinētika pēc vienas 5 mg devas lietošanas tika izvērtēta 36 veseliem vīriešiem vecumā no 24 līdz 87 gadiem. Vecums būtiski neietekmēja dutasterīda iedarbību, bet vīriešiem līdz 50 gadiem bija īsāks eliminācijas pusperiods. Salīdzinot 50 - 69 gadus vecu pacientu grupu un vecuma grupu no 70 gadiem, nebija statistiski nozīmīgu atšķirību attiecībā uz eliminācijas pusperiodu.

Nieru darbības traucējumi

Nieru darbības traucējumu ietekme uz dutasterīda farmakokinētiku nav pētīta. Tomēr cilvēka urīnā ir konstatēts mazāk nekā 0,1 % no 0,5 mg dutasterīda devas līdzsvara koncentrācijā, tādēļ nav sagaidāma klīniski nozīmīga dutasterīda koncentrācijas paaugstināšanās plazmā pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Aknu darbības traucējumu ietekme uz dutasterīda farmakokinētiku nav pētīta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Tā kā dutasterīds galvenokārt tiek izvadīts metabolisma rezultātā, ir sagaidāms, ka šiem pacientiem dutasterīda līmenis plazmā būs paaugstināts un dutasterīda eliminācijas pusperiods pagarināts (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Pašreizējie pētījumi par vispārējo toksicitāti, genotoksicitāti un kancergenitāti neliecina par jebkādu īpašu risku cilvēkiem.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumi ar žurku tēviņiem ir uzrādījuši samazinātu priekšdziedzera un sēklas pūslīšu masu, samazinātu sekrēciju no papildus dzimumdziedzeriem un auglības rādītāju samazināšanos (ko izraisa dutasterīda farmakoloģiskais efekts). Šo atradņu klīniskā nozīme nav zināma.

Līdzīgi citiem 5-alfa reduktāzes inhibitoriem, ievadot dutasterīdu žurkām un trušiem gestācijas laikā, tika novērota vīrišķā dzimuma augļu feminizācija. Dutasterīds tika konstatēts to žurku mātīšu asinīs, kuras bija pārojušās ar tēviņiem, kas saņēma dutasterīdu. Ievadot dutasterīdu primātiem gestācijas laikā, pie koncentrācijām asinīs, kas būtiski pārsniedz tās koncentrācijas, kas var rasties cilvēka spermā, vīrišķā dzimuma augļu feminizācija netika novērota. Maz ticams, ka vīriešu dzimuma augli negatīvi ietekmēs spermā esošais dutasterīds.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

I tipa glicerilmonokaprilkaprāts (capmul MCM, NF [mono glicerīdi un di-glicerīdi, NF])

Butilhidroksitoluols (E321)

Kapsulas apvalks

Želatīns (E441)

Glicerīns (E422)

Titāna dioksīds (E171)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Sojas lecitīns (E322)

Šellakas etilspirta glazūra

Melnais dzelzs oksīds (E172)

Propilēnglikols (E1520)

Amonija hidroksīds (E527)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Dutasteride Accord 0,5 mg mīkstās kapsulas ir iepakotas PVH/PVDH/Alumīnija blisteros.

Iepakojumi: 10, 30, 50, 60 un 90 kapsulas.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Dutasterīds uzsūcas caur ādu, tādēļ jāizvairās no kontakta ar bojātām kapsulām. Ja ir notikusi saskare ar bojātām kapsulām, saskares vieta nekavējoties jāmazgā ar ziepēm un ūdeni (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200

3526 KV Utrecht

Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

15-0146

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2015. gada 13. jūlijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

11/2018

SASKAŅOTS ZVA 16-05-2019

EQ PAGE 2 Version: 2018-11-26_MAH tr+Name_1.2

EQ PAGE 1