Zoledronic acid Zentiva

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Zoledronic acid Zentiva 4 mg/5 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens flakons ar 5 ml koncentrāta satur 4 mg bezūdens zoledronskābes (Acidum zoledronicum), kas atbilst 4,264 mg zoledronskābes monohidrāta.

Viens ml koncentrāta satur 0,8 mg bezūdens zoledronskābes, kas atbilst 0,8529 mg zoledronskābes monohidrāta.

Palīgviela ar zināmu iedarbību: šīs zāles satur mazāk kā 1 mmol nātrija (23 mg) vienā flakonā (5 ml), būtībā tās ir nātriju nesaturošas.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.

Dzidrs, bezkrāsains šķīdums.

Neatšķaidītu zāļu pH: 6,0-6,6.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Ar skeleta sistēmu saistītu patoloģiju (patoloģisku lūzumu, mugurkaula kompresijas, kaulu apstarošanas vai ķirurģiskas manipulācijas kaulos, kā arī audzēju izraisītas hiperkalciēmijas) profilakse pieaugušiem pacientiem ar metastātiskām ļaundabīgām patoloģijām, kas skar kaulus.

Pieaugušu pacientu ar audzēja izraisītu hiperkalciēmiju (TIH - Tumor induced hypercalcaemia) ārstēšanai.

4.2. Devas un lietošanas veids

Zoledronskābi pacientiem drīkst parakstīt un ievadīt tikai veselības aprūpes speciālisti, kuriem ir pieredze intravenozi lietojamo bisfosfonātu grupas zāļu ievadē. Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar Zoledronic acid Zentiva, jāizsniedz lietošanas instrukcija un pacienta atgādinājuma kartīte.

Devas

Ar skeleta sistēmu saistītu patoloģiju profilakse pacientiem ar metastātiskām ļaundabīgām patoloģijām, kas skar kaulus

Pieaugušie un gados vecāki pacienti

Ar skeleta sistēmu saistītu patoloģiju profilaksei pacientiem ar metastātiskām ļaundabīgām patoloģijām, kas skar kaulus, ieteicamā deva ir 4 mg zoledronskābes, ko ievada ar 3 līdz 4 nedēļu intervālu.

Pacientiem iekšķīgi papildus jālieto arī kalcijs 500 mg un D vitamīns 400 SV dienā.

Pieņemot lēmumu ārstēt pacientus ar metastāzēm kaulos, lai novērstu patoloģijas skeleta sistēmā, jāņem vērā, ka ārstēšanas iedarbība novērojama pēc 2 līdz 3 mēnešiem.

TIH terapija

Pieaugušie un gados vecāki pacienti

Ieteicamā deva hiperkalciēmijas gadījumā (pēc albumīnu korekcijas kalcija koncentrācija serumā ir ≥ 12,0 mg/dl vai 3,0 mmol/l) ir viena 4 mg zoledronskābes deva.

Nieru darbības traucējumi

TIH:

Zoledronskābes terapija TIH pacientiem, kuriem ir arī smagi nieru darbības traucējumi, apsverama tikai pēc ārstēšanas riska un ieguvuma novērtēšanas. Klīniskos pētījumos netika iekļauti pacienti, kuriem kreatinīna līmenis serumā bija > 400 μmol/l jeb > 4,5 mg/dl. TIH slimniekiem, kuriem kreatinīna koncentrācija serumā ir < 400 μmol /l vai < 4,5 mg/dl, devas korekcija nav nepieciešama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ar skeleta sistēmu saistītu patoloģiju profilakse pacientiem ar metastātiskām ļaundabīgām patoloģijām, kas skar kaulus:

Uzsākot ārstēšanu ar zoledronskābi pacientiem ar multiplo mielomu vai norobežotu audzēju metastātiskiem kaulu bojājumiem, jānosaka kreatinīna līmenis serumā un kreatinīna klīrenss (CLcr). CLcr aprēķina no kreatinīna līmeņa serumā, izmantojot Cockcroft-Gault formulu. Zoledronskābe nav ieteicama pacientiem, kuriem jau pirms terapijas sākuma ir smagi nieru darbības traucējumi, ko šai pacientu grupai nosaka CLcr < 30 ml/min. Zoledronskābes klīniskajos pētījumos netika iekļauti pacienti, kuriem kreatinīna līmenis serumā bija > 265 μmol/l jeb > 3,0 mg/dl.

Pacientiem, kuriem pirms terapijas sākuma ir metastāzes kaulos un viegli vai vidēji smagi nieru darbības traucējumi (šai pacientu grupā CLcr 30–60 ml/min), ieteicamas šādas zoledronskābes devas (skatīt arī 4.4. apakšpunktu):

Sākotnējais kreatinīna klīrenss (ml/min)

Ieteicamā zoledronskābes deva*

> 60

4,0 mg

50–60

3,5 mg*

40–49

3,3 mg*

30–39

3,0 mg*

*Devas aprēķinātas, par mērķi izvēloties AUC 0,66 (mg•hr/l) (CLcr = 75 ml/min). Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ar mazākām devām varētu sasniegt tādu pašu AUC kā pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir 75 ml/min.

Pēc terapijas sākšanas kreatinīna līmenis serumā jānosaka pirms katras zoledronskābes devas ievadīšanas, un ārstēšana jāpārtrauc, ja nieru funkcija pasliktinās. Klīniskajos pētījumos nieru darbības pasliktināšanās ir definēta sekojoši:

pacientiem, kam sākotnēji kreatinīna koncentrācija ir normas robežās (< 1,4 mg/dl vai < 124 μmol/l), tā palielinās par 0,5 mg/dl vai 44 μmol/l;

pacientiem, kam jau sākotnēji ir palielināta kreatinīna koncentrācija (> 1,4 mg/dl vai > 124 μmol/l), tā palielinās par 1,0 mg/dl vai 88 μmol/l.

Klīnisko pētījumu laikā zoledronskābes terapiju atsāka tikai tad, kad kreatinīna koncentrācija atgriezās pie rādītāja, kas nepārsniedz 10% no sākotnējās koncentrācijas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Atsākot zoledronskābes terapiju, ievada tādu pašu devu kā pirms ārstēšanas pārtraukšanas.

Pediatriskā populācija

Zoledronskābes drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 1 līdz 17 gadiem, nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 5.1. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

Lietošanas veids

Intravenozai lietošanai.

Zoledronskābes 4 mg koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai, pēc tālākas atšķaidīšanas ar 100 ml (skatīt 6.6. apakšpunktu), ievada vienas intravenozas infūzijas veidā, ne mazāk kā 15 minūtēs.

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ieteicams lietot samazinātu zoledronskābes devu (skatīt iepriekš apakšpunktu „Devas” un 4.4. apakšpunktu).

Norādījumi par samazinātu zoledronskābes devu pagatavošanu

Ar šļirci paņemiet nepieciešamo koncentrāta daudzumu, kas atbilst:

4,4 ml 3,5 mg devai

4,1 ml 3,3 mg devai

3,8 ml 3,0 mg devai

Norādījumus par zāļu atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā. Paņemtais koncentrāta daudzums jāizšķīdina 100 ml sterila 9 mg/ml (0,9% m/tilp.) nātrija hlorīda šķīduma vai 50 mg/ml (5% m/tilp.) glikozes šķīduma. Deva jāievada vienas intravenozas infūzijas veidā ne ātrāk kā 15 minūtēs.

Zoledronskābes koncentrātu nav atļauts sajaukt ar kalcija jonus vai citus bivalentus katjonus saturošiem infūziju šķīdumiem, piemēram, Ringera laktāta šķīdumu, un tas jāievada vienas intravenozas infūzijas veidā, izmantojot atsevišķu sistēmu.

Pacientiem pirms un pēc zoledronskābes ievadīšanas jānodrošina laba hidratācija.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, citām bisfosfonātu grupas zālēm vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Barošanas ar krūti laikā (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārēji

Pirms zoledronskābes ievadīšanas jānovērtē, vai pacients ir pietiekami hidratēts.

Pacientiem ar sirds mazspējas risku ir jāizvairās no hiperhidratācijas.

Pēc Zoledronic acid Zentiva terapijas sākšanas rūpīgi jākontrolē ar hiperkalciēmiju saistītie standarta vielmaiņas parametri, piemēram, kalcija, fosfātu un magnija koncentrācija serumā. Ja rodas hipokalciēmija, hipofosfātēmija vai hipomagnēmija, var būt nepieciešama īslaicīga papildu terapija. Pacientiem ar neārstētu hiperkalciēmiju parasti ir noteiktas pakāpes nieru darbības traucējumi, tādēļ jāapsver rūpīga nieru darbības kontrole.

Ar zoledronskābi ārstēti pacienti nedrīkst vienlaicīgi lietot citas zāles, kas satur zoledronskābi vai citas bisfosfonātu grupas zāles, jo nav zināma šo zāļu kombinētā iedarbība.

Nieru mazspēja

Atbilstoši jānovērtē, lai noteiktu, vai pacientiem, kuri slimo ar TIH un kuriem ir nieru funkcijas traucējumu pazīmes, zoledronskābes terapijas potenciālais ieguvums atsver iespējamo risku.

Pieņemot lēmumu ārstēt slimniekus ar metastāzēm kaulos, lai novērstu patoloģijas skeleta sistēmā, ir jāievēro, ka terapijas iedarbība parādās 2 līdz 3 mēnešu laikā.

Zoledronskābes lietošana ir saistīta ar ziņojumiem par nieru funkcijas traucējumiem. Faktori, kas var palielināt nieru darbības traucējumu iespēju, ir dehidratācija, iepriekšēji nieru darbības traucējumi, atkārtoti zoledronskābes un citu bisfosfonātu terapijas cikli, kā arī citu nefrotoksisku zāļu lietošana. Lai gan risks, 4 mg lielu zoledronskābes devu ievadot 15 minūšu laikā, samazinās, nieru darbības traucējumi joprojām ir iespējami. Saņemti ziņojumi par nieru bojājumiem, kas progresēja līdz nieru mazspējai, un dialīzi pacientiem, kuri saņēma 4 mg zoledronskābes sākumdevu vai vienreizēju devu. Kreatinīna koncentrācijas pieaugumu, lai gan retāk, novēro arī dažiem pacientiem, kas ieteicamās zoledronskābes devas ar skeleta sistēmu saistītu patoloģiju profilaksei saņem hroniski.

Kreatinīna līmenis serumā pacientiem jānosaka pirms katras zoledronskābes devas ievadīšanas. Uzsākot ārstēšanu pacientiem ar metastāzēm kaulos un viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, ieteicamas mazākas zoledronskābes devas. Pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā parādās nieru darbības pasliktināšanās pazīmes, zoledronskābes lietošana jāpārtrauc. Zoledronskābes lietošanu drīkst atsākt, kad kreatinīna līmenis serumā atgriežas līdz līmenim, kas par 10% pārsniedz sākotnējo līmeni. Atsākot ārstēšanu ar zoledronskābi, ievada tādu pašu devu kā pirms ārstēšanas pārtraukšanas.

Ņemot vērā potenciālo zoledronskābes, ietekmi uz nieru funkciju, klīnisko datu trūkumu par lietošanas drošību pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (klīniskajos pētījumos tie ir attiecīgi definēti kā kreatinīna koncentrācija serumā ≥ 400 µmol/l vai ≥ 4,5 mg/dl TIH slimniekiem un ≥ 265 µmol/l vai ≥ 3,0 mg/dl vēža slimniekiem ar metastāzēm kaulos) pirms terapijas sākuma un ierobežotiem datiem par farmakokinētiku pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) pirms terapijas sākuma, zoledronskābi nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem.

Aknu mazspēja

Tā kā ir pieejami tikai ierobežoti dati par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, specifiskus ieteikumus šai pacientu grupai sniegt nav iespējams.

Osteonekroze

Žokļa osteonekroze

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā retāk ziņots par žokļa osteonekrozi (ŽON) pacientiem, kuri saņēmuši Zoledronic acid Zentiva.

Pacientiem, kuriem mutē ir neizārstēti vaļēji mīksto audu bojājumi, ārstēšanas uzsākšana vai jauna ārstēšanas kursa uzsākšana ir jāatliek, izņemot neatliekamas medicīniskas situācijas. Pacientiem ar vienlaikus esošiem riska faktoriem pirms ārstēšanas ar bisfosfonātiem uzsākšanas ir rekomendēta zobu izmeklēšana ar piemērotu profilaktisku zobu sanāciju un individuāla ieguvuma-riska izvērtēšana.

Šādi riska faktori jāņem vērā, izvērtējot individuālo žokļa osteonekrozes rašanās risku:

bisfosfonātu devu lielums (pie lielākām devām ir lielāks risks), ievadīšanas veids (lietojot parenterāli, ir lielāks risks) un kopējā bisfosfonātu deva;

vēzis, vienlaikus esoši stāvokļi (piem., anēmija, koagulopātijas, infekcijas), smēķēšana;

vienlaikus ārstēšana: ķīmijterapija, angioģenēzes inhibitori (skatīt 4.5. apakšpunktu), staru terapija galvai un kaklam, kortikosteroīdi;

zobu slimības anamnēzē, nepietiekama mutes dobuma higiēna, periodontālas slimības, invazīvas zobu procedūras (piem., zobu ekstrakcija) un nepietiekami pieguļošas zobu protēzes.

Terapijas ar Zoledronic acid Zentiva laikā visiem pacientiem jāiesaka uzturēt labu mutes dobuma higiēnu, veikt regulāras zobu pārbaudes un nekavējoties ziņot par jebkādiem simptomiem mutes dobumā, kā, piemēram, zobu kustīgumu, sāpēm vai pietūkumu, vai nedzīstošām čūlām vai izdalījumiem. Terapijas laikā invazīvas zobu procedūras jāveic tikai pēc rūpīgas izvērtēšanas un no tām jāizvairās, ja terapija ar zoledronskābi ir laika ziņā tuvu. Pacientiem, kuriem bisfosfonātu lietošanas laikā attīstījusies žokļa osteonekroze, zobu ķirurģiskas manipulācijas var paasināt stāvokli. Nav pieejama informācija, vai terapijas pārtraukšana ar bisfosfonātiem samazinās žokļa osteonekrozes attīstības risku pacientiem, kuriem nepieciešama dentāla ķirurģiska iejaukšanās.

Rīcības plāns pacientiem, kuriem attīstās ŽON, jāsastāda ārstējošā terapeita un zobārsta vai zobu ķirurga ar pieredzi ŽON ārstēšanā ciešā sadarbībā. Jāapsver pagaidu ārstēšanas ar zoledronskābi pārtraukšana, līdz stāvoklis uzlabojas un veicinošie riska faktori ir pēc iespējas mazināti.

Citu ķermeņa daļu osteonekroze

Lietojot bisfosfonātus, galvenokārt saistībā ar ilgtermiņa terapiju, ziņots par ārējā dzirdes kanāla osteonekrozi. Iespējamie ārējā dzirdes kanāla osteonekrozes riska faktori ir steroīdu lietošana un ķīmijterapija, un/vai vietējie riska faktori, piemēram, infekcija vai trauma. Pacientiem, kuri lieto bisfosfonātus, jāapsver ārējā dzirdes kanāla osteonekrozes iespējamība, ja novērojami ar ausi saistīti simptomi, tostarp hroniskas auss infekcijas.

Papildus ir bijuši atsevišķi ziņojumi par osteonekrozi citās ķermeņa daļās, tajā skaitā gūžā un augšstilbā, par ko pārsvarā ziņoja ar zoledronskābi ārstētiem pieaugušajiem pacientiem ar vēzi.

Skeleta muskuļu sāpes

Pēcreģistrācijas periodā saņemti ziņojumi par stiprām kaulu, locītavu un/vai muskuļu sāpēm, kas dažreiz izraisījušas darba nespēju, pacientiem, kuri lietojuši zoledronskābi. Tomēr šādi ziņojumi saņemti reti. Simptomu parādīšanās laiks var būt no vienas dienas līdz dažiem mēnešiem pēc terapijas uzsākšanas. Vairumam pacientu, terapiju pārtraucot, simptomi mazinājās. Nelielai daļai pacientu, atsākot terapiju ar zoledronskābi vai citu bisfosfonātu, novēroja simptomu atkārtošanos.

Netipiski augšstilba kaula lūzumi

Saņemti ziņojumi par netipiskiem subtrohanteriem un diafizāriem augšstilba kaula lūzumiem, lietojot bisfosfonātus, galvenokārt pacientiem, kuri saņēmuši ilgstošu osteoporozes terapiju. Šādi transversāli vai slīpi lūzumi var rasties jebkurā vietā visa augšstilba kaula garumā, sākties tieši zem mazā trohantera līdz pat suprakondilārajam izliekumam. Šie lūzumi rodas pēc nelielas traumas vai ar traumām nesaistītos gadījumos, un dažiem pacientiem vairākas nedēļas vai mēnešus pirms pilnīga augšstilba kaula lūzuma novēro sāpes augšstilbā vai cirksnī, bieži saistītas ar saskatāmām stresa lūzumu pazīmēm. Lūzumi bieži ir bilaterāli; tādēļ ar pacientiem, kuri tiek ārstēti ar bisfosfonātiem un kuriem ir apstiprināts augšstilba kaula korpusa lūzums, jāveic arī kontralaterālā augšstilba kaula izmeklēšana. Pēc šādiem lūzumiem ziņots par apgrūtinātu kaulu saaugšanu. Pamatojoties uz individuālu ieguvuma un riska novērtējumu, un, kamēr tiek novērtēts pacienta stāvoklis, pacientiem ar aizdomām par augšstilba kaula netipiskiem lūzumiem jāapsver bisfosfonātu terapijas pārtraukšana.

Ārstēšanas laikā ar bisfosfonātiem pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot par sāpēm augšstilba, gūžas vai cirkšņa apvidū, un pacientiem, kuriem attīstās šādi simptomi, jāveic iespējamā augšstilba kaula lūzuma izmeklēšana.

Hipokalciēmija

Ir saņemti ziņojumi par hipokalciēmiju pacientiem, kuri tika ārstēti ar zoledronskābi. Smagas hipokalciēmijas gadījumos sekundāri ir ziņots par sirds aritmiju un neiroloģiskām blakusparādībām (tostarp krampjiem, hipoestēziju un tetāniju). Ir ziņots par smagas hipokalciēmijas gadījumiem, kad bija nepieciešama hospitalizācija. Dažos gadījumos var rasties dzīvībai bīstama hipokalciēmija (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ieteicams ievērot piesardzību, lietojot zoledronskābi kopā ar zālēm, kuras mēdz izraisīt hipokalciēmiju, jo tās var radīt sinerģisku ietekmi, izraisot smagu hipokalciēmiju (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pirms uzsākt ārstēšanu ar zoledronskābi, jānosaka kalcija līmenis serumā un jākoriģē hipokalciēmija. Pacientiem ieteicama adekvāta kalcija un D vitamīna uzņemšana.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Šīs zāles satur mazāk nekā 1 mmol nātrija (23 mg) flakonā (5 ml), tās ir praktiski nātriju nesaturošas.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Klīnisko pētījumu laikā zoledronskābe tika ievadīta vienlaicīgi ar parasti lietojamajiem pretvēža līdzekļiem, diurētiskajiem, antibiotiskajiem un analgētiskajiem līdzekļiem, tomēr klīniski redzama mijiedarbība netika novērota. Nozīmīgu zoledronskābes saistību ar plazmas olbaltumvielām nenovēro un tā in vitro neinhibē cilvēka P450 grupas enzīmus (skatīt 5.2. apakšpunktu), tomēr formāli klīniskas mijiedarbības pētījumi nav veikti.

Piesardzība ir jāievēro gadījumā, ja bisfosfonātu grupas preparātus ievada vienlaicīgi ar aminoglikozīdiem, kalcitonīnu vai cilpas diurētiķiem, jo šīm vielām var būt papildinoša iedarbība, kā rezultātā kalcija koncentrācija serumā samazinās izteiktāk un uz ilgāku laiku, kā nepieciešams (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Piesardzība jāievēro, ja zoledronskābi lieto vienlaicīgi ar citām potenciāli nefrotoksiskām zālēm. Uzmanība jāpievērš arī iespējamai hipomagnēmijai, kas attīstās terapijas laikā.

Pacientiem ar multiplo mielomu nieru darbības traucējumu risks var palielināties, ja zoledronskābi lieto kombinācijā ar talidomīdu.

Lietojot zoledronskābi kopā ar antiangiogēnām zālēm, ieteicams ievērot piesardzību, jo pacientiem, kuri tika ārstēti ar abām šīm zālēm vienlaicīgi, novēroja palielinātu žokļa osteonekrozes gadījumu biežumu.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav pietiekamu datu par zoledronskābes lietošanu grūtniecēm. Dzīvniekiem reproduktivitātes pētījumi ar zoledronskābi, liecina par reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms. Zoledronic acid Zentiva nevajadzētu lietot grūtniecības laikā. Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka izvairīties no grūtniecības.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai zoledronskābe izdalās ar mātes pienu. Zoledronic acid Zentiva ir kontrindicēta sievietēm, kuras baro bērnu ar krūti (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Pētījumos ar žurkām tika izvērtētas zoledronskābes izraisītās ar vecāku un F1 paaudzes fertilitāti saistītās nevēlamās blakusparādības. Tika novērota pastiprināta farmakoloģiskā iedarbība, kas saistīta ar savienojuma inhibējošo iedarbību uz kalcija metabolismu skeleta kaulaudos, kā rezultātā attīstījās pirmsdzemdību hipokalciēmija, kas ir bisfosfonātu klasei raksturīga blakusparādība, distocija un pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts. Tādējādi šie rezultāti neļauj izdarīt secinājumus par zoledronskābes ietekmi uz cilvēku fertilitāti.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nevēlamas blakusparādības, piemēram, reibonis un miegainība, var ietekmēt spēju vadīt

transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, tādēļ zoledronskābes lietošanas laikā, vadot

transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, jāievēro piesardzība.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Kopsavilkums par lietošanas drošību

Pirmo trīs dienu laikā pēc zoledronskābes ievadīšanas bieži tiek ziņots par akūtās fāzes reakcijām, ko pavada tādi simptomi, kā, piemēram, sāpes kaulos, drudzis, nogurums, artralģija, mialģija, drebuļi un artrīts ar tam sekojošu locītavu pietūkumu. Šie simptomi parasti izzūd dažu dienu laikā (skatīt minēto blakusparādību aprakstu).

Zoledronskābes lietošana apstiprinātu indikāciju ārstēšanai ir saistīta ar sekojošiem būtiskiem riskiem:

nieru darbības traucējumi, žokļa osteonekroze, akūtās fāzes reakcijas, hipokalciēmija, priekškambaru fibrilācija, anafilakse, intersticiāla plaušu slimība. Visu konstatēto risku biežums apkopots 1.tabulā.

Tabulā apkopoto blakusparādību saraksts

1.tabulā uzskaitītas sekojošas nevēlamās blakusparādības, par kurām dati iegūti klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas perioda ziņojumos galvenokārt pēc ilgstošas ārstēšanas ar 4 mg zoledronskābi:

1.tabula

Nevēlamo blakusparādību izpausmes ir norādītas atkarībā no to novērotā biežuma, vispirms norādot biežāk novērotās. Izmantoti šādi biežuma apzīmējumi: ļoti bieži (≥1/10), bieži ≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži:

Anēmija

Retāk:

Trombocitopēnija, leikopēnija

Reti:

Pancitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk:

Paaugstinātas jutības reakcijas

Reti:

Angioedēma

Psihiskie traucējumi

Retāk:

Uzbudinājums, miega traucējumi

Reti:

Apjukums

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži:

Galvassāpes

Retāk:

Ļoti reti:

Reibonis, parestēzija, disgeizija (garšas sajūtas izmaiņas), hipoestēzija, hiperestēzija, trīce, miegainība

Krampji, hipoestēzija un tetānija (sekundāri hipokalciēmijai)

Acu bojājumi

Bieži:

Konjunktivīts

Retāk:

Neskaidra redze, sklerīts un orbītas iekaisums

Reti

Ļoti reti:

Uveīts

Episklerīts

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk:

Hipertensija, hipotensija, priekškambaru fibrilācija, hipotensija, kas izraisīja ģīboni vai cirkulatoro kolapsu

Reti:

Bradikardija, sirds aritmija (sekundāri hipokalciēmijai)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk:

Reti

Elpas trūkums, klepus, bronhu konstrikcija

Intersticiāla plaušu slimība

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži:

Slikta dūša, vemšana, pavājināta apetīte

Retāk:

Caureja, aizcietējums, sāpes vēderā, dispepsija, stomatīts, sausa mute

Ādas un zemādas audu bojājumi

Retāk:

Nieze, izsitumi (tai skaitā – eritematozi un makulozi izsitumi), pastiprināta svīšana

Skeleta–muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži:

Sāpes kaulos, mialģija, artralģija, ģeneralizētas sāpes

Retāk:

Muskuļu spazmas, žokļa osteonekroze

Ļoti reti:

Arējā dzirdes kanāla osteonekroze (bisfosfonātu klases nevēlamā blakusparādība) un osteonekroze citās ķermeņa daļās, tajā skaitā gūžā un augšstilbā

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži:

Nieru darbības traucējumi

Retāk:

Akūta nieru mazspēja, hematūrija, proteīnūrija

Reti

Iegūts Fankoni sindroms

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži:

Drudzis, gripai līdzīgs sindroms (tai skaitā – nogurums, drebuļi, savārgums un pietvīkums)

Retāk:

Astēnija, perifēra tūska, reakcijas injekcijas vietā (tai skaitā – sāpes, kairinājums, pietūkums, sabiezējums), sāpes krūšu kurvī, ķermeņa masas pieaugums, anafilaktiskas reakcijas/šoks, nātrene

Reti:

Artrīts un locītavu pietūkums kā akūtās fāzes reakcijas simptoms

Izmeklējumi

Ļoti bieži:

Hipofosfatēmija

Bieži:

Paaugstināts kreatinīna un urīnvielas koncentrācija asinīs, hipokalciēmija

Retāk:

Hipomagnēmija, hipokaliēmija

Reti:

Hiperkaliēmija, hipernatriēmija

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Nieru darbības traucējumi

Zoledronskābes lietošana tiek saistīta ar ziņojumiem par nieru darbības traucējumiem. Apkopoto drošības datu analīze, kas iegūti zoledronskābes reģistrācijas pētījumos par skeleta patoloģiju profilaksi pacientiem ar metastātiskām ļaundabīgām patoloģijām, kas skar kaulus, nieru funkcijas traucējumu blakusparādību biežums, kas varētu būt saistīts ar zoledronskābi bija šāds: multiplā mieloma (3,2%), prostatas vēzis (3,1%), krūts vēzis (4,3%), plaušu un citi lokalizēti audzēji (3,2%). Faktori, kas var palielināt nieru darbības traucējumu iespējamību ir dehidratācija, iepriekšēji nieru darbības traucējumi, atkārtota ārstēšana ar zoledronskābi vai citiem bisfosfonātiem, kā arī lietošana kopā ar nefrotoksiskām zālēm vai arī ievadot zāles īsākā infūzijas laikā nekā ieteikts. Saņemti ziņojumi par nieru bojājumiem, nieru darbības traucējumu progresēšanu līdz nieru mazspējai un tai sekojošu dialīzi pacientiem, kuriem tika ievadīta 4 mg zoledronskābes sākumdeva vai vienreizēja deva (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Žokļa osteonekroze

Saņemti ziņojumi par žokļa osteonekrozes gadījumiem pārsvarā vēža slimniekiem, kuri ārstēti ar zālēm, kas nomāc kaulu resorbciju, piemēram, zoledronskābe (skatīt 4.4. apakšpunktu). Daudzi no šiem slimniekiem tika ārstēti ar ķīmijterapiju un kortikosteroīdiem un viņiem bija lokālas infekcijas, tostarp osteomielīta pazīmes. Lielākā daļa ziņojumu attiecas uz vēža slimniekiem pēc zoba ekstrakcijas vai citām dentālām ķirurģiskām manipulācijām.

Priekškambaru fibrilācija

Vienā 3 gadu ilgā, nejaušinātā, dubulti maskētā kontrolētā pētījumā, kurā tika izvērtēta zoledronskābes 5 mg devas efektivitāte un drošība, salīdzinot ar placebo pēcmenopauzes osteoporozes (PMO) ārstēšanai, lietojot vienu reizi gadā, kopējais priekškambaru fibrilācijas rašanās biežums bija 2,5% (96 no 3862) un 1,9% (75 no 3852) pacientu, kuri attiecīgi saņēma zoledronskābes 5 mg devu un placebo. Priekškambaru fibrilācijas kā nozīmīgas blakusparādības biežums bija 1,3% (51 no 3862) pacientu grupā, kuri saņēma zoledronskābes 5 mg, un 0,6% (22 no 3852) pacientu, kuri saņēma placebo. Šajā pētījumā novērotās atšķirības nav konstatētas citos pētījumos ar zoledronskābi, tostarp tajos, kuros zoledronskābes 4 mg deva tika lietota onkoloģijas pacientiem reizi 3–4 nedēļās. Mehānisms, kas izraisa priekškambaru fibrilācijas biežuma pieaugumu šajā vienīgajā pētījumā, nav zināms.

Akūtās fāzes reakcija

Šī blakusparādība sastāv no simptomu kopuma, kas ietver drudzi, mialģiju, galvassāpes, sāpes ekstremitātēs, sliktu dūšu, vemšanu, caureju, artralģiju un artrītu ar sekojošu locītavu pietūkumu. Simptomi attīstās ≤3 dienas pēc zoledronskābes infūzijas ievadīšanas, un reakcija tiek raksturota ar vārdiem „gripai līdzīgi simptomi” vai „simptomi pēc devas lietošanas”.

Netipiski augšstilba kaula lūzumi

Pēcreģistrācijas periodā ziņots par sekojošām blakusparādībām (attīstās reti):

netipiski subtrohanteri un diafizāri augšstilba kaula lūzumi (bisfosfonātu klasei raksturīgas blakusparādības).

Ar hipokalciēmiju saistītas nevēlamas blakusparādības

Hipokalciēmija ir būtisks identificēts riska faktors, lietojot zoledronskābi apstiprinātajām indikācijām. Pamatojoties uz klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā konstatēto gadījumu pārskatu, ir iegūti pietiekoši pierādījumi, lai apstiprinātu zoledronskābes terapijas saistību ar ziņoto hipokalciēmiju un sekundāru sirds aritmijas rašanos. Turklāt šajos gadījumos ir pierādījumi saistībai starp ziņoto hipokalciēmiju un sekundārām neiroloģiskām blakusparādībām, tostarp krampjiem, hipoestēziju un tetāniju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003.

Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv.

4.9. Pārdozēšana

Klīniskā pieredze par akūtu pārdozēšanu ar Zoledronic acid Zentiva ir ierobežota. Saņemti ziņojumi par kļūdainu zoledronskābes ievadīšanu devās līdz pat 48 mg. Pacienti, kuri saņēmuši par ieteiktajām lielākas devas (skatīt 4.2. apakšpunktu), rūpīgi jāuzrauga, jo dažos gadījumos novēroti nieru funkcijas traucējumi (tai skaitā nieru mazspēja) un seruma elektrolītu (tai skaitā kalcija, fosfora un magnija) līmeņa izmaiņas. Hipokalciēmijas gadījumā nepieciešams veikt intravenozu kalcija glukonāta infūziju, ja tas ir klīniski indicēts.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: līdzekļi kaulu slimību ārstēšanai, bisfosfonāti.

ATĶ kods: M05BA08

Zoledronskābe pieder bisfosfonātu grupai un galvenokārt iedarbojas uz kauliem. Tā inhibē kaulu osteoklastu resorbciju.

Bisfosfonātu selektīvās iedarbības uz kaulaudiem pamatā ir to augstā afinitāte pret mineralizētiem kaulaudiem, tomēr precīzs molekulārais mehānisms, kas izraisa osteoklastu aktivitātes inhibīciju, joprojām nav noskaidrots. Ilgstošos pētījumos ar dzīvniekiem zoledronskābe inhibē kaulu resorbciju bez nelabvēlīgas ietekmes uz kaulu veidošanos, mineralizāciju un kaula īpašībām.

Papildus tam, ka zoledronskābe ir spēcīgs kaulu resorbcijas inhibitors, tai piemīta arī pretaudzēju aktivitāte, kas paaugstina tās vispārējo efektivitāti, ārstējot metastāzes kaulos. Preklīniskajos pētījumos ir pierādītas šādas zoledronskābes īpašības:

In vivo: kaulu osteoklastu resorbcijas inhibīcija, kas izmaina kaulu smadzeņu mikrovidi, padarot to mazāk caurlaidīgu audzēju šūnu augšanai, antiangiogēna un pretsāpju iedarbība.

In vitro: osteoblastu proliferācijas inhibīcija, tieša citostatiska un proapoptotiska aktivitāte pret audzēja šūnām, sinerģiska citostatiska iedarbība ar citiem pretvēža preparātiem, kā arī anti-adhezīva/invazīva aktivitāte.

Klīnisko pētījumu rezultāti, lietojot preparātu ar skeleta sistēmu saistītu patoloģiju profilaksei pacientiem ar metastātiskām ļaundabīgām patoloģijām, kas skar kaulus

Pirmā nejaušinātā, dubulti maskētā, ar placebo kontrolētā pētījumā zoledronskābi 4 mg salīdzināja ar placebo, lietojot preparātu ar skeleta sistēmu saistītu patoloģiju profilaksei (Skeletal Related Events - SREs) prostatas vēža slimniekiem. 4 mg zoledronskābes ievērojami samazināja pacientu daļu, kam bija kaut viena patoloģija skeleta sistēmā (SRE), paildzināja vidējo laiku līdz pirmajai SRE vairāk kā par 5 mēnešiem un samazināja saslimstību biežumu uz pacientu gada laikā - skeleta sistēmas patoloģiju biežumu. Atkārtotu patoloģiju analīze, salīdzinot pacientu grupas, kas saņēma 4 mg zoledronskābes un placebo, uzrādīja SRE attīstības riska samazinājumu par 36% zoledronskābes grupā. Pacienti, kuri saņēma 4 mg zoledronskābes, salīdzinot ar placebo, aprakstīja mazāku sāpju pastiprināšanos un šī atšķirība bija nozīmīga 3., 9., 21. un 24. mēnesī. Pacientiem, kas saņēma 4 mg zoledronskābes, patoloģiskus lūzumus novēroja retāk. Terapijas efektivitāte mazāk izteikta bija pacientiem ar blastu bojājumiem. Efektivitātes rezultāti ir attēloti 2.tabulā.

Otrajā pētījumā tika iekļauti pacienti ar norobežotiem audzējiem, izņemot krūts dziedzera un prostatas vēzi. 4 mg zoledronskābes, ievērojami samazināja pacientu daļu ar SRE, paildzināja vidējo laiku līdz pirmajai SRE vairāk kā par 2 mēnešiem un samazināja skeleta sistēmas patoloģiju biežumu. Atkārtotu patoloģiju analīze, salīdzinot pacientu grupas, kas saņēma 4 mg zoledronskābes un placebo, uzrādīja SRE attīstības riska samazinājumu par 30,7%. Efektivitātes pētījuma rezultāti ir attēloti 3.tabulā.

2.tabula. Efektivitātes rezultāti (prostatas vēža slimnieki, kas saņem hormonu terapiju)

Jebkāda veida SRE (+TIH)

Lūzumi*

Kaulu staru terapija

Zoledron-skābe 4 mg

Placebo

Zoledron-skābe 4 mg

Placebo

Zoledron-skābe 4 mg

Placebo

N

214

208

214

208

214

208

Pacientu daļa ar SREs (%)

38

49

17

25

26

33

p vērtība

0,028

0,052

0,119

Mediānais laiks līdz SRE (dienas)

488

321

NS

NS

NS

640

p vērtība

0,009

0,020

0,055

Ar skeleta patoloģijām saistītās saslimstības biežums

0,77

1,47

0,20

0,45

0,42

0,89

p vērtība

0,005

0,023

0,060

Riska samazinājums daudzkārtēju patoloģiju gadījumā** (%)

36

-

NP

NP

NP

NP

p vērtība

0,002

NP

NP

* Ieskaitot vertebrālus un ne-vertebrālus lūzumus

** Uzskaita visas skeleta patoloģijas, kopējo skaitu, kā arī laiku līdz patoloģijas parādīšanās brīdim pētījuma laikā

NS – nav sasniegts

NP – nav piemērojams

3.tabula. Efektivitātes rezultāti (pacienti ar norobežotiem audzējiem, izņemot krūts dziedzera un prostatas vēzi)

Jebkāda veida SRE (+TIH)

Lūzumi*

Kaulu staru terapija

Zoledron-skābe 4 mg

Placebo

Zoledron-skābe 4 mg

Placebo

Zoledron-skābe 4 mg

Placebo

N

257

250

257

250

257

250

Pacientu daļa ar SREs (%)

39

48

16

22

29

34

p vērtība

0,039

0,064

0,173

Mediānais laiks līdz SRE (dienas)

236

155

NS

NS

424

307

p vērtība

0,009

0,020

0,079

Ar skeleta patoloģijām saistītās saslimstības biežums

1,74

2,71

0,39

0,63

1,24

1,89

p vērtība

0,012

0,066

0,099

Riska samazinājums daudzkārtēju patoloģiju gadījumā** (%)

30,7

-

NP

NP

NP

NP

p vērtība

0,003

NP

NP

* Ieskaitot vertebrālus un ne-vertebrālus lūzumus

** Uzskaita visas skeleta patoloģijas, kopējo skaitu, kā arī laiku līdz patoloģijas parādīšanās brīdim pētījuma laikā

NS – nav sasniegts

NP – nav piemērojams

III fāzes randomizētā, dubultaklā pētījuma gaitā pacientiem ar multiplo mielomu vai krūts dziedzera vēzi un vismaz vienu kaulu bojājumu salīdzināja 4 mg zoledronskābi vai 90 mg pamidronātu, ko ievadīja ar 3 līdz 4 nedēļu intervālu. Iegūtie rezultāti demonstrēja, ka 4 mg zoledronskābes efektivitāte SREs profilaksē ir salīdzināma ar 90 mg pamidronāta aktivitāti. Atkārtotu patoloģiju analīze, salīdzinot pacientu grupas, kas saņēma 4 mg zoledronskābes un pamidronātu, uzrādīja nozīmīgu SRE attīstības riska samazinājumu par 16%. Efektivitātes rezultāti ir attēloti 4.tabulā.

4.tabula. Efektivitātes rezultāti (pacienti ar krūts dziedzera vēzi un multiplo mielomu)

Jebkāda veida SRE (+TIH)

Lūzumi*

Kaulu staru terapija

Zoledron-skābe 4 mg

Pamidro-nāts 90 mg

Zoledron-skābe 4 mg

Pamidro-nāts

90 mg

Zoledron-skābe 4 mg

Pamidronāts 90 mg

N

561

555

561

555

561

555

Pacientu daļa ar SREs (%)

48

52

37

39

19

24

p vērtība

0,198

0,653

0,037

Mediānais laiks līdz SRE (dienas)

376

356

NS

714

NS

NS

p vērtība

0,151

0,672

0,026

Ar skeleta patoloģijām saistītās saslimstības biežums

1,04

1,39

0,53

0,60

0,47

0,71

p vērtība

0,084

0,614

0,015

Riska samazinājums daudzkārtēju patoloģiju gadījumā** (%)

16

-

NP

NP

NP

NP

p vērtība

0,030

NP

NP

* Ieskaitot vertebrālus un ne-vertebrālus lūzumus

** Uzskaita visas skeleta patoloģijas, kopējo skaitu, kā arī laiku līdz patoloģijas parādīšanās brīdim pētījuma laikā

NS – nav sasniegts

NP – nav piemērojams

4 mg zoledronskābes tika pētīta arī dubultmaskētā, randomizētā, placebo kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 228 pacienti, kuriem dokumentētas krūts vēža izraisītas metastāzes kaulos, lai izvērtētu, kā 4 mg zoledronskābes ietekmē ar skeleta sistēmu saistītu patoloģiju (Skeletal Related Events - SRE) biežuma izmaiņas, ko aprēķina, kopējo ar skeletu saistīto gadījumu skaitu (izņemot hiperkalciēmiju un ņemot vērā iepriekšējos kaulu lūzumus) dalot ar kopējo riska periodu. Viena gada laikā ik pa četrām nedēļām pacienti saņēma vai nu 4 mg zoledronskābes vai placebo. Pacienti tika vienmērīgi sadalīti zoledronskābes lietotāju un placebo grupās.

SRE skaits (gadījumu skaits uz cilvēku gada laikā) bija 0,628 pacientu grupā, kuri saņēma zoledronskābi, un 1,096 pacientu grupā, kas saņēma placebo. Attiecība starp pacientu skaitu, kuriem novēroja vismaz vienu SRE (izņemot hiperkalciēmiju), bija 29,8% pacientu grupā, kuri saņēma zoledronskābi, salīdzinot ar 49,6% pacientu grupā, kas saņēma placebo (p=0,003). Mediānais laiks līdz pirmā SRE konstatēšanai pacientu grupā, kuri saņēma zoledronskābi, netika sasniegts līdz pat pētījuma beigām un tas bija ievērojami ilgāks, salīdzinot ar pacientu grupu, kas saņēma placebo (p=0,007). Vairāku gadījumu analīze norāda, ka 4 mg zoledronskābes samazina SRE risku par 41% (riska biežums=0,59, p=0,019) salīdzinot ar placebo.

Pēc 4 nedēļu perioda un katrā pētījuma starpposmā pacientu grupā, kuri saņēma zoledronskābi, tika novērots statistiski ticams sāpju samazinājums (izmantojot Brief Pain Inventory, BPI), salīdzinot ar pacientu grupu, kas saņēma placebo (Attēls Nr. 1). Lietojot zoledronskābi, sāpju samazinājums visu laiku bija zemāks par sākotnējo līmeni un vienlaikus tas saistīts ar tendenci uz analgētisko līdzekļu samazinājumu.

1.attēls. BPI vidējās izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo līmeni. Statistiski nozīmīgas izmaiņas ir iezīmētas(*p<0,05), salīdzinot 4 mg zoledronskābes ar placebo.

TIH terapijas klīnisko pētījumu rezultāti

Klīniskie audzēja izraisītas hiperkalciēmijas (TIH) pētījumi demonstrēja, ka zoledronskābes iedarbību raksturo kalcija koncentrācijas serumā samazinājums un kalcija ekskrēcija ar urīnu. I fāzes devas pētījumu laikā, iekļaujot pacientus ar vieglu vai vidēji smagu audzēja izraisītu hiperkalciēmiju (TIH), konstatēja, ka no pārbaudītajām devām efektīvās devas ir aptuveni 1,2 līdz 2,5 mg robežās.

Lai novērtētu 4 mg zoledronskābes efektivitāti, salīdzinot ar 90 mg pamidronātu, iepriekš plānotas analīzes veidā tika apvienoti divu daudzcentru pivotālo pētījumu rezultāti, kas iegūti, iekļaujot pacientus ar TIH. Novēroja ātrāku koriģētās kalcija koncentrācijas serumā normalizēšanos 4. dienā, lietojot zoledronskābi pa 8 mg, un 7. dienā, lietojot zoledronskābi pa 4 un 8 mg. Tika novērots šāds atbildes reakciju biežums:

5.tabula. Pacientu, kam novēroja pilnu atbildes reakciju, proporcija atkarīgi no dienas kombinētos TIH pētījumos.

4.diena

7.diena

10.diena

Zoledronskābe 4 mg (N=86)

45,3% (p=0.104)

82,6% (p=0.005)*

88,4%

Zoledronskābe 8 mg (N=90)

55,6% (p=0.021)*

83,3% (p=0.010)*

86,7%

Pamidronāts 90 mg (N=99)

33,3%

63,6%

69,7%

*p vērtības, salīdzinot ar pamidronātu

Mediānais laiks līdz normālai kalcija koncentrācijai asinīs bija 4 dienas. Mediānais laiks līdz recidīvam (atkārtots ar albumīnu koriģētas kalcija koncentrācijas serumā pieaugums ≥ 2,9 mmol/l) zoledronskābes gadījumā bija 30 līdz 40 dienas, salīdzinot ar 17 dienām gadījumā, kad pacienti saņēma 90 mg pamidronāta (p vērtības: 0,001 pa 4 mg, 0,007 pa 8 mg zoledronskābes). Statistiski nozīmīgas atšķirības starp divām zoledronskābes devām nav.

Klīniskajos pētījumos 69 pacientus, kam novēroja recidīvu vai kas nereaģēja uz sākotnējo terapiju (4 vai 8 mg zoledronskābes vai 90 mg pamidronāta), atkārtoti ārstēja ar 8 mg zoledronskābes. Reakcijas biežums starp šiem pacientiem bija 52%. Tā kā šos pacientus atkārtoti ārstēja, izmantojot tikai 8 mg devu, datu, kas ļauj salīdzināt rezultātus, izmantojot 4 mg zoledronskābes devu, nav.

Klīniskajos pētījumos, kas veikti pacientiem ar audzēja izraisītu hiperkalciēmiju (TIH), vispārējais drošuma profils visās trijās pacientu grupās (zoledronskābe 4 un 8 mg un 90 mg pamidronāts) visās pacientu grupās bija līdzīgs gan pēc tipa, gan smaguma pakāpes.

Pediatriskā populācija

Klīnisko pētījumu rezultāti pacientiem vecumā no 1 līdz 17 gadiem ar smagas formas nepilnīgo osteoģenēzi

Vienā starptautiskā, daudzcentru, nejaušinātā, atvērta tipa pētījumā, kurā katrā terapijas grupā piedalījās attiecīgi 74 un 76 pacienti, salīdzināja intravenozi lietotas zoledronskābes iedarbību smagas formas (I, III un IV tipa) nepilnīgās osteoģenēzes ārstēšanā bērniem (vecumā no 1 līdz 17 gadiem) ar intravenozi lietota pamidronāta terapiju. Pētījumā ārstēšanas ilgums bija 12 mēneši un pirms pētījuma uzsākšanas tika noteikts 4 līdz 9 nedēļu skrīninga periods, kura laikā vismaz 2 nedēļas pacienti lietoja perorāli D vitamīnu un kalcija preparātus. Klīniskā pētījuma programmā pacienti vecumā no 1 līdz < 3 gadiem saņēma 0,025 mg/kg zoledronskābes devu (līdz maksimālai vienreizējai devai 0,35 mg) reizi 3 mēnešos un pacienti vecumā no 3 līdz 17 gadiem saņēma 0,05 mg/kg zoledronskābes devu (līdz maksimālai vienreizējai devai 0,83 mg) reizi 3 mēnešos. Tika veikts papildus pētījums, kurā 12 mēnešu ilgā pagarinājuma fāzē, lietojot zoledronskābi vienu vai divas reizes gadā, bērniem, kuri pamatpētījumā pabeidza viena gada terapiju ar zoledronskābi vai pamidronātu, izvērtēja zāļu ilgtermiņa lietošanas vispārējo drošību un ietekmi uz nieru darbību.

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija mugurkaula lumbālās daļas kaulu minerālā blīvuma (KMB) procentuālās izmaiņas pēc 12 mēnešu terapijas. Paredzamā ārstēšanas ietekme uz KMB bija līdzīga, tomēr pētījuma dizains nebija pietiekami spēcīgs, lai pierādītu zoledronskābes lietošanas efektivitātes pārākumu. It īpaši netika gūti droši pierādījumi par zāļu efektivitāti lūzumu skaita vai sāpju mazināšanā. Pacientiem ar smagas formas nepilnīgo osteoģenēzi, kurus ārstēja ar zoledronskābi, neatkarīgi no slimības tipa un cēloņsakarības, apakšējo ekstremitāšu garo kaulu lūzumi konstatēti aptuveni 24% (augšstilba) un 14% (lielā lielakaula) gadījumu, salīdzinot ar 12% un 5% pacientiem ar smagas formas nepilnīgo osteoģenēzi, kurus ārstēja ar pamidronātu. Kopumā kaulu lūzumu gadījumu skaits ar zoledronskābi un pamidronātu ārstētajiem pacientiem bija līdzīgs: 43% (32/74) pret 41% (31/76). Kaulu lūzumu risks saistīts arī ar faktu, ka kaulu lūzumi kā slimības progresijas simptoms ir bieži sastopami pacientiem ar smagas formas nepilnīgo osteoģenēzi.

Šajā pacientu grupā tika novērotas līdzīgas nevēlamās blakusparādības kā tās, ko novēroja pieaugušiem pacientiem ar progresējošām ļaundabīgām patoloģijām, kas skar kaulus (skatīt 4.8. apakšpunktu). 6.tabulā nevēlamās blakusparādības ir sarindotas pēc biežuma, izmantojot šādu klasifikāciju: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

6.tabula. Pediatrijas pacientiem ar smagas formas nepilnīgo osteoģenēzi novērotās nevēlamās blakusparādības¹

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Galvassāpes

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži

Tahikardija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Nazofaringīts

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Vemšana, slikta dūša

Bieži

Sāpes vēderā

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži

Sāpes ekstremitātēs, artralģija, skeleta-muskuļu sāpes

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Drudzis, nogurums

Bieži

Akūtās fāzes reakcijas, sāpes

Izmeklējumi

Ļoti bieži

Hipokalciēmija

Bieži

Hipofosfatēmija

¹ Nevēlamās blakusparādības, kuru attīstības biežums ir < 5%, tika medicīniski izvērtētas un pierādīts, ka šie gadījumi atbilst vispāratzītajam zoledronskābes drošuma profilam (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pediatrijas pacientiem ar smagas formas nepilnīgo osteoģenēzi zoledronskābes lietošana saistīta ar izteiktāku akūtās fāzes reakciju, hipokalciēmijas, un neskaidras izcelsmes tahikardijas risku, salīdzinot ar pamidronāta lietošanu, bet pēc atkārtotu infūziju ievadīšanas šī atšķirība samazinās.

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus zoledronskābes visās pediatriskās populācijas apakšgrupās audzēja izraisīta hiperkalciēmijas ārstēšanai un ar skeleta sistēmu saistītu patoloģiju profilaksei pacientiem ar metastātiskām ļaundabīgām patoloģijām, kas skar kaulus (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Pēc vienreizējas vai daudzkārtējas 5 vai 15 minūšu ilgas 2, 4, 8 un 16 mg lielas zoledronskābes devas infūzijas 64 pacientiem ar metastāzēm kaulos tika iegūti sekojoši farmakokinētikas dati. Ir konstatēts, ka tie nav atkarīgi no devas lieluma.

Pēc zoledronskābes infūzijas sākuma zoledronskābes koncentrācija plazmā ātri pieaug un augstāko lielumu sasniedz infūzijas beigās. Pēc tam preparāta koncentrācija strauji samazinās līdz lielumam, kas pēc 4 stundām ir mazāks par 10% augstākās koncentrācijas un pēc 24 stundām – mazāks par 1% augstākās koncentrācijas. Vēlāk, līdz nākamajai infūzijai 28. dienā, seko ilgstošs zoledronskābes ļoti zemas koncentrācijas (tā nepārsniedz 0,1% augstākās koncentrācijas) periods.

Intravenozi ievadītas zoledronskābes eliminācijas procesam ir 3 fāzes: ātra divfāzu izzušana no sistēmiskās aprites, pie kam pusperiodi t_1/2α un t t_1/2β ir attiecīgi 0,24 un 1,87 stundas, pēc kā seko ilga eliminācijas fāze, kuras terminālais pusperiods t t_1/2γ ilgst 146 stundas. Zoledronskābes, ko ievada ar 28 dienu intervālu, kumulāciju plazmā pēc atkārtotām devām nenovēro. Zoledronskābe vielmaiņas procesos nepiedalās un tā eliminējas neizmainītā veidā caur nierēm. Pirmo 24 stundu laikā no urīna

iespējams izdalīt 39 ± 16% ievadītās devas, kamēr tās atlikums galvenokārt ir saistīts ar kaulaudiem. No kaulaudiem viela ļoti lēni atgriežas atpakaļ sistēmiskā apritē un izdalās caur nierēm. Kopējais organisma klīrenss ir 5,04 ± 2,5 litri stundā. Tas nav atkarīgs no devas, un to neietekmē arī pacienta dzimums, vecums, rases piederība vai ķermeņa masa. Paildzinot infūzijas laiku no 5 līdz 15 minūtēm, infūzijas beigās zoledronskābes koncentrācija samazinās par 30%, tomēr laukumu zem koncentrācijas plazmā un laika attiecības līknes (AUC) tas neizmaina.

Vielas farmakokinētisko parametru mainība atšķirīgiem pacientiem, kā tas ir novērots arī citiem bisfosfonātu grupas preparātiem, ir liela.

Nav pieejami farmakokinētikas dati par pacientiem ar hiperkalciēmiju vai aknu mazspēju. Zoledronskābe neinhibē cilvēka P450 grupas enzīmus in vitro, tā nav pakļauta biotransformācijai un pētījumos ar dzīvniekiem no fēcēm ir izdalīts mazāk kā 3% ievadītās devas. Tas liecina, ka aknu darbības loma zoledronskābes farmakokinētikā nav liela.

Zoledronskābes nieru klīrenss korelē ar kreatinīna klīrensu un atbilst 75 ± 33% kreatinīna klīrensa. Vidējais kreatinīna klīrenss 64 pētītajiem vēža slimniekiem vidēji ir 84 ± 29 ml/min (robežās no 22 līdz 143 ml/min). Pacientu grupu analīze liecina, ka pacientam ar kreatinīna klīrensu 20 ml/min (smaga nieru mazspēja) vai 50 ml/min (vidēji smaga nieru mazspēja) atbilstošais paredzamais zoledronskābes klīrenss varētu būt attiecīgi 37 vai 72% no pacienta kreatinīna klīrensa, kas ir 84 ml/min. Par pacientiem ar smagu nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss zem 30 ml/min) ir pieejami tikai ierobežoti farmakokinētikas dati.

In vitro pētījumā zoledronskābe uzrādīja zemu afinitāti pret cilvēka asins šūnu komponentiem, un

koncentrācijas robežās no 30 ng/ml līdz 5 000 ng/ml vidējā asins un plazmas koncentrācijas attiecība

bija 0,59. Saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir zema; nesaistītā zoledronskābes frakcija 2 ng/ml

koncentrācijā ir 60% un 2 000 ng/ml koncentrācijā ir 77%.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

Farmakokinētiskie dati par zoledronskābes lietošanu bērniem ar smagas formas nepilnīgo osteoģenēzi ir ierobežoti un liecina, ka tās farmakokinētika bērniem vecumā no 3 līdz 17 gadiem ir līdzīga kā pieaugušajiem, lietojot vienādās devās mg/kg. Vecumam, ķermeņa masai, dzimumam un kreatinīna klīrensam nav ietekmes uz zoledronskābes sistēmisko iedarbību.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Akūtā toksicitāte

Pelēm un žurkām augstākā, dzīvniekiem ne-letālā vielas deva ir attiecīgi 10 un 0,6 mg/kg ķermeņa masas.

Subhroniskā un hroniskā toksicitāte

Zoledronskābe, ievadot katru dienu 4 nedēļas ilgi devās līdz 0,02 mg/kg ķermeņa masas subkutāni žurkām un intravenozi suņiem, bija labi panesama. Tāpat tā bija labi panesama, ievadot 52 nedēļas ilgi subkutāni žurkām (0,001 mg/kg ķermeņa masas dienā) vai intravenozi – suņiem (0,005 mg/kg ķermeņa masas ar 2 līdz 3 dienu intervālu).

Atkārtotu devu pētījumos gandrīz visu devu lietošanas gadījumā visbiežāk ir konstatēts primārās spongiozes pieaugums augošu dzīvnieku garo kaulu metafīzē. Šis fakts raksturo vielas farmakoloģisko antiresorbtīvo aktivitāti.

Ilgstošos atkārtotu parenterālu devu pētījumos dzīvniekiem drošības robežas attiecībā uz ietekmi uz nierēm bija šauras, bet vienas devas (1,6 mg/kg) un vairākkārtēju devu pētījumos līdz vienam mēnesim ilgi (0,06 līdz 0,6 mg/kg dienā) kumulatīvais blakusparādības neizraisošais līmenis (No Adverse Event Level - NOAEL) neizraisīja ietekmi uz nierēm, lietojot paredzamajai augstākajai terapeitiskajai devai cilvēkam atbilstošas vai lielākas devas. Ilgstošāka atkārtota lietošana devā, kas pielīdzināma paredzamajai augstākajai terapeitiskajai zoledronskābes devai cilvēkam, izraisīja toksisku ietekmi citos orgānos, tostarp gastrointestinālajā traktā, aknās, liesā un plaušās, kā arī intravenozās injekcijas vietās.

Reproduktīvā toksicitāte

Subkutānas 0,2 mg/kg un lielākas subkutānas zoledronskābes devas žurkām ir teratogēnas. Lai gan trušiem nav novērota teratogenitāte un toksiska ietekme uz augli, ir konstatēta toksiska iedarbība uz mātes organismu. Testējot preparāta zemāko devu (0,01 mg/kg ķermeņa masas) žurkām, ir novērotas patoloģiskas dzemdības.

Mutagenitāte un kancerogēnais potenciāls

Mutagenitātes testos mutagēnas zoledronskābes īpašības nav konstatētas. Arī kancerogenitātes testi nekādus kancerogēnas iedarbības pierādījumus nesniedz.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Mannīts (E421)

Nātrija citrāta dihidrāts (E331)

Nātrija hidroksīds (E524) pH pielāgošanai

Sālsskābe (E507) pH pielāgošanai

Ūdens injekcijām

6.2. Nesaderība

Lai izvairītos no iespējamas nesaderības, zoledronskābes koncentrāts jāatšķaida ar 9 mg/ml nātrija hlorīda šķīduma vai 50 mg/ml glikozes šķīduma.

Šīs zāles nedrīkst sajaukt ar kalcija jonus vai citus bivalentus katjonus saturošiem infūziju šķīdumiem, piemēram, Ringera laktāta šķīdumu, un tas jāievada atsevišķas intravenozas infūzijas veidā, izmantojot atsevišķu sistēmu.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

Pēc atšķaidīšanas: no mikrobioloģiskā viedokļa atšķaidītais šķīdums infūzijām jālieto nekavējoties. Ja to neievada uzreiz, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs, un šis laiks parasti nedrīkstētu pārsniegt 24 stundas 2°C – 8°C temperatūrā. Ja šķīdums uzglabāts ledusskapī, pirms ievadīšanas tam jāļauj sasilt līdz istabas temperatūrai.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Atšķaidītu zāļu uzglabāšanas nosacījumus skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Flakoni: 1. klases bezkrāsaina stikla flakoni ar brombutilgumijas aizbāzni ar fluorpolimēra pārklājumu un alumīnija uzmavu, kam ir noraujama plastmasas daļa.

Zoledronic acid Zentiva 4 mg/5 ml ir pieejams iepakojumos pa 1, 4, 5 vai 10 flakoniem.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Pirms ievades 5,0 ml koncentrāta no flakona vai nepieciešamais paņemtā koncentrāta daudzums ir jāatšķaida, izmantojot 100 ml kalcija jonus nesaturoša infūzijas šķīduma (9 mg/ml (0,9% m/tilp.) nātrija hlorīda vai 50 mg/ml (5% m/tilp.) glikozes šķīduma). Ja šķīdums uzglabāts ledusskapī, pirms ievadīšanas tam jāļauj sasilt līdz istabas temperatūrai.

Papildus informācija par zoledronskābes lietošanu, tostarp norādes par samazināto devu pagatavošanu, sniegta 4.2 apakšpunktā.

Infūzijas sagatavošanas laikā jāievēro aseptikas noteikumi. Tikai vienreizējai lietošanai.

Drīkst lietot tikai dzidru šķīdumu, kurā nav redzamas daļiņas un kuram nav mainījusies krāsa.

Neizlietoto zoledronskābes šķīdumu infūzijām veselības aprūpes speciālists nedrīkst izliet vietējā kanalizācijas sistēmā.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Zentiva k.s., U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37 Praha 10, Čehija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

12-0225

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2012.gada 31.augusts

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

03/2018

SASKAŅOTS ZVA 12-07-2018

EQ PAGE 1

UK/H/5916/001/IB/015

EQ PAGE 1

BPI vidējās izmaiņas salīdzinot ar sākotnējo līmeni

Pētījuma laiks (nedēļas)