Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Budenofalk 3 mg zarnās šķīstošās cietās kapsulas

KVALITATĪVaiS UN KVANTITATĪVaiS SASTĀVS

Katra kapsula satur 3 mg budezonīda (Budesonidum).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību: katra kapsula satur 240 mg saharozes un 12 mg laktozes monohidrāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

ZĀĻU FORMA

Zarnās šķīstošās cietās kapsulas.

Cietā kapsula rozā krāsā, kas satur zarnās šķīstošas granulas.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

• Krona slimība

Remisijas ierosināšanai pacientiem ar vieglu līdz vidēji smagu aktīvu Krona slimību, kas skar līkumaino zarnu un/vai augšupejošo lokzarnu.

• Kolagenozs kolīts

Remisijas ierosināšanai pacientiem ar aktīvu kolagenozo kolītu.

• Autoimūns hepatīts

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Krona slimība

Pieaugušajiem no 18 gadu vecuma

Ieteicamā dienas deva ir trīs kapsulas vienu reizi dienā no rīta vai viena kapsula (satur 3 mg budezonīda) 3 reizes dienā (no rīta, pusdienās un vakarā, atbilst kopējai dienas devai – 9 mg budezonīda), ja tas ir ērtāk pacientam.

Kolagenozs kolīts

Pieaugušajiem no  18 gadu vecuma

Ieteicamā deva ir trīs kapsulas (atbilst dienas devai – 9 mg budezonīda) vienu reizi dienā no rīta.

Autoimūns hepatīts

Remisijas indukcija (pieaugušajiem no 18 gadu vecuma)

Remisijas indukcijai (t.i., paaugstināto laboratorisko analīžu rezultātu vērtību normalizācijai) ieteicamā dienas deva ir viena kapsula (satur 3 mg budezonīda) trīs reizes dienā (no rīta, pusdienlaikā un vakarā, atbilst kopējai dienas devai – 9 mg budezonīda).

Remisijas uzturēšana (pieaugušajiem no 18 gadu vecuma)

Pēc remisijas sasniegšanas ieteicamā dienas deva ir viena kapsula (satur 3 mg budezonīda) divas reizes dienā (viena kapsula no rīta un viena kapsula vakarā, atbilst kopējai dienas devai – 6 mg budezonīda).

Ja balstterapijas laikā paaugstinās transamināžu AlAT un/vai AsAT līmenis, deva jāpalielina līdz trim kapsulām dienā (atbilst kopējai dienas devai – 9 mg budezonīda), kā aprakstīts sadaļā par remisijas indukciju.

Pacientu, kas panes azatioprīnu, ārstēšana ar budezonīdu remisijas indukcijai un uzturēšanai jākombinē ar azatioprīnu.

Visas indikācijas

Bērni

Tā kā nav pietiekamas pieredzes un šajā vecuma grupā var būt palielināts virsnieru dziedzeru nomākuma risks, Budenofalk 3 mg nedrīkst lietot bērni līdz 12 gadu vecumam.

Pusaudžu vecuma pacienti

Budenofalk 3 mg drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 12 līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati par pusaudžu vecuma (12‑18 gadus veciem) pacientiem ar Krona slimību vai autoimūno hepatītu aprakstīti 4.8. un 5.1. apakšpunktos, tomēr ieteikt devas nav iespējams.

Lietošanas veids

Kapsulas, kas satur zarnās šķīstošas granulas, jālieto aptuveni pusstundu pirms ēdienreizes, norijot veselas un uzdzerot pietiekami lielu šķidruma daudzumu (piemēram, glāzi ūdens).

Lietošanas ilgums

Krona slimība un kolagenozs kolīts

Aktīvas Krona slimības un kolagenoza kolīta ārstēšanas ilgums nedrīkst pārsniegt 8 nedēļas.

Autoimūns hepatīts

Remisijas indukcijai jālieto 9 mg liela kopējā dienas deva, līdz tiek sasniegta remisija. Vēlāk remisijas uzturēšanai jālieto 6 mg liela budezonīda kopējā dienas deva. Autoimūna hepatīta gadījumos ārstēšana remisijas uzturēšanai jāturpina vismaz 24 mēnešus. To atļauts pārtraukt tikai tad, ja nepārtraukti tiek uzturēta bioķīmiska remisija un aknu biopsijas rezultāti neuzrāda iekaisuma pazīmes.

Ārstēšanas pārtraukšana

Ārstēšanu ar Budenofalk 3 mg nedrīkst pārtraukt pēkšņi, tas jādara pakāpeniski, samazinot devu. Pirmās nedēļas laikā devu jāsamazina līdz 2 kapsulām dienā (pa vienai kapsulai no rīta un vakarā). Nākamajā nedēļā jālieto tikai viena kapsula no rīta. Pēc tam ārstēšanu var pārtraukt.

4.3. Kontrindikācijas

Budenofalk 3 mg nedrīkst lietot pacientiem ar:

• paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām;

• aknu cirozi.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ārstēšana ar Budenofalk 3 mg izraisa mazāku sistēmisko steroīdu koncentrāciju nekā vispārpieņemtā perorālo glikokortikosteroīdu terapija. Pāreja no cita glikokortikosteroīda lietošanas pacientam var izraisīt attiecīgas izmaiņas sistēmiskā steroīdu līmenī.

Pacientiem ar tuberkulozi, hipertensiju, cukura diabētu, osteoporozi, peptisko čūlu, glaukomu, kataraktu, kā arī ja ģimenes anamnēzē ir diabēts vai glaukoma, vai jebkura cita traucējuma gadījumā, kad glikokortikosteroīdiem varētu būt nevēlama iedarbība, jāievēro piesardzība.

Šīs zāles nav piemērotas pacientiem, kuriem ir Krona slimība, kas skar augšējo kuņģa-zarnu traktu.

Zāļu lokālā darbības mehānisma dēļ labvēlīga iedarbība pacientiem ar ekstraintestināliem simptomiem (piemēram, acu, ādas vai locītavu) nav sagaidāma.

Iespējama sistēmiska glikokortikosteroīdu iedarbība, īpaši, parakstot tos lielā devā un ilgstošai ārstēšanai. Šāda iedarbība var ietvert Kušinga sindromu, virsnieru nomākumu, kavētu augšanu, samazinātu kaulu minerālvielu blīvumu, kataraktu, glaukomu un dažādus psihiskus/uzvedības traucējumus (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Infekcijas

Iekaisuma reakcijas un imūnsistēmas nomākšana izraisa paaugstinātu uzņēmību pret infekcijām un smagāku to gaitu. Rūpīgi jāapsver bakteriālu, sēnīšu, amēbu un vīrusu infekciju pastiprināšanās risks ārstēšanas laikā ar glikokortikosteroīdiem. Klīniskās izpausmes bieži var būt atipiskas un smagas infekcijas, tādas kā sepse un tuberkuloze, kas var būt bez simptomiem, un tāpēc sasniegt tālāku stadiju pirms tās diagnosticē.

Vējbakas

Īpaša uzmanība nepieciešama vējbaku gadījumā, jo šī parasti vieglā slimība pacientiem ar pavājinātu imunitāti var būt letāla. Pacientus, kuri agrāk nav slimojuši ar šādu slimību, nepieciešams informēt, lai viņi izvairītos no kontaktiem ar vējbaku un herpes zoster slimniekiem, un, ja tas noticis, viņi steidzami medicīniski jāapseko. Ja pacients ir bērns, vecākiem jāsniedz iepriekš minētā informācija. Ja ir inficēšanās risks ar vējbakām, pasīva imunizācija ar varicella zoster imūnglobulīnu ieteicama visiem neimunizētiem pacientiem, kuri lieto sistēmiskos glikokortikosteroīdus vai kuri lietoja tos pēdējo 3 mēnešu laikā; imunizāciju jāizdara 10 dienu laikā pēc kontakta. Ja vējbaku diagnoze ir apstiprināta, slimība jāārstē speciālista uzraudzībā un neatliekami. Glikokortikosteroīdu lietošanu nedrīkst pārtraukt, un deva var būt jāpalielina.

Masalas

Pacientiem ar pavājinātu imunitāti, kuri bijuši kontaktā ar masalu infekciju, kad vien iespējams, pēc iespējas ātrāk jāsaņem parastais imūnglobulīns.

Vakcīnas

Cilvēkiem, kuri pastāvīgi lieto glikokortikosteroīdus, nedrīkst ievadīt dzīvas vakcīnas. Antivielu veidošanās pret citām vakcīnām var būt samazināta.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Ņemot vērā lietošanas pieredzi pacientiem, kuriem ir primāra biliāra ciroze (PBC) vēlīnā stadijā ar aknu cirozi, visiem pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem paredzama budezonīda sistēmiskās pieejamības palielināšanās.

Taču pacientiem ar aknu slimību bez aknu cirozes budezonīda 9 mg dienas devas bija drošas un labi panesamas. Nav nekādu pierādījumu, ka nepieciešami specifiski ieteikumi par devām pacientiem ar aknu slimībām bez cirozes vai tikai ar viegliem aknu darbības traucējumiem.

Redzes traucējumi

Saistībā ar sistēmisku un lokālu kortikosteroīdu lietošanu var tikt ziņots par redzes traucējumiem. Ja pacientam ir tādi simptomi kā neskaidra redze vai citi redzes traucējumi, jāapsver pacienta norīkošana pie oftalmologa, lai novērtētu to iespējamos cēloņus, kas var būt, piemēram, katarakta, glaukoma vai tādas retas slimības kā centrāla seroza horioretinopātija (CSHR), par ko ir ziņots pēc kortikosteroīdu sistēmiskas un lokālas lietošanas.

Citi

Glikokortikosteroīdi var izraisīt hipotalāma – hipofīzes – virsnieru ass (HHV) supresiju un mazināt atbildes reakciju pret stresu. Ja pacientam veicama operācija vai ir cits stress, ieteicama papildu sistēmiska glikokortikosteroīdu terapija.

Vienlaicīgi nedrīkst lietot ketokonazolu vai citus CYP3A4 inhibitorus (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Budenofalk 3 mg cietās kapsulas satur laktozi un saharozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes vai fruktozes nepanesību, glikozes-galaktozes malabsorbciju, saharāzes-izomaltāzes nepietiekamību, Lapp laktāzes deficītu vai iedzimtu laktāzes deficītu.

Pacientiem ar autoimūnu hepatītu regulāri jānosaka transamināžu (AlAT un AsAT) koncentrācija serumā, lai atbilstoši pielāgotu piemērotu budezonīda devu. Pirmā ārstēšanas mēneša laikā transamināžu līmenis jānosaka ik pēc divām nedēļām, bet vēlāk tas jādara vismaz ik pēc trim mēnešiem.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Farmakodinamiskās mijiedarbības

Sirds glikozīdi

Kālija deficīts var potencēt glikozīdu darbību.

Salurētiķi

Var palielināties kālija ekskrēcija.

Farmakokinētiskās mijiedarbības

Citohroms P450

• CYP3A4 inhibitori

Paredzams, ka vienlaicīga ārstēšana ar CYP3A inhibitoriem, ieskaitot kobicistatu saturošas zāles, palielina sistēmisko blakusparādību risku. No zāļu kombinācijas būtu jāizvairās, ja vien ieguvums neatsver paaugstinātu sistēmisko kortikosteroīdu blakusparādību risku, un šādā gadījumā pacientiem ir jāuzrauga sistēmiskas kortikosteroīdu blakusparādības.

Ketokonazols 200 mg reizi dienā p.o. palielināja budezonīda (3 mg vienā devā) koncentrāciju plazmā aptuveni 6 reizes, lietojot vienlaikus. Kad ketokonazols tika ievadīts 12 stundas pēc budezonīda, koncentrācija palielinājās aptuveni 3 reizes. Nav pietiekami daudz datu, lai sniegtu ieteikumus par devām, tāpēc no šīs kombinācijas būtu jāizvairās.

Citi spēcīgi CYP3A4 inhibitori, piemēram, ritonavīrs, itrakonazols, klaritromicīns un greipfrūtu sula, arī varētu izraisīt izteiktu budezonīda koncentrācijas palielināšanos plazmā. Tāpēc jāizvairās no vienlaicīgas budezonīda lietošanas.

• CYP3A4 induktori

Savienojumi vai zāles, piemēram, karbamazepīns un rifampicīns, kas inducē CYP3A4, var samazināt budezonīda sistēmisko, kā arī vietējo iedarbību zarnu gļotādā. Var būt jāpielāgo budezonīda deva.

• CYP3A4 substrāti

Savienojumi vai zāles, ko metabolizē CYP3A4, var konkurēt ar budezonīdu. Tas var izraisīt paaugstinātu budezonīda koncentrāciju plazmā, ja konkurējošajai vielai ir spēcīgāka afinitāte pret CYP3A4, vai, ja budezonīds stiprāk saistās ar CYP3A4, konkurējošās vielas daudzums plazmā var palielināties un var būt nepieciešama šo zāļu devas pielāgošana/samazināšana.

Sievietēm, kuras saņem arī estrogēnus vai perorālos kontracepcijas līdzekļus, ziņots par paaugstinātu glikokortikosteroīdu koncentrāciju plazmā un pastiprinātu iedarbību, taču, lietojot perorālos, mazu devu, kombinētos pretapaugļošanās līdzekļus, tas nav novērots.

Cimetidīnam ieteiktajās devās kombinācijā ar budezonīdu ir neliela, taču nenozīmīga ietekme uz budezonīda farmakokinētiku Omeprazolam nav nekādas ietekmes uz budezonīda farmakokinētiku.

Steroīdus saistoši savienojumi

Teorētiski nevar izslēgt iespējamu mijiedarbību ar steroīdus saistošajiem sintētiskajiem sveķiem, piemēram, holestiramīnu, un antacīdiem līdzekļiem. Lietojot vienlaikus ar Budenofalk 3 mg, šāda mijiedarbība var izraisīt budezonīda iedarbības pavājināšanos. Tāpēc šīs zāles nedrīkst lietot vienlaikus – tās jālieto ar vismaz divu stundu starplaiku.

Tā kā ārstēšana ar budezonīdu var nomākt virsnieru funkciju, adrenokortikotropā hormona stimulācijas tests hipofīzes mazspējas diagnosticēšanai var uzrādīt nepareizus rezultātus (zemas vērtības).

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

No lietošanas grūtniecības laikā jāizvairās, ja vien nav nozīmīga iemesla ārstēt ar Budenofalk 3 mg. Ir maz datu par grūtniecības iznākumu pēc perorālas budezonīda lietošanas cilvēkam. Lai arī dati par inhalējamā budezonīda lietošanu lielā skaitā grūtniecību neliecina ne par kādām blakusparādībām, paredzams, ka maksimālā budezonīda koncentrācija plazmā, ārstējot ar Budenofalk 3 mg, būs augstāka nekā inhalējamā budezonīda lietošanas gadījumā. Novērots, ka grūsniem dzīvniekiem budezonīds, tāpat kā citi glikokortikosteroīdi, izraisa augļa attīstības patoloģijas (skatīt 5.3. apakšpunktu). Šo novērojumu būtiskums cilvēkam nav noskaidrots.

Barošana ar krūti

Budezonīds izdalās mātes pienā (pieejami dati par izdalīšanos pēc lietošanas inhalācijās).

Taču pēc Budenofalk 3 mg lietošanas terapeitiskās devās ar krūti barotam zīdainim paredzama tikai neliela iedarbība. Jāpieņem lēmums, vai pārtraukt barošanu ar krūti vai pārtraukt/uz laiku atlikt ārstēšanu ar budezonīdu, ņemot vērā labumu no barošanas ar krūti bērnam un no ārstēšanas sievietei.

Fertilitāte

Nav datu par budezonīda ietekmi uz fertilitāti cilvēkam. Pēc ārstēšanas ar budezonīdu pētījumos dzīvniekiem auglība nepavājinājās (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekli un apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Lai novērtētu blakusparādības, lietots sekojošs sastopamības biežuma iedalījums:

ļoti bieži: (≥ 1/10),

bieži: (≥ 1/100 līdz < 1/10),

retāk: (≥ 1/1000 līdz < 1/100),

reti: (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000),

ļoti reti: (< 1/10 000),

nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Lielākā daļa zāļu aprakstā minēto nevēlamo notikumu ir sagaidāmi arī ārstējot ar citiem glikokortikosteroīdiem.

Reizēm iespējami nevēlami notikumi, kas ir tipiski sistēmiskajiem glikokortikosteroīdiem. Šie nevēlamie notikumi ir atkarīgi no devas, ārstēšanas ilguma, vienlaicīgas vai iepriekšējas ārstēšanas ar citiem glikokortikosteroīdiem un individuālās jutības.

Klīniskie pētījumi parādīja, ka perorāla Budenofalk lietošanas gadījumā ar glikokortikosteroīdiem saistīto nevēlamo notikumu sastopamība ir mazāka nekā perorālas ārstēšanas gadījumā ar ekvivalentām prednizolona devām.

Pacientam pēc sistēmiskas iedarbības glikokortikosteroīdu lietošanas, sākot lietot vietējas darbības budezonīdu, iespējamas ārpuszarnu izpausmju (īpaši, kas skar ādu un locītavas) pastiprināšanās vai atkārtota parādīšanās.

Ar pediatriskiem pacientiem veikto klīnisko pētījumu laikā novērotās blakusparādības

Krona slimība

Klīniskajos pētījumos ar Budenofalk 3 mg, kuros tika iesaistīti 82 pediatriski pacienti ar Krona slimību, visbiežākās nevēlamās blakusparādības bija virsnieru nomākums un galvassāpes. Tika ziņots par tipiskām glikokortikosteroīdu izraisītām blakusparādībām, kā arī citām retām reakcijām, piemēram, reiboni, sliktu dušu, vemšana un hiperakūziju (skatīt arī 5.1. apakšpunktu).

Autoimūns hepatīts

Analizējot autoimūna hepatīta klīniskā pētījuma drošuma datus 42 pediatrisku pacientu apakšgrupai, tika konstatēts, ka ziņotās nevēlamās blakusparādības neatšķīrās un nebija biežākas par tām, kas šī pētījuma laikā tika novērotas pieaugušo populācijā (skatīt arī 5.1. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv.

4.9. Pārdozēšana

Pašreiz nav zināmi budezonīda pārdozēšanas gadījumi.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: glikokortikosteroīdi

ATĶ kods: A07EA06

Precīzs budezonīda iedarbības mehānisms Krona slimības ārstēšanai vēl nav pilnīgi noskaidrots. Klīnisko farmakoloģisko pētījumu un citu kontrolpētījumu rezultāti tieši norāda, ka Budenofalk 3mg kapsulu iedarbības veids galvenokārt pamatojas uz lokālo iedarbību zarnās. Budezonīds ir glikokortikosteroīds ar spēcīgu vietējo pretiekaisuma iedarbību. Devās, kas klīniski ekvivalentas sistēmiskiem glikokortikosteroīdiem, budezonīds izraisa ievērojami mazāku hipotalāma-hipofīzes-virsnieru dziedzera ass supresiju un tam ir mazāka iedarbība uz iekaisuma marķieriem.

Budenofalk 3 mg cietām kapsulām ir no devas atkarīga iedarbība uz kortizola līmeni plazmā, kas, lietojot ieteikto devu – 9 mg budezonīda diennaktī, ir nozīmīgi mazāka nekā tā, ko izraisa klīniski ekvivalenti efektīvas sistēmisko glikokortikosteroīdu devas.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Klīniskais pētījums pacientiem ar Krona slimību

Randomizētā, dubultmaskētā, dubultplacebo pētījumā pacientiem ar vieglu līdz vidēji smagu Krona slimību (200 < CDAI (Crohn’s Disease Activity Index) < 400), kas skar galējo līkumaino zarnu un/vai augšupejošo lokzarnu, 9 mg budezonīda kā vienreizējas diennakts devas (9 mg OD) efektivitāte tika salīdzināta ar 3 mg budezonīda, lietota trīs reizes dienā (3 mg TID), terapiju.

Primārais efektivitātes kritērijs bija pacientu daļa ar remisiju (CDAI < 150) 8. nedēļā.

Kopumā pētījumā tika iekļauts 471 pacients (pilna analīzes grupa), 439 pacienti bija protokola (PP) analīzes grupā. Netika konstatētas būtiskas atšķirības starp sākotnējo raksturojumu abās terapijas grupās. Pēc apstiprinājuma analīzes, remisija bija 71,3% pacientu 9 mg OD grupā un 75,1% pacientu 3 mg TID grupā (PP) (p: 0,01975), pierādot, ka 9 mg budezonīda vienu reizi dienā nav mazāk iedarbīgi kā 3 mg budezonīda trīs reizes dienā.

Netika ziņots par ar zālēm saistītām blakusparādībām.

Klīniskais pētījums ar autoimūna hepatīta pacientiem

Prospektīva, dubultmaskēta, randomizēta daudzcentru pētījuma laikā 207 pacienti ar autoimūnu hepatītu (AIH), kuriem nebija cirozes, līdz sešus mēnešus ilgi tika ārstēti ar 9 mg lielām budezonīda dienas sākumdevām (n=102) vai 40 mg lielām prednizona dienas devām (pakāpeniski samazinot līdz 10 mg dienā, n=105). Pēc bioķīmiskas remisijas sasniegšanas budezonīda deva tika samazināta līdz 6 mg dienā. Visa pētījuma laikā pacienti saņēma arī pa 1‑2 mg/kg azatioprīna dienā. Apvienotais primārais mērķa kritērijs bija pilnīga bioķīmiska remisija (t.i., normāla aspartāt- un alanīntransferāzes koncentrācija serumā) bez iepriekš definētajām steroīdiem specifiskajām blakusparādībām pēc sešiem mēnešiem. Šis primārais mērķa kritērijs tika sasnigts 47% budezonīda grupas pacientu un 18% prednizona grupas pacientu (p < 0,001).

Attiecībā uz sekundārajiem efektivitāti raksturojošajiem mainīgajiem lielumiem, pēc sešiem mēnešiem pilnīga bioķīmiska remisija tika sasniegta attiecīgi 60% un 39% budezonīda un prednizona grupas pacientu (p < 0,001). Steroīdiem specifiskās nevēlamās blakusparādības neattīstījās attiecīgi 72% un 47% budezonīda un prednizona grupas pacientu (p < 0,001). Starp terapijas grupām netika novērotas nekādas atšķirības attiecībā uz vidējās IgG un γ-globulīna koncentrācijas pazemināšanos, un pacientu, kam bija paaugstināta IgG un γ-globulīna koncentrācija, daudzuma samazināšanos.

Pēc kontrolētās dubultmaskētās fāzes visiem pacientiem tika piedāvāta turpmāka atklāta, sešus mēnešus ilga ārstēšana. Šajā nemaskētajā fāzē ārstēšanos turpināja pavisam 176 pacienti. Viņi saņēma 6 mg lielas budezonīda dienas devas kombinācijā ar 1‑2 mg/kg lielu azatioprīna dienas devu. Pacientu daudzums ar bioķīmisku remisiju un pacientu daudzums ar pilnīgu atbildes reakciju (bez statistiskas ticamības) joprojām bija lielāks budezonīda grupā (pilnīgās atbildes reakcijas biežums bija 60% un bioķīmiskā remisija bija 68,2% atklātās fazes beigās) nekā prednizona grupā (pilnīga atbildes reakcija bija 49% un bioķīmiska remisija bija 50,6% pacientu atklātās fāzes beigās).

Pediatriskā populācija

Klīniskais pētījums ar autoimūna hepatīta pacientiem

Iepriekš minētajā klīniskajā pētījumā budezonīda lietošanas drošums un efektivitāte tika pētīta apakšgrupā ar 46 pediatriskiem pacientiem (11 zēniem un 35 meitenēm) vecumā no 9 līdz 18 gadiem. Remisijas indukcijai 19 pacienti tika ārstēti ar 9 mg lielām budezonīda dienas devām, bet 27 pacienti saņēma aktīvu kontroles preparātu (prednizonu). Pēc sešiem šī pētījuma mēnešiem 42 pediatrisko pacientu ārstēšana tika turpināta, vēl sešus mēnešus atklātā veidā lietojot budezonīdu.

Pacientu skaits vecumā līdz 18 gadiem, kuriem tika novērota pilnīga atbildes reakcija (definēta kā bioķīmiska atbildes reakcija, t. i., aknu transamināžu (AsAT un AlAT) koncentrācijas normalizēšanās un steroīdiem raksturīgo blakusparādību trūkums), bija ievērojami mazāks nekā starp pieaugušajiem pacientiem. Nozīmīga atšķirība starp terapijas grupām netika novērota. Pēc vēl sešus mēnešus ilgas ārstēšanas ar budezonīdu pediatrisko pacientu daļa, kam tika novērota pilnīga atbildes reakcija, joprojām bija nedaudz mazāka nekā starp pieaugušajiem pacientiem, tomēr atšķirība starp terapijas grupām bija daudz mazāka. Pacientu daļa, kam tika novērota pilnīga atbildes reakcija, grupā, kas no pētījuma sākuma tika ārstēta ar prednizonu, un kas nepārtraukti tika ārstēta ar budezonīdu, nozīmīgi neatšķīrās.

Klīniskie pētījumi ar Krona slimības pacientiem

Divos randomizētos, kontrolētos Budenofalk 3 mg kapsulu pētījumos tika iekļauti 8 līdz 19 gadus veci pacienti ar vieglas vai vidēji smagas aktīvas Krona slimības (PCDAI jeb pediatrisku Krona slimības aktivitātes indeksu 12,5‑40) izraisītu tievo, tievo-resno zarnu vai izolētu resnās zarnas iekaisumu.

Vienā pētījumā pavisam 33 pacienti astoņas nedēļas tika ārstēti ar 9 mg lielām budezonīda dienas devām (pa 3 mg trīs reizes dienā), devītās nedēļas laikā ārstēšanu turpinot ar 6 mg lielām budezonīda dienas devām un 10. nedēļas laikā ārstēšanu turpinot ar 3 mg lielām budezonīda dienas devām, vai prednizonu (divas nedēļas pa 40 mg dienā, devu pa 5 mg nedēļā samazinot līdz nullei). Remisija (PCDAI ≤ 10) tika sasniegta 9 no 19 (47,3%) budezonīda grupas pacientiem (gan 4., gan 12. nedēļā) un 8 no 14 (57,1% ceturtajā nedēļā) un 7 no 14 (50% 12. nedēļā) prednizona grupas pacientiem.

Otrā pētījumā, kurā tika iekļauti 70 bērni ar Krona slimību, tika salīdzinātas divas budezonīda devu shēmas: pirmās grupas pacienti septiņas nedēļas tika ārstēti ar 9 mg lielām budezonīda dienas devām (pa 3 mg trīs reizes dienā), vēl trīs nedēļas lietojot 6 mg lielas budezonīda dienas devas (pa 3 mg divas reizes dienā). Otrās grupas pacienti četras nedēļas tika ārstēti ar 12 mg lielām budezonīda dienas devām (pa 3 mg trīs reizes dienā un 3 mg vienu reizi dienā), vēlāk visas trīs nedēļas lietojot attiecīgi 9 mg budezonīda dienā (pa 3 mg trīs reizes dienā) un 6 mg budezonīda dienā (pa 3 mg divas reizes dienā). Definētais primārais efektivitāti raksturojošais mērķa kritērijs bija vidējais PCDAI samazinājums septītajā nedēļā. Abās terapijas grupās tika novērota nozīmīga PCDAI samazināšanās. Otrajā grupā šī samazināšanās bija izteiktāka, tomēr atšķirība starp grupām nesasniedza statistisku ticamību. Sekundārie efektivitāti raksturojošie mērķa kritēriji: stāvokļa uzlabošanās (definēta kā PCDAI samazināšanās par ≥ 10 punktiem) tika novērota 51,4% pirmās grupas pacientu un 74,3% otrās grupas pacientu (bez statistiskas ticamības), bet remisija (PCDAI ≤ 12,5) tika novērota 42,9% pirmās grupas pacientu pret 65,7% otrās grupas pacientu (bez statistiskas ticamības).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Budenofalk 3 mg kapsulām, kas satur zarnās šķīstošas granulas, specifiskā apvalka dēļ ir 2‑3 stundu nobīdes fāze. Veseliem brīvprātīgajiem, kā arī slimniekiem ar Krona slimību, pēc Budenofalk 3 mg vienas kapsulas lietošanas pirms ēšanas, budezonīda maksimālā koncentrācija plazmā, izmērīta pēc 5 stundām, sastāda apmēram 1‑2 ng/ml. Maksimāla atbrīvošanās notiek ileum terminālā daļā un caecum, kas ir Krona slimības iekaisuma procesa galvenās lokalizācijas vietas.

Pacientam ar ileostomu budezonīda izdalīšana no Budenofalk 3 mg kapsulas notiek tāpat kā veselam cilvēkam un tāpat kā pacientam ar Krona slimību. Pacientam ar ileostomu aptuveni 30-40% no izdalītā budezonīda tika konstatēti stomas reģionā. Tas rāda, ka budezonīda ievērojama daļa transportējas līdz resnai zarnai (colon).

Vienlaicīga uztura uzņemšana var aizkavēt granulu atbrīvošanos no kuņģa par aptuveni 2‑3 stundām, paildzinot nobīdes fāzi līdz aptuveni 4‑6 stundām, bez uzsūkšanās ātruma pārmaiņām.

Izkliede

Budezonīdam ir liels izkliedes tilpums (aptuveni 3 l/kg). 85‑90% saistās ar plazmas olbaltumvielām.

Biotransformācija

Budezonīds ir pakļauts plašai biotransformācijai aknās (apmēram 90%), pārveidojoties par metabolītiem ar zemu glikokortikosteroīdu aktivitāti. Galveno metabolītu, 6β-hidroksi-budezonīdu un 16α-hidroksi-prednizolonu, glikokortikosteroīdā aktivitāte ir mazāka nekā 1% no budezonīda aktivitātes.

Eliminācija

Vidējais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 3‑4 stundas. Sistēmiskā pieejamība veseliem brīvprātīgajiem, kā arī pacientiem ar Krona slimību tukšā dūšā ir aptuveni 9‑13%. Budezonīda klīrenss ir apmēram 10‑15 l/min, noteikts ar HPLC metodi.

Īpašās pacientu grupas

Aknu slimības

Būtisks budezonīda daudzums metabolizējas aknās. Budezonīda sistēmiskā iedarbība pacientiem ar traucētu aknu darbību var būt palielināta, jo ir pavājināts CYP3A4 mediētais budezonīda metabolisms. Tas ir atkarīgs no aknu slimības veida un smaguma pakāpes.

Pediatriskie pacienti

Budezonīda farmakokinētika tika vērtēta 12 pediatriskiem pacientiem (5 līdz 15 gadus veciem) ar Krona slimību. Pēc atkārtotas budezonīda devu lietošanas (vienu nedēļu pa 3 mg budezonīda trīs reizes dienā) vidējais budezonīda AUC laikā starp devām bija aptuveni 7 ng/h/ml, bet C_max bija aptuveni 2 ng/ml. Perorāli lietota budezonīda izkliede pediatrisko pacientu organismā (pēc vienreizējas 3 mg devas) bija līdzīga tai, kas novērota pieaugušajiem.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Preklīniskie dati akūtas, subhroniskas un hroniskas toksikoloģijas pētījumos ar budezonīdu liecināja par aizkrūts dziedzera un virsnieru garozas atrofiju un, īpaši, limfocītu samazinājumu. Šī iedarbība bija mazāk izteikta vai tikpat izteikta kā citu glikokortikosteroīdu lietošanas gadījumā novērotā. Tāpat kā lietojot citus glikokortikosteroīdus, un atkarībā no devas un ilguma, kā arī no slimības, šāda steroīdu iedarbība var būt vērojama arī cilvēkam.

Virknē testu in vitro un in vivo budezonīdam nenovēroja mutagēniskus efektus.

Hroniskos pētījumos žurkām ar budezonīdu tika novērots nedaudz palielināts bazofilo aknu perēkļu skaits, un kancerogenitātes pētījumos - biežāka primāru hepatocelulāru audzēju, astrocitomu (žurku tēviņiem) un krūts dziedzera audzēju (žurku mātītēm) sastopamība. Šie audzēji, domājams, radās specifiskas steroīdu receptoru darbības, palielinātas metaboliskās slodzes un anabolās iedarbības ietekmē uz aknām – šāda iedarbība zināma arī citiem glikokortikosteroīdiem pētījumos žurkām, tāpēc ir uzskatāma kā grupai raksturīgā iedarbība. Cilvēkam budezonīda lietošanas laikā līdzīga iedarbība nekad nav novērota – tā nav aprakstīta ne klīnisko pētījumu laikā, ne spontānajos ziņojumos.

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti un iespējamu kancerogenitāti visumā neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Pierādīts, ka budezonīds (tāpat kā citi glikokortikosteroīdi) grūsniem dzīvniekiem izraisa augļa attīstības anomālijas, tomēr nav noteikts, vai minētais attiecas arī uz cilvēku (skatīt arī 4.6. apakšpunktu).

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts:

Kapsulas saturs:

amonija metakrilāta kopolimērs (A tipa) (Eudragit RL),

amonija metakrilāta kopolimērs (B tipa) (Eudragit RS),

laktozes monohidrāts,

kukurūzas ciete,

metakrilskābes metilmetakrilāta kopolimērs (1:1) (Eudragit L 100),

metakrilskābes metilmetakrilāta kopolimērs (1:2) (Eudragit S 100),

povidons (K25),

saharoze,

talks,

trietilcitrāts.

Kapsulas apvalks:

melnais dzelzs oksīds (E172),

eritrozīns (E127),

želatīns,

sarkanais dzelzs oksīds (E172),

nātrija laurilsulfāts,

titāna dioksīds (E171).

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Alumīnija/PVH/PVDH blisteri.

Iepakojumu lielumi: 20, 50 vai 100 kapsulas.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Dr. Falk Pharma GmbH

Leinenweberstr. 5

79108 Freiburg,

Vācija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

00-1222

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2000. gada 20. decembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2011. gada 30. jūnijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

11/2018