Zoledronic acid Teva

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Zoledronic Acid Teva 4 mg/5 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Viens flakons ar 5 ml koncentrāta satur 4 mg zoledronskābes (Acidum Zoledronicum) (monohidrāta veidā).
Viens ml koncentrāta satur 0,8 mg zoledronskābes (monohidrāta veidā).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai (sterils koncentrāts).
Dzidrs un bezkrāsains šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
- Ar skeleta sistēmu saistītu patoloģiju (patoloģiski lūzumi, mugurkaula kompresija, kaulu apstarošana vai ķirurģiskas manipulācijas kaulos, kā arī audzēju izraisīta hiperkalciēmija) profilakse pieaugušiem pacientiem ar metastātiskām ļaundabīgām patoloģijām, kas skar kaulus.
- Pieaugušu pacientu ar audzēja izraisītu hiperkalciēmiju (Tumor induced hypercalcaemia - TIH) ārstēšanai.
4.2. Devas un lietošanas veids
Zoledronic Acid Teva pacientiem drīkst parakstīt un ievadīt tikai veselības aprūpes speciālisti, kuriem ir pieredze intravenozi lietojamo bisfosfonātu grupas zāļu ievadē. Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar Zoledronic Acid Teva, jāizsniedz lietošanas instrukcija un pacienta atgādinājuma kartīte.
Devas
Ar skeleta sistēmu saistītu patoloģiju profilakse pacientiem ar metastātiskām ļaundabīgām patoloģijām, kas skar kaulus Pieaugušie un gados vecāki cilvēki Ar skeleta sistēmu saistītu patoloģiju profilaksei pacientiem ar metastātiskām ļaundabīgām patoloģijām, kas skar kaulus, ieteicamā deva ir 4 mg zoledronskābes, ko ievada ar 3 līdz 4 nedēļu intervālu.
Pacientiem jāordinē arī uztura piedevas – perorāli 500 mg kalcija un 400 SV D vitamīna dienā.
Pieņemot lēmumu ārstēt pacientus ar metastāzēm kaulos, lai novērstu patoloģijas skeleta sistēmā, jāņem vērā, ka ārstēšanas iedarbība novērojama pēc 2 līdz 3 mēnešiem.
TIH terapija Pieaugušie un gados vecāki cilvēki Ieteicamā deva hiperkalciēmijas gadījumā (pēc albumīnu korekcijas kalcija koncentrācija serumā nav mazāka kā 12,0 mg/dl vai 3,0 mmol/l) ieteicamā deva ir viena 4 mg zoledronskābes deva.
2

Nieru darbības traucējumi TIH Zoledronic Acid Teva terapija TIH pacientiem, kuriem ir arī smagi nieru darbības traucējumi, apsverama tikai pēc ārstēšanas riska un ieguvuma novērtēšanas. Klīniskos pētījumos pacienti, kuriem kreatinīna līmenis serumā bija > 400 µmol/l jeb > 4,5 mg/dl, netika iekļauti. TIH slimniekiem, kuriem kreatinīna koncentrācija serumā ir < 400 μmol/l vai < 4,5 mg/dl, devas korekcija nav nepieciešama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ar skeleta sistēmu saistītu patoloģiju profilaksei pacientiem ar progresējušām ļaundabīgām patoloģijām, kas skar kaulus Sākot ārstēšanu ar Zoledronic Acid Teva pacientiem ar multiplo mielomu vai metastātiskiem norobežotu audzēju izraisītiem bojājumiem, jānosaka kreatinīna līmenis serumā un kreatinīna klīrenss (CLcr). CLcr aprēķina no kreatinīna līmeņa serumā, izmantojot Cockcroft-Gault formulu. Zoledronic Acid Teva nav ieteicams pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem jau pirms terapijas sākuma, kas šai pacientu grupai ir CLcr < 30 ml/min. Zoledronskābes klīniskajos pētījumos netika iekļauti pacienti, kuriem kreatinīna līmenis serumā bija > 265 μmol/l jeb > 3,0 mg/dl.

Pacientiem ar metastāzēm kaulos un viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (šai pacientu grupā CLcr 30–60 ml/min) pirms terapijas sākuma ieteicamas šādas Zoledronic Acid Teva devas (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Sākotnējais kreatinīna klīrenss (ml/min) Ieteicamā Zoledronic Acid Teva deva*

> 60

4,0 mg zoledronskābes

50–60

3,5 mg* zoledronskābes

40–49

3,3 mg* zoledronskābes

30–39

3,0 mg* zoledronskābes

*Devas aprēķinātas, par mērķi izvēloties AUC 0,66 (mg•hr/l) (CLcr = 75 ml/min). Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem

mazākās devas varētu izraisīt tādu pašu AUC kā pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir 75 ml/min.

Pēc terapijas sākšanas kreatinīna līmenis serumā jānosaka pirms katras Zoledronic Acid Teva devas ievadīšanas, un ārstēšana jāpārtrauc, ja nieru darbības pasliktinās. Klīniskajos pētījumos nieru darbības pasliktinājums ir definēts sekojoši: - pacientiem, kam sākotnēji kreatinīna koncentrācija ir normas robežās (< 1,4 mg/dl vai
< 124 µmol/l) – pieaugums par 0,5 mg/dl vai 44 µmol/l; - pacientiem, kam jau sākotnēji ir patoloģiska kreatinīna koncentrācija (> 1,4 mg/dl vai
> 124 µmol/l) – pieaugums par 1,0 mg/dl vai 88 µmol/l.

Klīnisko pētījumu laikā zoledronskābes terapiju pabeidza tikai tad, ja kreatinīna koncentrācija atgriezās pie rādītāja, kas ir ne vairāk kā 10% no sākotnējās koncentrācijas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Zoledronskābes terapija atsākama, ievadot tādu pašu devu kā pirms ārstēšanas pārtraukšanas.

Pediatriskā populācija Zoledronskābes drošums un efektivitāte, lietojot bērniem no 1 līdz 17 gadiem nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 5.1. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

Lietošanas veids Intravenozai lietošanai. Zoledronic Acid Teva 4 mg koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai pēc atšķaidīšanas līdz 100 ml (skatīt 6.6. apakšpunktu) ievada vienu reizi, ne mazāk kā 15 minūtes ilgas intravenozas infūzijas veidā.

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ieteicams lietot samazinātas zoledronskābes devas (skatīt iepriekš apakšpunktā „Devas” un 4.4. apakšpunktu).

Norādījumi par samazinātu Zoledronic Acid Teva devu pagatavošanu Ar šļirci paņemiet tik daudz koncentrāta, cik norādīts tālāk: - 4,4 ml 3,5 mg devai

3

- 4,1 ml 3,3 mg devai - 3,8 ml 3,0 mg devai
Ieteikumus par zāļu sagatavošanu un atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā. Paņemtais koncentrāta daudzums jāatšķaida ar 100 ml sterila nātrija hlorīda šķīduma 9 mg/ml (0,9%) vai 5% m/tilp. glikozes šķīduma. Deva jāievada vienā intravenozā infūzijā ne ātrāk kā 15 minūtēs.
Zoledronic Acid Teva koncentrātu nav atļauts sajaukt ar kalcija jonus vai citus divvērtīgus katjonus saturošiem infūziju šķīdumiem, piemēram, Ringera laktāta šķīdumu, un tas jāievada vienas intravenozas infūzijas veidā, izmantojot atsevišķu sistēmu.
Pacientiem pirms un pēc zoledronskābes ievadīšanas jānodrošina laba hidratācija.
4.3. Kontrindikācijas
• Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, citām bisfosfonātu grupas zālēm vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
• Barošanas ar krūti laikā (skatīt 4.6. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Vispārēji brīdinājumi Lai nodrošinātu pietiekamu pacientu hidratāciju, pirms Zoledronic Acid Teva ievades tie jāizmeklē.
Pacientiem ar sirds mazspējas iespēju ir jāizvairās no hiperhidratācijas.
Ar hiperkalciēmiju saistītie standarta vielmaiņas parametri, kā kalcija, fosfātu un magnija jonu koncentrācija serumā, pēc Zoledronic Acid Teva terapijas sākuma ir rūpīgi jākontrolē. Iestājoties hipokalciēmijai, hipofosfātēmijai vai hipomagniēmijai, var būt nepieciešama īslaicīga terapija ar uztura piedevām. Pacientiem ar neārstētu hiperkalciēmiju parasti ir zināmas pakāpes nieru darbības traucējumi, tādēļ jāapsver nepieciešamība rūpīgi kontrolēt nieru darbību.
Citas zoledronskābi kā aktīvo vielu saturošas zāles ir pieejamas indikāciju osteoporoze un Pedžeta slimība ārstēšanai. Ar Zoledronic Acid Teva ārstēti pacienti nedrīkst vienlaicīgi lietot kādas citas bisfosfonātu grupas zāles, jo nav zināma šo zāļu kombinētā iedarbība.
Nieru darbības traucējumi Pacienti, kuri slimo ar TIH un kuriem ir nieru darbības traucējumu pazīmes, lai noteiktu, vai potenciālais ieguvums no zoledronskābe terapijas atsver iespējamo risku, ir piemērotā veidā jāizmeklē.
Pieņemot lēmumu ārstēt slimniekus ar metastāzēm kaulos, lai novērstu patoloģijas skeleta sistēmā, ir jāievēro, ka terapijas ietekme parādās 2 līdz 3 mēnešu laikā.
Zoledronskābes lietošana ir saistīta ar ziņojumiem par nieru darbības traucējumiem. Faktori, kas var palielināt nieru darbības traucējumu iespēju, ir dehidratācija, iepriekšēji nieru darbības traucējumi, atkārtoti zoledronskābi un citu bisfosfonātu terapijas cikli, kā arī citu nefrotoksisku zāļu lietošana. Lai gan risks, 4 mg lielu zoledronskābes devu ievadot 15 minūšu laikā, samazinās, nieru darbības traucējumi joprojām ir iespējami. Saņemti ziņojumi par nieru bojājumiem, kas izraisīja nieru mazspēju un dialīzi pacientiem, kuri saņēma 4 mg zoledronskābes sākumdevu vai vienreizējo devu. Kreatinīna koncentrācijas pieaugumu, lai gan retāk, novēro arī dažiem pacientiem, kas ieteicamās zoledronskābes devas ar skeleta sistēmu saistītu patoloģiju profilaksei saņem hroniski.
Kreatinīna līmenis serumā pacientiem jānosaka pirms katras zoledronskābes devas ievadīšanas. Sākot ārstēšanu pacientiem ar metastāzēm kaulos un viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, ieteicamas mazākas Zoledronic Acid Teva devas. Pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā parādās nieru darbības pasliktināšanās pazīmes, Zoledronic Acid Teva lietošana jāpārtrauc. Zoledronic Acid Teva lietošanu drīkst atsākt, kad kreatinīna līmenis serumā atjaunojas par 10% no sākotnējā
4

līmeņa. Ārstēšanu ar Zoledronic Acid Teva atsāk, ievadot tādu pašu devu kā pirms ārstēšanas pārtraukšanas.
No potenciālās zoledronskābes ietekmes uz nieru darbību viedokļa, sakarā ar to, ka trūkst klīnisku drošuma datu par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (klīniskajos pētījumos tie ir attiecīgi definēti kā kreatinīna koncentrācija serumā ≥ 400 μmol/l vai ≥ 4,5 mg/dl TIH slimniekiem un ≥ 265 μ mol/l vai ≥ 3,0 mg/dl vēža slimniekiem ar metastāzēm kaulos) pirms terapijas sākuma un ka ir tikai ierobežoti farmakokinētikas dati par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) pirms terapijas sākuma, pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem lietot Zoledronic Acid Teva nav ieteicams.
Aknu darbības traucējumi Tā kā ir pieejami tikai ierobežoti dati par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, specifiskus ieteikumus šai pacientu grupai sniegt nav iespējams.
Osteonekroze Žokļa kaulu osteonekroze Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā retāk ziņots par žokļa osteonekrozi (ŽON) pacientiem, kuri saņēmuši Zoledronic Acid Teva.
Pacientiem, kuriem mutē ir neizārstēti atvērti vaļēji mīksto audu bojājumi, ārstēšanas uzsākšana vai jauna ārstēšanas kursa uzsākšana ir jāatliek, izņemot neatliekamas medicīniskas situācijas. Pacientiem ar vienlaikus esošiem riska faktoriem pirms ārstēšanas ar bisfosfonātiem uzsākšanas ir rekomendēta zobu izmeklēšana ar piemērotu profilaktisku zobu sanāciju un individuāla ieguvuma-riska izvērtēšana.
Sekojoši riska faktori jāņem vērā, izvērtējot individuālo ŽON rašanās risku: - bisfosfonātu stiprums (lielāks risks ir stiprākam savienojumam), ievadīšanas veids (lietojot
parenterāli, ir lielāks risks) un kopējā bisfosfonātu deva; - vēzis, vienlaikus esoši stāvokļi (piemēram, anēmija, koagulopātijas, infekcija), smēķēšana; - vienlaikus ārstēšana: ķīmijterapija, angioģenēzes inhibitori (skatīt 4.5. apakšpunktu), staru
terapija galvai un kaklam, kortikosteroīdi; - zobu slimības anamnēzē, nepietiekama mutes dobuma higiēna, periodontālas slimības,
invazīvas zobu procedūras (piemēram, zobu ekstrakcija) un nepietiekami pieguļošas zobu protēzes.
Terapijas ar Zoledronic Acid Teva laikā visiem pacientiem jāiesaka uzturēt labu mutes dobuma higiēnu, veikt regulāras zobu pārbaudes un nekavējoties ziņot par jebkādiem simptomiem mutes dobumā, piemēram, zobu kustīgumu, sāpēm vai pietūkumu, vai nedzīstošām čūlām vai izdalījumiem.
Terapijas laikā invazīvas zobu procedūras jāveic tikai pēc rūpīgas izvērtēšanas un no tām jāizvairās, ja terapija ar zoledronskābi ir laika ziņā tuvu. Pacientiem, kuriem attīstījusies žokļa osteonekroze lietojot bisfosfonātus, dentālas ķirurģiskas manipulācijas var paasināt stāvokli. Nav pieejama informācija, lai izlemtu, vai terapijas ar bisfosfonātiem pārtraukšana tiešām samazinās žokļa osteonekrozes attīstības risku pacientiem, kuriem nepieciešama dentāla ķirurģiska iejaukšanās.
Rīcības plāns pacientiem, kuriem attīstās ŽON, jāsastāda ārstējošā terapeita un zobārsta vai zobu ķirurga ar pieredzi ŽON ārstēšanā ciešā sadarbībā. Jāapsver pagaidu ārstēšanas ar zoledronskābi pārtraukšana, līdz stāvoklis uzlabojas un veicinošie riska faktori ir pēc iespējas mazināti.
Citu ķermeņa daļu osteonekroze Lietojot bisfosfonātus, galvenokārt saistībā ar ilgtermiņa terapiju, ziņots par ārējā dzirdes kanāla osteonekrozi. Iespējamie ārējā dzirdes kanāla osteonekrozes riska faktori ir steroīdu lietošana un ķīmijterapija, un/vai vietējie riska faktori, piemēram, infekcija vai trauma. Pacientiem, kuri lieto bisfosfonātus, jāapsver ārējā dzirdes kanāla osteonekrozes iespējamība, ja novērojami ar ausi saistīti simptomi, tostarp hroniskas auss infekcijas.
Papildus ir bijuši atsevišķi ziņojumi par osteonekrozi citās ķermeņa daļās, tajā skaitā gūžā un
5

augšstilbā, par ko pārsvarā ziņoja ar zoledronskābi ārstētiem pieaugušajiem pacientiem ar vēzi.
Skeleta muskuļu sāpes Pēcreģistrācijas periodā saņemti ziņojumi par stiprām kaulu, locītavu un/vai muskuļu sāpēm, kas dažreiz izraisījušas pacientu, kuri lietojuši zoledronskābi, darba nespēju. Tomēr šādi ziņojumi saņemti reti. Simptomu parādīšanās laiks variē no vienas dienas līdz dažiem mēnešiem pēc terapijas uzsākšanas. Vairumam pacientu, terapiju pārtraucot, simptomi mazinājās. Nelielai daļai pacientu, atsākot terapiju ar zoledronskābi vai citu bisfosfonātu, novēroja simptomu atkārtošanos.
Netipiski augšstilba kaula lūzumi Saņemti ziņojumi par netipiskiem subtrohanteriem un diafizāriem augšstilba kaula lūzumiem, galvenokārt pacientiem, kuri saņēmuši ilgstošu osteoporozes ārstēšanu. Šādi taisni vai slīpi lūzumi var rasties jebkurā vietā visa augšstilba kaula garumā, sākties tieši zem mazā trohantera līdz pat suprakondilārajam izliekumam. Šie lūzumi visbiežāk rodas pēc nelielas traumas vai ar traumām nesaistītos gadījumos, un dažiem pacientiem vairākas nedēļas vai mēnešus pirms pilnīga augšstilba kaula lūzuma novēroja sāpes augšstilbā vai cirksnī, bieži saistītas ar saskatāmām stresa lūzumu pazīmēm. Lūzumi bieži ir bilaterāli; tādēļ ar pacientiem, kuri tiek ārstēti ar bisfosfonātiem un kuriem ir apstiprināts augšstilba kaula korpusa lūzums, jāveic arī kontralaterālā augšstilba kaula izmeklēšana. Pēc šādiem lūzumiem ziņots par apgrūtinātu kaulu saaugšanu. Pamatojoties uz individuālu ieguvuma un riska novērtējumu, un, kamēr tiek novērtēts pacienta stāvoklis, pacientiem ar aizdomām par augšstilba kaula netipiskiem lūzumiem jāapsver bisfosfonātu terapijas pārtraukšana.
Ārstēšanas laikā ar bisfosfonātiem pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot par sāpēm augšstilba, gūžas vai cirkšņa apvidū, un pacientiem, kuriem attīstās šādi simptomi, jāveic iespējamā augšstilba kaula lūzuma izmeklēšana.
Hipokalciēmija Saņemti ziņojumi par hipokalciēmijas gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar Zoledronic Acid Teva. Smagas hipokalciēmijas gadījumos sekundāri ziņots par sirds aritmiju un neiroloģiskām blakusparādībām (tajā skaitā krampjiem, hipoestēziju un tetāniju). Tika ziņots par smagas hipokalciēmijas gadījumiem ar hospitalizāciju. Dažos gadījumos var rasties dzīvībai bīstama hipokalciēmija (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ieteicams ievērot piesardzību, lietojot Zoledronic Acid Teva kopā ar zālēm, kuras mēdz izraisīt hipokalciēmiju, jo tās var radīt sinerģisku ietekmi, izraisot smagu hipokalciēmiju (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pirms uzsākt ārstēšanu ar Zoledronic Acid Teva, jānosaka kalcija līmenis serumā un jākoriģē hipokalciēmija. Pacientiem ieteicama adekvāta kalcija un D vitamīna uzņemšana.
Palīgvielas Zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā flakonā, - būtībā tās ir „nātriju nesaturošas”.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Klīnisko pētījumu laikā zoledronskābe tika ievadīta vienlaicīgi ar parasti lietojamajām pretvēža zālēm, kā arī diurētiskajiem, antibiotiskajiem un analgētiskajiem līdzekļiem, tomēr klīniski redzama mijiedarbība novērota netika. Nozīmīgu zoledronskābes saistību ar plazmas olbaltumvielām nenovēro un tā in vitro neinhibē cilvēka P450 grupas enzīmus (skatīt 5.2. apakšpunktu), tomēr formāli klīniskas mijiedarbības pētījumi nav veikti.
Piesardzība ir ieteicama gadījumā, ja bisfosfonātu grupas zāles ievada vienlaicīgi ar aminoglikozīdiem, kalcitonīnu vai cilpas diurētiskajiem līdzekļiem, jo šo veidu vielām var būt papildinoša iedarbība, kā rezultātā kalcija koncentrācija serumā samazinās izteiktāk un uz ilgāku laiku, kā nepieciešams (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Piesardzība nepieciešama, ja Zoledronic Acid Teva lieto vienlaicīgi ar citām potenciāli nefrotoksiskām zālēm. Uzmanība jāpievērš arī iespējamai hipomagniēmijai, kas attīstās terapijas laikā.
Pacientiem ar multiplo mielomu nieru darbības traucējumu risku var palielināt Zoledronic Acid Teva
6

lietošana kombinācijā ar talidomīdu.
Lietojot Zoledronic Acid Teva kopā ar antiangiogēniem līdzekļiem ieteicams ievērot piesardzību, jo pacientiem, kuri tika ārstēti ar abām šīm zālēm, novērots palielināts ŽON gadījumu biežums.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Nav pietiekamu datu par zoledronskābes lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar zoledronskābi, izmantojot dzīvniekus, pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms. Zoledronic Acid Teva grūtniecības laikā nevajadzētu lietot. Sievietēm reproduktīvajā vecumā jāiesaka izvairīties no grūtniecības iestāšanās.
Barošana ar krūti Vai zoledronskābe izdalās ar mātes pienu, nav zināms. Zoledronic Acid Teva ir kontrindicēta sievietēm, kuras baro bērnu ar krūti (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Fertilitāte Pētījumos ar žurkām tika izvērtētas zoledronskābes izraisītās, ar vecāku un F1 paaudzes fertilitāti saistītās nevēlamās blakusparādības. Dzīvniekiem novēroja pastiprinātu farmakoloģisko iedarbību, kas saistīta ar savienojuma inhibējošo iedarbību uz kalcija metabolismu skeleta kaulaudos, kā rezultātā attīstījās pirmsdzemdību hipokalciēmija, kas ir bisfosfonātu klasei raksturīga blakusparādība, distocija un pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts. Tādēļ šie rezultāti neļauj izdarīt secinājumus par zoledronskābes ietekmi uz cilvēku fertilitāti.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Nevēlamas blakusparādības, kā, piemēram, reibonis un miegainība, var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, tādēļ Zoledronic Acid Teva lietošanas laikā, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, jāievēro piesardzība.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Kopsavilkums par lietošanas drošumu Pirmo trīs dienu laikā pēc zoledronskābes ievadīšanas bieži tiek ziņots par akūtās fāzes reakcijām, ko pavada tādi simptomi, kā, piemēram, sāpes kaulos, drudzis, nogurums, artralģija, mialģija, drebuļi un artrīts ar tam sekojošu locītavu pietūkumu. Šie simptomi parasti izzūd dažu dienu laikā (skatīt minēto blakusparādību aprakstu).
Zoledronskābes lietošana apstiprinātu indikāciju ārstēšanai ir saistīta ar sekojošiem būtiskiem riskiem: nieru darbības traucējumi, žokļa osteonekroze, akūtās fāzes reakcijas, hipokalciēmija, priekškambaru fibrilācija, anafilakse, intersticiāla plaušu slimība. Visu konstatēto risku biežums apkopots 1. tabulā.
Tabulā apkopoto blakusparādību saraksts 1. tabulā uzskaitītas sekojošas nevēlamas blakusparādības, par kurām dati iegūti klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas perioda ziņojumos pēc galvenokārt ilgstošas ārstēšanas ar 4 mg zoledronskābi.
7

1. tabula

Nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas pēc biežuma, vispirms norādot biežāk novērotās atbilstoši šādam iedalījumam: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži:

Anēmija

Retāk:

Trombocitopēnija, leikopēnija

Reti:

Pancitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk:

Paaugstinātas jutības reakcijas

Reti:

Angioneirotiska tūska

Psihiskie traucējumi

Retāk:

Uzbudinājums, miega traucējumi

Reti:

Apjukums

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži:

Galvassāpes

Retāk:

Reibonis, parestēzija, garšas sajūtas izmaiņas,

hipoestēzija, hiperastēzija, trīce, miegainība

Ļoti reti:

Krampji, hipoestēzija un tetānija (sekundāri

hipokalciēmijai)

Acu bojājumi

Bieži:

Konjunktivīts

Retāk:

Neskaidra redze, sklerīts un orbītas iekaisums

Reti:

Uveīts

Ļoti reti:

Episklerīts

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk:

Hipertensija, hipotensija, priekškambaru fibrilācija,

hipotensija, kas izraisīja ģīboni vai cirkulatoro

kolapsu

Reti:

Bradikardija, sirds aritmija (sekundāri

hipokalciēmijai)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk:

Elpas trūkums, klepus, bronhu konstrikcija

Reti:

Intersticiāla plaušu slimība

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži:

Slikta dūša, vemšana, samazināta ēstgriba

Retāk:

Caureja, aizcietējums, sāpes vēderā, dispepsija,

stomatīts, sausuma sajūta mutē

Ādas un zemādas audu bojājumi

Retāk:

Nieze, izsitumi (tajā skaitā – eritematozi un makulozi

izsitumi), pastiprināta svīšana

Skeleta–muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži:

Sāpes kaulos, muskuļos un locītavās, ģeneralizētas

sāpes

Retāk:

Muskuļu spazmas, žokļa osteonekroze

Ļoti reti:

Ārējā dzirdes kanāla osteonekroze (bisfosfonātu

klases nevēlamā blakusparādība) un osteonekroze

citās ķermeņa daļās, tajā skaitā gūžā un augšstilbā

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži:

Nieru darbības traucējumi

Retāk:

Akūta nieru mazspēja, hematūrija, proteīnūrija

Reti

Iegūts Fankoni sindroms

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži:

Drudzis, gripai līdzīgs sindroms (tajā skaitā – vājums,

drebuļi, savārgums un pietvīkums)

8

Izmeklējumi

Retāk:
Reti:
Ļoti bieži: Bieži: Retāk: Reti:

Astēnija, perifēra tūska, reakcijas injekcijas vietā (tajā skaitā – sāpes, kairinājums, tūska, sacietējums), sāpes krūšu kurvī, ķermeņa masas pieaugums, anafilaktiskas reakcijas/šoks, nātrene un osteonekroze citās ķermeņa daļās, tajā skaitā gūžā un augšstilbā Artrīts un locītavu pietūkums kā akūtās fāzes reakcijas simptoms
Hipofosfatēmija Asinīs pieaug kreatinīna un urīnvielas koncentrācija, hipokalciēmija Hipomagniēmija, hipokaliēmija Hiperkaliēmija, hipernatriēmija

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Nieru darbības traucējumi Zoledronskābes lietošana tiek saistīta ar saņemtiem ziņojumiem par nieru darbības traucējumiem. Apkopojot drošuma datus pētījumā, kas tika veikts zoledronskābes reģistrācijas laikā, lai pacientiem ar progresējošiem ļaundabīgiem kaulu audzējiem, novērstu ietekmi uz skeleta sistēmu, nieru darbības pasliktināšanās gadījumu biežums, kas varētu būt saistīts ar zoledronskābi (pretējas reakcijas) bija sekojošs: multiplā mieloma (3,2%), prostatas vēzis (3,1%), krūts vēzis (4,3%), plaušu vēzis un citi norobežotu audzēju veidi (3,2%). Faktori, kas var palielināt nieru darbības traucējumu iespējamību ir dehidratācija, iepriekšēji nieru darbības traucējumi, atkārtota ārstēšana ar zoledronskābe vai citiem bisfosfonātiem, kā arī lietošana kopā ar nefrotoksiskām zālēm vai arī ievadot zāles īsākā infūzijas laikā nekā ieteikts. Saņemti ziņojumi par nieru bojājumiem, nieru darbības traucējumu progresēšanu līdz nieru mazspējai un tai sekojošu dialīzi pacientiem, kuriem tika ievadīta 4 mg zoledronskābes sākumdeva vai vienreizēja deva (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Žokļa osteonekroze Saņemti ziņojumi par žokļa osteonekrozes gadījumiem pārsvarā vēža slimniekiem, kuri ārstēti ar zālēm, kas nomāc kaulu resorbciju, piemēram, zoledronskābe (skatīt 4.4. apakšpunktu). Daudzi no šiem slimniekiem tika ārstēti ar ķīmijterapiju un kortikosteroīdiem un viņiem bija lokālas infekcijas, tajā skaitā osteomielīta pazīmes. Lielākā daļa ziņojumu attiecas uz vēža slimniekiem pēc zoba ekstrakcijas vai citām dentālām ķirurģiskām manipulācijām

Priekškambaru fibrilācija Vienā 3 gadu, nejaušinātā, dubulti maskētā kontrolētā pētījumā, kurā tika izvērtēta zoledronskābes 5 mg devas lietošanas efektivitāte un drošums, salīdzinot ar placebo pēcmenopauzes osteoporozes (PMO) ārstēšanai, lietojot vienu reizi gadā, kopējais priekškambaru fibrilācijas attīstības biežums bija 2,5% (96 no 3862) un 1,9% (75 no 3852) pacientu, kuri attiecīgi saņēma zoledronskābes 5 mg devu un placebo. Priekškambaru fibrilācijas kā nozīmīgas blakusparādības biežums bija 1,3% (51 no 3862) pacientu grupā, kuri saņēma zoledronskābes 5 mg, un 0,6% (22 no 3852) pacientu, kuri saņēma placebo. Šajā pētījumā novērotās atšķirības nav konstatētas citos pētījumos ar zoledronskābi, arī tajos, kuros zoledronskābes 4 mg deva tika lietota onkoloģijas pacientiem reizi 3–4 nedēļās. Mehānisms, kas izraisa priekškambaru fibrilācijas biežuma pieaugumu šajā vienīgajā pētījumā, nav zināms.

Akūtās fāzes reakcijas Šī blakusparādība sastāv no simptomu kopuma, kas sevī ietver drudzi, mialģiju, galvassāpes, sāpes ekstremitātēs, sliktu dūšu, vemšanu, caureju, artralģiju un artrītu ar tam sekojošu locītavu pietūkumu. Simptomi attīstās ≤3 dienas pēc zoledronskābe infūzijas ievadīšanas, un reakcija tiek raksturota ar vārdiem „gripai līdzīgi simptomi” vai „simptomi pēc devas lietošanas”.

Netipiski augšstilba kaula lūzumi Pēcreģistrācijas periodā ziņots par sekojošām blakusparādībām (attīstās reti):

9

netipiski subtrohanteri un diafizāri augšstilba kaula lūzumi (bisfosfonātu klasei raksturīgas blakusparādības).
Ar hipokalciēmiju saistītas nevēlamas blakusparādības Hipokalciēmija ir būtisks identificēts riska faktors apstiprinātajām Zoledronic Acid Teva indikācijām. Pamatojoties uz klīniskajos pētījumos un pēc-reģistrācijas periodā konstatēto gadījumu pārskatu, ir pietiekoši pierādījumu, lai apstiprinātu saistību starp ārstēšanu ar Zoledronic Acid Teva, ziņoto hipokalciēmijas gadījumu, un sekundāri attīstījušos sirds aritmiju. Turklāt šajos gadījumos ir pierādījumi saistībai starp hipokalciēmiju un sekundārām neiroloģiskām blakusparādībām, tajā skaitā krampjiem, hipoestēziju un tetāniju (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Klīniskā pieredze par akūtu pārdozēšanu ar zoledronskābi ir ierobežota. Saņemti ziņojumi par kļūdainu zoledronskābes ievadīšanu devās līdz pat 48 mg. Pacienti, kuri saņēmuši par ieteiktajām lielākas devas (skatīt 4.2. apakšpunktu), rūpīgi jāuzrauga, jo dažos gadījumos novēroti nieru funkcijas traucējumi (tajā skaitā nieru mazspēja) un seruma elektrolītu (tajā skaitā kalcija, fosfora un magnija) līmeņa izmaiņas. Ja klīniski indicēts, hipokalciēmijas gadījumā nepieciešams veikt intravenozu kalcija glukonāta infūziju.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: līdzekļi kaulu slimību ārstēšanai, bisfosfonāti, ATĶ kods: M05BA08
Zoledronskābe ir bisfosfonātu grupas savienojumus. Tās iedarbība galvenokārt ir novērojama kaulos. Zoledronskābe inhibē kaulu osteoklastu resorbciju.
Bisfosfonātu selektīvā iedarbību uz kaulaudiem pamato to augstā afinitāte pret mineralizētiem kaulaudiem, tomēr precīzs molekulārais mehānisms, kas izraisa osteoklastu aktivitātes inhibīciju, joprojām nav noskaidrots. Ilgstošos pētījumos, izmantojot dzīvniekus, zoledronskābe inhibē kaulu resorbciju, pie kam nevēlamu ietekmi uz kaulu veidošanos, mineralizāciju un kaulu īpašībām nenovēro.
Turklāt, papildus tam, ka zoledronskābe ir spēcīgs kaulu resorbcijas inhibitors, tai ir zināma pretaudzēju aktivitāte, kas paaugstina tās vispārējo efektivitāti, ārstējot metastāzes kaulos. Preklīniskajos pētījumos ir pierādītas šādas zoledronskābes īpašības: - In vivo: Viela inhibē kaulu osteoklastu resorbciju, ietekmē kaulu smadzeņu mikrovidi, padarot
to mazāk caurlaidīgu audzēju šūnu augšanai. Tai ir arī antiangiogēna un pretsāpju iedarbība. - In vitro: Viela inhibē osteoblastu proliferāciju, tai piemīt tieša citostatiska un proapoptotiska
aktivitāte pret audzēja šūnām, sinerģiska citostatiska iedarbība ar citām pretvēža zālēm, kā arī anti-adhezīva/invazīva aktivitāte.
Klīnisko pētījumu rezultāti, lietojot zāles ar skeleta sistēmu saistītu patoloģiju profilaksei pacientiem ar metastātiskām ļaundabīgām patoloģijām, kas skar kaulus Pirmā nejaušinātā, dubulti maskētā, ar placebo kontrolētā pētījuma gaitā 4 mg zoledronskābes salīdzināja ar placebo, lietojot zāles ar skeleta sistēmu saistītu patoloģiju profilaksei (Skeletal Related Events - SREs) prostatas vēža slimniekiem. 4 mg zoledronskābes ievērojami samazina pacientu daļu, kam bijusi kaut viena patoloģija skeleta sistēmā (SRE), paildzina mediāno laiku līdz pirmajai SRE
10

vairāk kā par 5 mēnešiem un samazina saslimstību biežumu uz pacientu gada laikā - skeleta sistēmas patoloģiju biežumu. Atkārtotu patoloģiju analīze, salīdzinot pacientu grupas, kas saņēma 4 mg zoledronskābes un placebo, uzrāda SRE attīstības riska samazinājumu par 36%. Pacientiem, kuri saņēma 4 mg zoledronskābes, salīdzinot ar placebo, ir aprakstīts mazāks sāpju pastiprinājums. Nozīmīgus lielumus atšķirība sasniedz 3., 9., 21. un 24. mēnesī. Terapijas efektivitāte mazāk izteikta bija pacientiem ar blastu bojājumiem. Efektivitātes pētījuma rezultāti ir attēloti 2. tabulā.

Otrajā pētījumā tika iekļauti pacienti ar norobežotiem audzējiem, izņemot krūts dziedzera un prostatas vēzi. 4 mg zoledronskābes, ievērojami samazina pacientu daļu ar SRE, paildzina mediāno laiku līdz pirmajai SRE vairāk kā par 2 mēnešiem un samazina saslimstību biežumu uz pacientu gada laikā skeleta sistēmas patoloģijām, biežumu. Atkārtotu patoloģiju analīze, salīdzinot pacientu grupas, kas saņēma 4 mg zoledronskābes un placebo, uzrāda SRE attīstības riska samazinājumu par 30,7%. Efektivitātes pētījuma rezultāti ir attēloti 3. tabulā.

2. tabula Efektivitātes pētījuma rezultāti (prostatas vēža slimnieki, kas saņem hormonu terapiju)

Jebkāda veida SRE

Lūzumi*

Kaulu staru terapija

(+TIH)

Zoledron- Placebo Zoledron- Placebo Zoledron- Placebo

skābe

skābe

skābe

4 mg

4 mg

4 mg

N

214

208

214

208

214

208

Pacientu daļa ar

38

49

17

25

26

33

SREs (%)

p vērtība

0,028

0,052

0,119

Mediānais laiks līdz

488

321

NS

NS

NS

640

SRE (dienas)

p vērtība

0,009

0,020

0,055

Ar skeleta

0,77

1,47

0,20

0,45

0,42

0,89

patoloģijām saistītās

saslimstības biežums

p vērtība

0,005

0,023

0,060

Riska samazinājums

36

-

NP

NP

NP

NP

daudzkārtēju

patoloģiju

gadījumā** (%)

p vērtība

0,002

NP

NP

*

Ieskaitot vertebrālus un ne-vertebrālus lūzumus

** Uzskaita visas skeleta patoloģijas, kopējo skaitu, kā arī laiku līdz patoloģijas parādīšanās brīdim pētījuma laikā

NS – nav sasniegts

NP – nav piemērojams

11

3. tabula Efektivitātes pētījuma rezultāti (pacienti ar norobežotiem audzējiem, izņemot krūts dziedzera un prostatas vēzi)

Jebkāda veida SRE

Lūzumi*

Kaulu staru terapija

(+TIH)

Zoledron- Placebo Zoledron- Placebo Zoledron- Placebo

skābe

skābe

skābe

4 mg

4 mg

4 mg

N

257

250

257

250

257

250

Pacientu daļa ar

39

48

16

22

29

34

SREs (%)

p vērtība

0,039

0,064

0,173

Mediānais laiks līdz

236

155

NS

NS

424

307

SRE (dienas)

p vērtība

0,009

0,020

0,079

Ar skeleta

1,74

2,71

0,39

0,63

1,24

1,89

patoloģijām saistītās

saslimstības biežums

p vērtība

0,012

0,066

0,099

Riska samazinājums

30,7

-

NP

NP

NP

NP

daudzkārtēju

patoloģiju

gadījumā** (%)

p vērtība

0,003

NP

NP

*

Ieskaitot vertebrālus un ne-vertebrālus lūzumus

** Uzskaita visas skeleta patoloģijas, kopējo skaitu, kā arī laiku līdz patoloģijas parādīšanās brīdim pētījuma laikā

NS – nav sasniegts

NP – nav piemērojams

III fāzes randomizētā, dubultaklā pētījuma gaitā 4 mg zoledronskābes salīdzināja ar pamidronātu pa 90 mg, ko ievadīja ar 3 līdz 4 nedēļu intervālu. Zāles lietoja pacientiem ar multiplo mielomu vai krūts dziedzera vēzi un vismaz vienu kaulu bojājumu. Iegūtie rezultāti demonstrē, ka 4 mg zoledronskābes efektivitāte SREs profilaksē ir salīdzināma ar pamidronāta pa 90 mg aktivitāti. Atkārtotu patoloģiju analīze, salīdzinot pacientu grupas, kas saņēma 4 mg zoledronskābes un pamidronātu, uzrāda nozīmīgu SRE attīstības riska samazinājumu par 16%. Efektivitātes pētījuma rezultāti ir attēloti 4. tabulā.

12

4. tabula Efektivitātes pētījuma rezultāti (pacienti ar krūts dziedzera vēzi un multiplo mielomu)

Jebkāda veida SRE

Lūzumi*

Kaulu staru terapija

(+TIH)

Zoledron-

Pam

Zoledron- Pam Zoledron- Pam

skābe

90 mg

skābe

90 mg

skābe

90 mg

4 mg

4 mg

4 mg

N

561

555

561

555

561

555

Pacientu daļa ar

48

52

37

39

19

24

SREs (%)

p vērtība

0,198

0,653

0,037

Mediānais laiks līdz

376

356

NS

714

NS

NS

SRE (dienas)

p vērtība

0,151

0,672

0,026

Ar skeleta

1,04

1,39

0,53

0,60

0,47

0,71

patoloģijām saistītās

saslimstības biežums

p vērtība

0,084

0,614

0,015

Riska samazinājums

16

-

NP

NP

NP

NP

daudzkārtēju

patoloģiju

gadījumā** (%)

p vērtība

0,030

NP

NP

*

Ieskaitot vertebrālus un ne-vertebrālus lūzumus

** Uzskaita visas skeleta patoloģijas, kopējo skaitu, kā arī laiku līdz patoloģijas parādīšanās brīdim pētījuma laikā

NS – nav sasniegts

NP – nav piemērojams

4 mg zoledronskābes arī tika pētīta dubultmaskētā, randomizētā, placebo kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 228 pacienti, kuriem dokumentētas krūts vēža izraisītas metastāzes kaulos, lai izvērtētu, kā 4 mg zoledronskābes ietekmē ar skeleta sistēmu saistītu patoloģiju (Skeletal Related Events - SRE) biežuma izmaiņas, ko aprēķina, kopējo ar skeletu saistīto gadījumu skaitu (izņemot hiperkalciēmiju un ņemot vērā iepriekšējos kaulu lūzumus) dalot ar kopējo riska periodu. Viena gada laikā ik pa četrām nedēļām pacienti saņēma vai nu 4 mg zoledronskābes vai placebo. Pacienti tika vienmērīgi sadalīti zoledronskābes lietotāju un placebo grupās.

SRE skaits (gadījumu skaits uz cilvēku gada laikā) bija 0,628 pacientu grupā, kuri saņēma zoledronskābi, un 1,096 pacientu grupā, kas saņēma placebo. Attiecība starp pacientu skaitu, kuriem novēroja vismaz vienu SRE (izņemot hiperkalciēmiju), bija 29,8% pacientu grupā, kuri saņēma zoledronskābi, salīdzinot ar 49,6% pacientu grupā, kas saņēma placebo (p=0,003). Mediānais laiks līdz pirmā SRE konstatēšanai pacientu grupā, kuri saņēma zoledronskābi, netika sasniegts līdz pat pētījuma beigām un tas bija ievērojami ilgāks, salīdzinot ar pacientu grupu, kas saņēma placebo (p=0,007). Vairāku gadījumu analīze norāda, ka 4 mg zoledronskābes samazina SRE risku par 41% (riska biežums=0,59, p=0,019) salīdzinot ar placebo.

Pēc 4 nedēļu perioda un katrā pētījuma starpposmā pacientu grupā, kuri saņēma zoledronskābi, tika novērots statistiski ticams sāpju samazinājums (izmantojot Brief Pain Inventory, BPI), salīdzinot ar pacientu grupu, kas saņēma placebo (Attēls Nr. 1). Lietojot zoledronskābi, sāpju samazinājums visu laiku bija zemāks par sākotnējo līmeni un vienlaikus tas saistīts ar tendenci uz analgētisko līdzekļu samazinājumu.

13

Attēls Nr. 1.: BPI vidējās izmaiņas salīdzinot ar sākotnējo līmeni. Statistiski nozīmīgas izmaiņas ir iezīmētas (*p<0,05), salīdzinot 4 mg zoledronskābes ar placebo
Placebo ∆ Zoledronskābe 

BPI vidējās izmaiņas salīdzinot ar sākotnējo līmeni

Pētījuma laiks (nedēļas)

TIH terapijas klīnisko pētījumu rezultāti Klīniskie audzēja izraisītas hiperkalciēmijas (TIH) pētījumi demonstrē, ka zoledronskābes iedarbība ir raksturīga ar kalcija koncentrācijas serumā samazinājumu un kalcija ekskrēciju ar urīnu. I fāzes devu meklējumiem paredzēto pētījumu laikā, iekļaujot pacientus ar vieglu vai vidēji smagu audzēja izraisītu hiperkalciēmiju (TIH), ir konstatēts, ka no pārbaudītajām devām efektīvās devas ir aptuveni 1,2 līdz 2,5 mg robežās.

Lai novērtētu 4 mg zoledronskābes efektivitāti, salīdzinot ar pamidronātu pa 90 mg, iepriekš plānotas analīzes veidā tika apvienoti divu daudzcentru pivotālo pētījumu rezultāti, kas iegūti, iekļaujot pacientus ar TIH. Novēroja drīzāku koriģētās kalcija koncentrācijas serumā normalizāciju 4 dienā, lietojot zoledronskābi pa 8 mg, un 7 dienā, lietojot zoledronskābi pa 4 un 8 mg. Tika novērots šāds atbildes reakciju biežums:

5. tabula Pacientu, kam novēroja pilnu atbildes reakciju, proporcija atkarībā no dienas. Kombinēti TIH pētījumu rezultāti

4 mg zoledronskābes (N=86) 8 mg zoledronskābes (N=90) Pamidronāts pa 90 mg (N=99)
*p vērtības, salīdzinot ar pamidronātu

4. diena 45,3% (p=0,104) 55,6% (p=0,021)* 33,3%

7. diena 82,6% (p=0,005)* 83,3% (p=0,010)* 63,6%

10. diena 88,4% (p=0,002)* 86,7% (p=0,015) 69,7%

Mediānais laiks līdz normālai kalcija koncentrācijai asinīs bija 4 dienas. Mediānais laiks līdz recidīvam (atkārtots ar albumīnu koriģētas kalcija koncentrācijas serumā pieaugums ≥ 2,9 mmol/l) zoledronskābes gadījumā bija 30 līdz 40 dienas, salīdzinot ar 17 dienām gadījumā, kad pacienti saņēma pamidronātu pa 90 mg (p vērtības: 0,001 pa 4 mg, 0,007 pa 8 mg zoledronskābes). Statistiski nozīmīgas atšķirības starp dažādām zoledronskābes devām nav.

Klīniskajos pētījumos 69 pacientus, kam novēroja recidīvu vai kas nereaģēja uz sākotnējo terapiju (4 vai 8 mg zoledronskābes vai pamidronātu pa 90 mg), atkārtoti ārstēja ar 8 mg zoledronskābes. Reakcijas biežums starp šiem pacientiem bija 52%. Tā kā šos pacientus atkārtoti ārstēja, izmantojot tikai 8 mg devu, datu, kas ļauj salīdzināt rezultātus, izmantojot 4 mg zoledronskābes devu, nav.

Klīniskajos pētījumos, kas veikti ar pacientiem ar audzēja izraisītu hiperkalciēmiju (TIH), vispārējais

14

drošuma profils visās trijās pacientu grupās (zoledronskābe 4 un 8 mg un pamidronāts pa 90 mg) visās pacientu grupās bija līdzīgs gan pēc tipa, gan smaguma pakāpes.
Pediatriskā populācija
Klīnisko pētījumu rezultāti pacientiem vecumā no 1 līdz 17 gadiem ar smagas formas nepilnīgo osteoģenēzi Vienā starptautiskā, daudzcentru, nejaušinātā, atvērta tipa pētījumā, kurā katrā terapijas grupā piedalījās attiecīgi 74 un 76 pacienti, salīdzināja intravenozi lietotas zoledronskābes iedarbību smagas formas (I, III un IV tipa) nepilnīgās osteoģenēzes ārstēšanā bērniem (vecumā no 1 līdz 17 gadiem) ar intravenozi lietota pamidronāta terapiju. Pētījumā ārstēšanas ilgums bija 12 mēneši un pirms pētījuma uzsākšanas tika noteikts 4- līdz 9-nedēļu skrīninga periods, kura laikā vismaz 2 nedēļas pacienti lietoja perorālas D vitamīna un kalcija pārtikas piedevas. Klīniskā pētījuma programmā pacienti vecumā no 1 līdz < 3 gadiem saņēma 0,025 mg/kg zoledronskābes devu (līdz maksimālai vienreizējai devai 0,35 mg) reizi 3 mēnešos un pacienti vecumā no 3 līdz 17 gadiem saņēma 0,05 mg/kg zoledronskābes devu (līdz maksimālai vienreizējai devai 0,83 mg) reizi 3 mēnešos. Tika veikts papildus pētījums, kurā 12 mēnešu ilgā pagarinājuma fāzē lietojot zoledronskābi vienu vai divas reizes gadā bērniem, kuri pamatpētījumā pabeidza viena gada terapiju ar zoledronskābi vai pamidronātu, izvērtēja zāļu ilgtermiņa vispārējo iedarbību un ietekmi uz nieru darbību.
Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija mugurkaula lumbālās daļas kaulu minerālā blīvuma (KMB) procentuālās izmaiņas pēc 12 mēnešu terapijas. Paredzamā ārstēšanas ietekme uz KMB bija līdzīga, tomēr pētījuma dizains nebija pietiekami spēcīgs, lai pierādītu zoledronskābes lietošanas efektivitātes pārākumu. It īpaši netika gūti neapgāžami pierādījumi par zāļu efektivitāti lūzumu skaita vai sāpju mazināšanā. Pacientiem ar smagas formas nepilnīgo osteoģenēzi, kurus ārstēja ar zoledronskābi, neatkarīgi no slimības tipa un cēloņsakarības, apakšējo ekstremitāšu garo kaulu lūzumi konstatēti aptuveni 24% (augšstilba) un 14% (lielā lielakaula) gadījumu, salīdzinot ar 12% un 5% pacientiem ar smagas formas nepilnīgo osteoģenēzi, kurus ārstēja ar pamidronātu. Kopumā kaulu lūzumu gadījumu skaits ar zoledronskābi un pamidronātu ārstētajiem pacientiem bija līdzīgs: 43% (32/74) pret 41% (31/76). Kaulu lūzumu risks saistīts arī ar faktu, ka kaulu lūzumi kā slimības progresijas simptoms ir bieži sastopami pacientiem ar smagas formas nepilnīgo osteoģenēzi.
Šajā pacientu grupā tika novērotas līdzīgas nevēlamās blakusparādības kā tās, ko novēroja pieaugušiem pacientiem ar progresējošām ļaundabīgām patoloģijām, kas skar kaulus (skatīt 4.8. apakšpunktu). 6. tabulā nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas pēc biežuma, izmantojot šādu klasifikāciju: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
15

6. tabula Pediatrijas pacientiem ar smagas formas nepilnīgo osteoģenēzi novērotās nevēlamās blakusparādības1

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži:

Galvassāpes

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži:

Tahikardija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži:

Nazofaringīts

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži:

Vemšana, slikta dūša

Bieži:

Sāpes vēderā

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži:

Sāpes ekstremitātēs, artralģija, skeleta-

muskuļu sāpes

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

Drudzis, nogurums

Bieži:

Akūtās fāzes reakcijas, sāpes

Izmeklējumi

Ļoti bieži:

Hipokalciēmija

Bieži:

Hipofosfatēmija

1 Nevēlamās blakusparādības, kuru attīstības biežums ir < 5%, tika medicīniski izvērtētas un pierādīts, ka šie gadījumi atbilst

vispāratzītajam zoledronskābes drošuma profilam (skatīt 4.8. apakšpunktu)

Pediatrijas pacientiem ar smagas formas nepilnīgo osteoģenēzi zoledronskābes lietošana saistīta ar izteiktāku akūtās fāzes reakciju, hipokalciēmijas, un neskaidras izcelsmes tahikardijas risku, salīdzinot ar pamidronāta lietošanu, bet pēc atkārtotu infūziju ievadīšanas šī atšķirība samazinās.

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus ar atsauces zālēm, kas satur zoledronskābi, visās pediatriskās populācijas apakšgrupās audzēja izraisīta hiperkalciēmijas ārstēšanai un ar skeleta sistēmu saistītu patoloģiju profilaksei pacientiem ar metastātiskām ļaundabīgām patoloģijām, kas skar kaulus (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Pēc vienreizējas vai daudzkārtējas 5 vai 15 minūšu ilgas 2, 4, 8 un 16 mg lielas zoledronskābes devas infūzijas 64 pacientiem ar metastāzēm kaulos tika iegūti sekojoši farmakokinētikas dati. Ir konstatēts, ka tie nav atkarīgi no devas lieluma.

Pēc zoledronskābes infūzijas sākuma zoledronskābes koncentrācija plazmā ātri pieaug un augstāko lielumu sasniedz infūzijas laika beigās. Pēc tam zāļu koncentrācija strauji samazinās līdz lielumam, kas pēc 4 stundām ir mazāks par 10% augstākās koncentrācijas un pēc 24 stundām – mazāks par 1% augstākās koncentrācijas. Vēlāk, līdz nākamajai infūzijai 28 dienā, seko ilgstošs zoledronskābes ļoti zemas koncentrācijas (tā nepārsniedz 0,1% augstākās koncentrācijas) periods.

Intravenozi ievadītas zoledronskābes eliminācijas procesam ir 3 fāzes: ātra divfāzu izzušana no sistēmiskās aprites, pie kam pusperiodi t½α un t½β ir attiecīgi 0,24 un 1,87 stundas, pēc kā seko ilga eliminācijas fāze, kuras terminālais pusperiods t½γ ilgst 146 stundas. Zoledronskābes, ko ievada ar 28 dienu intervālu, kumulāciju plazmā pēc atkārtotām devām nenovēro. Zoledronskābe vielmaiņas procesos nepiedalās un tā eliminējas neizmainītā veidā caur nierēm. Pirmo 24 stundu laikā no urīna iespējams izdalīt 39 ± 16% ievadītās devas, kamēr tās atlikums galvenokārt ir saistīts ar kaulaudiem. No kaulaudiem viela ļoti lēni atgriežas atpakaļ sistēmiskā apritē un izdalās caur nierēm. Kopējais organisma klīrenss ir 5,04 ± 2,5 litri stundā. Tas nav atkarīgs no devas un to neietekmē arī pacienta dzimums, vecums, rases piederība vai ķermeņa masa. Paildzinot infūzijas laiku no 5 līdz 15 minūtēm, infūzijas beigās zoledronskābes koncentrācija samazinās par 30%, tomēr laukumu zem koncentrācijas plazmā un laika attiecības līknes (AUC) tas neizmaina.

16

Vielas farmakokinētisko parametru mainība atšķirīgiem pacientiem, kā tas ir novērots arī citām bisfosfonātu grupas zālēm, ir liela.
Nav pieejami farmakokinētikas dati par pacientiem ar hiperkalciēmiju vai aknu mazspēju. Zoledronskābe neinhibē cilvēka P450 grupas enzīmus in vitro, tā nav pakļauta biotransformācijai un pētījumos ar dzīvniekiem no fēcēm ir izdalīts mazāk kā 3% ievadītās devas. Tas liecina, ka aknu darbības loma zoledronskābes farmakokinētikā nav liela.
Zoledronskābes nieru klīrenss korelē ar kreatinīna klīrensu un atbilst 75 ± 33% kreatinīna klīrensa. Vidējais kreatinīna klīrenss 64 pētītajiem vēža slimniekiem vidēji ir 84 ± 29 ml/min (robežās no 22 līdz 143 ml/min). Pacientu grupu analīze liecina, ka pacientam ar kreatinīna klīrensu 20 ml/min (smaga nieru mazspēja) vai 50 ml/min (vidēji smaga nieru mazspēja) atbilstošais paredzamais zoledronskābes klīrenss varētu būt attiecīgi 37 vai 72% no pacienta kreatinīna klīrensa, kas ir 84 ml/min. Par pacientiem ar smagu nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss zem 30 ml/min) ir pieejami tikai ierobežoti farmakokinētikas dati.
In vitro pētījumā zoledronskābe uzrādīja afinitāti pret cilvēka asins šūnu komponentiem, un koncentrācijas robežās no 30 ng/ml līdz 5 000 ng/ml vidējā asins un plazmas koncentrācijas attiecība bija 0,59. Saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir zema; nesaistītā zoledronskābes frakcija 2 ng/ml koncentrācijā ir 60% un 2 000 ng/ml koncentrācijā ir 77%.
Īpašas pacientu grupas
Pediatriskā populācija Farmakokinētiskie dati par zoledronskābes lietošanu bērniem ar smagas formas nepilnīgo osteoģenēzi ir ierobežoti un liecina, ka tās farmakokinētika bērniem vecumā no 3 līdz 17 gadiem ir līdzīga kā pieaugušajiem, lietojot vienādās devās mg/kg. Vecumam, ķermeņa masai, dzimumam un kreatinīna klīrensam nav ietekmes uz zoledronskābes sistēmisko iedarbību.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Akūtā toksicitāte Pelēm un žurkām augstākā, dzīvniekiem ne-letālā vielas deva ir attiecīgi 10 un 0,6 mg/kg ķermeņa masas.
Subhroniskā un hroniskā toksicitāte Zoledronskābe, ja to katru dienu 4 nedēļas ilgi devās līdz 0,02 mg/kg ķermeņa masas ievada subkutāni žurkām un intravenozi suņiem, ir labi panesama. Tā ir labi panesama arī gadījumā, ja 52 nedēļas ilgi to subkutāni ievada žurkām (0,001 mg/kg ķermeņa masas dienā) vai intravenozi – suņiem (0,005 mg/kg ķermeņa masas ar 2 līdz 3 dienu intervālu).
Atkārtotu devu pētījumos gandrīz visu devu lietošanas gadījumā visbiežāk ir konstatēts primārās spongiozes pieaugums augošu dzīvnieku garo kaulu metafīzē. Šis fakts raksturo vielas farmakoloģisko antiresorbtīvo aktivitāti.
Ilgstošos atkārtotu parenterālu devu pētījumos dzīvniekiem drošuma robežas attiecībā uz ietekmi uz nierēm bija šauras, bet vienas devas (1,6 mg/kg) un vairākkārtēju devu pētījumos līdz vienam mēnesim ilgi (0,06 līdz 0,6 mg/kg dienā) kumulatīvais blakusparādības neizraisošais līmenis (No Adverse Event Level - NOAEL) neizraisīja ietekmi uz nierēm, lietojot paredzamajai augstākajai terapeitiskajai devai cilvēkam atbilstošas vai lielākas devas. Ilgstošāka atkārtota lietošana devā, kas pielīdzināma paredzamajai augstākajai terapeitiskajai zoledronskābes devai cilvēkam, izraisīja toksisku ietekmi citos orgānos, tajā skaitā gastrointestinālajā traktā, aknās, liesā un plaušās, kā arī intravenozās injekcijas vietās.
Reproduktīvā toksicitāte Subkutānas 0,2 mg/kg un lielākas subkutānas zoledronskābes devas žurkām ir teratogēnas. Lai gan trušiem teratogenitāte un toksiska ietekme uz augli novērota nav, ir konstatēta toksiska iedarbība uz
17

mātes organismu. Testējot zāļu mazāko devu (0,01 mg/kg ķermeņa masas) žurkām, ir novērotas patoloģiskas dzemdības.
Mutagenitāte un karcinogēnais potenciāls Mutagenitātes testos mutagēnas zoledronskābes īpašības nav konstatētas. Arī karcinogenitātes testi nekādus karcinogēnas iedarbības pierādījumus nesniedz.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Mannīts Nātrija citrāts Ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
Lai izvairītos no iespējamas nesaderības, Zoledronic Acid Teva koncentrāts ir jāatšķaida ar 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām vai 5% m/tilp. glikozes šķīdumu.
Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar kalcija jonus vai citus divvērtīgus katjonus saturošiem infūziju šķīdumiem, piemēram, Ringera laktāta šķīdumu, un tās jāievada vienas intravenozas infūzijas veidā izmantojot atsevišķu infūzijas sistēmu.
Pētījumi ar stikla pudelēm, kā arī ar dažādu veidu infūziju maisiem un sistēmām, kas izgatavoti no polivinilhlorīda, polietilēna un polipropilēna (iepriekš uzpildītiem ar 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām vai 5% m/tilp. glikozes šķīdumu), neuzrādīja nesaderību.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi.
Pēc atšķaidīšanas: ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā ir pierādīta 24 stundas temperatūrā no 2°C līdz 8°C un 25°C. No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāizlieto nekavējoties. Ja zāles netiek lietotas nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai atbildīgs ir lietotājs. Parasti uzglabāšanas laiks nedrīkst būt ilgāks par 24 stundām temperatūrā no 2°C līdz 8°C. Ja šķīdums glabāts ledusskapī, pirms ievadīšanas tam jāļauj sasilt līdz istabas temperatūrai.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Cikloolefīna polimēra plastmasas flakons vai bezkrāsains stikla flakons (I tipa) ar hlorbutila/butila flurotec aizbāzni un alumīnija vāciņu ar noņemamu plastmasas vāciņu.
Katrs flakons satur 5 ml koncentrāta.
Iepakojumi satur 1, 4 vai 10 flakonus.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
18

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos Pirms lietošanas 5 ml koncentrāta no viena flakona vai nepieciešamais paņemtā koncentrāta tilpums ir jāatšķaida tālāk, izmantojot 100 ml kalcija jonus nesaturošu infūzijas šķīdumu (9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdums injekcijām vai 5% m/tilp. glikozes šķīduma). Papildu informācija par rīkošanos ar Zoledronic Acid Teva, tajā skaitā norādes par samazinātu devu pagatavošanu, sniegta 4.2. apakšpunktā. Infūzijas sagatavošanas laikā jāievēro aseptikas noteikumi. Tikai vienreizējai lietošanai. Drīkst lietot tikai dzidru šķīdumu, kurā nav redzamas daļiņas un kuram nav mainījusies krāsa. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Nīderlande 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/12/771/001-006 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2012. gada 16. augusts Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2017. gada 22. maijs 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu
19

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Zoledronic acid Teva 4 mg/100 ml šķīdums infūzijām
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Viena pudele satur 4 mg zoledronskābes (acidum zoledronicum) (monohidrāta veidā).
Katrs ml šķīduma satur 0,04 mg zoledronskābes (monohidrāta veidā). Zoledronic acid Teva satur 15,6 mmol (jeb 359,6 mg) nātrija katrā pudelē.
Palīgviela ar zināmu iedarbību Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Šķīdums infūzijām
Dzidrs un bezkrāsains šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
- Ar skeleta sistēmu saistītu patoloģiju (patoloģiski lūzumi, mugurkaula kompresija, kaulu apstarošana vai ķirurģiskas manipulācijas kaulos, kā arī audzēju izraisīta hiperkalciēmija) profilakse pieaugušiem pacientiem ar metastātiskām ļaundabīgām patoloģijām, kas skar kaulus.
- Pieaugušu pacientu ar audzēja izraisītu hiperkalciēmiju (Tumor induced hypercalcaemia - TIH) ārstēšanai.
4.2. Devas un lietošanas veids
Zoledronic acid Teva pacientiem drīkst parakstīt un ievadīt tikai veselības aprūpes speciālisti, kuriem ir pieredze intravenozi lietojamo bisfosfonātu grupas zāļu ievadē. Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar Zoledronic acid Teva, jāizsniedz lietošanas instrukcija un pacienta atgādinājuma kartīte.
Devas
Ar skeleta sistēmu saistītu patoloģiju profilakse pacientiem ar metastātiskām ļaundabīgām patoloģijām, kas skar kaulus Pieaugušie un gados vecāki cilvēki Ar skeleta sistēmu saistītu patoloģiju profilaksei pacientiem ar metastātiskām ļaundabīgām patoloģijām, kas skar kaulus, ieteicamā deva ir 4 mg zoledronskābes, ko ievada ar 3 līdz 4 nedēļu intervālu.
Pacientiem jāordinē arī uztura piedevas – perorāli 500 mg kalcija un 400 SV D vitamīna dienā.
Pieņemot lēmumu ārstēt pacientus ar metastāzēm kaulos, lai novērstu patoloģijas skeleta sistēmā, jāņem vērā, ka ārstēšanas iedarbība novērojama pēc 2 līdz 3 mēnešiem.
TIH terapija Pieaugušie un gados vecāki cilvēki Ieteicamā deva hiperkalciēmijas gadījumā (pēc albumīnu korekcijas kalcija koncentrācija serumā nav mazāka kā 12,0 mg/dl vai 3,0 mmol/l) ieteicamā deva ir viena 4 mg zoledronskābes deva.
20

Nieru darbības traucējumi TIH Zoledronic acid Teva terapija TIH pacientiem, kuriem ir arī smagi nieru darbības traucējumi, apsverama tikai pēc ārstēšanas riska un ieguvuma novērtēšanas. Klīniskos pētījumos pacienti, kuriem kreatinīna līmenis serumā bija > 400 µmol/l jeb > 4,5 mg/dl, netika iekļauti. TIH slimniekiem, kuriem kreatinīna koncentrācija serumā ir < 400 μmol/l vai < 4,5 mg/dl, devas korekcija nav nepieciešama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ar skeleta sistēmu saistītu patoloģiju profilaksei pacientiem ar progresējušām ļaundabīgām patoloģijām, kas skar kaulus Sākot ārstēšanu ar Zoledronic acid Teva pacientiem ar multiplo mielomu vai metastātiskiem norobežotu audzēju izraisītiem bojājumiem, jānosaka kreatinīna līmenis serumā un kreatinīna klīrenss (CLcr). CLcr aprēķina no kreatinīna līmeņa serumā, izmantojot Cockcroft-Gault formulu. Zoledronic acid Teva nav ieteicams pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem jau pirms terapijas sākuma, kas šai pacientu grupai ir CLcr < 30 ml/min. Zoledronskābes klīniskajos pētījumos netika iekļauti pacienti, kuriem kreatinīna līmenis serumā bija > 265 μmol/l jeb > 3,0 mg/dl.

Pacientiem ar normālu nieru darbību (noteikta CLcr > 60 ml/min) zoledronskābes 4 mg/100 ml šķīdums infūzijām jāievada uzreiz bez tālākas atšķaidīšanas. Pacientiem ar metastāzēm kaulos un viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (šai pacientu grupā CLcr 30–60 ml/min) pirms terapijas sākuma ieteicamas šādas samazinātas Zoledronic acid Teva devas (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Sākotnējais kreatinīna klīrenss (ml/min) Ieteicamā Zoledronic acid Teva deva*

> 60 50–60

4,0 mg zoledronskābes 3,5 mg* zoledronskābes

40–49

3,3 mg* zoledronskābes

30–39

3,0 mg* zoledronskābes

*Devas aprēķinātas, par mērķi izvēloties AUC 0,66 (mg•hr/l) (CLcr = 75 ml/min). Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem

mazākās devas varētu izraisīt tādu pašu AUC kā pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir 75 ml/min.

Pēc terapijas sākšanas kreatinīna līmenis serumā jānosaka pirms katras Zoledronic acid Teva devas ievadīšanas, un ārstēšana jāpārtrauc, ja nieru darbības pasliktinās. Klīniskajos pētījumos nieru darbības pasliktinājums ir definēts sekojoši: - pacientiem, kam sākotnēji kreatinīna koncentrācija ir normas robežās (< 1,4 mg/dl vai
< 124 µmol/l) – pieaugums par 0,5 mg/dl vai 44 µmol/l; - pacientiem, kam jau sākotnēji ir patoloģiska kreatinīna koncentrācija (> 1,4 mg/dl vai
> 124 µmol/l) – pieaugums par 1,0 mg/dl vai 88 µmol/l.

Klīnisko pētījumu laikā zoledronskābes terapiju pabeidza tikai tad, ja kreatinīna koncentrācija atgriezās pie rādītāja, kas ir ne vairāk kā 10% no sākotnējās koncentrācijas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Zoledronskābes terapija atsākama, ievadot tādu pašu devu kā pirms ārstēšanas pārtraukšanas.

Pediatriskā populācija Zoledronskābes drošums un efektivitāte, lietojot bērniem no 1 līdz 17 gadiem nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 5.1. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

Lietošanas veids Intravenozai lietošanai. Zoledronic acid Teva 4 mg/100 ml šķīdumu infūzijām ievada vienu reizi, ne mazāk kā 15 minūtes ilgas intravenozas infūzijas veidā.

Pacientiem ar normālu nieru darbību (noteikta CLcr > 60 ml/min) zoledronskābes 4 mg/100 ml šķīdums infūzijām jāievada uzreiz bez tālākas atšķaidīšanas.

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ieteicams lietot samazinātas

21

zoledronskābes devas (skatīt iepriekš apakšpunktā „Devas” un 4.4. apakšpunktu).

Ieteikumus devu sagatavošanai pacientiem ar sākotnējiem rādītājiem CLcr ≤ 60 ml/min skatīt 1. tabulā. Paņemiet no pudeles norādīto Zoledronic acid Teva šķīduma tilpumu un aizvietojiet to ar līdzvērtīgu tilpumu sterila nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām vai 5% glikozes šķīdumu injekcijām.

1. tabula Zoledronic acid Teva 4 mg/100 ml šķīduma infūzijām samazinātas devas sagatavošana

Sākotnējais kreatinīna klīrenss
(ml/min)
50-60 40-49 30-39

Paņemiet šādu Zoledronic acid Teva
infūziju šķīduma tilpumu (ml)
12,0 18,0 25,0

Aizvietojiet ar šādu tilpumu sterila nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) vai 5% glikozes šķīduma
injekcijām (ml) 12,0 18,0 25,0

Pielāgojiet devu (mg zoledronskābes
uz 100 ml)
3,5 3,3 3,0

Zoledronic acid Teva 4 mg/100 ml šķīdumu infūzijām nedrīkst sajaukt ar citiem infūziju šķīdumiem, un tas jāievada vienas intravenozas infūzijas veidā, izmantojot atsevišķu sistēmu.

Pacientiem pirms un pēc zoledronskābes ievadīšanas jānodrošina laba hidratācija.

4.3. Kontrindikācijas

• Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, citām bisfosfonātu grupas zālēm vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
• Barošanas ar krūti laikā (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārēji brīdinājumi Lai nodrošinātu pietiekamu pacientu hidratāciju, pirms Zoledronic acid Teva ievades tie jāizmeklē.

Pacientiem ar sirds mazspējas iespēju ir jāizvairās no hiperhidratācijas.

Ar hiperkalciēmiju saistītie standarta vielmaiņas parametri, kā kalcija, fosfātu un magnija jonu koncentrācija serumā, pēc Zoledronic acid Teva terapijas sākuma ir rūpīgi jākontrolē. Iestājoties hipokalciēmijai, hipofosfātēmijai vai hipomagniēmijai, var būt nepieciešama īslaicīga terapija ar uztura piedevām. Pacientiem ar neārstētu hiperkalciēmiju parasti ir zināmas pakāpes nieru darbības traucējumi, tādēļ jāapsver nepieciešamība rūpīgi kontrolēt nieru darbību.

Citas zoledronskābi kā aktīvo vielu saturošas zāles ir pieejamas indikāciju osteoporoze un Pedžeta slimība ārstēšanai. Ar Zoledronic acid Teva ārstēti pacienti nedrīkst vienlaicīgi lietot kādas citas bisfosfonātu grupas zāles, jo nav zināma šo zāļu kombinētā iedarbība.

Nieru darbības traucējumi Pacienti, kuri slimo ar TIH un kuriem ir nieru darbības traucējumu pazīmes, lai noteiktu, vai potenciālais ieguvums no zoledronskābe terapijas atsver iespējamo risku, ir piemērotā veidā jāizmeklē.

Pieņemot lēmumu ārstēt slimniekus ar metastāzēm kaulos, lai novērstu patoloģijas skeleta sistēmā, ir jāievēro, ka terapijas ietekme parādās 2 līdz 3 mēnešu laikā.

Zoledronskābes lietošana ir saistīta ar ziņojumiem par nieru darbības traucējumiem. Faktori, kas var palielināt nieru darbības traucējumu iespēju, ir dehidratācija, iepriekšēji nieru darbības traucējumi, atkārtoti zoledronskābi un citu bisfosfonātu terapijas cikli, kā arī citu nefrotoksisku zāļu lietošana. Lai gan risks, 4 mg lielu zoledronskābes devu ievadot 15 minūšu laikā, samazinās, nieru darbības

22

traucējumi joprojām ir iespējami. Saņemti ziņojumi par nieru bojājumiem, kas izraisīja nieru mazspēju un dialīzi pacientiem, kuri saņēma 4 mg zoledronskābes sākumdevu vai vienreizējo devu. Kreatinīna koncentrācijas pieaugumu, lai gan retāk, novēro arī dažiem pacientiem, kas ieteicamās zoledronskābes devas ar skeleta sistēmu saistītu patoloģiju profilaksei saņem hroniski.
Kreatinīna līmenis serumā pacientiem jānosaka pirms katras zoledronskābes devas ievadīšanas. Sākot ārstēšanu pacientiem ar metastāzēm kaulos un viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, ieteicamas mazākas Zoledronic acid Teva devas. Pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā parādās nieru darbības pasliktināšanās pazīmes, Zoledronic acid Teva lietošana jāpārtrauc. Zoledronic acid Teva lietošanu drīkst atsākt, kad kreatinīna līmenis serumā atjaunojas par 10% no sākotnējā līmeņa. Ārstēšanu ar Zoledronic acid Teva atsāk, ievadot tādu pašu devu kā pirms ārstēšanas pārtraukšanas.
No potenciālās zoledronskābes ietekmes uz nieru darbību viedokļa, sakarā ar to, ka trūkst klīnisku drošuma datu par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (klīniskajos pētījumos tie ir attiecīgi definēti kā kreatinīna koncentrācija serumā ≥ 400 μmol/l vai ≥ 4,5 mg/dl TIH slimniekiem un ≥ 265 μ mol/l vai ≥ 3,0 mg/dl vēža slimniekiem ar metastāzēm kaulos) pirms terapijas sākuma un ka ir tikai ierobežoti farmakokinētikas dati par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) pirms terapijas sākuma, pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem lietot Zoledronic acid Teva nav ieteicams.
Aknu darbības traucējumi Tā kā ir pieejami tikai ierobežoti dati par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, specifiskus ieteikumus šai pacientu grupai sniegt nav iespējams.
Osteonekroze Žokļa kaulu osteonekroze Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā retāk ziņots par žokļa osteonekrozi (ŽON) pacientiem, kuri saņēmuši Zoledronic acid Teva.
Pacientiem, kuriem mutē ir neizārstēti vaļēji mīksto audu bojājumi, ārstēšanas uzsākšana vai jauna ārstēšanas kursa uzsākšana ir jāatliek, izņemot neatliekamas medicīniskas situācijas. Pacientiem ar vienlaikus esošiem riska faktoriem pirms ārstēšanas ar bisfosfonātiem uzsākšanas ir rekomendēta zobu izmeklēšana ar piemērotu profilaktisku zobu sanāciju un individuāla ieguvuma-riska izvērtēšana.
Sekojoši riska faktori jāņem vērā, izvērtējot individuālo ŽON rašanās risku: - bisfosfonātu stiprums (lielāks risks ir stiprākam savienojumam), ievadīšanas veids (lietojot
parenterāli, ir lielāks risks) un kopējā bisfosfonātu deva; - vēzis, vienlaikus esoši stāvokļi (piemēram, anēmija, koagulopātijas, infekcija), smēķēšana; - vienlaikus ārstēšana: ķīmijterapija, angioģenēzes inhibitori (skatīt 4.5. apakšpunktu), staru
terapija galvai un kaklam, kortikosteroīdi; - zobu slimības anamnēzē, nepietiekama mutes dobuma higiēna, periodontālas slimības,
invazīvas zobu procedūras (piemēram, zobu ekstrakcija) un nepietiekami pieguļošas zobu protēzes.
Terapijas ar Zoledronic acid Teva laikā visiem pacientiem jāiesaka uzturēt labu mutes dobuma higiēnu, veikt regulāras zobu pārbaudes un nekavējoties ziņot par jebkādiem simptomiem mutes dobumā, piemēram, zobu kustīgumu, sāpēm vai pietūkumu, vai nedzīstošām čūlām vai izdalījumiem. Terapijas laikā invazīvas zobu procedūras jāveic tikai pēc rūpīgas izvērtēšanas un no tām jāizvairās, ja terapija ar zoledronskābi ir laika ziņā tuvu. Pacientiem, kuriem attīstījusies žokļa osteonekroze lietojot bisfosfonātus, dentālas ķirurģiskas manipulācijas var paasināt stāvokli. Nav pieejama informācija, lai izlemtu, vai terapijas ar bisfosfonātiem pārtraukšana tiešām samazinās žokļa osteonekrozes attīstības risku pacientiem, kuriem nepieciešama dentāla ķirurģiska iejaukšanās.
Rīcības plāns pacientiem, kuriem attīstās ŽON, jāsastāda ārstējošā terapeita un zobārsta vai zobu ķirurga ar pieredzi ŽON ārstēšanā ciešā sadarbībā. Jāapsver pagaidu ārstēšanas ar zoledronskābi
23

pārtraukšana, līdz stāvoklis uzlabojas un veicinošie riska faktori ir pēc iespējas mazināti.
Citu ķermeņa daļu osteonekroze Lietojot bisfosfonātus, galvenokārt saistībā ar ilgtermiņa terapiju, ziņots par ārējā dzirdes kanāla osteonekrozi. Iespējamie ārējā dzirdes kanāla osteonekrozes riska faktori ir steroīdu lietošana un ķīmijterapija, un/vai vietējie riska faktori, piemēram, infekcija vai trauma. Pacientiem, kuri lieto bisfosfonātus, jāapsver ārējā dzirdes kanāla osteonekrozes iespējamība, ja novērojami ar ausi saistīti simptomi, tostarp hroniskas auss infekcijas.
Papildus ir bijuši atsevišķi ziņojumi par osteonekrozi citās ķermeņa daļās, tajā skaitā gūžā un augšstilbā, par ko pārsvarā ziņoja ar zoledronskābi ārstētiem pieaugušajiem pacientiem ar vēzi.
Skeleta muskuļu sāpes Pēcreģistrācijas periodā saņemti ziņojumi par stiprām kaulu, locītavu un/vai muskuļu sāpēm, kas dažreiz izraisījušas pacientu, kuri lietojuši zoledronskābi, darba nespēju. Tomēr šādi ziņojumi saņemti reti. Simptomu parādīšanās laiks variē no vienas dienas līdz dažiem mēnešiem pēc terapijas uzsākšanas. Vairumam pacientu, terapiju pārtraucot, simptomi mazinājās. Nelielai daļai pacientu, atsākot terapiju ar zoledronskābi vai citu bisfosfonātu, novēroja simptomu atkārtošanos.
Netipiski augšstilba kaula lūzumi Saņemti ziņojumi par netipiskiem subtrohanteriem un diafizāriem augšstilba kaula lūzumiem, galvenokārt pacientiem, kuri saņēmuši ilgstošu osteoporozes ārstēšanu. Šādi taisni vai slīpi lūzumi var rasties jebkurā vietā visa augšstilba kaula garumā, sākties tieši zem mazā trohantera līdz pat suprakondilārajam izliekumam. Šie lūzumi visbiežāk rodas pēc nelielas traumas vai ar traumām nesaistītos gadījumos, un dažiem pacientiem vairākas nedēļas vai mēnešus pirms pilnīga augšstilba kaula lūzuma novēroja sāpes augšstilbā vai cirksnī, bieži saistītas ar saskatāmām stresa lūzumu pazīmēm. Lūzumi bieži ir bilaterāli; tādēļ ar pacientiem, kuri tiek ārstēti ar bisfosfonātiem un kuriem ir apstiprināts augšstilba kaula korpusa lūzums, jāveic arī kontralaterālā augšstilba kaula izmeklēšana. Pēc šādiem lūzumiem ziņots par apgrūtinātu kaulu saaugšanu. Pamatojoties uz individuālu ieguvuma un riska novērtējumu, un, kamēr tiek novērtēts pacienta stāvoklis, pacientiem ar aizdomām par augšstilba kaula netipiskiem lūzumiem jāapsver bisfosfonātu terapijas pārtraukšana.
Ārstēšanas laikā ar bisfosfonātiem pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot par sāpēm augšstilba, gūžas vai cirkšņa apvidū, un pacientiem, kuriem attīstās šādi simptomi, jāveic iespējamā augšstilba kaula lūzuma izmeklēšana.
Hipokalciēmija Saņemti ziņojumi par hipokalciēmijas gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar Zoledronic acid Teva. Smagas hipokalciēmijas gadījumos sekundāri ziņots par sirds aritmiju un neiroloģiskām blakusparādībām (tajā skaitā krampjiem, hipoestēziju un tetāniju). Tika ziņots par smagas hipokalciēmijas gadījumiem ar hospitalizāciju. Dažos gadījumos var rasties dzīvībai bīstama hipokalciēmija (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ieteicams ievērot piesardzību, lietojot Zoledronic acid Teva kopā ar zālēm, kuras mēdz izraisīt hipokalciēmiju, jo tās var radīt sinerģisku ietekmi, izraisot smagu hipokalciēmiju (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pirms uzsākt ārstēšanu ar Zoledronic acid Teva, jānosaka kalcija līmenis serumā un jākoriģē hipokalciēmija. Pacientiem ieteicama adekvāta kalcija un D vitamīna uzņemšana.
Palīgvielas Zoledronic acid Teva satur mazāk par 15,6 mmol nātrija (359,6 mg) katrā flakonā. Jāievēro pacientiem ar kontrolētu nātrija diētu.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Klīnisko pētījumu laikā zoledronskābe tika ievadīta vienlaicīgi ar parasti lietojamajām pretvēža zālēm, kā arī diurētiskajiem, antibiotiskajiem un analgētiskajiem līdzekļiem, tomēr klīniski redzama mijiedarbība novērota netika. Nozīmīgu zoledronskābes saistību ar plazmas olbaltumvielām nenovēro un tā in vitro neinhibē cilvēka P450 grupas enzīmus (skatīt 5.2. apakšpunktu), tomēr formāli klīniskas
24

mijiedarbības pētījumi nav veikti.
Piesardzība ir ieteicama gadījumā, ja bisfosfonātu grupas zāles ievada vienlaicīgi ar aminoglikozīdiem, kalcitonīnu vai cilpas diurētiskajiem līdzekļiem, jo šo veidu vielām var būt papildinoša iedarbība, kā rezultātā kalcija koncentrācija serumā samazinās izteiktāk un uz ilgāku laiku, kā nepieciešams (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Piesardzība nepieciešama, ja Zoledronic acid Teva lieto vienlaicīgi ar citām potenciāli nefrotoksiskām zālēm. Uzmanība jāpievērš arī iespējamai hipomagniēmijai, kas attīstās terapijas laikā.
Pacientiem ar multiplo mielomu nieru darbības traucējumu risku var palielināt Zoledronic acid Teva lietošana kombinācijā ar talidomīdu.
Lietojot Zoledronic acid Teva kopā ar antiangiogēniem līdzekļiem ieteicams ievērot piesardzību, jo pacientiem, kuri tika ārstēti ar abām šīm zālēm, novērots palielināts ŽON gadījumu biežums.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Nav pietiekamu datu par zoledronskābes lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar zoledronskābi, izmantojot dzīvniekus, pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms. Zoledronic acid Teva grūtniecības laikā nevajadzētu lietot. Sievietēm reproduktīvajā vecumā jāiesaka izvairīties no grūtniecības iestāšanās.
Barošana ar krūti Vai zoledronskābe izdalās ar mātes pienu, nav zināms. Zoledronic acid Teva ir kontrindicēta sievietēm, kuras baro bērnu ar krūti (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Fertilitāte Pētījumos ar žurkām tika izvērtētas zoledronskābes izraisītās, ar vecāku un F1 paaudzes fertilitāti saistītās nevēlamās blakusparādības. Dzīvniekiem novēroja pastiprinātu farmakoloģisko iedarbību, kas saistīta ar savienojuma inhibējošo iedarbību uz kalcija metabolismu skeleta kaulaudos, kā rezultātā attīstījās pirmsdzemdību hipokalciēmija, kas ir bisfosfonātu klasei raksturīga blakusparādība, distocija un pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts. Tādēļ šie rezultāti neļauj izdarīt secinājumus par zoledronskābes ietekmi uz cilvēku fertilitāti.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Nevēlamas blakusparādības, kā, piemēram, reibonis un miegainība, var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, tādēļ Zoledronic acid Teva lietošanas laikā, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, jāievēro piesardzība.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Kopsavilkums par lietošanas drošumu Pirmo trīs dienu laikā pēc zoledronskābes ievadīšanas bieži tiek ziņots par akūtās fāzes reakcijām, ko pavada tādi simptomi, kā, piemēram, sāpes kaulos, drudzis, nogurums, artralģija, mialģija, drebuļi un artrīts ar tam sekojošu locītavu pietūkumu. Šie simptomi parasti izzūd dažu dienu laikā (skatīt minēto blakusparādību aprakstu).
Zoledronskābes lietošana apstiprinātu indikāciju ārstēšanai ir saistīta ar sekojošiem būtiskiem riskiem: nieru darbības traucējumi, žokļa osteonekroze, akūtās fāzes reakcijas, hipokalciēmija, priekškambaru fibrilācija, anafilakse, intersticiāla plaušu slimība. Visu konstatēto risku biežums apkopots 1. tabulā.
Tabulā apkopoto blakusparādību saraksts 2. tabulā uzskaitītas sekojošas nevēlamas blakusparādības, par kurām dati iegūti klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas perioda ziņojumos pēc galvenokārt ilgstošas ārstēšanas ar 4 mg zoledronskābi.
25

2. tabula Nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas pēc biežuma, vispirms norādot biežāk novērotās atbilstoši šādam iedalījumam: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
26

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži:

Anēmija

Retāk:

Trombocitopēnija, leikopēnija

Reti:

Pancitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk:

Paaugstinātas jutības reakcijas

Reti:

Angioneirotiska tūska

Psihiskie traucējumi

Retāk:

Uzbudinājums, miega traucējumi

Reti:

Apjukums

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži:

Galvassāpes

Retāk:

Reibonis, parestēzija, garšas sajūtas izmaiņas,

hipoestēzija, hiperastēzija, trīce, miegainība

Ļoti reti:

Krampji, hipoestēzija un tetānija (sekundāri

hipokalciēmijai)

Acu bojājumi

Bieži:

Konjunktivīts

Retāk:

Neskaidra redze, sklerīts un orbītas iekaisums

Reti:

Uveīts

Ļoti reti:

Episklerīts

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk:

Hipertensija, hipotensija, priekškambaru fibrilācija,

hipotensija, kas izraisīja ģīboni vai cirkulatoro

kolapsu

Reti:

Bradikardija, sirds aritmija (sekundāri

hipokalciēmijai)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk:

Elpas trūkums, klepus, bronhu konstrikcija

Reti:

Intersticiāla plaušu slimība

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži:

Slikta dūša, vemšana, samazināta ēstgriba

Retāk:

Caureja, aizcietējums, sāpes vēderā, dispepsija,

stomatīts, sausuma sajūta mutē

Ādas un zemādas audu bojājumi

Retāk:

Nieze, izsitumi (tajā skaitā – eritematozi un makulozi

izsitumi), pastiprināta svīšana

Skeleta–muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži:

Sāpes kaulos, muskuļos un locītavās, ģeneralizētas

sāpes

Retāk:

Muskuļu spazmas, žokļa osteonekroze

Ļoti reti:

Ārējā dzirdes kanāla osteonekroze (bisfosfonātu

klases nevēlamā blakusparādība)

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži:

Nieru darbības traucējumi

Retāk:

Akūta nieru mazspēja, hematūrija, proteīnūrija

Reti

Iegūts Fankoni sindroms

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži:

Drudzis, gripai līdzīgs sindroms (tajā skaitā – vājums,

drebuļi, savārgums un pietvīkums)

Retāk:

Astēnija, perifēra tūska, reakcijas injekcijas vietā (tajā

skaitā – sāpes, kairinājums, tūska, sacietējums), sāpes

krūšu kurvī, ķermeņa masas pieaugums,

anafilaktiskas reakcijas/šoks, nātrene un osteonekroze

citās ķermeņa daļās, tajā skaitā gūžā un augšstilbā

Reti:

Artrīts un locītavu pietūkums kā akūtās fāzes

27

Izmeklējumi

Ļoti bieži: Bieži:
Retāk: Reti:

reakcijas simptoms
Hipofosfatēmija Asinīs pieaug kreatinīna un urīnvielas koncentrācija, hipokalciēmija Hipomagniēmija, hipokaliēmija Hiperkaliēmija, hipernatriēmija

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Nieru darbības traucējumi Zoledronskābes lietošana tiek saistīta ar saņemtiem ziņojumiem par nieru darbības traucējumiem. Apkopojot drošuma datus pētījumā, kas tika veikts zoledronskābes reģistrācijas laikā, lai pacientiem ar progresējošiem ļaundabīgiem kaulu audzējiem, novērstu ietekmi uz skeleta sistēmu, nieru darbības pasliktināšanās gadījumu biežums, kas varētu būt saistīts ar zoledronskābi (pretējas reakcijas) bija sekojošs: multiplā mieloma (3,2%), prostatas vēzis (3,1%), krūts vēzis (4,3%), plaušu vēzis un citi norobežotu audzēju veidi (3,2%). Faktori, kas var palielināt nieru darbības traucējumu iespējamību ir dehidratācija, iepriekšēji nieru darbības traucējumi, atkārtota ārstēšana ar zoledronskābe vai citiem bisfosfonātiem, kā arī lietošana kopā ar nefrotoksiskām zālēm vai arī ievadot zāles īsākā infūzijas laikā nekā ieteikts. Saņemti ziņojumi par nieru bojājumiem, nieru darbības traucējumu progresēšanu līdz nieru mazspējai un tai sekojošu dialīzi pacientiem, kuriem tika ievadīta 4 mg zoledronskābes sākumdeva vai vienreizēja deva (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Žokļa osteonekroze Saņemti ziņojumi par žokļa osteonekrozes gadījumiem pārsvarā vēža slimniekiem, kuri ārstēti ar zālēm, kas nomāc kaulu resorbciju, piemēram, Zoledronic acid Teva (skatīt 4.4. apakšpunktu). Daudzi no šiem slimniekiem tika ārstēti ar ķīmijterapiju un kortikosteroīdiem un viņiem bija lokālas infekcijas, tostarp osteomielīta pazīmes. Lielākā daļa ziņojumu attiecas uz vēža slimniekiem pēc zoba ekstrakcijas vai citām dentālām ķirurģiskām manipulācijām.

Priekškambaru fibrilācija Vienā 3 gadu, nejaušinātā, dubulti maskētā kontrolētā pētījumā, kurā tika izvērtēta zoledronskābes 5 mg devas lietošanas efektivitāte un drošums, salīdzinot ar placebo pēcmenopauzes osteoporozes (PMO) ārstēšanai, lietojot vienu reizi gadā, kopējais priekškambaru fibrilācijas attīstības biežums bija 2,5% (96 no 3862) un 1,9% (75 no 3852) pacientu, kuri attiecīgi saņēma zoledronskābes 5 mg devu un placebo. Priekškambaru fibrilācijas kā nozīmīgas blakusparādības biežums bija 1,3% (51 no 3862) pacientu grupā, kuri saņēma zoledronskābes 5 mg, un 0,6% (22 no 3852) pacientu, kuri saņēma placebo. Šajā pētījumā novērotās atšķirības nav konstatētas citos pētījumos ar zoledronskābi, arī tajos, kuros zoledronskābes 4 mg deva tika lietota onkoloģijas pacientiem reizi 3–4 nedēļās. Mehānisms, kas izraisa priekškambaru fibrilācijas biežuma pieaugumu šajā vienīgajā pētījumā, nav zināms.

Akūtās fāzes reakcijas Šī blakusparādība sastāv no simptomu kopuma, kas sevī ietver drudzi, mialģiju, galvassāpes, sāpes ekstremitātēs, sliktu dūšu, vemšanu, caureju, artralģiju un artrītu ar tam sekojošu locītavu pietūkumu. Simptomi attīstās ≤3 dienas pēc zoledronskābe infūzijas ievadīšanas, un reakcija tiek raksturota ar vārdiem „gripai līdzīgi simptomi” vai „simptomi pēc devas lietošanas”.

Netipiski augšstilba kaula lūzumi Pēcreģistrācijas periodā ziņots par sekojošām blakusparādībām (attīstās reti): netipiski subtrohanteri un diafizāri augšstilba kaula lūzumi (bisfosfonātu klasei raksturīgas blakusparādības).

Ar hipokalciēmiju saistītas nevēlamas blakusparādības Hipokalciēmija ir būtisks identificēts riska faktors apstiprinātajām Zoledronic acid Teva indikācijām. Pamatojoties uz klīniskajos pētījumos un pēc-reģistrācijas periodā konstatēto gadījumu pārskatu, ir

28

pietiekoši pierādījumu, lai apstiprinātu saistību starp ārstēšanu ar Zoledronic acid Teva, ziņoto hipokalciēmijas gadījumu, un sekundāri attīstījušos sirds aritmiju. Turklāt šajos gadījumos ir pierādījumi saistībai starp hipokalciēmiju un sekundārām neiroloģiskām blakusparādībām, tajā skaitā krampjiem, hipoestēziju un tetāniju (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Klīniskā pieredze par akūtu pārdozēšanu ar zoledronskābi ir ierobežota. Saņemti ziņojumi par kļūdainu zoledronskābes ievadīšanu devās līdz pat 48 mg. Pacienti, kuri saņēmuši par ieteiktajām lielākas devas (skatīt 4.2. apakšpunktu), rūpīgi jāuzrauga, jo dažos gadījumos novēroti nieru funkcijas traucējumi (tajā skaitā nieru mazspēja) un seruma elektrolītu (tajā skaitā kalcija, fosfora un magnija) līmeņa izmaiņas. Ja klīniski indicēts, hipokalciēmijas gadījumā nepieciešams veikt intravenozu kalcija glukonāta infūziju.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: līdzekļi kaulu slimību ārstēšanai, bisfosfonāti, ATĶ kods: M05BA08
Zoledronskābe ir bisfosfonātu grupas savienojumus. Tās iedarbība galvenokārt ir novērojama kaulos. Zoledronskābe inhibē kaulu osteoklastu resorbciju.
Bisfosfonātu selektīvā iedarbību uz kaulaudiem pamato to augstā afinitāte pret mineralizētiem kaulaudiem, tomēr precīzs molekulārais mehānisms, kas izraisa osteoklastu aktivitātes inhibīciju, joprojām nav noskaidrots. Ilgstošos pētījumos, izmantojot dzīvniekus, zoledronskābe inhibē kaulu resorbciju, pie kam nevēlamu ietekmi uz kaulu veidošanos, mineralizāciju un kaulu īpašībām nenovēro.
Turklāt, papildus tam, ka zoledronskābe ir spēcīgs kaulu resorbcijas inhibitors, tai ir zināma pretaudzēju aktivitāte, kas paaugstina tās vispārējo efektivitāti, ārstējot metastāzes kaulos. Preklīniskajos pētījumos ir pierādītas šādas zoledronskābes īpašības: - In vivo: Viela inhibē kaulu osteoklastu resorbciju, ietekmē kaulu smadzeņu mikrovidi, padarot
to mazāk caurlaidīgu audzēju šūnu augšanai. Tai ir arī antiangiogēna un pretsāpju iedarbība. - In vitro: Viela inhibē osteoblastu proliferāciju, tai piemīt tieša citostatiska un proapoptotiska
aktivitāte pret audzēja šūnām, sinerģiska citostatiska iedarbība ar citām pretvēža zālēm, kā arī anti-adhezīva/invazīva aktivitāte.
Klīnisko pētījumu rezultāti, lietojot zāles ar skeleta sistēmu saistītu patoloģiju profilaksei pacientiem ar metastātiskām ļaundabīgām patoloģijām, kas skar kaulus Pirmā nejaušinātā, dubulti maskētā, ar placebo kontrolētā pētījuma gaitā 4 mg zoledronskābes salīdzināja ar placebo, lietojot zāles ar skeleta sistēmu saistītu patoloģiju profilaksei (Skeletal Related Events - SREs) prostatas vēža slimniekiem. 4 mg zoledronskābes ievērojami samazina pacientu daļu, kam bijusi kaut viena patoloģija skeleta sistēmā (SRE), paildzina mediāno laiku līdz pirmajai SRE vairāk kā par 5 mēnešiem un samazina saslimstību biežumu uz pacientu gada laikā - skeleta sistēmas patoloģiju biežumu. Atkārtotu patoloģiju analīze, salīdzinot pacientu grupas, kas saņēma 4 mg zoledronskābes un placebo, uzrāda SRE attīstības riska samazinājumu par 36%. Pacientiem, kuri saņēma 4 mg zoledronskābes, salīdzinot ar placebo, ir aprakstīts mazāks sāpju pastiprinājums. Nozīmīgus lielumus atšķirība sasniedz 3., 9., 21. un 24. mēnesī. Terapijas efektivitāte mazāk izteikta bija pacientiem ar blastu bojājumiem. Efektivitātes pētījuma rezultāti ir attēloti 3. tabulā.
29

Otrajā pētījumā tika iekļauti pacienti ar norobežotiem audzējiem, izņemot krūts dziedzera un prostatas vēzi. 4 mg zoledronskābes, ievērojami samazina pacientu daļu ar SRE, paildzina mediāno laiku līdz pirmajai SRE vairāk kā par 2 mēnešiem un samazina saslimstību biežumu uz pacientu gada laikā skeleta sistēmas patoloģijām, biežumu. Atkārtotu patoloģiju analīze, salīdzinot pacientu grupas, kas saņēma 4 mg zoledronskābes un placebo, uzrāda SRE attīstības riska samazinājumu par 30,7%. Efektivitātes pētījuma rezultāti ir attēloti 4. tabulā.

3. tabula Efektivitātes pētījuma rezultāti (prostatas vēža slimnieki, kas saņem hormonu terapiju)

Jebkāda veida SRE

Lūzumi*

Kaulu staru terapija

(+TIH)

Zoledron- Placebo Zoledron- Placebo Zoledron- Placebo

skābe

skābe

skābe

4 mg

4 mg

4 mg

N

214

208

214

208

214

208

Pacientu daļa ar

38

49

17

25

26

33

SREs (%)

p vērtība

0,028

0,052

0,119

Mediānais laiks līdz

488

321

NS

NS

NS

640

SRE (dienas)

p vērtība

0,009

0,020

0,055

Ar skeleta

0,77

1,47

0,20

0,45

0,42

0,89

patoloģijām saistītās

saslimstības biežums

p vērtība

0,005

0,023

0,060

Riska samazinājums

36

-

NP

NP

NP

NP

daudzkārtēju

patoloģiju

gadījumā** (%)

p vērtība

0,002

NP

NP

*

Ieskaitot vertebrālus un ne-vertebrālus lūzumus

** Uzskaita visas skeleta patoloģijas, kopējo skaitu, kā arī laiku līdz patoloģijas parādīšanās brīdim pētījuma laikā

NS – nav sasniegts

NP – nav piemērojams

30

4. tabula Efektivitātes pētījuma rezultāti (pacienti ar norobežotiem audzējiem, izņemot krūts dziedzera un prostatas vēzi)

Jebkāda veida SRE

Lūzumi*

Kaulu staru terapija

(+TIH)

Zoledron- Placebo Zoledron- Placebo Zoledron- Placebo

skābe

skābe

skābe

4 mg

4 mg

4 mg

N

257

250

257

250

257

250

Pacientu daļa ar

39

48

16

22

29

34

SREs (%)

p vērtība

0,039

0,064

0,173

Mediānais laiks līdz

236

155

NS

NS

424

307

SRE (dienas)

p vērtība

0,009

0,020

0,079

Ar skeleta

1,74

2,71

0,39

0,63

1,24

1,89

patoloģijām saistītās

saslimstības biežums

p vērtība

0,012

0,066

0,099

Riska samazinājums

30,7

-

NP

NP

NP

NP

daudzkārtēju

patoloģiju

gadījumā** (%)

p vērtība

0,003

NP

NP

*

Ieskaitot vertebrālus un ne-vertebrālus lūzumus

** Uzskaita visas skeleta patoloģijas, kopējo skaitu, kā arī laiku līdz patoloģijas parādīšanās brīdim pētījuma laikā

NS – nav sasniegts

NP – nav piemērojams

III fāzes randomizētā, dubultaklā pētījuma gaitā 4 mg zoledronskābes salīdzināja ar pamidronātu pa 90 mg, ko ievadīja ar 3 līdz 4 nedēļu intervālu. Zāles lietoja pacientiem ar multiplo mielomu vai krūts dziedzera vēzi un vismaz vienu kaulu bojājumu. Iegūtie rezultāti demonstrē, ka 4 mg zoledronskābes efektivitāte SREs profilaksē ir salīdzināma ar pamidronāta pa 90 mg aktivitāti. Atkārtotu patoloģiju analīze, salīdzinot pacientu grupas, kas saņēma 4 mg zoledronskābes un pamidronātu, uzrāda nozīmīgu SRE attīstības riska samazinājumu par 16%. Efektivitātes pētījuma rezultāti ir attēloti 4. tabulā.

31

5. tabula Efektivitātes pētījuma rezultāti (pacienti ar krūts dziedzera vēzi un multiplo mielomu)

Jebkāda veida SRE

Lūzumi*

Kaulu staru terapija

(+TIH)

Zoledron-

Pam

Zoledron- Pam Zoledron- Pam

skābe

90 mg

skābe

90 mg

skābe

90 mg

4 mg

4 mg

4 mg

N

561

555

561

555

561

555

Pacientu daļa ar

48

52

37

39

19

24

SREs (%)

p vērtība

0,198

0,653

0,037

Mediānais laiks līdz

376

356

NS

714

NS

NS

SRE (dienas)

p vērtība

0,151

0,672

0,026

Ar skeleta

1,04

1,39

0,53

0,60

0,47

0,71

patoloģijām saistītās

saslimstības biežums

p vērtība

0,084

0,614

0,015

Riska samazinājums

16

-

NP

NP

NP

NP

daudzkārtēju

patoloģiju

gadījumā** (%)

p vērtība

0,030

NP

NP

*

Ieskaitot vertebrālus un ne-vertebrālus lūzumus

** Uzskaita visas skeleta patoloģijas, kopējo skaitu, kā arī laiku līdz patoloģijas parādīšanās brīdim pētījuma laikā

NS – nav sasniegts

NP – nav piemērojams

4 mg zoledronskābes arī tika pētīta dubultmaskētā, randomizētā, placebo kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 228 pacienti, kuriem dokumentētas krūts vēža izraisītas metastāzes kaulos, lai izvērtētu, kā 4 mg zoledronskābes ietekmē ar skeleta sistēmu saistītu patoloģiju (Skeletal Related Events - SRE) biežuma izmaiņas, ko aprēķina, kopējo ar skeletu saistīto gadījumu skaitu (izņemot hiperkalciēmiju un ņemot vērā iepriekšējos kaulu lūzumus) dalot ar kopējo riska periodu. Viena gada laikā ik pa četrām nedēļām pacienti saņēma vai nu 4 mg zoledronskābes vai placebo. Pacienti tika vienmērīgi sadalīti zoledronskābes lietotāju un placebo grupās.

SRE skaits (gadījumu skaits uz cilvēku gada laikā) bija 0,628 pacientu grupā, kuri saņēma zoledronskābi, un 1,096 pacientu grupā, kas saņēma placebo. Attiecība starp pacientu skaitu, kuriem novēroja vismaz vienu SRE (izņemot hiperkalciēmiju), bija 29,8% pacientu grupā, kuri saņēma zoledronskābi, salīdzinot ar 49,6% pacientu grupā, kas saņēma placebo (p=0,003). Mediānais laiks līdz pirmā SRE konstatēšanai pacientu grupā, kuri saņēma zoledronskābi, netika sasniegts līdz pat pētījuma beigām un tas bija ievērojami ilgāks, salīdzinot ar pacientu grupu, kas saņēma placebo (p=0,007). Vairāku gadījumu analīze norāda, ka 4 mg zoledronskābes samazina SRE risku par 41% (riska biežums=0,59, p=0,019) salīdzinot ar placebo.

Pēc 4 nedēļu perioda un katrā pētījuma starpposmā pacientu grupā, kuri saņēma zoledronskābi, tika novērots statistiski ticams sāpju samazinājums (izmantojot Brief Pain Inventory, BPI), salīdzinot ar pacientu grupu, kas saņēma placebo (Attēls Nr. 1). Lietojot zoledronskābi, sāpju samazinājums visu laiku bija zemāks par sākotnējo līmeni un vienlaikus tas saistīts ar tendenci uz analgētisko līdzekļu samazinājumu.

32

Attēls Nr. 1.: BPI vidējās izmaiņas salīdzinot ar sākotnējo līmeni. Statistiski nozīmīgas izmaiņas ir iezīmētas (*p<0,05), salīdzinot 4 mg zoledronskābes ar placebo
Placebo ∆ Zoledronskābe 

BPI vidējās izmaiņas salīdzinot ar sākotnējo līmeni

Pētījuma laiks (nedēļas)

TIH terapijas klīnisko pētījumu rezultāti Klīniskie audzēja izraisītas hiperkalciēmijas (TIH) pētījumi demonstrē, ka zoledronskābes iedarbība ir raksturīga ar kalcija koncentrācijas serumā samazinājumu un kalcija ekskrēciju ar urīnu. I fāzes devu meklējumiem paredzēto pētījumu laikā, iekļaujot pacientus ar vieglu vai vidēji smagu audzēja izraisītu hiperkalciēmiju (TIH), ir konstatēts, ka no pārbaudītajām devām efektīvās devas ir aptuveni 1,2 līdz 2,5 mg robežās.

Lai novērtētu 4 mg zoledronskābes efektivitāti, salīdzinot ar pamidronātu pa 90 mg, iepriekš plānotas analīzes veidā tika apvienoti divu daudzcentru pivotālo pētījumu rezultāti, kas iegūti, iekļaujot pacientus ar TIH. Novēroja drīzāku koriģētās kalcija koncentrācijas serumā normalizāciju 4 dienā, lietojot zoledronskābi pa 8 mg, un 7 dienā, lietojot zoledronskābi pa 4 un 8 mg. Tika novērots šāds atbildes reakciju biežums:

6. tabula Pacientu, kam novēroja pilnu atbildes reakciju, proporcija atkarībā no dienas. Kombinēti TIH pētījumu rezultāti

4 mg zoledronskābes (N=86) 8 mg zoledronskābes (N=90) Pamidronāts pa 90 mg (N=99)
*p vērtības, salīdzinot ar pamidronātu

4. diena 45,3% (p=0,104) 55,6% (p=0,021)* 33,3%

7. diena 82,6% (p=0,005)* 83,3% (p=0,010)* 63,6%

10. diena 88,4% (p=0,002)* 86,7% (p=0,015) 69,7%

Mediānais laiks līdz normālai kalcija koncentrācijai asinīs bija 4 dienas. Mediānais laiks līdz recidīvam (atkārtots ar albumīnu koriģētas kalcija koncentrācijas serumā pieaugums ≥ 2,9 mmol/l) zoledronskābes gadījumā bija 30 līdz 40 dienas, salīdzinot ar 17 dienām gadījumā, kad pacienti saņēma pamidronātu pa 90 mg (p vērtības: 0,001 pa 4 mg, 0,007 pa 8 mg zoledronskābes). Statistiski nozīmīgas atšķirības starp dažādām zoledronskābes devām nav.

Klīniskajos pētījumos 69 pacientus, kam novēroja recidīvu vai kas nereaģēja uz sākotnējo terapiju (4 vai 8 mg zoledronskābes vai pamidronātu pa 90 mg), atkārtoti ārstēja ar 8 mg zoledronskābes. Reakcijas biežums starp šiem pacientiem bija 52%. Tā kā šos pacientus atkārtoti ārstēja, izmantojot tikai 8 mg devu, datu, kas ļauj salīdzināt rezultātus, izmantojot 4 mg zoledronskābes devu, nav.

Klīniskajos pētījumos, kas veikti ar pacientiem ar audzēja izraisītu hiperkalciēmiju (TIH), vispārējais

33

drošuma profils visās trijās pacientu grupās (zoledronskābe 4 un 8 mg un pamidronāts pa 90 mg) visās pacientu grupās bija līdzīgs gan pēc tipa, gan smaguma pakāpes.
Pediatriskā populācija
Klīnisko pētījumu rezultāti pacientiem vecumā no 1 līdz 17 gadiem ar smagas formas nepilnīgo osteoģenēzi Vienā starptautiskā, daudzcentru, nejaušinātā, atvērta tipa pētījumā, kurā katrā terapijas grupā piedalījās attiecīgi 74 un 76 pacienti, salīdzināja intravenozi lietotas zoledronskābes iedarbību smagas formas (I, III un IV tipa) nepilnīgās osteoģenēzes ārstēšanā bērniem (vecumā no 1 līdz 17 gadiem) ar intravenozi lietota pamidronāta terapiju. Pētījumā ārstēšanas ilgums bija 12 mēneši un pirms pētījuma uzsākšanas tika noteikts 4- līdz 9-nedēļu skrīninga periods, kura laikā vismaz 2 nedēļas pacienti lietoja perorālas D vitamīna un kalcija pārtikas piedevas. Klīniskā pētījuma programmā pacienti vecumā no 1 līdz < 3 gadiem saņēma 0,025 mg/kg zoledronskābes devu (līdz maksimālai vienreizējai devai 0,35 mg) reizi 3 mēnešos un pacienti vecumā no 3 līdz 17 gadiem saņēma 0,05 mg/kg zoledronskābes devu (līdz maksimālai vienreizējai devai 0,83 mg) reizi 3 mēnešos. Tika veikts papildus pētījums, kurā 12 mēnešu ilgā pagarinājuma fāzē lietojot zoledronskābi vienu vai divas reizes gadā bērniem, kuri pamatpētījumā pabeidza viena gada terapiju ar zoledronskābi vai pamidronātu, izvērtēja zāļu ilgtermiņa vispārējo iedarbību un ietekmi uz nieru darbību.
Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija mugurkaula lumbālās daļas kaulu minerālā blīvuma (KMB) procentuālās izmaiņas pēc 12 mēnešu terapijas. Paredzamā ārstēšanas ietekme uz KMB bija līdzīga, tomēr pētījuma dizains nebija pietiekami spēcīgs, lai pierādītu zoledronskābes lietošanas efektivitātes pārākumu. It īpaši netika gūti neapgāžami pierādījumi par zāļu efektivitāti lūzumu skaita vai sāpju mazināšanā. Pacientiem ar smagas formas nepilnīgo osteoģenēzi, kurus ārstēja ar zoledronskābi, neatkarīgi no slimības tipa un cēloņsakarības, apakšējo ekstremitāšu garo kaulu lūzumi konstatēti aptuveni 24% (augšstilba) un 14% (lielā lielakaula) gadījumu, salīdzinot ar 12% un 5% pacientiem ar smagas formas nepilnīgo osteoģenēzi, kurus ārstēja ar pamidronātu. Kopumā kaulu lūzumu gadījumu skaits ar zoledronskābi un pamidronātu ārstētajiem pacientiem bija līdzīgs: 43% (32/74) pret 41% (31/76). Kaulu lūzumu risks saistīts arī ar faktu, ka kaulu lūzumi kā slimības progresijas simptoms ir bieži sastopami pacientiem ar smagas formas nepilnīgo osteoģenēzi.
Šajā pacientu grupā tika novērotas līdzīgas nevēlamās blakusparādības kā tās, ko novēroja pieaugušiem pacientiem ar progresējošām ļaundabīgām patoloģijām, kas skar kaulus (skatīt 4.8. apakšpunktu). 7. tabulā nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas pēc biežuma, izmantojot šādu klasifikāciju: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
34

7. tabula Pediatrijas pacientiem ar smagas formas nepilnīgo osteoģenēzi novērotās nevēlamās blakusparādības1

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži:

Galvassāpes

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži:

Tahikardija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži:

Nazofaringīts

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži:

Vemšana, slikta dūša

Bieži:

Sāpes vēderā

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži:

Sāpes ekstremitātēs, artralģija, skeleta-

muskuļu sāpes

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

Drudzis, nogurums

Bieži:

Akūtās fāzes reakcijas, sāpes

Izmeklējumi

Ļoti bieži:

Hipokalciēmija

Bieži:

Hipofosfatēmija

1 Nevēlamās blakusparādības, kuru attīstības biežums ir < 5%, tika medicīniski izvērtētas un pierādīts, ka šie gadījumi atbilst

vispāratzītajam zoledronskābes drošuma profilam (skatīt 4.8. apakšpunktu)

Pediatrijas pacientiem ar smagas formas nepilnīgo osteoģenēzi zoledronskābes lietošana saistīta ar izteiktāku akūtās fāzes reakciju, hipokalciēmijas, un neskaidras izcelsmes tahikardijas risku, salīdzinot ar pamidronāta lietošanu, bet pēc atkārtotu infūziju ievadīšanas šī atšķirība samazinās.

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus ar atsauces zālēm, kas satur zoledronskābi, visās pediatriskās populācijas apakšgrupās audzēja izraisīta hiperkalciēmijas ārstēšanai un ar skeleta sistēmu saistītu patoloģiju profilaksei pacientiem ar metastātiskām ļaundabīgām patoloģijām, kas skar kaulus (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Pēc vienreizējas vai daudzkārtējas 5 vai 15 minūšu ilgas 2, 4, 8 un 16 mg lielas zoledronskābes devas infūzijas 64 pacientiem ar metastāzēm kaulos tika iegūti sekojoši farmakokinētikas dati. Ir konstatēts, ka tie nav atkarīgi no devas lieluma.

Pēc zoledronskābes infūzijas sākuma zoledronskābes koncentrācija plazmā ātri pieaug un augstāko lielumu sasniedz infūzijas laika beigās. Pēc tam zāļu koncentrācija strauji samazinās līdz lielumam, kas pēc 4 stundām ir mazāks par 10% augstākās koncentrācijas un pēc 24 stundām – mazāks par 1% augstākās koncentrācijas. Vēlāk, līdz nākamajai infūzijai 28 dienā, seko ilgstošs zoledronskābes ļoti zemas koncentrācijas (tā nepārsniedz 0,1% augstākās koncentrācijas) periods.

Intravenozi ievadītas zoledronskābes eliminācijas procesam ir 3 fāzes: ātra divfāzu izzušana no sistēmiskās aprites, pie kam pusperiodi t½α un t½β ir attiecīgi 0,24 un 1,87 stundas, pēc kā seko ilga eliminācijas fāze, kuras terminālais pusperiods t½γ ilgst 146 stundas. Zoledronskābes, ko ievada ar 28 dienu intervālu, kumulāciju plazmā pēc atkārtotām devām nenovēro. Zoledronskābe vielmaiņas procesos nepiedalās un tā eliminējas neizmainītā veidā caur nierēm. Pirmo 24 stundu laikā no urīna iespējams izdalīt 39 ± 16% ievadītās devas, kamēr tās atlikums galvenokārt ir saistīts ar kaulaudiem. No kaulaudiem viela ļoti lēni atgriežas atpakaļ sistēmiskā apritē un izdalās caur nierēm. Kopējais organisma klīrenss ir 5,04 ± 2,5 litri stundā. Tas nav atkarīgs no devas un to neietekmē arī pacienta dzimums, vecums, rases piederība vai ķermeņa masa. Paildzinot infūzijas laiku no 5 līdz 15 minūtēm, infūzijas beigās zoledronskābes koncentrācija samazinās par 30%, tomēr laukumu zem koncentrācijas plazmā un laika attiecības līknes (AUC) tas neizmaina.

35

Vielas farmakokinētisko parametru mainība atšķirīgiem pacientiem, kā tas ir novērots arī citām bisfosfonātu grupas zālēm, ir liela.
Nav pieejami farmakokinētikas dati par pacientiem ar hiperkalciēmiju vai aknu mazspēju. Zoledronskābe neinhibē cilvēka P450 grupas enzīmus in vitro, tā nav pakļauta biotransformācijai un pētījumos ar dzīvniekiem no fēcēm ir izdalīts mazāk kā 3% ievadītās devas. Tas liecina, ka aknu darbības loma zoledronskābes farmakokinētikā nav liela.
Zoledronskābes nieru klīrenss korelē ar kreatinīna klīrensu un atbilst 75 ± 33% kreatinīna klīrensa. Vidējais kreatinīna klīrenss 64 pētītajiem vēža slimniekiem vidēji ir 84 ± 29 ml/min (robežās no 22 līdz 143 ml/min). Pacientu grupu analīze liecina, ka pacientam ar kreatinīna klīrensu 20 ml/min (smaga nieru mazspēja) vai 50 ml/min (vidēji smaga nieru mazspēja) atbilstošais paredzamais zoledronskābes klīrenss varētu būt attiecīgi 37 vai 72% no pacienta kreatinīna klīrensa, kas ir 84 ml/min. Par pacientiem ar smagu nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss zem 30 ml/min) ir pieejami tikai ierobežoti farmakokinētikas dati.
In vitro pētījumā zoledronskābe uzrādīja afinitāti pret cilvēka asins šūnu komponentiem, un koncentrācijas robežās no 30 ng/ml līdz 5 000 ng/ml vidējā asins un plazmas koncentrācijas attiecība bija 0,59. Saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir zema; nesaistītā zoledronskābes frakcija 2 ng/ml koncentrācijā ir 60% un 2 000 ng/ml koncentrācijā ir 77%.
Īpašas pacientu grupas
Pediatriskā populācija Farmakokinētiskie dati par zoledronskābes lietošanu bērniem ar smagas formas nepilnīgo osteoģenēzi ir ierobežoti un liecina, ka tās farmakokinētika bērniem vecumā no 3 līdz 17 gadiem ir līdzīga kā pieaugušajiem, lietojot vienādās devās mg/kg. Vecumam, ķermeņa masai, dzimumam un kreatinīna klīrensam nav ietekmes uz zoledronskābes sistēmisko iedarbību.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Akūtā toksicitāte Pelēm un žurkām augstākā, dzīvniekiem ne-letālā vielas deva ir attiecīgi 10 un 0,6 mg/kg ķermeņa masas.
Subhroniskā un hroniskā toksicitāte Zoledronskābe, ja to katru dienu 4 nedēļas ilgi devās līdz 0,02 mg/kg ķermeņa masas ievada subkutāni žurkām un intravenozi suņiem, ir labi panesama. Tā ir labi panesama arī gadījumā, ja 52 nedēļas ilgi to subkutāni ievada žurkām (0,001 mg/kg ķermeņa masas dienā) vai intravenozi – suņiem (0,005 mg/kg ķermeņa masas ar 2 līdz 3 dienu intervālu).
Atkārtotu devu pētījumos gandrīz visu devu lietošanas gadījumā visbiežāk ir konstatēts primārās spongiozes pieaugums augošu dzīvnieku garo kaulu metafīzē. Šis fakts raksturo vielas farmakoloģisko antiresorbtīvo aktivitāti.
Ilgstošos atkārtotu parenterālu devu pētījumos dzīvniekiem drošuma robežas attiecībā uz ietekmi uz nierēm bija šauras, bet vienas devas (1,6 mg/kg) un vairākkārtēju devu pētījumos līdz vienam mēnesim ilgi (0,06 līdz 0,6 mg/kg dienā) kumulatīvais blakusparādības neizraisošais līmenis (No Adverse Event Level - NOAEL) neizraisīja ietekmi uz nierēm, lietojot paredzamajai augstākajai terapeitiskajai devai cilvēkam atbilstošas vai lielākas devas. Ilgstošāka atkārtota lietošana devā, kas pielīdzināma paredzamajai augstākajai terapeitiskajai zoledronskābes devai cilvēkam, izraisīja toksisku ietekmi citos orgānos, tajā skaitā gastrointestinālajā traktā, aknās, liesā un plaušās, kā arī intravenozās injekcijas vietās.
Reproduktīvā toksicitāte Subkutānas 0,2 mg/kg un lielākas subkutānas zoledronskābes devas žurkām ir teratogēnas. Lai gan trušiem teratogenitāte un toksiska ietekme uz augli novērota nav, ir konstatēta toksiska iedarbība uz
36

mātes organismu. Testējot zāļu mazāko devu (0,01 mg/kg ķermeņa masas) žurkām, ir novērotas patoloģiskas dzemdības.
Mutagenitāte un karcinogēnais potenciāls Mutagenitātes testos mutagēnas zoledronskābes īpašības nav konstatētas. Arī karcinogenitātes testi nekādus karcinogēnas iedarbības pierādījumus nesniedz.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Mannīts Nātrija citrāts Nātrija hlorīds Ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar kalcija jonus vai citus divvērtīgus katjonus saturošiem infūziju šķīdumiem, piemēram, Ringera laktāta šķīdumu, un tās jāievada vienas intravenozas infūzijas veidā, izmantojot atsevišķu infūzijas sistēmu.
6.3. Uzglabāšanas laiks
Neatvērta pudele: 2 gadi.
Pēc pirmās atvēršanas: ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā ir pierādīta 24 stundas temperatūrā no 2°C līdz 8°C un 25°C. No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāizlieto nekavējoties, ja vien atšķaidīšanas metode nenovērš mikrobioloģiskā piesārņojuma risku. Ja zāles netiek lietotas nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai atbildīgs ir lietotājs.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. Uzglabāšanas nosacījumus pēc pirmās atvēršanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Plastmasas (cikloolefīna polimēra) pudele, kas noslēgta ar hlorbutila/butila gumijas aizbāzni un alumīnija vāciņu ar zilas plastmasas noņemamu disku.
Katra pudele satur 100 ml šķīduma.
Iepakojumi satur 1, 4 vai 10 pudeles. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Papildu informācija par rīkošanos ar Zoledronic acid Teva, tajā skaitā norādes par samazinātu devu pagatavošanu, izmantojot Zoledronic acid Teva lietošanai gatavo šķīdumu pudelē, sniegta 4.2. apakšpunktā.
Infūzijas sagatavošanas laikā jāievēro aseptikas noteikumi. Tikai vienreizējai lietošanai.
Drīkst lietot tikai dzidru šķīdumu, kurā nav redzamas daļiņas un kuram nav mainījusies krāsa.
37

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Nīderlande 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/12/771/007-009 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2012. gada 16. augusts Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2017. gada 22. maijs 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
38

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI
IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
39

A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāju, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Zoledronic Acid Teva 4 mg/5 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai un Zoledronic acid Teva 4 mg/100 ml šķīdums infūzijām
Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company Táncsics Mihály út 82 HU-2100 Gödöllő Ungārija
Pharmachemie B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Nīderlande
Tikai Zoledronic Acid Teva 4 mg/5 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai PLIVA Croatia Ltd Prilaz baruna Filipovića 25 10 000 Zagreb Horvātija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP.
Papildināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
40

Riska mazināšanas papildu pasākumi RAĪ jānodrošina, ka ir ieviesta pacienta atgādinājuma kartīte par žokļa osteonekrozi.
41

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
42

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
43

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ARĒJĀ KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Zoledronic Acid Teva 4 mg/5 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Acidum zoledronicum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS (-I) UN DAUDZUMS(-I) Viens flakons satur 4 mg zoledronskābes (monohidrāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: mannīts, nātrija citrāts un ūdens injekcijām.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai 1 x 5 ml flakons 4 x 5 ml flakoni 10 x 5 ml flakoni
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Tikai vienreizējai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Intravenozai lietošanai pēc atšķaidīšanas.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz Pēc atšķaidīšanas izlietot nekavējoties.
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
44

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/12/771/001 1 plastmasas flakons EU/1/12/771/002 4 plastmasas flakoni EU/1/12/771/003 10 plastmasas flakoni EU/1/12/771/004 1 stikla flakons EU/1/12/771/005 4 stikla flakoni EU/1/12/771/006 10 stikla flakoni
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Apstiprinājums Braila neiesniegšanai akceptēts.
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
45

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Zoledronic Acid Teva 4 mg/5 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Acidum zoledronicum i.v. 2. LIETOŠANAS VEIDS Pirms lietošanas atšķaidīt. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 5 ml 6. CITA
46

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Zoledronic acid Teva 4 mg/100 ml šķīdums infūzijām Acidum zoledronicum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS (-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena pudele satur 4 mg zoledronskābes (monohidrāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: mannīts, nātrija citrāts, nātrija hlorīds un ūdens injekcijām. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums infūzijām 1 pudele ar 100 ml 4 pudeles ar 100 ml 10 pudeles ar 100 ml
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Tikai vienreizējai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Intravenozai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz Pēc pirmās atvēršanas izlietot nekavējoties.
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
47

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/12/771/007 1 pudele EU/1/12/771/008 4 pudeles EU/1/12/771/009 10 pudeles
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Apstiprinājums Braila neiesniegšanai akceptēts.
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
48

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA PUDELES MARĶĒJUMS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Zoledronic acid Teva 4 mg/100 ml šķīdums infūzijām Acidum zoledronicum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS (-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena pudele satur 4 mg zoledronskābes (monohidrāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: mannīts, nātrija citrāts, nātrija hlorīds un ūdens injekcijām. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums infūzijām 100 ml
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Tikai vienreizējai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Intravenozai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP Izlietot tūlīt pēc pirmās atvēršanas.
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
49

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Nīderlande 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/12/771/007 1 pudele EU/1/12/771/008 4 pudeles EU/1/12/771/009 10 pudeles 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles. 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Apstiprinājums Braila neiesniegšanai akceptēts. 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
50

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
51

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Zoledronic Acid Teva 4 mg/5 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Acidum zoledronicum
Pirms Zoledronic Acid Teva lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. − Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. − Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. − Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt
1. Kas ir Zoledronic Acid Teva un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Zoledronic Acid Teva saņemšanas 3. Kā saņemt Zoledronic Acid Teva 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Zoledronic Acid Teva 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Zoledronic Acid Teva un kādam nolūkam tās lieto
Aktīvā viela ir zoledronskābe, kas pieder vielu grupai, ko dēvē par bisfosfonātiem. Zoledronskābe saistās ar kaulaudiem un palēnina kaulaudu izmaiņas. To lieto: • ar kauliem saistīto komplikāciju, piemēram, lūzumu, profilaksei pieaugušiem pacientiem ar
metastāzēm kaulos (vēžu šūnu izplatīšanās no primārā audzēja uz kaulaudiem); • kalcija daudzuma asinīs samazināšanai pieaugušiem pacientiem gadījumos, kad audzēja dēļ
tas palielinās. Audzēji var paātrināt normālās izmaiņas kaulos, tādēļ paātrinās kalcija izdalīšanās no kauliem. Šo stāvokli sauc par audzēja izraisītu hiperkalciēmiju (Tumor-induced Hypercalcaemia - TIH).
2. Kas Jums jāzina pirms Zoledronic Acid Teva saņemšanas
Rūpīgi ievērojiet visus sava ārsta norādījumus.
Pirms sākt Jūsu ārstēšanu ar Zoledronic Acid Teva, ārsts Jums veiks asins analīzes, un regulāri pārbaudīs Jūsu organisma reakciju uz terapiju.
Jūs nedrīkstat saņemt Zoledronic acid Teva šādos gadījumos: − ja Jums ir alerģija pret zoledronskābi vai citām bisfosfonātu grupas (zāļu grupas, kam pieder
zoledronskābe) zālēm, vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; − ja Jūs barojat bērnu ar krūti.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Zoledronic Acid Teva ievades konsultējieties ar ārstu: − Ja Jums ir vai ir bijusi nieru slimība; − Ja Jums ir vai ir bijušas sāpes, pietūkums vai nejutīgums žoklī, smaguma sajūta žoklī vai arī
novērojama zobu izkrišana. Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Zoledronic Acid Teva Jūsu ārsts var rekomendēt Jums veikt zobu pārbaudi; − Ja Jums tiek veikta zobu ārstēšana vai plānojat veikt dentālas ķirurģiskas manipulācijas, pastāstiet savam zobārstam, ka Jūs tiekat ārstēts ar Zoledronic Acid Teva un informējiet savu ārstu par zobu ārstēšanu.
52

Ārstēšanās ar Zoledronic acid Teva laikā Jums jānodrošina laba mutes dobuma higiēna (ieskaitot regulāru zobu tīrīšanu) un jāveic regulāras zobu pārbaudes.
Nekavējoties sazinieties ar savu ārstu un zobārstu, ja novērojat jebkādas problēmas mutes dobumā vai zobiem, kā piemēram, zoba kustēšanos, sāpes vai pietūkumu, nedzīstošas čūlas vai izdalījumus, jo tās var būt stāvokļa, ko sauc par žokļa osteonekrozi, pazīmes.
Lielāks žokļa osteonekrozes rašanās risks ir pacientiem, kuriem tiek veikta ķīmijterapija un/vai staru terapija, kuri lieto steroīdus, kuriem tiek veikta zobu ķirurģiska ārstēšana, kuri neveic regulāru mutes dobuma higiēnu, kuriem ir smaganu slimība, kuri ir smēķētāji vai kuri iepriekš ir ārstēti ar bisfosfonātiem (lieto, lai ārstētu vai novērstu kaulu bojājumus).
Ziņots par pazeminātu kalcija līmeni asinīs (hipokalciēmiju), kas atsevišķos gadījumos izraisīja muskuļu krampjus, ādas sausumu un dedzinošu sajūtu, pacientiem, kuri tika ārstēti ar Zoledronic Acid Teva. Smagas hipokalciēmijas gadījumos sekundāri ziņots par neregulāru sirdsdarbību (sirds aritmiju), lēkmēm, spazmām un muskuļu raustīšanos (tetāniju). Dažos gadījumos hipokalciēmija var būt dzīvībai bīstama. Ja kaut kas no minētā attiecas uz Jums, nekavējoties pastāstiet par to savam ārstam. Ja Jums ir hipokalciēmija, tā jākoriģē pirms pirmās Zoledronic Acid Teva devas ievadīšanas. Jums tiks nodrošināta adekvāta kalcija un D vitamīna uzņemšana.
Lietošana pacientiem vecākiem par 65 gadiem Zoledronic Acid Teva atļauts ievadīt pacientiem vecākiem par 65 gadiem. Nav pierādīts, ka būtu nepieciešami papildu piesardzības pasākumi.
Bērni un pusaudži Pusaudžiem un bērniem jaunākiem par 18 gadiem Zoledronic Acid Teva lietošana nav ieteicama.
Citas zāles un Zoledronic Acid Teva Pastāstiet ārstam par visām zālēm, kuras lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes. Īpaši svarīgi ir, lai Jūs pastāstītu savam ārstam, ja lietojat: − aminoglikozīdu grupas zāles (zāles, ko izmanto smagu infekciju ārstēšanai), kalcitonīnu (zāles,
ko lieto pēc-menopauzes osteoporozes un hiperkalciēmijas ārstēšanai), cilpas diurētiskos līdzekļus (zāles, ko lieto paaugstināta asinsspiediena vai tūskas ārstēšanai) vai citas zāles, kas pazemina kalcija līmeni asinīs, jo šo zāļu un bisfosfonātu grupas zāļu kombinācija var pārmērīgi samazināt kalcija koncentrāciju asinīs; − talidomīdu (zāles, ko lieto, lai ārstētu noteiktu asins vēža veidu, kas rada izmaiņas kaulos) vai citas zāles, kas var kaitēt Jūsu nierēm; − citas zāles, kas arī satur zoledronskābi, un ko lieto osteoporozes un citu ar kaulu vēzi nesaistītu slimību ārstēšanai) vai kādas citas bisfosfonātu grupas zāles, jo šo zāļu un Zoledronic Acid Teva kombinācijas lietošanas iedarbība nav zināma; − antiangiogēnos līdzekļus (lieto vēža ārstēšanā), jo šo zāļu kombinēta lietošana ar zoledronskābi ir saistīta ar žokļa osteonekrozes gadījumu palielinātu risku.
Grūtniecība un barošana ar krūti Jūs nedrīkstat lietot Zoledronic Acid Teva grūtniecības laikā. Ja Jums ir vai varētu būt iestājusies grūtniecība, informējiet savu ārstu.
Jūs nedrīkstat lietot Zoledronic Acid Teva, ja barojat bērnu ar krūti.
Ja esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, pirms jebkuru zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Retos gadījumos pēc zoledronskābes lietošanas ziņots par reiboni un miegainību. Tādēļ Jums, vadot transportlīdzekļus, apkalpojot mehānismus vai veicot citas darbības, kuru izpildei nepieciešama pilnīga koncentrēšanās, jāievēro piesardzība.
53

Zoledronic Acid Teva 1 flakons satur mazāk kā 1 mmol nātrija (23 mg), t.i., uzskatāmas par „nātriju nesaturošām”.
3. Kā saņemt Zoledronic Acid Teva
− Zoledronskābes ievadīšanu drīkst veikt veselības aprūpes speciālisti, kuriem ir pieredze intravenozi lietojamo bisfosfonātu grupas zāļu ievadīšanai vēnā.
− Jūsu ārsts Jums pirms katras infūzijas reizes ieteiks uzņemt pietiekamu daudzumu šķidruma, lai palīdzētu novērst dehidratāciju.
− Rūpīgi ievērojiet visus sava ārsta, farmaceita vai medicīnas māsas norādījumus.
Kādu daudzumu Zoledronic Acid Teva ievada − Ieteicamā parastā zāļu deva ir vienreizēji 4 miligrami. − Ja Jums ir nieru slimība, ārsts Jums parakstīs mazāku devu atkarībā no nieru darbības
traucējumu smaguma pakāpes.
Cik bieži tiek veikta Zoledronic Acid Teva ievadīšana − Ja Jums tiek ārstētas kaulu metastāžu izraisītas komplikācijas, Jums tiks veikta viena Zoledronic
Acid Teva infūzija trīs līdz četru nedēļu laikā. − Ja Jums tiek veikta terapija, lai samazinātu kalcija koncentrāciju asinīs, parastos apstākļos Jums
tiks veikta viena Zoledronic Acid Teva infūzija.
Kādā veidā ievada Zoledronic Acid Teva − Zoledronic Acid Teva ievada vēnā pilienu infūzijas veidā, kuras ilgumam jābūt vismaz
15 minūtes, un tā jāievada vienas intravenozas infūzijas veidā izmantojot atsevišķu sistēmu.
Pacienti, kuriem kalcija līmenis asinīs nav paaugstināts, papildus katru dienu saņems kalcija un D vitamīna uztura bagātinātāju devas.
Ja esat saņēmis Zoledronic Acid Teva vairāk nekā noteikts Ja Jūs esat saņēmis lielāku devu nekā ieteicams, Jūsu ārstam Jūs rūpīgi jānovēro. Tas ir nepieciešams, jo Jums var attīstīties seruma elektrolītu līmeņa izmaiņas (piemēram, kalcija, fosfora un magnija līmeņa izmaiņas) un/vai nieru funkcijas traucējumi, ieskaitot smagu nieru mazspēju. Ja Jums izteikti pazeminās kalcija līmenis, Jums var būt nepieciešams ievadīt papildus kalciju infūzijas veidā.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā citas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. No tām visbiežāk novērotās parasti ir vieglas un, iespējams, drīz izzūd.
Nekavējoties pastāstiet savam ārstam, ja novērojat jebkuru no turpmāk minētajām nopietnajām blakusparādībām.
Bieži (var skart mazāk nekā 1 no 10 cilvēkiem) − Smagi nieru darbības traucējumi (parasti to noteiks Jūsu ārsts, veicot noteikta veida īpašas asins
analīzes). − Zems kalcija līmenis asinīs.
Retāk (var skart mazāk nekā 1 no 100 cilvēkiem) − Sāpes mutē, zobu sāpes un/vai sāpes žoklī, pietūkums vai nedzīstošas čūlas mutes dobumā vai
žoklī, izdalījumi, nejutīgums vai smaguma sajūta žoklī, vai zobu izkrišana. Šie simptomi var liecināt par žokļa kaulu bojājumiem (osteonekrozi). Ja Jūs novērojat kādu no šiem simptomiem, ārstēšanās ar Zoledronic acid Teva laikā vai pēc tās pārtraukšanas, nekavējoties konsultējieties ar savu ārstu un zobārstu.
54

− Pacientiem, kuri saņēma zoledronskābi pēcmenopauzes osteoporozes ārstēšanai, tika novērota neregulāra sirdsdarbība (priekškambaru fibrilācija). Nav noskaidrots, vai šo neregulāro sirdsdarbību izraisa zoledronskābe, bet Jums jāpastāsta savam ārstam, ja Jūs novērojat sev šādus simptomus pēc zoledronskābes saņemšanas.
− Smagas alerģiskas reakcijas: apgrūtināta elpošana, galvenokārt sejas un rīkles pietūkums.
Reti (var skart mazāk nekā 1 no 1 000 cilvēkiem) − Pazemināta kalcija līmeņa rezultātā: neregulāra sirdsdarbība (sirds aritmija; sekundāri
hipokalciēmijai). − Nieru darbības traucējumi, ko sauc par Fankoni sindromu (parasti ārsts nosaka, veicot noteiktas
urīna analīzes).
Ļoti reti (var skart mazāk nekā 1 no 10 000 cilvēku) − Pazemināta kalcija līmeņa rezultātā: lēkmes, nejutīgums un tetānija (sekundāri hipokalciēmijai). − ja Jums ir sāpes ausī, izdalījumi no auss un/vai auss infekcija, konsultējieties ar ārstu. Šīs var
būt auss kaulu bojājuma pazīmes. − Ļoti reti osteonekroze radās ne tikai žokļa kaulā, bet arī citos kaulos, īpaši gūžas un augšstilba
kaulā. Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums rodas tādi simptomi kā jaunas sāpes vai esošo sāpju pastiprināšanās, vai stīvums ārstēšanās ar Zoledronic Acid Teva laikā vai pēc ārstēšanās pārtraukšanas.
Pastāstiet savam ārstam par jebkuru no turpmāk minētajām nevēlamajām blakusparādībām:
Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem) − Zems fosfātu līmenis asinīs.
Bieži (var skart mazāk nekā 1 no 10 cilvēkiem) − Galvassāpes un gripas sindromam līdzīgas pazīmes, kas izpaužas kā drudzis, nogurums,
nespēks, miegainība, drebuļi un sāpes kaulos, locītavās un/vai muskuļos. Vairumā gadījumu specifiska ārstēšana nav nepieciešama un simptomi pēc dažām stundām vai dienām izzūd. − Reakcijas kuņģa-zarnu traktā, piemēram, slikta dūša un vemšana, kā arī apetītes zudums. − Samazināts sarkano asins šūnu daudzums (anēmija). − Konjunktivīts.
Retāk (var skart mazāk nekā 1 no 100 cilvēkiem) − Paaugstinātas jutības reakcijas. − Zems asinsspiediens. − Sāpes krūtīs. − Ādas reakcijas (apsārtums un tūska) infūzijas vietā, izsitumi, nieze. − Paaugstināts asinsspiediens, elpas trūkums, reiboņi, trauksme, miega traucējumi, garšas sajūtas
traucējumi, trīce, roku vai kāju tirpšana vai nejutība, caureja, aizcietējums, sāpes vēderā, sausuma sajūta mutē. − Samazināts balto asins šūnu un trombocītu daudzums. − Zems magnija un kālija līmenis asinīs. Jūsu ārsts šīs parādības kontrolēs un veiks nepieciešamos pasākumus. − Ķermeņa masas palielināšanās. − Pastiprināta svīšana. − Miegainība. − Neskaidra redze, acu asarošana un jutīgums pret gaismu. − Pēkšņa aukstuma sajūta, ko pavada ģībonis, vājums vai kolapss. − Apgrūtināta elpošana ar sēkšanu vai klepošanu. − Nātrene.
Reti (var skart mazāk nekā 1 no 1 000 cilvēkiem) − Lēna sirdsdarbība.
55

− Apjukums.

− Retos gadījumos varētu rasties netipiski augšstilba kaula lūzumi, it īpaši pacientiem, kuri saņem

ilgstošu osteoporozes ārstēšanu. Ja Jums attīstās sāpes, vājums vai diskomforta sajūta

augšstilba, gūžas vai cirkšņa apvidū, pastāstiet par to savam ārstam, jo tās varētu būt augšstilba

kaula iespējama lūzuma agrīnas pazīmes.

−

Intersticiāla plaušu slimība (audu, kas atrodas apkārt plaušu gaisa maisiem, iekaisums).

−

Gripai līdzīgi simptomi, tajā skaitā artrīts un locītavu pietūkums.

−

Sāpīgs acs apsārtums un/vai pietūkums.

Ļoti reti (var skart mazāk nekā 1 no 10 000 cilvēku) − Ģībonis, ko izraisījis pazemināts asinsspiediens. − Stipras kaulu, locītavu un/vai muskuļu sāpes, parasti darba spējas ierobežojošas.

Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.

5. Kā uzglabāt Zoledronic Acid Teva
Uzglabājiet šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un flakona uzlīmes pēc “Derīgs līdz”/”EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz mēneša pēdējo dienu.
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Pēc atšķaidīšanas ieteicams pagatavoto šķīdumu izlietot nekavējoties.
Ja to nelieto uzreiz, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs. Kopējais uzglabāšanas laiks no zāļu atšķaidīšanas, uzglabāšanas temperatūrā 2°C – 8°C un ievadīšanas nedrīkst būt ilgāks par 24 stundām.
Nelietojiet šīs zāles, ja pamanāt šķīdumā daļiņas vai krāsas izmaiņas.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Zoledronic Acid Teva satur - aktīvā viela ir zoledronskābe. Viens flakons satur 4 mg zoledronskābes (monohidrāta veidā). - Citas sastāvdaļas ir mannīts, nātrija citrāts un ūdens injekcijām.
Zoledronic Acid Teva ārējais izskats un iepakojums Zoledronic Acid Teva izplata kā koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai. Katrs plastmasas vai caurspīdīga stikla flakons satur 5 ml dzidra, bezkrāsaina koncentrāta.
Zoledronic Acid Teva iepakojumā ir 1, 4 vai 10 flakoni. Visi iepakojuma veidi tirgū var nebūt pieejami.

56

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Teva B.V. Swensweg 5
2031GA Haarlem Nīderlande

Ražotājs Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company Táncsics Mihály út 82, H-2100 Gödöllő Ungārija

Pharmachemie B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Nīderlande

PLIVA Croatia Ltd Prilaz baruna Filipovića 25 10 000 Zagreb Horvātija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG Tel/Tél: +32 3 820 73 73

Lietuva UAB "Sicor Biotech" Tel: +370 5 266 02 03

България Актавис ЕАД Teл: +359 2 489 95 85
Česká republika Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o. Tel: +420 251 007 111
Danmark Teva Denmark A/S Tlf: +45 44 98 55 11
Deutschland TEVA GmbH Tel: +49 731 402 08
Eesti UAB "Sicor Biotech" Eesti filiaal Tel: +372 661 0801
Ελλάδα Teva Ελλάς Α.Ε. Τηλ: +30 210 72 79 099
España Teva Pharma, S.L.U. Tel: +34 91 387 32 80

Luxembourg/Luxemburg Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG, Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 3 820 73 73
Magyarország Teva Gyógyszergyár Zrt. Tel.: +36 1 288 64 00
Malta Teva Pharmaceuticals Ireland, L-Irlanda Tel: +353 51 321740
Nederland Teva Nederland B.V. Tel: +31 800 0228400
Norge Teva Norway AS Tlf: : +47 66 77 55 90
Österreich ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH Tel: +43 1 97007-0
Polska Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 345 93 00
57

France Teva Santé Tél: +33 1 55 91 7800

Portugal Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos Lda Tel: +351 214 76 75 50

Hrvatska Pliva Hrvatska d.o.o Tel: + 385 1 37 20 000

România Teva Pharmaceuticals S.R.L Tel: +40 21 230 65 24

Ireland Teva Pharmaceuticals Ireland Tel: +353 51 321 740

Slovenija Pliva Ljubljana d.o.o. Tel: +386 1 58 90 390

Ísland ratiopharm Oy, Finnland Sími: +358 20 180 5900

Slovenská republika Teva Pharmaceuticals Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5726 7911

Italia Teva Italia S.r.l. Tel: +39 028917981

Suomi/Finland ratiopharm Oy Puh/Tel: +358 20 180 5900

Κύπρος Teva Ελλάς Α.Ε., Ελλάδα Τηλ: +30 210 72 79 099

Sverige Teva Sweden AB Tel: +46 42 12 11 00

Latvija UAB "Sicor Biotech" filiāle Latvijā Tel: +371 67 323 666

United Kingdom Teva UK Limited Tel: +44 1977 628 500

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG}

Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

INFORMĀCIJA VESELĪBAS APRŪPES SPECIĀLISTAM

Kā sagatavo un ievada Zoledronic Acid Teva − Lai sagatavotu infūzijas šķīdumu ar 4 mg zoledronskābes, zoledronskābes koncentrātu (5 ml)
tālāk atšķaida ar 100 ml kalcija jonus vai citus divvērtīgus katjonus nesaturošu infūziju šķīdumu. Ja nepieciešama mazāka zoledronskābes deva, vispirms ievelciet nepieciešamo tilpumu kā norādīts zemāk un tad atšķaidiet to ar 100 ml infūziju šķīduma. Lai izvairītos no iespējamas nesaderības, atšķaidīšanai jāizmanto 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdums injekcijām vai 5% m/tilp. glikozes šķīdums.

Zoledronic Acid Teva koncentrātu nav atļauts sajaukt ar šķīdumiem, kas satur kalcija jonus vai citiem divvērtīgus katjonus saturošiem šķīdumiem, piemēram, Ringera laktāta šķīdumu.

Norādījumi par zoledronskābes atšķaidīto devu sagatavošanu: Ievelciet nepieciešamo koncentrāta tilpumu sekojošām devām: - 4,4 ml 3,5 mg devai - 4,1 ml 3,3 mg devai - 3,8 ml 3,0 mg devai

- Tikai vienreizējai lietošanai. Viss neizlietotais šķīdums ir jāiznīcina. Drīkst lietot tikai dzidru

58

šķīdumu, kurā nav redzamas daļiņas un kuram nav mainījusies krāsa. Infūzijas sagatavošanas laikā jāievēro aseptikas noteikumi. - No mikrobioloģiskā viedokļa atšķaidīts šķīdums infūzijām jālieto nekavējoties. Maksimālo lietošanas laiku pēc šķīduma pagatavošanas lūdzam skatīt zemāk. - Zoledronskābes šķīdumu ievada vienas, 15 minūšu ilgas, infūzijas veidā, izmantojot atsevišķu infūzijas sistēmu. Lai nodrošinātu pietiekamu pacienta hidratāciju, pirms un pēc Zoledronic Acid Teva ievades jānovērtē pacienta hidratācijas pakāpe. - Dažādu veidu infūzijas sistēmu, kas izgatavotas no polivinilhlorīda, polietilēna un polipropilēna, pētījumi nesaderību ar zoledronskābi neuzrāda. - Tā kā dati par zoledronskābes saderību ar citām intravenozi ievadāmām vielām nav pieejami, zoledronskābi nav atļauts sajaukt ar citām zālēm/vielām. Zāļu ievadīšanai vienmēr jāizmanto atsevišķa infūzijas sistēma. Kā uzglabāt Zoledronic Acid Teva Neatvērts flakons − Uzglabāt Zoledronic Acid Teva bērniem nepieejamā un neredzamā vietā. − Nelietot Zoledronic Acid Teva pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz flakona un kastītes pēc “Derīgs līdz” un EXP. Atšķaidīts šķīdums − Lietošanai sagatavotu Zoledronic Acid Teva šķīdumu infūzijām vēlams izlietot nekavējoties. Ja šķīdumu nelieto nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs, un tas jāuzglabā ledusskapī temperatūrā 2°C – 8°C. − Kopējais laiks no atšķaidīšanas un uzglabāšanas ledusskapī līdz ievadīšanas beigām nedrīkst pārsniegt 24 stundas.
59

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Zoledronic acid Teva 4 mg/100 ml šķīdums infūzijām Acidum zoledronicum
Pirms Zoledronic acid Teva lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. − Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. − Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. − Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Zoledronic acid Teva un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Zoledronic acid Teva saņemšanas 3. Kā saņemt Zoledronic acid Teva 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Zoledronic acid Teva 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Zoledronic acid Teva un kādam nolūkam tās lieto
Aktīvā viela ir zoledronskābe, kas pieder vielu grupai, ko dēvē par bisfosfonātiem. Zoledronskābe saistās ar kaulaudiem un palēnina kaulaudu izmaiņas. To lieto: • ar kauliem saistīto komplikāciju, piemēram, lūzumu, profilaksei pieaugušiem pacientiem ar
metastāzēm kaulos (vēžu šūnu izplatīšanās no primārā audzēja uz kaulaudiem); • kalcija daudzuma asinīs samazināšanai pieaugušiem pacientiem gadījumos, kad audzēja dēļ
tas palielinās. Audzēji var paātrināt normālās izmaiņas kaulos, tādēļ paātrinās kalcija izdalīšanās no kauliem. Šo stāvokli sauc par audzēja izraisītu hiperkalciēmiju (Tumor-induced Hypercalcaemia - TIH).
2. Kas Jums jāzina pirms Zoledronic acid Teva saņemšanas
Rūpīgi ievērojiet visus sava ārsta norādījumus.
Pirms sākt Jūsu ārstēšanu ar Zoledronic acid Teva, ārsts Jums veiks asins analīzes, un regulāri pārbaudīs Jūsu organisma reakciju uz terapiju.
Jūs nedrīkstat saņemt Zoledronic acid Teva šādos gadījumos: − ja Jums ir alerģija pret zoledronskābi vai citām bisfosfonātu grupas (zāļu grupas, kam pieder
zoledronskābe) zālēm, vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; − ja Jūs barojat bērnu ar krūti.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Zoledronic acid Teva ievades konsultējieties ar ārstu − Ja Jums ir vai ir bijusi nieru slimība; − Ja Jums ir vai ir bijušas sāpes, pietūkums vai nejutīgums žoklī, smaguma sajūta žoklī vai arī
novērojama zobu izkrišana. Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Zoledronic acid Teva Jūsu ārsts var rekomendēt Jums veikt zobu pārbaudi; − Ja Jums tiek veikta zobu ārstēšana vai plānojat veikt dentālas ķirurģiskas manipulācijas, pastāstiet savam zobārstam, ka Jūs tiekat ārstēts ar Zoledronic acid Teva un informējiet savu ārstu par zobu ārstēšanu.
60

Ārstēšanās ar Zoledronic acid Teva laikā Jums jānodrošina laba mutes dobuma higiēna (ieskaitot regulāru zobu tīrīšanu) un jāveic regulāras zobu pārbaudes.
Nekavējoties sazinieties ar savu ārstu un zobārstu, ja novērojat jebkādas problēmas mutes dobumā vai zobiem, piemēram, zoba kustēšanos, sāpes vai pietūkumu, nedzīstošas čūlas vai izdalījumus, jo tās var būt stāvokļa, ko sauc par žokļa osteonekrozi, pazīmes.
Lielāks žokļa osteonekrozes rašanās risks ir pacientiem, kuriem tiek veikta ķīmijterapija un/vai staru terapija, kuri lieto steroīdus, kuriem tiek veikta zobu ķirurģiska ārstēšana, kuri neveic regulāru mutes dobuma higiēnu, kuriem ir smaganu slimība, kuri ir smēķētāji vai kuri iepriekš ir ārstēti ar bisfosfonātiem (lieto, lai ārstētu vai novērstu kaulu bojājumus).
Ziņots par pazeminātu kalcija līmeni asinīs (hipokalciēmiju), kas atsevišķos gadījumos izraisīja muskuļu krampjus, ādas sausumu un dedzinošu sajūtu, pacientiem, kuri tika ārstēti ar Zoledronic acid Teva. Smagas hipokalciēmijas gadījumos sekundāri ziņots par neregulāru sirdsdarbību (sirds aritmiju), lēkmēm, spazmām un muskuļu raustīšanos (tetāniju). Dažos gadījumos hipokalciēmija var būt dzīvībai bīstama. Ja kaut kas no minētā attiecas uz Jums, nekavējoties pastāstiet par to savam ārstam. Ja Jums ir hipokalciēmija, tā jākoriģē pirms pirmās Zoledronic acid Teva devas ievadīšanas. Jums tiks nodrošināta adekvāta kalcija un D vitamīna uzņemšana.
Lietošana pacientiem vecākiem par 65 gadiem Zoledronic acid Teva atļauts ievadīt pacientiem vecākiem par 65 gadiem. Nav pierādīts, ka būtu nepieciešami papildu piesardzības pasākumi.
Bērni un pusaudži Pusaudžiem un bērniem jaunākiem par 18 gadiem Zoledronic acid Teva lietošana nav ieteicama.
Citas zāles un Zoledronic acid Teva Pastāstiet ārstam par visām zālēm, kuras lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes. Īpaši svarīgi ir, lai Jūs pastāstītu savam ārstam, ja lietojat: − aminoglikozīdu grupas zāles (zāles, ko izmanto smagu infekciju ārstēšanai), kalcitonīnu (zāles,
ko lieto pēc-menopauzes osteoporozes un hiperkalciēmijas ārstēšanai), cilpas diurētiskos līdzekļus (zāles, ko lieto paaugstināta asinsspiediena vai tūskas ārstēšanai) vai citas zāles, kas pazemina kalcija līmeni asinīs, jo šo zāļu un bisfosfonātu grupas zāļu kombinācija var pārmērīgi samazināt kalcija koncentrāciju asinīs; − talidomīdu (zāles, ko lieto, lai ārstētu noteiktu asins vēža veidu, kas rada izmaiņas kaulos) vai citas zāles, kas var kaitēt Jūsu nierēm; − citas zāles, kas arī satur zoledronskābi, un ko lieto osteoporozes un citu ar kaulu vēzi nesaistītu slimību ārstēšanai) vai kādas citas bisfosfonātu grupas zāles, jo šo zāļu un Zoledronic Acid Teva kombinācijas lietošanas iedarbība nav zināma; − antiangiogēnos līdzekļus (lieto vēža ārstēšanā), jo šo zāļu kombinēta lietošana ar zoledronskābi ir saistīta ar žokļa osteonekrozes gadījumu palielinātu risku.
Grūtniecība un barošana ar krūti Jūs nedrīkstat lietot Zoledronic acid Teva grūtniecības laikā. Ja Jums ir vai varētu būt iestājusies grūtniecība, informējiet savu ārstu.
Jūs nedrīkstat lietot Zoledronic acid Teva, ja barojat bērnu ar krūti.
Ja esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, pirms jebkuru zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Retos gadījumos pēc zoledronskābes lietošanas ziņots par reiboni un miegainību. Tādēļ Jums, vadot transportlīdzekļus, apkalpojot mehānismus vai veicot citas darbības, kuru izpildei nepieciešama pilnīga koncentrēšanās, jāievēro piesardzība.
Svarīga informācija par kādu no Zoledronic acid Teva sastāvdaļām
61

Šīs zāles satur 15,6 mmol (jeb 359,6 mg) nātrija devā. Jāievēro pacientiem ar kontrolēto nātrija diētu.
3. Kā saņemt Zoledronic acid Teva
− Zoledronskābes ievadīšanu drīkst veikt veselības aprūpes speciālisti, kuriem ir pieredze intravenozi lietojamo bisfosfonātu grupas zāļu ievadīšanai vēnā.
− Jūsu ārsts Jums pirms katras infūzijas reizes ieteiks uzņemt pietiekamu daudzumu šķidruma, lai palīdzētu novērst dehidratāciju.
− Rūpīgi ievērojiet visus sava ārsta, farmaceita vai medicīnas māsas norādījumus.
Kādu daudzumu Zoledronic acid Teva ievada − Parastā zāļu deva ir vienreizēji 4 miligrami. − Ja Jums ir nieru slimība, ārsts Jums parakstīs mazāku devu atkarībā no nieru darbības
traucējumu smaguma pakāpes.
Cik bieži tiek veikta Zoledronic acid Teva ievadīšana − Ja Jums tiek ārstētas kaulu metastāžu izraisītas komplikācijas, Jums tiks veikta viena Zoledronic
acid Teva infūzija trīs līdz četru nedēļu laikā. − Ja Jums tiek veikta terapija, lai samazinātu kalcija koncentrāciju asinīs, parastos apstākļos Jums
tiks veikta viena Zoledronic acid Teva infūzija.
Kādā veidā ievada Zoledronic acid Teva − Zoledronic acid Teva ievada vēnā pilienu infūzijas veidā, kuras ilgumam jābūt vismaz
15 minūtes, un tā jāievada vienas intravenozas infūzijas veidā, izmantojot atsevišķu sistēmu.
Pacienti, kuriem kalcija līmenis asinīs nav paaugstināts, papildus katru dienu saņems kalcija un D vitamīna uztura bagātinātāju devas.
Ja esat saņēmis Zoledronic acid Teva vairāk nekā noteikts Ja Jūs esat saņēmis lielāku devu nekā ieteicams, Jūsu ārstam Jūs rūpīgi jānovēro. Tas ir nepieciešams, jo Jums var attīstīties seruma elektrolītu līmeņa izmaiņas (piemēram, kalcija, fosfora un magnija līmeņa izmaiņas) un/vai nieru funkcijas traucējumi, ieskaitot smagu nieru mazspēju. Ja Jums izteikti pazeminās kalcija līmenis, Jums var būt nepieciešams ievadīt papildus kalciju infūzijas veidā.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā citas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. No tām visbiežāk novērotās parasti ir vieglas un, iespējams, drīz izzūd.
Nekavējoties pastāstiet savam ārstam, ja novērojat jebkuru no turpmāk minētajām nopietnajām blakusparādībām.
Bieži (var skart mazāk nekā 1 no 10 cilvēkiem) − Smagi nieru darbības traucējumi (parasti to noteiks Jūsu ārsts, veicot noteikta veida īpašas asins
analīzes). − Zems kalcija līmenis asinīs.
Retāk (var skart mazāk nekā 1 no 100 cilvēkiem) − Sāpes mutē, zobu sāpes un/vai sāpes žoklī, pietūkums vai nedzīstošas čūlas mutes dobumā vai
žoklī, izdalījumi, nejutīgums vai smaguma sajūta žoklī, vai zobu izkrišana. Šie simptomi var liecināt par žokļa kaulu bojājumiem (osteonekrozi). Ja Jūs novērojat kādu no šiem simptomiem ārstēšanās ar Zoledronic acid Teva laikā vai pēc tās pārtraukšanas, nekavējoties konsultējieties ar savu ārstu un zobārstu.
62

− Pacientiem, kuri saņēma zoledronskābi pēcmenopauzes osteoporozes ārstēšanai, tika novērota neregulāra sirdsdarbība (priekškambaru fibrilācija). Nav noskaidrots, vai šo neregulāro sirdsdarbību izraisa zoledronskābe, bet Jums jāpastāsta savam ārstam, ja Jūs novērojat sev šādus simptomus pēc zoledronskābes saņemšanas.
− Smagas alerģiskas reakcijas: apgrūtināta elpošana, galvenokārt sejas un rīkles pietūkums.
Reti (var skart mazāk nekā 1 no 1 000 cilvēkiem) − Pazemināta kalcija līmeņa rezultātā: neregulāra sirdsdarbība (sirds aritmija; sekundāri
hipokalciēmijai). − Nieru darbības traucējumi, ko sauc par Fankoni sindromu (parasti ārsts nosaka, veicot noteiktas
urīna analīzes).
Ļoti reti (var skart mazāk nekā 1 no 10 000 cilvēku) − Pazemināta kalcija līmeņa rezultātā: lēkmes, nejutīgums un tetānija (sekundāri hipokalciēmijai). − ja Jums ir sāpes ausī, izdalījumi no auss un/vai auss infekcija, konsultējieties ar ārstu. Šīs var
būt auss kaulu bojājuma pazīmes. − Ļoti reti osteonekroze radās ne tikai žokļa kaulā, bet arī citos kaulos, īpaši gūžas un augšstilba
kaulā. Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums rodas tādi simptomi kā jaunas sāpes vai esošo sāpju pastiprināšanās, vai stīvums ārstēšanās ar Zoledronic Acid Teva laikā vai pēc ārstēšanās pārtraukšanas.
Pastāstiet savam ārstam par jebkuru no turpmāk minētajām nevēlamajām blakusparādībām:
Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem) − Zems fosfātu līmenis asinīs.
Bieži (var skart mazāk nekā 1 no 10 cilvēkiem) − Galvassāpes un gripas sindromam līdzīgas pazīmes, kas izpaužas kā drudzis, nogurums,
nespēks, miegainība, drebuļi un sāpes kaulos, locītavās un/vai muskuļos. Vairumā gadījumu specifiska ārstēšana nav nepieciešama un simptomi pēc dažām stundām vai dienām izzūd. − Reakcijas kuņģa-zarnu traktā, piemēram, slikta dūša un vemšana, kā arī apetītes zudums. − Samazināts sarkano asins šūnu daudzums (anēmija). − Konjunktivīts.
Retāk (var skart mazāk nekā 1 no 100 cilvēkiem) − Paaugstinātas jutības reakcijas. − Zems asinsspiediens. − Sāpes krūtīs. − Ādas reakcijas (apsārtums un tūska) infūzijas vietā, izsitumi, nieze. − Paaugstināts asinsspiediens, elpas trūkums, reiboņi, trauksme, miega traucējumi, garšas sajūtas
traucējumi, trīce, roku vai kāju tirpšana vai nejutība, caureja, aizcietējums, sāpes vēderā, sausuma sajūta mutē. − Samazināts balto asins šūnu un trombocītu daudzums. − Zems magnija un kālija līmenis asinīs. Jūsu ārsts šīs parādības kontrolēs un veiks nepieciešamos pasākumus. − Ķermeņa masas palielināšanās. − Pastiprināta svīšana. − Miegainība. − Neskaidra redze, acu asarošana un jutīgums pret gaismu. − Pēkšņa aukstuma sajūta, ko pavada ģībonis, vājums vai kolapss. − Apgrūtināta elpošana ar sēkšanu vai klepošanu. − Nātrene.
Reti (var skart mazāk nekā 1 no 1 000 cilvēkiem) − Lēna sirdsdarbība.
63

− Apjukums.

− Retos gadījumos varētu rasties netipiski augšstilba kaula lūzumi, it īpaši pacientiem, kuri saņem

ilgstošu osteoporozes ārstēšanu. Ja Jums attīstās sāpes, vājums vai diskomforta sajūta

augšstilba, gūžas vai cirkšņa apvidū, pastāstiet par to savam ārstam, jo tās varētu būt augšstilba

kaula iespējama lūzuma agrīnas pazīmes.

−

Intersticiāla plaušu slimība (audu, kas atrodas apkārt plaušu gaisa maisiem, iekaisums).

−

Gripai līdzīgi simptomi, tajā skaitā artrīts un locītavu pietūkums.

−

Sāpīgs acs apsārtums un/vai pietūkums.

Ļoti reti (var skart mazāk nekā 1 no 10 000 cilvēku) − Ģībonis, ko izraisījis pazemināts asinsspiediens. − Stipras kaulu, locītavu un/vai muskuļu sāpes, parasti darba spējas ierobežojošas.

Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.

5. Kā uzglabāt Zoledronic acid Teva
Jūsu ārstam, farmaceitam vai medmāsai ir zināms, kā pareizi uzglabāt Zoledronic acid Teva (skatīt 6. punktu).
Pēc pirmās atvēršanas Zoledronic acid Teva šķīdumu infūzijām ieteicams izlietot nekavējoties. Ja to nelieto nekavējoties, tas jāuzglabā ledusskapī 2°C – 8°C temperatūrā.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Zoledronic acid Teva satur - Aktīvā viela ir zoledronskābe. Viena pudele satur 4 mg zoledronskābes (monohidrāta veidā). - Citas sastāvdaļas ir mannīts, nātrija citrāts, nātrija hlorīds un ūdens injekcijām.
Zoledronic acid Teva ārējais izskats un iepakojums Zoledronic acid Teva ir pieejams kā šķīdums infūzijām. Katra plastmasas pudele satur 100 ml dzidra, bezkrāsaina šķīduma.
Zoledronic acid Teva iepakojumā ir 1, 4 vai 10 pudeles. Visi iepakojuma veidi var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Nīderlande
Ražotājs Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company Táncsics Mihály út 82, H-2100 Gödöllő, Ungārija
Pharmachemie B.V.
64

Swensweg 5, 2031 GA Haarlem Nīderlande

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG Tel/Tél: +32 3 820 73 73

Lietuva UAB "Sicor Biotech" Tel: +370 5 266 02 03

България Актавис ЕАД Teл: +359 2 489 95 85
Česká republika Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o. Tel: +420 251 007 111
Danmark Teva Denmark A/S Tlf: +45 44 98 55 11
Deutschland TEVA GmbH Tel: +49 731 402 08
Eesti UAB "Sicor Biotech" Eesti filiaal Tel: +372 661 0801
Ελλάδα Teva Ελλάς Α.Ε. Τηλ: +30 210 72 79 099
España Teva Pharma, S.L.U. Tel: +34 91 387 32 80
France Teva Santé Tél: +33 1 55 91 7800
Hrvatska Pliva Hrvatska d.o.o Tel: + 385 1 37 20 000
Ireland Teva Pharmaceuticals Ireland Tel: +353 51 321 740
Ísland ratiopharm Oy, Finnland Sími: +358 20 180 5900

Luxembourg/Luxemburg Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG, Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 3 820 73 73
Magyarország Teva Gyógyszergyár Zrt. Tel.: +36 1 288 64 00
Malta Teva Pharmaceuticals Ireland, L-Irlanda Tel: +353 51 321740
Nederland Teva Nederland B.V. Tel: +31 800 0228400
Norge Teva Norway AS Tlf: : +47 66 77 55 90
Österreich ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH Tel: +43 1 97007-0
Polska Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 345 93 00
Portugal Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos Lda Tel: +351 214 76 75 50
România Teva Pharmaceuticals S.R.L Tel: +40 21 230 65 24
Slovenija Pliva Ljubljana d.o.o. Tel: +386 1 58 90 390
Slovenská republika Teva Pharmaceuticals Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5726 7911

65

Italia Teva Italia S.r.l. Tel: +39 028917981

Suomi/Finland ratiopharm Oy Puh/Tel: +358 20 180 5900

Κύπρος Teva Ελλάς Α.Ε., Ελλάδα Τηλ: +30 210 72 79 099

Sverige Teva Sweden AB Tel: +46 42 12 11 00

Latvija UAB "Sicor Biotech" filiāle Latvijā Tel: +371 67 323 666

United Kingdom Teva UK Limited Tel: +44 1977 628 500

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG}

Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Informācija veselības aprūpes speciālistam

Kā sagatavo un ievada Zoledronic acid Teva − Zoledronic acid Teva 4 mg/100 ml šķīdums infūzijām satur 4 mg zoledronskābes 100 ml
infūziju šķīdumā tūlītējai izmantošanai pacientiem ar normālu nieru darbību.

− Tikai vienreizējai lietošanai. Viss neizlietotais šķīdums ir jāiznīcina. Drīkst lietot tikai dzidru šķīdumu, kurā nav redzamas daļiņas un kuram nav mainījusies krāsa. Infūzijas sagatavošanas laikā jāievēro aseptikas noteikumi.

− No mikrobioloģiskā viedokļa šķīdums infūzijām jālieto nekavējoties uzreiz pēc pirmās atvēršanas. Ja to nelieto uzreiz, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs, un šis laiks parasti nedrīkstētu pārsniegt 24 stundas temperatūrā 2°C – 8°C, ja šķīdināšana ir veikta kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos. Ja šķīdums glabāts ledusskapī, pirms ievadīšanas tam jāļauj sasilt līdz istabas temperatūrai.

− Zoledronskābes šķīdumu nedrīkst tālāk atšķaidīt vai lietot maisījumā ar citiem šķīdumiem infūzijām. To ievada vienas, 15 minūšu ilgas infūzijas veidā, izmantojot atsevišķu infūzijas sistēmu. Lai nodrošinātu pietiekamu pacienta hidratāciju, pirms un pēc Zoledronic acid Teva ievades jānovērtē pacienta hidratācijas pakāpe.

− Pacientiem ar normālu nieru darbību Zoledronic acid Teva 4 mg/100 ml šķīdumu infūzijām var ievadīt uzreiz bez tālākas sagatavošanas. Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ir ieteicams pagatavot samazinātas devas kā norādīts tālāk tabulā.

Lai pagatavotu devu pacientiem ar sākotnējiem rādītājiem CLcr ≤ 60 ml/min, skatīt tālāk 1. tabulu. Paņemiet no pudeles norādīto Zoledronic acid Teva šķīduma tilpumu un aizvietojiet to ar līdzvērtīgu tilpumu sterila nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma injekcijām, vai 5% glikozes šķīduma injekcijām.

1. tabula Zoledronic acid Teva 4 mg/100 ml šķīduma infūzijām samazinātas devas sagatavošana

66

Sākotnējais kreatinīna klīrenss
(ml/min)
50-60 40-49 30-39

Paņemiet šādu Zoledronic acid Teva
infūziju šķīduma tilpumu (ml)
12,0 18,0 25,0

Aizvietojiet ar šādu tilpumu sterila nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) vai 5% glikozes šķīduma
injekcijām (ml) 12,0 18,0 25,0

Pielāgojiet devu (mg zoledronskābes
uz 100 ml)
3,5 3,3 3,0

*Devas aprēķinātas, pieņemot mērķa AUC 0,66 (mg•hr/l) (CLcr = 75 ml/min). Paredzams, ka pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, lietojot samazinātu devu, tiks sasniegts tāds pats AUC, kā pacientiem ar kreatinīna klīrensu 75 ml/min.

− Dažādu veidu infūzijas sistēmu, kas izgatavotas no polivinilhlorīda, polietilēna un polipropilēna, pētījumi nesaderību ar Zoledronic acid Teva neuzrāda.

− Tā kā dati par Zoledronic acid Teva saderību ar citām intravenozi ievadāmām vielām nav pieejami, Zoledronic acid Teva nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm/vielām. Zāļu ievadīšanai vienmēr jāizmanto atsevišķa infūzijas sistēma.

Kā uzglabāt Zoledronic acid Teva − Uzglabāt Zoledronic acid Teva bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. − Nelietot Zoledronic acid Teva pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz iepakojuma. − Neatvērtai pudelei nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. − Pēc pudeles atvēršanas zāles ir jāizlieto nekavējoties, lai izvairītos no mikrobioloģiskā
piesārņojuma.

67