Absenor

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Absenor 500 mg ilgstošās darbības tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra ilgstošās darbības tablete satur 500 mg nātrija valproāta (Natrii valproas).

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību: nātrijs un sojas lecitīns (E 322)

Viena Absenor 500 mg ilgstošās darbības tablete satur 69 mg nātrija un 2,9 mg sojas lecitīna (E 322).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Ilgstošās darbības tablete.

Absenor 500 mg: balta vai gandrīz balta, kapsulas formas, apvalkotā ilgstošās darbības tablete, izmērs 9,8 x 20,7 mm.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Ģeneralizētas lēkmes absansu, mioklonisku un toniski-klonisku lēkmju formā

fokālās un sekundārās ģeneralizētas lēkmes ārstēšanai

un citu lēkmes formu kombinētai ārstēšanai, piem., fokālas lēkmes ar vienkāršiem un sarežģītiem simptomiem, kā arī fokālās lēkmes ar sekundāru ģeneralizāciju, kad šīs lēkmes formas nereaģē uz ārstēšanu ar parastiem pretepilepsijas līdzekļiem.

Mānijas epizodes ārstēšana bipolāru traucējumu gadījumā, kad litija preparāti ir kontrindicēti vai pacients tos nepanes. Attiecībā uz pacientiem, kuriem novērota atbildes reakcija uz nātrija valproāta lietošanu akūtas mānijas ārstēšanai, jāapsver ārstēšanas turpināšana pēc mānijas epizodes.

Piezīme

Pārejot no iepriekšējām (ātras darbības) zāļu formām uz Absenor, jāpievērš uzmanība pietiekama valproiskābes seruma līmeņa nodrošināšanai.

Maziem bērniem valproātu saturošas zāles kā pirmā izvēle ir tikai izņēmuma gadījumos. Absenor jālieto īpaši piesardzīgi, rūpīgi apsverot ieguvumus un riskus un vēlams monoterapijas veidā.

Par lietošanu grūtniecības laikā skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu.

4.2. Devas un lietošanas veids

Valproiskābes maksimālā koncentrācija asinīs tiek izlīdzināta ilgstošās izdalīšanas zāļu formā, kas nodrošina vienmērīgu aktīvās vielas koncentrāciju asinīs visas dienas garumā.

Mānijas epizodes bipolāru traucējumu gadījumā

Pieaugušie

Dienas devu nosaka un kontrolē ārstējošais ārsts. Sākotnējā ieteicamā dienas deva ir 750 mg. Turklāt klīniskajos pētījumos sākumdeva 20 mg nātrija valproāta /kg ķermeņa masas arī ir pierādījusi pieņemamu drošuma profilu. Ilgstošās darbības preparātus var lietot vienu vai divas reizes dienā. Deva jāpalielina pēc iespējas ātrāk, lai sasniegtu zemāko terapeitisko devu, kura dod vēlamo klīnisko efektu. Dienas deva jāpielāgo klīniskajai atbildes reakcijai, lai noteiktu zemāko efektīvo devu katram pacientam.

Vidējā dienas deva parasti ir robežās no 1000 līdz 2000 mg nātrija valproāta. Pacienti, kuri saņem dienas devas, kas pārsniedz 45 mg/kg ķermeņa masas dienā, rūpīgi jānovēro.

Pastāvīga mānijas epizožu ārstēšana bipolāru traucējumu gadījumā jāpielāgo individuāli, lietojot zemāko efektīvo devu.

Bērni

Nātrija valproāta drošums un efektivitāte bipolāru traucējumu mānijas epizožu ārstēšanai nav pētīta pacientiem, kuri jaunāki par 18 gadiem.

Epilepsija

Deva jānosaka un jākontrolē ārstam (speciālistam) individuāli, mērķis ir atbrīvošanās no lēkmēm ar iespējami mazāku devu, it īpaši grūtniecības laikā. Dienas deva jānosaka atkarībā no vecuma un ķermeņa masas.

Nav noteikta cieša korelācija starp dienas devu, koncentrāciju serumā un terapeitisko efektu. Tāpēc optimālā deva ir jānosaka, pamatojoties uz klīnisko atbildes reakciju. Valproiskābes līmeņa noteikšanu serumā var ņemt vērā papildus klīniskajam novērojumam, ja netiek panākta atbilstoša lēkmju kontrole vai ir aizdomas par nelabvēlīgu ietekmi. Iedarbības diapazons parasti ir no 40 līdz 100 mg/l (300 līdz 700 μmol/l).

Ieteicama pakāpeniska devas paaugstināšana (samazināšana), līdz tiek sasniegta optimālā efektīvā deva.

Lielākā daļa pacientu, kuri ārstēti ar ātras darbības zāļu formām, var nekavējoties vai dažu dienu laikā pāriet uz ilgstošās darbības zāļu formu. Tādā gadījumā jāpieturas pie iepriekšējās devas lielumiem. Devas samazināšana ir iespējama pēc lēkmju samazināšanās.

Devas

Monoterapijā sākumdeva parasti ir no 5 līdz 10 mg nātrija valproāta/kg ķermeņa masas. Pēc tam dienas devu pakāpeniski palielinā ik pēc 4 līdz 7 dienām par aptuveni 5 mg nātrija valproāta/kg ķermeņa masas, līdz tiek sasniegta lēkmju kontroles deva.

Dažos gadījumos pilnīgu efektu novēro tikai pēc 4 līdz 6 nedēļām. Tādēļ dienas devu nedrīkst paaugstināt virs vidējā līmeņa pārāk ātri.

Vidējā dienas deva (ilgstošas ārstēšanas laikā):

pieaugušajiem un gados vecākiem pacientiem parasti ir 20 mg nātrija valproāta/kg ķermeņa masas;

pusaudžiem ir 25 mg nātrija valproāta/kg ķermeņa masas;

bērniem ir 30 mg nātrija valproāta/kg ķermeņa masas.

Gados vecāki pacienti

Lai gan nātrija valproāta farmakokinētika ir izmainīta, tam ir ierobežota klīniskā nozīme un devu nosaka lēkmju kontrole.

Ieteicamas šādas dienas devas:

Vecums

Ķermeņa masa (kg)

Vidējā deva* (mg/dienā)

Pieaugušie

virs ~ 60

1200 - 2100

Pusaudži no 14 gadiem

~ 40 – 60

1000 - 1500

Bērni**

3 līdz 6 mēneši

∼ 5,5 – 7,5

150

6 līdz 12 mēneši

∼ 7,5 – 10

150 - 300

1 līdz 3 gadi

∼ 10 – 15

300 - 450

3 līdz 6 gadi

∼ 15 – 25

450 – 750

7 līdz 14 gadi

∼ 25 – 40

750 – 1200

* Sīkāka informācija attiecas uz mg nātrija valproāta.

** Piezīme

Bērniem līdz 3 gadu vecumam vēlams izmantot farmaceitiskās formas ar zemāku aktīvās vielas saturu (piemēram, šķīdumu).

Bērniem līdz 6 gadiem īpaši piemērotas ir farmaceitiskās formas, kas pieejamas ar zemāku aktīvās vielas saturu (piemēram, šķīdums vai 150 mg tabletes).

Dienas devu var iedalīt 1 vai 2 atsevišķās reizes devās.

Kombinētā terapija

Kad Absenor lieto kombinācijā ar iepriekšējām zālēm vai to vietā, līdz šim lietotā pretepilepsijas līdzekļa deva, īpaši fenobarbitāla, jāsamazina nekavējoties. Ja iepriekšēja medikamenta lietošana tiek pārtraukta, tas jāveic, pakāpeniski samazinot devu.

Citi pretepilepsijas līdzekļi paātrina valproiskābes izvadīšanu. Ja tādu zāļu lietošana tiek pārtraukta, valproiskābes koncentrācija asinīs lēnām palielināsies, un tādēļ pēc vienlaicīgas zāļu lietošanas pārtraukšanas jākontrolē valproiskābes koncentrācija serumā 4 - 6 nedēļu laikā. Nepieciešamības gadījumā jāsamazina Absenor dienas deva.

Koncentrācija serumā (kas noteikta pirms pirmās dienas devas) nedrīkst pārsniegt 100 mg valproiskābes litrā.

Pacienti ar nieru mazspēju vai hipoproteinēmiju

Pacientiem ar nieru mazspēju vai hipoproteinēmiju jāņem vērā iespēja brīvās valproiskābes frakcijas palielināšanās serumā un, ja nepieciešams, jāapsver devas samazināšanās. Tomēr deva ir jāpielāgo atbilstoši klīniskai ainai, jo kopējās valproiskābes koncentrācijas noteikšana serumā var radīt kļūdainus secinājumus (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Sieviešu dzimuma bērni un sievietes reproduktīvā vecumā

Valproāta ārstēšana jāuzsāk un jāuzrauga speciālistam, kuram ir pieredze epilepsijas vai bipolāro traucējumu ārstēšanā. Valproātu drīkst lietot sieviešu dzimuma bērni un sievietes reproduktīvā vecumā tikai gadījumos, kad citi līdzekļi nav efektīvi vai ir to nepanesība.

Valproātu jāordinē un jāizsniedz saskaņā ar Grūtniecības nepieļaušanas programmas nosacījumiem (4.3. un 4.4. apakšpunkts).

Valproātu vēlams ordinēt monoterapijā un zemākajā efektīvajā devā, ja iespējams, ilgstošas darbības zāļu formas veidā. Dienas deva jādala uz vismaz divām reizes devām (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Absenor 500 mg ilgstošās darbības tabletes jānorij veselas, uzdzerot pietiekamu šķidruma daudzumu (piemēram, glāzi ūdens). Tabletes nedrīkst sakošļāt vai sasmalcināt. Ja terapijas sākumā vai tās laikā parādās kuņģa kairinājuma pazīmes, tabletes jālieto ēšanas laikā vai pēc ēšanas.

Ārstēšanas ilgums

Pretepilepsijas ārstēšana un bipolāru traucējumu mānijas epizožu ārstēšana ir pēc būtības ilgstošas terapijas.

Par Absenor terapijas ilgumu un pārtraukšanu katrā atsevišķā gadījumā jālemj speciālistam. Parasti epilepsijas ārstēšanā devas samazināšanas vai zāļu lietošanas pārtraukšanas jāapsver pēc diviem vai trim gadiem bez lēkmēm.

Pārtraucot zāļu lietošanu, deva pakāpeniski jāsamazina viena līdz diviem gadiem laikā, kad EEG rādītāji nedrīkst pasliktināties. Samazinot devu bērniem, var ņemt vērā devas palielināšanos (uz kg ķermeņa masas).

Absenor ilgstošas lietošanas pieredze ir ierobežota, īpaši bērniem līdz 6 gadu vecumam.

4.3. Kontrindikācijas

Absenor ir kontrindicēts šādos gadījumos:

• paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, zemesriekstiem vai soju, vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām;

aknu slimība, kā arī acīmredzami smagi aknu un aizkuņģa dziedzera darbības traucējumi, personīgajā vai ģimenes anamnēzē;

aknu darbības traucējumi brāļiem un māsām ar letālu iznākumu valproiskābes terapijas laikā;

aknu porfīrija;

asinsreces traucējumi;

mitohondriāli traucējumi, ko izraisījušas mutācijas kodola gēnā, kas kodē mitohondriālāo enzīmu polimerāzi- γ (POLG), piemēram, Alpersa-Hutenlohera sindroma (Alpers-Huttenlocher Syndrome) gadījumā, kā arī bērniem līdz divu gadu vecumam, par kuriem varētu būt aizdomas par traucējumiem saistībā ar POLG (skatīt 4.4. apakšpunktu);

zināmi urīnvielas cikla traucējumi (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Epilepsijas ārstēšana

grūtniecības laikā, izņemot gadījumus, kad nav iespējama cita piemērota terapija (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu);

sievietēm reproduktīvā vecumā, izņemot gadījumus, kad tiek ievēroti Grūtniecības nepieļaušanas programmas nosacījumi (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).

Bipolāro traucējumu ārstēšana

grūtniecības laikā (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu);

sievietēm reproduktīvā vecumā, izņemot gadījumus, kad tiek ievēroti Grūtniecības nepieļaušanas programmas nosacījumi (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Grūtniecības nepieļaušanas programma

Valproātam ir liels teratogenitātes potenciāls, un bērniem, kuri in utero bijuši pakļauti valproāta iedarbībai, ir liels iedzimtu patoloģiju un neiroloģiskās attīstības traucējumu risks (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Absenor ir kontrindicēts šādos gadījumos:

Epilepsijas ārstēšana

grūtniecības laikā, izņemot gadījumus, kad nav iespējama cita piemērota terapija (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktu);

sievietēm reproduktīvā vecumā, izņemot gadījumus, kad tiek ievēroti Grūtniecības nepieļaušanas programmas nosacījumi (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktu).

Bipolāro traucējumu ārstēšana

grūtniecības laikā (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktu);

sievietēm reproduktīvā vecumā, izņemot gadījumus, kad tiek ievēroti Grūtniecības nepieļaušanas programmas nosacījumi (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktu).

Grūtniecības nepieļaušanas programmas nosacījumi:

Ārstam, kurš paraksta šīs zāles, jānodrošina, ka:

katrā gadījumā sarunā ar pacienti tiek novērtēti individuālie apstākļi, lai pārliecinātos par viņas sadarbošanos, pārrunātu ārstēšanas iespējas un nodrošinātu viņas izprati par riskiem un veicamajiem pasākumiem, lai šos riskus mazinātu;

visām pacientēm tiek novērtēts grūtniecības iestāšanās potenciāls;

paciente apzinās un ir izpratusi iedzimtu patoloģiju un neiroloģiskās attīstības traucējumu risku, tai skaitā šo risku nozīmi attiecībā uz bērnu, kas in utero ir bijis pakļauts valproāta iedarbībai;

paciente saprot nepieciešamību veikt grūtniecības testu pirms ārstēšanas uzsākšanas un pēc vajadzības ārstēšanas laikā;

paciente tiek konsultēta par kontracepciju un apzinās nepieciešamību nepārtraukti lietot efektīvus kontracepcijas līdzekļus visā ārstēšanas ar valproātu periodā (papildu informāciju lūdzam skatīt šī ierāmētā brīdinājuma teksta sadaļā par kontracepciju);

paciente saprot, ka ārstēšana regulāri (vismaz reizi gadā) jāpārskata speciālistam, kuram ir pieredze epilepsijas vai bipolāro traucējumu ārstēšanā;

paciente saprot nepieciešamību konsultēties ar ārstu, cik drīz vien iespējams, ja viņa plāno grūtniecību, lai nodrošinātu savlaicīgu terapijas apspriešanu un pāreju uz cita veida ārstēšanu pirms bērna ieņemšanas un pirms kontracepcijas līdzekļu lietošanas pārtraukšanas;

paciente saprot nepieciešamību steidzami konsultēties ar savu ārstu gadījumā, ja iestājas grūtniecība;

paciente ir saņēmusi Informatīvo bukletu pacientēm;

paciente ir apstiprinājusi, ka ir sapratusi ar valproāta lietošanu saistīto bīstamību un ievērojamos piesardzības pasākumus (ikgadēji aizpildāmais Informētas piekrišanas dokuments).

Šie noteikumi attiecas arī uz sievietēm, kuras pašlaik nav seksuāli aktīvas, ja vien ārsts neuzskata, ka pārliecinošu iemeslu dēļ grūtniecības iestāšanās risks nepastāv.

Sieviešu dzimuma bērni

Ārstiem jānodrošina, ka sieviešu dzimuma bērnu vecāki/aprūpētāji saprot nepieciešamību sazināties ar speciālistu, tiklīdz sieviešu dzimuma bērnam, kurš lieto valproātu, sākas menstruācijas.

Ārstam jānodrošina, lai sieviešu dzimuma bērnu, kam jau sākušās menstruācijas, vecākiem/aprūpētājiem tiktu sniegta visaptveroša informācija par iedzimtu patoloģiju un neiroloģiskās attīstības traucējumu risku bērniem, kuri in utero bijuši pakļauti valproāta iedarbībai, ieskaitot informāciju par šo risku nozīmīgumu bērnam.

Ārstējošajam ārstam reizi gadā jāpārskata valproāta terapijas nepieciešamība pacientēm, kurām jau notiek menstruācijas, un jāapsver iespēja izmantot cita veida ārstēšanu. Ja vienīgā piemērotā ārstēšana ir valproāta lietošana, jāpārrunā nepieciešamība izmantot efektīvas kontracepcijas metodes un visi pārējie Grūtniecības nepieļaušanas programmas nosacījumi. Speciālistam jādara viss iespējamais, lai sieviešu dzimuma bērniem pirms pieaugušā vecuma sasniegšanas terapija tiktu nomainīta uz cita veida ārstēšanu.

Grūtniecības tests

Pirms tiek sākta ārstēšana ar valproātu, jāpārliecinās, ka nav grūtniecības. Lai izslēgtu neapzinātu šo zāļu lietošanu grūtniecības laikā, ārstēšanu ar valproātu nedrīkst sākt sievietēm reproduktīvā vecumā, kurām nav iegūts veselības aprūpes speciālista apstiprināts negatīvs grūtniecības testa (plazmas grūtniecības testa) rezultāts.

Kontracepcija

Sievietēm reproduktīvā vecumā, kurām parakstīts valproāts, visā valproāta lietošanas laikā nepārtraukti jālieto efektīvi kontracepcijas līdzekļi. Šīm pacientēm jānodrošina visaptveroša informācija par izsargāšanos no grūtniecības, un gadījumā, ja viņas neizmanto efektīvus kontracepcijas līdzekļus, jānodrošina konsultācija par kontracepciju. Jāizmanto vismaz viena efektīva kontracepcijas metode (vēlams, no lietotāja neatkarīga, piemēram, intrauterīnā ierīce vai implants) vai divas viena otru papildinošas kontracepcijas metodes, to vidū barjermetode. Jebkurā gadījumā, izvēloties kontracepcijas metodi, sarunā ar pacienti jāvērtē individuālie apstākļi, lai pārliecinātos par viņas iesaistīšanos un izvēlēto pasākumu ievērošanu. Ieteikumi par efektīvām kontracepcijas metodēm jāievēro pat tad, ja pacientei ir amenoreja.

Estrogēnu saturošas zāles

Vienlaicīga estrogēnu saturošu zāļu lietošana, ieskaitot estrogēnu saturošus hormonālus kontracepcijas līdzekļus, var samazināt valproāta efektivitāti (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ārstam, kurš parakstījis zāles, uzsākot vai pārtraucot estrogēnu saturošu zāļu lietošanu, jāuzrauga klīniskā atbildes reakcija (lēkmju kontrole vai garastāvokļa kontrole). Pretēji tam, valproāts nesamazina hormonālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāti.

Ikgadējā ārstēšanas pārskatīšana no speciālista puses

Speciālistam vismaz reizi gadā jāpārskata, vai valproāts ir pacientei piemērotākā ārstēšana. Katras ikgadējās pārskata vizītes sākumā un tās laikā speciālistam jāpārrunā Informētas piekrišanas dokuments un jānodrošina, ka paciente ir sapratusi tā saturu.

Grūtniecības plānošana

Epilepsijas indikācijas gadījumā, ja paciente plāno grūtniecību, epilepsijas ārstēšanā pieredzējušam speciālistam atkārtoti jāvērtē valproāta terapija un jāapsver citas ārstēšanas iespējas. Jādara viss iespējamais, lai pirms grūtniecības iestāšanās un pirms kontracepcijas līdzekļu lietošanas pārtraukšanas īstenotu pāreju uz citu ārstēšanas veidu (skatīt 4.6. apakšpunktu). Ja šāda pāreja nav iespējama, sievietei jānodrošina papildu konsultācijas par valproāta radīto risku vēl nedzimušam bērnam, lai viņa varētu pieņemt lēmumu par ģimenes plānošanu kā informēta persona.

Bipolāro traucējumu indikācijas gadījumā, ja sieviete plāno grūtniecību, jākonsultējas ar speciālistu, kuram ir pieredze bipolāro traucējumu ārstēšanā, un pirms grūtniecības iestāšanās un pirms kontracepcijas līdzekļu lietošanas pārtraukšanas jāpārtrauc valproāta lietošana, un, ja nepieciešams, jāīsteno pāreja uz cita veida ārstēšanu.

Grūtniecības gadījumā

Ja sievietei, kura lieto valproātu, iestājas grūtniecība, viņai nekavējoties jāvēršas pie speciālista, lai atkārtoti izvērtētu ārstēšanu ar valproātu un apsvērtu citas iespējas. Pacientes, kuras lietojušas valproātu grūtniecības laikā, un viņu partneri jānosūta pie speciālista, kuram ir pieredze teratoloģijas jomā, lai saņemtu novērtējumu un konsultācijas par šo zāļu iedarbībai pakļautu grūtniecību (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Farmaceitam jānodrošina, ka:

paciente katrā valproāta saņemšanas reizē ir saņēmusi arī Pacientes kartīti un saprot tās saturu;

pacientēm ir ieteikts nepārtraukt valproātu saturošo zāļu lietošanu un nekavējoties sazināties ar speciālistu, ja tiek plānota grūtniecība vai ir aizdomas par grūtniecību.

Izglītojošie materiāli

Lai veselības aprūpes speciālistiem un pacientiem palīdzētu novērst valproāta iedarbību grūtniecības laikā, reģistrācijas apliecības īpašnieks ir nodrošinājis izglītojošos materiālus, lai uzsvērtu brīdinājumus un sniegtu norādījumus par valproāta lietošanu sievietēm reproduktīvā vecumā un informētu par Grūtniecības nepieļaušanas programmas nosacījumiem. Visām valproātu lietojošām sievietēm reproduktīvā vecumā jāsaņem Informatīvo bukletu pacientēm un Pacientes kartīti.

Uzsākot ārstēšanu un katrā ikgadējā valproāta terapijas pārskatīšanas reizē speciālistam jāizmanto ikgadējais Informētas piekrišanas dokuments.

Aknu un/vai aizkuņģa dziedzera bojājumi

Aknu bojājumi novēroti retāk, aizkuņģa dziedzera bojājumi reti. Visbiežāk tie skar zīdaiņus un mazus bērnus, kas jaunāki par 3 gadiem un kuriem ir smagas epilepsijas lēkmes. Aknu vai aizkuņģa dziedzera bojājumu risks paaugstinās, īpaši citu pretepilepsijas līdzekļu vienlaikus lietošanas gadījumā, smadzeņu bojājumu, garīgās atpalicības un/vai iedzimtas vielmaiņas vai deģeneratīvas slimības gadījumos. Šiem pacientiem valproiskābe jāordinē monoterapijā un ar īpašu piesardzību. Vairumā gadījumu aknu bojājumi tiek novēroti pirmajos 6 terapijas mēnešos, visbiežāk - no 2. līdz 12. nedēļai. Bērniem no 3 gadu vecuma, īpaši tiem, kas vecāki par 10 gadiem, slimības biežums ievērojami samazinās.

Šo slimību iznākumi var būt letāli. Ja vienlaikus attīstās hepatīts vai pankreatīts, paaugstinās letāla iznākuma risks.

Aknu un/vai aizkuņģa dziedzera bojājumu pazīmes

Pirms smagiem vai letāliem aknu un/vai aizkuņģa dziedzera bojājumiem var rasties nespecifiski simptomi, kas parasti rodas pēkšņi, piemēram, epilepsijas lēkmes atkārtošanās, to biežuma vai smaguma pakāpes palielināšanās, apziņas traucējumi ar apjukumu, nemiers, kustību traucējumi, fizisks nespēks un vājums, apetītes zudums, nepatika pret parasto ēdienu, nepatika pret valproiskābi, slikta dūša, vemšana, sāpes vēdera augšējā daļā, letarģija, miegainība un, jo īpaši saistībā ar aknu bojājumiem, ievērojami biežāka hematomu veidošanās, asiņošana no deguna, kā arī dažādi lokalizēta vai vispārēja tūska. Pacienti, īpaši zīdaiņi un mazi bērni, šo simptomu gadījumā ārstam īpaši rūpīgi jāuzrauga.

Ja iepriekš minētie traucējumi ir nepārtraukti vai nopietni, papildus rūpīgai pārbaudei jāveic atbilstoši laboratoriskie izmeklējumi (skatīt "Agrīnās diagnostikas pasākumi"). Tomēr asins analīzes rādītāji ne vienmēr ir izmainīti, tādēļ ārstējošajam ārstam nevajadzētu paļauties tikai uz izmaiņām asins analīzes rādītājos. Atsevišķos gadījumos, īpaši ārstēšanas sākumā, neatkarīgi no aknu darbības traucējumiem, var būt īslaicīgi paaugstināts aknu enzīmu līmenis. Tādēļ novērtēšanai vienmēr ir svarīga anamnēze un klīniskā izpēte.

Gadījumā, ja vienlaikus tiek lietoti salicilāti, ievērojot piesardzību, salicilātu lietošana jāpārtrauc, jo tiem ir tāds pats metabolisma ceļš kā valproiskābei.

Pasākumi agrīnai aknu bojājumu un/vai aizkuņģa dziedzera bojājumu noteikšanai

Pirms terapijas uzsākšanas ir jāiegūst detalizēta anamnēze, īpašu uzmanību pievēršot vielmaiņas traucējumiem, hepatopātijām, aizkuņģa dziedzera darbības traucējumiem un koagulācijas traucējumiem pacientiem un ģimenes locekļiem, klīniskajiem un laboratoriskajiem izmeklējumiem (piemēram, PTT, fibrinogēns, koagulācijas faktori, INR, kopējais proteīns, asins aina, tostarp trombocītu skaits, bilirubīns, ASAT, ALAT, GGT, lipāze, alfa-amilāze un glikozes līmenis asinīs).

Četras nedēļas pēc terapijas uzsākšanas, jāveic laboratorisko izmeklējumu kontrole, lai noteiktu koagulācijas rādītājus, piemēram, INR un PTT, ASAT, ALAT, bilirubīnu un amilāzi.

Bērniem, kuriem nav klīnisku pazīmju, asins analīzes ar trombocītu noteikšanu, ASAT un ALAT papildus koagulācijas parametriem jānosaka katrā otrajā izmeklējuma laikā.

Pacientiem, kuriem nav klīnisku pazīmju un nav patoloģiski paaugstinātu 4 nedēļu rādītāju, jāveic trīs novērošanas, ar intervālu līdz 2 nedēļām, pēc tam reizi mēnesī līdz 6 ārstēšanas mēnešiem.

Pusaudžiem (15 gadus veciem un vecākiem) un pieaugušajiem ikmēneša klīnisko pazīmju un laboratorisko rādītāju kontrole ir ieteicama pirmajos sešos mēnešos un vienmēr pirms terapijas uzsākšanas.

Pēc 12 terapijas mēnešiem, ja netiek konstatētas novirzes no normas, nepieciešams veikt tikai 2‑3 kontroles izmeklējumus gadā.

Vecāki jāinformē par iespējamām aknu un/vai aizkuņģa dziedzera bojājumu pazīmēm (skatīt "Aknu un/vai aizkuņģa dziedzera bojājumu pazīmes") un to, ka nekavējoties jāinformē ārstējošais ārsts par klīniskajām novirzēm neatkarīgi no šī grafika.

Tūlītēja terapijas pārtraukšana jāapsver sekojošos gadījumos

Neizskaidrojama vispārējā stāvokļa pasliktināšanās, aknu vai aizkuņģa dziedzera darbības traucējumu klīniskās pazīmes vai nosliece uz asiņošanu, 2 līdz 3 reizes paaugstināts aknu transamināžu līmenis ar klīniskām pazīmēm vai bez tām (jāņem vērā enzīmu indukcija, vienlaikus lietojot potenciālās zāles), nedaudz (1½ līdz 2 reizes) paaugstināts aknu transamināžu līmenis, vienlaikus ar akūtu febrilu infekciju, izteiktām koagulācijas rādītāju izmaiņām.

Domas par pašnāvību un pašnāvnieciska uzvedība

Saņemti ziņojumi par pašnāvības domām un pašnāvniecisku uzvedību pacientiem, kas tiek ārstēti ar pretepilepsijas līdzekļiem dažādu indikāciju gadījumā. Arī randomizētu placebo kontrolētu pētījumu meta analīze sniedz datus par nedaudz paaugstinātu pašnāvības domu un pašnāvniecisku uzvedības risku, lietojot pretepilepsijas līdzekļus. Šī riska rašanās mehānisms nav zināms, un pieejamie dati neizslēdz iespēju, ka šāds paaugstināts risks pastāv arī nātrija valproāta lietošanas gadījumā.

Tāpēc jāuzrauga, vai pacientam nerodas pašnāvības domas un pašnāvnieciskas uzvedības simptomi, un jāapsver atbilstoša ārstēšana. Pacientam un viņa aprūpētājiem jāiesaka vērsties pie ārsta, ja pacientam rodas pašnāvības domas vai pašnāvnieciskas uzvedības simptomi.

Karbapenēmi

Vienlaicīga valproiskābes/nātrija valproāta un karbapenēmu grupas līdzekļu lietošana nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ārstēšanās laikā ar nātrija valproātu alkohola lietošana nav ieteicama.

Absenor nedrīkst lietot migrēnas profilaksei (skatīt arī 4.6. apakšpunktu).

Vielmaiņas traucējumi, it īpaši ar iedzimtām enzimopātijām

Ārstēšanas laikā ar valproiskābi, var palielināties amonija līmenis (hiperamonēmija). Tādēļ, ja rodas tādi simptomi kā apātija, miegainība, vemšana, hipotensija vai palielināts krampju biežums, jānosaka amonija un valproiskābes līmenis asinīs. Ja nepieciešams, jāsamazina zāļu deva.

Ja pastāv aizdomas par urīnvielas cikla enzīmu traucējumiem, potenciālie vielmaiņas traucējumi rūpīgi jāizvērtē pirms terapijas uzsākšanas ar valproiskābi, lai izvairītos no hiperamonēmijas rašanās (skatīt 4.3. un 4.8. apakšpunktu).

Pacienti ar zināmu vai iespējamu mitohondriālu slimību

Valproāts var izraisīt vai pasliktināt klīniskās pazīmes esošu mitohondriālo slimību gadījumos, ko izraisa mitohondriju DNS mutācijas, kā arī mutācijas kodola gēnā, kas kodē POLG. Galvenokārt par valproāta izraisītu akūtu aknu mazspēju un nāves gadījumiem saistībā ar aknu slimībām biežāk ziņots pacientiem ar iedzimtu neirometabolo sindromu, ko izraisa mutācijas gēnā, kas atbildīgs par mitohondriālo enzīmu polimerāzi-y (POLG), piemēram, Alpersa-Hutenlohera sindroma gadījumā.

Par traucējumiem, kas saistīti ar POLG, jādomā pacientiem ar šādiem traucējumiem ģimenes anamnēzē vai pacientiem ar simptomiem, kas liecina par traucējumiem, kas saistīti ar POLG, piemēram, bet ne tikai, neizskaidrojama encefalopātija, refraktāra epilepsija (fokāla, miokloniska), ilgstoša epilepsijas lēkme (status epilepticus), aizkavēta attīstība, psihomotorā regresija, aksonāla sensomotora neiropātija, miopātija, smadzenīšu ataksija, oftalmoplēģija vai komplicēta migrēna ar auru, kas saistīta ar pakauša daivas simptomiem. Saskaņā ar pašreizējo klīnisko praksi šādu traucējumu diagnostiskai izvērtēšanai jāveic POLG mutācijas izmeklējumi (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pacienti ar karnitīna palmitoiltransferāzes (CPT) II deficītu jāinformē par paaugstinātu rabdomiolīzes risku ārstēšanas laikā ar valproiskābi.

Pastiprināti krampji

Tāpat kā citiem pretepilepsijas līdzekļiem, valproātu lietošanas laikā, dažiem pacientiem uzlabošanās vietā var rasties biežāki krampji un pastiprināties to smaguma pakāpe (ieskaitot “status epilepticus”) vai parādīties jauna veida krampji. Krampju pastiprināšanās gadījumā pacientiem jāiesaka nekavējoties konsultēties ar ārstu.

Kaulu smadzeņu bojājumi

Pacienti ar kaulu smadzeņu bojājumiem rūpīgi jānovēro.

Imūnās sistēmas reakcijas

Kaut arī imūnās sistēmas reakcijas novērotas reti, zāles, kas satur nātrija valproātu, pacientiem ar sistēmisko sarkano vilkēdi jāordinē tikai pēc rūpīgas gaidāmā ieguvuma un iespējamā riska izvērtēšanas.

Nieru mazspēja un hipoproteinēmija

Pacientiem ar nieru mazspēju un hipoproteinēmiju ieteicams ņemt vērā paaugstināto valproiskābes nesaistītās formas koncentrāciju serumā un attiecīgi samazināt devu. (skatīt arī 4.2. apakšpunktu).

Tā kā tikai koncentrācijas kontrole plazmā var būt maldinoša, deva jāpielāgo atkarībā no klīniskās izpausmes.

Izmeklējumi

Tāpat kā, lietojot citus pretepilepsijas līdzekļus, ārstēšanas sākumā ar valproiskābi jāņem vērā fakts, ka transamināžu līmeņa pieaugums var būt īslaicīgs bez klīniskiem simptomiem. Šajā gadījumā ir ieteicamas turpmākās laboratoriskās pārbaudes (ieskaitot INR). Retos gadījumos var rasties nekaitīga, parasti pārejoša slikta dūša, reizēm ar vemšanu un apetītes zudumu, taču šīs pazīmes izzūd spontāni vai, samazinot devu.

Pirms ķirurģiskas procedūras un traumu vai spontānas asiņošanas gadījumos jāpārbauda koagulācijas stāvoklis (ieskaitot asins analīzes ar trombocītiem, asiņošanas laiks un asinsreces parametri).

Pirms ķirurģiskām operācijām, traumas vai spontānas asiņošanas gadījumā jāveic hematoloģiskie testi (pilna asinsaina, ieskaitot trombocītus, asins teces laiks un koagulācijas rādītāji).

Ja vienlaikus lieto K vitamīna antagonistus, rūpīgi jākontrolē INR rādītājs.

Nātrija valproāts bieži izraisa svara pieaugumu, kas var būt izteikts un progresējošs. Uzsākot terapiju, par to jābrīdina visi pacienti un, lai samazinātu svara pieauguma risku, jāpiemēro atbilstošas stratēģijas. Svara pieaugums ir arī policistisku olnīcu sindroma riska faktors (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacienti jābrīdina par iespējamu svara pieaugumu ārstēšanas sākumā. Jāpiemēro atbilstoša svara kontroles stratēģijas.

Papildus informācija

Ja rodas no devas neatkarīgas nevēlamās blakusparādības, jāpārtrauc zāļu lietošana.

Pediatriskā populācija

Absenor monoterapija ir ieteicama bērniem līdz 3 gadu vecumam. Šiem pacientiem pirms terapijas uzsākšanas jāizvērtē potenciālais ieguvums pret potenciālo risku, piemēram, aknu bojājumu vai pankreatīta risks (skatīt apakšpunktu "Aknu un/vai aizkuņģa dziedzera bojājumi").

Ņemot vērā aknu bojājumu risku, salicilātus vienlaikus nedrīkst lietot bērni līdz 12 gadu vecumam (skatīt arī 4.5. apakšpunktu).

Absenor satur nātriju un sojas lecitīnu

Viena Absenor 500 mg ilgstošās darbības tablete satur 69 mg nātrija, kas ir līdzvērtīgi 3,5% no PVO ieteiktās maksimālās 2 g nātrija devas pieaugušajiem.

Absenor satur sojas lecitīnu (E 322). Pacientiem, kuriem ir alerģija pret zemesriekstiem vai soju, nedrīkst lietot šīs zāles.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Citu zāļu iedarbība uz valproiskābi

Enzīmu inducējošie pretepilepsijas līdzekļi, piemēram, fenobarbitāls, primidons, fenitoīns un karbamazepīns, pazemina valproiskābes koncentrāciju serumā un tādējādi mazina tā iedarbību. Ja šie līdzekļi tiek lietoti kā kombinēta terapija, deva jāpielāgo atbilstoši klīniskai efektivitātei un seruma līmenim.

Vienlaicīga fenitoīna vai fenobarbitāla lietošana var palielināt valproiskābes metabolītu daudzumu. Tādēļ pacienti, kas tiek ārstēti ar šīm zālēm, rūpīgi jānovēro, ņemot vērā hiperamonēmijas simptomus.

Mefloksīns pastiprina valproiskābes elimināciju un var izraisīt krampjus. Kombinētas terapijas gadījumā var rasties epilepsijas lēkmes.

Ziņots par valproiskābes koncentrācijas pazemināšanos serumā par 60–100% aptuveni divu dienu laikā, valproiskābi vienlaikus lietojot ar karbapenēmiem. Sakarā ar straujo un izteikto līmeņa pazemināšanos, jāizvairās no karbapenēmu grupas līdzekļu vienlaikus lietošanas pacientiem, kuru veselības stāvoklis stabilizēts, lietojot valproiskābi, jo mijiedarbības sekas starp valproiskābi un karbapenēmu grupas līdzekļiem tiek uzskatītas par nekontrolējamām (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja nevar izvairīties no ārstēšanas ar šīm antibiotikām, rūpīgi jāmonitorē valproiskābes koncentrācija asinīs.

Valproiskābes koncentrācija serumā var paaugstināties sakarā ar samazinātu aknu metabolismu vienlaikus lietojot ar cimetidinu vai eritromicīnu.

Vienlaicīga fluoksetīna lietošana arī var paaugstināt valproiskābes līmeni serumā. Tomēr ir arī ziņojumi par pazeminātu līmeni.

Felbamāts samazina valproiskābes klīrensu par 22% līdz 50% un tādējādi, atkarībā no devas, paaugstina valproiskābes koncentrāciju serumā. Jākontrolē valproiskābes koncentrācija.

Ar plazmas olbaltumvielām saistītās vielas, piemēram, acetilsalicilskābe, var konkurējoši izstumt valproiskābi no tās saistīšanās vietas un paaugstināt brīvās valproiskābes līmeni serumā.

Valproiskābi saturošus līdzekļus un acetilsalicilskābi nedrīkst lietot vienlaikus zīdaiņiem un bērniem, kuriem ir drudzis, bet pusaudžiem drīkst lietot tikai pēc konkrētiem ārsta norādījumiem.

Ja vienlaikus lieto K vitamīna antagonistus, rūpīgi jākontrolē INR rādītājs.

Rifampicīns var pazemināt valproiskābes līmeni serumā, izraisot terapeitiskās iedarbības zudumu. Tāpēc, lietojot vienlaikus ar rifampicīnu, var būt nepieciešama valproiskābes devas pielāgošana.

Valproāta līmenis plazmā pazeminās saistībā ar vienlaicīgu proteāžu inhibitoru, piemēram, lopinavīra vai ritonavīra, lietošanu.

Vienlaicīga holestiramīna lietošana var pazemināt valproāta līmeni plazmā.

Estrogēnu saturošas zāles, ieskaitot estrogēnu saturošus hormonālos kontracepcijas līdzekļus

Estrogēni ir UDP-glikuronoziltransferāzes (UGT) izoformu induktori, kuri iesaistīti valproāta glikuronidācijā. Tie var palielināt valproāta klīrensu, kas samazinātu valproāta koncentrāciju serumā un potenciāli samazinātu valproāta efektivitāti (skatīt 4.4. apakšpunktu). Nepieciešams apsvērt valproāta seruma līmeņa kontroli.

Pretēji tam, valproātam nav enzīmus inducējoša efekta; rezultātā valproāts nesamazina estrogēnu vai gestagēnu efektivitāti sievietēm, kuras lieto hormonālus kontracepcijas līdzekļus.

Nātrija valproāta ietekme uz citām zālēm

Fakts, ka valproiskābe paaugstina fenobarbitāla koncentrāciju, ir klīniski īpaši nozīmīgs, jo tas var izraisīt stipru sedāciju (īpaši bērniem). Ja tas notiek, fenobarbitāla vai primidona deva jāsamazina (primidons tiek daļēji metabolizēts līdz fenobarbitālam). Tāpēc rūpīga uzraudzība īpaši ieteicama kombinētās terapijas pirmo 15 dienu laikā.

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar fenitoīnu, papildu valproiskābes saturošo zāļu lietošana vai devas palielināšana var paaugstināt brīvā fenitoīna līmeni (aktīvās daļas koncentrācija, kas nav saistīta ar olbaltumvielām), bet netiek paaugstināts kopējais fenitoīna līmenis serumā. Tas var palielināt nevēlamo blakusparādību risku, īpaši smadzeņu bojājumus (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tādēļ ieteicama klīniskā uzraudzība; ja fenitoīna līmenis plazmā ir paaugstināts, jānosaka brīvās formas koncentrācija.

Ziņots par simptomiem saistībā ar karbamazepīna un valproiskābes kombinēto terapiju, iespējams, sakarā ar karbamazepīna toksiskās iedarbības pastiprināšanos, lietojot kopā ar valproiskābi. Ir ieteicama klīniskā uzraudzība, īpaši kombinētās terapijas sākumā, vajadzības gadījumā pielāgojot devu.

Valproiskābe inhibē lamotrigīna metabolismu, gandrīz divkāršojot vidējo eliminācijas pusperiodu. Lietojot vienlaikus lamotrigīnu un valproiskābi saturošas zāles, var palielināties ādas reakciju risks. Atsevišķos gadījumos ziņots par smagām ādas reakcijām; tās radās 6 nedēļu laikā pēc kombinētās terapijas uzsākšanas, un tika daļēji novērstas vai nu pārtraucot zāļu lietošanu, vai uzsākot atbilstošu ārstēšanu.Tādēļ ieteicama klīniskā uzraudzība un lamotrigīna devas pielāgošana (lamotrigīna devas samazināšana ).

Valproiskābe var samazināt felbamāta vidējo klīrensu līdz pat 16%.

Lietojot vienlaikus ar benzodiazepīniem, barbiturātiem vai neiroleptiskajiem līdzekļiem, MAO inhibitoriem un antidepresantiem, valproiskābe var pastiprināt šo zāļu radīto CNS nomācošo iedarbību. Pacienti, kas lieto šīs kombinācijas, rūpīgi jāuzrauga un vajadzības gadījumā jākoriģē deva.

Valproiskābe neietekmē litija līmeni serumā.

Tiek ietekmēta arī citu aktīvo vielu, piemēram, kodeīna metabolisms un saistīšanās ar olbaltumvielām.

Valproiskābe var paaugstināt zidovudīna koncentrāciju serumā, iespējams, palielinot zidovudīna toksicitāti.

Valproiskābes saturošo līdzekļu un antikoagulantu vai antiagregantu vienlaikus lietošana var palielināt noslieci uz asiņošanu. Tādēļ vienlaikus lietošanas gadījumā ieteicama regulāra koagulācijas rādītāju kontrole. (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Valproāts izstumj diazepāmu no plazmas albumīna saistīšanās vietas un nomāc metabolismu veseliem cilvēkiem. Kombinētās ārstēšanas gadījumā, var palielināties nesaistītā diazepāma koncentrācija, un samazināties klīrenss un brīvā diazepāma frakcijas izplatīšanās tilpums (aptuveni 25%, 20%). Tomēr eliminācijas pusperiods paliek nemainīgs.

Veseliem cilvēkiem pēc valproāta un lorazepāma vienlaikus lietošanas, lorazepāma plazmas klīrenss samazinājās par 40%.

Bērniem, pēc klonazepāma un valproiskābes vienlaikus lietošanas, var paaugstināties fenitoīna līmenis serumā.

Valproiskābe var pazemināt olanzapīna koncentrāciju plazmā.

Valproiskābe var paaugstināt rufinamīda līmeni plazmā. Šis pieaugums ir atkarīgs no valproiskābes koncentrācijas. Piesardzība jāievēro īpaši bērniem, jo bērniem šī iedarbība ir spēcīgāka.

Valproiskābe var izraisīt paaugstinātu propofola līmeni asinīs. Lietojot vienlaikus ar valproātu, jāapsver iespēja samazināt propofola devu.

Pacientiem, kuri vienlaikus tika ārstēti ar valproiskābi un nimodipīnu, nimodipīna iedarbība var pastiprināties par 50%. Tādēļ hipotensijas gadījumā nimodipīna devu jāsamazina.

Cita mijiedarbība

Jāatzīmē, ka potenciāli hepatotoksiskās zāles, kā arī alkohols var pastiprināt valproiskābes hepatotoksicitāti.

Ir ziņots par encefalopātiju un/vai paaugstinātu amonija līmeni serumā (hiperamonēmija), vienlaikus lietojot valproiskābi un topiramātu. Hiperamonēmiju var novērot arī tad, ja valproiskābi lieto kopā ar acetazolamīdu, kas var palielināt encefalopātijas risku. Pacientiem, kas tiek ārstēti ar abām zālēm, rūpīgi jānovēro hiperamonēmiskās encefalopātijas pazīmes.

Valproiskābes un kvetiapīna vienlaikus lietošana, var palielināt neitropēnijas/leikopēnijas risku.

Valproiskābe nesamazina hormonālo pretapaugļošanās līdzekļu (perorālie kontraceptīvie līdzekļi) iedarbību, jo valproiskābei nav enzīmu inducējošās iedarbības.

Tā kā valproiskābe tiek daļēji metabolizēta līdz ketonvielām, diabēta pacientiem, ketoacidozes gadījumā ir jāņem vērā, ka ketonvielu izdalīšanās tests var dot viltus pozitīvus rezultātus.

Pēc valproiskābes saturošo zāļu un klonazepāma vienlaikus lietošanas pacientiem ar konvulsijas lēkmēm anamnēzē radās uzbudināts stāvoklis.

Vienai sievietei ar šizo-afektīviem traucējumiem novērota katatonija, vienlaikus lietojot valproiskābi, sertralīnu (antidepresants) un risperidonu (neiroleptisks līdzeklis).

Vienlaicīgi uzņemta pārtika būtiski neietekmē nātrija valproāta biopieejamību ilgstošas darbības zāļu formā.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Valproāts ir kontrindicēts bipolāro traucējumu ārstēšanai grūtniecības laikā. Valproāts ir kontrindicēts epilepsijas ārstēšanai grūtniecības laikā, izņemot gadījumā, ja nav citas piemērotas terapijas. Valproāts ir kontrindicēts sievietēm reproduktīvā vecumā, izņemot gadījumus, kad tiek ievēroti Grūtniecības nepieļaušanas programmas nosacījumi (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Teratogenitāte un ietekme uz attīstību

Ar valproāta lietošanu grūtniecības laikā saistītais risks

Gan valproāta monoterapija, gan valproāta politerapija ir saistīta ar patoloģisku grūtniecības iznākumu. Pieejamie dati liecina, ka pretepilepsijas politerapija, kas ietver valproātu, ir saistīta ar augstāku iedzimtu malformāciju risku nekā valproāta monoterapija.

Iedzimtas malformācijas

Metaanalīzē iegūtie dati (arī no reģistriem un kohortas pētījumiem) liecina, ka 10,73% bērnu, kas dzimuši ar epilepsiju slimām, grūtniecības laikā tikai valproātu lietojušām sievietēm, ir iedzimtas malformācijas (95 % TI: 8,16–13,29). Šis nozīmīgu malformāciju risks ir lielāks nekā kopējā populācijā, kur risks ir aptuveni 2-3%. Risks ir devas atkarīgs, taču nav iespējams noteikt sliekšņa devu, par kuru mazāku valproāta devu lietošana risku nerada.

Pieejamie dati liecina, ka biežāk rodas gan nelielas, gan nozīmīgas malformācijas. Biežākie malformāciju veidi ir nervu caurulītes defekti, sejas dismorfisms, lūpas, žokļu un aukslēju šķeltne, kraniostenoze, sirds, nieru un uroģenitālās sistēmas defekti, ekstremitāšu defekti (arī spieķa kaula bilaterāla aplāzija) un multiplas anomālijas dažādās orgānu sistēmās.

Attīstības traucējumi

Dati liecina, ka valproāta iedarbība in utero var nevēlami ietekmēt bērna garīgo un fizisko attīstību. Risks ir šķietami devas atkarīgs, taču pēc pieejamiem datiem nav iespējams noteikt sliekšņa devu, par kuru mazāku valproāta devu lietošana risku nerada. Precīzs gestācijas periods, kad pastāv šīs iedarbības risks, nav skaidrs, un riska iespējamību nevar izslēgt visā grūtniecības laikā.

Pētījumi par pirmsskolas vecuma bērniem, kas in utero bijuši pakļauti valproāta iedarbībai, liecina, ka līdz pat 30‑40% bērnu ir kavēta agrīnā attīstība, piemēram, bērns sāk runāt un staigāt vēlāk, ir vājākas intelektuālās spējas, vājas valodas prasmes (runa un sapratne) un atmiņas traucējumi.

Inteliģences koeficients (IQ), kas noteikts skolas vecuma bērniem (6 gadu vecumā), kuri in utero bijuši pakļauti valproāta iedarbībai, vidēji bija par 7‑10 punktiem mazāks nekā bērniem, kas bija pakļauti citu pretepilepsijas līdzekļu iedarbībai. Lai arī nevar izslēgt citu jaucējfaktoru nozīmi, pierādījumi par bērniem, kuri pakļauti valproāta iedarbībai, liecina, ka intelektuālās attīstības traucējumu risks var nebūt atkarīgs no mātes IQ.

Datu par ilgtermiņa galarezultātiem ir maz.

Pieejamie dati liecina, ka bērniem, kuri in utero bijuši pakļauti valproāta iedarbībai, ir lielāks autiskā spektra traucējumu risks (aptuveni trīs reizes) un bērnu autisma risks (aptuveni piecas reizes) nekā kopējā pētījuma populācijā.

Neliels datu apjoms liecina, ka bērniem, kuri in utero bijuši pakļauti valproāta iedarbībai, var būt lielāka uzmanības deficīta/hiperaktivitātes traucējumu (UDHT) simptomu rašanās iespēja.

Ja sieviete plāno grūtniecību:

Epilepsijas indikācijas gadījumā, ja paciente plāno grūtniecību, epilepsijas ārstēšanā pieredzējušam speciālistam atkārtoti jāvērtē valproāta terapija un jāapsver citas ārstēšanas iespējas. Jādara viss iespējamais, lai pirms grūtniecības iestāšanās un pirms kontracepcijas līdzekļu lietošanas pārtraukšanas īstenotu pāreju uz citu ārstēšanas veidu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja šāda pāreja nav iespējama, sievietei jānodrošina papildu konsultācijas par valproāta radīto risku vēl nedzimušam bērnam, lai viņa varētu pieņemt lēmumu par ģimenes plānošanu kā informēta persona.

Bipolāro traucējumu indikācijas gadījumā, ja sieviete plāno grūtniecību, jākonsultējas ar speciālistu, kuram ir pieredze bipolāro traucējumu ārstēšanā, un pirms grūtniecības iestāšanās un pirms kontracepcijas līdzekļu lietošanas pārtraukšanas jāpārtrauc valproāta lietošana, un, ja nepieciešams, jāīsteno pāreja uz cita veida ārstēšanu.

Sievietes grūtniecības laikā

Valproāta lietošana bipolāru traucējumu ārstēšanai grūtniecības laikā ir kontrindicēta. Valproāta lietošana epilepsijas ārstēšanai grūtniecības laikā ir kontrindicēta, izņemot gadījumus, kad nav iespējama cita piemērota terapija (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Ja sievietei, kura lieto valproātu, iestājas grūtniecība, viņai nekavējoties jāvēršas pie speciālista, lai atkārtoti izvērtētu ārstēšanu ar valproātu un apsvērtu citas ārstēšanas iespējas. Toniski-kloniski krampji un status epilepticus ar hipoksiju mātei grūtniecības laikā var būt saistīti ar īpašu letalitātes risku mātei un vēl nedzimušajam bērnam.

Ja, neskatoties uz zināmajiem valproāta riskiem grūtniecības laikā un pēc citu ārstēšanas iespēju rūpīgas izvērtēšanas, sievietei grūtniecības laikā izņēmuma kārtā ir jālieto valproāts epilepsijas ārstēšanai, ieteicams:

lietot mazāko efektīvo devu un sadalīt valproāta dienas devu vairākās mazākās devās, kas jālieto dienas laikā. Lai izvairītos no augstas maksimālās koncentrācijas plazmā, salīdzinājumā ar citām zāļu formām vēlams dot priekšroku ilgstošas darbības zāļu formas lietošanai (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Visas pacientes, kuras lietojušas valproātu grūtniecības laikā, un viņu partneri jānosūta pie speciālista, kuram ir pieredze teratoloģijas jomā, lai saņemtu novērtējumu un konsultācijas par šo zāļu iedarbībai pakļautu grūtniecību. Jānodrošina specializēta prenatālā uzraudzība, lai konstatētu iespējamos nervu caurulītes defektus vai citas patoloģijas. Nervu caurulītes defektu risku, kāds var būt jebkurā grūtniecības gadījumā, var mazināt folskābes aizstājterapija pirms grūtniecības iestāšanās. Tomēr pieejamie pierādījumi neliecina, ka tā novērstu iedzimtu traucējumu vai patoloģiju risku, ko rada valproāta iedarbība.

Regulāri jākontrolē valproiskābes koncentrācija serumā, jo grūtniecības laikā, tā pie vienas un tādas pašas devas var pēkšņi ievērojami izmainīties. Pēc gandrīz stabilas brīvās valproiskābes koncentrācijas pirmajā un otrajā trimestrī, trešajā trimestrī līdz pat dzemdībām tika novērota trīs reizes lielāka paaugstināšanās.

Sievietes ar reproduktīvo potenciālu

Estrogēnu saturošas zāles

Estrogēnu saturošas zāles, ieskaitot estrogēnu saturošus hormonālos kontracepcijas līdzekļus, var palielināt valproāta klīrensu, kas var izraisīt valproāta koncentrācijas samazināšanos serumā un potenciāli samazināt valproāta efektivitāti (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Risks jaundzimušajam

Ļoti retos gadījumos jaundzimušajiem, kuru mātes grūtniecības laikā lietojušas valproātu, ziņots par hemorāģiskā sindroma gadījumiem. Šis hemorāģiskā sindroms ir saistīts ar trombocitopēniju, hipofibrinogenēmiju un/vai citu asinsreces faktoru daudzuma samazināšanos. Ticis ziņots arī par afibrinogenēmiju, kas var būt letāla. Tomēr šis sindroms ir jāatšķir no K vitamīna faktoru daudzuma samazināšanās, ko ierosina fenobarbitāls un enzīmu induktori. Tāpēc jaundzimušajiem jānosaka trombocītu skaits, fibrinogēna līmenis plazmā, jāveic asinsreces testi un jāpārbauda asinsreces faktori.

Jaundzimušajiem, kuru mātes grūtniecības trešajā trimestrī lietojušas valproātu, ziņots par hipoglikēmijas gadījumiem.

Jaundzimušajiem, kuru mātes grūtniecības laikā lietojušas valproātu, ziņots par hipotireozes gadījumiem.

Jaundzimušajiem, kuru mātes grūtniecības pēdējā trimestrī lietojušas valproātu, iespējams zāļu pārtraukšanas sindroms (kā piemēram, ažitācija, aizkaitināmība, pastiprināta uzbudināmība, nervozitāte, hiperkinēzija, tonusa traucējumi, trīce, krampji un barošanas traucējumi).

Barošana ar krūti

Valproāts izdalās cilvēka mātes pienā koncentrācijā, kas atbilst 1% līdz 10% līmeņa mātes serumā. Zāles lietojušo sieviešu ar krūti barotajiem jaundzimušajiem/zīdaiņiem, konstatēti hematoloģiski traucējumi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ņemot vērā krūts barošanas radīto ieguvumu bērnam un terapijas nozīmi sievietei, ir jāpieņem lēmums pārtraukt krūts barošanu vai pilnīgi/uz laiku pārtraukt Absenor ilgstošās darbības tablešu lietošanu.

Fertilitāte

Sievietēm, kuras lieto valproātu, ziņots par amenoreju, policistiskām olnīcām un paaugstinātu testosterona līmeni (skatīt 4.8. apakšpunktu). Valproāta lietošana var izraisīt fertilitātes traucējumus arī vīriešiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Gadījumu ziņojumi liecina, ka fertilitātes traucējumi pēc ārstēšanas pārtraukšanas ir atgriezeniski.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Īpaši terapijas sākumā ar Absenor lielākās devās un/vai kombinācijā ar CNS aktīvām zālēm, CNS simptomi, kā piemēram, miegainība un/vai apjukums, var tikt ietekmēta spēja reaģēt - neatkarīgi no pamatā esošā veselības stāvokļa- vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tas īpaši attiecas uz vienlaicīgu alkohola lietošanu.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums norādīts sekojoši:

Ļoti bieži (≥1/10),

Bieži (≥1/100 līdz <1/10),

Retāk (≥1/1000 līdz <1/100),

Reti (≥1/10 000 līdz <1/1000),

Ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (tostarp, cistas un polipi)

Reti: mielodisplastiskais sindroms.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži: anēmija, trombocitopēnija (skatīt 4.4. apakšpunktu) vai leikopēnija, kas bieži izzūd, turpinot terapiju, bet vienmēr izzūd pilnībā, pārtraucot valproiskābes lietošanu.

Retāk: pancitopēnija.

Reti: kaulu smadzeņu mazspēja, tostarp sarkano asins šūnu aplāzija, agranulocitoze, makrocitāra anēmija, makrocitoze, limfopēnija, neitropēnija.

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk: antidiurētiskā hormona neatbilstošas sekrēcijas sindroms (ADHNSS), hiperandrogēnisms (hirsutisms, maskulinizācija, pinnes, matu izkrišana un/vai paaugstināts androgēnu līmenis vīriešiem).

Reti: hipotireoze.

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži: hiperamonēmija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Var rasties izolēta un mērena hiperamonēmija bez aknu funkcionālo testu pārmaiņām un to dēļ ārstēšana nav jāpārtrauc. Ziņots arī par gadījumiem ar neiroloģiskiem simptomiem. Šādos gadījumos jāapsver tālāka izmeklēšana.

Bieži: svara pieaugums (policistisku olnīcu sindroma riska faktors, kura gadījumā nepieciešama rūpīga uzraudzība, skatīt 4.4. apakšpunktu) vai svara zudums, pastiprināta ēstgriba vai arī apetītes zudums, hiponatriēmija.

Reti: aptaukošanās.

Psihiskie traucējumi

Bieži: apjukuma stāvoklis, halucinācijas, agresija*, uzbudinājums*, uzmanības traucējumi*.

Retāk: uzbudināmība, hiperaktivitāte.

Reti: neparasta uzvedība*, psihomotorā hiperaktivitāte*, mācīšanās traucējumi*.

* Šīs nevēlamās blakusparādības galvenokārt novērotas bērniem.

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: trīce.

Bieži: ekstrapiramidāli traucējumi (daļēji neatgriezeniski), stupors*, miegainība, parestēzija, krampji*, atmiņas traucējumi, galvassāpes, nistagms un reibonis.

Retāk: koma*, encefalopātija*, letarģija* (skatīt zemāk), atgriezenisks parkinsonisms, spasticitāte, ataksija, krampju pastiprināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Encefalopātija ir retāk novērota un drīz pēc valproiskābes saturošu zāļu lietošanas. Patoģenēze nav skaidra, bet encefalopātija ir atgriezeniska, kad ārstēšana ar valproiskābi tiek pārtraukta. Ir aprakstīti daži paaugstināta amonija līmeņa gadījumi, kā arī paaugstināts fenobarbitāla līmenis kombinētas terapijas gadījumā ar fenobarbitālu.

Reti: atgriezeniska demence, kas saistīta ar atgriezenisku smadzeņu atrofiju, domāšanas traucējumi, diplopija.

Reti ziņots par hronisku encefalopātiju ar neiroloģiskiem simptomiem, piemēram, augstāko garozas funkciju traucējumiem, it īpaši ar lielāku devu vai kombinācijā ar citiem pretepilepsijas līdzekļiem. To patoģenēze tomēr nav pietiekami skaidra.

Nav zināms: sedācija.

* Ziņots par stupora un letarģijas progresēšanu līdz komai/smadzeņu bojājumiem (encefalopātija). Tie dažreiz ir saistīti ar palielinātu lēkmju biežumu. Simptomi mazinās pēc devas samazināšanas vai ārstēšanas pārtraukšanas. Lielākā daļa no šiem gadījumiem bijuši kombinētas terapijas gadījumā (it īpaši ar fenobarbitālu vai topiramātu) vai pēc straujas devas palielināšanas.

Nātrija valproāta ilgtermiņa terapijas laikā kopā ar citiem pretepilepsijas līdzekļiem, īpaši fenitoīnu, var rasties smadzeņu bojājuma (encefalopātija) pazīmes: palielināts lēkmju daudzums, gurdenums, stupors, muskuļu vājums (muskuļu hipotonija) un smagas vispārējās izmaiņas EEG.

Ausu un labirinta bojājumi

Bieži: kurlums (daļēji neatgriezenisks).

Nav zināms: troksnis ausīs.

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži: asiņošana (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).

Retāk: vaskulīts.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk: izsvīdums pleiras dobumā.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži: slikta dūša.

Bieži: vemšana, smaganu bojājumi (galvenokārt smaganu hiperplāzija), stomatīts, caureja, īpaši terapijas sākumā, diskomforts augšējā vēdera daļā, kas parasti mazinājās pēc dažām dienām, neskatoties uz terapijas turpināšanu.

Retāk: aizkuņģa dziedzera bojājumi, dažreiz ar letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu), pastiprināta siekalošanās (īpaši terapijas sākumā).

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži: no devas neatkarīgi, nopietni(dažkārt izraisot nāvi) aknu bojājumi. Aknu bojājumu risks ir ievērojami palielināts bērniem, īpaši kombinētas terapijas gadījumā ar citiem pretepilepsijas līdzekļiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži: paaugstinātas jutības reakcijas, pārejoša un/vai no devas atkarīga matu izkrišana, nagu bojājumi.

Retāk: angioedēma, izsitumi, matu izmaiņas (piemēram, izmaiņas matu struktūrā, matu krāsas izmaiņas, patoloģiska matu augšana).

Reti: toksiska epidermas nekrolīze, Stīvensa-Džonsona sindroms, erythema multiforme, zāļu izraisīti izsitumi ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS sindroms).

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Pacientiem ilgstošas terapijas gadījumā ar valproiskābi ir bijuši ziņojumi par pazeminātu kaulu blīvumu (no osteoporozes līdz patoloģiskam lūzumam). Mehānisms, kā valproiskābe ietekmē kaulu vielmaiņu, nav noteikts.

Reti: sistēmiskā sarkanā vilkēde, rabdomiolīze (apakšpunktu 4.4. apakšpunktu).

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži: urīna nesaturēšana.

Retāk: nieru mazspēja.

Reti: enurēze, tubulointersticiālais nefrīts, atgriezeniskā Fankona sindroma (metaboliskā acidoze, fosfatūrija, aminoacidūrija, glikozūrija), mehānisms vēl nav noteikts.

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Bieži: dismenoreja.

Retāk: amenoreja.

Reti: vīriešu neauglība, paaugstināts testosterona līmenis un policistiskas olnīcas.

Iedzimtas, pārmantotās un ģenētiskas izcelsmes traucējumi

Iedzimtas malformācijas un attīstības traucējumi (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retāk: hipotermija, nenozīmīgas perifērās tūskas gadījumi.

Izmeklējumi

Reti: valproiskābe var samazināt vismaz viena koagulācijas faktora koncentrāciju un inhibēt trombocītu agregācijas sekundāro fāzi un tādējādi pagarināt asiņošanas laiku. Tas var ietekmēt koagulācijas testa rezultātus (piemēram, paildzināt protrombīna laiku, aktivētā parciālā tromboplastīna laiku, trombīna laiku vai INR, skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu). Var rasties biotīna/biotinidāzes deficīts.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv.

4.9. Pārdozēšana

Izvērtējot intoksikāciju, vienmēr jāņem vēra multiplas intoksikācijas iespējamība, piemēram, vairāku zāļu lietošana pašnāvības mēģinājuma gadījumā.

Pie terapeitiskās koncentrācijas serumā (diapazonā no 40 līdz 100 mg/l) valproiskābei ir relatīvi zema toksicitāte. Pieaugušajiem un bērniem akūta valproiskābes toksicitāte, ja koncentrācija serumā pārsniedz 100 mg/l ir novērota reti. Literatūrā aprakstīti atsevišķi akūti un hroniski pārdozēšanas gadījumi ar letālu iznākumu.

Intoksikācijas simptomi

Intoksikācijas pazīmes ietver apjukuma stāvokli, miegainību vai komu, muskuļu vājumu, hiporefleksiju vai arefleksiju. Ir novērota mioze, elpošanas traucējumi, metaboliskā acidoze, hipoglikēmija, kardiovaskulārie traucējumi, hipotensija, cirkulatorais kolapss/šoks. Masīvas pārdozēšanas gadījumā ir bijuši atsevišķi nāves gadījumi.

Augsta koncentrācija serumā pieaugušajiem un bērniem izraisījusi patoloģiskus neiroloģiskus traucējumus, piemēram, pieaugošu noslieci uz krampjiem un uzvedības pārmaiņas. Ir ziņots par paaugstināta intrakraniālā spiediena gadījumiem, kas saistīti ar smadzeņu tūsku.

Nātrijs, ko satur valproāta līdzekļi, pēc pārdozēšanas var izraisīt hipernatriēmiju.

Pārdozēšanas ārstēšana

Specifisks antidots nav pieejams. Klīniskie pasākumi vērsti uz simptomu novēršanu. 12 stundas pēc pārdozēšanas var lietot aktivētu ogli vai veikt kuņģa skalošanu. Jākontrolē vitāli svarīgās organisma funkcijas, ja nepieciešams, jānodrošina balstterapija.

Hemodialīze un forsētā diurēze var efektīvi izvadīt to valproiskābes daļu asinīs, kas nav saistīta ar olbaltumvielām. Peritoneālā dialīze nav ļoti efektīva. Nav pietiekamas pieredzes par pilnīgu plazmas aizstāšanu un transfūzijas efektivitāti. Tāpēc ieteicama intensīva terapija bez īpašām detoksikācijas procedūrām, īpaši bērniem, kopā ar seruma koncentrācijas kontrolēšanu.

Dažos gadījumos naloksons, ievadīts intravenozi, ir efektīvs, lai novērstu samaņas zudumu. Hemodialīze un hemoperfūzija ir veiksmīgi lietota masveida pārdozēšanas gadījumos.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretepilepsijas līdzekļi, taukskābju atvasinājumi. ATĶ kods: N03AG01

Valproiskābe ir pretepilepsijas līdzeklis, kura struktūra atšķiras no citiem pretkrampju līdzekļiem. Tiek uzskatīts, ka valproiskābes darbības mehānisms ir GABA izraisītas inhibīcijas pastiprināšanās, veicot presinaptisku ietekmi uz GABA metabolismu un/vai tiešu postsinaptisku iedarbību uz neironu membrānas jonu kanāliem.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc perorālas lietošanas valproiskābe un tās nātrija sāls ātri un gandrīz pilnīgi absorbējas gastrointestinālajā traktā.

Laiks līdz maksimālajai zāļu koncentrācijai serumā ir atkarīgs no zāļu formas:

pēc nātrija valproāta ilgstošās darbības tabletes reizes devas lietošanas laiks līdz maksimālajai zāļu koncentrācijai ir 8,6 ± 2,0 stundas (vidējais ± SD). Ēdiens var palielināt absorbcijas ātrumu, bet nevar ietekmēt apjomu.

Izkliede

Vidējā terapeitiskā diapazona koncentrācija serumā ir 50 līdz 100 mg/l. Ja koncentrācija pārsniedz 100 mg/l, blakusparādības pastiprinās un var attīstīties intoksikācija. Līdzsvara koncentrācija serumā parasti tiek sasniegta 3 - 4 dienu laikā.

Valproiskābes koncentrācija cerebrospinālajā šķidrumā ir 10% no dominējošās koncentrācijas serumā.

Izkliedes tilpums atkarīgs no vecuma un parasti ir 0,13 līdz 0,23 l/kg ķermeņa masas, jaunākiem cilvēkiem - no 0,13 līdz 0,19 l/kg ķermeņa masas.

90 līdz 95% valproiskābes saistās ar plazmas olbaltumvielām, galvenokārt ar albumīnu. Lielākajām devām saistība ar olbaltumvielām samazinās. Gados vecākiem pacientiem un pacientiem ar pavājinātu nieru vai aknu darbību saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir zemāka. Tomēr kopējā valproiskābes koncentrācija (brīva plus saistītā ar olbaltumvielām) var palikt būtībā nemainīga hipoproteinēmijas gadījumā, bet brīvā frakcija var samazināties metabolisma intensifikācijas dēļ.

Biotransformācija

Biotransformācija notiek glikuronizācijas, kā arī β- (beta-), ω- (omega-) un ω-1- (omega-1-) oksidācijas ceļā. Galvenais valproāta biotransformācijas ceļš ir glikuronizācija (aptuveni 40%), galvenokārt izmantojot UGT1A6, UGT1A9 un UGT2B7. Pēc nieru ekskrēcijas aptuveni 20% no lietotās devas izdalās ar urīnu kā glikuronīdu esteri. Ir vairāk nekā 20 metabolītu, un tie, kuri veidojas ar omega oksidāciju, tiek uzskatīti par hepatotoksiskiem. Mazāk nekā 5% no lietotās valproiskābes devas izdalās urīnā neizmainītā veidā.

Galvenais metabolīts ir 3-keto-valproiskābe, no kuras 3% līdz 60% izdalās ar urīnu. Pelēm šim metabolītam piemīt antikonvulsīva darbība, bet tā ietekme uz cilvēkiem joprojām ir neskaidra.

Atšķirībā no citiem pretepilepsijas līdzekļiem, valproiskābei nav aknu enzīmu inducējošas iedarbības, un tādējādi tā neveicina savu metabolismu.

Eliminācija

Valproiskābes plazmas koncentrācijas eliminācijas pusperiods veseliem brīvprātīgajiem visbiežāk ir no 12 līdz 16 stundām.

Kombinācijā ar citām zālēm (piemēram, primidonu, fenitoīnu, fenobarbitālu un karbamazepīnu), izvadīšanas pusperiods atkarībā no enzīmu indukcijas samazinās līdz 4 - 9 stundām. Jaundzimušajiem un bērniem vecumā līdz 18 mēnešiem izvadīšanas pusperiods ir no 10 līdz 67 stundām. Garākais eliminācijas pusperiods ir novērots tūlīt pēc piedzimšanas. Pēc 2 mēnešiem vērtības kļūst tuvākas pieaugušo vērtībām. Plazmas klīrenss palielinās, lietojot enzīmu inducējošus pretepilepsijas līdzekļus.

Linearitāte/nelinearitāte

Starp nātrija valproāta devu un seruma koncentrāciju ir gandrīz lineāra saistība.

Īpašas pacientu grupas

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem eliminācijas pusperiods ir ilgāks. Pārdozēšanas gadījumos ir novērots līdz 30 stundu garš izvadīšanas pusperiods.

Grūtniecības laikā aknu un nieru klīrenss palielinās, palielinoties izkliedes tilpumam trešajā trimestrī ar iespējamu koncentrācijas samazināšanos serumā, lietojot tādu pašu devu.

Jāatzīmē arī tas, ka grūtniecības laikā saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām mainās un palielinās brīvā (terapeitiski efektīvā) valproiskābes frakcija.

Placenta šķērsošana/izdalīšanās mātes pienā

Valproiskābe šķērso placentu un sasniedz augstāku koncentrāciju augļa serumā nekā mātes serumā.

Valproāts izdalās mātes pienā koncentrācijās no 1% līdz 10% no mātes seruma līmeņa.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Akūta toksicitāte

Nātrija valproāta akūtās toksicitātes pētījumi dažādās dzīvnieku sugās uzradīja LD₅₀ vērtības no 1200 līdz 1600 mg/kg ķermeņa masas pēc iekšķīgas ievadīšanas un no 750 līdz 950 mg/kg ķermeņa masas pēc intravenozas ievadīšanas.

Hroniska toksicitāte

Hroniskas toksicitātes pētījumos žurkām devā no 250 mg/kg un suņiem no 90 mg/kg novēroja sēklinieku atrofiju (ductus deferens deģenerāciju un spermatoģenēzes nepietiekamību), plaušu un prostatas izmaiņas.

Mutagēna un kancerogēna iedarbība

Mutagenitātes testa rezultāti baktērijām, kā arī žurkām un pelēm bija negatīvi.

Ilgstoši pētījumi ir veikti ar žurkām un pelēm. Pastiprināti subkutānas fibrosarkomas gadījumi tika novēroti žurku tēviņiem, saņemot ļoti lielas devas.

Reproduktīvā toksicitāte

Pelēm, žurkām un trušiem tika pierādīts teratogēns efekts.

HIV replikācija

Noteikti pētījumi in vitro liecina, ka nātrija valproāts var stimulēt HIV replikāciju. Šī in vitro iedarbība ir neliela un atkarīga no izmantotajiem eksperimentālajiem modeļiem un/vai atsevišķām reakcijām attiecībā uz valproiskābi šūnu līmenī. Šo novērojumu klīniskās sekas nav zināmas. Neatkarīgi no tā, šie rezultāti būtu jāiekļauj, standarta veidā nosakot vīrusu slodzi HIV-pozitīviem pacientiem, kuri saņēmuši nātrija valproātu.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Kopovidons

Hipromeloze

Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds

Magnija stearāts

Tabletes apvalks:

Polivinilspirts

Titāna dioksīds (E 171)

Talks

Sojas lecitīns (E 322)

Ksantāna gumija

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C.

Tabletes var uzglabāt tablešu trauciņā vienu nedēļu līdz 25 °C.

Pudelīte jātur cieši noslēgta, lai pasargātu no mitruma.

Iepakojuma veids un saturs

Dzintarkrāsas stikla pudelīte (III klase). Stikla pudelīte noslēgta ar uzskrūvējamu vāciņu.

Pudelītē ievietots apaļš, plakanas formas silīcija gelu saturošs adsorbents.

Iepakojuma lielums 100 tabletes.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Somija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

Reģ.nr.: 07-0099

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007. gada 24. aprīlis

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2013. gada 24. jūlijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

SASKAŅOTS ZVA 15-08-2019

PAGE \* MERGEFORMAT 21