Convulex

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

▼ Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Convulex 100 mg/ml šķīdums injekcijām/ koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena ampula ar 5 ml šķīduma injekcijām satur 500 mg nātrija valproāta (Natrii valproas), kas atbilst 433,9 mg valproiskābes.

Viens ml šķīduma satur 100 mg nātrija valproāta (Natrii valproas), kas atbilst 86,78 mg valproiskābes.

Palīgviela ar zināmu iedarbību: katra ampula satur aptuveni 81,5 mg nātrija.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām. Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.

Dzidrs, bezkrāsains līdz viegli iedzeltens šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Epilepsijas lēkmju ārstēšana, ja valproiskābes perorāla lietošana īslaicīgi nav iespējama.

Lieto, ja ir:

ģeneralizētas lēkmes bezkrampju formā, miokloniski krampji, toniski-kloniski krampji, atoniski krampji un jaukta tipa krampji;

fokālas lēkmes, gan vienkāršas, gan kompleksas, sekundāri ģeneralizētas lēkmes un specifiski sindromi (West sindroms, Lennox-Gastaut sindroms).

Bipolāri traucējumi

Mānijas epizodes ārstēšana bipolāru traucējumu gadījumā, kad litija preparāti ir kontrindicēti vai pacients tos nepanes. Attiecībā uz pacientiem, kuriem novērota atbildreakcija pret Convulex 100 mg/ml lietošanu akūtas mānijas ārstēšanai, jāapsver ārstēšanas turpināšana pēc mānijas epizodes.

Zīdaiņiem un bērniem, kas sāk staigāt, nātrija valproāts kā izvēles preparāts ir tikai izņēmuma gadījumos; Convulex 100 mg/ml jālieto ar īpašu piesardzību, tikai pēc rūpīgas gaidāmā labvēlīgā efekta un riska attiecību izvērtēšanas un ieteicams monoterapijā.

4.2. Devas un lietošanas veids

Sieviešu dzimuma bērni un sievietes reproduktīvā vecumā

Valproāta lietošana jāuzsāk un jāuzrauga speciālistam, kuram ir pieredze epilepsijas vai bipolāro traucējumu ārstēšanā. Valproātu nedrīkst lietot sieviešu dzimuma bērni un sievietes reproduktīvā vecumā, izņemot gadījumus, kad citi līdzekļi nav efektīvi vai ir to nepanesība.

Valproātu jāordinē un jāizsniedz saskaņā ar Grūtniecības nepieļaušanas programmas nosacījumiem (4.3. un 4.4. apakšpunkts).

Valproātu vēlams ordinēt monoterapijā un mazākajā efektīvajā devā, ja iespējams, ilgstošas darbības zāļu formas veidā. Dienas deva jādala uz vismaz divām reizes devām (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Devas:

Individuālai dozēšanai Convulex pieejamas dažādās formās un stiprumos.

Epilepsija

Dienas deva jāizvēlas individuāli, pielāgojot atbilstoši vecumam, ķermeņa masai un individuālai jutībai pret valproātu. Mērķim, īpaši grūtniecības laikā, jābūt– sasniegt optimālu lēkmju kontroli pie minimālas devas.

Tā kā nav terapeitiski būtiskas korelācijas starp dienas devu, seruma koncentrāciju un terapeitisko efektu, optimālo devu jāizvēlas, pamatojoties uz klīnisko reakciju. Ja netiek sasniegta adekvāta lēkmju kontrole, vai ir aizdomas par blakusparādībām, papildus klīniskai kontrolei jāapsver valproāta līmeņa noteikšanu plazmā. Parasti efektīvais diapazons ir starp 40 un 100 mg/litrā (300- 700 µmol/l).

Parasti rekomendē sekojošas devas

Ja ordinē lēnu intravenozu injekciju, rekomendētā deva ir starp 5 un 10 mg nātrija valproāta uz 1 kg ķermeņa masas. Pieaugušiem pacientiem ar ķermeņa masu 65 kg tas atbilst apmēram 500 mg nātrija valproāta vai 1 ampulai.

Ja ordinē infūziju, rekomendētā deva ir 0,5– 1 mg nātrija valproāta uz 1 kg ķermeņa masas stundā.

Lietošana pacientiem ar perorālu valproiskābes lietošanas režīmu

Ja pāriet no perorālas uz intravenozu lietošanu, to var darīt, ievērojot devu attiecību 1:1; Convulex 100 mg/ml jāievada 12 stundas pēc pēdējās perorālās devas, vai nu kā vienreizēju injekciju vai kā infūziju.

Gadījumos, kad nepieciešams ātri sasniegt un uzturēt augstu koncentrāciju plazmā, rekomendē sekojošu risinājumu: 5 minūšu laikā intravenozi ievada 15 mg nātrija valproāta uz kg ķermeņa masas, 30 minūtes vēlāk sāk infūziju 1 mg/kg/ķermeņa masas/stundā, pastāvīgi kontrolējot līmeni plazmā līdz tiek sasniegta koncentrācija apmēram 75 µg/ml. Lai optimāli adaptētu terapiju individuālām prasībām, devas jāpielāgo atbilstoši pacienta klīniskajam stāvoklim.

Ja tiek ordinētas atkārtotas injekcijas vai nepārtraukta Convulex 100 mg/ml infūzija, nedrīkst pārsniegt maksimālo dienas devu 2500 mg nātrija valproāta.

Zīdaiņiem, kas vecāki par 2 mēnešiem, un bērniem parasti saglabā iepriekšējo perorālo devu līmeni (parasti 20- 30 mg nātrija valproāta/kg ķermeņa masas/dienā). Intravenozas injekcijas vai infūzijas deva ir apmēram 0,8- 1,35 mg/kg ķermeņa masas/stundā.

Vidējās dienas devas ir sekojošas:

20 mg nātrija valproāta/kg ķermeņa masas pieaugušiem un gados veciem pacientiem;

25 mg nātrija valproāta/kg ķermeņa masas pusaudžiem;

30 mg nātrija valproāta/kg ķermeņa masas bērniem.

Infūzijas norma

Ja 1 ampulu (=500 mg nātrija valproāta) izšķīdina 500 ml šķīduma, infūzijas norma ir 1 ml/kg ķermeņa masas/stundā.

Ja ordinē zāles, kas satur valproiskābi, kombinācijā ar citiem pretepilepsijas līdzekļiem, iepriekš lietotā pretepilepsijas līdzekļa deva nekavējoties jāsamazina, īpaši fenobarbitāla gadījumā. Ja iepriekšējā ārstēšana jāpārtrauc, tas jādara pakāpeniski.

Tā kā enzīmus-inducējošā citu pretepilepsijas līdzekļu iedarbība ir reversīva, valproiskābes līmeņi serumā jāpārbauda apmēram 4- 6 nedēļas pēc šāda veida pretepilepsijas līdzekļa atcelšanas, un, ja nepieciešams, jāsamazina dienas devas. Seruma koncentrācija (mērīta pirms pirmās dienas devas) nedrīkst pārsniegt 100 µg valproiskābes/ml.

Pacientiem ar nieru mazspēju un hipoproteinēmiju jārēķinās ar paaugstinātu brīvās valproiskābes līmeni serumā; nepieciešamības gadījumā jāsamazina devas.

Mānijas epizodes bipolāru traucējumu gadījumā

Pieaugušajiem

Dienas deva katrā konkrētajā gadījumā jānosaka un jākontrolē ārstējošajam ārstam.

Ieteicamā sākumdeva ir 750 mg dienā. Turklāt klīnisko pētījumu laikā ir pierādīts, ka arī 20 mg/kg ķermeņa masas lielai valproiskābes sākumdevai ir raksturīgas pieņemamas drošības īpašības. Ilgstošas darbības zāļu formas var lietot vienreiz vai divreiz dienā. Lai sasniegtu vismazāko terapeitisko devu, kas nodrošina vēlamo klīnisko efektu, deva jāpalielina pēc iespējas straujāk. Lai katram konkrētajam pacientam noteiktu vismazāko efektīvo devu, dienas deva jāpielāgo atbilstoši klīniskajai atbildreakcijai.

Vidējais valproiskābes dienas devas lielums parasti ir robežās no 1000 līdz 2000 mg. Pacienti, kas saņem par 45 mg/kg ķermeņa masas lielākas dienas devas, rūpīgi jāuzrauga.

Turpmākā mānijas epizožu ārstēšana bipolāru traucējumu gadījumā jāpielāgo individuāli, lietojot vismazāko efektīvo devu.

Pediatriskā populācija

Convulex 100 mg/ml lietošanas drošība un efektivitāte, ārstējot mānijas epizodes bipolāru traucējumu gadījumā pacientiem, kuri jaunāki par 18 gadiem, nav noteikta.

Ievadīšanas veids un ilgums

Intravenozās injekcijas

Convulex 100 mg/ml jāievada vai nu tieši intravenozi lēni (3- 5 minūšu laikā) vai jāordinē infūzijas veidā (nepārtrauktas infūzijas vai atkārtotu devu veidā).

Jāizvairās no intraarteriālas, intramuskulāras un perivenozas ievadīšanas audu bojājuma riska dēļ (skatīt arī “vietējā panesamība” 5.3. apakšpunktā).

Drīkst lietot tikai dzidru un bezkrāsainu vai nedaudz iedzeltenu šķīdumu.

Šķīdumi infūzijām, kas satur Convulex 100 mg/ml, jāizlieto 24 stundu laikā pēc to pagatavošanas. Jebkura neizlietotā šķīduma porcija jāizmet.

Infūzijas pagatavošanai drīkst izmantot sekojošus šķīdumus:

izotonisko nātrija hlorīda šķīdumu;

5% glikozes šķīdumu;

laktāta Ringera šķīdumu.

Ja vienlaicīgi intravenozi jāordinē citas zāles, Convulex 100 mg/ml jāievada caur atsevišķu līniju.

Tiklīdz pacienta veselības stāvoklis atļauj, Convulex 100 mg/ml jāaizvieto ar perorālām zāļu formām. Kā likums, perorālo zāļu formu lietošanu jāsāk 12 stundas pēc infūzijas pabeigšanas.

Pretepilepsijas terapija parasti ir ilgstoša. Par ārstēšanas sākumu, ārstēšanas ilgumu un valproiskābi saturošu zāļu atcelšanu, pamatojoties uz individuālo pacienta stāvokli, jālemj neirologam vai bērnu neiroloģijas speciālistam. Parasti devu samazināšanu vai ārstēšanas atcelšanu drīkst apsvērt tikai tad, ja pacientam vismaz 2- 3 gadus nav bijušas lēkmes. Atcelšana jāveic, devas samazinot ļoti pakāpeniski viena līdz divu gadu laikā; šī perioda laikā nedrīkst pasliktināties EEG rādītāji. Ja devas samazina bērniem, iespējams rēķināties ar vecumu saistīto devas uz 1 kg ķermeņa masas maiņu.

4.3. Kontrindikācijas

Convulex ir kontrindicēts šādos gadījumos:

paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām;

smagas aknu slimības pacienta vai radinieku anamnēzē, īpaši, kas saistītas ar zāļu lietošanu;

smagi aknu funkciju vai aizkuņģa dziedzera funkciju traucējumi;

aknu funkciju traucējumi, kas izraisījuši brāļu vai māsu, kuri ārstēti ar valproiskābi, nāvi;

aknu porfīrija;

koagulācijas traucējumi;

nieru darbības traucējumi;

insulīna atkarīgs cukura diabēts

valproāts ir kontrindicēts pacientiem ar mitohondriāliem traucējumiem, ko izraisa mutācijas kodola gēnā, kas kodē mitohondriālo enzīmu polimerāzi–y (POLG), piemēram, Alpersa–Hutenlohera sindroma (Alpers-Huttenlocher Syndrome) gadījumā, kā arī bērniem līdz divu gadu vecumam, par kuriem varētu būt aizdomas par traucējumiem saistībā ar POLG (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Epilepsijas ārstēšana

grūtniecības laikā, izņemot gadījumus, kad nav iespējama cita piemērota terapija (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu);

sievietēm reproduktīvā vecumā, izņemot gadījumus, kad tiek ievēroti Grūtniecības nepieļaušanas programmas nosacījumi (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).

Bipolāro traucējumu ārstēšana

grūtniecības laikā (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu);

sievietēm reproduktīvā vecumā, izņemot gadījumus, kad tiek ievēroti Grūtniecības nepieļaušanas programmas nosacījumi (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ar īpašu piesardzību Convulex 100 mg/ml jālieto sekojošos gadījumos:

maziem bērniem, kam nepieciešama vienlaicīga ārstēšana ar vairākiem pretepilepsijas līdzekļiem;

bērniem un pusaudžiem ar daudzējādiem pavadošiem traucējumiem un smagām lēkmju formām;

kaulu smadzeņu bojājums;

iedzimts enzīmu deficīts;

hipoproteīnēmija;

sistēmiska sarkanā vilkēde.

Grūtniecības nepieļaušanas programma

Valproātam ir liels teratogenitātes potenciāls, un bērniem, kuri in utero bijuši pakļauti valproāta iedarbībai, ir liels iedzimtu patoloģiju un neiroloģiskās attīstības traucējumu risks (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Convulex ir kontrindicēts šādos gadījumos:

Epilepsijas ārstēšana

- grūtniecības laikā, izņemot gadījumus, kad nav iespējama cita piemērota terapija (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktu);

- sievietēm reproduktīvā vecumā, izņemot gadījumus, kad tiek ievēroti Grūtniecības nepieļaušanas programmas nosacījumi (skatīt 3.4. un 4.6. apakšpunktu).

Bipolāro traucējumu ārstēšana

- grūtniecības laikā (skatīt 3.4. un 4.6. apakšpunktu);

- sievietēm reproduktīvā vecumā, izņemot gadījumus, kad tiek ievēroti Grūtniecības nepieļaušanas programmas nosacījumi (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktu).

Grūtniecības nepieļaušanas programmas nosacījumi

Ārstam, kurš paraksta šīs zāles, jānodrošina, ka:

- katrā gadījumā sarunā ar pacienti tiek novērtēti individuālie apstākļi, lai pārliecinātos par viņas sadarbošanos, pārrunātu ārstēšanas iespējas un nodrošinātu viņas izprati par riskiem un veicamajiem pasākumiem, lai šos riskus mazinātu;

- visām pacientēm tiek novērtēts grūtniecības iestāšanās potenciāls;

- paciente apzinās un ir izpratusi iedzimtu patoloģiju un neiroloģiskās attīstības traucējumu risku, tai skaitā šo risku nozīmi attiecībā uz bērnu, kas in utero ir bijis pakļauts valproāta iedarbībai;

- paciente saprot nepieciešamību veikt grūtniecības testu pirms ārstēšanas uzsākšanas un pēc vajadzības ārstēšanas laikā;

- paciente tiek konsultēta par kontracepciju un apzinās nepieciešamību nepārtraukti lietot efektīvus kontracepcijas līdzekļus visā ārstēšanas ar valproātu periodā (papildu informāciju lūdzam skatīt šī ierāmētā brīdinājuma teksta sadaļā par kontracepciju);

- paciente saprot, ka ārstēšana regulāri (vismaz reizi gadā) jāpārskata speciālistam, kuram ir pieredze epilepsijas vai bipolāro traucējumu ārstēšanā;

- paciente saprot nepieciešamību konsultēties ar ārstu, cik drīz vien iespējams, ja viņa plāno grūtniecību, lai nodrošinātu savlaicīgu terapijas apspriešanu un pāreju uz cita veida ārstēšanu pirms bērna ieņemšanas un pirms kontracepcijas līdzekļu lietošanas pārtraukšanas;

- paciente saprot nepieciešamību steidzami konsultēties ar savu ārstu gadījumā, ja iestājas grūtniecība;

- paciente ir saņēmusi Informatīvo bukletu pacientēm;

- paciente ir apstiprinājusi, ka ir sapratusi ar valproāta lietošanu saistīto bīstamību un ievērojamos piesardzības pasākumus (ikgadēji aizpildāmais Informētas piekrišanas dokuments).

Šie noteikumi attiecas arī uz sievietēm, kuras pašlaik nav seksuāli aktīvas, ja vien ārsts neuzskata, ka pārliecinošu iemeslu dēļ grūtniecības iestāšanās risks nepastāv.

Sieviešu dzimuma bērni

- Ārstiem jānodrošina, ka sieviešu dzimuma bērnu vecāki/ aprūpētāji saprot nepieciešamību sazināties ar speciālistu, tiklīdz sieviešu dzimuma bērnam, kurš lieto valproātu, sākas menstruācijas.

- Ārstam jānodrošina, lai sieviešu dzimuma bērnu, kam jau sākušās menstruācijas, vecākiem/ aprūpētājiem tiktu sniegta visaptveroša informācija par iedzimtu patoloģiju un neiroloģiskās attīstības traucējumu risku bērniem, kuri in utero bijuši pakļauti valproāta iedarbībai, ieskaitot informāciju par šo risku nozīmīgumu bērnam.

-Ārstējošam ārstam reizi gadā jāpārskata valproāta terapijas nepieciešamība pacientēm, kurām jau notiek menstruācijas, un jāapsver iespēja izmantot cita veida ārstēšanu. Ja vienīgā piemērotā ārstēšana ir valproāta lietošana, jāpārrunā nepieciešamība izmantot efektīvas kontracepcijas metodes un, visi pārējie Grūtniecības nepieļaušanas programmas nosacījumi. Speciālistam jādara viss iespējamais, lai sieviešu dzimuma bērniem pirms pieaugušā vecuma sasniegšanas terapija tiktu nomainīta uz cita veida ārstēšanu.

Grūtniecības tests

Pirms tiek sākta ārstēšana ar valproātu, jāpārliecinās, ka nav grūtniecības. Lai izslēgtu neapzinātu šo zāļu lietošanu grūtniecības laikā, ārstēšanu ar valproātu nedrīkst sākt sievietēm reproduktīvā vecumā, kurām nav iegūts veselības aprūpes speciālista apstiprināts negatīvs grūtniecības testa (plazmas grūtniecības testa) rezultāts.

Kontracepcija

Sievietēm reproduktīvā vecumā, kurām parakstīts valproāts, visā valproāta lietošanas laikā nepārtraukti jālieto efektīvi kontracepcijas līdzekļi. Šīm pacientēm jānodrošina visaptveroša informācija par izsargāšanos no grūtniecības, un gadījumā, ja viņas neizmanto efektīvus kontracepcijas līdzekļus, jānodrošina konsultācija par kontracepciju. Jāizmanto vismaz viena efektīva kontracepcijas metode (vēlams, no lietotāja neatkarīga, piemēram, intrauterīnā ierīce vai implants) vai divas viena otru papildinošas kontracepcijas metodes, to vidū barjermetode. Jebkurā gadījumā, izvēloties kontracepcijas metodi, sarunā ar pacienti jāvērtē individuālie apstākļi, lai pārliecinātos par viņas iesaistīšanos un izvēlēto pasākumu ievērošanu. Ieteikumi par efektīvām kontracepcijas metodēm jāievēro pat tad, ja pacientei ir amenoreja.

Ikgadējā ārstēšanas pārskatīšana no speciālista puses

Speciālistam vismaz reizi gadā jāpārskata, vai valproāts ir pacientei piemērotākā ārstēšana. Katras ikgadējās pārskata vizītes sākumā un tās laikā speciālistam jāpārrunā Informētas piekrišanas dokuments un jānodrošina, ka paciente ir sapratusi tā saturu.

Grūtniecības plānošana

Epilepsijas indikācijas gadījumā, ja paciente plāno grūtniecību, epilepsijas ārstēšanā pieredzējušam speciālistam atkārtoti jāvērtē valproāta terapija un jāapsver citas ārstēšanas iespējas. Jādara viss iespējamais, lai pirms grūtniecības iestāšanās un pirms kontracepcijas līdzekļu lietošanas pārtraukšanas īstenotu pāreju uz citu ārstēšanas veidu (skatīt 4.6. apakšpunktu). Ja šāda pāreja nav iespējama, sievietei jānodrošina papildu konsultācijas par valproāta radīto risku vēl nedzimušam bērnam, lai viņa varētu pieņemt lēmumu par ģimenes plānošanu, kā informēta persona.

Bipolāro traucējumu indikācijas gadījumā, ja sieviete plāno grūtniecību, jākonsultējas ar speciālistu, kuram ir pieredze bipolāro traucējumu ārstēšanā, un pirms grūtniecības iestāšanās un pirms kontracepcijas līdzekļu lietošanas pārtraukšanas jāpārtrauc valproāta lietošana, un, ja nepieciešams, jāīsteno pāreja uz cita veida ārstēšanu.

Grūtniecības gadījumā

Ja sievietei, kura lieto valproātu, iestājas grūtniecība, viņai nekavējoties jāvēršas pie speciālista, lai atkārtoti izvērtētu ārstēšanu ar valproātu un apsvērtu citas iespējas. Pacientes, kuras lietojušas valproātu grūtniecības laikā, un viņu partneri jānosūta pie speciālista, kuram ir pieredze teratoloģijas jomā, lai saņemtu novērtējumu un konsultācijas par šo zāļu iedarbībai pakļautu grūtniecību (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Farmaceitam jānodrošina, ka:

- paciente katrā valproāta saņemšanas reizē ir saņēmusi arī Pacientes kartīte un saprot tās saturu;

- pacientēm ir ieteikts nepārtraukt valproātu saturošo zāļu lietošanu un nekavējoties sazināties ar speciālistu, ja tiek plānota grūtniecība vai ir aizdomas par grūtniecību.

Izglītojošie materiāli

Lai veselības aprūpes speciālistiem un pacientiem palīdzētu novērst valproāta iedarbību grūtniecības laikā, reģistrācijas apliecības īpašnieks ir nodrošinājis izglītojošos materiālus, lai uzsvērtu brīdinājumus un sniegtu norādījumus par valproāta lietošanu sievietēm reproduktīvā vecumā un informētu par Grūtniecības nepieļaušanas programmas nosacījumiem. Visām valproātu lietojošām sievietēm reproduktīvā vecumā jāsaņem Informatīvo bukletu pacientēm un Pacientes kartīte.

Uzsākot ārstēšanu un katrā ikgadējā valproāta terapijas pārskatīšanas reizē, speciālistam jāizmanto ikgadējā Informētas piekrišanas dokuments.

Aknu un aizkuņģa dziedzera bojājumi

Retos gadījumos novēroti smagi aknu bojājumi un ļoti retos gadījumos – aizkuņģa dziedzera bojājumi. Abos gadījumos tie var izraisīt nāvi. Nāves risks ir palielināts, ja vienlaicīgi parādās hepatīts un pankreatīts.

Galvenokārt tiek skarti bērni līdz 15 gadu vecumam, bet visbiežāk zīdaiņi un bērni, kuri sāk staigāt, jaunāki par 3 gadiem, kuriem ir smagi epileptiski traucējumi. Risks ir sevišķi paaugstināts, ja viņi saņem kombinētu ārstēšanu ar vairākiem pretepilepsijas līdzekļiem vai arī, ja ir vai pievienojas smadzeņu bojājums, garīga aizture un/vai iedzimti metaboliski traucējumi. Šai pacientu grupai valproiskābe jālieto ar īpašu piesardzību un monoterapijā. Pieredze liecina, ka šo traucējumu sastopamība ievērojami samazinās virs šīs vecuma grupas (ievērojami virs 10 gadu vecuma).

Lielākajā daļā gadījumu aknu bojājumi tika novēroti pirmo 6 ārstēšanas mēnešu laikā, īpaši starp 2. un 12. nedēļu, un visbiežāk, ja tikuši vienlaicīgi ordinēti citi pretepilepsijas līdzekļi.

Smags vai fatāls aknu bojājums var būt ar nespecifiskiem simptomiem, piemēram, lēkmju recidīvi vai lēkmju smaguma un biežuma palielināšanās, fizisks savārgums, apetītes zudums, nepatika pret ierasto barību, nepatika pret valproātu, vemšana, sāpes augšējā vēdera daļā, neparasti bieža zilumu parādīšanās vai deguna asiņošana, tūskas noteiktās ķermeņa vietās vai ģeneralizēta tūska, letarģija. Pacienti (un īpaši zīdaiņi un bērni, kas sāk staigāt) attiecībā uz jebkuru no šiem simptomiem rūpīgi jākontrolē.

Pasākumi agrīnai aknu bojājuma diagnosticēšanai

Pirms ārstēšanas sākuma detalizēti jāieprotokolē pacienta anamnēze un viņa/viņas ģimenes anamnēze un jāveic specializēta ekstensīva klīniska pārbaude, īpaši pievēršot uzmanību metabolisma, aknu vai aizkuņģa dziedzera un koagulācijas traucējumiem. Pirms terapijas, bērniem pēc 1, 3, 5, 7 un 9 ārstēšanas nedēļām un ar 4 nedēļu intervāliem, kā arī 6 pirmo ārstēšanas mēnešu laikā jāveic aknu funkcijas laboratorijas testi (ALAT, ASAT, gamma-glutamīntransferāzes, bilirubīna, kopējā proteīna), jāpārbauda koagulācijas parametri (protrombīna laiks, parciālais protrombīna laiks, fibrinogēns), jāpārbauda asinsaina (ieskaitot trombocītu skaitu), jānosaka lipāze, seruma α-amilāze un asins glikoze.

Pusaudžiem (apmēram no 14 gadu vecuma) un pieaugušiem klīniskie un laboratorijas parametri jāpārbauda pirms ārstēšanas sākuma, bet pēc tam, ievērojot mēnesi ilgus intervālus visā pirmā ārstēšanas pusgada laikā. Pacientiem, kuriem nenovēro klīniskos simptomus vai pazīmes, bet laboratorijas testu rādītāju vērtības ceturtās ārstēšanas nedēļas beigās ir virs normas, turpmākās pārbaudes jāveic 3 reizes ar maksimāliem intervāliem 2 nedēļas, pēc tam vienu reizi mēnesī līdz 6 mēnešu terapijas beigām.

Īpaši jākontrolē pacienti, kam attīstās drudzis. Vecāki un citas personas, kuras uzrauga pacientu, jābrīdina par iespējamiem aknu bojājuma simptomiem; viņiem aktīvi jāpiedalās kontroles procesā un viņiem jānorāda, ka, parādoties jebkādām neparastām pazīmēm, nekavējoties jāinformē ārsts.

Pēc 12 mēnešu ilgas ārstēšanas, ja neparādās novirzes, parasti pietiekoši ir veikt 2- 3 medicīniskas pārbaudes gadā.

Tūlītēja ārstēšanas atcelšana jāapsver sekojošos gadījumos

Neizskaidrojama vispārēja diskomforta sajūta, aknu vai aizkuņģa dziedzera bojājuma klīniskie simptomi vai tendence uz pastiprinātu asiņošanu, vairāk nekā 2- 3 reizes paaugstināts aknu transamināžu līmenis, pat bez klīniskām pazīmēm (jāņem vērā iespējamā enzīmu indukcija, vienlaicīgi lietojot citas zāles), neliela (1 ½- 2 kārtīga) aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanās, kam pievienojas akūti gripas vai drudža simptomi, ievērojamas koagulācijas parametru novirzes (fibrinogēna un koagulācijas faktoru samazināšanās).

Ja ir aizdomas par smagiem aknu funkcijas traucējumiem, piesardzības dēļ jāpārtrauc lietot arī citas vielas, kuras var izraisīt līdzīgas blakusparādības, metabolizējoties caur tiem pašiem metabolisma lokiem (piemēram, salicilāti). Individuālos gadījumos klīniskā aina var turpināt pasliktināties.

Suicīds/suicidālas domas

Saņemti ziņojumi par pašnāvības domām un pašnāvniecisku uzvedību pacientiem, kas tiek ārstēti ar pretepilepsijas līdzekļiem dažādu indikāciju gadījumā. Arī randomizētu placebo kontrolētu pētījumu meta analīze sasniedz datus par nedaudz paaugstinātu pašnāvības domu un pašnāvnieciskas uzvedības risku, lietojot pretepilepsijas līdzekļus. Šā riska rašanās mehānisms nav zināms, un pieejamie dati neizslēdz iespēju, ka šāds paaugstināts risks pastāv arī nātrija valproāta lietošanas gadījumā.

Tāpēc jāuzrauga, vai pacientam nerodas pašnāvības domas un pašnāvnieciskas uzvedības simptomi, un jāapsver atbilstoša ārstēšana. Pacientam un viņa aprūpētājiem jāiesaka vērsties pie ārsta, ka pacientam rodas pašnāvības domas vai pašnāvnieciskas uzvedības simptomi.

Citi brīdinājumi

Ārstēšanas laikā ar valproiskābi saturošiem preparātiem var paaugstināties seruma amonija līmenis (hiperamoniēmija). Ja parādās simptomi, piemēram, apātija, miegainība, vemšana vai hipotensija, vai palielinās lēkmju biežums, jānosaka amonija un valproiskābes līmeņi serumā; ja nepieciešams, jāsamazina zāļu devas.

Ja ir aizdomas par iepriekš esošu urīnvielas cikla enzīmu deficītu, lai izsargātos no hiperamoniēmijas rašanās, pirms ārstēšanas ar valproātu rūpīgi jāpēta jebkura metaboliska novirze.

Jārēķinās, ka līdzīgi citiem pretepilepsijas līdzekļiem, ārstēšanas ar valproiskābi sākumā var parādīties pārejoša transamināžu līmeņa paaugstināšanās bez klīniskiem simptomiem.

Retos gadījumos var parādīties neliela, galvenokārt pārejoša slikta dūša, kam dažreiz pievienojas vemšana un anoreksija, bet šīs blakusparādības parasti izzūd bez jebkādiem pasākumiem vai pēc devu samazināšanas.

Ja rodas blakusparādības, kas nav saistītas ar devu, Convulex 100 mg/ml lietošana jāpārtrauc.

Pirms ķirurģiskas iejaukšanās vai, parādoties spontānai asiņošanai vai hematomai, jāpārbauda koagulācijas parametri.

Ja vienlaicīgi ordinē K vitamīna antagonistus, rekomendē biežu protrombīna laika kontroli.

Pacienti ar kaulu smadzeņu bojājumiem anamnēzē stingri jākontrolē.

Valproiskābes/nātrija valproāta un karbapenēmu vienlaikus lietošana nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Nātrijs: šīs zāles satur apm. 3.54 mmol (vai 81.5 mg) Nātrija 5 ml.

Pacienti ar zināmu vai iespējamu mitohondriālu slimību

Valproāts var izraisīt vai pasliktināt klīniskās pazīmes esošu mitohondriālo slimību gadījumos, ko izraisa mitohondriju DNS mutācijas, kā arī mutācijas kodola gēnā, kas kodē POLG. Galvenokārt par valproāta izraisītu akūtu aknu mazspēju un nāves gadījumiem saistībā ar aknu slimībām biežāk ziņots pacientiem ar iedzimtu neirometabolo sindromu, ko izraisa mutācijas gēnā, kas atbildīgs par mitohondriālo enzīmu polimerāzi y (POLG), piemēram, Alpersa–Hutenlohera sindroma gadījumā.

Par traucējumiem, kas saistīti ar POLG, būtu jādomā pacientiem ar šādiem traucējumiem ģimenes anamnēzē vai pacientiem ar simptomiem, kas liecina par traucējumiem, kas saistīti ar POLG, piemēram, bet ne tikai, neizskaidrojama encefalopātija, refraktāra epilepsija (fokāla, miokloniska), ilgstoša epilepsijas lēkme (status epilepticus), aizkavēta attīstība, psihomotorā regresija, aksonāla sensomotora neiropātija, miopātija, smadzenīšu ataksija, oftalmoplēģija vai komplicēta migrēna ar auru, kas saistīta ar pakauša daivas simptomiem. Saistībā ar pašreizējo klīnisko praksi pacientiem ar šādiem traucējumiem ir jāveic POLG mutācijas izmeklējumi diagnozes precizēšanai (skatīt 4.3. apakšpunktu).

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Īpaši pretepilepsijas terapijas sākumā, kombinējot Convulex 100 mg/ml ar citiem pretkrampju līdzekļiem, rekomendē plazmas līmeņa kontroli, lai nepieciešamības gadījumā varētu pielāgot individuālā pretepilepsijas līdzekļa devas.

Citu vielu ietekme uz nātrija valproātu

Enzīmus-inducējošie pretepilepsijas līdzekļi, piemēram, fenobarbitāls, primidons, fenitoīns un karbamazepīns, var izraisīt pastiprinātu valproiskābes elimināciju, tās līmeņa samazināšanos plazmā, tādā veidā samazinot iedarbību.

Felbamāts izraisa no devas atkarīgu, lineāru brīvās valproiskābes seruma koncentrācijas paaugstināšanos (18%).

Meflokvīns palielina valproiskābes metabolismu, un tam piemīt krampjus izraisoša darbība. Tāpēc to vienlaicīga lietošana var inducēt epileptiskas lēkmes.

Aknu metabolisma inhibīcijas dēļ, vienlaicīgi ordinējot cimetidīnu un eritromicīnu, var paaugstināties valproiskābes līmenis plazmā.

Vienlaicīga lietošana ar fluoksetīnu var arī izraisīt valproiskābes līmeņa paaugstināšanos serumā; taču, ir bijuši arī ziņojumi par samazinošu ietekmi.

Valproiskābes un karbapenēmu vienlaikus lietošanas gadījumā ziņots par valproiskābes līmeņa samazināšanos asinīs par 60- 100% divu dienu laikā. Tiek uzskatīts, ka straujās un stipri izteiktās valproiskābes līmeņa samazināšanās dēļ pacientiem ar stabilizētu valproiskābes terapiju valproiskābes vienlaikus lietošana ar karbapenēmiem nav kontrolējama un tāpēc no tās jāizvairās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vielas ar izteiktu saistību ar plazmas proteīniem, piemēram, acetilsalicilskābe, var izspiest nātrija valproātu no tā saistīšanās vietām ar plazmas proteīniem un tādā veidā palielināt brīvās valproiskābes frakciju plazmā. Tāpēc jāizvairās no vienlaicīgas nātrija valproāta un acetilsalicilskābes lietošanas antipirētiskās/analgētiskās devās; tas īpaši attiecas uz zīdaiņiem un bērniem, kas sākuši staigāt.

Nātrija valproāta ietekme uz citām vielām

Paaugstinātai fenobarbitāla koncentrācijai, ko izraisa nātrija valproāts, ir speciāla klīniska nozīme, jo tā var izpausties kā izteikts nomākums, īpaši bērniem. Ja parādās šī iedarbība, fenobarbitāla vai primidona deva jāsamazina (primidons tiek daļēji metabolizēts līdz fenobarbitālam). Tāpēc tiek rekomendēta rūpīga kontrole, īpaši pirmajās 15 kombinētās terapijas dienās.

Ja preparāti, kas satur valproiskābi tiek pievienoti jau ordinētai terapijai ar fenitoīnu, vai, ja tiek paaugstinātas to devas, var palielināties brīvā fenitoīna daudzums (aktīvās, ar proteīniem nesaistītās frakcijas koncentrācija), kamēr kopējais fenitoīna līmenis serumā paliek nemainīgs. Kā sekas tam var paaugstināties blakusparādību risks (īpaši smadzenes bojājošā ietekme); skatīt arī 4.8. apakšpunktu.

Lietojot vienlaicīgi karbamazepīnu un valproātu, ir aprakstīti simptomi, kas, iespējams, radušies valproiskābei potencējot karbamazepīna toksisko iedarbību. Tāpēc jāordinē klīniskā kontrole, īpaši šādas ārstēšanas sākumā; ja nepieciešams, jāpielāgo devas.

Nātrija valproāts izraisa samazinātu lamotrigīna klīrensu un ievērojamu tā eliminācijas pusperioda pagarinājumu. Tāpēc nepieciešamības gadījumā jāpielāgo lamotrigīna devas. Ir bijušas aizdomas par paaugstinātu ādas reakciju risku lamotrigīna un valproiskābi saturošu zāļu vienlaicīgas lietošanas dēļ, kas pamatots uz individuāliem ziņojumiem par smagām ādas reakcijām 6 nedēļu laikā pēc kombinētās ārstēšanas sākuma, kuras daļēji izzudušas atceļot zāļu lietošanu, vai pēc adekvātas simptomu ārstēšanas.

Valproiskābe var paaugstināt felbamāta līmeni serumā par apmēram 50%.

Lietojot kombinācijā ar benzodiazepīniem, barbiturātiem, neiroleptikām, MAO-inhibitoriem un antidepresantiem, valproāts var paaugstināt šo zāļu CNS-nomācošo darbību. Ja tiek lietota kāda no šīm kombinācijām, pacients rūpīgi jākontrolē un atbilstoši jāpielāgo devas.

Var tikt arī ietekmēts metabolisms un citu vielu, piemēram, kodeīna, saistības ar proteīniem apjoms.

Iespējams, ka valproiskābe paaugstina zidovudīna seruma koncentrāciju, kas var izraisīt palielinātu zidovudīna toksicitāti.

Vienlaicīga nātrija valproāta un antikoagulantu vai acetilsalicilskābes ordinēšana var palielināt tendenci uz asiņošanu. Tāpēc to vienlaicīgas lietošanas laikā rūpīgi jākontrolē koagulācijas parametri.

Citi mijiedarbības veidi

Tā kā valproiskābe tiek daļēji metabolizēta līdz ketonvielām, jārēķinās ar nepatiesi-pozitīviem ketonvielu ekskrēcijas testa rezultātiem pacientiem ar diabētu un aizdomām par ketoacidozi.

Tā kā valproātam nav enzīmus-inducējoša iedarbība, tas nepavājina hormonālo kontraceptīvo līdzekļu darbību.

Nevar izslēgt, ka potenciāli hepatotoksiskas zāles, kā arī alkohols var potencēt valproiskābes toksisko iedarbību uz aknām.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

4.6.1. Grūtniecība

Valproāts ir kontrindicēts bipolāro traucējumu ārstēšanai grūtniecības laikā. Valproāts ir kontrindicēts epilepsijas ārstēšanai grūtniecības laikā, izņemot gadījumā, ja nav citas piemērotas terapijas. Valproāts ir kontrindicēts sievietēm reproduktīvā vecumā, izņemot gadījumus, kad tiek ievēroti Grūtniecības nepieļaušanas programmas nosacījumi (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Teratogenitāte un ietekme uz attīstību

Gan valproāta monoterapija, gan valproāta politerapija ir saistīta ar patoloģisku grūtniecības iznākumu. Pieejamie dati liecina, ka pretepilepsijas politerapija, kas ietver valproātu, ir saistīta ar lielāku iedzimtu malformāciju risku nekā valproāta monoterapija.

Iedzimtas malformācijas

Metaanalīzē iegūtie dati (arī no reģistriem un kohortas pētījumiem) liecina, ka 10,73 % bērnu, kas dzimuši ar epilepsiju slimām, grūtniecības laikā tikai valproātu lietojušām sievietēm, ir iedzimtas malformācijas (95 % TI: 8,16–13,29). Šis nozīmīgu malformāciju risks ir lielāks nekā kopējā populācijā, kur risks ir aptuveni 2 – 3 %. Risks ir devatkarīgs, taču nav iespējams noteikt sliekšņa devu, par kuru mazāku valproāta devu lietošana risku nerada.

Pieejamie dati liecina, ka biežāk rodas gan nelielas, gan nozīmīgas malformācijas. Biežākie malformāciju veidi ir nervu caurulītes defekti, sejas dismorfisms, lūpas un aukslēju šķeltne, kraniostenoze, sirds, nieru un uroģenitālās sistēmas defekti, ekstremitāšu defekti (arī spieķa kaula bilaterāla aplāzija) un multiplas anomālijas dažādās orgānu sistēmās.

Attīstības traucējumi

Dati liecina, ka valproāta iedarbība in utero var nevēlami ietekmēt bērna garīgo un fizisko attīstību. Risks ir šķietami devas atkarīgs, taču pēc pieejamiem datiem nav iespējams noteikt sliekšņa devu, par kuru mazāku valproāta devu lietošana risku nerada. Precīzs gestācijas periods, kad pastāv šīs iedarbības risks, nav skaidrs, un riska iespējamību nevar izslēgt visā grūtniecības laikā.

Pētījumi par pirmsskolas vecuma bērniem, kas in utero bijuši pakļauti valproāta iedarbībai, liecina, ka līdz pat 30 – 40 % bērnu ir kavēta agrīnā attīstība, piemēram, bērns sāk runāt un staigāt vēlāk, ir vājākas intelektuālās spējas, vājas valodas prasmes (runa un sapratne) un atmiņas traucējumi.

Inteliģences koeficients (IQ), kas noteikts skolas vecuma bērniem (6 gadu vecumā), kuri in utero bijuši pakļauti valproāta iedarbībai, vidēji bija par 7 – 10 punktiem mazāks nekā bērniem, kas bija pakļauti citu pretepilepsijas līdzekļu iedarbībai. Lai arī nevar izslēgt citu jaucējfaktoru nozīmi, pierādījumi par bērniem, kuri pakļauti valproāta iedarbībai, liecina, ka intelektuālās attīstības traucējumu risks var nebūt atkarīgs no mātes IQ.

Datu par ilgtermiņa galarezultātiem ir maz.

Pieejamie dati liecina, ka bērniem, kuri in utero bijuši pakļauti valproāta iedarbībai, ir lielāks autiskā spektra traucējumu risks (aptuveni trīs reizes) un bērnu autisma risks (aptuveni piecas reizes) nekā kopējā pētījuma populācijā.

Neliels datu apjoms liecina, ka bērniem, kuri in utero bijuši pakļauti valproāta iedarbībai, var būt lielāka uzmanības deficīta/hiperaktivitātes traucējumu (UDHT) simptomu rašanās iespēja.

Ja sieviete plāno grūtniecību

Epilepsijas indikācijas gadījumā, ja paciente plāno grūtniecību, epilepsijas ārstēšanā pieredzējušam speciālistam atkārtoti jāvērtē valproāta terapija un jāapsver citas ārstēšanas iespējas. Jādara viss iespējamais, lai pirms grūtniecības iestāšanās un pirms kontracepcijas līdzekļu lietošanas pārtraukšanas īstenotu pāreju uz citu ārstēšanas veidu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja šāda pāreja nav iespējama, sievietei jānodrošina papildu konsultācijas par valproāta radīto risku vēl nedzimušam bērnam, lai viņa varētu pieņemt lēmumu par ģimenes plānošanu kā informēta persona.

Bipolāro traucējumu indikācijas gadījumā, ja sieviete plāno grūtniecību, jākonsultējas ar speciālistu, kuram ir pieredze bipolāro traucējumu ārstēšanā, un pirms grūtniecības iestāšanās un pirms kontracepcijas līdzekļu lietošanas pārtraukšanas jāpārtrauc valproāta lietošana, un, ja nepieciešams, jāīsteno pāreja uz cita veida ārstēšanu.

Sievietes grūtniecības laikā

Valproāta lietošana bipolāru traucējumu ārstēšanai grūtniecības laikā ir kontrindicēta. Valproāta lietošana epilepsijas ārstēšanai grūtniecības laikā ir kontrindicēta, izņemot gadījumus, kad nav iespējama cita piemērota terapija (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Ja sievietei, kura lieto valproātu, iestājas grūtniecība, viņai nekavējoties jāvēršas pie speciālista, lai atkārtoti izvērtētu ārstēšanu ar valproātu un apsvērtu citas ārstēšanas iespējas. Toniski-kloniski krampji un status epilepticus ar hipoksiju mātei grūtniecības laikā var būt saistīti ar īpašu letalitātes risku mātei un vēl nedzimušajam bērnam.

Ja, neskatoties uz zināmajiem valproāta riskiem grūtniecības laikā un pēc citu ārstēšanas iespēju rūpīgas izvērtēšanas, sievietei grūtniecības laikā izņēmuma kārtā ir jālieto valproāts epilepsijas ārstēšanai, ieteicams:

lietot mazāko efektīvo devu un sadalīt valproāta dienas devu vairākās mazākās devas, kas jālieto dienas laikā. Lai izvairītos no augstas maksimālās koncentrācijas plazmā, salīdzinājumā ar citām zāļu formām vēlams dot priekšroku ilgstošas darbības zāļu formas lietošanai (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Visas pacientes, kuras lietojušas valproātu grūtniecības laikā, un viņu partneri jānosūta pie speciālista, kuram ir pieredze teratoloģijas jomā, lai saņemtu novērtējumu un konsultācijas par šo zāļu iedarbībai pakļautu grūtniecību. Jānodrošina specializēta prenatālā uzraudzība, lai konstatētu iespējamos nervu caurulītes defektus vai citas patoloģijas. Nervu caurulītes defektu risku, kāds var būt jebkurā grūtniecības gadījumā, var mazināt folātu aizstājterapija pirms grūtniecības iestāšanās. Tomēr pieejamie pierādījumi neliecina, ka tā novērstu iedzimtu traucējumu vai patoloģiju risku, ko rada valproāta iedarbība.

Risks jaundzimušajam

Ļoti retos gadījumos jaundzimušajiem, kuru mātes grūtniecības laikā lietojušas valproātu, ziņots par hemorāģiskā sindroma rašanos. Šis hemorāģiskais sindroms ir saistīts ar trombocitopēniju, hipofibrinogenēmiju un/vai citu asinsreces faktoru daudzuma samazināšanos. Ticis ziņots arī par afibrinogenēmiju, kas var būt letāla. Taču šis sindroms ir jāatšķir no K vitamīna faktoru daudzuma samazināšanās, ko ierosina fenobarbitāls un enzīmu induktori. Tāpēc jaundzimušajiem jānosaka trombocītu skaits, fibrinogēna līmenis plazmā, jāveic asinsreces testi un jāpārbauda asinsreces faktori.

Jaundzimušajiem, kuru mātes grūtniecības trešajā trimestrī lietojušas valproātu, ziņots par hipoglikēmijas gadījumiem.

Jaundzimušajiem, kuru mātes grūtniecības laikā lietojušas valproātu, ziņots par hipotireozes gadījumiem.

Jaundzimušajiem, kuru mātes grūtniecības pēdējā trimestrī lietojušas valproātu, iespējams zāļu pārtraukšanas sindroms (kā, piemēram, ažitācija, aizkaitināmība, pastiprināta uzbudināmība, nervozitāte, hiperkinēzija, tonusa traucējumi, trīce, krampji un barošanas traucējumi).

4.6.2. Barošana ar krūti

Valproāts izdalās cilvēka mātes pienā koncentrācijā, kas atbilst 1 % līdz 10 % līmeņa mātes serumā. Zāles lietojušo sieviešu ar krūti barotiem jaundzimušajiem/zīdaiņiem konstatēti hematoloģiski traucējumi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ņemot vērā krūts barošanas radīto ieguvumu bērnam un terapijas nozīmi sievietei, ir jāpieņem lēmums pārtraukt krūts barošanu vai pilnīgi/uz laiku pārtraukt Convulex lietošanu.

4.6.3. Fertilitāte

Sievietēm, kas lieto valproātu, ziņots par amenoreju, policistiskām olnīcām un paaugstinātu testosterona līmeni (skatīt 4.8. apakšpunktu). Valproāta lietošana var izraisīt fertilitātes traucējumus arī vīriešiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Gadījumu ziņojumi liecina, ka fertilitātes traucējumi pēc ārstēšanas pārtraukšanas ir atgriezeniski.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Sākot ārstēšanu ar nātrija valproātu, lietojot augstas devas un/vai kombinācijā ar citām zālēm, kas darbojas uz centrālo nervu sistēmu, var parādīties ar CNS-saistītas blakusparādības, piemēram, miegainība vai apjukums, kas neatkarīgi no esošās slimības var ietekmēt pacienta reakciju tādā apjomā, ka tiek traucēta pacienta spēja aktīvi piedalīties ceļu satiksmē vai apkalpot mehānismus. Šī iedarbība var pastiprināties, vienlaicīgi lietojot alkoholu.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Saskaņā ar sekojošo sastopamības biežumu tiek sniegts blakusparādību novērtējums:

Ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100, < 1/10); retāk (≥ 1/1 000, < 1/100); reti (≥ 1/10 000, < 1/1 000); ļoti reti (< 1/10 000).

Izmeklējumi

Bieži var parādīties izolēta un mērena hiperamoniēmija bez novirzēm aknu testu rādītājos vai bez klīniskiem simptomiem, kuras dēļ nav nepieciešams pārtraukt ārstēšanu.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Retos gadījumos parādījusies asiņošana. Atsevišķos gadījumos novērota trombocitopēnija (īpaši bērniem) vai leikopēnija, kas bieži izzuda pat tad, ja zāles turpināja lietot nemainīgi, bet tās vienmēr bija pilnīgi pārejošas, pārtraucot valproiskābes lietošanu. Individuālos gadījumos kaulu smadzeņu funkcijas traucējumi var izraisīt limfopēniju, neitropēniju, pancitopēniju vai anēmiju.

Nātrija valproāts var samazināt fibrinogēna un/vai VIII koagulācijas faktora koncentrāciju un inhibēt trombocītu agregācijas sekundāro fāzi, tādā veidā izraisot pagarinātu tecēšanas laiku.

Ir ziņots par atsevišķiem fibrinogēna koncentrācijas samazināšanās gadījumiem, galvenokārt bez kādiem klīniskiem simptomiem, kas visbiežāk parādījušies pie augstām devām.

Nervu sistēmas traucējumi

Atsevišķos gadījumos parādījušās galvassāpes, miegainība, tremors un parestēzija. Ir reti ziņojumi par spazmām un ataksiju, uzbudināmību, hiperaktivitāti, halucinācijām un ausu džinkstēšanu. Ir ziņots par pārejošu vai nepārejošu dzirdes zudumu, bet cēloniska sakarība ar valproiskābi saturošu preparātu lietošanu nav noskaidrota.

Retos gadījumos novērots arī apmulsums un stupors, kas daļēji var būt saistīts ar lēkmju biežuma palielināšanos un var izraisīt encefalopātiju. Par to galvenokārt ziņots, ja ļoti ātri paaugstinātas nātrija valproāta devas un ordinēta kombinēta pretepilepsijas terapija (īpaši ar fenobarbitālu); minētās blakusparādības parasti ir pārejošas, samazinot devas vai pārtraucot ārstēšanu.

Ilgstošas ārstēšanas laikā ar valproiskābi saturošiem preparātiem kombinācijā ar citiem pretepilepsijas līdzekļiem, īpaši fenitoīnu, var attīstīties smadzeņu bojājuma (encefalopātijas) simptomi un pazīmes: lēkmju pastiprināšanās, nespēks, stupors, miastēnija (muskuļu hipotonija), motorie traucējumi (horejveidīga diskinēzija) un smagas vispārējas EEG izmaiņas.

Ir ziņots par individuāliem demences gadījumiem kopā ar cerebrālu atrofiju, kuri pēc preparāta atcelšanas bijuši pārejoši. Turklāt, ir ziņots, ka, lietojot valproiskābi, parādījies pārejošs Parkinsona sindroms.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Atsevišķos gadījumos no devas atkarīgs ķermeņa masas pieaugums, palielināta apetīte vai anoreksija, garšas izmaiņas. Retos gadījumos pastiprināta siekalošanās, caureja, vemšana, atraugas. Retos gadījumos dažas dienas, īpaši ārstēšanas sākumā, novēroti kuņģa un zarnu darbības traucējumi, piemēram, slikta dūša, kuņģa sāpes, kuru dēļ nav bijis nepieciešams pārtraukt ārstēšanu.

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retos gadījumos bērniem novērota enurēze.

Literatūrā ir atsevišķi ziņojumi par Frankoni sindromu (metabolisko acidozi, fosfātūriju, aminoskābjūriju, glikozūriju), kas bijis pārejošs pēc ārstēšanas ar valproātu pārtraukšanas, bet ar to saistītais darbības mehānisms līdz šim nav noskaidrots.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži: naga un naga gultnes bojājumi.

Retāk: pārejoša matu izkrišana un reti perifēra tūska.

Neuzmanīga intraarteriāla vai perivenoza ievadīšana var izraisīt audu bojājumus.

Individuālos gadījumos valproiskābi saturošu preparātu lietošana var izraisīt ādas reakcijas (multiformo eritēmu) un imunoloģiskā aizsargmehānisma izmaiņas (vaskulītu, Lupus erythematosus). Ir ziņots par alerģiskām reakcijām. Turklāt, ir ziņots par dažiem izņēmuma gadījumiem ar smagām ādas reakcijām (Stīvensa-Džonsona sindromu, toksisko epidermālo nekrolīzi vai Laiela sindromu).

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ir saņemti ziņojumi par samazinātu kaulu minerālblīvumu, osteopēniju, osteoporozi un kaulu lūzumiem pacientiem, kas ilgstoši ārstēti ar valproiskābi. Nav atklāts mehānisms, kā valproiskābe iedarbojas uz kaulu metabolismu.

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Reti: aptaukošanās.

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Ir bijuši atsevišķi ziņojumi par paaugstinātu testosterona līmeni.

Atsevišķos gadījumos ir aprakstīta amenoreja un neregulārs menstruālais cikls.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retāk: lokālas reakcijas, un reti iekaisums injekcijas vietā.

Reti: nespecifiskas sāpes.

Retāk: dažas minūtes pēc Convulex 100 mg/ml ievadīšanas var parādīties slikta dūša un miegainība, kas spontāni izzūd dažu minūšu laikā.

Aknu un/vai žultsceļu izvades sistēmas traucējumi

Iespējami no devas atkarīgi, smagi (dažkārt letāli) aknu darbības traucējumi. Bērniem, it īpaši kombinētas terapijas laikā ar citiem pretepilepsijas līdzekļiem, aknu bojājumu risks ir ievērojami lielāks (skatīt apakšpunktu 4.4).

Pacientiem ārstēšanas laikā īpaši jāuzrauga sekojoši simptomi, kas var būt saistīti ar aknu vai aizkuņģa dziedzera bojājumiem,

piemēram, lēkmju recidīvi vai lēkmju smaguma un biežuma palielināšanās, fizisks savārgums, apātija, anoreksija, letarģija, slikta dūša un atkārtota vemšana vai neskaidras sāpes vēderā, ķermeņa tūska vai tūska noteiktās ķermeņa vietās, apziņas traucējumi ar apmulsumu, nemiers un motorie traucējumi.

Atsevišķos gadījumos aizkuņģa dziedzera bojājumi (simptomi līdzīgi kā minēts augstāk) var izraisīt nāvi.

Jaundzimušos un bērnus, kas sākuši staigāt, jānovēro attiecībā uz šo simptomu attīstīšanos. Ja minētie simptomi ir nepārejoši vai smagi, jāveic rūpīga medicīniska pārbaude un attiecīgas laboratoriskās analīzes.

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Ir bijuši atsevišķi ziņojumi par policistiskām olnīcām.

Iedzimtas, pārmantotas un ģenētiskas izcelsmes traucējumi

Iedzimtas malformācijas un attīstības traucējumi (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv/?id=613&sa=613&top=3" www.zva.gov.lv.

4.9. Pārdozēšana

Izvērtējot intoksikācijas gadījumu, jāapsver iespējamā papildus toksicitāte vairāku zāļu lietošanas dēļ, piemēram, var parādīties tieksme uz pašnāvību.

Pie terapeitiskā līmeņa plazmā 40- 100 µg/ml, nātrija valproātam piemīt relatīvi neliela toksicitāte. Pie plazmas līmeņiem virs 100 µg/ml pieaugušiem un bērniem novēroti ļoti reti akūtas saindēšanās ar valproiskābi gadījumi. No literatūras zināmi atsevišķi akūtas vai hroniskas saindēšanās gadījumi, kas beigušies letāli.

a) pārdozēšanas simptomi

Raksturīgs saindēšanās simptoms ir apmulsuma stāvoklis, sedācija (dažkārt progresējoša līdz komai), miastēnija, hiporefleksija vai arefleksija. Novēroti individuāli hipotensijas, miozes, sirds un asinsvadu sistēmas un elpošanas neregularitātes, smadzeņu tūskas un intrakraniālās hipertensijas, metaboliskās acidozes un hipernatriēmijas gadījumi.

Augsts līmenis serumā izraisa neiroloģiskus traucējumus, piemēram, palielināts lēkmju biežums vai uzvedības izmaiņas pieaugušiem un bērniem.

b)pārdozēšanas ārstēšana

Specifisks antidots nav zināms. Tāpēc ārstēšanā jāizmanto vispārējie pasākumi, lai eliminētu aktīvo vielu no organisma, un jāatbalsta vitālās funkcijas.

Ja saindēšanās notikusi, lietojot perorālās zāļu formas, sākotnēji jāizraisa vemšana (pirmo 30 minūšu laikā) vai jāveic kuņģa skalošana (līdz 10- 12 stundām pēc preparāta norīšanas), kā arī jāordinē aktivētā ogle, un nepieciešama stingra pacienta kontrole intensīvās terapijas nodaļā.

Turklāt, var būt efektīva hemodialīze un forsētā dialīze. Šķiet, ka peritoneālā dialīze varētu būt mazāk noderīga. Nav pietiekošas pieredzes attiecībā uz koka ogles hemoperfūziju un plazmas pilnīgu aizvietošanu vai transfūziju. Vieglas vai mēreni smagas saindēšanās gadījumā rekomendē intensīvu klīnisku ārstēšanu bez specifiskām detoksifikācijas procedūrām, bet ar plazmas koncentrācijas kontroli (īpaši bērniem).

Ir ziņots, ka pret apziņas aptumšošanos dažos gadījumos efektīva bijusi intravenoza naloksona injekcija.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretepilepsijas līdzeklis, taukskābes atasinājums.

ATĶ kods: NO3AG01

Darbības mehānisms

Valproiskābe ir pretepilepsijas līdzeklis, kuram nav nekādas strukturālas līdzības ar citām antikonvulsīvām vielām. Valproiskābei piemīt pretkrampju darbība attiecībā uz cilvēkiem. Uzskata, ka valproiskābe darbojas, potencējot GASS-mediēto inhibīciju caur pre-sinaptisko ietekmi uz GASS metabolismu un/vai caur tiešu post-sinaptisku iedarbību uz neironu membrānas jonu kanāliem.

Valproiskābe slikti šķīst ūdenī (1:800), bet tās nātrija sāls ūdenī šķīst viegli (1: 0,4).

Klīniskā efektivitāte un drošums

11 pretkrampju zāļu, lietotas epilepsijas un psihisku traucējumu (tai skaitā bipolārie traucējumi, šizofrēnija un trauksmes stāvokļi) vai citu traucējumu (tai skaitā neiropātisko sāpju) ārstēšanā, randomizētu placebo kontrolētu pētījumu meta analīze (kopumā 199 pētījumi ar 27.863 pacientiem zāļu grupā un 16.029 pacientiem placebo grupā) sniedz datus par nedaudz paaugstinātu pašnāvības domu un pašnāvnieciskas uzvedības risku, pacientiem zāļu grupā salīdzinot ar pacientiem placebo grupā. Šos gadījumus novēroja starp 2 un 24 terapijas nedēļu visu zāļu pētījumos līdzīgi. Paaugstinātu pašnāvības domu un pašnāvnieciskas uzvedības risks pretepilepsijas zāļu pacientiem ārstētiem ar pretepilepsijas zālēm tika novērtēts ar 0.43 %, kas ir gandrīz divas reizes augstāks, nekā placebo pacientu grupai ar 0.24%, kas atbilst 2 papildus gadījumiem uz 1000 pacientiem pretepilepsijas zāļu grupā salīdzinot ar pacientiem placebo grupā.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Ievadot intravenozas infūzijas veidā, līdzsvara stāvokļa līmenis serumā parasti tiek sasniegts dažu minūšu laikā un var saglabāties visā infūzijas laikā.

Vidējais seruma koncentrācijas terapeitiskais diapazons ir 40- 100 µg/ml.

Virs 100 µg/ml varētu sagaidīt biežāku blakusparādību sastopamību vai pat saindēšanās simptomus.

Cerebrospinālajā šķidrumā valproiskābes koncentrācija ir apmēram 10% no seruma koncentrācijas.

Izkliedes tilpums atkarīgs no vecuma; parasti tas ir robežās no 0,13 līdz 0,23 l/kg, bet gados jauniem pacientiem- 0,13 līdz 0,19 l/kg.

Apmēram 90- 95% valproiskābes saistīti ar plazmas proteīniem, galvenokārt ar albumīnu. Pie augstāka devu līmeņa saistība ar proteīniem samazinās. Saistība ar proteīniem ir mazāka gados veciem pacientiem un pacientiem ar nieru vai aknu disfunkciju. Pētījumos lielāks brīvās substances daudzums (8,5 līdz vairāk kā 20%) tika novērots pacientiem ar būtiski traucētu nieru funkciju.

Kopējā valproiskābes koncentrācija, t.i., gan brīvās, gan proteīnu saistītās frakcijas koncentrācija, hipoproteīnēmijas gadījumā var būt lielā mērā nemainīga, bet tā var būt arī samazināta brīvās frakcijas palielinātā metabolisma dēļ.

Biotransformācija, eliminācija

Notiek biotrasformācija glukuronidācijas veidā, kā arī notiek β,ω (omega) un ω-1 (omega-1) oksidācija. Pēc ekskrēcijas caur nierēm apmēram 20% no ordinētās devas tiek konstatēti urīnā estera glukuronīda veidā. Ir identificēti vairāk nekā 20 metabolīti, omega oksidācijas rezultātā radušos metabolītus varētu uzskatīt kā hepatotoksiskus.

Mazāk kā 5% no ordinētās valproiskābes devas izdalās urīnā neizmainītā veidā.

Galvenais metabolīts ir 3-keto-valproiskābe, kas izdalās urīnā, veidojot 20– 40 % no devas.

Šim metabolītam pierādīta pretkrampju darbība attiecībā uz pelēm, bet tā darbība attiecībā uz cilvēkiem vēl nav pilnībā noskaidrota.

Plazmas klīrenss un eliminācijas pusperiods

Pētījumos plazmas klīrenss pacientiem ar epilepsiju bija 12,7 ml/min un 5- 10 ml/min veselām personām; tas palielinās, ja vienlaicīgi ordinē enzīmus-inducējošos pretepilepsijas līdzekļus.

Plazmas eliminācijas pusperiods monoterapijas laikā galvenokārt ir 12– 16 stundu robežās un paliek konstants arī ilgstošas terapijas laikā.

Ja valproiskābi kombinē ar citām zālēm (piemēram, primidonu, fenitoīnu, fenobarbitālu, karbamazepīnu), tās eliminācijas pusperiods samazinās līdz vērtībām starp 4 un 9 stundām, atkarībā no enzīmu indukcijas pakāpes. Jaundzimušiem un zīdaiņiem līdz 18 mēnešu vecumam plazmas eliminācijas pusperiods ir starp 10 un 67 stundām. Vislielākās eliminācijas pusperioda vērtības tika novērotas tieši pēc dzimšanas, no 2 mēnešu vecuma tās apmēram līdzinās pieaugušo eliminācijas pusperioda vērtībām.

Eliminācijas pusperiods ir pagarināts pacientiem ar aknu slimībām. Pārdozēšanas gadījumā ticis novērots eliminācijas pusperiods bijis līdz 30 stundām.

Grūtniecības trešā trimestra laikā izkliedes tilpums ir palielināts, un ir palielināts aknu un nieru klīrenss, tā kā koncentrācija plazmā var kristies pat tad, ja devu līmenis paliek konstants. Turklāt, saistības apjoms ar plazmas proteīniem var mainīties, un brīvās (terapeitiski aktīvās) valproiskābes frakcija grūtniecības laikā var palielināties.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Akūtā toksicitāte

Nātrija valproāta akūtās toksicitātes pētījumos dažādām dzīvnieku sugām konstatēts, ka pēc intravenozas ievadīšanas LD₅₀ vērtības bija starp 750 un 950 mg/kg ķermeņa masas un pēc perorālas ievadīšanas starp 1200 un 1600 mg/kg/ķermeņa masas.

Šie dati liecina, ka nātrija valproāta akūtā toksicitāte pelēm un žurkām ir nedaudz izteiktāka pēc intravenozas ievadīšanas, salīdzinot ar perorālo ievadīšanu. LD₅₀ pēc intravenozas ievadīšanas pelēm un žurkām ir apmēram 40 reizes lielāks nekā rekomendētā maksimālā terapeitiskā dienas deva cilvēkiem (40 mg/kg ķermeņa masas).

Hroniska toksicitāte

Četru nedēļu ilgos toksicitātes pētījumos, intravenozi ievadot nātrija valproātu dzinējsuņiem, pie devām 50 mg/kg ķermeņa masas (ievadīja, sadalot 2 atsevišķās devās pa 25 mg/kg ķermeņa masas katrā) netika izraisītas nekādas toksiskas izmaiņas.

Hroniskās toksicitātes pētījumos pie devām virs 250 mg/kg žurkām un virs 90 mg/kg suņiem (ievadot perorāli), konstatēja sēklinieku atrofiju, izvadkanāla deģenerāciju un nepietiekamu spermatoģenēzi, kā arī plaušu un prostatas izmaiņas.

Mutagēnais un tumorigēnais potenciāls

Mutagenitātes testi baktērijām, kā arī žurkām un pelēm bija negatīvi.

Ilgstošas pārbaudes tika veiktas ar žurkām un pelēm. Pie ļoti augstām devām tika novērota palielināta zemādas fibrosarkomas sastopamība žurku tēviņiem.

Reproduktīvā toksicitāte

Tika noteikta cēloniska sakarība starp valproiskābes lietošanu pirmā un agrīnā otrā grūtniecības trimestra laikā un paaugstinātu nervu caurulītes defektu risku (piemēram, spina bifida, meningomielocele), un citiem defektiem, piemēram, hipospādijas zēniem, skeleta un sirds kroplības. Līdzīgas kroplības ar salīdzināmu biežumu novērotas arī ar citiem pretepilepsijas līdzekļiem. Bilaterālā rādiusa aplāzija, šķiet, ir reta, bet substances- specifiska blakusparādība zālēm, kas satur valproiskābi. Valproiskābes lietošana grūtniecības laikā saistās arī ar tādām novirzēm, kā sejas dismorfija, dažreiz saistībā ar garīgu aizturi, kā arī pirkstu un pēdas anomālijas, ieskaitot roku pirkstu un kāju pirkstu nagus.

HIV replikācija

Individuāli in vitro pētījumi liecina, ka nātrija valproātam var būt stimulējoša ietekme uz HIV replikāciju. Šī in vitro iedarbība nav ļoti izteikta un ir atkarīga no izmantotiem eksperimentāliem modeļiem un/vai no individuālām šūnas reakcijām pret valproātu. Tomēr, šos atklājumus jāņem vērā, izvērtējot vīrusa pārbaudes rezultātus HIV-pozitīviem pacientiem, kurus ārstē ar nātrija valproātu.

Vietējā panesamība

Pēc vienreizējas intravenozas nātrija valproāta šķīduma injekcijas trušiem konstatēta relatīvi laba i.v. panesamība. Vairākkārtīga 50 mg/kg ķermeņa masas ievadīšana caur to pašu auss vēnu izraisīja tūsku, trombozes un vēnas nekrozi. Suņiem pēc 20 mg/kg ķermeņa masas ievadīšanas 2 reizes dienā 5 dienas nenovēroja nekādas klīniskas nepanesamības pazīmes. Trušiem paravenoza vienreizējas devas ievadīšana izraisīja eritēmu, tūsku un nekrozes.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Nātrija hidrogenfosfāta dodekahidrāts, nātrija hidroksīds, ūdens injekcijām.

6.2. Nesaderība

Ja vienlaicīgi intravenozi jāordinē citas zāles, Convulex 100 mg/ml jāievada caur atsevišķu līniju, jo nav izslēgta nesaderība.

6.3. Uzglabāšanas laiks

5 gadi.

Infūzijai sagatavotus šķīdumus, kas satur Convulex 100 mg/ml jāizlieto 24 stundu laikā un līdz lietošanai uzglabāt temperatūrā no 20 līdz 25 °C.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Atšķaidītu medicīnas produkta uzglabāšanas nosacījumus skatīt apakšpunktā 6.3.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Iepakojumā 5 ampulas (bezkrāsas, I klases stikls), katrā ampulā 5 ml šķīduma.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Skatīt “Devas un lietošanas veids”.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

G. L. Pharma GmbH, Schlossplatz 1, 8502 Lannach, Austrija.

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

05-0261

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2005. gada 20. jūlijs.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2010. gada 1. oktobris.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

09/11/2018

SASKAŅOTS ZVA 15-11-2018

FILENAME Convulex inj_ZA_09-11-2018.doc Lappuse PAGE 1 no NUMPAGES 17