Viread

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Viread 123 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra apvalkotā tablete satur 123 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) (tenofovir disoproxil).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra tablete satur 82 mg laktozes (monohidrāta veidā).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete (tablete).
Baltas, trīsstūra formas apvalkotās tabletes 8,5 mm diametrā ar uzrakstu „GSI” vienā pusē, un „150” otrā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
HIV-1 infekcija Viread 123 mg apvalkotās tabletes ir paredzētas lietošanai kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm ar HIV-1 inficētu pediatrisko pacientu, vecumā no 6 līdz < 12 gadiem, kuru ķermeņa masa ir no 17 kg līdz 22 kg un kuri ir rezistenti pret NRTI vai ar toksicitātēm, kas nepieļauj pirmās izvēles zāļu lietošanu, ārstēšanai.
Lemjot par Viread lietošanu ar pretretrovīrusu līdzekļiem iepriekš ārstētiem ar HIV-1 inficētiem pacientiem, jāņem vērā pacientu individuālās vīrusu rezistences pārbaudes un/vai ārstēšanas anamnēze.
B hepatīta infekcija Viread 123 mg apvalkotās tabletes ir paredzētas, lai ārstētu pediatriskos pacientus ar hronisku B hepatītu vecumā no 6 līdz < 12 gadiem, kuru ķermeņa masa ir no 17 kg līdz 22 kg un kuriem ir:
• kompensēta aknu slimība un imunoloģiski aktīvas slimības pazīmes, piemēram, aktīva vīrusu replikācija un pastāvīgi paaugstināts ALAT līmenis serumā vai vidēji smaga vai smaga iekaisuma un/vai fibrozes histoloģiski pierādījumi. Par lēmumu sākt ārstēšanu pediatriskiem pacientiem skatīt 4.2., 4.4., 4.8. un 5.1. apakšpunktu.
4.2. Devas un lietošanas veids
Terapija jāuzsāk ārstam ar pieredzi HIV infekcijas un/vai hroniska B hepatīta ārstēšanā.
Devas
HIV-1 un hronisks B hepatīts Ieteicamā deva, lai ārstētu pediatriskos pacientus ar HIV-1 infekciju un hronisku B hepatītu vecumā no 6 līdz < 12 gadiem, kuru ķermeņa masa ir no 17 kg līdz < 22 kg un kuri var norīt apvalkotās tabletes, ir viena 123 mg tablete reizi dienā iekšķīgi ēšanas laikā.
2

Lai iegūtu informāciju par Viread 163 mg un 204 mg apvalkotām tabletēm, kas paredzētas, lai ārstētu pediatriskos pacientus ar HIV-1 infekciju un hronisku B hepatītu vecumā no 6 līdz < 12 gadiem, kuru ķermeņa masa ir no 22 kg līdz < 28 kg un no 28 kg līdz < 35 kg, ārstēšanai, lūdzu, skatiet attiecīgos zāļu aprakstus.
Lai ārstētu pediatriskos pacientus ar HIV-1 infekciju un hronisku B hepatītu vecumā no 2 līdz < 12 gadiem, kuru ķermeņa masa ir < 17 kg vai kuri nevar norīt apvalkotās tabletes, ir pieejamas arī Viread 33 mg/g granulas. Lūdzu, skatiet Viread 33 mg/g granulu zāļu aprakstu.
Lēmums par pediatrisko pacientu ārstēšanu ir jāpieņem pēc rūpīgas individuālā pacienta vajadzību izvērtēšanas un ņemot vērā pašreizējās pediatriskās terapijas vadlīnijas, ieskaitot sākumstāvokļa histoloģiskās vērtības. Ieguvums no ilgtermiņa viroloģiskās supresijas ar ilgstošu terapiju ir jāizvērtē, salīdzinot ar ilgtermiņa ārstēšanas risku, ieskaitot rezistenta B hepatīta vīrusa rašanos un šaubas par ilgtermiņa ietekmi uz kaulu un nieru toksicitāti (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Lai varētu uzsākt ārstēt pediatriskos pacientus ar kompensētu aknu slimību HBeAg pozitīva hroniska B hepatīta dēļ, ALAT līmenim serumā ir jābūt pastāvīgi paaugstinātam vismaz 6 mēnešus, bet pacientiem ar HBeAg negatīvu slimību – vismaz 12 mēnešus.
Terapijas ilgums pediatriskiem pacientiem ar hronisku B hepatītu
Optimālais ārstēšanas ilgums nav zināms. Terapijas pārtraukšanu var apsvērt šādos gadījumos:
- HBeAg pozitīviem pacientiem bez cirozes ārstēšana ir jāturpina vismaz 12 mēnešus pēc tam, kad ir apstiprināta HBe serokonversija (HBeAg zudums un HBV DNS zudums ar antiHBe parādīšanos divos secīgos seruma paraugos ar vismaz 3–6 mēnešu intervālu) vai arī līdz HBs serokonversijai vai efektivitātes zudumam (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pēc ārstēšanas pārtraukšanas regulāri jānovēro ALAT un HBV DNS līmenis serumā, lai atklātu vēlīnu viroloģisku recidīvu.
- HBeAg negatīviem pacientiem bez cirozes ārstēšana ir jāturpina vismaz līdz HBs serokonversijai vai līdz brīdim, kad novēro efektivitātes zudumu. Terapijas pārtraukšanu var apsvērt arī pēc stabilas viroloģiskas supresijas sasniegšanas (tas ir, vismaz 3 gadus) ar nosacījumu, ka pēc ārstēšanas pārtraukšanas ALAT un HBV DNS līmenis serumā tiek regulāri uzraudzīts, lai atklātu vēlīnu viroloģisku recidīvu. Veicot ilgstošu ārstēšanu vairāk par 2 gadiem, ir ieteicama regulāra novērtēšana, lai apstiprinātu, ka izvēlētā terapija joprojām ir piemērota pacientam.
Izlaista deva Ja pacients izlaidis Viread devas lietošanu 12 stundu laikā kopš paredzētā lietošanas laika, pacientam jālieto Viread deva, cik ātri vien iespējams kopā ar pārtiku, un tad jāatsāk nākamo devu lietošana atbilstoši parastajam plānam. Ja pacients izlaidis Viread devas lietošanu un ir pagājušas vairāk nekā 12 stundas kopš paredzētā lietošanas laika, un gandrīz ir pienācis laiks nākamajai devai, pacientam deva ir jāizlaiž un jāatsāk nākamo devu lietošana atbilstoši parastajam plānam.
Ja 1 stundas laikā pēc Viread lietošanas pacientam sākas vemšana, jālieto otra tablete. Ja pacientam sākas vemšana vēlāk nekā 1 stundu pēc Viread lietošanas, otra deva nav jālieto.
Īpašas pacientu grupas Nieru darbības traucējumi Tenofovīra disoproksila lietošana pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
3

Ja Viread 123 mg apvalkoto tablešu lietošana tiek pārtraukta pacientiem, kuri ir vienlaicīgi inficēti ar HIV un B hepatīta vīrusu (HBV), tad šiem pacientiem ir stingri jākontrolē rādītāji, kas liecina par hepatīta saasināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Tenofovīra disoproksila drošums un efektivitāte, lietojot ar HIV-1 inficētiem bērniem vai bērniem ar hronisku B hepatītu vecumā līdz 2 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids Viread 123 mg apvalkotās tabletes jālieto reizi dienā iekšķīgi ēšanas laikā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Vispārēji norādījumi Visiem ar HBV inficētiem pacientiem pirms tenofovīra disoproksila terapijas sākšanas jāpiedāvā veikt HIV antivielu testu (skatīt turpmāk Vienlaicīga HIV-1 un B hepatīta infekcija).
HIV-1 Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.
B hepatīts Pacienti jāinformē, ka nav pierādīts, ka tenofovīra disoproksils novērš HBV pārnešanas risku citiem dzimumkontakta ceļā vai inficējoties ar asinīm. Jāturpina ievērot atbilstošu piesardzību.
Vienlaicīga lietošana ar citām zālēm - Viread nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām zālēm, kas satur tenofovīra disoproksilu vai tenofovīra
alafenamīdu. - Viread nedrīkst lietot vienlaicīgi ar adefovīra dipivoksilu. - Tenofovīra disoproksila un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama. Tenofovīra
disoproksila un didanozīna vienlaicīga lietošana izraisa didanozīna sistēmiskās iedarbības pastiprināšanos par 40 - 60%, kas var palielināt didanozīna izraisīto nevēlamo blakusparādību risku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Reti ziņots par pankreatītu un laktātacidozi, dažreiz ar letālu iznākumu. Tenofovīra disoproksila vienlaicīga lietošana ar didanozīnu 400 mg/dienā devā ir saistīta ar nozīmīgu CD4 šūnu skaita samazināšanos, iespējams, sakarā ar intracelulāru mijiedarbību, kuras dēļ paaugstinās fosforilētais (t.i., aktīvais) didanozīns. Vienlaicīga samazinātas didanozīna 250 mg devas lietošana ar tenofovīra disoproksilu ir saistīta ar ziņojumiem par augstu viroloģiski neveiksmīgas terapijas rādītāju vairākās pārbaudītās kombinācijās, ko izmanto HIV-1 infekcijas ārstēšanai.
Trīskārša terapija ar nukleozīdiem/nukleotīdiem Ir ziņots par agrīnu biežu viroloģiski neveiksmīgu terapiju un rezistences rašanos HIV pacientiem, lietojot tenofovīra disoproksilu kombinācijā ar lamivudīnu un abakavīru, kā arī kombinācijā ar lamivudīnu un didanozīnu reizi dienā.
Iedarbība uz nierēm un kauliem pieaugušo populācijā Iedarbība uz nierēm Tenofovīrs tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm. Klīniskajā praksē, lietojot tenofovīra disoproksilu, ir ziņots par nieru darbības traucējumiem, paaugstinātu kreatinīna līmeni, hipofosfatēmiju un proksimālu tubulopātiju (tostarp Fankoni sindroms) (skatīt 4.8. apakšpunktu).
4

Nieru darbības traucējumi Nieru drošums, lietojot tenofovīru, ir pētīts tikai ļoti nelielam pieaugušu pacientu skaitam ar nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 80 ml/min).
Iedarbība uz kauliem HIV inficētiem pacientiem, 144 nedēļas ilgā kontrolētā klīniskajā pētījumā, kurā salīdzināja tenofovīra disoproksilu ar stavudīnu kombinācijā ar lamivudīnu un efavirenzu ar pretretrovīrusu terapiju iepriekš neārstētiem pieaugušiem pacientiem, abās terapijas grupās novēroja nelielu kaulu minerālvielu blīvuma (KMB) samazināšanos gūžā un mugurkaulā. 144. nedēļā KMB samazināšanās mugurkaulā un kaulu biomarķieru pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, bija stipri izteiktākas tenofovīra disoproksila terapijas grupā. Līdz 96. nedēļai KMB samazināšanās gūžā bija stipri izteiktākas šajā grupā. Taču pēc 144 nedēļām nekonstatēja palielinātu lūzumu risku vai klīniski nozīmīgu kaulu bojājumu pazīmes.
Citos pētījumos (prospektīvajos un šķērsgriezuma) visizteiktāko KMB samazināšanos novēroja pacientiem, kurus ārstēja ar tenofovīra disoproksilu kā daļu no papildinātu proteāzes inhibitoru saturošas terapijas shēmas. Pacientiem ar osteoporozi, kuriem ir augsts lūzumu risks, jāapsver alternatīvas terapijas shēmas.
Kaulu bojājumi (reti veicinot lūzumus) var būt saistīti ar proksimālu nieru tubulopātiju (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Iedarbība uz nierēm un kauliem pediatriskā populācijā Par ilgtermiņa iedarbību uz kauliem un renālās toksicitāti ir neskaidrības. Turklāt, renālās toksicitātes atgriezeniskums nav pilnībā noskaidrots. Tādēļ ieteicama multidisciplinārā pieeja, atbilstoši izvērtējot pacientu individuālo terapijas ieguvumu un risku, izlemjot par atbilstošo monitoringu terapijas laikā (tai skaitā lēmumu par terapijas pārtraukšanu) un apsverot vajadzību pēc papildu terapijas.
Iedarbība uz nierēm Nieru nevēlamās blakusparādības atbilst proksimālai nieru tubulopātijai, par kuru ziņots ar HIV-1 inficētiem pediatriskiem pacientiem, vecumā no 2 līdz < 12 gadiem, klīniskajos pētījumos GS-US-104-0352 (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).
Nieru darbības monitorēšana Pirms tenofovīra disoproksila terapijas uzsākšanas ir ieteicama nieru darbības novērtēšana (kreatinīna klīrenss un fosfātu līmenis serumā) visiem pacientiem, un pacientiem bez nieru darbības riska faktoriem monitorēšana pēc divām līdz četrām ārstēšanas nedēļām, pēc trīs mēnešu ārstēšanas un pēc tam ik pēc trīs līdz sešiem mēnešiem. Pacientiem ar nieru darbības traucējumu risku nepieciešama biežāka nieru darbības kontrole.
Nieru darbības kontrole Ja fosfātu līmenis serumā ir apstiprināts < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) pediatriskiem pacientiem, kas saņem tenofovīra disoproksilu, nieru darbība atkārtoti jāpārbauda pēc vienas nedēļas, tostarp jānosaka glikozes koncentrācija asinīs, kālija koncentrācija asinīs un glikozes koncentrācija urīnā (skatīt 4.8. apakšpunktu proksimāla tubulopātija). Ja ir aizdomas vai tiek konstatēti nieru bojājumi, jāiegūst nefrologa konsultācija, lai novērtētu tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanu. Gadījumā, ja notikusi nieru darbības progresīva pasliktināšanās un nav identificēts cits iemesls, jāapsver arī tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanas iespēja.
Vienlaicīga lietošana un renālās toksicitātes risks No tenofovīra disoproksila lietošanas vajadzētu izvairīties, ja vienlaicīgi vai nesen lietotas nefrotoksiskas zāles (piemēram, aminoglikozīdi, amfotericīns B, foskarnets, ganciklovīrs, pentamidīns, vankomicīns, cidofovīrs vai interleikīns-2). Ja no vienlaicīgas tenofovīra disoproksila un nefrotoksisku zāļu lietošanas nav iespējams izvairīties, katru nedēļu jāpārbauda nieru darbība.
Sākot lietot augstas devas vai vairākus nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL), pacientiem ar nieru darbības traucējumu riska faktoriem, kuri ārstēti ar tenofovīra disoproksilu, ziņots par akūtas nieru
5

mazspējas gadījumiem. Lietojot tenofovīra disoproksilu vienlaicīgi ar NPL, atbilstoši jāpārbauda nieru darbība.
Lielāks nieru darbības traucējumu risks ziņots pacientiem, kuri saņem tenofovīra disoproksilu kombinācijā ar ritonavīra vai kobicistata papildinātu proteāzes inhibitoru. Šiem pacientiem nepieciešama stingra nieru darbības kontrole (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pacientiem ar nieru darbības riska faktoriem, tenofovīra disoproksila vienlaicīga lietošana ar papildinātu proteāzes inhibitoru rūpīgi jāizvērtē.
Tenofovīra disoproksils nav klīniski vērtēts pacientiem, kuri saņem zāles, kas tiek izdalītas pa to pašu nieru ceļu, tai skaitā, piedaloties transportolbaltumvielām – cilvēka organisko anjonu transportētājvielai (human organic anion transporter, hOAT) 1 un 3 vai pret vairākiem medikamentiem rezistentajam proteīnam 4 (multidrug resistant protein 4, MRP 4) (piemēram, cidofovīru - zināmas nefrotoksiskas zāles). Šīs nieru transportolbaltumvielas, iespējams, nosaka tenofovīra un cidofovīra tubulāro sekrēciju un daļēji - elimināciju caur nierēm. Tātad zāļu, kas tiek izdalītas pa to pašu nieru ceļu, tai skaitā, piedaloties transportolbaltumvielām hOAT 1 un 3 vai MRP 4, farmakokinētika vienlaicīgas lietošanas gadījumā var mainīties. Ja vien nav absolūti nepieciešams, šīs zāles, kas tiek izdalītas pa to pašu nieru ceļu, nav ieteicams lietot vienlaicīgi, bet, ja no lietošanas nav iespējams izvairīties, katru nedēļu jāpārbauda nieru darbība (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Tenofovīra disoproksila lietošana pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav ieteicama (skatīt 4.2. apakšpunktu). Tenofovīra disoproksila lietošanu nedrīkst uzsākt pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, un tā jāpārtrauc tiem pediatriskiem pacientiem, kuriem tenofovīra disoproksila terapijas laikā attīstās nieru darbības traucējumi.
Iedarbība uz kauliem Viread var izraisīt KMB samazināšanos. Šobrīd nav zināma tenofovīra disoproksila radīto KMB izmaiņu ietekme uz ilgstošu kaulu veselību un lūzumu risku nākotnē (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Ja pediatriskajiem pacientiem tiek konstatēti, vai rodas aizdomas par kaulu bojājumiem, jāsaņem endokrinologa un/vai nefrologa konsultācija.
Aknu slimība Aknu enzīmi nemetabolizē tenofovīru un tenofovīra disoproksilu. Ir veikts farmakokinētikas pētījums, piedaloties ar HIV neinficētiem pieaugušiem pacientiem ar dažādas pakāpes aknu darbības traucējumiem. Šiem pacientiem netika novērotas nozīmīgas farmakokinētikas izmaiņas (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Hepatīta saasināšanās Uzliesmojumi ārstēšanas laikā. Diezgan bieži vērojama spontāna hroniska B hepatīta saasināšanās, kurai raksturīga pārejoša seruma ALAT paaugstināšanās. Pēc pretvīrusu terapijas sākšanas dažiem pacientiem seruma ALAT līmenis var paaugstināties (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem ar kompensētu aknu slimību šie seruma ALAT līmeņa kāpumi lielākoties nav saistīti ar bilirubīna līmeņa paaugstināšanos serumā vai aknu dekompensāciju. Pacientiem ar aknu cirozi pēc hepatīta saasināšanās var būt lielāks aknu dekompensācijas risks, tādēļ terapijas laikā šie pacienti rūpīgi jākontrolē.
Uzliesmojumi pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Akūta hepatīta paasināšanās novērota arī pacientiem, kuri pārtraukuši B hepatīta terapiju. Saasinājumi pēc ārstēšanas parasti ir saistīti ar HBV DNS līmeņa paaugstināšanos, un vairumā gadījumu tie izzūd paši no sevis. Tomēr ir ziņots par smagiem slimības saasināšanās gadījumiem, tostarp letāliem. Aknu darbība jākontrolē, regulāri veicot klīniskos un laboratoriskos izmeklējumus vismaz 6 mēnešus pēc B hepatīta terapijas pārtraukšanas. Ja nepieciešams, B hepatīta terapiju var atsākt. Pacientiem ar progresējušu aknu slimību vai cirozi pārtraukt ārstēšanu nav ieteicams, jo hepatīta paasināšanās pēc ārstēšanas var izraisīt aknu dekompensāciju.
6

Aknu slimības uzliesmojmi ir īpaši nopietni un dažreiz letāli pacientiem ar dekompensētu aknu slimību.
Vienlaicīga C vai D hepatīta infekcija. Nav datu par tenofovīra efektivitāti pacientiem, kas vienlaicīgi inficēti ar C vai D vīrusa hepatītu.
Vienlaicīga HIV-1 un B hepatīta infekcija. Pacientiem ar vienlaicīgu HIV/HBV infekciju tenofovīra disoproksilu drīkst lietot vienīgi kā daļu no piemērotas pretretrovīrusu līdzekļu kombinācijas shēmas, jo pastāv HIV rezistences attīstības risks. Pacientiem ar iepriekš pastāvošiem aknu darbības traucējumiem, tostarp hronisku aktīvu hepatītu, kombinētas pretretrovīrusu terapijas (combination antiretroviral therapy, CART) laikā biežāk rodas aknu darbības novirzes, un tāpēc šie pacienti jānovēro atbilstoši standarta praksei. Ja šiem pacientiem ir vērojamas aknu slimības pasliktināšanās pazīmes, jāapsver īslaicīgas vai pilnīgas ārstēšanas pārtraukšanas nepieciešamība. Tomēr ir jāņem vērā, ka ALAT līmeņa palielinājums var izpausties ar HBV klīrensu tenofovīra terapijas laikā, skatīt iepriekš Hepatīta saasināšanās.
Lietošana kopā ar noteiktiem C hepatīta pretvīrusu līdzekļiem Novērots, ka tenofovīra disoproksila vienlaicīga lietošana kopā ar ledipasvīru/sofosbuvīru, sofosbuvīru/velpatasvīru vai sofosbuvīru/velpatasvīru/voksilaprevīru var palielināt tenofovīra koncentrāciju plazmā, īpaši, lietojot kopā ar HIV terapiju, kurā iekļauts tenofovīra disoproksils un farmakokinētiskais pastiprinātājs (ritonavīrs vai kobicistats). Tenofovīra disoproksila drošums ledipasvīra/sofosbuvīra, sofosbuvīra/velpatasvīra vai sofosbuvīra/velpatasvīra/voksilaprevīra un farmakokinētiskā pastiprinātāja fonā nav noteikts. Jāapsver potenciālie riski un ieguvumi, ledipasvīru/sofosbuvīru, sofosbuvīru/velpatasvīru vai sofosbuvīru/velpatasvīru/voksilaprevīru vienlaicīgi lietojot kopā ar tenofovīra disoproksilu, kas dots vienlaicīgi ar pastiprinātu HIV proteāzes inhibitoru (piemēram, atazanavīru vai darunavīru), īpaši pacientiem ar paaugstinātu nieru mazspējas risku. Pacientiem, kuri saņem ledipasvīru/sofosbuvīru, sofosbuvīru/velpatasvīru vai sofosbuvīru/velpatasvīru/voksilaprevīru vienlaicīgi ar tenofovīra disoproksilu un pastiprinātu HIV proteāzes inhibitoru, jākontrolē ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamas blakusparādības.
Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.
Mitohondriju disfunkcija pēc iedarbības in utero Nukleoz(t)īdu analogi var ietekmēt mitohondriju funkciju dažādā pakāpē, bet visizteiktākā ietekme ir vērojama, lietojot stavudīnu, didanozīnu un zidovudīnu. Ir ziņojumi par mitohondriju disfunkciju HIV negatīviem zīdaiņiem, kas in utero un/vai postnatāli ir bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai; tas galvenokārt attiecas uz ārstēšanu ar terapijas shēmām, kas satur zidovudīnu. Galvenās nevēlamās blakusparādības, par kurām ir ziņots, ir hematoloģiski traucējumi (anēmija, neitropēnija) un metabolisma traucējumi (hiperlaktātēmija, hiperlipāzēmija). Šīs nevēlamās blakusparādības bieži ir bijušas pārejošas. Reti ir ziņots par vēlīniem neiroloģiskiem traucējumiem (hipertonusu, krampjiem, izmainītu uzvedību). Pašlaik nav zināms, vai šādi neiroloģiskie traucējumi ir pārejoši vai paliekoši. Šīs atrades jāizvērtē katram bērnam, kas in utero bijis pakļauts nukleoz(t)īdu analogu iedarbībai un kam novēro smagas un nezināmas etioloģijas klīniskās atrades, īpaši neiroloģiskās atrades. Šīs atrades neietekmē esošās nacionālās rekomendācijas par antiretrovīrusu terapijas lietošanu grūtniecēm, lai novērstu HIV vertikālo transmisiju.
Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot CART, ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie
7

šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobakteriālas infekcijas un Pneumocystis jirovecii pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana.
Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība un autoimūns hepatīts), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.
Osteonekroze Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši CART, lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.
Viread 123 mg apvalkotās tabletes satur laktozes monohidrātu. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
Ņemot vērā in vitro pārbaužu rezultātus un zināmo tenofovīra eliminācijas ceļu, kurā iesaistītā CYP450 mijiedarbības potenciāla iespēja starp tenofovīru un citām zālēm ir maza.
Vienlaicīga lietošana nav ieteicama Viread nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām zālēm, kas satur tenofovīra disoproksilu vai tenofovīra alafenamīdu.
Viread nedrīkst lietot vienlaicīgi ar adefovīra dipivoksilu.
Didanozīns Tenofovīra disoproksila un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu un 1. tabulu).
Zāles, kas tiek izvadītas caur nierēm Tā kā tenofovīrs tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm, tenofovīra disoproksila vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas samazina nieru darbību vai kavē aktīvo tubulāro sekrēciju, izmantojot transportolbaltumvielas hOAT 1, hOAT 3 vai MRP 4, (piemēram, cidofovīrs), var paaugstināt tenofovīra un/vai vienlaicīgi ievadīto zāļu koncentrāciju serumā.
No tenofovīra disoproksila lietošanas vajadzētu izvairīties, ja vienlaicīgi vai nesen lietotas nefrotoksiskas zāles. Uzskaitītas dažas no tām, bet ne visas: aminoglikozīdi, amfotericīns B, foskarnets, ganciklovīrs, pentamidīns, vankomicīns, cidofovīrs vai interleikīns-2 (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Takrolims var ietekmēt nieru darbību, tādēļ, to vienlaicīgi lietojot ar tenofovīra disoproksilu, ieteicama stingra kontrole.
Citas mijiedarbības Mijiedarbības starp tenofovīra disoproksilu un citām zālēm uzskaitītas zemāk 1. tabulā (darbības pastiprināšanās apzīmēta ar „↑”, samazināšanās ar „↓”, bez izmaiņām ar „↔”, divas reizes dienā ar „b.i.d.” un vienu reizi dienā ar „q.d.”).
8

1. tabula. Mijiedarbības starp tenofovīra disoproksilu un citām zālēm

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas

(devas mg)

procentos

PRETINFEKCIJAS LĪDZEKĻI

Pretretrovīrusu līdzekļi

Proteāzes inhibitori

Atazanavīrs/Ritonavīrs

Atazanavīrs:

(300 q.d./100 q.d.)

AUC: ↓ 25%

Cmax: ↓ 28%

Cmin: ↓ 26%

Tenofovīrs:

AUC: ↑ 37%

Cmax: ↑ 34%

Cmin: ↑ 29%

Lopinavīrs/Ritonavīrs

Lopinavīrs/Ritonavīrs:

(400 b.i.d./100 b.i.d.)

nav būtiskas ietekmes uz

lopinavīra/ritonavīra FK parametriem.

Tenofovīrs:

AUC: ↑ 32%

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 51%

Darunavīrs/Ritonavīrs (300/100 b.i.d.)

Darunavīrs: nav būtiskas ietekmes uz darunavīra/ritonavīra FK parametriem. Tenofovīrs: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37%

NRTI Didanozīns
Adefovīra dipivoksils

Tenofovīra disoproksila un didanozīna vienlaicīga lietošana izraisa didanozīna sistēmiskās iedarbības pastiprināšanos par 40 - 60%, kas var palielināt didanozīna izraisīto nevēlamo blakusparādību risku. Reti ziņots par pankreatītu un laktātacidozi, dažreiz ar letālu iznākumu. Tenofovīra disoproksila vienlaicīga lietošana ar didanozīnu 400 mg/dienā devā ir saistīta ar nozīmīgu CD4 šūnu skaita samazināšanos, iespējams, sakarā ar intracelulāru mijiedarbību, kuras dēļ paaugstinās fosforilētais (t.i., aktīvais) didanozīns. Vienlaicīga samazinātas didanozīna 250 mg devas lietošana ar tenofovīra disoproksilu ir saistīta ar ziņojumiem par augstu viroloģiski neveiksmīgas terapijas rādītāju vairākās pārbaudītās kombinācijās, ko izmanto HIV-1 infekcijas ārstēšanai. AUC: ↔ Cmax: ↔

Ieteikumi lietošanai kopā ar 245 mg tenofovīra disoproksila
Devu pielāgošana nav ieteicama. Tenofovīra iedarbības pastiprināšanās varētu izraisīt ar tenofovīru saistītas nevēlamās blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Stingri jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.4. apakšpunktu). Devu pielāgošana nav ieteicama. Tenofovīra iedarbības pastiprināšanās varētu izraisīt ar tenofovīru saistītas nevēlamās blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Stingri jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.4. apakšpunktu). Devu pielāgošana nav ieteicama. Tenofovīra iedarbības pastiprināšanās varētu izraisīt ar tenofovīru saistītas nevēlamās blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Stingri jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Tenofovīra disoproksila un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Tenofovīra disoproksilu nedrīkst lietot kopā ar adefovīra dipivoksilu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

9

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas

(devas mg)

procentos

C hepatīta vīrusa aktīvās pretvīrusu vielas

Ledipasvīrs/Sofosbuvīrs

Ledipasvīrs:

(90 mg/400 mg q.d.) +

AUC: ↑ 96%

Atazanavīrs/Ritonavīrs

Cmax: ↑ 68%

(300 mg q.d./100 mg q.d.) + Cmin: ↑ 118%

Emtricitabīns/Tenofovīra

disoproksils

Sofosbuvīrs:

(200 mg/245 mg q.d.)1

AUC: ↔

Cmax: ↔

GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42%

Atazanavīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 63%
Ritonavīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45%

Ledipasvīrs/Sofosbuvīrs (90 mg/400 mg q.d.) + Darunavīrs/Ritonavīrs (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabīns/Tenofovīra disoproksils (200 mg/245 mg q.d.)1

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
Tenofovīrs: AUC: ↔ Cmax: ↑ 47% Cmin: ↑ 47% Ledipasvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
Sofosbuvīrs: AUC: ↓ 27% Cmax: ↓ 37%
GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Darunavīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
Ritonavīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 48%

Emtricitabīns: AUC: ↔

10

Ieteikumi lietošanai kopā ar 245 mg tenofovīra disoproksila
Tenofovīra palielināta koncentrācija plazmā, ko izraisa tenofovīra disoproksila, ledipasvīra/sofosbuvīra un atazanavīra/ritonavīra vienlaicīga lietošana, var pastiprināt ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamas blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Tenofovīra disoproksila drošums, lietojot to kopā ar ledipasvīru/sofosbuvīru un farmakokinētisko pastiprinātāju (piem., ritonavīru vai kobicistatu), nav noteikts.
Šī kombinācija jālieto piesardzīgi, bieži veicot nieru darbības kontroli, ja citas alternatīvas nav pieejamas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Tenofovīra palielināta koncentrācija plazmā, ko izraisa tenofovīra disoproksila, ledipasvīra/sofosbuvīra un darunavīra/ritonavīra vienlaicīga lietošana, var pastiprināt ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamas blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Tenofovīra disoproksila drošums, lietojot to kopā ar ledipasvīru/sofosbuvīru un farmakokinētisko pastiprinātāju (piem., ritonavīru vai kobicistatu), nav noteikts.
Šī kombinācija jālieto piesardzīgi, bieži veicot nieru darbības kontroli, ja citas alternatīvas nav pieejamas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Zāles pēc terapeitiskajām grupām
(devas mg)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas
procentos Cmax: ↔ Cmin: ↔

Ledipasvīrs/Sofosbuvīrs (90 mg/400 mg q.d.) + Efavirenzs/Emtricitabīns/ Tenofovīra disoproksils (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Tenofovīrs: AUC: ↑ 50% Cmax: ↑ 64% Cmin: ↑ 59% Ledipasvīrs: AUC: ↓ 34% Cmax: ↓ 34% Cmin: ↓ 34%
Sofosbuvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔

GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Efavirenzs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Ledipasvīrs/Sofosbuvīrs (90 mg/400 mg q.d.) + Emtricitabīns/Rilpivirīns/ Tenofovīra disoproksils (200 mg/25 mg/245 mg q.d.)

Tenofovīrs: AUC: ↑ 98% Cmax: ↑ 79% Cmin: ↑ 163%
Ledipasvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
Sofosbuvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔

GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Rilpivirīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Ieteikumi lietošanai kopā ar 245 mg tenofovīra disoproksila
Devu pielāgošana nav ieteicama. Palielināta pakļaušana tenofovīra iedarbībai varētu pastiprināt ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamās blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Stingri jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Devu pielāgošana nav ieteicama. Palielināta pakļaušana tenofovīra iedarbībai varētu pastiprināt ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamās blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Stingri jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

11

Zāles pēc terapeitiskajām grupām
(devas mg)
Ledipasvīrs/sofosbuvīrs (90 mg/400 mg q.d.) + dolutegravīrs (50 mg q.d.) + emtricitabīns/tenofovīra disoproksils (200 mg/245 mg q.d.)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas
procentos Tenofovīrs: AUC: ↑ 40% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 91% Sofosbuvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔
GS-3310072 AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Ledipasvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Dolutegravīrs AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Ieteikumi lietošanai kopā ar 245 mg tenofovīra disoproksila
Devu pielāgošana nav ieteicama. Palielināta pakļaušana tenofovīra iedarbībai varētu pastiprināt ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamās blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Stingri jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs (400 mg/100 mg q.d.) + atazanavīrs/ritonavīrs (300 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabīns/tenofovīra disoproksils (200 mg/245 mg q.d.)

Tenofovīrs: AUC: ↑ 65% Cmax: ↑ 61% Cmin: ↑ 115% Sofosbuvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔
GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42%

Velpatasvīrs: AUC: ↑ 142% Cmax: ↑ 55% Cmin: ↑ 301%

Atazanavīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 39%

Ritonavīrs: AUC: ↔

12

Tenofovīra palielināta koncentrācija plazmā, ko izraisa tenofovīra disoproksila, sofosbuvīra/velpatasvīra un atazanavīra/ritonavīra vienlaicīga lietošana, var pastiprināt ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamas blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Tenofovīra disoproksila drošums, lietojot to kopā ar sofosbuvīru/velpatasvīru un farmakokinētisko pastiprinātāju (piem., ritonavīru vai kobicistatu), nav noteikts.
Šāda kombinācija jālieto piesardzīgi, bieži kontrolējot nieru darbību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Zāles pēc terapeitiskajām grupām
(devas mg)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas
procentos
Cmax: ↔ Cmin: ↑ 29%

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs (400 mg/100 mg q.d.) + darunavīrs/ritonavīrs (800 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabīns/tenofovīra disoproksils (200 mg/245 mg q.d.)

Tenofovīrs: AUC: ↔ Cmax: ↑ 55% Cmin: ↑ 39% Sofosbuvīrs: AUC: ↓28% Cmax: ↓ 38%
GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
Velpatasvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↓ 24% Cmin: ↔

Darunavīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Ritonavīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs (400 mg/100 mg q.d.) + lopinavīrs/ritonavīrs (800 mg/200 mg q.d.) + emtricitabīns/tenofovīra disoproksils (200 mg/245 mg q.d.)

Tenofovīrs: AUC: ↑ 39% Cmax: ↑ 55% Cmin: ↑ 52% Sofosbuvīrs: AUC: ↓ 29% Cmax: ↓ 41%
GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

13

Ieteikumi lietošanai kopā ar 245 mg tenofovīra disoproksila
Tenofovīra palielināta koncentrācija plazmā, ko izraisa tenofovīra disoproksila, sofosbuvīra/velpatasvīra un darunavīra/ritonavīra vienlaicīga lietošana, var pastiprināt ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamas blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Tenofovīra disoproksila drošums, lietojot to kopā ar sofosbuvīru/velpatasvīru un farmakokinētisko pastiprinātāju (piem., ritonavīru vai kobicistatu), nav noteikts. Šāda kombinācija jālieto piesardzīgi, bieži kontrolējot nieru darbību (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Tenofovīra palielināta koncentrācija plazmā, ko izraisa tenofovīra disoproksila, sofosbuvīra/velpatasvīra un lopinavīra/ritonavīra vienlaicīga lietošana, var pastiprināt ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamas blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus.

Zāles pēc terapeitiskajām grupām
(devas mg)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas
procentos

Velpatasvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30% Cmin: ↑ 63%

Lopinavīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Ritonavīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs (400 mg/100 mg q.d.) + raltegravīrs (400 mg b.i.d) + emtricitabīns/tenofovīra disoproksils (200 mg/245 mg q.d.)

Tenofovīrs: AUC: ↔ Cmax: ↑ 42% Cmin: ↔ Sofosbuvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔
GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
Velpatasvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
Raltegravīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 21%
Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
Tenofovīrs: AUC: ↑ 40% Cmax: ↑ 46% Cmin: ↑ 70%

Ieteikumi lietošanai kopā ar 245 mg tenofovīra disoproksila Tenofovīra disoproksila drošums, lietojot to kopā ar sofosbuvīru/velpatasvīru un farmakokinētisko pastiprinātāju (piem., ritonavīru vai kobicistatu), nav noteikts. Šāda kombinācija jālieto piesardzīgi, bieži kontrolējot nieru darbību (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Devu pielāgošana nav ieteicama. Palielināta pakļaušana tenofovīra iedarbībai varētu pastiprināt ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamās blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Stingri jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

14

Zāles pēc terapeitiskajām grupām
(devas mg) Sofosbuvīrs/velpatasvīrs (400 mg/100 mg q.d.) + efavirenzs/emtricitabīns/ tenofovīra disoproksils (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas
procentos Sofosbuvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↑ 38%
GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Velpatasvīrs: AUC: ↓ 53% Cmax: ↓ 47% Cmin: ↓ 57%

Efavirenzs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs (400 mg/100 mg q.d.) + emtricitabīns/rilpivirīns/ tenofovīrs disoproksils (200 mg/25 mg/245 mg q.d.)

Tenofovīrs: AUC: ↑ 81% Cmax: ↑ 77% Cmin: ↑ 121% Sofosbuvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔
GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Velpatasvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Rilpivirīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Tenofovīrs: AUC: ↑ 40% Cmax: ↑ 44% Cmin: ↑ 84%

Ieteikumi lietošanai kopā ar 245 mg tenofovīra disoproksila Sagaidāms, ka sofosbuvīra/velpatasvīra un efavirenza vienlaicīga lietošana samazinās veltaspavīra koncentrāciju plazmā. Nav ieteicams vienlaicīgi lietot sofosbuvīru/velpatasvīru kopā ar efavirenzu saturošu shēmu.
Devu pielāgošana nav ieteicama. Palielināta pakļaušana tenofovīra iedarbībai varētu pastiprināt ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamās blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Stingri jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

15

Zāles pēc terapeitiskajām grupām
(devas mg)
Sofosbuvīrs/velpatasvīrs/
voksilaprevīrs
(400 mg/100 mg/ 100 mg+100 mg q.d.)3 + darunavīrs (800 mg q.d.) + ritonavīrs (100 mg q.d.) + emtricitabīns/tenofovīra disoproksils (200 mg/245 mg q.d.)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas
procentos Sofosbuvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30% Cmin: N/A
GS-3310072: AUC: ↔ Cmax:↔ Cmin: N/A

Velpatasvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Voksilaprevīrs: AUC: ↑ 143% Cmax:↑ 72% Cmin: ↑ 300%

Darunavīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 34%

Ritonavīrs: AUC: ↑ 45% Cmax: ↑ 60% Cmin: ↔

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Sofosbuvīrs (400 mg q.d.) + Efavirenzs/Emtricitabīns/ Tenofovīra disoproksils (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Tenofovīrs: AUC: ↑ 39% Cmax: ↑ 48% Cmin: ↑ 47% Sofosbuvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↓ 19%
GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↓ 23%

Efavirenzs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔

16

Ieteikumi lietošanai kopā ar 245 mg tenofovīra disoproksila Tenofovīra palielināta koncentrācija plazmā, ko izraisa tenofovīra disoproksila, sofosbuvīra/velpatasvīra/voksilapre vīra un darunavīra/ritonavīra vienlaicīga lietošana, var pastiprināt ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamas blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Tenofovīra disoproksila drošums, lietojot kopā ar sofosbuvīru/velpatasvīru/voksilapre vīru un farmakokinētisko pastiprinātāju (piem., ritonavīru vai kobicistatu), nav noteikts. Šī kombinācija jālieto piesardzīgi, bieži veicot nieru darbības kontroli (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Devas pielāgošana nav nepieciešama.

Zāles pēc terapeitiskajām grupām
(devas mg)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas
procentos Cmin: ↔

Ieteikumi lietošanai kopā ar 245 mg tenofovīra disoproksila

Tenofovīrs: AUC: ↔ Cmax: ↑ 25% Cmin: ↔
1 Dati iegūti, vienlaicīgi dozējot ledipasvīru/sofosbuvīru. Dalīta zāļu lietošana (ar 12 stundu starpību) uzrādīja līdzīgus
rezultātus. 2 Sofosbuvīra galvenais cirkulējošais metabolīts. 3 Pētījums veikts ar papildu voksilaprevīru 100 mg, lai sasniegtu voksilaprevīra iedarbību, kas paredzama HCV inficētiem
pacientiem.

Pētījumi, kas veikti ar citām zālēm Lietojot tenofovīra disoproksilu vienlaicīgi ar emtricitabīnu, lamivudīnu, indinavīru, efavirenzu, nelfinavīru un sakvinavīru (ar ritonavīru papildināts), metadonu, ribavirīnu, rifampicīnu, takrolimu vai hormonālo kontraceptīvo līdzekli norgestimātu/etinilestradiolu, klīniski nozīmīga farmakokinētiska mijiedarbība netika konstatēta.

Tenofovīra disoproksils jālieto ēšanas laikā, jo uzturs palielina tenofovīra bioloģisko pieejamību (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība Dati par lielu skaitu (vairāk kā 1 000 grūtniecības iznākumu) sieviešu grūtniecības laikā neuzrāda ar tenofovīra disoproksilu saistītas malformācijas vai toksisku ietekmi uz augli/jaundzimušo. Pētījumi ar dzīvniekiem nepierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ja nepieciešams, var apsvērt tenofovīra disoproksila lietošanu grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti Ir pierādīts, ka tenofovīrs izdalās cilvēka pienā. Informācija par tenofovīra ietekmi uz jaundzimušajiem/zīdaiņiem nav pietiekama. Tāpēc Viread nav ieteicams lietot krūts barošanas laikā.

Parasti ar HIV inficētām sievietēm nav ieteicams barot zīdaiņus ar krūti, lai izvairītos no HIV pārnešanas zīdainim.

Fertilitāte Ir ierobežots skaits klīnisku datu par tenofovīra disoproksila iedarbību uz fertilitāti. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda kaitīgu tenofovīra disoproksila ietekmi uz fertilitāti.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr pacienti jāinformē, ka ārstēšanas laikā ar tenofovīra disoproksilu ziņots par reiboni.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums HIV-1 un B hepatīts. Retos gadījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar tenofovīra disoproksilu, tika ziņots par nieru darbības traucējumiem, nieru mazspēju un retākiem proksimālās nieru tubulopātijas notikumiem (tostarp Fankoni sindromu), kas reizēm izraisa kaulu bojājumus (reti veicinot lūzumus). Pacientiem, kuri lieto Viread, ieteicama nieru darbības kontrole (skatīt 4.4. apakšpunktu).

HIV-1. Aptuveni vienai trešdaļai pacientu nevēlamās blakusparādības varētu rasties pēc ārstēšanas ar tenofovīra disoproksilu kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm. Šīs reakcijas parasti ir viegli vai

17

vidēji smagi kuņģa-zarnu trakta traucējumi. Aptuveni 1% ar tenofovīra disoproksilu ārstēto pieaugušo pacientu pārtrauca ārstēšanu kuņģa-zarnu trakta traucējumu dēļ.
Viread un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama, jo tā var palielināt nevēlamo blakusparādību risku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Reti ziņots par pankreatītu un laktātacidozi, dažreiz ar letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
B hepatīts. Aptuveni vienai ceturtdaļai pacientu pēc ārstēšanas ar tenofovīra disoproksilu varētu rasties nevēlamās blakusparādības, vairums no kurām ir viegli izteiktas. Klīniskajos pētījumos ar HBV inficētiem pacientiem visbiežāk sastopamā tenofovīra disoproksila nevēlamā blakusparādība bija slikta dūša (5,4%).
Akūta hepatīta paasināšanās novērota gan pacientiem, kuri saņem terapiju, gan tiem, kuri pārtraukuši B hepatīta terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Tenofovīra disoproksila nevēlamo blakusparādību vērtējumam par pamatu izmantoti drošuma dati no klīniskajiem pētījumiem un pēcreģistrācijas pieredzes. Visas nevēlamās blakusparādības ir attēlotas 2. tabulā.
HIV-1 klīniskie pētījumi. Nevēlamo blakusparādību izvērtējums veikts no HIV-1 klīnisko pētījumu datiem, pamatojoties uz diviem pētījumiem: 653 iepriekš ārstētiem pieaugušiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar tenofovīra disoproksilu (n = 443) vai placebo (n = 210) 24 nedēļas kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm, un arī dubultmaskētā salīdzinošā kontrolētā pētījumā, kurā 600 iepriekš neārstēti pieaugušiem pacienti tika ārstēti ar 245 mg tenofovīra disoproksila (n = 299) vai stavudīnu (n = 301) 144 nedēļas kombinācijā ar lamivudīnu un efavirenzu.
B hepatīta klīniskie pētījumi. Nevēlamo blakusparādību izvērtējums veikts no HBV klīnisko pētījumu datiem, pamatojoties galvenokārt uz diviem dubultmaskētiem salīdzinošiem kontrolētiem pētījumiem, kuros 641 pieaugušais pacients ar hronisku B hepatītu un kompensētu aknu slimību 48 nedēļas tika ārstēts ar 245 mg tenofovīra disoproksila (n = 426) vai 10 mg adefovīra dipivoksila (n = 215) reizi dienā. 384 nedēļu nepārtrauktas ārstēšanas laikā novērotās nevēlamās blakusparādības atbilda tenofovīra disoproksila drošuma profilam. Pēc sākotnējās pazemināšanās par aptuveni -4,9 ml/min (izmantojot Cockcroft-Gault formulu) vai par -3,9 ml/min/1,73 m2 (izmantojot diētas modifikāciju nieru slimības gadījumā [modification of diet in renal disease, MDRD] formulu) pēc pirmajām 4 ārstēšanas nedēļām, pazemināšanās ātrums gadā, salīdzinot ar sākotnējo nieru darbību ar tenofovīra disoproksilu ārstētiem pacientiem, bija -1,41 ml/min gadā (izmantojot Cockcroft-Gault formulu) un -0,74 ml/min/1,73 m2 gadā (izmantojot MDRD formulu).
Pacienti ar dekompensētu aknu slimību. Tenofovīra disoproksila drošuma profils pacientiem ar dekompensētu aknu slimību tika novērtēts dubultmaskētā, aktīvi kontrolētā pētījumā (GS-US-1740108), kurā pieauguši pacienti 48 nedēļas saņēma ārstēšanu ar tenofovīra disoproksilu (n = 45) vai ar emtricitabīnu kopā ar tenofovīra disoproksilu (n = 45), vai ar entekavīru (n = 22).
Tenofovīra disoproksila grupā līdz 48. nedēļai 7% pacientu ārstēšana tika pārtraukta nevēlamo blakusparādību dēļ; 9% pacientu par ≥ 0,5 mg/dl paaugstinājās kreatinīna līmenis serumā, kas tika apstiprināts, vai fosfātu koncentrācija serumā < 2 mg/dl, kas tika apstiprināta; statistiski nozīmīgu atšķirību starp tenofovīru ietverošās kombinētās ārstēšanas grupām un entekavīra grupu nebija. Pēc 168 nedēļām 16% (7/45) pacientu tenofovīra disoproksila grupā, 4% (2/45) pacientu emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksilu grupā un 14% (3/22) pacientu entekavīra grupā radās nepanesība. Trīspadsmit procentiem (6/45) pacientu tenofovīra disoproksila grupā, 13% (6/45) pacientu emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksilu grupā un 9% (2/22) pacientu entekavīra grupā bija apstiprināts kreatinīna koncentrācijas serumā pieaugums par ≥ 0,5 mg/dl vai apstiprināts fosfātu līmenis serumā < 2 mg/dl.
168. nedēļā šajā populācijā pacientiem ar dekompensētu aknu slimību letālu iznākumu novēroja 13% (6/45) pacientu tenofovīra disoproksila grupā, 11% (5/45) pacientu emtricitabīna kopā ar tenofovīra
18

disoproksilu grupā un 14% (3/22) pacientu entekavīra grupā. Aknu šūnu karcinomas biežums bija 18% (8/45) tenofovīra disoproksila grupā, 7% (3/45) pacientu emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksilu grupā un 9% (2/22) pacientu entekavīra grupā.

Pacientiem ar augstu sākotnējo Child-Pugh-Turcotte (CPT) rādītāju bija lielāks nevēlamo blakusparādību rašanās risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar pret lamivudīnu rezistentu hronisku B hepatītu. Randomizētā, dubultmaskētā pētījumā (GS-US-174-0121), kurā piedalījās 280 pret lamivudīnu rezistenti pacienti, kuri 240 nedēļas ārstēšanā lietoja tenofovīra disoproksilu (n = 141) vai emtricitabīnu/tenofovīra disoproksilu (n = 139), netika konstatētas jaunas nevēlamo blakusparādības pret tenofovīra disoproksilu.

Tālāk minētas nevēlamās blakusparādības ar varbūtēju (vismaz iespējamu) saistību ar ārstēšanu ir sakārtotas pēc ķermeņa orgānu grupu sistēmu klasifikācijas un pēc sastopamības biežuma. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Biežums definēts kā ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100) vai reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000).

2. tabula. Ar tenofovīra disoproksila lietošanu saistīto nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā, pamatojoties uz klīnisko pētījumu un pēcreģistrācijas pieredzi

Sastopamības Tenofovīra disoproksils

biežums

Vielmaiņas un uztures traucējumi:

Ļoti bieži:

hipofosfatēmija1

Retāk:

hipokaliēmija1

Reti:

laktātacidoze

Nervu sistēmas traucējumi:

Ļoti bieži:

reibonis

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi:

Ļoti bieži:

caureja, vemšana, slikta dūša

Bieži:

flatulence

Retāk:

pankreatīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi:

Bieži:

paaugstināts transamināžu līmenis

Reti:

aknu steatoze, hepatīts

Ādas un zemādas audu bojājumi:

Ļoti bieži:

izsitumi

Reti:

angioneirotiskā tūska

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi:

Retāk: Reti:

rabdomiolīze1, muskuļu vājums1 osteomalācija (izpaužas kā kaulu sāpes, reti izraisot lūzumus)1, 2, miopātija1

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi:

Retāk:

paaugstināts kreatinīna līmenis, proksimāla nieru tubulopātija (tostarp Fankoni sindroms)

Reti:

akūta nieru mazspēja, nieru mazspēja, akūta tubulāra nekroze, nefrīts (ieskaitot akūtu intersticiālu nefrītu)2, nefrogēniskais bezcukura diabēts

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā:

Ļoti bieži:

astēnija

1 Šī nevēlamā blakusparādība var būt proksimālas nieru tubulopātijas sekas. Uzskata, ka tai nav cēloniskas saistības ar

tenofovīra disoproksila lietošanu, ja neattīstās šī slimība. 2 Šo nevēlamo blakusparādību novēroja pēcreģistrācijas novērošanas laikā, bet nenovēroja randomizētos, kontrolētos

klīniskajos pētījumos vai tenofovīra disoproksila paplašinātas lietošanas programmā (expanded access program).

Sastopamības biežuma kategorija tika iegūta, izmantojot statistiskos aprēķinus, kam par pamatu izmantots kopējais pacientu

skaits, kuri tika pakļauti tenofovīra disoproksila iedarbībai randomizētos, kontrolētos klīniskajos pētījumos un paplašinātas

lietošanas programmā (n = 7 319).

19

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts HIV-1 un B hepatīts Nieru darbības traucējumi Tā kā Viread var izraisīt nieru bojājumus, ieteicama nieru darbības kontrole (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu Drošuma profila kopsavilkums ). Proksimāla nieru tubulopātija parasti uzsūcās vai uzlabojās pēc tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanas. Tomēr dažiem pacientiem kreatinīna klīrensa samazinājums pilnībā neuzsūcās, neraugoties uz tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanu. Pacientiem ar nieru darbības traucējumu risku (piemēram, pacientiem ar sākotnējiem nieru darbības riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem nefrotoksiskas zāles) ir paaugstināts risks sasniegt tikai daļēju nieru darbības traucējumu uzlabošanos, neraugoties un tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
HIV-1 Mijiedarbība ar didanozīnu Tenofovīra disoproksila un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama, jo tā izraisa didanozīna sistēmiskās iedarbības pastiprināšanos par 40-60%, kas var palielināt didanozīna izraisīto nevēlamo blakusparādību risku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Reti ziņots par pankreatītu un laktātacidozi, dažreiz ar letālu iznākumu.
Vielmaiņas raksturlielumi Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot CART, ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība un autoimūns hepatīts) arī ir saņemti ziņojumi; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Osteonekroze Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pakļautiem ilgstošai CART ietekmei. Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).
B hepatīts Hepatīta saasināšanās ārstēšanas laikā Pētījumos ar nukleozīdu iepriekš neārstētiem pacientiem ārstēšanas laikā ALAT līmenis > 10 reizes pārsniedza NAR (normas augšējā robeža) un > 2 reizes sākotnējo līmeni 2,6% ar tenofovīra disoproksilu ārstētiem pacientiem. Mediānais laiks līdz ALAT līmeņa paaugstināšanai bija 8 nedēļas, tas izzuda, turpinot ārstēšanu, un lielākajā daļā no gadījumiem tika saistīts ar ≥ 2 log10 kopijas/ml vīrusu slodzes samazināšanos, kas bija pirms ALAT līmeņa paaugstināšanās vai ALAT līmeņa paaugstināšanās laikā. Ārstēšanas laikā ieteicama aknu darbības periodiska kontrole (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Hepatīta saasināšanās pēc ārstēšanas pārtraukšanas Pēc HBV terapijas pārtraukšanas HBV inficētiem pacientiem klīniski un laboratoriski tika novērota hepatīta saasināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija HIV-1 Nevēlamo blakusparādību vērtējumam par pamatu izmantoti divi randomizēti pētījumi (pētījumi GS-US-104-0321 un GS-US-104-0352) 184 ar HIV-1 inficētiem pediatriskiem pacientiem (vecumā no 2 līdz < 18 gadiem), kuri ārstēšanā 48 nedēļas lietoja tenofovīra disoproksilu (n = 93) vai placebo/salīdzinošās zāles ar aktīvo vielu (n = 91) kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ar tenofovīra disoproksilu ārstētajiem pediatriskiem pacientiem tika konstatētas tās pašas nevēlamās blakusparādības, kādas tika konstatētas tenofovīra disoproksila klīniskajos pētījumos
20

pieaugušajiem (skatīt 4.8. apakšpunktu Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā un 5.1. apakšpunktu).
Ir ziņots par KMB samazināšanos pediatriskiem pacientiem. Ar HIV-1 inficētiem pusaudžiem KMB Z-rādītāji pacientiem, kuri saņēma tenofovīra disoproksilu bija zemāki par tiem, kurus novēroja pacientiem, kas saņēma placebo. Ar HIV-1 inficētiem bērniem KMB Z-rādītāji pacientiem, kuri pārgāja uz tenofovīra disoproksilu, bija zemāki nekā tiem, kurus novēroja pacientiem, kuri turpināja stavudīnu vai zidovudīnu saturošu terapijas shēmu (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Pētījumā GS-US-104-0352, 8 no 89 pediatriskiem pacientiem (9,0%), kas lietoja tenofovīra disoproksilu (vidējais tenofovīra disoproksila lietošanas ilgums 331 nedēļa), pārtrauca pētāmo zāļu lietošanu nevēlamu nieru blakusparādību dēļ. Pieciem pacientiem (5,6%) laboratorijas testu rezultāti bija klīniski atbilstoši proksimālai nieru tubulopātijai, un 4 no tiem pārtrauca tenofovīra disoproksila lietošanu. Septiņiem pacientiem aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātruma (GFĀ) rādītājs bija starp 70 un 90 ml/min/1,73 m2. No tiem, 3 pacientiem bija klīniski nozīmīga aprēķinātā GFĀ samazināšanās, kas uzlabojās pēc tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanas.
Hronisks B hepatīts Nevēlamo blakusparādību izvērtējumam par pamatu izmantots randomizēts pētījums (pētījums GSUS-174-0115) ar 106 pusaudžu pacientiem (vecumā no 12 līdz < 18 gadiem) ar hronisku B hepatītu, kuri 72 nedēļas lietoja tenofovīra disoproksilu 245 mg (n = 52) vai placebo (n = 54) un randomizētā pētījumā (pētījums GS-US-174-0144) ar 89 pacientiem ar hronisku B hepatītu (vcumā no 2 līdz < 12 gadiem), kuri 48 nedēļas lietoja tenofovīra disoproksilu (n = 60) vai placebo (n = 29). Ar tenofovīra disoproksilu ārstētajiem pediatriskiem pacientiem tika konstatētas līdzīgas nevēlamās blakusparādības, kādas tika konstatētas tenofovīra disoproksila klīniskajos pētījumos pieaugušajiem (skatīt 4.8. apakšpunktu Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā un 5.1. apakšpunktu).
Ir ziņots par KMB samazināšanos ar HBV inficētiem pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz < 18 gadiem. Novērotais KMB Z rādītājs pacientiem, kuri saņēma tenofovīra disoproksilu, bija zemāks nekā pacientiem, kuri saņēma placebo (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Citas īpašas pacientu grupas Pacienti ar nieru darbības traucējumiem Tenofovīra disoproksila lietošana pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav ieteicama (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Hepatīta paasināšanās pēc pilnīgas ārstēšanas pārtraukšanas Pēc tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanas vienlaicīgi ar HIV un HBV inficētiem pacientiem klīniski un laboratoriski tika novērots hepatīts (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Simptomi Ja notiek pārdozēšana, jānovēro, vai pacientam nerodas toksicitātes pazīmes (skatīt 4.8. un 5.3. apakšpunktu), un nepieciešamības gadījumā jāveic standarta uzturoša ārstēšana.
Ārstēšana Tenofovīru var izvadīt ar hemodialīzi; tenofovīra vidējais hemodialīzes klīrenss ir 134 ml/min. Nav zināms, vai tenofovīru var izvadīt ar peritoneālo dialīzi.
21

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai; nukleozīdu un nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitori, ATĶ kods: J05AF07
Darbības mehānisms un farmakodinamiskā iedarbība Tenofovīra disoproksila fumarāts ir priekšzāļu tenofovīra disoproksila fumarāta sāls. Tenofovīra disoproksils uzsūcas un pārvēršas par aktīvo vielu tenofovīru, kas ir nukleozīda monofosfāta (nukleotīda) analogs. Kad būtiski ekspresēti šūnu enzīmi, tenofovīrs tiek pārvērsts par aktīvo metabolītu tenofovīra difosfātu, obligāto ķēdes pārtraucēju. Tenofovīra difosfāta pusperiods aktivētās perifēro asiņu mononukleārās šūnās (PAMŠ) ir 10 stundas un 50 stundas šūnās miera stāvoklī. Tenofovīra difosfāts inhibē HIV-1 reverso transkriptāzi un HBV polimerāzi, konkurējot par tiešo saistīšanos ar dabisko dezoksiribonukleotīda substrātu un pārtraucot DNS ķēdes pagarināšanos pēc iekļaušanās DNS. Tenofovīra difosfāts ir vājš α, β, un γ šūnu polimerāžu inhibitors. Tenofovīrs koncentrācijā līdz 300 µmol/l in vitro testos arī neietekmē mitohondriju DNS sintēzi vai pienskābes veidošanos.
Dati, kas attiecas uz HIV HIV pretvīrusu aktivitāte in vitro: tenofovīra koncentrācija, kas nepieciešama dabiskā tipa laboratorijas celma HIV-1IIIB 50% inhibīcijai (EK50, efektīva koncentrācija), ir 1 - 6 µmol/l limfoīdo šūnu līnijās un 1,1 µmol/l pret primārā HIV-1 B apakštipa izolātiem PAMŠ. Tenofovīrs darbojas arī pret HIV-1 A, C, D, E, F, G, un O apakštipiem un pret HIVBaL primārās monocītu/makrofāgu šūnās. Tenofovīrs in vitro darbojas pret HIV-2, EK50 ir 4,9 µmol/l MT-4 šūnās.
Rezistence: in vitro izolēti HIV-1 celmi ar mazāku jutību pret tenofovīru un K65R mutāciju reversajā transkriptāzē, un no dažiem pacientiem (skatīt Klīniskā efektivitāte un drošums). Tenofovīra disoproksilu nevajadzētu lietot ar pretretrovīrusu līdzekļiem iepriekš ārstētiem pacientiem, kuriem ir celmi ar K65R mutāciju (skatīt 4.4. apakšpunktu). Turklāt tenofovīrs izolē K70E aizvietošanu HIV-1 reversajā transkriptāzē un tas izraisa nedaudz mazāku jutību pret tenofovīru.
Klīniskajos pētījumos ar iepriekš ārstētiem pacientiem tika novērtēta 245 mg tenofovīra disoproksila pret-HIV aktivitāte versus HIV-1 celmiem ar rezistenci pret nukleozīdu inhibitoriem. Rezultāti parādīja, ka pacientiem, kuriem HIV bija 3 vai vairāk timidīna analogu saistītas mutācijas (thymidineanalogue associated mutations, TAMs), kas bija vai nu M41L, vai L210W reversās transkriptāzes mutācija, konstatēja samazinātu reakciju pret 245 mg tenofovīra disoproksila terapiju.
Klīniskā efektivitāte un drošums Tenofovīra disoproksila iedarbība iepriekš ārstētiem un iepriekš neārstētiem ar HIV-1 inficētiem pieaugušajiem pierādīta attiecīgi 48 nedēļas un 144 nedēļas ilgos pētījumos.
GS-99-907 pētījumā 550 iepriekš ārstēti pieaugušie pacienti tika ārstēti ar placebo vai 245 mg tenofovīra disoproksila 24 nedēļas. Vidējais sākotnējais CD4 šūnu skaits bija 427 šūnas/mm3, vidējais sākotnējais plazmas HIV-1 RNS bija 3,4 log10 kopijas/ml (78% pacientu vīrusu slodze bija < 5 000 kopijas/ml) un vidējais laiks līdz HIV ārstēšanai bija 5,4 gadi. Sākotnējā no 253 pacientiem iegūto HIV izolātu genotipēšanā atklājās, ka 94% pacientu bija HIV-1 rezistences mutācijas, kas saistītas ar nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem, 58% bija mutācijas, kas saistītas ar proteāzes inhibitoriem, un 48% bija mutācijas, kas saistītas ar nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem.
24. nedēļā log10 plazmas HIV-1 RNS līmeņa (DAVG24) vidējā no laika atkarīgā pārmaiņa salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni bija -0,03 log10 kopijas/ml un -0,61 log10 kopijas/ml attiecīgi placebo un 245 mg tenofovīra disoproksila lietojušajiem pacientiem (p < 0,0001). Statistiski nozīmīgu atšķirību par labu 245 mg tenofovīra disoproksila novēroja vidējā no laika atkarīgā CD4 skaita pārmaiņā salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni 24. nedēļā (DAVG24) (+13 šūnas/mm3 245 mg tenofovīra disoproksila lietojušiem pacientiem salīdzinājumā ar -11 šūnas/mm3 placebo lietojušiem pacientiem, p
22

vērtība = 0,0008). 48 nedēļu laikā pretvīrusu atbildreakcija pret tenofovīra disoproksilu saglabājās (DAVG48 bija -0,57 log10 kopijas/ml, pacientu daļa, kuriem HIV-1 RNS bija zem 400 vai 50 kopijas/ml, bija attiecīgi 41% un 18%). Astoņiem (2%) ar 245 mg tenofovīra disoproksila ārstētiem pacientiem radās K65R mutācija pirmajās 48 nedēļās.
144 nedēļas ilgā, dubultmaskētā, aktīvi kontrolētā GS-99-903 pētījuma fāzē novērtēja 245 mg tenofovīra disoproksila lietošanas efektivitāti un drošumu salīdzinājumā ar stavudīnu, lietojot kombinācijā ar lamivudīnu un efavirenzu ar HIV-1 inficētiem pieaugušiem pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši pretretrovīrusu terapiju. Vidējais sākotnējais CD4 šūnu skaits bija 279 šūnas/mm3, vidējais sākotnējais plazmas HIV-1 RNS bija 4,91 log10 kopijas/ml, 19% pacientu bija simptomātiska HIV-1 infekcija un 18% bija AIDS. Pacienti tika iedalīti atkarībā no sākotnējā HIV-1 RNS un CD4 šūnu skaita. 43% pacientu sākotnējā vīrusu slodze bija > 100 000 kopijas/ml un 39% pacientu CD4 šūnu skaits bija < 200 šūnas/ml.
Analizējot pēc paredzētā ārstēšanas veida (intent to treat analysis) (trūkstošo datu un pārmaiņas pretretrovīrusu terapijā (antiretroviral therapy, ART) uzskatīja kā kļūmi), 245 mg tenofovīra disoproksila grupā pacientu daļa, kuriem 48. ārstēšanas nedēļā HIV-1 RNS bija zem 400 kopijām/ml un 50 kopijām/ml, bija attiecīgi 80% un 76%, salīdzinot ar 84% un 80% stavudīna grupā. 144. nedēļā 245 mg tenofovīra disoproksila grupā pacientu daļa, kam HIV-1 RNS bija zem 400 kopijām/ml un 50 kopijām/ml bija attiecīgi 71% un 68%, salīdzinot ar 64% un 63% stavudīna grupā.
Vidējā HIV-1 RNS un CD4 šūnu skaita pārmaiņa salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni 48. ārstēšanas nedēļā abās ārstēšanas grupās bija līdzīga (attiecīgi -3,09 un -3,09 log10 kopijas/ml; +169 un 167 šūnas/mm3 245 mg tenofovīra disoproksila un stavudīna grupā). 144. terapijas nedēļā vidējās pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, saglabājās līdzīgas abās ārstēšanas grupās (-3,07 un -3,03 log10 kopijas/ml; +263 un +283 šūnas/mm3 attiecīgi 245 mg tenofovīra disoproksila un stavudīna grupā). Pastāvīga atbildes reakcija pret ārstēšanu ar 245 mg tenofovīra disoproksila novērota neatkarīgi no sākotnējā HIV-1 RNS un CD4 šūnu skaita.
K65R mutācija radās tenofovīra disoproksila grupā procentuāli nedaudz vairāk pacientiem nekā aktīvajā kontrolgrupā (2,7% pret 0,7%). Visos gadījumos rezistence pret efavirenzu vai lamivudīnu radās vai nu pirms, vai vienlaicīgi ar K65R izveidošanos. Astoņiem pacientiem 245 mg tenofovīra disoproksila grupā bija HIV ar K65R mutāciju, 7 no šiem gadījumiem K65R radās pirmajās 48 terapijas nedēļās un 1 gadījumā – 96. nedēļā. Līdz 144. nedēļai nenovēroja tālākas K65R rašanās gadījumus. Vienam pacientam tenofovīra disoproksila grupā vīrusā attīstījās K70E aizvietošana. Ne genotipa, ne fenotipa analīzes neliecināja par citiem rezistences veidošanās ceļiem pret tenofovīru.
Dati, kas attiecas uz HBV HBV pretvīrusu aktivitāte in vitro. Tenofovīra pretvīrusu aktivitāte in vitro pret HBV tika novērtēta HepG2 2.2.15 šūnu līnijā. Tenofovīra EK50 parametri bija diapazonā no 0,14 līdz 1,5 µmol/l, ar CC50 (50% citotoksicitātes koncentrācija) parametriem > 100 µmol/l.
Rezistence: Ar tenofovīra disoproksila rezistenci saistītas HBV mutācijas netika konstatētas (skatīt Klīniskā efektivitāte un drošums). Šūnu testos HBV celmi, kas ekspresē rtV173L, rtL180M, un rtM204I/V mutācijas, kas saistītas ar rezistenci pret lamivudīnu un telbivudīnu, uzrādīja jutību pret tenofovīru, kas bija no 0,7 līdz 3,4 reizes lielāka nekā dabiska tipa vīrusam. HBV celmi, kas ekspresē rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V un rtM250V mutācijas, kas ir saistītas ar rezistenci pret entekavīru, uzrādīja no 0,6 līdz 6,9 reizēm lielāku jutību pret tenofovīru nekā dabiska tipa vīrusam. HBV celmi, kas ekspresē ar adefovīru saistītas rezistences mutācijas rtA181V un rtN236T uzrādīja jutību pret tenofovīru, kas ir no 2,9 līdz 10 reizes lielāka par jutību dabiska tipa vīrusam. Vīrusi ar rtA181T mutāciju saglabāja jutību pret tenofovīru ar parametru EK50 1,5 reizes lielāku nekā dabiska tipa vīrusam.
Klīniskā efektivitāte Pierādījumi par tenofovīra disoproksila ieguvumu kompensētas un dekompensētas slimības gadījumā ir balstīti uz viroloģiskām, bioķīmiskām un seroloģiskām atbildes reakcijām pieaugušajiem, kuriem ir HBeAg pozitīvs un HBeAg negatīvs hronisks B hepatīts. Ārstēto pacientu grupā iekļāva iepriekš
23

neārstētus pacientus, pacientus ar iepriekšēju lamivudīna lietošanas pieredzi, pacientus ar iepriekšēju adefovīra dipivoksila lietošanas pieredzi un pacientus ar sākotnēji konstatētām mutācijām, kas nosaka rezistenci pret lamivudīnu un/vai adefovīra dipivoksilu. Ieguvums pierādīts arī, pamatojoties uz histoloģisko atbildes reakciju pacientiem ar kompensētu slimību.

Pieredze, ārstējot pacientus ar kompensētu aknu slimību 48. ārstēšanas nedēļā (pētījumi GS-US-1740102 un GS-US-174-0103) Rezultāti, kas tika iegūti divos 48 nedēļu ilgos randomizētos 3. fāzes dubultmaskētos pētījumos, kuros tenofovīra disoproksils tika salīdzināts ar adefovīra dipivoksilu, ārstējot pieaugušus pacientus ar kompensētu aknu slimību, ir parādīti 3. tabulā turpmāk. Pētījumā GS-US-174-0103 tika iesaistīti 266 (randomizēti un ārstēti) pacienti ar pozitīvu HBeAg, turpretim pētījumā GS-US-174-0102 tika iesaistīti 375 (randomizēti un ārstēti) pacienti ar negatīvu HBeAg un pozitīvu HBeAb.

Abos veiktajos pētījumos attiecībā uz pilnīgas atbildes reakcijas primārās efektivitātes mērķa kritēriju tenofovīra disoproksilam bija nozīmīgs pārsvars pār adefovīra dipivoksilu (noteikts kā HBV DNS līmeņi < 400 kopijas/ml un Knodell nekroiekaisuma skalā uzlabojums par vismaz 2 punktiem, nepasliktinoties Knodell fibrozes skalā). Ārstēšana ar 245 mg tenofovīra disoproksila, salīdzinot ar 10 mg adefovīra dipivoksila ārstēšanu, bija saistīta arī ar nozīmīgi lielāku pacientu daļu ar HBV DNS < 400 kopijas/ml. 48. nedēļā abās ārstēšanās grupās attiecībā uz histoloģisko atbildes reakciju tika iegūti līdzīgi rezultāti (noteikts kā Knodell nekroiekaisuma skalā uzlabojums par vismaz 2 punktiem, nepasliktinoties Knodell fibrozes skalā) (skatīt 3. tabulu turpmāk).

Pētījuma GS-US-174-0103 48. nedēļā nozīmīgi lielākai tenofovīra disoproksilu grupas pacientu daļai nekā adefovīra dipivoksila grupā bija normalizējies ALAT līmenis un sasniegta HBsAg izzušana (skatīt 3. tabulu zemāk).

3. tabula. Efektivitātes parametri kompensētiem pacientiem ar negatīvu HBeAg un pozitīvu HBeAg 48. nedēļā

Pētījums 174-0102 (negatīvs HBeAg) Pētījums 174-0103 (pozitīvs HBeAg)

Parametrs

245 mg tenofovīra 10 mg adefovīra 245 mg tenofovīra 10 mg adefovīra

disoproksila

dipivoksila

disoproksila

dipivoksila

n = 250

n = 125

n = 176

n = 90

Pilnīga atbildes reakcija (%)a

71*

49

67*

12

Histoloģija

Histoloģiskā atbildes

72

69

74

68

reakcija (%)b

Mediānais HBV DNS

samazinājums

salīdzinājumā ar

-4,7*

-4,0

-6,4*

-3,7

sākotnējo stāvoklic

(log10 kopijas/ml) HBV DNS (%)

< 400 kopijas/ml (< 69

93*

63

76*

13

SV/ml)

ALAT (%)

Normalizēts ALAT

76

līmenisd

77

68*

54

Seroloģija (%)

HBeAg

n/a

n/a

22/21

18/18

izzušana/serokonversija

HBsAg izzušana/serokonversija

0/0

0/0

3*/1

0/0

* p vērtība pret adefovīra dipivoksilu < 0,05.
aPilnīga atbildes reakcija noteikta kā HBV DNS līmeņi < 400 kopijas/ml un Knodell nekroiekaisuma skalā uzlabojums par

vismaz 2 punktiem, nepasliktinoties Knodell fibrozes skalā. bKnodell nekroiekaisuma skalā uzlabojums par vismaz 2 punktiem, nepasliktinoties Knodell fibrozes skalā. c Mediānās HBV DNS pārmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli atspoguļo tikai atšķirību starp sākotnējā stāvokļa HBV

DNS un analīzes uztveršanas robežu (UR).

24

d ALAT līmeņa normalizācijas testu populācija ietvēra tikai pacientus, kuriem sākotnēji ALAT līmenis bija virs NAR (normas augšējā robeža). n/a = nav piemērojams (not applicable).

Tenofovīra disoproksils tika saistīts ar nozīmīgi lielāku pacientu proporciju ar nenosakāmu HBV DNS (< 169 kopijas/ml [< 29 SV/ml]; Roche Cobas TaqMan HBV testa kvantifikācijas ierobežojums), attiecīgi salīdzinot ar adefovīra dipivoksilu (pētījums GS-US-174-0102; 91%, 56% un pētījums GSUS-174-0103; 69%, 9%).

Reakcija uz ārstēšanu ar tenofovīra disoproksilu bija līdzīga pacientiem, kas iepriekš ārstēti ar nukleozīdu (n = 51), un ar nukleozīdu iepriekš neārstētiem pacientiem (n = 375), kā arī starp pacientiem ar sākotnēji normālu ALAT līmeni (n = 21) un pacientiem ar sākotnēji izmainītu ALAT līmeni (n = 405), kad tika apvienoti pētījumi GS-US-174-0102 un GS-US-174-0103. 49 no 51 ar nukleozīdu iepriekš ārstētiem pacientiem tika ārstēti ar lamivudīnu. 73% ar nukleozīdu iepriekš ārstētu pacientu un 69% ar nukleozīdu iepriekš neārstētu pacientu sasniedza pilnīgu atbildes reakciju pret ārstēšanu; 90% ar nukleozīdu iepriekš ārstētu pacientu un 88% ar nukleozīdu iepriekš neārstētu pacientu sasniedza HBV DNS supresiju < 400 kopijas/ml. Visi pacienti ar sākotnēji normālu ALAT līmeni un 88% pacientu ar sākotnēji izmainītu ALAT līmeni sasniedza HBV DNS supresiju < 400 kopijas/ml.

Pieredze pēc 48 nedēļām pētījumos GS-US-174-0102 un GS-US-174-0103 Pētījumos GS-US-174-0102 un GS-US-174-0103 pēc 48 nedēļu ilga dubultmaskēta ārstēšanas kursa (ar 245 mg tenofovīra disoproksilu vai 10 mg adefovīra dipivoksilu) pacienti pārgāja bez ārstēšanas pārtraukuma uz atklātu tenofovīra disoproksila pētījumu. Pētījumos GS-US-174-0102 un GS-US-1740103 attiecīgi 77% un 61% pacientu turpināja pētījumu līdz 384 nedēļām. 96., 144., 192., 240., 288. un 384. nedēļā vīrusu supresija, bioķīmiskā un seroloģiskā atbildes reakcija tika saglabāta, turpinot ārstēšanu ar tenofovīra disoproksilu (skatīt 4. un 5. tabulu zemāk).

4. tabula. Efektivitātes parametri kompensētiem pacientiem ar negatīvu HBeAg 96., 144., 192., 240., 288. un 384. nedēļā atklātā ārstēšanas kursā

Pētījums 174-0102 (negatīvs HBeAg)

Parametrsa

245 mg tenofovīra disoproksila n = 250

10 mg adefovīra dipivoksila nomaiņa uz 245 mg tenofovīra disoproksilu n = 125

Nedēļa

96b 144e 192g 240i 288l 384o 96c 144f 192h 240j 288m 384p

HBV DNS (%)

< 400 kopijas/ml (< 69 90 87 84 83 80 74 89 88 87 84 84 76

SV/ml)

ALAT (%)

Normalizēts ALAT

72 73 67 70 68 64 68 70 77 76 74 69

līmenisd

Seroloģija (%)

HBeAg

n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a

izzušana/serokonversija

HBsAg izzušana/serokonversija

0/0

0/0 0/0 0/0 0/0 1/1n 0/0 0/0 0/0 0/0k 1/1n 1/1n

a Balstīts uz ilgtermiņa novērtēšanas analīzi (Long Term Evaluation algorithm, LTE Analysis) – pacienti, kuri pārtrauca

dalību pētījumā jebkurā brīdī pirms 384. nedēļas, jo sasniedza protokolā noteikto mērķa kritēriju, kā arī tie, kuri pabeidza

384. nedēļu ārstēšanas kursu, ir iekļauti saucējā. b 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 48 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss. c 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 48 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais kurss. d ALAT līmeņa normalizācijas testi veikti tikai pacientiem, kuriem sākotnēji ALAT līmenis bija virs NAR (normas augšējā

robeža). e 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 96 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss. f 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 96 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais kurss. g 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 144 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss. h 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 144 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais ārstēšanas kurss. i 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 192 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss. j 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 192 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais ārstēšanas kurss. k Viens pacients šajā grupā pirmo reizi kļuva HBsAg negatīvs 240. nedēļas vizītē, un laikā, kad datu ievākšana tika

pārtraukta, turpināja dalību pētījumā. Tomēr HBsAg zudums galu galā tika apstiprināts nākamajā vizītē.

25

l 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 240 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss. m 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 240 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais kurss. n Minētie rādītāji ir kumulatīvās procentuālās vērtības saskaņā ar Kaplan Meier analīzi, izņemot datus, kas apkopoti pēc
emtricitabīna pievienošanas tenofovīra disoproksila atklātajam kursam (KM-TDF). o 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 336 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss. p 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 336 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais kurss.
n/a = nav piemērojams (not applicable).

5. tabula. Efektivitātes parametri kompensētiem pacientiem ar pozitīvu HBeAg 96., 144., 192., 240., 288. un 384. nedēļā atklātā ārstēšanas kursā

Pētījums 174-0103 (pozitīvs HBeAg)

Parametrsa

245 mg tenofovīra disoproksila n = 176

10 mg adefovīra dipivoksila nomaiņa uz 245 mg tenofovīra disoproksilu n = 90

Nedēļa

96b 144e 192h 240j 288m 384o 96c 144f 192i 240k 288n 384p

HBV DNS (%)

< 400 kopijas/ml (< 69 76 72 68 64 61 56 74 71 72 66 65 61

SV/ml)

ALAT (%)

Normalizēts ALAT

60 55 56 46 47 47 65 61 59 56 57 56

līmenisd

Seroloģija (%)

HBeAg

26/23 29/23 34/25 38/30 37/25 30/20 24/20 33/26 36/30 38/31 40/31 35/24

izzušana/serokonversija

HBsAg izzušana/serokonversija

5/4

8/6g 11/8g 11/8l 12/8l 15/12l 6/5 8/7g 8/7g 10/10l 11/10l 13/11l

a Balstīts uz ilgtermiņa novērtēšanas analīzi (Long Term Evaluation algorithm, LTE Analysis) – pacienti, kuri pārtrauca

dalību pētījumā jebkurā brīdī pirms 384. nedēļas, jo sasniedza protokolā noteikto mērķa kritēriju, kā arī tie, kuri pabeidza

384. nedēļu ārstēšanas kursu, ir iekļauti saucējā. b 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 48 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss. c 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 48 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais kurss. d ALAT līmeņa normalizācijas testi veikti tikai pacientiem, kuriem sākotnēji ALAT līmenis bija virs NAR (normas augšējā

robeža). e 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 96 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss. f 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 96 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais kurss. g Minētie rādītāji ir kumulatīvās procentuālās vērtības saskaņā ar Kaplan Meier analīzi, ieskaitot datus, kas apkopoti pēc

emtricitabīna pievienošanas tenofovīra disoproksila atklātajam kursam (KM-ITT). h 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 144 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss. i 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 144 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais ārstēšanas kurss. j 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 192 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss. k 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 192 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais ārstēšanas kurss. l Minētie rādītāji ir kumulatīvās procentuālās vērtības saskaņā ar Kaplan Meier analīzi, izņemot datus, kas apkopoti pēc

emtricitabīna pievienošanas tenofovīra disoproksila atklātajam kursam (KM-TDF). m 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 240 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss. n 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 240 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais kurss. o 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 336 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss. p 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 336 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais kurss.

331/489 pacientiem, kuri turpināja dalību GS-US-174-0102 un GS-US-174-0103 pētījumā 240. nedēļā, bija pieejami sākotnējās un 240. nedēļas aknu biopsijas pāra dati (skatīt 6. tabulu turpmāk). 95% procentiem (225/237) pacientu bez sākotnējas cirozes un 99% (93/94) pacientu ar sākotnēju cirozi fibrozes stāvoklis vai nu nemainījās, vai arī uzlabojās (Ishak fibrozes skala). 26% (24) no 94 pacientiem ar sākotnēju cirozi (Ishak fibrozes skala: 5–6) nenovēroja izmaiņas Ishak fibrozes skalā, un 72% (68) novēroja cirozes regresiju līdz 240. nedēļai ar punktu skaita samazināšanos Ishak fibrozes skalā vismaz par 2 punktiem.

26

6. tabula. Histoloģiskā atbildes reakcija (%) kompensētiem pacientiem ar negatīvu HBeAg un pozitīvu HBeAg 240. nedēļā salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli

Pētījums 174-0102

Pētījums 174-0103

(negatīvs HBeAg)

(pozitīvs HBeAg)

10 mg adefovīra

10 mg adefovīra

245 mg tenofovīra dipivoksila nomaiņa 245 mg tenofovīra dipivoksila nomaiņa

disoproksila

uz 245 mg tenofovīra

disoproksila

uz 245 mg tenofovīra

n = 250c

disoproksilu

n = 176c

disoproksilu

n = 125d

n = 90d

Histoloģiskā atbildes reakcijaa,b
(%)

88 [130/148]

85 [63/74]

90 [63/70]

92 [36/39]

a Histoloģijas datu analīzes populācija iekļāva tikai pacientus, kuriem bija pieejami aknu biopsijas dati (nav pieejami =

izslēgts) līdz 240. nedēļai. Atbildes reakcija pēc emtricitabīna pievienošanas ir izslēgta (kopumā 17 pacienti abos pētījumos).

b Knodell nekroiekaisuma skalā uzlabojums par vismaz 2 punktiem, nepasliktinoties Knodell fibrozes skalā.

c 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja līdz 192 nedēļas ilgs atklātais ārstēšanas kurss.

d 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja līdz 192 nedēļas ilgs tenofovīra disoproksila atklātais ārstēšanas

kurss.

Pieredze ar pacientiem, kuri ir vienlaicīgi inficējušies ar HIV un kuriem ir bijusi iepriekšēja lamivudīna lietošanas pieredze Randomizētā 48 nedēļas ilgā dubultmaskētā, kontrolētā pētījumā ar 245 mg tenofovīra disoproksila pieaugušiem pacientiem, kas vienlaicīgi inficējušies ar HIV-1 un hronisku B hepatītu ar iepriekšēju lamivudīna ārstēšanas pieredzi (pētījums ACTG 5127), sākotnēji vidējais HBV DNS līmenis serumā pacientiem, kas pēc nejaušības principa pievienoti tenofovīra grupai, bija 9,45 log10 kopijas/ml (n = 27). Ārstēšana ar 245 mg tenofovīra disoproksila tika saistīta ar vidējām HBV DNS līmeņa serumā pārmaiņām no sākotnējā stāvokļa par –5,74 log10 kopijas/ml pacientiem, par kuriem pieejami 48 nedēļu dati (n = 18). Turklāt 61% pacientu 48. nedēļā bija normāls ALAT līmenis.

Pieredze ar pacientiem, kuriem ir stabila vīrusa replikācija (pētījums GS-US-174-0106) 245 mg tenofovīra disoproksila vai 245 mg tenofovīra disoproksila lietošanas vienlaicīgi ar 200 mg emtricitabīna efektivitāte un drošums tika vērtēts randomizētā, dubultmaskētā pētījumā (pētījums GSUS-174-0106), pieaugušiem pacientiem ar pozitīvu HBeAg un negatīvu HBeAg, kuriem ir pastāvīga virēmija (HBV DNS ≥ 1 000 kopijas/ml) un kuri saņem 10 mg adefovīra dipivoksila ilgāk nekā 24 nedēļas. Sākotnēji 57% pacienti, kuri tika randomizēti tenofovīra disoproksila grupā, salīdzinot ar 60% pacientiem, kuri tika randomizēti emtricitabīna un tenofovīra disoproksila terapijas grupā, bija iepriekš ārstēti ar lamivudīnu. Kopumā 24. nedēļā ar tenofovīra disoproksilu bija 66% (35/53) pacientu ar HBV DNS < 400 kopijas/ml (< 69 SV/ml), salīdzinot ar 69% (36/52) pacientu, kuri tika ārstēti ar emtricitabīnu un tenofovīra disoproksilu (p=0,672). Turklāt 55% (29/53) ar tenofovīra disoproksilu ārstēto pacientu bija nenosakāms HBV DNS (< 169 kopijas/ml [< 29 SV/ml]; Roche Cobas TaqMan HBV testa kvantifikācijas ierobežojums), salīdzinot ar 60% (31/52) pacientu, kuri tika ārstēti ar emtricitabīnu un tenofovīra disoproksilu (p = 0,504). Salīdzinājumus starp terapijas grupām pēc 24. nedēļas ir grūti izskaidrot, jo pētniekiem bija iespējams izvēlēties pastiprināt ārstēšanu ar atklātu emtricitabīna un tenofovīra disoproksila terapijas kursu. Ilgtermiņa pētījumi, lai novērtētu vienlaicīgas terapijas ieguvumus/riskus, lietojot emtricitabīnu un tenofovīra disoproksilu ar HBV monoinficētiem pacientiem, šobrīd vēl turpinās.

Pieredze ar pacientiem, kuriem ir dekompensēta aknu slimība, pēc 48 nedēļām (pētījums GS-US-1740108) Pētījums GS-US-174-0108 ir randomizēts, dubultmaskēts, aktīvi kontrolēts pētījums, kurā izvērtē tenofovīra disoproksila (n = 45), emtricitabīna tenofovīra disoproksila (n = 45) un entekavīra (n = 22) drošumu un efektivitāti pacientiem ar dekompensētu aknu slimību. Tenofovīra disoproksila terapijas grupā pacientiem sākotnēji CPT rādītājs bija vidēji 7,2, HBV DNS kopiju daudzums – vidēji 5,8 log10 kopijas/ml, un ALAT līmenis serumā – vidēji 61 V/l. 42% pacientu (19/45) bija vismaz 6 mēnešus ilgas iepriekšējas lamivudīna lietošanas pieredze, 20% pacientu (9/45) bija iepriekšējas adefovīra dipivoksila lietošanas pieredze, un 9 no 45 pacientiem (20%) sākotnēji bija konstatētas mutācijas, kuras noteica rezistenci pret lamivudīnu un/vai adefovīra dipivoksilu. Otrie primārie drošuma mērķa

27

kritēriji bija terapijas pārtraukšana nevēlamo blakusparādību dēļ un apstiprināts kreatinīna koncentrācijas serumā pieaugums par ≥ 0,5 mg/dl vai apstiprināts fosfātu līmenis serumā < 2 mg/dl.

Pētījums 174-0108

Parametrs

245 mg tenofovīra disoproksila (n = 45)

200 mg emtricitabīna/ 245 mg tenofovīra disoproksila (n = 45)

Entekavīrs (0,5 mg vai 1 mg)
n = 22

Nepanesība (pilnīga

pētījuma zāļu lietošanas

pārtraukšana

ārstēšanas izraisītu

3 (7%)

2 (4%)

2 (9%)

nevēlamo

blakusparādību dēļ)

n (%)a

Apstiprināts kreatinīna

līmeņa serumā

pieaugums par ≥0,5

mg/dl salīdzinājumā ar

sākotnējo rādītāju vai

4 (9%)

3 (7%)

1 (5%)

apstiprināts fosfātu

līmenis serumā <2

mg/dl

n (%)b

HBV DNS n (%) <400

kopijas/ml

31/44 (70%)

36/41 (88%)

16/22 (73%)

n (%)

ALAT n (%) Normāla ALAT vērtība

25/44 (57%)

31/41 (76%)

12/22 (55%)

CPT rādītāja

samazināšanās par ≥2

punktiem salīdzinājumā

7/27 (26%)

12/25 (48%)

5/12 (42%)

ar sākotnējo vērtību

n (%)

Vidējās CPT rādītāja

izmaiņas salīdzinājumā

-0,8

-0,9

-1,3

ar sākotnējo vērtību

Vidējās MELD rādītāja

izmaiņas salīdzinājumā

-1,8

-2,3

-2,6

ar sākotnējo vērtību

a p vērtība, salīdzinot tenofovīru ietverošas kombinētās terapijas grupas un entekavīra grupu, = 0,622; b p vērtība, salīdzinot tenofovīru ietverošas kombinētās terapijas grupas un entekavīra grupu, = 1,000.

Pieredze pēc 48 nedēļām pētījumā GS-US-174-0108 Izmantojot terapijas nepabeigšanas/maiņas = neveiksmes analīzi, 50% (21/42) pacientu, kuri saņēma tenofovīra disoproksilu, 76% (28/37) pacientu, kuri saņēma emtricitabīnu kopā ar tenofovīra disoproksilu un 52% (11/21) pacientu, kuri saņēma entekavīru sasniedza HBV DNS līmeni < 400 kopijas/ml 168. nedēļā.

Pieredze ar pacientiem, kuriem ir pret lamivudīnu rezistents HBV pēc 240 nedēļām (pētījums GS-US174-0121) Pacientiem ar pozitīvu HBeAg un negatīvu HBeAg (n = 280) ar kompensētu aknu slimību, virēmiju (HBV DNS ≥ 1000 SV/ml), un genotipa pazīmēm par rezistenci pret lamivudīnu (rtM204I/V +/rtL180M), randomizētā, dubultmaskētā pētījumā (GS-US-174-0121) tika izvērtēta 245 mg tenofovīra disoproksila efektivitāte un drošums. Tikai pieciem pacientiem sākotnēji bija mutācijas, kas saistītas ar adefovīra rezistenci. 141 pieaudzis pacients un 139 pieauguši pacienti pēc nejaušības principa tika iedalīti attiecīgi tenofovīra disoproksila un emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksilu terapijas grupā. Sākotnēji abām terapijas grupām bija līdzīgi demogrāfiskie rādītāji: sākotnēji 52,5% pacientu bija ar negatīvu HBeAg, 47,5% bija ar pozitīvu HBeAg, attiecīgi vidējais HBV DNS līmenis bija 6,5 log10 kopijas/ml un vidējais ALAT līmenis bija 79 V/l.

28

Pēc 240 ārstēšanas nedēļām 117 no 141 pacienta (83%), kas tika randomizēti tenofovīra disoproksila grupā, HBV DNS līmenis bija < 400 kopijas/ml un 51 no 79 pacientiem (65%) konstatēja ALAT līmeņa normalizāciju. Pēc 240 ārstēšanas nedēļām ar emtricitabīnu kopā ar tenofovīra disoproksilu 115 no 139 pacientiem (83%) HBV DNS līmenis bija < 400 kopijas/ml un 59 no 83 pacientiem (71%) konstatēja ALAT līmeņa normalizāciju. No pacientiem ar pozitīvu HBeAg, kuri pēc nejaušības principa tika iedalīti tenofovīra disoproksila grupā, 16 no 65 pacientiem (25%) novēroja HBeAg izzušanu un 8 no 65 pacientiem (12%) novēroja anti HBe serokonversiju līdz 240. nedēļai. No pacientiem ar pozitīvu HBeAg, kuri pēc nejaušības principa tika iedalīti emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksilu grupā, 13 no 68 pacientiem (19%) novēroja HBeAg izzušanu un 7 no 68 pacientiem (10%) novēroja anti HBe serokonversiju līdz 240. nedēļai. Diviem pacientiem, kas pēc nejaušības principa tika iedalīti tenofovīra disoproksila grupā, līdz 240. nedēļai novēroja HBsAg izzušanu, bet ne serokonversiju uz anti-HBs. Pieciem pacientiem, kas pēc nejaušības principa tika iedalīti emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksilu grupā, novēroja HBsAg izzušanu, un 2 no šiem 5 pacientiem novēroja serokonversiju uz anti HBs.
Klīniskā rezistence 426 pacientiem ar negatīvu HBeAg (GS-US-174-0102, n = 250) un pozitīvu HBeAg (GS-US-1740103, n = 176), kuri sākotnēji tika randomizēti, lai saņemtu tenofovīra disoproksila dubultaklo terapiju un pēc tam pārgāja uz tenofovīra disoproksila atklāto terapiju, tika izvērtētas HBV polimerāzes genotipa izmaiņas no sākotnējā stāvokļa. 48. (n = 39), 96. (n = 24), 144. (n = 6), 192. (n = 5), 240. (n = 4), 288. (n = 6) un 384. nedēļā (n = 2) genotipa vērtējumi tika veikti visiem pacientiem ar HBV DNS > 400 kopijas/ml, kuri saņēma tenofovīra disoproksila monoterapiju. Ar tenofovīra disoproksila rezistenci saistītas mutācijas netika konstatētas.
215 pacientiem ar negatīvu HBeAg (GS-US-174-0102, n = 125) un pozitīvu HBeAg (GS-US-1740103, n = 90), kuri sākotnēji tika randomizēti, lai saņemtu adefovīra dipivoksila dubultaklo terapiju un pēc tam pārgāja uz tenofovīra disoproksila atklāto terapiju, tika izvērtētas HBV polimerāzes genotipa izmaiņas no sākotnējā stāvokļa. 48. (n = 16), 96. (n = 5), 144. (n = 1), 192. (n = 2), 240. (n = 1), 288. (n = 1) un 384. nedēļā (n = 2) genotipa vērtējumi tika veikti visiem pacientiem ar HBV DNS > 400 kopijas/ml, kuri saņēma tenofovīra disoproksila monoterapiju. Ar tenofovīra disoproksila rezistenci saistītas mutācijas netika konstatētas.
Pētījumā GS-US-174-0108 45 pacienti (tostarp 9 pacienti ar sākotnēji konstatētām mutācijām, kuras nosaka rezistenci pret lamivudīnu un/vai adefovīra dipivoksilu) saņēma tenofovīra disoproksilu līdz 168 nedēļām. 6/8 pacientiem, kuriem 48. nedēļā HBV DNS daudzums bija > 400 kopijas/ml, bija pieejami dati par sākotnēji un ārstēšanas laikā iegūtu un pāra HBV izolātu genotipu. Šajos izolātos netika konstatēti aminoskābju aizvietotāji, kuri būtu saistīti ar rezistenci pret tenofovīra disoproksilu. Genotipa analīze tika veikta 5 pacientiem tenofovīra disoproksila grupā pēc 48. nedēļas. Nevienam pacientam netika konstatēti aminoskābju aizvietotāji, kuri būtu saistīti ar tenofovīra disoproksila rezistenci.
Pētījumā GS-US-174-0121 141 pacients ar sākotnēji rezistentiem pret lamivudīnu aizvietotājiem 240 nedēļas saņēma tenofovīra disoproksilu. Kumulatīvi, 4 pacientiem lietojot TDF, pēdējās pārbaudes laikā novēroja virēmijas epizodi (HBV DNS daudzums bija > 400 kopijas/ml). 2 no šiem 4 pacientiem bija pieejami sekvencētie dati par sākotnēji un ārstēšanas laikā iegūtiem un sapārotiem HBV izolātiem. Šajos izolātos netika konstatēti aminoskābju aizvietotāji, kuri būtu saistīti ar rezistenci pret tenofovīra disoproksilu.
Pētījumā pediatriskiem pacientiem (GS-US-174-0115) 52 pacienti (tostarp 6 pacienti ar sākotnēji konstatētām mutācijām, kuras nosaka rezistenci pret lamivudīnu) sākotnēji saņēma maskētu tenofovīra disoproksilu līdz 72 nedēļām, un pēc tam 51/52 pacienti pārgāja uz atklātu tenofovīra disoproksilu (TDF-TDF grupa). Visiem pacientiem ar HBV DNS daudzumu > 400 kopijas/ml 48. nedēļā (n = 6), 72. nedēļā (n = 5), 96. nedēļā (n = 4), 144. nedēļā (n = 2) un 192. nedēļā (n = 3) veica genotipa izvērtēšanu. 54 pacienti (tostarp 2 pacienti ar sākotnēji konstatētām mutācijām, kuras nosaka rezistenci pret lamivudīnu) sākotnēji 72 nedēļas saņēma maskētu placebo terapiju un pēc tam 52/54 pacienti turpmāk saņēma tenofovīra disoproksilu (PLB-TDF grupa). Visiem pacientiem šajā grupā ar HBV
29

DNS daudzumu > 400 kopijas/ml 96. nedēļā (n = 17), 144. nedēļā (n = 7) un 192. nedēļā (n = 8) veica genotipa izvērtēšanu. Šajos izolātos netika konstatēti aminoskābju aizvietotāji, kuri būtu saistīti ar rezistenci pret tenofovīra disoproksilu.
Pētījumā pediatriskiem pacientiem (GS-US-174-0144) 9 no 10 pacientiem, kuriem HBV DNS daudzums plazmā bija > 400 kopijas/ml, bija pieejami sapāroti dati par HBV izolātu genotipu sākotnēji un ārstēšanas laikā. Līdz 48. nedēļai šajos izolātos netika konstatēti aminoskābju aizvietotāji, kuri būtu saistīti ar rezistenci pret tenofovīra disoproksilu.
Pediatriskā populācija HIV-1. GS-US-104-0321 pētījumā 87 ar HIV-1 inficēti iepriekš ārstēti pacienti vecumā no 12 līdz < 18 gadiem 48 nedēļas ārstēšanā lietoja tenofovīra disoproksilu (n = 45) vai placebo (n = 42) kopā ar optimizētu pamatterapijas shēmu (OPS). Pētījuma ierobežojumu dēļ, tenofovīra disoproksila ieguvums salīdzinājumā ar placebo netika pierādīts, pamatojoties uz plazmas HIV-1 RNS līmeni 24. nedēļā. Tomēr ieguvums ir sagaidāms pusaudžu populācijā, pamatojoties uz pieaugušo datu ekstrapolāciju un salīdzinošiem farmakokinētikas datiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri ārstēšanā lietoja tenofovīra disoproksilu vai placebo, sākotnējais vidējais KMB Z-rādītājs mugurkaula jostas daļai bija -1,004 un -0,809 un vidējais visa ķermeņa KMB Z-rādītājs – attiecīgi -0,866 un -0,584. Vidējās izmaiņas 48. nedēļā (dubultmaskētās fāzes beigās) KMB Z-rādītājā mugurkaula jostas daļai bija -0,215 un -0,165 un visa ķermeņa KMB Z-rādītājā -0,254 un -0,179, attiecīgi tenofovīra disoproksila grupā un placebo grupā. Vidējais KMB pieauguma ātrums bija lēnāks tenofovīra disoproksila grupā salīdzinājumā ar placebo grupu. 48. nedēļā sešiem pusaudžiem tenofovīra disoproksila grupā un vienam pusaudzim placebo grupā konstatēja būtisku KMB samazināšanos mugurkaula jostas daļā (definēts kā > 4% samazinājums). 28 pacientiem, kuri 96 nedēļas lietoja tenofovīra disoproksilu, KMB Z-rādītājs samazinājās par -0,341 mugurkaula jostas daļā un -0,458 visa ķermenī.
GS-US-104-0352 pētījumā, 97 iepriekš ārstēti pacienti vecumā no 2 līdz < 12 gadiem ar stabilu virusoloģisko supresiju, lietojot stavudīnu vai zidovudīnu saturošu terapijas shēmu, pēc nejaušības principa tika iedalīti grupā, kurā stavudīns vai zidovudīns tika nomainīts ar tenofovīra disoproksilu (n = 48), vai arī grupā, kurā tika turpināta sākotnējā ārstēšanas shēma (n = 49), lietojot zāles 48 nedēļas. Pēc 48 nedēļām 83% pacientu tenofovīra disoproksila terapijas grupā un 92% pacientu stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā HIV-1 RNS koncentrācija bija < 400 kopijas/ml. Atšķirības to pacientu procentuālajā attiecībā, kuriem pēc 48 nedēļām saglabājās rādītājs < 400 kopijas/ml, galvenokārt ietekmēja lielāks terapiju pārtraukušo pacientu skaits tenofovīra disoproksila terapijas grupā. Izslēdzot iztrūkstošos datus, tika konstatēts, ka pēc 48 nedēļām 91% pacientu tenofovīra disoproksila terapijas grupā un 94% pacientu stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā HIV-1 RNS koncentrācija bija < 400 kopijas/ml.
Ir ziņots par KMB samazināšanos pediatriskiem pacientiem. Pacientiem, kuri saņēma tenofovīra disoproksila terapiju vai stavudīna vai zidovudīna terapiju, sākotnējais vidējais KMB Z-rādītājs mugurkaula jostas daļai bija -1,034 un -0,498 un vidējais kopējais ķermeņa KMB Z-rādītājs – attiecīgi -0,471 un -0,386. Vidējās izmaiņas 48. nedēļā (randomizācijas fāzes beigās) KMB Z-rādītājā mugurkaula jostas daļai bija 0,032 un 0,087 un kopējā ķermeņa KMB Z-rādītājā -0,184 un -0,027, attiecīgi tenofovīra disoproksila un stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā. Pēc 48 nedēļām vidējais kaulu masas pieauguma ātrums mugurkaula jostas daļā tenofovīra disoproksila un stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā bija līdzīgs. Kopējais ķermeņa kaulu masas pieaugums bija mazāks tenofovīra disoproksila terapijas grupā salīdzinājumā ar stavudīna vai zidovudīna terapijas grupu. Pēc 48 nedēļām vienai pētāmai personai tenofovīra disoproksila terapijas grupā tika konstatēts būtisks (> 4%) KMB samazinājums mugurkaula jostas daļā, bet neviens gadījums netika konstatēts stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā. 64 pacientiem, kuri 96 nedēļas lietoja tenofovīra disoproksilu, KMB Z-rādītājs samazinājās par -0,012 mugurkaula jostas daļā un -0,338 visā ķermenī. KMB Z-vērtības netika pielāgotas attiecībā pret augumu un svaru.
GS-US-104-0352 pētījumā 8 no 89 pediatriskiem pacientiem (9,0%), kuri saņēma tenofovīra disoproksilu, pārtrauca pētāmo zāļu lietošanu nevēlamu nieru blakusparādību dēļ. Pieciem pacientiem
30

(5,6%) laboratorijas testu rezultāti bija klīniski atbilstoši proksimālai nieru tubulopātijai, un 4 no tiem pārtrauca tenofovīra disoproksila lietošanu (vidējais tenofovīra disoproksila lietošanas ilgums bija 331 nedēļa).

Hronisks B hepatīts. GS-US-174-0115 pētījumā 106 pacienti vecumā no 12 līdz < 18 gadiem ar negatīvu HBeAg un pozitīvu HBeAg un hronisku HBV infekciju [HBV DNS ≥ 105 kopijas/ml, paaugstināts ALAT līmenis serumā (≥ 2 x NAR (normas augšējā robeža)) vai anamnēzē paaugstināts ALAT līmenis serumā pēdējo 24 mēnešu laikā] 72 nedēļas ārstēšanā saņēma 245 mg tenofovīra disoproksila (n = 52) vai placebo (n = 54). Pētījumā drīkstēja piedalīties iepriekš ar tenofovīra disoproksilu neārstēti pacienti, bet bija pieļaujama iepriekšēja interferona terapijas shēmu lietošana (> 6 mēnešus pirms skrīninga) vai jebkura cita perorāla anti-HBV nukleozīdu/nukleotīdu terapija, izņemot tenofovīra disoproksila terapija (> 16 nedēļas pirms skrīninga). 72. nedēļā kopumā 88% (46/52) pacientu tenofovīra disoproksila ārstēšanas grupā un 0% (0/54) pacientu placebo grupā HBV DNS bija < 400 kopijas/ml. 74% (26/35) pacientu tenofovīra disoproksila grupā 72. nedēļā bija normalizējies ALAT līmenis serumā salīdzinājumā ar 31% (13/42) placebo grupā. Atbildes reakcija pret ārstēšanu ar tenofovīra disoproksilu bija līdzīga ar nukleoz(t)īdu iepriekš neārstētiem pacientiem (n = 20) un ar nukleoz(t)īdu iepriekš ārstētiem pacientiem (n = 32), tai skaitā pret lamivudīnu rezistentiem pacientiem (n = 6). 72. nedēļā HBV DNS < 400 kopijas/ml konstatēja 95% ar nukleoz(t)īdu iepriekš neārstētiem pacientiem, 84% ar nukleoz(t)īdu iepriekš ārstētiem pacientiem un 83% pret lamivudīnu rezistentiem pacientiem. 31 no 32 ar nukleoz(t)īdu iepriekš ārstētiem pacientiem bija iepriekšēja lamivudīna lietošanas pieredze. 72. nedēļā 96% (27/28) imunoloģiski aktīvo pacientu (HBV DNS ≥ 105 kopijas/ml, seruma ALAT > 1,5 x NAR (normas augšējā robeža)) tenofovīra disoproksila ārstēšanas grupā un 0% (0/32) pacientu placebo grupā HBV DNS bija < 400 kopijas/ml. 75% (21/28) imunoloģiski aktīvo pacientu tenofovīra disoproksila grupā 72. nedēļā bija normalizējies ALAT līmenis serumā salīdzinājumā ar 34% (11/32) placebo grupā.

Pēc 72 nedēļu maskētas randomizētas terapijas katrs pacients varēja pāriet uz atklātu tenofovīra disoproksila terapiju līdz pat 192. nedēļai. Pēc 72. nedēļas tiem, kas saņēma dubultmaskētu tenofovīra disoproksilu, kam sekoja atklāts tenofovīra disoproksils (TDF-TDF grupa), saglabājās virusoloģiskā supresija: 86,5% (45/52) pacientu TDF-TDF grupā HBV DNS daudzums bija < 400 kopijas/ml 192. nedēļā. Pacientu vidū, kas dubultmaskētajā periodā saņēma placebo, pacientu proporcija, kam HBV DNA daudzums bija < 400 kopijas/ml, pēc tam, kad viņi sāka terapiju ar atklātu tenofovīra disoproksilu (PLB-TDF grupa), strauji pieauga: 74,1% (40/54) pacientu PLB tenofovīra disoproksila grupā HBV DNA daudzums bija < 400 kopijas/ml 192. nedēļā. Pacientu proporcija ar ALT normalizēšanos 192. nedēļā TDF-TDF grupā bija 75,8% (25/33) starp tiem, kuri sākotnēji bija HBeAg pozitīvi, un 100,0% (2 no 2 pacientiem) starp tiem, kuri sākotnēji bija HBeAg negatīvi. Līdzīgai pacientu proporcijai TDF-TDF un PLB-TDF grupās (attiecīgi 37,5% un 41,7%) līdz 192. nedēļai notika serokonversija uz anti-HBe.

Dati par kaulu minerālvielu blīvumu (KMB) no GS-US-174-0115 pētījuma ir apkopoti 8. tabulā:

8. tabula. Kaulu minerālvielu blīvuma novērtējums sākotnēji, 72. nedēļā un 192. nedēļā

Vidējais (SD) KMB Z rādītājsa mugurkaula jostas daļai Vidējās (SD) izmaiņas KMB Zrādītājā mugurkaula jostas daļai, salīdzinot ar

Sākotnēji TDF-TDF PLB-TDF

-0,42 (0,762)

-0,26 (0,806)

n/a

n/a

72. nedēļa TDF-TDF PLB-TDF

-0,49 (0,852)

-0,23 (0,893)

-0,06 (0,320)

0,10 (0,378)

192. nedēļa TDF-TDF PLB-TDF

-0,37 (0,946)

-0,44 (0,920)

0,02 (0,548)

-0,10 (0,543)

31

sākotnējo stāvoklia

Visa ķermeņa

vidējais (SD)

-0,19

-0,23

-0,36

KMB Zrādītājsa

(1,110)

(0,859)

(1,077)

Visa ķermeņa

vidējās (SD)

izmaiņas,

salīdzinot ar

n/a

sākotnējo

n/a

-0,16 (0,355)

KMB Zrādītājua

Mugurkaula

jostas daļas

KMB samazināšanās

n/a

n/a

1,9% (1 pacients)

vismaz par 6%b

Visa ķermeņa

KMB

samazināšanās

n/a

n/a

0%

vismaz par 6%b

Mugurkaula

jostas daļas KMB vidējā %

n/a

n/a

5,14%

palielināšanās

Visa ķermeņa

KMB vidējā %

n/a

n/a

3,07%

palielināšanās

n/a = not applicable (nav piemērojams) a KMB Z rādītāji, kas nav pielāgoti attiecībā pret augumu un svaru b Primārais drošuma mērķa kritērijs līdz 72. nedēļai

-0,12 (0,916)
0,09 (0,349)
0%
0% 8,08% 5,39%

-0,38 (0,934)

-0,42 (0,942)

-0,16 (0,521)

-0,19 (0,504)

3,8%

3,7%

(2 pacienti) (2 pacienti)

0%

1,9% (1 pacients)

10,05%

11,21%

6,09%

7,22%

Pētījumā GS-US-174-0144 89 HBeAg negatīvi un pozitīvi pacienti vecumā no 2 līdz <12 gadiem ar hronisku B hepatītu tika ārstēti ar tenofovīra disoproksilu 6,5 mg/kg līdz maksimālajai devai 245 mg (n = 60) vai placebo (n = 29) reizi 48 nedēļas ilgi. Pacienti nedrīkstēja būt agrāk lietojuši tenofovīra disoproksilu ar HBV DNS >105 kopijas/ml (~ 4.2 log10 SV/mL) un ALAT >1,5 × normas augšējā robeža (NAR) skrīninga vizītē. 48. nedēļā 77% (46/60) pacientiem tenofovīra disoproksila ārstēšanas grupā un 7% (2/29) pacientu placebo grupā HBV DNS bija < 400 kopijas/ml (69 SV/ml). 66% (38/58) pacientu tenofovīra disoproksila grupā 48. nedēļā bija normalizējies ALAT līmenis salīdzinājumā ar 15% (4/27) placebo grupā. 25% (14/56) pacientu tenofovīra disoproksila grupā un 24% (7/29) pacientu placebo grupā 48. nedēļā sasniedza HBeAg serokonversiju. Atbildes reakcija uz ārstēšanu ar tenofovīra disoproksilu bija līdzīga pacientiem, kas iepriekš nebija saņēmuši ārstēšanu, un pacientiem, kas iepriekš bija saņēmuši ārstēšanu, attiecīgi 48. nedēļā 76% (38/50) iepriekš neārstēto un 80% (8/10) iepriekš ārstēto pacientu sasniedza HBV DNS < 400 kopijas/ml (69 SV/ml).Atbildes reakcija uz ārstēšanu ar tenofovīra disoproksilu arī bija līdzīga HBeAg negatīviem pacientiem, salīdzinot ar sākumstāvoklī HBeAg pozitīviem pacientiem, no kuriem 48. nedēļā 77% (43/56) HBeAg positīvo un 75,0% (3/4) HBeAg negatīvo pacientu sasniedza HBV DNS < 400 kopijas/mL (69 SV/ml). HBV genotipu izplatība sākumstāvoklī bija līdzīga starp TDF un placebo grupām. Lielākā daļa pacientu bija C (43,8%) vai D (41,6%) genotips ar zemāku vai līdzīgu A un B genotipu biežumu (katrs 6,7%). Tikai 1 pacientam, kas tika randomizēts TDF grupā, sākumstāvoklī bija E genotips. Vispārīgi tenofovīra ārstēšanas atbildes reakcija bija līdzīga A, B, C un E genotipiem [48. nedēļā 75–100% pacientu sasniedza HBV DNS < 400 kopijas/ml (69 SV/ml)] ar zemāku atbildes reakcijas līmeni pacientiem ar D genotipa infekciju (55%).

Dati par kaulu minerālvielu blīvumu (KMB) no GS-US-174-0144 pētījuma ir apkopoti 9. tabulā.

32

9. tabula. Kaulu minerālvielu blīvuma novērtējums sākotnēji un 48. nedēļā

Sākotnēji

48. nedēļa

TDF

PLB

TDF

PLB

Vidējais (SD) KMB

Z rādītājsa

0,02

-0,29

-0,11

-0,11

mugurkaula jostas

(0,977)

(1,229)

(0,983)

(1,234)

daļai

Vidējās (SD)

izmaiņas KMB Z-

rādītājā mugurkaula jostas daļai,

n/a

n/a

-0,12 (0,411)

0,14 (0,330)

salīdzinot ar

sākotnējo stāvoklia

Visa ķermeņa
vidējais (SD) KMB Z rādītājsa

0,11 (0,743)

-0,05 (1,497)

-0,34 (0,939)

0,20 (1,299)

Visa ķermeņa

vidējās (SD)

izmaiņas, salīdzinot

n/a

ar sākotnējo KMB

n/a

-0,18 (0,334)

0,22 (0,446)

Z-rādītājua

Mugurkaula jostas

daļas KMB samazināšanās

n/a

n/a

18,3% (11 pacienti)

6,9% (2 pacienti)

vismaz par 4%b

Visa ķermeņa KMB

samazināšanās

n/a

vismaz par 4%

n/a

6,7% (4 pacienti)

0%

Mugurkaula jostas

daļas KMB vidējā

n/a

n/a

3,8%

7,6%

% palielināšanāsb

Visa ķermeņa KMB

vidējā %

n/a

n/a

4,5%

8,9%

palielināšanās

n/a = not applicable (nav piemērojams) a KMB Z rādītāja vērtības pieejamas ierobežotai pacientu kopai ar saskaņotiem atsauces datiem b Sekundārais drošuma mērķa kritērijs līdz 48. nedēļai

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Viread vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar HIV un hronisku B hepatītu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Tenofovīra disoproksils ir ūdenī šķīstošas estera priekšzāles, kas in vivo tiek ātri pārvērstas par tenofovīru un formaldehīdu.
Tenofovīrs šūnā tiek pārvērsts par tenofovīra monofosfātu un aktīvo vielu tenofovīra difosfātu.
Uzsūkšanās Pēc perorālās tenofovīra disoproksila lietošanas ar HIV inficētiem pacientiem tenofovīra disoproksils ātri uzsūcas un tiek pārvērsts par tenofovīru. Atkārtotu tenofovīra disoproksila devu lietošanas gadījumā ar HIV inficētiem pacientiem ēšanas laikā vidējie (%VK) tenofovīra Cmax, AUC un Cmin raksturlielumi bija attiecīgi 326 (36,6%) ng/ml, 3 324 (41,2%) ng·h/ml un 64,4 (39,4%) ng/ml. Maksimālā tenofovīra koncentrācija serumā vērojama vienu stundu pēc lietošanas tukšā dūšā un divas stundas pēc lietošanas kopā ar uzturu. Tenofovīra perorālā bioloģiskā pieejamība no tenofovīra disoproksila pacientiem tukšā dūšā bija aptuveni 25%. Tenofovīra disoproksila lietošana kopā ar ļoti
33

treknu maltīti palielināja perorālo bioloģisko pieejamību, tenofovīra AUC palielinoties par aptuveni 40% un Cmax par aptuveni 14%. Pēc pirmās tenofovīra disoproksila devas lietošanas paēdušiem pacientiem vidējais Cmax serumā bija no 213 līdz 375 ng/ml. Taču tenofovīra disoproksila lietošana kopā ar vieglu maltīti būtiski neietekmēja tenofovīra farmakokinētiku.
Izkliede Pēc intravenozas ievadīšanas noteikts, ka tenofovīra izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā ir aptuveni 800 ml/kg. Pēc perorālas tenofovīra disoproksila lietošanas tenofovīrs izplatās vairumā audos, augstāko koncentrāciju sasniedzot nierēs, aknās un zarnu saturā (preklīniskie pētījumi). In vitro tenofovīra saistīšanās ar plazmas vai seruma olbaltumiem bija attiecīgi mazāka nekā 0,7 un 7,2%, ja tenofovīra koncentrācija bija 0,01 - 25 µg/ml robežās.
Biotransformācija In vitro pētījumos noskaidrots, ka ne tenofovīra disoproksils, ne tenofovīrs nav CYP450 enzīmu substrāti. Turklāt koncentrācijā, kas ir daudz augstāka (aptuveni 300 reižu) nekā in vivo novērotā, tenofovīrs nenomāc in vitro zāļu metabolismu, kurā iesaistītas šādas svarīgas cilvēka CYP450 izoformas, kas piedalās zāļu biotransformācija (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 un CYP1A1/2). Tenofovīra disoproksils 100 µmol/l koncentrācijā neietekmēja nevienu no šīm CYP450 izoformām, izņemot CYP1A1/2, kad novēroja nelielu (6%), taču statistiski nozīmīgu CYP1A1/2 substrāta metabolisma pavājināšanos. Ņemot vērā šos datus, nav ticams, ka radīsies klīniski nozīmīga mijiedarbība starp tenofovīra disoproksilu un zālēm, ko metabolizē CYP450.
Eliminācija Tenofovīrs tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm gan ar filtrācijas, gan aktīvas tubulāras transportsistēmas palīdzību, aptuveni 70 - 80% devas pēc intravenozas ievadīšanas izdalījās nemainītā veidā urīnā. Noteikts, ka kopējais klīrenss ir aptuveni 230 ml/h/kg (aptuveni 300 ml/min). Noteikts, ka renālais klīrenss ir aptuveni 160 ml/h/kg (aptuveni 210 ml/min), kas pārsniedz glomerulārās filtrācijas ātrumu. Tas liecina, ka aktīvā tubulārā sekrēcija ir svarīga tenofovīra eliminācijas daļa. Pēc perorālas lietošanas tenofovīra beigu pusperiods ir aptuveni 12 - 18 stundas.
Pētījumos novērtēti aktīvās tenofovīra tubulārās sekrēcijas veidošanās ceļi: ieplūšana proksimālo kanāliņu šūnās ar cilvēka organisko anjonu transportētājvielu (hOAT) 1 un 3, un izplūšana urīnā ar pret vairākiem medikamentiem rezistento proteīnu 4 (MRP 4).
Linearitāte/nelinearitāte Tenofovīra farmakokinētika nav atkarīga no tenofovīra disoproksila devas, kas ir 75 - 600 mg devas robežās, un to neietekmē atkārtota devu lietošana neatkarīgi no devas lieluma.
Dzimums Ierobežotais datu apjoms par tenofovīra farmakokinētiku sievietēm neliecina par nozīmīgu dzimuma ietekmi.
Etniskā piederība Farmakokinētika dažādām etniskām grupām nav speciāli pētīta.
Pediatriskā populācija Tenofovīra farmakokinētika līdzsvara koncentrācijā tika pētīta 8 ar HIV-1 inficētiem pusaudžiem (vecumā no 12 līdz < 18 gadiem) ar ķermeņa masu≥ 35 kg un 23 ar HIV-1 inficētiem bērniem vecumā no 2 līdz < 12 gadiem) (skatīt turpmāk 10. tabulu). Pediatriskiem pacientiem novērotā tenofovīra iedarbība, iekšķīgi reizi dienā lietojot 245 mg tenofovīra disoproksila devu vai 6,5 mg/ķermeņa masas kg tenofovīra disoproksila līdz maksimālai devai 245 mg, bija līdzīga iedarbībai, ko novēroja pieaugušajiem, kuri vienu reizi dienā lietoja 245 mg tenofovīra disoproksila devu.
34

10. tabula. Vidējie (± SD) tenofovīra farmakokinētikas parametri pediatriskiem pacientiem atbilstoši vecuma grupām

Deva un zāļu forma
Cmax (μg/ml) AUCtau (μg·h/ml)

245 mg apvalkotā tablete no 12 līdz < 18 gadiem (n = 8)
0,38 ± 0,13 3,39 ± 1,22

6,5 mg/kg granulas no 2 līdz < 12 gadiem (n = 23)
0,24 ± 0,13 2,59 ± 1,06

Hronisks B hepatīts. Ar HBV inficētiem pusaudžiem (vecumā no 12 līdz < 18 gadiem) novērotā tenofovīra iedarbība līdzsvara koncentrācijā, iekšķīgi reizi dienā lietojot 245 mg tenofovīra disoproksila devu, bija līdzīga iedarbībai, ko novēroja pieaugušajiem, kuri vienu reizi dienā lietoja 245 mg tenofovīra disoproksila devu.

Tenofovīra iedarbība ar HBV inficētiem pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz < 12 gadiem, kas iekšķīgi reizi dienā saņēma tenofovīra disoproksilu 6,5 mg/kg uz ķermeņa masas (tabletes vai granulas) līdz maksimālajai devai 245 mg, bija līdzīga iedarbībai, kāda tika sasniegta ar HIV-1 inficētiem pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz < 12 gadiem, kas reizi dienā saņēma tenofovīra disoproksilu 6,5 mg/kg līdz maksimālajai devai 245 mg.

Farmakokinētikas pētījumi nav veikti bērniem līdz 2 gadiem.

Nieru darbības traucējumi Tenofovīra farmakokinētikas parametrus noteica pēc vienreizējas 245 mg tenofovīra disoproksila devas lietošanas ar 40 HIV un HBV neinficētiem pieaugušiem pacientiem, ar dažādas pakāpes nieru darbības traucējumiem, izteikti atbilstoši sākotnējam kreatinīna klīrensam (CLkr) (normāla nieru darbība, ja CLkr> 80 ml/min; viegli nieru darbības traucējumi: CLkr = 50 - 79 ml/min; vidēji smagi nieru darbības traucējumi: CLkr = 30 - 49 ml/min un smagi: CLkrl = 10 - 29 ml/min). Salīdzinājumā ar pacientiem, kuriem bija normāla nieru darbība, vidējā (%VK) tenofovīra iedarbība palielinājās no 2 185 (12%) ng·h/ml pacientiem ar CLkr > 80 ml/min līdz attiecīgi 3 064 (30%) ng·h/ml, 6 009 (42%) ng·h/ml un 15 985 (45%) ng·h/ml pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem.

Tenofovīra farmakokinētika pieaugušiem pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 10 ml/min, kuriem netiek veikta hemodialīze, un pacientiem ar NSBS, kuri tiek ārstēti ar peritoneālo vai citiem dialīzes veidiem, nav pētīta.

Tenofovīra farmakokinētika nav pētīta pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Dati devas ieteikšanai nav pieejami (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi Ar HIV un HBV neinficētiem pieaugušiem pacientiem, kuriem bija dažādas pakāpes aknu darbības traucējumi izteikti atbilstoši Child-Pugh-Turcotte (CPT) klasifikācijai, ordinēja vienreizēju 245 mg tenofovīra disoproksila devu. Cilvēkiem ar aknu darbības traucējumiem tenofovīra farmakokinētika būtiski nemainījās, kas liecina, ka šiem cilvēkiem deva nav jāmaina. Vidējie (%VK) tenofovīra Cmax un AUC0-∞ raksturlielumi veseliem cilvēkiem bija attiecīgi 223 (34,8%) ng/ml un 2 050 (50,8%) ng·h/ml salīdzinājumā ar 289 (46,0%) ng/ml un 2 310 (43,5%) ng·h/ml cilvēkiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem un 305 (24,8%) ng/ml un 2 740 (44,0%) ng·h/ml cilvēkiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.

Intracelulārā farmakokinētika Cilvēka perifēro asiņu mononukleārās šūnās (PAMŠ), kas nav proliferācijas stadijā, konstatēts, ka tenofovīra difosfāta pusperiods ir aptuveni 50 stundas, bet fitohemaglutinīna stimulētās PAMŠ pusperiods ir aptuveni 10 stundas.

35

5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos farmakoloģiskā drošuma pētījumos neliecina par īpašu risku cilvēkam. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar žurkām, suņiem un pērtiķiem, izmantojot klīniski līdzvērtīgas vai lielākas devas un iedarbības ilgumu, iespējams klīniski nozīmīgas toksiskas izmaiņas tika novērotas nierēs, kaulos, kā arī novēroja fosfātu koncentrācijas pazemināšanos serumā. Toksiskā ietekme uz kauliem tika diagnosticēta kā osteomalācija (pērtiķiem) un samazināts kaulu minerālvielu blīvums (KMB) (žurkām un suņiem). Toksisku ietekmi uz kauliem pieaugušām žurkām un suņiem novēroja pie iedarbības, kas ≥ 5 reizes pārsniedza iedarbību pediatriskās populācijas vai pieaugušiem pacientiem; toksisku ietekmi uz kauliem juvenīliem inficētiem pērtiķiem novēroja pie ļoti spēcīgas iedarbības pēc subkutānas devas ievadīšanas (≥ 40 reizes spēcīgāka iedarbība nekā pacientiem). Pētījumu rezultāti ar žurkām un pērtiķiem liecināja, ka pastāv ar vielu saistīta fosfāta uzsūkšanās samazināšanās zarnās ar iespējamu sekundāru KMB samazināšanos.
Genotoksicitātes pētījumi in vitro uzrādīja pozitīvus rezultātus peļu limfomas testā, nepārliecinošus rezultātus vienā no celmiem, kuri tika lietoti Eimsa testā, un vāji pozitīvus rezultātus UDS testā ar primāriem žurku hepatocītiem. Taču rezultāti bija negatīvi in vivo peles kaulu smadzeņu kodoliņu testā.
Perorālas lietošanas kancerogenitātes pētījumi ar žurkām un pelēm tikai atklāja nelielu divpadsmitpirkstu zarnas audzēju sastopamību pie ļoti augstām devām pelēm. Maz ticams, ka šie audzēji būtu attiecināmi uz cilvēkiem.
Reproduktīvās toksicitātes pētījumi žurkām un trušiem neuzrādīja ietekmi uz pārošanās, auglības, grūsnības vai augļa parametriem. Tomēr perinatālās un postnatālās toksicitātes pētījumos tenofovīra disoproksils mazināja mazuļu dzīvotspējas indeksu un ķermeņa masu, lietojot mātītēm toksiskas devas.
Vides riska izvērtējums (VRI) Aktīvā viela tenofovīra disoproksils un tā galvenie transformācijas produkti apkārtējā vidē nesadalās.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols Kroskarmelozes nātrija sāls Laktozes monohidrāts Magnija stearāts (E 572) Mikrokristāliskā celuloze (E 460) Preželatinizēta ciete
Apvalks Glicerīna triacetāts (E 1518) Hipromeloze (E 464) Laktozes monohidrāts Titāna dioksīds (E 171)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
36

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar bērniem neatveramu polipropilēna aizdari. Pudelē ir 30 apvalkotās tabletes un silikagēla mitruma absorbents. Pieejami šāda lieluma iepakojumi: ārējās kārbiņas, kuras satur 1 pudeli ar 30 apvalkotām tabletēm un ārējās kārbiņas, kuras satur 90 (3 pudeles ar 30) apvalkotās tabletes. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Īrija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/01/200/004 EU/1/01/200/005
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2002. gada 5. februāris Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2011. gada 14. decembris
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu
37

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Viread 163 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra apvalkotā tablete satur 163 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) (tenofovir disoproxil).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra tablete satur 109 mg laktozes (monohidrāta veidā).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete (tablete).
Baltas, apaļas formas apvalkotās tabletes 10,7 mm diametrā ar uzrakstu „GSI” vienā pusē, un „200” otrā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
HIV-1 infekcija Viread 163 mg apvalkotās tabletes ir paredzētas lietošanai kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm ar HIV-1 inficētu pediatrisko pacientu, vecumā no 6 līdz < 12 gadiem, kuru ķermeņa masa ir no 22 kg līdz 28 kg un kuri ir rezistenti pret NRTI vai ar toksicitātēm, kas nepieļauj pirmās izvēles zāļu lietošanu, ārstēšanai.
B hepatīta infekcija Viread 163 mg apvalkotās tabletes ir paredzētas, lai ārstētu pediatriskos pacientus ar hronisku B hepatītu vecumā no 6 līdz < 12 gadiem, kuru ķermeņa masa ir no 22 kg līdz 28 kg un kuriem ir:
• kompensēta aknu slimība un imunoloģiski aktīvas slimības pazīmes, piemēram, aktīva vīrusu replikācija un pastāvīgi paaugstināts ALAT līmenis serumā vai vidēji smaga vai smaga iekaisuma un/vai fibrozes histoloģiski pierādījumi. Par lēmumu sākt ārstēšanu pediatriskiem pacientiem skatīt 4.2., 4.4., 4.8. un 5.1. apakšpunktu.
Lemjot par Viread lietošanu ar pretretrovīrusu līdzekļiem iepriekš ārstētiem ar HIV–1 inficētiem pacientiem, jāņem vērā pacientu individuālās vīrusu rezistences pārbaudes un/vai ārstēšanas anamnēze.
4.2. Devas un lietošanas veids
Terapija jāuzsāk ārstam ar pieredzi HIV infekcijas un/vai hroniska B hepatīta ārstēšanā.
Devas
HIV-1 un hronisks B hepatīts Ieteicamā deva, lai ārstētu pediatriskos pacientus ar HIV-1 infekciju un hronisku B hepatītu vecumā no 6 līdz < 12 gadiem, kuru ķermeņa masa ir no 22 kg līdz < 28 kg un kuri var norīt apvalkotās tabletes, ir viena 163 mg tablete reizi dienā iekšķīgi ēšanas laikā.
38

Lai iegūtu informāciju par Viread 123 mg un 204 mg apvalkotām tabletēm, kas paredzētas, lai ārstētu pediatriskos pacientus ar HIV-1 infekciju un hronisku B hepatītu vecumā no 6 līdz < 12 gadiem, kuru ķermeņa masa ir no 17 kg līdz < 22 kg un no 28 kg līdz < 35 kg, ārstēšanai, lūdzu, skatiet attiecīgos zāļu aprakstus.
Lai ārstētu pediatriskos pacientus ar HIV-1 infekciju un hronisku B hepatītu vecumā no 2 līdz < 12 gadiem, kuru ķermeņa masa ir < 17 kg vai kuri nevar norīt apvalkotās tabletes, ārstēšanai ir pieejamas arī Viread 33 mg/g granulas. Lūdzu, skatiet Viread 33 mg/g granulu zāļu aprakstu.
Lēmums par pediatrisko pacientu ārstēšanu ir jāpieņem pēc rūpīgas individuālā pacienta vajadzību izvērtēšanas un ņemot vērā pašreizējās pediatriskās terapijas vadlīnijas, ieskaitot sākumstāvokļa histoloģiskās vērtības. Ieguvums no ilgtermiņa viroloģiskās supresijas ar ilgstošu terapiju ir jāizvērtē, salīdzinot ar ilgtermiņa ārstēšanas risku, ieskaitot rezistenta B hepatīta vīrusa rašanos un šaubas par ilgtermiņa ietekmi uz kaulu un nieru toksicitāti (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Lai varētu uzsākt ārstēt pediatriskos pacientus ar kompensētu aknu slimību HBeAg pozitīva hroniska B hepatīta dēļ, ALAT līmenim serumā ir jābūt pastāvīgi paaugstinātam vismaz 6 mēnešus, bet pacientiem ar HBeAg negatīvu slimību – vismaz 12 mēnešus.
Terapijas ilgums pediatriskiem pacientiem ar hronisku B hepatītu
Optimālais ārstēšanas ilgums nav zināms. Terapijas pārtraukšanu var apsvērt šādos gadījumos:
- HBeAg pozitīviem pacientiem bez cirozes ārstēšana ir jāturpina vismaz 12 mēnešus pēc tam, kad ir apstiprināta HBe serokonversija (HBeAg zudums un HBV DNS zudums ar antiHBe parādīšanos divos secīgos seruma paraugos ar vismaz 3–6 mēnešu intervālu) vai arī līdz HBs serokonversijai vai efektivitātes zudumam (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pēc ārstēšanas pārtraukšanas regulāri jānovēro ALAT un HBV DNS līmenis serumā, lai atklātu vēlīnu viroloģisku recidīvu.
- HBeAg negatīviem pacientiem bez cirozes ārstēšana ir jāturpina vismaz līdz HBs serokonversijai vai līdz brīdim, kad novēro efektivitātes zudumu. Terapijas pārtraukšanu var apsvērt arī pēc stabilas viroloģiskas supresijas sasniegšanas (tas ir, vismaz 3 gadus) ar nosacījumu, ka pēc ārstēšanas pārtraukšanas ALAT un HBV DNS līmenis serumā tiek regulāri uzraudzīts, lai atklātu vēlīnu viroloģisku recidīvu. Veicot ilgstošu ārstēšanu vairāk par 2 gadiem, ir ieteicama regulāra novērtēšana, lai apstiprinātu, ka izvēlētā terapija joprojām ir piemērota pacientam.
Izlaista deva Ja pacients izlaidis Viread devas lietošanu 12 stundu laikā kopš paredzētā lietošanas laika, pacientam jālieto Viread deva, cik ātri vien iespējams kopā ar pārtiku, un tad jāatsāk nākamo devu lietošana atbilstoši parastajam plānam. Ja pacients izlaidis Viread devas lietošanu un ir pagājušas vairāk nekā 12 stundas kopš paredzētā lietošanas laika, un gandrīz ir pienācis laiks nākamajai devai, pacientam deva ir jāizlaiž un jāatsāk nākamo devu lietošana atbilstoši parastajam plānam.
Ja 1 stundas laikā pēc Viread lietošanas pacientam sākas vemšana, jālieto otra tablete. Ja pacientam sākas vemšana vēlāk nekā 1 stundu pēc Viread lietošanas, otra deva nav jālieto.
Īpašas pacientu grupas Nieru darbības traucējumi Tenofovīra disoproksila lietošana pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
39

Ja Viread 163 mg apvalkoto tablešu lietošana tiek pārtraukta pacientiem, kuri ir vienlaicīgi inficēti ar HIV un B hepatīta vīrusu (HBV), tad šiem pacientiem ir stingri jākontrolē rādītāji, kas liecina par hepatīta saasināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Tenofovīra disoproksila drošums un efektivitāte, lietojot ar HIV-1 inficētiem bērniem vai bērniem ar hronisku B hepatītu vecumā līdz 2 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids Viread 163 mg apvalkotās tabletes jālieto reizi dienā iekšķīgi ēšanas laikā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Vispārēji norādījumi Visiem ar HBV inficētiem pacientiem pirms tenofovīra disoproksila terapijas sākšanas jāpiedāvā veikt HIV antivielu testu (skatīt turpmāk Vienlaicīga HIV-1 un B hepatīta infekcija).
HIV-1 Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.
B hepatīts Pacienti jāinformē, ka nav pierādīts, ka tenofovīra disoproksils novērš HBV pārnešanas risku citiem dzimumkontakta ceļā vai inficējoties ar asinīm. Jāturpina ievērot atbilstošu piesardzību.
Vienlaicīga lietošana ar citām zālēm - Viread nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām zālēm, kas satur tenofovīra disoproksilu vai tenofovīra
alafenamīdu. - Viread nedrīkst lietot vienlaicīgi ar adefovīra dipivoksilu. - Tenofovīra disoproksila un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama. Tenofovīra
disoproksila un didanozīna vienlaicīga lietošana izraisa didanozīna sistēmiskās iedarbības pastiprināšanos par 40 - 60%, kas var palielināt didanozīna izraisīto nevēlamo blakusparādību risku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Reti ziņots par pankreatītu un laktātacidozi, dažreiz ar letālu iznākumu. Tenofovīra disoproksila vienlaicīga lietošana ar didanozīnu 400 mg/dienā devā ir saistīta ar nozīmīgu CD4 šūnu skaita samazināšanos, iespējams, sakarā ar intracelulāru mijiedarbību, kuras dēļ paaugstinās fosforilētais (t.i., aktīvais) didanozīns. Vienlaicīga samazinātas didanozīna 250 mg devas lietošana ar tenofovīra disoproksilu ir saistīta ar ziņojumiem par augstu viroloģiski neveiksmīgas terapijas rādītāju vairākās pārbaudītās kombinācijās, ko izmanto HIV-1 infekcijas ārstēšanai.
Trīskārša terapija ar nukleozīdiem/nukleotīdiem Ir ziņots par agrīnu biežu viroloģiski neveiksmīgu terapiju un rezistences rašanos HIV pacientiem, lietojot tenofovīra disoproksilu kombinācijā ar lamivudīnu un abakavīru, kā arī kombinācijā ar lamivudīnu un didanozīnu reizi dienā.
Iedarbība uz nierēm un kauliem pieaugušo populācijā Iedarbība uz nierēm Tenofovīrs tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm. Klīniskajā praksē, lietojot tenofovīra disoproksilu, ir ziņots par nieru darbības traucējumiem, paaugstinātu kreatinīna līmeni, hipofosfatēmiju un proksimālu tubulopātiju (tostarp Fankoni sindroms) (skatīt 4.8. apakšpunktu).
40

Nieru darbības traucējumi Nieru drošums, lietojot tenofovīru, ir pētīts tikai ļoti nelielam pieaugušu pacientu skaitam ar nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 80 ml/min).
Iedarbība uz kauliem HIV inficētiem pacientiem, 144 nedēļas ilgā kontrolētā klīniskajā pētījumā, kurā salīdzināja tenofovīra disoproksilu ar stavudīnu kombinācijā ar lamivudīnu un efavirenzu ar pretretrovīrusu terapiju iepriekš neārstētiem pieaugušiem pacientiem, abās terapijas grupās novēroja nelielu kaulu minerālvielu blīvuma (KMB) samazināšanos gūžā un mugurkaulā. 144. nedēļā KMB samazināšanās mugurkaulā un kaulu biomarķieru pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, bija stipri izteiktākas tenofovīra disoproksila terapijas grupā. Līdz 96. nedēļai KMB samazināšanās gūžā bija stipri izteiktākas šajā grupā. Taču pēc 144 nedēļām nekonstatēja palielinātu lūzumu risku vai klīniski nozīmīgu kaulu bojājumu pazīmes.
Citos pētījumos (prospektīvajos un šķērsgriezuma) visizteiktāko KMB samazināšanos novēroja pacientiem, kurus ārstēja ar tenofovīra disoproksilu kā daļu no papildinātu proteāzes inhibitoru saturošas terapijas shēmas. Pacientiem ar osteoporozi, kuriem ir augsts lūzumu risks, jāapsver alternatīvas terapijas shēmas.
Kaulu bojājumi (reti veicinot lūzumus) var būt saistīti ar proksimālu nieru tubulopātiju (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Iedarbība uz nierēm un kauliem pediatriskā populācijā Par ilgtermiņa iedarbību uz kauliem un renālās toksicitāti ir neskaidrības. Turklāt, renālās toksicitātes atgriezeniskums nav pilnībā noskaidrots. Tādēļ ieteicama multidisciplinārā pieeja, atbilstoši izvērtējot pacientu individuālo terapijas ieguvumu un risku, izlemjot par atbilstošo monitoringu terapijas laikā (tai skaitā lēmumu par terapijas pārtraukšanu) un apsverot vajadzību pēc papildu terapijas.
Iedarbība uz nierēm Nieru nevēlamās blakusparādības atbilst proksimālai nieru tubulopātijai, par kuru ziņots ar HIV-1 inficētiem pediatriskiem pacientiem, vecumā no 2 līdz < 12 gadiem, klīniskajos pētījumos GS-US-104-0352 (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).
Nieru darbības monitorēšana Pirms tenofovīra disoproksila terapijas uzsākšanas ir ieteicama nieru darbības novērtēšana (kreatinīna klīrenss un fosfātu līmenis serumā) visiem pacientiem, un pacientiem bez nieru darbības riska faktoriem monitorēšana pēc divām līdz četrām ārstēšanas nedēļām, pēc trīs mēnešu ārstēšanas un pēc tam ik pēc trīs līdz sešiem mēnešiem. Pacientiem ar nieru darbības traucējumu risku nepieciešama biežāka nieru darbības kontrole.
Nieru darbības kontrole Ja fosfātu līmenis serumā ir apstiprināts < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) pediatriskiem pacientiem, kas saņem tenofovīra disoproksilu, nieru darbība atkārtoti jāpārbauda pēc vienas nedēļas, tostarp jānosaka glikozes koncentrācija asinīs, kālija koncentrācija asinīs un glikozes koncentrācija urīnā (skatīt 4.8. apakšpunktu proksimāla tubulopātija). Ja ir aizdomas vai tiek konstatēti nieru bojājumi, jāiegūst nefrologa konsultācija, lai novērtētu tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanu. Gadījumā, ja notikusi nieru darbības progresīva pasliktināšanās un nav identificēts cits iemesls, jāapsver arī tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanas iespēja.
Vienlaicīga lietošana un renālās toksicitātes risks No tenofovīra disoproksila lietošanas vajadzētu izvairīties, ja vienlaicīgi vai nesen lietotas nefrotoksiskas zāles (piemēram, aminoglikozīdi, amfotericīns B, foskarnets, ganciklovīrs, pentamidīns, vankomicīns, cidofovīrs vai interleikīns-2). Ja no vienlaicīgas tenofovīra disoproksila un nefrotoksisku zāļu lietošanas nav iespējams izvairīties, katru nedēļu jāpārbauda nieru darbība.
Sākot lietot augstas devas vai vairākus nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL), pacientiem ar nieru darbības traucējumu riska faktoriem, kuri ārstēti ar tenofovīra disoproksilu, ziņots par akūtas nieru
41

mazspējas gadījumiem. Lietojot tenofovīra disoproksilu vienlaicīgi ar NPL, atbilstoši jāpārbauda nieru darbība.
Lielāks nieru darbības traucējumu risks ziņots pacientiem, kuri saņem tenofovīra disoproksilu kombinācijā ar ritonavīra vai kobicistata papildinātu proteāzes inhibitoru. Šiem pacientiem nepieciešama stingra nieru darbības kontrole (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pacientiem ar nieru darbības riska faktoriem, tenofovīra disoproksila vienlaicīga lietošana ar papildinātu proteāzes inhibitoru rūpīgi jāizvērtē.
Tenofovīra disoproksils nav klīniski vērtēts pacientiem, kuri saņem zāles, kas tiek izdalītas pa to pašu nieru ceļu, tai skaitā, piedaloties transportolbaltumvielām – cilvēka organisko anjonu transportētājvielai (human organic anion transporter, hOAT) 1 un 3 vai pret vairākiem medikamentiem rezistentajam proteīnam 4 (multidrug resistant protein 4, MRP 4) (piemēram, cidofovīru - zināmas nefrotoksiskas zāles). Šīs nieru transportolbaltumvielas, iespējams, nosaka tenofovīra un cidofovīra tubulāro sekrēciju un daļēji - elimināciju caur nierēm. Tātad zāļu, kas tiek izdalītas pa to pašu nieru ceļu, tai skaitā, piedaloties transportolbaltumvielām hOAT 1 un 3 vai MRP 4, farmakokinētika vienlaicīgas lietošanas gadījumā var mainīties. Ja vien nav absolūti nepieciešams, šīs zāles, kas tiek izdalītas pa to pašu nieru ceļu, nav ieteicams lietot vienlaicīgi, bet, ja no lietošanas nav iespējams izvairīties, katru nedēļu jāpārbauda nieru darbība (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Tenofovīra disoproksila lietošana pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav ieteicama (skatīt 4.2. apakšpunktu). Tenofovīra disoproksila lietošanu nedrīkst uzsākt pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, un tā jāpārtrauc tiem pediatriskiem pacientiem, kuriem tenofovīra disoproksila terapijas laikā attīstās nieru darbības traucējumi.
Iedarbība uz kauliem Viread var izraisīt KMB samazināšanos. Šobrīd nav zināma tenofovīra disoproksila radīto KMB izmaiņu ietekme uz ilgstošu kaulu veselību un lūzumu risku nākotnē (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Ja pediatriskajiem pacientiem tiek konstatēti, vai rodas aizdomas par kaulu bojājumiem, jāsaņem endokrinologa un/vai nefrologa konsultācija.
Aknu slimība Aknu enzīmi nemetabolizē tenofovīru un tenofovīra disoproksilu. Ir veikts farmakokinētikas pētījums, piedaloties ar HIV neinficētiem pieaugušiem pacientiem ar dažādas pakāpes aknu darbības traucējumiem. Šiem pacientiem netika novērotas nozīmīgas farmakokinētikas izmaiņas (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Hepatīta saasināšanās Uzliesmojumi ārstēšanas laikā. Diezgan bieži vērojama spontāna hroniska B hepatīta saasināšanās, kurai raksturīga pārejoša seruma ALAT paaugstināšanās. Pēc pretvīrusu terapijas sākšanas dažiem pacientiem seruma ALAT līmenis var paaugstināties (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem ar kompensētu aknu slimību šie seruma ALAT līmeņa kāpumi lielākoties nav saistīti ar bilirubīna līmeņa paaugstināšanos serumā vai aknu dekompensāciju. Pacientiem ar aknu cirozi pēc hepatīta saasināšanās var būt lielāks aknu dekompensācijas risks, tādēļ terapijas laikā šie pacienti rūpīgi jākontrolē.
Uzliesmojumi pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Akūta hepatīta paasināšanās novērota arī pacientiem, kuri pārtraukuši B hepatīta terapiju. Saasinājumi pēc ārstēšanas parasti ir saistīti ar HBV DNS līmeņa paaugstināšanos, un vairumā gadījumu tie izzūd paši no sevis. Tomēr ir ziņots par smagiem slimības saasināšanās gadījumiem, tostarp letāliem. Aknu darbība jākontrolē, regulāri veicot klīniskos un laboratoriskos izmeklējumus vismaz 6 mēnešus pēc B hepatīta terapijas pārtraukšanas. Ja nepieciešams, B hepatīta terapiju var atsākt. Pacientiem ar progresējušu aknu slimību vai cirozi pārtraukt ārstēšanu nav ieteicams, jo hepatīta paasināšanās pēc ārstēšanas var izraisīt aknu dekompensāciju.
42

Aknu slimības uzliesmojmi ir īpaši nopietni un dažreiz letāli pacientiem ar dekompensētu aknu slimību.
Vienlaicīga C vai D hepatīta infekcija. Nav datu par tenofovīra efektivitāti pacientiem, kas vienlaicīgi inficēti ar C vai D vīrusa hepatītu.
Vienlaicīga HIV-1 un B hepatīta infekcija. Pacientiem ar vienlaicīgu HIV/HBV infekciju tenofovīra disoproksilu drīkst lietot vienīgi kā daļu no piemērotas pretretrovīrusu līdzekļu kombinācijas shēmas, jo pastāv HIV rezistences attīstības risks. Pacientiem ar iepriekš pastāvošiem aknu darbības traucējumiem, tostarp hronisku aktīvu hepatītu, kombinētas pretretrovīrusu terapijas (combination antiretroviral therapy, CART) laikā biežāk rodas aknu darbības novirzes, un tāpēc šie pacienti jānovēro atbilstoši standarta praksei. Ja šiem pacientiem ir vērojamas aknu slimības pasliktināšanās pazīmes, jāapsver īslaicīgas vai pilnīgas ārstēšanas pārtraukšanas nepieciešamība. Tomēr ir jāņem vērā, ka ALAT līmeņa palielinājums var izpausties ar HBV klīrensu tenofovīra terapijas laikā, skatīt iepriekš Hepatīta saasināšanās.
Lietošana kopā ar noteiktiem C hepatīta pretvīrusu līdzekļiem Novērots, ka tenofovīra disoproksila vienlaicīga lietošana kopā ar ledipasvīru/sofosbuvīru, sofosbuvīru/velpatasvīru vai sofosbuvīru/velpatasvīru/voksilaprevīru var palielināt tenofovīra koncentrāciju plazmā, īpaši, lietojot kopā ar HIV terapiju, kurā iekļauts tenofovīra disoproksils un farmakokinētiskais pastiprinātājs (ritonavīrs vai kobicistats). Tenofovīra disoproksila drošums ledipasvīra/sofosbuvīra, sofosbuvīra/velpatasvīra vai sofosbuvīra/velpatasvīra/voksilaprevīra un farmakokinētiskā pastiprinātāja fonā nav noteikts. Jāapsver potenciālie riski un ieguvumi, ledipasvīru/sofosbuvīru, sofosbuvīru/velpatasvīru vai sofosbuvīru/velpatasvīru/voksilaprevīru vienlaicīgi lietojot kopā ar tenofovīra disoproksilu, kas dots vienlaicīgi ar pastiprinātu HIV proteāzes inhibitoru (piemēram, atazanavīru vai darunavīru), īpaši pacientiem ar paaugstinātu nieru mazspējas risku. Pacientiem, kuri saņem ledipasvīru/sofosbuvīru, sofosbuvīru/velpatasvīru vai sofosbuvīru/velpatasvīru/voksilaprevīru vienlaicīgi ar tenofovīra disoproksilu un pastiprinātu HIV proteāzes inhibitoru, jākontrolē ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamas blakusparādības.
Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.
Mitohondriju disfunkcija pēc iedarbības in utero Nukleoz(t)īdu analogi var ietekmēt mitohondriju funkciju dažādā pakāpē, bet visizteiktākā ietekme ir vērojama, lietojot stavudīnu, didanozīnu un zidovudīnu. Ir ziņojumi par mitohondriju disfunkciju HIV negatīviem zīdaiņiem, kas in utero un/vai postnatāli ir bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai; tas galvenokārt attiecas uz ārstēšanu ar terapijas shēmām, kas satur zidovudīnu. Galvenās nevēlamās blakusparādības, par kurām ir ziņots, ir hematoloģiski traucējumi (anēmija, neitropēnija) un metabolisma traucējumi (hiperlaktātēmija, hiperlipāzēmija). Šīs nevēlamās blakusparādības bieži ir bijušas pārejošas. Reti ir ziņots par vēlīniem neiroloģiskiem traucējumiem (hipertonusu, krampjiem, izmainītu uzvedību). Pašlaik nav zināms, vai šādi neiroloģiskie traucējumi ir pārejoši vai paliekoši. Šīs atrades jāizvērtē katram bērnam, kas in utero bijis pakļauts nukleoz(t)īdu analogu iedarbībai un kam novēro smagas un nezināmas etioloģijas klīniskās atrades, īpaši neiroloģiskās atrades. Šīs atrades neietekmē esošās nacionālās rekomendācijas par antiretrovīrusu terapijas lietošanu grūtniecēm, lai novērstu HIV vertikālo transmisiju.
Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot CART, ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie
43

šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobakteriālas infekcijas un Pneumocystis jirovecii pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana.
Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība un autoimūns hepatīts), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.
Osteonekroze Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši CART, lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.
Viread 163 mg apvalkotās tabletes satur laktozes monohidrātu. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
Ņemot vērā in vitro pārbaužu rezultātus un zināmo tenofovīra eliminācijas ceļu, kurā iesaistītā CYP450 mijiedarbības potenciāla iespēja starp tenofovīru un citām zālēm ir maza.
Vienlaicīga lietošana nav ieteicama Viread nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām zālēm, kas satur tenofovīra disoproksilu vai tenofovīra alafenamīdu.
Viread nedrīkst lietot vienlaicīgi ar adefovīra dipivoksilu.
Didanozīns Tenofovīra disoproksila un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu un 1. tabulu).
Zāles, kas tiek izvadītas caur nierēm Tā kā tenofovīrs tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm, tenofovīra disoproksila vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas samazina nieru darbību vai kavē aktīvo tubulāro sekrēciju, izmantojot transportolbaltumvielas hOAT 1, hOAT 3 vai MRP 4, (piemēram, cidofovīrs), var paaugstināt tenofovīra un/vai vienlaicīgi ievadīto zāļu koncentrāciju serumā.
No tenofovīra disoproksila lietošanas vajadzētu izvairīties, ja vienlaicīgi vai nesen lietotas nefrotoksiskas zāles. Uzskaitītas dažas no tām, bet ne visas: aminoglikozīdi, amfotericīns B, foskarnets, ganciklovīrs, pentamidīns, vankomicīns, cidofovīrs vai interleikīns-2 (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Takrolims var ietekmēt nieru darbību, tādēļ, to vienlaicīgi lietojot ar tenofovīra disoproksilu, ieteicama stingra kontrole.
Citas mijiedarbības Mijiedarbības starp tenofovīra disoproksilu un citām zālēm uzskaitītas zemāk 1. tabulā (darbības pastiprināšanās apzīmēta ar „↑”, samazināšanās ar „↓”, bez izmaiņām ar „↔”, divas reizes dienā ar „b.i.d.” un vienu reizi dienā ar „q.d.”).
44

1. tabula. Mijiedarbības starp tenofovīra disoproksilu un citām zālēm

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas mg)
PRETINFEKCIJAS LĪDZEKĻI Pretretrovīrusu līdzekļi Proteāzes inhibitori Atazanavīrs/Ritonavīrs (300 q.d./100 q.d.)
Lopinavīrs/Ritonavīrs (400 b.i.d./100 b.i.d.)
Darunavīrs/Ritonavīrs (300/100 b.i.d.)
NRTI Didanozīns

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin
izmaiņas procentos
Atazanavīrs: AUC: ↓ 25% Cmax: ↓ 28% Cmin: ↓ 26% Tenofovīrs: AUC: ↑ 37% Cmax: ↑ 34% Cmin: ↑ 29% Lopinavīrs/Ritonavīrs: nav būtiskas ietekmes uz lopinavīra/ritonavīra FK parametriem. Tenofovīrs: AUC: ↑ 32% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% Darunavīrs: nav būtiskas ietekmes uz darunavīra/ritonavīra FK parametriem. Tenofovīrs: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37%
Tenofovīra disoproksila un didanozīna vienlaicīga lietošana izraisa didanozīna sistēmiskās iedarbības pastiprināšanos par 40 - 60%, kas var palielināt didanozīna izraisīto nevēlamo blakusparādību risku. Reti ziņots par pankreatītu un laktātacidozi, dažreiz ar letālu iznākumu. Tenofovīra disoproksila vienlaicīga lietošana ar didanozīnu 400 mg/dienā devā ir saistīta ar nozīmīgu CD4 šūnu skaita samazināšanos, iespējams, sakarā ar intracelulāru mijiedarbību, kuras dēļ paaugstinās fosforilētais (t.i., aktīvais) didanozīns. Vienlaicīga samazinātas didanozīna 250 mg devas lietošana ar tenofovīra disoproksilu ir saistīta ar ziņojumiem par augstu viroloģiski neveiksmīgas terapijas rādītāju vairākās pārbaudītās kombinācijās, ko izmanto HIV-1 infekcijas ārstēšanai.

Ieteikumi lietošanai kopā ar 245 mg tenofovīra disoproksila
Devu pielāgošana nav ieteicama. Tenofovīra iedarbības pastiprināšanās varētu izraisīt ar tenofovīru saistītas nevēlamās blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Stingri jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Devu pielāgošana nav ieteicama. Tenofovīra iedarbības pastiprināšanās varētu izraisīt ar tenofovīru saistītas nevēlamās blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Stingri jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Devu pielāgošana nav ieteicama. Tenofovīra iedarbības pastiprināšanās varētu izraisīt ar tenofovīru saistītas nevēlamās blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Stingri jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Tenofovīra disoproksila un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

45

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas mg)
Adefovīra dipivoksils

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin
izmaiņas procentos AUC: ↔ Cmax: ↔

C hepatīta vīrusa aktīvās pretvīrusu vielas

Ledipasvīrs/Sofosbuvīrs

Ledipasvīrs:

(90 mg/400 mg q.d.) +

AUC: ↑ 96%

Atazanavīrs/Ritonavīrs

Cmax: ↑ 68%

(300 mg q.d./100 mg q.d.) +

Cmin: ↑ 118%

Emtricitabīns/Tenofovīra

disoproksils

Sofosbuvīrs:

(200 mg/245 mg q.d.)1

AUC: ↔

Cmax: ↔

GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42%

Atazanavīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 63%

Ritonavīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45%

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Ledipasvīrs/Sofosbuvīrs (90 mg/400 mg q.d.) + Darunavīrs/Ritonavīrs (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabīns/Tenofovīra disoproksils (200 mg/245 mg q.d.)1

Tenofovīrs: AUC: ↔ Cmax: ↑ 47% Cmin: ↑ 47% Ledipasvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
Sofosbuvīrs: AUC: ↓ 27% Cmax: ↓ 37%

GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Darunavīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Ritonavīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔

Ieteikumi lietošanai kopā ar 245 mg tenofovīra disoproksila
Tenofovīra disoproksilu nedrīkst lietot kopā ar adefovīra dipivoksilu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Tenofovīra palielināta koncentrācija plazmā, ko izraisa tenofovīra disoproksila, ledipasvīra/sofosbuvīra un atazanavīra/ritonavīra vienlaicīga lietošana, var pastiprināt ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamas blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Tenofovīra disoproksila drošums, lietojot to kopā ar ledipasvīru/sofosbuvīru un farmakokinētisko pastiprinātāju (piem., ritonavīru vai kobicistatu), nav noteikts.
Šī kombinācija jālieto piesardzīgi, bieži veicot nieru darbības kontroli, ja citas alternatīvas nav pieejamas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Tenofovīra palielināta koncentrācija plazmā, ko izraisa tenofovīra disoproksila, ledipasvīra/sofosbuvīra un darunavīra/ritonavīra vienlaicīga lietošana, var pastiprināt ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamas blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Tenofovīra disoproksila drošums, lietojot to kopā ar ledipasvīru/sofosbuvīru un farmakokinētisko pastiprinātāju (piem., ritonavīru vai kobicistatu), nav noteikts.
Šī kombinācija jālieto piesardzīgi, bieži veicot nieru darbības kontroli, ja citas alternatīvas nav pieejamas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

46

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas mg)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin
izmaiņas procentos Cmin: ↑ 48%

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Ledipasvīrs/Sofosbuvīrs (90 mg/400 mg q.d.) + Efavirenzs/Emtricitabīns/Tenofovīra disoproksils (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Tenofovīrs: AUC: ↑ 50% Cmax: ↑ 64% Cmin: ↑ 59% Ledipasvīrs: AUC: ↓ 34% Cmax: ↓ 34% Cmin: ↓ 34%
Sofosbuvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔

GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Efavirenzs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Ledipasvīrs/Sofosbuvīrs (90 mg/400 mg q.d.) + Emtricitabīns/Rilpivirīns/ Tenofovīra disoproksils (200 mg/25 mg/245 mg q.d.)

Tenofovīrs: AUC: ↑ 98% Cmax: ↑ 79% Cmin: ↑ 163%
Ledipasvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
Sofosbuvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔

GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Rilpivirīns:

Ieteikumi lietošanai kopā ar 245 mg tenofovīra disoproksila
Devu pielāgošana nav ieteicama. Palielināta pakļaušana tenofovīra iedarbībai varētu pastiprināt ar tenofovīra disoproksilu saistītas blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Stingri jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Devu pielāgošana nav ieteicama. Palielināta pakļaušana tenofovīra iedarbībai varētu pastiprināt ar tenofovīra disoproksilu saistītas blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Stingri jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

47

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas mg)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin
izmaiņas procentos AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Ledipasvīrs/sofosbuvīrs (90 mg/400 mg q.d.) + dolutegravīrs (50 mg q.d.) + emtricitabīns/tenofovīra disoproksils (200 mg/245 mg q.d.)

Tenofovīrs: AUC: ↑ 40% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 91% Sofosbuvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔
GS-3310072 AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Ledipasvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Dolutegravīrs AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Ieteikumi lietošanai kopā ar 245 mg tenofovīra disoproksila
Devu pielāgošana nav ieteicama. Palielināta pakļaušana tenofovīra iedarbībai varētu pastiprināt ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamās blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Stingri jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs (400 mg/100 mg q.d.) + atazanavīrs/ritonavīrs (300 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabīns/tenofovīra disoproksils (200 mg/245 mg q.d.)

Tenofovīrs: AUC: ↑ 65% Cmax: ↑ 61% Cmin: ↑ 115% Sofosbuvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔
GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42%
Velpatasvīrs: AUC: ↑ 142% Cmax: ↑ 55% Cmin: ↑ 301%
Atazanavīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔

Tenofovīra palielināta koncentrācija plazmā, ko izraisa tenofovīra disoproksila, sofosbuvīra/velpatasvīra un atazanavīra/ritonavīra vienlaicīga lietošana, var pastiprināt ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamas blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Tenofovīra disoproksila drošums, lietojot to kopā ar sofosbuvīru/velpatasvīru un farmakokinētisko pastiprinātāju (piem., ritonavīru vai kobicistatu), nav noteikts.
Šāda kombinācija jālieto piesardzīgi, bieži kontrolējot nieru darbību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

48

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas mg)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin
izmaiņas procentos
Cmin: ↑ 39%

Ritonavīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 29%

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs (400 mg/100 mg q.d.) + darunavīrs/ritonavīrs (800 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabīns/tenofovīra disoproksils (200 mg/245 mg q.d.)

Tenofovīrs: AUC: ↔ Cmax: ↑ 55% Cmin: ↑ 39% Sofosbuvīrs: AUC: ↓28% Cmax: ↓ 38%
GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Velpatasvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↓ 24% Cmin: ↔

Darunavīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Ritonavīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Tenofovīrs: AUC: ↑ 39% Cmax: ↑ 55% Cmin: ↑ 52%

Ieteikumi lietošanai kopā ar 245 mg tenofovīra disoproksila
Tenofovīra palielināta koncentrācija plazmā, ko izraisa tenofovīra disoproksila, sofosbuvīru/velpatasvīru un darunavīra/ritonavīra vienlaicīga lietošana, var pastiprināt ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamas blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Tenofovīra disoproksila drošums, lietojot to kopā ar sofosbuvīru/velpatasvīru un farmakokinētisko pastiprinātāju (piem., ritonavīru vai kobicistatu), nav noteikts. Šāda kombinācija jālieto piesardzīgi, bieži kontrolējot nieru darbību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

49

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas mg)
Sofosbuvīrs/velpatasvīrs (400 mg/100 mg q.d.) + lopinavīrs/ritonavīrs (800 mg/200 mg q.d.) + emtricitabīns/tenofovīra disoproksils (200 mg/245 mg q.d.)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin
izmaiņas procentos Sofosbuvīrs: AUC: ↓ 29% Cmax: ↓ 41%
GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Velpatasvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30% Cmin: ↑ 63%

Lopinavīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Ritonavīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs (400 mg/100 mg q.d.) + raltegravīrs (400 mg b.i.d) + emtricitabīns/tenofovīra disoproksils (200 mg/245 mg q.d.)

Tenofovīrs: AUC: ↔ Cmax: ↑ 42% Cmin: ↔ Sofosbuvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔
GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
Velpatasvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
Raltegravīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 21%
Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
50

Ieteikumi lietošanai kopā ar 245 mg tenofovīra disoproksila
Tenofovīra palielināta koncentrācija plazmā, ko izraisa tenofovīra disoproksila, sofosbuvīra/velpatasvīra un lopinavīra/ritonavīra vienlaicīga lietošana, var pastiprināt ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamas blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Tenofovīra disoproksila drošums, lietojot to kopā ar sofosbuvīru/velpatasvīru un farmakokinētisko pastiprinātāju (piem., ritonavīru vai kobicistatu), nav noteikts. Šāda kombinācija jālieto piesardzīgi, bieži kontrolējot nieru darbību (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Devu pielāgošana nav ieteicama. Palielināta pakļaušana tenofovīra iedarbībai varētu pastiprināt ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamās blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Stingri jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas mg)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin
izmaiņas procentos

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs (400 mg/100 mg q.d.) + efavirenzs/emtricitabīns/tenofovīra disoproksils (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Tenofovīrs: AUC: ↑ 40% Cmax: ↑ 46% Cmin: ↑ 70% Sofosbuvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↑ 38%
GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Velpatasvīrs: AUC: ↓ 53% Cmax: ↓ 47% Cmin: ↓ 57%

Efavirenzs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs (400 mg/100 mg q.d.) + emtricitabīns/rilpivirīns/tenofovīrs disoproksils (200 mg/25 mg/245 mg q.d.)

Tenofovīrs: AUC: ↑ 81% Cmax: ↑ 77% Cmin: ↑ 121% Sofosbuvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔
GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Velpatasvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Rilpivirīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Tenofovīrs: AUC: ↑ 40% Cmax: ↑ 44%

51

Ieteikumi lietošanai kopā ar 245 mg tenofovīra disoproksila
Sagaidāms, ka sofosbuvīra/velpatasvīra un efavirenza vienlaicīga lietošana samazinās veltaspavīra koncentrāciju plazmā. Nav ieteicams vienlaicīgi lietot sofosbuvīru/velpatasvīru kopā ar efavirenzu saturošu shēmu.
Devu pielāgošana nav ieteicama. Palielināta pakļaušana tenofovīra iedarbībai varētu pastiprināt ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamās blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Stingri jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas mg)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin
izmaiņas procentos Cmin: ↑ 84%

Ieteikumi lietošanai kopā ar 245 mg tenofovīra disoproksila

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs/
voksilaprevīrs (400 mg/100 mg/ 100 mg+100 mg q.d.)3 + darunavīrs (800 mg q.d.) + ritonavīrs (100 mg q.d.) + emtricitabīns/tenofovīra disoproksils (200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30% Cmin: N/A
GS-3310072: AUC: ↔ Cmax:↔ Cmin: N/A

Velpatasvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Voksilaprevīrs: AUC: ↑ 143% Cmax:↑ 72% Cmin: ↑ 300%

Darunavīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 34%

Ritonavīrs: AUC: ↑ 45% Cmax: ↑ 60% Cmin: ↔

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Tenofovīrs: AUC: ↑ 39% Cmax: ↑ 48% Cmin: ↑ 47%

Tenofovīra palielināta koncentrācija plazmā, ko izraisa tenofovīra disoproksila, sofosbuvīra/velpatasvīra/voksilaprevīra un darunavīra/ritonavīra vienlaicīga lietošana, var pastiprināt ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamas blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Tenofovīra disoproksila drošums, lietojot kopā ar sofosbuvīru/velpatasvīru/voksilaprevīru un farmakokinētisko pastiprinātāju (piem., ritonavīru vai kobicistatu), nav noteikts.
Šī kombinācija jālieto piesardzīgi, bieži veicot nieru darbības kontroli (skatīt 4.4. apakšpunktu).

52

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas mg)
Sofosbuvīrs (400 mg q.d.) + Efavirenzs/Emtricitabīns/Tenofovīra disoproksils (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin
izmaiņas procentos Sofosbuvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↓ 19%
GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↓ 23%

Ieteikumi lietošanai kopā ar 245 mg tenofovīra disoproksila
Devas pielāgošana nav nepieciešama.

Efavirenzs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Tenofovīrs: AUC: ↔ Cmax: ↑ 25% Cmin: ↔
1 Dati iegūti, vienlaicīgi dozējot ledipasvīru/sofosbuvīru. Dalīta zāļu lietošana (ar 12 stundu starpību) uzrādīja līdzīgus
rezultātus. 2 Sofosbuvīra galvenais cirkulējošais metabolīts. 3 Pētījums veikts ar papildu voksilaprevīru 100 mg, lai sasniegtu voksilaprevīra iedarbību, kas paredzama HCV inficētiem
pacientiem.

Pētījumi, kas veikti ar citām zālēm Lietojot tenofovīra disoproksilu vienlaicīgi ar emtricitabīnu, lamivudīnu, indinavīru, efavirenzu, nelfinavīru un sakvinavīru (ar ritonavīru papildināts), metadonu, ribavirīnu, rifampicīnu, takrolimu vai hormonālo kontraceptīvo līdzekli norgestimātu/etinilestradiolu, klīniski nozīmīga farmakokinētiska mijiedarbība netika konstatēta.

Tenofovīra disoproksils jālieto ēšanas laikā, jo uzturs palielina tenofovīra bioloģisko pieejamību (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība Dati par lielu skaitu (vairāk kā 1 000 grūtniecības iznākumu) sieviešu grūtniecības laikā neuzrāda ar tenofovīra disoproksilu saistītas malformācijas vai toksisku ietekmi uz augli/jaundzimušo. Pētījumi ar dzīvniekiem nepierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ja nepieciešams, var apsvērt tenofovīra disoproksila lietošanu grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti Ir pierādīts, ka tenofovīrs izdalās cilvēka pienā. Informācija par tenofovīra ietekmi uz jaundzimušajiem/zīdaiņiem nav pietiekama. Tāpēc Viread nav ieteicams lietot krūts barošanas laikā.

Parasti ar HIV inficētām sievietēm nav ieteicams barot zīdaiņus ar krūti, lai izvairītos no HIV pārnešanas zīdainim.

Fertilitāte Ir ierobežots skaits klīnisku datu par tenofovīra disoproksila iedarbību uz fertilitāti. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda kaitīgu tenofovīra disoproksila ietekmi uz fertilitāti.

53

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr pacienti jāinformē, ka ārstēšanas laikā ar tenofovīra disoproksilu ziņots par reiboni.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums HIV-1 un B hepatīts. Retos gadījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar tenofovīra disoproksilu, tika ziņots par nieru darbības traucējumiem, nieru mazspēju un retākiem proksimālās nieru tubulopātijas notikumiem (tostarp Fankoni sindromu), kas reizēm izraisa kaulu bojājumus (reti veicinot lūzumus). Pacientiem, kuri lieto Viread, ieteicama nieru darbības kontrole (skatīt 4.4. apakšpunktu).
HIV-1. Aptuveni vienai trešdaļai pacientu nevēlamās blakusparādības varētu rasties pēc ārstēšanas ar tenofovīra disoproksilu kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm. Šīs reakcijas parasti ir viegli vai vidēji smagi kuņģa-zarnu trakta traucējumi. Aptuveni 1% ar tenofovīra disoproksilu ārstēto pieaugušo pacientu pārtrauca ārstēšanu kuņģa-zarnu trakta traucējumu dēļ.
Viread un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama, jo tā var palielināt nevēlamo blakusparādību risku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Reti ziņots par pankreatītu un laktātacidozi, dažreiz ar letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
B hepatīts. Aptuveni vienai ceturtdaļai pacientu pēc ārstēšanas ar tenofovīra disoproksilu varētu rasties nevēlamās blakusparādības, vairums no kurām ir viegli izteiktas. Klīniskajos pētījumos ar HBV inficētiem pacientiem visbiežāk sastopamā tenofovīra disoproksila nevēlamā blakusparādība bija slikta dūša (5,4%).
Akūta hepatīta paasināšanās novērota gan pacientiem, kuri saņem terapiju, gan tiem, kuri pārtraukuši B hepatīta terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā HIV-1 klīniskie pētījumi. Tenofovīra disoproksila nevēlamo blakusparādību vērtējumam par pamatu izmantoti drošuma dati no klīniskajiem pētījumiem un pēcreģistrācijas pieredzes. Visas nevēlamās blakusparādības ir attēlotas 2. tabulā.
Nevēlamo blakusparādību izvērtējums veikts no HIV-1 klīnisko pētījumu datiem, pamatojoties uz diviem pētījumiem: 653 iepriekš ārstētiem pieaugušiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar tenofovīra disoproksilu (n = 443) vai placebo (n = 210) 24 nedēļas kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm, un arī dubultmaskētā salīdzinošā kontrolētā pētījumā, kurā 600 iepriekš neārstēti pieaugušiem pacienti tika ārstēti ar 245 mg tenofovīra disoproksila (n = 299) vai stavudīnu (n = 301) 144 nedēļas kombinācijā ar lamivudīnu un efavirenzu.
B hepatīta klīniskie pētījumi. Nevēlamo blakusparādību izvērtējums veikts no HBV klīnisko pētījumu datiem, pamatojoties galvenokārt uz diviem dubultmaskētiem salīdzinošiem kontrolētiem pētījumiem, kuros 641 pieaugušais pacients ar hronisku B hepatītu un kompensētu aknu slimību 48 nedēļas tika ārstēts ar 245 mg tenofovīra disoproksila (n = 426) vai 10 mg adefovīra dipivoksila (n = 215) reizi dienā. 384 nedēļu nepārtrauktas ārstēšanas laikā novērotās nevēlamās blakusparādības atbilda tenofovīra disoproksila drošuma profilam. Pēc sākotnējās pazemināšanās par aptuveni -4,9 ml/min (izmantojot Cockcroft-Gault formulu) vai par -3,9 ml/min/1,73 m2 (izmantojot diētas modifikāciju nieru slimības gadījumā [modification of diet in renal disease, MDRD] formulu) pēc pirmajām 4 ārstēšanas nedēļām, pazemināšanās ātrums gadā, salīdzinot ar sākotnējo nieru darbību ar tenofovīra disoproksilu ārstētiem pacientiem, bija -1,41 ml/min gadā (izmantojot Cockcroft-Gault formulu) un -0,74 ml/min/1,73 m2 gadā (izmantojot MDRD formulu).
Pacienti ar dekompensētu aknu slimību. Tenofovīra disoproksila drošuma profils pacientiem ar dekompensētu aknu slimību tika novērtēts dubultmaskētā, aktīvi kontrolētā pētījumā (GS-US-174-
54

0108), kurā pieauguši pacienti 48 nedēļas saņēma ārstēšanu ar tenofovīra disoproksilu (n = 45) vai ar emtricitabīnu kopā ar tenofovīra disoproksilu (n = 45), vai ar entekavīru (n = 22).

Tenofovīra disoproksila grupā līdz 48. nedēļai 7% pacientu ārstēšana tika pārtraukta nevēlamo blakusparādību dēļ; 9% pacientu par ≥ 0,5 mg/dl paaugstinājās kreatinīna līmenis serumā, kas tika apstiprināts, vai fosfātu koncentrācija serumā < 2 mg/dl, kas tika apstiprināta; statistiski nozīmīgu atšķirību starp tenofovīru ietverošās kombinētās ārstēšanas grupām un entekavīra grupu nebija. Pēc 168 nedēļām 16% (7/45) pacientu tenofovīra disoproksila grupā, 4% (2/45) pacientu emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksilu grupā un 14% (3/22) pacientu entekavīra grupā radās nepanesamība. Trīspadsmit procentiem (6/45) pacientu tenofovīra disoproksila grupā, 13% (6/45) pacientu emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksilu grupā un 9% (2/22) pacientu entekavīra grupā bija apstiprināts kreatinīna koncentrācijas serumā pieaugums par ≥ 0,5 mg/dl vai apstiprināts fosfātu līmenis serumā < 2 mg/dl.

168. nedēļā šajā populācijā pacientiem ar dekompensētu aknu slimību letālu iznākumu novēroja 13% (6/45) pacientu tenofovīra disoproksila grupā, 11% (5/45) pacientu emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksilu grupā un 14% (3/22) pacientu entekavīra grupā. Aknu šūnu karcinomas biežums bija 18% (8/45) tenofovīra disoproksila grupā, 7% (3/45) pacientu emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksilu grupā un 9% (2/22) pacientu entekavīra grupā.

Pacientiem ar augstu sākotnējo CPT rādītāju bija lielāks nevēlamo blakusparādību rašanās risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar pret lamivudīnu rezistentu hronisku B hepatītu. Randomizētā, dubultmaskētā pētījumā (GS-US-174-0121), kurā piedalījās 280 pret lamivudīnu rezistenti pacienti, kuri 240 nedēļas ārstēšanā lietoja tenofovīra disoproksilu (n = 141) vai emtricitabīnu/tenofovīra disoproksilu (n = 139), netika konstatētas jaunas nevēlamo blakusparādības pret tenofovīra disoproksilu.

Tālāk minētas nevēlamās blakusparādības ar varbūtēju (vismaz iespējamu) saistību ar ārstēšanu ir sakārtotas pēc ķermeņa orgānu grupu sistēmu klasifikācijas un pēc sastopamības biežuma. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Biežums definēts kā ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100) vai reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000).

2. tabula. Ar tenofovīra disoproksila lietošanu saistīto nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā, pamatojoties uz klīnisko pētījumu un pēcreģistrācijas pieredzi

Sastopamības

Tenofovīra disoproksils

biežums

Vielmaiņas un uztures traucējumi:

Ļoti bieži:

hipofosfatēmija1

Retāk:

hipokaliēmija1

Reti:

laktātacidoze

Nervu sistēmas traucējumi:

Ļoti bieži:

reibonis

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi:

Ļoti bieži:

caureja, vemšana, slikta dūša

Bieži:

flatulence

Retāk:

pankreatīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi:

Bieži:

paaugstināts transamināžu līmenis

Reti:

aknu steatoze, hepatīts

Ādas un zemādas audu bojājumi:

Ļoti bieži:

izsitumi

Reti:

angioneirotiskā tūska

55

Sastopamības

Tenofovīra disoproksils

biežums

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi:

Retāk:

rabdomiolīze1, muskuļu vājums1

Reti:

osteomalācija (izpaužas kā kaulu sāpes, reti izraisot lūzumus)1, 2, miopātija1

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi:

Retāk:

paaugstināts kreatinīna līmenis, proksimāla nieru tubulopātija (tostarp Fankoni sindroms)

Reti:

akūta nieru mazspēja, nieru mazspēja, akūta tubulāra nekroze, nefrīts (ieskaitot akūtu intersticiālu nefrītu)2, nefrogēniskais bezcukura diabēts

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā:

Ļoti bieži:

astēnija

1 Šī nevēlamā blakusparādība var būt proksimālas nieru tubulopātijas sekas. Uzskata, ka tai nav cēloniskas saistības ar

tenofovīra disoproksila lietošanu, ja neattīstās šī slimība. 2 Šo nevēlamo blakusparādību novēroja pēcreģistrācijas novērošanas laikā, bet nenovēroja randomizētos, kontrolētos

klīniskajos pētījumos vai tenofovīra disoproksila paplašinātas lietošanas programmā (expanded access program).

Sastopamības biežuma kategorija tika iegūta, izmantojot statistiskos aprēķinus, kam par pamatu izmantots kopējais pacientu

skaits, kuri tika pakļauti tenofovīra disoproksila iedarbībai randomizētos, kontrolētos klīniskajos pētījumos un paplašinātas

lietošanas programmā (n = 7 319).

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts HIV-1 un B hepatīts Nieru darbības traucējumi Tā kā Viread var izraisīt nieru bojājumus, ieteicama nieru darbības kontrole (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu Drošuma profila kopsavilkums). Proksimāla nieru tubulopātija parasti uzsūcās vai uzlabojās pēc tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanas. Tomēr dažiem pacientiem kreatinīna klīrensa samazinājums pilnībā neuzsūcās, neraugoties uz tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanu. Pacientiem ar nieru darbības traucējumu risku (piemēram, pacientiem ar sākotnējiem nieru darbības riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem nefrotoksiskas zāles) ir paaugstināts risks sasniegt tikai daļēju nieru darbības traucējumu uzlabošanos, neraugoties un tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

HIV-1 Mijiedarbība ar didanozīnu Tenofovīra disoproksila un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama, jo tā izraisa didanozīna sistēmiskās iedarbības pastiprināšanos par 40-60%, kas var palielināt didanozīna izraisīto nevēlamo blakusparādību risku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Reti ziņots par pankreatītu un laktātacidozi, dažreiz ar letālu iznākumu.

Vielmaiņas raksturlielumi Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot CART, ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība un autoimūns hepatīts) arī ir saņemti ziņojumi; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Osteonekroze Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pakļautiem ilgstošai CART ietekmei. Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

56

B hepatīts Hepatīta saasināšanās ārstēšanas laikā Pētījumos ar nukleozīdu iepriekš neārstētiem pacientiem ārstēšanas laikā ALAT līmenis > 10 reizes pārsniedza NAR (normas augšējā robeža) un > 2 reizes sākotnējo līmeni 2,6% ar tenofovīra disoproksilu ārstētiem pacientiem. Mediānais laiks līdz ALAT līmeņa paaugstināšanai bija 8 nedēļas, tas izzuda, turpinot ārstēšanu, un lielākajā daļā no gadījumiem tika saistīts ar ≥ 2 log10 kopijas/ml vīrusu slodzes samazināšanos, kas bija pirms ALAT līmeņa paaugstināšanās vai ALAT līmeņa paaugstināšanās laikā. Ārstēšanas laikā ieteicama aknu darbības periodiska kontrole (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Hepatīta saasināšanās pēc ārstēšanas pārtraukšanas Pēc HBV terapijas pārtraukšanas HBV inficētiem pacientiem klīniski un laboratoriski tika novērota hepatīta saasināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija HIV-1 Nevēlamo blakusparādību vērtējumam par pamatu izmantoti divi randomizēti pētījumi (pētījumi GS-US-104-0321 un GS-US-104-0352) 184 ar HIV-1 inficētiem pediatriskiem pacientiem (vecumā no 2 līdz < 18 gadiem), kuri ārstēšanā 48 nedēļas lietoja tenofovīra disoproksilu (n = 93) vai placebo/salīdzinošās zāles ar aktīvo vielu (n = 91) kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ar tenofovīra disoproksilu ārstētajiem pediatriskiem pacientiem tika konstatētas tās pašas nevēlamās blakusparādības, kādas tika konstatētas tenofovīra disoproksila klīniskajos pētījumos pieaugušajiem (skatīt 4.8. apakšpunktu Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā un 5.1. apakšpunktu).
Ir ziņots par KMB samazināšanos pediatriskiem pacientiem. Ar HIV-1 inficētiem pusaudžiem KMB Z-rādītāji pacientiem, kuri saņēma tenofovīra disoproksilu bija zemāki par tiem, kurus novēroja pacientiem, kas saņēma placebo. Ar HIV-1 inficētiem bērniem KMB Z-rādītāji pacientiem, kuri pārgāja uz tenofovīra disoproksilu, bija zemāki nekā tiem, kurus novēroja pacientiem, kuri turpināja stavudīnu vai zidovudīnu saturošu terapijas shēmu (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Pētījumā GS-US-104-0352, 8 no 89 pediatriskiem pacientiem (9,0%), kas lietoja tenofovīra disoproksilu (vidējais tenofovīra disoproksila lietošanas ilgums 331 nedēļa), pārtrauca pētāmo zāļu lietošanu nevēlamu nieru blakusparādību dēļ. Pieciem pacientiem (5,6%) laboratorijas testu rezultāti bija klīniski atbilstoši proksimālai nieru tubulopātijai, un 4 no tiem pārtrauca tenofovīra disoproksila lietošanu. Septiņiem pacientiem aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātruma (GFĀ) rādītājs bija starp 70 un 90 ml/min/1,73 m2. No tiem, 3 pacientiem bija klīniski nozīmīga aprēķinātā GFĀ samazināšanās, kas uzlabojās pēc tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanas.
Hronisks B hepatīts Nevēlamo blakusparādību izvērtējumam par pamatu izmantots randomizēts pētījums (pētījums GSUS-174-0115) ar 106 pusaudžu pacientiem (vecumā no 12 līdz < 18 gadiem) ar hronisku B hepatītu, kuri 72 nedēļas lietoja tenofovīra disoproksilu 245 mg (n = 52) vai placebo (n = 54) un randomizētā pētījumā (pētījums GS-US-174-0144) ar 89 pacientiem ar hronisku B hepatītu (vcumā no 2 līdz < 12 gadiem), kuri 48 nedēļas lietoja tenofovīra disoproksilu (n = 60) vai placebo (n = 29). Ar tenofovīra disoproksilu ārstētajiem pediatriskiem pacientiem tika konstatētas līdzīgas nevēlamās blakusparādības, kādas tika konstatētas tenofovīra disoproksila klīniskajos pētījumos pieaugušajiem (skatīt 4.8. apakšpunktu Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā un 5.1. apakšpunktu).
Ir ziņots par KMB samazināšanos ar HBV inficētiem pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz < 18 gadiem. Novērotais KMB Z rādītājs pacientiem, kuri saņēma tenofovīra disoproksilu, bija zemāks nekā pacientiem, kuri saņēma placebo (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Citas īpašas pacientu grupas Pacienti ar nieru darbības traucējumiem Tenofovīra disoproksila lietošana pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav ieteicama (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
57

Hepatīta paasināšanās pēc pilnīgas ārstēšanas pārtraukšanas Pēc tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanas vienlaicīgi ar HIV un HBV inficētiem pacientiem klīniski un laboratoriski tika novērots hepatīts (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Simptomi Ja notiek pārdozēšana, jānovēro, vai pacientam nerodas toksicitātes pazīmes (skatīt 4.8. un 5.3. apakšpunktu), un nepieciešamības gadījumā jāveic standarta uzturoša ārstēšana.
Ārstēšana Tenofovīru var izvadīt ar hemodialīzi; tenofovīra vidējais hemodialīzes klīrenss ir 134 ml/min. Nav zināms, vai tenofovīru var izvadīt ar peritoneālo dialīzi.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai; nukleozīdu un nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitori, ATĶ kods: J05AF07
Darbības mehānisms un farmakodinamiskā iedarbība Tenofovīra disoproksila fumarāts ir priekšzāļu tenofovīra disoproksila fumarāta sāls. Tenofovīra disoproksils uzsūcas un pārvēršas par aktīvo vielu tenofovīru, kas ir nukleozīda monofosfāta (nukleotīda) analogs. Kad būtiski ekspresēti šūnu enzīmi, tenofovīrs tiek pārvērsts par aktīvo metabolītu tenofovīra difosfātu, obligāto ķēdes pārtraucēju. Tenofovīra difosfāta pusperiods aktivētās perifēro asiņu mononukleārās šūnās (PAMŠ) ir 10 stundas un 50 stundas šūnās miera stāvoklī. Tenofovīra difosfāts inhibē HIV-1 reverso transkriptāzi un HBV polimerāzi, konkurējot par tiešo saistīšanos ar dabisko dezoksiribonukleotīda substrātu un pārtraucot DNS ķēdes pagarināšanos pēc iekļaušanās DNS. Tenofovīra difosfāts ir vājš α, β, un γ šūnu polimerāžu inhibitors. Tenofovīrs koncentrācijā līdz 300 µmol/l in vitro testos arī neietekmē mitohondriju DNS sintēzi vai pienskābes veidošanos.
Dati, kas attiecas uz HIV HIV pretvīrusu aktivitāte in vitro: tenofovīra koncentrācija, kas nepieciešama dabiskā tipa laboratorijas celma HIV-1IIIB 50% inhibīcijai (EK50, efektīva koncentrācija), ir 1 - 6 µmol/l limfoīdo šūnu līnijās un 1,1 µmol/l pret primārā HIV-1 B apakštipa izolātiem PAMŠ. Tenofovīrs darbojas arī pret HIV-1 A, C, D, E, F, G, un O apakštipiem un pret HIVBaL primārās monocītu/makrofāgu šūnās. Tenofovīrs in vitro darbojas pret HIV-2, EK50 ir 4,9 µmol/l MT-4 šūnās.
Rezistence: in vitro izolēti HIV-1 celmi ar mazāku jutību pret tenofovīru un K65R mutāciju reversajā transkriptāzē, un no dažiem pacientiem (skatīt Klīniskā efektivitāte un drošums). Tenofovīra disoproksilu nevajadzētu lietot ar pretretrovīrusu līdzekļiem iepriekš ārstētiem pacientiem, kuriem ir celmi ar K65R mutāciju (skatīt 4.4. apakšpunktu). Turklāt tenofovīrs izolē K70E aizvietošanu HIV-1 reversajā transkriptāzē un tas izraisa nedaudz mazāku jutību pret tenofovīru.
Klīniskajos pētījumos ar iepriekš ārstētiem pacientiem tika novērtēta 245 mg tenofovīra disoproksila pret-HIV aktivitāte versus HIV-1 celmiem ar rezistenci pret nukleozīdu inhibitoriem. Rezultāti parādīja, ka pacientiem, kuriem HIV bija 3 vai vairāk timidīna analogu saistītas mutācijas (thymidine-
58

analogue associated mutations, TAMs), kas bija vai nu M41L, vai L210W reversās transkriptāzes mutācija, konstatēja samazinātu reakciju pret 245 mg tenofovīra disoproksila terapiju.
Klīniskā efektivitāte un drošums Tenofovīra disoproksila iedarbība iepriekš ārstētiem un iepriekš neārstētiem ar HIV-1 inficētiem pieaugušajiem pierādīta attiecīgi 48 nedēļas un 144 nedēļas ilgos pētījumos.
GS-99-907 pētījumā 550 iepriekš ārstēti pieaugušie pacienti tika ārstēti ar placebo vai 245 mg tenofovīra disoproksila 24 nedēļas. Vidējais sākotnējais CD4 šūnu skaits bija 427 šūnas/mm3, vidējais sākotnējais plazmas HIV-1 RNS bija 3,4 log10 kopijas/ml (78% pacientu vīrusu slodze bija < 5 000 kopijas/ml) un vidējais laiks līdz HIV ārstēšanai bija 5,4 gadi. Sākotnējā no 253 pacientiem iegūto HIV izolātu genotipēšanā atklājās, ka 94% pacientu bija HIV-1 rezistences mutācijas, kas saistītas ar nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem, 58% bija mutācijas, kas saistītas ar proteāzes inhibitoriem, un 48% bija mutācijas, kas saistītas ar nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem.
24. nedēļā log10 plazmas HIV-1 RNS līmeņa (DAVG24) vidējā no laika atkarīgā pārmaiņa salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni bija -0,03 log10 kopijas/ml un -0,61 log10 kopijas/ml attiecīgi placebo un 245 mg tenofovīra disoproksila lietojušajiem pacientiem (p < 0,0001). Statistiski nozīmīgu atšķirību par labu 245 mg tenofovīra disoproksila novēroja vidējā no laika atkarīgā CD4 skaita pārmaiņā salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni 24. nedēļā (DAVG24) (+13 šūnas/mm3 245 mg tenofovīra disoproksila lietojušiem pacientiem salīdzinājumā ar -11 šūnas/mm3 placebo lietojušiem pacientiem, p vērtība = 0,0008). 48 nedēļu laikā pretvīrusu atbildreakcija pret tenofovīra disoproksilu saglabājās (DAVG48 bija -0,57 log10 kopijas/ml, pacientu daļa, kuriem HIV-1 RNS bija zem 400 vai 50 kopijas/ml, bija attiecīgi 41% un 18%). Astoņiem (2%) ar 245 mg tenofovīra disoproksila ārstētiem pacientiem radās K65R mutācija pirmajās 48 nedēļās.
144 nedēļas ilgā, dubultmaskētā, aktīvi kontrolētā GS-99-903 pētījuma fāzē novērtēja 245 mg tenofovīra disoproksila lietošanas efektivitāti un drošumu salīdzinājumā ar stavudīnu, lietojot kombinācijā ar lamivudīnu un efavirenzu ar HIV-1 inficētiem pieaugušiem pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši pretretrovīrusu terapiju. Vidējais sākotnējais CD4 šūnu skaits bija 279 šūnas/mm3, vidējais sākotnējais plazmas HIV-1 RNS bija 4,91 log10 kopijas/ml, 19% pacientu bija simptomātiska HIV-1 infekcija un 18% bija AIDS. Pacienti tika iedalīti atkarībā no sākotnējā HIV-1 RNS un CD4 šūnu skaita. 43% pacientu sākotnējā vīrusu slodze bija > 100 000 kopijas/ml un 39% pacientu CD4 šūnu skaits bija < 200 šūnas/ml.
Analizējot pēc paredzētā ārstēšanas veida (intent to treat analysis) (trūkstošo datu un pārmaiņas pretretrovīrusu terapijā (antiretroviral therapy, ART) uzskatīja kā kļūmi), 245 mg tenofovīra disoproksila grupā pacientu daļa, kuriem 48. ārstēšanas nedēļā HIV-1 RNS bija zem 400 kopijām/ml un 50 kopijām/ml, bija attiecīgi 80% un 76%, salīdzinot ar 84% un 80% stavudīna grupā. 144. nedēļā 245 mg tenofovīra disoproksila grupā pacientu daļa, kam HIV-1 RNS bija zem 400 kopijām/ml un 50 kopijām/ml bija attiecīgi 71% un 68%, salīdzinot ar 64% un 63% stavudīna grupā.
Vidējā HIV-1 RNS un CD4 šūnu skaita pārmaiņa salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni 48. ārstēšanas nedēļā abās ārstēšanas grupās bija līdzīga (attiecīgi -3,09 un -3,09 log10 kopijas/ml; +169 un 167 šūnas/mm3 245 mg tenofovīra disoproksila un stavudīna grupā). 144. terapijas nedēļā vidējās pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, saglabājās līdzīgas abās ārstēšanas grupās (-3,07 un -3,03 log10 kopijas/ml; +263 un +283 šūnas/mm3 attiecīgi 245 mg tenofovīra disoproksila un stavudīna grupā). Pastāvīga atbildes reakcija pret ārstēšanu ar 245 mg tenofovīra disoproksila novērota neatkarīgi no sākotnējā HIV-1 RNS un CD4 šūnu skaita.
K65R mutācija radās tenofovīra disoproksila grupā procentuāli nedaudz vairāk pacientiem nekā aktīvajā kontrolgrupā (2,7% pret 0,7%). Visos gadījumos rezistence pret efavirenzu vai lamivudīnu radās vai nu pirms, vai vienlaicīgi ar K65R izveidošanos. Astoņiem pacientiem 245 mg tenofovīra disoproksila grupā bija HIV ar K65R mutāciju, 7 no šiem gadījumiem K65R radās pirmajās 48 terapijas nedēļās un 1 gadījumā – 96. nedēļā. Līdz 144. nedēļai nenovēroja tālākas K65R rašanās
59

gadījumus. Vienam pacientam tenofovīra disoproksila grupā vīrusā attīstījās K70E aizvietošana. Ne genotipa, ne fenotipa analīzes neliecināja par citiem rezistences veidošanās ceļiem pret tenofovīru.
Dati, kas attiecas uz HBV HBV pretvīrusu aktivitāte in vitro. Tenofovīra pretvīrusu aktivitāte in vitro pret HBV tika novērtēta HepG2 2.2.15 šūnu līnijā. Tenofovīra EK50 parametri bija diapazonā no 0,14 līdz 1,5 µmol/l, ar CC50 (50% citotoksicitātes koncentrācija) parametriem > 100 µmol/l.
Rezistence: Ar tenofovīra disoproksila rezistenci saistītas HBV mutācijas netika konstatētas (skatīt Klīniskā efektivitāte un drošums). Šūnu testos HBV celmi, kas ekspresē rtV173L, rtL180M, un rtM204I/V mutācijas, kas saistītas ar rezistenci pret lamivudīnu un telbivudīnu, uzrādīja jutību pret tenofovīru, kas bija no 0,7 līdz 3,4 reizes lielāka nekā dabiska tipa vīrusam. HBV celmi, kas ekspresē rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V un rtM250V mutācijas, kas ir saistītas ar rezistenci pret entekavīru, uzrādīja no 0,6 līdz 6,9 reizēm lielāku jutību pret tenofovīru nekā dabiska tipa vīrusam. HBV celmi, kas ekspresē ar adefovīru saistītas rezistences mutācijas rtA181V un rtN236T uzrādīja jutību pret tenofovīru, kas ir no 2,9 līdz 10 reizes lielāka par jutību dabiska tipa vīrusam. Vīrusi ar rtA181T mutāciju saglabāja jutību pret tenofovīru ar parametruEK50 1,5 reizes lielāku nekā dabiska tipa vīrusam.
Klīniskā efektivitāte Pierādījumi par tenofovīra disoproksila ieguvumu kompensētas un dekompensētas slimības gadījumā ir balstīti uz viroloģiskām, bioķīmiskām un seroloģiskām atbildes reakcijām pieaugušajiem, kuriem ir HBeAg pozitīvs un HBeAg negatīvs hronisks B hepatīts. Ārstēto pacientu grupā iekļāva iepriekš neārstētus pacientus, pacientus ar iepriekšēju lamivudīna lietošanas pieredzi, pacientus ar iepriekšēju adefovīra dipivoksila lietošanas pieredzi un pacientus ar sākotnēji konstatētām mutācijām, kas nosaka rezistenci pret lamivudīnu un/vai adefovīra dipivoksilu. Ieguvums pierādīts arī, pamatojoties uz histoloģisko atbildes reakciju pacientiem ar kompensētu slimību.
Pieredze, ārstējot pacientus ar kompensētu aknu slimību 48. ārstēšanas nedēļā (pētījumi GS-US-1740102 un GS-US-174-0103) Rezultāti, kas tika iegūti divos 48 nedēļu ilgos randomizētos 3. fāzes dubultmaskētos pētījumos, kuros tenofovīra disoproksils tika salīdzināts ar adefovīra dipivoksilu, ārstējot pieaugušus pacientus ar kompensētu aknu slimību, ir parādīti 3. tabulā turpmāk. Pētījumā GS-US-174-0103 tika iesaistīti 266 (randomizēti un ārstēti) pacienti ar pozitīvu HBeAg, turpretim pētījumā GS-US-174-0102 tika iesaistīti 375 (randomizēti un ārstēti) pacienti ar negatīvu HBeAg un pozitīvu HBeAb.
Abos veiktajos pētījumos attiecībā uz pilnīgas atbildes reakcijas primārās efektivitātes mērķa kritēriju tenofovīra disoproksilam bija nozīmīgs pārsvars pār adefovīra dipivoksilu (noteikts kā HBV DNS līmeņi < 400 kopijas/ml un Knodell nekroiekaisuma skalā uzlabojums par vismaz 2 punktiem, nepasliktinoties Knodell fibrozes skalā). Ārstēšana ar 245 mg tenofovīra disoproksila, salīdzinot ar 10 mg adefovīra dipivoksila ārstēšanu, bija saistīta arī ar nozīmīgi lielāku pacientu daļu ar HBV DNS < 400 kopijas/ml. 48. nedēļā abās ārstēšanās grupās attiecībā uz histoloģisko atbildes reakciju tika iegūti līdzīgi rezultāti (noteikts kā Knodell nekroiekaisuma skalā uzlabojums par vismaz 2 punktiem, nepasliktinoties Knodell fibrozes skalā) (skatīt 3. tabulu turpmāk).
Pētījuma GS-US-174-0103 48. nedēļā nozīmīgi lielākai tenofovīra disoproksilu grupas pacientu daļai nekā adefovīra dipivoksila grupā bija normalizējies ALAT līmenis un sasniegta HBsAg izzušana (skatīt 3. tabulu zemāk).
60

3. tabula. Efektivitātes parametri kompensētiem pacientiem ar negatīvu HBeAg un pozitīvu HBeAg 48. nedēļā

Pētījums 174-0102 (negatīvs HBeAg) Pētījums 174-0103 (pozitīvs HBeAg)

Parametrs

245 mg tenofovīra 10 mg adefovīra 245 mg tenofovīra 10 mg adefovīra

disoproksila

dipivoksila

disoproksila

dipivoksila

n = 250

n = 125

n = 176

n = 90

Pilnīga atbildes reakcija (%)a

71*

49

67*

12

Histoloģija

Histoloģiskā atbildes

72

69

74

68

reakcija (%)b

Mediānais HBV DNS

samazinājums

salīdzinājumā ar

-4,7*

-4,0

-6,4*

-3,7

sākotnējo stāvoklic

(log10 kopijas/ml)

HBV DNS (%)

< 400 kopijas/ml (< 69

93*

63

76*

13

SV/ml)

ALAT (%)

Normalizēts ALAT

76

77

68*

54

līmenisd

Seroloģija (%)

HBeAg

n/a

n/a

22/21

18/18

izzušana/serokonversija

HBsAg izzušana/serokonversija

0/0

0/0

3*/1

0/0

* p vērtība pret adefovīra dipivoksilu < 0,05.
aPilnīga atbildes reakcija noteikta kā HBV DNS līmeņi < 400 kopijas/ml un Knodell nekroiekaisuma skalā uzlabojums par

vismaz 2 punktiem, nepasliktinoties Knodell fibrozes skalā. bKnodell nekroiekaisuma skalā uzlabojums par vismaz 2 punktiem, nepasliktinoties Knodell fibrozes skalā. c Mediānās HBV DNS pārmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli atspoguļo tikai atšķirību starp sākotnējā stāvokļa HBV

DNS un analīzes uztveršanas robežu (UR). d ALAT līmeņa normalizācijas testu populācija ietvēra tikai pacientus, kuriem sākotnēji ALAT līmenis bija virs NAR

(normas augšējā robeža).

n/a = nav piemērojams (not applicable).

Tenofovīra disoproksils tika saistīts ar nozīmīgi lielāku pacientu proporciju ar nenosakāmu HBV DNS (< 169 kopijas/ml [< 29 SV/ml]; Roche Cobas TaqMan HBV testa kvantifikācijas ierobežojums), attiecīgi salīdzinot ar adefovīra dipivoksilu (pētījums GS-US-174-0102; 91%, 56% un pētījums GSUS-174-0103; 69%, 9%).

Reakcija uz ārstēšanu ar tenofovīra disoproksilu bija līdzīga pacientiem, kas iepriekš ārstēti ar nukleozīdu (n = 51), un ar nukleozīdu iepriekš neārstētiem pacientiem (n = 375), kā arī starp pacientiem ar sākotnēji normālu ALAT līmeni (n = 21) un pacientiem ar sākotnēji izmainītu ALAT līmeni (n = 405), kad tika apvienoti pētījumi GS-US-174-0102 un GS-US-174-0103. 49 no 51 ar nukleozīdu iepriekš ārstētiem pacientiem tika ārstēti ar lamivudīnu. 73% ar nukleozīdu iepriekš ārstētu pacientu un 69% ar nukleozīdu iepriekš neārstētu pacientu sasniedza pilnīgu atbildes reakciju pret ārstēšanu; 90% ar nukleozīdu iepriekš ārstētu pacientu un 88% ar nukleozīdu iepriekš neārstētu pacientu sasniedza HBV DNS supresiju < 400 kopijas/ml. Visi pacienti ar sākotnēji normālu ALAT līmeni un 88% pacientu ar sākotnēji izmainītu ALAT līmeni sasniedza HBV DNS supresiju < 400 kopijas/ml.

Pieredze pēc 48 nedēļām pētījumos GS-US-174-0102 un GS-US-174-0103 Pētījumos GS-US-174-0102 un GS-US-174-0103 pēc 48 nedēļu ilga dubultmaskēta ārstēšanas kursa (ar 245 mg tenofovīra disoproksilu vai 10 mg adefovīra dipivoksilu) pacienti pārgāja bez ārstēšanas pārtraukuma uz atklātu tenofovīra disoproksila pētījumu. Pētījumos GS-US-174-0102 un GS-US-1740103 attiecīgi 77% un 61% pacientu turpināja pētījumu līdz 384 nedēļām. 96., 144., 192., 240., 288.

61

un 384. nedēļā vīrusu supresija, bioķīmiskā un seroloģiskā atbildes reakcija tika saglabāta, turpinot ārstēšanu ar tenofovīra disoproksilu (skatīt 4. un 5. tabulu zemāk).

4. tabula. Efektivitātes parametri kompensētiem pacientiem ar negatīvu HBeAg 96., 144., 192., 240., 288. un 384. nedēļā atklātā ārstēšanas kursā

Pētījums 174-0102 (negatīvs HBeAg)

Parametrsa

245 mg tenofovīra disoproksila n = 250

10 mg adefovīra dipivoksila nomaiņa uz 245 mg tenofovīra disoproksilu n = 125

Nedēļa

96b 144e 192g 240i 288l 384o 96c 144f 192h 240j 288m 384p

HBV DNS (%)

< 400 kopijas/ml (< 69 90 87 84 83 80 74 89 88 87 84 84 76

SV/ml)

ALAT (%)

Normalizēts ALAT

72 73 67 70 68 64 68 70 77 76 74 69

līmenisd

Seroloģija (%)

HBeAg

n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a

izzušana/serokonversija

HBsAg izzušana/serokonversija

0/0

0/0 0/0 0/0 0/0 1/1n 0/0 0/0 0/0 0/0k 1/1n 1/1n

a Balstīts uz ilgtermiņa novērtēšanas analīzi (Long Term Evaluation algorithm, LTE Analysis) – pacienti, kuri pārtrauca

dalību pētījumā jebkurā brīdī pirms 384. nedēļas, jo sasniedza protokolā noteikto mērķa kritēriju, kā arī tie, kuri pabeidza

384. nedēļu ārstēšanas kursu, ir iekļauti saucējā. b 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 48 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss. c 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 48 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais kurss. d ALAT līmeņa normalizācijas testi veikti tikai pacientiem, kuriem sākotnēji ALAT līmenis bija virs NAR (normas augšējā

robeža). e 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 96 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss. f 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 96 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais kurss. g 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 144 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss. h 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 144 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais ārstēšanas kurss. i 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 192 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss. j 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 192 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais ārstēšanas kurss. k Viens pacients šajā grupā pirmo reizi kļuva HBsAg negatīvs 240. nedēļas vizītē, un laikā, kad datu ievākšana tika

pārtraukta, turpināja dalību pētījumā. Tomēr HBsAg zudums galu galā tika apstiprināts nākamajā vizītē. l 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 240 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss. m 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 240 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais kurss. n Minētie rādītāji ir kumulatīvās procentuālās vērtības saskaņā ar Kaplan Meier analīzi, izņemot datus, kas apkopoti pēc

emtricitabīna pievienošanas tenofovīra disoproksila atklātajam kursam (KM-TDF). o 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 336 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss. p 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 336 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais kurss.

n/a = nav piemērojams (not applicable).

5. tabula. Efektivitātes parametri kompensētiem pacientiem ar pozitīvu HBeAg 96., 144., 192., 240., 288. un 384. nedēļā atklātā ārstēšanas kursā

Parametrsa
Nedēļa HBV DNS (%) < 400 kopijas/ml (< 69 SV/ml) ALAT (%) Normalizēts ALAT līmenisd

Pētījums 174-0103 (pozitīvs HBeAg)

245 mg tenofovīra disoproksila n = 176

10 mg adefovīra dipivoksila nomaiņa uz 245 mg tenofovīra disoproksilu n = 90

96b 144e 192h 240j 288m 384o 96c 144f 192i 240k 288n 384p

76 72 68 64 61 56 74 71 72 66 65 61

60 55 56 46 47 47 65 61 59 56 57 56

62

Seroloģija (%)

HBeAg

26/23 29/23 34/25 38/30 37/25 30/20 24/20 33/26 36/30 38/31 40/31 35/24

izzušana/serokonversija

HBsAg izzušana/serokonversija

5/4

8/6g 11/8g 11/8l 12/8l 15/12l 6/5 8/7g 8/7g 10/10l 11/10l 13/11l

a Balstīts uz ilgtermiņa novērtēšanas analīzi (Long Term Evaluation algorithm, LTE Analysis) – pacienti, kuri pārtrauca

dalību pētījumā jebkurā brīdī pirms 384. nedēļas, jo sasniedza protokolā noteikto mērķa kritēriju, kā arī tie, kuri pabeidza

384. nedēļu ārstēšanas kursu, ir iekļauti saucējā.

b 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 48 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss.

c 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 48 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais kurss.

d ALAT līmeņa normalizācijas testi veikti tikai pacientiem, kuriem sākotnēji ALAT līmenis bija virs NAR (normas augšējā

robeža).

e 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 96 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss.

f 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 96 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais kurss.

g Minētie rādītāji ir kumulatīvās procentuālās vērtības saskaņā ar Kaplan Meier analīzi, ieskaitot datus, kas apkopoti pēc

emtricitabīna pievienošanas tenofovīra disoproksila atklātajam kursam (KM-ITT).

h 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 144 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss.

i 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 144 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais ārstēšanas kurss.

j 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 192 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss.

k 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 192 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais ārstēšanas kurss.

l Minētie rādītāji ir kumulatīvās procentuālās vērtības saskaņā ar Kaplan Meier analīzi, izņemot datus, kas apkopoti pēc

emtricitabīna pievienošanas tenofovīra disoproksila atklātajam kursam (KM-TDF).

m 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 240 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss.

n 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 240 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais kurss.

o 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 336 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss.

p 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 336 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais kurss.

331/489 pacientiem, kuri turpināja dalību GS-US-174-0102 un GS-US-174-0103 pētījumā 240. nedēļā, bija pieejami sākotnējās un 240. nedēļas aknu biopsijas pāra dati (skatīt 6. tabulu turpmāk). 95% procentiem (225/237) pacientu bez sākotnējas cirozes un 99% (93/94) pacientu ar sākotnēju cirozi fibrozes stāvoklis vai nu nemainījās, vai arī uzlabojās (Ishak fibrozes skala). 26% (24) no 94 pacientiem ar sākotnēju cirozi (Ishak fibrozes skala: 5–6) nenovēroja izmaiņas Ishak fibrozes skalā, un 72% (68) novēroja cirozes regresiju līdz 240. nedēļai ar punktu skaita samazināšanos Ishak fibrozes skalā vismaz par 2 punktiem.

6. tabula. Histoloģiskā atbildes reakcija (%) kompensētiem pacientiem ar negatīvu HBeAg un pozitīvu HBeAg 240. nedēļā salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli

Pētījums 174-0102

Pētījums 174-0103

(negatīvs HBeAg)

(pozitīvs HBeAg)

10 mg adefovīra

10 mg adefovīra

245 mg tenofovīra dipivoksila nomaiņa 245 mg tenofovīra dipivoksila nomaiņa

disoproksila n = 250c

uz 245 mg tenofovīra
disoproksilu n = 125d

disoproksila n = 176c

uz 245 mg tenofovīra
disoproksilu n = 90d

Histoloģiskā atbildes reakcijaa,b
(%)

88 [130/148]

85 [63/74]

90 [63/70]

92 [36/39]

a Histoloģijas datu analīzes populācija iekļāva tikai pacientus, kuriem bija pieejami aknu biopsijas dati (nav pieejami =

izslēgts) līdz 240. nedēļai. Atbildes reakcija pēc emtricitabīna pievienošanas ir izslēgta (kopumā 17 pacienti abos pētījumos). b Knodell nekroiekaisuma skalā uzlabojums par vismaz 2 punktiem, nepasliktinoties Knodell fibrozes skalā. c 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja līdz 192 nedēļas ilgs atklātais ārstēšanas kurss. d 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja līdz 192 nedēļas ilgs tenofovīra disoproksila atklātais ārstēšanas

kurss.

Pieredze ar pacientiem, kuri ir vienlaicīgi inficējušies ar HIV un kuriem ir bijusi iepriekšēja lamivudīna lietošanas pieredze Randomizētā 48 nedēļas ilgā dubultmaskētā, kontrolētā pētījumā ar 245 mg tenofovīra disoproksila pieaugušiem pacientiem, kas vienlaicīgi inficējušies ar HIV-1 un hronisku B hepatītu ar iepriekšēju lamivudīna ārstēšanas pieredzi (pētījums ACTG 5127), sākotnēji vidējais HBV DNS līmenis serumā pacientiem, kas pēc nejaušības principa pievienoti tenofovīra grupai, bija 9,45 log10 kopijas/ml (n = 27). Ārstēšana ar 245 mg tenofovīra disoproksila tika saistīta ar vidējām HBV DNS līmeņa serumā pārmaiņām no sākotnējā stāvokļa par –5,74 log10 kopijas/ml pacientiem, par kuriem pieejami 48 nedēļu dati (n = 18). Turklāt 61% pacientu 48. nedēļā bija normāls ALAT līmenis.

63

Pieredze ar pacientiem, kuriem ir stabila vīrusa replikācija (pētījums GS-US-174-0106) 245 mg tenofovīra disoproksila vai 245 mg tenofovīra disoproksila lietošanas vienlaicīgi ar 200 mg emtricitabīna efektivitāte un drošums tika vērtēts randomizētā, dubultmaskētā pētījumā (pētījums GSUS-174-0106), pieaugušiem pacientiem ar pozitīvu HBeAg un negatīvu HBeAg, kuriem ir pastāvīga virēmija (HBV DNS ≥ 1 000 kopijas/ml) un kuri saņem 10 mg adefovīra dipivoksila ilgāk nekā 24 nedēļas. Sākotnēji 57% pacienti, kuri tika randomizēti tenofovīra disoproksila grupā, salīdzinot 60% pacientiem, kuri tika randomizēti emtricitabīna un tenofovīra disoproksila terapijas grupā, bija iepriekš ārstēti ar lamivudīnu. Kopumā 24. nedēļā ar tenofovīra disoproksilu bija 66% (35/53) pacientu ar HBV DNS < 400 kopijas/ml (< 69 SV/ml), salīdzinot ar 69% (36/52) pacientu, kuri tika ārstēti ar emtricitabīnu un tenofovīra disoproksilu (p=0,672). Turklāt 55% (29/53) ar tenofovīra disoproksilu ārstēto pacientu bija nenosakāms HBV DNS (< 169 kopijas/ml [< 29 SV/ml]; Roche Cobas TaqMan HBV testa kvantifikācijas ierobežojums), salīdzinot ar 60% (31/52) pacientu, kuri tika ārstēti ar emtricitabīnu un tenofovīra disoproksilu (p = 0,504). Salīdzinājumus starp terapijas grupām pēc 24. nedēļas ir grūti izskaidrot, jo pētniekiem bija iespējams izvēlēties pastiprināt ārstēšanu ar atklātu emtricitabīna un tenofovīra disoproksila terapijas kursu. Ilgtermiņa pētījumi, lai novērtētu vienlaicīgas terapijas ieguvumus/riskus, lietojot emtricitabīnu un tenofovīra disoproksilu ar HBV monoinficētiem pacientiem, šobrīd vēl turpinās.

Pieredze ar pacientiem, kuriem ir dekompensēta aknu slimība, pēc 48 nedēļām (pētījums GS-US-1740108) Pētījums GS-US-174-0108 ir randomizēts, dubultmaskēts, aktīvi kontrolēts pētījums, kurā izvērtē tenofovīra disoproksila (n = 45), emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksila (n = 45) un entekavīra (n = 22) drošumu un efektivitāti pacientiem ar dekompensētu aknu slimību. Tenofovīra disoproksila terapijas grupā pacientiem sākotnēji CPT rādītājs bija vidēji 7,2, HBV DNS kopiju daudzums – vidēji 5,8 log10 kopijas/ml, un ALAT līmenis serumā – vidēji 61 V/l. 42% pacientu (19/45) bija vismaz 6 mēnešus ilgas iepriekšējas lamivudīna lietošanas pieredze, 20% pacientu (9/45) bija iepriekšējas adefovīra dipivoksila lietošanas pieredze, un 9 no 45 pacientiem (20%) sākotnēji bija konstatētas mutācijas, kuras noteica rezistenci pret lamivudīnu un/vai adefovīra dipivoksilu. Otrie primārie drošuma mērķa kritēriji bija terapijas pārtraukšana nevēlamo blakusparādību dēļ un apstiprināts kreatinīna koncentrācijas serumā pieaugums par ≥ 0,5 mg/dl vai apstiprināts fosfātu līmenis serumā < 2 mg/dl.

HBV DNS daudzums < 400 kopijas/ml pēc 48 ārstēšanas nedēļām tika sasniegts pacientiem ar CPT rādītāju ≤ 9, 74% pacientu (29/39) tenofovīra disoproksila ārstēšanas grupā un 94% pacientu (33/35) emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksilu ārstēšanas grupā.

Kopumā dati, kas tika iegūti no šī pētījuma, ir pārāk ierobežoti, lai varētu izdarīt viennozīmīgus secinājumus par emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksilu un tenofovīra disoproksila salīdzinājumu (skatīt 7. tabulu turpmāk tekstā).

7. tabula. Drošuma un efektivitātes parametri 48. nedēļā pacientiem ar dekompensētu slimību

Parametrs
Nepanesība (pilnīga pētījuma zāļu lietošanas pārtraukšana ārstēšanas izraisītu nevēlamo blakusparādību dēļ) n (%)a

245 mg tenofovīra disoproksila (n = 45)
3 (7%)

Pētījums 174-0108 200 mg emtricitabīna/
245 mg tenofovīra disoproksila (n = 45)
2 (4%)

Entekavīrs (0,5 mg vai 1 mg)
n = 22
2 (9%)

64

Apstiprināts kreatinīna

līmeņa serumā

pieaugums par ≥0,5

mg/dl salīdzinājumā ar

sākotnējo rādītāju vai

4 (9%)

3 (7%)

1 (5%)

apstiprināts fosfātu

līmenis serumā <2

mg/dl n (%)b

HBV DNS n (%) <400

kopijas/ml

31/44 (70%)

36/41 (88%)

16/22 (73%)

n (%)

ALAT n (%) Normāla ALAT vērtība

25/44 (57%)

31/41 (76%)

12/22 (55%)

CPT rādītāja

samazināšanās par ≥2

punktiem salīdzinājumā

7/27 (26%)

12/25 (48%)

5/12 (42%)

ar sākotnējo vērtību

n (%)

Vidējās CPT rādītāja

izmaiņas salīdzinājumā

-0,8

-0,9

-1,3

ar sākotnējo vērtību

Vidējās MELD rādītāja

izmaiņas salīdzinājumā

-1,8

-2,3

-2,6

ar sākotnējo vērtību

a p vērtība, salīdzinot tenofovīru ietverošas kombinētās terapijas grupas un entekavīra grupu, = 0,622; b p vērtība, salīdzinot tenofovīru ietverošas kombinētās terapijas grupas un entekavīra grupu, = 1,000.

Pieredze pēc 48 nedēļām pētījumā GS-US-174-0108 Izmantojot terapijas nepabeigšanas/maiņas = neveiksmes analīzi, 50% (21/42) pacientu, kuri saņēma tenofovīra disoproksilu, 76% (28/37) pacientu, kuri saņēma emtricitabīnu kopā ar tenofovīra disoproksilu un 52% (11/21) pacientu, kuri saņēma entekavīru sasniedza HBV DNS līmeni < 400 kopijas/ml 168. nedēļā.

Pieredze ar pacientiem, kuriem ir pret lamivudīnu rezistents HBV pēc 240 nedēļām (pētījums GS-US174-0121) Pacientiem ar pozitīvu HBeAg un negatīvu HBeAg (n = 280) ar kompensētu aknu slimību, virēmiju (HBV DNS ≥ 1000 SV/ml), un genotipa pazīmēm par rezistenci pret lamivudīnu (rtM204I/V +/rtL180M), randomizētā, dubultmaskētā pētījumā (GS-US-174-0121) tika izvērtēta 245 mg tenofovīra disoproksila efektivitāte un drošums. Tikai pieciem pacientiem sākotnēji bija mutācijas, kas saistītas ar adefovīra rezistenci. 141 pieaudzis pacients un 139 pieauguši pacienti pēc nejaušības principa tika iedalīti attiecīgi tenofovīra disoproksila un emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksilu terapijas grupā. Sākotnēji abām terapijas grupām bija līdzīgi demogrāfiskie rādītāji: sākotnēji 52,5% pacientu bija ar negatīvu HBeAg, 47,5% bija ar pozitīvu HBeAg, attiecīgi vidējais HBV DNS līmenis bija 6,5 log10 kopijas/ml un vidējais ALAT līmenis bija 79 V/l.

Pēc 240 ārstēšanas nedēļām 117 no 141 pacienta (83%), kas tika randomizēti tenofovīra disoproksila grupā, HBV DNS līmenis bija < 400 kopijas/ml un 51 no 79 pacientiem (65%) konstatēja ALAT līmeņa normalizāciju. Pēc 240 ārstēšanas nedēļām ar emtricitabīnu kopā ar tenofovīra disoproksilu 115 no 139 pacientiem (83%) HBV DNS līmenis bija < 400 kopijas/ml un 59 no 83 pacientiem (71%) konstatēja ALAT līmeņa normalizāciju. No pacientiem ar pozitīvu HBeAg, kuri pēc nejaušības principa tika iedalīti tenofovīra disoproksila grupā, 16 no 65 pacientiem (25%) novēroja HBeAg izzušanu un 8 no 65 pacientiem (12%) novēroja anti HBe serokonversiju līdz 240. nedēļai. No pacientiem ar pozitīvu HBeAg, kuri pēc nejaušības principa tika iedalīti emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksilu grupā, 13 no 68 pacientiem (19%) novēroja HBeAg izzušanu un 7 no 68 pacientiem (10%) novēroja anti HBe serokonversiju līdz 240. nedēļai. Diviem pacientiem, kas pēc nejaušības principa tika iedalīti tenofovīra disoproksila grupā, līdz 240. nedēļai novēroja HBsAg izzušanu, bet ne serokonversiju uz anti-HBs. Pieciem pacientiem, kas pēc nejaušības principa tika

65

iedalīti emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksilu grupā, novēroja HBsAg izzušanu, un 2 no šiem 5 pacientiem novēroja serokonversiju uz anti HBs.
Klīniskā rezistence 426 pacientiem ar negatīvu HBeAg (GS-US-174-0102, n = 250) un pozitīvu HBeAg (GS-US-1740103, n = 176), kuri sākotnēji tika randomizēti, lai saņemtu tenofovīra disoproksila dubultaklo terapiju un pēc tam pārgāja uz tenofovīra disoproksila atklāto terapiju, tika izvērtētas HBV polimerāzes genotipa izmaiņas no sākotnējā stāvokļa. 48. (n = 39), 96. (n = 24), 144. (n = 6), 192. (n = 5), 240. (n = 4), 288. (n = 6) un 384. nedēļā (n = 2) genotipa vērtējumi tika veikti visiem pacientiem ar HBV DNS > 400 kopijas/ml, kuri saņēma tenofovīra disoproksila monoterapiju. Ar tenofovīra disoproksila rezistenci saistītas mutācijas netika konstatētas.
215 pacientiem ar negatīvu HBeAg (GS-US-174-0102, n = 125) un pozitīvu HBeAg (GS-US-1740103, n = 90), kuri sākotnēji tika randomizēti, lai saņemtu adefovīra dipivoksila dubultaklo terapiju un pēc tam pārgāja uz tenofovīra disoproksila atklāto terapiju, tika izvērtētas HBV polimerāzes genotipa izmaiņas no sākotnējā stāvokļa. 48. (n = 16), 96. (n = 5), 144. (n = 1), 192. (n = 2), 240. (n = 1), 288. (n = 1) un 384. nedēļā (n = 2) genotipa vērtējumi tika veikti visiem pacientiem ar HBV DNS > 400 kopijas/ml, kuri saņēma tenofovīra disoproksila monoterapiju. Ar tenofovīra disoproksila rezistenci saistītas mutācijas netika konstatētas.
Pētījumā GS-US-174-0108 45 pacienti (tostarp 9 pacienti ar sākotnēji konstatētām mutācijām, kuras nosaka rezistenci pret lamivudīnu un/vai adefovīra dipivoksilu) saņēma tenofovīra disoproksilu līdz 168 nedēļām. 6/8 pacientiem, kuriem 48. nedēļā HBV DNS daudzums bija > 400 kopijas/ml, bija pieejami dati par sākotnēji un ārstēšanas laikā iegūtu un pāra HBV izolātu genotipu. Šajos izolātos netika konstatēti aminoskābju aizvietotāji, kuri būtu saistīti ar rezistenci pret tenofovīra disoproksilu. Genotipa analīze tika veikta 5 pacientiem tenofovīra disoproksila grupā pēc 48. nedēļas. Nevienam pacientam netika konstatēti aminoskābju aizvietotāji, kuri būtu saistīti ar tenofovīra disoproksila rezistenci.
Pētījumā GS-US-174-0121 141 pacients ar sākotnēji rezistentiem pret lamivudīnu aizvietotājiem 240 nedēļas saņēma tenofovīra disoproksilu. Kumulatīvi, 4 pacientiem lietojot TDF, pēdējās pārbaudes laikā novēroja virēmijas epizodi (HBV DNS daudzums bija > 400 kopijas/ml). 2 no šiem 4 pacientiem bija pieejami sekvencētie dati par sākotnēji un ārstēšanas laikā iegūtiem un pāra HBV izolātiem. Šajos izolātos netika konstatēti aminoskābju aizvietotāji, kuri būtu saistīti ar rezistenci pret tenofovīra disoproksilu.
Pētījumā pediatriskiem pacientiem (GS-US-174-0115) 52 pacienti (tostarp 6 pacienti ar sākotnēji konstatētām mutācijām, kuras nosaka rezistenci pret lamivudīnu) sākotnēji saņēma maskētu tenofovīra disoproksilu līdz 72 nedēļām, un pēc tam 51/52 pacienti pārgāja uz atklātu tenofovīra disoproksilu (TDF-TDF grupa). Visiem pacientiem ar HBV DNS daudzumu > 400 kopijas/ml 48. nedēļā (n = 6), 72. nedēļā (n = 5), 96. nedēļā (n = 4), 144. nedēļā (n = 2) un 192. nedēļā (n = 3) veica genotipa izvērtēšanu. 54 pacienti (tostarp 2 pacienti ar sākotnēji konstatētām mutācijām, kuras nosaka rezistenci pret lamivudīnu) sākotnēji 72 nedēļas saņēma maskētu placebo terapiju un pēc tam 52/54 pacienti turpmāk saņēma tenofovīra disoproksilu (PLB-TDF grupa). Visiem pacientiem šajā grupā ar HBV DNS daudzumu > 400 kopijas/ml 96. nedēļā (n = 17), 144. nedēļā (n = 7) un 192. nedēļā (n = 8) veica genotipa izvērtēšanu. Šajos izolātos netika konstatēti aminoskābju aizvietotāji, kuri būtu saistīti ar rezistenci pret tenofovīra disoproksilu.
Pētījumā pediatriskiem pacientiem (GS-US-174-0144) 9 no 10 pacientiem, kuriem HBV DNS daudzums plazmā bija > 400 kopijas/ml, bija pieejami pāra dati par HBV izolātu genotipu sākotnēji un ārstēšanas laikā. Līdz 48. nedēļai šajos izolātos netika konstatēti aminoskābju aizvietotāji, kuri būtu saistīti ar rezistenci pret tenofovīra disoproksilu.
Pediatriskā populācija HIV-1. GS-US-104-0321 pētījumā 87 ar HIV-1 inficēti iepriekš ārstēti pacienti vecumā no 12 līdz < 18 gadiem 48 nedēļas ārstēšanā lietoja tenofovīra disoproksilu (n = 45) vai placebo (n = 42) kopā ar optimizētu pamatterapijas shēmu (OPS). Pētījuma ierobežojumu dēļ, tenofovīra disoproksila ieguvums
66

salīdzinājumā ar placebo netika pierādīts, pamatojoties uz plazmas HIV-1 RNS līmeni 24. nedēļā. Tomēr ieguvums ir sagaidāms pusaudžu populācijā, pamatojoties uz pieaugušo datu ekstrapolāciju un salīdzinošiem farmakokinētikas datiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri ārstēšanā lietoja tenofovīra disoproksilu vai placebo, sākotnējais vidējais KMB Z-rādītājs mugurkaula jostas daļai bija -1,004 un -0,809 un vidējais visa ķermeņa KMB Z-rādītājs – attiecīgi -0,866 un -0,584. Vidējās izmaiņas 48. nedēļā (dubultmaskētās fāzes beigās) KMB Z-rādītājā mugurkaula jostas daļai bija -0,215 un -0,165 un visa ķermeņa KMB Z-rādītājā -0,254 un -0,179, attiecīgi tenofovīra disoproksila grupā un placebo grupā. Vidējais KMB pieauguma ātrums bija lēnāks tenofovīra disoproksila grupā salīdzinājumā ar placebo grupu. 48. nedēļā sešiem pusaudžiem tenofovīra disoproksila grupā un vienam pusaudzim placebo grupā konstatēja būtisku KMB samazināšanos mugurkaula jostas daļā (definēts kā > 4% samazinājums). 28 pacientiem, kuri 96 nedēļas lietoja tenofovīra disoproksilu, KMB Z-rādītājs samazinājās par -0,341 mugurkaula jostas daļā un -0,458 visa ķermenī.
GS-US-104-0352 pētījumā, 97 iepriekš ārstēti pacienti vecumā no 2 līdz < 12 gadiem ar stabilu virusoloģisko supresiju, lietojot stavudīnu vai zidovudīnu saturošu terapijas shēmu, pēc nejaušības principa tika iedalīti grupā, kurā stavudīns vai zidovudīns tika nomainīts ar tenofovīra disoproksilu (n = 48), vai arī grupā, kurā tika turpināta sākotnējā ārstēšanas shēma (n = 49), lietojot zāles 48 nedēļas. Pēc 48 nedēļām 83% pacientu tenofovīra disoproksila terapijas grupā un 92% pacientu stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā HIV-1 RNS koncentrācija bija < 400 kopijas/ml. Atšķirības to pacientu procentuālajā attiecībā, kuriem pēc 48 nedēļām saglabājās rādītājs < 400 kopijas/ml, galvenokārt ietekmēja lielāks terapiju pārtraukušo pacientu skaits tenofovīra disoproksila terapijas grupā. Izslēdzot iztrūkstošos datus, tika konstatēts, ka pēc 48 nedēļām 91% pacientu tenofovīra disoproksila terapijas grupā un 94% pacientu stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā HIV-1 RNS koncentrācija bija < 400 kopijas/ml.
Ir ziņots par KMB samazināšanos pediatriskiem pacientiem. Pacientiem, kuri saņēma tenofovīra disoproksila terapiju vai stavudīna vai zidovudīna terapiju, sākotnējais vidējais KMB Z-rādītājs mugurkaula jostas daļai bija -1,034 un -0,498 un vidējais kopējais ķermeņa KMB Z-rādītājs – attiecīgi -0,471 un -0,386. Vidējās izmaiņas 48. nedēļā (randomizācijas fāzes beigās) KMB Z-rādītājā mugurkaula jostas daļai bija 0,032 un 0,087 un kopējā ķermeņa KMB Z-rādītājā -0,184 un -0,027, attiecīgi tenofovīra disoproksila un stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā. Pēc 48 nedēļām vidējais kaulu masas pieauguma ātrums mugurkaula jostas daļā tenofovīra disoproksila un stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā bija līdzīgs. Kopējais ķermeņa kaulu masas pieaugums bija mazāks tenofovīra disoproksila terapijas grupā salīdzinājumā ar stavudīna vai zidovudīna terapijas grupu. Pēc 48 nedēļām vienai pētāmai personai tenofovīra disoproksila terapijas grupā tika konstatēts būtisks (> 4%) KMB samazinājums mugurkaula jostas daļā, bet neviens gadījums netika konstatēts stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā. 64 pacientiem, kuri 96 nedēļas lietoja tenofovīra disoproksilu, KMB Z-rādītājs samazinājās par -0,012 mugurkaula jostas daļā un -0,338 visā ķermenī. KMB Z-vērtības netika pielāgotas attiecībā pret augumu un svaru.
GS-US-104-0352 pētījumā 8 no 89 pediatriskiem pacientiem (9,0%), kuri saņēma tenofovīra disoproksilu, pārtrauca pētāmo zāļu lietošanu nevēlamu nieru blakusparādību dēļ. Pieciem pacientiem (5,6%) laboratorijas testu rezultāti bija klīniski atbilstoši proksimālai nieru tubulopātijai, un 4 no tiem pārtrauca tenofovīra disoproksila lietošanu (vidējais tenofovīra disoproksila lietošanas ilgums bija 331 nedēļa).
Hronisks B hepatīts. GS-US-174-0115 pētījumā 106 pacienti vecumā no 12 līdz < 18 gadiem ar negatīvu HBeAg un pozitīvu HBeAg un hronisku HBV infekciju [HBV DNS ≥ 105 kopijas/ml, paaugstināts ALAT līmenis serumā (≥ 2 x NAR (normas augšējā robeža)) vai anamnēzē paaugstināts ALAT līmenis serumā pēdējo 24 mēnešu laikā] 72 nedēļas ārstēšanā saņēma 245 mg tenofovīra disoproksila (n = 52) vai placebo (n = 54). Pētījumā drīkstēja piedalīties iepriekš ar tenofovīra disoproksilu neārstēti pacienti, bet bija pieļaujama iepriekšēja interferona terapijas shēmu lietošana (> 6 mēnešus pirms skrīninga) vai jebkura cita perorāla anti-HBV nukleozīdu/nukleotīdu terapija, izņemot tenofovīra disoproksila terapija (> 16 nedēļas pirms skrīninga). 72. nedēļā kopumā 88% (46/52) pacientu tenofovīra disoproksila ārstēšanas grupā un 0% (0/54) pacientu placebo grupā HBV
67

DNS bija < 400 kopijas/ml. 74% (26/35) pacientu tenofovīra disoproksila grupā 72. nedēļā bija normalizējies ALAT līmenis serumā salīdzinājumā ar 31% (13/42) placebo grupā. Atbildes reakcija pret ārstēšanu ar tenofovīra disoproksilu bija līdzīga ar nukleoz(t)īdu iepriekš neārstētiem pacientiem (n = 20) un ar nukleoz(t)īdu iepriekš ārstētiem pacientiem (n = 32), tai skaitā pret lamivudīnu rezistentiem pacientiem (n = 6). 72. nedēļā HBV DNS < 400 kopijas/ml konstatēja 95% ar nukleoz(t)īdu iepriekš neārstētiem pacientiem, 84% ar nukleoz(t)īdu iepriekš ārstētiem pacientiem un 83% pret lamivudīnu rezistentiem pacientiem. 31 no 32 ar nukleoz(t)īdu iepriekš ārstētiem pacientiem bija iepriekšēja lamivudīna lietošanas pieredze. 72. nedēļā 96% (27/28) imunoloģiski aktīvo pacientu (HBV DNS ≥ 105 kopijas/ml, seruma ALAT > 1,5 x NAR (normas augšējā robeža)) tenofovīra disoproksila ārstēšanas grupā un 0% (0/32) pacientu placebo grupā HBV DNS bija < 400 kopijas/ml. 75% (21/28) imunoloģiski aktīvo pacientu tenofovīra disoproksila grupā 72. nedēļā bija normalizējies ALAT līmenis serumā salīdzinājumā ar 34% (11/32) placebo grupā.

Pēc 72 nedēļu maskētas randomizētas terapijas katrs pacients varēja pāriet uz atklātu tenofovīra disoproksila terapiju līdz pat 192. nedēļai. Pēc 72. nedēļas tiem, kas saņēma dubultmaskētu tenofovīra disoproksilu, kam sekoja atklāts tenofovīra disoproksils (TDF-TDF grupa), saglabājās virusoloģiskā supresija: 86,5% (45/52) pacientu TDF-TDF grupā HBV DNS daudzums bija < 400 kopijas/ml 192. nedēļā. Pacientu vidū, kas dubultmaskētajā periodā saņēma placebo, pacientu proporcija, kam HBV DNA daudzums bija < 400 kopijas/ml, pēc tam, kad viņi sāka terapiju ar atklātu tenofovīra disoproksilu (PLB-TDF grupa), strauji pieauga: 74,1% (40/54) pacientu PLB tenofovīra disoproksila grupā HBV DNA daudzums bija < 400 kopijas/ml 192. nedēļā. Pacientu proporcija ar ALT normalizēšanos 192. nedēļā TDF-TDF grupā bija 75,8% (25/33) starp tiem, kuri sākotnēji bija HBeAg pozitīvi, un 100,0% (2 no 2 pacientiem) starp tiem, kuri sākotnēji bija HBeAg negatīvi. Līdzīgai pacientu proporcijai TDF-TDF un PLB-TDF grupās (attiecīgi 37,5% un 41,7%) līdz 192. nedēļai notika serokonversija uz anti-HBe.

Dati par kaulu minerālvielu blīvumu (KMB) no GS-US-174-0115 pētījuma ir apkopoti 8. tabulā:

8. tabula. Kaulu minerālvielu blīvuma novērtējums sākotnēji, 72. nedēļā un 192. nedēļā

Vidējais (SD) KMB Z rādītājsa mugurkaula jostas daļai
Vidējās (SD) izmaiņas KMB Zrādītājā mugurkaula jostas daļai, salīdzinot ar sākotnējo stāvoklia
Visa ķermeņa vidējais (SD) KMB Zrādītājsa
Visa ķermeņa vidējās (SD) izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo KMB Zrādītājua

Sākotnēji TDF-TDF PLB-TDF

-0,42 (0,762)

-0,26 (0,806)

n/a

n/a

-0,19 (1,110)

-0,23 (0,859)

n/a

n/a

72. nedēļa TDF-TDF PLB-TDF

-0,49 (0,852)

-0,23 (0,893)

-0,06 (0,320)

0,10 (0,378)

-0,36 (1,077)

-0,12 (0,916)

-0,16 (0,355)

0,09 (0,349)

192. nedēļa TDF-TDF PLB-TDF

-0,37 (0,946)

-0,44 (0,920)

0,02 (0,548)

-0,10 (0,543)

-0,38 (0,934)

-0,42 (0,942)

-0,16 (0,521)

-0,19 (0,504)

68

Mugurkaula

jostas daļas

KMB samazināšanās

n/a

n/a

1,9% (1 pacients)

vismaz par 6%b

Visa ķermeņa

KMB

samazināšanās

n/a

n/a

0%

vismaz par 6%b

Mugurkaula

jostas daļas KMB vidējā %

n/a

n/a

5,14%

palielināšanās

Visa ķermeņa

KMB vidējā %

n/a

n/a

3,07%

palielināšanās

n/a = not applicable (nav piemērojams) a KMB Z rādītāji, kas nav pielāgoti attiecībā pret augumu un svaru b Primārais drošuma mērķa kritērijs līdz 72. nedēļai

0%
0% 8,08% 5,39%

3,8%

3,7%

(2 pacienti) (2 pacienti)

0%

1,9% (1 pacients)

10,05%

11,21%

6,09%

7,22%

Pētījumā GS-US-174-0144 89 HBeAg negatīvi un pozitīvi pacienti vecumā no 2 līdz <12 gadiem ar hronisku B hepatītu tika ārstēti ar tenofovīra disoproksilu 6,5 mg/kg līdz maksimālajai devai 245 mg (n = 60) vai placebo (n = 29) reizi 48 nedēļas ilgi. Pacienti nedrīkstēja būt agrāk lietojuši tenofovīra disoproksilu ar HBV DNS >105 kopijas/ml (~ 4.2 log10 SV/mL) un ALAT >1,5 × normas augšējā robeža (NAR) skrīninga vizītē. 48. nedēļā 77% (46/60) pacientiem tenofovīra disoproksila ārstēšanas grupā un 7% (2/29) pacientu placebo grupā HBV DNS bija < 400 kopijas/ml (69 SV/ml). 66% (38/58) pacientu tenofovīra disoproksila grupā 48. nedēļā bija normalizējies ALAT līmenis salīdzinājumā ar 15% (4/27) placebo grupā. 25% (14/56) pacientu tenofovīra disoproksila grupā un 24% (7/29) pacientu placebo grupā 48. nedēļā sasniedza HBeAg serokonversiju. Atbildes reakcija uz ārstēšanu ar tenofovīra disoproksilu bija līdzīga pacientiem, kas iepriekš nebija saņēmuši ārstēšanu, un pacientiem, kas iepriekš bija saņēmuši ārstēšanu, attiecīgi 48. nedēļā 76% (38/50) iepriekš neārstēto un 80% (8/10) iepriekš ārstēto pacientu sasniedza HBV DNS < 400 kopijas/ml (69 SV/ml). Atbildes reakcija uz ārstēšanu ar tenofovīra disoproksilu arī bija līdzīga HBeAg negatīviem pacientiem, salīdzinot ar sākumstāvoklī HBeAg pozitīviem pacientiem, no kuriem 48. nedēļā 77% (43/56) HBeAg positīvo un 75,0% (3/4) HBeAg negatīvo pacientu sasniedza HBV DNS < 400 kopijas/mL (69 SV/ml). HBV genotipu izplatība sākumstāvoklī bija līdzīga starp TDF un placebo grupām. Lielākā daļa pacientu bija C (43,8%) vai D (41,6%) genotips ar zemāku vai līdzīgu A un B genotipu biežumu (katrs 6,7%). Tikai 1 pacientam, kas tika randomizēts TDF grupā, sākumstāvoklī bija E genotips. Vispārīgi tenofovīra ārstēšanas atbildes reakcija bija līdzīga A, B, C un E genotipiem [48. nedēļā 75–100% pacientu sasniedza HBV DNS < 400 kopijas/ml (69 SV/ml)] ar zemāku atbildes reakcijas līmeni pacientiem ar D genotipa infekciju (55%).

Dati par kaulu minerālvielu blīvumu (KMB) no GS-US-174-0144 pētījuma ir apkopoti 9. tabulā.

9. tabula. Kaulu minerālvielu blīvuma novērtējums sākotnēji un 48. nedēļā

Vidējais (SD) KMB Z rādītājsa mugurkaula jostas daļai

Sākotnēji

TDF

PLB

0,02 (0,977)

-0,29 (1,229)

48. nedēļa

TDF

PLB

-0,11 (0,983)

-0,11 (1,234)

69

Vidējās (SD)

izmaiņas KMB Z-

rādītājā mugurkaula jostas daļai,

n/a

n/a

-0,12 (0,411)

salīdzinot ar

sākotnējo stāvoklia

Visa ķermeņa vidējais (SD) KMB Z rādītājsa

0,11 (0,743)

-0,05 (1,497)

-0,34 (0,939)

Visa ķermeņa

vidējās (SD)

izmaiņas, salīdzinot

n/a

ar sākotnējo KMB

n/a

-0,18 (0,334)

Z-rādītājua

Mugurkaula jostas

daļas KMB samazināšanās

n/a

n/a

18,3% (11 pacienti)

vismaz par 4%b

Visa ķermeņa KMB

samazināšanās

n/a

vismaz par 4%

n/a

6,7% (4 pacienti)

Mugurkaula jostas

daļas KMB vidējā

n/a

n/a

3,8%

% palielināšanāsb

Visa ķermeņa KMB

vidējā %

n/a

n/a

4,5%

palielināšanās

n/a = not applicable (nav piemērojams) a KMB Z rādītāja vērtības pieejamas ierobežotai pacientu kopai ar saskaņotiem atsauces datiem b Sekundārais drošuma mērķa kritērijs līdz 48. nedēļai

0,14 (0,330)
0,20 (1,299)
0,22 (0,446)
6,9% (2 pacienti)
0%
7,6%
8,9%

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Viread vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar HIV un hronisku B hepatītu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Tenofovīra disoproksils ir ūdenī šķīstošas estera priekšzāles, kas in vivo tiek ātri pārvērstas par tenofovīru un formaldehīdu.
Tenofovīrs šūnā tiek pārvērsts par tenofovīra monofosfātu un aktīvo vielu tenofovīra difosfātu.
Uzsūkšanās Pēc perorālās tenofovīra disoproksila lietošanas ar HIV inficētiem pacientiem tenofovīra disoproksils ātri uzsūcas un tiek pārvērsts par tenofovīru. Atkārtotu tenofovīra disoproksila devu lietošanas gadījumā ar HIV inficētiem pacientiem ēšanas laikā vidējie (%VK) tenofovīra Cmax, AUC un Cmin raksturlielumi bija attiecīgi 326 (36,6%) ng/ml, 3 324 (41,2%) ng·h/ml un 64,4 (39,4%) ng/ml. Maksimālā tenofovīra koncentrācija serumā vērojama vienu stundu pēc lietošanas tukšā dūšā un divas stundas pēc lietošanas kopā ar uzturu. Tenofovīra perorālā bioloģiskā pieejamība no tenofovīra disoproksila pacientiem tukšā dūšā bija aptuveni 25%. Tenofovīra disoproksila lietošana kopā ar ļoti treknu maltīti palielināja perorālo bioloģisko pieejamību, tenofovīra AUC palielinoties par aptuveni 40% un Cmax par aptuveni 14%. Pēc pirmās tenofovīra disoproksila devas lietošanas paēdušiem pacientiem vidējais Cmax serumā bija no 213 līdz 375 ng/ml. Taču tenofovīra disoproksila lietošana kopā ar vieglu maltīti būtiski neietekmēja tenofovīra farmakokinētiku.
Izkliede Pēc intravenozas ievadīšanas noteikts, ka tenofovīra izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā ir aptuveni 800 ml/kg. Pēc perorālas tenofovīra disoproksila lietošanas tenofovīrs izplatās vairumā audos, augstāko koncentrāciju sasniedzot nierēs, aknās un zarnu saturā (preklīniskie pētījumi). In vitro
70

tenofovīra saistīšanās ar plazmas vai seruma olbaltumiem bija attiecīgi mazāka nekā 0,7 un 7,2%, ja tenofovīra koncentrācija bija 0,01 - 25 µg/ml robežās.

Biotransformācija In vitro pētījumos noskaidrots, ka ne tenofovīra disoproksils, ne tenofovīrs nav CYP450 enzīmu substrāti. Turklāt koncentrācijā, kas ir daudz augstāka (aptuveni 300 reižu) nekā in vivo novērotā, tenofovīrs nenomāc in vitro zāļu metabolismu, kurā iesaistītas šādas svarīgas cilvēka CYP450 izoformas, kas piedalās zāļu biotransformācija (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 un CYP1A1/2). Tenofovīra disoproksils 100 µmol/l koncentrācijā neietekmēja nevienu no šīm CYP450 izoformām, izņemot CYP1A1/2, kad novēroja nelielu (6%), taču statistiski nozīmīgu CYP1A1/2 substrāta metabolisma pavājināšanos. Ņemot vērā šos datus, nav ticams, ka radīsies klīniski nozīmīga mijiedarbība starp tenofovīra disoproksilu un zālēm, ko metabolizē CYP450.

Eliminācija Tenofovīrs tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm gan ar filtrācijas, gan aktīvas tubulāras transportsistēmas palīdzību, aptuveni 70 - 80% devas pēc intravenozas ievadīšanas izdalījās nemainītā veidā urīnā. Noteikts, ka kopējais klīrenss ir aptuveni 230 ml/h/kg (aptuveni 300 ml/min). Noteikts, ka renālais klīrenss ir aptuveni 160 ml/h/kg (aptuveni 210 ml/min), kas pārsniedz glomerulārās filtrācijas ātrumu. Tas liecina, ka aktīvā tubulārā sekrēcija ir svarīga tenofovīra eliminācijas daļa. Pēc perorālas lietošanas tenofovīra beigu pusperiods ir aptuveni 12 - 18 stundas.

Pētījumos novērtēti aktīvās tenofovīra tubulārās sekrēcijas veidošanās ceļi: ieplūšana proksimālo kanāliņu šūnās ar cilvēka organisko anjonu transportētājvielu (hOAT) 1 un 3, un izplūšana urīnā ar pret vairākiem medikamentiem rezistento proteīnu 4 (MRP 4).

Linearitāte/nelinearitāte Tenofovīra farmakokinētika nav atkarīga no tenofovīra disoproksila devas, kas ir 75 - 600 mg devas robežās, un to neietekmē atkārtota devu lietošana neatkarīgi no devas lieluma.

Dzimums Ierobežotais datu apjoms par tenofovīra farmakokinētiku sievietēm neliecina par nozīmīgu dzimuma ietekmi.

Etniskā piederība Farmakokinētika dažādām etniskām grupām nav speciāli pētīta.

Pediatriskā populācija HIV-1. Tenofovīra farmakokinētika līdzsvara koncentrācijā tika pētīta 8 ar HIV-1 inficētiem pusaudžiem (vecumā no 12 līdz < 18 gadiem) ar ķermeņa masu ≥ 35 kg un 23 ar HIV-1 inficētiem bērniem vecumā no 2 līdz < 12 gadiem) (skatīt turpmāk 10. tabulu). Pediatriskiem pacientiem novērotā tenofovīra iedarbība, iekšķīgi reizi dienā lietojot 245 mg tenofovīra disoproksila devu vai 6,5 mg/ķermeņa masas kg tenofovīra disoproksila līdz maksimālai devai 245 mg, bija līdzīga iedarbībai, ko novēroja pieaugušajiem, kuri vienu reizi dienā lietoja 245 mg tenofovīra disoproksila devu.

10. tabula. Vidējie (± SD) tenofovīra farmakokinētikas parametri pediatriskiem pacientiem atbilstoši vecuma grupām

Deva un zāļu forma
Cmax (μg/ml) AUCtau (μg·h/ml)

245 mg apvalkotā tablete no 12 līdz < 18 gadiem (n = 8)
0,38 ± 0,13 3,39 ± 1,22

6,5 mg/kg granulas no 2 līdz < 12 gadiem (n = 23)
0,24 ± 0,13 2,59 ± 1,06

Hronisks B hepatīts. Ar HBV inficētiem pusaudžiem (vecumā no 12 līdz < 18 gadiem) novērotā tenofovīra iedarbība līdzsvara koncentrācijā, iekšķīgi reizi dienā lietojot 245 mg tenofovīra disoproksila devu, bija līdzīga iedarbībai, ko novēroja pieaugušajiem, kuri vienu reizi dienā lietoja 245 mg tenofovīra disoproksila devu.

71

Tenofovīra iedarbība ar HBV inficētiem pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz < 12 gadiem, kas iekšķīgi reizi dienā saņēma tenofovīra disoproksilu 6,5 mg/kg uz ķermeņa masas (tabletes vai granulas) līdz maksimālajai devai 245 mg, bija līdzīga iedarbībai, kāda tika sasniegta ar HIV-1 inficētiem pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz < 12 gadiem, kas reizi dienā saņēma tenofovīra disoproksilu 6,5 mg/kg līdz maksimālajai devai 245 mg.
Farmakokinētikas pētījumi nav veikti bērniem līdz 2 gadiem.
Nieru darbības traucējumi Tenofovīra farmakokinētikas parametrus noteica pēc vienreizējas 245 mg tenofovīra disoproksila devas lietošanas ar 40 HIV un HBV neinficētiem pieaugušiem pacientiem, ar dažādas pakāpes nieru darbības traucējumiem, izteikti atbilstoši sākotnējam kreatinīna klīrensam (CLkr) (normāla nieru darbība, ja CLkr> 80 ml/min; viegli nieru darbības traucējumi: CLkr = 50 - 79 ml/min; vidēji smagi nieru darbības traucējumi: CLkr = 30 - 49 ml/min un smagi: CLkrl = 10 - 29 ml/min). Salīdzinājumā ar pacientiem, kuriem bija normāla nieru darbība, vidējā (%VK) tenofovīra iedarbība palielinājās no 2 185 (12%) ng·h/ml pacientiem ar CLkr > 80 ml/min līdz attiecīgi 3 064 (30%) ng·h/ml, 6 009 (42%) ng·h/ml un 15 985 (45%) ng·h/ml pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem.
Tenofovīra farmakokinētika pieaugušiem pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 10 ml/min, kuriem netiek veikta hemodialīze, un pacientiem ar NSBS, kuri tiek ārstēti ar peritoneālo vai citiem dialīzes veidiem, nav pētīta.
Tenofovīra farmakokinētika nav pētīta pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Dati devas ieteikšanai nav pieejami (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Ar HIV un HBV neinficētiem pieaugušiem pacientiem, kuriem bija dažādas pakāpes aknu darbības traucējumi izteikti atbilstoši Child-Pugh-Turcotte (CPT) klasifikācijai, ordinēja vienreizēju 245 mg tenofovīra disoproksila devu. Cilvēkiem ar aknu darbības traucējumiem tenofovīra farmakokinētika būtiski nemainījās, kas liecina, ka šiem cilvēkiem deva nav jāmaina. Vidējie (%VK) tenofovīra Cmax un AUC0-∞ raksturlielumi veseliem cilvēkiem bija attiecīgi 223 (34,8%) ng/ml un 2 050 (50,8%) ng·h/ml salīdzinājumā ar 289 (46,0%) ng/ml un 2 310 (43,5%) ng·h/ml cilvēkiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem un 305 (24,8%) ng/ml un 2 740 (44,0%) ng·h/ml cilvēkiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.
Intracelulārā farmakokinētika Cilvēka perifēro asiņu mononukleārās šūnās (PAMŠ), kas nav proliferācijas stadijā, konstatēts, ka tenofovīra difosfāta pusperiods ir aptuveni 50 stundas, bet fitohemaglutinīna stimulētās PAMŠ pusperiods ir aptuveni 10 stundas.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos farmakoloģiskā drošuma pētījumos neliecina par īpašu risku cilvēkam. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar žurkām, suņiem un pērtiķiem, izmantojot klīniski līdzvērtīgas vai lielākas devas un iedarbības ilgumu, iespējams klīniski nozīmīgas toksiskas izmaiņas tika novērotas nierēs, kaulos, kā arī novēroja fosfātu koncentrācijas pazemināšanos serumā. Toksiskā ietekme uz kauliem tika diagnosticēta kā osteomalācija (pērtiķiem) un samazināts kaulu minerālvielu blīvums (KMB) (žurkām un suņiem). Toksisku ietekmi uz kauliem pieaugušām žurkām un suņiem novēroja pie iedarbības, kas ≥ 5 reizes pārsniedza iedarbību pediatriskās populācijas vai pieaugušiem pacientiem; toksisku ietekmi uz kauliem juvenīliem inficētiem pērtiķiem novēroja pie ļoti spēcīgas iedarbības pēc subkutānas devas ievadīšanas (≥ 40 reizes spēcīgāka iedarbība nekā pacientiem). Pētījumu rezultāti ar žurkām un pērtiķiem liecināja, ka pastāv ar vielu saistīta fosfāta uzsūkšanās samazināšanās zarnās ar iespējamu sekundāru KMB samazināšanos.
72

Genotoksicitātes pētījumi in vitro uzrādīja pozitīvus rezultātus peļu limfomas testā, nepārliecinošus rezultātus vienā no celmiem, kuri tika lietoti Eimsa testā, un vāji pozitīvus rezultātus UDS testā ar primāriem žurku hepatocītiem. Taču rezultāti bija negatīvi in vivo peles kaulu smadzeņu kodoliņu testā.
Perorālas lietošanas kancerogenitātes pētījumi ar žurkām un pelēm tikai atklāja nelielu divpadsmitpirkstu zarnas audzēju sastopamību pie ļoti augstām devām pelēm. Maz ticams, ka šie audzēji būtu attiecināmi uz cilvēkiem.
Reproduktīvās toksicitātes pētījumi žurkām un trušiem neuzrādīja ietekmi uz pārošanās, auglības, grūsnības vai augļa parametriem. Tomēr perinatālās un postnatālās toksicitātes pētījumos tenofovīra disoproksils mazināja mazuļu dzīvotspējas indeksu un ķermeņa masu, lietojot mātītēm toksiskas devas.
Vides riska izvērtējums (VRI) Aktīvā viela tenofovīra disoproksils un tā galvenie transformācijas produkti apkārtējā vidē nesadalās.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols Kroskarmelozes nātrija sāls Laktozes monohidrāts Magnija stearāts (E 572) Mikrokristāliskā celuloze (E 460) Preželatinizēta ciete
Apvalks Glicerīna triacetāts (E 1518) Hipromeloze (E 464) Laktozes monohidrāts Titāna dioksīds (E 171)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar bērniem neatveramu polipropilēna aizdari. Pudelē ir 30 apvalkotās tabletes un silikagēla mitruma absorbents.
Pieejami šāda lieluma iepakojumi: ārējās kārbiņas, kuras satur 1 pudeli ar 30 apvalkotām tabletēm un ārējās kārbiņas, kuras satur 90 (3 pudeles ar 30) apvalkotās tabletes. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
73

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Īrija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/01/200/006 EU/1/01/200/007 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2002. gada 5. februāris Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2011. gada 14. decembris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu
74

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Viread 204 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra apvalkotā tablete satur 204 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) (tenofovir disoproxil).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra tablete satur 137 mg laktozes (monohidrāta veidā).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete (tablete).
Baltas, kapsulas formas 15,4 mm x 7,3 mm izmēra apvalkotās tabletes ar uzrakstu „GSI” vienā pusē, un „250” otrā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
HIV-1 infekcija Viread 204 mg apvalkotās tabletes ir paredzētas lietošanai kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm ar HIV-1 inficētu pediatrisko pacientu, vecumā no 6 līdz < 12 gadiem, kuru ķermeņa masa ir no 28 kg līdz 35 kg un kuri ir rezistenti pret NRTI vai ar toksicitātēm, kas nepieļauj pirmās izvēles zāļu lietošanu, ārstēšanai.
B hepatīta infekcija Viread 204 mg apvalkotās tabletes ir paredzētas, lai ārstētu pediatriskos pacientus ar hronisku B hepatītu vecumā no 6 līdz < 12 gadiem, kuru ķermeņa masa ir no 28 kg līdz 35 kg un kuriem ir:
• kompensēta aknu slimība un imunoloģiski aktīvas slimības pazīmes, piemēram, aktīva vīrusu replikācija un pastāvīgi paaugstināts ALAT līmenis serumā vai vidēji smaga vai smaga iekaisuma un/vai fibrozes histoloģiski pierādījumi. Par lēmumu sākt ārstēšanu pediatriskiem pacientiem skatīt 4.2., 4.4., 4.8. un 5.1. apakšpunktu.
Lemjot par Viread lietošanu ar pretretrovīrusu līdzekļiem iepriekš ārstētiem ar HIV–1 inficētiem pacientiem, jāņem vērā pacientu individuālās vīrusu rezistences pārbaudes un/vai ārstēšanas anamnēze.
4.2. Devas un lietošanas veids
Terapija jāuzsāk HIV infekcijas un/vai hroniska B hepatīta ārstēšanā pieredzējušam ārstam.
Devas
HIV-1 un hronisks B hepatīts Ieteicamā deva pediatriskiem pacientiem ar HIV-1 infekciju un hronisku B hepatītu vecumā no 6 līdz < 12 gadiem, kuru ķermeņa masa ir no 28 kg līdz < 35 kg un kuri var norīt apvalkotās tabletes, ir viena 204 mg tablete reizi dienā iekšķīgi ēšanas laikā.
75

Lai iegūtu informāciju par Viread 123 mg un 163 mg apvalkotām tabletēm, kas paredzētas, lai ārstētu pediatriskos pacientus ar HIV-1 infekciju un hronisku B hepatītu vecumā no 6 līdz < 12 gadiem, kuru ķermeņa masa ir no 17 kg līdz < 22 kg un no 22 kg līdz < 28 kg, ārstēšanai, lūdzu, skatiet attiecīgos zāļu aprakstus.
Lai ārstētu pediatriskos pacientus ar HIV-1 infekciju un hronisku B hepatītu vecumā no 2 līdz < 12 gadiem, kuru ķermeņa masa ir < 17 kg vai kuri nevar norīt apvalkotās tabletes, ārstēšanai ir pieejamas arī Viread 33 mg/g granulas. Lūdzu, skatiet Viread 33 mg/g granulu zāļu aprakstu.
Lēmums par pediatrisko pacientu ārstēšanu ir jāpieņem pēc rūpīgas individuālā pacienta vajadzību izvērtēšanas un ņemot vērā pašreizējās pediatriskās terapijas vadlīnijas, ieskaitot sākumstāvokļa histoloģiskās vērtības. Ieguvums no ilgtermiņa viroloģiskās supresijas ar ilgstošu terapiju ir jāizvērtē, salīdzinot ar ilgtermiņa ārstēšanas risku, ieskaitot rezistenta B hepatīta vīrusa rašanos un šaubas par ilgtermiņa ietekmi uz kaulu un nieru toksicitāti (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Lai varētu uzsākt ārstēt pediatriskos pacientus ar kompensētu aknu slimību HBeAg pozitīva hroniska B hepatīta dēļ, ALAT līmenim serumā ir jābūt pastāvīgi paaugstinātam vismaz 6 mēnešus, bet pacientiem ar HBeAg negatīvu slimību – vismaz 12 mēnešus.
Terapijas ilgums pediatriskiem pacientiem ar hronisku B hepatītu
Optimālais ārstēšanas ilgums nav zināms. Terapijas pārtraukšanu var apsvērt šādos gadījumos:
- HBeAg pozitīviem pacientiem bez cirozes ārstēšana ir jāturpina vismaz 12 mēnešus pēc tam, kad ir apstiprināta HBe serokonversija (HBeAg zudums un HBV DNS zudums ar antiHBe parādīšanos divos secīgos seruma paraugos ar vismaz 3–6 mēnešu intervālu) vai arī līdz HBs serokonversijai vai efektivitātes zudumam (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pēc ārstēšanas pārtraukšanas regulāri jānovēro ALAT un HBV DNS līmenis serumā, lai atklātu vēlīnu viroloģisku recidīvu.
- HBeAg negatīviem pacientiem bez cirozes ārstēšana ir jāturpina vismaz līdz HBs serokonversijai vai līdz brīdim, kad novēro efektivitātes zudumu. Terapijas pārtraukšanu var apsvērt arī pēc stabilas viroloģiskas supresijas sasniegšanas (tas ir, vismaz 3 gadus) ar nosacījumu, ka pēc ārstēšanas pārtraukšanas ALAT un HBV DNS līmenis serumā tiek regulāri uzraudzīts, lai atklātu vēlīnu viroloģisku recidīvu. Veicot ilgstošu ārstēšanu vairāk par 2 gadiem, ir ieteicama regulāra novērtēšana, lai apstiprinātu, ka izvēlētā terapija joprojām ir piemērota pacientam.
Izlaista deva Ja pacients izlaidis Viread devas lietošanu 12 stundu laikā kopš paredzētā lietošanas laika, pacientam jālieto Viread deva, cik ātri vien iespējams kopā ar pārtiku, un tad jāatsāk nākamo devu lietošana atbilstoši parastajam plānam. Ja pacients izlaidis Viread devas lietošanu un ir pagājušas vairāk nekā 12 stundas kopš paredzētā lietošanas laika, un gandrīz ir pienācis laiks nākamajai devai, pacientam deva ir jāizlaiž un jāatsāk nākamo devu lietošana atbilstoši parastajam plānam.
Ja 1 stundas laikā pēc Viread lietošanas pacientam sākas vemšana, jālieto otra tablete. Ja pacientam sākas vemšana vēlāk nekā 1 stundu pēc Viread lietošanas, otra deva nav jālieto.
Īpašas pacientu grupas Nieru darbības traucējumi Tenofovīra disoproksila lietošana pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
76

Ja Viread 204 mg apvalkoto tablešu lietošana tiek pārtraukta pacientiem, kuri ir vienlaicīgi inficēti ar HIV un B hepatīta vīrusu (HBV), tad šiem pacientiem ir stingri jākontrolē rādītāji, kas liecina par hepatīta saasināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Tenofovīra disoproksila drošums un efektivitāte, lietojot ar HIV-1 inficētiem bērniem vai bērniem ar hronisku B hepatītu vecumā līdz 2 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids Viread 204 mg apvalkotās tabletes jālieto reizi dienā iekšķīgi ēšanas laikā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Vispārēji norādījumi Visiem ar HBV inficētiem pacientiem pirms tenofovīra disoproksila terapijas sākšanas jāpiedāvā veikt HIV antivielu testu (skatīt turpmāk Vienlaicīga HIV-1 un B hepatīta infekcija).
HIV-1 Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.
B hepatīts Pacienti jāinformē, ka nav pierādīts, ka tenofovīra disoproksils novērš HBV pārnešanas risku citiem dzimumkontakta ceļā vai inficējoties ar asinīm. Jāturpina ievērot atbilstošu piesardzību.
Vienlaicīga lietošana ar citām zālēm - Viread nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām zālēm, kas satur tenofovīra disoproksilu vai tenofovīra
alafenamīdu. - Viread nedrīkst lietot vienlaicīgi ar adefovīra dipivoksilu. - Tenofovīra disoproksila un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama. Tenofovīra
disoproksila un didanozīna vienlaicīga lietošana izraisa didanozīna sistēmiskās iedarbības pastiprināšanos par 40 - 60%, kas var palielināt didanozīna izraisīto nevēlamo blakusparādību risku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Reti ziņots par pankreatītu un laktātacidozi, dažreiz ar letālu iznākumu. Tenofovīra disoproksila vienlaicīga lietošana ar didanozīnu 400 mg/dienā devā ir saistīta ar nozīmīgu CD4 šūnu skaita samazināšanos, iespējams, sakarā ar intracelulāru mijiedarbību, kuras dēļ paaugstinās fosforilētais (t.i., aktīvais) didanozīns. Vienlaicīga samazinātas didanozīna 250 mg devas lietošana ar tenofovīra disoproksilu ir saistīta ar ziņojumiem par augstu viroloģiski neveiksmīgas terapijas rādītāju vairākās pārbaudītās kombinācijās, ko izmanto HIV-1 infekcijas ārstēšanai.
Trīskārša terapija ar nukleozīdiem/nukleotīdiem Ir ziņots par agrīnu biežu viroloģiski neveiksmīgu terapiju un rezistences rašanos HIV pacientiem, lietojot tenofovīra disoproksilu kombinācijā ar lamivudīnu un abakavīru, kā arī kombinācijā ar lamivudīnu un didanozīnu reizi dienā.
Iedarbība uz nierēm un kauliem pieaugušo populācijā Iedarbība uz nierēm Tenofovīrs tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm. Klīniskajā praksē, lietojot tenofovīra disoproksilu, ir ziņots par nieru darbības traucējumiem, paaugstinātu kreatinīna līmeni, hipofosfatēmiju un proksimālu tubulopātiju (tostarp Fankoni sindroms) (skatīt 4.8. apakšpunktu).
77

Nieru darbības traucējumi Nieru drošums, lietojot tenofovīru, ir pētīts tikai ļoti nelielam pieaugušu pacientu skaitam ar nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 80 ml/min).
Iedarbība uz kauliem HIV inficētiem pacientiem, 144 nedēļas ilgā kontrolētā klīniskajā pētījumā, kurā salīdzināja tenofovīra disoproksilu ar stavudīnu kombinācijā ar lamivudīnu un efavirenzu ar pretretrovīrusu terapiju iepriekš neārstētiem pieaugušiem pacientiem, abās terapijas grupās novēroja nelielu kaulu minerālvielu blīvuma (KMB) samazināšanos gūžā un mugurkaulā. 144. nedēļā KMB samazināšanās mugurkaulā un kaulu biomarķieru pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, bija stipri izteiktākas tenofovīra disoproksila terapijas grupā. Līdz 96. nedēļai KMB samazināšanās gūžā bija stipri izteiktākas šajā grupā. Taču pēc 144 nedēļām nekonstatēja palielinātu lūzumu risku vai klīniski nozīmīgu kaulu bojājumu pazīmes.
Citos pētījumos (prospektīvajos un šķērsgriezuma) visizteiktāko KMB samazināšanos novēroja pacientiem, kurus ārstēja ar tenofovīra disoproksilu kā daļu no papildinātu proteāzes inhibitoru saturošas terapijas shēmas. Pacientiem ar osteoporozi, kuriem ir augsts lūzumu risks, jāapsver alternatīvas terapijas shēmas.
Kaulu bojājumi (reti veicinot lūzumus) var būt saistīti ar proksimālu nieru tubulopātiju (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Iedarbība uz nierēm un kauliem pediatriskā populācijā Par ilgtermiņa iedarbību uz kauliem un renālās toksicitāti ir neskaidrības. Turklāt, renālās toksicitātes atgriezeniskums nav pilnībā noskaidrots. Tādēļ ieteicama multidisciplinārā pieeja, atbilstoši izvērtējot pacientu individuālo terapijas ieguvumu un risku, izlemjot par atbilstošo monitoringu terapijas laikā (tai skaitā lēmumu par terapijas pārtraukšanu) un apsverot vajadzību pēc papildu terapijas.
Iedarbība uz nierēm Nieru nevēlamās blakusparādības atbilst proksimālai nieru tubulopātijai, par kuru ziņots ar HIV-1 inficētiem pediatriskiem pacientiem, vecumā no 2 līdz < 12 gadiem, klīniskajos pētījumos GS-US-104-0352 (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).
Nieru darbības monitorēšana Pirms tenofovīra disoproksila terapijas uzsākšanas ir ieteicama nieru darbības novērtēšana (kreatinīna klīrenss un fosfātu līmenis serumā) visiem pacientiem, un pacientiem bez nieru darbības riska faktoriem monitorēšana pēc divām līdz četrām ārstēšanas nedēļām, pēc trīs mēnešu ārstēšanas un pēc tam ik pēc trīs līdz sešiem mēnešiem. Pacientiem ar nieru darbības traucējumu risku nepieciešama biežāka nieru darbības kontrole.
Nieru darbības kontrole Ja fosfātu līmenis serumā ir apstiprināts < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) pediatriskiem pacientiem, kas saņem tenofovīra disoproksilu, nieru darbība atkārtoti jāpārbauda pēc vienas nedēļas, tostarp jānosaka glikozes koncentrācija asinīs, kālija koncentrācija asinīs un glikozes koncentrācija urīnā (skatīt 4.8. apakšpunktu proksimāla tubulopātija). Ja ir aizdomas vai tiek konstatēti nieru bojājumi, jāiegūst nefrologa konsultācija, lai novērtētu tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanu. Gadījumā, ja notikusi nieru darbības progresīva pasliktināšanās un nav identificēts cits iemesls, jāapsver arī tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanas iespēja.
Vienlaicīga lietošana un renālās toksicitātes risks No tenofovīra disoproksila lietošanas vajadzētu izvairīties, ja vienlaicīgi vai nesen lietotas nefrotoksiskas zāles (piemēram, aminoglikozīdi, amfotericīns B, foskarnets, ganciklovīrs, pentamidīns, vankomicīns, cidofovīrs vai interleikīns-2). Ja no vienlaicīgas tenofovīra disoproksila un nefrotoksisku zāļu lietošanas nav iespējams izvairīties, katru nedēļu jāpārbauda nieru darbība.
Sākot lietot augstas devas vai vairākus nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL), pacientiem ar nieru darbības traucējumu riska faktoriem, kuri ārstēti ar tenofovīra disoproksilu, ziņots par akūtas nieru
78

mazspējas gadījumiem. Lietojot tenofovīra disoproksilu vienlaicīgi ar NPL, atbilstoši jāpārbauda nieru darbība.
Lielāks nieru darbības traucējumu risks ziņots pacientiem, kuri saņem tenofovīra disoproksilu kombinācijā ar ritonavīra vai kobicistata papildinātu proteāzes inhibitoru. Šiem pacientiem nepieciešama stingra nieru darbības kontrole (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pacientiem ar nieru darbības riska faktoriem, tenofovīra disoproksila vienlaicīga lietošana ar papildinātu proteāzes inhibitoru rūpīgi jāizvērtē.
Tenofovīra disoproksils nav klīniski vērtēts pacientiem, kuri saņem zāles, kas tiek izdalītas pa to pašu nieru ceļu, tai skaitā, piedaloties transportolbaltumvielām – cilvēka organisko anjonu transportētājvielai (human organic anion transporter, hOAT) 1 un 3 vai pret vairākiem medikamentiem rezistentajam proteīnam 4 (multidrug resistant protein 4, MRP 4) (piemēram, cidofovīru - zināmas nefrotoksiskas zāles). Šīs nieru transportolbaltumvielas, iespējams, nosaka tenofovīra un cidofovīra tubulāro sekrēciju un daļēji - elimināciju caur nierēm. Tātad zāļu, kas tiek izdalītas pa to pašu nieru ceļu, tai skaitā, piedaloties transportolbaltumvielām hOAT 1 un 3 vai MRP 4, farmakokinētika vienlaicīgas lietošanas gadījumā var mainīties. Ja vien nav absolūti nepieciešams, šīs zāles, kas tiek izdalītas pa to pašu nieru ceļu, nav ieteicams lietot vienlaicīgi, bet, ja no lietošanas nav iespējams izvairīties, katru nedēļu jāpārbauda nieru darbība (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Tenofovīra disoproksila lietošana pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav ieteicama (skatīt 4.2. apakšpunktu). Tenofovīra disoproksila lietošanu nedrīkst uzsākt pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, un tā jāpārtrauc tiem pediatriskiem pacientiem, kuriem tenofovīra disoproksila terapijas laikā attīstās nieru darbības traucējumi.
Iedarbība uz kauliem Viread var izraisīt KMB samazināšanos. Šobrīd nav zināma tenofovīra disoproksila radīto KMB izmaiņu ietekme uz ilgstošu kaulu veselību un lūzumu risku nākotnē (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Ja pediatriskajiem pacientiem tiek konstatēti, vai rodas aizdomas par kaulu bojājumiem, jāsaņem endokrinologa un/vai nefrologa konsultācija.
Aknu slimība Aknu enzīmi nemetabolizē tenofovīru un tenofovīra disoproksilu. Ir veikts farmakokinētikas pētījums, piedaloties ar HIV neinficētiem pieaugušiem pacientiem ar dažādas pakāpes aknu darbības traucējumiem. Šiem pacientiem netika novērotas nozīmīgas farmakokinētikas izmaiņas (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Hepatīta saasināšanās Uzliesmojumi ārstēšanas laikā. Diezgan bieži vērojama spontāna hroniska B hepatīta saasināšanās, kurai raksturīga pārejoša seruma ALAT paaugstināšanās. Pēc pretvīrusu terapijas sākšanas dažiem pacientiem seruma ALAT līmenis var paaugstināties (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem ar kompensētu aknu slimību šie seruma ALAT līmeņa kāpumi lielākoties nav saistīti ar bilirubīna līmeņa paaugstināšanos serumā vai aknu dekompensāciju. Pacientiem ar aknu cirozi pēc hepatīta saasināšanās var būt lielāks aknu dekompensācijas risks, tādēļ terapijas laikā šie pacienti rūpīgi jākontrolē.
Uzliesmojumi pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Akūta hepatīta paasināšanās novērota arī pacientiem, kuri pārtraukuši B hepatīta terapiju. Saasinājumi pēc ārstēšanas parasti ir saistīti ar HBV DNS līmeņa paaugstināšanos, un vairumā gadījumu tie izzūd paši no sevis. Tomēr ir ziņots par smagiem slimības saasināšanās gadījumiem, tostarp letāliem. Aknu darbība jākontrolē, regulāri veicot klīniskos un laboratoriskos izmeklējumus vismaz 6 mēnešus pēc B hepatīta terapijas pārtraukšanas. Ja nepieciešams, B hepatīta terapiju var atsākt. Pacientiem ar progresējušu aknu slimību vai cirozi pārtraukt ārstēšanu nav ieteicams, jo hepatīta paasināšanās pēc ārstēšanas var izraisīt aknu dekompensāciju.
79

Aknu slimības uzliesmojmi ir īpaši nopietni un dažreiz letāli pacientiem ar dekompensētu aknu slimību.
Vienlaicīga C vai D hepatīta infekcija. Nav datu par tenofovīra efektivitāti pacientiem, kas vienlaicīgi inficēti ar C vai D vīrusa hepatītu.
Vienlaicīga HIV-1 un B hepatīta infekcija. Pacientiem ar vienlaicīgu HIV/HBV infekciju tenofovīra disoproksilu drīkst lietot vienīgi kā daļu no piemērotas pretretrovīrusu līdzekļu kombinācijas shēmas, jo pastāv HIV rezistences attīstības risks. Pacientiem ar iepriekš pastāvošiem aknu darbības traucējumiem, tostarp hronisku aktīvu hepatītu, kombinētas pretretrovīrusu terapijas (combination antiretroviral therapy, CART) laikā biežāk rodas aknu darbības novirzes, un tāpēc šie pacienti jānovēro atbilstoši standarta praksei. Ja šiem pacientiem ir vērojamas aknu slimības pasliktināšanās pazīmes, jāapsver īslaicīgas vai pilnīgas ārstēšanas pārtraukšanas nepieciešamība. Tomēr ir jāņem vērā, ka ALAT līmeņa palielinājums var izpausties ar HBV klīrensu tenofovīra terapijas laikā, skatīt iepriekš Hepatīta saasināšanās.
Lietošana kopā ar noteiktiem C hepatīta pretvīrusu līdzekļiem Novērots, ka tenofovīra disoproksila vienlaicīga lietošana kopā ar ledipasvīru/sofosbuvīru, sofosbuvīru/velpatasvīru vai sofosbuvīru/velpatasvīru/voksilaprevīru var palielināt tenofovīra koncentrāciju plazmā, īpaši, lietojot kopā ar HIV terapiju, kurā iekļauts tenofovīra disoproksils un farmakokinētiskais pastiprinātājs (ritonavīrs vai kobicistats). Tenofovīra disoproksila drošums ledipasvīra/sofosbuvīra, sofosbuvīra/velpatasvīra vai sofosbuvīra/velpatasvīra/voksilaprevīra un farmakokinētiskā pastiprinātāja fonā nav noteikts. Jāapsver potenciālie riski un ieguvumi, ledipasvīru/sofosbuvīru, sofosbuvīru/velpatasvīru vai sofosbuvīru/velpatasvīru/voksilaprevīru vienlaicīgi lietojot kopā ar tenofovīra disoproksilu, kas dots vienlaicīgi ar pastiprinātu HIV proteāzes inhibitoru (piemēram, atazanavīru vai darunavīru), īpaši pacientiem ar paaugstinātu nieru mazspējas risku. Pacientiem, kuri saņem ledipasvīru/sofosbuvīru, sofosbuvīru/velpatasvīru vai sofosbuvīru/velpatasvīru/voksilaprevīru vienlaicīgi ar tenofovīra disoproksilu un pastiprinātu HIV proteāzes inhibitoru, jākontrolē ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamas blakusparādības.
Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.
Mitohondriju disfunkcija pēc iedarbības in utero Nukleoz(t)īdu analogi var ietekmēt mitohondriju funkciju dažādā pakāpē, bet visizteiktākā ietekme ir vērojama, lietojot stavudīnu, didanozīnu un zidovudīnu. Ir ziņojumi par mitohondriju disfunkciju HIV negatīviem zīdaiņiem, kas in utero un/vai postnatāli ir bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai; tas galvenokārt attiecas uz ārstēšanu ar terapijas shēmām, kas satur zidovudīnu. Galvenās nevēlamās blakusparādības, par kurām ir ziņots, ir hematoloģiski traucējumi (anēmija, neitropēnija) un metabolisma traucējumi (hiperlaktātēmija, hiperlipāzēmija). Šīs nevēlamās blakusparādības bieži ir bijušas pārejošas. Reti ir ziņots par vēlīniem neiroloģiskiem traucējumiem (hipertonusu, krampjiem, izmainītu uzvedību). Pašlaik nav zināms, vai šādi neiroloģiskie traucējumi ir pārejoši vai paliekoši. Šīs atrades jāizvērtē katram bērnam, kas in utero bijis pakļauts nukleoz(t)īdu analogu iedarbībai un kam novēro smagas un nezināmas etioloģijas klīniskās atrades, īpaši neiroloģiskās atrades. Šīs atrades neietekmē esošās nacionālās rekomendācijas par antiretrovīrusu terapijas lietošanu grūtniecēm, lai novērstu HIV vertikālo transmisiju.
Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot CART, ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie
80

šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobakteriālas infekcijas un Pneumocystis jirovecii pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana.
Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība un autoimūns hepatīts), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.
Osteonekroze Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši CART, lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.
Viread 204 mg apvalkotās tabletes satur laktozes monohidrātu. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
Ņemot vērā in vitro pārbaužu rezultātus un zināmo tenofovīra eliminācijas ceļu, kurā iesaistītā CYP450 mijiedarbības potenciāla iespēja starp tenofovīru un citām zālēm ir maza.
Vienlaicīga lietošana nav ieteicama Viread nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām zālēm, kas satur tenofovīra disoproksilu vai tenofovīra alafenamīdu.
Viread nedrīkst lietot vienlaicīgi ar adefovīra dipivoksilu.
Didanozīns Tenofovīra disoproksila un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu un 1. tabulu).
Zāles, kas tiek izvadītas caur nierēm Tā kā tenofovīrs tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm, tenofovīra disoproksila vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas samazina nieru darbību vai kavē aktīvo tubulāro sekrēciju, izmantojot transportolbaltumvielas hOAT 1, hOAT 3 vai MRP 4, (piemēram, cidofovīrs), var paaugstināt tenofovīra un/vai vienlaicīgi ievadīto zāļu koncentrāciju serumā.
No tenofovīra disoproksila lietošanas vajadzētu izvairīties, ja vienlaicīgi vai nesen lietotas nefrotoksiskas zāles. Uzskaitītas dažas no tām, bet ne visas: aminoglikozīdi, amfotericīns B, foskarnets, ganciklovīrs, pentamidīns, vankomicīns, cidofovīrs vai interleikīns-2 (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Takrolims var ietekmēt nieru darbību, tādēļ, to vienlaicīgi lietojot ar tenofovīra disoproksilu, ieteicama stingra kontrole.
Citas mijiedarbības Mijiedarbības starp tenofovīra disoproksilu un citām zālēm uzskaitītas zemāk 1. tabulā (darbības pastiprināšanās apzīmēta ar „↑”, samazināšanās ar „↓”, bez izmaiņām ar „↔”, divas reizes dienā ar „b.i.d.” un vienu reizi dienā ar „q.d.”).
81

1. tabula. Mijiedarbības starp tenofovīra disoproksilu un citām zālēm

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas mg)
PRETINFEKCIJAS LĪDZEKĻI Pretretrovīrusu līdzekļi Proteāzes inhibitori Atazanavīrs/Ritonavīrs (300 q.d./100 q.d.)
Lopinavīrs/Ritonavīrs (400 b.i.d./100 b.i.d.)
Darunavīrs/Ritonavīrs (300/100 b.i.d.)
NRTI Didanozīns

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin
izmaiņas procentos
Atazanavīrs: AUC: ↓ 25% Cmax: ↓ 28% Cmin: ↓ 26% Tenofovīrs: AUC: ↑ 37% Cmax: ↑ 34% Cmin: ↑ 29% Lopinavīrs/Ritonavīrs: nav būtiskas ietekmes uz lopinavīra/ritonavīra FK parametriem. Tenofovīrs: AUC: ↑ 32% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% Darunavīrs: nav būtiskas ietekmes uz darunavīra/ritonavīra FK parametriem. Tenofovīrs: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37%
Tenofovīra disoproksila un didanozīna vienlaicīga lietošana izraisa didanozīna sistēmiskās iedarbības pastiprināšanos par 40 - 60%, kas var nevēlamo palielināt didanozīna izraisīto nevēlamo blakusparādību risku. Reti ziņots par pankreatītu un laktātacidozi, dažreiz ar letālu iznākumu. Tenofovīra disoproksila vienlaicīga lietošana ar didanozīnu 400 mg/dienā devā ir saistīta ar nozīmīgu CD4 šūnu skaita samazināšanos, iespējams, sakarā ar intracelulāru mijiedarbību, kuras dēļ paaugstinās fosforilētais (t.i., aktīvais) didanozīns. Vienlaicīga samazinātas didanozīna 250 mg devas lietošana ar tenofovīra disoproksilu ir saistīta ar ziņojumiem par augstu viroloģiski neveiksmīgas terapijas rādītāju vairākās pārbaudītās kombinācijās, ko izmanto HIV-1 infekcijas ārstēšanai.

Ieteikumi lietošanai kopā ar 245 mg tenofovīra disoproksila
Devu pielāgošana nav ieteicama. Tenofovīra iedarbības pastiprināšanās varētu izraisīt ar tenofovīru saistītas nevēlamās blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Stingri jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Devu pielāgošana nav ieteicama. Tenofovīra iedarbības pastiprināšanās varētu izraisīt ar tenofovīru saistītas nevēlamās blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Stingri jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Devu pielāgošana nav ieteicama. Tenofovīra iedarbības pastiprināšanās varētu izraisīt ar tenofovīru saistītas nevēlamās blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Stingri jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Tenofovīra disoproksila un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

82

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas mg)
Adefovīra dipivoksils

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin
izmaiņas procentos AUC: ↔ Cmax: ↔

C hepatīta vīrusa pretvīrusu aktīvās vielas

Ledipasvīrs/Sofosbuvīrs

Ledipasvīrs:

(90 mg/400 mg q.d.) +

AUC: ↑ 96%

Atazanavīrs/Ritonavīrs

Cmax: ↑ 68%

(300 mg q.d./100 mg q.d.) +

Cmin: ↑ 118%

Emtricitabīns/Tenofovīra

disoproksils

Sofosbuvīrs:

(200 mg/245 mg q.d.)1

AUC: ↔

Cmax: ↔

GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42%

Atazanavīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 63%

Ritonavīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45%

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Ledipasvīrs/Sofosbuvīrs (90 mg/400 mg q.d.) + Darunavīrs/Ritonavīrs (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabīns/Tenofovīra disoproksils (200 mg/245 mg q.d.)1

Tenofovīrs: AUC: ↔ Cmax: ↑ 47% Cmin: ↑ 47% Ledipasvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
Sofosbuvīrs: AUC: ↓ 27% Cmax: ↓ 37%

GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Darunavīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Ritonavīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔

Ieteikumi lietošanai kopā ar 245 mg tenofovīra disoproksila
Tenofovīra disoproksilu nedrīkst lietot kopā ar adefovīra dipivoksilu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Tenofovīra palielināta koncentrācija plazmā, ko izraisa tenofovīra disoproksila, ledipasvīra/sofosbuvīra un atazanavīra/ritonavīra vienlaicīga lietošana, var pastiprināt ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamas blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Tenofovīra disoproksila drošums, lietojot to kopā ar ledipasvīru/sofosbuvīru un farmakokinētisko pastiprinātāju (piem., ritonavīru vai kobicistatu), nav noteikts.
Šī kombinācija jālieto piesardzīgi, bieži veicot nieru darbības kontroli, ja citas alternatīvas nav pieejamas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Tenofovīra palielināta koncentrācija plazmā, ko izraisa tenofovīra disoproksila, ledipasvīra/sofosbuvīra un darunavīra/ritonavīra vienlaicīga lietošana, var pastiprināt ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamas blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Tenofovīra disoproksila drošums, lietojot to kopā ar ledipasvīru/sofosbuvīru un farmakokinētisko pastiprinātāju (piem., ritonavīru vai kobicistatu), nav noteikts.
Šī kombinācija jālieto piesardzīgi, bieži veicot nieru darbības kontroli, ja citas alternatīvas nav pieejamas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

83

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas mg)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin
izmaiņas procentos Cmin: ↑ 48%

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Ledipasvīrs/Sofosbuvīrs (90 mg/400 mg q.d.) + Efavirenzs/Emtricitabīns/Tenofovīra disoproksils (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Tenofovīrs: AUC: ↑ 50% Cmax: ↑ 64% Cmin: ↑ 59% Ledipasvīrs: AUC: ↓ 34% Cmax: ↓ 34% Cmin: ↓ 34%
Sofosbuvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔

GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Efavirenzs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Ledipasvīrs/Sofosbuvīrs (90 mg/400 mg q.d.) + Emtricitabīns/Rilpivirīns/ Tenofovīra disoproksils (200 mg/25 mg/245 mg q.d.)

Tenofovīrs: AUC: ↑ 98% Cmax: ↑ 79% Cmin: ↑ 163%
Ledipasvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
Sofosbuvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔

GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Rilpivirīns:

Ieteikumi lietošanai kopā ar 245 mg tenofovīra disoproksila
Devu pielāgošana nav ieteicama. Palielināta pakļaušana tenofovīra iedarbībai varētu pastiprināti izraisīt ar tenofovīra disoproksilu saistītas blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Stingri jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Devu pielāgošana nav ieteicama. Palielināta pakļaušana tenofovīra iedarbībai varētu pastiprināti izraisīt ar tenofovīra disoproksilu saistītas blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Stingri jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

84

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas mg)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin
izmaiņas procentos AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Ledipasvīrs/sofosbuvīrs (90 mg/400 mg q.d.) + dolutegravīrs (50 mg q.d.) + emtricitabīns/tenofovīra disoproksils (200 mg/245 mg q.d.)

Tenofovīrs: AUC: ↑ 40% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 91% Sofosbuvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔
GS-3310072 AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Ledipasvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Dolutegravīrs AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Ieteikumi lietošanai kopā ar 245 mg tenofovīra disoproksila
Devu pielāgošana nav ieteicama. Palielināta pakļaušana tenofovīra iedarbībai varētu pastiprināt ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamās blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Stingri jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs (400 mg/100 mg q.d.) + atazanavīrs/ritonavīrs (300 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabīns/tenofovīra disoproksils (200 mg/245 mg q.d.)

Tenofovīrs: AUC: ↑ 65% Cmax: ↑ 61% Cmin: ↑ 115% Sofosbuvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔
GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42%
Velpatasvīrs: AUC: ↑ 142% Cmax: ↑ 55% Cmin: ↑ 301%
Atazanavīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔

Tenofovīra palielināta koncentrācija plazmā, ko izraisa tenofovīra disoproksila, sofosbuvīra/velpatasvīra un atazanavīra/ritonavīra vienlaicīga lietošana, var pastiprināt ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamas blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Tenofovīra disoproksila drošums, lietojot to kopā ar sofosbuvīru/velpatasvīru un farmakokinētisko pastiprinātāju (piem., ritonavīru vai kobicistatu), nav noteikts.
Šāda kombinācija jālieto piesardzīgi, bieži kontrolējot nieru darbību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

85

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas mg)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin
izmaiņas procentos
Cmin: ↑ 39%

Ritonavīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 29%

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs (400 mg/100 mg q.d.) + darunavīrs/ritonavīrs (800 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabīns/tenofovīra disoproksils (200 mg/245 mg q.d.)

Tenofovīrs: AUC: ↔ Cmax: ↑ 55% Cmin: ↑ 39% Sofosbuvīrs: AUC: ↓28% Cmax: ↓ 38%
GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Velpatasvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↓ 24% Cmin: ↔

Darunavīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Ritonavīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Tenofovīrs: AUC: ↑ 39% Cmax: ↑ 55% Cmin: ↑ 52%

Ieteikumi lietošanai kopā ar 245 mg tenofovīra disoproksila
Tenofovīra palielināta koncentrācija plazmā, ko izraisa tenofovīra disoproksila, sofosbuvīra/velpatasvīra un darunavīra/ritonavīra vienlaicīga lietošana, var pastiprināt ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamas blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Tenofovīra disoproksila drošums, lietojot to kopā ar sofosbuvīru/velpatasvīru un farmakokinētisko pastiprinātāju (piem., ritonavīru vai kobicistatu), nav noteikts. Šāda kombinācija jālieto piesardzīgi, bieži kontrolējot nieru darbību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

86

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas mg)
Sofosbuvīrs/velpatasvīrs (400 mg/100 mg q.d.) + lopinavīrs/ritonavīrs (800 mg/200 mg q.d.) + emtricitabīns/tenofovīra disoproksils (200 mg/245 mg q.d.)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin
izmaiņas procentos Sofosbuvīrs: AUC: ↓ 29% Cmax: ↓ 41%
GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Velpatasvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30% Cmin: ↑ 63%

Lopinavīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Ritonavīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs (400 mg/100 mg q.d.) + raltegravīrs (400 mg b.i.d) + emtricitabīns/tenofovīra disoproksils (200 mg/245 mg q.d.)

Tenofovīrs: AUC: ↔ Cmax: ↑ 42% Cmin: ↔ Sofosbuvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔
GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
Velpatasvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
Raltegravīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 21%
Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
87

Ieteikumi lietošanai kopā ar 245 mg tenofovīra disoproksila
Tenofovīra palielināta koncentrācija plazmā, ko izraisa tenofovīra disoproksila, sofosbuvīra/velpatasvīra un lopinavīra/ritonavīra vienlaicīga lietošana, var pastiprināt ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamas blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Tenofovīra disoproksila drošums, lietojot to kopā ar sofosbuvīru/velpatasvīru un farmakokinētisko pastiprinātāju (piem., ritonavīru vai kobicistatu), nav noteikts. Šāda kombinācija jālieto piesardzīgi, bieži kontrolējot nieru darbību (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Devu pielāgošana nav ieteicama. Palielināta pakļaušana tenofovīra iedarbībai varētu pastiprināt ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamās blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Stingri jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas mg)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin
izmaiņas procentos

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs (400 mg/100 mg q.d.) + efavirenzs/emtricitabīns/tenofovīra disoproksils (600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

Tenofovīrs: AUC: ↑ 40% Cmax: ↑ 46% Cmin: ↑ 70% Sofosbuvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↑ 38%
GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Velpatasvīrs: AUC: ↓ 53% Cmax: ↓ 47% Cmin: ↓ 57%

Efavirenzs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs (400 mg/100 mg q.d.) + emtricitabīns/rilpivirīns/tenofovīrs disoproksils (200 mg/25 mg/245 mg q.d.)

Tenofovīrs: AUC: ↑ 81% Cmax: ↑ 77% Cmin: ↑ 121% Sofosbuvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔
GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Velpatasvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Rilpivirīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Tenofovīrs: AUC: ↑ 40% Cmax: ↑ 44%

88

Ieteikumi lietošanai kopā ar 245 mg tenofovīra disoproksila
Sagaidāms, ka sofosbuvīra/velpatasvīra un efavirenza vienlaicīga lietošana samazinās veltaspavīra koncentrāciju plazmā. Nav ieteicams vienlaicīgi lietot sofosbuvīru/velpatasvīru kopā ar efavirenzu saturošu shēmu.
Devu pielāgošana nav ieteicama. Palielināta pakļaušana tenofovīra iedarbībai varētu pastiprināt ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamās blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Stingri jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas mg)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin
izmaiņas procentos Cmin: ↑ 84%

Ieteikumi lietošanai kopā ar 245 mg tenofovīra disoproksila

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs/
voksilaprevīrs (400 mg/100 mg/ 100 mg+100 mg q.d.)3 + darunavīrs (800 mg q.d.) + ritonavīrs (100 mg q.d.) + emtricitabīns/tenofovīra disoproksils (200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30% Cmin: N/A
GS-3310072: AUC: ↔ Cmax:↔ Cmin: N/A

Velpatasvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Voksilaprevīrs: AUC: ↑ 143% Cmax:↑ 72% Cmin: ↑ 300%

Darunavīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 34%

Ritonavīrs: AUC: ↑ 45% Cmax: ↑ 60% Cmin: ↔

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Tenofovīrs: AUC: ↑ 39% Cmax: ↑ 48% Cmin: ↑ 47%

Tenofovīra palielināta koncentrācija plazmā, ko izraisa tenofovīra disoproksila, sofosbuvīra/velpatasvīra/voksilaprevīra un darunavīra/ritonavīra vienlaicīga lietošana, var pastiprināt ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamas blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Tenofovīra disoproksila drošums, lietojot kopā ar sofosbuvīru/velpatasvīru/voksilaprevīru un farmakokinētisko pastiprinātāju (piem., ritonavīru vai kobicistatu), nav noteikts.
Šī kombinācija jālieto piesardzīgi, bieži veicot nieru darbības kontroli (skatīt 4.4. apakšpunktu).

89

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas mg)
Sofosbuvīrs (400 mg q.d.) + Efavirenzs/Emtricitabīns/Tenofovīra disoproksils (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin
izmaiņas procentos Sofosbuvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↓ 19%
GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↓ 23%

Ieteikumi lietošanai kopā ar 245 mg tenofovīra disoproksila
Devas pielāgošana nav nepieciešama.

Efavirenzs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Tenofovīrs: AUC: ↔ Cmax: ↑ 25% Cmin: ↔
1 Dati iegūti, vienlaicīgi dozējot ledipasvīru/sofosbuvīru. Dalīta zāļu lietošana (ar 12 stundu starpību) uzrādīja līdzīgus
rezultātus. 2 Sofosbuvīra galvenais cirkulējošais metabolīts. 3 Pētījums veikts ar papildu voksilaprevīru 100 mg, lai sasniegtu voksilaprevīra iedarbību, kas paredzama HCV inficētiem
pacientiem.

Pētījumi, kas veikti ar citām zālēm Lietojot tenofovīra disoproksilu vienlaicīgi ar emtricitabīnu, lamivudīnu, indinavīru, efavirenzu, nelfinavīru un sakvinavīru (ar ritonavīru papildināts), metadonu, ribavirīnu, rifampicīnu, takrolimu vai hormonālo kontraceptīvo līdzekli norgestimātu/etinilestradiolu, klīniski nozīmīga farmakokinētiska mijiedarbība netika konstatēta.

Tenofovīra disoproksils jālieto ēšanas laikā, jo uzturs palielina tenofovīra bioloģisko pieejamību (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība Dati par lielu skaitu (vairāk kā 1 000 grūtniecības iznākumu) sieviešu grūtniecības laikā neuzrāda ar tenofovīra disoproksilu saistītas malformācijas vai toksisku ietekmi uz augli/jaundzimušo. Pētījumi ar dzīvniekiem nepierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ja nepieciešams, var apsvērt tenofovīra disoproksila lietošanu grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti Ir pierādīts, ka tenofovīrs izdalās cilvēka pienā. Informācija par tenofovīra ietekmi uz jaundzimušajiem/zīdaiņiem nav pietiekama. Tāpēc Viread nav ieteicams lietot krūts barošanas laikā.

Parasti ar HIV inficētām sievietēm nav ieteicams barot zīdaiņus ar krūti, lai izvairītos no HIV pārnešanas zīdainim.

Fertilitāte Ir ierobežots skaits klīnisku datu par tenofovīra disoproksila iedarbību uz fertilitāti. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda kaitīgu tenofovīra disoproksila ietekmi uz fertilitāti.

90

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr pacienti jāinformē, ka ārstēšanas laikā ar tenofovīra disoproksilu ziņots par reiboni.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums HIV-1 un B hepatīts. Retos gadījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar tenofovīra disoproksilu, tika ziņots par nieru darbības traucējumiem, nieru mazspēju un retākiem proksimālās nieru tubulopātijas notikumiem (tostarp Fankoni sindromu), kas reizēm izraisa kaulu bojājumus (reti veicinot lūzumus). Pacientiem, kuri lieto Viread, ieteicama nieru darbības kontrole (skatīt 4.4. apakšpunktu).
HIV-1. Aptuveni vienai trešdaļai pacientu nevēlamās blakusparādības varētu rasties pēc ārstēšanas ar tenofovīra disoproksilu kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm. Šīs reakcijas parasti ir viegli vai vidēji smagi kuņģa-zarnu trakta traucējumi. Aptuveni 1% ar tenofovīra disoproksilu ārstēto pieaugušo pacientu pārtrauca ārstēšanu kuņģa-zarnu trakta traucējumu dēļ.
Viread un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama, jo tā var palielināt nevēlamo blakusparādību risku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Reti ziņots par pankreatītu un laktātacidozi, dažreiz ar letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
B hepatīts. Aptuveni vienai ceturtdaļai pacientu pēc ārstēšanas ar tenofovīra disoproksilu varētu rasties nevēlamās blakusparādības, vairums no kurām ir viegli izteiktas. Klīniskajos pētījumos ar HBV inficētiem pacientiem visbiežāk sastopamā tenofovīra disoproksila nevēlamā blakusparādība bija slikta dūša (5,4%).
Akūta hepatīta paasināšanās novērota gan pacientiem, kuri saņem terapiju, gan tiem, kuri pārtraukuši B hepatīta terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Tenofovīra disoproksila nevēlamo blakusparādību vērtējumam par pamatu izmantoti drošuma dati no klīniskajiem pētījumiem un pēcreģistrācijas pieredzes. Visas nevēlamās blakusparādības ir attēlotas 2. tabulā.
HIV-1 klīniskie pētījumi. Nevēlamo blakusparādību izvērtējums veikts no HIV-1 klīnisko pētījumu datiem, pamatojoties uz diviem pētījumiem: 653 iepriekš ārstētiem pieaugušiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar tenofovīra disoproksilu (n = 443) vai placebo (n = 210) 24 nedēļas kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm, un arī dubultmaskētā salīdzinošā kontrolētā pētījumā, kurā 600 iepriekš neārstēti pieaugušiem pacienti tika ārstēti ar 245 mg tenofovīra disoproksila (n = 299) vai stavudīnu (n = 301) 144 nedēļas kombinācijā ar lamivudīnu un efavirenzu.
B hepatīta klīniskie pētījumi. Nevēlamo blakusparādību izvērtējums veikts no HBV klīnisko pētījumu datiem, pamatojoties galvenokārt uz diviem dubultmaskētiem salīdzinošiem kontrolētiem pētījumiem, kuros 641 pieaugušais pacients ar hronisku B hepatītu un kompensētu aknu slimību 48 nedēļas tika ārstēts ar 245 mg tenofovīra disoproksila (n = 426) vai 10 mg adefovīra dipivoksila (n = 215) reizi dienā. 384 nedēļu nepārtrauktas ārstēšanas laikā novērotās nevēlamās blakusparādības atbilda tenofovīra disoproksila drošuma profilam. Pēc sākotnējās pazemināšanās par aptuveni -4,9 ml/min (izmantojot Cockcroft-Gault formulu) vai par -3,9 ml/min/1,73 m2 (izmantojot diētas modifikāciju nieru slimības gadījumā [modification of diet in renal disease, MDRD] formulu) pēc pirmajām 4 ārstēšanas nedēļām, pazemināšanās ātrums gadā, salīdzinot ar sākotnējo nieru darbību ar tenofovīra disoproksilu ārstētiem pacientiem, bija -1,41 ml/min gadā (izmantojot Cockcroft-Gault formulu) un -0,74 ml/min/1,73 m2 gadā (izmantojot MDRD formulu).
Pacienti ar dekompensētu aknu slimību. Tenofovīra disoproksila drošuma profils pacientiem ar dekompensētu aknu slimību tika novērtēts dubultmaskētā, aktīvi kontrolētā pētījumā (GS-US-174-
91

0108), kurā pieauguši pacienti 48 nedēļas saņēma ārstēšanu ar tenofovīra disoproksilu (n = 45) vai ar emtricitabīnu kopā ar tenofovīra disoproksilu (n = 45), vai ar entekavīru (n = 22).

Tenofovīra disoproksila grupā līdz 48. nedēļai 7% pacientu ārstēšana tika pārtraukta nevēlamo blakusparādību dēļ; 9% pacientu par ≥ 0,5 mg/dl paaugstinājās kreatinīna līmenis serumā, kas tika apstiprināts, vai fosfātu koncentrācija serumā < 2 mg/dl, kas tika apstiprināta; statistiski nozīmīgu atšķirību starp tenofovīru ietverošās kombinētās ārstēšanas grupām un entekavīra grupu nebija. Pēc 168 nedēļām 16% (7/45) pacientu tenofovīra disoproksila grupā, 4% (2/45) pacientu emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksilu grupā un 14% (3/22) pacientu entekavīra grupā radās nepanesamība. Trīspadsmit procentiem (6/45) pacientu tenofovīra disoproksila grupā, 13% (6/45) pacientu emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksilu grupā un 9% (2/22) pacientu entekavīra grupā bija apstiprināts kreatinīna koncentrācijas serumā pieaugums par ≥ 0,5 mg/dl vai apstiprināts fosfātu līmenis serumā < 2 mg/dl.

168. nedēļā šajā populācijā pacientiem ar dekompensētu aknu slimību letālu iznākumu novēroja 13% (6/45) pacientu tenofovīra disoproksila grupā, 11% (5/45) pacientu emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksilu grupā un 14% (3/22) pacientu entekavīra grupā. Aknu šūnu karcinomas biežums bija 18% (8/45) tenofovīra disoproksila grupā, 7% (3/45) pacientu emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksilu grupā un 9% (2/22) pacientu entekavīra grupā.

Pacientiem ar augstu sākotnējo CPT rādītāju bija lielāks nevēlamo blakusparādību rašanās risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar pret lamivudīnu rezistentu hronisku B hepatītu. Randomizētā, dubultmaskētā pētījumā (GS-US-174-0121), kurā piedalījās 280 pret lamivudīnu rezistenti pacienti, kuri 240 nedēļas ārstēšanā lietoja tenofovīra disoproksilu (n = 141) vai emtricitabīnu/tenofovīra disoproksilu (n = 139), netika konstatētas jaunas nevēlamo blakusparādības pret tenofovīra disoproksilu.

Tālāk minētas nevēlamās blakusparādības ar varbūtēju (vismaz iespējamu) saistību ar ārstēšanu ir sakārtotas pēc ķermeņa orgānu grupu sistēmu klasifikācijas un pēc sastopamības biežuma. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Biežums definēts kā ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100) vai reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000).

2. tabula. Ar tenofovīra disoproksila lietošanu saistīto nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā, pamatojoties uz klīnisko pētījumu un pēcreģistrācijas pieredzi

Sastopamības

Tenofovīra disoproksils

biežums

Vielmaiņas un uztures traucējumi:

Ļoti bieži:

hipofosfatēmija1

Retāk:

hipokaliēmija1

Reti:

laktātacidoze

Nervu sistēmas traucējumi:

Ļoti bieži:

reibonis

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi:

Ļoti bieži:

caureja, vemšana, slikta dūša

Bieži:

flatulence

Retāk:

pankreatīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi:

Bieži:

paaugstināts transamināžu līmenis

Reti:

aknu steatoze, hepatīts

Ādas un zemādas audu bojājumi:

Ļoti bieži:

izsitumi

Reti:

angioneirotiskā tūska

92

Sastopamības

Tenofovīra disoproksils

biežums

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi:

Retāk:

rabdomiolīze1, muskuļu vājums1

Reti:

osteomalācija (izpaužas kā kaulu sāpes, reti izraisot lūzumus)1, 2, miopātija1

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi:

Retāk:

paaugstināts kreatinīna līmenis, proksimāla nieru tubulopātija (tostarp Fankoni sindroms)

Reti:

akūta nieru mazspēja, nieru mazspēja, akūta tubulāra nekroze, nefrīts (ieskaitot akūtu intersticiālu nefrītu)2, nefrogēniskais bezcukura diabēts

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā:

Ļoti bieži:

astēnija

1 Šī nevēlamā blakusparādība var būt proksimālas nieru tubulopātijas sekas. Uzskata, ka tai nav cēloniskas saistības ar

tenofovīra disoproksila lietošanu, ja neattīstās šī slimība. 2 Šo nevēlamo blakusparādību novēroja pēcreģistrācijas novērošanas laikā, bet nenovēroja randomizētos, kontrolētos

klīniskajos pētījumos vai tenofovīra disoproksila paplašinātas lietošanas programmā (expanded access program).

Sastopamības biežuma kategorija tika iegūta, izmantojot statistiskos aprēķinus, kam par pamatu izmantots kopējais pacientu

skaits, kuri tika pakļauti tenofovīra disoproksila iedarbībai randomizētos, kontrolētos klīniskajos pētījumos un paplašinātas

lietošanas programmā (n = 7 319).

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts HIV-1 un B hepatīts Nieru darbības traucējumi Tā kā Viread var izraisīt nieru bojājumus, ieteicama nieru darbības kontrole (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu Drošuma profila kopsavilkums). Proksimāla nieru tubulopātija parasti uzsūcās vai uzlabojās pēc tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanas. Tomēr dažiem pacientiem kreatinīna klīrensa samazinājums pilnībā neuzsūcās, neraugoties uz tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanu. Pacientiem ar nieru darbības traucējumu risku (piemēram, pacientiem ar sākotnējiem nieru darbības riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem nefrotoksiskas zāles) ir paaugstināts risks sasniegt tikai daļēju nieru darbības traucējumu uzlabošanos, neraugoties un tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

HIV-1 Mijiedarbība ar didanozīnu Tenofovīra disoproksila un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama, jo tā izraisa didanozīna sistēmiskās iedarbības pastiprināšanos par 40-60%, kas var palielināt didanozīna izraisīto nevēlamo blakusparādību risku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Reti ziņots par pankreatītu un laktātacidozi, dažreiz ar letālu iznākumu.

Vielmaiņas raksturlielumi Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot CART, ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība un autoimūns hepatīts) arī ir saņemti ziņojumi; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Osteonekroze Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pakļautiem ilgstošai CART ietekmei. Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

93

B hepatīts Hepatīta saasināšanās ārstēšanas laikā Pētījumos ar nukleozīdu iepriekš neārstētiem pacientiem ārstēšanas laikā ALAT līmenis > 10 reizes pārsniedza NAR (normas augšējā robeža) un > 2 reizes sākotnējo līmeni 2,6% ar tenofovīra disoproksilu ārstētiem pacientiem. Mediānais laiks līdz ALAT līmeņa paaugstināšanai bija 8 nedēļas, tas izzuda, turpinot ārstēšanu, un lielākajā daļā no gadījumiem tika saistīts ar ≥ 2 log10 kopijas/ml vīrusu slodzes samazināšanos, kas bija pirms ALAT līmeņa paaugstināšanās vai ALAT līmeņa paaugstināšanās laikā. Ārstēšanas laikā ieteicama aknu darbības periodiska kontrole (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Hepatīta saasināšanās pēc ārstēšanas pārtraukšanas Pēc HBV terapijas pārtraukšanas HBV inficētiem pacientiem klīniski un laboratoriski tika novērota hepatīta saasināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija HIV-1 Nevēlamo blakusparādību vērtējumam par pamatu izmantoti divi randomizēti pētījumi (pētījumi GS-US-104-0321 un GS-US-104-0352) 184 ar HIV-1 inficētiem pediatriskiem pacientiem (vecumā no 2 līdz < 18 gadiem), kuri ārstēšanā 48 nedēļas lietoja tenofovīra disoproksilu (n = 93) vai placebo/salīdzinošās zāles ar aktīvo vielu (n = 91) kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ar tenofovīra disoproksilu ārstētajiem pediatriskiem pacientiem tika konstatētas tās pašas nevēlamās blakusparādības, kādas tika konstatētas tenofovīra disoproksila klīniskajos pētījumos pieaugušajiem (skatīt 4.8. apakšpunktu Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā un 5.1. apakšpunktu).
Ir ziņots par KMB samazināšanos pediatriskiem pacientiem. Ar HIV-1 inficētiem pusaudžiem KMB Z-rādītāji pacientiem, kuri saņēma tenofovīra disoproksilu bija zemāki par tiem, kurus novēroja pacientiem, kas saņēma placebo. Ar HIV-1 inficētiem bērniem KMB Z-rādītāji pacientiem, kuri pārgāja uz tenofovīra disoproksilu, bija zemāki nekā tiem, kurus novēroja pacientiem, kuri turpināja stavudīnu vai zidovudīnu saturošu terapijas shēmu (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Pētījumā GS-US-104-0352, 8 no 89 pediatriskiem pacientiem (9,0%), kas lietoja tenofovīra disoproksilu (vidējais tenofovīra disoproksila lietošanas ilgums 331 nedēļa), pārtrauca pētāmo zāļu lietošanu nevēlamu nieru blakusparādību dēļ. Pieciem pacientiem (5,6%) laboratorijas testu rezultāti bija klīniski atbilstoši proksimālai nieru tubulopātijai, un 4 no tiem pārtrauca tenofovīra disoproksila lietošanu. Septiņiem pacientiem aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātruma (GFĀ) rādītājs bija starp 70 un 90 ml/min/1,73 m2. No tiem, 3 pacientiem bija klīniski nozīmīga aprēķinātā GFĀ samazināšanās, kas uzlabojās pēc tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanas.
Hronisks B hepatīts Nevēlamo blakusparādību vērtējumam par pamatu izmantots randomizēts pētījums (pētījums GS-US174-0115) ar 106 pusaudžu pacientiem (vecumā no 12 līdz < 18 gadiem) ar hronisku B hepatītu, kuri 72 nedēļas lietoja tenofovīra disoproksilu 245 mg (n = 52) vai placebo (n = 54) un randomizētā pētījumā (pētījums GS-US-174-0144) ar 89 pacientiem ar hronisku B hepatītu (vcumā no 2 līdz < 12 gadiem), kuri 48 nedēļas lietoja tenofovīra disoproksilu (n = 60) vai placebo (n = 29). Ar tenofovīra disoproksilu ārstētajiem pediatriskiem pacientiem tika konstatētas līdzīgas nevēlamās blakusparādības, kādas tika konstatētas tenofovīra disoproksila klīniskajos pētījumos pieaugušajiem (skatīt 4.8. apakšpunktu Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā un 5.1. apakšpunktu).
Ir ziņots par KMB samazināšanos ar HBV inficētiem pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz < 18 gadiem. Novērotais KMB Z rādītājs pacientiem, kuri saņēma tenofovīra disoproksilu, bija zemāks nekā pacientiem, kuri saņēma placebo (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Citas īpašas pacientu grupas Pacienti ar nieru darbības traucējumiem Tenofovīra disoproksila lietošana pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav ieteicama (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
94

Hepatīta paasināšanās pēc pilnīgas ārstēšanas pārtraukšanas Pēc tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanas vienlaicīgi ar HIV un HBV inficētiem pacientiem klīniski un laboratoriski tika novērots hepatīts (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Simptomi Ja notiek pārdozēšana, jānovēro, vai pacientam nerodas toksicitātes pazīmes (skatīt 4.8. un 5.3. apakšpunktu), un nepieciešamības gadījumā jāveic standarta uzturoša ārstēšana.
Ārstēšana Tenofovīru var izvadīt ar hemodialīzi; tenofovīra vidējais hemodialīzes klīrenss ir 134 ml/min. Nav zināms, vai tenofovīru var izvadīt ar peritoneālo dialīzi.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai; nukleozīdu un nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitori, ATĶ kods: J05AF07
Darbības mehānisms un farmakodinamiskā iedarbība Tenofovīra disoproksila fumarāts ir priekšzāļu tenofovīra disoproksila fumarāta sāls. Tenofovīra disoproksils uzsūcas un pārvēršas par aktīvo vielu tenofovīru, kas ir nukleozīda monofosfāta (nukleotīda) analogs. Kad būtiski ekspresēti šūnu enzīmi, tenofovīrs tiek pārvērsts par aktīvo metabolītu tenofovīra difosfātu, obligāto ķēdes pārtraucēju. Tenofovīra difosfāta pusperiods aktivētās perifēro asiņu mononukleārās šūnās (PAMŠ) ir 10 stundas un 50 stundas šūnās miera stāvoklī. Tenofovīra difosfāts inhibē HIV-1 reverso transkriptāzi un HBV polimerāzi, konkurējot par tiešo saistīšanos ar dabisko dezoksiribonukleotīda substrātu un pārtraucot DNS ķēdes pagarināšanos pēc iekļaušanās DNS. Tenofovīra difosfāts ir vājš α, β, un γ šūnu polimerāžu inhibitors. Tenofovīrs koncentrācijā līdz 300 µmol/l in vitro testos arī neietekmē mitohondriju DNS sintēzi vai pienskābes veidošanos.
Dati, kas attiecas uz HIV HIV pretvīrusu aktivitāte in vitro: tenofovīra koncentrācija, kas nepieciešama dabiskā tipa laboratorijas celma HIV-1IIIB 50% inhibīcijai (EK50, efektīva koncentrācija), ir 1 - 6 µmol/l limfoīdo šūnu līnijās un 1,1 µmol/l pret primārā HIV-1 B apakštipa izolātiem PAMŠ. Tenofovīrs darbojas arī pret HIV-1 A, C, D, E, F, G, un O apakštipiem un pret HIVBaL primārās monocītu/makrofāgu šūnās. Tenofovīrs in vitro darbojas pret HIV-2, EK50 ir 4,9 µmol/l MT-4 šūnās.
Rezistence: in vitro izolēti HIV-1 celmi ar mazāku jutību pret tenofovīru un K65R mutāciju reversajā transkriptāzē, un no dažiem pacientiem (skatīt Klīniskā efektivitāte un drošums). Tenofovīra disoproksilu nevajadzētu lietot ar pretretrovīrusu līdzekļiem iepriekš ārstētiem pacientiem, kuriem ir celmi ar K65R mutāciju (skatīt 4.4. apakšpunktu). Turklāt tenofovīrs izolē K70E aizvietošanu HIV-1 reversajā transkriptāzē un tas izraisa nedaudz mazāku jutību pret tenofovīru.
Klīniskajos pētījumos ar iepriekš ārstētiem pacientiem tika novērtēta 245 mg tenofovīra disoproksila pret-HIV aktivitāte versus HIV-1 celmiem ar rezistenci pret nukleozīdu inhibitoriem. Rezultāti parādīja, ka pacientiem, kuriem HIV bija 3 vai vairāk timidīna analogu saistītas mutācijas (thymidine-
95

analogue associated mutations, TAMs), kas bija vai nu M41L, vai L210W reversās transkriptāzes mutācija, konstatēja samazinātu reakciju pret 245 mg tenofovīra disoproksila terapiju.
Klīniskā efektivitāte un drošums Tenofovīra disoproksila iedarbība iepriekš ārstētiem un iepriekš neārstētiem ar HIV-1 inficētiem pieaugušajiem pierādīta attiecīgi 48 nedēļas un 144 nedēļas ilgos pētījumos.
GS-99-907 pētījumā 550 iepriekš ārstēti pieaugušie pacienti tika ārstēti ar placebo vai 245 mg tenofovīra disoproksila 24 nedēļas. Vidējais sākotnējais CD4 šūnu skaits bija 427 šūnas/mm3, vidējais sākotnējais plazmas HIV-1 RNS bija 3,4 log10 kopijas/ml (78% pacientu vīrusu slodze bija < 5 000 kopijas/ml) un vidējais laiks līdz HIV ārstēšanai bija 5,4 gadi. Sākotnējā no 253 pacientiem iegūto HIV izolātu genotipēšanā atklājās, ka 94% pacientu bija HIV-1 rezistences mutācijas, kas saistītas ar nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem, 58% bija mutācijas, kas saistītas ar proteāzes inhibitoriem, un 48% bija mutācijas, kas saistītas ar nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem.
24. nedēļā log10 plazmas HIV-1 RNS līmeņa (DAVG24) vidējā no laika atkarīgā pārmaiņa salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni bija -0,03 log10 kopijas/ml un -0,61 log10 kopijas/ml attiecīgi placebo un 245 mg tenofovīra disoproksila lietojušajiem pacientiem (p < 0,0001). Statistiski nozīmīgu atšķirību par labu 245 mg tenofovīra disoproksila novēroja vidējā no laika atkarīgā CD4 skaita pārmaiņā salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni 24. nedēļā (DAVG24) (+13 šūnas/mm3 245 mg tenofovīra disoproksila lietojušiem pacientiem salīdzinājumā ar -11 šūnas/mm3 placebo lietojušiem pacientiem, p vērtība = 0,0008). 48 nedēļu laikā pretvīrusu atbildreakcija pret tenofovīra disoproksilu saglabājās (DAVG48 bija -0,57 log10 kopijas/ml, pacientu daļa, kuriem HIV-1 RNS bija zem 400 vai 50 kopijas/ml, bija attiecīgi 41% un 18%). Astoņiem (2%) ar 245 mg tenofovīra disoproksila ārstētiem pacientiem radās K65R mutācija pirmajās 48 nedēļās.
144 nedēļas ilgā, dubultmaskētā, aktīvi kontrolētā GS-99-903 pētījuma fāzē novērtēja 245 mg tenofovīra disoproksila lietošanas efektivitāti un drošumu salīdzinājumā ar stavudīnu, lietojot kombinācijā ar lamivudīnu un efavirenzu ar HIV-1 inficētiem pieaugušiem pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši pretretrovīrusu terapiju. Vidējais sākotnējais CD4 šūnu skaits bija 279 šūnas/mm3, vidējais sākotnējais plazmas HIV-1 RNS bija 4,91 log10 kopijas/ml, 19% pacientu bija simptomātiska HIV-1 infekcija un 18% bija AIDS. Pacienti tika iedalīti atkarībā no sākotnējā HIV-1 RNS un CD4 šūnu skaita. 43% pacientu sākotnējā vīrusu slodze bija > 100 000 kopijas/ml un 39% pacientu CD4 šūnu skaits bija < 200 šūnas/ml.
Analizējot pēc paredzētā ārstēšanas veida (intent to treat analysis) (trūkstošo datu un pārmaiņas pretretrovīrusu terapijā (antiretroviral therapy, ART) uzskatīja kā kļūmi), 245 mg tenofovīra disoproksila grupā pacientu daļa, kuriem 48. ārstēšanas nedēļā HIV-1 RNS bija zem 400 kopijām/ml un 50 kopijām/ml, bija attiecīgi 80% un 76%, salīdzinot ar 84% un 80% stavudīna grupā. 144. nedēļā 245 mg tenofovīra disoproksila grupā pacientu daļa, kam HIV-1 RNS bija zem 400 kopijām/ml un 50 kopijām/ml bija attiecīgi 71% un 68%, salīdzinot ar 64% un 63% stavudīna grupā.
Vidējā HIV-1 RNS un CD4 šūnu skaita pārmaiņa salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni 48. ārstēšanas nedēļā abās ārstēšanas grupās bija līdzīga (attiecīgi -3,09 un -3,09 log10 kopijas/ml; +169 un 167 šūnas/mm3 245 mg tenofovīra disoproksila un stavudīna grupā). 144. terapijas nedēļā vidējās pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, saglabājās līdzīgas abās ārstēšanas grupās (-3,07 un -3,03 log10 kopijas/ml; +263 un +283 šūnas/mm3 attiecīgi 245 mg tenofovīra disoproksila un stavudīna grupā). Pastāvīga atbildes reakcija pret ārstēšanu ar 245 mg tenofovīra disoproksila novērota neatkarīgi no sākotnējā HIV-1 RNS un CD4 šūnu skaita.
K65R mutācija radās tenofovīra disoproksila grupā procentuāli nedaudz vairāk pacientiem nekā aktīvajā kontrolgrupā (2,7% pret 0,7%). Visos gadījumos rezistence pret efavirenzu vai lamivudīnu radās vai nu pirms, vai vienlaicīgi ar K65R izveidošanos. Astoņiem pacientiem 245 mg tenofovīra disoproksila grupā bija HIV ar K65R mutāciju, 7 no šiem gadījumiem K65R radās pirmajās 48 terapijas nedēļās un 1 gadījumā – 96. nedēļā. Līdz 144. nedēļai nenovēroja tālākas K65R rašanās
96

gadījumus. Vienam pacientam tenofovīra disoproksila grupā vīrusā attīstījās K70E aizvietošana. Ne genotipa, ne fenotipa analīzes neliecināja par citiem rezistences veidošanās ceļiem pret tenofovīru.

Dati, kas attiecas uz HBV HBV pretvīrusu aktivitāte in vitro. Tenofovīra pretvīrusu aktivitāte in vitro pret HBV tika novērtēta HepG2 2.2.15 šūnu līnijā. Tenofovīra EK50 parametri bija diapazonā no 0,14 līdz 1,5 µmol/l, ar CC50 (50% citotoksicitātes koncentrācija) parametriem > 100 µmol/l.

Rezistence: Ar tenofovīra disoproksila rezistenci saistītas HBV mutācijas netika konstatētas (skatīt Klīniskā efektivitāte un drošums). Šūnu testos HBV celmi, kas ekspresē rtV173L, rtL180M, un rtM204I/V mutācijas, kas saistītas ar rezistenci pret lamivudīnu un telbivudīnu, uzrādīja jutību pret tenofovīru, kas bija no 0,7 līdz 3,4 reizes lielāka nekā dabiska tipa vīrusam. HBV celmi, kas ekspresē rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V un rtM250V mutācijas, kas ir saistītas ar rezistenci pret entekavīru, uzrādīja no 0,6 līdz 6,9 reizēm lielāku jutību pret tenofovīru nekā dabiska tipa vīrusam. HBV celmi, kas ekspresē ar adefovīru saistītas rezistences mutācijas rtA181V un rtN236T uzrādīja jutību pret tenofovīru, kas ir no 2,9 līdz 10 reizes lielāka par jutību dabiska tipa vīrusam. Vīrusi ar rtA181T mutāciju saglabāja jutību pret tenofovīru ar parametru EK50 1,5 reizes lielāku nekā dabiska tipa vīrusam.

Klīniskā efektivitāte Pierādījumi par tenofovīra disoproksila ieguvumu kompensētas un dekompensētas slimības gadījumā ir balstīti uz viroloģiskām, bioķīmiskām un seroloģiskām atbildes reakcijām pieaugušajiem, kuriem ir HBeAg pozitīvs un HBeAg negatīvs hronisks B hepatīts. Ārstēto pacientu grupā iekļāva iepriekš neārstētus pacientus, pacientus ar iepriekšēju lamivudīna lietošanas pieredzi, pacientus ar iepriekšēju adefovīra dipivoksila lietošanas pieredzi un pacientus ar sākotnēji konstatētām mutācijām, kas nosaka rezistenci pret lamivudīnu un/vai adefovīra dipivoksilu. Ieguvums pierādīts arī, pamatojoties uz histoloģisko atbildes reakciju pacientiem ar kompensētu slimību.

Pieredze, ārstējot pacientus ar kompensētu aknu slimību 48. ārstēšanas nedēļā (pētījumi GS-US-1740102 un GS-US-174-0103) Rezultāti, kas tika iegūti divos 48 nedēļu ilgos randomizētos 3. fāzes dubultmaskētos pētījumos, kuros tenofovīra disoproksils tika salīdzināts ar adefovīra dipivoksilu, ārstējot pieaugušus pacientus ar kompensētu aknu slimību, ir parādīti 4. tabulā turpmāk. Pētījumā GS-US-174-0103 tika iesaistīti 266 (randomizēti un ārstēti) pacienti ar pozitīvu HBeAg, turpretim pētījumā GS-US-174-0102 tika iesaistīti 375 (randomizēti un ārstēti) pacienti ar negatīvu HBeAg un pozitīvu HBeAb.

Abos veiktajos pētījumos attiecībā uz pilnīgas atbildes reakcijas primārās efektivitātes mērķa kritēriju tenofovīra disoproksilam bija nozīmīgs pārsvars pār adefovīra dipivoksilu (noteikts kā HBV DNS līmeņi < 400 kopijas/ml un Knodell nekroiekaisuma skalā uzlabojums par vismaz 2 punktiem, nepasliktinoties Knodell fibrozes skalā). Ārstēšana ar 245 mg tenofovīra disoproksila, salīdzinot ar 10 mg adefovīra dipivoksila ārstēšanu, bija saistīta arī ar nozīmīgi lielāku pacientu daļu ar HBV DNS < 400 kopijas/ml. 48. nedēļā abās ārstēšanās grupās attiecībā uz histoloģisko atbildes reakciju tika iegūti līdzīgi rezultāti (noteikts kā Knodell nekroiekaisuma skalā uzlabojums par vismaz 2 punktiem, nepasliktinoties Knodell fibrozes skalā) (skatīt 3. tabulu turpmāk).

Pētījuma GS-US-174-0103 48. nedēļā nozīmīgi lielākai tenofovīra disoproksilu grupas pacientu daļai nekā adefovīra dipivoksila grupā bija normalizējies ALAT līmenis un sasniegta HBsAg izzušana (skatīt 3. tabulu zemāk).

3. tabula. Efektivitātes parametri kompensētiem pacientiem ar negatīvu HBeAg un pozitīvu HBeAg 48. nedēļā

Parametrs

Pētījums 174-0102 (negatīvs HBeAg)

245 mg tenofovīra 10 mg adefovīra

disoproksila

dipivoksila

n = 250

n = 125

Pētījums 174-0103 (pozitīvs HBeAg)

245 mg tenofovīra 10 mg adefovīra

disoproksila

dipivoksila

n = 176

n = 90

97

Pilnīga atbildes reakcija (%)a

71*

49

67*

12

Histoloģija

Histoloģiskā atbildes

72

69

74

68

reakcija (%)b

Mediānais HBV DNS

samazinājums

salīdzinājumā ar

-4,7*

-4,0

-6,4*

-3,7

sākotnējo stāvoklic

(log10 kopijas/ml)

HBV DNS (%)

< 400 kopijas/ml (< 69

93*

63

76*

13

SV/ml)

ALAT (%)

Normalizēts ALAT

76

77

68*

54

līmenisd

Seroloģija (%)

HBeAg

n/a

n/a

22/21

18/18

izzušana/serokonversija

HBsAg izzušana/serokonversija

0/0

0/0

3*/1

0/0

* p vērtība pret adefovīra dipivoksilu < 0,05. aPilnīga atbildes reakcija noteikta kā HBV DNS līmeņi < 400 kopijas/ml un Knodell nekroiekaisuma skalā uzlabojums par

vismaz 2 punktiem, nepasliktinoties Knodell fibrozes skalā. bKnodell nekroiekaisuma skalā uzlabojums par vismaz 2 punktiem, nepasliktinoties Knodell fibrozes skalā. c Mediānās HBV DNS pārmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli atspoguļo tikai atšķirību starp sākotnējā stāvokļa HBV

DNS un analīzes uztveršanas robežu (UR). d ALAT līmeņa normalizācijas testu populācija ietvēra tikai pacientus, kuriem sākotnēji ALAT līmenis bija virs NAR

(normas augšējā robeža).

n/a = nav piemērojams (not applicable).

Tenofovīra disoproksils tika saistīts ar nozīmīgi lielāku pacientu proporciju ar nenosakāmu HBV DNS (< 169 kopijas/ml [< 29 SV/ml]; Roche Cobas TaqMan HBV testa kvantifikācijas ierobežojums), attiecīgi salīdzinot ar adefovīra dipivoksilu (pētījums GS-US-174-0102; 91%, 56% un pētījums GSUS-174-0103; 69%, 9%).

Reakcija uz ārstēšanu ar tenofovīra disoproksilu bija līdzīga pacientiem, kas iepriekš ārstēti ar nukleozīdu (n = 51), un ar nukleozīdu iepriekš neārstētiem pacientiem (n = 375), kā arī starp pacientiem ar sākotnēji normālu ALAT līmeni (n = 21) un pacientiem ar sākotnēji izmainītu ALAT līmeni (n = 405), kad tika apvienoti pētījumi GS-US-174-0102 un GS-US-174-0103. 49 no 51 ar nukleozīdu iepriekš ārstētiem pacientiem tika ārstēti ar lamivudīnu. 73% ar nukleozīdu iepriekš ārstētu pacientu un 69% ar nukleozīdu iepriekš neārstētu pacientu sasniedza pilnīgu atbildes reakciju pret ārstēšanu; 90% ar nukleozīdu iepriekš ārstētu pacientu un 88% ar nukleozīdu iepriekš neārstētu pacientu sasniedza HBV DNS supresiju < 400 kopijas/ml. Visi pacienti ar sākotnēji normālu ALAT līmeni un 88% pacientu ar sākotnēji izmainītu ALAT līmeni sasniedza HBV DNS supresiju < 400 kopijas/ml.

Pieredze pēc 48 nedēļām pētījumos GS-US-174-0102 un GS-US-174-0103 Pētījumos GS-US-174-0102 un GS-US-174-0103 pēc 48 nedēļu ilga dubultmaskēta ārstēšanas kursa (ar 245 mg tenofovīra disoproksilu vai 10 mg adefovīra dipivoksilu) pacienti pārgāja bez ārstēšanas pārtraukuma uz atklātu tenofovīra disoproksila pētījumu. Pētījumos GS-US-174-0102 un GS-US-1740103 attiecīgi 77% un 61% pacientu turpināja pētījumu līdz 384 nedēļām. 96., 144., 192., 240., 288. un 384. nedēļā vīrusu supresija, bioķīmiskā un seroloģiskā atbildes reakcija tika saglabāta, turpinot ārstēšanu ar tenofovīra disoproksilu (skatīt 4. un 5. tabulu zemāk).

98

4. tabula. Efektivitātes parametri kompensētiem pacientiem ar negatīvu HBeAg 96., 144., 192., 240., 288. un 384. nedēļā atklātā ārstēšanas kursā

Pētījums 174-0102 (negatīvs HBeAg)

Parametrsa

245 mg tenofovīra disoproksila n = 250

10 mg adefovīra dipivoksila nomaiņa uz 245 mg tenofovīra disoproksilu n = 125

Nedēļa

96b 144e 192g 240i 288l 384o 96c 144f 192h 240j 288m 384p

HBV DNS (%)

< 400 kopijas/ml (< 69 90 87 84 83 80 74 89 88 87 84 84 76

SV/ml)

ALAT (%)

Normalizēts ALAT

72 73 67 70 68 64 68 70 77 76 74 69

līmenisd

Seroloģija (%)

HBeAg

n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a

izzušana/serokonversija

HBsAg izzušana/serokonversija

0/0

0/0 0/0 0/0 0/0 1/1n 0/0 0/0 0/0 0/0k 1/1n 1/1n

a Balstīts uz ilgtermiņa novērtēšanas analīzi (Long Term Evaluation algorithm, LTE Analysis) – pacienti, kuri pārtrauca

dalību pētījumā jebkurā brīdī pirms 384. nedēļas, jo sasniedza protokolā noteikto mērķa kritēriju, kā arī tie, kuri pabeidza

384. nedēļu ārstēšanas kursu, ir iekļauti saucējā. b 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 48 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss. c 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 48 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais kurss. d ALAT līmeņa normalizācijas testi veikti tikai pacientiem, kuriem sākotnēji ALAT līmenis bija virs NAR (normas augšējā

robeža). e 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 96 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss. f 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 96 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais kurss. g 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 144 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss. h 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 144 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais ārstēšanas kurss. i 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 192 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss. j 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 192 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais ārstēšanas kurss. k Viens pacients šajā grupā pirmo reizi kļuva HBsAg negatīvs 240. nedēļas vizītē, un laikā, kad datu ievākšana tika

pārtraukta, turpināja dalību pētījumā. Tomēr HBsAg zudums galu galā tika apstiprināts nākamajā vizītē. l 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 240 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss. m 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 240 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais kurss. n Minētie rādītāji ir kumulatīvās procentuālās vērtības saskaņā ar Kaplan Meier analīzi, izņemot datus, kas apkopoti pēc

emtricitabīna pievienošanas tenofovīra disoproksila atklātajam kursam (KM-TDF). o 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 336 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss. p 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 336 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais kurss.

n/a = nav piemērojams (not applicable).

5. tabula. Efektivitātes parametri kompensētiem pacientiem ar pozitīvu HBeAg 96., 144., 192., 240., 288. un 384. nedēļā atklātā ārstēšanas kursā

Pētījums 174-0103 (pozitīvs HBeAg)

Parametrsa

245 mg tenofovīra disoproksila n = 176

10 mg adefovīra dipivoksila nomaiņa uz 245 mg tenofovīra disoproksilu n = 90

Nedēļa

96b 144e 192h 240j 288m 384o 96c 144f 192i 240k 288n 384p

HBV DNS (%)

< 400 kopijas/ml (< 69 76 72 68 64 61 56 74 71 72 66 65 61

SV/ml)

ALAT (%)

Normalizēts ALAT

60 55 56 46 47 47 65 61 59 56 57 56

līmenisd

Seroloģija (%)

HBeAg

26/23 29/23 34/25 38/30 37/25 30/20 24/20 33/26 36/30 38/31 40/31 35/24

izzušana/serokonversija

HBsAg izzušana/serokonversija

5/4

8/6g 11/8g 11/8l 12/8l 15/12l 6/5 8/7g 8/7g 10/10l 11/10l 13/11l

a Balstīts uz ilgtermiņa novērtēšanas analīzi (Long Term Evaluation algorithm, LTE Analysis) – pacienti, kuri pārtrauca

dalību pētījumā jebkurā brīdī pirms 384. nedēļas, jo sasniedza protokolā noteikto mērķa kritēriju, kā arī tie, kuri pabeidza

384. nedēļu ārstēšanas kursu, ir iekļauti saucējā.

99

b 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 48 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss. c 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 48 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais kurss. d ALAT līmeņa normalizācijas testi veikti tikai pacientiem, kuriem sākotnēji ALAT līmenis bija virs NAR (normas augšējā
robeža). e 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 96 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss. f 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 96 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais kurss. g Minētie rādītāji ir kumulatīvās procentuālās vērtības saskaņā ar Kaplan Meier analīzi, ieskaitot datus, kas apkopoti pēc
emtricitabīna pievienošanas tenofovīra disoproksila atklātajam kursam (KM-ITT). h 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 144 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss. i 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 144 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais ārstēšanas kurss. j 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 192 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss. k 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 192 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais ārstēšanas kurss. l Minētie rādītāji ir kumulatīvās procentuālās vērtības saskaņā ar Kaplan Meier analīzi, izņemot datus, kas apkopoti pēc
emtricitabīna pievienošanas tenofovīra disoproksila atklātajam kursam (KM-TDF). m 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 240 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss. n 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 240 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais kurss. o 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 336 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss. p 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 336 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais kurss.

331/489 pacientiem, kuri turpināja dalību GS-US-174-0102 un GS-US-174-0103 pētījumā 240. nedēļā, bija pieejami sākotnējās un 240. nedēļas aknu biopsijas pāra dati (skatīt 6. tabulu turpmāk). 95% procentiem (225/237) pacientu bez sākotnējas cirozes un 99% (93/94) pacientu ar sākotnēju cirozi fibrozes stāvoklis vai nu nemainījās, vai arī uzlabojās (Ishak fibrozes skala). 26% (24) no 94 pacientiem ar sākotnēju cirozi (Ishak fibrozes skala: 5–6) nenovēroja izmaiņas Ishak fibrozes skalā, un 72% (68) novēroja cirozes regresiju līdz 240. nedēļai ar punktu skaita samazināšanos Ishak fibrozes skalā vismaz par 2 punktiem.

6. tabula. Histoloģiskā atbildes reakcija (%) kompensētiem pacientiem ar negatīvu HBeAg un pozitīvu HBeAg 240. nedēļā salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli

Pētījums 174-0102

Pētījums 174-0103

(negatīvs HBeAg)

(pozitīvs HBeAg)

10 mg adefovīra

10 mg adefovīra

245 mg tenofovīra dipivoksila nomaiņa 245 mg tenofovīra dipivoksila nomaiņa

disoproksila

uz 245 mg tenofovīra

disoproksila

uz 245 mg tenofovīra

n = 250c

disoproksilu n = 125d

n = 176c

disoproksilu n = 90d

Histoloģiskā atbildes reakcijaa,b
(%)

88 [130/148]

85 [63/74]

90 [63/70]

92 [36/39]

a Histoloģijas datu analīzes populācija iekļāva tikai pacientus, kuriem bija pieejami aknu biopsijas dati (nav pieejami =

izslēgts) līdz 240. nedēļai. Atbildes reakcija pēc emtricitabīna pievienošanas ir izslēgta (kopumā 17 pacienti abos pētījumos).

b Knodell nekroiekaisuma skalā uzlabojums par vismaz 2 punktiem, nepasliktinoties Knodell fibrozes skalā.

c 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja līdz 192 nedēļas ilgs atklātais ārstēšanas kurss.

d 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja līdz 192 nedēļas ilgs tenofovīra disoproksila atklātais ārstēšanas

kurss.

Pieredze ar pacientiem, kuri ir vienlaicīgi inficējušies ar HIV un kuriem ir bijusi iepriekšēja lamivudīna lietošanas pieredze Randomizētā 48 nedēļas ilgā dubultmaskētā, kontrolētā pētījumā ar 245 mg tenofovīra disoproksila pieaugušiem pacientiem, kas vienlaicīgi inficējušies ar HIV-1 un hronisku B hepatītu ar iepriekšēju lamivudīna ārstēšanas pieredzi (pētījums ACTG 5127), sākotnēji vidējais HBV DNS līmenis serumā pacientiem, kas pēc nejaušības principa pievienoti tenofovīra grupai, bija 9,45 log10 kopijas/ml (n = 27). Ārstēšana ar 245 mg tenofovīra disoproksila tika saistīta ar vidējām HBV DNS līmeņa serumā pārmaiņām no sākotnējā stāvokļa par –5,74 log10 kopijas/ml pacientiem, par kuriem pieejami 48 nedēļu dati (n = 18). Turklāt 61% pacientu 48. nedēļā bija normāls ALAT līmenis.

Pieredze ar pacientiem, kuriem ir stabila vīrusa replikācija (pētījums GS-US-174-0106) 245 mg tenofovīra disoproksila vai 245 mg tenofovīra disoproksila lietošanas vienlaicīgi ar 200 mg emtricitabīna efektivitāte un drošums tika vērtēts randomizētā, dubultmaskētā pētījumā (pētījums GSUS-174-0106), pieaugušiem pacientiem ar pozitīvu HBeAg un negatīvu HBeAg, kuriem ir pastāvīga virēmija (HBV DNS ≥ 1 000 kopijas/ml) un kuri saņem 10 mg adefovīra dipivoksila ilgāk nekā 24 nedēļas. Sākotnēji 57% pacienti, kuri tika randomizēti tenofovīra disoproksila grupā, salīdzinot ar60%

100

pacientiem, kuri tika randomizēti emtricitabīna un tenofovīra disoproksila terapijas grupā, bija iepriekš ārstēti ar lamivudīnu. Kopumā 24. nedēļā ar tenofovīra disoproksilu bija 66% (35/53) pacientu ar HBV DNS < 400 kopijas/ml (< 69 SV/ml), salīdzinot ar 69% (36/52) pacientu, kuri tika ārstēti ar emtricitabīnu un tenofovīra disoproksilu (p=0,672). Turklāt 55% (29/53) ar tenofovīra disoproksilu ārstēto pacientu bija nenosakāms HBV DNS (< 169 kopijas/ml [< 29 SV/ml]; Roche Cobas TaqMan HBV testa kvantifikācijas ierobežojums), salīdzinot ar 60% (31/52) pacientu, kuri tika ārstēti ar emtricitabīnu un tenofovīra disoproksilu (p = 0,504). Salīdzinājumus starp terapijas grupām pēc 24. nedēļas ir grūti izskaidrot, jo pētniekiem bija iespējams izvēlēties pastiprināt ārstēšanu ar atklātu emtricitabīna un tenofovīra disoproksila terapijas kursu. Ilgtermiņa pētījumi, lai novērtētu vienlaicīgas terapijas ieguvumus/riskus, lietojot emtricitabīnu un tenofovīra disoproksilu ar HBV monoinficētiem pacientiem, šobrīd vēl turpinās.

Pieredze ar pacientiem, kuriem ir dekompensēta aknu slimība, pēc 48 nedēļām (pētījums GS-US-1740108) Pētījums GS-US-174-0108 ir randomizēts, dubultmaskēts, aktīvi kontrolēts pētījums, kurā izvērtē tenofovīra disoproksila (n = 45), emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksila (n = 45) un entekavīra (n = 22) drošumu un efektivitāti pacientiem ar dekompensētu aknu slimību. Tenofovīra disoproksila terapijas grupā pacientiem sākotnēji CPT rādītājs bija vidēji 7,2, HBV DNS kopiju daudzums – vidēji 5,8 log10 kopijas/ml, un ALAT līmenis serumā – vidēji 61 V/l. 42% pacientu (19/45) bija vismaz 6 mēnešus ilgas iepriekšējas lamivudīna lietošanas pieredze, 20% pacientu (9/45) bija iepriekšējas adefovīra dipivoksila lietošanas pieredze, un 9 no 45 pacientiem (20%) sākotnēji bija konstatētas mutācijas, kuras noteica rezistenci pret lamivudīnu un/vai adefovīra dipivoksilu. Otrie primārie drošuma mērķa kritēriji bija terapijas pārtraukšana nevēlamo blakusparādību dēļ un apstiprināts kreatinīna koncentrācijas serumā pieaugums par ≥ 0,5 mg/dl vai apstiprināts fosfātu līmenis serumā < 2 mg/dl.

HBV DNS daudzums < 400 kopijas/ml pēc 48 ārstēšanas nedēļām tika sasniegts pacientiem ar CPT rādītāju ≤ 9, 74% pacientu (29/39) tenofovīra disoproksila ārstēšanas grupā un 94% pacientu (33/35) emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksilu ārstēšanas grupā.

Kopumā dati, kas tika iegūti no šī pētījuma, ir pārāk ierobežoti, lai varētu izdarīt viennozīmīgus secinājumus par emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksilu un tenofovīra disoproksila salīdzinājumu (skatīt 7. tabulu turpmāk tekstā).

7. tabula. Drošuma un efektivitātes parametri 48. nedēļā pacientiem ar dekompensētu slimību

Parametrs
Nepanesība (pilnīga pētījuma zāļu lietošanas pārtraukšana ārstēšanas izraisītu nevēlamo blakusparādību dēļ) n (%)a Apstiprināts kreatinīna līmeņa serumā pieaugums par ≥0,5 mg/dl salīdzinājumā ar sākotnējo rādītāju vai apstiprināts fosfātu līmenis serumā <2 mg/dl n (%)b

245 mg tenofovīra disoproksila (n = 45)
3 (7%)
4 (9%)

Pētījums 174-0108 200 mg emtricitabīna/
245 mg tenofovīra disoproksila (n = 45)
2 (4%)
3 (7%)

Entekavīrs (0,5 mg vai 1 mg)
n = 22
2 (9%)
1 (5%)

101

HBV DNS n (%) <400

kopijas/ml

31/44 (70%)

36/41 (88%)

16/22 (73%)

n (%)

ALAT n (%) Normāla ALAT vērtība

25/44 (57%)

31/41 (76%)

12/22 (55%)

CPT rādītāja

samazināšanās par ≥2

punktiem salīdzinājumā

7/27 (26%)

12/25 (48%)

5/12 (42%)

ar sākotnējo vērtību

n (%)

Vidējās CPT rādītāja

izmaiņas salīdzinājumā

-0,8

-0,9

-1,3

ar sākotnējo vērtību

Vidējās MELD rādītāja

izmaiņas salīdzinājumā

-1,8

-2,3

-2,6

ar sākotnējo vērtību

a p vērtība, salīdzinot tenofovīru ietverošas kombinētās terapijas grupas un entekavīra grupu, = 0,622; b p vērtība, salīdzinot tenofovīru ietverošas kombinētās terapijas grupas un entekavīra grupu, = 1,000.

Pieredze pēc 48 nedēļām pētījumā GS-US-174-0108 Izmantojot terapijas nepabeigšanas/maiņas = neveiksmes analīzi, 50% (21/42) pacientu, kuri saņēma tenofovīra disoproksilu, 76% (28/37) pacientu, kuri saņēma emtricitabīnu kopā ar tenofovīra disoproksilu un 52% (11/21) pacientu, kuri saņēma entekavīru sasniedza HBV DNS līmeni < 400 kopijas/ml 168. nedēļā.

Pieredze ar pacientiem, kuriem ir pret lamivudīnu rezistents HBV pēc 240 nedēļām (pētījums GS-US174-0121) Pacientiem ar pozitīvu HBeAg un negatīvu HBeAg (n = 280) ar kompensētu aknu slimību, virēmiju (HBV DNS ≥ 1000 SV/ml), un genotipa pazīmēm par rezistenci pret lamivudīnu (rtM204I/V +/rtL180M), randomizētā, dubultmaskētā pētījumā (GS-US-174-0121) tika izvērtēta 245 mg tenofovīra disoproksila efektivitāte un drošums. Tikai pieciem pacientiem sākotnēji bija mutācijas, kas saistītas ar adefovīra rezistenci. 141 pieaudzis pacients un 139 pieauguši pacienti pēc nejaušības principa tika iedalīti attiecīgi tenofovīra disoproksila un emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksilu terapijas grupā. Sākotnēji abām terapijas grupām bija līdzīgi demogrāfiskie rādītāji: sākotnēji 52,5% pacientu bija ar negatīvu HBeAg, 47,5% bija ar pozitīvu HBeAg, attiecīgi vidējais HBV DNS līmenis bija 6,5 log10 kopijas/ml un vidējais ALAT līmenis bija 79 V/l.

Pēc 240 ārstēšanas nedēļām 117 no 141 pacienta (83%), kas tika randomizēti tenofovīra disoproksila grupā, HBV DNS līmenis bija < 400 kopijas/ml un 51 no 79 pacientiem (65%) konstatēja ALAT līmeņa normalizāciju. Pēc 240 ārstēšanas nedēļām ar emtricitabīnu kopā ar tenofovīra disoproksilu 115 no 139 pacientiem (83%) HBV DNS līmenis bija < 400 kopijas/ml un 59 no 83 pacientiem (71%) konstatēja ALAT līmeņa normalizāciju. No pacientiem ar pozitīvu HBeAg, kuri pēc nejaušības principa tika iedalīti tenofovīra disoproksila grupā, 16 no 65 pacientiem (25%) novēroja HBeAg izzušanu un 8 no 65 pacientiem (12%) novēroja anti HBe serokonversiju līdz 240. nedēļai. No pacientiem ar pozitīvu HBeAg, kuri pēc nejaušības principa tika iedalīti emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksilu grupā, 13 no 68 pacientiem (19%) novēroja HBeAg izzušanu un 7 no 68 pacientiem (10%) novēroja anti HBe serokonversiju līdz 240. nedēļai. Diviem pacientiem, kas pēc nejaušības principa tika iedalīti tenofovīra disoproksila grupā, līdz 240. nedēļai novēroja HBsAg izzušanu, bet ne serokonversiju uz anti-HBs. Pieciem pacientiem, kas pēc nejaušības principa tika iedalīti emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksilu grupā, novēroja HBsAg izzušanu, un 2 no šiem 5 pacientiem novēroja serokonversiju uz anti HBs.

Klīniskā rezistence 426 pacientiem ar negatīvu HBeAg (GS-US-174-0102, n = 250) un pozitīvu HBeAg (GS-US-1740103, n = 176), kuri sākotnēji tika randomizēti, lai saņemtu tenofovīra disoproksila dubultaklo terapiju un pēc tam pārgāja uz tenofovīra disoproksila atklāto terapiju, tika izvērtētas HBV polimerāzes genotipa izmaiņas no sākotnējā stāvokļa. 48. (n = 39), 96. (n = 24), 144. (n = 6), 192. (n = 5), 240. (n = 4), 288. (n = 6) un 384. nedēļā (n = 2) genotipa vērtējumi tika veikti visiem pacientiem ar HBV DNS >

102

400 kopijas/ml, kuri saņēma tenofovīra disoproksila monoterapiju. Ar tenofovīra disoproksila rezistenci saistītas mutācijas netika konstatētas.
215 pacientiem ar negatīvu HBeAg (GS-US-174-0102, n = 125) un pozitīvu HBeAg (GS-US-1740103, n = 90), kuri sākotnēji tika randomizēti, lai saņemtu adefovīra dipivoksila dubultaklo terapiju un pēc tam pārgāja uz tenofovīra disoproksila atklāto terapiju, tika izvērtētas HBV polimerāzes genotipa izmaiņas no sākotnējā stāvokļa. 48. (n = 16), 96. (n = 5), 144. (n = 1), 192. (n = 2), 240. (n = 1), 288. (n = 1) un 384. nedēļā (n = 2) genotipa vērtējumi tika veikti visiem pacientiem ar HBV DNS > 400 kopijas/ml, kuri saņēma tenofovīra disoproksila monoterapiju. Ar tenofovīra disoproksila rezistenci saistītas mutācijas netika konstatētas.
Pētījumā GS-US-174-0108 45 pacienti (tostarp 9 pacienti ar sākotnēji konstatētām mutācijām, kuras nosaka rezistenci pret lamivudīnu un/vai adefovīra dipivoksilu) saņēma tenofovīra disoproksilu līdz 168 nedēļām. 6/8 pacientiem, kuriem 48. nedēļā HBV DNS daudzums bija > 400 kopijas/ml, bija pieejami dati par sākotnēji un ārstēšanas laikā iegūtu un sapārotu HBV izolātu genotipu. Šajos izolātos netika konstatēti aminoskābju aizvietotāji, kuri būtu saistīti ar rezistenci pret tenofovīra disoproksilu. Genotipa analīze tika veikta 5 pacientiem tenofovīra disoproksila grupā pēc 48. nedēļas. Nevienam pacientam netika konstatēti aminoskābju aizvietotāji, kuri būtu saistīti ar tenofovīra disoproksila rezistenci.
Pētījumā GS-US-174-0121 141 pacients ar sākotnēji rezistentiem pret lamivudīnu aizvietotājiem 240 nedēļas saņēma tenofovīra disoproksilu. Kumulatīvi, 4 pacientiem lietojot TDF, pēdējās pārbaudes laikā novēroja virēmijas epizodi (HBV DNS daudzums bija > 400 kopijas/ml). 2 no šiem 4 pacientiem bija pieejami sekvencētie dati par sākotnēji un ārstēšanas laikā iegūtiem un pāra HBV izolātiem. Šajos izolātos netika konstatēti aminoskābju aizvietotāji, kuri būtu saistīti ar rezistenci pret tenofovīra disoproksilu.
Pētījumā pediatriskiem pacientiem (GS-US-174-0115) 52 pacienti (tostarp 6 pacienti ar sākotnēji konstatētām mutācijām, kuras nosaka rezistenci pret lamivudīnu) sākotnēji saņēma maskētu tenofovīra disoproksilu līdz 72 nedēļām, un pēc tam 51/52 pacienti pārgāja uz atklātu tenofovīra disoproksilu (TDF-TDF grupa). Visiem pacientiem ar HBV DNS daudzumu > 400 kopijas/ml 48. nedēļā (n = 6), 72. nedēļā (n = 5), 96. nedēļā (n = 4), 144. nedēļā (n = 2) un 192. nedēļā (n = 3) veica genotipa izvērtēšanu. 54 pacienti (tostarp 2 pacienti ar sākotnēji konstatētām mutācijām, kuras nosaka rezistenci pret lamivudīnu) sākotnēji 72 nedēļas saņēma maskētu placebo terapiju un pēc tam 52/54 pacienti turpmāk saņēma tenofovīra disoproksilu (PLB-TDF grupa). Visiem pacientiem šajā grupā ar HBV DNS daudzumu > 400 kopijas/ml 96. nedēļā (n = 17), 144. nedēļā (n = 7) un 192. nedēļā (n = 8) veica genotipa izvērtēšanu. Šajos izolātos netika konstatēti aminoskābju aizvietotāji, kuri būtu saistīti ar rezistenci pret tenofovīra disoproksilu.
Pētījumā pediatriskiem pacientiem (GS-US-174-0144) 9 no 10 pacientiem, kuriem HBV DNS daudzums plazmā bija > 400 kopijas/ml, bija pieejami pāra dati par HBV izolātu genotipu sākotnēji un ārstēšanas laikā. Līdz 48. nedēļai šajos izolātos netika konstatēti aminoskābju aizvietotāji, kuri būtu saistīti ar rezistenci pret tenofovīra disoproksilu.
Pediatriskā populācija HIV-1. GS-US-104-0321 pētījumā 87 ar HIV-1 inficēti iepriekš ārstēti pacienti vecumā no 12 līdz < 18 gadiem 48 nedēļas ārstēšanā lietoja tenofovīra disoproksilu (n = 45) vai placebo (n = 42) kopā ar optimizētu pamatterapijas shēmu (OPS). Pētījuma ierobežojumu dēļ, tenofovīra disoproksila ieguvums salīdzinājumā ar placebo netika pierādīts, pamatojoties uz plazmas HIV-1 RNS līmeni 24. nedēļā. Tomēr ieguvums ir sagaidāms pusaudžu populācijā, pamatojoties uz pieaugušo datu ekstrapolāciju un salīdzinošiem farmakokinētikas datiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri ārstēšanā lietoja tenofovīra disoproksilu vai placebo, sākotnējais vidējais KMB Z-rādītājs mugurkaula jostas daļai bija -1,004 un -0,809 un vidējais visa ķermeņa KMB Z-rādītājs – attiecīgi -0,866 un -0,584. Vidējās izmaiņas 48. nedēļā (dubultmaskētās fāzes beigās) KMB Z-rādītājā mugurkaula jostas daļai bija -0,215 un -0,165 un visa ķermeņa
103

KMB Z-rādītājā -0,254 un -0,179, attiecīgi tenofovīra disoproksila grupā un placebo grupā. Vidējais KMB pieauguma ātrums bija lēnāks tenofovīra disoproksila grupā salīdzinājumā ar placebo grupu. 48. nedēļā sešiem pusaudžiem tenofovīra disoproksila grupā un vienam pusaudzim placebo grupā konstatēja būtisku KMB samazināšanos mugurkaula jostas daļā (definēts kā > 4% samazinājums). 28 pacientiem, kuri 96 nedēļas lietoja tenofovīra disoproksilu, KMB Z-rādītājs samazinājās par -0,341 mugurkaula jostas daļā un -0,458 visa ķermenī.
GS-US-104-0352 pētījumā, 97 iepriekš ārstēti pacienti vecumā no 2 līdz < 12 gadiem ar stabilu virusoloģisko supresiju, lietojot stavudīnu vai zidovudīnu saturošu terapijas shēmu, pēc nejaušības principa tika iedalīti grupā, kurā stavudīns vai zidovudīns tika nomainīts ar tenofovīra disoproksilu (n = 48), vai arī grupā, kurā tika turpināta sākotnējā ārstēšanas shēma (n = 49), lietojot zāles 48 nedēļas. Pēc 48 nedēļām 83% pacientu tenofovīra disoproksila terapijas grupā un 92% pacientu stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā HIV-1 RNS koncentrācija bija < 400 kopijas/ml. Atšķirības to pacientu procentuālajā attiecībā, kuriem pēc 48 nedēļām saglabājās rādītājs < 400 kopijas/ml, galvenokārt ietekmēja lielāks terapiju pārtraukušo pacientu skaits tenofovīra disoproksila terapijas grupā. Izslēdzot iztrūkstošos datus, tika konstatēts, ka pēc 48 nedēļām 91% pacientu tenofovīra disoproksila terapijas grupā un 94% pacientu stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā HIV-1 RNS koncentrācija bija < 400 kopijas/ml.
Ir ziņots par KMB samazināšanos pediatriskiem pacientiem. Pacientiem, kuri saņēma tenofovīra disoproksila terapiju vai stavudīna vai zidovudīna terapiju, sākotnējais vidējais KMB Z-rādītājs mugurkaula jostas daļai bija -1,034 un -0,498 un vidējais kopējais ķermeņa KMB Z-rādītājs – attiecīgi -0,471 un -0,386. Vidējās izmaiņas 48. nedēļā (randomizācijas fāzes beigās) KMB Z-rādītājā mugurkaula jostas daļai bija 0,032 un 0,087 un kopējā ķermeņa KMB Z-rādītājā -0,184 un -0,027, attiecīgi tenofovīra disoproksila un stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā. Pēc 48 nedēļām vidējais kaulu masas pieauguma ātrums mugurkaula jostas daļā tenofovīra disoproksila un stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā bija līdzīgs. Kopējais ķermeņa kaulu masas pieaugums bija mazāks tenofovīra disoproksila terapijas grupā salīdzinājumā ar stavudīna vai zidovudīna terapijas grupu. Pēc 48 nedēļām vienai pētāmai personai tenofovīra disoproksila terapijas grupā tika konstatēts būtisks (> 4%) KMB samazinājums mugurkaula jostas daļā, bet neviens gadījums netika konstatēts stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā. 64 pacientiem, kuri 96 nedēļas lietoja tenofovīra disoproksilu, KMB Z-rādītājs samazinājās par -0,012 mugurkaula jostas daļā un -0,338 visā ķermenī. KMB Z-vērtības netika pielāgotas attiecībā pret augumu un svaru.
GS-US-104-0352 pētījumā 8 no 89 pediatriskiem pacientiem (9,0%), kuri saņēma tenofovīra disoproksilu, pārtrauca pētāmo zāļu lietošanu nevēlamu nieru blakusparādību dēļ. Pieciem pacientiem (5,6%) laboratorijas testu rezultāti bija klīniski atbilstoši proksimālai nieru tubulopātijai, un 4 no tiem pārtrauca tenofovīra disoproksila lietošanu (vidējais tenofovīra disoproksila lietošanas ilgums bija 331 nedēļa).
Hronisks B hepatīts. GS-US-174-0115 pētījumā 106 pacienti vecumā no 12 līdz < 18 gadiem ar negatīvu HBeAg un pozitīvu HBeAg un hronisku HBV infekciju [HBV DNS ≥ 105 kopijas/ml, paaugstināts ALAT līmenis serumā (≥ 2 x NAR (normas augšējā robeža)) vai anamnēzē paaugstināts ALAT līmenis serumā pēdējo 24 mēnešu laikā] 72 nedēļas ārstēšanā saņēma 245 mg tenofovīra disoproksila (n = 52) vai placebo (n = 54). Pētījumā drīkstēja piedalīties iepriekš ar tenofovīra disoproksilu neārstēti pacienti, bet bija pieļaujama iepriekšēja interferona terapijas shēmu lietošana (> 6 mēnešus pirms skrīninga) vai jebkura cita perorāla anti-HBV nukleozīdu/nukleotīdu terapija, izņemot tenofovīra disoproksila terapija (> 16 nedēļas pirms skrīninga). 72. nedēļā kopumā 88% (46/52) pacientu tenofovīra disoproksila ārstēšanas grupā un 0% (0/54) pacientu placebo grupā HBV DNS bija < 400 kopijas/ml. 74% (26/35) pacientu tenofovīra disoproksila grupā 72. nedēļā bija normalizējies ALAT līmenis serumā salīdzinājumā ar 31% (13/42) placebo grupā. Atbildes reakcija pret ārstēšanu ar tenofovīra disoproksilu bija līdzīga ar nukleoz(t)īdu iepriekš neārstētiem pacientiem (n = 20) un ar nukleoz(t)īdu iepriekš ārstētiem pacientiem (n = 32), tai skaitā pret lamivudīnu rezistentiem pacientiem (n = 6). 72. nedēļā HBV DNS < 400 kopijas/ml konstatēja 95% ar nukleoz(t)īdu iepriekš neārstētiem pacientiem, 84% ar nukleoz(t)īdu iepriekš ārstētiem pacientiem un 83% pret lamivudīnu rezistentiem pacientiem. 31 no 32 ar nukleoz(t)īdu iepriekš ārstētiem pacientiem bija iepriekšēja lamivudīna lietošanas pieredze. 72. nedēļā 96% (27/28) imunoloģiski aktīvo pacientu
104

(HBV DNS ≥ 105 kopijas/ml, seruma ALAT > 1,5 x NAR (normas augšējā robeža)) tenofovīra disoproksila ārstēšanas grupā un 0% (0/32) pacientu placebo grupā HBV DNS bija < 400 kopijas/ml. 75% (21/28) imunoloģiski aktīvo pacientu tenofovīra disoproksila grupā 72. nedēļā bija normalizējies ALAT līmenis serumā salīdzinājumā ar 34% (11/32) placebo grupā.

Pēc 72 nedēļu maskētas randomizētas terapijas katrs pacients varēja pāriet uz atklātu tenofovīra disoproksila terapiju līdz pat 192. nedēļai. Pēc 72. nedēļas tiem, kas saņēma dubultmaskētu tenofovīra disoproksilu, kam sekoja atklāts tenofovīra disoproksils (TDF-TDF grupa), saglabājās virusoloģiskā supresija: 86,5% (45/52) pacientu TDF-TDF grupā HBV DNS daudzums bija < 400 kopijas/ml 192. nedēļā. Pacientu vidū, kas dubultmaskētajā periodā saņēma placebo, pacientu proporcija, kam HBV DNA daudzums bija < 400 kopijas/ml, pēc tam, kad viņi sāka terapiju ar atklātu tenofovīra disoproksilu (PLB-TDF grupa), strauji pieauga: 74,1% (40/54) pacientu PLB tenofovīra disoproksila grupā HBV DNA daudzums bija < 400 kopijas/ml 192. nedēļā. Pacientu proporcija ar ALT normalizēšanos 192. nedēļā TDF-TDF grupā bija 75,8% (25/33) starp tiem, kuri sākotnēji bija HBeAg pozitīvi, un 100,0% (2 no 2 pacientiem) starp tiem, kuri sākotnēji bija HBeAg negatīvi. Līdzīgai pacientu proporcijai TDF-TDF un PLB-TDF grupās (attiecīgi 37,5% un 41,7%) līdz 192. nedēļai notika serokonversija uz anti-HBe.

Dati par kaulu minerālvielu blīvumu (KMB) no GS-US-174-0115 pētījuma ir apkopoti 8. tabulā:

8. tabula. Kaulu minerālvielu blīvuma novērtējums sākotnēji, 72. nedēļā un 192. nedēļā

Vidējais (SD) KMB Z rādītājsa mugurkaula jostas daļai
Vidējās (SD) izmaiņas KMB Zrādītājā mugurkaula jostas daļai, salīdzinot ar sākotnējo stāvoklia
Visa ķermeņa vidējais (SD) KMB Zrādītājsa
Visa ķermeņa vidējās (SD) izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo KMB Zrādītājua
Mugurkaula jostas daļas KMB samazināšanās vismaz par 6%b

Sākotnēji TDF-TDF PLB-TDF

-0,42 (0,762)

-0,26 (0,806)

n/a

n/a

-0,19 (1,110)

-0,23 (0,859)

n/a

n/a

n/a

n/a

72. nedēļa TDF-TDF PLB-TDF

-0,49 (0,852)

-0,23 (0,893)

-0,06 (0,320)

0,10 (0,378)

-0,36 (1,077)

-0,12 (0,916)

-0,16 (0,355)

0,09 (0,349)

1,9% (1 pacients)

0%

192. nedēļa TDF-TDF PLB-TDF

-0,37 (0,946)

-0,44 (0,920)

0,02 (0,548)

-0,10 (0,543)

-0,38 (0,934)

-0,42 (0,942)

-0,16 (0,521)

-0,19 (0,504)

3,8%

3,7%

(2 pacienti) (2 pacienti)

105

Visa ķermeņa

KMB

samazināšanās

n/a

n/a

0%

vismaz par

6%b

Mugurkaula

jostas daļas KMB vidējā %

n/a

n/a

5,14%

palielināšanās

Visa ķermeņa

KMB vidējā %

n/a

n/a

3,07%

palielināšanās

n/a = not applicable (nav piemērojams) a KMB Z rādītāji, kas nav pielāgoti attiecībā pret augumu un svaru b Primārais drošuma mērķa kritērijs līdz 72. nedēļai

0%

0%

1,9% (1 pacients)

8,08% 5,39%

10,05%

11,21%

6,09%

7,22%

Pētījumā GS-US-174-0144 89 HBeAg negatīvi un pozitīvi pacienti vecumā no 2 līdz <12 gadiem ar hronisku B hepatītu tika ārstēti ar tenofovīra disoproksilu 6,5 mg/kg līdz maksimālajai devai 245 mg (n = 60) vai placebo (n = 29) reizi 48 nedēļas ilgi. Pacienti nedrīkstēja būt agrāk lietojuši tenofovīra disoproksilu ar HBV DNS >105 kopijas/ml (~ 4.2 log10 SV/mL) un ALAT >1,5 × normas augšējā robeža (NAR) skrīninga vizītē. 48. nedēļā 77% (46/60) pacientiem tenofovīra disoproksila ārstēšanas grupā un 7% (2/29) pacientu placebo grupā HBV DNS bija < 400 kopijas/ml (69 SV/ml). 66% (38/58) pacientu tenofovīra disoproksila grupā 48. nedēļā bija normalizējies ALAT līmenis salīdzinājumā ar 15% (4/27) placebo grupā. 25% (14/56) pacientu tenofovīra disoproksila grupā un 24% (7/29) pacientu placebo grupā 48. nedēļā sasniedza HBeAg serokonversiju. Atbildes reakcija uz ārstēšanu ar tenofovīra disoproksilu bija līdzīga pacientiem, kas iepriekš nebija saņēmuši ārstēšanu, un pacientiem, kas iepriekš bija saņēmuši ārstēšanu, attiecīgi 48. nedēļā 76% (38/50) iepriekš neārstēto un 80% (8/10) iepriekš ārstēto pacientu sasniedza HBV DNS < 400 kopijas/ml (69 SV/ml). Atbildes reakcija uz ārstēšanu ar tenofovīra disoproksilu arī bija līdzīga HBeAg negatīviem pacientiem, salīdzinot ar sākumstāvoklī HBeAg pozitīviem pacientiem, no kuriem 48. nedēļā 77% (43/56) HBeAg positīvo un 75,0% (3/4) HBeAg negatīvo pacientu sasniedza HBV DNS < 400 kopijas/mL (69 SV/ml). HBV genotipu izplatība sākumstāvoklī bija līdzīga starp TDF un placebo grupām. Lielākā daļa pacientu bija C (43,8%) vai D (41,6%) genotips ar zemāku vai līdzīgu A un B genotipu biežumu (katrs 6,7%). Tikai 1 pacientam, kas tika randomizēts TDF grupā, sākumstāvoklī bija E genotips. Vispārīgi tenofovīra ārstēšanas atbildes reakcija bija līdzīga A, B, C un E genotipiem [48. nedēļā 75–100% pacientu sasniedza HBV DNS <400 kopijas/ml (69 SV/ml)] ar zemāku atbildes reakcijas līmeni pacientiem ar D genotipa infekciju (55%).

Dati par kaulu minerālvielu blīvumu (KMB) no GS-US-174-0144 pētījuma ir apkopoti 9. tabulā.

9. tabula. Kaulu minerālvielu blīvuma novērtējums sākotnēji un 48. nedēļā

Vidējais (SD) KMB Z rādītājsa mugurkaula jostas daļai
Vidējās (SD) izmaiņas KMB Zrādītājā mugurkaula jostas daļai, salīdzinot ar sākotnējo stāvoklia
Visa ķermeņa vidējais (SD) KMB Z rādītājsa

Sākotnēji

TDF

PLB

0,02 (0,977)

-0,29 (1,229)

n/a
0,11 (0,743)

n/a
-0,05 (1,497)

48. nedēļa

TDF

PLB

-0,11 (0,983)

-0,11 (1,234)

-0,12 (0,411)
-0,34 (0,939)

0,14 (0,330)
0,20 (1,299)

106

Visa ķermeņa

vidējās (SD)

izmaiņas, salīdzinot

n/a

ar sākotnējo KMB

n/a

-0,18 (0,334)

Z-rādītājua

Mugurkaula jostas

daļas KMB samazināšanās

n/a

n/a

18,3% (11 pacienti)

vismaz par 4%b

Visa ķermeņa KMB

samazināšanās

n/a

vismaz par 4%

n/a

6,7% (4 pacienti)

Mugurkaula jostas

daļas KMB vidējā

n/a

n/a

3,8%

% palielināšanāsb

Visa ķermeņa KMB

vidējā %

n/a

n/a

4,5%

palielināšanās

n/a = not applicable (nav piemērojams) a KMB Z rādītāja vērtības pieejamas ierobežotai pacientu kopai ar saskaņotiem atsauces datiem b Sekundārais drošuma mērķa kritērijs līdz 48. nedēļai

0,22 (0,446)
6,9% (2 pacienti)
0%
7,6%
8,9%

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Viread vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar HIV un hronisku B hepatītu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Tenofovīra disoproksils ir ūdenī šķīstošas estera priekšzāles, kas in vivo tiek ātri pārvērstas par tenofovīru un formaldehīdu.
Tenofovīrs šūnā tiek pārvērsts par tenofovīra monofosfātu un aktīvo vielu tenofovīra difosfātu.
Uzsūkšanās Pēc perorālās tenofovīra disoproksila lietošanas ar HIV inficētiem pacientiem tenofovīra disoproksils ātri uzsūcas un tiek pārvērsts par tenofovīru. Atkārtotu tenofovīra disoproksila devu lietošanas gadījumā ar HIV inficētiem pacientiem ēšanas laikā vidējie (%VK) tenofovīra Cmax, AUC un Cmin raksturlielumi bija attiecīgi 326 (36,6%) ng/ml, 3 324 (41,2%) ng·h/ml un 64,4 (39,4%) ng/ml. Maksimālā tenofovīra koncentrācija serumā vērojama vienu stundu pēc lietošanas tukšā dūšā un divas stundas pēc lietošanas kopā ar uzturu. Tenofovīra perorālā bioloģiskā pieejamība no tenofovīra disoproksila pacientiem tukšā dūšā bija aptuveni 25%. Tenofovīra disoproksila lietošana kopā ar ļoti treknu maltīti palielināja perorālo bioloģisko pieejamību, tenofovīra AUC palielinoties par aptuveni 40% un Cmax par aptuveni 14%. Pēc pirmās tenofovīra disoproksila devas lietošanas paēdušiem pacientiem vidējais Cmax serumā bija no 213 līdz 375 ng/ml. Taču tenofovīra disoproksila lietošana kopā ar vieglu maltīti būtiski neietekmēja tenofovīra farmakokinētiku.
Izkliede Pēc intravenozas ievadīšanas noteikts, ka tenofovīra izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā ir aptuveni 800 ml/kg. Pēc perorālas tenofovīra disoproksila lietošanas tenofovīrs izplatās vairumā audos, augstāko koncentrāciju sasniedzot nierēs, aknās un zarnu saturā (preklīniskie pētījumi). In vitro tenofovīra saistīšanās ar plazmas vai seruma olbaltumiem bija attiecīgi mazāka nekā 0,7 un 7,2%, ja tenofovīra koncentrācija bija 0,01 - 25 µg/ml robežās.
Biotransformācija In vitro pētījumos noskaidrots, ka ne tenofovīra disoproksils, ne tenofovīrs nav CYP450 enzīmu substrāti. Turklāt koncentrācijā, kas ir daudz augstāka (aptuveni 300 reižu) nekā in vivo novērotā, tenofovīrs nenomāc in vitro zāļu metabolismu, kurā iesaistītas šādas svarīgas cilvēka CYP450 izoformas, kas piedalās zāļu biotransformācija (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 un
107

CYP1A1/2). Tenofovīra disoproksils 100 µmol/l koncentrācijā neietekmēja nevienu no šīm CYP450 izoformām, izņemot CYP1A1/2, kad novēroja nelielu (6%), taču statistiski nozīmīgu CYP1A1/2 substrāta metabolisma pavājināšanos. Ņemot vērā šos datus, nav ticams, ka radīsies klīniski nozīmīga mijiedarbība starp tenofovīra disoproksilu un zālēm, ko metabolizē CYP450.

Eliminācija Tenofovīrs tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm gan ar filtrācijas, gan aktīvas tubulāras transportsistēmas palīdzību, aptuveni 70 - 80% devas pēc intravenozas ievadīšanas izdalījās nemainītā veidā urīnā. Noteikts, ka kopējais klīrenss ir aptuveni 230 ml/h/kg (aptuveni 300 ml/min). Noteikts, ka renālais klīrenss ir aptuveni 160 ml/h/kg (aptuveni 210 ml/min), kas pārsniedz glomerulārās filtrācijas ātrumu. Tas liecina, ka aktīvā tubulārā sekrēcija ir svarīga tenofovīra eliminācijas daļa. Pēc perorālas lietošanas tenofovīra beigu pusperiods ir aptuveni 12 - 18 stundas.

Pētījumos novērtēti aktīvās tenofovīra tubulārās sekrēcijas veidošanās ceļi: ieplūšana proksimālo kanāliņu šūnās ar cilvēka organisko anjonu transportētājvielu (hOAT) 1 un 3, un izplūšana urīnā ar pret vairākiem medikamentiem rezistento proteīnu 4 (MRP 4).

Linearitāte/nelinearitāte Tenofovīra farmakokinētika nav atkarīga no tenofovīra disoproksila devas, kas ir 75 - 600 mg devas robežās, un to neietekmē atkārtota devu lietošana neatkarīgi no devas lieluma.

Dzimums Ierobežotais datu apjoms par tenofovīra farmakokinētiku sievietēm neliecina par nozīmīgu dzimuma ietekmi.

Etniskā piederība Farmakokinētika dažādām etniskām grupām nav speciāli pētīta.

Pediatriskā populācija HIV-1. Tenofovīra farmakokinētika līdzsvara koncentrācijā tika pētīta 8 ar HIV-1 inficētiem pusaudžiem (vecumā no 12 līdz < 18 gadiem) ar ķermeņa masu ≥ 35 kg un 23 ar HIV-1 inficētiem bērniem vecumā no 2 līdz < 12 gadiem) (skatīt turpmāk 10. tabulu). Pediatriskiem pacientiem novērotā tenofovīra iedarbība, iekšķīgi reizi dienā lietojot 245 mg tenofovīra disoproksila devu vai 6,5 mg/ķermeņa masas kg tenofovīra disoproksila līdz maksimālai devai 245 mg, bija līdzīga iedarbībai, ko novēroja pieaugušajiem, kuri vienu reizi dienā lietoja 245 mg tenofovīra disoproksila devu.

10. tabula. Vidējie (± SD) tenofovīra farmakokinētikas parametri pediatriskiem pacientiem atbilstoši vecuma grupām

Deva un zāļu forma
Cmax (μg/ml) AUCtau (μg·h/ml)

245 mg apvalkotā tablete no 12 līdz < 18 gadiem (n = 8)
0,38 ± 0,13 3,39 ± 1,22

6,5 mg/kg granulas no 2 līdz < 12 gadiem (n = 23)
0,24 ± 0,13 2,59 ± 1,06

Hronisks B hepatīts. Ar HBV inficētiem pusaudžiem (vecumā no 12 līdz < 18 gadiem) novērotā tenofovīra iedarbība līdzsvara koncentrācijā, iekšķīgi reizi dienā lietojot 245 mg tenofovīra disoproksila devu, bija līdzīga iedarbībai, ko novēroja pieaugušajiem, kuri vienu reizi dienā lietoja 245 mg tenofovīra disoproksila devu.

Tenofovīra iedarbība ar HBV inficētiem pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz < 12 gadiem, kas iekšķīgi reizi dienā saņēma tenofovīra disoproksilu 6,5 mg/kg uz ķermeņa masas (tabletes vai granulas) līdz maksimālajai devai 245 mg, bija līdzīga iedarbībai, kāda tika sasniegta ar HIV-1 inficētiem pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz < 12 gadiem, kas reizi dienā saņēma tenofovīra disoproksilu 6,5 mg/kg līdz maksimālajai devai 245 mg.

Farmakokinētikas pētījumi nav veikti bērniem līdz 2 gadiem.

108

Nieru darbības traucējumi Tenofovīra farmakokinētikas parametrus noteica pēc vienreizējas 245 mg tenofovīra disoproksila devas lietošanas ar 40 HIV un HBV neinficētiem pieaugušiem pacientiem, ar dažādas pakāpes nieru darbības traucējumiem, izteikti atbilstoši sākotnējam kreatinīna klīrensam (CLkr) (normāla nieru darbība, ja CLkr> 80 ml/min; viegli nieru darbības traucējumi: CLkr = 50 - 79 ml/min; vidēji smagi nieru darbības traucējumi: CLkr = 30 - 49 ml/min un smagi: CLkrl = 10 - 29 ml/min). Salīdzinājumā ar pacientiem, kuriem bija normāla nieru darbība, vidējā (%VK) tenofovīra iedarbība palielinājās no 2 185 (12%) ng·h/ml pacientiem ar CLkr > 80 ml/min līdz attiecīgi 3 064 (30%) ng·h/ml, 6 009 (42%) ng·h/ml un 15 985 (45%) ng·h/ml pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem.
Tenofovīra farmakokinētika pieaugušiem pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 10 ml/min, kuriem netiek veikta hemodialīze, un pacientiem ar NSBS, kuri tiek ārstēti ar peritoneālo vai citiem dialīzes veidiem, nav pētīta.
Tenofovīra farmakokinētika nav pētīta pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Dati devas ieteikšanai nav pieejami (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Ar HIV un HBV neinficētiem pieaugušiem pacientiem, kuriem bija dažādas pakāpes aknu darbības traucējumi izteikti atbilstoši Child-Pugh-Turcotte (CPT) klasifikācijai, ordinēja vienreizēju 245 mg tenofovīra disoproksila devu. Cilvēkiem ar aknu darbības traucējumiem tenofovīra farmakokinētika būtiski nemainījās, kas liecina, ka šiem cilvēkiem deva nav jāmaina. Vidējie (%VK) tenofovīra Cmax un AUC0-∞ raksturlielumi veseliem cilvēkiem bija attiecīgi 223 (34,8%) ng/ml un 2 050 (50,8%) ng·h/ml salīdzinājumā ar 289 (46,0%) ng/ml un 2 310 (43,5%) ng·h/ml cilvēkiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem un 305 (24,8%) ng/ml un 2 740 (44,0%) ng·h/ml cilvēkiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.
Intracelulārā farmakokinētika Cilvēka perifēro asiņu mononukleārās šūnās (PAMŠ), kas nav proliferācijas stadijā, konstatēts, ka tenofovīra difosfāta pusperiods ir aptuveni 50 stundas, bet fitohemaglutinīna stimulētās PAMŠ pusperiods ir aptuveni 10 stundas.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos farmakoloģiskā drošuma pētījumos neliecina par īpašu risku cilvēkam. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar žurkām, suņiem un pērtiķiem, izmantojot klīniski līdzvērtīgas vai lielākas devas un iedarbības ilgumu, iespējams klīniski nozīmīgas toksiskas izmaiņas tika novērotas nierēs, kaulos, kā arī novēroja fosfātu koncentrācijas pazemināšanos serumā. Toksiskā ietekme uz kauliem tika diagnosticēta kā osteomalācija (pērtiķiem) un samazināts kaulu minerālvielu blīvums (KMB) (žurkām un suņiem). Toksisku ietekmi uz kauliem pieaugušām žurkām un suņiem novēroja pie iedarbības, kas ≥ 5 reizes pārsniedza iedarbību pediatriskās populācijas vai pieaugušiem pacientiem; toksisku ietekmi uz kauliem juvenīliem inficētiem pērtiķiem novēroja pie ļoti spēcīgas iedarbības pēc subkutānas devas ievadīšanas (≥ 40 reizes spēcīgāka iedarbība nekā pacientiem). Pētījumu rezultāti ar žurkām un pērtiķiem liecināja, ka pastāv ar vielu saistīta fosfāta uzsūkšanās samazināšanās zarnās ar iespējamu sekundāru KMB samazināšanos.
Genotoksicitātes pētījumi in vitro uzrādīja pozitīvus rezultātus peļu limfomas testā, nepārliecinošus rezultātus vienā no celmiem, kuri tika lietoti Eimsa testā, un vāji pozitīvus rezultātus UDS testā ar primāriem žurku hepatocītiem. Taču rezultāti bija negatīvi in vivo peles kaulu smadzeņu kodoliņu testā.
Perorālas lietošanas kancerogenitātes pētījumi ar žurkām un pelēm tikai atklāja nelielu divpadsmitpirkstu zarnas audzēju sastopamību pie ļoti augstām devām pelēm. Maz ticams, ka šie audzēji būtu attiecināmi uz cilvēkiem.
109

Reproduktīvās toksicitātes pētījumi žurkām un trušiem neuzrādīja ietekmi uz pārošanās, auglības, grūsnības vai augļa parametriem. Tomēr perinatālās un postnatālās toksicitātes pētījumos tenofovīra disoproksils mazināja mazuļu dzīvotspējas indeksu un ķermeņa masu, lietojot mātītēm toksiskas devas. Vides riska izvērtējums (VRI) Aktīvā viela tenofovīra disoproksils un tā galvenie transformācijas produkti apkārtējā vidē nesadalās.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA 6.1. Palīgvielu saraksts Tabletes kodols Kroskarmelozes nātrija sāls Laktozes monohidrāts Magnija stearāts (E 572) Mikrokristāliskā celuloze (E 460) Preželatinizēta ciete Apvalks Glicerīna triacetāts (E 1518) Hipromeloze (E 464) Laktozes monohidrāts Titāna dioksīds (E 171) 6.2. Nesaderība Nav piemērojama. 6.3. Uzglabāšanas laiks 3 gadi. 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar bērniem neatveramu polipropilēna aizdari. Pudelē ir 30 apvalkotās tabletes un silikagēla mitruma absorbents. Pieejami šāda lieluma iepakojumi: ārējās kārbiņas, kuras satur 1 pudeli ar 30 apvalkotām tabletēm un ārējās kārbiņas, kuras satur 90 (3 pudeles ar 30) apvalkotās tabletes. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
110

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Īrija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/01/200/008 EU/1/01/200/009 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2002. gada 5. februāris Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2011. gada 14. decembris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu
111

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Viread 245 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra apvalkotā tablete satur 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) (tenofovir disoproxil).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra tablete satur 164 mg laktozes (monohidrāta veidā).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete (tablete).
Gaiši zilas, mandeles formas 16,8 mm x 10,3 mm apvalkotās tabletes ar uzrakstu „GILEAD” un „4331” vienā pusē, un „300” otrā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
HIV-1 infekcija Viread 245 mg apvalkotās tabletes ir paredzētas lietošanai kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm ar HIV-1 inficētu pieaugušo ārstēšanai.
Pieaugušajiem Viread ieguvumu pierādījumi HIV-1 infekcijas ārstēšanā pamatojas uz viena pētījuma rezultātiem iepriekš neārstētiem pacientiem, tostarp pacientiem ar augstu vīrusu slodzi (> 100 000 kopijas/ml), un pētījumiem, kuros Viread tika lietots papildus stabilai pamatterapijai (galvenokārt trīskāršai terapijai) ar pretretrovīrusu līdzekļiem iepriekš ārstētiem pacientiem, kuriem bija agrīni vīrusu darbības traucējumi (< 10 000 kopijas/ml, vairumam pacientu bija < 5 000 kopijas/ml).
Viread 245 mg apvalkotās tabletes ir arī paredzētas ar HIV-1 inficētu pusaudžu vecumā no 12 līdz < 18 gadiem ārstēšanai, kuri ir rezistenti pret NRTI vai ar toksicitātēm, kas nepieļauj pirmās izvēles zāļu lietošanu.
Lemjot par Viread lietošanu ar pretretrovīrusu līdzekļiem iepriekš ārstētiem ar HIV-1 inficētiem pacientiem, jāņem vērā pacientu individuālās vīrusu rezistences pārbaudes un/vai ārstēšanas anamnēze.
B hepatīta infekcija Viread 245 mg apvalkotās tabletes ir paredzētas hroniska B hepatīta ārstēšanai pieaugušajiem, kuriem ir:
 kompensēta aknu slimība un aktīvas vīrusa replikācijas pazīmes, pastāvīgi paaugstināts alanīna aminotransferāzes (ALAT) līmenis serumā un aktīva aknu iekaisuma un/vai fibrozes histoloģiski pierādījumi (skatīt 5.1. apakšpunktu);
 pierādīts pret lamivudīnu rezistents B hepatīta vīruss (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu);
 dekompensēta aknu slimība (skatīt 4.4., 4.8. un 5.1. apakšpunktu).
112

Viread 245 mg apvalkotās tabletes ir paredzētas hroniska B hepatīta ārstēšanai pusaudžiem vecumā no 12 līdz < 18 gadiem, kuriem ir:
 kompensēta aknu slimība un imunoloģiski aktīvas slimības pazīmes, piem., aktīva vīrusa replikācija un pastāvīgi paaugstināts ALAT līmenis serumā vai vidēji smaga vai smaga aknu iekaisuma un/vai fibrozes histoloģiski pierādījumi. Par lēmumu sākt ārstēšanu pediatriskiem pacientiem skatīt 4.2., 4.4., 4.8. un 5.1. apakšpunktu.
4.2. Devas un lietošanas veids
Terapija jāuzsāk HIV infekcijas un/vai hroniska B hepatīta ārstēšanā pieredzējušam ārstam.
Devas
HIV-1 un hronisks B hepatīts Pieaugušie un pusaudži vecumā no 12 līdz < 18 gadiem, kuru ķermaņa masa ≥ 35 kg Ieteicamā Viread deva HIV un hroniska B hepatīta ārstēšanā ir 245 mg (viena tablete) reizi dienā iekšķīgi ēšanas laikā.
HIV-1 infekcijas un hroniska B hepatīta ārstēšanai pieaugušajiem vai pusaudžiem, kuriem nav piemērota cieta zāļu forma, ir pieejamas arī Viread 33 mg/g granulas.
Lēmums par pediatrisko pacientu (pusaudžu) ārstēšanu ir jāpieņem pēc rūpīgas individuālā pacienta vajadzību izvērtēšanas un ņemot vērā pašreizējās pediatriskās terapijas vadlīnijas, ieskaitot sākumstāvokļa histoloģiskās vērtības. Ieguvums no ilgtermiņa viroloģiskās supresijas ar ilgstošu terapiju ir jāizvērtē, salīdzinot ar ilgtermiņa ārstēšanas risku, ieskaitot rezistenta B hepatīta vīrusa rašanos un šaubas par ilgtermiņa ietekmi uz kaulu un nieru toksicitāti (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Lai varētu uzsākt ārstēt pediatriskos pacientus ar kompensētu aknu slimību HBeAg pozitīva hroniska B hepatīta dēļ, ALAT līmenim serumā ir jābūt pastāvīgi paaugstinātam vismaz 6 mēnešus, bet pacientiem ar HBeAg negatīvu slimību – vismaz 12 mēnešus.
Terapijas ilgums pediatriskiem un pusaudžu pacientiem ar hronisku B hepatītu
Optimālais ārstēšanas ilgums nav zināms. Lemjot par ārstēšanas pārtraukšanu, var izmantot turpmāk minētos ieteikumus:
- HBeAg pozitīviem pacientiem bez cirozes ārstēšanu vajadzētu turpināt vismaz 12 mēnešus pēc tam, kad ir apstiprināta HBe serokonversija (HBeAg zudums un HBV DNS zudums ar anti-HBe parādīšanos divos secīgos seruma paraugos ar vismaz 3–6 mēnešu intervālu) vai arī līdz HBs serokonversijai, vai efektivitātes zudumam (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pēc ārstēšanas pārtraukšanas regulāri jākontrolē ALAT un HBV DNS līmenis, lai atklātu vēlīnu viroloģisku recidīvu.
- HBeAg negatīviem pacientiem bez cirozes ārstēšana ir jāturpina vismaz līdz HBs serokonversijai vai līdz brīdim, kad novēro efektivitātes zudumu. Terapijas pārtraukšanu var apsvērt arī pēc stabilas viroloģiskas supresijas sasniegšanas (tas ir, vismaz 3 gadus) ar nosacījumu, ka pēc ārstēšanas pārtraukšanas ALAT un HBV DNS līmenis serumā tiek regulāri uzraudzīts, lai atklātu vēlīnu viroloģisku recidīvu. Veicot ilgstošu ārstēšanu vairāk par 2 gadiem, ir ieteicama regulāra novērtēšana, lai apstiprinātu, ka izvēlētā terapija joprojām ir piemērota pacientam.
Pieaugušiem pacientiem ar dekompensētu aknu slimību vai cirozi terapijas pārtraukšana nav ieteicama.
Pediatriskā populācija
113

HIV-1 infekcijas un hroniska B hepatīta ārstēšanai pediatriskajiem pacientiem vecumā no 2 līdz < 12 gadiem, ir pieejamas arī Viread granulas, un HIV-1 infekcijas un hroniska B hepatīta ārstēšanai pediatriskajiem pacientiem vecumā no 6 līdz < 12 gadiem ir pieejamas mazāka stipruma tabletes (skatīt 5.1. apakšpunktu). Lai iegūtu informāciju par Viread 33 mg/g granulām un Viread 123 mg, 163 mg un 204 mg apvalkotajām tabletēm, lūdzu, skatiet attiecīgos zāļu aprakstus.
Tenofovīra disoproksila drošums un efektivitāte, lietojot bērniem ar HIV-1 infekciju vai ar hronisku B hepatītu, kas jaunāki par 2 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Izlaista deva Ja pacients izlaidis Viread devas lietošanu 12 stundu laikā kopš paredzētā lietošanas laika, pacientam jālieto Viread deva, cik ātri vien iespējams kopā ar pārtiku, un tad jāatsāk nākamo devu lietošana atbilstoši parastajam plānam. Ja pacients izlaidis Viread devas lietošanu un ir pagājušas vairāk nekā 12 stundas kopš paredzētā lietošanas laika, un gandrīz ir pienācis laiks nākamajai devai, pacientam deva ir jāizlaiž un jāatsāk nākamo devu lietošana atbilstoši parastajam plānam.
Ja 1 stundas laikā pēc Viread lietošanas pacientam sākas vemšana, jālieto otra tablete. Ja pacientam sākas vemšana vēlāk nekā 1 stundu pēc Viread lietošanas, otra deva nav jālieto.
Īpašas pacientu grupas Vecāka gadagājuma cilvēki Nav pieejami dati, balstoties uz kuriem varētu sniegt ieteikumus par devām pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Tenofovīrs tiek izvadīts ekskrēcijas veidā caur nierēm, un pacientiem ar nieru darbības traucējumiem palielinās tenofovīra iedarbība.
Pieaugušie Dati par tenofovīra disoproksila drošumu un efektivitāti pieaugušiem pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 50 ml/min) ir ierobežoti, kā arī nav izvērtēti ilgstoši drošuma dati vieglu nieru darbības traucējumu (kreatinīna klīrenss 50-80 ml/min) gadījumā. Tādēļ pieaugušiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem tenofovīra disoproksilu drīkst lietot tikai, ja iespējamie ārstēšanas ieguvumi ir lielāki par iespējamiem riskiem. Pieaugušiem pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 50 ml/min, tostarp pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze, ieteicams lietot Viread 33 mg/g granulas, lai iegūtu samazinātu tenofovīra disoproksila dienas devu. Lai iegūtu informāciju par Viread 33 mg/g granulām, lūdzu, skatiet attiecīgo zaļu aprakstu.
Viegli nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss 50-80 ml/min) Ierobežotie klīnisko pētījumu dati pamato 245 mg tenofovīra disoproksila lietošanu vienreiz dienā pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem.
Vidēji smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss 30-49 ml/min) Pacientiem, kuri nespēj lietot tenofovīra disoproksila granulas, var izmantot pagarinātus 245 mg apvalkoto tablešu lietošanas starplaikus starp devām. 245 mg tenofovīra disoproksila reizi 48 stundās var lietot, balstoties uz vienreizējas devas farmakokinētisko datu modelēšanu HIV negatīviem un HBV neinficētiem pacientiem ar dažādu pakāpju nieru darbības traucējumiem, to skaitā nieru slimību beigu stadijā, kuriem nepieciešama hemodialīze, bet tas nav apstiprināts klīniskajos pētījumos. Tādēļ šiem pacientiem stingri jākontrolē klīniskā atbildes reakcija pret ārstēšanu un nieru darbība (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Pacienti ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) un pacienti, kuriem tiek veikta hemodialīze Pacientiem, kuri nespēj lietot tenofovīra disoproksila granulas un kuriem nav pieejams alternatīvs ārstēšanas veids, var izmantot pagarinātus 245 mg apvalkoto tablešu lietošanas starplaikus starp devām:
114

Smagi nieru darbības traucējumi: 245 mg tenofovīra disoproksila var nozīmēt reizi 72-96 stundās (devas lietošana divas reizes nedēļā).
Pacienti, kuriem tiek veikta hemodialīze: 245 mg tenofovīra disoproksila var nozīmēt reizi 7 dienās pēc hemodialīzes seansa*.
Devu starplaiku pielāgošana klīniskajos pētījumos nav apstiprināta. Simulācijas liecina, ka pagarināti Viread 245 mg apvalkoto tablešu lietošanas starplaiki starp devām nav optimāls variants un šāda ārstēšana varētu radīt toksicitātes pieaugumu un neadekvātu atbildes reakciju. Tādēļ stingri jākontrolē klīniskā atbildes reakcija pret ārstēšanu un nieru darbība (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
* Parasti lietošana reizi nedēļā, ja tiek veikti trīs hemodialīzes seansi nedēļā, katrs aptuveni 4 stundas ilgs vai arī pēc 12 stundu kumulatīvās hemodialīzes.
Pacientiem, kuriem netiek veikta hemodialīze un kreatinīna klīrenss ir < 10 ml/min, nav iespējams sniegt norādījumus par devām.
Pediatriskie pacienti Tenofovīra disoproksila lietošana pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Ja Viread lietošana pārtraukta pacientiem, kuri ir inficēti ar hronisku B hepatītu vienlaicīgi ar vai bez HIV, tad šiem pacientiem ir stingri jākontrolē rādītāji, kas liecina par hepatīta saasināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Lietošanas veids Viread tabletes jālieto reizi dienā iekšķīgi ēšanas laikā.
Pacientiem, kuriem ir grūtības norīt apvalkotas tabletes, ir pieejamas tenofovīra disoproksila granulas. Taču izņēmuma gadījumos Viread 245 mg apvalkotās tabletes var lietot izšķīdinot tableti vismaz 100 ml ūdenī, apelsīnu vai vīnogu sulā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Vispārēji norādījumi Visiem ar HBV inficētiem pacientiem pirms tenofovīra disoproksila terapijas sākšanas jāpiedāvā veikt HIV antivielu testu (skatīt turpmāk Vienlaicīga HIV-1 un B hepatīta infekcija).
HIV-1 Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.
B hepatīts Pacienti jāinformē, ka nav pierādīts, ka tenofovīra disoproksils novērš HBV pārnešanas risku citiem dzimumkontakta ceļā vai inficējoties ar asinīm. Jāturpina ievērot atbilstošu piesardzību.
115

Vienlaicīga lietošana ar citām zālēm - Viread nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām zālēm, kas satur tenofovīra disoproksilu vai tenofovīra
alafenamīdu. - Viread nedrīkst lietot vienlaicīgi ar adefovīra dipivoksilu. - Tenofovīra disoproksila un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama. Tenofovīra
disoproksila un didanozīna vienlaicīga lietošana izraisa didanozīna sistēmiskās iedarbības pastiprināšanos par 40 - 60%, kas var palielināt didanozīna izraisīto nevēlamo blakusparādību risku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Reti ziņots par pankreatītu un laktātacidozi, dažreiz ar letālu iznākumu. Tenofovīra disoproksila vienlaicīga lietošana ar didanozīnu 400 mg/dienā devā ir saistīta ar nozīmīgu CD4 šūnu skaita samazināšanos, iespējams, sakarā ar intracelulāru mijiedarbību, kuras dēļ paaugstinās fosforilētais (t.i., aktīvais) didanozīns. Vienlaicīga samazinātas didanozīna 250 mg devas lietošana ar tenofovīra disoproksilu ir saistīta ar ziņojumiem par augstu viroloģiski neveiksmīgas terapijas rādītāju vairākās pārbaudītās kombinācijās, ko izmanto HIV-1 infekcijas ārstēšanai.
Trīskārša terapija ar nukleozīdiem/nukleotīdiem Ir ziņots par agrīnu biežu viroloģiski neveiksmīgu terapiju un rezistences rašanos HIV pacientiem, lietojot tenofovīra disoproksilu kombinācijā ar lamivudīnu un abakavīru, kā arī kombinācijā ar lamivudīnu un didanozīnu reizi dienā.
Iedarbība uz nierēm un kauliem pieaugušo populācijā Iedarbība uz nierēm Tenofovīrs tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm. Klīniskajā praksē, lietojot tenofovīra disoproksilu, ir ziņots par nieru darbības traucējumiem, paaugstinātu kreatinīna līmeni, hipofosfatēmiju un proksimālu tubulopātiju (tostarp Fankoni sindroms) (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Nieru darbības monitorēšana Pirms tenofovīra disoproksila terapijas uzsākšanas ir ieteicama kreatinīna klīrensa noteikšana visiem pacientiem, un pirmā gada laikā nieru funkcijas monitorēšana (kreatinīna klīrenss un fosfātu līmenis serumā) pēc divām līdz četrām ārstēšanas nedēļām, pēc trīs mēnešu ārstēšanas un pēc tam ik pēc trīs līdz sešiem mēnešiem. Pacientiem ar nieru darbības traucējumu risku nepieciešama biežāka nieru darbības kontrole.
Nieru darbības kontrole Ja fosfātu līmenis serumā ir < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) vai kreatinīna klīrenss ir pazeminājies līdz < 50 ml/min, pieaugušiem pacientiem, kas saņem tenofovīra disoproksilu, nieru darbība atkārtoti jāpārbauda pēc vienas nedēļas, tostarp jānosaka glikozes koncentrācija asinīs, kālija koncentrācija asinīs un glikozes koncentrācija urīnā (skatīt 4.8. apakšpunktu proksimāla tubulopātija). Pieaugušiem pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss pazeminājies līdz < 50 ml/min vai fosfātu līmenis serumā pazeminājies līdz < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), ir jāapsver arī par tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanu. Gadījumā, ja notikusi nieru darbības progresīva pasliktināšanās un nav identificēts cits iemesls, jāapsver arī tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanas iespēja.
Vienlaicīga lietošana un renālās toksicitātes risks No tenofovīra disoproksila lietošanas vajadzētu izvairīties, ja vienlaicīgi vai nesen lietotas nefrotoksiskas zāles (piemēram, aminoglikozīdi, amfotericīns B, foskarnets, ganciklovīrs, pentamidīns, vankomicīns, cidofovīrs vai interleikīns-2). Ja no vienlaicīgas tenofovīra disoproksila un nefrotoksisku zāļu lietošanas nav iespējams izvairīties, katru nedēļu jāpārbauda nieru darbība.
Sākot lietot augstas devas vai vairākus nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL), pacientiem ar nieru darbības traucējumu riska faktoriem, kuri ārstēti ar tenofovīra disoproksilu, ziņots par akūtas nieru mazspējas gadījumiem. Lietojot tenofovīra disoproksilu vienlaicīgi ar NPL, atbilstoši jāpārbauda nieru darbība.
Lielāks nieru darbības traucējumu risks ziņots pacientiem, kuri saņem tenofovīra disoproksilu kombinācijā ar ritonavīra vai kobicistata papildinātu proteāzes inhibitoru. Šiem pacientiem nepieciešama stingra nieru darbības kontrole (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pacientiem ar nieru darbības
116

riska faktoriem, tenofovīra disoproksila vienlaicīga lietošana ar papildinātu proteāzes inhibitoru rūpīgi jāizvērtē.
Tenofovīra disoproksils nav klīniski vērtēts pacientiem, kuri saņem zāles, kas tiek izdalītas pa to pašu nieru ceļu, tai skaitā, piedaloties transportolbaltumvielām – cilvēka organisko anjonu transportētājvielai (human organic anion transporter, hOAT) 1 un 3 vai pret vairākiem medikamentiem rezistentajam proteīnam 4 (multidrug resistant protein 4, MRP 4) (piemēram, cidofovīru - zināmas nefrotoksiskas zāles). Šīs nieru transportolbaltumvielas, iespējams, nosaka tenofovīra un cidofovīra tubulāro sekrēciju un daļēji - elimināciju caur nierēm. Tātad zāļu, kas tiek izdalītas pa to pašu nieru ceļu, tai skaitā, piedaloties transportolbaltumvielām hOAT 1 un 3 vai MRP 4, farmakokinētika vienlaicīgas lietošanas gadījumā var mainīties. Ja vien nav absolūti nepieciešams, šīs zāles, kas tiek izdalītas pa to pašu nieru ceļu, nav ieteicams lietot vienlaicīgi, bet, ja no lietošanas nav iespējams izvairīties, katru nedēļu jāpārbauda nieru darbība (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Nieru drošums, lietojot tenofovīra disoproksilu, ir pētīts tikai ļoti nelielam pieaugušu pacientu skaitam ar nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 80 ml/min).
Pieaugušie pacienti ar kreatinīna klīrensu < 50 ml/min, tostarp hemodialīzes pacienti Dati par tenofovīra disoproksila drošumu un efektivitāti pacientiem ar traucētu nieru darbību ir ierobežoti. Tādēļ tenofovīra disoproksilu drīkst lietot tikai, ja iespējamie ārstēšanas ieguvumi ir lielāki par iespējamiem riskiem. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) un pacientiem, kuriem nepieciešama hemodialīze, tenofovīra disoproksilu lietot nav ieteicams. Ja nav pieejams alternatīvs ārstēšanas veids, jāpielāgo devu lietošanas starplaiks un stingri jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Iedarbība uz kauliem HIV inficētiem pacientiem, 144 nedēļas ilgā kontrolētā klīniskajā pētījumā, kurā salīdzināja tenofovīra disoproksilu ar stavudīnu kombinācijā ar lamivudīnu un efavirenzu ar pretretrovīrusu terapiju iepriekš neārstētiem pieaugušiem pacientiem, abās terapijas grupās novēroja nelielu kaulu minerālvielu blīvuma (KMB) samazināšanos gūžā un mugurkaulā. 144. nedēļā KMB samazināšanās mugurkaulā un kaulu biomarķieru pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, bija stipri izteiktākas tenofovīra disoproksila terapijas grupā. Līdz 96. nedēļai KMB samazināšanās gūžā bija stipri izteiktākas šajā grupā. Taču pēc 144 nedēļām nekonstatēja palielinātu lūzumu risku vai klīniski nozīmīgu kaulu bojājumu pazīmes.
Citos pētījumos (prospektīvajos un šķērsgriezuma) visizteiktāko KMB samazināšanos novēroja pacientiem, kurus ārstēja ar tenofovīra disoproksilu kā daļu no papildinātu proteāzes inhibitoru saturošas terapijas shēmas. Pacientiem ar osteoporozi, kuriem ir augsts lūzumu risks, jāapsver alternatīvas terapijas shēmas.
Kaulu bojājumi (reti veicinot lūzumus) var būt saistīti ar proksimālu nieru tubulopātiju (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Ja rodas aizdomas par kaulu bojājumiem vai tādi tiek konstatēti, jāsaņem attiecīgā speciālista konsultācija.
Iedarbība uz nierēm un kauliem pediatriskā populācijā Par ilgtermiņa iedarbību uz kauliem un renālu toksicitāti ir neskaidrības. Turklāt, renālās toksicitātes atgriezeniskums nav pilnībā noskaidrots. Tādēļ ieteicama multidisciplinārā pieeja, atbilstoši izvērtējot pacientu individuālo terapijas ieguvumu un risku, izlemjot par atbilstošo monitoringu terapijas laikā (tai skaitā lēmumu par terapijas pārtraukšanu) un apsverot vajadzību pēc papildu terapijas.
Iedarbība uz nierēm Nieru nevēlamās blakusparādības atbilst proksimālai nieru tubulopātijai, par kuru ziņots ar HIV-1 inficētiem pediatriskiem pacientiem, vecumā no 2 līdz < 12 gadiem, klīniskajos pētījumos GS-US-104-0352 (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).
117

Nieru darbības monitorēšana Pirms terapijas uzsākšanas jāizvērtē nieru funkcija (kreatinīna klīrenss un fosfātu līmenis serumā), un ārstēšanas laikā jāveic nieru funkcijas monitorēšana tāpat kā pieaugušajiem (skatīt iepriekš).
Nieru darbības kontrole Ja fosfātu līmenis serumā ir apstiprināts < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), pediatriskiem pacientiem, kas saņem tenofovīra disoproksilu, nieru darbība atkārtoti jāpārbauda pēc vienas nedēļas, tostarp jānosaka glikozes koncentrācija asinīs, kālija koncentrācija asinīs un glikozes koncentrācija urīnā (skatīt 4.8. apakšpunktu proksimāla tubulopātija). Ja ir aizdomas vai tiek konstatēti nieru bojājumi, jāiegūst nefrologa konsultācija, lai izlemtu par tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanu. Gadījumā, ja notikusi nieru darbības progresīva pasliktināšanās un nav identificēts cits iemesls, jāapsver arī tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanas iespēja.
Vienlaicīga lietošana un renālās toksicitātes risks Attiecas tie paši ieteikumi, kas pieaugušajiem (skatīt iepriekš).
Nieru darbības traucējumi Tenofovīra disoproksila lietošana pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav ieteicama (skatīt 4.2. apakšpunktu). Tenofovīra disoproksila lietošanu nedrīkst uzsākt pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, un tā jāpārtrauc tiem pediatriskiem pacientiem, kuriem tenofovīra disoproksila terapijas laikā attīstās nieru darbības traucējumi.
Iedarbība uz kauliem Viread var izraisīt KMB samazināšanos. Šobrīd nav zināma tenofovīra disoproksila radīto KMB izmaiņu ietekme uz ilgstošu kaulu veselību un lūzumu risku nākotnē (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Ja pediatriskajiem pacientiem konstatēti, vai rodas aizdomas par kaulu bojājumiem, jāsaņem endokrinologa un/vai nefrologa konsultācija
Aknu slimība Dati par drošumu un efektivitāti pacientiem, kuriem transplantētas aknas, ir ļoti ierobežoti.
Dati par tenofovīra disoproksila drošumu un efektivitāti HBV inficētiem pacientiem, kuriem ir dekompensēta aknu slimība un kuriem rādītājs saskaņā ar Child-Pugh-Turcotte (CPT) ir > 9, ir ierobežoti. Šādiem pacientiem var būt lielāks nopietns aknu vai nieru darbības nevēlamo blakusparādību risks. Šī iemesla dēļ šajā pacientu grupā rūpīgi jākontrolē aknu, žultsceļu un nieru rādītāji.
Hepatīta paasināšanās Uzliesmojumi ārstēšanas laikā: diezgan bieži vērojama spontāna hroniska B hepatīta paasināšanās un ir raksturīga pārejoša seruma ALAT paaugstināšanās. Pēc pretvīrusu terapijas sākšanas dažiem pacientiem seruma ALAT līmenis var paaugstināties (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem ar kompensētu aknu slimību šie seruma ALAT līmeņa kāpumi lielākoties nav saistīti ar bilirubīna līmeņa paaugstināšanos serumā vai aknu dekompensāciju. Pacientiem ar aknu cirozi, pēc hepatīta paasināšanās var būt lielāks aknu dekompensācijas risks, tādēļ terapijas laikā šie pacienti rūpīgi jākontrolē.
Uzliesmojumi pēc ārstēšanas pārtraukšanas: akūta hepatīta paasināšanās novērota arī pacientiem, kuri pārtraukuši B hepatīta terapiju. Paasināšanās pēc ārstēšanas parasti ir saistīta ar HBV DNS līmeņa paaugstināšanos, un vairumā gadījumu tie izzūd paši no sevis. Tomēr ir ziņots par smagiem slimības paasināšanās gadījumiem, tostarp letāliem. Aknu darbība jākontrolē regulāri, veicot klīniskos un laboratoriskos izmeklējumus vismaz 6 mēnešus pēc B hepatīta terapijas pārtraukšanas. Ja nepieciešams, B hepatīta terapiju var atsākt. Pacientiem ar progresējušu aknu slimību vai cirozi, pārtraukt ārstēšanu nav ieteicams, jo hepatīta paasināšanās pēc ārstēšanas var izraisīt aknu dekompensāciju.
118

Pacientiem ar dekompensētu aknu slimību uzliesmojumi ir īpaši smagi un dažkārt letāli.
Vienlaicīga C vai D hepatīta infekcija: nav datu par tenofovīra efektivitāti pacientiem, kuri vienlaicīgi ir inficēti ar C vai D hepatītu.
Vienlaicīga HIV-1 un B hepatīta infekcija: HIV rezistences attīstības riska dēļ pacientiem, kuri vienlaicīgi ir inficēti ar HIV/HBV, tenofovīra disoproksilu drīkst lietot tikai kā atbilstošu kombinētās pretretrovīrusu terapijas daļu. Pacientiem ar iepriekš pastāvošiem aknu darbības traucējumiem, tostarp hronisku aktīvu hepatītu, kombinētas pretretrovīrusu terapijas (combination antiretroviral therapy, CART) laikā biežāk rodas aknu darbības novirzes, un tāpēc šie pacienti jānovēro atbilstoši standarta praksei. Ja šiem pacientiem ir vērojamas aknu slimības pasliktināšanās pazīmes, jāapsver īslaicīgas vai pilnīgas ārstēšanas pārtraukšanas nepieciešamība. Tomēr jāņem vērā, ka ALAT līmeņa paaugstināšanās tenofovīra terapijas laikā var būt daļa no HBV klīrensa, skatīt iepriekš Hepatīta paasināšanās.
Lietošana kopā ar C hepatīta vīrusa noteiktiem pretvīrusu līdzekļiem Novērots, ka tenofovīra disoproksila vienlaicīga lietošana kopā ar ledipasvīru/sofosbuvīru, sofosbuvīru/velpatasvīru vai sofosbuvīru/velpatasvīru/voksilaprevīru var palielināt tenofovīra koncentrāciju plazmā, īpaši, lietojot kopā ar HIV terapiju, kurā iekļauts tenofovīra disoproksils un farmakokinētiskais pastiprinātājs (ritonavīrs vai kobicistats). Tenofovīra disoproksila drošums ledipasvīra/sofosbuvīra, sofosbuvīra/velpatasvīra vai sofosbuvīra/velpatasvīra/voksilaprevīra un farmakokinētiskā pastiprinātāja fonā nav noteikts. Jāapsver potenciālie riski un ieguvumi, ledipasvīru/sofosbuvīru vai sofosbuvīru/velpatasvīru vienlaicīgi lietojot kopā ar tenofovīra disoproksilu, kas dots vienlaicīgi ar pastiprinātu HIV proteāzes inhibitoru (piem., atazanavīru vai darunavīru), īpaši pacientiem ar paaugstinātu nieru mazspējas risku. Pacientiem, kuri saņem ledipasvīru/sofosbuvīru, sofosbuvīru/velpatasvīru vai sofosbuvīru/velpatasvīru/voksilaprevīru vienlaicīgi ar tenofovīra disoproksilu un pastiprinātu HIV proteāzes inhibitoru, jākontrolē ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamas blakusparādības.
Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.
Mitohondriju disfunkcija pēc iedarbības in utero Nukleoz(t)īdu analogi var ietekmēt mitohondriju funkciju dažādā pakāpē, bet visizteiktākā ietekme ir vērojama, lietojot stavudīnu, didanozīnu un zidovudīnu. Ir ziņojumi par mitohondriju disfunkciju HIV negatīviem zīdaiņiem, kas in utero un/vai postnatāli ir bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai; tas galvenokārt attiecas uz ārstēšanu ar terapijas shēmām, kas satur zidovudīnu. Galvenās nevēlamās blakusparādības, par kurām ir ziņots, ir hematoloģiski traucējumi (anēmija, neitropēnija) un metabolisma traucējumi (hiperlaktātēmija, hiperlipāzēmija). Šīs nevēlamās blakusparādības bieži ir bijušas pārejošas. Reti ir ziņots par vēlīniem neiroloģiskiem traucējumiem (hipertonusu, krampjiem, izmainītu uzvedību). Pašlaik nav zināms, vai šādi neiroloģiskie traucējumi ir pārejoši vai paliekoši. Šīs atrades jāizvērtē katram bērnam, kas in utero bijis pakļauts nukleoz(t)īdu analogu iedarbībai un kam novēro smagas un nezināmas etioloģijas klīniskās atrades, īpaši neiroloģiskās atrades. Šīs atrades neietekmē esošās nacionālās rekomendācijas par antiretrovīrusu terapijas lietošanu grūtniecēm, lai novērstu HIV vertikālo transmisiju.
Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot CART, ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas
119

mikobakteriālas infekcijas un Pneumocystis jirovecii pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana.
Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība un autoimūns hepatīts), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.
Osteonekroze Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši CART, lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.
Vecāka gadagājuma cilvēki Tenofovīra disoproksils nav pētīts pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem. Gados vecākiem pacientiem biežāk varētu būt pavājināta nieru darbība, tāpēc jāievēro piesardzība, ārstējot gados vecākus pacientus ar tenofovīra disoproksilu.
Viread 245 mg apvalkotās tabletes satur laktozes monohidrātu. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
Ņemot vērā in vitro pārbaužu rezultātus un zināmo tenofovīra eliminācijas ceļu, kurā iesaistītā CYP450 mijiedarbības potenciāla iespēja starp tenofovīru un citām zālēm ir maza.
Vienlaicīga lietošana nav ieteicama Viread nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām zālēm, kas satur tenofovīra disoproksilu vai tenofovīra alafenamīdu.
Viread nedrīkst lietot vienlaicīgi ar adefovīra dipivoksilu.
Didanozīns Tenofovīra disoproksila un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu un 1. tabulu).
Zāles, kas tiek izvadītas caur nierēm Tā kā tenofovīrs tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm, tenofovīra disoproksila vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas samazina nieru darbību vai kavē aktīvo tubulāro sekrēciju, izmantojot transportolbaltumvielas hOAT 1, hOAT 3 vai MRP 4, (piemēram, cidofovīrs), var paaugstināt tenofovīra un/vai vienlaicīgi ievadīto zāļu koncentrāciju serumā.
No tenofovīra disoproksila lietošanas vajadzētu izvairīties, ja vienlaicīgi vai nesen lietotas nefrotoksiskas zāles. Uzskaitītas dažas no tām, bet ne visas: aminoglikozīdi, amfotericīns B, foskarnets, ganciklovīrs, pentamidīns, vankomicīns, cidofovīrs vai interleikīns-2 (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Takrolims var ietekmēt nieru darbību, tādēļ, to vienlaicīgi lietojot ar tenofovīra disoproksilu, ieteicama stingra kontrole.
120

Citas mijiedarbības Mijiedarbības starp tenofovīra disoproksilu un citām zālēm uzskaitītas zemāk 1. tabulā (darbības pastiprināšanās apzīmēta ar „↑”, samazināšanās ar „↓”, bez izmaiņām ar „↔”, divas reizes dienā ar „b.i.d.” un vienu reizi dienā ar „q.d.”).

1. tabula. Mijiedarbības starp tenofovīra disoproksilu un citām zālēm

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas mg)
PRETINFEKCIJAS LĪDZEKĻI Pretretrovīrusu līdzekļi Proteāzes inhibitori Atazanavīrs/Ritonavīrs (300 q.d./100 q.d.)
Lopinavīrs/Ritonavīrs (400 b.i.d./100 b.i.d.)
Darunavīrs/Ritonavīrs (300/100 b.i.d.)
NRTI Didanozīns

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin
izmaiņas procentos
Atazanavīrs: AUC: ↓ 25% Cmax: ↓ 28% Cmin: ↓ 26% Tenofovīrs: AUC: ↑ 37% Cmax: ↑ 34% Cmin: ↑ 29% Lopinavīrs/Ritonavīrs: nav būtiskas ietekmes uz lopinavīra/ritonavīra FK parametriem. Tenofovīrs: AUC: ↑ 32% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% Darunavīrs: nav būtiskas ietekmes uz darunavīra/ritonavīra FK parametriem. Tenofovīrs: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37%
Tenofovīra disoproksila un didanozīna vienlaicīga lietošana izraisa didanozīna sistēmiskās iedarbības pastiprināšanos par 40 - 60%, kas var palielināt didanozīna izraisīto nevēlamo blakusparādību risku. Reti ziņots par pankreatītu un laktātacidozi, dažreiz ar letālu iznākumu. Tenofovīra disoproksila vienlaicīga lietošana ar didanozīnu 400 mg/dienā devā ir saistīta ar nozīmīgu CD4 šūnu skaita samazināšanos, iespējams, sakarā ar intracelulāru mijiedarbību, kuras dēļ paaugstinās fosforilētais (t.i., aktīvais) didanozīns. Vienlaicīga samazinātas didanozīna 250 mg devas lietošana ar tenofovīra disoproksilu ir saistīta ar ziņojumiem par augstu

Ieteikumi lietošanai kopā ar 245 mg tenofovīra disoproksila
Devu pielāgošana nav ieteicama. Tenofovīra iedarbības pastiprināšanās varētu izraisīt ar tenofovīru saistītas nevēlamās blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Stingri jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Devu pielāgošana nav ieteicama. Tenofovīra iedarbības pastiprināšanās varētu izraisīt ar tenofovīru saistītas nevēlamās blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Stingri jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Devu pielāgošana nav ieteicama. Tenofovīra iedarbības pastiprināšanās varētu izraisīt ar tenofovīru saistītas nevēlamās blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Stingri jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Tenofovīra disoproksila un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

121

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas mg)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin
izmaiņas procentos viroloģiski neveiksmīgas terapijas rādītāju vairākās pārbaudītās kombinācijās, ko izmanto HIV-1 infekcijas ārstēšanai.

Ieteikumi lietošanai kopā ar 245 mg tenofovīra disoproksila

Adefovīra dipivoksils Entekavīrs

AUC: ↔ Cmax: ↔
AUC: ↔ Cmax: ↔

C hepatīta vīrusa pretvīrusu aktīvās vielas

Ledipasvīrs/Sofosbuvīrs

Ledipasvīrs:

(90 mg/400 mg q.d.) +

AUC: ↑ 96%

Atazanavīrs/Ritonavīrs

Cmax: ↑ 68%

(300 mg q.d./100 mg q.d.) +

Cmin: ↑ 118%

Emtricitabīns/Tenofovīra

disoproksils

Sofosbuvīrs:

(200 mg/245 mg q.d.)1

AUC: ↔

Cmax: ↔

GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42%

Atazanavīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 63%

Ritonavīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45%

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Tenofovīrs: AUC: ↔ Cmax: ↑ 47%

122

Tenofovīra disoproksilu nedrīkst lietot kopā ar adefovīra dipivoksilu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Lietojot tenofovīra disoproksilu vienlaicīgi ar entekavīru, klīniski nozīmīga farmakokinētiska mijiedarbība netika konstatēta.
Tenofovīra palielināta koncentrācija plazmā, ko izraisa tenofovīra disoproksila, ledipasvīra/sofosbuvīra un atazanavīra/ritonavīra vienlaicīga lietošana, var pastiprināt ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamas blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Tenofovīra disoproksila drošums, lietojot to kopā ar ledipasvīru/sofosbuvīru un farmakokinētisko pastiprinātāju (piem., ritonavīru vai kobicistatu), nav noteikts.
Šī kombinācija jālieto piesardzīgi, bieži veicot nieru darbības kontroli, ja citas alternatīvas nav pieejamas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas mg)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin
izmaiņas procentos Cmin: ↑ 47%

Ledipasvīrs/Sofosbuvīrs (90 mg/400 mg q.d.) + Darunavīrs/Ritonavīrs (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabīns/Tenofovīra disoproksils (200 mg/245 mg q.d.)1

Ledipasvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
Sofosbuvīrs: AUC: ↓ 27% Cmax: ↓ 37%

GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Darunavīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Ritonavīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 48%

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Ledipasvīrs/Sofosbuvīrs (90 mg/400 mg q.d.) + Efavirenzs/Emtricitabīns/Tenofovīra disoproksils (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Tenofovīrs: AUC: ↑ 50% Cmax: ↑ 64% Cmin: ↑ 59% Ledipasvīrs: AUC: ↓ 34% Cmax: ↓ 34% Cmin: ↓ 34%
Sofosbuvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔

GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Efavirenzs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Tenofovīrs:

123

Ieteikumi lietošanai kopā ar 245 mg tenofovīra disoproksila
Tenofovīra palielināta koncentrācija plazmā, ko izraisa tenofovīra disoproksila, ledipasvīra/sofosbuvīra un darunavīra/ritonavīra vienlaicīga lietošana, var pastiprināt ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamas blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Tenofovīra disoproksila drošums, lietojot to kopā ar ledipasvīru/sofosbuvīru un farmakokinētisko pastiprinātāju (piem., ritonavīru vai kobicistatu), nav noteikts. Šī kombinācija jālieto piesardzīgi, bieži veicot nieru darbības kontroli, ja citas alternatīvas nav pieejamas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Devu pielāgošana nav ieteicama. Palielināta pakļaušana tenofovīra iedarbībai varētu pastiprināti izraisīt ar tenofovīra disoproksilu saistītas blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Stingri jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas mg)
Ledipasvīrs/Sofosbuvīrs (90 mg/400 mg q.d.) + Emtricitabīns/Rilpivirīns/ Tenofovīra disoproksils (200 mg/25 mg/245 mg q.d.)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin
izmaiņas procentos AUC: ↑ 98% Cmax: ↑ 79% Cmin: ↑ 163% Ledipasvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
Sofosbuvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔

GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Rilpivirīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Ledipasvīrs/sofosbuvīrs (90 mg/400 mg q.d.) + dolutegravīrs (50 mg q.d.) + emtricitabīns/tenofovīra disoproksils (200 mg/245 mg q.d.)

Tenofovīrs: AUC: ↑ 40% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 91% Sofosbuvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔
GS-3310072 AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Ledipasvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Dolutegravīrs AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Ieteikumi lietošanai kopā ar 245 mg tenofovīra disoproksila
Devu pielāgošana nav ieteicama. Palielināta pakļaušana tenofovīra iedarbībai varētu pastiprināti izraisīt ar tenofovīra disoproksilu saistītas blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Stingri jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Devu pielāgošana nav ieteicama. Palielināta pakļaušana tenofovīra iedarbībai varētu pastiprināt ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamās blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Stingri jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Tenofovīrs:
124

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas mg)
Sofosbuvīrs/velpatasvīrs (400 mg/100 mg q.d.) + atazanavīrs/ritonavīrs (300 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabīns/tenofovīra disoproksils (200 mg/245 mg q.d.)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin
izmaiņas procentos AUC: ↑ 65% Cmax: ↑ 61% Cmin: ↑ 115% Sofosbuvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔
GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42%

Velpatasvīrs: AUC: ↑ 142% Cmax: ↑ 55% Cmin: ↑ 301%

Atazanavīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 39%
Ritonavīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 29%

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs (400 mg/100 mg q.d.) + darunavīrs/ritonavīrs (800 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabīns/tenofovīra disoproksils (200 mg/245 mg q.d.)

Tenofovīrs: AUC: ↔ Cmax: ↑ 55% Cmin: ↑ 39% Sofosbuvīrs: AUC: ↓28% Cmax: ↓ 38%
GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
Velpatasvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↓ 24% Cmin: ↔

Darunavīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔

125

Ieteikumi lietošanai kopā ar 245 mg tenofovīra disoproksila
Tenofovīra palielināta koncentrācija plazmā, ko izraisa tenofovīra disoproksila, sofosbuvīra/velpatasvīra un atazanavīra/ritonavīra vienlaicīga lietošana, var pastiprināt ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamas blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Tenofovīra disoproksila drošums, lietojot to kopā ar sofosbuvīru/velpatasvīru un farmakokinētisko pastiprinātāju (piem., ritonavīru vai kobicistatu), nav noteikts. Šāda kombinācija jālieto piesardzīgi, bieži kontrolējot nieru darbību (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Tenofovīra palielināta koncentrācija plazmā, ko izraisa tenofovīra disoproksila, sofosbuvīra/velpatasvīra un darunavīra/ritonavīra vienlaicīga lietošana, var pastiprināt ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamas blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Tenofovīra disoproksila drošums, lietojot to kopā ar sofosbuvīru/velpatasvīru un farmakokinētisko pastiprinātāju (piem., ritonavīru vai kobicistatu), nav noteikts.
Šāda kombinācija jālieto piesardzīgi, bieži kontrolējot nieru darbību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas mg)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin
izmaiņas procentos
Cmin: ↔

Ritonavīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs (400 mg/100 mg q.d.) + lopinavīrs/ritonavīrs (800 mg/200 mg q.d.) + emtricitabīns/tenofovīra disoproksils (200 mg/245 mg q.d.)

Tenofovīrs: AUC: ↑ 39% Cmax: ↑ 55% Cmin: ↑ 52% Sofosbuvīrs: AUC: ↓ 29% Cmax: ↓ 41%
GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Velpatasvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30% Cmin: ↑ 63%

Lopinavīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Ritonavīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Tenofovīrs: AUC: ↔ Cmax: ↑ 42% Cmin: ↔

Ieteikumi lietošanai kopā ar 245 mg tenofovīra disoproksila
Tenofovīra palielināta koncentrācija plazmā, ko izraisa tenofovīra disoproksila, sofosbuvīra/velpatasvīra un lopinavīra/ritonavīra vienlaicīga lietošana, var pastiprināt ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamas blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Tenofovīra disoproksila drošums, lietojot to kopā ar sofosbuvīru/velpatasvīru un farmakokinētisko pastiprinātāju (piem., ritonavīru vai kobicistatu), nav noteikts. Šāda kombinācija jālieto piesardzīgi, bieži kontrolējot nieru darbību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

126

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas mg)
Sofosbuvīrs/velpatasvīrs (400 mg/100 mg q.d.) + raltegravīrs (400 mg b.i.d) + emtricitabīns/tenofovīra disoproksils (200 mg/245 mg q.d.)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin
izmaiņas procentos Sofosbuvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔
GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Velpatasvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Raltegravīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 21%

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs (400 mg/100 mg q.d.) + efavirenzs/emtricitabīns/tenofovīra disoproksils (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Tenofovīrs: AUC: ↑ 40% Cmax: ↑ 46% Cmin: ↑ 70% Sofosbuvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↑ 38%
GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Velpatasvīrs: AUC: ↓ 53% Cmax: ↓ 47% Cmin: ↓ 57%

Efavirenzs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Tenofovīrs: AUC: ↑ 81% Cmax: ↑ 77% Cmin: ↑ 121%

Ieteikumi lietošanai kopā ar 245 mg tenofovīra disoproksila
Devu pielāgošana nav ieteicama. Palielināta pakļaušana tenofovīra iedarbībai varētu pastiprināt ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamās blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Stingri jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Sagaidāms, ka sofosbuvīra/velpatasvīra un efavirenza vienlaicīga lietošana samazinās veltaspavīra koncentrāciju plazmā. Nav ieteicams vienlaicīgi lietot sofosbuvīru/velpatasvīru kopā ar efavirenzu saturošu shēmu.

127

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas mg)
Sofosbuvīrs/velpatasvīrs (400 mg/100 mg q.d.) + emtricitabīns/rilpivirīns/tenofovīrs disoproksils (200 mg/25 mg/245 mg q.d.)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin
izmaiņas procentos Sofosbuvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔
GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Velpatasvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Rilpivirīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs/
voksilaprevīrs (400 mg/100 mg/ 100 mg+100 mg q.d.)3 + darunavīrs (800 mg q.d.) + ritonavīrs (100 mg q.d.) + emtricitabīns/tenofovīra disoproksils (200 mg/245 mg q.d.)

Tenofovīrs: AUC: ↑ 40% Cmax: ↑ 44% Cmin: ↑ 84% Sofosbuvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30% Cmin: N/A
GS-3310072: AUC: ↔ Cmax:↔ Cmin: N/A

Velpatasvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Voksilaprevīrs: AUC: ↑ 143% Cmax:↑ 72% Cmin: ↑ 300%

Darunavīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 34%

Ritonavīrs: AUC: ↑ 45% Cmax: ↑ 60%

128

Ieteikumi lietošanai kopā ar 245 mg tenofovīra disoproksila
Devu pielāgošana nav ieteicama. Palielināta pakļaušana tenofovīra iedarbībai varētu pastiprināt ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamās blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Stingri jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Tenofovīra palielināta koncentrācija plazmā, ko izraisa tenofovīra disoproksila, sofosbuvīra/velpatasvīra/voksilaprevīra un darunavīra/ritonavīra vienlaicīga lietošana, var pastiprināt ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamas blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Tenofovīra disoproksila drošums, lietojot kopā ar sofosbuvīru/velpatasvīru/voksilaprevīru un farmakokinētisko pastiprinātāju (piem., ritonavīru vai kobicistatu), nav noteikts. Šī kombinācija jālieto piesardzīgi, bieži veicot nieru darbības kontroli (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas mg)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin
izmaiņas procentos
Cmin: ↔

Ieteikumi lietošanai kopā ar 245 mg tenofovīra disoproksila

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Sofosbuvīrs (400 mg q.d.) + Efavirenzs/Emtricitabīns/Tenofovīra disoproksils (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Tenofovīrs: AUC: ↑ 39% Cmax: ↑ 48% Cmin: ↑ 47% Sofosbuvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↓ 19%
GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↓ 23%

Devas pielāgošana nav nepieciešama.

Efavirenzs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Tenofovīrs: AUC: ↔ Cmax: ↑ 25% Cmin: ↔
1 Dati iegūti, vienlaicīgi dozējot ledipasvīru/sofosbuvīru. Dalīta zāļu lietošana (ar 12 stundu starpību) uzrādīja līdzīgus
rezultātus. 2 Sofosbuvīra galvenais cirkulējošais metabolīts. 3 Pētījums veikts ar papildu voksilaprevīru 100 mg, lai sasniegtu voksilaprevīra iedarbību, kas paredzama HCV inficētiem
pacientiem.

Pētījumi, kas veikti ar citām zālēm Lietojot tenofovīra disoproksilu vienlaicīgi ar emtricitabīnu, lamivudīnu, indinavīru, efavirenzu, nelfinavīru un sakvinavīru (ar ritonavīru papildināts), metadonu, ribavirīnu, rifampicīnu, takrolimu vai hormonālo kontraceptīvo līdzekli norgestimātu/etinilestradiolu, klīniski nozīmīga farmakokinētiska mijiedarbība netika konstatēta.

Tenofovīra disoproksils jālieto ēšanas laikā, jo uzturs palielina tenofovīra bioloģisko pieejamību (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība Dati par lielu skaitu (vairāk kā 1 000 grūtniecības iznākumu) sieviešu grūtniecības laikā neuzrāda ar tenofovīra disoproksilu saistītas malformācijas vai toksisku ietekmi uz augli/jaundzimušo. Pētījumi ar dzīvniekiem nepierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ja nepieciešams, var apsvērt tenofovīra disoproksila lietošanu grūtniecības laikā.

129

Barošana ar krūti Ir pierādīts, ka tenofovīrs izdalās cilvēka pienā. Informācija par tenofovīra ietekmi uz jaundzimušajiem/zīdaiņiem nav pietiekama. Tāpēc Viread nav ieteicams lietot krūts barošanas laikā.
Parasti ar HIV un HBV inficētām sievietēm nav ieteicams barot zīdaiņus ar krūti, lai izvairītos no HIV un HBV pārnešanas zīdainim.
Fertilitāte Ir ierobežots skaits klīnisku datu par tenofovīra disoproksila iedarbību uz fertilitāti. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda kaitīgu tenofovīra disoproksila ietekmi uz fertilitāti.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr pacienti jāinformē, ka ārstēšanas laikā ar tenofovīra disoproksilu ziņots par reiboni.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums HIV-1 un B hepatīts: retos gadījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar tenofovīra disoproksilu, tika ziņots par nieru darbības traucējumiem, nieru mazspēju un retākiem proksimālās nieru tubulopātijas notikumiem (tostarp Fankoni sindromu), kas reizēm izraisa kaulu bojājumus (reti veicinot lūzumus). Pacientiem, kuri lieto Viread, ieteicama nieru darbības kontrole (skatīt 4.4. apakšpunktu).
HIV-1: aptuveni vienai trešdaļai pacientu nevēlamās blakusparādības varētu rasties pēc ārstēšanas ar tenofovīra disoproksilu kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm. Šīs reakcijas parasti ir viegli vai vidēji smagi kuņģa-zarnu trakta traucējumi. Aptuveni 1% ar tenofovīra disoproksilu ārstēto pieaugušo pacientu pārtrauca ārstēšanu kuņģa-zarnu trakta traucējumu dēļ.
Viread un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama, jo tā var palielināt nevēlamo blakusparādību risku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Reti ziņots par pankreatītu un laktātacidozi, dažreiz ar letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
B hepatīts: aptuveni vienai ceturtdaļai pacientu nevēlamās blakusparādības varētu rasties pēc ārstēšanas ar tenofovīra disoproksilu, vairums no kurām ir viegli izteiktas. Klīniskajos pētījumos ar HBV inficētiem pacientiem visbiežāk sastopamā tenofovīra disoproksila nevēlamā blakusparādība bija slikta dūša (5,4%).
Akūta hepatīta paasināšanās novērota gan pacientiem, kuri saņem terapiju, gan tiem, kuri pārtraukuši B hepatīta terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Tenofovīra disoproksila nevēlamo blakusparādību vērtējumam par pamatu izmantoti drošuma dati no klīniskajiem pētījumiem un pēcreģistrācijas pieredzes. Visas nevēlamās blakusparādības ir attēlotas 2. tabulā.
HIV-1 klīniskie pētījumi: nevēlamo blakusparādību izvērtējums veikts no HIV-1 klīnisko pētījumu datiem, pamatojoties uz diviem pētījumiem: 653 iepriekš ārstētiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar tenofovīra disoproksilu (n = 443) vai placebo (n = 210) 24 nedēļas kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm, un arī dubultmaskētā salīdzinošā kontrolētā pētījumā, kurā 600 iepriekš neārstēti pacienti tika ārstēti ar 245 mg tenofovīra disoproksila (n = 299) vai stavudīnu (n = 301) 144 nedēļas kombinācijā ar lamivudīnu un efavirenzu.
B hepatīta klīniskie pētījumi: nevēlamo blakusparādību izvērtējums veikts no HBV klīnisko pētījumu datiem, pamatojoties, galvenokārt, uz diviem dubultmaskētiem salīdzinošiem kontrolētiem pētījumiem, kuros 641 pieaugušais pacients ar hronisku B hepatītu un kompensētu aknu slimību 48 nedēļas katru dienu tika ārstēti ar 245 mg tenofovīra disoproksila (n = 426) vai 10 mg adefovīra
130

dipivoksila (n = 215). 384 nedēļu nepārtrauktas ārstēšanas laikā novērotās nevēlamās blakusparādības
atbilda tenofovīra disoproksila drošuma profilam. Pēc sākotnējās pazemināšanās par aptuveni -4,9 ml/min (izmantojot Cockcroft un Gault formulu) vai par -3,9 ml/min/1,73 m2 (izmantojot diētas modifikāciju nieru slimības gadījumā [modification of diet in renal disease, MDRD] formulu) pēc
pirmajām 4 ārstēšanas nedēļām, pazemināšanās ātrums gadā, salīdzinot ar sākotnējo nieru darbību ar
tenofovīra disoproksilu ārstētiem pacientiem, bija -1,41 ml/min gadā (izmantojot Cockcroft un Gault formulu) un -0,74 ml/min/1,73 m2 gadā (izmantojot MDRD formulu).

Pacienti ar dekompensētu aknu slimību: tenofovīra disoproksila drošuma profils pacientiem ar dekompensētu aknu slimību tika novērtēts dubultmaskētā, aktīvi kontrolētā pētījumā (GS-US-174-0108), kurā pieauguši pacienti 48 nedēļu garumā saņēma ārstēšanu ar tenofovīra disoproksilu (n = 45) vai ar emtricitabīnu kopā ar tenofovīra disoproksilu (n = 45), vai ar entekavīru (n = 22).

Tenofovīra disoproksila grupā līdz 48. nedēļai 7% pacientu ārstēšana tika pārtraukta nevēlamo blakusparādību dēļ; 9% pacientu par ≥ 0,5 mg/dl paaugstinājās kreatinīna līmenis serumā, kas tika apstiprināts, vai fosfātu koncentrācija serumā < 2 mg/dl, kas tika apstiprināta; statistiski nozīmīgu atšķirību starp tenofovīru ietverošās kombinētās ārstēšanas grupām un entekavīra grupu nebija. Pēc 168 nedēļām, 16% (7/45) pacientu tenofovīra disoproksila grupā, 4% (2/45) pacientu emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksilu grupā un 14% (3/22) pacientu entekavīra grupā radās nepanesamība. Trīspadsmit procentiem (6/45) pacientu tenofovīra disoproksila grupā, 13% (6/45) pacientu emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksilu grupā un 9% (2/22) pacientu entekavīra grupā bija apstiprināts kreatinīna koncentrācijas serumā pieaugums par ≥ 0,5 mg/dl vai apstiprināts fosfātu līmenis serumā < 2 mg/dl.

168. nedēļā šajā populācijā pacientiem ar dekompensētu aknu slimību, letālu iznākumu novēroja 13% (6/45) pacientu tenofovīra disoproksila grupā, 11% (5/45) pacientu emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksilu grupā un 14% (3/22) pacientu entekavīra grupā. Aknu šūnu karcinomas biežums bija 18% (8/45) tenofovīra disoproksila grupā, 7% (3/45) pacientu emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksilu grupā un 9% (2/22) pacientu entekavīra grupā.

Pacientiem ar augstu sākotnējo CPT rādītāju bija lielāks nopietnu nevēlamo blakusparādību rašanās risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar pret lamivudīnu rezistentu hronisku B hepatītu: randomizētā, dubultmaskētā pētījumā (GS-US-174-0121), kurā piedalījās 280 pret lamivudīnu rezistenti pacienti, kuri 240 nedēļas ārstēšanā lietoja tenofovīra disoproksilu (n = 141) vai emtricitabīnu/tenofovīra disoproksilu (n = 139), netika konstatētas jaunas nevēlamās blakusparādības pret tenofovīra disoproksilu.

Tālāk minētas nevēlamās blakusparādības ar varbūtēju (vismaz iespējamu) saistību ar ārstēšanu ir sakārtotas pēc ķermeņa orgānu grupu sistēmu klasifikācijas un pēc sastopamības biežuma. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Biežums definēts kā ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100) vai reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000).

2. tabula. Ar tenofovīra disoproksila lietošanu saistīto nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā, pamatojoties uz klīnisko pētījumu un pēcreģistrācijas pieredzi

Sastopamības Tenofovīra disoproksils

biežums

Vielmaiņas un uztures traucējumi:

Ļoti bieži:

hipofosfatēmija1

Retāk:

hipokaliēmija1

Reti:

laktātacidoze

Nervu sistēmas traucējumi:

Ļoti bieži:

reibonis

Bieži:

galvassāpes

131

Sastopamības Tenofovīra disoproksils

biežums

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi:

Ļoti bieži:

caureja, vemšana, slikta dūša

Bieži:

sāpes vēderā, vēdera uzpūšanās, flatulence

Retāk:

pankreatīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi:

Bieži:

paaugstināts transamināžu līmenis

Reti:

aknu steatoze, hepatīts

Ādas un zemādas audu bojājumi:

Ļoti bieži:

izsitumi

Reti:

angioneirotiskā tūska

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi:

Retāk:

rabdomiolīze1, muskuļu vājums1

Reti:

osteomalācija (izpaužas kā kaulu sāpes, reti izraisot lūzumus)1, 2, miopātija1

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi:

Retāk:

paaugstināts kreatinīna līmenis, proksimāla nieru tubulopātija (tostarp Fankoni sindroms)

Reti:

akūta nieru mazspēja, nieru mazspēja, akūta tubulāra nekroze, nefrīts (ieskaitot akūtu intersticiālu nefrītu)2, nefrogēniskais bezcukura diabēts

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā:

Ļoti bieži:

astēnija

Bieži:

nogurums

1 Šī nevēlamā blakusparādība var būt proksimālas nieru tubulopātijas sekas. Uzskata, ka tai nav cēloniskas saistības ar tenofovīra disoproksila lietošanu, ja neattīstās šī slimība. 2 Šo nevēlamo blakusparādību novēroja pēcreģistrācijas novērošanas laikā, bet nenovēroja randomizētos, kontrolētos klīniskajos pētījumos vai tenofovīra disoproksila paplašinātas lietošanas programmā (expanded access program).

Sastopamības biežuma kategorija tika iegūta, izmantojot statistiskos aprēķinus, kam par pamatu izmantots kopējais pacientu skaits, kuri tika pakļauti tenofovīra disoproksila iedarbībai randomizētos, kontrolētos klīniskajos pētījumos un paplašinātas

lietošanas programmā (n = 7 319).

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts HIV-1 un B hepatīts Nieru darbības traucējumi Tā kā Viread var izraisīt nieru bojājumus, ieteicama nieru darbības kontrole (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu Drošuma profila kopsavilkums). Proksimāla nieru tubulopātija parasti uzsūcās vai uzlabojās pēc tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanas. Tomēr dažiem pacientiem kreatinīna klīrensa samazinājums pilnībā neuzsūcās, neraugoties uz tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanu. Pacientiem ar nieru darbības traucējumu risku (piemēram, pacientiem ar sākotnējiem nieru darbības riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem nefrotoksiskas zāles) ir paaugstināts risks sasniegt tikai daļēju nieru darbības traucējumu uzlabošanos, neraugoties un tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

HIV-1 Mijiedarbība ar didanozīnu Tenofovīra disoproksila un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama, jo tā izraisa didanozīna sistēmiskās iedarbības pastiprināšanos par 40-60%, kas var palielināt didanozīna izraisīto nevēlamo blakusparādību risku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Reti ziņots par pankreatītu un laktātacidozi, dažreiz ar letālu iznākumu.

Vielmaiņas raksturlielumi Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

132

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot CART, ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība un autoimūns hepatīts) arī ir saņemti ziņojumi; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Osteonekroze Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pakļautiem ilgstošai CART ietekmei. Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).
B hepatīt: Hepatīta paasināšanās ārstēšanas laikā Pētījumos ar nukleozīdu iepriekš neārstētiem pacientiem: ārstēšanas laikā ALAT līmenis > 10 reizes pārsniedza NAR (normas augšējā robeža) un > 2 reizes sākotnējo līmeni 2,6% ar tenofovīra disoproksilu ārstētiem pacientiem. Vidējais laiks līdz ALAT līmeņa paaugstināšanai bija 8 nedēļas, tas izzuda, turpinot ārstēšanu, un lielākajā daļā no gadījumiem tika saistīts ar ≥ 2 log kopijas/ml vīrusu slodzes samazināšanos, kas bija pirms ALAT līmeņa paaugstināšanās vai ALAT līmeņa paaugstināšanās laikā. Ārstēšanas laikā ieteicama aknu darbības periodiska kontrole (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Hepatīta paasināšanās pēc pilnīgas ārstēšanas pārtraukšanas Pēc HBV terapijas pārtraukšanas HBV inficētiem pacientiem klīniski un laboratoriski tika novērota hepatīta paasināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija HIV-1 Nevēlamo blakusparādību vērtējumam par pamatu izmantoti divi randomizēti pētījumi (pētījumi GS-US-104-0321 un GS-US-104-0352) 184 ar HIV-1 inficētiem pediatriskiem pacientiem (vecumā no 2 līdz < 18 gadiem), kuri ārstēšanā 48 nedēļas lietoja tenofovīra disoproksilu (n = 93) vai placebo/salīdzinošās zāles ar aktīvo vielu (n = 91) kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ar tenofovīra disoproksilu ārstētajiem pediatriskiem pacientiem tika konstatētas tās pašas nevēlamās blakusparādības, kādas tika konstatētas tenofovīra disoproksila klīniskajos pētījumos pieaugušajiem (skatīt 4.8. apakšpunktu Nevēlamo blakusparādību saraksts veidā tabulas un 5.1. apakšpunktu).
Ir ziņots par KMB samazināšanos pediatriskiem pacientiem. Ar HIV-1 inficētiem pusaudžiem KMB Z-rādītāji pacientiem, kuri saņēma tenofovīra disoproksilu bija zemāki nekā tiem, kurus novēroja pacientiem, kas saņēma placebo. Ar HIV-1 inficētiem bērniem KMB Z-rādītāji pacientiem, kuri pārgāja uz tenofovīra disoproksilu, bija zemāki nekā tiem, kurus novēroja pacientiem, kuri turpināja stavudīnu vai zidovudīnu saturošu terapijas shēmu (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Pētījumā GS-US-104-0352, 8 no 89 pediatriskiem pacientiem (9,0%), kas lietoja tenofovīra disoproksilu (vidējais tenofovīra disoproksila lietošanas ilgums 331 nedēļa), pārtrauca pētāmo zāļu lietošanu nevēlamu nieru blakusparādību dēļ. Pieciem pacientiem (5,6%) laboratorijas testu rezultāti bija klīniski atbilstoši proksimālai nieru tubulopātijai, un 4 no tiem pārtrauca tenofovīra disoproksila lietošanu. Septiņiem pacientiem aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātruma (GFĀ) rādītājs bija starp 70 un 90 ml/min/1,73 m2. No tiem, 3 pacientiem bija klīniski nozīmīga aprēķinātā GFĀ samazināšanās, kas uzlabojās pēc tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanas.
133

Hronisks B hepatīts Nevēlamo blakusparādību vērtējumam par pamatu izmantots randomizēts pētījums (GS-US-174-0115 pētījums) 106 pusaudžiem (vecumā no 12 līdz < 18 gadiem) ar hronisku B hepatītu, kuri ārstēšanā 72 nedēļas lietoja 245 mg tenofovīra disoproksila (n = 52) vai placebo (n = 54) un randomizētais pētījums (pētījums GS-US-174-0144) ar 89 pacientiem ar hronisku B hepatītu (vecumā no 2 līdz < 12 gadiem), kuri 48 nedēļas lietoja tenofovīra disoproksilu (n = 60) vai placebo (n = 29). Nevēlamās blakusparādības, kas tika novērotas pusaudžiem, kuri saņēma ārstēšanu ar tenofovīra disoproksilu, atbilda tām, kas tika novērotas tenofovīra disoproksila klīniskajos pētījumos pieaugušajiem (skatīt 4.8. apakšpunktu Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā un 5.1. apakšpunktu).
KMB samazināšanās ir novērota ar HBV inficētiem pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz < 18 gadiem. Pacientiem, kuri ārstēšanā lietoja tenofovīra disoproksilu, KMB Z-rādītāji bija zemāki nekā tiem, kurus novēroja pacientiem, kuri lietoja placebo (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Citas īpašas pacientu grupas Vecāka gadagājuma pacienti Tenofovīra disoproksils nav pētīts pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem. Gados vecākiem pacientiem biežāk varētu būt pavājināta nieru darbība, tāpēc jāievēro piesardzība, ārstējot gados vecākus pacientus ar tenofovīra disoproksilu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pacienti ar nieru darbības traucējumiem Tā kā tenofovīra disoproksils var izraisīt renālu toksicitāti, pieaugušiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kuri ārstēšanā saņem Viread, ir ieteicama stingra nieru darbības kontrole (skatīt 4.2., 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Tenofovīra disoproksila lietošana pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav ieteicama (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Simptomi Ja notiek pārdozēšana, jānovēro, vai pacientam nerodas toksicitātes pazīmes (skatīt 4.8. un 5.3. apakšpunktu), un nepieciešamības gadījumā jāveic standarta uzturoša ārstēšana.
Ārstēšana Tenofovīru var izvadīt ar hemodialīzi; tenofovīra vidējais hemodialīzes klīrenss ir 134 ml/min. Nav zināms, vai tenofovīru var izvadīt ar peritoneālo dialīzi.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai; nukleozīdu un nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitori, ATĶ kods: J05AF07
Darbības mehānisms un farmakodinamiskā iedarbība Tenofovīra disoproksila fumarāts ir priekšzāļu tenofovīra disoproksila fumarāta sāls. Tenofovīra disoproksils uzsūcas un pārvēršas par aktīvo vielu tenofovīru, kas ir nukleozīda monofosfāta (nukleotīda) analogs. Kad būtiski ekspresēti šūnu enzīmi, tenofovīrs tiek pārvērsts par aktīvo metabolītu tenofovīra difosfātu, obligāto ķēdes pārtraucēju. Tenofovīra difosfāta pusperiods aktivētās perifēro asiņu mononukleārās šūnās (PAMŠ) ir 10 stundas un 50 stundas šūnās miera stāvoklī.
134

Tenofovīra difosfāts inhibē HIV-1 reverso transkriptāzi un HBV polimerāzi, konkurējot par tiešo saistīšanos ar dabisko dezoksiribonukleotīda substrātu un pārtraucot DNS ķēdes pagarināšanos pēc iekļaušanās DNS. Tenofovīra difosfāts ir vājš α, β, un γ šūnu polimerāžu inhibitors. Tenofovīrs koncentrācijā līdz 300 µmol/l in vitro testos arī neietekmē mitohondriju DNS sintēzi vai pienskābes veidošanos.
Dati, kas attiecas uz HIV HIV pretvīrusu aktivitāte in vitro: tenofovīra koncentrācija, kas nepieciešama dabiskā tipa laboratorijas celma HIV-1IIIB 50% inhibīcijai (EK50, efektīva koncentrācija), ir 1 - 6 µmol/l limfoīdo šūnu līnijās un 1,1 µmol/l pret primārā HIV-1 B apakštipa izolātiem PAMŠ. Tenofovīrs darbojas arī pret HIV-1 A, C, D, E, F, G, un O apakštipiem un pret HIVBaL primārās monocītu/makrofāgu šūnās. Tenofovīrs in vitro darbojas pret HIV-2, EK50 ir 4,9 µmol/l MT-4 šūnās.
Rezistence: in vitro izolēti HIV-1 celmi ar mazāku jutību pret tenofovīru un K65R mutāciju reversajā transkriptāzē, un no dažiem pacientiem (skatīt Klīniskā efektivitāte un drošums). Tenofovīra disoproksilu nevajadzētu lietot ar pretretrovīrusu līdzekļiem iepriekš ārstētiem pacientiem, kuriem ir celmi ar K65R mutāciju (skatīt 4.4. apakšpunktu). Turklāt tenofovīrs izolē K70E aizvietošanu HIV-1 reversajā transkriptāzē un tas izraisa nedaudz mazāku jutību pret tenofovīru.
Klīniskajos pētījumos ar iepriekš ārstētiem pacientiem tika novērtēta 245 mg tenofovīra disoproksila pret-HIV aktivitāte versus HIV-1 celmiem ar rezistenci pret nukleozīdu inhibitoriem. Rezultāti parādīja, ka pacientiem, kuriem HIV bija 3 vai vairāk timidīna analogu saistītas mutācijas (thymidineanalogue associated mutations, TAMs), kas bija vai nu M41L, vai L210W reversās transkriptāzes mutācija, konstatēja samazinātu reakciju pret 245 mg tenofovīra disoproksila terapiju.
Klīniskā efektivitāte un drošums Tenofovīra disoproksila iedarbība iepriekš ārstētiem un iepriekš neārstētiem ar HIV-1 inficētiem pieaugušajiem pierādīta attiecīgi 48 nedēļas un 144 nedēļas ilgos pētījumos.
GS-99-907 pētījumā 550 iepriekš ārstēti pieaugušie pacienti tika ārstēti ar placebo vai 245 mg tenofovīra disoproksila 24 nedēļas. Vidējais sākotnējais CD4 šūnu skaits bija 427 šūnas/mm3, vidējais sākotnējais plazmas HIV-1 RNS bija 3,4 log10 kopijas/ml (78% pacientu vīrusu slodze bija < 5 000 kopijas/ml) un vidējais laiks līdz HIV ārstēšanai bija 5,4 gadi. Sākotnējā no 253 pacientiem iegūto HIV izolātu genotipēšanā atklājās, ka 94% pacientu bija HIV-1 rezistences mutācijas, kas saistītas ar nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem, 58% bija mutācijas, kas saistītas ar proteāzes inhibitoriem, un 48% bija mutācijas, kas saistītas ar nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem.
24. nedēļā log10 plazmas HIV-1 RNS līmeņa (DAVG24) vidējā no laika atkarīgā pārmaiņa salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni bija -0,03 log10 kopijas/ml un -0,61 log10 kopijas/ml attiecīgi placebo un 245 mg tenofovīra disoproksila lietojušajiem pacientiem (p < 0,0001). Statistiski nozīmīgu atšķirību par labu 245 mg tenofovīra disoproksila novēroja vidējā no laika atkarīgā CD4 skaita pārmaiņā salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni 24. nedēļā (DAVG24) (+13 šūnas/mm3 245 mg tenofovīra disoproksila lietojušiem pacientiem salīdzinājumā ar -11 šūnas/mm3 placebo lietojušiem pacientiem, p vērtība = 0,0008). 48 nedēļu laikā pretvīrusu atbildreakcija pret tenofovīra disoproksilu saglabājās (DAVG48 bija -0,57 log10 kopijas/ml, pacientu daļa, kuriem HIV-1 RNS bija zem 400 vai 50 kopijas/ml, bija attiecīgi 41% un 18%). Astoņiem (2%) ar 245 mg tenofovīra disoproksila ārstētiem pacientiem radās K65R mutācija pirmajās 48 nedēļās.
144 nedēļas ilgā, dubultmaskētā, aktīvi kontrolētā GS-99-903 pētījuma fāzē novērtēja 245 mg tenofovīra disoproksila lietošanas efektivitāti un drošumu salīdzinājumā ar stavudīnu, lietojot kombinācijā ar lamivudīnu un efavirenzu ar HIV-1 inficētiem pieaugušiem pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši pretretrovīrusu terapiju. Vidējais sākotnējais CD4 šūnu skaits bija 279 šūnas/mm3, vidējais sākotnējais plazmas HIV-1 RNS bija 4,91 log10 kopijas/ml, 19% pacientu bija simptomātiska HIV-1 infekcija un 18% bija AIDS. Pacienti tika iedalīti atkarībā no sākotnējā HIV-1 RNS un CD4 šūnu skaita. 43% pacientu sākotnējā vīrusu slodze bija > 100 000 kopijas/ml un 39% pacientu CD4 šūnu skaits bija < 200 šūnas/ml.
135

Analizējot pēc paredzētā ārstēšanas veida (intent to treat analysis) (trūkstošo datu un pārmaiņas pretretrovīrusu terapijā (antiretroviral therapy, ART) uzskatīja kā kļūmi), 245 mg tenofovīra disoproksila grupā pacientu daļa, kuriem 48. ārstēšanas nedēļā HIV-1 RNS bija zem 400 kopijām/ml un 50 kopijām/ml, bija attiecīgi 80% un 76%, salīdzinot ar 84% un 80% stavudīna grupā. 144. nedēļā 245 mg tenofovīra disoproksila grupā pacientu daļa, kam HIV-1 RNS bija zem 400 kopijām/ml un 50 kopijām/ml bija attiecīgi 71% un 68%, salīdzinot ar 64% un 63% stavudīna grupā.
Vidējā HIV-1 RNS un CD4 šūnu skaita pārmaiņa salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni 48. ārstēšanas nedēļā abās ārstēšanas grupās bija līdzīga (attiecīgi -3,09 un -3,09 log10 kopijas/ml; +169 un 167 šūnas/mm3 245 mg tenofovīra disoproksila un stavudīna grupā). 144. terapijas nedēļā vidējās pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, saglabājās līdzīgas abās ārstēšanas grupās (-3,07 un -3,03 log10 kopijas/ml; +263 un +283 šūnas/mm3 attiecīgi 245 mg tenofovīra disoproksila un stavudīna grupā). Pastāvīga atbildes reakcija pret ārstēšanu ar 245 mg tenofovīra disoproksila novērota neatkarīgi no sākotnējā HIV-1 RNS un CD4 šūnu skaita.
K65R mutācija radās tenofovīra disoproksila grupā procentuāli nedaudz vairāk pacientiem nekā aktīvajā kontrolgrupā (2,7% pret 0,7%). Visos gadījumos rezistence pret efavirenzu vai lamivudīnu radās vai nu pirms, vai vienlaicīgi ar K65R izveidošanos. Astoņiem pacientiem 245 mg tenofovīra disoproksila grupā bija HIV ar K65R mutāciju, 7 no šiem gadījumiem K65R radās pirmajās 48 terapijas nedēļās un 1 gadījumā – 96. nedēļā. Līdz 144. nedēļai nenovēroja tālākas K65R rašanās gadījumus. Vienam pacientam tenofovīra disoproksila grupā vīrusā attīstījās K70E aizvietošana. Ne genotipa, ne fenotipa analīzes neliecināja par citiem rezistences veidošanās ceļiem pret tenofovīru.
Dati, kas attiecas uz HBV HBV pretvīrusu aktivitāte in vitro: tenofovīra pretvīrusu aktivitāte in vitro pret HBV tika novērtēta HepG2 2.2.15 šūnu līnijā. Tenofovīra EK50 parametri bija diapazonā no 0,14 līdz 1,5 µmol/l, ar CC50 (50% citotoksicitātes koncentrācija) parametriem > 100 µmol/l.
Rezistence: ar tenofovīra disoproksila rezistenci saistītas HBV mutācijas netika konstatētas (skatīt Klīniskā efektivitāte un drošums). Šūnu testos HBV celmiem ar redzamām rtV173L, rtL180M un rtM204I/V mutācijām, kas saistītas ar rezistenci pret lamivudīnu un telbivudīnu, demonstrēja jutību pret tenofovīru diapazonā no 0,7 līdz 3,4 reizēm nekā dabiskā tipa vīrusam. HBV celmiem ar redzamām rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V un rtM250V mutācijām, kas saistītas ar rezistenci pret entekavīru, demonstrēja jutību pret tenofovīru diapazonā no 0,6 līdz 6,9 reizēm nekā dabiskā tipa vīrusam. HBV celmiem ar redzamām mutācijām rtA181V un rtN236T, kas saistītas ar adefovīra rezistenci, demonstrēja jutību pret tenofovīru diapazonā no 2,9 līdz 10 reizēm nekā dabiska tipa vīrusam. Vīrusi ar rtA181T mutāciju saglabāja jutību pret tenofovīru ar parametru EK50 1,5 reizes lielāku nekā dabiska tipa vīrusam.
Klīniskā efektivitāte un drošums Pierādījumi par tenofovīra disoproksila ieguvumu kompensētas un dekompensētas slimības gadījumā ir balstīti uz viroloģiskām, bioķīmiskām un seroloģiskām atbildes reakcijām pieaugušajiem, kuriem ir HBeAg pozitīvs un HBeAg negatīvs hronisks B hepatīts. Ārstēto pacientu grupā iekļāva iepriekš neārstētus pacientus, pacientus ar iepriekšēju lamivudīna lietošanas pieredzi, pacientus ar iepriekšēju adefovīra dipivoksila lietošanas pieredzi un pacientus ar sākotnēji konstatētām mutācijām, kas nosaka rezistenci pret lamivudīnu un/vai adefovīra dipivoksilu. Ieguvums pierādīts arī, pamatojoties uz histoloģisko atbildes reakciju pacientiem ar kompensētu slimību.
Pieredze, ārstējot pacientus ar kompensētu aknu slimību 48. ārstēšanas nedēļā (pētījumi GS-US-174-0102 un GS-US-174-0103) Rezultāti, kas tika iegūti 48 nedēļu ilgos randomizētos 3. fāzes dubultmaskētos pētījumos, kuros tenofovīra disoproksils tika salīdzināts ar adefovīra dipivoksilu, ārstējot pieaugušus pacientus ar kompensētu aknu slimību, ir 3. tabulā turpmāk. Pētījumā GS-US-174-0103 tika iesaistīti 266 (pēc nejaušības principa izvēlēti un ārstēti) pacienti ar pozitīvu HBeAg, turpretim pētījumā GS-US-174-0102 tika iesaistīti 375 (pēc nejaušības principa izvēlēti un ārstēti) pacienti ar negatīvu HBeAg un pozitīvu HBeAb.
136

Abos veiktajos pētījumos attiecībā uz galējās atbildes reakcijas primārās efektivitātes mērķa kritērija tenofovīra disoproksilam bija nozīmīgs pārsvars par adefovīra dipivoksilu (noteikts kā HBV DNS līmeņi < 400 kopijas/ml un Knodell nekroiekaisuma skalā uzlabojums par vismaz 2 punktiem, nepasliktinoties Knodell fibrozes skalā). Ārstēšana ar 245 mg tenofovīra disoproksila, salīdzinot ar 10 mg adefovīra dipivoksila ārstēšanu, bija saistīta arī ar ievērojami lielāku pacientu daļu ar HBV DNS < 400 kopijas/ml. 48. nedēļā abās ārstēšanās grupās attiecībā uz histoloģisko atbildes reakciju tika iegūti līdzīgi rezultāti (noteikts kā Knodell nekroiekaisuma skalā uzlabojums par vismaz 2 punktiem, nepasliktinoties Knodell fibrozes skalā) (skatīt 3. tabulu turpmāk).

Pētījuma GS-US-174-0103 48. nedēļā nozīmīgi lielākai tenofovīra disoproksilu grupas pacientu daļai nekā adefovīra dipivoksila grupā bija normalizējies ALAT līmenis un sasniegta HBsAg izzušana (skatīt 3. tabulu zemāk).

3. tabula. Efektivitātes parametri kompensētiem pacientiem ar negatīvu HBeAg un pozitīvu HBeAg 48. nedēļā

Pētījums 174-0102 (negatīvs HBeAg) Pētījums 174-0103 (pozitīvs HBeAg)

Parametrs

245 mg tenofovīra 10 mg adefovīra 245 mg tenofovīra 10 mg adefovīra

disoproksila

dipivoksila

disoproksila

dipivoksila

n = 250

n = 125

n = 176

n = 90

Pilnīga atbildes reakcija

71*

49

67*

12

(%)a

Histoloģija

Histoloģiskā atbildes

72

69

74

68

reakcija (%)b

Vidējais HBV DNS

-4,7*

-4,0

-6,4*

-3,7

samazinājums

salīdzinājumā ar

sākotnējo stāvoklic

(log10 kopijas/ml)

HBV DNS (%)

< 400 kopijas/ml

93*

63

76*

13

(< 69 SV/ml)

ALAT (%)

Normalizēts ALAT

76

77

68*

54

līmenisd

Seroloģija (%)

HBeAg

n/a

n/a

22/21

18/18

izzušana/serokonversija

HBsAg

0/0

0/0

3*/1

0/0

izzušana/serokonversija

* p vērtība pret adefovīra dipivoksilu < 0,05. a Pilnīga atbildes reakcija noteikta kā HBV DNS līmeņi < 400 kopijas/ml un Knodell nekroiekaisuma skalā uzlabojums par

vismaz 2 punktiem, nepasliktinoties Knodell fibrozes skalā. b Knodell nekroiekaisuma skalā uzlabojums par vismaz 2 punktiem, nepasliktinoties Knodell fibrozes skalā. c Vidējās HBV DNS pārmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli atspoguļo tikai atšķirību starp sākotnējā stāvokļa

HBV DNS un analīzes uztveršanas robežu (UR). d ALAT līmeņa normalizācijas testi veikti tikai pacientiem, kuriem sākotnēji ALAT līmenis bija virs NAR (normas augšējā

robeža).

n/a = not applicable (nav piemērojams).

Tenofovīra disoproksils tika saistīts ar nozīmīgi lielākām pacientu daļām ar nenosakāmu HBV DNS (< 169 kopijas/ml [< 29 SV/ml]; Roche Cobas TaqMan HBV testa kvantifikācijas ierobežojums), attiecīgi salīdzinot ar adefovīra dipivoksilu (pētījums GS-US-174-0102; 91%, 56% un pētījums GS-US-174-0103; 69%, 9%).

Reakcija uz ārstēšanu ar tenofovīra disoproksilu tika salīdzināta starp pacientiem, kas iepriekš ārstēti ar nukleozīdu (n = 51), un ar nukleozīdu iepriekš neārstētiem pacientiem (n = 375), kā arī starp pacientiem ar sākotnēji normālu ALAT līmeni (n = 21) un pacientiem ar sākotnēji izmainītu ALAT līmeni (n = 405), kad tika apvienoti pētījumi GS-US-174-0102 un GS-US-174-0103. 49 no 51 ar
137

nukleozīdu iepriekš ārstētiem pacientiem tika ārstēti ar lamivudīnu. 73% no ar nukleozīdu iepriekš ārstētiem pacientiem un 69% ar nukleozīdu iepriekš neārstētiem pacientiem sasniedza pilnīgu atbildes reakciju pret ārstēšanu; 90% ar nukleozīdu iepriekš ārstētiem pacientiem un 88% ar nukleozīdu iepriekš neārstētiem pacientiem sasniedza HBV DNS supresiju < 400 kopijas/ml. Visi pacienti ar sākotnēji normālu ALAT līmeni un 88% pacientu ar sākotnēji izmainītu ALAT līmeni sasniedza HBV DNS supresiju < 400 kopijas/ml.

Pieredze pēc 48 nedēļām pētījumos GS-US-174-0102 un GS-US-174-0103 GS-US-174-0102 un GS-US-174-0103 pētījumos pēc 48 nedēļu ilga dubultmaskēta ārstēšanas kursa (ar 245 mg tenofovīra disoproksilu vai 10 mg adefovīra dipivoksilu) pacienti nomainīja bez ārstēšanas pārtraukuma uz atklātu tenofovīra disoproksila pētījumu. GS-US-174-0102 un GS-US-174-0103 pētījumā attiecīgi 77% un 61% pacientu turpināja pētījumu līdz 384 nedēļām. 96., 144., 192., 240., 288. un 384. nedēļā vīrusu supresija, bioķīmiskā un seroloģiskā atbildes reakcija tika saglabāta, turpinot ārstēšanu ar tenofovīra disoproksilu (skatīt 4. un 5. tabulu zemāk).

4. tabula. Efektivitātes parametri kompensētiem pacientiem ar negatīvu HBeAg 96., 144., 192., 240., 288. un 384. nedēļā atklātā ārstēšanas kursā

Pētījums 174-0102 (negatīvs HBeAg)

Parametrsa

245 mg tenofovīra disoproksila

10 mg adefovīra dipivoksila nomaiņa uz

n = 250

245 mg tenofovīra disoproksilu

n = 125

Nedēļa

96b 144e 192g 240i 288l 384o 96c 144f 192h 240j 288m 384p

HBV DNS (%) 90 87 84 83 80 74 89 88 87 84 84 76

< 400 kopijas/ml

(< 69 SV/ml)

ALAT (%)

72 73 67 70 68 64 68 70 77 76 74 69

Normalizēts

ALAT līmenisd

Seroloģija (%)

HBeAg izzušana/ n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a

serokonversija

HBsAg izzušana/ 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 1/1n 0/0 0/0 0/0 0/0k 1/1n 1/1n

serokonversija

a Balstīts uz ilgtermiņa novērtēšanas analīzi (Long Term Evaluation algorithm, LTE Analysis) - pacienti, kuri pārtrauca dalību

pētījumā jebkurā brīdī pirms 384. nedēļas, jo sasniedza protokolā noteikto mērķi, kā arī tie, kuri pabeidza 384. nedēļu

ārstēšanas kursu, ir iekļauti saucējā.

b 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 48 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss.

c 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 48 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais kurss.

d ALAT līmeņa normalizācijas testi veikti tikai pacientiem, kuriem sākotnēji ALAT līmenis bija virs NAR (normas augšējā

robeža).

e 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 96 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss.

f 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 96 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais kurss.

g 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 144 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss.

h 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 144 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais ārstēšanas kurss.

i 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 192 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss.

j 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 192 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais ārstēšanas kurss.

k Viens pacients šajā grupā pirmo reizi kļuva HBsAg negatīvs 240. nedēļas vizītē, un laikā, kad datu ievākšana tika

pārtraukta, turpināja dalību pētījumā. Tomēr HBsAg zudums galu galā tika apstiprināts nākamajā vizītē.

l 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 240 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss.

m 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 240 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais kurss.

n Minētie rādītāji ir kumulatīvās procentuālās vērtības saskaņā ar Kaplan Meier analīzi, izņemot datus, kas apkopoti pēc

emtricitabīna pievienošanas tenofovīra disoproksila atklātajam kursam (KM-tenofovīra disoproksils).

o 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 336 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss.

p 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 336 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais kurss.

n/a = not applicable (nav piemērojams).

138

5. tabula. Efektivitātes parametri kompensētiem pacientiem ar pozitīvu HBeAg 96., 144., 192., 240., 288. un 384. nedēļā atklātā ārstēšanas kursā

Pētījums 174-0103 (pozitīvs HBeAg)

Parametrsa

245 mg tenofovīra disoproksila

10 mg adefovīra dipivoksila nomaiņa uz

n = 176

245 mg tenofovīra disoproksilu

n = 90

Nedēļa

96b 144e 192h 240j 288m 384o 96c 144f 192i 240k 288n 384p

HBV DNS (%) 76 72 68 64 61 56 74 71 72 66 65 61

< 400 kopijas/ml

(< 69 SV/ml)

ALAT (%)

60 55 56 46 47 47 65 61 59 56 57 56

Normalizēts

ALAT līmenisd

Seroloģija (%)

HBeAg izzušana/ 26/ 29/ 34/ 38/ 37/ 30/ 24/ 33/ 36/ 38/ 40/ 35/

serokonversija 23 23 25 30 25 20 20 26 30 31 31 24

HBsAg izzušana/ 5/ 8/ 11/ 11/ 12/ 15/ 6/ 8/ 8/ 10/ 11/ 13/

serokonversija

4

6g

8g

8l

8l

12l

5

7g

7g

10l 10l

11l

a Balstīts uz ilgtermiņa novērtēšanas analīzi (Long Term Evaluation algorithm, LTE Analysis) - pacienti, kuri pārtrauca dalību

pētījumā jebkurā brīdī pirms 384. nedēļas, jo sasniedza protokolā noteikto mērķi, kā arī tie, kuri pabeidza 384. nedēļu

ārstēšanas kursu, ir iekļauti saucējā. b 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 48 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss. c 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 48 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais kurss. d ALAT līmeņa normalizācijas testi veikti tikai pacientiem, kuriem sākotnēji ALAT līmenis bija virs NAR (normas augšējā

robeža). e 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 96 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss. f 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 96 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais kurss. g Minētie rādītāji ir kumulatīvās procentuālās vērtības saskaņā ar Kaplan Meier analīzi, ieskaitot datus, kas apkopoti pēc

emtricitabīna pievienošanas tenofovīra disoproksila atklātajam kursam (KM-ITT). h 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 144 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss. i 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 144 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais ārstēšanas kurss. j 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 192 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss. k 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 192 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais ārstēšanas kurss. l Minētie rādītāji ir kumulatīvās procentuālās vērtības saskaņā ar Kaplan Meier analīzi, izņemot datus, kas apkopoti pēc

emtricitabīna pievienošanas tenofovīra disoproksila atklātajam kursam (KM-tenofovīra disoproksils). m 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 240 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss. n 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 240 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais kurss. o48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 336 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss. p48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 336 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais kurss.

331/489 pacientiem, kuri turpināja dalību GS-US-174-0102 un GS-US-174-0103 pētījumā 240. nedēļā, bija pieejami sākotnējās un 240. nedēļas aknu biopsijas pāra dati (skatīt 6. tabulu turpmāk). Deviņdesmit pieciem procentiem (225/237) pacientu bez sākotnējas cirozes un 99% (93/94) pacientu ar sākotnēju cirozi fibrozes stāvoklis vai nu nemainījās, vai arī uzlabojās (Ishak fibrozes skala). 26% (24) no 94 pacientiem ar sākotnēju cirozi (Ishak fibrozes skala: 5-6) nenovēroja izmaiņas Ishak fibrozes skalā, un 72% (68) novēroja cirozes regresiju līdz 240. nedēļai ar punktu skaita samazināšanos Ishak fibrozes skalā vismaz par 2 punktiem.

6. tabula. Histoloģiskā atbildes reakcija (%) kompensētiem pacientiem ar negatīvu HBeAg un pozitīvu HBeAg 240. nedēļā salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli

Pētījums 174-0102

Pētījums 174-0103

(negatīvs HBeAg)

(pozitīvs HBeAg)

245 mg tenofovīra 10 mg adefovīra dipivoksila 245 mg tenofovīra 10 mg adefovīra dipivoksila

disoproksila

nomaiņa uz 245 mg

disoproksila

nomaiņa uz 245 mg

n = 250c

tenofovīra disoproksilu

n = 176c

tenofovīra disoproksilu

n = 125d

n = 90d

Histoloģiskā atbildes

88

85

90

92

reakcijaa,b (%)

[130/148]

[63/74]

[63/70]

[36/39]

a Histoloģijas datu analīze veikta tikai pacientiem, kuriem bija pieejami aknu biopsijas dati (nav pieejami = izslēgts) līdz

240. nedēļai. Atbildes reakcija pēc emtricitabīna pievienošanas ir izslēgta (kopumā 17 personas abos pētījumos).

b Knodell nekroiekaisuma skalā uzlabojums par vismaz 2 punktiem, nepasliktinoties Knodell fibrozes skalā.

c 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja līdz 192 nedēļas ilgs atklātais ārstēšanas kurss.

139

d 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja līdz 192 nedēļas ilgs tenofovīra disoproksila atklātais ārstēšanas kurss.
Pieredze ar pacientiem, kuri ir vienlaicīgi inficējušies ar HIV un kuriem ir bijusi iepriekšēja lamivudīna lietošanas pieredze Randomizētā 48 nedēļas ilgā dubultmaskētā, kontrolētā pētījumā ar 245 mg tenofovīra disoproksila pieaugušiem pacientiem, kas vienlaicīgi inficējušies ar HIV-1 un hronisku B hepatītu ar iepriekšēju lamivudīna ārstēšanas pieredzi (pētījums ACTG 5127): sākotnēji vidējais HBV DNS līmenis serumā pacientiem, kas pēc nejaušības principa pievienoti tenofovīra grupai, bija 9,45 log10 kopijas/ml (n = 27). Ārstēšana ar 245 mg tenofovīra disoproksila tika saistīta ar vidējām HBV DNS līmeņa serumā pārmaiņām no sākotnējā stāvokļa par – 5,74 log10 kopijas/ml pacientiem, par kuriem pieejami 48-nedēļu dati (n = 18). Turklāt 61% pacientu 48. nedēļā bija normāls ALAT līmenis.
Pieredze ar pacientiem, kuriem ir stabila vīrusa replikācija (pētījums GS-US-174-0106) 245 mg tenofovīra disoproksila vai 245 mg tenofovīra disoproksila lietošanas vienlaicīgi ar 200 mg emtricitabīna efektivitāte un drošums tika vērtēts randomizētā, dubultmaskētā pētījumā (pētījums GS-US-174-0106), pieaugušiem pacientiem ar pozitīvu HBeAg un negatīvu HBeAg, kuriem ir pastāvīga virēmija (HBV DNS ≥ 1 000 kopijas/ml) un kuri saņem 10 mg adefovīra dipivoksila ilgāk nekā 24 nedēļas. Sākotnēji 57% pacienti, kuri pēc nejaušības principa tika iedalīti tenofovīra disoproksila grupā, salīdzinot ar 60% pacientiem, kuri pēc nejaušības principa tika iedalīti emtricitabīna un tenofovīra disoproksila terapijas grupā, bija iepriekš ārstēti ar lamivudīnu. Kopumā 24. nedēļā ar tenofovīra disoproksilu bija 66% (35/53) pacientu ar HBV DNS < 400 kopijas/ml (< 69 SV/ml), salīdzinot ar 69% (36/52) pacientu, kuri tika ārstēti ar emtricitabīnu un tenofovīra disoproksilu (p = 0,672). Turklāt 55% (29/53) ar tenofovīra disoproksilu ārstēto pacientu bija nenosakāms HBV DNS (< 169 kopijas/ml [< 29 SV/ml]; Roche Cobas TaqMan HBV testa kvantifikācijas ierobežojums), salīdzinot ar 60% (31/52) pacientu, kuri tika ārstēti ar emtricitabīnu un tenofovīra disoproksilu (p = 0,504). Salīdzinājumus starp terapijas grupām pēc 24. nedēļas ir grūti izskaidrot, jo pētniekiem bija iespējams izvēlēties pastiprināt ārstēšanu ar atklātu emtricitabīna plus tenofovīra disoproksila terapijas kursu. Ilgtermiņa pētījumi, lai novērtētu vienlaicīgas terapijas ieguvumus/riskus, lietojot emtricitabīnu un tenofovīra disoproksilu ar HBV monoinficētiem pacientiem, šobrīd vēl turpinās.
Pieredze ar pacientiem, kuriem ir dekompensēta aknu slimība, pēc 48 nedēļām (pētījums GS-US-174-0108) Pētījums GS-US-174-0108 ir randomizēts, dubultmaskēts, aktīvi kontrolēts pētījums, kurā izvērtē tenofovīra disoproksila (n = 45), emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksila (n = 45) un entekavīra (n = 22) drošumu un efektivitāti pacientiem ar dekompensētu aknu slimību. Tenofovīra disoproksila terapijas grupā pacientiem sākotnēji CPT rādītājs bija vidēji 7,2, HBV DNS kopiju daudzums — vidēji 5,8 log10 kopijas/ml, un ALAT līmenis serumā — vidēji 61 V/l. 42% pacientu (19/45) bija vismaz 6 mēnešus ilgas iepriekšējas lamivudīna lietošanas pieredze, 20% pacientu (9/45) bija iepriekšējas adefovīra dipivoksila lietošanas pieredze, un 9 no 45 pacientiem (20%) sākotnēji bija konstatētas mutācijas, kuras noteica rezistenci pret lamivudīnu un/vai adefovīra dipivoksilu. Otrie primārie drošuma mērķa kritēriji bija terapijas pārtraukšana nevēlamo blakusparādību dēļ un apstiprināts kreatinīna koncentrācijas serumā pieaugums par ≥ 0,5 mg/dl vai apstiprināts fosfātu līmenis serumā < 2 mg/dl.
HBV DNS daudzums < 400 kopijas/ml pēc 48 ārstēšanas nedēļām tika sasniegts pacientiem ar CPT rādītāju ≤ 9, 74% pacientu (29/39) tenofovīra disoproksila ārstēšanas grupā un 94% pacientu (33/35) emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksilu ārstēšanas grupā.
Kopumā dati, kas tika iegūti no šī pētījuma, ir pārāk ierobežoti, lai varētu izdarīt viennozīmīgus secinājumus par emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksilu un tenofovīra disoproksila salīdzinājumu (skatīt 7. tabulu turpmāk tekstā).
140

7. tabula. Drošuma un efektivitātes parametri 48. nedēļā pacientiem ar dekompensētu slimību

Pētījums 174-0108

Parametrs

245 mg tenofovīra

200 mg emtricitabīna/

Entekavīrs

disoproksila

245 mg tenofovīra

(0,5 mg vai 1 mg)

(n = 45)

disoproksila

n = 22

(n = 45)

Nepanesība (pilnīga

3 (7%)

2 (4%)

2 (9%)

pētījuma zāļu lietošanas

pārtraukšana ārstēšanas

izraisītu nevēlamo

blakusparādību dēļ) n (%)a

Apstiprināts kreatinīna

4 (9%)

3 (7%)

1 (5%)

līmeņa serumā

pieaugums par ≥0,5 mg/dl

salīdzinājumā ar

sākotnējo rādītāju vai

apstiprināts fosfātu

līmenis serumā <2 mg/dl

n (%)b

HBV DNS n (%)

31/44 (70%)

36/41 (88%)

16/22 (73%)

<400 kopijas/ml

n (%)

ALAT n (%)

25/44 (57%)

31/41 (76%)

12/22 (55%)

Normāla ALAT vērtība

CPT rādītāja

7/27 (26%)

12/25 (48%)

5/12 (42%)

samazināšanās par

≥2 punktiem

salīdzinājumā ar

sākotnējo vērtību

n (%)

Vidējās CPT rādītāja

-0,8

-0,9

-1,3

izmaiņas salīdzinājumā

ar sākotnējo vērtību

Vidējās MELD rādītāja

-1,8

-2,3

-2,6

izmaiņas salīdzinājumā

ar sākotnējo vērtību

a p vērtība, salīdzinot tenofovīru ietverošas kombinētās terapijas grupas un entekavīra grupu, = 0,622; b p vērtība, salīdzinot tenofovīru ietverošas kombinētās terapijas grupas un entekavīra grupu, = 1,000.

Pieredze pēc 48 nedēļām pētījumā GS-US-174-0108 Izmantojot terapijas nepabeigšanas/maiņas = neveiksmes analīzi, 50% (21/42) pacientu, kuri saņēma tenofovīra disoproksilu, 76% (28/37) pacientu, kuri saņēma emtricitabīnu kopā ar tenofovīra disoproksilu un 52% (11/21) pacientu, kuri saņēma entekavīru sasniedza HBV DNS līmeni < 400 kopijas/ml 168. nedēļā.

Pieredze ar pacientiem, kuriem ir pret lamivudīnu rezistents HBV pēc 240 nedēļām (pētījums GS-US-174-0121) Pacientiem ar pozitīvu HBeAg un negatīvu HBeAg (n = 280) ar kompensētu aknu slimību, virēmiju (HBV DNS ≥ 1 000 SV/ml), un genotipa pazīmēm par rezistenci pret lamivudīnu (rtM204I/V +/rtL180M), randomizētā, dubultmaskētā pētījumā (GS-US-174-0121) tika izvērtēta 245 mg tenofovīra disoproksila efektivitāte un drošums. Tikai pieciem pacientiem sākotnēji bija mutācijas, kas saistītas ar adefovīra rezistenci. Viens simts četrdesmit viens pieaudzis pacients un 139 pieauguši pacienti pēc nejaušības principa tika iedalīti, attiecīgi, tenofovīra disoproksila un emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksilu terapijas grupā. Sākotnēji abām terapijas grupām bija līdzīgi demogrāfiskie rādītāji: sākotnēji 52,5% pacientu bija ar negatīvu HBeAg, 47,5% bija ar pozitīvu HBeAg, attiecīgi, vidējais HBV DNS līmenis bija 6,5 log10 kopijas/ml un vidējais ALAT līmenis bija 79 V/l.

141

Pēc 240 ārstēšanas nedēļām 117 no 141 pacienta (83%), kas pēc nejaušības principa tika iedalīti tenofovīra disoproksila grupā, HBV DNS līmenis bija < 400 kopijas/ml un 51 no 79 pacientiem (65%) konstatēja ALAT līmeņa normalizāciju. Pēc 240 ārstēšanas nedēļām ar emtricitabīnu kopā ar tenofovīra disoproksilu 115 no 139 pacientiem (83%) HBV DNS līmenis bija < 400 kopijas/ml un 59 no 83 pacientiem (71%) konstatēja ALAT līmeņa normalizāciju. No pacientiem ar pozitīvu HBeAg, kuri pēc nejaušības principa tika iedalīti tenofovīra disoproksila grupā, 16 no 65 pacientiem (25%) novēroja HBeAg izzušanu un 8 no 65 pacientiem (12%) novēroja anti-HBe serokonversiju līdz 240. nedēļai. No pacientiem ar pozitīvu HBeAg, kuri pēc nejaušības principa tika iedalīti emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksilu grupā, 13 no 68 pacientiem (19%) novēroja HBeAg izzušanu un 7 no 68 pacientiem (10%) novēroja anti-HBe serokonversiju līdz 240. nedēļai. Diviem pacientiem, kas pēc nejaušības principa tika iedalīti tenofovīra disoproksila grupā, līdz 240. nedēļai novēroja HBsAg izzušanu, bet ne serokonversiju uz anti-HBs. Pieciem pacientiem, kas pēc nejaušības principa tika iedalīti emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksilu grupā, novēroja HBsAg izzušanu, un 2 no šiem 5 pacientiem novēroja serokonversiju uz anti-HBs.
Klīniskā rezistence 426 pacientiem ar negatīvu HBeAg (GS-US-174-0102, n = 250) un pozitīvu HBeAg (GS-US-174-0103, n = 176), kuri sākotnēji tika randomizēti, lai saņemtu tenofovīra disoproksila dubultaklo terapiju un pēc tam pārgāja uz tenofovīra disoproksila atklāto terapiju, tika izvērtētas HBV polimerāzes genotipa izmaiņas no sākotnējā stāvokļa. 48. (n = 39), 96. (n = 24), 144. (n = 6), 192. (n = 5), 240. (n = 4), 288. (n = 6) un 384. nedēļā (n = 2) genotipa vērtējumi tika veikti visiem pacientiem ar HBV DNS > 400 kopijas/ml, kuri saņēma tenofovīra disoproksila monoterapiju. Ar tenofovīra disoproksila rezistenci saistītas mutācijas netika konstatētas.
215 pacientiem ar negatīvu HBeAg (GS-US-174-0102, n = 125) un pozitīvu HBeAg (GS-US-174-0103, n = 90), kuri sākotnēji tika randomizēti, lai saņemtu adefovīra dipivoksila dubultaklo terapiju un pēc tam pārgāja uz tenofovīra disoproksila atklāto terapiju, tika izvērtētas HBV polimerāzes genotipa izmaiņas no sākotnējā stāvokļa. 48. (n = 16), 96. (n = 5), 144. (n = 1), 192. (n = 2), 240. (n = 1), 288. (n = 1) un 384. nedēļā (n = 2) genotipa vērtējumi tika veikti visiem pacientiem ar HBV DNS > 400 kopijas/ml, kuri saņēma tenofovīra disoproksila monoterapiju. Ar tenofovīra disoproksila rezistenci saistītas mutācijas netika konstatētas.
Pētījumā GS-US-174-0108 45 pacienti (tostarp 9 pacienti ar sākotnēji konstatētām mutācijām, kuras nosaka rezistenci pret lamivudīnu un/vai adefovīra dipivoksilu) saņēma tenofovīra disoproksilu līdz 168 nedēļām. 6/8 pacientiem, kuriem 48. nedēļā HBV DNS daudzums bija > 400 kopijas/ml, bija pieejami dati par sākotnēji un ārstēšanas laikā iegūtu un savienotu HBV izolātu genotipu. Šajos izolātos netika konstatēti aminoskābju aizvietotāji, kuri būtu saistīti ar rezistenci pret tenofovīra disoproksilu. Genotipēšana atklājās 5 pacientiem tenofovīra disoproksila grupā pēc 48. nedēļas. Nevienam pacientam netika konstatēti aminoskābju aizvietotāji, kuri būtu saistīti ar tenofovīra disoproksila rezistenci.
Pētījumā GS-US-174-0121 141 pacients ar sākotnēji rezistentiem pret lamivudīnu aizvietotājiem 240 nedēļas saņēma tenofovīra disoproksilu. Kumulatīvi, 4 pacientiem lietojot tenofovīra disoproksilu, pēdējās pārbaudes laikā novēroja virēmijas epizodi (HBV DNS daudzums bija > 400 kopijas/ml). 2 no šiem 4 pacientiem bija pieejami sekvencētie dati par sākotnēji un ārstēšanas laikā iegūtiem un savienotiem HBV izolātiem. Šajos izolātos netika konstatēti aminoskābju aizvietotāji, kuri būtu saistīti ar rezistenci pret tenofovīra disoproksilu.
Pētījumā pediatriskiem pacientiem (GS-US-174-0115) 52 pacienti (tostarp 6 pacienti ar sākotnēji konstatētām mutācijām, kuras nosaka rezistenci pret lamivudīnu) sākontēji saņēma maskētu tenofovīra disoproksilu līdz 72 nedēļām, un pēc tam 51/52 pacieti pārgāja uz tenofovīra disoproksilu (tenofovīra disoproksila-tenofovīra disoproksila grupa). Visiem pacientiem šajā grupā ar HBV DNS daudzumu > 400 kopijas/ml 48. nedēļā (n = 6), 72. nedēļā (n = 5), 96. nedēļā (n = 4), 144. nedēļā (n = 2) un 192. nedēļā (n = 3) veica genotipa izvērtēšanu. Piecdesmit četri pacienti (tostarp 2 pacienti ar sākotnēji konstatētām mutācijām, kuras nosaka rezistenci pret lamivudīnu) sākontēji 72 nedēļas saņēma maskētu placebo terapiju un pēc tam 52/54 pacienti turpmāk saņēma tenofovīra disoproksilu (PLB-tenofovīra disoproksila grupa). Visiem pacientiem šajā grupā ar HBV DNS daudzumu > 400 kopijas/ml
142

96. nedēļā (n = 17), 144. nedēļā (n = 7) un 192. nedēļā (n = 8) veica genotipa izvērtēšanu. Šajos izolātos netika konstatēti aminoskābju aizvietotāji, kuri būtu saistīti ar rezistenci pret tenofovīra disoproksilu.
Pētījumā pediatriskiem pacientiem (GS-US-174-0144) 9 no 10 pacientiem, kuriem HBV DNS daudzums plazmā bija > 400 kopijas/ml, bija pieejami pāra dati par HBV izolātu genotipu sākotnēji un ārstēšanas laikā. Līdz 48. nedēļai šajos izolātos netika konstatēti aminoskābju aizvietotāji, kuri būtu saistīti ar rezistenci pret tenofovīra disoproksilu.
Pediatriskā populācija HIV-1: GS-US-104-0321 pētījumā 87 ar HIV-1 inficēti iepriekš ārstēti pacienti vecumā no 12 līdz < 18 gadiem 48 nedēļas ārstēšanā lietoja tenofovīra disoproksilu (n = 45) vai placebo (n = 42) kopā ar optimizētu pamatterapijas shēmu (OPS). Pētījuma ierobežojumu dēļ, tenofovīra disoproksila ieguvums salīdzinājumā ar placebo netika pierādīts, pamatojoties uz plazmas HIV-1 RNS līmeni 24. nedēļā. Tomēr ieguvums ir sagaidāms pusaudžu populācijā, pamatojoties uz pieaugušo datu ekstrapolāciju un salīdzinošiem farmakokinētikas datiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri ārstēšanā lietoja tenofovīra disoproksilu vai placebo, sākotnējais vidējais KMB Z-rādītājs mugurkaula jostas daļai bija -1,004 un -0,809 un vidējais visa ķermeņa KMB Z-rādītājs – attiecīgi -0,866 un -0,584. Vidējās izmaiņas 48. nedēļā (dubultmaskētās fāzes beigās) KMB Z-rādītājā mugurkaula jostas daļai bija -0,215 un -0,165 un visa ķermeņa KMB Z-rādītājā -0,254 un -0,179, attiecīgi tenofovīra disoproksila grupā un placebo grupā. Vidējais KMB pieauguma ātrums bija lēnāks tenofovīra disoproksila grupā salīdzinājumā ar placebo grupu. 48. nedēļā sešiem pusaudžiem tenofovīra disoproksila grupā un vienam pusaudzim placebo grupā konstatēja būtisku KMB samazināšanos mugurkaula jostas daļā (definēts kā > 4% samazinājums). 28 pacientiem, kuri 96 nedēļas lietoja tenofovīra disoproksilu, KMB Z-rādītājs samazinājās par -0,341 mugurkaula jostas daļā un -0,458 visā ķermenī.
Pētījumā GS-US-104-0352, 97 iepriekš ārstēti pacienti vecumā no 2 līdz < 12 gadiem ar stabilu virusoloģisko supresiju, lietojot stavudīnu vai zidovudīnu saturošu terapijas shēmu, pēc nejaušības principa tika iedalīti grupā, kurā stavudīns vai zidovudīns tika nomainīts ar tenofovīra disoproksilu (n = 48), vai arī grupā, kurā tika turpināta sākotnējā ārstēšanas shēma (n = 49), lietojot zāles 48 nedēļas. Pēc 48 nedēļām 83% pacientu tenofovīra disoproksila terapijas grupā un 92% pacientu stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā HIV-1 RNS koncentrācija bija < 400 kopijas/ml. Atšķirības to pacientu procentuālajā attiecībā, kuriem pēc 48 nedēļām saglabājās rādītājs < 400 kopijas/ml, galvenokārt ietekmēja lielāks terapiju pārtraukušo pacientu skaits tenofovīra disoproksila terapijas grupā. Izslēdzot iztrūkstošos datus, tika konstatēts, ka pēc 48 nedēļām 91% pacientu tenofovīra disoproksila terapijas grupā un 94% pacientu stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā HIV-1 RNS koncentrācija bija < 400 kopijas/ml.
Ir ziņots par KMB samazināšanos pediatriskiem pacientiem. Pacientiem, kuri saņēma tenofovīra disoproksila terapiju vai stavudīna vai zidovudīna terapiju, sākotnējais vidējais KMB Z-rādītājs mugurkaula jostas daļai bija -1,034 un -0,498 un vidējais kopējais ķermeņa KMB Z-rādītājs – attiecīgi -0,471 un -0,386. Vidējās izmaiņas 48. nedēļā (randomizācijas fāzes beigās) KMB Z-rādītājā mugurkaula jostas daļai bija 0,032 un 0,087 un kopējā ķermeņa KMB Z-rādītājā -0,184 un -0,027, attiecīgi tenofovīra disoproksila un stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā. Pēc 48 nedēļām vidējais kaulu masas pieauguma ātrums mugurkaula jostas daļā tenofovīra disoproksila un stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā bija līdzīgs. Kopējais ķermeņa kaulu masas pieaugums bija mazāks tenofovīra disoproksila terapijas grupā salīdzinājumā ar stavudīna vai zidovudīna terapijas grupu. Pēc 48 nedēļām vienai pētāmai personai tenofovīra disoproksila terapijas grupā tika konstatēts būtisks (> 4%) KMB samazinājums mugurkaula jostas daļā, bet neviens gadījums netika konstatēts stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā. 64 pacientiem, kuri 96 nedēļas lietoja tenofovīra disoproksilu, KMB Z-rādītājs samazinājās par -0,012 mugurkaula jostas daļā un -0,338 visā ķermenī. KMB Z-vērtības netika pielāgotas attiecībā pret augumu un svaru.
GS-US-104-0352 pētījumā 8 no 89 pediatriskiem pacientiem (9,0%), kuri saņēma tenofovīra disoproksilu, pārtrauca pētāmo zāļu lietošanu nevēlamu nieru blakusparādību dēļ. Pieciem pacientiem
143

(5,6%) laboratorijas testu rezultāti bija klīniski atbilstoši proksimālai nieru tubulopātijai, un 4 no tiem pārtrauca tenofovīra disoproksila lietošanu (vidējais tenofovīra disoproksila lietošanas ilgums bija 331 nedēļas).
Hronisks B hepatīts: GS-US-174-0115 pētījumā 106 pacienti vecumā no 12 līdz < 18 gadiem ar negatīvu HBeAg un pozitīvu HBeAg un hronisku HBV infekciju [HBV DNS ≥ 105 kopijas/ml, paaugstināts ALAT līmenis serumā (≥ 2 x NAR (normas augšējā robeža)) vai anamnēzē paaugstināts ALAT līmenis serumā pēdējo 24 mēnešu laikā] 72 nedēļas ārstēšanā saņēma 245 mg tenofovīra disoproksila (n = 52) vai placebo (n = 54). Pētījumā drīkstēja piedalīties iepriekš ar tenofovīra disoproksilu neārstēti pacienti, bet bija pieļaujama iepriekšēja interferona terapijas shēmu lietošana (> 6 mēnešus pirms skrīninga) vai jebkura cita perorāla anti-HBV nukleozīdu/nukleotīdu terapija, izņemot tenofovīra disoproksila terapija (> 16 nedēļas pirms skrīninga). 72. nedēļā kopumā 88% (46/52) pacientu tenofovīra disoproksila ārstēšanas grupā un 0% (0/54) pacientu placebo grupā HBV DNS bija < 400 kopijas/ml. Septiņdesmit četriem procentiem (26/35) pacientu tenofovīra disoproksila grupā 72. nedēļā bija normalizējies ALAT līmenis serumā salīdzinājumā ar 31% (13/42) placebo grupā. Atbildes reakcija pret ārstēšanu ar tenofovīra disoproksilu bija līdzīga ar nukleoz(t)īdu iepriekš neārstētiem pacientiem (n = 20) un ar nukleoz(t)īdu iepriekš ārstētiem pacientiem (n = 32), tai skaitā pret lamivudīnu rezistentiem pacientiem (n = 6). 72. nedēļā HBV DNS < 400 kopijas/ml konstatēja 95% ar nukleoz(t)īdu iepriekš neārstētiem pacientiem, 84% ar nukleoz(t)īdu iepriekš ārstētiem pacientiem un 83% pret lamivudīnu rezistentiem pacientiem. Trīsdesmit vienam no 32 ar nukleoz(t)īdu iepriekš ārstētiem pacientiem bija iepriekšēja lamivudīna lietošanas pieredze. 72. nedēļā 96% (27/28) imunoloģiski aktīvo pacientu (HBV DNS ≥ 105 kopijas/ml, seruma ALAT > 1,5 x NAR (normas augšējā robeža)) tenofovīra disoproksila ārstēšanas grupā un 0% (0/32) pacientu placebo grupā HBV DNS bija < 400 kopijas/ml. Septiņdesmit pieciem procentiem (21/28) imunoloģiski aktīvo pacientu tenofovīra disoproksila grupā 72. nedēļā bija normalizējies ALAT līmenis serumā salīdzinājumā ar 34% (11/32) placebo grupā.
Pēc 72 nedēļu maskētas randomizētas terapijas katrs pacients varēja pāriet uz atklātu tenofovīra disoproksila terapiju līdz pat 192. nedēļai. Pēc 72. nedēļas tiem, kas saņēma dubultmaskētu tenofovīra disoproksilu, kam sekoja atklāts tenofovīra disoproksils (tenofovīra disoproksila-tenofovīra disoproksila grupa), saglabājās virusoloģiskā supresija: 86,5% (45/52) pacientu tenofovīra disoproksila-tenofovīra disoproksila grupā HBV DNA daudzums bija < 400 kopijas/ml 192. nedēļā. Pacientu vidū, kas dubultmaskētajā periodā saņēma placebo, pacientu proporcija, kam HBV DNA daudzums bija < 400 kopijas/ml, pēc tam, kad viņi sāka terapiju ar atklātu tenofovīra disoproksilu (PLB-tenofovīra disoproksila grupa), strauji pieauga: 74,1% (40/54) pacientu PLB-tenofovīra disoproksila grupā HBV DNA daudzums bija < 400 kopijas/ml 192. nedēļā. Pacientu proporcija ar ALT normalizēšanos 192. nedēļā tenofovīra disoproksila-tenofovīra disoproksila grupā bija 75,8% (25/33) starp tiem, kuri sākotnēji bija HBeAg pozitīvi, un 100,0% (2 no 2 pacientiem) starp tiem, kuri sākotnēji bija HBeAg negatīvi. Līdzīgai pacientu proporcijai tenofovīra disoproksila-tenofovīra disoproksila un PLB-tenofovīra disoproksila grupās (attiecīgi 37,5% un 41,7%) līdz 192. nedēļai notika serokonversija uz anti-HBe.
Dati par kaulu minerālvielu blīvumu (KMB) no GS-US-174-0115 pētījuma ir apkopoti 8. tabulā:
144

8. tabula: Kaulu minerālvielu blīvuma novērtējums sākotnēji, 72. nedēļā un 192. nedēļā

Vidējais (SD) KMB Z rādītājsa mugurkaul a jostas daļai Vidējās (SD) izmaiņas KMB Zrādītājā mugurkaul a jostas daļai, salīdzinot ar sākontējo stāvoklia
Visa ķermeņa vidējais (SD) KMB Z-rādītājsa
Visa ķermeņa vidējās (SD) izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo KMB Zrādītājua
Mugurkaul a jostas daļas KMB samazināš anās vismaz par 6%b
Visa ķermeņa KMB samazināš anās vismaz par 6%b

Sākotnēji

Tenofovīra disoproksils-teno
fovīra disoproksils

PLBtenofovīr
a disoprok
sils

−0,42 (0,762)

-0,26 (0,806)

n/a

n/a

−0,19 (1,110)

−0,23 (0,859)

n/a

n/a

n/a

n/a

n/a

n/a

72. nedēļa

Tenofovīra disoproksils-teno
fovīra disoproksils

PLBtenofovīr
a disoprok
sils

-0,49 (0,852)

-0,23 (0,893)

-0,06 (0,320)

0,10 (0,378)

−0,36 (1,077)

−0,12 (0,916)

−0,16 (0,355)

0,09 (0,349)

1,9% (1 pacients)

0%

0%

0%

192. nedēļa

Tenofovīra disoproksils-teno
fovīra disoproksils

PLBtenofovīr
a disoprok
sils

-0,37 (0,946)

-0,44 (0,920)

0,02 (0,548)

-0,10 (0,543)

−0,38 (0,934)

−0,42 (0,942)

-0,16 (0,521)

-0,19 (0,504)

3,8% (2 pacienti)

3,7% (2 pacien
ti)

1,9%

0%

(1 pacien

ts)

145

Sākotnēji

72. nedēļa

Tenofovīra disoproksils-teno
fovīra disoproksils

PLBtenofovīr
a disoprok
sils

Tenofovīra disoproksils-teno
fovīra disoproksils

PLBtenofovīr
a disoprok
sils

Mugurkaul

a jostas

daļas

KMB

n/a

n/a

5,14%

8,08%

vidējā %

palielināša

nās

Visa

ķermeņa

KMB vidējā %

n/a

n/a

3,07%

5,39%

palielināša

nās

n/a = not applicable (nav piemērojams)

a KMB Z-rādītāji, kas nav pielāgoti attiecībā pret augumu un svaru

b Primārais drošuma mērķis līdz 72. nedēļai

192. nedēļa

Tenofovīra disoproksils-teno
fovīra disoproksils

PLBtenofovīr
a disoprok
sils

10,05%

11,21 %

6,09%

7,22%

Pētījumā GS-US-174-0144 89 HBeAg negatīvi un pozitīvi pacienti vecumā no 2 līdz <12 gadiem ar hronisku B hepatītu tika ārstēti ar tenofovīra disoproksilu 6,5 mg/kg līdz maksimālajai devai 245 mg (n = 60) vai placebo (n = 29) reizi 48 nedēļas ilgi. Pacienti nedrīkstēja būt agrāk lietojuši tenofovīra disoproksilu ar HBV DNS >105 kopijas/ml (~ 4.2 log10 SV/mL) un ALAT >1,5 × normas augšējā robeža (NAR) skrīninga vizītē. 48. nedēļā 77% (46/60) pacientiem tenofovīra disoproksila ārstēšanas grupā un 7% (2/29) pacientu placebo grupā HBV DNS bija < 400 kopijas/ml (69 SV/ml). 66% (38/58) pacientu tenofovīra disoproksila grupā 48. nedēļā bija normalizējies ALAT līmenis salīdzinājumā ar 15% (4/27) placebo grupā. 25% (14/56) pacientu tenofovīra disoproksila grupā un 24% (7/29) pacientu placebo grupā 48. nedēļā sasniedza HBeAg serokonversiju. Atbildes reakcija uz ārstēšanu ar tenofovīra disoproksilu bija līdzīga pacientiem, kas iepriekš nebija saņēmuši ārstēšanu, un pacientiem, kas iepriekš bija saņēmuši ārstēšanu, attiecīgi 48. nedēļā 76% (38/50) iepriekš neārstēto un 80% (8/10) iepriekš ārstēto pacientu sasniedza HBV DNS < 400 kopijas/ml (69 SV/ml). Atbildes reakcija uz ārstēšanu ar tenofovīra disoproksilu arī bija līdzīga HBeAg negatīviem pacientiem, salīdzinot ar sākumstāvoklī HBeAg pozitīviem pacientiem, no kuriem 48. nedēļā 77% (43/56) HBeAg positīvo un 75,0% (3/4) HBeAg negatīvo pacientu sasniedza HBV DNS < 400 kopijas/mL (69 SV/ml). HBV genotipu izplatība sākumstāvoklī bija līdzīga starp TDF un placebo grupām. Lielākā daļa pacientu bija C (43,8%) vai D (41,6%) genotips ar zemāku vai līdzīgu A un B genotipu biežumu (katrs 6,7%). Tikai 1 pacientam, kas tika randomizēts TDF grupā, sākumstāvoklī bija E genotips. Vispārīgi tenofovīra ārstēšanas atbildes reakcija bija līdzīga A, B, C un E genotipiem [48. nedēļā 75–100% pacientu sasniedza HBV DNS <400 kopijas/ml (69 SV/ml)] ar zemāku atbildes reakcijas līmeni pacientiem ar D genotipa infekciju (55%).

Dati par kaulu minerālvielu blīvumu (KMB) no GS-US-174-0144 pētījuma ir apkopoti 9. tabulā.

9. tabula. Kaulu minerālvielu blīvuma novērtējums sākotnēji un 48. nedēļā

Vidējais (SD) KMB Z rādītājsa mugurkaula jostas daļai

Sākotnēji

TDF

PLB

0,02 (0,977)

-0,29 (1,229)

48. nedēļa

TDF

PLB

-0,11 (0,983)

-0,11 (1,234)

146

Vidējās (SD)

izmaiņas KMB Z-

rādītājā mugurkaula jostas daļai,

n/a

n/a

-0,12 (0,411)

salīdzinot ar

sākotnējo stāvoklia

Visa ķermeņa vidējais (SD) KMB Z rādītājsa

0,11 (0,743)

-0,05 (1,497)

-0,34 (0,939)

Visa ķermeņa

vidējās (SD)

izmaiņas, salīdzinot

n/a

ar sākotnējo KMB

n/a

-0,18 (0,334)

Z-rādītājua

Mugurkaula jostas

daļas KMB samazināšanās

n/a

n/a

18,3% (11 pacienti)

vismaz par 4%b

Visa ķermeņa KMB

samazināšanās

n/a

vismaz par 4%

n/a

6,7% (4 pacienti)

Mugurkaula jostas

daļas KMB vidējā

n/a

n/a

3,8%

% palielināšanāsb

Visa ķermeņa KMB

vidējā %

n/a

n/a

4,5%

palielināšanās

n/a = not applicable (nav piemērojams) a KMB Z rādītāja vērtības pieejamas ierobežotai pacientu kopai ar saskaņotiem atsauces datiem b Sekundārais drošuma mērķa kritērijs līdz 48. nedēļai

0,14 (0,330)
0,20 (1,299)
0,22 (0,446)
6,9% (2 pacienti)
0%
7,6%
8,9%

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Viread vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupāsar HIV un hronisku B hepatītu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Tenofovīra disoproksils ir ūdenī šķīstošas estera priekšzāles, kas in vivo tiek ātri pārvērstas par tenofovīru un formaldehīdu.

Tenofovīrs šūnā tiek pārvērsts par tenofovīra monofosfātu un aktīvo vielu tenofovīra difosfātu.

Uzsūkšanās Pēc perorālās tenofovīra disoproksila lietošanas ar HIV inficētiem pacientiem tenofovīra disoproksils ātri uzsūcas un tiek pārvērsts par tenofovīru. Atkārtotu tenofovīra disoproksila devu lietošanas gadījumā ar HIV inficētiem pacientiem ēšanas laikā vidējie (%VK) tenofovīra Cmax, AUC un Cmin raksturlielumi bija attiecīgi 326 (36,6%) ng/ml, 3 324 (41,2%) ng·h/ml un 64,4 (39,4%) ng/ml. Maksimālā tenofovīra koncentrācija serumā vērojama vienu stundu pēc lietošanas tukšā dūšā un divas stundas pēc lietošanas kopā ar uzturu. Tenofovīra perorālā bioloģiskā pieejamība no tenofovīra disoproksila pacientiem tukšā dūšā bija aptuveni 25%. Tenofovīra disoproksila lietošana kopā ar ļoti treknu maltīti palielināja perorālo bioloģisko pieejamību, tenofovīra AUC palielinoties par aptuveni 40% un Cmax par aptuveni 14%. Pēc pirmās tenofovīra disoproksila devas lietošanas paēdušiem pacientiem vidējais Cmax serumā bija no 213 līdz 375 ng/ml. Taču tenofovīra disoproksila lietošana kopā ar vieglu maltīti būtiski neietekmēja tenofovīra farmakokinētiku.

Izkliede Pēc intravenozas ievadīšanas noteikts, ka tenofovīra izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā ir aptuveni 800 ml/kg. Pēc perorālas tenofovīra disoproksila lietošanas tenofovīrs izplatās vairumā audos, augstāko koncentrāciju sasniedzot nierēs, aknās un zarnu saturā (preklīniskie pētījumi). In vitro

147

tenofovīra saistīšanās ar plazmas vai seruma olbaltumiem bija attiecīgi mazāka nekā 0,7 un 7,2%, ja tenofovīra koncentrācija bija 0,01 - 25 µg/ml robežās.
Biotransformācija In vitro pētījumos noskaidrots, ka ne tenofovīra disoproksils, ne tenofovīrs nav CYP450 enzīmu substrāti. Turklāt koncentrācijā, kas ir daudz augstāka (aptuveni 300 reižu) nekā in vivo novērotā, tenofovīrs nenomāc in vitro zāļu metabolismu, kurā iesaistītas šādas svarīgas cilvēka CYP450 izoformas, kas piedalās zāļu biotransformācija (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 un CYP1A1/2). Tenofovīra disoproksils 100 µmol/l koncentrācijā neietekmēja nevienu no šīm CYP450 izoformām, izņemot CYP1A1/2, kad novēroja nelielu (6%), taču statistiski nozīmīgu CYP1A1/2 substrāta metabolisma pavājināšanos. Ņemot vērā šos datus, nav ticams, ka radīsies klīniski nozīmīga mijiedarbība starp tenofovīra disoproksilu un zālēm, ko metabolizē CYP450.
Eliminācija Tenofovīrs tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm gan ar filtrācijas, gan aktīvas tubulāras transportsistēmas palīdzību, aptuveni 70 - 80% devas pēc intravenozas ievadīšanas izdalījās nemainītā veidā urīnā. Noteikts, ka kopējais klīrenss ir aptuveni 230 ml/h/kg (aptuveni 300 ml/min). Noteikts, ka renālais klīrenss ir aptuveni 160 ml/h/kg (aptuveni 210 ml/min), kas pārsniedz glomerulārās filtrācijas ātrumu. Tas liecina, ka aktīvā tubulārā sekrēcija ir svarīga tenofovīra eliminācijas daļa. Pēc perorālas lietošanas tenofovīra beigu pusperiods ir aptuveni 12 - 18 stundas.
Pētījumos novērtēti aktīvās tenofovīra tubulārās sekrēcijas veidošanās ceļi: ieplūšana proksimālo kanāliņu šūnās ar cilvēka organisko anjonu transportētājvielu (hOAT) 1 un 3, un izplūšana urīnā ar pret vairākiem medikamentiem rezistento proteīnu 4 (MRP 4).
Linearitāte/nelinearitāte Tenofovīra farmakokinētika nav atkarīga no tenofovīra disoproksila devas, kas ir 75 - 600 mg devas robežās, un to neietekmē atkārtota devu lietošana neatkarīgi no devas lieluma.
Vecums Farmakokinētikas pētījumi nav veikti gados vecākiem cilvēkiem (vecākiem par 65 gadiem).
Dzimums Ierobežotais datu apjoms par tenofovīra farmakokinētiku sievietēm neliecina par nozīmīgu dzimuma ietekmi.
Etniskā piederība Farmakokinētika dažādām etniskām grupām nav speciāli pētīta.
Pediatriskā populācija HIV-1: tenofovīra farmakokinētika līdzsvara koncentrācijā tika pētīta 8 ar HIV-1 inficētiem pusaudžiem (vecumā no 12 līdz < 18 gadiem) ar ķermeņa masu ≥ 35 kg. Vidējais (± SD) Cmax un AUCtau bija attiecīgi 0,38 ± 0,13 μg/ml un 3,39 ± 1,22 μg∙h/ml. Pusaudžiem novērotā tenofovīra iedarbība, iekšķīgi reizi dienā lietojot 245 mg tenofovīra disoproksila devu, bija līdzīga iedarbībai, ko novēroja pieaugušajiem, kuri vienu reizi dienā lietoja 245 mg tenofovīra disoproksila devu.
Hronisks B hepatīts: ar HBV inficētiem pusaudžiem (vecumā no 12 līdz < 18 gadiem) novērotā tenofovīra iedarbība līdzsvara koncentrācijā, iekšķīgi reizi dienā lietojot 245 mg tenofovīra disoproksila devu, bija līdzīga iedarbībai, ko novēroja pieaugušajiem, kuri vienu reizi dienā lietoja 245 mg tenofovīra disoproksila devu.
Tenofovīra iedarbība ar HBV inficētiem pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz < 12 gadiem, kas iekšķīgi reizi dienā saņēma tenofovīra disoproksilu 6,5 mg/kg uz ķermeņa masas (tabletes vai granulas) līdz maksimālajai devai 245 mg, bija līdzīga iedarbībai, kāda tika sasniegta ar HIV-1 inficētiem pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz < 12 gadiem, kas reizi dienā saņēma tenofovīra disoproksilu 6,5 mg/kg līdz maksimālajai devai 245 mg.
148

Farmakokinētikas pētījumi, lietojot tenofovīra disoproksila 245 mg tabletes, nav veikti bērniem līdz 12 gadu vecumam vai bērniem ar nieru darbības traucējumiem.
Nieru darbības traucējumi Tenofovīra farmakokinētikas parametrus noteica pēc vienreizējas 245 mg tenofovīra disoproksila devas lietošanas ar 40 HIV un HBV neinficētiem pieaugušiem pacientiem, ar dažādas pakāpes nieru darbības traucējumiem, izteikti atbilstoši sākotnējam kreatinīna klīrensam (CLkr) (normāla nieru darbība, ja CLkr> 80 ml/min; viegli nieru darbības traucējumi: CLkr = 50 - 79 ml/min; vidēji smagi nieru darbības traucējumi: CLkr = 30 - 49 ml/min un smagi: CLkrl = 10 - 29 ml/min). Salīdzinājumā ar pacientiem, kuriem bija normāla nieru darbība, vidējā (%VK) tenofovīra iedarbība palielinājās no 2 185 (12%) ng·h/ml pacientiem ar CLkr > 80 ml/min līdz attiecīgi 3 064 (30%) ng·h/ml, 6 009 (42%) ng·h/ml un 15 985 (45%) ng·h/ml pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem. Ievērojot devu lietošanas ieteikumus pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, palielināts devu lietošanas starplaiks, gaidāms, ka pacientiem ar traucētu nieru darbību būs augstāka maksimālā koncentrācija plazmā un zemāka Cmin līmenis nekā pacientiem ar normālu nieru darbību. Šo novērojumu klīniskā nozīme nav zināma.
Pacientiem ar nieru slimība beigu stadijā (NSBS) (CLkr < 10 ml/min), kuriem nepieciešama hemodialīze, tenofovīra koncentrācija starp dialīzes seansiem 48 stundu laikā stipri paaugstinājās, sasniedzot 1 032 ng/ml vidējo Cmax un 42 857 ng·h/ml vidējo AUC0-48h.
Pieaugušiem pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 50 ml/min vai pacientiem, kuriem jau ir NSBS un nepieciešama dialīze, 245 mg tenofovīra disoproksila devu lietošanas starplaikus ieteicams pielāgot (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Tenofovīra farmakokinētika pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 10 ml/min, kuriem netiek veikta hemodialīze, un pacientiem ar NSBS, kuri tiek ārstēti ar peritoneālo vai citiem dialīzes veidiem, nav pētīta.
Tenofovīra farmakokinētika nav pētīta pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Dati devas ieteikšanai nav pieejami (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Ar HIV un HBV neinficētiem pieaugušiem pacientiem, kuriem bija dažādas pakāpes aknu darbības traucējumi izteikti atbilstoši Child-Pugh-Turcotte (CPT) klasifikācijai, ordinēja vienreizēju 245 mg tenofovīra disoproksila devu. Cilvēkiem ar aknu darbības traucējumiem tenofovīra farmakokinētika būtiski nemainījās, kas liecina, ka šiem cilvēkiem deva nav jāmaina. Vidējie (%VK) tenofovīra Cmax un AUC0-∞ raksturlielumi veseliem cilvēkiem bija attiecīgi 223 (34,8%) ng/ml un 2 050 (50,8%) ng·h/ml salīdzinājumā ar 289 (46,0%) ng/ml un 2 310 (43,5%) ng·h/ml cilvēkiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem un 305 (24,8%) ng/ml un 2 740 (44,0%) ng·h/ml cilvēkiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.
Intracelulārā farmakokinētika Cilvēka perifēro asiņu mononukleārās šūnās (PAMŠ), kas nav proliferācijas stadijā, konstatēts, ka tenofovīra difosfāta pusperiods ir aptuveni 50 stundas, bet fitohemaglutinīna stimulētās PAMŠ pusperiods ir aptuveni 10 stundas.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos farmakoloģiskā drošuma pētījumos neliecina par īpašu risku cilvēkam. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar žurkām, suņiem un pērtiķiem, izmantojot klīniski līdzvērtīgas vai lielākas devas un iedarbības ilgumu, iespējams klīniski nozīmīgas toksiskas izmaiņas tika novērotas nierēs, kaulos, kā arī novēroja fosfātu koncentrācijas pazemināšanos serumā. Toksiskā ietekme uz kauliem tika diagnosticēta kā osteomalācija (pērtiķiem) un samazināts kaulu minerālvielu blīvums (KMB) (žurkām un suņiem). Toksisku ietekmi uz kauliem pieaugušām žurkām un suņiem novēroja pie iedarbības, kas ≥ 5 reizes pārsniedza iedarbību pediatriskās populācijas vai pieaugušiem pacientiem; toksisku ietekmi uz kauliem juvenīliem inficētiem pērtiķiem novēroja pie ļoti spēcīgas iedarbības pēc
149

subkutānas devas ievadīšanas (≥ 40 reizes spēcīgāka iedarbība nekā pacientiem). Pētījumu rezultāti ar žurkām un pērtiķiem liecināja, ka pastāv ar vielu saistīta fosfāta uzsūkšanās samazināšanās zarnās ar iespējamu sekundāru KMB samazināšanos.
Genotoksicitātes pētījumi in vitro uzrādīja pozitīvus rezultātus peļu limfomas testā, nepārliecinošus rezultātus vienā no celmiem, kuri tika lietoti Eimsa testā, un vāji pozitīvus rezultātus UDS testā ar primāriem žurku hepatocītiem. Taču rezultāti bija negatīvi in vivo peles kaulu smadzeņu kodoliņu testā.
Perorālas lietošanas kancerogenitātes pētījumi ar žurkām un pelēm tikai atklāja nelielu divpadsmitpirkstu zarnas audzēju sastopamību pie ļoti augstām devām pelēm. Maz ticams, ka šie audzēji būtu attiecināmi uz cilvēkiem.
Reproduktīvās toksicitātes pētījumi žurkām un trušiem neuzrādīja ietekmi uz pārošanās, auglības, grūsnības vai augļa parametriem. Tomēr perinatālās un postnatālās toksicitātes pētījumos tenofovīra disoproksils mazināja mazuļu dzīvotspējas indeksu un ķermeņa masu, lietojot mātītēm toksiskas devas.
Vides riska izvērtējums (VRI) Aktīvā viela tenofovīra disoproksils un tā galvenie transformācijas produkti apkārtējā vidē nesadalās.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols Kroskarmelozes nātrija sāls Laktozes monohidrāts Magnija stearāts (E 572) Mikrokristāliskā celuloze (E 460) Preželatinizēta ciete
Apvalks Glicerīna triacetāts (E 1518) Hipromeloze (E 464) Indigokarmīna alumīnija laka (E 132) Laktozes monohidrāts Titāna dioksīds (E 171)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
5 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar bērniem neatveramu polipropilēna aizdari. Pudelē ir 30 apvalkotās tabletes un silikagēla mitruma absorbents.
150

Pieejami šāda lieluma iepakojumi: ārējās kārbiņas, kuras satur 1 pudeli ar 30 apvalkotām tabletēm un ārējās kārbiņas, kuras satur 90 (3 pudeles ar 30) apvalkotās tabletes. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Īrija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/01/200/001 EU/1/01/200/002 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2002. gada 5. februāris Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2011. gada 14. decembris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu
151

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Viread 33 mg/g granulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katrā kausiņā ir viens grams granulu, kas satur 33 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) (tenofovir disoproxil).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Viens grams granulu satur 622 mg mannīta.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA Granulas. Baltas, neitrālas garšas apvalkotās granulas.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

HIV-1 infekcija Viread 33 mg/g granulas ir paredzētas lietošanai kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm ar HIV-1 inficētu pediatrisku pacientu vecumā no 2 līdz < 6 gadiem un vecākiem par 6 gadiem, kuri ir rezistenti pret NRTI vai ar toksicitātēm, kas nepieļauj pirmās izvēles zāļu lietošanu un kuriem nav piemērotas cietās zāļu formas, ārstēšanai.

Viread 33 mg/g granulas ir paredzētas arī lietošanai kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm ar HIV-1 inficētu pieaugušo, kuriem nav piemērotas cietās zāļu formas, ārstēšanai.

Pieaugušajiem Viread ieguvuma pierādījumi HIV-1 infekcijas ārstēšanā pamatojas uz viena pētījuma rezultātiem iepriekš neārstētiem pacientiem, tostarp pacientiem ar augstu vīrusu slodzi (> 100 000 kopijas/ml), un pētījumiem, kuros Viread tika lietots papildus stabilai pamatterapijai (galvenokārt trīskāršai terapijai) ar pretretrovīrusu līdzekļiem iepriekš ārstētiem pacientiem, kuriem bija agrīni vīrusu darbības traucējumi (< 10 000 kopijas/ml, vairumam pacientu bija < 5 000 kopijas/ml).

Lemjot par Viread lietošanu ar pretretrovīrusu līdzekļiem iepriekš ārstētiem ar HIV–1 inficētiem pacientiem, jāņem vērā pacientu individuālās vīrusu rezistences pārbaudes un/vai ārstēšanas anamnēze.

B hepatīta infekcija Viread 33 mg/g granulas ir paredzētas hroniska B hepatīta ārstēšanai pieaugušajiem, kuriem nav piemērotas cietās zāļu formas un kuriem ir:

 kompensēta aknu slimība un aktīvas vīrusa replikācijas pazīmes, pastāvīgi paaugstināts alanīna aminotransferāzes (ALAT) līmenis serumā un aktīva aknu iekaisuma un/vai fibrozes histoloģiski pierādījumi (skatīt 5.1. apakšpunktu);

 5.1. apakšpunktu);

pierādīts pret lamivudīnu rezistents B hepatīta vīruss (skatīt 4.8. un

152

 dekompensēta aknu slimība (skatīt 4.4., 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Viread 33 mg/g granulas ir indicētas hroniska B hepatīta ārstēšanai pediatriskiem pacientiem vecumā no 12 līdz < 18 gadiem, kuriem nav piemērotas cietās zāļu formas un kuriem ir:

 kompensēta aknu slimība un imunoloģiski aktīvas slimības pazīmes, piem., aktīva vīrusa replikācija, pastāvīgi paaugstināts ALAT līmenis serumā vai vidēji smaga vai smagaaknu iekaisuma un/vai fibrozes histoloģiski pierādījumi. Par lēmumu sākt ārstēšanu pediatriskiem pacientiem skatīt 4.2., 4.4., 4.8. un 5.1. apakšpunktus.

4.2. Devas un lietošanas veids

Terapija jāuzsāk HIV infekcijas un/vai hroniska B hepatīta ārstēšanā pieredzējušam ārstam.

Devas

HIV-1 un hronisks B hepatīts

Pieaugušajiem un pusaudžiem vecumā no 12 līdz < 18 gadiem, kuru ķermeņa masa ir ≥ 35 kg: Ieteicamā Viread deva HIV un hroniska B hepatīta ārstēšanā ir 245 mg, kas atbilst 7,5 kausiņiem granulu reizi dienā iekšķīgi ēšanas laikā.

HIV-1 infekcijas un hroniska B hepatīta ārstēšanai pieaugušajiem un pusaudžiem vecumā no 12 līdz < 18 gadiem, kuru ķermeņa masa ir ≥ 35 kg, ir pieejamas arī Viread 245 mg apvalkotās tabletes.

Bērni vecumā no 2 līdz < 12 gadiem: Ieteicamā deva ir 6,5 mg tenofovīra disoproksila uz ķermeņa masas kilogramu vienu reizi dienā ēšanas laikā. Skatīt 1. tabulu.

Ir pieejami ierobežoti klīnisko pētījumi dati par granulu 6,5 mg/kg devas lietošanu. Tāpēc ir nepieciešama stingra efektivitātes un drošuma kontrole.

1. tabula. Devas bērniem vecumā no 2 līdz < 12 gadiem

Ķermeņa masa (kg)
no 10 līdz < 12 no 12 līdz < 14 no 14 līdz < 17 no 17 līdz < 19 no 19 līdz < 22 no 22 līdz < 24 no 24 līdz < 27 no 27 līdz < 29 no 29 līdz < 32 no 32 līdz < 34 no 34 līdz < 35
≥ 35

Vienu reizi dienā Granulu kausiņi
2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 5,5 6 6,5 7 7,5

Kopējā tenofovīra disoproksila deva (mg) 65 82 98 114 131 147 163 180 196 212 229 245

Lai ārstētu pediatriskos pacientus ar HIV-1 infekciju un hronisku B hepatītu vecumā no 6 līdz < 12 gadiem, kuru ķermeņa masa ir no ≥ 17 līdz < 35 kg un kuriem ir piemērotas cietās zāļu formas, ārstēšanai ir pieejamas arī Viread 123 mg, 163 mg un 204 mg apvalkotās tabletes. Lūdzu, skatiet šo zāļu zāļu aprakstus.

Lēmums par pediatrisko pacientu (pusaudžu un bērnu) ārstēšanu ir jāpieņem pēc rūpīgas individuālā pacienta vajadzību izvērtēšanas un ņemot vērā pašreizējās pediatriskās terapijas vadlīnijas, ieskaitot

153

sākumstāvokļa histoloģiskās vērtības. Ieguvums no ilgtermiņa viroloģiskās supresijas ar ilgstošu terapiju ir jāizvērtē, salīdzinot ar ilgtermiņa ārstēšanas risku, ieskaitot rezistenta B hepatīta vīrusa rašanos un šaubas par ilgtermiņa ietekmi uz kaulu un nieru toksicitāti (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Lai varētu uzsākt ārstēt pediatriskos pacientus ar kompensētu aknu slimību HBeAg pozitīva hroniska B hepatīta dēļ, ALAT līmenim serumā ir jābūt pastāvīgi paaugstinātam vismaz 6 mēnešus, bet pacientiem ar HBeAg negatīvu slimību – vismaz 12 mēnešus.
Terapijas ilgums pieaugušajiem un pediatriskiem pacientiem ar hronisku B hepatītu
Optimālais ārstēšanas ilgums nav zināms. Lemjot par ārstēšanas pārtraukšanu, var izmantot turpmāk minētos ieteikumus:
- HBeAg pozitīviem pacientiem bez cirozes ārstēšanu vajadzētu turpināt vismaz 12 mēnešus pēc tam, kad ir apstiprināta HBe serokonversija (HBeAg zudums un HBV DNS zudums ar anti-HBe parādīšanos divos secīgos seruma paraugos ar vismaz 3–6 mēnešu intervālu) vai arī līdz HBs serokonversijai vai efektivitātes zudumam (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pēc ārstēšanas pārtraukšanas regulāri jākontrolē ALAT un HBV DNS līmenis, lai atklātu vēlīnu viroloģisku recidīvu.
- HBeAg negatīviem pacientiem bez cirozes ārstēšanu vajadzētu turpināt vismaz līdz HBs serokonversijai vai līdz brīdim, kad novēro efektivitātes zudumu. Terapijas pārtraukšanu var apsvērt arī pēc stabilas viroloģiskas supresijas sasniegšanas (tas ir, vismaz 3 gadus) ar nosacījumu, ka pēc ārstēšanas pārtraukšanas ALAT un HBV DNS līmenis serumā tiek regulāri uzraudzīts, lai atklātu vēlīnu viroloģisku recidīvu. Veicot ilgstošu ārstēšanu vairāk par 2 gadiem, ir ieteicama regulāra novērtēšana, lai apstiprinātu, ka izvēlētā terapija joprojām ir piemērota pacientam.
Pieaugušiem pacientiem ar dekompensētu aknu slimību vai cirozi terapijas pārtraukšana nav ieteicama.
Izlaista deva Ja pacients izlaidis Viread devas lietošanu 12 stundu laikā kopš paredzētā lietošanas laika, pacientam jālieto Viread deva, cik ātri vien iespējams kopā ar pārtiku, un tad jāatsāk nākamo devu lietošana atbilstoši parastajam plānam. Ja pacients izlaidis Viread devas lietošanu un ir pagājušas vairāk nekā 12 stundas kopš paredzētā lietošanas laika, un gandrīz ir pienācis laiks nākamajai devai, pacientam deva ir jāizlaiž un jāatsāk nākamo devu lietošana atbilstoši parastajam plānam.
Ja 1 stundas laikā pēc Viread lietošanas pacientam sākas vemšana, jālieto otra deva. Ja pacientam sākas vemšana vēlāk nekā 1 stundu pēc Viread lietošanas, otra deva nav jālieto.
Īpašas pacientu grupas Vecāka gadagājuma cilvēki Nav pieejami dati, balstoties uz kuriem varētu sniegt ieteikumus par devām pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Tenofovīrs tiek izvadīts ekskrēcijas veidā caur nierēm, un pacientiem ar nieru darbības traucējumiem palielinās tenofovīra iedarbība.
Pieaugušie Dati par tenofovīra disoproksila drošumu un efektivitāti pieaugušajiem pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 50 ml/min) ir ierobežoti, kā arī nav izvērtēti ilgstoši drošuma dati vieglu nieru darbības traucējumu (kreatinīna klīrenss 50-80 ml/min) gadījumā. Tādēļ pieaugušajiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem tenofovīra disoproksilu drīkst lietot tikai, ja iespējamie ārstēšanas ieguvumi ir lielāki par iespējamiem riskiem. Pacientiem,
154

kuriem kreatinīna klīrenss ir < 50 ml/min, ieteicams pielāgot tenofovīra disoproksila 33 mg/g granulu devu.
Viegli nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss 50-80 ml/min Ierobežotie klīnisko pētījumu dati pamato 245 mg tenofovīra disoproksila, kas atbilst 7,5 kausiņiem granulu, lietošanu vienreiz dienā pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem.
Tenofovīra disoproksila 33 mg/g granulu dienas devu pielāgošana ir ieteicama pacientiem ar vidēji smagiem (kreatinīna klīrenss 30-49 ml/min) un smagiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) nieru darbības traucējumiem, balstoties uz vienreizējas devas farmakokinētisko datu modelēšanu HIV negatīviem un HBV neinficētiem pacientiem ar dažādu pakāpju nieru darbības traucējumiem, to skaitā nieru slimību beigu stadijā, kuriem nepieciešama hemodialīze. Šī farmakokinētisko datu modelēšana nav apstiprināta klīniskajos pētījumos. Tādēļ šiem pacientiem stingri jākontrolē klīniskā atbildes reakcija pret ārstēšanu un nieru darbība (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Vidēji smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss 30-49 ml/min) Ieteicama 132 mg (4 kausiņi) tenofovīra disoproksila 33 mg/g granulu lietošana reizi dienā.
Pacienti ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) un pacienti, kuriem tiek veikta hemodialīze Pacientiem, kuru kreatinīna klīrenss ir 20-29 ml/min: Ieteicama 65 mg (2 kausiņi) tenofovīra disoproksila 33 mg/g granulu lietošana reizi dienā.
Pacientiem, kuru kreatinīna klīrenss ir 10-19 ml/min: Ieteicama 33 mg (1 kausiņš) tenofovīra disoproksila 33 mg/g granulu lietošana reizi dienā.
Pacienti, kuriem tiek veikta hemodialīze: 16,5 mg (0,5 kausiņš) tenofovīra disoproksila 33 mg/g granulas var nozīmēt pēc 4 stundu ilga hemodialīzes seansa.
Devu pielāgošana klīniskajos pētījumos nav apstiprināta. Tādēļ stingri jākontrolē klīniskā atbildes reakcija pret ārstēšanu un nieru darbība (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Pacientiem, kuriem netiek veikta hemodialīze un kreatinīna klīrenss ir < 10 ml/min, nav iespējams sniegt norādījumus par devām.
Pediatriskie pacienti Tenofovīra disoproksila lietošana pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi pacientiem ar aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Ja Viread lietošana pārtraukta pacientiem, kuri ir inficēti ar hronisku B hepatītu vienlaicīgi ar vai bez HIV, tad šiem pacientiem ir stingri jākontrolē rādītāji, kas liecina par hepatīta saasināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Tenofovīra disoproksila drošums un efektivitāte, lietojot ar HIV-1 inficētiem bērniem vai bērniem ar hronisku B hepatītu vecumā līdz 2 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids Lai nomērītu Viread granulu devu, ir jāizmanto iepakojumā iekļautais dozēšanas kausiņš. Nolīdzinātā kausiņā ir 1 g granulu, kas satur 33 mg tenofovīra disoproksila. Viread granulas trauciņā ir jāsajauc ar mīkstas konsistences ēdienu, kurš nav jāsakošļā, piemēram, ar jogurtu, ābolu biezeni vai bērnu pārtiku. Vienam kausiņam nolīdzinātu granulu ir nepieciešama 1 ēdamkarote (15 ml) mīkstas konsistences ēdiena. Viss maisījums ir nekavējoties jāapēd. Viread granulas nedrīkst sajaukt ar šķidrumu.
155

Viread jālieto iekšķīgi vienu reizi dienā ēšanas laikā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Vispārēji norādījumi Visiem ar HBV inficētiem pacientiem pirms tenofovīra disoproksila terapijas sākšanas jāpiedāvā veikt HIV antivielu testu (skatīt turpmāk Vienlaicīga HIV-1 un B hepatīta infekcija).
HIV-1 Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.
B hepatīts Pacienti jāinformē, ka nav pierādīts, ka tenofovīra disoproksils novērš HBV pārnešanas risku citiem dzimumkontakta ceļā vai inficējoties ar asinīm. Jāturpina ievērot atbilstošu piesardzību.
Vienlaicīga lietošana ar citām zālēm - Viread nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām zālēm, kas satur tenofovīra disoproksilu vai tenofovīra
alafenamīdu. - Viread nedrīkst lietot vienlaicīgi ar adefovīra dipivoksilu. - Tenofovīra disoproksila un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama. Tenofovīra
disoproksila un didanozīna vienlaicīga lietošana izraisa didanozīna sistēmiskās iedarbības pastiprināšanos par 40 - 60%, kas var palielināt didanozīna izraisīto nevēlamo blakusparādību risku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Reti ziņots par pankreatītu un laktātacidozi, dažreiz ar letālu iznākumu. Tenofovīra disoproksila vienlaicīga lietošana ar didanozīnu 400 mg/dienā devā ir saistīta ar nozīmīgu CD4 šūnu skaita samazināšanos, iespējams, sakarā ar intracelulāru mijiedarbību, kuras dēļ paaugstinās fosforilētais (t.i., aktīvais) didanozīns. Vienlaicīga samazinātas didanozīna 250 mg devas lietošana ar tenofovīra disoproksilu ir saistīta ar ziņojumiem par augstu viroloģiski neveiksmīgas terapijas rādītāju vairākās pārbaudītās kombinācijās, ko izmanto HIV-1 infekcijas ārstēšanai.
Trīskārša terapija ar nukleozīdiem/nukleotīdiem Ir ziņots par agrīnu biežu viroloģiski neveiksmīgu terapiju un rezistences rašanos HIV pacientiem, lietojot tenofovīra disoproksilu kombinācijā ar lamivudīnu un abakavīru, kā arī kombinācijā ar lamivudīnu un didanozīnu reizi dienā.
Iedarbība uz nierēm un kauliem pieaugušo populācijā Iedarbība uz nierēm Tenofovīrs tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm. Klīniskajā praksē, lietojot tenofovīra disoproksilu, ir ziņots par nieru darbības traucējumiem, paaugstinātu kreatinīna līmeni, hipofosfatēmiju un proksimālu tubulopātiju (tostarp Fankoni sindroms) (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Nieru darbības monitorēšana Pirms tenofovīra disoproksila terapijas uzsākšanas ir ieteicama kreatinīna klīrensa noteikšana visiem pacientiem, un pirmā gada laikā nieru funkcijas monitorēšana (kreatinīna klīrenss un fosfātu līmenis serumā) pēc divām līdz četrām ārstēšanas nedēļām, pēc trīs mēnešu ārstēšanas un pēc tam ik pēc trīs līdz sešiem mēnešiem. Pacientiem ar nieru darbības traucējumu risku nepieciešama biežāka nieru darbības kontrole.
Nieru darbības kontrole Ja fosfātu līmenis serumā ir < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) vai kreatinīna klīrenss ir pazeminājies līdz < 50 ml/min, pieaugušiem pacientiem, kas saņem tenofovīra disoproksilu, nieru darbība atkārtoti
156

jāpārbauda pēc vienas nedēļas, tostarp jānosaka glikozes koncentrācija asinīs, kālija koncentrācija asinīs un glikozes koncentrācija urīnā (skatīt 4.8. apakšpunktu proksimāla tubulopātija). Pieaugušiem pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss pazeminājies līdz < 50 ml/min vai fosfātu līmenis serumā pazeminājies līdz < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), ir jāapsver arī par tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanu. Gadījumā, ja notikusi nieru darbības progresīva pasliktināšanās un nav identificēts cits iemesls, jāapsver arī tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanas iespēja.
Vienlaicīga lietošana un renālās toksicitātes risks No tenofovīra disoproksila lietošanas vajadzētu izvairīties, ja vienlaicīgi vai nesen lietotas nefrotoksiskas zāles (piemēram, aminoglikozīdi, amfotericīns B, foskarnets, ganciklovīrs, pentamidīns, vankomicīns, cidofovīrs vai interleikīns-2). Ja no vienlaicīgas tenofovīra disoproksila un nefrotoksisku zāļu lietošanas nav iespējams izvairīties, katru nedēļu jāpārbauda nieru darbība.
Sākot lietot augstas devas vai vairākus nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL), pacientiem ar nieru darbības traucējumu riska faktoriem, kuri ārstēti ar tenofovīra disoproksilu, ziņots par akūtas nieru mazspējas gadījumiem. Lietojot tenofovīra disoproksilu vienlaicīgi ar NPL, atbilstoši jāpārbauda nieru darbība.
Lielāks nieru darbības traucējumu risks ziņots pacientiem, kuri saņem tenofovīra disoproksilu kombinācijā ar ritonavīra vai kobicistata papildinātu proteāzes inhibitoru. Šiem pacientiem nepieciešama stingra nieru darbības kontrole (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pacientiem ar nieru darbības riska faktoriem, tenofovīra disoproksila vienlaicīga lietošana ar papildinātu proteāzes inhibitoru rūpīgi jāizvērtē.
Tenofovīra disoproksils nav klīniski vērtēts pacientiem, kuri saņem zāles, kas tiek izdalītas pa to pašu nieru ceļu, tai skaitā, piedaloties transportolbaltumvielām – cilvēka organisko anjonu transportētājvielai (human organic anion transporter, hOAT) 1 un 3 vai pret vairākiem medikamentiem rezistentajam proteīnam 4 (multidrug resistant protein 4, MRP 4) (piemēram, cidofovīru - zināmas nefrotoksiskas zāles). Šīs nieru transportolbaltumvielas, iespējams, nosaka tenofovīra un cidofovīra tubulāro sekrēciju un daļēji - elimināciju caur nierēm. Tātad zāļu, kas tiek izdalītas pa to pašu nieru ceļu, tai skaitā, piedaloties transportolbaltumvielām hOAT 1 un 3 vai MRP 4, farmakokinētika vienlaicīgas lietošanas gadījumā var mainīties. Ja vien nav absolūti nepieciešams, šīs zāles, kas tiek izdalītas pa to pašu nieru ceļu, nav ieteicams lietot vienlaicīgi, bet, ja no lietošanas nav iespējams izvairīties, katru nedēļu jāpārbauda nieru darbība (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Nieru drošums, lietojot tenofovīra disoproksilu, ir pētīts tikai ļoti nelielam pieaugušu pacientu skaitam ar nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 80 ml/min).
Pieaugušie pacienti ar kreatinīna klīrensu < 50 ml/min, tostarp hemodialīzes pacienti Dati par tenofovīra disoproksila drošumu un efektivitāti pacientiem ar traucētu nieru darbību ir ierobežoti. Tādēļ tenofovīra disoproksilu drīkst lietot tikai, ja iespējamie ārstēšanas ieguvumi ir lielāki par iespējamiem riskiem. Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 50 ml/min) jāpielāgo dienas devu un stingri jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Iedarbība uz kauliem HIV inficētiem pacientiem, 144 nedēļas ilgā kontrolētā klīniskajā pētījumā, kurā salīdzināja tenofovīra disoproksilu ar stavudīnu kombinācijā ar lamivudīnu un efavirenzu ar pretretrovīrusu terapiju iepriekš neārstētiem pieaugušiem pacientiem, abās terapijas grupās novēroja nelielu kaulu minerālvielu blīvuma (KMB) samazināšanos gūžā un mugurkaulā. 144. nedēļā KMB samazināšanās mugurkaulā un kaulu biomarķieru pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, bija stipri izteiktākas tenofovīra disoproksila terapijas grupā. Līdz 96. nedēļai KMB samazināšanās gūžā bija stipri izteiktākas šajā grupā. Taču pēc 144 nedēļām nekonstatēja palielinātu lūzumu risku vai klīniski nozīmīgu kaulu bojājumu pazīmes.
157

Citos pētījumos (prospektīvajos un šķērsgriezuma) visizteiktāko KMB samazināšanos novēroja pacientiem, kurus ārstēja ar tenofovīra disoproksilu kā daļu no papildinātu proteāzes inhibitoru saturošas terapijas shēmas. Pacientiem ar osteoporozi, kuriem ir augsts lūzumu risks, jāapsver alternatīvas terapijas shēmas.
Kaulu bojājumi (reti veicinot lūzumus) var būt saistīti ar proksimālu nieru tubulopātiju (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Ja rodas aizdomas par kaulu bojājumiem vai tādi tiek konstatēti, jāsaņem attiecīgā speciālista konsultācija.
Iedarbība uz nierēm un kauliem pediatriskā populācijā Par ilgtermiņa iedarbību uz kauliem un renālās toksicitāti ir neskaidrības. Turklāt, renālās toksicitātes atgriezeniskums nav pilnībā noskaidrots. Tādēļ ieteicama multidisciplinārā pieeja, atbilstoši izvērtējot pacientu individuālo terapijas ieguvumu un risku, izlemjot par atbilstošo monitoringu terapijas laikā (tai skaitā lēmumu par terapijas pārtraukšanu) un apsverot vajadzību pēc papildu terapijas.
Iedarbība uz nierēm Nieru nevēlamās blakusparādības atbilst proksimālai nieru tubulopātijai, par kuru ziņots ar HIV-1 inficētiem pediatriskiem pacientiem, vecumā no 2 līdz < 12 gadiem, klīniskajos pētījumos GS-US-104-0352 (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).
Nieru darbības monitorēšana Pirms terapijas uzsākšanas jāizvērtē nieru funkcija (kreatinīna klīrenss un fosfātu līmenis serumā), un ārstēšanas laikā jāveic nieru funkcijas monitorēšana tāpat kā pieaugušajiem (skatīt iepriekš).
Nieru darbības kontrole Ja fosfātu līmenis serumā ir apstiprināts < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) pediatriskiem pacientiem, kas saņem tenofovīra disoproksilu, nieru darbība atkārtoti jāpārbauda pēc vienas nedēļas, tostarp jānosaka glikozes koncentrācija asinīs, kālija koncentrācija asinīs un glikozes koncentrācija urīnā (skatīt 4.8. apakšpunktu proksimāla tubulopātija). Ja ir aizdomas vai tiek konstatēti nieru bojājumi, jāiegūst nefrologa konsultācija, lai novērtētu tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanu. Gadījumā, ja notikusi nieru darbības progresīva pasliktināšanās un nav identificēts cits iemesls, jāapsver arī tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanas iespēja.
Vienlaicīga lietošana un renālās toksicitātes risks Attiecas tie paši ieteikumi, kas pieaugušajiem (skatīt iepriekš).
Nieru darbības traucējumi Tenofovīra disoproksila lietošana pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav ieteicama (skatīt 4.2. apakšpunktu). Tenofovīra disoproksila lietošanu nedrīkst uzsākt pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, un tā jāpārtrauc tiem pediatriskiem pacientiem, kuriem tenofovīra disoproksila terapijas laikā attīstās nieru darbības traucējumi.
Iedarbība uz kauliem Viread var izraisīt KMB samazināšanos. Šobrīd nav zināma tenofovīra disoproksila radīto KMB izmaiņu ietekme uz ilgstošu kaulu veselību un lūzumu risku nākotnē (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Ja pediatriskajiem pacientiem tiek konstatēti, vai rodas aizdomas par kaulu bojājumiem, jāsaņem endokrinologa un/vai nefrologa konsultācija.
Aknu slimība Dati par drošumu un efektivitāti pacientiem, kuriem transplantētas aknas, ir ļoti ierobežoti.
Dati par tenofovīra disoproksila drošumu un efektivitāti HBV inficētiem pacientiem, kuriem ir dekompensēta aknu slimība un kuriem rādītājs saskaņā ar Child-Pugh-Turcotte (CPT) ir > 9, ir ierobežoti. Šādiem pacientiem var būt lielāks nopietns aknu vai nieru darbības nevēlamo
158

blakusparādību risks. Šī iemesla dēļ šajā pacientu grupā rūpīgi jākontrolē aknu, žultsceļu un nieru rādītāji.
Hepatīta paasināšanās Uzliesmojumi ārstēšanas laikā: diezgan bieži vērojama spontāna hroniska B hepatīta paasināšanās un ir raksturīga pārejoša seruma ALAT paaugstināšanās. Pēc pretvīrusu terapijas sākšanas dažiem pacientiem seruma ALAT līmenis var paaugstināties (skatīt apakšpunktu 4.8). Pacientiem ar kompensētu aknu slimību šie seruma ALAT līmeņa kāpumi lielākoties nav saistīti ar bilirubīna līmeņa paaugstināšanos serumā vai aknu dekompensāciju. Pacientiem ar aknu cirozi, pēc hepatīta paasināšanās var būt lielāks aknu dekompensācijas risks, tādēļ terapijas laikā šie pacienti rūpīgi jākontrolē.
Uzliesmojumi pēc ārstēšanas pārtraukšanas: akūta hepatīta paasināšanās novērota arī pacientiem, kuri pārtraukuši B hepatīta terapiju. Paasināšanās pēc ārstēšanas parasti ir saistīta ar HBV DNS līmeņa paaugstināšanos, un vairumā gadījumu tie izzūd paši no sevis. Tomēr ir ziņots par smagiem slimības paasināšanās gadījumiem, tostarp letāliem. Aknu darbība jākontrolē regulāri, veicot klīniskos un laboratoriskos izmeklējumus vismaz 6 mēnešus pēc B hepatīta terapijas pārtraukšanas. Ja nepieciešams, B hepatīta terapiju var atsākt. Pacientiem ar progresējušu aknu slimību vai cirozi, pārtraukt ārstēšanu nav ieteicams, jo hepatīta paasināšanās pēc ārstēšanas var izraisīt aknu dekompensāciju.
Pacientiem ar dekompensētu aknu slimību uzliesmojumi ir īpaši smagi un dažkārt letāli.
Vienlaicīga C vai D hepatīta infekcija: nav datu par tenofovīra efektivitāti pacientiem, kuri vienlaicīgi ir inficēti ar C vai D hepatītu.
Vienlaicīga HIV-1 un B hepatīta infekcija: HIV rezistences attīstības riska dēļ pacientiem, kuri vienlaicīgi ir inficēti ar HIV/HBV, tenofovīra disoproksilu drīkst lietot tikai kā atbilstošu kombinētās pretretrovīrusu terapijas daļu. Pacientiem ar iepriekš pastāvošiem aknu darbības traucējumiem, tostarp hronisku aktīvu hepatītu, kombinētas pretretrovīrusu terapijas (combination antiretroviral therapy, CART) laikā biežāk rodas aknu darbības novirzes, un tāpēc šie pacienti jānovēro atbilstoši standarta praksei. Ja šiem pacientiem ir vērojamas aknu slimības pasliktināšanās pazīmes, jāapsver īslaicīgas vai pilnīgas ārstēšanas pārtraukšanas nepieciešamība. Tomēr jāņem vērā, ka ALAT līmeņa paaugstināšanās tenofovīra terapijas laikā var būt daļa no HBV klīrensa, skatīt iepriekš Hepatīta paasināšanās.
Lietošana kopā ar C hepatīta vīrusa noteiktiem pretvīrusu līdzekļiem Novērots, ka tenofovīra disoproksila vienlaicīga lietošana kopā ar ledipasvīru/sofosbuvīru, sofosbuvīru/velpatasvīru, sofosbuvīru/velpatasvīru/voksilaprevīru var palielināt tenofovīra koncentrāciju plazmā, īpaši, lietojot kopā ar HIV terapiju, kurā iekļauts tenofovīra disoproksils un farmakokinētiskais pastiprinātājs (ritonavīrs vai kobicistats). Tenofovīra disoproksila drošums ledipasvīra/sofosbuvīra, sofosbuvīra/velpatasvīra vai sofosbuvīra/velpatasvīra/voksilaprevīra un farmakokinētiskā pastiprinātāja fonā nav noteikts. Jāapsver potenciālie riski un ieguvumi, ledipasvīru/sofosbuvīru,sofosbuvīru/velpatasvīru vai sofosbuvīru/velpatasvīru/voksilaprevīru vienlaicīgi lietojot kopā ar tenofovīra disoproksilu, kas dots vienlaicīgi ar pastiprinātu HIV proteāzes inhibitoru (piem., atazanavīru vai darunavīru), īpaši pacientiem ar paaugstinātu nieru mazspējas risku. Pacientiem, kuri saņem ledipasvīru/sofosbuvīru, sofosbuvīru/velpatasvīru vai sofosbuvīru/velpatasvīru/voksilaprevīru vienlaicīgi ar tenofovīra disoproksilu un pastiprinātu HIV proteāzes inhibitoru, jākontrolē ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamas blakusparādības.
Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.
159

Mitohondriju disfunkcija pēc iedarbības in utero Nukleoz(t)īdu analogi var ietekmēt mitohondriju funkciju dažādā pakāpē, bet visizteiktākā ietekme ir vērojama, lietojot stavudīnu, didanozīnu un zidovudīnu. Ir ziņojumi par mitohondriju disfunkciju HIV negatīviem zīdaiņiem, kas in utero un/vai postnatāli ir bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai; tas galvenokārt attiecas uz ārstēšanu ar terapijas shēmām, kas satur zidovudīnu. Galvenās nevēlamās blakusparādības, par kurām ir ziņots, ir hematoloģiski traucējumi (anēmija, neitropēnija) un metabolisma traucējumi (hiperlaktātēmija, hiperlipāzēmija). Šīs nevēlamās blakusparādības bieži ir bijušas pārejošas. Reti ir ziņots par vēlīniem neiroloģiskiem traucējumiem (hipertonusu, krampjiem, izmainītu uzvedību). Pašlaik nav zināms, vai šādi neiroloģiskie traucējumi ir pārejoši vai paliekoši. Šīs atrades jāizvērtē katram bērnam, kas in utero bijis pakļauts nukleoz(t)īdu analogu iedarbībai un kam novēro smagas un nezināmas etioloģijas klīniskās atrades, īpaši neiroloģiskās atrades. Šīs atrades neietekmē esošās nacionālās rekomendācijas par antiretrovīrusu terapijas lietošanu grūtniecēm, lai novērstu HIV vertikālo transmisiju.
Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot CART, ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobakteriālas infekcijas un Pneumocystis jirovecii pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana.
Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība un autoimūns hepatīts), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.
Osteonekroze Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši CART, lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.
Vecāka gadagājuma cilvēki Tenofovīra disoproksils nav pētīts pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem. Gados vecākiem pacientiem biežāk varētu būt pavājināta nieru darbība, tāpēc jāievēro piesardzība, ārstējot gados vecākus pacientus ar tenofovīra disoproksilu.
Viread granulas satur mannītu, kas var radīt vieglu laksatīvu iedarbību.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
Ņemot vērā in vitro pārbaužu rezultātus un zināmo tenofovīra eliminācijas ceļu, kurā iesaistītā CYP450 mijiedarbības potenciāla iespēja starp tenofovīru un citām zālēm ir maza.
Vienlaicīga lietošana nav ieteicama Viread nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām zālēm, kas satur tenofovīra disoproksilu vai tenofovīra alafenamīdu.
Viread nedrīkst lietot vienlaicīgi ar adefovīra dipivoksilu.
160

Didanozīns Tenofovīra disoproksila un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu un 2. tabulu).

Zāles, kas tiek izvadītas caur nierēm Tā kā tenofovīrs tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm, tenofovīra disoproksila vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas samazina nieru darbību vai kavē aktīvo tubulāro sekrēciju, izmantojot transportolbaltumvielas hOAT 1, hOAT 3 vai MRP 4, (piemēram, cidofovīrs), var paaugstināt tenofovīra un/vai vienlaicīgi ievadīto zāļu koncentrāciju serumā.

No tenofovīra disoproksila lietošanas vajadzētu izvairīties, ja vienlaicīgi vai nesen lietotas nefrotoksiskas zāles. Uzskaitītas dažas no tām, bet ne visas: aminoglikozīdi, amfotericīns B, foskarnets, ganciklovīrs, pentamidīns, vankomicīns, cidofovīrs vai interleikīns-2 (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Takrolims var ietekmēt nieru darbību, tādēļ, to vienlaicīgi lietojot ar tenofovīra disoproksilu, ieteicama stingra kontrole.

Citas mijiedarbības Mijiedarbības starp tenofovīra disoproksilu un citām zālēm uzskaitītas zemāk 2. tabulā (darbības pastiprināšanās apzīmēta ar „↑”, samazināšanās ar „↓”, bez izmaiņām ar „↔”, divas reizes dienā ar „b.i.d.” un vienu reizi dienā ar „q.d.”).

2. tabula. Mijiedarbības starp tenofovīra disoproksilu un citām zālēm

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas mg)
PRETINFEKCIJAS LĪDZEKĻI Pretretrovīrusu līdzekļi Proteāzes inhibitori Atazanavīrs/Ritonavīrs (300 q.d./100 q.d.)
Lopinavīrs/Ritonavīrs (400 b.i.d./100 b.i.d.)
Darunavīrs/Ritonavīrs (300/100 b.i.d.)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin
izmaiņas procentos
Atazanavīrs: AUC: ↓ 25% Cmax: ↓ 28% Cmin: ↓ 26% Tenofovīrs: AUC: ↑ 37% Cmax: ↑ 34% Cmin: ↑ 29% Lopinavīrs/Ritonavīrs: nav būtiskas ietekmes uz lopinavīra/ritonavīra FK parametriem. Tenofovīrs: AUC: ↑ 32% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% Darunavīrs: nav būtiskas ietekmes uz darunavīra/ritonavīra FK parametriem. Tenofovīrs: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37%

Ieteikumi lietošanai kopā ar 245 mg tenofovīra disoproksila
Devu pielāgošana nav ieteicama. Tenofovīra iedarbības pastiprināšanās varētu izraisīt ar tenofovīru saistītas nevēlamās blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Stingri jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Devu pielāgošana nav ieteicama. Tenofovīra iedarbības pastiprināšanās varētu izraisīt ar tenofovīru saistītas nevēlamās blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Stingri jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Devu pielāgošana nav ieteicama. Tenofovīra iedarbības pastiprināšanās varētu izraisīt ar tenofovīru saistītas nevēlamās blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Stingri jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

161

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas mg)
NRTI Didanozīns
Adefovīra dipivoksils Entekavīrs

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin
izmaiņas procentos
Tenofovīra disoproksila un didanozīna vienlaicīga lietošana izraisa didanozīna sistēmiskās iedarbības pastiprināšanos par 40 - 60%, kas var palielināt didanozīna izraisīto nevēlamo blakusparādību risku. Reti ziņots par pankreatītu un laktātacidozi, dažreiz ar letālu iznākumu. Tenofovīra disoproksila vienlaicīga lietošana ar didanozīnu 400 mg/dienā devā ir saistīta ar nozīmīgu CD4 šūnu skaita samazināšanos, iespējams, sakarā ar intracelulāru mijiedarbību, kuras dēļ paaugstinās fosforilētais (t.i., aktīvais) didanozīns. Vienlaicīga samazinātas didanozīna 250 mg devas lietošana ar tenofovīra disoproksilu ir saistīta ar ziņojumiem par augstu viroloģiski neveiksmīgas terapijas rādītāju vairākās pārbaudītās kombinācijās, ko izmanto HIV-1 infekcijas ārstēšanai. AUC: ↔ Cmax: ↔
AUC: ↔ Cmax: ↔

Ieteikumi lietošanai kopā ar 245 mg tenofovīra disoproksila
Tenofovīra disoproksila un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Tenofovīra disoproksilu nedrīkst lietot kopā ar adefovīra dipivoksilu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lietojot tenofovīra disoproksilu vienlaicīgi ar entekavīru, klīniski nozīmīga farmakokinētiska mijiedarbība netika konstatēta.

C hepatīta vīrusa pretvīrusu aktīvās vielas

Ledipasvīrs/Sofosbuvīrs

Ledipasvīrs:

(90 mg/400 mg q.d.) +

AUC: ↑ 96%

Atazanavīrs/Ritonavīrs

Cmax: ↑ 68%

(300 mg q.d./100 mg q.d.) +

Cmin: ↑ 118%

Emtricitabīns/Tenofovīra

disoproksils

Sofosbuvīrs:

(200 mg/245 mg q.d.)1

AUC: ↔

Cmax: ↔

GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42%

Atazanavīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔

162

Tenofovīra palielināta koncentrācija plazmā, ko izraisa tenofovīra disoproksila, ledipasvīra/sofosbuvīra un atazanavīra/ritonavīra vienlaicīga lietošana, var pastiprināt ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamas blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Tenofovīra disoproksila drošums, lietojot to kopā ar ledipasvīru/sofosbuvīru un farmakokinētisko pastiprinātāju (piem., ritonavīru vai kobicistatu), nav noteikts.
Šī kombinācija jālieto piesardzīgi, bieži veicot nieru darbības kontroli, ja citas alternatīvas nav pieejamas (skatīt

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas mg)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin
izmaiņas procentos Cmin: ↑ 63%

Ritonavīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45%

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Ledipasvīrs/Sofosbuvīrs (90 mg/400 mg q.d.) + Darunavīrs/Ritonavīrs (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabīns/Tenofovīra disoproksils (200 mg/245 mg q.d.)1

Tenofovīrs: AUC: ↔ Cmax: ↑ 47% Cmin: ↑ 47% Ledipasvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
Sofosbuvīrs: AUC: ↓ 27% Cmax: ↓ 37%

GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Darunavīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Ritonavīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 48%

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Ledipasvīrs/Sofosbuvīrs (90 mg/400 mg q.d.) + Efavirenzs/Emtricitabīns/Tenofovīra disoproksils (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Tenofovīrs: AUC: ↑ 50% Cmax: ↑ 64% Cmin: ↑ 59%
Ledipasvīrs: AUC: ↓ 34% Cmax: ↓ 34% Cmin: ↓ 34%
Sofosbuvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔

GS-3310072:

Ieteikumi lietošanai kopā ar 245 mg tenofovīra disoproksila
4.4. apakšpunktu).
Tenofovīra palielināta koncentrācija plazmā, ko izraisa tenofovīra disoproksila, ledipasvīra/sofosbuvīra un darunavīra/ritonavīra vienlaicīga lietošana, var pastiprināt ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamas blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Tenofovīra disoproksila drošums, lietojot to kopā ar ledipasvīru/sofosbuvīru un farmakokinētisko pastiprinātāju (piem., ritonavīru vai kobicistatu), nav noteikts. Šīs kombinācija jālieto piesardzīgi, bieži veicot nieru darbības kontroli, ja citas alternatīvas nav pieejamas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Devu pielāgošana nav ieteicama. Palielināta pakļaušana tenofovīra iedarbībai varētu pastiprināti izraisīt ar tenofovīra disoproksilu saistītas blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Stingri jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

163

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas mg)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin
izmaiņas procentos AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Efavirenzs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Ledipasvīrs/Sofosbuvīrs (90 mg/400 mg q.d.) + Emtricitabīns/Rilpivirīns/ Tenofovīra disoproksils (200 mg/25 mg/245 mg q.d.)

Tenofovīrs: AUC: ↑ 98% Cmax: ↑ 79% Cmin: ↑ 163% Ledipasvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
Sofosbuvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔

GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Rilpivirīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Ledipasvīrs/sofosbuvīrs (90 mg/400 mg q.d.) + dolutegravīrs (50 mg q.d.) + emtricitabīns/tenofovīra disoproksils (200 mg/245 mg q.d.)

Tenofovīrs: AUC: ↑ 40% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 91% Sofosbuvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔
GS-3310072 AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Ledipasvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔

164

Ieteikumi lietošanai kopā ar 245 mg tenofovīra disoproksila
Devu pielāgošana nav ieteicama. Palielināta pakļaušana tenofovīra iedarbībai varētu pastiprināti izraisīt ar tenofovīra disoproksilu saistītas blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Stingri jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Devu pielāgošana nav ieteicama. Palielināta pakļaušana tenofovīra iedarbībai varētu pastiprināt ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamās blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Stingri jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas mg)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin
izmaiņas procentos
Cmin: ↔

Dolutegravīrs AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Ieteikumi lietošanai kopā ar 245 mg tenofovīra disoproksila

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs (400 mg/100 mg q.d.) + atazanavīrs/ritonavīrs (300 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabīns/tenofovīra disoproksils (200 mg/245 mg q.d.)

Tenofovīrs: AUC: ↑ 65% Cmax: ↑ 61% Cmin: ↑ 115% Sofosbuvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔
GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42%
Velpatasvīrs: AUC: ↑ 142% Cmax: ↑ 55% Cmin: ↑ 301%
Atazanavīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 39%
Ritonavīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 29%
Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
Tenofovīrs: AUC: ↔ Cmax: ↑ 55% Cmin: ↑ 39%

Tenofovīra palielināta koncentrācija plazmā, ko izraisa tenofovīra disoproksila, sofosbuvīra/velpatasvīra un atazanavīra/ritonavīra vienlaicīga lietošana, var pastiprināt ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamas blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Tenofovīra disoproksila drošums, lietojot to kopā ar sofosbuvīru/velpatasvīru un farmakokinētisko pastiprinātāju (piem., ritonavīru vai kobicistatu), nav noteikts.
Šāda kombinācija jālieto piesardzīgi, bieži kontrolējot nieru darbību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

165

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas mg)
Sofosbuvīrs/velpatasvīrs (400 mg/100 mg q.d.) + darunavīrs/ritonavīrs (800 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabīns/tenofovīra disoproksils (200 mg/245 mg q.d.)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin
izmaiņas procentos Sofosbuvīrs: AUC: ↓28% Cmax: ↓ 38%
GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Velpatasvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↓ 24% Cmin: ↔

Darunavīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Ritonavīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs (400 mg/100 mg q.d.) + lopinavīrs/ritonavīrs (800 mg/200 mg q.d.) + emtricitabīns/tenofovīra disoproksils (200 mg/300 mg q.d.)

Tenofovīrs: AUC: ↑ 39% Cmax: ↑ 55% Cmin: ↑ 52% Sofosbuvīrs: AUC: ↓ 29% Cmax: ↓ 41%
GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Velpatasvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30% Cmin: ↑ 63%

Lopinavīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Ritonavīrs:

166

Ieteikumi lietošanai kopā ar 245 mg tenofovīra disoproksila
Tenofovīra palielināta koncentrācija plazmā, ko izraisa tenofovīra disoproksila, sofosbuvīra/velpatasvīra un darunavīra/ritonavīra vienlaicīga lietošana, var pastiprināt ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamas blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Tenofovīra disoproksila drošums, lietojot to kopā ar sofosbuvīru/velpatasvīru un farmakokinētisko pastiprinātāju (piem., ritonavīru vai kobicistatu), nav noteikts.
Šāda kombinācija jālieto piesardzīgi, bieži kontrolējot nieru darbību (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Tenofovīra palielināta koncentrācija plazmā, ko izraisa tenofovīra disoproksila, sofosbuvīra/velpatasvīra un lopinavīra/ritonavīra vienlaicīga lietošana, var pastiprināt ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamas blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Tenofovīra disoproksila drošums, lietojot to kopā ar sofosbuvīru/velpatasvīru un farmakokinētisko pastiprinātāju (piem., ritonavīru vai kobicistatu), nav noteikts.
Šāda kombinācija jālieto piesardzīgi, bieži kontrolējot nieru darbību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas mg)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin
izmaiņas procentos AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs (400 mg/100 mg q.d.) + raltegravīrs (400 mg b.i.d) + emtricitabīns/tenofovīra disoproksils (200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvīrs/velpatasvīrs (400 mg/100 mg q.d.) + efavirenzs/emtricitabīns/tenofovīra disoproksils (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Tenofovīrs: AUC: ↔ Cmax: ↑ 42% Cmin: ↔ Sofosbuvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔
GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
Velpatasvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
Raltegravīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 21%
Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
Tenofovīrs: AUC: ↑ 40% Cmax: ↑ 46% Cmin: ↑ 70% Sofosbuvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↑ 38%
GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
Velpatasvīrs: AUC: ↓ 53% Cmax: ↓ 47% Cmin: ↓ 57%
Efavirenzs: AUC: ↔ Cmax: ↔

167

Ieteikumi lietošanai kopā ar 245 mg tenofovīra disoproksila
Devu pielāgošana nav ieteicama. Palielināta pakļaušana tenofovīra iedarbībai varētu pastiprināt ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamās blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Stingri jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Sagaidāms, ka sofosbuvīra/velpatasvīra un efavirenza vienlaicīga lietošana samazinās veltaspavīra koncentrāciju plazmā. Nav ieteicams vienlaicīgi lietot sofosbuvīru/velpatasvīru kopā ar efavirenzu saturošu shēmu.

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas mg)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin
izmaiņas procentos Cmin: ↔

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs (400 mg/100 mg q.d.) + emtricitabīns/rilpivirīns/tenofovīrs disoproksils (200 mg/25 mg/245 mg q.d.)

Tenofovīrs: AUC: ↑ 81% Cmax: ↑ 77% Cmin: ↑ 121% Sofosbuvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔
GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Velpatasvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Rilpivirīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs/
voksilaprevīrs (400 mg/100 mg/ 100 mg+100 mg q.d.)3 + darunavīrs (800 mg q.d.) + ritonavīrs (100 mg q.d.) + emtricitabīns/tenofovīra disoproksils (200 mg/245 mg q.d.)

Tenofovīrs: AUC: ↑ 40% Cmax: ↑ 44% Cmin: ↑ 84% Sofosbuvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30% Cmin: N/A
GS-3310072: AUC: ↔ Cmax:↔ Cmin: N/A

Velpatasvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Voksilaprevīrs: AUC: ↑ 143% Cmax:↑ 72%

Ieteikumi lietošanai kopā ar 245 mg tenofovīra disoproksila
Devu pielāgošana nav ieteicama. Palielināta pakļaušana tenofovīra iedarbībai varētu pastiprināt ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamās blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Stingri jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Tenofovīra palielināta koncentrācija plazmā, ko izraisa tenofovīra disoproksila, sofosbuvīra/velpatasvīra/voksilaprevīra un darunavīra/ritonavīra vienlaicīga lietošana, var pastiprināt ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamas blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Tenofovīra disoproksila drošums, lietojot kopā ar sofosbuvīru/velpatasvīru/voksilaprevīru un farmakokinētisko pastiprinātāju (piem., ritonavīru vai kobicistatu), nav noteikts. Šī kombinācija jālieto piesardzīgi, bieži veicot nieru darbības kontroli (skatīt 4.4. apakšpunktu).

168

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas mg)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin
izmaiņas procentos
Cmin: ↑ 300%

Ieteikumi lietošanai kopā ar 245 mg tenofovīra disoproksila

Darunavīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 34%

Ritonavīrs: AUC: ↑ 45% Cmax: ↑ 60% Cmin: ↔

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Sofosbuvīrs (400 mg q.d.) + Efavirenzs/Emtricitabīns/Tenofovīra disoproksils (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Tenofovīrs: AUC: ↑ 39% Cmax: ↑ 48% Cmin: ↑ 47% Sofosbuvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↓ 19%
GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↓ 23%

Devas pielāgošana nav nepieciešama.

Efavirenzs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Tenofovīrs: AUC: ↔ Cmax: ↑ 25% Cmin: ↔
1 Dati iegūti, vienlaicīgi dozējot ledipasvīru/sofosbuvīru. Dalīta zāļu lietošana (ar 12 stundu starpību) uzrādīja līdzīgus rezultātus. 2 Sofosbuvīra galvenais cirkulējošais metabolīts. 3 Pētījums veikts ar papildu voksilaprevīru 100 mg, lai sasniegtu voksilaprevīra iedarbību, kas paredzama HCV inficētiem
pacientiem.

Pētījumi, kas veikti ar citām zālēm Lietojot tenofovīra disoproksilu vienlaicīgi ar emtricitabīnu, lamivudīnu, indinavīru, efavirenzu, nelfinavīru un sakvinavīru (ar ritonavīru papildināts), metadonu, ribavirīnu, rifampicīnu, takrolimu vai hormonālo kontraceptīvo līdzekli norgestimātu/etinilestradiolu, klīniski nozīmīga farmakokinētiska mijiedarbība netika konstatēta.

169

Tenofovīra disoproksils jālieto ēšanas laikā, jo uzturs palielina tenofovīra bioloģisko pieejamību (skatīt 5.2. apakšpunktu).
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Dati par lielu skaitu (vairāk kā 1 000 grūtniecības iznākumu) sieviešu grūtniecības laikā neuzrāda ar tenofovīra disoproksilu saistītas malformācijas vai toksisku ietekmi uz augli/jaundzimušo. Pētījumi ar dzīvniekiem nepierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ja nepieciešams, var apsvērt tenofovīra disoproksila lietošanu grūtniecības laikā.
Barošana ar krūti Ir pierādīts, ka tenofovīrs izdalās cilvēka pienā. Informācija par tenofovīra ietekmi uz jaundzimušajiem/zīdaiņiem nav pietiekama. Tāpēc Viread nav ieteicams lietot krūts barošanas laikā.
Parasti ar HIV un HBV inficētām sievietēm nav ieteicams barot zīdaiņus ar krūti, lai izvairītos no HIV un HBV pārnešanas zīdainim.
Fertilitāte Ir ierobežots skaits klīnisku datu par tenofovīra disoproksila iedarbību uz fertilitāti. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda kaitīgu tenofovīra disoproksila ietekmi uz fertilitāti.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr pacienti jāinformē, ka ārstēšanas laikā ar tenofovīra disoproksilu ziņots par reiboni.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums HIV-1 un B hepatīts: retos gadījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar tenofovīra disoproksilu, tika ziņots par nieru darbības traucējumiem, nieru mazspēju un retākiem proksimālās nieru tubulopātijas notikumiem (tostarp Fankoni sindromu), kas reizēm izraisa kaulu bojājumus (reti veicinot lūzumus). Pacientiem, kuri lieto Viread, ieteicama nieru darbības kontrole (skatīt 4.4. apakšpunktu).
HIV-1: aptuveni vienai trešdaļai pacientu nevēlamās blakusparādības varētu rasties pēc ārstēšanas ar tenofovīra disoproksilu kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm. Šīs reakcijas parasti ir viegli vai vidēji smagi kuņģa-zarnu trakta traucējumi. Aptuveni 1% ar tenofovīra disoproksilu ārstēto pieaugušo pacientu pārtrauca ārstēšanu kuņģa-zarnu trakta traucējumu dēļ.
Viread un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama, jo tā var palielināt nevēlamo blakusparādību risku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Reti ziņots par pankreatītu un laktātacidozi, dažreiz ar letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
B hepatīts: aptuveni vienai ceturtdaļai pacientu nevēlamās blakusparādības varētu rasties pēc ārstēšanas ar tenofovīra disoproksilu, vairums no kurām ir viegli izteiktas. Klīniskajos pētījumos ar HBV inficētiem pacientiem visbiežāk sastopamā tenofovīra disoproksila nevēlamā blakusparādība bija slikta dūša (5,4%).
Akūta hepatīta paasināšanās novērota gan pacientiem, kuri saņem terapiju, gan tiem, kuri pārtraukuši B hepatīta terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Tenofovīra disoproksila nevēlamo blakusparādību vērtējumam par pamatu izmantoti drošuma dati no klīniskajiem pētījumiem un pēcreģistrācijas pieredzes. Visas nevēlamās blakusparādības ir attēlotas 3. tabulā.
170

HIV-1 klīniskie pētījumi: nevēlamo blakusparādību izvērtējums veikts no HIV-1 klīnisko pētījumu datiem, pamatojoties uz diviem pētījumiem: 653 iepriekš ārstētiem pieaugušiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar tenofovīra disoproksilu (n = 443) vai placebo (n = 210) 24 nedēļas kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm, un arī dubultmaskētā salīdzinošā kontrolētā pētījumā, kurā 600 iepriekš neārstēti pieauguši pacienti tika ārstēti ar 245 mg tenofovīra disoproksila (n = 299) vai stavudīnu (n = 301) 144 nedēļas kombinācijā ar lamivudīnu un efavirenzu.
B hepatīta klīniskie pētījumi: nevēlamo blakusparādību izvērtējums veikts no HBV klīnisko pētījumu datiem, pamatojoties, galvenokārt, uz diviem dubultmaskētiem salīdzinošiem kontrolētiem pētījumiem, kuros 641 pieaugušais pacients ar hronisku B hepatītu un kompensētu aknu slimību 48 nedēļas katru dienu tika ārstēts ar 245 mg tenofovīra disoproksila (n = 426) vai 10 mg adefovīra dipivoksila (n = 215). 384 nedēļu nepārtrauktas ārstēšanas laikā novērotās nevēlamās blakusparādības atbilda tenofovīra disoproksila drošuma profilam. Pēc sākotnējās pazemināšanās par aptuveni -4,9 ml/min (izmantojot Cockcroft un Gault formulu) vai par -3,9 ml/min/1,73 m2 (izmantojot diētas modifikāciju nieru slimības gadījumā [modification of diet in renal disease, MDRD] formulu) pēc pirmajām 4 ārstēšanas nedēļām, pazemināšanās ātrums gadā, salīdzinot ar sākotnējo nieru darbību ar tenofovīra disoproksilu ārstētiem pacientiem, bija -1,41 ml/min gadā (izmantojot Cockcroft un Gault formulu) un -0,74 ml/min/1,73 m2 gadā (izmantojot MDRD formulu).
Pacienti ar dekompensētu aknu slimību: tenofovīra disoproksila drošuma profils pacientiem ar dekompensētu aknu slimību tika novērtēts dubultmaskētā, aktīvi kontrolētā pētījumā (GS-US-174-0108), kurā pieauguši pacienti 48 nedēļu garumā saņēma ārstēšanu ar tenofovīra disoproksilu (n = 45) vai ar emtricitabīnu kopā ar tenofovīra disoproksilu (n = 45), vai ar entekavīru (n = 22).
Tenofovīra disoproksila grupā līdz 48. nedēļai 7% pacientu ārstēšana tika pārtraukta nevēlamo blakusparādību dēļ; 9% pacientu par ≥ 0,5 mg/dl paaugstinājās kreatinīna līmenis serumā, kas tika apstiprināts, vai fosfātu koncentrācija serumā < 2 mg/dl, kas tika apstiprināta; statistiski nozīmīgu atšķirību starp tenofovīru ietverošās kombinētās ārstēšanas grupām un entekavīra grupu nebija. Pēc 168 nedēļām, 16% (7/45) pacientu tenofovīra disoproksila grupā, 4% (2/45) pacientu emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksilu grupā un 14% (3/22) pacientu entekavīra grupā radās nepanesamība. Trīspadsmit procentiem (6/45) pacientu tenofovīra disoproksila grupā, 13% (6/45) pacientu emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksilu grupā un 9% (2/22) pacientu entekavīra grupā bija apstiprināts kreatinīna koncentrācijas serumā pieaugums par ≥ 0,5 mg/dl vai apstiprināts fosfātu līmenis serumā < 2 mg/dl.
168. nedēļā šajā populācijā pacientiem ar dekompensētu aknu slimību, letālu iznākumu novēroja 13% (6/45) pacientu tenofovīra disoproksila grupā, 11% (5/45) pacientu emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksilu grupā un 14% (3/22) pacientu entekavīra grupā. Aknu šūnu karcinomas biežums bija 18% (8/45) tenofovīra disoproksila grupā, 7% (3/45) pacientu emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksilu grupā un 9% (2/22) pacientu entekavīra grupā.
Pacientiem ar augstu sākotnējo CPT rādītāju bija lielāks nevēlamo blakusparādību rašanās risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pacienti ar pret lamivudīnu rezistentu hronisku B hepatītu: randomizētā, dubultmaskētā pētījumā (GS-US-174-0121), kurā piedalījās 280 pret lamivudīnu rezistenti pacienti, kuri 240 nedēļas ārstēšanā lietoja tenofovīra disoproksilu (n = 141) vai emtricitabīnu/tenofovīra disoproksilu (n = 139), netika konstatētas jaunas nevēlamo blakusparādības pret tenofovīra disoproksilu.
Tālāk minētas nevēlamās blakusparādības ar varbūtēju (vismaz iespējamu) saistību ar ārstēšanu ir sakārtotas pēc ķermeņa orgānu grupu sistēmu klasifikācijas un pēc sastopamības biežuma. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Biežums definēts kā ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100) vai reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000).
171

3. tabula. Ar tenofovīra disoproksila lietošanu saistīto nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā, pamatojoties uz klīnisko pētījumu un pēcreģistrācijas pieredzi

Sastopamības Tenofovīra disoproksils

biežums

Vielmaiņas un uztures traucējumi:

Ļoti bieži:

hipofosfatēmija1

Retāk:

hipokaliēmija1

Reti:

laktātacidoze

Nervu sistēmas traucējumi:

Ļoti bieži:

reibonis

Bieži:

galvassāpes

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi:

Ļoti bieži:

caureja, vemšana, slikta dūša

Bieži:

sāpes vēderā, vēdera uzpūšanās, flatulence

Retāk:

pankreatīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi:

Bieži:

paaugstināts transamināžu līmenis

Reti:

aknu steatoze, hepatīts

Ādas un zemādas audu bojājumi:

Ļoti bieži:

izsitumi

Reti:

angioneirotiskā tūska

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi:

Retāk:

rabdomiolīze1, muskuļu vājums1

Reti:

osteomalācija (izpaužas kā kaulu sāpes, reti izraisot lūzumus)1, 2, miopātija1

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi:

Retāk:

paaugstināts kreatinīna līmenis, proksimāla nieru tubulopātija (tostarp Fankoni sindroms)

Reti:

akūta nieru mazspēja, nieru mazspēja, akūta tubulāra nekroze, nefrīts (ieskaitot akūtu intersticiālu nefrītu)2, nefrogēniskais bezcukura diabēts

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā:

Ļoti bieži:

astēnija

Bieži:

nogurums

1 Šī nevēlamā blakusparādība var būt proksimālas nieru tubulopātijas sekas. Uzskata, ka tai nav cēloniskas saistības ar

tenofovīra disoproksila lietošanu, ja neattīstās šī slimība. 2 Šo nevēlamo blakusparādību novēroja pēcreģistrācijas novērošanas laikā, bet nenovēroja randomizētos, kontrolētos

klīniskajos pētījumos vai tenofovīra disoproksila paplašinātas lietošanas programmā (expanded access program).

Sastopamības biežuma kategorija tika iegūta, izmantojot statistiskos aprēķinus, kam par pamatu izmantots kopējais pacientu

skaits, kuri tika pakļauti tenofovīra disoproksila iedarbībai randomizētos, kontrolētos klīniskajos pētījumos un paplašinātas

lietošanas programmā (n = 7 319).

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts HIV-1 un B hepatīts Nieru darbības traucējumi Tā kā Viread var izraisīt nieru bojājumus, ieteicama nieru darbības kontrole (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu Drošuma profila kopsavilkums). Proksimāla nieru tubulopātija parasti uzsūcās vai uzlabojās pēc tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanas. Tomēr dažiem pacientiem kreatinīna klīrensa samazinājums pilnībā neuzsūcās, neraugoties uz tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanu. Pacientiem ar nieru darbības traucējumu risku (piemēram, pacientiem ar sākotnējiem nieru darbības riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem nefrotoksiskas zāles) ir paaugstināts risks sasniegt tikai daļēju nieru darbības traucējumu uzlabošanos, neraugoties un tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

HIV-1 Mijiedarbība ar didanozīnu Tenofovīra disoproksila un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama, jo tā izraisa didanozīna sistēmiskās iedarbības pastiprināšanos par 40-60%, kas var palielināt didanozīna izraisīto nevēlamo

172

blakusparādību risku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Reti ziņots par pankreatītu un laktātacidozi, dažreiz ar letālu iznākumu.
Vielmaiņas raksturlielumi Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot CART, ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība un autoimūns hepatīts) arī ir saņemti ziņojumi; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Osteonekroze Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pakļautiem ilgstošai CART ietekmei. Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).
B hepatīts Hepatīta paasināšanās ārstēšanas laikā Pētījumos ar nukleozīdu iepriekš neārstētiem pacientiem: ārstēšanas laikā ALAT līmenis > 10 reizes pārsniedza NAR (normas augšējā robeža) un > 2 reizes sākotnējo līmeni 2,6% ar tenofovīra disoproksilu ārstētiem pacientiem. Vidējais laiks līdz ALAT līmeņa paaugstināšanai bija 8 nedēļas, tas izzuda, turpinot ārstēšanu, un lielākajā daļā no gadījumiem tika saistīts ar ≥ 2 log kopijas/ml vīrusu slodzes samazināšanos, kas bija pirms ALAT līmeņa paaugstināšanās vai ALAT līmeņa paaugstināšanās laikā. Ārstēšanas laikā ieteicama aknu darbības periodiska kontrole (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Hepatīta paasināšanās pēc pilnīgas ārstēšanas pārtraukšanas Pēc HBV terapijas pārtraukšanas HBV inficētiem pacientiem klīniski un laboratoriski tika novērota hepatīta paasināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija HIV-1 Nevēlamo blakusparādību vērtējumam par pamatu izmantoti divi randomizēti pētījumi (pētījumi GS-US-104-0321 un GS-US-104-0352) 184 ar HIV-1 inficētiem pediatriskiem pacientiem (vecumā no 2 līdz < 18 gadiem), kuri ārstēšanā 48 nedēļas lietoja tenofovīra disoproksilu (n = 93) vai placebo/salīdzinošās zāles ar aktīvo vielu (n = 91) kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ar tenofovīra disoproksilu ārstētajiem pediatriskiem pacientiem tika konstatētas tās pašas nevēlamās blakusparādības, kādas tika konstatētas tenofovīra disoproksila klīniskajos pētījumos pieaugušajiem (skatīt 4.8. apakšpunktu Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā un 5.1. apakšpunktu).
Ir ziņots par KMB samazināšanos pediatriskiem pacientiem. Ar HIV-1 inficētiem pusaudžiem KMB Z-rādītāji pacientiem, kuri saņēma tenofovīra disoproksilu bija zemāki par tiem, kurus novēroja pacientiem, kas saņēma placebo. Ar HIV-1 inficētiem bērniem KMB Z-rādītāji pacientiem, kuri pārgāja uz tenofovīra disoproksilu, bija zemāki nekā tiem, kurus novēroja pacientiem, kuri turpināja stavudīnu vai zidovudīnu saturošu terapijas shēmu (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Pētījumā GS-US-104-0352, 8 no 89 pediatriskiem pacientiem (9,0%), kas lietoja tenofovīra disoproksilu (vidējais tenofovīra disoproksila lietošanas ilgums 331 nedēļa), pārtrauca pētāmo zāļu lietošanu nevēlamu nieru blakusparādību dēļ. Pieciem pacientiem (5,6%) laboratorijas testu rezultāti bija klīniski atbilstoši proksimālai nieru tubulopātijai, un 4 no tiem pārtrauca tenofovīra disoproksila lietošanu. Septiņiem pacientiem aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātruma (GFĀ) rādītājs bija starp 70 un 90 ml/min/1,73 m2. No tiem, 3 pacientiem bija klīniski nozīmīga aprēķinātā GFĀ samazināšanās, kas uzlabojās pēc tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanas.
173

Hronisks B hepatīts Nevēlamo blakusparādību vērtējumam par pamatu izmantots randomizēts pētījums (GS-US-174-0115 pētījums) 106 pusaudžiem (vecumā no 12 līdz < 18 gadiem) ar hronisku B hepatītu, kuri ārstēšanā 72 nedēļas lietoja 245 mg tenofovīra disoproksila (n = 52) vai placebo (n = 54) un randomizētā pētījumā (pētījums GS-US-174-0144) ar 89 pacientiem ar hronisku B hepatītu (vcumā no 2 līdz < 12 gadiem), kuri 48 nedēļas lietoja tenofovīra disoproksilu (n = 60) vai placebo (n = 29). Nevēlamās blakusparādības, kas tika novērotas pediatriskiem pacientiem, kuri saņēma ārstēšanu ar tenofovīra disoproksilu, atbilda tām, kas tika novērotas tenofovīra disoproksila klīniskajos pētījumos pieaugušajiem (skatīt 4.8. apakšpunktu Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā un 5.1. apakšpunktu).
KMB samazināšanās ir novērota ar HBV inficētiem pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz < 18 gadiem. Pacientiem, kuri ārstēšanā lietoja tenofovīra disoproksilu, KMB Z-rādītāji bija zemāki nekā tiem, kurus novēroja pacientiem, kuri lietoja placebo (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Citas īpašas pacientu grupas Vecāka gadagājuma pacienti Tenofovīra disoproksils nav pētīts pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem. Gados vecākiem pacientiem biežāk varētu būt pavājināta nieru darbība, tāpēc jāievēro piesardzība, ārstējot gados vecākus pacientus ar tenofovīra disoproksilu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pacienti ar nieru darbības traucējumiem Tā kā tenofovīra disoproksils var izraisīt renālu toksicitāti, pieaugušiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kuri ārstēšanā saņem Viread, ir ieteicama stingra nieru darbības kontrole (skatīt 4.2., 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Tenofovīra disoproksila lietošana pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav ieteicama (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Simptomi Ja notiek pārdozēšana, jānovēro, vai pacientam nerodas toksicitātes pazīmes (skatīt 4.8. un 5.3. apakšpunktu), un nepieciešamības gadījumā jāveic standarta uzturoša ārstēšana.
Ārstēšana Tenofovīru var izvadīt ar hemodialīzi; tenofovīra vidējais hemodialīzes klīrenss ir 134 ml/min. Nav zināms, vai tenofovīru var izvadīt ar peritoneālo dialīzi.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai; nukleozīdu un nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitori, ATĶ kods: J05AF07
Darbības mehānisms un farmakodinamiskā iedarbība Tenofovīra disoproksila fumarāts ir priekšzāļu tenofovīra disoproksila fumarāta sāls. Tenofovīra disoproksils uzsūcas un pārvēršas par aktīvo vielu tenofovīru, kas ir nukleozīda monofosfāta (nukleotīda) analogs. Kad būtiski ekspresēti šūnu enzīmi, tenofovīrs tiek pārvērsts par aktīvo metabolītu tenofovīra difosfātu, obligāto ķēdes pārtraucēju. Tenofovīra difosfāta pusperiods aktivētās
174

perifēro asiņu mononukleārās šūnās (PAMŠ) ir 10 stundas un 50 stundas šūnās miera stāvoklī. Tenofovīra difosfāts inhibē HIV-1 reverso transkriptāzi un HBV polimerāzi, konkurējot par tiešo saistīšanos ar dabisko dezoksiribonukleotīda substrātu un pārtraucot DNS ķēdes pagarināšanos pēc iekļaušanās DNS. Tenofovīra difosfāts ir vājš α, β, un γ šūnu polimerāžu inhibitors. Tenofovīrs koncentrācijā līdz 300 µmol/l in vitro testos arī neietekmē mitohondriju DNS sintēzi vai pienskābes veidošanos.
Dati, kas attiecas uz HIV HIV pretvīrusu aktivitāte in vitro: tenofovīra koncentrācija, kas nepieciešama dabiskā tipa laboratorijas celma HIV-1IIIB 50% inhibīcijai (EK50, efektīva koncentrācija), ir 1 - 6 µmol/l limfoīdo šūnu līnijās un 1,1 µmol/l pret primārā HIV-1 B apakštipa izolātiem PAMŠ. Tenofovīrs darbojas arī pret HIV-1 A, C, D, E, F, G, un O apakštipiem un pret HIVBaL primārās monocītu/makrofāgu šūnās. Tenofovīrs in vitro darbojas pret HIV-2, EK50 ir 4,9 µmol/l MT-4 šūnās.
Rezistence: in vitro izolēti HIV-1 celmi ar mazāku jutību pret tenofovīru un K65R mutāciju reversajā transkriptāzē, un no dažiem pacientiem (skatīt Klīniskā efektivitāte un drošums). Tenofovīra disoproksilu nevajadzētu lietot ar pretretrovīrusu līdzekļiem iepriekš ārstētiem pacientiem, kuriem ir celmi ar K65R mutāciju (skatīt 4.4. apakšpunktu). Turklāt tenofovīrs izolē K70E aizvietošanu HIV-1 reversajā transkriptāzē un tas izraisa nedaudz mazāku jutību pret tenofovīru.
Klīniskajos pētījumos ar iepriekš ārstētiem pacientiem tika novērtēta 245 mg tenofovīra disoproksila pret-HIV aktivitāte versus HIV-1 celmiem ar rezistenci pret nukleozīdu inhibitoriem. Rezultāti parādīja, ka pacientiem, kuriem HIV bija 3 vai vairāk timidīna analogu saistītas mutācijas (thymidineanalogue associated mutations, TAMs), kas bija vai nu M41L, vai L210W reversās transkriptāzes mutācija, konstatēja samazinātu reakciju pret 245 mg tenofovīra disoproksila terapiju.
Klīniskā efektivitāte un drošums Tenofovīra disoproksila iedarbība iepriekš ārstētiem un iepriekš neārstētiem ar HIV-1 inficētiem pieaugušajiem pierādīta attiecīgi 48 nedēļas un 144 nedēļas ilgos pētījumos.
GS-99-907 pētījumā 550 iepriekš ārstēti pieaugušie pacienti tika ārstēti ar placebo vai 245 mg tenofovīra disoproksila 24 nedēļas. Vidējais sākotnējais CD4 šūnu skaits bija 427 šūnas/mm3, vidējais sākotnējais plazmas HIV-1 RNS bija 3,4 log10 kopijas/ml (78% pacientu vīrusu slodze bija < 5 000 kopijas/ml) un vidējais laiks līdz HIV ārstēšanai bija 5,4 gadi. Sākotnējā no 253 pacientiem iegūto HIV izolātu genotipēšanā atklājās, ka 94% pacientu bija HIV-1 rezistences mutācijas, kas saistītas ar nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem, 58% bija mutācijas, kas saistītas ar proteāzes inhibitoriem, un 48% bija mutācijas, kas saistītas ar nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem.
24. nedēļā log10 plazmas HIV-1 RNS līmeņa (DAVG24) vidējā no laika atkarīgā pārmaiņa salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni bija -0,03 log10 kopijas/ml un -0,61 log10 kopijas/ml attiecīgi placebo un 245 mg tenofovīra disoproksila lietojušajiem pacientiem (p < 0,0001). Statistiski nozīmīgu atšķirību par labu 245 mg tenofovīra disoproksila novēroja vidējā no laika atkarīgā CD4 skaita pārmaiņā salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni 24. nedēļā (DAVG24) (+13 šūnas/mm3 245 mg tenofovīra disoproksila lietojušiem pacientiem salīdzinājumā ar -11 šūnas/mm3 placebo lietojušiem pacientiem, p vērtība = 0,0008). 48 nedēļu laikā pretvīrusu atbildreakcija pret tenofovīra disoproksilu saglabājās (DAVG48 bija -0,57 log10 kopijas/ml, pacientu daļa, kuriem HIV-1 RNS bija zem 400 vai 50 kopijas/ml, bija attiecīgi 41% un 18%). Astoņiem (2%) ar 245 mg tenofovīra disoproksila ārstētiem pacientiem radās K65R mutācija pirmajās 48 nedēļās.
144 nedēļas ilgā, dubultmaskētā, aktīvi kontrolētā GS-99-903 pētījuma fāzē novērtēja 245 mg tenofovīra disoproksila lietošanas efektivitāti un drošumu salīdzinājumā ar stavudīnu, lietojot kombinācijā ar lamivudīnu un efavirenzu ar HIV-1 inficētiem pieaugušie pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši pretretrovīrusu terapiju. Vidējais sākotnējais CD4 šūnu skaits bija 279 šūnas/mm3, vidējais sākotnējais plazmas HIV-1 RNS bija 4,91 log10 kopijas/ml, 19% pacientu bija simptomātiska HIV-1 infekcija un 18% bija AIDS. Pacienti tika iedalīti atkarībā no sākotnējā HIV-1 RNS un CD4 šūnu
175

skaita. 43% pacientu sākotnējā vīrusu slodze bija > 100 000 kopijas/ml un 39% pacientu CD4 šūnu skaits bija < 200 šūnas/ml.
Analizējot pēc paredzētā ārstēšanas veida (intent to treat analysis) (trūkstošo datu un pārmaiņas pretretrovīrusu terapijā (antiretroviral therapy, ART) uzskatīja kā kļūmi), 245 mg tenofovīra disoproksila grupā pacientu daļa, kuriem 48. ārstēšanas nedēļā HIV-1 RNS bija zem 400 kopijām/ml un 50 kopijām/ml, bija attiecīgi 80% un 76%, salīdzinot ar 84% un 80% stavudīna grupā. 144. nedēļā 245 mg tenofovīra disoproksila grupā pacientu daļa, kam HIV-1 RNS bija zem 400 kopijām/ml un 50 kopijām/ml bija attiecīgi 71% un 68%, salīdzinot ar 64% un 63% stavudīna grupā.
Vidējā HIV-1 RNS un CD4 šūnu skaita pārmaiņa salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni 48. ārstēšanas nedēļā abās ārstēšanas grupās bija līdzīga (attiecīgi -3,09 un -3,09 log10 kopijas/ml; +169 un 167 šūnas/mm3 245 mg tenofovīra disoproksila un stavudīna grupā). 144. terapijas nedēļā vidējās pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, saglabājās līdzīgas abās ārstēšanas grupās (-3,07 un -3,03 log10 kopijas/ml; +263 un +283 šūnas/mm3 attiecīgi 245 mg tenofovīra disoproksila un stavudīna grupā). Pastāvīga atbildes reakcija pret ārstēšanu ar 245 mg tenofovīra disoproksila novērota neatkarīgi no sākotnējā HIV-1 RNS un CD4 šūnu skaita.
K65R mutācija radās tenofovīra disoproksila grupā procentuāli nedaudz vairāk pacientiem nekā aktīvajā kontrolgrupā (2,7% pret 0,7%). Visos gadījumos rezistence pret efavirenzu vai lamivudīnu radās vai nu pirms, vai vienlaicīgi ar K65R izveidošanos. Astoņiem pacientiem 245 mg tenofovīra disoproksila grupā bija HIV ar K65R mutāciju, 7 no šiem gadījumiem K65R radās pirmajās 48 terapijas nedēļās un 1 gadījumā – 96. nedēļā. Līdz 144. nedēļai nenovēroja tālākas K65R rašanās gadījumus. Vienam pacientam tenofovīra disoproksilagrupā vīrusā attīstījās K70E aizvietošana. Ne genotipa, ne fenotipa analīzes neliecināja par citiem rezistences veidošanās ceļiem pret tenofovīru.
Dati, kas attiecas uz HBV HBV pretvīrusu aktivitāte in vitro: tenofovīra pretvīrusu aktivitāte in vitro pret HBV tika novērtēta HepG2 2.2.15 šūnu līnijā. Tenofovīra EK50 parametri bija diapazonā no 0,14 līdz 1,5 µmol/l, ar CC50 (50% citotoksicitātes koncentrācija) parametriem > 100 µmol/l.
Rezistence: ar tenofovīra disoproksila rezistenci saistītas HBV mutācijas netika konstatētas (skatīt Klīniskā efektivitāte un drošums). Šūnu testos HBV celmiem ar redzamām rtV173L, rtL180M un rtM204I/V mutācijām, kas saistītas ar rezistenci pret lamivudīnu un telbivudīnu, demonstrēja jutību pret tenofovīru diapazonā no 0,7 līdz 3,4 reizēm nekā dabiskā tipa vīrusam. HBV celmiem ar redzamām rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V un rtM250V mutācijām, kas saistītas ar rezistenci pret entekavīru, demonstrēja jutību pret tenofovīru diapazonā no 0,6 līdz 6,9 reizēm nekā dabiskā tipa vīrusam. HBV celmiem ar redzamām mutācijām rtA181V un rtN236T, kas saistītas ar adefovīra rezistenci, demonstrēja jutību pret tenofovīru diapazonā no 2,9 līdz 10 reizēm nekā dabiska tipa vīrusam. Vīrusi ar rtA181T mutāciju saglabāja jutību pret tenofovīru ar parametru EK50 1,5 reizes lielāku nekā dabiska tipa vīrusam.
Klīniskā efektivitāte un drošums Pierādījumi par tenofovīra disoproksila ieguvumu kompensētas un dekompensētas slimības gadījumā ir balstīti uz viroloģiskām, bioķīmiskām un seroloģiskām atbildes reakcijām pieaugušajiem, kuriem ir HBeAg pozitīvs un HBeAg negatīvs hronisks B hepatīts. Ārstēto pacientu grupā iekļāva iepriekš neārstētus pacientus, pacientus ar iepriekšēju lamivudīna lietošanas pieredzi, pacientus ar iepriekšēju adefovīra dipivoksila lietošanas pieredzi un pacientus ar sākotnēji konstatētām mutācijām, kas nosaka rezistenci pret lamivudīnu un/vai adefovīra dipivoksilu. Ieguvums pierādīts arī, pamatojoties uz histoloģisko atbildes reakciju pacientiem ar kompensētu slimību.
Pieredze, ārstējot pacientus ar kompensētu aknu slimību 48. ārstēšanas nedēļā (pētījumi GS-US-174-0102 un GS-US-174-0103) Rezultāti, kas tika iegūti 48 nedēļu ilgos randomizētos 3. fāzes dubultmaskētos pētījumos, kuros tenofovīra disoproksils tika salīdzināts ar adefovīra dipivoksilu, ārstējot pieaugušus pacientus ar kompensētu aknu slimību, ir 4. tabulā turpmāk. Pētījumā GS-US-174-0103 tika iesaistīti 266 (pēc nejaušības principa izvēlēti un ārstēti) pacienti ar pozitīvu HBeAg, turpretim pētījumā
176

GS-US-174-0102 tika iesaistīti 375 (pēc nejaušības principa izvēlēti un ārstēti) pacienti ar negatīvu HBeAg un pozitīvu HBeAb.

Abos veiktajos pētījumos attiecībā uz galējās atbildes reakcijas primārās efektivitātes mērķa kritērija tenofovīra disoproksilam bija nozīmīgs pārsvars par adefovīra dipivoksilu (noteikts kā HBV DNS līmeņi < 400 kopijas/ml un Knodell nekroiekaisuma skalā uzlabojums par vismaz 2 punktiem, nepasliktinoties Knodell fibrozes skalā). Ārstēšana ar 245 mg tenofovīra disoproksila, salīdzinot ar 10 mg adefovīra dipivoksila ārstēšanu, bija saistīta arī ar ievērojami lielāku pacientu daļu ar HBV DNS < 400 kopijas/ml. 48. nedēļā abās ārstēšanās grupās attiecībā uz histoloģisko atbildes reakciju tika iegūti līdzīgi rezultāti (noteikts kā Knodell nekroiekaisuma skalā uzlabojums par vismaz 2 punktiem, nepasliktinoties Knodell fibrozes skalā) (skatīt 4. tabulu turpmāk).

Pētījuma GS-US-174-0103 48. nedēļā nozīmīgi lielākai tenofovīra disoproksilu grupas pacientu daļai nekā adefovīra dipivoksila grupā bija normalizējies ALAT līmenis un sasniegta HBsAg izzušana (skatīt 4. tabulu zemāk).

4. tabula. Efektivitātes parametri kompensētiem pacientiem ar negatīvu HBeAg un pozitīvu HBeAg 48. nedēļā

Pētījums 174-0102 (negatīvs HBeAg) Pētījums 174-0103 (pozitīvs HBeAg)

Parametrs

245 mg tenofovīra 10 mg adefovīra 245 mg tenofovīra 10 mg adefovīra

disoproksila

dipivoksila

disoproksila

dipivoksila

n = 250

n = 125

n = 176

n = 90

Pilnīga atbildes

71*

49

67*

12

reakcija (%)a

Histoloģija

Histoloģiskā atbildes

72

69

74

68

reakcija (%)b

Vidējais HBV DNS

-4,7*

-4,0

-6,4*

-3,7

samazinājums

salīdzinājumā ar

sākotnējo stāvoklic

(log10 kopijas/ml)

HBV DNS (%)

< 400 kopijas/ml

93*

63

76*

13

(< 69 SV/ml)

ALAT (%)

Normalizēts ALAT

76

77

68*

54

līmenisd

Seroloģija (%)

HBeAg

n/a

n/a

22/21

18/18

izzušana/serokonversija

HBsAg

0/0

0/0

3*/1

0/0

izzušana/serokonversija

* p vērtība pret adefovīra dipivoksilu < 0,05. a Pilnīga atbildes reakcija noteikta kā HBV DNS līmeņi < 400 kopijas/ml un Knodell nekroiekaisuma skalā uzlabojums par

vismaz 2 punktiem, nepasliktinoties Knodell fibrozes skalā. b Knodell nekroiekaisuma skalā uzlabojums par vismaz 2 punktiem, nepasliktinoties Knodell fibrozes skalā. c Vidējās HBV DNS pārmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli atspoguļo tikai atšķirību starp sākotnējā stāvokļa

HBV DNS un analīzes uztveršanas robežu (UR). d ALAT līmeņa normalizācijas testi veikti tikai pacientiem, kuriem sākotnēji ALAT līmenis bija virs NAR (normas augšējā

robeža).

n/a= not applicable (nav piemērojams).

Tenofovīra disoproksils tika saistīts ar nozīmīgi lielākām pacientu daļām ar nenosakāmu HBV DNS (< 169 kopijas/ml [< 29 SV/ml]; Roche Cobas TaqMan HBV testa kvantifikācijas ierobežojums), attiecīgi salīdzinot ar adefovīra dipivoksilu (pētījums GS-US-174-0102; 91%, 56% un pētījums GS-US-174-0103; 69%, 9%).

Reakcija uz ārstēšanu ar tenofovīra disoproksilu tika salīdzināta starp pacientiem, kas iepriekš ārstēti ar nukleozīdu (n = 51), un ar nukleozīdu iepriekš neārstētiem pacientiem (n = 375), kā arī starp

177

pacientiem ar sākotnēji normālu ALAT līmeni (n = 21) un pacientiem ar sākotnēji izmainītu ALAT līmeni (n = 405), kad tika apvienoti pētījumi GS-US-174-0102 un GS-US-174-0103. 49 no 51 ar nukleozīdu iepriekš ārstētiem pacientiem tika ārstēti ar lamivudīnu. 73% no ar nukleozīdu iepriekš ārstētiem pacientiem un 69% ar nukleozīdu iepriekš neārstētiem pacientiem sasniedza pilnīgu atbildes reakciju pret ārstēšanu; 90% ar nukleozīdu iepriekš ārstētiem pacientiem un 88% ar nukleozīdu iepriekš neārstētiem pacientiem sasniedza HBV DNS supresiju < 400 kopijas/ml. Visi pacienti ar sākotnēji normālu ALAT līmeni un 88% pacientu ar sākotnēji izmainītu ALAT līmeni sasniedza HBV DNS supresiju < 400 kopijas/ml.

Pieredze pēc 48 nedēļām pētījumos GS-US-174-0102 un GS-US-174-0103 GS-US-174-0102 un GS-US-174-0103 pētījumos pēc 48 nedēļu ilga dubultmaskēta ārstēšanas kursa (ar 245 mg tenofovīra disoproksilu vai 10 mg adefovīra dipivoksilu) pacienti nomainīja bez ārstēšanas pārtraukuma uz atklātu tenofovīra disoproksila pētījumu. GS-US-174-0102 un GS-US-174-0103 pētījumā attiecīgi 77% un 61% pacientu turpināja pētījumu līdz 384 nedēļām. 96., 144., 192., 240., 288. un 384. nedēļā vīrusu supresija, bioķīmiskā un seroloģiskā atbildes reakcija tika saglabāta, turpinot ārstēšanu ar tenofovīra disoproksilu (skatīt 5. un 6. tabulu zemāk).

5. tabula. Efektivitātes parametri kompensētiem pacientiem ar negatīvu HBeAg 96., 144., 192., 240., 288. un 384. nedēļā atklātā ārstēšanas kursā

Pētījums 174-0102 (negatīvs HBeAg)

Parametrsa

245 mg tenofovīra disoproksila

10 mg adefovīra dipivoksila nomaiņa uz

n = 250

245 mg tenofovīra disoproksilu

n = 125

Nedēļa

96b 144e 192g 240i 288l 384o 96c 144f 192h 240j 288m 384p

HBV DNS (%) 90 87 84 83 80 74 89 88 87 84 84 76

< 400 kopijas/m

l (< 69 SV/ml)

ALAT (%)

72 73 67 70 68 64 68 70 77 76 74 69

Normalizēts

ALAT līmenisd

Seroloģija (%)

HBeAg

n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a

izzušana/

serokonversija

HBsAg

0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 1/1n 0/0 0/0 0/0 0/0k 1/1n 1/1n

izzušana/

serokonversija

a Balstīts uz ilgtermiņa novērtēšanas analīzi (Long Term Evaluation algorithm, LTE Analysis) - pacienti, kuri pārtrauca dalību

pētījumā jebkurā brīdī pirms 384. nedēļas, jo sasniedza protokolā noteikto mērķi, kā arī tie, kuri pabeidza 384. nedēļu

ārstēšanas kursu, ir iekļauti saucējā. b 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 48 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss. c 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 48 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais kurss. d ALAT līmeņa normalizācijas testi veikti tikai pacientiem, kuriem sākotnēji ALAT līmenis bija virs NAR (normas augšējā

robeža). e 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 96 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss. f 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 96 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais kurss. g 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 144 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss. h 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 144 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais ārstēšanas kurss. i 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 192 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss. j 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 192 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais ārstēšanas kurss. k Viens pacients šajā grupā pirmo reizi kļuva HBsAg negatīvs 240. nedēļas vizītē, un laikā, kad datu ievākšana tika

pārtraukta, turpināja dalību pētījumā. Tomēr HBsAg zudums galu galā tika apstiprināts nākamajā vizītē. l 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 240 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss. m 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 240 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais kurss. n Minētie rādītāji ir kumulatīvās procentuālās vērtības saskaņā ar Kaplan Meier analīzi, izņemot datus, kas apkopoti pēc

emtricitabīna pievienošanas tenofovīra disoproksila atklātajam kursam (KM-tenofovīra disoproksils). o 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 336 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss. p 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 336 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais kurss.

n/a = not applicable (nav piemērojams).

178

6. tabula. Efektivitātes parametri kompensētiem pacientiem ar pozitīvu HBeAg 96., 144., 192., 240., 288. un 384. nedēļā atklātā ārstēšanas kursā

Pētījums 174-0103 (pozitīvs HBeAg)

Parametrsa

245 mg tenofovīra disoproksila

10 mg adefovīra dipivoksila nomaiņa uz 245 mg

n = 176

tenofovīra disoproksilu

n = 90

Nedēļa

96b 144e 192h 240j 288m 384o 96c 144f 192i 240k 288n 384p

HBV DNS (%) 76 72 68 64 61 56 74 71 72 66 65 61

< 400 kopijas/ml

(< 69 SV/ml)

ALAT (%)

60 55 56 46 47 47 65 61 59 56 57 56

Normalizēts

ALAT līmenisd

Seroloģija (%)

HBeAg izzušana/ 26/ 29/ 34/ 38/ 37/ 30/ 24/ 33/ 36/ 38/ 40/ 35/

serokonversija

23 23 25 30 25 20 20 26 30 31 31 24

HBsAg izzušana/ 5/ 8/ 11/ 11/ 12/ 15/ 6/ 8/ 8/ 10/ 11/ 13/

serokonversija

4

6g

8g

8l

8l 12l

5

7g

7g

10l

10l

11l

a Balstīts uz ilgtermiņa novērtēšanas analīzi (Long Term Evaluation algorithm, LTE Analysis) - pacienti, kuri pārtrauca dalību

pētījumā jebkurā brīdī pirms 384. nedēļas, jo sasniedza protokolā noteikto mērķi, kā arī tie, kuri pabeidza 384. nedēļu

ārstēšanas kursu, ir iekļauti saucējā. b 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 48 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss. c 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 48 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais kurss. d ALAT līmeņa normalizācijas testi veikti tikai pacientiem, kuriem sākotnēji ALAT līmenis bija virs NAR (normas augšējā

robeža). e 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 96 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss. f 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 96 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais kurss. g Minētie rādītāji ir kumulatīvās procentuālās vērtības saskaņā ar Kaplan Meier analīzi, ieskaitot datus, kas apkopoti pēc

emtricitabīna pievienošanas tenofovīra disoproksila atklātajam kursam (KM-ITT). h 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 144 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss. i 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 144 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais ārstēšanas kurss. j 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 192 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss. k 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 192 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais ārstēšanas kurss. l Minētie rādītāji ir kumulatīvās procentuālās vērtības saskaņā ar Kaplan Meier analīzi, izņemot datus, kas apkopoti pēc

emtricitabīna pievienošanas tenofovīra disoproksila atklātajam kursam (KM-tenofovīra disoproksils). m 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 240 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss. n 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 240 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais kurss. o 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 336 nedēļas atklātais ārstēšanas kurss. p 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 336 nedēļas tenofovīra disoproksila atklātais kurss.

331/489 pacientiem, kuri turpināja dalību GS-US-174-0102 un GS-US-174-0103 pētījumā 240. nedēļā, bija pieejami sākotnējās un 240. nedēļas aknu biopsijas pāra dati (skatīt 7. tabulu turpmāk). Deviņdesmit pieciem procentiem (225/237) pacientu bez sākotnējas cirozes un 99% (93/94) pacientu ar sākotnēju cirozi fibrozes stāvoklis vai nu nemainījās, vai arī uzlabojās (Ishak fibrozes skala). 26% (24) no 94 pacientiem ar sākotnēju cirozi (Ishak fibrozes skala: 5-6) nenovēroja izmaiņas Ishak fibrozes skalā, un 72% (68) novēroja cirozes regresiju līdz 240. nedēļai ar punktu skaita samazināšanos Ishak fibrozes skalā vismaz par 2 punktiem.

7. tabula. Histoloģiskā atbildes reakcija (%) kompensētiem pacientiem ar negatīvu HBeAg un pozitīvu HBeAg 240. nedēļā salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli

Pētījums 174-0102

Pētījums 174-0103

(negatīvs HBeAg)

(pozitīvs HBeAg)

245 mg tenofovīra

10 mg adefovīra

245 mg tenofovīra

10 mg adefovīra

disoproksila

dipivoksila nomaiņa uz

disoproksila

dipivoksila nomaiņa uz

n = 250c

245 mg tenofovīra

n = 176c

245 mg tenofovīra

disoproksilu

disoproksilu

n = 125d

n = 90d

Histoloģiskā atbildes reakcijaa,b (%)

88 [130/148]

85 [63/74]

90 [63/70]

92 [36/39]

a Histoloģijas datu analīze veikta tikai pacientiem, kuriem bija pieejami aknu biopsijas dati (nav pieejami = izslēgts) līdz

240. nedēļai. Atbildes reakcija pēc emtricitabīna pievienošanas ir izslēgta (kopumā 17 pacienti abos pētījumos).

b Knodell nekroiekaisuma skalā uzlabojums par vismaz 2 punktiem, nepasliktinoties Knodell fibrozes skalā.

179

c 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja līdz 192 nedēļas ilgs atklātais ārstēšanas kurss. d 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja līdz 192 nedēļas ilgs tenofovīra disoproksila atklātais ārstēšanas kurss.
Pieredze ar pacientiem, kuri ir vienlaicīgi inficējušies ar HIV un kuriem ir bijusi iepriekšēja lamivudīna lietošanas pieredze Randomizētā 48 nedēļas ilgā dubultmaskētā, kontrolētā pētījumā ar 245 mg tenofovīra disoproksila pieaugušiem pacientiem, kas vienlaicīgi inficējušies ar HIV-1 un hronisku B hepatītu ar iepriekšēju lamivudīna ārstēšanas pieredzi (pētījums ACTG 5127): sākotnēji vidējais HBV DNS līmenis serumā pacientiem, kas pēc nejaušības principa pievienoti tenofovīra grupai, bija 9,45 log10 kopijas/ml (n = 27). Ārstēšana ar 245 mg tenofovīra disoproksila tika saistīta ar vidējām HBV DNS līmeņa serumā pārmaiņām no sākotnējā stāvokļa par – 5,74 log10 kopijas/ml pacientiem, par kuriem pieejami 48-nedēļu dati (n = 18). Turklāt 61% pacientu 48. nedēļā bija normāls ALAT līmenis.
Pieredze ar pacientiem, kuriem ir stabila vīrusa replikācija (pētījums GS-US-174-0106) 245 mg tenofovīra disoproksila vai 245 mg tenofovīra disoproksila lietošanas vienlaicīgi ar 200 mg emtricitabīna efektivitāte un drošums tika vērtēts randomizētā, dubultmaskētā pētījumā (pētījums GS-US-174-0106), pieaugušiem pacientiem ar pozitīvu HBeAg un negatīvu HBeAg, kuriem ir pastāvīga virēmija (HBV DNS ≥ 1 000 kopijas/ml) un kuri saņem 10 mg adefovīra dipivoksila ilgāk nekā 24 nedēļas. Sākotnēji 57% pacienti, kuri pēc nejaušības principa tika iedalīti tenofovīra disoproksila grupā, salīdzinot ar 60% pacientu, kuri pēc nejaušības principa tika iedalīti emtricitabīna un tenofovīra disoproksila terapijas grupā, bija iepriekš ārstēti ar lamivudīnu. Kopumā 24. nedēļā ar tenofovīra disoproksilu bija 66% (35/53) pacientu ar HBV DNS < 400 kopijas/ml (< 69 SV/ml), salīdzinot ar 69% (36/52) pacientu, kuri tika ārstēti ar emtricitabīnu un tenofovīra disoproksilu (p = 0,672). Turklāt 55% (29/53) ar tenofovīra disoproksilu ārstēto pacientu bija nenosakāms HBV DNS (< 169 kopijas/ml [< 29 SV/ml]; Roche Cobas TaqMan HBV testa kvantifikācijas ierobežojums), salīdzinot ar 60% (31/52) pacientu, kuri tika ārstēti ar emtricitabīnu un tenofovīra disoproksilu (p = 0,504). Salīdzinājumus starp terapijas grupām pēc 24. nedēļas ir grūti izskaidrot, jo pētniekiem bija iespējams izvēlēties pastiprināt ārstēšanu ar atklātu emtricitabīna un tenofovīra disoproksila terapijas kursu. Ilgtermiņa pētījumi, lai novērtētu vienlaicīgas terapijas ieguvumus/riskus, lietojot emtricitabīnu un tenofovīra disoproksilu ar HBV monoinficētiem pacientiem, šobrīd vēl turpinās.
Pieredze ar pacientiem, kuriem ir dekompensēta aknu slimība, pēc 48 nedēļām (pētījums GS-US-174-0108) Pētījums GS-US-174-0108 ir randomizēts, dubultmaskēts, aktīvi kontrolēts pētījums, kurā izvērtē tenofovīra disoproksila (n = 45), emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksila (n = 45) un entekavīra (n = 22) drošumu un efektivitāti pacientiem ar dekompensētu aknu slimību. Tenofovīra disoproksila terapijas grupā pacientiem sākotnēji CPT rādītājs bija vidēji 7,2, HBV DNS kopiju daudzums — vidēji 5,8 log10 kopijas/ml, un ALAT līmenis serumā — vidēji 61 V/l. 42% pacientu (19/45) bija vismaz 6 mēnešus ilgas iepriekšējas lamivudīna lietošanas pieredze, 20% pacientu (9/45) bija iepriekšējas adefovīra dipivoksila lietošanas pieredze, un 9 no 45 pacientiem (20%) sākotnēji bija konstatētas mutācijas, kuras noteica rezistenci pret lamivudīnu un/vai adefovīra dipivoksilu. Otrie primārie drošuma mērķa kritēriji bija terapijas pārtraukšana nevēlamo blakusparādību dēļ un apstiprināts kreatinīna koncentrācijas serumā pieaugums par ≥ 0,5 mg/dl vai apstiprināts fosfātu līmenis serumā < 2 mg/dl.
HBV DNS daudzums < 400 kopijas/ml pēc 48 ārstēšanas nedēļām tika sasniegts pacientiem ar CPT rādītāju ≤ 9, 74% pacientu (29/39) tenofovīra disoproksila ārstēšanas grupā un 94% pacientu (33/35) emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksilu ārstēšanas grupā.
Kopumā dati, kas tika iegūti no šī pētījuma, ir pārāk ierobežoti, lai varētu izdarīt viennozīmīgus secinājumus par emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksilu un tenofovīra disoproksila salīdzinājumu (skatīt 8. tabulu turpmāk tekstā).
180

8. tabula. Drošuma un efektivitātes parametri 48. nedēļā pacientiem ar dekompensētu slimību

Pētījums 174-0108

Parametrs

245 mg tenofovīra 200 mg emtricitabīna/

Entekavīrs

disoproksila

245 mg tenofovīra

(0,5 mg vai 1 mg)

(n = 45)

disoproksila

n = 22

(n = 45)

Nepanesība (pilnīga pētījuma

3 (7%)

2 (4%)

2 (9%)

zāļu lietošanas pārtraukšana

ārstēšanas izraisītu nevēlamo

blakusparādību dēļ)

n (%)a

Apstiprināts kreatinīna

4 (9%)

3 (7%)

1 (5%)

līmeņa serumā pieaugums par

≥0,5 mg/dl salīdzinājumā ar

sākotnējo rādītāju vai

apstiprināts fosfātu līmenis

serumā <2 mg/dl

n (%)b

HBV DNS n (%)

31/44 (70%)

36/41 (88%)

16/22 (73%)

<400 kopijas/ml

n (%)

ALAT n (%)

25/44 (57%)

31/41 (76%)

12/22 (55%)

Normāla ALAT vērtība

CPT rādītāja samazināšanās

7/27 (26%)

12/25 (48%)

5/12 (42%)

par ≥2 punktiem

salīdzinājumā ar sākotnējo

vērtību

n (%)

Vidējās CPT rādītāja

-0,8

-0,9

-1,3

izmaiņas salīdzinājumā ar

sākotnējo vērtību

Vidējās MELD rādītāja

-1,8

-2,3

-2,6

izmaiņas salīdzinājumā ar

sākotnējo vērtību

a p vērtība, salīdzinot tenofovīru ietverošas kombinētās terapijas grupas un entekavīra grupu, = 0,622; b p vērtība, salīdzinot tenofovīru ietverošas kombinētās terapijas grupas un entekavīra grupu, = 1,000.

Pieredze pēc 48 nedēļām pētījumā GS-US-174-0108 Izmantojot terapijas nepabeigšanas/maiņas = neveiksmes analīzi, 50% (21/42) pacientu, kuri saņēma tenofovīra disoproksilu, 76% (28/37) pacientu, kuri saņēma emtricitabīnu kopā ar tenofovīra disoproksilu un 52% (11/21) pacientu, kuri saņēma entekavīru sasniedza HBV DNS līmeni < 400 kopijas/ml 168. nedēļā.

Pieredze ar pacientiem, kuriem ir pret lamivudīnu rezistents HBV pēc 240 nedēļām (pētījums GS-US-174-0121) Pacientiem ar pozitīvu HBeAg un negatīvu HBeAg (n = 280) ar kompensētu aknu slimību, virēmiju (HBV DNS ≥ 1 000 SV/ml), un genotipa pazīmēm par rezistenci pret lamivudīnu (rtM204I/V +/rtL180M), randomizētā, dubultmaskētā pētījumā (GS-US-174-0121) tika izvērtēta 245 mg tenofovīra disoproksila efektivitāte un drošums. Tikai pieciem pacientiem sākotnēji bija mutācijas, kas saistītas ar adefovīra rezistenci. Viens simts četrdesmit viens pieaudzis pacients un 139 pieauguši pacienti pēc nejaušības principa tika iedalīti, attiecīgi, tenofovīra disoproksila un emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksilu terapijas grupā. Sākotnēji abām terapijas grupām bija līdzīgi demogrāfiskie rādītāji: sākotnēji 52,5% pacientu bija ar negatīvu HBeAg, 47,5% bija ar pozitīvu HBeAg, attiecīgi, vidējais HBV DNS līmenis bija 6,5 log10 kopijas/ml un vidējais ALAT līmenis bija 79 V/l.
Pēc 240 ārstēšanas nedēļām 117 no 141 pacienta (83%), kas pēc nejaušības principa tika iedalīti tenofovīra disoproksila grupā, HBV DNS līmenis bija < 400 kopijas/ml un 51 no 79 pacientiem (65%) konstatēja ALAT līmeņa normalizāciju. Pēc 240 ārstēšanas nedēļām ar emtricitabīnu kopā ar tenofovīra disoproksilu 115 no 139 pacientiem (83%) HBV DNS līmenis bija < 400 kopijas/ml un

181

59 no 83 pacientiem (71%) konstatēja ALAT līmeņa normalizāciju. No pacientiem ar pozitīvu HBeAg, kuri pēc nejaušības principa tika iedalīti tenofovīra disoproksila grupā, 16 no 65 pacientiem (25%) novēroja HBeAg izzušanu un 8 no 65 pacientiem (12%) novēroja anti-HBe serokonversiju līdz 240. nedēļai. No pacientiem ar pozitīvu HBeAg, kuri pēc nejaušības principa tika iedalīti emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksilu grupā, 13 no 68 pacientiem (19%) novēroja HBeAg izzušanu un 7 no 68 pacientiem (10%) novēroja anti-HBe serokonversiju līdz 240. nedēļai. Diviem pacientiem, kas pēc nejaušības principa tika iedalīti tenofovīra disoproksila grupā, līdz 240. nedēļai novēroja HBsAg izzušanu, bet ne serokonversiju uz anti-HBs. Pieciem pacientiem, kas pēc nejaušības principa tika iedalīti emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksilu grupā, novēroja HBsAg izzušanu, un 2 no šiem 5 pacientiem novēroja serokonversiju uz anti-HBs.
Klīniskā rezistence 426 pacientiem ar negatīvu HBeAg (GS-US-174-0102, n = 250) un pozitīvu HBeAg (GS-US-174-0103, n = 176), kuri sākotnēji tika randomizēti, lai saņemtu tenofovīra disoproksila dubultaklo terapiju un pēc tam pārgāja uz tenofovīra disoproksila atklāto terapiju, tika izvērtētas HBV polimerāzes genotipa izmaiņas no sākotnējā stāvokļa. 48. (n = 39), 96. (n = 24), 144. (n = 6), 192. (n = 5), 240. (n = 4), 288. (n = 6) un 384. nedēļā (n = 2) genotipa vērtējumi tika veikti visiem pacientiem ar HBV DNS > 400 kopijas/ml, kuri saņēma tenofovīra disoproksila monoterapiju. Ar tenofovīra disoproksila rezistenci saistītas mutācijas netika konstatētas.
215 pacientiem ar negatīvu HBeAg (GS-US-174-0102, n = 125) un pozitīvu HBeAg (GS-US-174-0103, n = 90), kuri sākotnēji tika randomizēti, lai saņemtu adefovīra dipivoksila dubultaklo terapiju un pēc tam pārgāja uz tenofovīra disoproksila atklāto terapiju, tika izvērtētas HBV polimerāzes genotipa izmaiņas no sākotnējā stāvokļa. 48. (n = 16), 96. (n = 5), 144. (n = 1), 192. (n = 2), 240. (n = 1), 288. (n = 1) un 384. nedēļā (n = 2) genotipa vērtējumi tika veikti visiem pacientiem ar HBV DNS > 400 kopijas/ml, kuri saņēma tenofovīra disoproksila monoterapiju. Ar tenofovīra disoproksila rezistenci saistītas mutācijas netika konstatētas.
Pētījumā GS-US-174-0108 45 pacienti (tostarp 9 pacienti ar sākotnēji konstatētām mutācijām, kuras nosaka rezistenci pret lamivudīnu un/vai adefovīra dipivoksilu) saņēma tenofovīra disoproksilu līdz 168 nedēļām. 6/8 pacientiem, kuriem 48. nedēļā HBV DNS daudzums bija > 400 kopijas/ml, bija pieejami dati par sākotnēji un ārstēšanas laikā iegūtu un savienotu HBV izolātu genotipu. Šajos izolātos netika konstatēti aminoskābju aizvietotāji, kuri būtu saistīti ar rezistenci pret tenofovīra disoproksilu. Genotipēšana atklājās 5 pacientiem tenofovīra disoproksila grupā pēc 48. nedēļas. Nevienam pacientam netika konstatēti aminoskābju aizvietotāji, kuri būtu saistīti ar tenofovīra disoproksila rezistenci.
Pētījumā GS-US-174-0121 141 pacients ar sākotnēji rezistentiem pret lamivudīnu aizvietotājiem 240 nedēļas saņēma tenofovīra disoproksilu. Kumulatīvi, 4 pacientiem lietojot tenofovīra disoproksilu, pēdējās pārbaudes laikā novēroja virēmijas epizodi (HBV DNS daudzums bija > 400 kopijas/ml). 2 no šiem 4 pacientiem bija pieejami sekvencētie dati par sākotnēji un ārstēšanas laikā iegūtiem un savienotiem HBV izolātiem. Šajos izolātos netika konstatēti aminoskābju aizvietotāji, kuri būtu saistīti ar rezistenci pret tenofovīra disoproksilu.
Pētījumā pediatriskiem pacientiem (GS-US-174-0115) 52 pacienti (tostarp 6 pacienti ar sākotnēji konstatētām mutācijām, kuras nosaka rezistenci pret lamivudīnu) sākontēji saņēma maskētu tenofovīra disoproksilu līdz 72 nedēļām, un pēc tam 51/52 pacieti pārgāja uz tenofovīra disoproksilu (tenofovīra disoproksila-tenofovīra disoproksila grupa). Visiem pacientiem ar HBV DNS daudzumu > 400 kopijas/ml 48. nedēļā (n = 6), 72. nedēļā (n = 5), 96. nedēļā (n = 4), 144. nedēļā (n = 2) un 192. nedēļā (n = 3) veica genotipa izvērtēšanu. Piecdesmit četri pacienti (tostarp 2 pacienti ar sākotnēji konstatētām mutācijām, kuras nosaka rezistenci pret lamivudīnu) sākontēji 72 nedēļas saņēma maskētu placebo terapiju un pēc tam 52/54 pacienti turpmāk saņēma tenofovīra disoproksilu (PLB-tenofovīra disoproksila grupa). Visiem pacientiem šajā grupā ar HBV DNS daudzumu > 400 kopijas/ml 96. nedēļā (n = 17), 144. nedēļā (n = 7) un 192. nedēļā (n = 8) veica genotipa izvērtēšanu. Šajos izolātos netika konstatēti aminoskābju aizvietotāji, kuri būtu saistīti ar rezistenci pret tenofovīra disoproksilu.
182

Pētījumā pediatriskiem pacientiem (GS-US-174-0144) 9 no 10 pacientiem, kuriem HBV DNS daudzums plazmā bija > 400 kopijas/ml, bija pieejami pāra dati par HBV izolātu genotipu sākotnēji un ārstēšanas laikā. Līdz 48. nedēļai šajos izolātos netika konstatēti aminoskābju aizvietotāji, kuri būtu saistīti ar rezistenci pret tenofovīra disoproksilu.
Pediatriskā populācija HIV-1: GS-US-104-0321 pētījumā 87 ar HIV-1 inficēti iepriekš ārstēti pacienti vecumā no 12 līdz < 18 gadiem 48 nedēļas ārstēšanā lietoja tenofovīra disoproksilu (n = 45) vai placebo (n = 42) kopā ar optimizētu pamatterapijas shēmu (OPS). Pētījuma ierobežojumu dēļ, tenofovīra disoproksila ieguvums salīdzinājumā ar placebo netika pierādīts, pamatojoties uz plazmas HIV-1 RNS līmeni 24. nedēļā. Tomēr ieguvums ir sagaidāms pusaudžu populācijā, pamatojoties uz pieaugušo datu ekstrapolāciju un salīdzinošiem farmakokinētikas datiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri ārstēšanā lietoja tenofovīra disoproksilu vai placebo, sākotnējais vidējais KMB Z-rādītājs mugurkaula jostas daļai bija -1,004 un -0,809 un vidējais visa ķermeņa KMB Z-rādītājs – attiecīgi -0,866 un -0,584. Vidējās izmaiņas 48. nedēļā (dubultmaskētās fāzes beigās) KMB Z-rādītājā mugurkaula jostas daļai bija -0,215 un -0,165 un visa ķermeņa KMB Z-rādītājā -0,254 un -0,179, attiecīgi tenofovīra disoproksila grupā un placebo grupā. Vidējais KMB pieauguma ātrums bija lēnāks tenofovīra disoproksila grupā salīdzinājumā ar placebo grupu. 48. nedēļā sešiem pusaudžiem tenofovīra disoproksila grupā un vienam pusaudzim placebo grupā konstatēja būtisku KMB samazināšanos mugurkaula jostas daļā (definēts kā > 4% samazinājums). 28 pacientiem, kuri 96 nedēļas lietoja tenofovīra disoproksilu, KMB Z-rādītājs samazinājās par -0,341 mugurkaula jostas daļā un -0,458 visa ķermenī.
Pētījumā GS-US-104-0352, 97 iepriekš ārstēti pacienti vecumā no 2 līdz < 12 gadiem ar stabilu virusoloģisko supresiju, lietojot stavudīnu vai zidovudīnu saturošu terapijas shēmu, pēc nejaušības principa tika iedalīti grupā, kurā stavudīns vai zidovudīns tika nomainīts ar tenofovīra disoproksilu (n = 48), vai arī grupā, kurā tika turpināta sākotnējā ārstēšanas shēma (n = 49), lietojot zāles 48 nedēļas. Pēc 48 nedēļām 83% pacientu tenofovīra disoproksila terapijas grupā un 92% pacientu stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā HIV-1 RNS koncentrācija bija < 400 kopijas/ml. Atšķirības to pacientu procentuālajā attiecībā, kuriem pēc 48 nedēļām saglabājās rādītājs < 400 kopijas/ml, galvenokārt ietekmēja lielāks terapiju pārtraukušo pacientu skaits tenofovīra disoproksila terapijas grupā. Izslēdzot iztrūkstošos datus, tika konstatēts, ka pēc 48 nedēļām 91% pacientu tenofovīra disoproksila terapijas grupā un 94% pacientu stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā HIV-1 RNS koncentrācija bija < 400 kopijas/ml.
Ir ziņots par KMB samazināšanos pediatriskiem pacientiem. Pacientiem, kuri saņēma tenofovīra disoproksila terapiju vai stavudīna vai zidovudīna terapiju, sākotnējais vidējais KMB Z-rādītājs mugurkaula jostas daļai bija -1,034 un -0,498 un vidējais kopējais ķermeņa KMB Z-rādītājs – attiecīgi -0,471 un -0,386. Vidējās izmaiņas 48. nedēļā (randomizācijas fāzes beigās) KMB Z-rādītājā mugurkaula jostas daļai bija 0,032 un 0,087 un kopējā ķermeņa KMB Z-rādītājā -0,184 un -0,027, attiecīgi tenofovīra disoproksila un stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā. Pēc 48 nedēļām vidējais kaulu masas pieauguma ātrums mugurkaula jostas daļā tenofovīra disoproksila un stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā bija līdzīgs. Kopējais ķermeņa kaulu masas pieaugums bija mazāks tenofovīra disoproksila terapijas grupā salīdzinājumā ar stavudīna vai zidovudīna terapijas grupu. Pēc 48 nedēļām vienam pētāmam pacientam tenofovīra disoproksila terapijas grupā tika konstatēts būtisks (> 4%) KMB samazinājums mugurkaula jostas daļā, bet neviens gadījums netika konstatēts stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā. 64 pacientiem, kuri 96 nedēļas lietoja tenofovīra disoproksilu, KMB Z-rādītājs samazinājās par -0,012 mugurkaula jostas daļā un -0,338 visā ķermenī. KMB Z-vērtības netika pielāgotas attiecībā pret augumu un svaru.
GS-US-104-0352 pētījumā 8 no 89 pediatriskiem pacientiem (9,0%), kuri saņēma tenofovīra disoproksilu, pārtrauca pētāmo zāļu lietošanu nevēlamu nieru blakusparādību dēļ. Pieciem pacientiem (5,6%) laboratorijas testu rezultāti bija klīniski atbilstoši proksimālai nieru tubulopātijai, un 4 no tiem pārtrauca tenofovīra disoproksila lietošanu (vidējais tenofovīra disoproksila lietošanas ilgums bija 331 nedēļa).
183

Hronisks B hepatīts: GS-US-174-0115 pētījumā 106 pacienti vecumā no 12 līdz < 18 gadiem ar negatīvu HBeAg un pozitīvu HBeAg un hronisku HBV infekciju [HBV DNS ≥ 105 kopijas/ml, paaugstināts ALAT līmenis serumā (≥ 2 x NAR (normas augšējā robeža)) vai anamnēzē paaugstināts ALAT līmenis serumā pēdējo 24 mēnešu laikā] 72 nedēļas ārstēšanā saņēma 245 mg tenofovīra disoproksila (n = 52) vai placebo (n = 54). Pētījumā drīkstēja piedalīties iepriekš ar tenofovīra disoproksilu neārstēti pacienti, bet bija pieļaujama iepriekšēja interferona terapijas shēmu lietošana (> 6 mēnešus pirms skrīninga) vai jebkura cita perorāla anti-HBV nukleozīdu/nukleotīdu terapija, izņemot tenofovīra disoproksila terapija (> 16 nedēļas pirms skrīninga). 72. nedēļā kopumā 88% (46/52) pacientu tenofovīra disoproksila ārstēšanas grupā un 0% (0/54) pacientu placebo grupā HBV DNS bija < 400 kopijas/ml. Septiņdesmit četriem procentiem (26/35) pacientu tenofovīra disoproksila grupā 72. nedēļā bija normalizējies ALAT līmenis serumā salīdzinājumā ar 31% (13/42) placebo grupā. Atbildes reakcija pret ārstēšanu ar tenofovīra disoproksilu bija līdzīga ar nukleoz(t)īdu iepriekš neārstētiem pacientiem (n = 20) un ar nukleoz(t)īdu iepriekš ārstētiem pacientiem (n = 32), tai skaitā pret lamivudīnu rezistentiem pacientiem (n = 6). 72. nedēļā HBV DNS < 400 kopijas/ml konstatēja 95% ar nukleoz(t)īdu iepriekš neārstētiem pacientiem, 84% ar nukleoz(t)īdu iepriekš ārstētiem pacientiem un 83% pret lamivudīnu rezistentiem pacientiem. Trīsdesmit vienam no 32 ar nukleoz(t)īdu iepriekš ārstētiem pacientiem bija iepriekšēja lamivudīna lietošanas pieredze. 72. nedēļā 96% (27/28) imunoloģiski aktīvo pacientu (HBV DNS ≥ 105 kopijas/ml, seruma ALAT > 1,5 x NAR (normas augšējā robeža)) tenofovīra disoproksila ārstēšanas grupā un 0% (0/32) pacientu placebo grupā HBV DNS bija < 400 kopijas/ml. Septiņdesmit pieciem procentiem (21/28) imunoloģiski aktīvo pacientu tenofovīra disoproksila grupā 72. nedēļā bija normalizējies ALAT līmenis serumā salīdzinājumā ar 34% (11/32) placebo grupā.

Pēc 72 nedēļu maskētas randomizētas terapijas, katrs pacients varēja pāriet uz atklātu tenofovīra disoproksila terapiju līdz pat 192. nedēļai. Pēc 72. nedēļas tiem, kas saņēma dubultmaskētu tenofovīra disoproksilu, kam sekoja atklāts tenofovīra disoproksils (tenofovīra disoproksila-tenofovīra disoproksila grupa), saglabājās virusoloģiskā supresija: 86,5% (45/52) pacientu tenofovīra disoproksila-tenofovīra disoproksila grupā HBV DNA daudzums bija < 400 kopijas/ml 192. nedēļā. Pacientu vidū, kas dubultmaskētajā periodā saņēma placebo, pacientu proporcija, kam HBV DNA daudzums bija < 400 kopijas/ml, pēc tam, kad viņi sāka terapiju ar atklātu tenofovīra disoproksilu (PLB- tenofovīra disoproksila grupa), strauji pieauga: 74,1% (40/54) pacientu PLB-tenofovīra disoproksila grupā HBV DNA daudzums bija < 400 kopijas/ml 192. nedēļā. Pacientu proporcija ar ALT normalizēšanos 192. nedēļā tenofovīra disoproksila-tenofovīra disoproksila grupā bija 75,8% (25/33) starp tiem, kuri sākotnēji bija HBeAg pozitīvi, un 100,0% (2 no 2 pacientiem) starp tiem, kuri sākotnēji bija HBeAg negatīvi. Līdzīgai pacientu proporcijai tenofovīra disoproksila-tenofovīra disoproksilaTDF un PLB-tenofovīra disoproksila grupās (attiecīgi 37,5% un 41,7%) līdz 192. nedēļai notika serokonversija uz anti-HBe.

Dati par kaulu minerālvielu blīvumu (KMB) no GS-US-174-0115 pētījuma ir apkopoti 9. tabulā:

9. tabula: Kaulu minerālvielu blīvuma novērtējums sākotnēji, 72. nedēļā un 192. nedēļā

Vidējais (SD) KMB Z rādītājsa mugurkaula jostas daļai

Sākotnēji

Tenofovīra disoproksils-
tenofovīra disoproksils

PLBtenofovīra disoproksils

72. nedēļa

Tenofovīra disoproksils-
tenofovīra disoproksils

PLBtenofovīra disoproksils

192. nedēļa

Tenofovīra disoproksils-
tenofovīra disoproksils

PLBtenofovīra disoproksils

−0,42 (0,762)

-0,26 (0,806)

-0,49 (0,852)

-0,23 (0,893)

-0,37 (0,946)

-0,44 (0,920)

184

Sākotnēji

72. nedēļa

Tenofovīra disoproksils-
tenofovīra disoproksils

PLBtenofovīra disoproksils

Tenofovīra disoproksils-
tenofovīra disoproksils

PLBtenofovīra disoproksils

Vidējās (SD)

izmaiņas KMB

Z-rādītājā

mugurkaula jostas daļai,

n/a

n/a

-0,06 (0,320)

0,10 (0,378)

salīdzinot ar

sākontējo

stāvoklia

Visa ķermeņa vidējais (SD) KMB Z-rādītājsa

−0,19 (1,110)

−0,23 (0,859)

−0,36 (1,077)

−0,12 (0,916)

Visa ķermeņa

vidējās (SD)

izmaiņas, salīdzinot ar

n/a

n/a

−0,16 (0,355)

0,09 (0,349)

sākotnējo KMB

Z-rādītājua

Mugurkaula

jostas daļas KMB samazināšanās

n/a

n/a

1,9% (1 pacients)

0%

vismaz par 6%b

Visa ķermeņa

KMB samazināšanās

n/a

n/a

0%

0%

vismaz par 6%b

Mugurkaula

jostas daļas KMB vidējā %

n/a

n/a

5,14%

8,08%

palielināšanās

Visa ķermeņa

KMB vidējā %

n/a

n/a

3,07%

5,39%

palielināšanās

n/a = not applicable (nav piemērojams) a KMB Z-rādītāji, kas nav pielāgoti attiecībā pret augumu un svaru b Primārais drošuma mērķis līdz 72. nedēļai

192. nedēļa

Tenofovīra disoproksils-
tenofovīra disoproksils

PLBtenofovīra disoproksils

0,02 (0,548)

-0,10 (0,543)

−0,38 (0,934)
-0,16 (0,521)

−0,42 (0,942)
-0,19 (0,504)

3,8%

3,7%

(2 pacienti) (2 pacienti)

0%

1,9% (1 pacients)

10,05%

11,21%

6,09%

7,22%

Pētījumā GS-US-174-0144 89 HBeAg negatīvi un pozitīvi pacienti vecumā no 2 līdz <12 gadiem ar hronisku B hepatītu tika ārstēti ar tenofovīra disoproksilu 6,5 mg/kg līdz maksimālajai devai 245 mg (n = 60) vai placebo (n = 29) reizi 48 nedēļas ilgi. Pacienti nedrīkstēja būt agrāk lietojuši tenofovīra disoproksilu ar HBV DNS >105 kopijas/ml (~ 4.2 log10 SV/mL) un ALAT >1,5 × normas augšējā robeža (NAR) skrīninga vizītē. 48. nedēļā 77% (46/60) pacientiem tenofovīra disoproksila ārstēšanas grupā un 7% (2/29) pacientu placebo grupā HBV DNS bija < 400 kopijas/ml (69 SV/ml). 66% (38/58) pacientu tenofovīra disoproksila grupā 48. nedēļā bija normalizējies ALAT līmenis salīdzinājumā ar 15% (4/27) placebo grupā. 25% (14/56) pacientu tenofovīra disoproksila grupā un 24% (7/29) pacientu placebo grupā 48. nedēļā sasniedza HBeAg serokonversiju. Atbildes reakcija uz ārstēšanu ar tenofovīra disoproksilu bija līdzīga pacientiem, kas iepriekš nebija saņēmuši ārstēšanu, un pacientiem, kas iepriekš bija saņēmuši ārstēšanu, attiecīgi 48. nedēļā 76% (38/50) iepriekš neārstēto un 80% (8/10) iepriekš ārstēto pacientu sasniedza HBV DNS < 400 kopijas/ml (69 SV/ml). Atbildes reakcija uz ārstēšanu ar tenofovīra disoproksilu arī bija līdzīga HBeAg negatīviem pacientiem, salīdzinot ar sākumstāvoklī HBeAg pozitīviem pacientiem, no kuriem 48. nedēļā 77% (43/56) HBeAg positīvo un 75,0% (3/4) HBeAg negatīvo pacientu sasniedza HBV DNS < 400 kopijas/mL (69 SV/ml). HBV genotipu izplatība sākumstāvoklī bija līdzīga starp TDF un placebo grupām. Lielākā daļa pacientu bija C (43,8%) vai D (41,6%) genotips ar zemāku vai līdzīgu A un B genotipu biežumu (katrs 6,7%). Tikai 1 pacientam, kas tika randomizēts TDF grupā, sākumstāvoklī bija E genotips. Vispārīgi tenofovīra ārstēšanas atbildes reakcija bija līdzīga A, B, C un E genotipiem [48. nedēļā 75–100% pacientu

185

sasniedza HBV DNS <400 kopijas/ml (69 SV/ml)] ar zemāku atbildes reakcijas līmeni pacientiem ar D genotipa infekciju (55%).

Dati par kaulu minerālvielu blīvumu (KMB) no GS-US-174-0144 pētījuma ir apkopoti 10. tabulā.

10. tabula. Kaulu minerālvielu blīvuma novērtējums sākotnēji un 48. nedēļā

Sākotnēji

48. nedēļa

TDF

PLB

TDF

PLB

Vidējais (SD) KMB

Z rādītājsa

0,02

-0,29

-0,11

-0,11

mugurkaula jostas

(0,977)

(1,229)

(0,983)

(1,234)

daļai

Vidējās (SD)

izmaiņas KMB Z-

rādītājā mugurkaula jostas daļai,

n/a

n/a

-0,12 (0,411)

0,14 (0,330)

salīdzinot ar

sākotnējo stāvoklia

Visa ķermeņa
vidējais (SD) KMB Z rādītājsa

0,11 (0,743)

-0,05 (1,497)

-0,34 (0,939)

0,20 (1,299)

Visa ķermeņa

vidējās (SD)

izmaiņas, salīdzinot

n/a

ar sākotnējo KMB

n/a

-0,18 (0,334)

0,22 (0,446)

Z-rādītājua

Mugurkaula jostas

daļas KMB samazināšanās

n/a

n/a

18,3% (11 pacienti)

6,9% (2 pacienti)

vismaz par 4%b

Visa ķermeņa KMB

samazināšanās

n/a

vismaz par 4%

n/a

6,7% (4 pacienti)

0%

Mugurkaula jostas

daļas KMB vidējā

n/a

n/a

3,8%

7,6%

% palielināšanāsb

Visa ķermeņa KMB

vidējā %

n/a

n/a

4,5%

8,9%

palielināšanās

n/a = not applicable (nav piemērojams) a KMB Z rādītāja vērtības pieejamas ierobežotai pacientu kopai ar saskaņotiem atsauces datiem b Sekundārais drošuma mērķa kritērijs līdz 48. nedēļai

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Viread vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar HIV un hronisku B hepatītu (informāciju lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Tenofovīra disoproksils ir ūdenī šķīstošas estera priekšzāles, kas in vivo tiek ātri pārvērstas par tenofovīru un formaldehīdu.

Tenofovīrs šūnā tiek pārvērsts par tenofovīra monofosfātu un aktīvo vielu tenofovīra difosfātu.

Uzsūkšanās Pēc perorālās tenofovīra disoproksila lietošanas ar HIV inficētiem pacientiem tenofovīra disoproksils ātri uzsūcas un tiek pārvērsts par tenofovīru. Atkārtotu tenofovīra disoproksila devu lietošanas gadījumā ar HIV inficētiem pacientiem ēšanas laikā vidējie (%VK) tenofovīra Cmax, AUC un Cmin raksturlielumi bija attiecīgi 326 (36,6%) ng/ml, 3 324 (41,2%) ng·h/ml un 64,4 (39,4%) ng/ml.

186

Maksimālā tenofovīra koncentrācija serumā vērojama vienu stundu pēc lietošanas tukšā dūšā un divas stundas pēc lietošanas kopā ar uzturu. Tenofovīra perorālā bioloģiskā pieejamība no tenofovīra disoproksila pacientiem tukšā dūšā bija aptuveni 25%. Tenofovīra disoproksila lietošana kopā ar ļoti treknu maltīti palielināja perorālo bioloģisko pieejamību, tenofovīra AUC palielinoties par aptuveni 40% un Cmax par aptuveni 14%. Pēc pirmās tenofovīra disoproksila devas lietošanas paēdušiem pacientiem vidējais Cmax serumā bija no 213 līdz 375 ng/ml. Taču tenofovīra disoproksila lietošana kopā ar vieglu maltīti būtiski neietekmēja tenofovīra farmakokinētiku.
Izkliede Pēc intravenozas ievadīšanas noteikts, ka tenofovīra izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā ir aptuveni 800 ml/kg. Pēc perorālas tenofovīra disoproksila lietošanas tenofovīrs izplatās vairumā audos, augstāko koncentrāciju sasniedzot nierēs, aknās un zarnu saturā (preklīniskie pētījumi). In vitro tenofovīra saistīšanās ar plazmas vai seruma olbaltumiem bija attiecīgi mazāka nekā 0,7 un 7,2%, ja tenofovīra koncentrācija bija 0,01 - 25 µg/ml robežās.
Biotransformācija In vitro pētījumos noskaidrots, ka ne tenofovīra disoproksils, ne tenofovīrs nav CYP450 enzīmu substrāti. Turklāt koncentrācijā, kas ir daudz augstāka (aptuveni 300 reižu) nekā in vivo novērotā, tenofovīrs nenomāc in vitro zāļu metabolismu, kurā iesaistītas šādas svarīgas cilvēka CYP450 izoformas, kas piedalās zāļu biotransformācija (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 un CYP1A1/2). Tenofovīra disoproksils 100 µmol/l koncentrācijā neietekmēja nevienu no šīm CYP450 izoformām, izņemot CYP1A1/2, kad novēroja nelielu (6%), taču statistiski nozīmīgu CYP1A1/2 substrāta metabolisma pavājināšanos. Ņemot vērā šos datus, nav ticams, ka radīsies klīniski nozīmīga mijiedarbība starp tenofovīra disoproksilu un zālēm, ko metabolizē CYP450.
Eliminācija Tenofovīrs tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm gan ar filtrācijas, gan aktīvas tubulāras transportsistēmas palīdzību, aptuveni 70 - 80% devas pēc intravenozas ievadīšanas izdalījās nemainītā veidā urīnā. Noteikts, ka kopējais klīrenss ir aptuveni 230 ml/h/kg (aptuveni 300 ml/min). Noteikts, ka renālais klīrenss ir aptuveni 160 ml/h/kg (aptuveni 210 ml/min), kas pārsniedz glomerulārās filtrācijas ātrumu. Tas liecina, ka aktīvā tubulārā sekrēcija ir svarīga tenofovīra eliminācijas daļa. Pēc perorālas lietošanas tenofovīra beigu pusperiods ir aptuveni 12 - 18 stundas.
Pētījumos novērtēti aktīvās tenofovīra tubulārās sekrēcijas veidošanās ceļi: ieplūšana proksimālo kanāliņu šūnās ar cilvēka organisko anjonu transportētājvielu (hOAT) 1 un 3, un izplūšana urīnā ar pret vairākiem medikamentiem rezistento proteīnu 4 (MRP 4).
Linearitāte/nelinearitāte Tenofovīra farmakokinētika nav atkarīga no tenofovīra disoproksila devas, kas ir 75 - 600 mg devas robežās, un to neietekmē atkārtota devu lietošana neatkarīgi no devas lieluma.
Vecums Farmakokinētikas pētījumi nav veikti gados vecākiem cilvēkiem (vecākiem par 65 gadiem).
Dzimums Ierobežotais datu apjoms par tenofovīra farmakokinētiku sievietēm neliecina par nozīmīgu dzimuma ietekmi.
Etniskā piederība Farmakokinētika dažādām etniskām grupām nav speciāli pētīta.
Pediatriskā populācija HIV-1: tenofovīra farmakokinētika līdzsvara koncentrācijā tika pētīta 8 ar HIV-1 inficētiem pacientiem - pusaudžiem (vecumā no 12 līdz < 18 gadiem) ar ķermeņa masu ≥ 35 kg un 23 ar HIV-1 inficētiem bērniem vecumā no 2 līdz < 12 gadiem (skatīt 11. tabulu tālāk). Pediatriskiem pacientiem novērotā tenofovīra iedarbība, iekšķīgi reizi dienā lietojot 245 mg tenofovīra disoproksila devu vai 6,5 mg/kg ķermeņa masas tenofovīra disoproksila devas līdz maksimālajai 245 mg devai, bija līdzīga
187

iedarbībai, ko novēroja pieaugušajiem, kuri vienu reizi dienā lietoja 245 mg tenofovīra disoproksila devu.

11. tabula. Vidējie (± SD) tenofovīra farmakokinētikas parametri pediatriskiem pacientiem atbilstoši vecuma grupām

Deva un zāļu forma
Cmax (μg/ml) AUCtau (μg·h/ml)

245 mg apvalkotā tablete no 12 līdz < 18 gadiem (n = 8)
0,38 ± 0,13 3,39 ± 1,22

6,5 mg/kg granulas no 2 līdz < 12 gadiem (n = 23)
0,24 ± 0,13 2,59 ± 1,06

Hronisks B hepatīts: ar HBV inficētiem pusaudžiem (vecumā no 12 līdz < 18 gadiem) novērotā tenofovīra iedarbība līdzsvara koncentrācijā, iekšķīgi reizi dienā lietojot 245 mg tenofovīra disoproksila devu, bija līdzīga iedarbībai, ko novēroja pieaugušajiem, kuri vienu reizi dienā lietoja 245 mg tenofovīra disoproksila devu.

Tenofovīra iedarbība ar HBV inficētiem pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz < 12 gadiem, kas iekšķīgi reizi dienā saņēma tenofovīra disoproksilu 6,5 mg/kg uz ķermeņa masas (tabletes vai granulas) līdz maksimālajai devai 245 mg, bija līdzīga iedarbībai, kāda tika sasniegta ar HIV-1 inficētiem pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz < 12 gadiem, kas reizi dienā saņēma tenofovīra disoproksilu 6,5 mg/kg līdz maksimālajai devai 245 mg.

Farmakokinētikas pētījumi nav veikti bērniem līdz 2 gadu vecumam.

Nieru darbības traucējumi Tenofovīra farmakokinētikas parametrus noteica pēc vienreizējas 245 mg tenofovīra disoproksila devas lietošanas ar 40 HIV un HBV neinficētiem pieaugušiem pacientiem, ar dažādas pakāpes nieru darbības traucējumiem, izteikti atbilstoši sākotnējam pieaugušo kreatinīna klīrensam (CLkr) (normāla nieru darbība, ja CLkr> 80 ml/min; viegli nieru darbības traucējumi: CLkr = 50 - 79 ml/min; vidēji smagi nieru darbības traucējumi: CLkr = 30 - 49 ml/min un smagi: CLkrl = 10 - 29 ml/min). Salīdzinājumā ar pacientiem, kuriem bija normāla nieru darbība, vidējā (%VK) tenofovīra iedarbība palielinājās no 2 185 (12%) ng·h/ml pacientiem ar CLkr > 80 ml/min līdz attiecīgi 3 064 (30%) ng·h/ml, 6 009 (42%) ng·h/ml un 15 985 (45%) ng·h/ml pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem.

Lai noteiktu devu un veiktu devu lietošanas starplaiku ieteikumus pieaugušiem pacientiem ar dažādu pakāpju nieru darbības traucējumiem tika lietota vienreizējas devas farmakokinētisko datu modelēšana HIV negatīviem un HBV neinficētiem pieaugušiem pacientiem ar dažādu pakāpju nieru darbības traucējumiem.

132 mg, 65 mg un 33 mg tenofovīra disoproksila granulu devas lietošana reizi dienā ieteicama pieaugušiem pacientiem ar aprēķināto kreatinīna klīrensu (CrCl) attiecīgi 30 līdz 49 ml/min, 20 līdz 29 ml/min vai 10 līdz 19 ml/min. Lai gan nav paredzēts, ka šīs devas precīzi reproducēs tenofovīra farmakokinētisko profilu pacientiem ar normālu nieru darbību, kuri saņēma tenofovīra disoproksila 245 mg apvalkotās tabletes, tās tiek uzskatītas par vislabāko ieguvuma un riska līdzsvaru pacientiem ar nieru darbības traucējumiem.

Paredzams, ka cilvēkiem ar nieru slimību beigu stadijā (NSBS) (CLkr < 10 ml/min), kuriem nepieciešama hemodialīze, 16,5 mg tenofovīra disoproksila deva pēc hemodialīzes pabeigšanas ierobežos tenofovīra sistēmisko iedarbības uzkrāšanos līdz aptuveni 2 reizēm, salīdzinot ar to, kas novērota pacientiem ar normālu nieru darbību, kuri saņem tenofovīra disoproksila 245 mg apvalkotās tabletes. Šis devu lietošanas ieteikums līdzsvaro nepieciešamību ierobežot zāļu uzkrāšanos, vienlaicīgi mēģinot saglabāt pietiekamu tenofovīra koncentrāciju devu lietošanas starplaikā, līdzīgi zemākai koncentrācijai, kas novērota pacientiem ar normālu nieru darbību, kuri saņem tenofovīra disoproksila 245 mg apvalkotās tabletes.

188

Tenofovīra farmakokinētika pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 10 ml/min, kuriem netiek veikta hemodialīze, un pacientiem ar NSBS, kuri tiek ārstēti ar peritoneālo vai citiem dialīzes veidiem, nav pētīta.
Tenofovīra farmakokinētika nav pētīta pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Dati devas ieteikšanai nav pieejami (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Ar HIV un HBV neinficētiem pieaugušiem pacientiem, kuriem bija dažādas pakāpes aknu darbības traucējumi izteikti atbilstoši Child-Pugh-Turcotte (CPT) klasifikācijai, ordinēja vienreizēju 245 mg tenofovīra disoproksila devu. Cilvēkiem ar aknu darbības traucējumiem tenofovīra farmakokinētika būtiski nemainījās, kas liecina, ka šiem cilvēkiem deva nav jāmaina. Vidējie (%VK) tenofovīra Cmax un AUC0-∞ raksturlielumi veseliem cilvēkiem bija attiecīgi 223 (34,8%) ng/ml un 2 050 (50,8%) ng·h/ml salīdzinājumā ar 289 (46,0%) ng/ml un 2 310 (43,5%) ng·h/ml cilvēkiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem un 305 (24,8%) ng/ml un 2 740 (44,0%) ng·h/ml cilvēkiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.
Intracelulārā farmakokinētika Cilvēka perifēro asiņu mononukleārās šūnās (PAMŠ), kas nav proliferācijas stadijā, konstatēts, ka tenofovīra difosfāta pusperiods ir aptuveni 50 stundas, bet fitohemaglutinīna stimulētās PAMŠ pusperiods ir aptuveni 10 stundas.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos farmakoloģiskā drošuma pētījumos neliecina par īpašu risku cilvēkam. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar žurkām, suņiem un pērtiķiem, izmantojot klīniski līdzvērtīgas vai lielākas devas un iedarbības ilgumu, iespējams klīniski nozīmīgas toksiskas izmaiņas tika novērotas nierēs, kaulos, kā arī novēroja fosfātu koncentrācijas pazemināšanos serumā. Toksiskā ietekme uz kauliem tika diagnosticēta kā osteomalācija (pērtiķiem) un samazināts kaulu minerālvielu blīvums (KMB) (žurkām un suņiem). Toksisku ietekmi uz kauliem pieaugušām žurkām un suņiem novēroja pie iedarbības, kas ≥ 5 reizes pārsniedza iedarbību pediatriskās populācijas vai pieaugušiem pacientiem; toksisku ietekmi uz kauliem juvenīliem inficētiem pērtiķiem novēroja pie ļoti spēcīgas iedarbības pēc subkutānas devas ievadīšanas (≥ 40 reizes spēcīgāka iedarbība nekā pacientiem). Pētījumu rezultāti ar žurkām un pērtiķiem liecināja, ka pastāv ar vielu saistīta fosfāta uzsūkšanās samazināšanās zarnās ar iespējamu sekundāru KMB samazināšanos.
Genotoksicitātes pētījumi in vitro uzrādīja pozitīvus rezultātus peļu limfomas testā, nepārliecinošus rezultātus vienā no celmiem, kuri tika lietoti Eimsa testā, un vāji pozitīvus rezultātus UDS testā ar primāriem žurku hepatocītiem. Taču rezultāti bija negatīvi in vivo peles kaulu smadzeņu kodoliņu testā.
Perorālas lietošanas kancerogenitātes pētījumi ar žurkām un pelēm tikai atklāja nelielu divpadsmitpirkstu zarnas audzēju sastopamību pie ļoti augstām devām pelēm. Maz ticams, ka šie audzēji būtu attiecināmi uz cilvēkiem.
Reproduktīvās toksicitātes pētījumi žurkām un trušiem neuzrādīja ietekmi uz pārošanās, auglības, grūsnības vai augļa parametriem. Tomēr perinatālās un postnatālās toksicitātes pētījumos tenofovīra disoproksils mazināja mazuļu dzīvotspējas indeksu un ķermeņa masu, lietojot mātītēm toksiskas devas.
Vides riska izvērtējums (VRI) Aktīvā viela tenofovīra disoproksils un tā galvenie transformācijas produkti apkārtējā vidē nesadalās.
189

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA 6.1. Palīgvielu saraksts Etilceluloze (E462) Hidroksipropilceluloze (E463) Mannīts (E421) Silīcija dioksīds (E551) 6.2. Nesaderība Nav piemērojama. 6.3. Uzglabāšanas laiks 3 gadi. 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar bērniem neatveramu polipropilēna aizdari. Pudelē ir 60 g granulu un dozēšanas kausiņš. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Īrija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/01/200/003
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2002. gada 5. februāris Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2011. gada 14. decembris
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu
190

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
191

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Takeda GmbH Lehnitzstrasse 70 - 98 D-16515 Oranienburg Vācija
Gilead Sciences Ireland UC IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork Īrija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
 Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
– Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.
Atjaunināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
 Papildu riska mazināšanaspasākumi
Reģistrācijas apliecības īpašnieks nodrošina, ka ārsti, kas plāno izrakstīt/lietot Viread pediatriskiem pacientiem, tiek nodrošināti ar zāļu aprakstu un atbilstošu izglītojošu materiālu, kā aprakstīts tālāk.
 Izglītojošs materiāls ar HIV inficētiem pediatriskiem pacientiem  Izglītojošs materiāls ar HBV inficētiem pediatriskiem pacientiem
192

Izglītojošajos materiālos ar HIV un HBV inficētiem pediatriskiem pacientiem ir jāiekļauj tālāk minētā informācija.

 Pediatriskiem pacientu ārstēšanai ir ieteicama multidisciplināra pieeja.



Ar HIV un HBV inficētiem pacientiem ir paaugstināts nieru darbības traucējumu risks, kas

saistīts ar tenofovīra disoproksila fumarātu saturošu zāļu, piemēram Viread, lietošanu.

 Viread lietošana nav ieteicama pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem.

 No Viread lietošanas vajadzētu izvairīties, ja vienlaikus vai nesen lietotas nefrotoksiskas zāles.

Ja no vienlaicīgas Viread un nefrotoksisku zāļu lietošanas nav iespējams izvairīties, katru

nedēļu jāpārbauda nieru darbība saskaņā ar ieteikto shēmu.



Pirms Viread terapijas uzsākšanas pacientiem ir jānosaka nieru darbības sākumpozīcijas

rādītāji.

 Regulāras nieru darbības monitorēšanas nozīmība Viread terapijas laikā.

 Ieteiktā nieru darbības monitorēšanas shēma, ņemot vērā nieru darbības traucējuma riska

papildu faktoru esamību vai neesamību.

 Ja fosfātu līmenis serumā ir apstiprināts < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) pediatriskiem pacientiem,

kas saņem tenofovīra disoproksila fumarātu, nieru darbība atkārtoti jāpārbauda pēc vienas

nedēļas. Ja ir aizdomas vai tiek konstatēti nieru bojājumi, jāiegūst nefrologa konsultācija, lai

novērtētu Viread terapijas pārtraukšanu. Gadījumā, ja notikusi nieru darbības progresīva

pasliktināšanās un nav identificēts cits iemesls, jāapsver arī Viread terapijas pārtraukšanas

iespēja.

 Viread var izraisīt KMB samazināšanos. Šobrīd nav zināma Viread radīto KMB izmaiņu

ietekme uz ilgstošu kaulu veselību un lūzumu risku pediatriskiem pacientiem nākotnē.

 Ja tiek konstatēti, vai rodas aizdomas par kaulu bojājumiem, jāsaņem endokrinologa un/vai

nefrologa konsultācija.

193

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
194

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
195

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA MARĶĒJUMA TEKSTS UZ PUDELES UN KĀRBIŅAS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Viread 123 mg apvalkotās tabletes Tenofovir disoproxil
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 123 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozes monohidrātu.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 apvalkotās tabletes. 30 tabletes. 90 (3 pudeles ar 30) apvalkotās tabletes. 90 (3 pudeles ar 30) tabletes.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
196

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTAS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/01/200/004 30 apvalkotās tabletes. EU/1/01/200/005 90 (3 pudeles ar 30) apvalkotās tabletes.
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Viread 123 mg [Tikai uz ārējā iepakojuma]
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. [Tikai uz ārējā iepakojuma]
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs} [Tikai uz ārējā iepakojuma]
197

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA MARĶĒJUMA TEKSTS UZ PUDELES UN KĀRBIŅAS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Viread 163 mg apvalkotās tabletes Tenofovir disoproxil
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 163 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozes monohidrātu.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 apvalkotās tabletes. 30 tabletes. 90 (3 pudeles ar 30) apvalkotās tabletes. 90 (3 pudeles ar 30) tabletes.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
198

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTAS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/01/200/006 30 apvalkotās tabletes. EU/1/01/200/007 90 (3 pudeles ar 30) apvalkotās tabletes.
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Viread 163 mg [Tikai uz ārējā iepakojuma]
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. [Tikai uz ārējā iepakojuma]
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs} [Tikai uz ārējā iepakojuma]
199

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA MARĶĒJUMA TEKSTS UZ PUDELES UN KĀRBIŅAS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Viread 204 mg apvalkotās tabletes Tenofovir disoproxil
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 204 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozes monohidrātu.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 apvalkotās tabletes. 30 tabletes. 90 (3 pudeles ar 30) apvalkotās tabletes. 90 (3 pudeles ar 30) tabletes.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
200

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTAS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/01/200/008 30 apvalkotās tabletes. EU/1/01/200/009 90 (3 pudeles ar 30) apvalkotās tabletes.
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Viread 204 mg [Tikai uz ārējā iepakojuma]
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. [Tikai uz ārējā iepakojuma]
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs} [Tikai uz ārējā iepakojuma]
201

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA MARĶĒJUMA TEKSTS UZ PUDELES UN KĀRBIŅAS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Viread 245 mg apvalkotās tabletes Tenofovir disoproxil
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozes monohidrātu.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 apvalkotās tabletes. 30 tabletes. 90 (3 pudeles ar 30) apvalkotās tabletes. 90 (3 pudeles ar 30) tabletes.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
202

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTAS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/01/200/001 30 apvalkotās tabletes. EU/1/01/200/002 90 (3 pudeles ar 30) apvalkotās tabletes.
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Viread 245 mg [Tikai uz ārējā iepakojuma]
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. [Tikai uz ārējā iepakojuma]
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs} [Tikai uz ārējā iepakojuma]
203

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA MARĶĒJUMA TEKSTS UZ PUDELES UN KĀRBIŅAS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Viread 33 mg/g granulas Tenofovir disoproxil
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrā kausiņā ir viens grams granulu, kas satur 33 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur mannītu.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 60 g granulas. Izmantot iepakojumā iekļauto dozēšanas kausiņu.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.
204

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTAS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/01/200/003
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Viread granulas [Tikai uz ārējā iepakojuma]
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. [Tikai uz ārējā iepakojuma]
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs} [Tikai uz ārējā iepakojuma]
205

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
206

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Viread 123 mg apvalkotās tabletes Tenofovir disoproxil
Pirms zāļu došanas bērnam uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet bērna ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jūsu bērnam. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad,
ja šiem cilvēkiem ir Jūsu bērnam līdzīgas slimības pazīmes. - Ja bērnam rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar bērna ārstu vai farmaceitu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Viread un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Jūsu bērns lietos Viread 3. Kā lietot Viread 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Viread 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Viread un kādam nolūkam to lieto
Viread satur aktīvo vielu tenofovīra disoproksilu. Šī aktīvā viela ir pretretrovīrusu vai pretvīrusu zāles, ko lieto HIV vai HBV infekcijas (vai vienlaicīgi abu) ārstēšanai. Tenofovīrs ir nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitors. Viela vispārīgi pazīstama kā NRTI un tā darbojas, traucējot enzīma (HIV infekcijas gadījumā reversās transkriptāzes, B hepatīta gadījumā – DNS polimerāzes) normālo darbību, kas ir nozīmīga vīrusa vairošanās procesā. HIV infekcijas gadījumā Viread vienmēr jālieto kombinācijā ar citām zālēm HIV infekcijas ārstēšanai.
Viread 123 mg tabletes ir paredzētas HIV (cilvēka imūndeficīta vīruss) infekcijas ārstēšanai.
Viread 123 mg tabletes ir paredzētas lietošanai bērniem. Tās ir piemērotas tikai:  bērniem vecumā no 6 līdz 12 gadiem;  tiem, kuru ķermeņa masa ir no 17 kg līdz 22 kg;  tiem, kuri iepriekš ir ārstēti ar citām zālēm pret HIV, kuras vairs nav pilnībā efektīvas, jo
attīstījusies rezistence vai tās izraisījušas blakusparādības.
Viread 123 mg tabletes tiek lietotas arī hroniska B hepatīta, HBV (B hepatīta vīrusa) infekcijas ārstēšanai.
Vired 123 mg tabletes ir paredzētas lietošanai bērniem. Tās ir piemērotas:  bērniem vecumā no 6 līdz 12 gadiem;  kuru ķermeņa masa ir no 17 kg līdz 22 kg.
Jūsu bērnam nav jābūt HIV inficētam, lai saņemtu HBV infekcijas ārstēšanu ar Viread.
Ar šīm zālēm nevar izārstēt HIV infekciju. Lietojot Viread, bērnam vēl aizvien var rasties infekcijas vai citas ar HIV infekciju saistītas slimības. Bērns var arī nodot HIV citiem cilvēkiem, tādēļ ir svarīgi ievērot piesardzību, lai izvairītos no citu cilvēku inficēšanas.
207

2. Kas Jums jāzina pirms Jūsu bērns lietos Viread
Nedodiet Viread šādos gadījumos
 Ja Jūsu bērnam ir alerģija pret tenofovīru, tenofovīra disoproksilu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
 Ja tālāk minētais attiecas uz Jūsu bērnu, nekavējoties informējiet bērna ārstu un nedodiet Viread.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
 HIV infekcijas gadījumā Viread 123 mg tabletes ir piemērotas tikai bērniem, kuri jau ir ārstēti ar citām zālēm pret HIV, kuras vairs nav pilnībā efektīvas, jo attīstījusies rezistence vai tās izraisījušas blakusparādības.
 Pārbaudiet bērna vecumu un svaru, lai pārliecinātos, vai Viread 123 mg tabletes ir piemērotas; skatiet punktu „Bērni un pusaudži”.
Pirms Viread lietošanas bērnam konsultējieties ar bērna ārstu vai farmaceitu.
 Uzmanieties, lai neinficētu citus. Lai gan efektīvas pretretrovīrusu terapijas rezultātā risks mazinās, tomēr Jūsu bērns var turpināt izplatīt HIV arī šo zāļu lietošanas laikā. Viread nemazina risku nodot HBV citiem dzimumkontaktu ceļā vai inficējoties caur asinīm. Pārrunājiet ar bērna ārstu nepieciešamos piesardzības pasākumus, lai izvairītos no citu cilvēku inficēšanas.
 Konsultējieties ar bērna ārstu vai farmaceitu, ja Jūsu bērnam iepriekš bijusi nieru slimība vai analīzes liecina par bērna nieru darbības problēmām. Viread nedrīkst lietot bērni ar esošiem nieru darbības traucējumiem. Ārstēšanas laikā Viread var ietekmēt bērna nieru darbību. Pirms ārstēšanas sākšanas bērna ārsts var likt veikt asins analīzes, lai novērtētu Jūsu bērna nieru darbību Jūsu bērna ārsts var arī likt veikt asins analīzes ārstēšanas laikā, lai kontrolētu bērna nieru darbību.
Viread parasti nelieto kopā ar citām zālēm, kas var bojāt bērna nieres (skatīt „Citas zāles un Viread”). Ja no tā nav iespējams izvairīties, bērna ārsts kontrolēs Jūsu bērna nieru darbību reizi nedēļā.
 Kaulu problēmas. Dažiem pieaugušiem pacientiem ar HIV, kuri lieto kombinētās pretretrovīrusu terapijas līdzekļus, var attīstīties kaulu slimība, ko sauc par osteonekrozi (kaulaudu atmiršana, ko izraisa asins apgādes zudums kaulā). Kombinētās pretretrovīrusu terapijas ilgums, kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smags imūnsistēmas nomākums, palielināts ķermeņa masas indekss, var būt daži no daudzajiem šīs slimības riska faktoriem. Osteonekrozes pazīmes ir locītavu stīvums, smeldze un sāpes (īpaši gūžās, ceļos un plecos) un apgrūtinātas kustības. Ja novērojat kādus no šiem simptomiem, pastāstiet par to sava bērna ārstam.
Kaulu problēmas (dažkārt izraisot lūzumus) ir arī iespējamas nieru kanāliņu šūnu bojājumu rezultātā (skatīt 4. punktu „Iespējamās blakusparādības”).
 Lūdzu, konsultējieties ar bērna ārstu, ja Jūsu bērnam jau ir bijusi aknu slimība, tostarp hepatīts. Pacientiem ar aknu slimību, tostarp hronisku B vai C hepatītu, kuri tiek ārstēti ar pretretrovīrusu zālēm, ir palielināts smagu un iespējams nāvējošu aknu darbības komplikāciju rašanās risks. Ja Jūsu bērnam ir B hepatīta infekcija, bērna ārsts uzmanīgi apsvērs bērnam piemērotāko ārstēšanu. Ja Jūsu bērnam anamnēzē ir aknu slimība vai hroniska B hepatīta infekcija, bērna ārsts var veikt asins analīzes, lai kontrolētu bērna aknu darbību.
208

 Pievērsiet uzmanību infekcijām. Ja Jūsu bērnam ir progresējoša HIV infekcija (AIDS) un infekcijas slimība, sākot ārstēšanu ar Viread, viņam var rasties infekcijas un iekaisuma simptomi vai esošas infekcijas slimības simptomu pastiprināšanās. Šie simptomi var liecināt, ka bērna organisma uzlabotā imūnsistēma cīnās ar infekciju. Pievērsiet uzmanību iekaisuma vai infekcijas pazīmēm drīz pēc tam, kad sākat Viread dot bērnam. Ja Jūs pamanāt iekaisuma vai infekcijas pazīmes, nekavējoties informējiet bērna ārstu.

Pēc bērna HIV infekcijas ārstēšanai paredzētās terapijas uzsākšanas, papildus oportūnistiskajām infekcijām, var parādīties arī autoimūni traucējumi (stāvoklis, kad imūnā sistēma uzbrūk organisma veselajiem audiem). Autoimūni traucējumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas. Ja Jūs bērnam novērojat jebkādas infekcijas pazīmes vai citus simptomus, tādus kā muskuļu vājumu, vājumu, kas rodas plaukstās un pēdās, bet virzās tālāk, pārņemot ķermeni, sirdsklauves, trīci vai hiperaktivitāti, lūdzu informējiet savu bērna ārstu nekavējoties, lai pielāgotu nepieciešamo ārstēšanu.

Bērni un pusaudži

Viread 123 mg tabletes ir piemērotas tikai:  HIV-1 inficētiem bērniem vecumā no 6 līdz 12 gadiem, kuru ķermeņa masa ir no 17 kg līdz
22 kg un kas jau iepriekš ir ārstēti ar citām zālēm pret HIV, kuras vairs nav pilnībā efektīvas, jo attīstījusies rezistence vai tās izraisījušas blakusparādības;   ar HBV inficētiem bērniem vecumā no 6 gadiem līdz 12 gadiem, kuru ķermeņa masa ir no 17 kg līdz 22 kg.

Viread 123 mg tabletes nav piemērotas šādām grupām:  nav piemērotas bērniem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 17 kg, vai arī bērniem, kas sver
22 kg vai vairāk. Sazinieties ar bērna ārstu, ja Jūsu bērna ķermeņa masa ir ārpus norādītajiem parametriem; nav piemērotas bērniem un pusaudžiem līdz 6 gadiem vai tādiem, kas ir 12 gadus veci un vecāki. Devas skatīt 3. Punktā „Kā lietot Viread”.

Citas zāles un Viread

Pastāstiet bērna ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras Jūsu bērns lieto pēdējā laikā, ir lietojis vai varētu lietot.



Nepārtrauciet zāļu lietošanu pret HIV, ko izrakstījis Jūsu bērna ārsts, sākot lietot

Viread, ja Jūsu bērnam vienlaicīgi ir HIV un HBV.



Nedodiet Viread, ja Jūsu bērns jau lieto citas zāles, kas satur tenofovīra disoproksilu vai

tenofovīra alafenamīdu. Nedodiet Viread kopā ar zālēm, kas satur adefovīra dipivoksilu (zāles,

ko lieto hroniska B hepatīta ārstēšanai).



Ir ļoti svarīgi informēt bērna ārstu, ja Jūsu bērns lieto citas zāles, kas var bojāt

nieres.

Tās ir:

 Aminoglikozīdi, pentamidīns vai vankomicīns (bakteriālas infekcijas ārstēšanai);  amfotericīns B (sēnīšinfekcijas ārstēšanai);  foskarnets, ganciklovīrs vai cidofovīrs (vīrusinfekcijas ārstēšanai);  interleikīns-2 (vēža ārstēšanai);  adefovīra dipivoksils (HBV ārstēšanai);  takrolims (imūnsistēmas supresijai);  nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL, lai atvieglotu kaulu vai muskuļu sāpes).

209



Citas didanozīnu saturošas zāles (HIV infekcijas ārstēšanai): lietojot Viread kopā ar

citām pretvīrusu zālēm, kas satur didanozīnu, var paaugstināties didanozīna līmenis asinīs, un

iespējama CD4 šūnu skaita samazināšanās. Reti ziņots par aizkuņģa dziedzera iekaisumu un

laktātacidozi (palielināts pienskābes daudzums asinīs), kas dažkārt izraisīja nāvi, kad vienlaicīgi

tika lietotas tenofovīra disoproksilu un didanozīnu saturošas zāles. Bērna ārsts uzmanīgi

apsvērs, vai ārstēt Jūsu bērnu ar tenofovīra un didanozīna kombināciju.

 Svarīgi arī pastāstīt ārstam, ja Jūsu bērns lieto ledipasvīru/sofosbuvīru, sofosbuvīru/velpatasvīru vai sofosbuvīru/velpatasvīru/voksilaprevīru, ārstējot C hepatīta infekciju.

Viread kopā ar uzturu un dzērienu

 Dodiet Viread kopā ar uzturu (piemēram, ar ēdienreizi vai uzkodām).

Grūtniecība un barošana ar krūti

Ja Jūsu bērns ir grūtniece vai baro bērnu ar krūti, vai ja bērns domā, ka viņam varētu būt grūtniecība, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar bērna ārstu vai farmaceitu.

 Jūsu bērns nedrīkstat lietot Viread grūtniecības laikā, pirms tas nav īpaši apspriests ar bērna ārstu. Lai arī klīniskie dati par Viread lietošanu grūtniecēm ir ierobežoti, to parasti nelieto, ja vien nav absolūta nepieciešamība.

 Ja bērnam iestājas grūtniecība, jautājiet sava bērna ārstam par pretretrovīrusu terapijas iespējamo ieguvumu un risku bērnam un Jūsu bērna mazulim.

 Ja Jūsu bērns ir lietojis Viread grūtniecības laikā, bērna ārsts var noteikt regulāri veikt asins analīzes un citas diagnostiskās pārbaudes, lai novērotu mazuļa attīstību. Bērniem, kuru mātes grūtniecības laikā lietojušas tādas zāles kā Viread (NRTI), ieguvums no aizsardzības pret vīrusu attaisno blakusparādību risku.

 Jūsu bērns nedrīkst barot bērnu ar krūti ārstēšanas laikā ar Viread. Tas ir tāpēc, ka šo zāļu aktīvā viela izdalās cilvēkam ar mātes pienu.

 Jūsu bērns nedrīkst barot bērnu ar krūti, lai izvairītos no vīrusa nokļūšanas bērna organismā ar mātes pienu.

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana

Viread var izraisīt reiboni. Ja bērnam Viread lietošanas laikā rodas reibonis, viņš nedrīkst vadīt transportlīdzekli vai braukt ar divriteni un nedrīkst lietot ierīces un mehānismus.

Viread satur laktozi

Pirms dodat bērnam Viread, pastāstiet par to bērna ārstam. Ja Jūsu bērna ārsts ir Jums teicis, ka Jūsu bērnam ir dažu cukuru nepanesamība, pirms dodat viņam šīs zāles, sazinieties ar bērna ārstu.

3. Kā lietot Viread

Bērnam vienmēr jālieto šīs zāles tieši tā, kā viņa ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet bērna ārstam vai farmaceitam.

210

Ieteicamā deva ir:



Bērni vecumā no 6 līdz 12 gadiem, kuru ķermeņa masa ir no 17 līdz 22 kg:

1 tablete katru dienu ēšanas laikā (piemēram, ar ēdienreizi vai uzkodām).

Jūsu bērna ārsts kontrolēs bērna svara rādītājus.

Jūsu bērnam vienmēr jālieto ārsta ieteiktā deva. Tas nepieciešams, lai nodrošinātu zāļu pilnīgu efektivitāti un mazinātu rezistences veidošanos pret ārstēšanu. Nemainiet devu, ja to darīt nav ieteicis bērna ārsts.

HIV infekcijas gadījumā bērna ārsts nozīmēs Viread kopā ar antiretrovīrusu zālēm.

Skatīt norādījumus par citu pretretrovīrusu zāļu lietošanu to lietošanas instrukcijās.

Ja bērns ir lietojis Viread vairāk nekā noteikts

Ja bērns nejauši ir lietojis pārāk daudz Viread tabletes, viņam var būt palielināts zāļu iespējamo blakusparādību risks (skatīt 4. punktu „Iespējamās blakusparādības”). Sazinieties ar bērna ārstu vai tuvāko ātrās palīdzības nodaļu. Paņemiet tablešu pudeli līdzi, tādējādi Jūs viegli varēsiet pastāstīt, kādas zāles bērns ir lietojis.

Ja bērns ir aizmirsis lietot Viread

Ir svarīgi, lai Jūs neizlaistu nevienu Viread devu. Ja Jūsu bērns ir izlaidis devu, noskaidrojiet, cik ilgs laiks ir pagājis no brīža, kad tā bija jālieto.



Ja ir pagājušas mazāk nekā 12 stundas kopš paredzētā lietošanas laika, viņam tā jālieto, cik

ātri vien iespējams un nākamo plānoto devu jālieto parastajā laikā.



Ja ir pagājušas vairāk nekā 12 stundas, kopš Jūsu bērnam vajadzēja lietot devu, nelietojiet

izlaisto devu. Nogaidiet un iedodiet nākamo devu parastajā laikā. Nedodiet dubultu devu, lai

aizvietotu aizmirsto tableti.

Ja bērnam ir vemšana mazāk nekā 1 stundu pēc Viread lietošanas, iedodiet bērnam vēl vienu tableti. Ja bērnam vemšana ir bijusi vairāk nekā 1 stundu pēc Viread lietošanas, viņam nav jālieto vēl viena tablete.

Ja bērns pārtrauc lietot Viread

Jūsu bērns nedrīkst pārtraukt lietot Viread, ja to nav licis viņa ārsts. Pārtraucot ārstēšanu ar Viread, var mazināties bērna ārsta ieteiktās ārstēšanas efektivitāte.

Ja bērnam ir B hepatīts vai vienlaicīgi HIV un B hepatīts (abas infekcijas), ir ļoti svarīgi, lai viņš nepārtrauktu Viread ārstēšanu, pirms neesat konsultējies ar bērna ārstu. Dažiem pacientiem bija asins analīžu rezultāti vai simptomi, kas liecināja, ka pēc Viread lietošanas pārtraukšanas hepatīta gaita ir pasliktinājusies. Jūsu bērnam var būt jāveic asins analīzes vairākus mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Pacientiem ar progresējošu aknu slimību vai cirozi ārstēšanu nav ieteicams pārtraukt, jo dažiem pacientiem tas var būt par iemeslu hepatīta saasinājumam.

 Pirms bērns pārtrauc lietot Viread jebkāda iemesla dēļ konsultējieties ar bērna ārstu, īpaši tad, ja bērnam rodas kādas blakusparādības vai viņam ir cita slimība.

 Nekavējoties informējiet bērna ārstu par jauniem vai neparastiem simptomiem pēc ārstēšanas pārtraukšanas, īpaši par simptomiem, ko Jūs saistāt ar B hepatīta infekciju.

 Pirms bērns atsāk lietot Viread tabletes sazinieties ar bērna ārstu.

211

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet bērna ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
HIV infekcijas ārstēšanas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Tas daļēji tiek saistīts ar veselības atgūšanu un dzīvesveidu, bet lipīdu līmeņa izmaiņu gadījumā – dažreiz arī ar zālēm pret HIV. Jūsu bērna ārsts veiks izmeklējumus, lai atklātu šīs izmaiņas.
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Iespējamās nopietnās blakusparādības: nekavējoties izstāstiet bērna ārstam
 Laktātacidoze (palielināts pienskābes daudzums asinīs) ir reta (var rasties līdz 1 no 1 000 pacientiem), bet nopietna, blakusparādība, kas var beigties nāvējoši. Šādas blakusparādības var liecināt par laktātacidozi:
 dziļa, ātra elpošana;  miegainība;  slikta dūša, vemšana un sāpes vēderā.
 Ja Jūs domājat, ka Jūsu bērnam varētu būt laktātacidoze, nekavējoties sazinieties ar bērna ārstu.
Citas iespējamas nopietnas blakusparādības
Turpmāk minētās blakusparādības ir retāk sastopamas (tās var rasties līdz 1 no katriem 100 pacientiem):
 sāpes vēderā, ko izraisa aizkuņģa dziedzera iekaisums;
 nieru kanāliņu šūnu bojājumi.
Turpmāk minētās blakusparādības ir reti sastopamas (tās var rasties līdz 1 no katriem 1 000 pacientiem):
 nieru iekaisums, liela urīna daudzuma izdalīšanās un slāpes;
 pārmaiņas bērna urīnā un sāpes mugurā, ko izraisa nieru darbības problēmas, tostarp nieru darbības traucējumi;
 kaulu atmiekšķēšanās (ar kaulu sāpēm un dažkārt izraisot lūzumus), kas var rasties nieru kanāliņu šūnu bojājuma dēļ;
 taukainas aknas;
 Ja Jums liekas, ka Jūsu bērnam varētu būt kāda no šīm nopietnajām blakusparādībām, konsultējieties ar bērna ārstu.
Visbiežāk sastopamās blakusparādības
Turpmāk minētās blakusparādības ir ļoti bieži sastopamas (tās var rasties vismaz 10 no katriem 100 pacientiem):
 caureja, vemšana, slikta dūša, reibonis, izsitumi, vājuma sajūta.
212

Analīzēs var konstatēt arī:
 fosfātu līmeņa pazemināšanos asinīs.
Citas iespējamās blakusparādības
Turpmāk minētās blakusparādības ir bieži sastopamas (tās var rasties līdz 10 no katriem 100 pacientiem):
 vēdera pūšanās.
Analīzēs var konstatēt arī:
 aknu darbības problēmas.
Turpmāk minētās blakusparādības ir retāk sastopamas (tās var rasties līdz 1 no katriem 100 pacientiem):
 muskuļu sabrukums, muskuļu sāpes vai vājums.
Analīzēs var konstatēt arī:
 kālija pazemināšanos asinīs;
 paaugstinātu kreatinīna līmeni asinīs;
 aizkuņģa dziedzera darbības problēmas.
Muskuļu sabrukums, kaulu atmiekšķēšanās (ar kaulu sāpēm un dažkārt izraisot lūzumus), muskuļu sāpes, muskuļu vājums un kālija vai fosfātu pazemināšanās asinīs var būt saistīta ar nieru kanāliņu šūnu bojājumu.
Turpmāk minētās blakusparādības ir reti sastopamas (tās var rasties līdz 1 no katriem 1 000 pacientiem):
 sāpes vēderā, ko izraisa aknu iekaisums;
 sejas, lūpu, mēles vai rīkles pietūkums.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jūsu bērnam rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar bērna ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Viread
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz pudeles un kastītes pēc {Der. līdz}. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
213

Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Viread satur

- Aktīvā viela ir tenofovīrs. Katra Viread tablete satur 123 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā).

- Citas sastāvdaļas ir mikrokristāliskā celuloze (E 460), preželatinizēta ciete, kroskarmelozes nātrija sāls, laktozes monohidrāts un magnija stearāts (E 572), kas veido tabletes kodolu, un laktozes monohidrāts, hipromeloze (E 464), titāna dioksīds (E 171) un glicerīna triacetāts (E 1518), kas veido tabletes apvalku. Skatīt 2. punktu „Viread satur laktozi”.

Viread ārējais izskats un iepakojums

Viread 123 mg apvalkotās tabletes ir baltas, trīsstūra formas apvalkotas tabletes, 8,5 mm diametrā, ar uzrakstu „GSI” vienā pusē, un „150” otrā pusē. Viread 123 mg apvalkotās tabletes ir pieejamas pudelēs pa 30 tabletēm. Katra pudele satur silikagēla mitruma absorbentu, kas jātur pudelē, lai aizsargātu tabletes. Silikagēla mitruma absorbents atrodas atsevišķā paciņā vai kārbā un to nedrīkst norīt.

Pieejami šāda lieluma iepakojumi: ārējās kārbiņas, kuras satur 1 pudeli ar 30 apvalkotām tabletēm un 3 pudeles ar 30 apvalkotām tabletēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs

Reģistrācijas apliecības īpašnieks: Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Īrija

Ražotājs: Gilead Sciences Ireland UC IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork Īrija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Lietuva Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: + 48 22 262 8702

България Gilead Sciences Ireland UC Тел.: + 353 (0) 1 686 1888

Luxembourg/Luxemburg Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Česká republika Gilead Sciences s.r.o. Tel: + 420 910 871 986

Magyarország Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888

214

Danmark Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849
Deutschland Gilead Sciences GmbH Tel: + 49 (0) 89 899890-0
Eesti Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: + 48 22 262 8702
Ελλάδα Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Τηλ: + 30 210 8930 100
España Gilead Sciences, S.L. Tel: + 34 91 378 98 30
France Gilead Sciences Tél: + 33 (0) 1 46 09 41 00
Hrvatska Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Ireland Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 214 825 999
Ísland Gilead Sciences Sweden AB Sími: + 46 (0) 8 5057 1849
Italia Gilead Sciences S.r.l. Tel: + 39 02 439201
Κύπρος Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Τηλ: + 30 210 8930 100
Latvija Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: + 48 22 262 8702

Malta Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Nederland Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: + 31 (0) 20 718 36 98
Norge Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849
Österreich Gilead Sciences GesmbH Tel: + 43 1 260 830
Polska Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: + 48 22 262 8702
Portugal Gilead Sciences, Lda. Tel: + 351 21 7928790
România Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Slovenija Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Slovenská republika Gilead Sciences Slovakia s.r.o. Tel: + 421 232 121 210
Suomi/Finland Gilead Sciences Sweden AB Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
Sverige Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
United Kingdom Gilead Sciences Ltd. Tel: + 44 (0) 8000 113 700

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG}
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

215

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Viread 163 mg apvalkotās tabletes Tenofovir disoproxil
Pirms zāļu došanas bērnam uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet bērna ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jūsu bērnam. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad,
ja šiem cilvēkiem ir Jūsu bērnam līdzīgas slimības pazīmes. - Ja bērnam rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar bērna ārstu vai farmaceitu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Viread un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Jūsu bērns lietos Viread 3. Kā lietot Viread 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Viread 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Viread un kādam nolūkam to lieto
Viread satur aktīvo vielu tenofovīra disoproksilu. Šī aktīvā viela ir pretretrovīrusu vai pretvīrusu zāles, ko lieto HIVvai HBV infekcijas (vai vienlaicīgi abu) ārstēšanai. Tenofovīrs ir nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitors. Viela vispārīgi pazīstama kā NRTI un tā darbojas, traucējot enzīma (HIV infekcijas gadījumā reversās transkriptāzes, B hepatīta gadījumā – DNS polimerāzes) normālo darbību, kas ir nozīmīga vīrusa vairošanās procesā. HIV infekcijas gadījumā Viread vienmēr jālieto kombinācijā ar citām zālēm HIV infekcijas ārstēšanai.
Viread 163 mg tabletes ir paredzētas HIV (cilvēka imūndeficīta vīruss) infekcijas ārstēšanai.
Viread 163 mg tabletes ir paredzētas lietošanai bērniem. Tās ir piemērotas tikai:  bērniem vecumā no 6 līdz 12 gadiem;  tiem, kuru ķermeņa masa ir no 22 kg līdz 28 kg;  tiem, kuri iepriekš ir ārstēti ar citām zālēm pret HIV, kuras vairs nav pilnībā efektīvas, jo
attīstījusies rezistence vai tās izraisījušas blakusparādības.
Viread 163 mg tabletes tiek lietotas arī hroniska B hepatīta, HBV (B hepatīta vīrusa) infekcijas ārstēšanai.
Vired 163 mg tabletes ir paredzētas lietošanai bērniem. Tās ir piemērotas:  bērniem vecumā no 6 līdz 12 gadiem;  kuruķermeņa masa ir no 22 kg līdz 28 kg.
Jūsu bērnam nav jābūt HIV inficētam, lai saņemtu HBV infekcijas ārstēšanu ar Viread.
Ar šīm zālēm nevar izārstēt HIV infekciju. Lietojot Viread, bērnam vēl aizvien var rasties infekcijas vai citas ar HIV infekciju saistītas slimības. Bērns var arī nodot HIV citiem cilvēkiem, tādēļ ir svarīgi ievērot piesardzību, lai izvairītos no citu cilvēku inficēšanas.
216

2. Kas Jums jāzina pirms Jūsu bērns lietos Viread
Nedodiet Viread šādos gadījumos
 Ja Jūsu bērnam ir alerģija pret tenofovīru, tenofovīra disoproksilu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
 Ja tālāk minētais attiecas uz Jūsu bērnu, nekavējoties informējiet bērna ārstu un nedodiet Viread.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
 HIV gadījumā Viread 163 mg tabletes ir piemērotas tikai bērniem, kuri jau ir ārstēti ar citām zālēm pret HIV, kuras vairs nav pilnībā efektīvas, jo attīstījusies rezistence vai tās izraisījušas blakusparādības.
 Pārbaudiet bērna vecumu un svaru, lai pārliecinātos, vai Viread 163 mg tabletes ir piemērotas; skatiet punktu „Bērni un pusaudži”.
Pirms Viread došanas bērnam konsultējieties ar bērna ārstu vai farmaceitu.
 Uzmanieties, lai neinficētu citus. Lai gan efektīvas pretretrovīrusu terapijas rezultātā risks mazinās, tomēr Jūsu bērns var turpināt izplatīt HIV arī šo zāļu lietošanas laikā. Viread nemazina risku nodot HBV citiem dzimumkontaktu ceļā vai inficējoties caur asinīm. Pārrunājiet ar bērna ārstu nepieciešamos piesardzības pasākumus, lai izvairītos no citu cilvēku inficēšanas.
 Konsultējieties ar bērna ārstu vai farmaceitu, ja Jūsu bērnam iepriekš bijusi nieru slimība vai analīzes liecina par bērna nieru darbības problēmām. Viread nedrīkst lietot bērni ar esošiem nieru darbības traucējumiem. Ārstēšanas laikā Viread var ietekmēt bērna nieru darbību. Pirms ārstēšanas sākšanas bērna ārsts var likt veikt asins analīzes, lai novērtētu Jūsu bērna nieru darbību Jūsu bērna ārsts var arī likt veikt asins analīzes ārstēšanas laikā, lai kontrolētu bērna nieru darbību.
Viread parasti nelieto kopā ar citām zālēm, kas var bojāt bērna nieres (skatīt „Citas zāles un Viread”). Ja no tā nav iespējams izvairīties, bērna ārsts kontrolēs Jūsu bērna nieru darbību reizi nedēļā.
 Kaulu problēmas. Dažiem pieaugušiem pacientiem ar HIV, kuri lieto kombinētās pretretrovīrusu terapijas līdzekļus, var attīstīties kaulu slimība, ko sauc par osteonekrozi (kaulaudu atmiršana, ko izraisa asins apgādes zudums kaulā). Kombinētās pretretrovīrusu terapijas ilgums, kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smags imūnsistēmas nomākums, palielināts ķermeņa masas indekss, var būt daži no daudzajiem šīs slimības riska faktoriem. Osteonekrozes pazīmes ir locītavu stīvums, smeldze un sāpes (īpaši gūžās, ceļos un plecos) un apgrūtinātas kustības. Ja novērojat kādus no šiem simptomiem, pastāstiet par to sava bērna ārstam.
Kaulu problēmas (dažkārt izraisot lūzumus) ir arī iespējamas nieru kanāliņu šūnu bojājumu rezultātā (skatīt 4. punktu „Iespējamās blakusparādības”).
 Lūdzu, konsultējieties ar bērna ārstu, ja Jūsu bērnam jau ir bijusi aknu slimība, tostarp hepatīts. Pacientiem ar aknu slimību, tostarp hronisku B vai C hepatītu, kuri tiek ārstēti ar pretretrovīrusu zālēm, ir palielināts smagu un iespējams nāvējošu aknu darbības komplikāciju rašanās risks. Ja Jūsu bērnam ir B hepatīta infekcija, bērna ārsts uzmanīgi apsvērs bērnam piemērotāko ārstēšanu. Ja Jūsu bērnam anamnēzē ir aknu slimība vai hroniska B hepatīta infekcija, bērna ārsts var veikt asins analīzes, lai kontrolētu bērna aknu darbību.
217

 Pievērsiet uzmanību infekcijām. Ja Jūsu bērnam ir progresējoša HIV infekcija (AIDS) un infekcijas slimība, sākot ārstēšanu ar Viread, viņam var rasties infekcijas un iekaisuma simptomi vai esošas infekcijas slimības simptomu pastiprināšanās. Šie simptomi var liecināt, ka bērna organisma uzlabotā imūnsistēma cīnās ar infekciju. Pievērsiet uzmanību iekaisuma vai infekcijas pazīmēm drīz pēc tam, kad sākat Viread dot bērnam. Ja Jūs pamanāt iekaisuma vai infekcijas pazīmes, nekavējoties informējiet bērna ārstu.

Pēc bērna HIV infekcijas ārstēšanai paredzētās terapijas uzsākšanas, papildus oportūnistiskajām infekcijām, var parādīties arī autoimūni traucējumi (stāvoklis, kad imūnā sistēma uzbrūk organisma veselajiem audiem). Autoimūni traucējumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas. Ja Jūs bērnam novērojat jebkādas infekcijas pazīmes vai citus simptomus, tādus kā muskuļu vājumu, vājumu, kas rodas plaukstās un pēdās, bet virzās tālāk, pārņemot ķermeni, sirdsklauves, trīci vai hiperaktivitāti, lūdzu informējiet savu bērna ārstu nekavējoties, lai pielāgotu nepieciešamo ārstēšanu.

Bērni un pusaudži

Viread 163 mg tabletes ir piemērotas tikai: - HIV inficētiem bērniem vecumā no 6 līdz 12 gadiem, kuru ķermeņa masa ir no 22 kg līdz 28
kg un kuri jau iepriekš ir ārstēti ar citām zālēm pret HIV, kuras vairs nav pilnībā efektīvas, jo attīstījusies rezistence vai tās izraisījušas blakusparādības; - ar HBV inficētiem bērniem vecumā no 6 gadiem līdz 12 gadiem, kuru ķermeņa masa ir no 22 kg līdz 28 kg.

Viread 163 mg tabletes nav piemērotas šādām grupām:



nav piemērotas bērniem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 22 kg, vai arī bērniem, kas sver

28 kg vai vairāk. Sazinieties ar bērna ārstu, ja Jūsu bērna ķermeņa masa ir ārpus norādītajiem

parametriem;



nav piemērotas bērniem un pusaudžiem līdz 6 gadiem vai tādiem, kas ir 12 gadus veci un

vecāki.

Devas skatīt 3. Punktā „Kā lietot Viread”.

Citas zāles un Viread

Pastāstiet bērna ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras Jūsu bērns lieto pēdējā laikā, ir lietojis vai varētu lietot.



Nepārtrauciet zāļu lietošanu pret HIV, ko izrakstījis Jūsu bērna ārsts, sākot lietot

Viread, ja Jūsu bērnam vienlaicīgi ir HIV un HBV.



Nedodiet Viread, ja Jūsu bērns jau lieto citas zāles, kas satur tenofovīra disoproksilu vai

tenofovīra alafenamīdu. Nedodiet Viread kopā ar zālēm, kas satur adefovīra dipivoksilu (zāles,

ko lieto hroniska B hepatīta ārstēšanai).



Ir ļoti svarīgi informēt bērna ārstu, ja Jūsu bērns lieto citas zāles, kas var bojāt

nieres.

Tās ir:

 Aminoglikozīdi, pentamidīns vai vankomicīns (bakteriālas infekcijas ārstēšanai);  amfotericīns B (sēnīšinfekcijas ārstēšanai);  foskarnets, ganciklovīrs vai cidofovīrs (vīrusinfekcijas ārstēšanai);  interleikīns-2 (vēža ārstēšanai);  adefovīra dipivoksils (HBV ārstēšanai);  takrolims (imūnsistēmas supresijai);

218

 nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL, lai atvieglotu kaulu vai muskuļu sāpes).



Citas didanozīnu saturošas zāles (HIV infekcijas ārstēšanai): lietojot Viread kopā ar

citām pretvīrusu zālēm, kas satur didanozīnu, var paaugstināties didanozīna līmenis asinīs, un

iespējama CD4 šūnu skaita samazināšanās. Reti ziņots par aizkuņģa dziedzera iekaisumu un

laktātacidozi (palielināts pienskābes daudzums asinīs), kas dažkārt izraisīja nāvi, kad vienlaicīgi

tika lietotas tenofovīra disoproksilu un didanozīnu saturošas zāles. Bērna ārsts uzmanīgi

apsvērs, vai ārstēt Jūsu bērnu ar tenofovīra un didanozīna kombināciju.



Svarīgi arī pastāstīt ārstam, ja Jūsu bērns lieto ledipasvīru/sofosbuvīru,

sofosbuvīru/velpatasvīru vai sofosbuvīru/velpatasvīru/voksilaprevīru, ārstējot C hepatīta

infekciju.

Viread kopā ar uzturu un dzērienu

 Dodiet Viread kopā ar uzturu (piemēram, ar ēdienreizi vai uzkodām).

Grūtniecība un barošana ar krūti

Ja Jūsu bērns ir grūtniece vai baro bērnu ar krūti, vai ja bērns domā, ka viņam varētu būt grūtniecība, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar bērna ārstu vai farmaceitu.

 Jūsu bērns nedrīkstat lietot Viread grūtniecības laikā, pirms tas nav īpaši apspriests ar bērna ārstu. Lai arī klīniskie dati par Viread lietošanu grūtniecēm ir ierobežoti, to parasti nelieto, ja vien nav absolūta nepieciešamība.

 Ja bērnam iestājas grūtniecība, jautājiet sava bērna ārstam par pretretrovīrusu terapijas iespējamo ieguvumu un risku bērnam un Jūsu bērna mazulim.

 Ja Jūsu bērns ir lietojis Viread grūtniecības laikā, bērna ārsts var noteikt regulāri veikt asins analīzes un citas diagnostiskās pārbaudes, lai novērotu mazuļa attīstību. Bērniem, kuru mātes grūtniecības laikā lietojušas tādas zāles kā Viread (NRTI), ieguvums no aizsardzības pret vīrusu attaisno blakusparādību risku.

 Jūsu bērns nedrīkst barot bērnu ar krūti ārstēšanas laikā ar Viread. Tas ir tāpēc, ka šo zāļu aktīvā viela izdalās cilvēkam ar mātes pienu.

 Jūsu bērns nedrīkst barot bērnu ar krūti, lai izvairītos no vīrusa nokļūšanas bērna organismā ar mātes pienu.

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana

Viread var izraisīt reiboni. Ja bērnam Viread lietošanas laikā rodas reibonis, viņš nedrīkst vadīt transportlīdzekli vai braukt ar divriteni un nedrīkst lietot ierīces un mehānismus.

Viread satur laktozi

Pirms dodat bērnam Viread, pastāstiet par to bērna ārstam. Ja Jūsu bērna ārsts ir Jums teicis, ka Jūsu bērnam ir dažu cukuru nepanesamība, pirms dodat viņam šīs zāles, sazinieties ar bērna ārstu.

3. Kā lietot Viread
Bērnam vienmēr jālieto šīs zāles tieši tā, kā viņa ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet bērna ārstam vai farmaceitam.

219

Ieteicamā deva ir:



Bērni vecumā no 6 līdz 12 gadiem, kuru ķermeņa masa ir no 22 līdz 28 kg:

1 tablete katru dienu ēšanas laikā (piemēram, ar ēdienreizi vai uzkodām).

Jūsu bērna ārsts kontrolēs bērna svara rādītājus.

Jūsu bērnam vienmēr jālieto ārsta ieteiktā deva. Tas nepieciešams, lai nodrošinātu zāļu pilnīgu efektivitāti un mazinātu rezistences veidošanos pret ārstēšanu. Nemainiet devu, ja to darīt nav ieteicis bērna ārsts.

HIV infekcijas gadījumā bērna ārsts nozīmēs Viread kopā ar antiretrovīrusu zālēm.

Skatīt norādījumus par citu pretretrovīrusu zāļu lietošanu to lietošanas instrukcijās.

Ja bērns ir lietojis Viread vairāk nekā noteikts

Ja bērns nejauši ir lietojis pārāk daudz Viread tabletes, viņam var būt palielināts zāļu iespējamo blakusparādību risks (skatīt 4. punktu „Iespējamās blakusparādības”). Sazinieties ar bērna ārstu vai tuvāko ātrās palīdzības nodaļu. Paņemiet tablešu pudeli līdzi, tādējādi Jūs viegli varēsiet pastāstīt, kādas zāles bērns ir lietojis.

Ja bērns ir aizmirsis lietot Viread

Ir svarīgi, lai Jūs neizlaistu nevienu Viread devu. Ja Jūsu bērns ir izlaidis devu, noskaidrojiet, cik ilgs laiks ir pagājis no brīža, kad tā bija jālieto.



Ja ir pagājušas mazāk nekā 12 stundas kopš paredzētā lietošanas laika, viņam tā jālieto, cik

ātri vien iespējams un nākamo plānoto devu jālieto parastajā laikā.



Ja ir pagājušas vairāk nekā 12 stundas, kopš Jūsu bērnam vajadzēja lietot devu, nelietojiet

izlaisto devu. Nogaidiet un iedodiet nākamo devu parastajā laikā. Nedodiet dubultu devu, lai

aizvietotu aizmirsto tableti.

Ja bērnam ir vemšana mazāk nekā 1 stundu pēc Viread lietošanas, iedodiet bērnam vēl vienu tableti. Ja bērnam vemšana ir bijusi vairāk nekā 1 stundu pēc Viread lietošanas, viņam nav jālieto vēl viena tablete.

Ja bērns pārtrauc lietot Viread

Jūsu bērns nedrīkst pārtraukt lietot Viread, ja to nav licis viņa ārsts. Pārtraucot ārstēšanu ar Viread, var mazināties bērna ārsta ieteiktās ārstēšanas efektivitāte.

Ja bērnam ir B hepatīts vai vienlaicīgi HIV un B hepatīts (abas infekcijas), ir ļoti svarīgi, lai viņš nepārtrauktu Viread ārstēšanu, pirms neesat konsultējies ar bērna ārstu. Dažiem pacientiem bija asins analīžu rezultāti vai simptomi, kas liecināja, ka pēc Viread lietošanas pārtraukšanas hepatīta gaita ir pasliktinājusies. Jūsu bērnam var būt jāveic asins analīzes vairākus mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Pacientiem ar progresējošu aknu slimību vai cirozi ārstēšanu nav ieteicams pārtraukt, jo dažiem pacientiem tas var būt par iemeslu hepatīta saasinājumam.

 Pirms bērns pārtrauc lietot Viread jebkāda iemesla dēļ konsultējieties ar bērna ārstu, īpaši tad, ja bērnam rodas kādas blakusparādības vai viņam ir cita slimība.

 Nekavējoties informējiet bērna ārstu par jauniem vai neparastiem simptomiem pēc ārstēšanas pārtraukšanas, īpaši par simptomiem, ko Jūs saistāt ar B hepatīta infekciju.

 Pirms bērns atsāk lietot Viread tabletes sazinieties ar bērna ārstu.

220

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet bērna ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
HIV infekcijas ārstēšanas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Tas daļēji tiek saistīts ar veselības atgūšanu un dzīvesveidu, bet lipīdu līmeņa izmaiņu gadījumā – dažreiz arī ar zālēm pret HIV. Jūsu bērna ārsts veiks izmeklējumus, lai atklātu šīs izmaiņas.
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Iespējamās nopietnās blakusparādības: nekavējoties izstāstiet bērna ārstam
 Laktātacidoze (palielināts pienskābes daudzums asinīs) ir reta (var rasties līdz 1 no 1 000 pacientiem), bet nopietna, blakusparādība, kas var beigties nāvējoši. Šādas blakusparādības var liecināt par laktātacidozi:
 dziļa, ātra elpošana;  miegainība;  slikta dūša, vemšana un sāpes vēderā.
 Ja Jūs domājat, ka Jūsu bērnam varētu būt laktātacidoze, nekavējoties sazinieties ar bērna ārstu.
Citas iespējamas nopietnas blakusparādības
Turpmāk minētās blakusparādības ir retāk sastopamas (tās var rasties līdz 1 no katriem 100 pacientiem):
 sāpes vēderā, ko izraisa aizkuņģa dziedzera iekaisums;
 nieru kanāliņu šūnu bojājumi.
Turpmāk minētās blakusparādības ir reti sastopamas (tās var rasties līdz 1 no katriem 1 000 pacientiem):
 nieru iekaisums, liela urīna daudzuma izdalīšanās un slāpes;
 pārmaiņas bērna urīnā un sāpes mugurā, ko izraisa nieru darbības problēmas, tostarp nieru darbības traucējumi;
 kaulu atmiekšķēšanās (ar kaulu sāpēm un dažkārt izraisot lūzumus), kas var rasties nieru kanāliņu šūnu bojājuma dēļ;
 taukainas aknas;
 Ja Jums liekas, ka Jūsu bērnam varētu būt kāda no šīm nopietnajām blakusparādībām, konsultējieties ar bērna ārstu.
Visbiežāk sastopamās blakusparādības
Turpmāk minētās blakusparādības ir ļoti bieži sastopamas (tās var rasties vismaz 10 no katriem 100 pacientiem):
 caureja, vemšana, slikta dūša, reibonis, izsitumi, vājuma sajūta.
221

Analīzēs var konstatēt arī:
 fosfātu līmeņa pazemināšanos asinīs.
Citas iespējamās blakusparādības
Turpmāk minētās blakusparādības ir bieži sastopamas (tās var rasties līdz 10 no katriem 100 pacientiem):
 vēdera pūšanās.
Analīzēs var konstatēt arī:
 aknu darbības problēmas.
Turpmāk minētās blakusparādības ir retāk sastopamas (tās var rasties līdz 1 no katriem 100 pacientiem):
 muskuļu sabrukums, muskuļu sāpes vai vājums.
Analīzēs var konstatēt arī:
 kālija pazemināšanos asinīs;
 paaugstinātu kreatinīna līmeni asinīs;
 aizkuņģa dziedzera darbības problēmas.
Muskuļu sabrukums, kaulu atmiekšķēšanās (ar kaulu sāpēm un dažkārt izraisot lūzumus), muskuļu sāpes, muskuļu vājums un kālija vai fosfātu pazemināšanās asinīs var būt saistīta ar nieru kanāliņu šūnu bojājumu.
Turpmāk minētās blakusparādības ir reti sastopamas (tās var rasties līdz 1 no katriem 1 000 pacientiem):
 sāpes vēderā, ko izraisa aknu iekaisums;
 sejas, lūpu, mēles vai rīkles pietūkums.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jūsu bērnam rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar bērna ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Viread
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz pudeles un kastītes pēc {Der. līdz}. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
222

Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Viread satur

- Aktīvā viela ir tenofovīrs. Katra Viread tablete satur 163 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā).

- Citas sastāvdaļas ir mikrokristāliskā celuloze (E 460), preželatinizēta ciete, kroskarmelozes nātrija sāls, laktozes monohidrāts un magnija stearāts (E 572), kas veido tabletes kodolu, un laktozes monohidrāts, hipromeloze (E 464), titāna dioksīds (E 171) un glicerīna triacetāts (E 1518), kas veido tabletes apvalku. Skatīt 2. punktu „Viread satur laktozi”.

Viread ārējais izskats un iepakojums

Viread 163 mg apvalkotās tabletes ir baltas, apaļas formas apvalkotas tabletes, 10,7 mm diametrā, ar uzrakstu „GSI” vienā pusē, un „200” otrā pusē. Viread 163 mg apvalkotās tabletes ir pieejamas pudelēs pa 30 tabletēm. Katra pudele satur silikagēla mitruma absorbentu, kas jātur pudelē, lai aizsargātu tabletes. Silikagēla mitruma absorbents atrodas atsevišķā paciņā vai kārbā un to nedrīkst norīt.

Pieejami šāda lieluma iepakojumi: ārējās kārbiņas, kuras satur 1 pudeli ar 30 apvalkotām tabletēm un 3 pudeles ar 30 apvalkotām tabletēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs

Reģistrācijas apliecības īpašnieks: Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Īrija

Ražotājs: Gilead Sciences Ireland UC IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork Īrija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Lietuva Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: + 48 22 262 8702

България Gilead Sciences Ireland UC Тел.: + 353 (0) 1 686 1888

Luxembourg/Luxemburg Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Česká republika Gilead Sciences s.r.o. Tel: + 420 910 871 986

Magyarország Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888

223

Danmark Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849
Deutschland Gilead Sciences GmbH Tel: + 49 (0) 89 899890-0
Eesti Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: + 48 22 262 8702
Ελλάδα Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Τηλ: + 30 210 8930 100
España Gilead Sciences, S.L. Tel: + 34 91 378 98 30
France Gilead Sciences Tél: + 33 (0) 1 46 09 41 00
Hrvatska Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Ireland Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 214 825 999
Ísland Gilead Sciences Sweden AB Sími: + 46 (0) 8 5057 1849
Italia Gilead Sciences S.r.l. Tel: + 39 02 439201
Κύπρος Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Τηλ: + 30 210 8930 100
Latvija Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: + 48 22 262 8702

Malta Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Nederland Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: + 31 (0) 20 718 36 98
Norge Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849
Österreich Gilead Sciences GesmbH Tel: + 43 1 260 830
Polska Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: + 48 22 262 8702
Portugal Gilead Sciences, Lda. Tel: + 351 21 7928790
România Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Slovenija Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Slovenská republika Gilead Sciences Slovakia s.r.o. Tel: + 421 232 121 210
Suomi/Finland Gilead Sciences Sweden AB Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
Sverige Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
United Kingdom Gilead Sciences Ltd. Tel: + 44 (0) 8000 113 700

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG}
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

224

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Viread 204 mg apvalkotās tabletes Tenofovir disoproxil
Pirms zāļu došanas bērnam uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet bērna ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jūsu bērnam. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad,
ja šiem cilvēkiem ir Jūsu bērnam līdzīgas slimības pazīmes. - Ja bērnam rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar bērna ārstu vai farmaceitu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Viread un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Jūsu bērns lietos Viread 3. Kā lietot Viread 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Viread 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Viread un kādam nolūkam to lieto
Viread satur aktīvo vielu tenofovīra disoproksilu. Šī aktīvā viela ir pretretrovīrusu vai pretvīrusu zāles, ko lieto HIV vai HBV infekcijas (vai vienlaicīgi abu) ārstēšanai. Tenofovīrs ir nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitors. Viela vispārīgi pazīstama kā NRTI un tā darbojas, traucējot enzīma (HIV infekcijas gadījumā reversās transkriptāzes, B hepatīta gadījumā – DNS polimerāzes) normālo darbību, kas ir nozīmīga vīrusa vairošanās procesā. HIV infekcijas gadījumā Viread vienmēr jālieto kombinācijā ar citām zālēm HIV infekcijas ārstēšanai.
Viread 204 mg tabletes ir paredzētas HIV (cilvēka imūndeficīta vīruss) infekcijas ārstēšanai.
Viread 204 mg tabletes ir paredzētas lietošanai bērniem. Tās ir piemērotas tikai:  bērniem vecumā no 6 līdz 12 gadiem;  tiem, kuru ķermeņa masa ir no 28 kg līdz 35 kg;  tiem, kuri iepriekš ir ārstēti ar citām zālēm pret HIV, kuras vairs nav pilnībā efektīvas, jo
attīstījusies rezistence vai tās izraisījušas blakusparādības.
Viread 204 mg tabletes tiek lietotas arī hroniska B hepatīta, HBV (B hepatīta vīrusa) infekcijas ārstēšanai.
Vired 204 mg tabletes ir paredzētas lietošanai bērniem. Tās ir piemērotas:  bērniem vecumā no 6 līdz 12 gadiem;  kuru ķermeņa masa ir no 28 kg līdz 35 kg.
Jūsu bērnam nav jābūt HIV inficētam, lai saņemtu HBV infekcijas ārstēšanu ar Viread.
Ar šīm zālēm nevar izārstēt HIV infekciju. Lietojot Viread, bērnam vēl aizvien var rasties infekcijas vai citas ar HIV infekciju saistītas slimības. Bērns var arī nodot HIV citiem cilvēkiem, tādēļ ir svarīgi ievērot piesardzību, lai izvairītos no citu cilvēku inficēšanas.
225

2. Kas Jums jāzina pirms Jūsu bērns lietos Viread
Nedodiet Viread šādos gadījumos
 Ja Jūsu bērnam ir alerģija pret tenofovīru, tenofovīra disoproksilu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
 Ja tālāk minētais attiecas uz Jūsu bērnu, nekavējoties informējiet bērna ārstu un nedodiet Viread.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
 HIV infekcijas gadījumā Viread 204 mg tabletes ir piemērotas tikai bērniem, kuri jau ir ārstēti ar citām zālēm pret HIV, kuras vairs nav pilnībā efektīvas, jo attīstījusies rezistence vai tās izraisījušas blakusparādības.
 Pārbaudiet bērna vecumu un svaru, lai pārliecinātos, vai Viread 204 mg tabletes ir piemērotas; skatiet punktu „Bērni un pusaudži”.
Pirms Viread došanas bērnam konsultējieties ar bērna ārstu vai farmaceitu.
 Uzmanieties, lai neinficētu citus. Lai gan efektīvas pretretrovīrusu terapijas rezultātā risks mazinās, tomēr Jūsu bērns var turpināt izplatīt HIV arī šo zāļu lietošanas laikā. Viread nemazina risku nodot HBV citiem dzimumkontaktu ceļā vai inficējoties caur asinīm. Pārrunājiet ar bērna ārstu nepieciešamos piesardzības pasākumus, lai izvairītos no citu cilvēku inficēšanas.
 Konsultējieties ar bērna ārstu vai farmaceitu, ja Jūsu bērnam iepriekš bijusi nieru slimība vai analīzes liecina par bērna nieru darbības problēmām. Viread nedrīkst lietot bērni ar esošiem nieru darbības traucējumiem. Ārstēšanas laikā Viread var ietekmēt bērna nieru darbību. Pirms ārstēšanas sākšanas bērna ārsts var likt veikt asins analīzes, lai novērtētu Jūsu bērna nieru darbību Jūsu bērna ārsts var arī likt veikt asins analīzes ārstēšanas laikā, lai kontrolētu bērna nieru darbību.
Viread parasti nelieto kopā ar citām zālēm, kas var bojāt bērna nieres (skatīt „Citas zāles un Viread”). Ja no tā nav iespējams izvairīties, bērna ārsts kontrolēs Jūsu bērna nieru darbību reizi nedēļā.
 Kaulu problēmas. Dažiem pieaugušiem pacientiem ar HIV, kuri lieto kombinētās pretretrovīrusu terapijas līdzekļus, var attīstīties kaulu slimība, ko sauc par osteonekrozi (kaulaudu atmiršana, ko izraisa asins apgādes zudums kaulā). Kombinētās pretretrovīrusu terapijas ilgums, kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smags imūnsistēmas nomākums, palielināts ķermeņa masas indekss, var būt daži no daudzajiem šīs slimības riska faktoriem. Osteonekrozes pazīmes ir locītavu stīvums, smeldze un sāpes (īpaši gūžās, ceļos un plecos) un apgrūtinātas kustības. Ja novērojat kādus no šiem simptomiem, pastāstiet par to sava bērna ārstam.
Kaulu problēmas (dažkārt izraisot lūzumus) ir arī iespējamas nieru kanāliņu šūnu bojājumu rezultātā (skatīt 4. punktu „Iespējamās blakusparādības”).
 Lūdzu, konsultējieties ar bērna ārstu, ja Jūsu bērnam jau ir bijusi aknu slimība, tostarp hepatīts. Pacientiem ar aknu slimību, tostarp hronisku B vai C hepatītu, kuri tiek ārstēti ar pretretrovīrusu zālēm, ir palielināts smagu un iespējams nāvējošu aknu darbības komplikāciju rašanās risks. Ja Jūsu bērnam ir B hepatīta infekcija, bērna ārsts uzmanīgi apsvērs bērnam piemērotāko ārstēšanu. Ja Jūsu bērnam anamnēzē ir aknu slimība vai hroniska B hepatīta infekcija, bērna ārsts var veikt asins analīzes, lai kontrolētu bērna aknu darbību.
226

 Pievērsiet uzmanību infekcijām. Ja Jūsu bērnam ir progresējoša HIV infekcija (AIDS) un infekcijas slimība, sākot ārstēšanu ar Viread, viņam var rasties infekcijas un iekaisuma simptomi vai esošas infekcijas slimības simptomu pastiprināšanās. Šie simptomi var liecināt, ka bērna organisma uzlabotā imūnsistēma cīnās ar infekciju. Pievērsiet uzmanību iekaisuma vai infekcijas pazīmēm drīz pēc tam, kad sākat Viread dot bērnam. Ja Jūs pamanāt iekaisuma vai infekcijas pazīmes, nekavējoties informējiet bērna ārstu.

Pēc bērna HIV infekcijas ārstēšanai paredzētās terapijas uzsākšanas, papildus oportūnistiskajām infekcijām, var parādīties arī autoimūni traucējumi (stāvoklis, kad imūnā sistēma uzbrūk organisma veselajiem audiem). Autoimūni traucējumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas. Ja Jūs bērnam novērojat jebkādas infekcijas pazīmes vai citus simptomus, tādus kā muskuļu vājumu, vājumu, kas rodas plaukstās un pēdās, bet virzās tālāk, pārņemot ķermeni, sirdsklauves, trīci vai hiperaktivitāti, lūdzu informējiet savu bērna ārstu nekavējoties, lai pielāgotu nepieciešamo ārstēšanu.

Bērni un pusaudži

Viread 204 mg tabletes ir piemērotas tikai:  HIV inficētiem bērniem vecumā no 6 līdz 12 gadiem, kuru ķermeņa masa ir no 28 kg līdz
35 kg un kas jau iepriekš ir ārstēti ar citām zālēm pret HIV, kuras vairs nav pilnībā efektīvas, jo attīstījusies rezistence vai tās izraisījušas blakusparādības;  ar HBV inficētiem bērniem vecumā no 6 gadiem līdz 12 gadiem, kuru ķermeņa masa ir no 28 kg līdz 35 kg.

Viread 204 mg tabletes nav piemērotas šādām grupām:  nav piemērotas bērniem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 28 kg, vai arī bērniem, kas sver
35 kg vai vairāk. Sazinieties ar bērna ārstu, ja Jūsu bērna ķermeņa masa ir ārpus norādītajiem parametriem;  nav piemērotas bērniem un pusaudžiem līdz 6 gadiem vai tādiem, kas ir 12 gadus veci un vecāki.

Devas skatīt 3. Punktā „Kā lietot Viread”.

Citas zāles un Viread

Pastāstiet bērna ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras Jūsu bērns lieto pēdējā laikā, ir lietojis vai varētu lietot.



Nepārtrauciet zāļu lietošanu pret HIV, ko izrakstījis Jūsu bērna ārsts, sākot lietot

Viread, ja Jūsu bērnam vienlaicīgi ir HIV un HBV.



Nedodiet Viread, ja Jūsu bērns jau lieto citas zāles, kas satur tenofovīra disoproksilu vai

tenofovīra alafenamīdu. Nedodiet Viread kopā ar zālēm, kas satur adefovīra dipivoksilu (zāles,

ko lieto hroniska B hepatīta ārstēšanai).



Ir ļoti svarīgi informēt bērna ārstu, ja Jūsu bērns lieto citas zāles, kas var bojāt

nieres.

Tās ir:

 Aminoglikozīdi, pentamidīns vai vankomicīns (bakteriālas infekcijas ārstēšanai);  amfotericīns B (sēnīšinfekcijas ārstēšanai);  foskarnets, ganciklovīrs vai cidofovīrs (vīrusinfekcijas ārstēšanai);  interleikīns-2 (vēža ārstēšanai);  adefovīra dipivoksils (HBV ārstēšanai);  takrolims (imūnsistēmas supresijai);

227

 nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL, lai atvieglotu kaulu vai muskuļu sāpes).



Citas didanozīnu saturošas zāles (HIV infekcijas ārstēšanai): lietojot Viread kopā ar

citām pretvīrusu zālēm, kas satur didanozīnu, var paaugstināties didanozīna līmenis asinīs, un

iespējama CD4 šūnu skaita samazināšanās. Reti ziņots par aizkuņģa dziedzera iekaisumu un

laktātacidozi (palielināts pienskābes daudzums asinīs), kas dažkārt izraisīja nāvi, kad vienlaicīgi

tika lietotas tenofovīra disoproksilu un didanozīnu saturošas zāles. Bērna ārsts uzmanīgi

apsvērs, vai ārstēt Jūsu bērnu ar tenofovīra un didanozīna kombināciju.



Svarīgi arī pastāstīt ārstam, ja Jūsu bērns lieto ledipasvīru/sofosbuvīru,

sofosbuvīru/velpatasvīru vai sofosbuvīru/velpatasvīru/voksilaprevīru, ārstējot C hepatīta

infekciju.

Viread kopā ar uzturu un dzērienu

 Dodiet Viread kopā ar uzturu (piemēram, ar ēdienreizi vai uzkodām).

Grūtniecība un barošana ar krūti

Ja Jūsu bērns ir grūtniece vai baro bērnu ar krūti, vai ja bērns domā, ka viņam varētu būt grūtniecība, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar bērna ārstu vai farmaceitu.

 Jūsu bērns nedrīkstat lietot Viread grūtniecības laikā, pirms tas nav īpaši apspriests ar bērna ārstu. Lai arī klīniskie dati par Viread lietošanu grūtniecēm ir ierobežoti, to parasti nelieto, ja vien nav absolūta nepieciešamība.

 Ja bērnam iestājas grūtniecība, jautājiet sava bērna ārstam par pretretrovīrusu terapijas iespējamo ieguvumu un risku bērnam un Jūsu bērna mazulim.

 Ja Jūsu bērns ir lietojis Viread grūtniecības laikā, bērna ārsts var noteikt regulāri veikt asins analīzes un citas diagnostiskās pārbaudes, lai novērotu mazuļa attīstību. Bērniem, kuru mātes grūtniecības laikā lietojušas tādas zāles kā Viread (NRTI), ieguvums no aizsardzības pret vīrusu attaisno blakusparādību risku.

 Jūsu bērns nedrīkst barot bērnu ar krūti ārstēšanas laikā ar Viread. Tas ir tāpēc, ka šo zāļu aktīvā viela izdalās cilvēkam ar mātes pienu.

 Jūsu bērns nedrīkst barot bērnu ar krūti, lai izvairītos no vīrusa nokļūšanas bērna organismā ar mātes pienu.

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana

Viread var izraisīt reiboni. Ja bērnam Viread lietošanas laikā rodas reibonis, viņš nedrīkst vadīt transportlīdzekli vai braukt ar divriteni un nedrīkst lietot ierīces un mehānismus.

Viread satur laktozi

Pirms dodat bērnam Viread, pastāstiet par to bērna ārstam. Ja Jūsu bērna ārsts ir Jums teicis, ka Jūsu bērnam ir dažu cukuru nepanesamība, pirms dodat viņam šīs zāles, sazinieties ar bērna ārstu.

3. Kā lietot Viread
Bērnam vienmēr jālieto šīs zāles tieši tā, kā viņa ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet bērna ārstam vai farmaceitam.

228

Ieteicamā deva ir:



Bērni vecumā no 6 līdz 12 gadiem, kuru ķermeņa masa ir no 28 līdz 35 kg

1 tablete katru dienu ēšanas laikā (piemēram, ar ēdienreizi vai uzkodām).

Jūsu bērna ārsts kontrolēs bērna svara rādītājus.

Jūsu bērnam vienmēr jālieto ārsta ieteiktā deva. Tas nepieciešams, lai nodrošinātu zāļu pilnīgu efektivitāti un mazinātu rezistences veidošanos pret ārstēšanu. Nemainiet devu, ja to darīt nav ieteicis bērna ārsts.

HIV infekcijas gadījumā bērna ārsts nozīmēs Viread kopā ar antiretrovīrusu zālēm.

Skatīt norādījumus par citu pretretrovīrusu zāļu lietošanu to lietošanas instrukcijās.

Ja bērns ir lietojis Viread vairāk nekā noteikts

Ja bērns nejauši ir lietojis pārāk daudz Viread tabletes, viņam var būt palielināts zāļu iespējamo blakusparādību risks (skatīt 4. punktu „Iespējamās blakusparādības”). Sazinieties ar bērna ārstu vai tuvāko ātrās palīdzības nodaļu. Paņemiet tablešu pudeli līdzi, tādējādi Jūs viegli varēsiet pastāstīt, kādas zāles bērns ir lietojis.

Ja bērns ir aizmirsis lietot Viread

Ir svarīgi, lai Jūs neizlaistu nevienu Viread devu. Ja Jūsu bērns ir izlaidis devu, noskaidrojiet, cik ilgs laiks ir pagājis no brīža, kad tā bija jālieto.



Ja ir pagājušas mazāk nekā 12 stundas kopš paredzētā lietošanas laika, viņam tā jālieto, cik

ātri vien iespējams un nākamo plānoto devu jālieto parastajā laikā.



Ja ir pagājušas vairāk nekā 12 stundas, kopš Jūsu bērnam vajadzēja lietot devu, nelietojiet

izlaisto devu. Nogaidiet un iedodiet nākamo devu parastajā laikā. Nedodiet dubultu devu, lai

aizvietotu aizmirsto tableti.

Ja bērnam ir vemšana mazāk nekā 1 stundu pēc Viread lietošanas, iedodiet bērnam vēl vienu tableti. Ja bērnam vemšana ir bijusi vairāk nekā 1 stundu pēc Viread lietošanas, viņam nav jālieto vēl viena tablete.

Ja bērns pārtrauc lietot Viread

Jūsu bērns nedrīkst pārtraukt lietot Viread, ja to nav licis viņa ārsts. Pārtraucot ārstēšanu ar Viread, var mazināties bērna ārsta ieteiktās ārstēšanas efektivitāte.

Ja bērnam ir B hepatīts vai vienlaicīgi HIV un B hepatīts (abas infekcijas), ir ļoti svarīgi, lai viņš nepārtrauktu Viread ārstēšanu, pirms neesat konsultējies ar bērna ārstu. Dažiem pacientiem bija asins analīžu rezultāti vai simptomi, kas liecināja, ka pēc Viread lietošanas pārtraukšanas hepatīta gaita ir pasliktinājusies. Jūsu bērnam var būt jāveic asins analīzes vairākus mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Pacientiem ar progresējošu aknu slimību vai cirozi ārstēšanu nav ieteicams pārtraukt, jo dažiem pacientiem tas var būt par iemeslu hepatīta saasinājumam.

 Pirms bērns pārtrauc lietot Viread jebkāda iemesla dēļ konsultējieties ar bērna ārstu, īpaši tad, ja bērnam rodas kādas blakusparādības vai viņam ir cita slimība.

 Nekavējoties informējiet bērna ārstu par jauniem vai neparastiem simptomiem pēc ārstēšanas pārtraukšanas, īpaši par simptomiem, ko Jūs saistāt ar B hepatīta infekciju.

 Pirms bērns atsāk lietot Viread tabletes sazinieties ar bērna ārstu.

229

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet bērna ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
HIV infekcijas ārstēšanas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Tas daļēji tiek saistīts ar veselības atgūšanu un dzīvesveidu, bet lipīdu līmeņa izmaiņu gadījumā – dažreiz arī ar zālēm pret HIV. Jūsu bērna ārsts veiks izmeklējumus, lai atklātu šīs izmaiņas.
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Iespējamās nopietnās blakusparādības: nekavējoties izstāstiet bērna ārstam
 Laktātacidoze (palielināts pienskābes daudzums asinīs) ir reta (var rasties līdz 1 no 1 000 pacientiem), bet nopietna, blakusparādība, kas var beigties nāvējoši. Šādas blakusparādības var liecināt par laktātacidozi:
 dziļa, ātra elpošana;  miegainība;  slikta dūša, vemšana un sāpes vēderā.
 Ja Jūs domājat, ka Jūsu bērnam varētu būt laktātacidoze, nekavējoties sazinieties ar bērna ārstu.
Citas iespējamas nopietnas blakusparādības
Turpmāk minētās blakusparādības ir retāk sastopamas (tās var rasties līdz 1 no katriem 100 pacientiem):
 sāpes vēderā, ko izraisa aizkuņģa dziedzera iekaisums;
 nieru kanāliņu šūnu bojājumi.
Turpmāk minētās blakusparādības ir reti sastopamas (tās var rasties līdz 1 no katriem 1 000 pacientiem):
 nieru iekaisums, liela urīna daudzuma izdalīšanās un slāpes;
 pārmaiņas bērna urīnā un sāpes mugurā, ko izraisa nieru darbības problēmas, tostarp nieru darbības traucējumi;
 kaulu atmiekšķēšanās (ar kaulu sāpēm un dažkārt izraisot lūzumus), kas var rasties nieru kanāliņu šūnu bojājuma dēļ;
 taukainas aknas;
 Ja Jums liekas, ka Jūsu bērnam varētu būt kāda no šīm nopietnajām blakusparādībām, konsultējieties ar bērna ārstu.
Visbiežāk sastopamās blakusparādības
Turpmāk minētās blakusparādības ir ļoti bieži sastopamas (tās var rasties vismaz 10 no katriem 100 pacientiem):
 caureja, vemšana, slikta dūša, reibonis, izsitumi, vājuma sajūta.
230

Analīzēs var konstatēt arī:
 fosfātu līmeņa pazemināšanos asinīs.
Citas iespējamās blakusparādības
Turpmāk minētās blakusparādības ir bieži sastopamas (tās var rasties līdz 10 no katriem 100 pacientiem):
 vēdera pūšanās.
Analīzēs var konstatēt arī:
 aknu darbības problēmas.
Turpmāk minētās blakusparādības ir retāk sastopamas (tās var rasties līdz 1 no katriem 100 pacientiem):
 muskuļu sabrukums, muskuļu sāpes vai vājums.
Analīzēs var konstatēt arī:
 kālija pazemināšanos asinīs;
 paaugstinātu kreatinīna līmeni asinīs;
 aizkuņģa dziedzera darbības problēmas.
Muskuļu sabrukums, kaulu atmiekšķēšanās (ar kaulu sāpēm un dažkārt izraisot lūzumus), muskuļu sāpes, muskuļu vājums un kālija vai fosfātu pazemināšanās asinīs var būt saistīta ar nieru kanāliņu šūnu bojājumu.
Turpmāk minētās blakusparādības ir reti sastopamas (tās var rasties līdz 1 no katriem 1 000 pacientiem):
 sāpes vēderā, ko izraisa aknu iekaisums;
 sejas, lūpu, mēles vai rīkles pietūkums.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jūsu bērnam rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar bērna ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Viread
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz pudeles un kastītes pēc {Der. līdz}. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
231

Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Viread satur

- Aktīvā viela ir tenofovīrs. Katra Viread tablete satur 204 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā).

- Citas sastāvdaļas ir mikrokristāliskā celuloze (E 460), preželatinizēta ciete, kroskarmelozes nātrija sāls, laktozes monohidrāts un magnija stearāts (E 572), kas veido tabletes kodolu, un laktozes monohidrāts, hipromeloze (E 464), titāna dioksīds (E 171) un glicerīna triacetāts (E 1518), kas veido tabletes apvalku. Skatīt 2. punktu „Viread satur laktozi”.

Viread ārējais izskats un iepakojums

Viread 204 mg apvalkotās tabletes ir baltas, kapsulas formas 15,4 mm x 7,3 mm izmēra apvalkotas tabletes ar uzrakstu „GSI” vienā pusē, un „250” otrā pusē. Viread 204 mg apvalkotās tabletes ir pieejamas pudelēs pa 30 tabletēm. Katra pudele satur silikagēla mitruma absorbentu, kas jātur pudelē, lai aizsargātu tabletes. Silikagēla mitruma absorbents atrodas atsevišķā paciņā vai kārbā un to nedrīkst norīt.

Pieejami šāda lieluma iepakojumi: ārējās kārbiņas, kuras satur 1 pudeli ar 30 apvalkotām tabletēm un 3 pudeles ar 30 apvalkotām tabletēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs

Reģistrācijas apliecības īpašnieks: Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Īrija

Ražotājs: Gilead Sciences Ireland UC IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork Īrija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Lietuva Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: + 48 22 262 8702

България Gilead Sciences Ireland UC Тел.: + 353 (0) 1 686 1888

Luxembourg/Luxemburg Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Česká republika Gilead Sciences s.r.o. Tel: + 420 910 871 986

Magyarország Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888

232

Danmark Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849
Deutschland Gilead Sciences GmbH Tel: + 49 (0) 89 899890-0
Eesti Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: + 48 22 262 8702
Ελλάδα Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Τηλ: + 30 210 8930 100
España Gilead Sciences, S.L. Tel: + 34 91 378 98 30
France Gilead Sciences Tél: + 33 (0) 1 46 09 41 00
Hrvatska Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Ireland Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 214 825 999
Ísland Gilead Sciences Sweden AB Sími: + 46 (0) 8 5057 1849
Italia Gilead Sciences S.r.l. Tel: + 39 02 439201
Κύπρος Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Τηλ: + 30 210 8930 100
Latvija Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: + 48 22 262 8702

Malta Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Nederland Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: + 31 (0) 20 718 36 98
Norge Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849
Österreich Gilead Sciences GesmbH Tel: + 43 1 260 830
Polska Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: + 48 22 262 8702
Portugal Gilead Sciences, Lda. Tel: + 351 21 7928790
România Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Slovenija Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Slovenská republika Gilead Sciences Slovakia s.r.o. Tel: + 421 232 121 210
Suomi/Finland Gilead Sciences Sweden AB Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
Sverige Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
United Kingdom Gilead Sciences Ltd. Tel: + 44 (0) 8000 113 700

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG}
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

233

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Viread 245 mg apvalkotās tabletes Tenofovir disoproxil
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Viread un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Viread lietošanas 3. Kā lietot Viread 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Viread 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ja Viread ir parakstīts Jūsu bērnam, lūdzu, ņemiet vērā, kā visa informācija šajā lietošanas instrukcijā attiecas uz Jūsu bērnu (šādā gadījumā „Jūs” vietā lasiet „Jūsu bērns”).
1. Kas ir Viread un kādam nolūkam to lieto
Viread satur aktīvo vielu tenofovīra disoproksilu. Šī aktīvā viela ir pretretrovīrusu vai pretvīrusu zāles, ko lieto HIV vai HBV infekcijas (vai vienlaicīgi abu) ārstēšanai. Tenofovīrs ir nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitors. Viela kopumā pazīstama kā NRTI un tā darbojas, traucējot enzīmu normālo darbību, kas ir nozīmīga vīrusu vairošanās procesā (HIV infekcijas gadījumā - reversās transkriptāzes, B hepatīta gadījumā - DNS polimerāzes). HIV infekcijas gadījumā Viread vienmēr jālieto kombinācijā ar citām zālēm HIV infekcijas ārstēšanai.
Viread 245 mg tabletes ir paredzētas HIV (cilvēka imūndeficīta vīruss) infekcijas ārstēšanai. Tabletes ir piemērotas:  pieaugušajiem;  pusaudžiem vecumā no 12 līdz 18 gadiem, kuri iepriekš ir ārstēti ar citām zālēm pret HIV,
kuras vairs nav pilnībā efektīvas, jo attīstījusies rezistence vai tās izraisījušas blakusparādības.
Viread 245 mg tabletes tiek lietotas arī hroniska B hepatīta, HBV (B hepatīta vīrusa) infekcijas ārstēšanai. Tabletes ir piemērotas:  pieaugušajiem;  pusaudžiem vecumā no 12 līdz 18 gadiem.
Tas nozīmē, ka Jums nav jāslimo ar HIV, lai varētu lietot Viread HBV ārstēšanai.
Ar šīm zālēm nevar izārstēt HIV infekciju. Lietojot Viread, Jums vēl aizvien var rasties infekcijas vai citas ar HIV infekciju saistītas slimības. Jūs varat arī nodot HIV vai HBV vīrusus citiem cilvēkiem, tādēļ ir svarīgi ievērot piesardzību, lai izvairītos no citu cilvēku inficēšanas.
234

2. Kas Jums jāzina pirms Viread lietošanas
Nelietojiet Viread šādos gadījumos
 Ja Jums ir alerģija pret tenofovīru, tenofovīra disoproksilu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
 Ja tālāk minētais attiecas uz Jums, nekavējoties informējiet ārstu un nelietojiet Viread.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Viread lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
 Uzmanieties, lai neinficētu citus. Lai gan efektīvas pretretrovīrusu terapijas rezultātā risks mazinās, tomēr Jūs varat turpināt izplatīt HIV arī šo zāļu lietošanas laikā. Pārrunājiet ar ārstu nepieciešamos piesardzības pasākumus, lai izvairītos no citu cilvēku inficēšanas. Viread nemazina risku nodot HBV citiem dzimumkontakta veidā vai inficējoties ar asinīm. Jums jāveic piesardzības pasākumi, lai no tā izvairītos.
 Konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu, ja Jums iepriekš bijusi nieru slimība vai analīzes liecina par nieru darbības problēmām. Viread nedrīkst lietot pusaudži ar esošiem nieru darbības traucējumiem. Pirms ārstēšanas sākšanas ārsts var likt veikt asins analīzes, lai novērtētu Jūsu nieru darbību. Ārstēšanas laikā Viread var ietekmēt nieru darbību. Jūsu ārsts var likt veikt asins analīzes ārstēšanas laikā, lai kontrolētu nieru darbību. Ja esat pieaugušais, Jūsu ārsts var ieteikt lietot tabletes retāk. Nesamaziniet izrakstīto devu, ja vien ārsts nav tā noteicis.
Viread parasti nelieto kopā ar citām zālēm, kas var bojāt nieres (skatīt „Citas zāles un Viread”). Ja no tā nav iespējams izvairīties, ārsts Jums kontrolēs nieru darbību reizi nedēļā.
 Kaulu problēmas. Dažiem pieaugušiem pacientiem ar HIV, kuri lieto kombinētās pretretrovīrusu terapijas līdzekļus, var attīstīties kaulu slimība, ko sauc par osteonekrozi (kaulaudu atmiršana, ko izraisa asins apgādes zudums kaulā). Kombinētās pretretrovīrusu terapijas ilgums, kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smags imūnsistēmas nomākums, palielināts ķermeņa masas indekss, var būt daži no daudzajiem šīs slimības riska faktoriem. Osteonekrozes pazīmes ir locītavu stīvums, smeldze un sāpes (īpaši gūžās, ceļos un plecos) un apgrūtinātas kustības. Ja novērojat kādus no šiem simptomiem, pastāstiet par to savam ārstam.
Kaulu problēmas (dažkārt izraisot lūzumus) ir arī iespējamas nieru kanāliņu šūnu bojājumu rezultātā (skatīt 4. punktu „Iespējamās blakusparādības”).
 Lūdzu konsultējieties ar ārstu, ja Jums jau ir bijusi aknu slimība, tostarp hepatīts. Pacientiem ar aknu slimību, tostarp hronisku B vai C hepatītu, kuri tiek ārstēti ar pretretrovīrusu zālēm, ir palielināts smagu un iespējams nāvējošu aknu darbības komplikāciju rašanās risks. Ja Jums ir B hepatīta infekcija, ārsts uzmanīgi apsvērs Jums piemērotāko ārstēšanu. Ja Jums anamnēzē ir aknu slimība vai hroniska B hepatīta infekcija, ārsts var Jums veikt asins analīzes, lai kontrolētu Jūsu aknu darbību.
 Pievērsiet uzmanību infekcijām. Ja Jums ir progresējoša HIV infekcija (AIDS) un infekcijas slimība, sākot ārstēšanu ar Viread, Jums var rasties infekcijas un iekaisuma simptomi vai esošas infekcijas slimības simptomu pastiprināšanās. Šie simptomi var liecināt, ka Jūsu organisma uzlabotā imūnsistēma cīnās ar infekciju. Pievērsiet uzmanību iekaisuma vai infekcijas pazīmēm drīz pēc Viread lietošanas sākšanas. Ja Jūs pamanāt iekaisuma vai infekcijas pazīmes, nekavējoties informējiet ārstu.
Pēc Jūsu HIV infekcijas ārstēšanai paredzētās terapijas uzsākšanas, papildus oportūnistiskajām infekcijām, var parādīties arī autoimūni traucējumi (stāvoklis, kad imūnā sistēma uzbrūk organisma veselajiem audiem). Autoimūni traucējumi var parādīties daudzus mēnešus pēc
235

terapijas uzsākšanas. Ja Jūs novērojat jebkādas infekcijas pazīmes vai citus simptomus, tādus kā muskuļu vājumu, vājumu, kas rodas plaukstās un pēdās, bet virzās tālāk, pārņemot ķermeni, sirdsklauves, trīci vai hiperaktivitāti, lūdzu informējiet savu ārstu nekavējoties, lai pielāgotu nepieciešamo ārstēšanu.
 Ja esat vecāks par 65 gadiem, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Viread nav pētīts pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem. Ja esat vecāks par 65 gadiem un Jums ir parakstīts Viread, ārsts Jūs rūpīgi uzraudzīs.
Bērni un pusaudži
Viread 245 mg tabletes ir piemērotas:  ar HIV-1 inficētiem pusaudžiem vecumā no 12 līdz 18 gadiem, kuru ķermeņa masa ir
vismaz 35 kg un kuri iepriekš ir ārstēti ar citām zālēm pret HIV, kuras vairs nav pilnībā efektīvas, jo attīstījusies rezistence vai tās izraisījušas blakusparādības;  ar HBV inficētiem pusaudžiem vecumā no 12 līdz 18 gadiem, kuru ķermeņa masa ir vismaz 35 kg.
Viread 245 mg tabletes nav piemērotas šādām pacientu grupām:  ar HIV-1 neinficētiem bērniem vecumā līdz 12 gadiem;  ar HBV neinficētiem bērniem vecumā līdz 12 gadiem.
Devas skatīt 3. Punktā „Kā lietot Viread”.
Citas zāles un Viread
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
 Nepārtrauciet pret-HIV zāļu lietošanu, ko Jums izrakstījis ārsts, sākot lietot Viread gadījumā, ja Jums vienlaicīgi ir HIV un HBV.
 Nelietojiet Viread, ja Jūs jau lietojat citas zāles, kas satur tenofovīra disoproksilu vai tenofovīra alafenamīdu. Nelietojiet Viread kopā ar zālēm, kas satur adefovīra dipivoksilu (zāles, ko lieto hroniska B hepatīta ārstēšanai).
 Ir ļoti svarīgi informēt ārstu, ja Jūs lietojat citas zāles, kas var bojāt nieres.
Tās ir:
 Aminoglikozīdi, pentamidīns vai vankomicīns (bakteriālas infekcijas ārstēšanai);  amfotericīns B (sēnīšinfekcijas ārstēšanai);  foskarnets, ganciklovīrs vai cidofovīrs (vīrusinfekcijas ārstēšanai);  interleikīns-2 (vēža ārstēšanai);  adefovīra dipivoksils (HBV ārstēšanai);  takrolims (imūnsistēmas supresijai);  nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL, lai atvieglotu kaulu vai muskuļu sāpes).
 Citas didanozīnu saturošas zāles (HIV infekcijas ārstēšanai): lietojot Viread kopā ar citām pretvīrusu zālēm, kas satur didanozīnu, var paaugstināties didanozīna līmenis asinīs, un iespējama CD4 šūnu skaita samazināšanās. Reti ziņots par aizkuņģa dziedzera iekaisumu un laktātacidozi (palielināts pienskābes daudzums asinīs), kas dažkārt izraisīja nāvi, kad vienlaicīgi tika lietotas tenofovīra disoproksilu un didanozīnu saturošas zāles. Ārsts uzmanīgi apsvērs, vai ārstēt Jūs ar tenofovīra un didanozīna kombināciju.
236



Svarīgi arī pastāstīt ārstam, ja lietojat ledipasvīru/sofosbuvīru, sofosbuvīru/velpatasvīru

vai sofosbuvīru/velpatasvīru/voksilaprevīru, ārstējot C hepatīta infekciju.

Viread kopā ar uzturu un dzērienu

Lietojiet Viread kopā ar uzturu (piemēram, ar ēdienreizi vai uzkodām).

Grūtniecība un barošana ar krūti

Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.

 Jūs nedrīkstat lietot Viread grūtniecības laikā, pirms neesat to īpaši apspriedusi ar ārstu. Lai arī klīniskie dati par Viread lietošanu grūtniecēm ir ierobežoti, to parasti nelieto, ja vien nav absolūta nepieciešamība.

 Ja Jums iestājas grūtniecība vai Jūs plānojat grūtniecību, jautājiet savam ārstam par pretretrovīrusu terapijas iespējamo ieguvumu un risku Jums un Jūsu bērnam.

 Ja Jūs esat lietojusi Viread grūtniecības laikā, Jūsu ārsts var noteikt regulāri veikt asins analīzes un citas diagnostiskās pārbaudes, lai novērotu bērna attīstību. Bērniem, kuru mātes grūtniecības laikā lietojušas NRTI, ieguvums no aizsardzības pret HIV attaisno blakusparādību risku.

 Nebarojiet bērnu ar krūti ārstēšanas laikā ar Viread. Tas ir tāpēc, ka šo zāļu aktīvā viela izdalās cilvēkam ar mātes pienu.

 Ja Jūs esat inficēta ar HIV vai HBV, nebarojiet bērnu ar krūti, lai izvairītos no vīrusa nokļūšanas bērna organismā ar mātes pienu.

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana

Viread var izraisīt reiboni. Ja Jums Viread lietošanas laikā rodas reibonis, nevadiet transportlīdzekli vai nebrauciet ar divriteni un nelietojiet ierīces un mehānismus.

Viread satur laktozi

Pirms lietojat Viread, pastāstiet par to savam ārstam. Ja ārsts ir Jums teicis, ka Jums ir dažu cukuru nepanesamība, pirms šo zāļu lietošanas pastāstiet par to savam ārstam.

3. Kā lietot Viread
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Ieteicamā deva ir:  pieaugušie: 1 tablete katru dienu ēšanas laikā (piemēram, ar ēdienreizi vai uzkodām) ;  pusaudži no 12 līdz 18 gadu vecumam ar ķermeņa masu vismaz 35 kg: 1 tablete katru dienu
ēšanas laikā (piemēram, ar ēdienreizi vai uzkodām).
Ja Jums ir īpašas grūtības ar norīšanu, Jūs varat ar karotes galu saberzt tableti. Tad sajauciet pulveri ar aptuveni 100 ml (pusglāze) ūdens, apelsīnu vai vīnogu sulas un nekavējoties izdzeriet.
 Vienmēr lietojiet ārsta ieteikto devu. Tas nepieciešams, lai nodrošinātu zāļu pilnīgu efektivitāti un mazinātu rezistences veidošanos pret ārstēšanu. Nemainiet devu, ja to darīt nav ieteicis ārsts.
237

 Ja Jūs esat pieaugušais un Jums ir nieru darbības traucējumi, ārsts Jums var ieteikt lietot Viread retāk.
 Ja Jums ir HBV, ārsts var Jums ieteikt veikt HIV testu, lai noskaidrotu, vai Jums nav HBV un HIV.
Skatīt norādījumus par citu pretretrovīrusu zāļu lietošanu to lietošanas instrukcijās.
Ja esat lietojis Viread vairāk nekā noteikts
Ja nejauši esat lietojis pārāk daudz Viread tabletes, Jums var būt palielināts zāļu iespējamo blakusparādību risks (skatīt 4. punktu „Iespējamās blakusparādības”). Sazinieties ar ārstu vai tuvāko ātrās palīdzības nodaļu. Paņemiet tablešu pudeli līdzi, tādējādi Jūs viegli varēsiet pastāstīt, kādas zāles esat lietojis.
Ja esat aizmirsis lietot Viread
Ir svarīgi, lai Jūs neizlaistu nevienu Viread devu. Ja esat izlaidis devu, noskaidrojiet, cik ilgs laiks ir pagājis no brīža, kad tā bija jālieto.
 Ja ir pagājušas mazāk nekā 12 stundas, kopš paredzētā lietošanas laika, lietojiet to cik ātri vien iespējams, un nākamo plānoto devu lietojiet parastajā laikā.
 Ja ir pagājušas vairāk nekā 12 stundas, kopš vajadzēja lietot devu, nelietojiet izlaisto devu. Nogaidiet un lietojiet nākamo devu parastajā laikā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto tableti.
Ja Jums ir vemšana mazāk nekā 1 stundu pēc Viread lietošanas, lietojiet vēl vienu tableti. Ja Jums vemšana ir bijusi vairāk nekā 1 stundu pēc Viread lietošanas, Jums nav jālieto vēl viena tablete.
Ja pārtraucat lietot Viread
Nepārtrauciet lietot Viread, ja to nav licis ārsts. Pārtraucot ārstēšanu ar Viread, var mazināties ārsta ieteiktās ārstēšanas efektivitāte.
Ja Jums ir B hepatīts vai HIV ar B hepatītu (vienlaicīga infekcija), ir ļoti svarīgi, lai Jūs nepārtrauktu Viread ārstēšanu, pirms neesat konsultējies ar ārstu. Dažiem pacientiem bija asins analīžu rezultāti vai simptomi, kas liecināja, ka pēc Viread lietošanas pārtraukšanas hepatīta gaita ir pasliktinājusies. Jums var būt jāveic asins analīzes vairākus mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Pacientiem ar progresējošu aknu slimību vai cirozi ārstēšanu nav ieteicams pārtraukt, jo dažiem pacientiem tas var būt par iemeslu hepatīta saasinājumam.
 Pirms Viread lietošanas pārtraukšanas jebkāda iemesla dēļ konsultējieties ar ārstu, īpaši tad, ja Jums rodas kādas blakusparādības vai Jums ir cita slimība.
 Nekavējoties informējiet ārstu par jauniem vai neparastiem simptomiem pēc ārstēšanas pārtraukšanas, īpaši par simptomiem, ko Jūs saistāt ar B hepatīta infekciju.
 Pirms Viread tablešu lietošanas atsākšanas sazinieties ar ārstu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
238

4. Iespējamās blakusparādības
HIV infekcijas ārstēšanas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Tas daļēji tiek saistīts ar veselības atgūšanu un dzīvesveidu, bet lipīdu līmeņa izmaiņu gadījumā – dažreiz arī ar zālēm pret HIV. Jūsu ārsts veiks izmeklējumus, lai atklātu šīs izmaiņas.
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Iespējamās nopietnās blakusparādības: nekavējoties izstāstiet ārstam
 Laktātacidoze (palielināts pienskābes daudzums asinīs) ir reta (var rasties līdz 1 no 1 000 pacientiem), bet nopietna, blakusparādība, kas var beigties nāvējoši. Šādas blakusparādības var liecināt par laktātacidozi:
 dziļa, ātra elpošana;  miegainība;  slikta dūša, vemšana un sāpes vēderā.  Ja Jūs domājat, ka Jums varētu būt laktātacidoze, nekavējoties sazinieties ar ārstu.
Citas iespējamas nopietnas blakusparādības
Turpmāk minētās blakusparādības ir retāk sastopamas (tās var rasties līdz 1 no katriem 100 pacientiem):
 sāpes vēderā, ko izraisa aizkuņģa dziedzera iekaisums;
 nieru kanāliņu šūnu bojājumi.
Turpmāk minētās blakusparādības ir reti sastopamas (tās var rasties līdz 1 no katriem 1 000 pacientiem):
 nieru iekaisums, liela urīna daudzuma izdalīšanās un slāpes;
 pārmaiņas urīnā un sāpes mugurā, ko izraisa nieru darbības problēmas, tostarp nieru darbības traucējumi;
 kaulu atmiekšķēšanās (ar kaulu sāpēm un dažkārt izraisot lūzumus), kas var rasties nieru kanāliņu šūnu bojājuma dēļ;
 taukainas aknas;  Ja Jums liekas, ka Jums varētu būt kāda no šīm nopietnajām blakusparādībām,
konsultējieties ar ārstu.
Visbiežāk sastopamās blakusparādības
Turpmāk minētās blakusparādības ir ļoti bieži sastopamas (tās var rasties vismaz 10 no katriem 100 pacientiem):
 caureja, vemšana, slikta dūša, reibonis, izsitumi, vājuma sajūta.
Analīzēs var konstatēt arī:
 fosfātu līmeņa pazemināšanos asinīs.
239

Citas iespējamās blakusparādības Turpmāk minētās blakusparādības ir bieži sastopamas (tās var rasties līdz 10 no katriem 100 pacientiem):
 galvassāpes, sāpes vēderā, nogurums, uzpūšanās sajūta, vēdera pūšanās. Analīzēs var konstatēt arī:
 aknu darbības problēmas. Turpmāk minētās blakusparādības ir retāk sastopamas (tās var rasties līdz 1 no katriem 100 pacientiem):
 muskuļu sabrukums, muskuļu sāpes vai vājums. Analīzēs var konstatēt arī:
 kālija pazemināšanos asinīs;
 paaugstinātu kreatinīna līmeni asinīs;
 aizkuņģa dziedzera darbības problēmas. Muskuļu sabrukums, kaulu atmiekšķēšanās (ar kaulu sāpēm un dažkārt izraisot lūzumus), muskuļu sāpes, muskuļu vājums un kālija vai fosfātu pazemināšanās asinīs var būt saistīta ar nieru kanāliņu šūnu bojājumu. Turpmāk minētās blakusparādības ir reti sastopamas (tās var rasties līdz 1 no katriem 1 000 pacientiem):
 sāpes vēderā, ko izraisa aknu iekaisums;
 sejas, lūpu, mēles vai rīkles pietūkums.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Viread Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz pudeles un kastītes pēc {Der. līdz}. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu. Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
240

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Viread satur

- Aktīvā viela ir tenofovīrs. Katra Viread tablete satur 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā).

- Citas sastāvdaļas ir mikrokristāliskā celuloze (E 460), preželatinizēta ciete, kroskarmelozes nātrija sāls, laktozes monohidrāts un magnija stearāts (E 572), kas veido tabletes kodolu, un laktozes monohidrāts, hipromeloze (E 464), titāna dioksīds (E 171), glicerīna triacetāts (E 1518) un indigokarmīna alumīnija laka (E 132), kas veido tabletes apvalku. Skatīt 2. punktu „Viread satur laktozi”.

Viread ārējais izskats un iepakojums

Viread 245 mg apvalkotās tabletes ir gaiši zilas krāsas mandeles formas, 16,8 mm x 10,3 mm izmēra apvalkotajās tabletes ar uzrakstu „GILEAD” un „4331” vienā pusē, un „300” otrā pusē. Viread 245 mg apvalkotās tabletes ir pieejamas pudelēs pa 30 tabletēm. Katra pudele satur silikagēla mitruma absorbentu, kas jātur pudelē, lai aizsargātu tabletes. Silikagēla mitruma absorbents atrodas atsevišķā paciņā vai kārbā un to nedrīkst norīt.

Pieejami šāda lieluma iepakojumi: ārējās kārbiņas, kuras satur 1 pudeli ar 30 apvalkotām tabletēm un 3 pudeles ar 30 apvalkotām tabletēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs

Reģistrācijas apliecības īpašnieks: Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Īrija

Ražotājs: Takeda GmbH Lehnitzstrasse 70 - 98 D-16515 Oranienburg Vācija

vai

Gilead Sciences Ireland UC IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork Īrija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Lietuva Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: + 48 22 262 8702

България Gilead Sciences Ireland UC Тел.: + 353 (0) 1 686 1888

Luxembourg/Luxemburg Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

241

Česká republika Gilead Sciences s.r.o. Tel: + 420 910 871 986
Danmark Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849
Deutschland Gilead Sciences GmbH Tel: + 49 (0) 89 899890-0
Eesti Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: + 48 22 262 8702
Ελλάδα Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Τηλ: + 30 210 8930 100
España Gilead Sciences, S.L. Tel: + 34 91 378 98 30
France Gilead Sciences Tél: + 33 (0) 1 46 09 41 00
Hrvatska Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Ireland Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 214 825 999
Ísland Gilead Sciences Sweden AB Sími: + 46 (0) 8 5057 1849
Italia Gilead Sciences S.r.l. Tel: + 39 02 439201
Κύπρος Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Τηλ: + 30 210 8930 100
Latvija Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: + 48 22 262 8702

Magyarország Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Malta Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Nederland Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: + 31 (0) 20 718 36 98
Norge Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849
Österreich Gilead Sciences GesmbH Tel: + 43 1 260 830
Polska Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: + 48 22 262 8702
Portugal Gilead Sciences, Lda. Tel: + 351 21 7928790
România Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Slovenija Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Slovenská republika Gilead Sciences Slovakia s.r.o. Tel: + 421 232 121 210
Suomi/Finland Gilead Sciences Sweden AB Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
Sverige Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
United Kingdom Gilead Sciences Ltd. Tel: + 44 (0) 8000 113 700

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG} Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu
242

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Viread 33 mg/g granulas Tenofovir disoproxil
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Viread un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Viread lietošanas 3. Kā lietot Viread 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Viread 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ja Viread ir parakstīts Jūsu bērnam, lūdzu, ņemiet vērā, kā visa informācija šajā lietošanas instrukcijā attiecas uz Jūsu bērnu (šādā gadījumā „Jūs” vietā lasiet „Jūsu bērns”).
1. Kas ir Viread un kādam nolūkam to lieto
Viread satur aktīvo vielu tenofovīra disoproksilu. Šī aktīvā viela ir pretretrovīrusu vai pretvīrusu zāles, ko lieto HIV vai HBV infekcijas (vai vienlaicīgi abu) ārstēšanai. Tenofovīrs ir nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitors. Viela kopumā pazīstama kā NRTI un tā darbojas, traucējot enzīmu normālo darbību, kas ir nozīmīga vīrusu vairošanās procesā (HIV infekcijas gadījumā - reversās transkriptāzes, B hepatīta gadījumā - DNS polimerāzes). HIV infekcijas gadījumā Viread vienmēr jālieto kombinācijā ar citām zālēm HIV infekcijas ārstēšanai.
Viread 33 mg/g granulas ir paredzēts HIV (cilvēka imūndeficīta vīruss) infekcijas ārstēšanai. Tās ir piemērotas:  pieaugušajiem;  bērniem un pusaudžiem vecumā no 2 līdz 18 gadiem, kuri iepriekš ir ārstēti ar citām zālēm
pret HIV, kuras vairs nav pilnībā efektīvas, jo attīstījusies rezistence vai tās izraisījušas blakusparādības.
Viread 33 mg/g granulas tiek lietotas arī hroniska B hepatīta, HBV (B hepatīta vīrusa) infekcijas ārstēšanai. Tās ir piemērotas:  pieaugušajiem;  bērniem un pusaudžiem vecumā no 2 līdz 18 gadiem.
Tas nozīmē, ka Jums nav jāslimo ar HIV, lai varētu lietot Viread HBV ārstēšanai.
Ar šīm zālēm nevar izārstēt HIV infekciju. Lietojot Viread, Jums vēl aizvien var rasties infekcijas vai citas ar HIV infekciju saistītas slimības. Jūs varat arī nodot HIV vai HBV vīrusus citiem cilvēkiem, tādēļ ir svarīgi ievērot piesardzību, lai izvairītos no citu cilvēku inficēšanas.
243

2. Kas Jums jāzina pirms Viread lietošanas
Nelietojiet Viread šādos gadījumos
 Ja Jums ir alerģija pret tenofovīru, tenofovīra disoproksilu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
 Ja tālāk minētais attiecas uz Jums, nekavējoties informējiet ārstu un nelietojiet Viread.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Viread lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
 Uzmanieties, lai neinficētu citus. Lai gan efektīvas pretretrovīrusu terapijas rezultātā risks mazinās, tomēr Jūs varat turpināt izplatīt HIV arī šo zāļu lietošanas laikā. Pārrunājiet ar ārstu nepieciešamos piesardzības pasākumus, lai izvairītos no citu cilvēku inficēšanas. Viread nemazina risku nodot HBV citiem dzimumkontakta veidā vai inficējoties ar asinīm. Jums jāveic piesardzības pasākumi, lai no tā izvairītos.
 Konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu, ja Jums iepriekš bijusi nieru slimība vai analīzes liecina par nieru darbības problēmām. Viread nedrīkst lietot bērni ar esošiem nieru darbības traucējumiem. Pirms ārstēšanas sākšanas ārsts var likt veikt asins analīzes, lai novērtētu Jūsu nieru darbību. Ārstēšanas laikā Viread var ietekmēt nieru darbību. Jūsu ārsts var likt veikt asins analīzes ārstēšanas laikā, lai kontrolētu nieru darbību. Ja esat pieaugušais, ārsts Jums var ieteikt samazināt granulu dienas devu. Nesamaziniet parakstīto devu, izņemot ja ārsts nav teicis to darīt.
Viread parasti nelieto kopā ar citām zālēm, kas var bojāt nieres (skatīt „Citas zāles un Viread”). Ja no tā nav iespējams izvairīties, ārsts Jums kontrolēs nieru darbību reizi nedēļā.
 Kaulu problēmas. Dažiem pieaugušiem pacientiem ar HIV, kuri lieto kombinētās pretretrovīrusu terapijas līdzekļus, var attīstīties kaulu slimība, ko sauc par osteonekrozi (kaulaudu atmiršana, ko izraisa asins apgādes zudums kaulā). Kombinētās pretretrovīrusu terapijas ilgums, kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smags imūnsistēmas nomākums, palielināts ķermeņa masas indekss, var būt daži no daudzajiem šīs slimības riska faktoriem. Osteonekrozes pazīmes ir locītavu stīvums, smeldze un sāpes (īpaši gūžās, ceļos un plecos) un apgrūtinātas kustības. Ja novērojat kādus no šiem simptomiem, pastāstiet par to savam ārstam.
Kaulu problēmas (dažkārt izraisot lūzumus) ir arī iespējamas nieru kanāliņu šūnu bojājumu rezultātā (skatīt 4. punktu „Iespējamās blakusparādības”).
 Lūdzu konsultējieties ar ārstu, ja Jums jau ir bijusi aknu slimība, tostarp hepatīts. Pacientiem ar aknu slimību, tostarp hronisku B vai C hepatītu, kuri tiek ārstēti ar pretretrovīrusu zālēm, ir palielināts smagu un iespējams nāvējošu aknu darbības komplikāciju rašanās risks. Ja Jums ir B hepatīta infekcija, ārsts uzmanīgi apsvērs Jums piemērotāko ārstēšanu. Ja Jums anamnēzē ir aknu slimība vai hroniska B hepatīta infekcija, ārsts var Jums veikt asins analīzes, lai kontrolētu Jūsu aknu darbību.
 Pievērsiet uzmanību infekcijām. Ja Jums ir progresējoša HIV infekcija (AIDS) un infekcijas slimība, sākot ārstēšanu ar Viread, Jums var rasties infekcijas un iekaisuma simptomi vai esošas infekcijas slimības simptomu pastiprināšanās. Šie simptomi var liecināt, ka Jūsu organisma uzlabotā imūnsistēma cīnās ar infekciju. Pievērsiet uzmanību iekaisuma vai infekcijas pazīmēm drīz pēc Viread lietošanas sākšanas. Ja Jūs pamanāt iekaisuma vai infekcijas pazīmes, nekavējoties informējiet ārstu.
Pēc Jūsu HIV infekcijas ārstēšanai paredzētās terapijas uzsākšanas, papildus oportūnistiskajām infekcijām, var parādīties arī autoimūni traucējumi (stāvoklis, kad imūnā sistēma uzbrūk
244

organisma veselajiem audiem). Autoimūni traucējumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas. Ja Jūs novērojat jebkādas infekcijas pazīmes vai citus simptomus, tādus kā muskuļu vājumu, vājumu, kas rodas plaukstās un pēdās, bet virzās tālāk, pārņemot ķermeni, sirdsklauves, trīci vai hiperaktivitāti, lūdzu informējiet savu ārstu nekavējoties, lai pielāgotu nepieciešamo ārstēšanu.
 Ja esat vecāks par 65 gadiem, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Viread nav pētīts pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem. Ja esat vecāks par 65 gadiem un Jums ir parakstīts Viread, ārsts Jūs rūpīgi uzraudzīs.
Bērni un pusaudži
Viread 33 mg/g granulas ir piemērotas vienīgi:  ar HIV inficētiem bērniem un pusaudžiem vecumā no 2 līdz 18 gadiem, kuri iepriekš ir
ārstēti ar citām zālēm pret HIV, kuras vairs nav pilnībā efektīvas, jo attīstījusies rezistence vai tās izraisījušas blakusparādības.  ar HIV inficētiem bērniem un pusaudžiem vecumā no 2 līdz 18 gadiem.
Viread 33 mg/g granulas nav piemērotas šādām grupām:  nav piemērotas ar HIV inficētiem bērniem vecumā līdz 2 gadiem;  nav piemērotas ar HBV (B hepatīta vīruss) inficētiem bērniem vecumā līdz 2 gadiem.
Devas skatīt 3. Punktā „Kā lietot Viread”.
Citas zāles un Viread
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā, laikā esat lietojis vai varētu lietot.
 Nepārtrauciet pret-HIV zāļu lietošanu, ko Jums izrakstījis ārsts, sākot lietot Viread gadījumā, ja Jums vienlaicīgi ir HIV un HBV.
 Nelietojiet Viread, ja Jūs jau lietojat citas zāles, kas satur tenofovīra disoproksilu vai tenofovīra alafenamīdu. Nelietojiet Viread kopā ar zālēm, kas satur adefovīra dipivoksilu (zāles, ko lieto hroniska B hepatīta ārstēšanai).
 Ir ļoti svarīgi informēt ārstu, ja Jūs lietojat citas zāles, kas var bojāt nieres.
Tās ir:
 Aminoglikozīdi, pentamidīns vai vankomicīns (bakteriālas infekcijas ārstēšanai);  amfotericīns B (sēnīšinfekcijas ārstēšanai);  foskarnets, ganciklovīrs vai cidofovīrs (vīrusinfekcijas ārstēšanai);  interleikīns-2 (vēža ārstēšanai);  adefovīra dipivoksils (HBV ārstēšanai);  takrolims (imūnsistēmas supresijai);  nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL, lai atvieglotu kaulu vai muskuļu sāpes).
 Citas didanozīnu saturošas zāles (HIV infekcijas ārstēšanai): lietojot Viread kopā ar citām pretvīrusu zālēm, kas satur didanozīnu, var paaugstināties didanozīna līmenis asinīs, un iespējama CD4 šūnu skaita samazināšanās. Reti ziņots par aizkuņģa dziedzera iekaisumu un laktātacidozi (palielināts pienskābes daudzums asinīs), kas dažkārt izraisīja nāvi, kad vienlaicīgi tika lietotas tenofovīra disoproksilu un didanozīnu saturošas zāles. Ārsts uzmanīgi apsvērs, vai ārstēt Jūs ar tenofovīra un didanozīna kombināciju.
245

 Svarīgi arī pastāstīt ārstam, ja lietojat ledipasvīru/sofosbuvīru, sofosbuvīru/velpatasvīru vai sofosbuvīru/velpatasvīru/voksilaprevīru, ārstējot C hepatīta infekciju.
Viread kopā ar uzturu un dzērienu
Viread granulas ir jāsajauc ar mīkstas konsistences ēdienu, kurš nav jāsakošļā (piemēram, ar jogurtu, ābolu biezeni vai bērnu pārtiku). Ja granulu maisījumu sakošļā, tam ir ļoti rūgta garša.
Grūtniecība un barošana ar krūti
Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
 Jūs nedrīkstat lietot Viread grūtniecības laikā, pirms neesat to īpaši apspriedusi ar ārstu. Lai arī klīniskie dati par Viread lietošanu grūtniecēm ir ierobežoti, to parasti nelieto, ja vien nav absolūta nepieciešamība.
 Ja Jums iestājas grūtniecība vai Jūs plānojat grūtniecību, jautājiet savam ārstam par pretretrovīrusu terapijas iespējamo ieguvumu un risku Jums un Jūsu bērnam.
 Ja Jūs esat lietojusi Viread grūtniecības laikā, Jūsu ārsts var noteikt regulāri veikt asins analīzes un citas diagnostiskās pārbaudes, lai novērotu bērna attīstību. Bērniem, kuru mātes grūtniecības laikā lietojušas NRTI, ieguvums no aizsardzības pret HIV attaisno blakusparādību risku.
 Nebarojiet bērnu ar krūti ārstēšanas laikā ar Viread. Tas ir tāpēc, ka šo zāļu aktīvā viela izdalās cilvēkam ar mātes pienu.
 Ja Jūs esat inficēta ar HIV vai HBV, nebarojiet bērnu ar krūti, lai izvairītos no vīrusa nokļūšanas bērna organismā ar mātes pienu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Viread var izraisīt reiboni. Ja Jums Viread lietošanas laikā rodas reibonis, nevadiet transportlīdzekli vai nebrauciet ar divriteni un nelietojiet ierīces un mehānismus.
Viread granulas satur mannītu
Mannīts var radīt vieglu laksatīvu iedarbību.
3. Kā lietot Viread
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Ieteicamā deva ir:  pieaugušie un pusaudži no 12 līdz 18 gadu vecumam ar ķermeņa masu vismaz 35 kg:
245 mg, kas atbilst 7,5 kausiņiem granulu, vienu reizi dienā.  bērni vecumā no 2 līdz 12 gadiem: bērniem dienas deva ir atkarīga no ķermeņa masas. Jūsu
bērna ārsts noteiks Viread granulu pareizo devu, ņemot vērā bērna ķermeņa masu.
Viread granulu devas mērīšanai ir jāizmanto iepakojumā iekļautais dozēšanas kausiņš (skatīt A attēlu).
Katrā nolīdzinātā dozēšanas kausiņā ir 1 g granulu, kas satur 33 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā).
246

A attēls

 FillPthieepdilodsiientgdsoczoēošapntaostkhaeutsoipņuPileīpdizldaiuegtšdaei.vas kausiņu līdz augšai..  AedrgteABīroarafttnītcrēalalžeuana)na.pžlkaankpiaflneaoktaomnmoalamukaenlotuhlīnedozplioīndwizeditnepireutelvvgeerraninwkualiatuhssimtņhaēeratkouapgušsoāifņUtahsaeeustgchšoeāof(plsaktatīt
(skatīt B attēlu)(see Figure B).
B attēls Figure BB attēls

 Fo½1/2mēkrakuasuisņirņ½š: scoop:š:   PiepiPldieieptilddeievtadsokzaēušsainņauslmīdēzr½kauastziņīmu elīiduzz“k½aulīsniņijaaim” aulzasmFēilrlktahuesidņoasisnāgnisecmoo(pskuaptīt to thCe “a½ttēlliun)e.” on the side (skatīt C attēlu) (see Figure C).

½½līnija lineatzīm e

CFaigttuērles C attēlsC

 Ieberiet trauciņā pareizu skaitu nolīdzinātu kausiņu ar granulām.  Granulas ir jāsajauc ar mīkstas konsistences ēdienu, kurš nav jāsakošļā, piemēram, ar jogurtu,
ābolu biezeni vai bērnu pārtiku. Vienam kausiņam nolīdzinātu granulu ir nepieciešama 1 ēdamkarote (15 ml) mīkstas konsistences ēdiena. Nejauciet granulas ar šķidrumu.  Nekavējoties apēdiet granulas, sajauktas ar ēdienu.  Katru reizi apēdiet visu sagatavoto maisījumu.

 Vienmēr lietojiet ārsta ieteikto devu. Tas nepieciešams, lai nodrošinātu zāļu pilnīgu efektivitāti un mazinātu rezistences veidošanos pret ārstēšanu. Nemainiet devu, ja to darīt nav ieteicis ārsts.

 Ja Jūs esat pieaugušais un Jums ir nieru darbības traucējumi, ārsts Jums var ieteikt samazināt granulu dienas devu.

 Ja Jums ir HBV, ārsts var Jums ieteikt veikt HIV testu, lai noskaidrotu, vai Jums nav HBV un HIV.

Skatīt norādījumus par citu pretretrovīrusu zāļu lietošanu to lietošanas instrukcijās.

Ja esat lietojis Viread vairāk nekā noteikts

Ja nejauši esat lietojis pārāk daudz Viread, Jums var būt palielināts zāļu iespējamo blakusparādību risks (skatīt 4. punktu „Iespējamās blakusparādības”). Sazinieties ar ārstu vai tuvāko ātrās palīdzības nodaļu. Paņemiet granulas pudeli līdzi, tādējādi Jūs viegli varēsiet pastāstīt, kādas zāles esat lietojis.

Ja esat aizmirsis lietot Viread

Ir svarīgi, lai Jūs neizlaistu nevienu Viread devu. Ja esat izlaidis devu, noskaidrojiet, cik ilgs laiks ir pagājis no brīža, kad tā bija jālieto.

247

 Ja ir pagājušas mazāk nekā 12 stundas kopš paredzētā lietošanas laika, lietojiet to cik ātri vien iespējams un nākamo plānoto devu lietojiet parastajā laikā.
 Ja ir pagājušas vairāk nekā 12 stundas, kopš Jums vajadzēja lietot devu, nelietojiet izlaisto devu. Nogaidiet un lietojiet nākamo devu parastajā laikā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja Jums ir vemšana mazāk nekā 1 stundu pēc Viread lietošanas, lietojiet vēl vienu devu. Ja Jums vemšana ir bijusi vairāk nekā 1 stundu pēc Viread lietošanas, Jums nav jālieto vēl viena deva.
Ja pārtraucat lietot Viread
Nepārtrauciet lietot Viread, ja to nav licis ārsts. Pārtraucot ārstēšanu ar Viread, var mazināties ārsta ieteiktās ārstēšanas efektivitāte.
Ja Jums ir B hepatīts vai HIV ar B hepatītu (vienlaicīga infekcija), ir ļoti svarīgi, lai Jūs nepārtrauktu Viread ārstēšanu, pirms neesat konsultējies ar ārstu. Dažiem pacientiem bija asins analīžu rezultāti vai simptomi, kas liecināja, ka pēc Viread lietošanas pārtraukšanas hepatīta gaita ir pasliktinājusies. Jums var būt jāveic asins analīzes vairākus mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Pacientiem ar progresējošu aknu slimību vai cirozi ārstēšanu nav ieteicams pārtraukt, jo dažiem pacientiem tas var būt par iemeslu hepatīta saasinājumam.
 Pirms Viread lietošanas pārtraukšanas jebkāda iemesla dēļ konsultējieties ar ārstu, īpaši tad, ja Jums rodas kādas blakusparādības vai Jums ir cita slimība.
 Nekavējoties informējiet ārstu par jauniem vai neparastiem simptomiem pēc ārstēšanas pārtraukšanas, īpaši par simptomiem, ko Jūs saistāt ar B hepatīta infekciju.
 Pirms atsākat lietot Viread granulu sazinieties ar ārstu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
HIV infekcijas ārstēšanas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Tas daļēji tiek saistīts ar veselības atgūšanu un dzīvesveidu, bet lipīdu līmeņa izmaiņu gadījumā – dažreiz arī ar zālēm pret HIV. Jūsu ārsts veiks izmeklējumus, lai atklātu šīs izmaiņas.
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Iespējamās nopietnās blakusparādības: nekavējoties izstāstiet ārstam
 Laktātacidoze (palielināts pienskābes daudzums asinīs) ir reta (var rasties līdz 1 no 1 000 pacientiem), bet nopietna, blakusparādība, kas var beigties nāvējoši. Šādas blakusparādības var liecināt par laktātacidozi:
 dziļa, ātra elpošana;  miegainība;  slikta dūša, vemšana un sāpes vēderā.
 Ja Jūs domājat, ka Jums varētu būt laktātacidoze, nekavējoties sazinieties ar ārstu.
248

Citas iespējamas nopietnas blakusparādības Turpmāk minētās blakusparādības ir retāk sastopamas (tās var rasties līdz 1 no katriem 100 pacientiem):  sāpes vēderā, ko izraisa aizkuņģa dziedzera iekaisums;  nieru kanāliņu šūnu bojājumi. Turpmāk minētās blakusparādības ir reti sastopamas (tās var rasties līdz 1 no katriem 1 000 pacientiem):  nieru iekaisums, liela urīna daudzuma izdalīšanās un slāpes;  pārmaiņas urīnā un sāpes mugurā, ko izraisa nieru darbības problēmas, tostarp nieru darbības
traucējumi;  kaulu atmiekšķēšanās (ar kaulu sāpēm un dažkārt izraisot lūzumus), kas var rasties nieru
kanāliņu šūnu bojājuma dēļ;  taukainas aknas;  Ja Jums liekas, ka Jums varētu būt kāda no šīm nopietnajām blakusparādībām,
konsultējieties ar ārstu. Visbiežāk sastopamās blakusparādības Turpmāk minētās blakusparādības ir ļoti bieži sastopamas (tās var rasties vismaz 10 no katriem 100 pacientiem):  caureja, vemšana, slikta dūša, reibonis, izsitumi, vājuma sajūta. Analīzēs var konstatēt arī:  fosfātu līmeņa pazemināšanos asinīs. Citas iespējamās blakusparādības Turpmāk minētās blakusparādības ir bieži sastopamas (tās var rasties līdz 10 no katriem 100 pacientiem):  galvassāpes, sāpes vēderā, nogurums, uzpūšanās sajūta, vēdera pūšanās. Analīzēs var konstatēt arī:  aknu darbības problēmas. Turpmāk minētās blakusparādības ir retāk sastopamas (tās var rasties līdz 1 no katriem 100 pacientiem):  muskuļu sabrukums, muskuļu sāpes vai vājums. Analīzēs var konstatēt arī:  kālija pazemināšanos asinīs;
249

 paaugstinātu kreatinīna līmeni asinīs;  aizkuņģa dziedzera darbības problēmas. Muskuļu sabrukums, kaulu atmiekšķēšanās (ar kaulu sāpēm un dažkārt izraisot lūzumus), muskuļu sāpes, muskuļu vājums un kālija vai fosfātu pazemināšanās asinīs var būt saistīta ar nieru kanāliņu šūnu bojājumu. Turpmāk minētās blakusparādības ir reti sastopamas (tās var rasties līdz 1 no katriem 1 000 pacientiem):  sāpes vēderā, ko izraisa aknu iekaisums;  sejas, lūpu, mēles vai rīkles pietūkums. Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Viread Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz pudeles un kastītes pēc {Der. līdz}. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu. Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija Ko Viread satur - Aktīvā viela ir tenofovīrs. Viens grams Viread granulu satur 33 mg tenofovīra disoproksila
(fumarāta veidā). - Citas sastāvdaļas ir etilceluloze (E462), hidroksipropilceluloze (E463), mannīts (E421) un
silīcija dioksīds (E551). Skatīt 2. punktu „Viread granulas satur mannītu”. Viread ārējais izskats un iepakojums Šīs zāles satur baltas apvalkotas granulas. Granulas ir pieejamas pudelē, kurā ir 60 g granulu un kuru iepakojumā ir iekļauts dozēšanas kausiņš.
250

Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs

Reģistrācijas apliecības īpašnieks: Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Īrija

Ražotājs: Gilead Sciences Ireland UC IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork Īrija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Lietuva Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: + 48 22 262 8702

България Gilead Sciences Ireland UC Тел.: + 353 (0) 1 686 1888

Luxembourg/Luxemburg Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Česká republika Gilead Sciences s.r.o. Tel: + 420 910 871 986

Magyarország Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Danmark Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Malta Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Deutschland Gilead Sciences GmbH Tel: + 49 (0) 89 899890-0

Nederland Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: + 31 (0) 20 718 36 98

Eesti Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: + 48 22 262 8702

Norge Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Ελλάδα Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Τηλ: + 30 210 8930 100

Österreich Gilead Sciences GesmbH Tel: + 43 1 260 830

España Gilead Sciences, S.L. Tel: + 34 91 378 98 30

Polska Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: + 48 22 262 8702

France Gilead Sciences Tél: + 33 (0) 1 46 09 41 00

Portugal Gilead Sciences, Lda. Tel: + 351 21 7928790

251

Hrvatska Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Ireland Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 214 825 999
Ísland Gilead Sciences Sweden AB Sími: + 46 (0) 8 5057 1849
Italia Gilead Sciences S.r.l. Tel: + 39 02 439201
Κύπρος Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Τηλ: + 30 210 8930 100
Latvija Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: + 48 22 262 8702

România Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Slovenija Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Slovenská republika Gilead Sciences Slovakia s.r.o Tel: + 421 232 121 210
Suomi/Finland Gilead Sciences Sweden AB Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
Sverige Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
United Kingdom Gilead Sciences Ltd. Tel: + 44 (0) 8000 113 700

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG}
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

252