Zoledronic Acid PharmIdea 4 mg/5 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Acidum zoledronicum
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI
Maks. cenu diapazons
€ ar PVN
46.10 €
14-0039-01
14-0039
PharmIdea, SIA, Latvija
14-JUN-19
Uz neierobežotu laiku
Recepšu zāles
4 mg/5 ml
Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
Ir apstiprināta
PharmIdea, SIA, Latvija
03.09.2019 14:58
Lejupielādēt lietošanas instrukciju
Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Zoledronic Acid PharmIdea 4 mg/5 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
Acidum zoledronicum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
− Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.
− Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, medmāsai vai farmaceitam.
− Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.
− Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, medmāsu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt
1. Kas ir Zoledronic Acid PharmIdea un kādam nolūkam to lieto
2. Kas Jums jāzina pirms Zoledronic Acid PharmIdea lietošanas
3. Kā lietot Zoledronic Acid PharmIdea
4. Iespējamās blakusparādības
5 Kā uzglabāt Zoledronic Acid PharmIdea
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Zoledronic Acid PharmIdea un kādam nolūkam to lieto
Zoledronic Acid PharmIdea aktīvā viela ir zoledronskābe, kas pieder vielu grupai, ko dēvē par bisfosfonātiem. Zoledronskābe saistās ar kaulaudiem un palēnina kaulaudu izmaiņas.
Zoledronic Acid PharmIdea lieto:
• ar kauliem saistīto komplikāciju, piemēram, lūzumu, profilaksei pieaugušiem pacientiem ar metastāzēm kaulos (vēža šūnu izplatīšanās no primārā audzēja uz kaulaudiem);
• kalcija daudzuma asinīs samazināšanai pieaugušiem pacientiem gadījumos, kad audzēja dēļ tas palielinās. Audzēji var paātrināt normālās izmaiņas kaulos, tādēļ paātrinās kalcija izdalīšanās no kauliem. Šo stāvokli sauc par audzēja izraisītu hiperkalciēmiju (Tumor‑induced Hypercalcaemia ‑ TIH).
2. Kas Jums jāzina pirms Zoledronic Acid PharmIdea lietošanas
Rūpīgi ievērojiet visus sava ārsta norādījumus.
Pirms sākt Jūsu ārstēšanu ar Zoledronic Acid PharmIdea, ārsts Jums veiks asins analīzes, un regulāri pārbaudīs Jūsu organisma reakciju uz terapiju.
Jūs nedrīkstat saņemt Zoledronic Acid PharmIdea:
ja Jūs barojat bērnu ar krūti.
ja Jums ir alerģija (paaugstināta jutība) pret zoledronskābi vai citām bisfosfonātu grupas (zāļu grupas, kam pieder Zoledronic Acid PharmIdea) zālēm, vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Zoledronic Acid PharmIdea ievades konsultējieties ar ārstu:
Ja Jums ir vai ir bijusi nieru slimība.
Ja Jums ir vai ir bijušas sāpes, pietūkums vai nejutīgums žoklī, smaguma sajūta žoklī vai arī novērojama zobu izkrišana. Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Zoledronic Acid PharmIdea Jūsu ārsts var rekomendēt Jums veikt zobu pārbaudi.
Ja Jums tiek veikta zobu ārstēšana vai plānojat veikt dentālas ķirurģiskas manipulācijas, pastāstiet savam zobārstam, ka Jūs tiekat ārstēts ar Zoledronic Acid PharmIdea un informējiet savu ārstu par zobu ārstēšanu.
Ārstēšanās ar Zoledronic Acid PharmIdea laikā Jums jānodrošina laba mutes dobuma higiēna (ieskaitot regulāru zobu tīrīšanu) un jāveic regulāras zobu pārbaudes.
Nekavējoties sazinieties ar savu ārstu un zobārstu, ja novērojat jebkādas problēmas mutes dobumā vai zobiem, kā piemēram, zoba kustēšanos, sāpes vai pietūkumu, nedzīstošas čūlas vai izdalījumus, jo tās var būt stāvokļa, ko sauc par žokļa osteonekrozi, pazīmes.
Lielāks žokļa osteonekrozes rašanās risks ir pacientiem, kuriem tiek veikta ķīmijterapija un/vai staru terapija, kuri lieto steroīdus, kuriem tiek veikta zobu ķirurģiska ārstēšana, kuri neveic regulāru mutes dobuma higiēnu, kuriem ir smaganu slimība, kuri ir smēķētāji vai kuri iepriekš ir ārstēti ar bisfosfonātiem (lieto, lai ārstētu vai novērstu kaulu bojājumus).
Ziņots par pazeminātu kalcija līmeni asinīs (hipokalciēmiju), kas atsevišķos gadījumos izraisīja muskuļu krampjus, ādas sausumu un dedzinošu sajūtu, pacientiem, kuri tika ārstēti ar zoledronskābi. Smagas hipokalciēmijas gadījumos sekundāri ziņots par neregulāru sirdsdarbību (sirds aritmiju), krampjiem, spazmām un muskuļu raustīšanos (tetāniju). Dažos gadījumos hipokalciēmija var būt dzīvībai bīstama. Ja kaut kas no minētā attiecas uz Jums, nekavējoties pastāstiet par to savam ārstam. Ja Jums ir hipokalciēmija, tā jākoriģē pirms pirmās Zoledronic Acid PharmIdea devas ievadīšanas. Jums tiks nodrošināta adekvāta kalcija un D vitamīna uzņemšana.
Lietošana pacientiem vecākiem par 65 gadiem
Zoledronic Acid PharmIdea atļauts ievadīt pacientiem vecākiem par 65 gadiem. Nav pierādīts, ka būtu nepieciešami papildu piesardzības pasākumi.
Bērni un pusaudži
Pusaudžiem un bērniem jaunākiem par 18 gadiem Zoledronic Acid PharmIdea lietošana nav ieteicama.
Citas zāles un Zoledronic Acid PharmIdea
Pastāstiet ārstam par visām zālēm, kuras lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes. Īpaši svarīgi ir, lai Jūs pastāstītu savam ārstam, ka lietojat:
Aminoglikozīdu grupas zāles (zāles, ko izmanto smagu infekciju ārstēšanai), kalcitonīnu (zāles, ko lieto pēc-menopauzes osteoporozes un hiperkalciēmijas ārstēšanai), cilpas diurētiskos līdzekļus (zāles, ko lieto paaugstināta asinsspiediena vai tūskas ārstēšanai) vai citas zāles, kas pazemina kalcija līmeni asinīs, jo šo zāļu un bisfosfonātu grupas zāļu kombinācija var pārmērīgi samazināt kalcija koncentrāciju asinīs.
Talidomīdu vai citas zāles, kas var kaitēt Jūsu nierēm.
Zāles, kas arī satur zoledronskābi, un ko lieto osteoporozes un citu ar kaulu vēzi nesaistītu slimību ārstēšanai, vai kādas citas bisfosfonātu grupas zāles, jo šo zāļu un Zoledronic Acid PharmIdea kombinācijas lietošanas iedarbība nav zināma.
Antiangiogēnos līdzekļus (zāles, ko lieto, lai ārstētu vēzi), jo šo zāļu un Zoledronic Acid PharmIdea kombinācijas lietošana saistīta ar žokļa kaula osteonekrozes (ŽON) gadījumu palielinātu risku.
Grūtniecība un barošana ar krūti
Jūs nedrīkstat lietot Zoledronic Acid PharmIdea grūtniecības laikā. Ja Jums ir vai varētu būt iestājusies grūtniecība, informējiet savu ārstu.
Jūs nedrīkstat lietot Zoledronic Acid PharmIdea, ja barojat bērnu ar krūti.
Ja esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, pirms jebkuru zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Retos gadījumos pēc Zoledronic Acid PharmIdea lietošanas ziņots par reiboni un miegainību. Tādēļ Jums, vadot transportlīdzekļus, apkalpojot mehānismus vai veicot citas darbības, kuru izpildei nepieciešama pilnīga koncentrēšanās, jāievēro piesardzība.
3. Kā lietot Zoledronic Acid PharmIdea
Zoledronic Acid PharmIdea ievadīšanu drīkst veikt veselības aprūpes speciālisti, kuriem ir pieredze intravenozi lietojamo bisfosfonātu grupas zāļu ievadīšanai vēnā.
Jūsu ārsts Jums pirms katras infūzijas reizes ieteiks uzņemt pietiekamu daudzumu šķidruma, lai palīdzētu novērst dehidratāciju.
Rūpīgi ievērojiet visus citus sava ārsta, medicīnas māsas vai farmaceita norādījumus.
Kādu daudzumu Zoledronic Acid PharmIdea ievada
Parastā zāļu deva ir 4 miligrami.
Ja Jums ir nieru slimība, ārsts Jums parakstīs mazāku devu atkarībā no nieru darbības traucējumu smaguma pakāpes.
Cik bieži tiek veikta Zoledronic Acid PharmIdea ievadīšana
Ja Jums tiek ārstētas kaulu metastāžu izraisītas komplikācijas, Jums tiks veikta viena Zoledronic Acid PharmIdea infūzija trīs līdz četru nedēļu laikā.
Ja Jums tiek veikta terapija, lai samazinātu kalcija koncentrāciju asinīs, parastos apstākļos Jums tiks veikta viena Zoledronic Acid PharmIdea infūzija.
Kādā veidā ievada Zoledronic Acid PharmIdea
Zoledronic Acid PharmIdea ievada vēnā pilienu infūzijas veidā, kuras ilgumam jābūt vismaz 15 minūtes, un tā jāievada vienas intravenozas infūzijas veidā, izmantojot atsevišķu sistēmu.
Pacienti, kuriem kalcija līmenis asinīs nav paaugstināts, papildus katru dienu saņems kalcija un D vitamīna uztura bagātinātāju devas.
Ja Jūs esat saņēmis Zoledronic Acid PharmIdea vairāk nekā noteikts
Ja Jūs esat saņēmis lielāku devu nekā ieteicams, Jūsu ārstam Jūs rūpīgi jānovēro. Tas ir nepieciešams, jo Jums var attīstīties seruma elektrolītu līmeņa izmaiņas (piemēram, kalcija, fosfora un magnija līmeņa izmaiņas) un/vai nieru funkcijas traucējumi, ieskaitot smagu nieru bojājumu. Ja Jums izteikti pazeminās kalcija līmenis, Jums var būt nepieciešams ievadīt papildus kalciju infūzijas veidā.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, Zoledronic Acid PharmIdea var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. No tām visbiežāk novērotās parasti ir vieglas un, iespējams, drīz izzūd.
Nekavējoties pastāstiet savam ārstam, ja novērojat jebkuru no turpmāk minētajām nopietnajām blakusparādībām.
Bieži (var attīstīties mazāk nekā 1 no 10 cilvēkiem)
‑ Smagi nieru darbības traucējumi (parasti to noteiks Jūsu ārsts, veicot noteikta veida īpašas asins analīzes).
‑ Zems kalcija līmenis asinīs.
Retāk (var attīstīties mazāk nekā 1 no 100 cilvēkiem)
‑ Sāpes mutē, zobu sāpes un/vai sāpes žoklī, pietūkums vai nedzīstošas čūlas mutes dobumā vai žoklī, izdalījumi, nejūtīgums vai smaguma sajūta žoklī, vai zobu izkrišana. Šie simptomi var liecināt par žokļa kaulu bojājumiem (osteonekrozi). Ja Jūs novērojat kādu no šiem simptomiem ārstēšanas ar Zoledronic Acid Pharmidea laikā vai pēc tās pārtraukšanas, nekavējoties konsultējieties ar savu ārstu un zobārstu.
‑ Pacientiem, kuri saņēma zoledronskābi pēcmenopauzes osteoporozes ārstēšanai, tika novērota neregulāra sirdsdarbība (priekškambaru fibrilācija). Nav noskaidrots, vai šo neregulāro sirdsdarbību izraisa zoledronskābe, bet Jums jāpastāsta savam ārstam, ja Jūs novērojat sev šādus simptomus pēc zoledronskābes saņemšanas.
‑ Smagas alerģiskas reakcijas: apgrūtināta elpošana, galvenokārt sejas un rīkles pietūkums.
Reti (var attīstīties mazāk nekā 1 no 1000 cilvēku)
‑ Pazemināta kalcija līmeņa rezultātā: neregulāra sirdsdarbība (sirds aritmija; sekundāri hipokalciēmijai).
Ļoti reti (var attīstīties mazāk nekā 1 no 10 000 cilvēku)
Pazemināta kalcija līmeņa rezultātā: krampji, nejūtīgums un tetānija (sekundāri hipokalciēmijai).
Ja Jums ir sāpes ausī, izdalījumi no auss un/vai auss infekcija, konsultējieties ar ārstu. Šīs var būt auss kaulu bojājuma pazīmes.
- Ļoti reti osteonekroze radās ne tikai žokļa kaulā, bet arī citos kaulos, īpaši gūžas un augšstilba kaulā. Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums rodas tādi simptomi kā jaunas sāpes vai esošo sāpju pastiprināšanās, vai stīvums ārstēšanās ar Zoledronic Acid Pharmidea laikā vai pēc ārstēšanās pārtraukšanas.
Pastāstiet savam ārstam pēc iespējas ātrāk par jebkuru no turpmāk nosauktajām nevēlamajām blakusparādībām:
Ļoti bieži (var attīstīties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem)
‑ Zems fosfātu līmenis asinīs.
Bieži (var attīstīties mazāk nekā 1 no 10 cilvēkiem)
‑ Galvassāpes un gripas sindromam līdzīgas pazīmes, kas izpaužas kā drudzis, nogurums, nespēks, miegainība, drebuļi un sāpes kaulos, locītavās un/vai muskuļos. Vairumā gadījumu specifiska ārstēšana nav nepieciešama un simptomi izzūd īsā laika (pēc dažām stundām vai dienām).
‑ Reakcijas kuņģa‑zarnu traktā, kā slikta dūša un vemšana, kā arī apetītes zudums.
‑ Konjunktivīts.
‑ Samazināts sarkano asins šūnu daudzums (anēmija).
Retāk (var attīstīties mazāk nekā 1 no 100 cilvēkiem)
‑ Paaugstinātas jutības reakcijas.
‑ Zems asinsspiediens.
‑ Sāpes krūšu kurvī.
‑ Ādas reakcijas (apsārtums un tūska) infūzijas vietā, izsitumi, nieze.
‑ Paaugstināts asinsspiediens, elpas trūkums, reiboņi, trauksme, miega traucējumi, garšas sajūtas traucējumi, trīce, roku vai kāju tirpšana vai nejutība, caureja, aizcietējums, sāpes vēderā, sausuma sajūta mutē.
‑ Samazināts balto asins šūnu un trombocītu daudzums.
‑ Zems magnija un kālija līmenis asinīs. Jūsu ārsts šīs parādības kontrolēs un veiks nepieciešamos pasākumus.
Ķermeņa masas palielināšanās.
Pastiprināta svīšana.
Miegainība.
Neskaidra redze, acs asarošana, acs jutība pret gaismu.
Pēkšņa aukstuma sajūta, ko pavada ģībonis, vājums vai kolapss.
Apgrūtināta elpošana ar sēkšanu vai klepošanu.
Nātrene.
Reti (var attīstīties mazāk nekā 1 no 1 000 cilvēkiem)
‑ Lēna sirdsdarbība.
‑ Apjukums.
Retos gadījumos varētu rasties netipiski augšstilba kaula lūzumi, it īpaši pacientiem, kuri saņem ilgstošu osteoporozes ārstēšanu. Ja Jums attīstās sāpes, vājums vai diskomforta sajūta augšstilba, gūžas vai cirkšņa apvidū, pastāstiet par to savam ārstam, jo tās varētu būt augšstilba kaula iespējama lūzuma agrīnas pazīmes.
‑ Intersticiāla plaušu slimība (audu, kas atrodas apkārt plaušu gaisa maisiem, iekaisums).
Gripai līdzīgi simptomi, tai skaitā artrīts un locītavu pietūkums.
Sāpīgs acs apsārtums un/vai pietūkums.
Ļoti reti (var attīstīties mazāk nekā 1 no 10 000 cilvēku)
‑ Ģībonis, ko izraisījis pazemināts asinsspiediens.
‑ Stipras sāpes kaulos, locītavās un/vai muskuļos, kas dažkārt izraisījušas darba nespēju.
Ja novērojat jebkādas blakusparādības, kas šajā instrukcijā nav minētas vai kāda no minētajām blakusparādībām Jums izpaužas smagi, lūdzam par tām izstāstīt ārstam, medmāsai vai farmaceitam.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tālr.: +371 67078400; fakss: +371 67078428. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Zoledronic Acid PharmIdea
Jūsu ārsts, medicīnas māsa vai farmaceits zin, kā pareizi jāuzglabā Zoledronic Acid PharmIdea (skatīt 6. punktā).
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C.
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Zāļu ķīmiskā un fizikālā stabilitāte zāļu lietošanas laikā pierādīta 24 stundas 2°C - 8°C temperatūrā. No mikrobioloģiskā viedokļa, ja vien šķīduma atšķaidīšanas metode nenovērš mikrobioloģiskā piesārņojuma risku, atšķaidītais šķīdums infūzijām jālieto nekavējoties. Ja tas netiek izlietots nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas ir atbildīgs lietotājs.
Ja šķīdums uzglabāts ledusskapī, pirms ievadīšanas tam jāļauj sasilt līdz istabas temperatūrai.
Šīs zāles nedrīkst lietot pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz iepakojuma “Derīgs līdz”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Šīs zāles nedrīkst lietot, ja tajās ir saskatāmas daļiņas.
Šīs zāles nedrīkst izmest kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Zoledronic Acid PharmIdea satur
Zoledronic Acid PharmIdea aktīvā viela ir zoledronskābe.
Viens 5 ml koncentrāta flakons satur 4 mg zoledronskābes (monohidrāta veidā).
Viens ml koncentrāta satur 0,8 mg zoledronskābes (monohidrāta veidā).
Citas sastāvdaļas ir mannīts, nātrija citrāts un ūdens injekcijām.
Zoledronic Acid PharmIdea ārējais izskats un iepakojums
Zoledronic Acid PharmIdea ir dzidrs bezkrāsains koncentrāts flakonā infūziju šķīduma pagatavošanai. Viens flakons satur 4 mg zoledronskābes.
Zoledronic Acid PharmIdea pieejams iepakojumā, kas satur 1 flakonu.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs
SIA PHARMIDEA
Rūpnīcu iela 4,
Olaine, Olaines nov.,
LV‑2114,
Latvija
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta 12/2017.
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes profesionāļiem:
Kā sagatavo un ievada Zoledronic Acid PharmIdea
− Lai sagatavotu infūzijas šķīdumu ar 4 mg zoledronskābes, koncentrātu (5 ml) tālāk atšķaida ar 100 ml no kalcija joniem vai citiem bivalentiem katjoniem brīva infūzijas šķīduma. Ja nepieciešama mazāka Zoledronic Acid PharmIdea deva, vispirms ievelciet šļircē nepieciešamo tilpumu kā norādīts zemāk un tad atšķaidiet to ar 100 ml infūziju šķīduma. Lai izvairītos no iespējamas nesaderības, atšķaidīšanai izmantojamais infūzijas šķīdums jāizvēlas starp 0,9% m/tilp. nātrija hlorīda vai 5% m/tilp. glikozes šķīdumiem.
Zoledronic Acid PharmIdea nav atļauts sajaukt ar šķīdumiem, kas satur kalcija jonus vai citus bivalentus katjonus, piemēram, Ringera laktāta šķīdumu.
Norādījumi par Zoledronic Acid PharmIdea atšķaidīto devu sagatavošanu:
Ievelciet šļircē nepieciešamo koncentrāta tilpumu sekojošām devām:
‑ 4,4 ml 3,5 mg devai
‑ 4,1 ml 3,3 mg devai
‑ 3,8 ml 3,0 mg devai
‑ Tikai vienreizējai lietošanai. Viss neizlietotais šķīdums ir jāiznīcina. Drīkst lietot tikai dzidru šķīdumu, kurā nav redzamas daļiņas un kuram nav mainījusies krāsa. Infūzijas sagatavošanas laikā jāievēro aseptikas noteikumi.
No mikrobioloģiskā viedokļa atšķaidītais šķīdums infūzijām jālieto nekavējoties uzreiz pēc atšķaidīšanas. Ja to neievada uzreiz, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs, un šis laiks parasti nedrīkstētu pārsniegt 24 stundas temperatūrā 2°C – 8°C. Ja šķīdums glabāts ledusskapī, pirms ievadīšanas tam jāļauj sasilt līdz istabas temperatūrai.
Zoledronic Acid PharmIdea šķīdumu ievada vienas, 15 minūšu ilgas, infūzijas veidā, izmantojot vienu infūzijas sistēmu. Lai nodrošinātu pietiekamu pacienta hidratāciju, pirms un pēc Zoledronic Acid PharmIdea ievades jānovērtē pacienta hidratācijas pakāpe.
Dažu no polivinilhlorīda, polietilēna un polipropilēna izgatavotu infūziju sistēmu pētījumi nesaderību ar zoledronskābi neuzrāda.
Tā kā dati par Zoledronic Acid PharmIdea saderību ar citām intravenozi ievadāmām vielām nav pieejami, Zoledronic Acid PharmIdea nav atļauts sajaukt ar citām zālēm/vielām. Preparāta ievadei vienmēr jāizmanto atsevišķa infūzijas sistēma.
Kā Zoledronic Acid PharmIdea jāuzglabā
Uzglabāt Zoledronic Acid PharmIdea bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot Zoledronic Acid PharmIdea pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz iepakojuma.
Neatvērtam flakonam nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Pēc atšķaidīšanas zoledronskābes šķīdums infūzijām ir jāizlieto nekavējoties, lai izvairītos no mikrobioloģiskā piesārņojuma.
ZĀĻU APRAKSTS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Zoledronic Acid PharmIdea 4 mg/5 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Viens 5 ml koncentrāta flakons satur 4 mg zoledronskābes (Acidum zoledronicum) (monohidrāta veidā).
Viens ml koncentrāta satur 0,8 mg zoledronskābes (Acidum zoledronicum) (monohidrāta veidā).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.
Dzidrs un bezkrāsains šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1 Terapeitiskās indikācijas
‑ Ar skeleta sistēmu saistītu patoloģiju (patoloģiski lūzumi, mugurkaula kompresija, kaulu apstarošana vai ķirurģiskas manipulācijas kaulos, kā arī audzēju izraisīta hiperkalciēmija) profilakse pieaugušiem pacientiem ar metastātiskām ļaundabīgām patoloģijām, kas skar kaulus.
‑ Pieaugušu pacientu ar audzēja izraisītu hiperkalciēmiju (Tumor induced hypercalcaemia ‑ TIH) ārstēšanai.
4.2 Devas un lietošanas veids
Zoledronskābi drīkst parakstīt un ievadīt tikai veselības aprūpes speciālisti, kuriem ir pieredze intravenozi lietojamo bisfosfonātu grupas zāļu ievadē. Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar Zoledronic Acid PharmIdea, jāsniedz lietošanas instrukcija un pacienta atgādinājuma kartīte.
Devas
Ar skeleta sistēmu saistītu patoloģiju profilakse pacientiem ar metastātiskām ļaundabīgām patoloģijām, kas skar kaulus
Pieaugušie un gados vecāki pacienti
Ar skeleta sistēmu saistītu patoloģiju profilaksei pacientiem ar metastātiskām ļaundabīgām patoloģijām, kas skar kaulus, ieteicamā deva ir 4 mg zoledronskābes, ko ievada ar 3 līdz 4 nedēļu intervālu.
Pacientiem jāordinē arī uztura piedevas – perorāli 500 mg kalcija un 400 SV D vitamīna dienā.
Pieņemot lēmumu ārstēt pacientus ar metastāzēm kaulos, lai novērstu patoloģijas skeleta sistēmā, jāņem vērā, ka ārstēšanas iedarbība novērojama pēc 2 līdz 3 mēnešiem.
TIH terapija
Pieaugušie un gados vecāki pacienti
Ieteicamā deva hiperkalciēmijas gadījumā (pēc albumīnu korekcijas kalcija koncentrācija serumā nav mazāka kā 12,0 mg/dl vai 3,0 mmol/l) ir viena 4 mg zoledronskābes deva.
Nieru darbības traucējumi
TIH:
Zoledronskābes terapija TIH pacientiem, kuriem ir arī smagi nieru darbības traucējumi, apsverama tikai pēc ārstēšanas riska un ieguvuma novērtēšanas. Klīniskos pētījumos pacienti, kuriem kreatinīna līmenis serumā bija > 400 μmol/l jeb > 4,5 mg/dl, netika iekļauti. TIH slimniekiem, kuriem kreatinīna koncentrācija serumā ir < 400 μmol/l vai < 4,5 mg/dl, devas korekcija nav nepieciešama (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ar skeleta sistēmu saistītu patoloģiju profilakse pacientiem ar progresējušām ļaundabīgām patoloģijām, kas skar kaulus:
Sākot ārstēšanu ar zoledronskābi pacientiem ar multiplo mielomu vai metastātiskiem norobežotu audzēju izraisītiem bojājumiem, jānosaka kreatinīna līmenis serumā un kreatinīna klīrenss (CLcr). CLcr aprēķina no kreatinīna līmeņa serumā, izmantojot Cockcroft‑Gault formulu. Zoledronskābe nav ieteicama pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem jau pirms terapijas sākuma, kas šai pacientu grupai ir CLcr < 30 ml/min. Klīniskajos pētījumos ar zoledronskābi netika iekļauti pacienti, kuriem kreatinīna līmenis serumā bija > 265 μmol/l jeb > 3,0 mg/dl.
Pacientiem ar metastāzēm kaulos un viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (šai pacientu grupā CLcr 30‑60 ml/min) pirms terapijas sākuma ieteicamas šādas zoledronskābes devas (skatīt arī 4.4. apakšpunktu):
| Sākotnējais kreatinīna klīrenss (ml/min) | Ieteicamā zoledronskābes deva* |
|---|---|
| > 60 | 4,0 mg zoledronskābes |
| 50‑60 | 3,5 mg* zoledronskābes |
| 40‑49 | 3,3 mg* zoledronskābes |
| 30‑39 | 3,0 mg* zoledronskābes |
* Devas aprēķinātas, par mērķi izvēloties AUC 0,66 (mg•hr/l) (CLcr = 75 ml/min). Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem mazākās devas varētu izraisīt tādu pašu AUC kā pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir 75 ml/min.
Pēc terapijas sākšanas kreatinīna līmenis serumā jānosaka pirms katras zoledronskābes devas ievadīšanas, un ārstēšana jāpārtrauc, ja nieru darbība pasliktinās. Klīniskajos pētījumos nieru darbības pasliktinājums ir definēts sekojoši:
‑ pacientiem, kam sākotnēji kreatinīna koncentrācija ir normas robežās (< 1,4 mg/dl vai < 124 μmol/l) ‑ pieaugums par 0,5 mg/dl vai 44 μmol/l;
‑ pacientiem, kam jau sākotnēji ir patoloģiska kreatinīna koncentrācija (> 1,4 mg/dl vai > 124 μmol/l) ‑ pieaugums par 1,0 mg/dl vai 88 μmol/l.
Klīnisko pētījumu laikā zoledronskābes terapiju atsāka tikai tad, ja kreatinīna koncentrācija atgriezās pie rādītāja, kas ir ne vairāk kā 10% no sākotnējās koncentrācijas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Zoledronskābes terapija atsākama, ievadot tādu pašu devu kā pirms ārstēšanas pārtraukšanas.
Pediatriskā populācija
Zoledronskābes drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 1 līdz 17 gadiem nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 5.1. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.
Lietošanas veids
Intravenozai lietošanai.
Zoledronic Acid PharmIdea pēc tālākas atšķaidīšanas līdz 100 ml (skatīt 6.6. apakšpunktu), ievada vienu reizi, ne mazāk kā 15 minūtes ilgas intravenozas infūzijas veidā.
Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ieteicams lietot samazinātas zoledronskābes devas (skatīt iepriekš apakšpunktā “Devas” un 4.4. apakšpunktu).
Norādījumi par samazināto Zoledronic Acid PharmIdea devu pagatavošanu
Ar šļirci paņemiet tik daudz koncentrāta, cik nepieciešams:
‑ 4,4 ml 3,5 mg devai;
‑ 4,1 ml 3,3 mg devai;
‑ 3,8 ml 3,0 mg devai.
Ieteikumus par zolendroskābes atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā. Paņemtais atšķaidītā šķīduma daudzums jāizšķīdina 100 ml sterila 0,9% nātrija hlorīda šķīduma injekcijām vai 5% m/tilp. glikozes šķīduma. Deva jāievada vienā intravenozā infūzijā ne ātrāk kā 15 minūšu laikā.
Zoledronic Acid PharmIdea koncentrātu nav atļauts sajaukt ar kalcija jonus vai citus bivalentus katjonus saturošiem infūziju šķīdumiem, piemēram, Ringera laktāta šķīdumu, un tas jāievada vienas intravenozas infūzijas veidā, izmantojot atsevišķu sistēmu.
Pacientiem pirms un pēc Zoledronic Acid PharmIdea ievadīšanas jānodrošina laba hidratācija.
4.3 Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, citām bisfosfonātu grupas zālēm vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Barošanas ar krūti laikā (skatīt 4.6. apakšpunktu).
4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Vispārēji brīdinājumi
Lai pārliecinātos par pietiekamu pacientu hidratāciju, pirms zoledronskābes ievadīšanas tie jāizmeklē.
Pacientiem ar sirds mazspējas iespēju ir jāizvairās no hiperhidratācijas.
Ar hiperkalciēmiju saistītie standarta vielmaiņas parametri, kā kalcija, fosfātu un magnija jonu koncentrācija serumā, pēc zoledronskābes terapijas sākuma ir rūpīgi jākontrolē. Iestājoties hipokalciēmijai, hipofosfātēmijai vai hipomagniēmijai, var būt nepieciešama īslaicīga terapija ar uztura piedevām. Pacientiem ar neārstētu hiperkalciēmiju parasti ir zināmas pakāpes nieru darbības traucējumi, tādēļ jāapsver nepieciešamība rūpīgi kontrolēt nieru darbību.
Ar zolendronskābi ārstēti pacienti nedrīkst vienlaicīgi lietot citas bisfosfonātu grupas zāles, jo nav zināma šo zāļu kombinētā iedarbība.
Nieru darbības traucējumi
Pacienti, kuri slimo ar TIH un kuriem ir nieru darbības traucējumu pazīmes, lai noteiktu, vai potenciālais ieguvums no terapijas ar zoledronskābi atsver iespējamo risku, ir piemērotā veidā jāizmeklē.
Pieņemot lēmumu ārstēt slimniekus ar metastāzēm kaulos, lai novērstu patoloģijas skeleta sistēmā, ir jāievēro, ka terapijas ietekme parādās 2 līdz 3 mēnešu laikā.
Zoledronskābes lietošana ir saistīta ar ziņojumiem par nieru darbības traucējumiem. Faktori, kas var palielināt nieru darbības traucējumu iespēju, ir dehidratācija, iepriekšēji nieru darbības traucējumi, atkārtoti zoledronskābes un citu bisfosfonātu terapijas cikli, kā arī citu nefrotoksisku zāļu lietošana. Lai gan risks, 4 mg lielu zoledronskābes devu ievadot 15 minūšu laikā, samazinās, nieru darbības traucējumi joprojām ir iespējami. Saņemti ziņojumi par nieru bojājumiem, kas izraisīja nieru mazspēju un dialīzi pacientiem, kuri saņēma 4 mg zoledronskābes sākumdevu vai vienreizējo devu. Kreatinīna koncentrācijas pieaugumu serumā, lai gan retāk, novēro arī dažiem pacientiem, kas ieteicamās zoledronskābes devas ar skeleta sistēmu saistītu patoloģiju profilaksei saņem pastāvīgi.
Kreatinīna līmenis serumā pacientiem jānosaka pirms katras zoledronskābes devas ievadīšanas. Sākot ārstēšanu pacientiem ar metastāzēm kaulos un viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, ieteicamas mazākas zoledronskābes devas. Pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā parādās nieru darbības pasliktināšanās pazīmes, zoledronskābes lietošana jāpārtrauc. Zoledronskābes lietošanu drīkst atsākt, kad kreatinīna līmenis serumā atjaunojas par 10% no sākotnējā līmeņa. Ārstēšanu ar zoledronskābi atsāk, ievadot tādu pašu devu kā pirms ārstēšanas pārtraukšanas.
No potenciālās zoledronskābes ietekmes uz nieru darbību viedokļa, sakarā ar to, ka trūkst klīnisku drošuma datu par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (klīniskajos pētījumos tie ir attiecīgi definēti kā kreatinīna koncentrācija serumā ≥ 400 μmol/l vai ≥ 4,5 mg/dl TIH slimniekiem un ≥ 265 μmol/l vai ≥ 3,0 mg/dl vēža slimniekiem ar metastāzēm kaulos) pirms terapijas sākuma un ka ir tikai ierobežoti farmakokinētikas dati par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) pirms terapijas sākuma, pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem lietot zoledronskābi nav ieteicams.
Aknu darbības traucējumi
Tā kā ir pieejami tikai ierobežoti dati par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, specifiskus ieteikumus šai pacientu grupai sniegt nav iespējams.
Osteonekroze
Žokļa osteonekroze
Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā retāk ziņots par žokļa osteonekrozi (ŽON) pacientiem, kuri saņēmuši Zoledronic Acid PharmIdea.
Pacientiem, kuriem mutē ir neizārstēti vaļēji mīksto audu bojājumi, ārstēšanas uzsākšana vai jauna ārstēšanas kursa uzsākšana ir jāatliek, izņemot neatliekamas medicīniskas situācijas. Pacientiem ar vienlaikus esošiem riska faktoriem pirms ārstēšanas ar bisfosfonātiem uzsākšanas ir rekomendēta zobu izmeklēšana ar piemērotu profilaktisku zobu sanāciju un individuāla ieguvuma-riska izvērtēšana.
Sekojoši riska faktori jāņem vērā, izvērtējot individuālo ŽON rašanas risku:
Bisfosfonātu devu lielums (vairāk spēcīgam savienojumam ir lielāks risks), ievadīšanas veids (lietojot parenterāli, ir lielāks risks) un kopējā bisfosfonātu deva.
Vēzis, vienlaikus esoši stāvokļi (piemēram, anēmija, koagulopātijas, infekcija), smēķēšana.
Vienlaikus ārstēšana: ķīmijterapija, angioģenēzes inhibitori (skatīt 4.5. apakšpunktu), staru terapija galvai un kaklam, kortikosteroīdi.
Zobu slimības anamnēzē, nepietiekama mutes dobuma higiēna, periodontālas slimības, invazīvas zobu procedūras (piemēram, zobu ekstrakcija) un nepietiekami pieguļošas zobu protēzes.
Terapijas ar Zoledronic Acid Pharmidea laikā visiem pacientiem jāiesaka uzturēt labu mutes dobuma higiēnu, veikt regulāras zobu pārbaudes un nekavējoties ziņot par jebkādiem simptomiem mutes dobumā, kā piemēram, zobu kustīgumu, sāpēm vai pietūkumu, vai nedzīstošām čūlām vai izdalījumiem. Terapijas laikā invazīvas zobu procedūras jāveic tikai pēc rūpīgas izvērtēšanas un no tām jāizvairās, ja terapija ar zoledronskābi ir laika ziņā tuvu.
Pacientiem, kuriem attīstījusies žokļa osteonekroze lietojot bisfosfonātus, dentālas ķirurģiskas manipulācijas var paasināt stāvokli. Nav pieejama informācija, lai izlemtu, vai terapijas ar bisfosfonātiem pārtraukšana tiešām samazinās žokļa osteonekrozes attīstības risku pacientiem, kuriem nepieciešama dentāla ķirurģiska iejaukšanās.
Rīcības plāns pacientiem, kuriem attīstās ŽON, jāsastāda ārstējošā terapeita un zobārsta vai zobu ķirurga ar pieredzi ŽON ārstēšanā ciešā sadarbībā. Jāapsver pagaidu ārstēšanas ar zoledronskābi pārtraukšana, līdz stāvoklis uzlabojas un veicinošie riska faktori ir pēc iespējas mazināti.
Citu ķermeņa daļu osteonekroze
Lietojot bisfosfonātus, galvenokārt saistībā ar ilgtermiņa terapiju, ziņots par ārējā dzirdes kanāla osteonekrozi. Iespējamie ārējā dzirdes kanāla osteonekrozes riska faktori ir steroīdu lietošana un ķīmijterapija, un/vai vietējie riska faktori, piemēram, infekcija vai trauma. Pacientiem, kuri lieto bisfosfonātus, jāapsver ārējā dzirdes kanāla osteonekrozes iespējamība, ja novērojami ar ausi saistīti simptomi, tostarp hroniskas auss infekcijas.
Papildus ir bijuši atsevišķi ziņojumi par osteonekrozi citās ķermeņa daļās, tajā skaitā gūžā un augšstilbā, par ko pārsvarā ziņoja ar zoledronskābi ārstētiem pieaugušajiem pacientiem ar vēzi.
Skeleta un muskuļu sāpes
Pēcreģistrācijas periodā saņemti ziņojumi par stiprām kaulu, locītavu un/vai muskuļu sāpēm, kas dažreiz izraisījušas pacientu, kuri lietojuši zoledronskābi, darba nespēju. Tomēr šādi ziņojumi saņemti reti. Simptomu parādīšanās laiks variē no vienas dienas līdz dažiem mēnešiem pēc terapijas uzsākšanas. Vairumam pacientu, terapiju pārtraucot, simptomi mazinājās. Nelielai daļai pacientu, atsākot terapiju ar zoledronskābi vai citu bisfosfonātu, novēroja simptomu atkārtošanos.
Netipiski augšstilba kaula lūzumi
Saņemti ziņojumi par netipiskiem subtrohanteriskiem un diafizāriem augšstilba kaula lūzumiem uz bisfosfonātu terapijas fona, galvenokārt pacientiem, kuri saņēmuši ilgstošu osteoporozes ārstēšanu. Šādi taisni vai īsi slīpi lūzumi var rasties jebkurā vietā visa augšstilba kaula garumā, sākties tieši zem mazā trohantera līdz pat suprakondilārajam izliekumam. Šie lūzumi visbiežāk rodas pēc nelielas traumas vai ar traumām nesaistītos gadījumos, un dažiem pacientiem vairākas nedēļas vai mēnešus pirms pilnīga augšstilba kaula lūzuma novēroja sāpes augšstilbā vai cirksnī, bieži saistītas ar saskatāmām stresa lūzumu pazīmēm. Lūzumi bieži ir bilaterāli; tādēļ ar pacientiem, kuri tiek ārstēti ar bisfosfonātiem un kuriem ir apstiprināts augšstilba kaula korpusa lūzums, jāveic arī kontralaterālā augšstilba kaula izmeklēšana. Pēc šādiem lūzumiem ziņots par apgrūtinātu kaulu saaugšanu. Pamatojoties uz individuālu ieguvuma un riska novērtējumu, un, kamēr tiek novērtēts pacienta stāvoklis, pacientiem ar aizdomām par augšstilba kaula netipiskiem lūzumiem jāapsver bisfosfonātu terapijas pārtraukšana.
Ārstēšanas laikā ar bisfosfonātiem pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot par sāpēm augšstilba, gūžas vai cirkšņa apvidū, un pacientiem, kuriem attīstās šādi simptomi, jāveic iespējamā augšstilba kaula lūzuma izmeklēšana.
Hipokalciēmija
Saņemti ziņojumi par hipokalciēmijas gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar zolendronskābi. Smagas hipokalciēmijas gadījumos sekundāri ziņots par sirds aritmiju un neiroloģiskām blakusparādībām (tai skaitā krampjiem, nejūtīgumu un tetāniju). Tika ziņots par smagas hipokalciēmijas gadījumiem ar hospitalizāciju. Dažos gadījumos var rasties dzīvībai bīstama hipokalciēmija (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Ieteicams ievērot piesardzību, lietojot zoledronskābi kopā ar zālēm, kuras mēdz izraisīt hipokalciēmiju, jo tās var radīt sinerģisku ietekmi, izraisot smagu hipokalciēmiju (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pirms uzsākt ārstēšanu ar zoledronskābi, jānosaka kalcija līmenis serumā un jākoriģē hipokalciēmija. Pacientiem ieteicama adekvāta kalcija un D vitamīna uzņemšana.
Šīs zāles satur mazāk kā 1 mmol nātrija (23 mg) devā, t.i., būtībā tās ir „nātriju nesaturošas”.
4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Klīnisko pētījumu laikā zoledronskābe tika ievadīta vienlaicīgi ar parasti lietojamajām pretvēža zālēm, kā arī diurētiskajiem, antibiotiskajiem un analgētiskajiem līdzekļiem, tomēr klīniski redzama mijiedarbība novērota netika. Nozīmīgu zoledronskābes saistību ar plazmas olbaltumvielām nenovēro un tā in vitro neinhibē cilvēka P450 grupas enzīmus (skatīt 5.2. apakšpunktu), tomēr formāli klīniskas mijiedarbības pētījumi nav veikti.
Piesardzība ir ieteicama gadījumā, ja bisfosfonātu grupas zāles ievada vienlaicīgi ar aminoglikozīdiem, kalcitonīnu vai cilpas diurētiskajiem līdzekļiem, jo šo veidu vielām var būt papildinoša iedarbība, kā rezultātā kalcija koncentrācija serumā samazinās izteiktāk un uz ilgāku laiku, kā nepieciešams (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Piesardzība nepieciešama, ja zoledronskābi lieto vienlaicīgi ar citām potenciāli nefrotoksiskām zālēm. Uzmanība jāpievērš arī iespējamai hipomagniēmijai, kas attīstās terapijas laikā.
Pacientiem ar multiplo mielomu nieru darbības traucējumu risku var palielināt zoledronskābes lietošana kombinācijā ar talidomīdu.
Lietojot zoledronskābi kopā ar antiangiogēniem līdzekļiem ieteicams ievērot piesardzību, jo pacientiem, kuri tika ārstēti ar abām šīm zālēm, novērots palielināts ŽON gadījumu biežums.
4.6 Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Nav pietiekamu datu par zoledronskābes lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar zoledronskābi, izmantojot dzīvniekus, pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms. Zoledronskābi grūtniecības laikā nevajadzētu lietot. Sievietēm reproduktīvajā vecumā jāiesaka izvairīties no grūtniecības iestāšanās.
Barošana ar krūti
Vai zoledronskābe izdalās ar mātes pienu, nav zināms. Zoledronskābe ir kontrindicēta sievietēm, kuras baro bērnu ar krūti (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Fertilitāte
Pētījumos ar žurkām tika izvērtētas zoledronskābes izraisītās, ar vecāku un F1 paaudzes fertilitāti saistītās nevēlamās blakusparādības. Dzīvniekiem novēroja pastiprinātu farmakoloģisko iedarbību, kas saistīta ar savienojuma inhibējošo iedarbību uz kalcija metabolismu skeleta kaulaudos, kā rezultātā attīstījās pirmsdzemdību hipokalciēmija, kas ir bifosfonātu klasei raksturīga blakusparādība, distocija, un pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts. Tādēļ šie rezultāti neļauj izdarīt secinājumus par zoledronskābes ietekmi uz cilvēku fertilitāti.
4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Nevēlamās blakusparādības, kā, piemēram, reibonis un miegainība, var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, tādēļ zoledronskābes lietošanas laikā, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, jāievēro piesardzība.
4.8 Nevēlamās blakusparādības
Kopsavilkums par lietošanas drošumu
Pirmo trīs dienu laikā pēc zoledronskābes ievadīšanas bieži tiek ziņots par akūtās fāzes reakcijām, ko pavada tādi simptomi, kā, piemēram, sāpes kaulos, drudzis, nogurums, artralģija, mialģija, drebuļi un artrīts ar tam sekojošu locītavu pietūkumu. Šie simptomi parasti izzūd dažu dienu laikā (skatīt minēto blakusparādību aprakstu).
Zoledronskābes lietošana apstiprinātu indikāciju gadījumos ir saistīta ar sekojošiem būtiskiem riskiem: nieru darbības traucējumi, žokļa osteonekroze, akūtās fāzes reakcijas, hipokalciēmija, priekškambaru fibrilācija, anafilakse, intersticiāla plaušu slimība. Visu konstatēto risku biežums apkopots 1. tabulā.
Tabulā apkopoto blakusparādību saraksts
1. tabulā uzskaitītas sekojošas nevēlamas blakusparādības, par kurām dati iegūti klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas perioda ziņojumos pēc ilgstošas (galvenokārt) ārstēšanas ar 4 mg zoledronskābi:
1. tabula.
Nevēlamo blakusparādību izpausmes ir norādītas atkarīgi no to novērotā biežuma, vispirms norādot biežāk novērotās. Ir izmantoti sekojoši biežuma apzīmējumi: ļoti bieži ((≥ 1/10), bieži ((≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti ((≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
| Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi | |
|---|---|
Bieži: Retāk: Reti: |
Anēmija Trombocitopēnija, leikopēnija Pancitopēnija |
| Imūnās sistēmas traucējumi | |
Retāk: Reti: |
Paaugstinātas jutības reakcijas Angioneirotiska tūska |
| Psihiskie traucējumi | |
Retāk: Reti: |
Uzbudinājums, miega traucējumi Apjukums |
| Nervu sistēmas traucējumi | |
Bieži: Retāk: Ļoti reti: |
Galvassāpes Reibonis, parestēzija, garšas sajūtas izmaiņas, hipoestēzija, hiperestēzija, trīce, miegainība Krampji, hipoestēzija un tetānija (sekundāri hipokalciēmijai) |
| Acu bojājumi | |
Bieži: Retāk: Reti: Ļoti reti: |
Konjunktivīts Neskaidra redze, sklerīts un orbītas iekaisums Uveīts Episklerīts |
| Sirds funkcijas traucējumi | |
Retāk: Reti: |
Hipertensija, hipotensija, priekškambaru fibrilācija, hipotensija, kas izraisīja ģīboni vai cirkulatoro kolapsu Bradikardija, sirds aritmija (sekundāri hipokalciēmijai) |
| Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības | |
Retāk: Reti: |
Elpas trūkums, klepus, bronhu konstrikcija Intersticiāla plaušu slimība |
| Kuņģa‑zarnu trakta traucējumi | |
Bieži: Retāk: |
Slikta dūša, vemšana, samazināta apetīte Caureja, aizcietējums, sāpes vēderā, dispepsija, stomatīts, sausuma sajūta mutē |
| Ādas un zemādas audu bojājumi | |
| Retāk: | Nieze, izsitumi (tai skaitā ‑ eritematozi un makulāri izsitumi), pastiprināta svīšana |
| Skeleta muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi | |
Bieži: Retāk: Ļoti reti: |
Sāpes kaulos, muskuļos, locītavās, ģeneralizētas sāpes Muskuļu spazmas, žokļa osteonekroze Ārējā dzirdes kanāla osteonekroze (bisfosfonātu klases nevēlamā blakusparādība) un osteonekroze citās ķermeņa daļās, tajā skaitā gūžā un augšstilbā |
| Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi | |
Bieži: Retāk: |
Nieru darbības traucējumi Akūta nieru mazspēja, hematūrija, proteīnūrija |
| Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā | |
Bieži: Retāk: Reti: |
Drudzis, gripai līdzīgs sindroms (tai skaitā vājums, drebuļi, savārgums un pietvīkums) Astēnija, perifēra tūska, reakcijas injekcijas vietā (tai skaitā sāpes, kairinājums, tūska, sacietējums), sāpes krūšu kurvī, ķermeņa masas pieaugums, anafilaktiskas reakcijas/šoks, nātrene Artrīts un locītavu pietūkums kā akūtās fāzes reakcijas simptoms |
| Izmeklējumi | |
Ļoti bieži: Bieži: Retāk: Reti: |
Hipofosfatēmija Asinīs pieaug kreatinīna un urīnvielas koncentrācija, hipokalcēmija Hipomagniēmija, hipokaliēmija Hiperkaliēmija, hipernatriēmija |
Iepriekšminēto blakusparādību apraksts
Nieru darbības traucējumi
Zoledronskābes lietošana tiek saistīta ar saņemtiem ziņojumiem par nieru darbības traucējumiem. Zoledronskābes reģistrācijas pētījumu drošuma datu kopējā analīzē par ar skeletu saistīto blakusparādību profilaksi pacientiem ar metastātiskām ļaundabīgām patoloģijām, kas skar kaulus, nieru darbības traucējumu, kas iespējami saistīti ar zoledronskābes lietošanu (nevēlamas blakusparādības), biežums bija sekojošs: multiplā mieloma (3,2%), prostatas vēzis (3,1%), krūts vēzis (4,3%), plaušu un citi norobežoti audzēji (3,2%). Faktori, kas var palielināt nieru darbības traucējumu iespējamību ir dehidratācija, iepriekšēji nieru darbības traucējumi, atkārtota ārstēšana ar zoledronskābi vai citiem bisfosfonātiem, kā arī lietošana kopā ar nefrotoksiskām zālēm vai arī ievadot zāles īsākā infūzijas laikā nekā ieteikts. Saņemti ziņojumi par nieru bojājumiem, nieru darbības traucējumu progresēšanu līdz nieru mazspējai un tai sekojošu dialīzi pacientiem, kuriem tika ievadīta 4 mg zoledronskābes sākumdeva vai vienreizēja deva (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Žokļa osteonekroze
Saņemti ziņojumi par žokļa osteonekrozes gadījumiem pārsvarā vēža slimniekiem, kuri ārstēti ar zālēm, kas nomāc kaulu resorbciju, piemēram, Zoledronic Acid PharmIdea (skatīt 4.4. apakšpunktu). Daudzi no šiem slimniekiem tika ārstēti ar ķīmijterapiju un kortikosteroīdiem un viņiem bija lokālas infekcijas, tostarp osteomielīta pazīmes. Lielākā daļa ziņojumu attiecas uz vēža slimniekiem pēc zoba ekstrakcijas vai citām dentālām ķirurģiskām manipulācijām.
Priekškambaru fibrilācija
Vienā 3 gadu, nejaušinātā, dubulti maskētā kontrolētā pētījumā, kurā tika izvērtēta zoledronskābes 5 mg devas lietošanas efektivitāte un drošums, salīdzinot ar placebo pēcmenopauzes osteoporozes (PMO) ārstēšanai, lietojot vienu reizi gadā, kopējais priekškambaru fibrilācijas attīstības biežums bija 2,5% (96 no 3862) un 1,9% (75 no 3852) pacientu, kuri attiecīgi saņēma zoledronskābes 5 mg devu un placebo. Priekškambaru fibrilācijas kā nozīmīgas blakusparādības biežums bija 1,3% (51 no 3862) pacientu grupā, kuri saņēma zoledronskābi 5 mg, un 0,6% (22 no 3852) pacientu, kuri saņēma placebo. Šajā pētījumā novērotās atšķirības nav konstatētas citos pētījumos ar zoledronskābi, tostarp tajos, kuros zoledronskābes 4 mg deva tika lietota onkoloģijas pacientiem reizi 3‑4 nedēļās. Mehānisms, kas izraisa priekškambaru fibrilācijas biežuma pieaugumu šajā vienīgajā pētījumā, nav zināms.
Akūtās fāzes reakcijas
Šī blakusparādība sastāv no simptomu kopuma, kas sevī ietver drudzi, mialģiju, galvassāpes, sāpes ekstremitātēs, sliktu dūšu, vemšanu, caureju, artralģiju un artrīts ar tam sekojošu locītavu pietūkumu. Simptomi attīstās ≤ 3 dienas pēc zoledronskābes infūzijas ievadīšanas, un reakcija tiek raksturota ar vārdiem „gripai līdzīgi simptomi” vai „simptomi pēc devas lietošanas”.
Netipiski augšstilba kaula lūzumi
Pēcreģistrācijas periodā ziņots par sekojošām blakusparādībām (attīstās reti):
netipiski subtrohanteriski un diafizāri augšstilba kaula lūzumi (bisfosfonātu klasei raksturīgas blakusparādības).
Ar hipokalciēmiju saistītas nevēlamas blakusparādības
Hipokalciēmija ir būtisks identificēts riska faktors apstiprinātajām zoledronskābes indikācijām. Pamatojoties uz klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā konstatēto gadījumu pārskatu, ir pietiekoši pierādījumu, lai apstiprinātu saistību starp ārstēšanu ar zolendronskābi, ziņotajiem hipokalciēmijas gadījumiem un sekundāri attīstījušos sirds aritmiju. Turklāt šajos gadījumos ir pierādījumi saistībai starp hipokalciēmiju un sekundārām neiroloģiskām blakusparādībām, tai skaitā krampjiem, hipoestēzija un tetāniju (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV-1003. Tālr.: +371 67078400; fakss: +371 67078428. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv.
4.9 Pārdozēšana
Klīniskā pieredze par akūtu pārdozēšanu ar zoledronskābi ir ierobežota. Saņemti ziņojumi par kļūdainu zoledronskābes ievadīšanu devās līdz pat 48 mg. Pacienti, kuri saņēmuši par ieteiktajām lielākas devas (skatīt 4.2. apakšpunktu), rūpīgi jāuzrauga, jo dažos gadījumos novēroti nieru funkcijas traucējumi (tai skaitā nieru mazspēja) un seruma elektrolītu (tai skaitā kalcija, fosfora un magnija) līmeņa izmaiņas. Ja klīniski indicēts, hipokalciēmijas gadījumā nepieciešams veikt intravenozu kalcija glukonāta infūziju.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1 Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: līdzekļi kaulu slimību ārstēšanai, bisfosfonāti, ATĶ kods: M05BA08.
Zoledronskābe ir bisfosfonātu grupas savienojums un tās iedarbība galvenokārt ir novērojama kaulos. Zoledronskābe inhibē kaulu osteoklastu resorbciju.
Bisfosfonātu selektīvo iedarbību uz kaulaudiem pamato to augstā afinitāte pret mineralizētiem kaulaudiem, tomēr precīzs molekulārais mehānisms, kas izraisa osteoklastu aktivitātes inhibīciju, joprojām nav noskaidrots. Ilgstošos pētījumos, izmantojot dzīvniekus, zoledronskābe inhibē kaulu resorbciju, pie kam nevēlamu ietekmi uz kaulu veidošanos, mineralizāciju un kaulu īpašībām nenovēro.
Turklāt, papildus tam, ka zoledronskābe ir spēcīgs kaulu resorbcijas inhibitors, tai ir zināma pretaudzēju aktivitāte, kas paaugstina tās vispārējo efektivitāti, ārstējot metastāzes kaulos. Preklīniskajos pētījumos ir pierādītas šādas īpašības:
‑ In vivo: inhibē kaulu osteoklastu resorbciju, ietekmē kaulu smadzeņu mikrovidi, padarot to mazāk caurlaidīgu audzēju šūnu augšanai. Tai ir arī antiangiogēna un pretsāpju iedarbība.
‑ In vitro: inhibē osteoblastu proliferāciju, tai piemīt tieša citostatiska un proapoptotiska aktivitāte pret audzēja šūnām, sinerģiska citostatiska iedarbība ar citām pretvēža zālēm, kā arī antiadhezīva/invazīva aktivitāte.
Klīnisko pētījumu rezultāti, lietojot zāles ar skeleta sistēmu saistītu patoloģiju profilaksei pacientiem ar metastātiskām ļaundabīgām patoloģijām, kas skar kaulus
Pirmā nejaušinātā, dubulti maskētā, ar placebo kontrolētā pētījuma gaitā 4 mg zoledronskābes salīdzināja ar placebo, lietojot zāles ar skeleta sistēmu saistītu patoloģiju profilaksei (Skeletal Related Events ‑ SREs) prostatas vēža slimniekiem. 4 mg zoledronskābes ievērojami samazina pacientu daļu, kam bijusi kaut viena patoloģija skeleta sistēmā (SRE), paildzina vidējo laiku līdz pirmajai SRE vairāk kā par 5 mēnešiem un samazina saslimstības biežumu uz pacientu gada laikā ‑ skeleta sistēmas patoloģiju biežumu. Atkārtotu patoloģiju analīze, salīdzinot pacientu grupas, kas saņēma 4 mg zoledronskābes un placebo, uzrāda SRE attīstības riska samazinājumu par 36%. Pacientiem, kuri saņēma 4 mg zoledronskābes, salīdzinot ar placebo, ir aprakstīts mazāks sāpju pastiprinājums. Nozīmīgus lielumus atšķirība sasniedz 3., 9., 21. un 24. mēnesī. Pacientiem, kas saņēma 4 mg zoledronskābes, patoloģiskus lūzumus novēroja retāk. Terapijas efektivitāte mazāk izteikta bija pacientiem ar blastu bojājumiem. Efektivitātes pētījuma rezultāti ir attēloti 2. tabulā.
Otrajā pētījumā tika iekļauti pacienti ar norobežotiem audzējiem, izņemot krūts dziedzera un prostatas vēzi. 4 mg zoledronskābes, ievērojami samazina pacientu daļu ar SRE, paildzina vidējo laiku līdz pirmajai SRE vairāk kā par 2 mēnešiem un samazina skeleta sistēmas saslimstību biežumu. Atkārtotu patoloģiju analīze, salīdzinot pacientu grupas, kas saņēma 4 mg zoledronskābes un placebo, uzrāda SRE attīstības riska samazinājumu par 30,7%. Efektivitātes pētījuma rezultāti ir attēloti 3. tabulā.
2. tabula: Efektivitātes pētījuma rezultāti (prostatas vēža slimnieki, kas saņem hormonu terapiju)
| Jebkāda veida SRE (+ TIH) | Lūzumi* | Kaulu staru terapija | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Zoledronskābe 4 mg | Placebo | Zoledronskābe 4 mg | Placebo | Zoledronskābe 4 mg | Placebo | |
| N | 214 | 208 | 214 | 208 | 214 | 208 |
| Pacientu daļa ar SREs (%) | 38 | 49 | 17 | 25 | 26 | 33 |
| p vērtība | 0,028 | 0,052 | 0,119 | |||
| Vidējais laiks līdz SRE (dienas) | 488 | 321 | NS | NS | NS | 640 |
| p vērtība | 0,009 | 0,020 | 0,055 | |||
| Ar skeleta patoloģijām saistītās saslimstības biežums | 0,77 | 1,47 | 0,20 | 0,45 | 0,42 | 0,89 |
| p‑vērtība | 0,005 | 0,023 | 0,060 | |||
| Riska samazinājums daudzkārtēju patoloģiju gadījumā** (%) | 36 | ‑ | NP | NP | NP | NP |
| p vērtība | 0,002 | NP | NP |
* ieskaitot vertebrālus un ne‑vertebrālus lūzumus
** uzskaita visas skeleta patoloģijas, kopējo skaitu, kā arī laiku līdz patoloģijas parādīšanās brīdim pētījuma laikā
NS nav sasniegts
NP nav piemērojams
3. tabula: Efektivitātes pētījuma rezultāti (pacienti ar norobežotiem audzējiem, izņemot krūts dziedzera un prostatas vēzi)
| Jebkāda veida SRE (+ TIH) | Lūzumi* | Kaulu staru terapija | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Zoledronskābe 4 mg | Placebo | Zoledronskābe 4 mg | Placebo | Zoledronskābe 4 mg | Placebo | |
| N | 257 | 250 | 257 | 250 | 257 | 250 |
| Pacientu daļa ar SREs (%) | 39 | 48 | 16 | 22 | 29 | 34 |
| p vērtība | 0,039 | 0,064 | 0,173 | |||
| Vidējais laiks līdz SRE (dienas) | 236 | 155 | NS | NS | 424 | 307 |
| p vērtība | 0,009 | 0,020 | 0,079 | |||
| Ar skeleta patoloģijām saistītās saslimstības biežums | 1,74 | 2,71 | 0,39 | 0,63 | 1,24 | 1,89 |
| p vērtība | 0,012 | 0,066 | 0,099 | |||
| Riska samazinājums daudzkārtēju patoloģiju gadījumā** (%) | 30,7 | ‑ | NP | NP | NP | NP |
| p vērtība | 0,003 | NP | NP |
* ieskaitot vertebrālus un ne‑vertebrālus lūzumus
** uzskaita visas skeleta patoloģijas, kopējo skaitu, kā arī laiku līdz patoloģijas parādīšanās brīdim pētījuma laikā
NS nav sasniegts
NP nav piemērojams
III fāzes randomizētā, dubultmaskētā pētījuma gaitā 4 mg zoledronskābes salīdzināja ar pamidronātu pa 90 mg, ko ievadīja ar 3 līdz 4 nedēļu intervālu. Zāles lietoja pacientiem ar multiplo mielomu vai krūts dziedzera vēzi un vismaz vienu kaulu bojājumu. Iegūtie rezultāti demonstrē, ka 4 mg zoledronskābes efektivitāte SREs profilaksē ir salīdzināma ar pamidronāta pa 90 mg aktivitāti. Atkārtotu patoloģiju analīze, salīdzinot pacientu grupas, kas saņēma 4 mg zoledronskābes un pamidronātu, uzrāda nozīmīgu SRE attīstības riska samazinājumu par 16% pacientiem, kas saņēma zoledronskābi. Efektivitātes pētījuma rezultāti ir attēloti 4. tabulā.
4. tabula: Efektivitātes pētījuma rezultāti (pacienti ar krūts dziedzera vēzi un multiplo mielomu)
| Jebkāda veida SRE (+ TIH) | Lūzumi* | Kaulu staru terapija | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Zoledronskābe 4 mg | Pam 90 mg |
Zoledronskābe 4 mg | Pam 90 mg |
Zoledronskābe 4 mg | Pam 90 mg |
|
| N | 561 | 555 | 561 | 555 | 561 | 555 |
| Pacientu daļa ar SREs (%) | 48 | 52 | 37 | 39 | 19 | 24 |
| p vērtība | 0,198 | 0,653 | 0,037 | |||
| Vidējais laiks līdz SRE (dienas) | 376 | 356 | NS | 714 | NS | NS |
| p vērtība | 0,151 | 0,672 | 0,026 | |||
| Ar skeleta patoloģijām saistītās saslimstības biežums | 1,04 | 1,39 | 0,53 | 0,60 | 0,47 | 0,71 |
| p vērtība | 0,084 | 0,614 | 0,015 | |||
| Riska samazinājums daudzkārtēju patoloģiju gadījumā** (%) | 16 | ‑ | NP | NP | NP | NP |
| p vērtība | 0,030 | NP | NP |
* ieskaitot vertebrālus un ne‑vertebrālus lūzumus
** uzskaita visas skeleta patoloģijas, kopējo skaitu, kā arī laiku līdz patoloģijas parādīšanās brīdim pētījuma laikā
NS nav sasniegts
NP nav piemērojams
Zoledronskābes 4 mg deva tika pētīta arī dubultmaskētā, randomizētā, placebo kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 228 pacienti, kuriem dokumentētas krūts vēža izraisītas metastāzes kaulos, lai izvērtētu, kā 4 mg zoledronskābes ietekmē ar skeleta sistēmu saistītu patoloģiju (Skeletal Related Events ‑ SRE) biežuma izmaiņas, ko aprēķina, kopējo ar skeletu saistīto gadījumu skaitu (izņemot hiperkalciēmiju un ņemot vērā iepriekšējos kaulu lūzumus) dalot ar kopējo riska periodu. Viena gada laikā ik pa četrām nedēļām pacienti saņēma vai nu 4 mg zoledronskābes vai placebo. Pacienti tika vienmērīgi sadalīti zoledronskābes lietotāju un placebo grupās.
SRE skaits (gadījumu skaits uz cilvēku gada laikā) bija 0,628 pacientu grupā, kuri saņēma zoledronskābi, un 1,096 pacientu grupā, kas saņēma placebo. Attiecība starp pacientu skaitu, kuriem novēroja vismaz vienu SRE (izņemot hiperkalciēmiju), bija 29,8% pacientu grupā, kuri saņēma zoledronskābi, salīdzinot ar 49,6% pacientu grupā, kas saņēma placebo (p = 0,003). Vidējais laiks līdz pirmā SRE konstatēšanai pacientu grupā, kuri saņēma zoledronskābi, netika sasniegts līdz pat pētījuma beigām un tas bija ievērojami ilgāks, salīdzinot ar pacientu grupu, kas saņēma placebo (p = 0,007). Vairāku gadījumu analīze norāda, ka 4 mg zoledronskābes samazina SRE risku par 41% (riska biežums = 0,59, p = 0,019) salīdzinot ar placebo.
Pēc 4 nedēļu perioda un katrā pētījuma starpposmā pacientu grupā, kuri saņēma zoledronskābi, tika novērots statistiski ticams sāpju samazinājums (izmantojot Brief Pain Inventory ‑ BPI), salīdzinot ar pacientu grupu, kas saņēma placebo (1. attēls). Lietojot zoledronskābi, sāpju samazinājums visu laiku bija zemāks par sākotnējo līmeni un vienlaikus tas saistīts ar tendenci uz analgētisko līdzekļu samazinājumu.
1. attēls: BPI vidējās izmaiņas salīdzinot ar sākotnējo līmeni. Statistiski nozīmīgas izmaiņas ir iezīmētas (*p < 0,05), salīdzinot 4 mg zoledronskābes ar placebo
|
 |
|---|---|
Δ placebo □ 4 mg zoledronskābes |
TIH terapijas klīnisko pētījumu rezultāti
Klīniskie audzēja izraisītas hiperkalciēmijas (TIH) pētījumi demonstrē, ka zoledronskābes iedarbība ir raksturīga ar kalcija koncentrācijas serumā samazinājumu un kalcija ekskrēcijas ar urīnu samazinājumu. I fāzes devu meklējumiem paredzēto pētījumu laikā, iekļaujot pacientus ar vieglu vai vidēji smagu audzēja izraisītu hiperkalciēmiju (TIH), ir konstatēts, ka no pārbaudītajām devām efektīvās devas ir aptuveni 1,2 līdz 2,5 mg robežās.
Lai novērtētu 4 mg zoledronskābes efektivitāti, salīdzinot ar pamidronātu pa 90 mg, iepriekš plānotas analīzes veidā tika apvienoti divu daudzcentru pivotālo pētījumu rezultāti, kas iegūti, iekļaujot pacientus ar TIH. Novēroja drīzāku koriģētās kalcija koncentrācijas serumā normalizāciju 4. dienā, lietojot zoledronskābi pa 8 mg, un 7. dienā, lietojot zoledronskābi pa 4 un 8 mg. Tika novērots šāds atbildes reakciju biežums:
5. tabula: Pacientu, kam novēroja pilnu atbildes reakciju, proporcija atkarīgi no dienas. Kombinēti TIH pētījumu rezultāti
| 4. diena | 7. diena | 10. diena | |
|---|---|---|---|
| 4 mg zoledronskābes (N = 86) | 45,3% (p = 0,104) | 82,6% (p = 0,005)* | 88,4% (p = 0,002)* |
| 8 mg zoledronskābes (N = 90) | 55,6% (p = 0,021)* | 83,3% (p = 0,010)* | 86,7% (p = 0,015)* |
| pamidronāts 90 mg (N = 99) | 33,3% | 63,6% | 69,7% |
| * p‑vērtības, salīdzinot ar pamidronātu |
Vidējais laiks līdz normālai kalcija koncentrācijai asinīs bija 4 dienas. Vidējais laiks līdz recidīvam (atkārtots ar albumīnu koriģētas kalcija koncentrācijas serumā pieaugums ≥ 2,9 mmol/l) zoledronskābes gadījumā bija 30 līdz 40 dienas, salīdzinot ar 17 dienām gadījumā, kad pacienti saņēma pamidronātu pa 90 mg (p‑vērtības: 0,001 pa 4 mg, 0,007 pa 8 mg zoledronskābes). Statistiski nozīmīgas atšķirības starp dažādām zoledronskābes devām nav.
Klīniskajos pētījumos 69 pacientus, kam novēroja recidīvu vai kas nereaģēja uz sākotnējo terapiju (4 vai 8 mg zoledronskābes vai pamidronātu pa 90 mg), atkārtoti ārstēja ar 8 mg zoledronskābes. Reakcijas biežums starp šiem pacientiem bija 52%. Tā kā šos pacientus atkārtoti ārstēja, izmantojot tikai 8 mg devu, datu, kas ļauj salīdzināt rezultātus, izmantojot 4 mg zoledronskābes devu, nav.
Klīniskajos pētījumos, kas veikti ar pacientiem ar audzēja izraisītu hiperkalciēmiju (TIH), vispārējais drošuma profils visās trijās pacientu grupās (zoledronskābe 4 un 8 mg un pamidronāts pa 90 mg) bija līdzīgs gan pēc tipa, gan pēc smaguma pakāpes.
Pediatriskā populācija
Klīnisko pētījumu rezultāti pacientiem vecumā no 1 līdz 17 gadiem ar smagas formas nepilnīgo osteoģenēzi
Vienā starptautiskā, daudzcentru, nejaušinātā, atvērta tipa pētījumā, kurā katrā terapijas grupā piedalījās attiecīgi 74 un 76 pacienti, salīdzināja intravenozi lietotas zoledronskābes iedarbību smagas formas (I, III un IV tipa) nepilnīgās osteoģenēzes ārstēšanā bērniem (vecumā no 1 līdz 17 gadiem) ar intravenozi lietota pamidronāta terapiju. Pētījumā ārstēšanas ilgums bija 12 mēneši un pirms pētījuma uzsākšanas tika noteikts 4 līdz 9 nedēļu skrīninga periods, kura laikā vismaz 2 nedēļas pacienti lietoja perorālas D vitamīna un kalcija pārtikas piedevas. Klīniskā pētījuma programmā pacienti vecumā no 1 līdz < 3 gadiem saņēma 0,025 mg/kg zoledronskābes devu (līdz maksimālai vienreizējai devai 0,35 mg) reizi 3 mēnešos un pacienti vecumā no 3 līdz 17 gadiem saņēma 0,05 mg/kg zoledronskābes devu (līdz maksimālai vienreizējai devai 0,83 mg) reizi 3 mēnešos. Tika veikts papildus pētījums, kurā 12 mēnešu ilgā pagarinājuma fāzē lietojot zoledronskābi vienu vai divas reizes gadā bērniem, kuri pamatpētījumā pabeidza viena gada terapiju ar zoledronskābi vai pamidronātu, izvērtēja zāļu ilgtermiņa vispārējo iedarbību un ietekmi uz nieru darbību.
Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija mugurkaula lumbālās daļas kaulu minerālā blīvuma (KMB) procentuālās izmaiņas pēc 12 mēnešu terapijas. Paredzamā ārstēšanas ietekme uz KMB bija līdzīga, tomēr pētījuma dizains nebija pietiekami spēcīgs, lai pierādītu zoledronskābes lietošanas efektivitātes pārākumu. It īpaši netika gūti neapgāžami pierādījumi par zāļu efektivitāti lūzumu skaita vai sāpju mazināšanā. Pacientiem ar smagas formas nepilnīgo osteoģenēzi, kurus ārstēja ar zoledronskābi, neatkarīgi no slimības tipa un cēloņsakarības, apakšējo ekstremitāšu garo kaulu lūzumi konstatēti aptuveni 24% (augšstilba) un 14% (lielā lielakaula) gadījumu, salīdzinot ar 12% un 5% pacientu ar smagas formas nepilnīgo osteoģenēzi, kurus ārstēja ar pamidronātu, bet kopumā kaulu lūzumu gadījumu skaits ar zoledronskābi un pamidronātu ārstētajiem pacientiem bija līdzīgs: 43% (32/74) pret 41% (31/76). Kaulu lūzumu riska interpretācija saistīta arī ar faktu, ka kaulu lūzumi kā slimības progresijas simptoms ir bieži sastopami pacientiem ar smagas formas nepilnīgo osteoģenēzi.
Šajā pacientu grupā tika novērotas līdzīgas nevēlamās blakusparādības kā tās, ko novēroja pieaugušiem pacientiem ar progresējošām ļaundabīgām patoloģijām, kas skar kaulus (skatīt 4.8. apakšpunktu). 6. tabulā nevēlamās blakusparādības ir sarindotas pēc biežuma, izmantojot šādu klasifikāciju: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
6. tabula: Pediatrijas pacientiem ar smagas formas nepilnīgo osteoģenēzi novērotās nevēlamās blakusparādības1
| Nervu sistēmas traucējumi | |
|---|---|
| Bieži: | Galvassāpes |
| Sirds funkcijas traucējumi | |
| Bieži: | Tahikardija |
| Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības | |
| Bieži: | Nazofaringīts |
| Kuņģa‑zarnu trakta traucējumi | |
Ļoti bieži: Bieži: |
Vemšana, slikta dūša Sāpes vēderā |
| Skeleta‑muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi | |
| Bieži: | Sāpes ekstremitātēs, artralģija, skeleta‑muskuļu sāpes |
| Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā | |
Ļoti bieži: Bieži: |
Drudzis, nogurums Akūtās fāzes reakcijas, sāpes |
| Izmeklējumi | |
Ļoti bieži: Bieži: |
Hipokalciēmija Hipofosfatēmija |
1 Nevēlamās blakusparādības, kuru attīstības biežums ir < 5%, tika medicīniski izvērtētas un pierādīts, ka šie gadījumi atbilst ļoti bieži vispāratzītajam zoledronskābes drošuma profilam (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pediatrijas pacientiem ar smagas formas nepilnīgo osteoģenēzi zoledronskābes lietošana saistīta ar izteiktāku akūtās fāzes reakciju, hipokalciēmijas, un neskaidras izcelsmes tahikardijas risku, salīdzinot ar pamidronāta lietošanu, bet pēc atkārtotu infūziju ievadīšanas šī atšķirība samazinās.
Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus atsauces zālēm, kas satur zoledronskābi visās pediatriskās populācijas apakšgrupās audzēja izraisīta hiperkalciēmijas ārstēšanai un ar skeleta sistēmu saistītu patoloģiju profilaksei pacientiem ar metastātiskām ļaundabīgām patoloģijām, kas skar kaulus (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2 Farmakokinētiskās īpašības
Pēc vienreizējas vai daudzkārtējas 5 vai 15 minūšu ilgas 2, 4, 8 un 16 mg lielas zoledronskābes devas infūzijas 64 pacientiem ar metastāzēm kaulos tika iegūti sekojoši farmakokinētikas dati. Ir konstatēts, ka tie nav atkarīgi no devas lieluma.
Pēc zoledronskābes infūzijas sākuma zoledronskābes koncentrācija plazmā ātri pieaug un augstāko lielumu sasniedz infūzijas laika beigās, pēc tam zāļu koncentrācija strauji samazinās līdz lielumam, kas pēc 4 stundām ir mazāks par 10% no augstākās koncentrācijas un pēc 24 stundām – mazāks par 1% no augstākās koncentrācijas. Vēlāk, līdz nākamajai infūzijai 28. dienā, seko ilgstošs zoledronskābes ļoti zemas koncentrācijas periods (tā nepārsniedz 0,1% no augstākās koncentrācijas).
Intravenozi ievadītas zoledronskābes eliminācijas procesam ir 3 fāzes: ātra divfāzu izzušana no sistēmiskās aprites, pie kam pusperiodi t1/2α un t1/2β ir attiecīgi 0,24 un 1,87 stundas, pēc kā seko ilga eliminācijas fāze, kuras terminālais pusperiods t1/2γ ilgst 146 stundas. Zoledronskābes, ko ievada ar 28 dienu intervālu, kumulāciju plazmā pēc atkārtotām devām nenovēro. Zoledronskābe vielmaiņas procesos nepiedalās un tā eliminējas neizmainītā veidā caur nierēm. Pirmo 24 stundu laikā no urīna iespējams izdalīt 39±16% no ievadītās devas, kamēr tās atlikums galvenokārt ir saistīts ar kaulaudiem. No kaulaudiem viela ļoti lēni atgriežas atpakaļ sistēmiskā apritē un izdalās caur nierēm. Kopējais organisma klīrenss ir 5,04±2,5 litri stundā. Tas nav atkarīgs no devas un to neietekmē arī pacienta dzimums, vecums, rases piederība vai ķermeņa masa. Paildzinot infūzijas laiku no 5 līdz 15 minūtēm, infūzijas beigās zoledronskābes koncentrācija samazinās par 30%, tomēr laukumu zem koncentrācijas plazmā un laika attiecības līknes (AUC) tas neizmaina.
Vielas farmakokinētisko parametru mainība atšķirīgiem pacientiem, kā tas ir novērots arī citām bisfosfonātu grupas zālēm, ir liela.
Nav pieejami zoledronskābes farmakokinētikas dati par pacientiem ar hiperkalciēmiju vai aknu mazspēju. Zoledronskābe neinhibē cilvēka P450 grupas enzīmus in vitro, tā nav pakļauta biotransformācijai un pētījumos ar dzīvniekiem no fēcēm ir izdalīts mazāk kā 3% no ievadītās devas, kas liecina, ka aknu darbības loma zoledronskābes farmakokinētikā nav liela.
Zoledronskābes nieru klīrenss korelē ar kreatinīna klīrensu un atbilst 75±33% kreatinīna klīrensa, un vidējais kreatinīna klīrenss 64 pētītajiem vēža slimniekiem ir 84±29 ml/min (robežās no 22 līdz 143 ml/min). Pacientu grupu analīze liecina, ka pacientam ar kreatinīna klīrensu 20 ml/min (smaga nieru mazspēja) vai 50 ml/min (vidēji smaga nieru mazspēja) atbilstošais paredzamais zoledronskābes klīrenss varētu būt attiecīgi 37% vai 72% no pacienta kreatinīna klīrensa, kas ir 84 ml/min. Par pacientiem ar smagu nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss zem 30 ml/min) ir pieejami tikai ierobežoti farmakokinētikas dati.
In vitro pētījumā zoledronskābe uzrādīja zemu afinitāti pret cilvēka asins šūnu komponentiem, un koncentrācijas robežās no 30 ng/ml līdz 5 000 ng/ml vidējā asins un plazmas koncentrācijas attiecība bija 0,59. Saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir zema; nesaistītā zoledronskābes frakcija 2 ng/ml koncentrācijā ir 60% un 2 000 ng/ml koncentrācijā ir 77%.
Īpašas pacientu grupas
Pediatriskā populācija
Farmakokinētiskie dati par zoledronskābes lietošanu bērniem ar smagas formas nepilnīgo osteoģenēzi ir ierobežoti un liecina, ka tās farmakokinētika bērniem vecumā no 3 līdz 17 gadiem ir līdzīga kā pieaugušajiem, lietojot vienādās devās (mg/kg). Vecumam, ķermeņa masai, dzimumam un kreatinīna klīrensam nav ietekmes uz zoledronskābes sistēmisko iedarbību.
5.3 Preklīniskie dati par drošumu
Akūtā toksicitāte
Pelēm un žurkām augstākā, dzīvniekiem ne‑letālā vielas intravenozā deva ir attiecīgi 10 un 0,6 mg/kg ķermeņa masas.
Subhroniskā un hroniskā toksicitāte
Zoledronskābe, ja to katru dienu 4 nedēļas ilgi devās līdz 0,02 mg/kg ķermeņa masas ievada subkutāni žurkām un intravenozi suņiem, ir labi panesama. Tā ir labi panesama arī gadījumā, ja 52 nedēļas ilgi to subkutāni ievada žurkām (0,001 mg/kg ķermeņa masas dienā) vai intravenozi – suņiem (0,005 mg/kg ķermeņa masas ar 2 līdz 3 dienu intervālu).
Atkārtotu devu pētījumos gandrīz visu devu lietošanas gadījumā visbiežāk ir konstatēts primārās spongiozes pieaugums augošu dzīvnieku garo kaulu metafīzē. Šis fakts raksturo vielas farmakoloģisko antiresorbtīvo aktivitāti.
Ilgstošos atkārtotu parenterālu devu pētījumos dzīvniekiem drošuma robežas attiecībā uz ietekmi uz nierēm bija šauras, bet vienas devas (1,6 mg/kg) un vairākkārtēju devu pētījumos līdz vienam mēnesim ilgi (0,06 līdz 0,6 mg/kg dienā) kumulatīvais blakusparādības neizraisošais līmenis (No Adverse Event Level ‑ NOAEL) neizraisīja ietekmi uz nierēm, lietojot paredzamajai augstākajai terapeitiskajai devai cilvēkam atbilstošas vai lielākas devas. Ilgstošāka atkārtota lietošana devā, kas pielīdzināma paredzamajai augstākajai terapeitiskajai zoledronskābes devai cilvēkam, izraisīja toksisku ietekmi citos orgānos, tostarp gastrointestinālajā traktā, aknās, liesā un plaušās, kā arī intravenozās injekcijas vietās.
Reproduktīvā toksicitāte
Subkutānas 0,2 mg/kg un lielākas subkutānas zoledronskābes devas žurkām ir teratogēnas. Lai gan trušiem teratogenitāte un toksiska ietekme uz augli novērota nav, ir konstatēta toksiska iedarbība uz mātes organismu. Testējot zāļu mazāko devu (0,01 mg/kg ķermeņa masas) žurkām, ir novērotas patoloģiskas dzemdības.
Mutagenitāte un kancerogēnais potenciāls
Mutagenitātes testos mutagēnas zoledronskābes īpašības nav konstatētas. Arī kancerogenitātes testi nekādus kancerogēnas iedarbības pierādījumus nesniedz.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1 Palīgvielu saraksts
Mannīts
Nātrija citrāts
Ūdens injekcijām
6.2 Nesaderība
Lai izvairītos no iespējamas nesaderības, Zoledronic Acid PharmIdea ir jāatšķaida ar 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām vai 5% masa/tilp. glikozes šķīdumu.
Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar kalcija jonus vai citus bivalentus katjonus saturošiem infūziju šķīdumiem, piemēram Ringera laktāta šķīdumu, un tas jāievada vienas intravenozas infūzijas veidā, izmantojot atsevišķu sistēmu.
6.3 Uzglabāšanas laiks
3 gadi
Pēc atšķaidīšanas: Zāļu ķīmiskā un fizikālā stabilitāte zāļu lietošanas laikā pierādīta 24 stundas 2 °C – 8 °C temperatūrā. No mikrobioloģiskā viedokļa, ja vien šķīduma atšķaidīšanas metode nenovērš mikrobioloģiskā piesārņojuma risku, atšķaidītais šķīdums infūzijām jālieto nekavējoties. Ja tas netiek izlietots nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas ir atbildīgs lietotājs.
Ja šķīdums uzglabāts ledusskapī, pirms ievadīšanas tam jāļauj sasilt līdz istabas temperatūrai.
6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3 apakšpunktā.
6.5 Iepakojuma veids un saturs
5 ml caurspīdīgs bezkrāsains cikloolefīna kopolimēra flakons ar fluorpolimēru pārklātu brombutila gumijas aizbāzni, noslēgti ar alumīnija vāciņu ar noraujamu plastmasas detaļu.
Zoledronic Acid PharmIdea tiek piegādātas iepakojumos, kas satur 1 flakonu.
6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Pirms lietošanas jāpaņem 5 ml koncentrāta no viena flakona vai attiecīgi nepieciešamo koncentrāta daudzumu un to tālāk jāatšķaida ar 100 ml kalciju nesaturoša infūziju šķīduma (9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām vai 5% masa/tilp. glikozes šķīduma).
Papildus informācija par Zoledronic Acid PharmIdea lietošanu, tostarp norādes par samazināto devu pagatavošanu, sniegta 4.2. apakšpunktā.
Infūzijas sagatavošanas laikā jāievēro aseptikas noteikumi. Tikai vienreizējai lietošanai.
Drīkst lietot tikai dzidru šķīdumu, kurā nav redzamas daļiņas un kuram nav mainījusies krāsa.
Neizlietoto Zoledronic Acid PharmIdea šķīdumu infūzijām veselības aprūpes speciālists nedrīkst izliet vietējā kanalizācijas sistēmā.
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
SIA PHARMIDEA
Rūpnīcu iela 4,
Olaine, Olaines nov.,
LV – 2114,
Latvija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS
14-0039
9. REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
11.02.2014
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
12/2017
