Zoledronic acid Mylan

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Zoledronic acid Mylan 4 mg/5 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Viens flakons ar 5 ml koncentrāta satur 4 mg zoledronskābes (Zoledronic acid) (monohidrāta veidā).
Viens ml koncentrāta satur 0,8 mg zoledronskābes (monohidrāta veidā).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.
Dzidrs un bezkrāsains šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
- Ar skeleta sistēmu saistītu patoloģiju (patoloģiski lūzumi, mugurkaula kompresija, kaulu apstarošana vai ķirurģiskas manipulācijas kaulos, kā arī audzēju izraisīta hiperkalciēmija) profilakse pieaugušiem pacientiem ar metastātiskām ļaundabīgām patoloģijām, kas skar kaulus.
- Pieaugušu pacientu ar audzēja izraisītu hiperkalciēmiju (Tumor induced hypercalcaemia - TIH) ārstēšanai.
4.2. Devas un lietošanas veids
Zoledronic acid Mylan šķīdumu infūzijām pacientiem drīkst parakstīt un ievadīt tikai veselības aprūpes speciālisti, kuriem ir pieredze intravenozi lietojamo bisfosfonātu grupas zāļu ievadē. Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar Zoledronic acid Mylan, jāizsniedz lietošanas instrukcija un pacienta atgādinājuma kartīte.
Devas Ar skeleta sistēmu saistītu patoloģiju profilakse pacientiem ar metastātiskām ļaundabīgām patoloģijām, kas skar kaulus Pieaugušie un gados vecāki cilvēki Ar skeleta sistēmu saistītu patoloģiju profilaksei pacientiem ar metastātiskām ļaundabīgām patoloģijām, kas skar kaulus, ieteicamā deva ir 4 mg zoledronskābes, ko ievada ar 3 līdz 4 nedēļu intervālu.
Pacientiem jāordinē arī uztura bagātinātāji - perorāli 500 mg kalcija un 400 SV D vitamīna dienā.
Pieņemot lēmumu ārstēt pacientus ar metastāzēm kaulos, lai novērstu patoloģijas skeleta sistēmā, jāņem vērā, ka ārstēšanas iedarbība novērojama pēc 2-3 mēnešiem.
TIH terapija Pieaugušie un gados vecāki cilvēki Ieteicamā deva hiperkalciēmijas gadījumā (pēc albumīnu korekcijas kalcija koncentrācija serumā nav mazāka kā 12,0 mg/dl vai 3,0 mmol/l) ir vienreizēja deva 4 mg zoledronskābes.
2

Nieru darbības traucējumi TIH: Terapija ar zoledronskābi TIH pacientiem, kuriem ir arī smagi nieru darbības traucējumi, apsverama tikai pēc ārstēšanas riska un ieguvuma novērtēšanas. Klīniskos pētījumos pacienti, kuriem kreatinīna līmenis serumā bija > 400 μmol/l jeb > 4,5 mg/dl, netika iekļauti. TIH slimniekiem, kuriem kreatinīna koncentrācija serumā ir < 400 mol/l vai < 4,5 mg/dl, devas korekcija nav nepieciešama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ar skeleta sistēmu saistītu patoloģiju profilaksei pacientiem ar progresējušām ļaundabīgām patoloģijām, kas skar kaulus: Sākot ārstēšanu ar zoledronskābi pacientiem ar multiplo mielomu vai metastātiskiem norobežotu audzēju izraisītiem bojājumiem, jānosaka kreatinīna līmenis serumā un kreatinīna klīrenss (CLcr). CLcr aprēķina no kreatinīna līmeņa serumā, izmantojot Kokrofta-Golta (Cockcroft-Gault) formulu. Zoledronskābe nav ieteicama pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem jau pirms terapijas sākuma, kas šai pacientu grupai ir CLcr < 30 ml/min. Zoledronskābes klīniskajos pētījumos netika iekļauti pacienti, kuriem kreatinīna līmenis serumā bija > 265 μmol/l jeb > 3,0 mg/dl.

Pacientiem ar metastāzēm kaulos un viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (šai pacientu grupā CLcr 30-60 ml/min) pirms terapijas sākuma ieteicamas šādas zoledronskābes devas (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Sākotnējais kreatinīna klīrenss (ml/min)

Ieteicamā zoledronskābes deva*

> 60

4,0 mg zoledronskābes

50-60

3,5 mg* zoledronskābes

40-49

3,3 mg* zoledronskābes

30-39

3,0 mg* zoledronskābes

*Devas aprēķinātas, par mērķi izvēloties AUC 0,66 (mg•hr/l) (CLcr = 75 ml/min). Pacientiem ar nieru

darbības traucējumiem mazākās devas varētu izraisīt tādu pašu AUC kā pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir 75 ml/min.

Pēc terapijas sākšanas kreatinīna līmenis serumā jānosaka pirms katras zoledronskābes devas ievadīšanas, un ārstēšana jāpārtrauc, ja nieru darbības pasliktinās. Klīniskajos pētījumos nieru darbības pasliktinājums ir definēts šādi: - pacientiem, kam sākotnēji kreatinīna koncentrācija ir normas robežās (< 1,4 mg/dl vai
< 124 µmol/l) - pieaugums par 0,5 mg/dl vai 44 µmol/l; - pacientiem, kam jau sākotnēji ir patoloģiska kreatinīna koncentrācija (> 1,4 mg/dl vai
> 124 µmol/l) - pieaugums par 1,0 mg/dl vai 88 µmol/l.

Klīnisko pētījumu laikā terapiju ar zoledronskābi pabeidza tikai tad, ja kreatinīna koncentrācija atgriezās pie rādītāja, kas ir ne vairāk kā 10% no sākotnējās koncentrācijas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Terapija ar zoledronskābi atsākama, ievadot tādu pašu devu kā pirms ārstēšanas pārtraukšanas.

Pediatriskā populācija Zoledronskābes drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 1 līdz 17 gadiem nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 5.1. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

Lietošanas veids Intravenozai lietošanai. Zoledronic acid Mylan 4 mg/5 ml koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai pēc atšķaidīšanas 100 ml (skatīt 6.6. apakšpunktu) ievada vienu reizi, ne mazāk kā 15 minūtes ilgas intravenozas infūzijas veidā.

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ieteicams lietot samazinātas zoledronskābes devas (skatīt iepriekš apakšpunktā „Devas” un 4.4. apakšpunktu).

3

Norādījumi par samazināto Zoledronic acid Mylan devu pagatavošanu Ar šļirci paņemiet tik daudz koncentrāta, cik norādīts tālāk: - 4,4 ml 3,5 mg devai - 4,1 ml 3,3 mg devai - 3,8 ml 3,0 mg devai
Ieteikumus par zāļu atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā. Paņemtais koncentrāta daudzums jāizšķīdina 100 ml sterila nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) injekciju šķīdumā vai 5% m/tilp. glikozes šķīduma. Deva jāievada vienā intravenozā infūzijā ne ātrāk kā 15 minūtēs.
Zoledronic acid Mylan koncentrātu nav atļauts sajaukt ar kalcija jonus vai citus bivalentus katjonus saturošiem infūziju šķīdumiem, piemēram, Ringera laktāta šķīdumu, un tas jāievada vienas intravenozas infūzijas veidā, izmantojot atsevišķu sistēmu.
Pacientiem pirms un pēc zoledronskābes ievadīšanas jānodrošina laba hidratācija.
4.3. Kontrindikācijas
• Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, citām bisfosfonātu grupas zālēm vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
• Barošanas ar krūti laikā (skatīt 4.6. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Vispārēji brīdinājumi Lai pārliecinātos, ka pacients ir pietiekami hidratēts, pirms zoledronskābes ievades tie jāizmeklē.
Pacientiem ar sirds mazspējas iespēju ir jāizvairās no hiperhidratācijas.
Ar hiperkalciēmiju saistītie standarta vielmaiņas parametri, kā kalcija, fosfātu un magnija jonu koncentrācija serumā, pēc ārstēšanas ar zoledronskābi sākuma ir rūpīgi jākontrolē. Iestājoties hipokalciēmijai, hipofosfātēmijai vai hipomagniēmijai, var būt nepieciešama īslaicīga terapija ar uztura bagātinātājiem. Pacientiem ar neārstētu hiperkalciēmiju parasti ir zināmas pakāpes nieru darbības traucējumi, tādēļ jāapsver nepieciešamība rūpīgi kontrolēt nieru darbību.
Zoledronic acid Mylan satur to pašu aktīvo vielu, ko satur zāles, indicētas osteoporozes un Pedžeta kaulu slimības (deformējošās osteodistrofijas) ārstēšanai. Ar Zoledronic acid Mylan ārstēti pacienti nedrīkst vienlaicīgi lietot šādas zāles vai kādas citas bisfosfonātu grupas zāles, jo nav zināma šo zāļu kombinētā iedarbība.
Nieru darbības traucējumi Pacienti, kuri slimo ar TIH un kuriem ir nieru darbības traucējumu pazīmes, lai noteiktu, vai potenciālais ieguvums no terapijas ar zoledronskābi atsver iespējamo risku, ir piemērotā veidā jāizmeklē. Pieņemot lēmumu ārstēt slimniekus ar metastāzēm kaulos, lai novērstu patoloģijas skeleta sistēmā, ir jāievēro, ka terapijas ietekme parādās 2 -3 mēnešu laikā.
Zoledronskābes lietošana ir saistīta ar ziņojumiem par nieru darbības traucējumiem. Faktori, kas var palielināt nieru darbības traucējumu iespēju, ir dehidratācija, iepriekšēji nieru darbības traucējumi, atkārtoti zoledronskābes un citu bisfosfonātu terapijas cikli, kā arī citu nefrotoksisku zāļu lietošana. Lai gan risks, 4 mg lielu zoledronskābes devu ievadot 15 minūšu laikā, samazinās, nieru darbības traucējumi joprojām ir iespējami. Saņemti ziņojumi par nieru bojājumiem, kas izraisīja nieru mazspēju un dialīzi pacientiem, kuri saņēma 4 mg zoledronskābes sākumdevu vai vienreizējo devu. Kreatinīna koncentrācijas pieaugumu, lai gan retāk, novēro arī dažiem pacientiem, kas ieteicamās zoledronskābes devas ar skeleta sistēmu saistītu patoloģiju profilaksei saņem hroniski.
4

Kreatinīna līmenis serumā pacientiem jānosaka pirms katras zoledronskābes devas ievadīšanas. Sākot ārstēšanu pacientiem ar metastāzēm kaulos un viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, ieteicamas mazākas zoledronskābes devas. Pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā parādās nieru darbības pasliktināšanās pazīmes, zoledronskābes lietošana jāpārtrauc. Zoledronskābes lietošanu drīkst atsākt, kad kreatinīna līmenis serumā atjaunojas par 10% no sākotnējā līmeņa. Ārstēšanu ar zoledronskābi atsāk, ievadot tādu pašu devu kā pirms ārstēšanas pārtraukšanas.
No potenciālās zoledronskābes, ietekmes uz nieru darbību viedokļa, sakarā ar to, ka trūkst klīnisku drošuma datu par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (klīniskajos pētījumos tie ir attiecīgi definēti kā kreatinīna koncentrācija serumā ≥ 400 mol/l vai ≥ 4,5 mg/dl TIH slimniekiem un ≥ 265 mol/l vai ≥ 3,0 mg/dl vēža slimniekiem ar metastāzēm kaulos) pirms terapijas sākuma un ka ir tikai ierobežoti farmakokinētikas dati par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) pirms terapijas sākuma, pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem lietot zoledronskābi nav ieteicams.
Aknu darbības traucējumi Tā kā ir pieejami tikai ierobežoti dati par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, specifiskus ieteikumus šai pacientu grupai sniegt nav iespējams.
Osteonekroze Žokļa kaulu osteonekroze Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā retāk ziņots par žokļa osteonekrozi (ŽON) pacientiem, kuri saņēmuši zoledronskābi.
Pacientiem, kuriem mutē ir neizārstēti vaļēji mīksto audu bojājumi, ārstēšanas uzsākšana vai jauna ārstēšanas kursa uzsākšana ir jāatliek, izņemot neatliekamas medicīniskas situācijas. Pacientiem ar vienlaikus esošiem riska faktoriem pirms ārstēšanas ar bisfosfonātiem uzsākšanas ir rekomendēta zobu izmeklēšana ar piemērotu profilaktisku zobu sanāciju un individuāla ieguvuma-riska izvērtēšana.
Sekojoši riska faktori jāņem vērā, izvērtējot individuālo ŽON rašanas risku: - Bisfosfonātu stiprums (stiprākam savienojumam ir lielāks risks), ievadīšanas veids (lietojot
parenterāli, ir lielāks risks) un kopējā bisfosfonātu deva. - Vēzis, vienlaikus esoši stāvokļi (piemēram, anēmija, koagulopātijas, infekcija), smēķēšana. - Vienlaikus ārstēšana: ķīmijterapija, angioģenēzes inhibitori (skatīt 4.5. apakšpunktu), staru
terapija galvai un kaklam, kortikosteroīdi. - Zobu slimības anamnēzē, nepietiekama mutes dobuma higiēna, periodontālas slimības,
invazīvas zobu procedūras (piemēram, zobu ekstrakcija) un nepietiekami pieguļošas zobu protēzes.
Terapijas ar Zoledronic acid Mylan laikā visiem pacientiem jāiesaka uzturēt labu mutes dobuma higiēnu, veikt regulāras zobu pārbaudes un nekavējoties ziņot par jebkādiem simptomiem mutes dobumā, kā piemēram, zobu kustīgumu, sāpēm vai pietūkumu, vai nedzīstošām čūlām vai izdalījumiem.
Terapijas laikā invazīvas zobu procedūras jāveic tikai pēc rūpīgas izvērtēšanas un no tām jāizvairās, ja terapija ar zoledronskābi ir laika ziņā tuvu. Pacientiem, kuriem attīstījusies žokļa kaulu osteonekroze lietojot bisfosfonātus, dentālas ķirurģiskas manipulācijas var paasināt stāvokli. Nav pieejama informācija, lai izlemtu, vai terapijas ar bisfosfonātiem pārtraukšana tiešām samazinās žokļa kaulu osteonekrozes attīstības risku pacientiem, kuriem nepieciešama dentāla ķirurģiska iejaukšanās.
Rīcības plāns pacientiem, kuriem attīstās ŽON, jāsastāda ārstējošā terapeita un zobārsta vai zobu ķirurga ar pieredzi ŽON ārstēšanā ciešā sadarbībā. Jāapsver pagaidu ārstēšanas ar zoledronskābi pārtraukšana, līdz stāvoklis uzlabojas un veicinošie riska faktori ir pēc iespējas mazināti.
5

Citu ķermeņa daļu osteonekroze Lietojot bisfosfonātus, galvenokārt saistībā ar ilgtermiņa terapiju, ziņots par ārējā dzirdes kanāla osteonekrozi. Iespējamie ārējā dzirdes kanāla osteonekrozes riska faktori ir steroīdu lietošana un ķīmijterapija, un/vai vietējie riska faktori, piemēram, infekcija vai trauma. Pacientiem, kuri lieto bisfosfonātus, jāapsver ārējā dzirdes kanāla osteonekrozes iespējamība, ja novērojami ar ausi saistīti simptomi, tostarp hroniskas auss infekcijas.
Papildus ir bijuši atsevišķi ziņojumi par osteonekrozi citās ķermeņa daļās, tajā skaitā gūžā un augšstilbā, par ko pārsvarā ziņoja ar zoledronskābi ārstētiem pieaugušajiem pacientiem ar vēzi.
Skeleta muskuļu sāpes Pēcreģistrācijas periodā saņemti ziņojumi par stiprām kaulu, locītavu un/vai muskuļu sāpēm, kas dažreiz izraisījušas pacientu, kuri lietojuši zoledronskābi, darba nespēju. Tomēr šādi ziņojumi saņemti reti. Simptomu parādīšanās laiks variē no vienas dienas līdz dažiem mēnešiem pēc terapijas uzsākšanas. Vairumam pacientu, terapiju pārtraucot, simptomi mazinājās. Nelielai daļai pacientu, atsākot terapiju ar zoledronskābi vai citu bisfosfonātu, novēroja simptomu atkārtošanos.
Netipiski augšstilba kaula lūzumi Saņemti ziņojumi par netipiskiem subtrohanteriāliem un diafizāriem augšstilba kaula lūzumiem, galvenokārt pacientiem, kuri saņēmuši ilgstošu osteoporozes ārstēšanu. Šādi taisni vai slīpi lūzumi var rasties jebkurā vietā visa augšstilba kaula garumā, sākties tieši zem mazā trohantera līdz pat suprakondilārajam izliekumam. Šie lūzumi visbiežāk rodas pēc nelielas traumas vai ar traumām nesaistītos gadījumos, un dažiem pacientiem vairākas nedēļas vai mēnešus pirms pilnīga augšstilba kaula lūzuma novēroja sāpes augšstilbā vai cirksnī, bieži saistītas ar saskatāmām stresa lūzumu pazīmēm. Lūzumi bieži ir bilaterāli; tādēļ ar pacientiem, kuri tiek ārstēti ar bisfosfonātiem un kuriem ir apstiprināts augšstilba kaula korpusa lūzums, jāveic arī kontralaterālā augšstilba kaula izmeklēšana. Pēc šādiem lūzumiem ziņots par apgrūtinātu kaulu saaugšanu. Pamatojoties uz individuālu ieguvuma un riska novērtējumu, un, kamēr tiek novērtēts pacienta stāvoklis, pacientiem ar aizdomām par augšstilba kaula netipiskiem lūzumiem jāapsver bisfosfonātu terapijas pārtraukšana. Ārstēšanas laikā ar bisfosfonātiem pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot par sāpēm augšstilba, gūžas vai cirkšņa apvidū, un pacientiem, kuriem attīstās šādi simptomi, jāveic iespējamā augšstilba kaula lūzuma izmeklēšana.
Hipokalciēmija Saņemti ziņojumi par hipokalciēmijas gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar Zoledronic acid Mylan. Smagas hipokalciēmijas gadījumos sekundāri ziņots par sirds aritmiju un neiroloģiskām blakusparādībām (tai skaitā krampjiem, hipoestēziju un tetāniju). Tika ziņots par smagas hipokalciēmijas gadījumiem ar hospitalizāciju. Dažos gadījumos var rasties dzīvībai bīstama hipokalciēmija (skatīt 4.8.apakšpunktu). Ieteicams ievērot piesardzību, lietojot Zoledronic acid Mylan kopā ar zālēm, kuras mēdz izraisīt hipokalciēmiju, jo tās var radīt sinerģisku ietekmi, izraisot smagu hipokalciēmiju (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pirms uzsākt ārstēšanu ar Zoledronic acid Mylan, jānosaka kalcija līmenis serumā un jākoriģē hipokalciēmija. Pacientiem ieteicama adekvāta kalcija un D vitamīna uzņemšana.
Zoledronic acid Mylan satur nātriju. Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) flakonā - būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Klīnisko pētījumu laikā zoledronskābe tika ievadīta vienlaicīgi ar parasti lietojamajām pretvēža zālēm, kā arī diurētiskajiem, antibiotiskajiem un analgētiskajiem līdzekļiem, tomēr klīniski redzama mijiedarbība novērota netika. Nozīmīgu zoledronskābes saistību ar plazmas olbaltumvielām nenovēro un tā in vitro neinhibē cilvēka P450 grupas enzīmus (skatīt 5.2. apakšpunktu), tomēr formāli klīniskas mijiedarbības pētījumi nav veikti.
6

Piesardzība ir ieteicama gadījumā, ja bisfosfonātu grupas zāles ievada vienlaicīgi ar aminoglikozīdiem, kalcitonīnu vai cilpas diurētiskajiem līdzekļiem, jo šo veidu vielām var būt papildinoša iedarbība, kā rezultātā kalcija koncentrācija serumā samazinās izteiktāk un uz ilgāku laiku, kā nepieciešams (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Piesardzība nepieciešama, ja zoledronskābi lieto vienlaicīgi ar citām potenciāli nefrotoksiskām zālēm. Uzmanība jāpievērš arī iespējamai hipomagniēmijai, kas attīstās terapijas laikā.
Pacientiem ar multiplo mielomu nieru darbības traucējumu risku var palielināt zoledronskābes lietošana kombinācijā ar talidomīdu.
Lietojot Zoledronic acid Mylan kopā ar antiangiogēniem līdzekļiem ieteicams ievērot piesardzību, jo pacientiem, kuri tika ārstēti ar abām šīm zālēm, novērots palielināts ŽON gadījumu biežums.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Nav pietiekamu datu par zoledronskābes lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar zoledronskābi, izmantojot dzīvniekus, pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms. Zoledronskābi grūtniecības laikā nevajadzētu lietot. Sievietēm reproduktīvajā vecumā jāiesaka izvairīties no grūtniecības iestāšanās.
Barošana ar krūti Vai zoledronskābe izdalās ar mātes pienu, nav zināms. Zoledronskābe ir kontrindicēta sievietēm, kuras baro bērnu ar krūti (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Fertilitāte Pētījumos ar žurkām tika izvērtētas zoledronskābes izraisītās, ar vecāku un F1 paaudzes fertilitāti saistītās nevēlamās blakusparādības. Dzīvniekiem novēroja pastiprinātu farmakoloģisko iedarbību, kas saistīta ar savienojuma inhibējošo iedarbību uz kalcija metabolismu skeleta kaulaudos, kā rezultātā attīstījās pirmsdzemdību hipokalciēmija, kas ir bisfosfonātu klasei raksturīga blakusparādība, distocija un pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts. Tādēļ šie rezultāti neļauj izdarīt secinājumus par zoledronskābes ietekmi uz cilvēku fertilitāti.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Nevēlamas blakusparādības, kā, piemēram, reibonis un miegainība, var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, tādēļ Zoledronic acid Mylan lietošanas laikā, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, jāievēro piesardzība.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Kopsavilkums par lietošanas drošumu Pirmo trīs dienu laikā pēc zoledronskābes ievadīšanas bieži tiek ziņots par akūtās fāzes reakcijām, ko pavada tādi simptomi, kā, piemēram, sāpes kaulos, drudzis, nogurums, artralģija, mialģija, drebuļi un artrīts ar tam sekojošu locītavu pietūkumu. Šie simptomi parasti izzūd dažu dienu laikā (skatīt minēto blakusparādību aprakstu).
Zoledronskābes lietošana apstiprinātu indikāciju ārstēšanai ir saistīta ar šādiem būtiskiem riskiem: nieru darbības traucējumi, žokļa kaulu osteonekroze, akūtās fāzes reakcijas, hipokalciēmija, kambaru fibrilācija, anafilakse, intersticiāla plaušu slimība. Visu konstatēto risku biežums apkopots tabulā Nr. 1.
Tabulā apkopoto blakusparādību saraksts Tabulā Nr. 1 uzskaitītas šādas nevēlamas blakusparādības, par kurām dati iegūti klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas perioda ziņojumos pēc ilgstošas (galvenokārt) ārstēšanas ar 4 mg zoledronskābi:
7

Tabula Nr. 1.

Nevēlamo blakusparādību izpausmes ir norādītas atkarīgi no to novērotā biežuma, vispirms norādot biežāk novērotās, izmantojot šādus biežuma apzīmējumus: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1.000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10.000 līdz < 1/1.000), ļoti reti (< 1/10.000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži:

Anēmija

Retāk:

Trombocitopēnija, leikopēnija

Reti:

Pancitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk:

Paaugstinātas jutības reakcijas

Reti:

Angioneirotiska tūska

Psihiskie traucējumi

Retāk:

Uzbudinājums, miega traucējumi

Reti:

Apjukums

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži:

Galvassāpes

Retāk:

Reibonis, parestēzija, garšas sajūtas izmaiņas,

hipoestēzija, hiperastēzija, trīce, miegainība

Ļoti reti:

Krampji, hipoestēzija un tetānija (sekundāri

hipokalciēmijai)

Acu bojājumi

Bieži:

Konjunktivīts

Retāk:

Neskaidra redze, sklerīts un orbītas iekaisums

Reti:

Uveīts

Ļoti reti:

Episklerīts

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži:

Hipertensija, hipotensija, priekškambaru

fibrilācija, hipotensija, kas izraisīja ģīboni vai

cirkulatoro kolapsu

Reti:

Bradikardija, sirds aritmija (sekundāri

hipokalciēmijai)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk:

Elpas trūkums, klepus, bronhu konstrikcija

Reti:

Intersticiāla plaušu slimība

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži:

Slikta dūša, vemšana, samazināta apetīte

Retāk:

Caureja, aizcietējums, sāpes vēderā, dispepsija,

stomatīts, sausuma sajūta mutē

Ādas un zemādas audu bojājumi

Retāk:

Nieze, izsitumi (tai skaitā - eritematozi un

makulozi izsitumi), pastiprināta svīšana

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži:

Sāpes kaulos, muskuļos un locītavās,

ģeneralizētas sāpes

Retāk:

Muskuļu spazmas, žokļa kaulu osteonekroze

Ļoti reti:

Ārējā dzirdes kanāla osteonekroze (bisfosfonātu

klases nevēlamā blakusparādība) un osteonekroze

citās ķermeņa daļās, tajā skaitā gūžā un augšstilbā

8

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži:

Nieru darbības traucējumi

Retāk:

Akūta nieru mazspēja, hematūrija, proteīnūrija

Reti:

Iegūts Fankoni sindroms

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži:

Drudzis, gripai līdzīgs sindroms (tai skaitā -

vājums, drebuļi, savārgums un pietvīkums)

Retāk:

Astēnija, perifēra tūska, reakcijas injekcijas vietā

(tai skaitā - sāpes, kairinājums, tūska,

sacietējums), sāpes krūšu kurvī, ķermeņa masas

pieaugums, anafilaktiskas reakcijas/šoks, nātrene

Reti:

Artrīts un locītavu pietūkums kā akūtās fāzes

reakcijas simptoms

Izmeklējumi

Ļoti bieži:

Hipofosfatēmija

Bieži:

Asinīs pieaug kreatinīna un urīnvielas

koncentrācija, hipokalciēmija

Retāk:

Hipomagniēmija, hipokaliēmija

Reti:

Hiperkaliēmija, hipernatriēmija

Iepriekšminēto blakusparādību apraksts Nieru darbības traucējumi Zoledronskābes lietošana tiek saistīta ar saņemtiem ziņojumiem par nieru darbības traucējumiem. Zoledronskābes reģistrācijas pētījumu drošuma datu kopējā analīzē par ar skeleta saistīto blakusparādību profilaksi pacientiem ar metastātiskām ļaundabīgām patoloģijām, kas skar kaulus, nieru darbības traucējumu, kas iespējami saistīti ar zoledronskābes lietošanu (nevēlamas blakusparādības), biežums bija šāds: multipla mieloma (3,2%), prostatas vēzis (3,1%), krūts vēzis (4,3%), plaušu un citi norobežoti audzēji (3,2%). Faktori, kas var palielināt nieru darbības traucējumu iespējamību ir dehidratācija, iepriekšēji nieru darbības traucējumi, atkārtota ārstēšana ar zoledronskābi vai citiem bisfosfonātiem, kā arī lietošana kopā ar nefrotoksiskām zālēm vai arī ievadot zāles īsākā infūzijas laikā nekā ieteikts. Saņemti ziņojumi par nieru bojājumiem, nieru darbības traucējumu progresēšanu līdz nieru mazspējai un tai sekojošu dialīzi pacientiem, kuriem tika ievadīta 4 mg zoledronskābes sākumdeva vai vienreizēja deva (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Žokļa osteonekroze Saņemti ziņojumi par žokļa kaulu osteonekrozes gadījumiem pārsvarā vēža slimniekiem, kuri ārstēti ar zālēm, kas nomāc kaulu resorbciju, piemēram, zoledronskābi (skatīt 4.4. apakšpunktu). Daudzi no šiem slimniekiem tika ārstēti ar ķīmijterapiju un kortikosteroīdiem un viņiem bija lokālas infekcijas, tostarp osteomielīta pazīmes. Lielākā daļa ziņojumu attiecas uz vēža slimniekiem pēc zoba ekstrakcijas vai citām dentālām ķirurģiskām manipulācijām.

Priekškambaru fibrilācija Vienā 3 gadu, nejaušinātā, dubulti maskētā kontrolētā pētījumā, kurā tika izvērtēta zoledronskābes 5 mg devas lietošanas efektivitāte un drošums, salīdzinot ar placebo pēcmenopauzes osteoporozes (PMO) ārstēšanai, lietojot vienu reizi gadā, kopējais priekškambaru fibrilācijas attīstības biežums bija 2,5% (96 no 3862) un 1,9% (75 no 3852) pacientu, kuri attiecīgi saņēma zoledronskābes 5 mg devu un placebo. Priekškambaru fibrilācijas kā nozīmīgas blakusparādības biežums bija 1,3% (51 no 3862) pacientu grupā, kuri saņēma zoledronskābes 5 mg, un 0,6% (22 no 3852) pacientu, kuri saņēma placebo. Šajā pētījumā novērotās atšķirības nav konstatētas citos pētījumos ar zoledronskābi, tostarp tajos, kuros zoledronskābe 4 mg deva tika lietota onkoloģijas pacientiem reizi 3-4 nedēļās. Mehānisms, kas izraisa priekškambaru fibrilācijas biežuma pieaugumu šajā vienīgajā pētījumā, nav zināms.

9

Akūtās fāzes reakcijas Šī blakusparādība sastāv no simptomu kopuma, kas sevī ietver drudzi, mialģiju, galvassāpes, sāpes ekstremitātēs, sliktu dūšu, vemšanu, caureju, artralģiju un artrīts ar tam sekojošu locītavu pietūkumu. Simptomi attīstās ≤3 dienas pēc zoledronskābes infūzijas ievadīšanas, un reakcija tiek raksturota ar vārdiem „gripai līdzīgi simptomi” vai „simptomi pēc devas lietošanas”.
Netipiski augšstilba kaula lūzumi Pēcreģistrācijas periodā ziņots par šādām blakusparādībām (attīstās reti): netipiski subtrohanteriāli un diafizāri augšstilba kaula lūzumi (bisfosfonātu klasei raksturīgas blakusparādības).
Ar hipokalciēmiju saistītas nevēlamas blakusparādības Hipokalciēmija ir būtisks identificēts riska faktors apstiprinātajām Zoledronic acid Mylan indikācijām. Pamatojoties uz klīniskajos pētījumos un pēc-reģistrācijas periodā konstatēto gadījumu pārskatu, ir pietiekoši pierādījumu, lai apstiprinātu saistību starp ārstēšanu ar Zoledronic acid Mylan, ziņoto hipokalciēmijas gadījumu, un sekundāri attīstījušos sirds aritmiju. Turklāt šajos gadījumos ir pierādījumi saistībai starp hipokalciēmiju un sekundārām neiroloģiskām blakusparādībām, tai skaitā krampjiem, hipoestēziju un tetāniju (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Klīniskā pieredze par akūtu pārdozēšanu ar zoledronskābi ir ierobežota. Saņemti ziņojumi par kļūdainu zoledronskābes ievadīšanu devās līdz pat 48 mg. Pacienti, kuri saņēmuši par ieteiktajām lielākas devas (skatīt 4.2. apakšpunktu), rūpīgi jāuzrauga, jo dažos gadījumos novēroti nieru funkcijas traucējumi (tai skaitā nieru mazspēja) un seruma elektrolītu (tai skaitā kalcija, fosfora un magnija) līmeņa izmaiņas. Ja klīniski indicēts, hipokalciēmijas gadījumā nepieciešams veikt intravenozu kalcija glukonāta infūziju.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: līdzekļi kaulu slimību ārstēšanai, bisfosfonāti, ATĶ kods: M05BA08
Zoledronskābe pieder pie bisfosfonātu grupas savienojumiem, tās iedarbība galvenokārt ir novērojama kaulos. Tā inhibē kaulu osteoklastu resorbciju.
Bisfosfonātu selektīvā iedarbību uz kaulaudiem pamato to augstā afinitāte pret mineralizētiem kaulaudiem, tomēr precīzs molekulārais mehānisms, kas izraisa osteoklastu aktivitātes inhibīciju, joprojām nav noskaidrots. Ilgstošos pētījumos, izmantojot dzīvniekus, zoledronskābe inhibē kaulu resorbciju, pie kam nevēlamu ietekmi uz kaulu veidošanos, mineralizāciju un mehāniskajām kaulu īpašībām nenovēro.
Turklāt, papildus tam, ka zoledronskābe ir spēcīgs kaulu resorbcijas inhibitors, tai ir zināma pretaudzēju aktivitāte, kas paaugstina tās vispārējo efektivitāti, ārstējot metastāzes kaulos. Preklīniskajos pētījumos ir pierādītas šādas zoledronskābes īpašības: - In vivo: viela inhibē kaulu osteoklastu resorbciju, ietekmē kaulu smadzeņu mikrovidi, padarot
to mazāk caurlaidīgu audzēju šūnu augšanai. Tai ir arī antiangiogēna un pretsāpju iedarbība.
10

- In vitro: viela inhibē osteoblastu proliferāciju, tai piemīt tieša citostatiska un proapoptotiska aktivitāte pret audzēja šūnām, sinerģiska citostatiska iedarbība ar citām pretvēža zālēm, kā arī anti-adhezīva/invazīva aktivitāte.

Klīnisko pētījumu rezultāti, lietojot zālēs ar skeleta sistēmu saistītu patoloģiju profilaksei pacientiem ar metastātiskām ļaundabīgām patoloģijām, kas skar kaulus Pirmā nejaušinātā, dubulti maskētā, ar placebo kontrolētā pētījuma gaitā 4 mg zoledronskābes salīdzināja ar placebo, lietojot zāles ar skeleta sistēmu saistītu patoloģiju profilaksei (Skeletal Related Events - SREs) prostatas vēža slimniekiem. 4 mg zoledronskābes ievērojami samazina pacientu daļu, kam bijusi kaut viena patoloģija skeleta sistēmā (SRE), paildzina vidējo laiku līdz pirmajai SRE > kā par 5 mēnešiem un samazina saslimstību biežumu uz pacientu gada laikā - skeleta sistēmas patoloģiju biežumu. Atkārtotu patoloģiju analīze, salīdzinot pacientu grupas, kas saņēma 4 mg zoledronskābes un placebo, uzrāda SRE attīstības riska samazinājumu par 36%. Pacientiem, kuri saņēma 4 mg zoledronskābes, salīdzinot ar placebo, ir aprakstīts mazāks sāpju pastiprinājums, un nozīmīgus lielumus atšķirība sasniedz 3., 9., 21. un 24. mēnesī. Pacientiem, kas saņēma 4 mg zoledronskābes, patoloģiskus lūzumus novēroja retāk. Terapijas efektivitāte mazāk izteikta bija pacientiem ar blastu bojājumiem. Efektivitātes pētījuma rezultāti ir attēloti tabulā Nr. 2.

Otrajā pētījumā tika iekļauti pacienti ar norobežotiem audzējiem, izņemot krūts dziedzera un prostatas vēzi. 4 mg zoledronskābes, ievērojami samazina pacientu daļu ar SRE, paildzina vidējo laiku līdz pirmajai SRE > 2 mēnešiem un samazina saslimstību biežumu uz pacientu gada laikā - skeleta sistēmas patoloģijām, biežumu. Atkārtotu patoloģiju analīze, salīdzinot pacientu grupas, kas saņēma 4 mg zoledronskābes un placebo, uzrāda SRE attīstības riska samazinājumu par 30,7%. Efektivitātes pētījuma rezultāti ir attēloti tabulā Nr. 3.

Tabula Nr. 2: Efektivitātes rezultāti (prostatas vēža slimnieki, kas saņem hormonu terapiju)

Jebkāda veida SRE

Lūzumi*

Kaulu staru terapija

(+TIH)

zoledron- Placebo zoledron- Placebo zoledron- Placebo

skābe

skābe

skābe

4 mg

4 mg

4 mg

N

214

208

214

208

214

208

Pacientu daļa ar

38

49

17

25

26

33

SREs (%)

p vērtība

0,028

0,052

0,119

Vidējais laiks līdz

488

321

NS

NS

NS

640

SRE (dienas)

p vērtība

0,009

0,020

0,055

Ar skeleta

0,77

1,47

0,20

0,45

0,42

0,89

patoloģijām saistītās

saslimstības biežums

p vērtība

0,005

0,023

0,060

Riska samazinājums

36

-

NP

NP

NP

NP

daudzkārtēju

patoloģiju

gadījumā** (%)

p vērtība

0,002

NP

NP

* Ieskaitot vertebrālus un ne-vertebrālus lūzumus

** Uzskaita visas skeleta patoloģijas, kopējo skaitu, kā arī laiku līdz patoloģijas parādīšanās

brīdim pētījuma laikā

NS Nav sasniegts

NP Nav piemērojams

11

Tabula Nr. 3: Efektivitātes rezultāti (pacienti ar norobežotiem audzējiem, izņemot krūts dziedzera un prostatas vēzi)

Jebkāda veida SRE

Lūzumi*

Kaulu staru terapija

(+TIH)

zoledron- Placebo zoledron- Placebo zoledron- Placebo

skābe

skābe

skābe

4 mg

4 mg

4 mg

N

257

250

257

250

257

250

Pacientu daļa ar

39

48

16

22

29

34

SREs (%)

p vērtība

0,039

0,064

0,173

Vidējais laiks līdz

236

155

NS

NS

424

307

SRE (dienas)

p vērtība

0,009

0,020

0,079

Ar skeleta

1,74

2,71

0,39

0,63

1,24

1,89

patoloģijām saistītās

saslimstības biežums

p vērtība

0,012

0,066

0,099

Riska samazinājums

30,7

-

NP

NP

NP

NP

daudzkārtēju

patoloģiju

gadījumā** (%)

p vērtība

0,003

NP

NP

* Ieskaitot vertebrālus un ne-vertebrālus lūzumus

** Uzskaita visas skeleta patoloģijas, kopējo skaitu, kā arī laiku līdz patoloģijas parādīšanās

brīdim pētījuma laikā

NS Nav sasniegts

NP Nav piemērojams

III fāzes randomizētā, dubultmaskētā pētījuma gaitā 4 mg zoledronskābes salīdzināja ar pamidronātu pa 90 mg, ko ievadīja ar 3 līdz 4 nedēļu intervālu. Zāles lietoja pacientiem ar multiplo mielomu vai krūts dziedzera vēzi un vismaz vienu kaulu bojājumu. Iegūtie rezultāti demonstrē, ka 4 mg zoledronskābes efektivitāte SREs profilaksē ir salīdzināma ar pamidronāta pa 90 mg aktivitāti. Atkārtotu patoloģiju analīze, salīdzinot pacientu grupas, kas saņēma 4 mg zoledronskābes un pamidronātu, uzrāda nozīmīgu SRE attīstības riska samazinājumu par 16%. Efektivitātes pētījuma rezultāti ir attēloti tabulā Nr. 4.

12

Tabula Nr. 4: Efektivitātes rezultāti (pacienti ar krūts dziedzera vēzi un multiplo mielomu)

Jebkāda veida SRE

Lūzumi*

Kaulu staru terapija

(+TIH)

zoledron-

Pam

zoledron- Pam zoledron- Pam

skābe

90 mg

skābe

90 mg

skābe

90 mg

4 mg

4 mg

4 mg

N

561

555

561

555

561

555

Pacientu daļa ar

48

52

37

39

19

24

SREs (%)

p vērtība

0,198

0,653

0,037

Vidējais laiks līdz

376

356

NS

714

NS

NS

SRE (dienas)

p vērtība

0,151

0,672

0,026

Ar skeleta

1,04

1,39

0,53

0,60

0,47

0,71

patoloģijām saistītās

saslimstības biežums

p vērtība

0,084

0,614

0,015

Riska samazinājums

16

-

NP

NP

NP

NP

daudzkārtēju

patoloģiju

gadījumā** (%)

p vērtība

0,030

NP

NP

* Ieskaitot vertebrālus un ne-vertebrālus lūzumus

** Uzskaita visas skeleta patoloģijas, kopējo skaitu, kā arī laiku līdz patoloģijas parādīšanās

brīdim pētījuma laikā

NS Nav sasniegts

NP Nav piemērojams

4 mg zoledronskābes arī tika pētīta dubultmaskētā, randomizētā, placebo kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 228 pacienti, kuriem dokumentētas krūts vēža izraisītas metastāzes kaulos, lai izvērtētu, kā 4 mg zoledronskābes ietekmē ar skeleta sistēmu saistītu patoloģiju (Skeletal Related Events - SRE) biežuma izmaiņas, ko aprēķina, kopējo ar skeletu saistīto gadījumu skaitu (izņemot hiperkalciēmiju un ņemot vērā iepriekšējos kaulu lūzumus) dalot ar kopējo riska periodu. Viena gada laikā ik pa četrām nedēļām pacienti saņēma vai nu 4 mg zoledronskābes vai placebo. Pacienti tika vienmērīgi sadalīti zoledronskābes lietotāju un placebo grupās.

SRE skaits (gadījumu skaits uz cilvēku/gada laikā) bija 0,628 pacientu grupā, kuri saņēma zoledronskābi, un 1,096 pacientu grupā, kas saņēma placebo. Attiecība starp pacientu skaitu, kuriem novēroja vismaz vienu SRE (izņemot hiperkalciēmiju), bija 29,8% pacientu grupā, kuri saņēma zoledronskābi, salīdzinot ar 49,6% pacientu grupā, kas saņēma placebo (p=0,003). Vidējais laiks līdz pirmā SRE konstatēšanai pacientu grupā, kuri saņēma zoledronskābi, netika sasniegts līdz pat pētījuma beigām un tas bija ievērojami ilgāks, salīdzinot ar pacientu grupu, kas saņēma placebo (p=0,007). Vairāku gadījumu analīze norāda, ka 4 mg zoledronskābes samazina SRE risku par 41% (riska biežums=0,59, p=0,019) salīdzinot ar placebo.

Pēc 4 nedēļu perioda un katrā pētījuma starpposmā pacientu grupā, kuri saņēma zoledronskābi, tika novērots statistiski ticams sāpju samazinājums (izmantojot Brief Pain Inventory, BPI), salīdzinot ar pacientu grupu, kas saņēma placebo (Attēls Nr. 1). Lietojot zoledronskābi, sāpju samazinājums visu laiku bija zemāks par sākotnējo līmeni un vienlaikus tas saistīts ar tendenci uz analgētisko līdzekļu samazinājumu.

13

Attēls Nr. 1.: BPI vidējās izmaiņas salīdzinot ar sākotnējo līmeni. Statistiski ticamas izmaiņas ir iezīmētas (*p< 0,05), salīdzinot 4 mg zoledronskābes ar placebo
Placebo ∆ Zoledronskābe 

BPI vidējās izmaiņas salīdzinot ar sākotnējo līmeni

Pētījuma laiks (nedēļas)

TIH terapijas klīnisko pētījumu rezultāti Klīniskie audzēja izraisītas hiperkalciēmijas (TIH) pētījumi demonstrē, ka zoledronskābes iedarbība ir raksturīga ar kalcija koncentrācijas serumā samazinājumu un kalcija ekskrēciju ar urīnu. I fāzes devu meklējumiem paredzēto pētījumu laikā, iekļaujot pacientus ar vieglu vai vidēji smagu audzēja izraisītu hiperkalciēmiju (TIH), ir konstatēts, ka no pārbaudītajām devām efektīvās devas ir aptuveni 1,2 - 2,5 mg robežās.

Lai novērtētu 4 mg zoledronskābes efektivitāti, salīdzinot ar pamidronātu pa 90 mg, iepriekš plānotas analīzes veidā tika apvienoti divu daudzcentru pivotālo pētījumu rezultāti, kas iegūti, iekļaujot pacientus ar TIH. Novēroja drīzāku koriģētās kalcija koncentrācijas serumā normalizāciju 4 dienā, lietojot zoledronskābi pa 8 mg, un 7 dienā, lietojot zoledronskābi pa 4 un 8 mg. Tika novērots šāds atbildes reakciju biežums:

Tabula Nr. 5: Pacientu, kam novēroja pilnu atbildes reakciju, proporcija atkarīgi no dienas; kombinēti TIH pētījumu rezultāti

4. diena 4 mg zoledronskābes (N=86) 45,3% (p=0,104) 8 mg zoledronskābes (N=90) 55,6% (p=0,021)* Pamidronāts pa 90 mg (N=99) 33,3% *p vērtības, salīdzinot ar pamidronātu

7. diena 82,6% (p=0,005)* 83,3% (p=0,010)* 63,6%

10. diena 88,4% (p=0,002)* 86,7% (p=0,015)* 69,7%

Vidējais laiks līdz normālai kalcija koncentrācijai asinīs bija 4 dienas. Vidējais laiks līdz recidīvam (atkārtots ar albumīnu koriģētas kalcija koncentrācijas serumā pieaugums ≥ 2,9 mmol/l) zoledronskābes gadījumā bija 30 līdz 40 dienas, salīdzinot ar 17 dienām gadījumā, kad pacienti saņēma pamidronātu pa 90 mg (p vērtības: 0,001 pa 4 mg, 0,007 pa 8 mg zoledronskābes). Statistiski ticamas atšķirības starp dažādām zoledronskābes devām nav.

Klīniskajos pētījumos 69 pacientus, kam novēroja recidīvu vai kas nereaģēja uz sākotnējo terapiju (4 vai 8 mg zoledronskābes vai pamidronātu pa 90 mg), atkārtoti ārstēja ar 8 mg zoledronskābes.

14

Reakcijas biežums starp šiem pacientiem bija 52%. Tā kā šos pacientus atkārtoti ārstēja, izmantojot tikai 8 mg devu, datu, kas ļauj salīdzināt rezultātus, izmantojot 4 mg zoledronskābes devu, nav.
Klīniskajos pētījumos, kas veikti ar pacientiem ar audzēja izraisītu hiperkalciēmiju (TIH), vispārējais drošuma profils visās trijās pacientu grupās (zoledronskābe 4 un 8 mg un pamidronāts pa 90 mg) visās pacientu grupās bija līdzīgs gan pēc tipa, gan smaguma pakāpes.
Pediatriskā populācija Klīnisko pētījumu rezultāti pacientiem vecumā no 1 līdz 17 gadiem ar smagas formas nepilnīgo osteoģenēzi Vienā starptautiskā, daudzcentru, nejaušinātā, atvērta tipa pētījumā, kurā katrā terapijas grupā piedalījās attiecīgi 74 un 76 pacienti, salīdzināja intravenozi lietotas zoledronskābes iedarbību smagas formas (I, III un IV tipa) nepilnīgās osteoģenēzes ārstēšanā bērniem (vecumā no 1 līdz 17 gadiem) ar intravenozi lietota pamidronāta terapiju. Pētījumā ārstēšanas ilgums bija 12 mēneši un pirms pētījuma uzsākšanas tika noteikts 4- līdz 9-nedēļu skrīninga periods, kura laikā vismaz 2 nedēļas pacienti lietoja perorālus D vitamīnu un kalciju saturošus uztura bagātinātājus. Klīniskā pētījuma programmā pacienti vecumā no 1 līdz < 3 gadiem saņēma 0,025 mg/kg zoledronskābes devu (līdz maksimālai vienreizējai devai 0,35 mg) reizi 3 mēnešos un pacienti vecumā no 3 līdz 17 gadiem saņēma 0,05 mg/kg zoledronskābes devu (līdz maksimālai vienreizējai devai 0,83 mg) reizi 3 mēnešos. Tika veikts papildus pētījums, kurā 12 mēnešu ilgā pagarinājuma fāzē lietojot zoledronskābi vienu vai divas reizes gadā bērniem, kuri pamatpētījumā pabeidza viena gada terapiju ar zoledronskābi vai pamidronātu, izvērtēja zāļu ilgtermiņa vispārējo iedarbību un ietekmi uz nieru darbību.
Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija mugurkaula lumbālās daļas kaulu minerālā blīvuma (KMB) procentuālās izmaiņas pēc 12 mēnešu terapijas. Paredzamā ārstēšanas ietekme uz KMB bija līdzīga, tomēr pētījuma dizains nebija pietiekami spēcīgs, lai pierādītu zoledronskābes lietošanas efektivitātes pārākumu. It īpaši netika gūti neapgāžami pierādījumi par zāļu efektivitāti lūzumu skaita vai sāpju mazināšanā. Pacientiem ar smagas formas nepilnīgo osteoģenēzi, kurus ārstēja ar zoledronskābi, neatkarīgi no slimības tipa un cēloņsakarības, apakšējo ekstremitāšu garo kaulu lūzumi konstatēti aptuveni 24% (augšstilba) un 14% (lielā lielakaula) gadījumu, salīdzinot ar 12% un 5% pacientiem ar smagas formas nepilnīgo osteoģenēzi, kurus ārstēja ar pamidronātu. Kopumā kaulu lūzumu gadījumu skaits ar zoledronskābi un pamidronātu ārstētajiem pacientiem bija līdzīgs: 43% (32/74) pret 41% (31/76). Kaulu lūzumu riska interpretācija ir apgrūtināta saistībā arī ar faktu, ka kaulu lūzumi kā slimības progresijas simptoms ir bieži sastopami pacientiem ar smagas formas nepilnīgo osteoģenēzi.
Šajā pacientu grupā tika novērotas līdzīgas nevēlamās blakusparādības kā tās, ko novēroja pieaugušiem pacientiem ar progresējošām ļaundabīgām patoloģijām, kas skar kaulus (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tabulā Nr. 6 nevēlamās blakusparādības ir sarindotas pēc biežuma, izmantojot šādu klasifikāciju:ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1.000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10.000 līdz < 1/1.000), ļoti reti (< 1/10.000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
15

Tabula Nr. 6: Pediatrijas pacientiem ar smagas formas nepilnīgo osteoģenēzi novērotās nevēlamās blakusparādības1

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži:

Galvassāpes

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži:

Tahikardija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži:

Nazofaringīts

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži:

Vemšana, slikta dūša

Bieži:

Sāpes vēderā

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži:

Sāpes ekstremitātēs,

artralģija, skeleta-muskuļu

sāpes

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

Drudzis, nogurums

Bieži:

Akūtās fāzes reakcijas,

sāpes

Izmeklējumi

Ļoti bieži:

Hipokalciēmija

Bieži:

Hipofosfatēmija

1 Nevēlamās blakusparādības, kuru attīstības biežums ir < 5%, tika medicīniski izvērtētas un pierādīts,

ka šie gadījumi atbilst vispāratzītajam zoledronskābes drošuma profilam (skatīt 4.8. apakšpunktu)

Pediatrijas pacientiem ar smagas formas nepilnīgo osteoģenēzi zoledronskābes lietošana saistīta ar izteiktāku akūtās fāzes reakciju, hipokalciēmijas, un neskaidras izcelsmes tahikardijas risku, salīdzinot ar pamidronāta lietošanu, bet pēc atkārtotu infūziju ievadīšanas šī atšķirība samazinās.

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus atsauces zālēm, kas satur zoledronskābi visās pediatriskās populācijas apakšgrupās audzēja izraisīta hiperkalciēmijas ārstēšanai un ar skeleta sistēmu saistītu patoloģiju profilaksei pacientiem ar metastātiskām ļaundabīgām patoloģijām, kas skar kaulus (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Pēc vienreizējas vai daudzkārtējas 5 un 15 minūšu ilgas 2, 4, 8 un 16 mg lielas zoledronskābes devas infūzijas 64 pacientiem ar metastāzēm kaulos tika iegūti šādi farmakokinētikas dati. Ir konstatēts, ka tie nav atkarīgi no devas lieluma.

Pēc zoledronskābes infūzijas sākuma zoledronskābes koncentrācija plazmā ātri pieaug un augstāko lielumu sasniedz infūzijas laika beigās. Pēc tam zāļu koncentrācija strauji samazinās līdz lielumam, kas pēc 4 stundām ir mazāks par 10% augstākās koncentrācijas un pēc 24 stundām - mazāks par 1% augstākās koncentrācijas. Vēlāk, līdz nākamajai infūzijai 28 dienā, seko ilgstošs zoledronskābes ļoti zemas koncentrācijas (tā nepārsniedz 0,1% augstākās koncentrācijas) periods.

Intravenozi ievadītas zoledronskābes eliminācijas procesam ir 3 fāzes: ātra divfāzu izzušana no sistēmiskās aprites, pie kam pusperiodi t½ un t½ ir attiecīgi 0,24 un 1,87 stundas, pēc kā seko ilga eliminācijas fāze, kuras terminālais pusperiods t½ ilgst 146 stundas. Zoledronskābes, ko ievada ar 28 dienu intervālu, kumulāciju plazmā pēc atkārtotām devām nenovēro. Zoledronskābe vielmaiņas procesos nepiedalās un tā eliminējas neizmainītā veidā caur nierēm. Pirmo 24 stundu laikā no urīna iespējams izdalīt 39 ± 16% ievadītās devas, kamēr tās atlikums galvenokārt ir saistīts ar kaulaudiem. No kaulaudiem viela ļoti lēni atgriežas atpakaļ sistēmiskā apritē un izdalās caur nierēm. Kopējais organisma klīrenss ir 5,04 ± 2,5 litri stundā. Tas nav atkarīgs no devas un to neietekmē arī pacienta

16

dzimums, vecums, rases piederība vai ķermeņa masa. Paildzinot infūzijas laiku no 5 līdz 15 minūtēm, infūzijas beigās zoledronskābes koncentrācija samazinās par 30%, tomēr laukumu zem koncentrācijas plazmā un laika attiecības līknes (AUC) tas neizmaina.
Vielas farmakokinētisko parametru mainība atšķirīgiem pacientiem, kā tas ir novērots arī citām bisfosfonātu grupas zālēm, ir liela.
Nav pieejami farmakokinētikas dati par pacientiem ar hiperkalciēmiju vai aknu mazspēju. Zoledronskābe neinhibē cilvēka P450 grupas enzīmus in vitro, tā nav pakļauta biotransformācijai un pētījumos ar dzīvniekiem no fēcēm ir izdalīts mazāk kā 3% ievadītās devas. Tas liecina, ka aknu darbības loma zoledronskābes farmakokinētikā nav liela.
Zoledronskābes nieru klīrenss korelē ar kreatinīna klīrensu un atbilst 75 ± 33% kreatinīna klīrensa. Vidējais kreatinīna klīrenss 64 pētītajiem vēža slimniekiem vidēji ir 84 ± 29 ml/min (robežās no 22 līdz 143 ml/min). Pacientu grupu analīze liecina, ka pacientam ar kreatinīna klīrensu 20 ml/min (smaga nieru mazspēja) vai 50 ml/min (vidēji smaga nieru mazspēja) atbilstošais paredzamais zoledronskābes klīrenss varētu būt attiecīgi 37 vai 72% no pacienta kreatinīna klīrensa, kas ir 84 ml/min. Par pacientiem ar smagu nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss zem 30 ml/min) ir pieejami tikai ierobežoti farmakokinētikas dati.
In vitro pētījumā zoledronskābe uzrādīja zemu afinitāti pret cilvēka asins šūnu komponentiem, un koncentrācijas robežās no 30 ng/ml līdz 5 000 ng/ml vidējā asins un plazmas koncentrācijas attiecība bija 0,59. Saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir zema; nesaistītā zoledronskābes frakcija 2 ng/ml koncentrācijā ir 60% un 2 000 ng/ml koncentrācijā ir 77%.
Īpašas pacientu grupas Pediatriskā populācija Farmakokinētiskie dati par zoledronskābes lietošanu bērniem ar smagas formas nepilnīgo osteoģenēzi ir ierobežoti un liecina, ka tās farmakokinētika bērniem vecumā no 3 līdz 17 gadiem ir līdzīga kā pieaugušajiem, lietojot vienādās devās mg/kg. Vecumam, ķermeņa masai, dzimumam un kreatinīna klīrensam nav ietekmes uz zoledronskābes sistēmisko iedarbību.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Akūtā toksicitāte Augstākā, dzīvniekiem ne-letālā viena intravenozā vielas deva ir attiecīgi 10 mg/kg pelēm un 0,6 mg/kg ķermeņa masas žurkām.
Subhroniskā un hroniskā toksicitāte Zoledronskābe, ja to katru dienu 4 nedēļas ilgi devās līdz 0,02 mg/kg ķermeņa masas ievada subkutāni žurkām un intravenozi suņiem, ir labi panesama. Tā ir labi panesama arī gadījumā, ja 52 nedēļas ilgi to subkutāni ievada žurkām (0,001 mg/kg ķermeņa masas dienā) vai intravenozi - suņiem (0,005 mg/kg ķermeņa masas ar 2 - 3 dienu intervālu).
Atkārtotu devu pētījumos gandrīz visu devu lietošanas gadījumā visbiežāk ir konstatēts primārās spongiozes pieaugums augošu dzīvnieku garo kaulu metafīzē. Šis fakts raksturo vielas farmakoloģisko antiresorbtīvo aktivitāti.
Ilgstošos atkārtotu parenterālu devu pētījumos dzīvniekiem drošuma robežas attiecībā uz ietekmi uz nierēm bija šauras, bet vienas devas (1,6 mg/kg) un vairākkārtēju devu pētījumos līdz vienam mēnesim ilgi (0,06 līdz 0,6 mg/kg dienā) kumulatīvais blakusparādības neizraisošais līmenis (No Adverse Event Level - NOAEL) neizraisīja ietekmi uz nierēm, lietojot paredzamajai augstākajai terapeitiskajai devai cilvēkam atbilstošas vai lielākas devas. Ilgstošāka atkārtota lietošana devā, kas pielīdzināma paredzamajai augstākajai terapeitiskajai zoledronskābes devai cilvēkam, izraisīja toksisku ietekmi citos orgānos, tostarp gastrointestinālajā traktā, aknās, liesā un plaušās, kā arī intravenozās injekcijas vietās.
17

Reproduktīvā toksicitāte Subkutānas 0,2 mg/kg un lielākas subkutānas zoledronskābes devas žurkām ir teratogēnas. Lai gan trušiem teratogenitāte un toksiska ietekme uz augli novērota nav, ir konstatēta toksiska iedarbība uz mātes organismu. Testējot zāļu mazāko devu (0,01 mg/kg ķermeņa masas) žurkām, ir novērotas patoloģiskas dzemdības.
Mutagenitāte un kancerogēnais potenciāls Mutagenitātes testos mutagēnas zoledronskābes īpašības nav konstatētas. Arī kancerogenitātes testi nekādus kancerogēnas iedarbības pierādījumus nesniedz.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Nātrija citrāts Nātrija hidroksīds Sālsskābe Ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
Lai izvairītos no iespējamas nesaderības, Zoledronic acid Mylan koncentrāts ir jāatšķaida ar 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām vai 5% m/tilp. glikozes šķīdumu.
Šīs zāles nedrīkst sajaukt ar kalcija jonus vai citiem divvērtīgus katjonus saturošiem infūziju šķīdumiem, piemēram, Ringera laktāta šķīdumu, un tas jāievada vienas intravenozas infūzijas veidā izmantojot atsevišķu infūzijas sistēmu.
Pētījumos ar poliolefīna infūziju maisiem (kuros iepildīts 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdums injekcijām vai 5% m/tilp. glikozes šķīdums) nav konstatēta nesaderība ar Zoledronic acid Mylan.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi.
Pēc atšķaidīšanas: Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā ir pierādīta 48 stundas 2°C-8°C temperatūrā un 25°C temperatūrā pēc atšķaidīšanas ar 100 ml 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām vai 5% m/tilp. glikozes šķīduma (minimālā koncentrācija: 3 mg/100 ml; maksimālā koncentrācija: 4 mg/100 ml). No mikrobioloģiskā viedokļa, zāles ir jāizlieto nekavējoties. Ja tās netiek izlietotas nekavējoties, par sagatavotā šķīduma uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas atbildīgs ir lietotājs un šis laiks parasti nedrīkst būt ilgāks par 24 stundām 2°C-8°C temperatūrā, ja atšķaidīšana ir veikta kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos. Ja šķīdums glabāts ledusskapī, pirms ievadīšanas tam jāļauj sasilt līdz istabas temperatūrai.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
18

6.5. Iepakojuma veids un saturs 15 ml bezkrāsaina I tipa stikla flakoni ar brombutilgumijas aizbāzni un alumīnija vāciņu, kam ir noņemama plastmasas daļa. Katrs flakons satur 5 ml koncentrāta. Iepakojumi satur 1, 4 vai 10 flakonus, vai vairāku kastīšu iepakojumi, kas satur 4 (4 kastītes pa 1 flakonam) flakonus. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos Pirms ievadīšanas 5 ml koncentrāta no flakona vai nepieciešamais paņemtā koncentrāta daudzums ir jāatšķaida ar 100 ml kalcija jonus nesaturošu infūzijas šķīdumu (9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām vai 5% m/tilp. glikozes šķīdumu). Papildu informāciju par Zoledronic acid Mylan lietošanu, tostarp norādījumus par samazināto devu sagatavošanu, skatīt 4.2. apakšpunktā. Infūzijas sagatavošanas laikā jāievēro aseptikas noteikumi. Tikai vienreizējai lietošanai. Drīkst lietot tikai dzidru šķīdumu, kurā nav redzamu daļiņu un kuram nav mainījusies krāsa. Neizlietoto Zoledronic acid Mylan šķīdumu infūzijām veselības aprūpes speciālists nedrīkst izliet vietējā kanalizācijas sistēmā. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Mylan S.A.S. 117 Allée des Parcs 69800 Saint Priest Francija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/12/786/001-004
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 23.08.2012 Pēdējās pārreģistrācijas datums: 24.05.2017
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu
19

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI
VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU
UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
20

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
HIKMA FARMACÊUTICA (PORTUGAL) S.A. Estradra do Rio da Mó, n°8 8-A e 8-B, Fervença Terrugem SNT, 2705-906 Portugāle
MYLAN S.A.S 117 allée des Parcs 69800 SAINT-PRIEST Francija
MYLAN PHARMACEUTICALS Sp. z o.o. ul. Daniszewska 10 03-230 Warsawa Polija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2 modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP.
Papildināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
21

Riska mazināšanas papildu pasākumi RAĪ jānodrošina, ka ir ieviesta pacienta atgādinājuma kartīte par žokļa osteonekrozi.
22

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
23

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
24

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE AR 1 FLAKONU KARTONA KASTĪTE AR 4 FLAKONIEM KARTONA KASTĪTE AR 10 FLAKONIEM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Zoledronic acid Mylan 4 mg/5 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Zoledronic acid
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viens flakons satur 4 mg zoledronskābes (monohidrāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī nātrija citrātu, nātrija hidroksīdu, sālsskābi un ūdeni injekcijām.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai 1 flakons 5 ml 4 flakoni 5 ml 10 flakoni 5 ml
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Tikai vienreizējai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Intravenozai lietošanai pēc atšķaidīšanas.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
25

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Mylan S.A.S. 117 Allée des Parcs 69800 Saint Priest Francija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/12/786/001 EU/1/12/786/002 EU/1/12/786/003

1 flakons 4 flakoni 10 flakoni

13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:

26

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA (BEZ “BLUE BOX”) KARTONA KASTĪTE AR 1 FLAKONU KĀ DAĻAI NO VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMA AR 4 FLAKONIEM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Zoledronic acid Mylan 4 mg/5 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Zoledronic acid
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viens flakons satur 4 mg zoledronskābes (monohidrāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī nātrija citrātu, nātrija hidroksīdu, sālsskābi un ūdeni injekcijām.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai 1 flakons 5 ml. Vairāku kastīšu iepakojuma daļa. Nav pārdodams atsevišķi.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Tikai vienreizējai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Intravenozai lietošanai pēc atšķaidīšanas.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
27

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Mylan S.A.S. 117 Allée des Parcs 69800 Saint Priest Francija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/12/786/004 Vairāku kastīšu iepakojums: 4 flakoni (4 iepakojumi pa 1 flakonam) 13. SĒRIJAS NUMURS Sērija 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
28

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA (AR “BLUE BOX”) ETIĶETE UZ VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMA AR 4 FLAKONIEM (4 IEPAKOJUMI PA 1 FLAKONAM), KAS IETĪTA CAURSPĪDĪGĀ PLĒVĒ
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Zoledronic acid Mylan 4 mg/5 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Zoledronic acid
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viens flakons satur 4 mg zoledronskābes (monohidrāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī nātrija citrātu, nātrija hidroksīdu, sālsskābi un ūdeni injekcijām.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Vairāku kastīšu iepakojums: 4 (4 iepakojumi pa 1 flakonam) 5 ml flakoni
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Tikai vienreizējai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Intravenozai lietošanai pēc atšķaidīšanas.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
29

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Mylan S.A.S. 117 Allée des Parcs 69800 Saint Priest Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/12/786/004 Vairāku kastīšu iepakojums: 4 flakoni (4 iepakojumi pa 1 flakonam)
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
30

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMĀ FLAKONA ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Zoledronic acid Mylan 4 mg/5 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Zoledronic acid Intravenozai lietošanai pēc atšķaidīšanas. 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 6. CITA
31

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
32

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Zoledronic acid Mylan 4 mg/5 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Zoledronic acid
Pirms zāļu ievadīšanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt
1. Kas ir Zoledronic acid Mylan un kādam nolūkam tās/to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Zoledronic acid Mylan ievadīšanas 3. Kā saņemt Zoledronic acid Mylan 4. Iespējamās blakusparādības 5 Kā uzglabāt Zoledronic acid Mylan 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Zoledronic acid Mylan un kādam nolūkam tās/to lieto
Zoledronic acid Mylan aktīvā viela ir zoledronskābe, kas pieder vielu grupai, ko dēvē par bisfosfonātiem. Zoledronskābe saistās ar kaulaudiem un palēnina kaulaudu izmaiņas. To lieto: - ar kauliem saistīto komplikāciju, piemēram, lūzumu, profilaksei pieaugušiem pacientiem ar
metastāzēm kaulos (vēžu šūnu izplatīšanās no primārā audzēja uz kaulaudiem); - kalcija daudzuma asinīs samazināšanai pieaugušiem pacientiem gadījumos, kad audzēja dēļ
tas palielinās. Audzēji var paātrināt normālās izmaiņas kaulos, tādēļ paātrinās kalcija izdalīšanās no kauliem. Šo stāvokli sauc par audzēja izraisītu hiperkalciēmiju (Tumor-induced Hypercalcaemia - TIH).
2. Kas Jums jāzina pirms Zoledronic acid Mylan ievadīšanas
Rūpīgi ievērojiet visus sava ārsta norādījumus. Pirms sākt Jūsu ārstēšanu ar Zoledronic acid Mylan, ārsts Jums veiks asins analīzes, un regulāri pārbaudīs Jūsu organisma reakciju uz terapiju.
Nelietojiet Zoledronic acid Mylan šādos gadījumos - Ja Jūs barojat bērnu ar krūti. - Ja Jums ir alerģija pret zoledronskābi vai citām bisfosfonātu grupas (zāļu grupas, kam pieder
zoledronskābe) zālēm, vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Zoledronic acid Mylan ievades konsultējieties ar ārstu: - Ja Jums ir vai ir bijusi nieru slimība; - Ja Jums ir vai ir bijušas sāpes, pietūkums vai nejutīgums žoklī, smaguma sajūta žoklī vai arī
bijusi zobu izkrišana. Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Zoledronic acid Mylan Jūsu ārsts var rekomendēt Jums veikt zobu pārbaudi; - Ja Jums tiek veikta zobu ārstēšana vai plānojat veikt dentālas ķirurģiskas manipulācijas, pastāstiet savam zobārstam, ka Jūs tiekat ārstēts ar Zoledronic acid Mylan un informējiet savu ārstu par zobu ārstēšanu.
Ārstēšanās ar Zoledronic acid Mylan laikā Jums jānodrošina laba mutes dobuma higiēna (ieskaitot regulāru zobu tīrīšanu) un jāveic regulāras zobu pārbaudes.
33

Nekavējoties sazinieties ar savu ārstu un zobārstu, ja novērojat jebkādas problēmas mutes dobumā vai zobiem, kā piemēram, zoba kustēšanos, sāpes vai pietūkumu, nedzīstošas čūlas vai izdalījumus, jo tās var būt stāvokļa, ko sauc par žokļa kaulu osteonekrozi, pazīmes.
Lielāks žokļa kaulu osteonekrozes rašanās risks ir pacientiem, kuriem tiek veikta ķīmijterapija un/vai staru terapija, kuri lieto steroīdus, kuriem tiek veikta zobu ķirurģiska ārstēšana, kuri neveic regulāru mutes dobuma higiēnu, kuriem ir smaganu slimība, kuri ir smēķētāji vai kuri iepriekš ir ārstēti ar bisfosfonātiem (lieto, lai ārstētu vai novērstu kaulu bojājumus).
Ziņots par pazeminātu kalcija līmeni asinīs (hipokalciēmiju), kas atsevišķos gadījumos izraisīja muskuļu krampjus, ādas sausumu un dedzinošu sajūtu, pacientiem, kuri tika ārstēti ar Zoledronic acid Mylan. Smagas hipokalciēmijas gadījumos sekundāri ziņots par neregulāru sirdsdarbību (sirds aritmiju), lēkmēm, spazmām un muskuļu raustīšanos (tetāniju). Dažos gadījumos hipokalciēmija var būt dzīvībai bīstama. Ja kaut kas no minētā attiecas uz Jums, nekavējoties pastāstiet par to savam ārstam. Ja Jums ir hipokalciēmija, tā jākoriģē pirms pirmās Zoledronic acid Mylan devas ievadīšanas. Jums tiks nodrošināta adekvāta kalcija un D vitamīna uzņemšana.
Lietošana pacientiem vecākiem par 65 gadiem Zoledronic acid Mylan atļauts ievadīt pacientiem vecākiem par 65 gadiem. Nav pierādīts, ka būtu nepieciešami papildu piesardzības pasākumi.
Bērni un pusaudži Pusaudžiem un bērniem jaunākiem par 18 gadiem Zoledronic acid Mylan lietošana nav ieteicama.
Citas zāles un Zoledronic acid Mylan Pastāstiet ārstam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot. Īpaši svarīgi ir, lai Jūs pastāstītu savam ārstam, ja lietojat: - Aminoglikozīdu grupas zāles (zāles, ko izmanto smagu infekciju ārstēšanai), kalcitonīnu (zāles,
ko lieto pēc-menopauzes osteoporozes un hiperkalciēmijas ārstēšanai), cilpas diurētiskos līdzekļus (zāles, ko lieto paaugstināta asinsspiediena vai tūskas ārstēšanai) vai citas zāles, kas pazemina kalcija līmeni asinīs, jo šo zāļu un bisfosfonātu grupas zāļu kombinācija var pārmērīgi samazināt kalcija koncentrāciju asinīs. - Talidomīdu (zāles, ko lieto, lai ārstētu noteiktu asins vēža veidu, kas rada izmaiņas kaulos) vai citas zāles, kas var kaitēt Jūsu nierēm. - Citas zoledronskābi saturošas zāles, kuras tiek lietotas osteoporozes un citu kaulu slimību, izņemot vēzi, ārstēšanā; vai jebkādus citus bisfosfonātus, jo nav zināma šo zāļu kombinēta iedarbība, pielietojot kopā ar Zoledronic acid Mylan. - Antiangiogēnas zāles (tiek izmantotas vēža ārstēšanā), jo šo zāļu kombinācija ar zoledronskābi saistīta ar ziņojumiem par žokļa kaulu osteonekrozi (ŽKO).
Grūtniecība un barošana ar krūti Jūs nedrīkstat saņemt Zoledronic acid Mylan grūtniecības laikā. Ja Jums ir vai varētu būt iestājusies grūtniecība, informējiet savu ārstu.
Jūs nedrīkstat saņemt Zoledronic acid Mylan, ja barojat bērnu ar krūti.
Ja esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, pirms jebkuru zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Ļoti retos gadījumos pēc zoledronskābes lietošanas ziņots par reiboni un miegainību. Tādēļ Jums, vadot transportlīdzekļus, apkalpojot mehānismus vai veicot citas darbības, kuru izpildei nepieciešama pilnīga koncentrēšanās, jāievēro piesardzība.
Zoledronic acid Mylan satur nātriju. Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) flakonā - būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.
34

3. Kā saņemt Zoledronic acid Mylan
- Zoledronic acid Mylan ievadīšanu drīkst veikt veselības aprūpes speciālisti, kuriem ir pieredze intravenozi lietojamo bisfosfonātu grupas zāļu ievadīšanai vēnā.
- Jūsu ārsts Jums pirms katras infūzijas reizes ieteiks uzņemt pietiekamu daudzumu šķidruma, lai palīdzētu novērst dehidratāciju.
- Rūpīgi ievērojiet visus citus sava ārsta, farmaceita vai medicīnas māsas norādījumus.
Kādu daudzumu Zoledronic acid Mylan ievada - Parastā zāļu vienreizējā deva ir 4 miligrami zoledronskābes. - Ja Jums ir nieru slimība, ārsts Jums parakstīs mazāku devu atkarībā no nieru darbības
traucējumu smaguma pakāpes.
Cik bieži tiek veikta Zoledronic acid Mylan ievadīšana - Ja Jums tiek ārstētas kaulu metastāžu izraisītas komplikācijas, Jums tiks veikta viena
Zoledronic acid Mylan infūzija trīs līdz četru nedēļu laikā. - Ja Jums tiek veikta terapija, lai samazinātu kalcija koncentrāciju asinīs, parastos apstākļos Jums
tiks veikta viena Zoledronic acid Mylan infūzija.
Kā ievada Zoledronic acid Mylan - Zoledronic acid Mylan ievada vēnā pilienu infūzijas veidā, kuras ilgumam jābūt vismaz
15 minūtes, un tā jāievada vienas intravenozas infūzijas veidā izmantojot atsevišķu infūziju sistēmu.
Pacienti, kuriem kalcija līmenis asinīs nav paaugstināts, papildus katru dienu saņems kalciju un D vitamīnu saturošu uztura bagātinātāju devas.
Ja esat saņēmis Zoledronic acid Mylan vairāk nekā noteikts Ja Jūs esat saņēmis lielāku devu nekā ieteicams, Jūsu ārstam Jūs rūpīgi jānovēro. Tas ir nepieciešams, jo Jums var attīstīties seruma elektrolītu līmeņa izmaiņas (piemēram, kalcija, fosfora un magnija līmeņa izmaiņas) un/vai nieru funkcijas traucējumi, ieskaitot smagu nieru mazspēju. Ja Jums izteikti pazeminās kalcija līmenis, Jums var būt nepieciešams ievadīt papildus kalciju infūzijas veidā.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. No tām visbiežāk novērotās parasti ir vieglas un, iespējams, drīz izzūd.
Nekavējoties pastāstiet savam ārstam, ja novērojat jebkuru no turpmāk minētajām nopietnajām blakusparādībām.
Bieži (var attīstīties mazāk nekā 1 no 10 cilvēkiem) - Smagi aknu darbības traucējumi (parasti to noteiks Jūsu ārsts, veicot noteikta veida īpašas asins
analīzes); - Zems kalcija līmenis asinīs.
Retāk (var attīstīties mazāk nekā 1 no 100 cilvēkiem): - Sāpes mutē, zobu sāpes un/vai sāpes žoklī, pietūkums vai nedzīstošas čūlas mutes dobumā vai
žoklī, izdalījumi, nejūtīgums vai smaguma sajūta žoklī, vai zobu izkrišana. Šie simptomi var liecināt par žokļa kaulu bojājumiem (osteonekrozi). Ja Jūs novērojat kādu no šiem simptomiem ārstēšanās ar Zoledronic acid Mylan laikā vai pēc tās pārtraukšanas, nekavējoties konsultējieties ar savu ārstu un zobārstu.
35

- Pacientiem, kuri saņēma zoledronskābi pēcmenopauzes osteoporozes ārstēšanai, tika novērota neregulāra sirdsdarbība (priekškambaru fibrilācija). Nav noskaidrots, vai šo neregulāro sirdsdarbību izraisa zoledronskābe, bet Jums jāpastāsta savam ārstam, ja Jūs novērojat sev šādus simptomus pēc zoledronskābes saņemšanas.
- Smagas alerģiskas reakcijas: apgrūtināta elpošana, galvenokārt sejas un rīkles pietūkums.
Reti (var attīstīties mazāk nekā 1 no 1 000 cilvēkiem): - Pazemināta kalcija līmeņa rezultātā: neregulāra sirdsdarbība (sirds aritmija; sekundāri
hipokalciēmijai). - Nieru darbības traucējumi, ko sauc par Fankoni sindromu (parasti ārsts nosaka, veicot noteiktas
urīna analīzes).
Ļoti reti (var attīstīties mazāk nekā 1 no 10 000 cilvēku): - Pazemināta kalcija līmeņa rezultātā: lēkmes, nejūtīgums un tetānija (sekundāri
hipokalciēmijai). - Ja Jums ir sāpes ausī, izdalījumi no auss un/vai auss infekcija, konsultējieties ar ārstu. Šīs var
būt auss kaulu bojājuma pazīmes. - Ļoti reti osteonekroze radās ne tikai žokļa kaulā, bet arī citos kaulos, īpaši gūžas un augšstilba
kaulā. Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums rodas tādi simptomi kā jaunas sāpes vai esošo sāpju pastiprināšanās, vai stīvums ārstēšanās ar Zoledronic acid Mylan laikā vai pēc ārstēšanās pārtraukšanas.
Pastāstiet savam ārstam par jebkuru no turpmāk minētajām nevēlamajām blakusparādībām.
Ļoti bieži (var attīstīties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): - Zems fosfātu līmenis asinīs.
Bieži (var attīstīties mazāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): - Galvassāpes un gripas sindromam līdzīgas pazīmes, kas izpaužas kā drudzis, nogurums,
nespēks, miegainība, drebuļi un sāpes kaulos, locītavās un/vai muskuļos. Vairumā gadījumu specifiska ārstēšana nav nepieciešama un simptomi pēc dažām stundām vai dienām izzūd. - Reakcijas kuņģa - zarnu traktā, kā slikta dūša un vemšana, kā arī apetītes zudums. - Konjunktivīts. - Samazināts sarkano asins šūnu daudzums (anēmija).
Retāk (var attīstīties mazāk nekā 1 no 100 cilvēkiem): - Paaugstinātas jutības reakcijas. - Zems asinsspiediens. - Sāpes krūtīs. - Ādas reakcijas (apsārtums un tūska) infūzijas vietā, izsitumi, nieze. - Paaugstināts asinsspiediens, elpas trūkums, reiboņi, trauksme, miega traucējumi, garšas sajūtas
traucējumi, trīce, roku vai kāju tirpšana vai nejutība, caureja, aizcietējums, sāpes vēderā, sausuma sajūta mutē. - Samazināts balto asins šūnu un trombocītu daudzums. - Zems magnija un kālija līmenis asinīs. Jūsu ārsts šīs parādības kontrolēs un veiks nepieciešamos pasākumus. - Ķermeņa masas palielināšanās. - Pastiprināta svīšana. - Miegainība. - Neskaidra redze, acs asarošana, acs jutība pret gaismu. - Pēkšņa aukstuma sajūta, ko pavada ģībonis, vājums vai kolapss. - Apgrūtināta elpošana ar sēkšanu vai klepošanu. - Nātrene.
Reti (var attīstīties mazāk nekā 1 no 1 000 cilvēkiem): - Lēna sirdsdarbība.
36

- Apjukums. - Retos gadījumos varētu rasties netipiski augšstilba kaula lūzumi, it īpaši pacientiem, kuri saņem
ilgstošu osteoporozes ārstēšanu. Ja Jums attīstās sāpes, vājums vai diskomforta sajūta augšstilba, gūžas vai cirkšņa apvidū, pastāstiet par to savam ārstam, jo tās varētu būt augšstilba kaula iespējama lūzuma agrīnas pazīmes. - Intersticiāla plaušu slimība (audu, kas atrodas apkārt plaušu gaisa maisiem, iekaisums). - Gripai līdzīgi simptomi, tai skaitā artrīts un locītavu pietūkums. - Sāpīgs acs apsārtums un/vai pietūkums.
Ļoti reti (var attīstīties mazāk nekā 1 no 10 000 cilvēku): - Ģībonis, ko izraisījis pazemināts asinsspiediens. - Stipras sāpes kaulos, locītavās un/vai muskuļos, kas dažkārt izraisījušas darba nespēju.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Zoledronic acid Mylan
Jūsu ārsts, farmaceits vai medicīnas māsa zina, kā pareizi uzglabāt Zoledronic acid Mylan.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Zoledronic acid Mylan satur - Aktīvā viela ir zoledronskābe. Viens flakons satur 4 mg zoledronskābes (monohidrāta veidā). - Citas sastāvdaļas ir nātrija citrāts, nātrija hidroksīds, sālsskābe un ūdens injekcijām.
Zoledronic acid Mylan ārējais izskats un iepakojums Zoledronic acid Mylan ir dzidrs un bezkrāsains koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai. Koncentrāts ir pieejams caurspīdīga un bezkrāsaina stikla flakonā ar gumijas aizbāzni un noņemamu plastmasas vāciņu. Viens flakons satur 5 ml koncentrāta. Zoledronic acid Mylan tiek piegādāts iepakojumos pa 1, 4 vai 10 flakoniem, vai vairāku kastīšu iepakojumā, kas satur 4 iepakojumus, katrā pa 1 flakonam. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Mylan S.A.S. 117 Allée des Parcs 69800 Saint Priest Francija
Ražotājs Hikma Farmacêutica S.A. Estrada do Rio da Mó , nº 8, 8-A e 8-B Fervença, Terrugem SNT, 2705-906 Portugāle
37

Mylan S.A.S. 117 Allée des Parcs 69800 Saint Priest Francija

MYLAN PHARMACEUTICALS Sp. z o.o. ul. Daniszewska 10 03-230 Warsawa Polija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Mylan bvba/sprl Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00

Lietuva BGP Products UAB Tel: +370 5 205 1288

България Майлан ЕООД Teл.: + 359 2 44 55 400

Luxembourg/Luxemburg Mylan bvba/sprl Tel: + 32 (0)2 658 61 00 (Belgique/Belgien)

Česká republika Mylan Pharmaceuticals s.r.o. Tel: +420 222 004 400

Magyarország Mylan EPD Kft Tel.: 36 1 465 2100

Danmark Mylan AB Tlf: + 46 855 522 750 (Sverige)

Malta V.J. Salomone Pharma Ltd Tel: + 356 21 22 01 74

Deutschland Mylan dura GmbH Tel: + 49-(0) 6172 888 01

Nederland Mylan B.V Tel: +31 (0)20 426 3300

Eesti BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal Tel: + 372 6363 052

Norge Mylan AB Tlf: + 46 855 522 750 (Sverige)

Ελλάδα Generics Pharma Hellas ΕΠΕ Τηλ: +30 210 993 6410

Österreich Arcana Arzneimittel GmbH Tel: +43 1 416 2418

España Mylan Pharmaceuticals, S.L Tel: + 34 900 102 712

Polska Mylan Healthcare Sp. z.o.o Tel.: +48 22 546 64 00

France Mylan SAS Tél: +33 4 37 25 75 00

Portugal Mylan, Lda. Tel: + 351 21 412 72 56

Hrvatska Mylan Hrvatska d.o.o. Tel: +385 1 23 50 599

România BGP Products SRL Tel: +40 372 579 000

38

Ireland Mylan Ireland Limited Tel: +353 (0) 87 1694982
Ísland Mylan AB Tel: + 46 855 522 750
Italia Mylan S.p.A Tel: + 39 02612 46921
Κύπρος Pharmaceutical Trading Co. Ltd. Τηλ: + 357 99403969
Latvija BGP Products SIA Tel: +371 676 055 80

Slovenija GSP Proizvodi d.o.o. Tel: + 386 1 236 31 85
Slovenská republika Mylan s.r.o Tel: +421 2 32 199 100
Suomi/Finland Mylan OY Puh/Tel: +358 20 720 9555
Sverige Mylan AB Tel: + 46 855 522 750
United Kingdom Generics [UK] Ltd Tel: +44 1707 853000

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu

39

Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem:
Kā sagatavo un ievada Zoledronic acid Mylan
- Lai sagatavotu infūzijas šķīdumu ar 4 mg zoledronskābes, koncentrātu (5 ml) tālāk atšķaida ar 100 ml kalcija jonus nesaturošu vai citiem divvērtīgus katjonus nesaturošu infūzijas šķīduma. Ja nepieciešama mazāka Zoledronic acid Mylan deva, vispirms ievelciet šļircē nepieciešamo tilpumu kā norādīts zemāk un tad atšķaidiet to ar 100 ml infūziju šķīduma. Lai izvairītos no iespējamas nesaderības, infūzijas šķīdumam, ko izmanto atšķaidīšanai, jābūt vai 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumam injekcijām vai 5% m/tilp. glikozes šķīdumam.
Zoledronic acid Mylan koncentrātu nedrīkst sajaukt ar šķīdumiem, kas satur kalcija jonus vai citus divvērtīgus katjonus, piemēram, Ringera laktāta šķīdumu.
Norādījumi par Zoledronic acid Mylan samazināto devu sagatavošanu: Ievelciet šļircē nepieciešamo šķidrā koncentrāta tilpumu šādām devām: - 4,4 ml 3,5 mg devai - 4,1 ml 3,3 mg devai - 3,8 ml 3,0 mg devai
- Tikai vienreizējai lietošanai. Viss neizlietotais šķīdums ir jāiznīcina. Drīkst lietot tikai dzidru šķīdumu, kurā nav redzamu daļiņu un kuram nav mainījusies krāsa. Infūzijas sagatavošanas laikā jāievēro aseptikas noteikumi.
- No mikrobioloģiskā viedokļa atšķaidītais šķīdums infūzijām jāizlieto nekavējoties uzreiz pēc atšķaidīšanas. Ja to neievada uzreiz, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas atbildīgs ir lietotājs, un šis laiks parasti nedrīkst būt ilgāks par 24 stundām temperatūrā 2°C-8°C. Ja šķīdums uzglabāts ledusskapī, pirms ievadīšanas tam jāļauj sasilt līdz istabas temperatūrai. Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā ir pierādīta 48 stundas 2°C-8°C temperatūrā un 25°C temperatūrā pēc atšķaidīšanas ar 100 ml 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām vai 5% m/tilp. glikozes šķīduma (minimālā koncentrācija: 3 mg/100 ml; maksimālā koncentrācija: 4 mg/100 ml).
- Zoledronskābes šķīdumu ievada vienas, 15 minūšu ilgas, infūzijas veidā, izmantojot atsevišķu infūzijas sistēmu. Lai nodrošinātu pietiekamu pacienta hidratāciju, pirms un pēc Zoledronic acid Mylan ievades jānovērtē pacienta hidratācijas pakāpe.
- Pētījumos ar poliolefīna infūziju maisiem (kuros iepildīts nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdums injekcijām vai 5% m/tilp. glikozes šķīdums) nav konstatēta nesaderība ar Zoledronic acid Mylan.
- Tā kā dati par Zoledronic acid Mylan saderību ar citām intravenozi ievadāmām vielām nav pieejami, Zoledronic acid Mylan nedrīkst sajaukt ar citām zālēm/vielām. Zāļu ievadīšanai vienmēr izmantot atsevišķu infūzijas sistēmu.
Kā uzglabāt Zoledronic acid Mylan
- Uzglabāt Zoledronic acid Mylan bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. - Nelietot Zoledronic acid Mylan pēc derīguma termiņa beigām , kas norādīts uz flakona vai
kastītes pēc„Derīgs līdz/EXP”. - Neatvērtam flakonam nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. - Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt “Kā sagatavo un ievada Zoledronic
acid Mylan”).
40