Convulex

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

▼ Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

ZĀĻU NOSAUKUMS

CONVULEX^® 300 mg/ml šķīdums iekšķīgai lietošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

1 ml satur 300 mg nātrija valproāta (Natrii Valproas).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: nātrijs 42.9 mg/ml.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums iekšķīgai lietošanai.

Bezkrāsains šķīdums iekšķīgai lietošanai.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Epilepsijas

Primāri un sekundāri ģeneralizētu epilepsijas lēkmju, kā arī parciālu epileptisku lēkmju terapija.

Bipolāri traucējumi

Mānijas epizodes ārstēšana bipolāru traucējumu gadījumā, kad litija preparāti ir kontrindicēti vai pacients tos nepanes. Attiecībā uz pacientiem, kuriem novērota atbildreakcija uz Convulex lietošanu akūtas mānijas ārstēšanai, jāapsver ārstēšanas turpināšana pēc mānijas epizodes.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Lai būtu iespējams pielāgot individuālas devas, ir pieejamas dažādas Convulex zāļu formas ar atšķirīgu aktīvās vielas daudzumu. Lai nodrošinātu devas precizitāti, zāļu iepakojumam ir pievienota graduēta dozēšanas šļirce.

Epilepsija un bipolārie traucējumi

Sieviešu dzimuma bērni un sievietes reproduktīvā vecumā

Valproāta lietošana jāuzsāk un jāuzrauga speciālistam, kuram ir pieredze epilepsijas vai bipolāro traucējumu ārstēšanā. Valproātu nedrīkst lietot sieviešu dzimuma bērni un sievietes reproduktīvā vecumā, izņemot gadījumus, kad citi līdzekļi nav efektīvi vai ir to nepanesība.

Valproātu jāordinē un jāizsniedz saskaņā ar Grūtniecības nepieļaušanas programmas nosacījumiem (4.3. un 4.4. apakšpunkts).

Valproātu vēlams ordinēt monoterapijā un mazākajā efektīvajā devā, ja iespējams, ilgstošas darbības zāļu formas veidā. Dienas deva jādala uz vismaz divām reizes devām (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Epilepsija

Parasti preparāta dienas deva jāsadala vairākās daļās. Nātrija valproāta monoterapijas gadījumā kopējo dienas devu drīkst ieņemt arī vienu reizi dienā– vakarā (ja deva nepārsniedz 15 mg/kg ķermeņa masas dienā).

Nepieciešamās dienas devas lielums variē atkarīgi no pacienta vecuma un ķermeņa masas. Optimālā deva galvenokārt ir atkarīga no krampju kontroles un regulāri noteikt aktīvās vielas koncentrāciju plazmā parasti nav nepieciešams. Tomēr šādi mērījumi var būt noderīgi, ja krampju kontrole nav pietiekama vai ja pastāv aizdomas par nevēlamām blakusparādībām (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Monoterapija

Pieaugušie: terapiju uzsāk ordinējot 600 mg (5- 10 mg/kg ķermeņa masas) dienā, ko turpmāk pakāpeniski palielina par 5- 10 mg/kg ar 3- 7 dienu intervālu līdz pacientam tiek panākta krampju kontrole. Parasti tas ir devu robežās no 1000 mg līdz 2000 mg (20- 30 mg/kg ķermeņa masas) dienā. Ja neizdodas panākt adekvātu krampju kontroli šajās devu robežās, devu turpmāk var palielināt līdz 2500 mg dienā.

Pediatriskā populācija: sākumā lieto 10- 20 mg/kg ķermeņa masas dienā. Vēlāk devu ar 3 līdz 7 dienu starplaiku palielina par 5- 10 mg/kg ķermeņa masas, līdz tiek panākta krampju kontrole. Parasti tas notiek devu robežās no 20 līdz 30 mg/kg ķermeņa masas dienā (orientācijai ir jāņem vērā arī tabulā ieteiktās devas). Ja, lietojot šādas devas, pietiekamu kontroli sasniegt nav iespējams, devu drīkst palielināt līdz 35 mg/kg ķermeņa masas dienā. Atsevišķos gadījumos var būt nepieciešamas devas, kas pārsniedz 40 mg/kg ķermeņa masas dienā.

Bērniem, kuriem nepieciešamas preparāta devas, kas lielākas par 40 mg/kg ķermeņa masas dienā, regulāri jākontrolē klīniski nozīmīgie asins ķīmiskie un hematoloģiskie parametri.

Lietošana bērniem ar ķermeņa masu virs 20 kg: ieteicamā sākuma deva parasti ir 300 mg dienā.

Gados vecāki pacienti: valproāta farmakokinētika var mainīties gados vecākiem pacientiem. Devas nosaka pamatojoties uz krampju kontroli.

Ieteicamās valproāta dienas devas (tabula orientācijai):

Vecums

Ķermeņa masa

Vidējā deva

(kg)

mg dienā

ml dienā

3 - 6 mēneši

≈ 5,5 – 7,5

150

0,5 ml

6 - 12 mēneši

≈ 7,5 - 10

150 - 300

0,5-1 ml

1 - 3 gadi

≈ 10 - 15

300 - 450

1-1,5 ml

3 - 6 gadi

≈ 15 - 20

450 - 600

1,5-2 ml

7 - 11 gadi

≈ 20 - 40

600 - 1200

2-4 ml

12 - 17 gadi

≈ 40 - 60

1000 - 1500

ap 3,5-5 ml

Pieaugušie (tostarp gados vecāki pacienti)

≥ 60

1200 - 2100

4-7 ml

Pacienti ar nieru mazspēju un/vai aknu darbības traucējumiem: var būt nepieciešams samazināt devu. Tā kā aktīvās vielas koncentrācijas mērījumi plazmā var būt maldinoši, deva ir jāpielāgo atbilstoši klīniskajai ainai (skatīt arī 5.2. “Farmakokinētiskās īpašības”).

Kombinēta terapija

Sākot Convulex šķīduma terapiju pacientiem, kuri jau saņem citus pretkrampju līdzekļus, to deva jāsamazina pakāpeniski. Terapija ar Convulex šķīdumu jāsāk pakāpeniski, preparāta mērķa devu sasniedzot aptuveni pēc 2 nedēļām. Ja Convulex šķīdumu lieto kombinācijā ar pretkrampju līdzekļiem, kas veicina aknu enzīmu aktivitāti, piemēram, fenitoīnu, fenobarbitālu vai karbamazepīnu, devu var būt nepieciešams palielināt par 5 līdz 10 mg/kg dienā.

Kad aknu enzīmu induktori ir atcelti, ir iespējams saglabāt adekvātu krampju kontroli, izmantojot samazinātu CONVULEX šķīduma devu. Ja vienlaicīgi lieto barbiturātus un īpaši tad, ja novēro sedāciju (sevišķi būtiski tas ir bērniem), barbiturāta deva ir jāsamazina.

Bipolāri traucējumi

Indikācijai „Bipolāri traucējumi” nav veikti kontrolēti klīniskie pētījumi bērniem un pusaudžiem, kā arī pacientiem vecākiem par 65 gadiem.

Mānijas epizodes bipolāru traucējumu gadījumā

Pieaugušajiem

Dienas deva katrā konkrētajā gadījumā jānosaka un jākontrolē ārstējošajam ārstam.

Ieteicamā sākumdeva ir 750 mg dienā. Turklāt klīnisko pētījumu laikā ir pierādīts, ka arī 20 mg/kg ķermeņa masas lielai valproiskābes sākumdevai ir raksturīgas pieņemamas drošības īpašības. Ilgstošas darbības zāļu formas var lietot vienreiz vai divreiz dienā. Lai sasniegtu vismazāko terapeitisko devu, kas nodrošina vēlamo klīnisko efektu, deva jāpalielina pēc iespējas straujāk. Lai katram konkrētajam pacientam noteiktu vismazāko efektīvo devu, dienas deva jāpielāgo atbilstoši klīniskajai atbildreakcijai.

Vidējais valproiskābes dienas devas lielums parasti ir robežās no 1000 līdz 2000 mg. Pacienti, kas saņem par 45 mg/kg ķermeņa masas lielākas dienas devas, rūpīgi jāuzrauga.

Turpmākā mānijas epizožu ārstēšana bipolāru traucējumu gadījumā jāpielāgo individuāli, lietojot vismazāko efektīvo devu.

Pediatriskā populācija

Convulex lietošanas drošība un efektivitāte, ārstējot mānijas epizodes bipolāru traucējumu gadījumā pacientiem, kuri jaunāki par 18 gadiem, nav noteikta.

Lietošanas veids

Iekšķīgi.

Convulex šķīdumu jāieņem atšķaidītu pusglāzē ūdens ēdienreizes laikā vai arī pēc tās.

4.3. Kontrindikācijas

Convulex ir kontrindicēts šādos gadījumos:

paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām;

aktīva aknu slimība;

smagi aknu darbības traucējumi ģimenes anamnēzē, jo īpaši, ja tie ir saistīti ar zāļu lietošanu;

aknu porfīrija;

valproāts ir kontrindicēts pacientiem ar mitohondriāliem traucējumiem, ko izraisa mutācijas kodola gēnā, kas kodē mitohondriālo enzīmu polimerāzi–y (POLG), piemēram, Alpersa–Hutenlohera sindroma (Alpers-Huttenlocher Syndrome) gadījumā, kā arī bērniem līdz divu gadu vecumam, par kuriem varētu būt aizdomas par traucējumiem saistībā ar POLG (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Epilepsijas ārstēšana

grūtniecības laikā, izņemot gadījumus, kad nav iespējama cita piemērota terapija (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu);

sievietēm reproduktīvā vecumā, izņemot gadījumus, kad tiek ievēroti Grūtniecības nepieļaušanas programmas nosacījumi (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).

Bipolāro traucējumu ārstēšana

grūtniecības laikā (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu);

sievietēm reproduktīvā vecumā, izņemot gadījumus, kad tiek ievēroti Grūtniecības nepieļaušanas programmas nosacījumi (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Grūtniecības nepieļaušanas programma

Valproātam ir liels teratogenitātes potenciāls, un bērniem, kuri in utero bijuši pakļauti valproāta iedarbībai, ir liels iedzimtu patoloģiju un neiroloģiskās attīstības traucējumu risks (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Convulex ir kontrindicēts šādos gadījumos:

Epilepsijas ārstēšana

- grūtniecības laikā, izņemot gadījumus, kad nav iespējama cita piemērota terapija (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktu);

- sievietēm reproduktīvā vecumā, izņemot gadījumus, kad tiek ievēroti Grūtniecības nepieļaušanas programmas nosacījumi (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktu).

Bipolāro traucējumu ārstēšana

- grūtniecības laikā (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktu);

- sievietēm reproduktīvā vecumā, izņemot gadījumus, kad tiek ievēroti Grūtniecības nepieļaušanas programmas nosacījumi (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktu).

Grūtniecības nepieļaušanas programmas nosacījumi

Ārstam, kurš paraksta šīs zāles, jānodrošina, ka:

- katrā gadījumā sarunā ar pacienti tiek novērtēti individuālie apstākļi, lai pārliecinātos par viņas sadarbošanos, pārrunātu ārstēšanas iespējas un nodrošinātu viņas izprati par riskiem un veicamajiem pasākumiem, lai šos riskus mazinātu;

- visām pacientēm tiek novērtēts grūtniecības iestāšanās potenciāls;

- paciente apzinās un ir izpratusi iedzimtu patoloģiju un neiroloģiskās attīstības traucējumu risku, tai skaitā šo risku nozīmi attiecībā uz bērnu, kas in utero ir bijis pakļauts valproāta iedarbībai;

- paciente saprot nepieciešamību veikt grūtniecības testu pirms ārstēšanas uzsākšanas un pēc vajadzības ārstēšanas laikā;

- paciente tiek konsultēta par kontracepciju un apzinās nepieciešamību nepārtraukti lietot efektīvus kontracepcijas līdzekļus visā ārstēšanas ar valproātu periodā (papildu informāciju lūdzam skatīt šī ierāmētā brīdinājuma teksta sadaļā par kontracepciju);

- paciente saprot, ka ārstēšana regulāri (vismaz reizi gadā) jāpārskata speciālistam, kuram ir pieredze epilepsijas vai bipolāro traucējumu ārstēšanā;

- paciente saprot nepieciešamību konsultēties ar ārstu, cik drīz vien iespējams, ja viņa plāno grūtniecību, lai nodrošinātu savlaicīgu terapijas apspriešanu un pāreju uz cita veida ārstēšanu pirms bērna ieņemšanas un pirms kontracepcijas līdzekļu lietošanas pārtraukšanas;

- paciente saprot nepieciešamību steidzami konsultēties ar savu ārstu gadījumā, ja iestājas grūtniecība;

- paciente ir saņēmusi Informatīvo bukletu pacientēm;

- paciente ir apstiprinājusi, ka ir sapratusi ar valproāta lietošanu saistīto bīstamību un ievērojamos piesardzības pasākumus (ikgadēji aizpildāmais Informētas piekrišanas dokuments).

Šie noteikumi attiecas arī uz sievietēm, kuras pašlaik nav seksuāli aktīvas, ja vien ārsts neuzskata, ka pārliecinošu iemeslu dēļ grūtniecības iestāšanās risks nepastāv.

Sieviešu dzimuma bērni

- Ārstiem jānodrošina, ka sieviešu dzimuma bērnu vecāki/ aprūpētāji saprot nepieciešamību sazināties ar speciālistu, tiklīdz sieviešu dzimuma bērnam, kurš lieto valproātu, sākas menstruācijas.

- Ārstam jānodrošina, lai sieviešu dzimuma bērnu, kam jau sākušās menstruācijas, vecākiem/ aprūpētājiem tiktu sniegta visaptveroša informācija par iedzimtu patoloģiju un neiroloģiskās attīstības traucējumu risku bērniem, kuri in utero bijuši pakļauti valproāta iedarbībai, ieskaitot informāciju par šo risku nozīmīgumu bērnam.

-Ārstējošam ārstam reizi gadā jāpārskata valproāta terapijas nepieciešamība pacientēm, kurām jau notiek menstruācijas, un jāapsver iespēja izmantot cita veida ārstēšanu. Ja vienīgā piemērotā ārstēšana ir valproāta lietošana, jāpārrunā nepieciešamība izmantot efektīvas kontracepcijas metodes un visi pārējie Grūtniecības nepieļaušanas programmas nosacījumi. Speciālistam jādara viss iespējamais, lai sieviešu dzimuma bērniem pirms pieaugušā vecuma sasniegšanas terapija tiktu nomainīta uz cita veida ārstēšanu.

Grūtniecības tests

Pirms tiek sākta ārstēšana ar valproātu, jāpārliecinās, ka nav grūtniecības. Lai izslēgtu neapzinātu šo zāļu lietošanu grūtniecības laikā, ārstēšanu ar valproātu nedrīkst sākt sievietēm reproduktīvā vecumā, kurām nav iegūts veselības aprūpes speciālista apstiprināts negatīvs grūtniecības testa (plazmas grūtniecības testa) rezultāts.

Kontracepcija

Sievietēm reproduktīvā vecumā, kurām parakstīts valproāts, visā valproāta lietošanas laikā nepārtraukti jālieto efektīvi kontracepcijas līdzekļi. Šīm pacientēm jānodrošina visaptveroša informācija par izsargāšanos no grūtniecības, un gadījumā, ja viņas neizmanto efektīvus kontracepcijas līdzekļus, jānodrošina konsultācija par kontracepciju. Jāizmanto vismaz viena efektīva kontracepcijas metode (vēlams, no lietotāja neatkarīga, piemēram, intrauterīnā ierīce vai implants) vai divas viena otru papildinošas kontracepcijas metodes, to vidū barjermetode. Jebkurā gadījumā, izvēloties kontracepcijas metodi, sarunā ar pacienti jāvērtē individuālie apstākļi, lai pārliecinātos par viņas iesaistīšanos un izvēlēto pasākumu ievērošanu. Ieteikumi par efektīvām kontracepcijas metodēm jāievēro pat tad, ja pacientei ir amenoreja.

Ikgadējā ārstēšanas pārskatīšana no speciālista puses

Speciālistam vismaz reizi gadā jāpārskata, vai valproāts ir pacientei piemērotākā ārstēšana. Katras ikgadējās pārskata vizītes sākumā un tās laikā speciālistam jāpārrunā Informētas piekrišanas dokuments un jānodrošina, ka paciente ir sapratusi tā saturu.

Grūtniecības plānošana

Epilepsijas indikācijas gadījumā, ja paciente plāno grūtniecību, epilepsijas ārstēšanā pieredzējušam speciālistam atkārtoti jāvērtē valproāta terapija un jāapsver citas ārstēšanas iespējas. Jādara viss iespējamais, lai pirms grūtniecības iestāšanās un pirms kontracepcijas līdzekļu lietošanas pārtraukšanas īstenotu pāreju uz citu ārstēšanas veidu (skatīt 4.6. apakšpunktu). Ja šāda pāreja nav iespējama, sievietei jānodrošina papildu konsultācijas par valproāta radīto risku vēl nedzimušam bērnam, lai viņa varētu pieņemt lēmumu par ģimenes plānošanu, kā informēta persona.

Bipolāro traucējumu indikācijas gadījumā, ja sieviete plāno grūtniecību, jākonsultējas ar speciālistu, kuram ir pieredze bipolāro traucējumu ārstēšanā, un pirms grūtniecības iestāšanās un pirms kontracepcijas līdzekļu lietošanas pārtraukšanas jāpārtrauc valproāta lietošana, un, ja nepieciešams, jāīsteno pāreja uz cita veida ārstēšanu.

Grūtniecības gadījumā

Ja sievietei, kura lieto valproātu, iestājas grūtniecība, viņai nekavējoties jāvēršas pie speciālista, lai atkārtoti izvērtētu ārstēšanu ar valproātu un apsvērtu citas iespējas. Pacientes, kuras lietojušas valproātu grūtniecības laikā, un viņu partneri jānosūta pie speciālista, kuram ir pieredze teratoloģijas jomā, lai saņemtu novērtējumu un konsultācijas par šo zāļu iedarbībai pakļautu grūtniecību (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Farmaceitam jānodrošina, ka:

- paciente katrā valproāta saņemšanas reizē ir saņēmusi arī Pacientes kartīte un saprot tās saturu;

- pacientēm ir ieteikts nepārtraukt valproātu saturošo zāļu lietošanu un nekavējoties sazināties ar speciālistu, ja tiek plānota grūtniecība vai ir aizdomas par grūtniecību.

Izglītojošie materiāli

Lai veselības aprūpes speciālistiem un pacientiem palīdzētu novērst valproāta iedarbību grūtniecības laikā, reģistrācijas apliecības īpašnieks ir nodrošinājis izglītojošos materiālus, lai uzsvērtu brīdinājumus un sniegtu norādījumus par valproāta lietošanu sievietēm reproduktīvā vecumā un informētu par Grūtniecības nepieļaušanas programmas nosacījumiem. Visām valproātu lietojošām sievietēm reproduktīvā vecumā jāsaņem Informatīvo bukletu pacientēm un Pacientes kartīte.

Uzsākot ārstēšanu un katrā ikgadējā valproāta terapijas pārskatīšanas reizē, speciālistam jāizmanto ikgadējā Informētas piekrišanas dokuments.

Aknas: pirms terapijas sākuma, kā arī periodiski pirmo sešu terapijas mēnešu laikā ir jāizdara parastie aknu funkcijas mērījumi. Īpaši tie nepieciešami augstam riskam pakļautiem pacientiem, kā arī pacientiem, kuriem anamnēzē ir aknu slimība. Šādiem pacientiem nepieciešama stingra klīniska uzraudzība (skatīt arī 4.8. “Nevēlamās blakusparādības”).

Veicot aknu darbības analīzes, jānosaka protrombīna laiks, transamināzes un/vai bilirubīns, un/vai fibrinogēna sadalīšanās produkti. Terapijas sākumā var pieaugt transamināžu koncentrācija. Parasti šī parādība ir pārejoša un izzūd, ja samazina preparāta devu.

Pacientiem ar bioķīmiskām novirzēm nepieciešami atkārtoti klīniski izmeklējumi un aknu funkcijas kontrole (arī protrombīna laika noteikšana), līdz atjaunojas normāls stāvoklis. Tomēr ievērojami pagarināta protrombīna laika gadījumā, jo īpaši tad, ja tas saistīts ar patoloģiskiem citu analīžu rezultātiem, terapija ir jāpārtrauc.

Starp pacientiem, kuru ārstēšanai ir ticis izmantots nātrija valproāts, ir bijuši aknu disfunkcijas un mazspējas gadījumi, kuru rezultātā iestājusies nāve. Paaugstinātam riskam ir pakļauti bērni, jo īpaši, ja tie jaunāki par 3 gadiem vai ja tiem ir iedzimtas vielmaiņas, vai deģeneratīvas patoloģijas, organiskas smadzeņu slimības vai smagi krampji, kas saistīti ar psihiskās attīstības aizturi. Vairums minēto gadījumu ir novērots pirmo sešu terapijas mēnešu laikā, galvenokārt starp 2. un 12. nedēļu, parasti, lietojot vairākus pretkrampju līdzekļus vienlaicīgi. Šīs pacientu grupas ārstēšanai vēlams izmantot monoterapiju.

Agrīnās aknu mazspējas stadijās diagnozes korekcijai noderīgāki ir klīniskie simptomi, nevis laboratoriskie izmeklējumi. Pirms smagām vai letālām aknu patoloģijām ir iespējami nespecifiski simptomi, kas parasti parādās pēkšņi, piemēram, krampju kontroles zudums, savārgums, vājums, letarģija, tūska, anoreksija, vemšana, sāpes vēderā, miegainība, dzelte. Minētās parādības ir indikācijas tūlītējai preparāta lietošanas pārtraukšanai. Pacientiem ir jānorāda nekavēties ziņot par jebkuru no šādām parādībām ārstējošajam ārstam, lai tiktu veikti izmeklējumi. Joprojām nav absolūti skaidrs, kuriem izmeklējumiem ir prognozējoša nozīme, bet šķiet, ka visnozīmīgākās varētu būt analīzes, kuru rezultāti raksturo proteīnu sintēzi, piemēram, protrombīna laika analīze.

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ir jāpārtrauc salicilātu vienlaicīga lietošana, jo šo vielu metabolismā iesaistīti tie paši metaboliskie procesi un tādējādi pieaug aknu mazspējas risks.

Hematoloģija: pirms terapijas sākuma, kā arī pirms ķirurģiskām manipulācijām, lai noskaidrotu, vai potenciāli ir iespējamas komplikācijas, kas saistītas ar asiņošanu, ir jāizdara noteiktas asins analīzes (jānosaka asinsaina, asinsteces laiks un koagulācijas tests) (skatīt arī 4.8“Nevēlamās blakusparādības”) .

Pacienti, kuriem anamnēzē ir kaulu smadzeņu bojājumi, ir rūpīgi jākontrolē.

Aizkuņģa dziedzeris: ļoti retos gadījumos ir aprakstīts smags pankreatīts, kas var būt arī letāls. Vislielākais letāla iznākuma risks ir maziem bērniem. Palielinoties vecumam, tas samazinās. Smaga pankreatīta riska faktori var būt smagi krampji vai smagas neiroloģiska rakstura patoloģijas kombinācijā ar pretkrampju terapiju. Letāla iznākuma risks pieaug, ja aknu mazspēja iestājas vienlaicīgi ar pankreatītu. Pacientiem jāiesaka nekavējoties konsultēties ar savu ārstu gadījumā, ja attīstās simptomi (piemēram, sāpes vēderā, šķebināšana vai vemšana), kas liecina par pankreatītu. Šādi pacienti rūpīgi jāizmeklē (tostarp arī amilāzes koncentrācija serumā). Ja tiek diagnosticēts pankreatīts, nātrija valproāta lietošana ir jāpārtrauc. Pacientiem, kuriem anamnēzē ir pankreatīts, nepieciešama stingra klīniska kontrole (skatīt arī 4.8. “Nevēlamās blakusparādības”).

Ķermeņa masas pieaugums: valproāti ļoti bieži izraisa ķermeņa masas pieaugumu, kas var būt izteikts un progresējošs. Terapijas sākumā pacienti par šādu iespēju jābrīdina, kā arī jāinformē par piemērotu stratēģiju, lai līdz minimumam ierobežotu svara pieaugumu.

Sistēmiska sarkanā vilkēde: lai gan reti, valproāts var izraisīt vai saasināt jau esošu sistēmisku sarkano vilkēdi.

Hiperamoniēmija: pastāvot aizdomām par urīnvielas cikla enzimātisku nepietiekamību, pirms terapijas sākuma jāveic vielmaiņas izmeklējumi, jo pastāv ar valproāta lietošanu saistīts hiperamoniēmijas risks.

Vairogdziedzera hormoni: atkarībā no valproāta koncentrācijas plazmā tas var izspiest vairogdziedzera hormonus no to piesaistes vietas plazmas olbaltumiem un paātrināt to metabolismu, kā rezultātā ir iespējams maldinošs pieņēmums par hipotireoīdisma diagnozi.

Suicīds/suicidālas domas: saņemti ziņojumi par pašnāvības domām un pašnāvniecisku uzvedību pacientiem, kas tiek ārstēti ar pretepilepsijas līdzekļiem dažādu indikāciju gadījumā. Arī randomizētu placebo kontrolētu pētījumu meta analīze sasniedz datus par nedaudz paaugstinātu pašnāvības domu un pašnāvnieciskas uzvedības risku, lietojot pretepilepsijas līdzekļus (skatīt arī 5.1.). Šā riska rašanās mehānisms nav zināms, un pieejamie dati neizslēdz iespēju, ka šāds paaugstināts risks pastāv arī nātrija valproāta lietošanas gadījumā.

Tāpēc jāuzrauga, vai pacientam nerodas pašnāvības domas un pašnāvnieciskas uzvedības simptomi, un jāapsver atbilstoša ārstēšana. Pacientam un viņa aprūpētājiem jāiesaka vērsties pie ārsta, ka pacientam rodas pašnāvības domas vai pašnāvnieciskas uzvedības simptomi.

Cukura diabēta slimnieki: tā kā valproāta eliminācija notiek galvenokārt caur nierēm, daļēji arī ketonvielu formā, ir iespējami pseidopozitīvi rezultāti, veicot urīna analīzi cilvēkiem ar iespējamu cukura diabētu.

Epilepsija: valproāta pēkšņas atcelšanas rezultātā var pieaugt krampju biežums.

Karbapenēmi: valproiskābes/nātrija valproāta un karbapenēmu vienlaikus lietošana nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Nātrijs: šīs zāles satur apm. 6.5 mmol (vai 150 mg) nātrija pieaugušo devā (mazāk bērniem, atbilstoši devai).

Pacienti ar zināmu vai iespējamu mitohondriālu slimību

Valproāts var izraisīt vai pasliktināt klīniskās pazīmes esošu mitohondriālo slimību gadījumos, ko izraisa mitohondriju DNS mutācijas, kā arī mutācijas kodola gēnā, kas kodē POLG. Galvenokārt par valproāta izraisītu akūtu aknu mazspēju un nāves gadījumiem saistībā ar aknu slimībām biežāk ziņots pacientiem ar iedzimtu neirometabolo sindromu, ko izraisa mutācijas gēnā, kas atbildīgs par mitohondriālo enzīmu polimerāzi y (POLG), piemēram, Alpersa–Hutenlohera sindroma gadījumā.

Par traucējumiem, kas saistīti ar POLG, būtu jādomā pacientiem ar šādiem traucējumiem ģimenes anamnēzē vai pacientiem ar simptomiem, kas liecina par traucējumiem, kas saistīti ar POLG, piemēram, bet ne tikai, neizskaidrojama encefalopātija, refraktāra epilepsija (fokāla, miokloniska), ilgstoša epilepsijas lēkme (status epilepticus), aizkavēta attīstība, psihomotorā regresija, aksonāla sensomotora neiropātija, miopātija, smadzenīšu ataksija, oftalmoplēģija vai komplicēta migrēna ar auru, kas saistīta ar pakauša daivas simptomiem. Saistībā ar pašreizējo klīnisko praksi pacientiem ar šādiem traucējumiem ir jāveic POLG mutācijas izmeklējumi diagnozes precizēšanai (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Valproāta ietekme uz citām zālēm

Neiroleptiskie līdzekļi, MAO inhibitori, antidepresanti un benzodiazepīna atvasinājumi: valproāts var potencēt citu psihotropo zāļu, piemēram, neiroleptisko līdzekļu, MAO inhibitoru, antidepresantu un benzodiazepīna atvasinājumu, iedarbību, tādēļ ir nepieciešama rūpīga klīniska kontrole un, ja nepieciešams, devas korekcija. Kombinācija ar klonazepāmu var izraisīt absansus.

Alkohols: valproāts var potencēt alkohola iedarbību.

Fenobarbitāls: valproāts, inhibējot fenobarbitāla metabolismu aknās, paaugstina tā koncentrāciju plazmā un ir iespējama sedācija, jo īpaši bērniem. Tādējādi pirmo 15 kombinētas terapijas dienu laikā ir ieteicama pastāvīga klīniska kontrole. Ja novēro sedāciju, nekavējoties jāsamazina fenobarbitāla deva. Ja, nepieciešams, var būt jānosaka fenobarbitāla koncentrācija plazmā.

Primidons: valproāts paaugstina primidona koncentrāciju plazmā, pastiprinot tā nevēlamo blakusparādību (piemēram, sedācijas) izpausmes. Ilgstošas terapijas laikā šie simptomi parasti izzūd. Ir ieteicama rūpīga klīniska kontrole, jo īpaši kombinētas terapijas sākumā. Ja nepieciešams, jākoriģē deva.

Fenitoīns: valproāts samazina kopējo fenitoīna koncentrāciju plazmā. Turklāt valproāts palielina fenitoīna brīvās formas daudzumu un ir iespējami pārdozēšanas simptomi (valproiskābe izspiež fenitoīnu no tā piesaistes vietām plazmas olbaltumiem un samazina tā metabolismu aknās), tādēļ ir nepieciešama cieša klīniska kontrole. Nosakot fenitoīna koncentrāciju plazmā, īpaši ir jānosaka tā nesaistītās frakcijas daudzums.

Karbamazepīns: tā kā valproāts potencē karbamazepīna toksisko ietekmi, gadījumos, kad valproātu lieto vienlaicīgi ar karbamazepīnu, ir aprakstīta klīniska toksicitāte. Ir ieteicama rūpīga klīniska kontrole, jo īpaši kombinētas terapijas sākumā. Ja nepieciešams, atbilstoši jākoriģē deva.

Lamotrigīns: valproāts var samazināt lamotrigīna metabolismu un pagarināt tā vidējo pusperiodu. Ja nepieciešams, ir jākoriģē deva (samazina lamotrigīna devu). Lamotrigīna un valproāta kombinācija var palielināt (smagu) ādas reakciju risku. Īpaši tas iespējams bērniem.

Zidovudīns: valproāts var paaugstināt zidovudīna koncentrāciju plazmā, kā rezultātā var pieaugt zidovudīna toksicitāte.

No K vitamīna atkarīgie antikoagulanti un acetilsalicilskābe: pēc valproāta izraisītas izspiešanas no proteīnu piesaistes vietas var pastiprināties varfarīna un citu kumarīna grupas antikoagulantu iedarbība, kā arī acetilsalicilskābes antitrombocītiskā aktivitāte. Lietojot perorālos antikoagulantus, bieži jākontrolē protrombīna laiks.

Temozolomīds: vienlaicīga temozolomīda un valproāta lietošana var nedaudz samazināt temozolomīda klīrensu. Uzskata, ka šai parādībai nav klīniskas nozīmes.

Citu zāļu ietekme uz valproātu

Pretepilepsijas līdzekļi ar enzīmus inducējošu iedarbību (tostarp fenitoīns, fenobarbitāls, primidons un karbamazepīns) samazina valproāta koncentrāciju plazmā. Kombinētas terapijas gadījumā devas jākoriģē atbilstoši aktīvo vielu koncentrācijai asinīs.

No otras puses, valproāta un felbamāta kombinācija var paaugstināt valproāta koncentrāciju plazmā, tādēļ ir jākontrolē nātrija valproāta deva.

Gan meflokvīns, gan hlorokvīns var pazemināt krampju slieksni. Turklāt meflokvīns var samazināt valproāta koncentrāciju. Var būt nepieciešams atbilstoši koriģēt nātrija valproāta devu.

Gadījumā, ja vienlaicīgi lieto nātrija valproātu un preparātus, kas spēcīgi saistās ar proteīniem (piemēram, acetilsalicilskābi), plazmā var pieaugt brīvas valproiskābes koncentrācija.

Gadījumā, ja vienlaicīgi lieto cimetidīnu vai eritromīcīnu, sakarā ar samazinātu metabolismu aknās var pieaugt valproāta koncentrācija plazmā.

Valproiskābes un karbapenēmu vienlaikus lietošanas gadījumā ziņots par valproiskābes līmeņa samazināšanos asinīs par 60 – 100% divu dienu laikā. Tiek uzskatīts, ka straujās un stipri izteiktās valproiskābes līmeņa samazināšanās dēļ pacientiem ar stabilizētu valproiskābes terapiju valproiskābes vienlaikus lietošana ar karbapenēmiem nav kontrolējama un tāpēc no tās jāizvairās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kolestiramīns: var samazināt nātrija valproāta absorbciju.

Citi mijiedarbības veidi

Piesardzību ieteicams ievērot gadījumos, kad nātrija valproātu lieto kombinācijā ar jaunākajiem pretepilepsijas līdzekļiem, kuru farmakodinamiskās īpašības nav īsti noskaidrotas.

Valproāts aknu enzīmus inducē nenozīmīgi, tādēļ perorālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāte netiek ietekmēta.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Valproāts ir kontrindicēts bipolāro traucējumu ārstēšanai grūtniecības laikā. Valproāts ir kontrindicēts epilepsijas ārstēšanai grūtniecības laikā, izņemot gadījumā, ja nav citas piemērotas terapijas. Valproāts ir kontrindicēts sievietēm reproduktīvā vecumā, izņemot gadījumus, kad tiek ievēroti Grūtniecības nepieļaušanas programmas nosacījumi (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Teratogenitāte un ietekme uz attīstību

Gan valproāta monoterapija, gan valproāta politerapija ir saistīta ar patoloģisku grūtniecības iznākumu. Pieejamie dati liecina, ka pretepilepsijas politerapija, kas ietver valproātu, ir saistīta ar lielāku iedzimtu malformāciju risku nekā valproāta monoterapija.

Iedzimtas malformācijas

Metaanalīzē iegūtie dati (arī no reģistriem un kohortas pētījumiem) liecina, ka 10,73 % bērnu, kas dzimuši ar epilepsiju slimām, grūtniecības laikā tikai valproātu lietojušām sievietēm, ir iedzimtas malformācijas (95 % TI: 8,16–13,29). Šis nozīmīgu malformāciju risks ir lielāks nekā kopējā populācijā, kur risks ir aptuveni 2 – 3 %. Risks ir devatkarīgs, taču nav iespējams noteikt sliekšņa devu, par kuru mazāku valproāta devu lietošana risku nerada.

Pieejamie dati liecina, ka biežāk rodas gan nelielas, gan nozīmīgas malformācijas. Biežākie malformāciju veidi ir nervu caurulītes defekti, sejas dismorfisms, lūpas un aukslēju šķeltne, kraniostenoze, sirds, nieru un uroģenitālās sistēmas defekti, ekstremitāšu defekti (arī spieķa kaula bilaterāla aplāzija) un multiplas anomālijas dažādās orgānu sistēmās.

Attīstības traucējumi

Dati liecina, ka valproāta iedarbība in utero var nevēlami ietekmēt bērna garīgo un fizisko attīstību. Risks ir šķietami devas atkarīgs, taču pēc pieejamiem datiem nav iespējams noteikt sliekšņa devu, par kuru mazāku valproāta devu lietošana risku nerada. Precīzs gestācijas periods, kad pastāv šīs iedarbības risks, nav skaidrs, un riska iespējamību nevar izslēgt visā grūtniecības laikā.

Pētījumi par pirmsskolas vecuma bērniem, kas in utero bijuši pakļauti valproāta iedarbībai, liecina, ka līdz pat 30 – 40 % bērnu ir kavēta agrīnā attīstība, piemēram, bērns sāk runāt un staigāt vēlāk, ir vājākas intelektuālās spējas, vājas valodas prasmes (runa un sapratne) un atmiņas traucējumi.

Inteliģences koeficients (IQ), kas noteikts skolas vecuma bērniem (6 gadu vecumā), kuri in utero bijuši pakļauti valproāta iedarbībai, vidēji bija par 7 – 10 punktiem mazāks nekā bērniem, kas bija pakļauti citu pretepilepsijas līdzekļu iedarbībai. Lai arī nevar izslēgt citu jaucējfaktoru nozīmi, pierādījumi par bērniem, kuri pakļauti valproāta iedarbībai, liecina, ka intelektuālās attīstības traucējumu risks var nebūt atkarīgs no mātes IQ.

Datu par ilgtermiņa galarezultātiem ir maz.

Pieejamie dati liecina, ka bērniem, kuri in utero bijuši pakļauti valproāta iedarbībai, ir lielāks autiskā spektra traucējumu risks (aptuveni trīs reizes) un bērnu autisma risks (aptuveni piecas reizes) nekā kopējā pētījuma populācijā.

Neliels datu apjoms liecina, ka bērniem, kuri in utero bijuši pakļauti valproāta iedarbībai, var būt lielāka uzmanības deficīta/hiperaktivitātes traucējumu (UDHT) simptomu rašanās iespēja.

Ja sieviete plāno grūtniecību

Epilepsijas indikācijas gadījumā, ja paciente plāno grūtniecību, epilepsijas ārstēšanā pieredzējušam speciālistam atkārtoti jāvērtē valproāta terapija un jāapsver citas ārstēšanas iespējas. Jādara viss iespējamais, lai pirms grūtniecības iestāšanās un pirms kontracepcijas līdzekļu lietošanas pārtraukšanas īstenotu pāreju uz citu ārstēšanas veidu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja šāda pāreja nav iespējama, sievietei jānodrošina papildu konsultācijas par valproāta radīto risku vēl nedzimušam bērnam, lai viņa varētu pieņemt lēmumu, par ģimenes plānošanu kā informēta persona.

Bipolāro traucējumu indikācijas gadījumā, ja sieviete plāno grūtniecību, jākonsultējas ar speciālistu, kuram ir pieredze bipolāro traucējumu ārstēšanā, un pirms grūtniecības iestāšanās un pirms kontracepcijas līdzekļu lietošanas pārtraukšanas jāpārtrauc valproāta lietošana, un, ja nepieciešams, jāīsteno pāreja uz cita veida ārstēšanu.

Sievietes grūtniecības laikā

Valproāta lietošana bipolāru traucējumu ārstēšanai grūtniecības laikā ir kontrindicēta. Valproāta lietošana epilepsijas ārstēšanai grūtniecības laikā ir kontrindicēta, izņemot gadījumus, kad nav iespējama cita piemērota terapija (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Ja sievietei, kura lieto valproātu, iestājas grūtniecība, viņai nekavējoties jāvēršas pie speciālista, lai atkārtoti izvērtētu ārstēšanu ar valproātu un apsvērtu citas ārstēšanas iespējas. Toniski-kloniski krampji un status epilepticus ar hipoksiju mātei grūtniecības laikā var būt saistīti ar īpašu letalitātes risku mātei un vēl nedzimušajam bērnam.

Ja, neskatoties uz zināmajiem valproāta riskiem grūtniecības laikā un pēc citu ārstēšanas iespēju rūpīgas izvērtēšanas, sievietei grūtniecības laikā izņēmuma kārtā ir jālieto valproāts epilepsijas ārstēšanai, ieteicams:

lietot mazāko efektīvo devu un sadalīt valproāta dienas devu vairākās mazākās devas, kas jālieto dienas laikā. Lai izvairītos no augstas maksimālās koncentrācijas plazmā, salīdzinājumā ar citām zāļu formām vēlams dot priekšroku ilgstošas darbības zāļu formas lietošanai (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Visas pacientes, kuras lietojušas valproātu grūtniecības laikā, un viņu partneri jānosūta pie speciālista, kuram ir pieredze teratoloģijas jomā, lai saņemtu novērtējumu un konsultācijas par šo zāļu iedarbībai pakļautu grūtniecību. Jānodrošina specializēta prenatālā uzraudzība, lai konstatētu iespējamos nervu caurulītes defektus vai citas patoloģijas. Nervu caurulītes defektu risku, kāds var būt jebkurā grūtniecības gadījumā, var mazināt folātu aizstājterapija pirms grūtniecības iestāšanās. Tomēr pieejamie pierādījumi neliecina, ka tā novērstu iedzimtu traucējumu vai patoloģiju risku, ko rada valproāta iedarbība.

Riski jaundzimušajam

Ļoti retos gadījumos jaundzimušajiem, kuru mātes grūtniecības laikā lietojušas valproātu, ziņots par hemorāģiskā sindroma rašanos. Šis hemorāģiskais sindroms ir saistīts ar trombocitopēniju, hipofibrinogenēmiju un/vai citu asinsreces faktoru daudzuma samazināšanos. Ticis ziņots arī par afibrinogenēmiju, kas var būt letāla. Taču šis sindroms ir jāatšķir no K vitamīna faktoru daudzuma samazināšanās, ko ierosina fenobarbitāls un enzīmu induktori. Tāpēc jaundzimušajiem jānosaka trombocītu skaits, fibrinogēna līmenis plazmā, jāveic asinsreces testi un jāpārbauda asinsreces faktori.

Jaundzimušajiem, kuru mātes grūtniecības trešajā trimestrī lietojušas valproātu, ziņots par hipoglikēmijas gadījumiem.

Jaundzimušajiem, kuru mātes grūtniecības laikā lietojušas valproātu, ziņots par hipotireozes gadījumiem.

Jaundzimušajiem, kuru mātes grūtniecības pēdējā trimestrī lietojušas valproātu, iespējams zāļu pārtraukšanas sindroms (kā piemēram, ažitācija, aizkaitināmība, pastiprināta uzbudināmība, nervozitāte, hiperkinēzija, tonusa traucējumi, trīce, krampji un barošanas traucējumi).

4.6.2. Barošana ar krūti

Valproāts izdalās cilvēka mātes pienā koncentrācijā, kas atbilst 1 % līdz 10 % līmeņa mātes serumā. Zāles lietojušo sieviešu ar krūti barotajiem jaundzimušajiem/zīdaiņiem konstatēti hematoloģiski traucējumi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ņemot vērā krūts barošanas radīto ieguvumu bērnam un terapijas nozīmi sievietei, ir jāpieņem lēmums pārtraukt krūts barošanu vai pilnīgi/uz laiku pārtraukt Convulex lietošanu.

4.6.3. Fertilitāte

Sievietēm, kas lieto valproātu, ziņots par amenoreju, policistiskām olnīcām un paaugstinātu testosterona līmeni (skatīt 4.8. apakšpunktu). Valproāta lietošana var izraisīt fertilitātes traucējumus arī vīriešiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Gadījumu ziņojumi liecina, ka fertilitātes traucējumi pēc ārstēšanas pārtraukšanas ir atgriezeniski.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Daudzos gadījumos krampju kontrole, kas panākta valproāta terapijas rezultātā, pacientiem dod iespēju aktīvi piedalīties ceļu satiksmē.

Tomēr pacienti, kuri vada transportlīdzekļus vai apkalpo mehānismus, ir jābrīdina par pārejošas miegainības risku, jo īpaši gadījumos, ja izmanto kombinācijas ar dažiem pretepilepsijas līdzekļiem vai benzodiazepīna atvasinājumiem.

Nevēlamās blakusparādības

Saskaņā ar sekojošo sastopamības biežumu tiek sniegts blakusparādību novērtējums:

Ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100, < 1/10); retāk (≥ 1/1 000, < 1/100); reti (≥ 1/10 000, < 1/1 000); ļoti reti (< 1/10 000).

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Valproāts inhibē trombocītu agregācijas otro stadiju, kas izraisa asiņošanas laika pieaugumu un bieži - arī trombocitopēniju. Šīs izmaiņas parasti ir saistītas ar devām, kas pārsniedz ieteiktās, un ir atgriezeniskas. Trombocitopātija, kas saistīta ar VIII faktora/fon Villebranda faktora deficītu var pagarināt arī asinsteces laiku. Atsevišķos gadījumos ir iespējama fibrinogēna daudzuma samazināšanās.

Bieži ir iespējams viegls, atgriezenisks kaulu smadzeņu darbības nomākums. Spontāna zilumu veidošanās un asiņošana ir indikācijas līdz to iemesla noskaidrošanai preparātu atcelt. Ir iespējama agranulocitoze un dažkārt arī limfocitoze. Retos gadījumos ir aprakstīta eritrocītu hipoplāzija, leikopēnija un pancitopēnija. Pārtraucot terapiju, asinsaina normalizējas.

Nervu sistēmas traucējumi

Dažkārt ir aprakstīta ataksija, vertigo un trīce. Parādību izpausmes ir saistītas ar devas lielumu.

Dažkārt ir aprakstīta sedācija, parasti kombinētas terapijas laikā, izmantojot arī citus pretkrampju līdzekļus. Monoterapijas gadījumā tā ir novērota reti, terapijas agrīnā stadijā. Sedācija parasti ir pārejoša. Retos gadījumos ir aprakstīta letarģija un apjukums, kas dažkārt progresē par stuporu, kam dažkārt pievienojas halucinācijas vai krampji. Ļoti reti ir novērota encefalopātija un koma. Šādas parādības bieži ir saistītas ar pārāk lielu sākuma devu lietošanu, pārāk strauju devas pieaugumu vai vienlaicīgu citu pretkrampju līdzekļu, īpaši fenobarbitāla, lietošanu. Preparātu atceļot vai samazinot tā devu, parādības parasti ir pārejošas.

Ļoti retos gadījumos ir aprakstīti pārejoši ekstrapiramidāli simptomi, arī parkinsonisms, vai pārejoša plānprātība, kas saistīta ar pārejošu smadzeņu atrofiju.

Var pieaugt modrība. Parasti tas ir vēlams, tomēr dažkārt ir aprakstīta agresija, hiperaktivitāte un uzvedības traucējumi.

Retos gadījumos ir aprakstīts troksnis ausīs un dzirdes zudums (pārejošs vai nepārejošs), tomēr šo parādību cēlonis nav noskaidrots.

Retāk ir aprakstītas galvassāpes un nistagms.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti reti ir aprakstīts pankreatīts, kura gaita dažkārt ir letāla (skatīt arī 4.4. apakšpunktu). Var pieaugt apetīte. Terapija ar valproiskābi ļoti bieži izraisa ķermeņa masas pieaugumu, kas var būt izteikts un progresējošs (skatīt arī 4.4. apakšpunktu). Terapijas sākumā ir iespējams neliels kuņģa un zarnu trakta kairinājums. Ir iespējama šķebināšana, vemšana, caureja, anoreksija un aizcietējums.

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Ir bijuši atsevišķi ziņojumi par atgriezenisku Fankoni sindromu (nieru proksimālo kanālu funkcijas defekts, kas izraisa glikozūriju, aminoskābju nonākšanu urīnā, fosfatūriju un urikozūriju), kas saistīts ar nātrija valproāta terapiju. Sindroma cēlonis vēl nav skaidrs.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži: naga un naga gultnes bojājumi.Dažiem pacientiem ir novērota pārejoša matu izkrišana. Šī parādība nav saistīta ar devas lielumu. Matu ataugšana parasti sākas sešu mēnešu laikā, tomēr tie var kļūt cirtaināki nekā agrāk. Retos gadījumos ir aprakstīta porfīrija. Ļoti retos gadījumos ir aprakstīts hirsūtisms un pinnes.

Retos gadījumos ir aprakstītas ādas reakcijas, piemēram, eksantēma. Izņēmuma gadījumos ir aprakstīta toksiska epidermāla nekrolīze, Stīvensa-Džonsona sindroms un multiformā eritēma.

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ir saņemti ziņojumi par samazinātu kaulu minerālblīvumu, osteopēniju, osteoporozi un kaulu lūzumiem pacientiem, kas ilgstoši ārstēti ar nātrija valproātu. Nav atklāts mehānisms, kā nātrija valproāts iedarbojas uz kaulu metabolismu.

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Atsevišķos gadījumos ir aprakstīta dismenoreja vai amenoreja. Ļoti reti ir novērota ginekomastija.

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Reti: aptaukošanās.

Ir iespējama hiperamoniēmija bez aknu funkcijas analīžu rezultātu izmaiņām. Bieži ir iespējama izolēta, vidējas intensitātes hiperamoniēmija. Parasti tā ir pārejoša un terapiju pārtraukt nav nepieciešams. Tomēr hiperamoniēmijai var pievienoties klīniski simptomi, piemēram, vemšana, ataksija un pieaugoši apziņas traucējumi. Šādu simptomu gadījumā valproiskābes lietošana ir jāpārtrauc. Ir aprakstīta arī ar neiroloģiskiem simptomiem saistīta hiperamoniēmija (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Retos gadījumos ir aprakstīta tūska.

Imūnās sistēmas traucējumi

Dažkārt ir aprakstīts vaskulīts. Ir aprakstītas alerģiskas reakcijas (robežās no izsitumiem līdz paaugstinātas jutības reakcijām). Retāk ir aprakstīta sistēmiska sarkanā vilkēde.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Terapijas sākumā ir iespējams pārejošs transamināžu līmeņa pieaugums. Retākos gadījumos pēc nātrija valproāta ieņemšanas ir aprakstīti smagi aknu bojājumi. Atsevišķos gadījumos iznākums bija letāls (skatīt arī 4.4. apakšpunktu). Retos gadījumos ir aprakstīta porfīrija.

Psihiskie traucējumi

Depresija.

Iedzimtas, pārmantotas un ģenētiskas izcelsmes traucējumi

Iedzimtas malformācijas un attīstības traucējumi (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv/?id=613&sa=613&top=3" www.zva.gov.lv.

4.9. Pārdozēšana

Ir aprakstīti gan nejaušas, gan tīšas pārdozēšanas gadījumi. Ja aktīvās vielas koncentrācija plazmā maksimālo terapeitisko koncentrāciju pārsniedz no 5 līdz 6 reizēm, citi simptomi, izņemot sliktu dūšu, vemšanu un reiboni, nav gaidāmi.

Masīvas pārdozēšanas gadījumā, t. i., ja aktīvās vielas koncentrācija plazmā maksimālo terapeitisko koncentrāciju pārsniedz 10 līdz 20 reizes (skatīt arī 5.2. apakšpunktu), ir iespējams smags CNS nomākums un elpošanas nomākums, tomēr simptomi var ievērojami variēt. Ja aktīvās vielas koncentrācija plazmā ir ļoti augsta, ir aprakstīti krampji. Ir aprakstīta smadzeņu tūska un intrakraniāla hipertensija. Pēc ārkārtīgi masīvas pārdozēšanas ir bijuši vairāki nāves gadījumi.

Pārdozēšanai ir ieteicama stacionāra terapija, kas ietver vemšanas izraisīšanu, kuņģa skalošanu, mākslīgu plaušu ventilāciju un citus pasākumus dzīvības funkciju uzturēšanai.

Veiksmīgi ir izmantota hemodialīze un hemoperfūzija. Ir lietots arī naloksons (intravenozi), dažkārt kombinācijā ar aktivēto ogli perorāli.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretepilepsijas līdzekļi, taukskābju atvasinājumi. ATĶ kods: N03A G01.

Darbības mehānisms

Nātrija valproāts ir pretkrampju līdzeklis.

Visticamāk, vielas darbības mehānisms ir gamma-aminosviestskābes (GASS) inhibējošās iedarbības veicināšana, iedarbojoties uz turpmāko GASS sintēzi un metabolismu.

Glutamīnskābes dekarboksilāzes aktivācijas un GASS transamināzes inhibīcijas rezultātā sinaptosomās un starpsinaptiskajā spraugā ievērojami pieaug GASS koncentrācija. Kā inhibējošs neiromediators GASS kavē pre- un postsinaptisko izlādi un tādējādi novērš krampju tālāko attīstību. Valproāta psihotropā iedarbība uzlabo vizuāli-motoro koordināciju un koncentrēšanās spēju.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Vairākos placebo-kontrolētos klīniskajos pētījumos pierādīta valproāta laba efektivitāte un ātra darbība mānijas epizožu ārstēšanā pacientiem ar mānijas-depresijas (bipolāriem) traucējumiem.

11 pretkrampju zāļu, lietotas epilepsijas un psihisku traucējumu (tai skaitā bipolārie traucējumi, šizofrēnija un trauksmes stāvokļi) vai citu traucējumu (tai skaitā neiropātisko sāpju) ārstēšanā, randomizētu placebo kontrolētu pētījumu meta analīze (kopumā 199 pētījumi ar 27.863 pacientiem zāļu grupā un 16.029 pacientiem placebo grupā) sniedz datus par nedaudz paaugstinātu pašnāvības domu un pašnāvnieciskas uzvedības risku, pacientiem zāļu grupā salīdzinot ar pacientiem placebo grupā. Šos gadījumus novēroja starp 2 un 24 terapijas nedēļu visu zāļu pētījumos līdzīgi. Paaugstinātu pašnāvības domu un pašnāvnieciskas uzvedības risks pretepilepsijas zāļu pacientiem ārstētiem ar pretepilepsijas zālēm tika novērtēts ar 0.43 %, kas ir gandrīz divas reizes augstāks, nekā placebo pacientu grupai ar 0.24%, kas atbilst 2 papildus gadījumiem uz 1000 pacientiem pretepilepsijas zāļu grupā salīdzinot ar pacientiem placebo grupā.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Aktīvā viela absorbējas no kuņģa-zarnu trakta. Absolūtā biopieejamība ir gandrīz 100%. Vielas augstākā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 1 līdz 3 stundas pēc ieņemšanas. Vienlaicīga barības uzņemšana absorbētās aktīvās vielas daudzumu neietekmē. Atkarībā no laika intervāla starp devām, līdzsvara koncentrācija plazmā tiek sasniegta pēc 2- 4 dienām. Efektīvā terapeitiskā koncentrācija plazmā epilepsijas slimniekiem ir robežās no 40 līdz 100 mg/l (278- 694 µmol/l) un 50 līdz 125 mg/l (300- 750 µmol/l) dažiem pacientiem ar bipolāriem traucējumiem vai migrēnu. Ir novērotas izteikta inter- un intra-individuāla plazmas koncentrācijas mainība.

Izkliede

Valproāta saistība ar plazmas proteīniem ir aptuveni 80- 95%. Ja koncentrācija plazmā pārsniedz 100 mg/l, brīvās frakcijas daudzums pieaug. Valproāts galvenokārt izkliedējas asinīs. Valproāta koncentrācija cerebrospinālajā šķidrumā ir salīdzināma ar brīvā valproāta koncentrāciju plazmā. Valproāts šķērso placentāro barjeru un izdalās arī ar mātes pienu (1- 10% no kopējās koncentrācijas serumā).

Biotransformācija

Valproāts metabolizējas aknās, galvenokārt glikuronizācijas ceļā. Valproāts inhibē citohroma P450 enzīmu sistēmu.

Eliminācija

Valproāta eliminācija galvenokārt notiek glikuronskābes atvasinājumu formā caur nierēm. Eliminācijas pusperiods ir 10- 15 stundas. Bērniem tas ir ievērojami īsāks – 6- 10 stundas.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti: gados vecākiem pacientiem valproāta farmakokinētika var būt izmainīta palielinātās izkliedes un samazinātās proteīnu saistīšanās dēļ, kas rezultējas brīvās zāļu frakcijas koncentrācijas pieaugumā.

Pacienti ar nieru mazspēju: sakarā ar samazinātu saistīšanos ar proteīniem, kā rezultātā pieaug brīvās aktīvās vielas koncentrācija, pacientiem ar nieru mazspēju valproāta farmakokinētika var mainīties.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem: aknu cirozes slimniekiem un pacientiem, kuri atveseļojas pēc akūta hepatīta, salīdzinot ar kontroles grupu, eliminācijas pusperiods ir ievērojami ilgāks, kas norāda, ka pacientiem ar aknu disfunkciju ir traucēts vielas klīrenss.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Valproāta hroniskās toksicitātes pētījumu rezultāti pierāda, ka žurkām un suņiem samazinās spermatoģenēze un atrofējas sēklinieki. Genotoksicitātes pārbaudes mutagēnu potenciālu neuzrāda. Kancerogenitātes pētījumos vīriešu dzimuma žurkām tika konstatēts paaugstināts zemādas fibrosarkomu biežums. Šo datu nozīme cilvēkam nav zināma. Ir viennozīmīgi pierādīts, ka dzīvniekiem valproāts ir teratogēns.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Nātrija saharīns, apelsīnu aromāts, nātrija hlorīds un sālsskābe (pH noregulēšanai), attīrīts ūdens.

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

5 gadi. Nelietot zāles, kas atvērtā veidā uzglabātas ilgāk kā 3 mēnešus.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C. Uzglabāt pudeli ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Dzintara krāsas, 100 ml tilpuma stikla pudele ar aizskrūvējamu vāciņu, šļirces adapteri un dozēšanas šļirce ar iedaļām no 0 līdz 3 ml.

6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Dozēšanas šļirces lietošana:

1. Noskrūvējiet pudelei vāciņu.

2. Pilnībā iespiediet virzuli dozēšanas šļircē, pēc tam ievietojiet šļirci pudelē.

3. Paceliet pudeli vertikāli ar dozēšanas šļirci uz leju un velciet virzuli uz leju līdz tiek sasniegta parakstītai devai atbilstoša atzīme.

4. Pagrieziet pudeli sākuma stāvoklī. Spiežot virzuli uz leju, pārnesiet nomērīto zāļu devu glāzē ar ūdeni. Nepieciešamības gadījumā šo procesu atkārtojiet līdz kopējās devas sasniegšanai.

Pēc katras zāļu lietošanas:

5. Ar skrūvējamo vāciņu aiztaisiet pudeli.

6. Izņemiet virzuli no šļirces un rūpīgi noskalojiet abas daļas tekošā ūdenī. Kad abas daļas ir sausas, atkal savienojiet šļirci un virzuli.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

G. L. Pharma GmbH, Schlossplatz 1, 8502 Lannach, Austrija.

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

99-0608

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/ PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1999. gada 8. septembris.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2009. gada 27. Novembris.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

09/11/2018

SASKAŅOTS ZVA 15-11-2018

FILENAME Convulex pilieni_ZA_09-11-2018.doc Lappuse PAGE 1 no NUMPAGES 15