Padviram 600 mg/200 mg/245 mg apvalkotās tabletes
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Efavirenzum Emtricitabinum Tenofovirum disoproxilum
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI
17-0202-01
17-0202
Lek Pharmaceuticals d.d., Slovenia; Remedica Ltd., Cyprus
06-SEP-17
05-SEP-22
Recepšu zāles
600 mg/200 mg/245 mg
Apvalkotā tablete
Ir apstiprināta
Sandoz d.d., Slovenia
03.09.2019 14:58
Lejupielādēt lietošanas instrukciju
Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Padviram 600 mg/200 mg/245 mg apvalkotās tabletes
Efavirenzum/Emtricitabinum/Tenofovirum disoproxilum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.
Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
Kas ir Padviram un kādam nolūkam tās lieto
Kas jāzina pirms Padviram lietošanas
Kā lietot Padviram
Iespējamās blakusparādības
Kā uzglabāt Padviram
Iepakojuma saturs un cita informācija
Kas ir Padviram un kādam nolūkam tās lieto
Padviram satur trīs aktīvās vielas, ko lieto cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekcijas ārstēšanai:
efavirenzs ir ne-nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitors (NNRTI);
emtricitabīns ir nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitors (NRTI);
tenofovīrs ir nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitors (NtRTI).
Katra no šīm aktīvajām vielām, kas zināmas arī kā pretretrovīrusu medikamenti, darbojas, traucējot enzīma (reversās transkriptāzes) darbību, kas ir nozīmīga vīrusa vairošanās procesā.
Padviram paredzēts cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekcijas ārstēšanai pieaugušajiem, sākot no 18 gadu vecuma, kuri pirms tam tika ārstēti ar citām pretretrovīrusu zālēm un kuriem HIV-1 infekcija tiek kontrolēta vismaz trīs mēnešus. Pacienti nedrīkst būt piedzīvojuši neveiksmi iepriekš lietotas HIV terapijas laikā.
Kas jāzina pirms Padviram lietošanas
Nelietojiet Padviram šādos gadījumos
Ja Jums ir alerģija pret efavirenzu, emtricitabīnu, tenofovīru, tenofovīra disoproksilu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;
ja Jums ir smaga aknu slimība;
ja Jūs pašlaik lietojat kādu no turpmāk uzskaitītajām zālēm:
astemizolu vai terfenadīnu (lieto siena drudža vai citu alerģiju ārstēšanai),
bepridilu (lieto sirds slimības ārstēšanai),
cisaprīdu (lieto grēmu ārstēšanai),
melnā rudzu grauda alkaloīdus (piemēram, ergotamīnu, dihidroergotamīnu, ergonovīnu un metilergonovīnu) (lieto migrēnu un kūlīša veida galvassāpju ārstēšanai),
midazolāmu vai triazolāmu (lieto miega traucējumu gadījumā),
pimozīdu (lieto noteiktu psihisko slimību ārstēšanai),
divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum) (augu izcelsmes preparāts, ko lieto depresijas un trauksmes gadījumā),
vorikonazolu (lieto sēnīšu infekciju ārstēšanai).
Ja Jūs lietojat kādas no šīm zālēm, nekavējoties informējiet ārstu. Šo zāļu lietošana kopā ar Padviram var izraisīt nopietnas vai dzīvībai bīstamas blakusparādības, vai šīs zāles var atbilstoši neiedarboties.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Lai gan efektīvas pretretrovīrusu terapijas rezultātā risks mazinās, tomēr Jūs varat turpināt izplatīt HIV arī šo zāļu lietošanas laikā. Pārrunājiet ar ārstu nepieciešamos piesardzības pasākumus, lai izvairītos no citu cilvēku inficēšanas. Šīs zāles neizārstē HIV infekciju. Šo zāļu lietošanas laikā Jums joprojām var attīstīties infekcijas vai citas ar HIV infekciju saistītas slimības.
- Jums joprojām jāpaliek ārsta uzraudzībā šo zāļu lietošanas laikā.
- Pastāstiet savam ārstam:
ja Jūs lietojat citas zāles, kas satur efavirenzu, emtricitabīnu, tenofovīra disoproksilu, tenofovīra alafenamīdu vai lamivudīnu, vai adefovīra dipivoksilu. Šīs zāles nedrīkst lietot kopā ne ar vienu no minētajām zālēm;
ja Jums ir vai ir bijusi nieru slimība, vai analīzes liecina par nieru darbības traucējumiem. Šīs zāles neiesaka lietot, ja Jums ir mērena vai smaga nieru slimība.
Šīs zāles var ietekmēt nieru darbību. Pirms ārstēšanas sākšanas ārsts var likt veikt asins analīzes, lai pārbaudītu nieru darbību. Jūsu ārsts var arī likt veikt asins analīzes ārstēšanas laikā, lai kontrolētu nieru darbību.
Šīs zāles parasti nelieto kopā ar citām zālēm, kas var bojāt nieres (skatīt Citas zāles un Padviram). Ja no tā nav iespējams izvairīties, ārsts Jums kontrolēs nieru darbību reizi nedēļā;
ja Jums ir bijusi garīga slimība, tai skaitā depresija vai atkarība no narkotiskām vielām vai alkohola. Nekavējoties informējiet ārstu, ja Jums ir depresija, domas par pašnāvību vai savādas domas (skatīt 4. punktu, Iespējamās blakusparādības);
ja Jums ir bijuši krampji (vai krampju lēkmes) vai Jūs pašlaik lietojat pretkrampju līdzekļus, piemēram, karbamazepīnu, fenobarbitālu un fenitoīnu. Ja Jūs lietojat kādu no minētajām zālēm, ārstam var būt jāpārbauda pretkrampju līdzekļa līmenis Jūsu asinīs, lai pārliecinātos, ka to neietekmē šo zāļu lietošana. Ārsts varētu Jums ieteikt lietot citu pretkrampju līdzekli;
ja Jums ir bijusi aknu slimība, tai skaitā hronisks aktīvs hepatīts. Pacientiem ar aknu slimību, tai skaitā hronisku B vai C hepatītu, kuri tiek ārstēti ar kombinētiem pretretrovīrusu līdzekļiem, ir palielināts smagu un potenciāli letālu ar aknu darbību saistītu komplikāciju risks. Ārsts var Jums veikt asins analīzes, lai pārbaudītu Jūsu aknu darbību, vai nozīmēt citas zāles. Nelietojiet Padviram, ja Jums ir smaga aknu slimība (skatīt iepriekš 2. punktā, Nelietojiet Padviram šādos gadījumos).
Ja Jums ir B hepatīts, ārsts uzmanīgi apsvērs Jums piemērotāko ārstēšanas shēmu. Abām šo zāļu sastāvā esošām aktīvām vielām — tenofovīra disoproksilam un emtricitabīnam, piemīt zināma aktivitāte pret B hepatīta vīrusu, lai gan emtricitabīns nav reģistrēts B hepatīta ārstēšanai. Pēc šo zāļu lietošanas pārtraukšanas hepatīta simptomi var paasināties. Ārsts regulāri var Jums veikt asins analīzes, lai pārbaudītu Jūsu aknu darbību (skatīt 3. punktu, Ja Jūs pārtraucat lietot Padviram).
Neatkarīgi no aknu slimības vēstures Jūsu ārsts apsvērs regulāru asins analīžu nepieciešamību, lai pārbaudītu Jūsu aknu darbību.
ja Jūs esat vecāks par 65 gadiem. Pētījumos piedalījās par maz cilvēku, kuri bija vecāki par 65 gadiem. Ja Jūs esat vecāks par 65 gadiem un Jums ir nozīmētas šīs zāles, ārsts Jūs uzmanīgi novēros.
Ja sākat lietot Padviram, pievērsiet uzmanību:
reiboņa pazīmēm, miega traucējumiem, miegainībai, traucētai koncentrēšanās spējai vai murgainiem sapņiem. Šīs blakusparādības var parādīties 1. vai 2. ārstēšanas dienā un parasti pāriet pēc pirmajām 2 līdz 4 nedēļām;
jebkāda veida izsitumiem uz ādas. Izsitumus varētu būt izraisījušas šīs zāles. Ja Jūs novērojat jebkādas smagu izsitumu pazīmes ar čūlu veidošanos vai drudzi, pārtrauciet lietot Padviram un nekavējoties informējiet ārstu. Ja Jums ir bijuši izsitumi, lietojot citu NNRTI, izsitumu veidošanās risks, lietojot šīs zāles, Jums var būt paaugstināts;
jebkādām iekaisuma vai infekcijas pazīmēm. Dažiem pacientiem ar progresējošu HIV infekciju (AIDS) un iepriekš zināmu saslimšanu ar kādu oportūnistisko infekciju, drīz pēc tam, kad uzsākta medikamentu, kas darbojas pret HIV infekciju, lietošana, var parādīties agrāko infekciju izraisītas iekaisuma pazīmes un simptomi. Pastāv uzskats, ka šos simptomus izraisa organisma imūnās atbildes reakcijas uzlabošanās, kas tādā veidā dod iespēju organismam cīnīties ar infekcijām, kas iepriekš nebija pamanāmas. Ja Jūs ievērojat jebkādas infekcijas pazīmes, lūdzu, nekavējoties informējiet savu ārstu.
Pēc HIV infekcijas ārstēšanai paredzētās terapijas uzsākšanas papildus oportūnistiskajām infekcijām var parādīties arī autoimūni traucējumi (stāvoklis, kad imūnā sistēma uzbrūk organisma veselajiem audiem). Autoimūni traucējumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas. Ja Jūs novērojat jebkādas infekcijas pazīmes vai citus simptomus, piemēram, muskuļu vājumu, vājumu, kas rodas plaukstās un pēdās, bet virzās tālāk, pārņemot rumpi, vai sirdsklauves, trīci vai hiperaktivitāti, lūdzu, informējiet savu ārstu nekavējoties, lai pielāgotu nepieciešamo ārstēšanu.
kaulu problēmām. Dažiem pacientiem, kuri lieto kombinētu pretretrovīrusu terapiju, var attīstīties kaulu slimība, ko sauc par osteonekrozi (kaulaudu atmiršana, ko izraisa asins apgādes zudums kaulā). Kombinētās pretretrovīrusu terapijas ilgums, kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smags imūnsistēmas nomākums, palielināts ķermeņa masas indekss, var būt daži no daudzajiem šīs slimības riska faktoriem. Osteonekrozes pazīmes ir locītavu stīvums, smeldze un sāpes (īpaši gūžās, ceļos un plecos) un apgrūtinātas kustības. Ja novērojat kādus no šiem simptomiem, lūdzu, informējiet savu ārstu.
Problēmas ar kauliem, kuras dažkārt var veicināt pat lūzumus, var rasties arī nieru kanāliņu šūnu bojājumu dēļ (skatīt 4. punktu, Iespējamās blakusparādības.)
Bērni un pusaudži
Nedodiet Padviram bērniem un pusaudžiem, kas jaunāki par 18 gadiem. Šo zāļu lietošana nav pētīta bērniem un pusaudžiem.
Citas zāles un Padviram
Jūs nedrīkstat lietot Padviram kopā ar noteiktām zālēm. Tās uzskaitītas 2. punkta sākumā sadaļā „Nelietojiet Padviram šādos gadījumos”. Tur minētas dažas bieži lietotas zāles un daži augu izcelsmes preparāti (ieskaitot divšķautņu asinszāli), kas var izraisīt nopietnas mijiedarbības reakcijas.
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Tāpat šīs zāles nedrīkst lietot kopā ar citām zālēm, kas satur efavirenzu (izņemot, ja to iesaka Jūsu ārsts), emtricitabīnu, tenofovīra disoproksilu, tenofovīra alafenamīdu, lamivudīnu vai adefovīra dipivoksilu.
Pastāstiet ārstam, ja Jūs lietojat citas zāles, kas var bojāt nieres. Tālāk minēti daži piemēri:
aminoglikozīdi, vankomicīns (zāles baktēriju izraisītu infekciju ārstēšanai),
foskarnets, ganciklovīrs, cidofovīrs (zāles vīrusu infekciju ārstēšanai),
amfotericīns B, pentamidīns (zāles sēnīšu infekciju ārstēšanai),
interleikīns-2 (vēža ārstēšanai).
nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL, lai atvieglotu kaulu vai muskuļu sāpes).
Padviram var mijiedarboties ar citām zālēm, ieskaitot tādus augu izcelsmes preparātus kā divdaivu ginka (Ginkgo biloba) ekstraktus. Tā rezultātā var mainīties šo zāļu vai citu zāļu līmenis Jūsu asinīs. Šādā gadījumā Jūsu zāles var neiedarboties atbilstoši, vai var paasināties nevēlamās blakusparādības. Dažos gadījumos ārstam var būt jāpielāgo zāļu deva vai jāpārbauda to līmenis asinīs. Ir svarīgi informēt ārstu vai farmaceitu, ja Jūs lietojat jebko no zemāk uzskaitītā:
Zāles, kas satur didanozīnu (HIV infekcijas ārstēšanai): šo zāļu lietošana kopā ar citām pretvīrusu zālēm, kas satur didanozīnu, var paaugstināt didanozīna līmeni asinīs, un iespējama CD4 šūnu skaita samazināšanās. Par aizkuņģa dziedzera iekaisumu un laktacidozi (palielināts pienskābes daudzums asinīs), kas dažkārt izraisīja nāvi, vienlaicīgi lietojot tenofovīra disoproksilu un didanozīnu saturošas zāles, ir ziņots reti. Ārsts uzmanīgi apsvērs, vai ārstēt Jūs ar zālēm, kas satur tenofovīru un didanozīnu.
Citas zāles, ko lieto HIV infekcijas ārstēšanai: šādus proteāzes inhibitorus: darunavīru, indinavīru, lopinavīru/ritonavīru, ritonavīru vai ar ritonavīru pastiprinātu atazanavīru, vai sahinavīru. Ārsts varētu izlemt par alternatīvu zāļu nozīmēšanu vai proteāzes inhibitoru devas maiņu. Pastāstiet arī ārstam, ja lietojat maraviroku.
Zāles, ko lieto C hepatīta vīrusa infekcijas ārstēšanai: boceprevīrs, telaprevīrs, simeprevīrs, sofosbuvīrs/velpatasvīrs.
Zāles, ko lieto taukvielu līmeņa pazemināšanai asinīs (sauktas arī par statīniem): atorvastatīnu, pravastatīnu, simvastatīnu. Šīs zāles var samazināt statīnu daudzumu Jūsu asinīs. Ārsts pārbaudīs Jūsu holesterīna līmeni un izlems, vai jāmaina statīna deva, ja tas nepieciešams.
Zāles, ko lieto krampju ārstēšanai (antikonvulsantus): karbamazepīnu, fenitoīnu, fenobarbitālu. Padviram var samazināt antikonvulsantu daudzumu Jūsu asinīs. Karbamazepīns var samazināt efavirenza, vienas no šo zāļu sastāvdaļām, daudzumu asinīs. Ārsts varētu izlemt, ka Jums jālieto cits pretkrampju līdzeklis.
Zāles, ko lieto baktēriju izraisītu infekciju, tai skaitā tuberkulozes un ar AIDS saistīto mikobaktēriju (mycobacterium avium) kompleksa izraisītas infekcijas, ārstēšanai: klaritromicīnu, rifabutīnu, rifampicīnu. Ārsts varētu izlemt, ka jāmaina zāļu deva vai jālieto alternatīvs antibiotiskais līdzeklis. Pie tam ārsts varētu izlemt, ka, lai ārstētu HIV infekciju, Jums jālieto papildus efavirenza deva.
Zāles, ko lieto sēnīšu infekciju ārstēšanai (pretsēnīšu līdzekļi): itrakonazolu vai posakonazolu. Šīs zāles var samazināt itrakonazola vai posakonazola daudzumu Jūsu asinīs. Ārsts varētu izlemt, ka Jums jālieto cits pretsēnīšu līdzeklis.
Zāles, ko lieto malārijas ārstēšanai: atovakvons/proguanils vai artemeters/lumefantrīns.
Šīs zāles var samazināt atovakvona/proguanila vai artemetera/lumefantrīna daudzumu Jūsu asinīs.
Hormonālās kontracepcijas līdzekļus, piemēram, kontracepcijas tabletes, injicējamu kontracepcijas līdzekli (piemēram, Depo-Provera) vai kontraceptīvu implantu (piemēram, Implanon): Jums jāizmanto arī uzticama kontracepcijas barjermetode (skatīt „Grūtniecība un barošana ar krūti”). Padviram var vājināt hormonālās kontracepcijas līdzekļu iedarbību. Sievietēm, kuras lietojušas efavirenzu, šo zāļu sastāvdaļu, kontraceptīvā implanta izmantošanas laikā iestājusies grūtniecība, lai gan nav pierādīts, ka kontraceptīvā līdzekļa darbības neveiksmi būtu izraisījusi ārstēšana ar efavirenzu.
Metadonu, zāles, ko lieto opiātu atkarības ārstēšanai, jo ārsts var izlemt mainīt metadona devu.
Sertralīnu, zāles, ko lieto depresijas ārstēšanai, jo ārsts var izlemt mainīt sertralīna devu.
Bupropionu, zāles, ko lieto depresijas ārstēšanai vai lai palīdzētu Jums atmest smēķēšanu, jo ārsts var izlemt mainīt bupropiona devu.
Diltiazemu vai līdzīgas zāles (ko sauc par kalcija kanālu blokatoriem): kad Jūs sākat lietot šīs zāles, ārstam varētu būt nepieciešams pielāgot Jūsu kalcija kanālu blokatora devu.
Zāles, kuras lieto, lai novērstu transplantētu orgānu atgrūšanu (dēvētas arī par imūnsupresantiem), piemēram, ciklosporīnu, sirolimu vai takrolimu. Sākot vai pārtraucot lietot šīs zāles, ārsts regulāri pārbaudīs imunitāti nomācošā līdzekļa koncentrāciju plazmā un, iespējams, būs jāmaina zāļu deva.
Varfarīnu vai acenokumarolu (zāles, ko lieto asinsreces mazināšanai): ārstam var būt jāpielāgo Jūsu lietotā varfarīna vai acenokumarola deva.
Ginkgo biloba ekstraktus (augu izcelsmes preparāts).
Grūtniecība un barošana ar krūti
Ja Jums iestājusies grūtniecība vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt iestājusies grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Sievietēm jāizvairās no grūtniecības ārstēšanas laikā ar Padviram un 12 nedēļas pēc ārstēšanas pabeigšanas. Ārsts varētu lūgt Jums veikt grūtniecības testu, lai pirms ārstēšanas ar šīm zālēm uzsākšanas pārliecinātos, ka Jums nav iestājusies grūtniecība.
Ja Jums var iestāties grūtniecība ārstēšanas laikā ar Padviram, Jums kopā ar citām kontracepcijas metodēm, tai skaitā perorālajiem kontracepcijas līdzekļiem (tabletēm) vai citiem hormonālajiem kontracepcijas līdzekļiem (piemēram, implanti, injekcijas) jālieto droša kontracepcijas barjermetode (piemēram, prezervatīvs). Efavirenzs, viena no šo zāļu aktīvajām vielām, var saglabāties Jūsu asinīs arī pēc ārstēšanas pabeigšanas. Tādēļ Jums jāturpina izmantot iepriekš aprakstītās kontracepcijas metodes vēl 12 nedēļas pēc šo zāļu lietošanas pārtraukšanas.
Nekavējoties pastāstiet savam ārstam, ja Jums ir iestājusies grūtniecība vai Jūs plānojat grūtniecību. Ja Jums iestājusies grūtniecība, Jūs drīkstat lietot Padviram tikai tad, ja Jūs kopā ar ārstu izlemjat, ka tas ir noteikti nepieciešams.
Dzīvnieku augļiem un cilvēku jaundzimušajiem, kuru mātes grūtniecības laikā lietoja efavirenzu, ir novēroti nopietni iedzimti defekti.
Pirms jebkuru zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Ja Jūs esat lietojusi Padviram grūtniecības laikā, Jūsu ārsts var noteikt regulāri veikt asins analīzes un citas diagnostiskās pārbaudes, lai novērotu bērna attīstību. Bērniem, kuru mātes grūtniecības laikā lietojušas NRTI, ieguvums no aizsardzības pret HIV attaisno blakusparādību risku.
Nebarojiet bērnu ar krūti Padviram lietošanas laikā. Gan HIV, gan šo zāļu sastāvdaļas ar mātes pienu var nokļūt bērna organismā un nopietni kaitēt bērnam.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Padviram var izraisīt reiboni, traucēt koncentrēšanās spējas un izraisīt miegainību. Ja Jums parādās kāda no šīm pazīmēm, nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet iekārtas un mehānismus.
Kā lietot Padviram
Vienmēr lietojiet šīs zāles saskaņā ar ārsta vai farmaceita norādījumiem. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Ieteicamā deva ir
viena tablete, ko lieto perorāli vienu reizi dienā. Padviram jālieto tukšā dūšā (kas nozīmē 1 stundu pirms ēšanas vai 2 stundas pēc ēšanas), vēlams pirms gulētiešanas. Tas var atvieglot dažas blakusparādības (piemēram, reiboni, miegainību). Tablete jānorij vesela, uzdzerot ūdeni.
Padviram jālieto katru dienu.
Ja ārsts izlemj pārtraukt vienas no šo zāļu sastāvdaļām lietošanu, Jums var dot efavirenzu, emtricitabīnu un/vai tenofovīra disoproksilu katru atsevišķi vai kopā ar citām zālēm HIV infekcijas ārstēšanai.
Ja esat lietojis Padviram vairāk nekā noteikts
Ja nejauši esat lietojis pārāk daudz Padviram tabletešu, Jums var būt palielināts risks izjust iespējamās blakusparādības no šīm zālēm (skatīt 4. punktu, Iespējamās blakusparādības). Sazinieties ar ārstu vai tuvāko neatliekamās palīdzības nodaļu. Saglabājiet tablešu pudeli, tad Jūs viegli varēsiet pastāstīt, kādas zāles esat lietojis.
Ja esat aizmirsis lietot Padviram
Ir svarīgi, lai Jūs neizlaistu nevienu Padviram devu.
Ja esat izlaidis Padviram devu un ir pagājušas mazāk nekā 12 stundas no parastā lietošanas laika, lietojiet to, cik drīz vien iespējams, un nākamo devu lietojiet parastajā laikā.
Ja tomēr ir gandrīz pienācis nākamās devas lietošanas laiks (palikušas mazāk nekā 12 stundas), nelietojiet izlaisto devu. Nogaidiet un nākamo devu lietojiet parastajā laikā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto tableti.
Ja Jūs atvemjat tableti (1 stundas laikā pēc Padviram lietošanas), lietojiet vēl vienu tableti. Negaidiet, līdz pienāks laiks nākamajai devai. Ja vemšana Jums bija pēc vairāk nekā 1 stundas kopš tabletes lietošanas, Jums nav jālieto vēl viena tablete.
Ja pārtraucat lietot Padviram
Nepārtrauciet Padviram lietošanu pirms neesat to pārrunājis ar ārstu. Šo zāļu lietošanas pārtraukšana var nopietni ietekmēt atbildes reakciju uz turpmāko ārstēšanu. Ja šo zāļu lietošana ir pārtraukta, pirms tablešu lietošanas atsākšanas konsultējieties ar ārstu. Ja Jums ir problēmas vai jāpielāgo deva, ārsts varētu izlemt, ka Jums jālieto katra šo zāļu sastāvdaļa atsevišķi.
Kad Jums atlicis maz Padviram tablešu, dodieties pie sava ārsta vai farmaceita pēc papildinājuma. Tas ir ļoti svarīgi, jo vīrusa daudzums var sākt palielināties, ja zāļu lietošana tiek pārtraukta pat uz īsu laiku. Vīruss tad var kļūt grūtāk ārstējams.
Ja Jums ir HIV infekcija un B hepatīts, ir īpaši svarīgi, lai Jūs nepārtrauktu Padviram terapiju, pirms neesat konsultējies ar ārstu. Dažiem pacientiem bija asins analīžu rezultāti vai simptomi, kas liecināja, ka pēc emtricitabīna vai tenofovīra disoproksila (divas no trim šo zāļu sastāvdaļām)
lietošanas pārtraukšanas ir paasinājies hepatīts. Ja Jūs pārtraucat šo zāļu lietošanu, Jūsu ārsts var ieteikt atsākt B hepatīta ārstēšanu. Jums varbūt būs jāveic asins analīzes 4 mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas, lai pārbaudītu, kā darbojas Jūsu aknas. Dažiem pacientiem ar progresējošu aknu slimību vai aknu cirozi nav ieteicams pārtraukt terapiju, jo tas var novest pie hepatīta pasliktināšanās, kas var apdraudēt Jūsu dzīvību.
Nekavējoties informējiet ārstu par jauniem vai neparastiem simptomiem pēc ārstēšanas pārtraukšanas, īpaši par simptomiem, ko Jūs saistāt ar B hepatītu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
Iespējamās blakusparādības
HIV infekcijas ārstēšanas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Tas daļēji tiek saistīts ar veselības atgūšanu un dzīvesveidu, bet lipīdu līmeņa izmaiņu gadījumā – dažreiz arī ar pašām zālēm pret HIV. Jūsu ārsts veiks izmeklējumus, lai atklātu šīs izmaiņas.
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Iespējamās smagās blakusparādības: nekavējoties pastāstiet savam ārstam
Laktacidoze (palielināts pienskābes daudzums asinīs) ir reta (var rasties ne vairāk kā 1 no 1 000 cilvēkiem), bet smaga blakusparādība, kas var būt nāvējoša. Par laktacidozi var liecināt šādas blakusparādības:
dziļa, ātra elpošana;
miegainība;
slikta dūša (šķebināšana), vemšana un sāpes vēderā.
Ja Jūs domājat, ka Jums varētu būt laktacidoze, nekavējoties sazinieties ar ārstu.
Citas iespējamās smagās blakusparādības
Šādas blakusparādības ir retākas (var rasties ne vairāk kā 1 no 100 cilvēkiem):
alerģiska reakcija (paaugstināta jutība), kas var izraisīt smagas ādas reakcijas (Stīvensa- Džonsona sindromu, daudzformu eritēmu, skatīt 2. punktu);
sejas, lūpu, mēles vai rīkles pietūkums;
agresīva uzvedība, pašnāvības tieksmes, savādas domas, paranoja, nespēja skaidri domāt, mainīgs garastāvoklis, nereālu lietu redzēšana vai dzirdēšana (halucinācijas), pašnāvības mēģinājumi, personības izmaiņas (psihoze);
sāpes vēderā (kuņģī), ko izraisa aizkuņģa dziedzera iekaisums;
aizmāršība, apjukums, krampji (lēkmes), neskaidra runa, tremors (trīce);
dzeltenīga ādas vai acu krāsa, nieze vai sāpes vēderā (kuņģī), ko izraisa aknu iekaisums;
nieru kanāliņu bojājumi.
Psihiskās blakusparādības, kas ir papildus augstāk minētajām, ir murgi (maldīgi uzskati), neiroze. Daži pacienti mēģinājuši izdarīt pašnāvību. Šīs problēmas daudz biežāk varētu attīstīties cilvēkiem, kuriem jau bijušas garīgās slimības. Ja Jūs novērojat šos simptomus, vienmēr nekavējoties informējiet ārstu.
Aknu blakusparādības: ja Jūs esat inficēts arī ar B hepatīta vīrusu, pēc terapijas pārtraukšanas hepatīts var pasliktināties (skatīt 3. punktu).
Šīs blakusparādības ir retas (var rasties ne vairāk kā 1 no 1 000 cilvēkiem):
aknu mazspēja, kas dažos gadījumos noved pie nāves vai aknu transplantēšanas. Vairumā gadījumu radās pacientiem ar jau esošu aknu slimību, bet ir daži ziņojumi par pacientiem bez esošas aknu slimības;
nieru iekaisums, liela urīna daudzuma izdalīšanās un slāpes;
muguras sāpes, ko izraisa nieru darbības traucējumi, ieskaitot nieru mazspēju. Jūsu ārsts var veikt asins analīzes, lai noteiktu, vai Jūsu nieres darbojas pilnvērtīgi;
kaulu mīkstināšanās (ar kaulu sāpēm un dažkārt izraisot lūzumus), kas var notikt nieru kanāliņu šūnu bojājumu dēļ;
taukainas aknas.
Ja Jūs domājat, ka Jums varētu būt kādas no šīm smagajām blakusparādībām, sazinieties ar ārstu.
Visbiežākās blakusparādības
Šīs blakusparādības ir ļoti biežas (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):
reibonis, galvassāpes, caureja, slikta dūša (šķebināšana), vemšana;
izsitumi (tai skaitā sarkani plankumi vai pūtītes, dažreiz ar pūšļu veidošanos un ādas pietūkumu), kas var būt alerģiska reakcija;
vājuma sajūta.
Analīzēs var arī konstatēt:
pazeminātu fosfātu līmeni asinīs;
paaugstinātu kreatinīnkināzes līmeni asinīs, kas var izraisīt muskuļu sāpes un vājumu.
Citas iespējamās blakusparādības
Šīs blakusparādības ir biežas (var rasties ne vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem):
alerģiskas reakcijas;
koordinācijas un līdzsvara traucējumi;
bažas vai depresija;
miega traucējumi, murgaini sapņi, grūtības koncentrēties, miegainība;
sāpes, sāpes vēderā;
gremošanas traucējumi, kas rada diskomfortu pēc ēšanas, uzpūšanās sajūta, gāzu uzkrāšanās (meteorisms);
apetītes zudums;
nogurums;
nieze;
izmaiņas ādas krāsā, tai skaitā tumšāki ādas plankumi, kas bieži vispirms parādās uz plaukstām un pēdu apakšpusēm.
Analīzēs var arī konstatēt:
mazu leikocītu skaitu (samazināts leikocītu skaits var padarīt Jūs jutīgāku pret infekciju);
aknu un aizkuņģa dziedzera darbības traucējumus;
paaugstinātu taukskābju (triglicerīdu), bilirubīna vai cukura līmeni asinīs.
Šīs blakusparādības ir retākas (var rasties ne vairāk kā 1 no 100 cilvēkiem):
muskuļu sabrukums, muskuļu sāpes vai muskuļu vājums;
anēmija (samazināts sarkano asins šūnu skaits);
sajūta, ka reibst galva vai zūd līdzsvars (vertigo), svilpšana, džinkstēšana vai kāds cits pastāvīgs troksnis ausīs;
neskaidra redze;
drebuļi;
krūšu palielināšanās vīriešiem;
seksuālās tieksmes samazinājums;
piesarkums;
sausums mutē;
palielināta apetīte.
Analīzēs var arī konstatēt:
pazeminātu kālija līmeni asinīs;
paaugstinātu kreatinīna līmeni asinīs;
olbaltumvielas urīnā;
paaugstinātu holesterīna līmeni asinīs.
Muskuļu sabrukums, kaulu mīkstināšanās (ar kaulu sāpēm un dažkārt izraisot lūzumus), muskuļu sāpes, muskuļu vājums un kālija vai fosfāta līmeņa pazemināšanās asinīs var rasties nieru kanāliņu šūnu bojājumu dēļ.
Šīs blakusparādības ir retas (var rasties ne vairāk kā 1 no 1000 cilvēkiem)
niezoši izsitumi uz ādas, ko izraisa reakcija uz saules stariem.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv.
Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
Kā uzglabāt Padviram
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz pudeles un kastītes pēc „Derīgs līdz”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Izlietot 30 dienu laikā pēc pirmās atvēršanas.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Padviram satur
Aktīvās vielas ir efavirenzs, emtricitabīns un tenofovīra disoproksils. Katra Padviram apvalkotā tablete satur 600 mg efavirenza, 200 mg emtricitabīna un 245 mg tenofovīra disoproksila (sukcināta veidā).
Pārējās tabletes sastāvdaļas ir mikrokristāliskā celuloze (E460), nātrija kroskarmeloze, A tipa (E468), hidroksipropilceluloze (E463), nātrija laurilsulfāts (E487), magnija stearāts (E470b), poloksamērs 407 un sarkanais dzelzs oksīds (E172).
Pārējās tabletes apvalka sastāvdaļas ir poli(vinilspirts) (E1203), titāna dioksīds (E171), makrogols 3350 (E1521), talks (E553b), sarkanais dzelzs oksīds (E172) un melnais dzelzs oksīds (E172).
Padviram ārējais izskats un iepakojums
Padviram apvalkotās tabletes ir rozā, kapsulas formas tabletes, abās pusēs gludas, un to izmēri ir apmēram 11 mm x 22 mm. Tās ir pieejamas pudelēs ar 30 tabletēm un pudeles ir iepakotas kartona kārbiņās. Katrā pudelē ir silikagela desikants, kam jāpaliek pudelē, lai pasargātu tabletes. Silikagela desikants atrodas atsevišķā trauciņā un to nedrīkst norīt.
Pieejami šāda lieluma iepakojumi:
30 (1 x 30) apvalkotās tabletes
90 (3 x 30) apvalkotās tabletes
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks
Sandoz d.d.
Verovškova 57
SI-1000 Ljubljana
Slovēnija
Ražotājs
Remedica Ltd
Aharnon Street, Limassol Industrial Estate
Limassol, 3056,
Kipra
LEK Pharmaceuticals d.d.
Verovškova ulica 57
1526 Ljubljana
Slovēnija
Šīs zāles Eiropas Ekonomiskās zonas (EEZ) dalībvalstīs ir reģistrētas ar šādiem nosaukumiem:
Austrija Padviram 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten
Beļģija Padviram 600 mg/200 mg/245 mg filmomhulde tabletten
Dānija Padviram
Igaunija Padviram
Itālija Padviram
Islande Padviram 600 mg/200 mg/245 mg filmuhúðaðar töflur
Īrija Padviram 600 mg/200 mg/245 mg film-coated tablets
Kipra Padviram 600 mg/200 mg/245 mg, Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Latvija Padviram 600 mg/200 mg/245 mg apvalkotās tabletes
Lietuva Padviram 600 mg/200 mg/245 mg plėvele dengtos tabletės
Nīderlande Padviram 600 mg/200 mg/245 mg, filmomhulde tabletten
Norvēģija Padviram
Polija Padviram
Portugāle Padviram
Rumānija Padviram 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate
Somija Padviram 600 mg/200 mg/245 mg kalvopäällysteiset tabletit
Slovēnija Padviram 600 mg/200 mg/245 mg filmsko obložene tablete
Ungārija Padviram 600 mg/200 mg/245 mg filmtabletta
Vācija Padviram 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten
Zviedrija Padviram 600 mg/200 mg/245 mg filmdragerade tabletter
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta 08/2017
ZĀĻU NOSAUKUMS
Padviram 600 mg/200 mg/245 mg apvalkotās tabletes
KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra apvalkotā tablete satur 600 mg efavirenza (Efavirenzum), 200 mg emtricitabīna (Emtricitabinum) un 245 mg tenofovīra disoproksila (Tenofovirum disoproxilum) (kas atbilst 300,6 mg tenofovīra disoproksila sukcināta).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete.
Rozā, kapsulas formas apvalkotās tabletes, gludas abās pusēs; tablešu izmērs ir 11 mm x 22 mm.
KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Padviram ir efavirenza, emtricitabīna un tenofovīra disoproksila fiksētu devu kombinācija. Tas ir paredzēts cilvēka imūndeficīta vīrusa-1 (HIV-1) infekcijas ārstēšanai pieaugušajiem no 18 gadu vecuma, kuriem ar pašreizējo kombinēto pretretrovīrusu terapiju, kas lietota ilgāk nekā 3 mēnešus, novēro virusoloģisko supresiju līdz HIV-1 RNS līmenim < 50 kopijas/ml. Pacientiem nedrīkst būt bijusi virusoloģiski neveiksmīga neviena iepriekšējā pretretrovīrusu terapija un pirms pirmās pretretrovīrusu shēmas lietošanas uzsākšanas nedrīkst būt vīrusu celmi ar mutācijām, kas rada nozīmīgu rezistenci pret kādu no trim Padviram aktīvajām vielām (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fiksētu devu kombinācijas ieguvumu pamato galvenokārt 48 nedēļu dati no klīniskā pētījuma, kur pacientiem ar stabilu virusoloģisku supresiju kombinēto pretrerovīrusu terapiju nomainīja uz efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fiksētu devu kombināciju (skatīt 5.1 apakšpunktu). Pašlaik nav pieejami dati no efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fiksētu devu kombinācijas klīniskajiem pētījumiem iepriekš nekad neārstētiem pacientiem vai iepriekš intensīvi ārstiem pacientiem.
Dati par efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila kombinācijas lietošanu kopā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem nav pieejami.
4.2. Devas un lietošanas veids
Terapija jāuzsāk ārstam ar pieredzi HIV infekcijas ārstēšanā.
Devas
Pieaugušajiem
Ieteicamā Padviram deva ir viena tablete perorāli vienu reizi dienā.
Ja pacients izlaidis Padviram devu 12 stundu laikā kopš ierastā lietošanas laika, pacientam jālieto Padviram deva, cik drīz vien iespējams, un tad jāatsāk nākamo devu lietošana atbilstoši parastajam plānam. Ja pacients izlaidis Padviram devas lietošanu un ir pagājušas vairāk nekā 12 stundas
kopš paredzētā lietošanas laika un gandrīz ir pienācis laiks nākamajai devai, pacientam deva ir jāizlaiž un jāatsāk nākamo devu lietošana atbilstoši parastajam plānam.
Ja 1 stundas laikā pēc Padviram lietošanas pacientam sākas vemšana, ir jālieto otra tablete. Ja pacientam vemšana sākas vairāk nekā 1 stundu pēc Padviram lietošanas, otra deva nav jālieto.
Padviram iesaka lietot tukšā dūšā, jo pārtikas produkti var pastiprināt efavirenza iedarbību un var palielināt nevēlamo blakusparādību biežumu (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Lai uzlabotu efavirenza panesību attiecībā uz nevēlamām blakusparādībām nervu sistēmā, zāles iesaka lietot pirms gulētiešanas (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Sagaidāms, ka pēc Padviram lietošanas tukšā dūšā tenofovīra iedarbība (AUC) samazināsies par aptuveni 30%, salīdzinot ar tenofovīra disoproksilu atsevišķi, kad tas lietots kopā ar pārtiku (skatīt 5.2. apakšpunktu). Klīnisko datu skaidrojums par farmakokinētiskās iedarbības samazināšanos nav pieejams. Sagaidāms, ka pacientiem ar virusoloģisku supresiju šīs samazināšanās klīniskā nozīme varētu būt ierobežota (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Ja jāpārtrauc ārstēšana ar kādu no Padviram sastāvdaļām vai nepieciešama devas pielāgošana, ir pieejami atsevišķi efavirenza, emtricitabīna un tenofovīra disoproksila preparāti. Lūdzu skatīt šo zāļu aprakstus.
Ja ārstēšana ar Padviram tiek pārtraukta, jāievēro, ka efavirenzam ir garš eliminācijas pusperiods (skatīt 5.2. apakšpunktu) un garais tenofovīra un emtricitabīna intracelulārais pusperiods. Tā kā šie rādītāji pacientiem atšķiras, un jāņem vērā iespējamā rezistences attīstība, jāievēro HIV infekcijas ārstēšanas vadlīnijas, ņemot vērā arī atcelšanas iemeslu.
Devas pielāgošana: ja Padviram lieto kopā ar rifampicīnu pacientiem, kuru ķermeņa masa ir 50 kg vai vairāk, var apsvērt efavirenza papildus lietošanu pa 200 mg dienā (kopā 800 mg) (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki cilvēki
Padviram gados vecākiem pacientiem jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi
Padviram neiesaka lietot pacientiem ar mēreniem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss (CrCl) < 50 ml/min). Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem nepieciešams pielāgot emtricitabīna un tenofovīra disoproksila devu lietošanas starplaiku, ko nevar izdarīt ar kombinēto tableti (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
Efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fiksētu devu kombinācijas farmakokinētika pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav pētīta. Pacientus ar vieglu aknu slimību (A pakāpe pēc Child-Pugh-Turcotte (CPT) klasifikācijas) drīkst ārstēt ar parastajām ieteiktajām Padviram devām (skatīt 4.3., 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Pacienti rūpīgi jānovēro, vai nerodas nevēlamas blakusparādības, īpaši ar efavirenza lietošanu saistītie nervu sistēmas simptomi (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Ja Padviram lietošanu pārtrauc pacientiem ar vienlaicīgu HIV un HBV infekciju, šie pacienti rūpīgi jānovēro, vai neparādās hepatīta paasināšanās pazīmes (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fiksētu devu kombinācijas drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Lietošanas veids
Padviram tabletes reizi dienā jānorij nesakožot, uzdzerot ūdeni.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Smagi aknu darbības traucējumi (C pakāpe pēc CPT klasifikācijas) (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Lietošana kopā ar terfenadīnu, astemizolu, cisaprīdu, midazolāmu, tiazolāmu, pimozīdu, bepridilu vai melnā rudzu grauda alkaloīdiem (piemēram, ergotamīnu, dihidroergotamīnu, ergonovīnu un metilergonovīnu). Efavirenza konkurence par citohromu P450 (CYP) 3A4 var inhibēt šo medikamentu metabolismu un radīt risku nopietnām un/vai dzīvībai bīstamām nelabvēlīgām reakcijām (piemēram, sirds aritmijām, ilgstošai sedācijai vai elpošanas nomākumam) (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Lietošana kopā ar vorikonazolu. Efavirenzs nozīmīgi pazemina vorikonazola koncentrāciju plazmā, tai pat laikā arī vorikonazols nozīmīgi paaugstina efavirenza koncentrāciju plazmā. Tā kā Padviram ir fiksētu devu kombinēts preparāts, efavirenza devu nevar izmainīt (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Lietošana kopā ar zāļu līdzekļiem, kas satur divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum), jo pastāv risks, ka pazemināsies koncentrācija plazmā un samazināsies efavirenza klīniskais efekts (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Lietošana kopā ar citām zālēm
Tā kā Padviram ir fiksētu devu kombinācija, to nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām zālēm, kas satur tās pašas aktīvās vielas – emtricitabīnu vai tenofovīra disoproksilu.
Šīs zāles nedrīkst lietot kopā ar zālēm, kas satur efavirenzu, izņemot, ja tas nepieciešams devas pielāgošanai, piemēram, ar rifampicīnu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Līdzību dēļ ar emtricitabīnu, Padviram nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citidīna analogiem, piemēram, lamivudīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu). Šīs zāles nedrīkst lietot vienlaicīgi ar adefovīra dipivoksilu vai ar zālēm, kas satur tenofovīra alafenamīdu.
Nav ieteicams vienlaicīgi lietot Padviram un didanozīnu, jo didanozīna iedarbība nozīmīgi pastiprinās pēc vienlaicīgas lietošanas ar tenofovīra disoproksilu, kas var palielināt ar didanozīnu saistīto nevēlamo blakusparādību risku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ir ziņots par retiem pankreatīta un laktacidozes gadījumiem, kas dažkārt beigušies letāli.
Nav ieteicams vienlaicīgi lietot Padviram un sofosbuvīru/velpatasvīru, jo ir sagaidāms, ka pēc efavirenza vienlaicīgas lietošanas velpatasvīra koncentrācija plazmā pazemināsies un izraisīs sofosbuvīra/velpatasvīra terapeitiskās ietekmes samazināšanos (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Pašlaik nav pieejami dati par efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fiksētu devu kombinācijas drošumu un efektivitāti kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem.
Vienlaicīga lietošana kopā ar Ginkgo biloba ekstraktiem nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Pāreja no PI saturošas pretretrovīrusu shēmas
Pašlaik pieejamie dati liecina par tendenci, ka pacientiem, kuru pretretrovīrusu ārstēšana balstās uz PI,
pāreja uz efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fiksētu devu kombināciju var samazināt atbildes reakciju uz terapiju (skatīt 5.1. apakšpunktu). Šie pacienti rūpīgi jāuzrauga, lai konstatētu vīrusu slodzes palielināšanos, jo efavirenza un proteāzes inhibitoru drošuma profils nevēlamo blakusparādību ziņā atšķiras.
Oportūnistiskas infekcijas
Pacientiem, kuri lieto Padviram vai jebkuru citu pretretrovīrusu terapiju, aizvien var attīstīties oportūnistiskas infekcijas un citas HIV infekcijas komplikācijas, tādēļ arī turpmāk pacienta rūpīga klīniskā novērošana jāveic ārstam, kuram ir pieredze ar HIV saistītu slimību ārstēšanā.
HIV transmisija
Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.
Pārtikas ietekme
Lietojot Padviram kopā ar pārtiku, var pastiprināties efavirenza iedarbība (skatīt 5.2. apakšpunktu) un var pieaugt nevēlamo blakusparādību biežums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Padviram iesaka lietot tukšā dūšā, vislabāk pirms gulētiešanas.
Aknu slimība
Efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fiksētu devu kombinācijas farmakokinētika, drošums un efektivitāte pacientiem ar nozīmīgām aknu slimībām nav noteikta (skatīt 5.2. apakšpunktu). Padviram ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3. apakšpunktu) un nav ieteicams pacientiem ar mēreniem aknu darbības traucējumiem. Tā kā efavirenzu galvenokārt metabolizē CYP sistēma, jāievēro piesardzība, lietojot Padviram pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem. Šādi pacienti rūpīgi jānovēro, vai viņiem neattīstās efavirenza izraisītas nevēlamas blakusparādības, īpaši nervu sistēmas simptomi. Lai novērtētu aknu slimību, regulāri jāveic laboratoriska izmeklēšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pacientiem ar jau esošiem aknu darbības traucējumiem, tai skaitā hronisku aktīvu hepatītu, kombinētas pretretrovīrusu terapijas (CART; combination antiretroviral therapy) laikā biežāk rodas aknu darbības traucējumi, un tāpēc šie pacienti jānovēro atbilstoši standarta praksei. Ja novēro aknu slimības paasināšanos vai seruma transamināzes ilgstoši pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 5 reizes, jāizvērtē no Padviram terapijas gūtais labums salīdzinājumā ar iespējamo nozīmīgo hepatotoksicitātes risku. Šādiem pacientiem jāapsver iespēja ārstēšanu uz laiku pārtraukt vai pavisam pārtraukt zāļu lietošanu. (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri lieto citas zāles, kas izraisa aknu toksicitāti, rekomendē kontrolēt aknu enzīmus.
Aknu problēmas
Pēcreģistrācijas periodā ir bijuši ziņojumi par aknu mazspēju pacientiem bez aknu slimības vai citiem nosakāmiem riska faktoriem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Jāapsver aknu enzīmu kontrolēšana visiem pacientiem neatkarīgi no iepriekš esošiem aknu darbības traucējumiem vai citiem riska faktoriem.
Pacienti ar HIV un B hepatīta (HBV) vai C hepatīta (HCV) vīrusa vienlaicīgu infekciju
Pacientiem ar hronisku B vai C hepatītu, kas tiek ārstēti ar CART, ir palielināts smagu un, iespējams, letālu aknu nevēlamo blakusparādību risks.
Ārstiem jāievēro spēkā esošās HIV infekcijas ārstēšanas vadlīnijas, lai optimāli ārstētu HIV infekciju pacientiem ar vienlaicīgu HBV infekciju.
Veicot vienlaicīgu pretvīrusu terapiju pret B vai C hepatītu, skatīt arī atbilstošos šo zāļu aprakstus.
Efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fiksētu devu kombinācijas drošums un efektivitāte hroniskas HBV infekcijas ārstēšanā nav noteikta. Emtricitabīnam un tenofovīram atsevišķi un kombinācijā farmakodinamikas pētījumos pierādīta aktivitāte pret HBV (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ierobežota klīniskā pieredze liecina, ka, lietojot kombinētas pretretrovīrusu terapijas ietvaros HIV infekcijas kontrolei, emtricitabīnam un tenofovīra disoproksilam piemīt pret-HBV iedarbība. Padviram terapijas pārtraukšana pacientiem, kuri sirgst ar HIV apvienojumā ar HBV, var izraisīt hepatīta smagu, akūtu saasinājumu. Pacienti, kuri vienlaicīgi inficēti ar HIV un HBV un kuri pārtrauc šo zāļu lietošanu, rūpīgi jāuzrauga, veicot gan klīnisku, gan laboratorisku novērošanu vismaz četrus mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas ar Padviram. Nepieciešamības gadījumā jāatjauno B hepatīta ārstēšana. Pacientiem ar progresējošu aknu slimību vai cirozi nav ieteicama terapijas pārtraukšana, jo hepatīta paasinājums pēc ārstēšanas var novest pie aknu dekompensācijas.
Psihiatriskie simptomi
Pacientiem, kuri ārstēti ar efavirenzu, ir novērotas psihiatriskas nevēlamas blakusparādības. Pacientiem, kuriem anamnēzē ir psihiski traucējumi, ir lielāks nopietnu psihiatrisko nevēlamo blakusparādību risks. Piemēram, smagu depresiju biežāk novēroja pacientiem ar depresiju anamnēzē. Pēcreģistrācijas periodā ir bijuši arī ziņojumi par smagu depresiju, nāvi pašnāvības rezultātā, murgiem un psihozei līdzīgu uzvedību. Pacientiem jāiesaka nekavējoties sazināties ar savu ārstu gadījumā, ja parādās tādi simptomi kā smaga depresija, psihoze vai pašnāvības tieksme, lai izvērtētu iespējamo simptomu saistību ar efavirenza lietošanu un, ja aizdomas apstiprinās, noteiktu, vai terapijas turpināšanas risks pārsniedz ieguvumus (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Nervu sistēmas simptomi
Pacientiem, kuri klīniskajos pētījumos saņēma 600 mg efavirenza dienā, bieži novēroja tālāk uzskaitītus, bet ne tikai šos simptomus, piemēram, reiboni, bezmiegu, miegainību, traucētas koncentrēšanās spējas un murgainus sapņus. Reiboni novēroja arī emtricitabīna un tenofovīra disoproksila klīniskajos pētījumos. Emtricitabīna klīniskajos pētījumos tika ziņots par galvassāpēm (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ar efavirenza lietošanu saistītie nervu sistēmas simptomi parasti sākas ārstēšanas pirmajā vai otrajā dienā un izzūd pēc pirmajām divām līdz četrām nedēļām. Pacienti jāinformē, ka, ja šādi simptomi ir parādījušies, tie ar vislielāko varbūtību izzudīs, turpinot ārstēšanu, un tie neliecina par retāk sastopamu psihisku traucējumu sākumu.
Krampji
Pacientiem, kuri lietoja efavirenzu, novēroja krampjus, galvenokārt gadījumos, kad anamnēzē jau bijušas krampju lēkmes. Pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem pretkrampju līdzekļus, kas primāri metabolizējas aknās, piemēram, fenitoīnu, karbamazepīnu un fenobarbitālu, var būt nepieciešama periodiska plazmas līmeņa monitorēšana. Zāļu mijiedarbības pētījumā, lietojot karbamazepīnu kopā ar efavirenzu (skatīt 4.5. apakšpunktu), karbamazepīna līmenis plazmā pazeminājās. Jāievēro piesardzība, ja pacientam anamnēzē ir krampju lēkmes.
Nieru darbības traucējumi
Padviram neiesaka lietot pacientiem ar mēreniem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 50 ml/min). Pacientiem ar mēreniem vai smagiem nieru darbības traucējumiem nepieciešams pielāgot emtricitabīna un tenofovīra disoproksila devu, ko nevar izdarīt ar kombinēto tableti (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). Jāizvairās no šo zāļu lietošanas, ja vienlaicīgi vai nesen lietoti nefrotoksiski līdzekļi. Ja nevar izvairīties no Padviram lietošanas kopā nefrotoksiskiem līdzekļiem (piemēram, aminoglikozīdi, amfotericīns B, foskarnets, ganciklovīrs, pentamidīns, vankomicīns, cidofovīrs, interleikīns-2), katru nedēļu jākontrolē nieru funkcija (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Sākot lietot lielas devas vai vairākus nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL), pacientiem ar nieru darbības traucējumu riska faktoriem, kuri ārstēti ar tenofovīra disoproksilu, ziņots par akūtas nieru mazspējas gadījumiem. Lietojot Padviram vienlaicīgi ar NPL, atbilstoši jāuzrauga nieru darbība.
Klīniskajā praksē, lietojot tenofovīra disoproksilu, ir ziņots par nieru mazspēju, nieru darbības traucējumiem, paaugstinātu kreatinīna līmeni, hipofosfatēmiju un proksimālu nieru tubulopātiju (tostarp Fankoni sindromu) (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pirms Padviram terapijas uzsākšanas ir ieteicama kreatinīna klīrensa noteikšana visiem pacientiem, un pacientiem bez nieru darbības riska faktoriem nieru funkcijas monitorēšana (kreatinīna klīrenss un fosfātu līmenis serumā) pēc divām līdz četrām ārstēšanas nedēļām, pēc trīs mēnešu ārstēšanas un pēc tam ik pēc trīs līdz sešiem mēnešiem. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem anamnēzē vai pacientiem ar nieru darbības traucējumu risku nepieciešama biežāka nieru darbības kontrole.
Ja fosfātu līmenis serumā ir < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) vai kreatinīna klīrenss ir pazeminājies līdz
< 50 ml/min, pacientiem, kuri saņem Padviram, nieru darbība atkārtoti jāpārbauda pēc vienas nedēļas, tostarp jānosaka glikozes koncentrācija asinīs, kālija koncentrācija asinīs un glikozes koncentrācija urīnā (skatīt 4.8. apakšpunktu, proksimāla nieru tubulopātija). Tā kā Padviram ir kombinēts produkts un atsevišķu sastāvdaļu dozēšanas intervālus nevar mainīt, ārstēšana ar šīm zālēm jāpārtrauc pacientiem ar apstiprinātu kreatinīna klīrensu < 50 ml/min vai fosfātu līmeņa serumā pazemināšanos līdz < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Šo zāļu terapijas pārtraukšanas iespēja jāapsver arī gadījumā, ja notikusi nieru darbības progresīva pasliktināšanās un nav identificēts cits iemesls. Ja jāpārtrauc ārstēšana ar kādu no Padviram sastāvdaļām vai nepieciešama devas pielāgošana, ir pieejami atsevišķi efavirenza, emtricitabīna un tenofovīra disoproksila preparāti.
Iedarbība uz kauliem
144 nedēļas ilgā kontrolētā klīniskā pētījumā, kurā salīdzināja tenofovīra disoproksilu ar stavudīnu kombinācijā ar lamivudīnu un efavirenzu ar pretretrovīrusu terapiju iepriekš nekad neārstētiem pacientiem, abās terapijas grupās novēroja nelielu kaulu minerālvielu blīvuma samazināšanos gūžā un mugurkaulā. 144. nedēļā kaulu minerālvielu blīvuma samazināšanās mugurkaulā un kaulu biomarķieru pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, bija stipri izteiktākas tenofovīra disoproksila terapijas grupā. Līdz 96. nedēļai kaulu minerālvielu blīvuma samazināšanās gūžā bija stipri izteiktāka šajā grupā. Taču pēc 144 nedēļām nekonstatēja palielinātu lūzumu risku vai klīniski nozīmīgu kaulu anomāliju pazīmes.
Citos pētījumos (prospektīvajos un šķērsgriezuma) visizteiktāko KMB samazināšanos novēroja pacientiem, kurus ārstēja ar tenofovīra disoproksilu kā daļu no papildinātu proteāzes inhibitoru saturošas terapijas shēmas. Pacientiem ar osteoporozi, kuriem ir augsts lūzumu risks, jāapsver alternatīvas terapijas shēmas.
Kaulu anomālijas, kuras retos gadījumos izraisa lūzumus, var tikt saistītas ar proksimālo nieru tubulopātiju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja rodas aizdomas par kaulu anomālijām, jāsaņem attiecīgā speciālista konsultācija.
Ādas reakcijas
Ziņots par viegli līdz mēreni izteiktiem izsitumiem, lietojot efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fiksētu devu kombinācijas aktīvās vielas katru atsevišķi. Izsitumi, ko izraisa efavirenzs, turpinot ārstēšanu, parasti izzūd. Piemēroti prethistamīna līdzekļi un/vai kortikosteroīdi var uzlabot panesību un paātrināt izsitumu izzušanu. Nopietni izsitumi, ko pavada pūšļu veidošanās, mitra ādas lobīšanās vai izčūlojumi, ir ziņoti mazāk nekā 1% ar efavirenzu ārstēto pacientu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Daudzformu eritēmu vai Stīvensa-Džonsona sindromu novēroja aptuveni 0,1% pacientu. Padviram lietošana jāpārtrauc pacientiem ar nopietniem izsitumiem, ko pavada pūšļu veidošanās, ādas lobīšanās, gļotādas iesaistīšanās procesā vai drudzis. Efavirenza lietošana pacientiem, kuri pārtrauca lietot citus NNRTI grupas pretretrovīrusu līdzekļus, ir ierobežota. Šīs zāles nav ieteicamas pacientiem, kuriem, lietojot NNRTI, bijusi dzīvībai bīstama ādas reakcija (piemēram, Stīvensa-Džonsona sindroms).
Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi
Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV infekcijas ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.
Mitohondriju disfunkcija pēc iedarbības in utero
Nukleoz(t)īdu analogi var ietekmēt mitohondriju funkciju dažādā pakāpē, bet visizteiktākā ietekme ir vērojama, lietojot stavudīnu, didanozīnu un zidovudīnu. Ir ziņojumi par mitohondriju disfunkciju HIV negatīviem zīdaiņiem, kuri in utero un/vai postnatāli ir bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai; tas galvenokārt attiecas uz ārstēšanu ar terapijas shēmām, kas satur zidovudīnu. Galvenās nevēlamās blakusparādības, par kurām ir ziņots, ir hematoloģiski traucējumi (anēmija, neitropēnija) un metabolisma traucējumi (hiperlaktātēmija, hiperlipāzēmija). Šīs nevēlamās blakusparādības bieži ir bijušas pārejošas. Reti ir ziņots par vēlīniem neiroloģiskiem traucējumiem (hipertonusu, krampjiem, izmainītu uzvedību). Pašlaik nav zināms, vai šādi neiroloģiskie traucējumi ir pārejoši vai paliekoši.
Šīs atrades jāizvērtē katram bērnam, kurš in utero bijis pakļauts nukleoz(t)īdu analogu iedarbībai un kuram novēro smagas un nezināmas etioloģijas klīniskās atrades, īpaši neiroloģiskās atrades. Šīs atrades neietekmē esošās nacionālās rekomendācijas par pretretrovīrusu terapijas lietošanu grūtniecēm, lai novērstu HIV vertikālo transmisiju.
Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms
HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot CART, ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobaktēriju izraisītas infekcijas un Pneumocystis jirovecii pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana.
Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība un autoimūns hepatīts), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.
Osteonekroze
Lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss), tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši CART. Pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu, ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības.
Pacienti ar HIV-1 mutācijām
Jāizvairās no Padviram lietošanas pacientiem ar HIV-1 K65R, M184V/I vai K103N mutācijām (skatīt 4.1. un 5.1. apakšpunktu).
Gados vecāki cilvēki
Efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fiksētu devu kombinācija nav pētīta pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem. Gados vecākiem pacientiem visdrīzāk ir pavājināta aknu vai nieru darbība, tāpēc ir jāievēro piesardzība, ārstējot gados vecākus pacientus ar Padviram (skatīt 4.2. apakšpunktu).
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Tā kā Padviram satur efavirenzu, emtricitabīnu un tenofovīra disoproksilu, jebkura mijiedarbība, ko novēro ar katru aktīvo vielu atsevišķi, var būt arī šo zāļu lietošanas laikā. Mijiedarbības pētījumi ar šīm aktīvajām vielām veikti tikai pieaugušajiem.
Tā kā Padviram ir fiksētu devu kombinācija, to nedrīkst lietot kopā ar citām zālēm, kas satur efavirenzu, emtricitabīnu vai tenofovīra disoproksilu. Šīs zāles nedrīkst lietot kopā ar zālēm, kas satur efavirenzu, izņemot, ja tas nepieciešams devas pielāgošanai, piemēram, ar rifampicīnu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Līdzību dēļ ar emtricitabīnu, šīs zāles nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citiem citidīna analogiem, piemēram, lamivudīnu. Padviram nedrīkst lietot kopā ar adefovīra dipivoksilu vai ar zālēm, kas satur tenofovīra alafenamīdu.
Efavirenzs in vivo inducē CYP3A4, CYP2B6 un UGT1A1. Vielām, kas ir šo enzīmu substrāti, var būt pazemināta koncentrācija plazmā, ja tās tiek lietotas vienlaicīgi ar efavirenzu. Efavirenzs var būt CYP2C19 un CYP2C9 induktors; tomēr in vitro tika novērota arī inhibīcija un tāpēc, lietojot vienlaicīgi ar šo enzīmu substrātiem, kopējā ietekme nav skaidra (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Efavirenza iedarbība var palielināties, ja to lieto kopā ar zālēm (piemēram, ritonavīru) vai uzturu (piemēram, greipfrūtu sulu), kas inhibē CYP3A4 vai CYP2B6 aktivitāti. Vielas vai augu izcelsmes preparāti (piemēram, Ginkgo biloba ekstrakti un divšķautņu asinszāle), kas inducē šos enzīmus, var izraisīt efavirenza koncentrācijas pazemināšanos plazmā. Vienlaicīga lietošana kopā ar divšķautņu asinszāli ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Vienlaicīga lietošana kopā ar Ginko biloba ekstraktiem nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pētījumi in vitro un klīniskie farmakokinētiskās mijiedarbības pētījumi liecināja, ka CYP mediētās mijiedarbības iespēja ar citām zālēm, kurā iesaistīti emtricitabīns un tenofovīra disoproksils, ir neliela.
Ietekme uz kanabionīdu testu
Efavirenzs nepiesaistās kanabionīdu receptoriem. Ir ziņots par viltus pozitīviem urīna kanabionīdu testa rezultātiem dažās skrīninga pārbaudēs ar HIV neinficētiem un inficētiem cilvēkiem, kuri saņēma efavirenzu.
Šādos gadījumos tiek rekomendēts veikt apstiprinošus testus ar specifiskāku metodi, piemēram, gāzes hromatogrāfiju/masas spektrometriju.
Vienlaicīgas lietošanas kontrindikācijas
Padviram nedrīkst lietot kopā ar terfenadīnu, astemizolu, cisaprīdu, midazolāmu, triazolāmu, pimozīdu, bepridilu vai melnā rudzu grauda alkaloīdu preparātiem (piemēram, ergotamīnu, dihidroergotamīnu, ergonovīnu un metilergonovīnu), jo to metabolisma kavēšana var izraisīt nopietnas, dzīvībai bīstamas reakcijas (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Vorikonazols: efavirenzu un vorikonazolu standarta devās vienlaicīgi lietot nedrīkst. Tā kā Padviram ir fiksētu devu kombinācija, efavirenza devu mainīt nevar; tādēļ vorikonazolu nedrīkst lietot kopā ar šīm zālēm (skatīt 4.3. apakšpunktu un 1. tabulu).
Divšķautņu asinszāle (Hypericum perforatum): Padviram nedrīkst lietot kopā ar divšķautņu asinszāli vai augu izcelsmes preparātiem, kas satur divšķautņu asinszāli. Lietojot vienlaicīgi ar divšķautņu asinszāli, var pazemināties efavirenza līmenis plazmā, jo divšķautņu asinszāle inducē zāles metabolizējošos enzīmus un/vai transportolbaltumvielas. Ja pacients jau lieto divšķautņu asinszāli, tās lietošana jāpārtrauc, jāpārbauda vīrusu līmenis un, ja iespējams, jānosaka efavirenza koncentrācija. Pārtraucot divšķautņu asinszāles lietošanu, efavirenza līmenis var paaugstināties. Divšķautņu asinszāles inducējošā ietekme var saglabāties vismaz 2 nedēļas pēc ārstēšanas pārtraukšanas (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Vienlaicīga lietošana nav ieteicama
Atazanavīrs/ritonavīrs: pieejamie dati nav pietiekami, lai noteiktu atazanavīra/ritonavīra un Padviram kombinācijas dozēšanas rekomendācijas. Tādēļ atazanavīru/ritonavīru un šīs zāles kopā lietot neiesaka (skatīt 1. tabulu).
Didanozīns: Padviram un didanozīnu kopā lietot neiesaka (skatīt 4.4. apakšpunktu un 1. tabulu).
Sofosbuvīrs/velpatasvīrs: Padviram un sofosbuvīru/velpatasvīru kopā lietot neiesaka (skatīt 4.4. apakšpunktu un 1. tabulu).
Zāles, kas izdalās caur nierēm: tā kā emtricitabīns un tenofovīrs galvenokārt izdalās caur nierēm, Padviram kopā ar citām zālēm, kas pavājina nieru funkciju vai konkurē ar aktīvo tubulāro sekrēciju (piemēram, cidofovīrs), var paaugstināt emtricibīna, tenofovīra un/vai vienlaicīgi lietotu zāļu koncentrāciju serumā.
Jāizvairās šīs zāles lietot vienlaicīgi ar nefrotoksiskiem līdzekļiem vai ja tie lietoti nesen. Tālāk uzskaitīti daži, bet ne visi šie līdzekļi: aminoglikozīdi, amfotericīns B, foskarnets, ganciklovīrs, pentamidīns, vankomicīns, cidofovīrs vai interleikīns-2 (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Cita mijiedarbība
Mijiedarbība starp efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fiksētu devu kombināciju vai tās aktīvo(-ajām) sastāvdaļu(-ām) un citām zālēm uzskaitīta tālāk 1.tabulā (darbības pastiprināšanās apzīmēta ar “↑”, pavājināšanās ar “↓”, bez izmaiņām ar “↔︎”, divas reizes dienā ar “b.i.d.”, vienu reizi dienā ar “q.d.” un vienu reizi ik pēc 8 stundām ar “q8h”). Iekavās norādīts 90% ticamības intervāls, ja pieejams.
tabula. Padviram vai to atsevišķo sastāvdaļu un citu zāļu mijiedarbība
| Zāles pēc terapeitiskajām grupām |
|
|
|---|---|---|
|
||
|
||
|
||
|
|
Atazanavīru/ritonavīru un Padviram kopā lietot neiesaka. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| Zāles pēc terapeitiskajām grupām |
|
|
|---|---|---|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| Zāles pēc terapeitiskajām grupām |
|
|
|---|---|---|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| Zāles pēc terapeitiskajām grupām |
|
|
|---|---|---|
|
|
|
|
|
|
| Sahinavīrs/ritonavīrs/emtricitabīns |
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
| Medikamenti pēc terapeitiskajām grupām |
|
|
|---|---|---|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
| Zāles pēc terapeitiskajām grupām |
|
|
|---|---|---|
|
|
|
|
|
|
| Zāles pēc terapeitiskajām grupām |
|
|
|---|---|---|
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| Zāles pēc terapeitiskajām grupām |
|
|
|---|---|---|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
| Zāles pēc terapeitiskajām grupām |
|
|
|---|---|---|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| Zāles pēc terapeitiskajām grupām |
|
|
|---|---|---|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| Zāles pēc terapeitiskajām grupām |
|
|
|---|---|---|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| Zāles pēc terapeitiskajām grupām |
|
|
|---|---|---|
|
||
|
|
|
|
||
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
| Zāles pēc terapeitiskajām grupām |
|
|
|---|---|---|
|
||
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| Zāles pēc terapeitiskajām grupām |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| Zāles pēc terapeitiskajām grupām |
|
|
|---|---|---|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| Zāles pēc terapeitiskajām grupām |
|
|
|---|---|---|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Pētījumi, kas veikti ar citām zālēm
Netika novērota klīniski nozīmīga farmakokinētiskā mijiedarbība, ja efavirenzu lietoja kopā ar azitromicīnu, cetirizīnu, fosamprenavīru/ritonavīru, lorazepāmu, nelfinavīru, zidovudīnu, alumīnija/magnija hidroksīda antacīdiem, famotidīnu vai flukonazolu. Iespējamā efavirenza mijiedarbība ar citiem azola pretsēnīšu līdzekļiem, piemēram, ketokonazolu, nav pētīta.
Ja emtricitabīnu lietoja kopā ar stavudīnu, zidovudīnu vai famciklovīru, klīniski nozīmīgu farmakokinētisko mijiedarbību nenovēroja. Klīniski nozīmīgu farmakokinētisko mijiedarbību nenovēroja, ja tenofovīra disoproksilu lietoja vienlaicīgi ar emtricitabīnu, nelfinavīru vai ribavirīnu.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā (skatīt tālāk tekstā un 5.3. apakšpunktu)
Sievietēm, kuras lieto Padviram, no grūtniecības jāizvairās. Sievietēm reproduktīvajā vecumā pirms šo zāļu terapijas uzsākšanas jāveic grūtniecības tests.
Kontracepcija vīriešiem un sievietēm
Padviram terapijas laikā vienmēr vienlaicīgi ar citiem kontracepcijas līdzekļiem (piemēram, perorālajiem vai citiem hormonālās kontracepcijas līdzekļiem, skatīt 4.5. apakšpunktu) jāizmanto kontracepcijas barjermetode.
Tā kā efavirenzam ir garš eliminācijas pusperiods, 12 nedēļas pēc Padviram lietošanas pārtraukšanas iesaka izmantot atbilstošu kontracepcijas metodi.
Grūtniecība
Efavirenzs: ir saņemti 7 retrospektīvi ziņojumi par atradēm, kas atbilst neirālās caurules defektiem, ieskaitot meningomielocēli; visi gadījumi novēroti mātēm, kuras pirmajā trimestrī saņēma efavirenzu saturošas shēmas (izņemot efavirenzu saturošas fiksētu devu kombināciju tabletes). Vēl divi gadījumi (1 prospektīvs un 1 retrospektīvs) ieskaitot notikumus, kas atbilda neirālās caurules defektiem, tika ziņoti saistībā ar fiksētu devu kombināciju tabletēm, kas saturēja efavirenzu, emtricitabīnu un tenofovīra disoproksilu. Šo gadījumu cēloniskā sakarība ar efavirenza lietošanu nav pierādīta, un kopējais grūtnieču skaits, kas saņēmušas efavirenzu saturošu terapiju, nav zināms. Tā kā neirālās caurules defekti rodas pirmajās 4 augļa attīstības nedēļās (kad neirālās caurules noslēdzas), šis iespējamais risks attiektos uz sievietēm, kuras efavirenzu saņem grūtniecības pirmajā trimestrī.
Līdz 2013. gada jūlijam Pretretrovīrusu grūtniecības reģistrā (Antiretroviral Pregnancy Registry – APR) saņemti prospektīvi ziņojumi par 904 grūtniecības gadījumiem, sievietei pirmajā trimestrī saņemot efavirenzu saturošu terapiju, un 766 mazuļi piedzima dzīvi. Ziņots, ka vienam bērnam bija neirālās caurules defekts, pārējo iedzimto defektu biežums un veids bija līdzīgs tam, kādu novēroja bērniem, kuri bija pakļauti efavirenzu nesaturošai terapijai, kā arī tam, kāds bija HIV negatīvajā kontroles grupā. Neirālās caurules defektu sastopamība vispārējā populācijā ir 0,5–1 gadījums uz 1000 dzīvi piedzimušajiem bērniem.
Anomālijas novērotas efavirenzu saņēmušo pērtiķu augļiem (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Emtricitabīns un tenofovīra disoproksils: mēreni liels datu apjoms par grūtniecēm (300-1000 grūtniecības iznākumu) neliecina par anomālijām vai toksisku ietekmi uz augli/jaundzimušo, kas būtu saistīta ar emtricitabīna un tenofovīra disoproksila ietekmi. Pētījumi ar dzīvniekiem par emtricitabīnu un tenofovīra disoproksilu neuzrāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Padviram nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien sievietes klīniskā stāvokļa dēļ nav nepieciešama ārstēšana ar efavirenzu/emtricitabīnu/tenofovīra disoproksilu.
Barošana ar krūti
Novērots, ka efivarenzs, emtricitabīns un tenofovīrs izdalās cilvēka pienā. Informācija par efivarenza, emtricitabīna un tenofovīra ietekmi uz jaundzimušajiem/zīdaiņiem nav pietiekama.
Nevar izslēgt risku zīdaiņiem. Tāpēc Padviram nedrīkst lietot krūts barošanas laikā.
Parasti ar HIV inficētām sievietēm nav ieteicams barot zīdaini ar krūti, lai izvairītos no HIV pārnešanas zīdainim.
Fertilitāte
Datu par efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fiksētu devu kombinācijas ietekmi uz cilvēkiem nav. Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par efevirenza, emtricitabīna vai tenofovīra disoproksila nelabvēlīgu ietekmi uz fertilitāti.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, nav veikti. Tomēr ziņots par reiboni ārstēšanas laikā ar efavirenzu, emtricitabīnu un tenofovīra disoproksilu. Efavirenzs var arī pazemināt koncentrēšanās spējas un/vai izraisīt miegainību. Pacienti jāinformē, ka, ja viņiem parādās šādi simptomi, jāizvairās veikt tādas iespējami bīstamas darbības kā transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Efavirenza, emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombinācija pētīta 460 pacientiem kā fiksētu devu kombinācijas tablete (pētījums AI266073) vai sastāvdaļu medikamenti (pētījums GS-01-934). Parasti nevēlamās blakusparādības bija atbilstošas nevēlamām blakusparādībām, kas novērotas iepriekšējos atsevišķo sastāvdaļu pētījumos. Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības, kas iespējami vai varbūtēji saistītas ar efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fiksētu devu kombināciju, pacientiem, kuri tika ārstēti līdz 48 nedēļām pētījumā AI266073, bija psihiskie traucējumi (16%), nervu sistēmas traucējumi (13%) un kuņģa-zarnu trakta traucējumi (7%).
Ziņots par smagām ādas reakcijām, piemēram, Stīvensa-Džonsona sindromu un daudzformu eritēmu; neiropsihiskām nevēlamām blakusparādībām (tai skaitā smagu depresiju, pašnāvības izraisītu nāvi, psihozei līdzīgu uzvedību, krampju lēkmēm); smagiem aknu darbības traucējumiem; pankreatītu un laktātacidozi (dažreiz ar letālu iznākumu).
Ziņots arī par retiem nieru mazspējas, nieru darbības traucējumu un retāk sastopamiem proksimālas nieru tubulopātijas (tai skaitā Fankoni sindroma) gadījumiem. Pacientiem, kuri lieto efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fiksētu devu kombināciju, ieteicams kontrolēt nieru darbību (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Padviram terapijas pārtraukšana pacientiem, kuri ir inficēti ar HIV un HBV, var izraisīt smagu, akūtu hepatīta paasinājumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Padviram lietošana kopā ar pārtiku var palielināt efavirenza iedarbību un izraisīt blakusparādību biežuma pieaugumu (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā
Klīnisko pētījumu laikā un pēcreģistrācijas periodā novērotās efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fiksētu devu kombinācijas un atsevišķu sastāvdaļu, ko lietoja pretretrovīrusu kombinētajā terapijā, izraisītās nevēlamās blakusparādības ir uzskaitītas 2. tabulā pēc orgānu sistēmu klasifikācijas, biežuma un saistības ar efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fiksētu devu kombinācijas sastāvdaļu(-ām). Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības ir norādītas to nopietnības samazinājuma secībā. Biežums definēts kā ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100) vai reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000).
Nevēlamās blakusparādības, kas saistītas ar efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fiksētu devu kombinācijas lietošanu:
Ārstēšanas laikā novērotās nevēlamās blakusparādības, kas tiek uzskatītas par iespējami vai varbūtīgi saistītām ar efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fiksētu devu kombināciju, kā ziņots pētījumā AI266073 (vairāk par 48 nedēļām; n = 203), un kuras nav bijušas saistītas ar kādu atsevišķu efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fiksētu devu kombinācijas sastāvdaļu, ir šādas:
Bieži: - anoreksija
Retāk:- sausums mutē
neskaidra runa
palielināta ēstgriba
samazināta dzimumtieksme
mialģija
2. tabula. Efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fiksētu devu kombinācijas nevēlamās blakusparādības, kas uzskaitītas pēc saistības ar sastāvdaļu(-ām).
|
|
|
|
|---|---|---|---|
|
|||
|
|
||
|
|
||
|
|||
|
|
||
|
|
||
|
|||
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|||
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|||
|---|---|---|---|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|||
|
|
||
|
|||
|
|
||
|
|||
|
|
||
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|||
|---|---|---|---|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
||
|
|
||
|
|
||
|
|||
|
|
||
|
|
||
|
|||
|
|
||
|
|||
|
|
||
|
|
|
1Bieži novēroja anēmiju un ļoti bieži — ādas krāsas izmaiņas (pastiprinātu pigmentāciju), kad emtricitabīns tika ordinēts bērniem.
2Šī nevēlamā blakusparādība var būt kā proksimālās nieru tubulopātijas sekas. Uzskata, ka tai nav cēloniskas
saistības ar tenofovīra disoproksila lietošanu, ja neattīstās šī slimība.
3Sīkāku informāciju skatīt 4.8 apakšpunktā, „Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts”.
4Šī nevēlamā blakusparādība tika identificēta efavirenza, emtricitabīna vai tenofovīra disoproksila pēcreģistrācijas novērošanas laikā. Biežuma kategorija tika iegūta, izmantojot statiskos aprēķinus, kam par pamatu izmantots kopējais ar efavirenzu ārstēto pacientu skaits, kas iesaistījās klīniskajos pētījumos (n = 3969) vai tika ārstēti ar emtricitabīnu randomizētos, kontrolētos klīniskajos pētījumos (n = 1563) vai ar tenofovīra disoproksilu randomizētos, kontrolētos klīniskos pētījumos un paplašinātas piekļuves programmā (n = 7319).
Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Izsitumi: efavirenza klīniskajos pētījumos izsitumi parasti bija viegli vai mēreni izteikti makulopapulāri ādas izsitumi, kas parādījās pirmajās divās nedēļās pēc ārstēšanas ar efavirenzu uzsākšanas. Lielākai daļai pacientu izsitumi izzuda mēneša laikā, turpinot efavirenza terapiju. Pacientiem, kuri izsitumu dēļ pārtrauca ārstēšanu, var atsākt Padviram lietošanu. Ja atsāk lietot Padviram, iesaka atbilstošus prethistamīna līdzekļus un/vai kortikosteroīdus.
Psihiskie simptomi: pacientiem, kuriem anamnēzē ir psihiskie traucējumi, ir lielāks to nopietno psihisko nevēlamo blakusparādību risks, kas uzskaitītas 2. tabulas efavirenza slejā.
Nervu sistēmas simptomi: nervu sistēmas simptomi ir bieži novēroti, lietojot efavirenzu, kas ir viena no Padviram sastāvdaļām. Efavirenza klīniskos kontrolētos pētījumos nervu sistēmas simptomus ar mērenu līdz smagu intensitāti novēroja 19% (smagi 2%) pacientu, un 2% pacientu pārtrauca terapiju šādu simptomu dēļ. Nervu sistēmas simptomi parasti parādās pirmajā vai otrajā terapijas dienā, un parasti izzūd pēc pirmajām divām līdz četrām nedēļām. Nervu sistēmas simptomi var parādīties biežāk, ja Padviram lieto kopā ar ēdienu, to var izskaidrot ar paaugstinātu efavirenza līmeni plazmā (skatīt 5.2. apakšpunktu). Lietojot pirms gulētiešanas, varētu uzlaboties šo simptomu panesība (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Aknu mazspēja, lietojot efavirenzu: aknu mazspējas gadījumi, tai skaitā pacientiem ar iepriekš neesošu aknu slimību vai citiem nosakāmiem riska faktoriem, kā ziņots pēcreģistrācijas laikā, dažkārt bija raksturīga pēkšņa un strauja slimības attīstība, kas dažos gadījumos noveda pie transplantācijas vai nāves.
Nieru darbības traucējumi: tā kā Padviram var izraisīt nieru bojājumus, ieteicama nieru darbības kontrolēšana (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktus, Drošuma profila kopsavilkums). Proksimāla nieru tubulopātija parasti izzuda vai uzlabojās pēc tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanas. Tomēr dažiem pacientiem kreatinīna klīrensa samazinājums pilnībā nenormalizējās, neraugoties uz tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanu. Pacientiem ar nieru darbības traucējumu risku (piemēram, pacientiem ar sākotnējiem nieru darbības riska faktoriem, progresējušu HIV slimību vai pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem nefrotoksiskas zāles) ir paaugstināts risks sasniegt tikai daļēju nieru darbības atjaunošanos, neraugoties uz tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Mijiedarbība ar didanozīnu: Padviram un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama, jo tā izraisa didanozīna sistēmiskās iedarbības pastiprināšanos par 40-60%, kas var palielināt didanozīna izraisīto nevēlamo blakusparādību risku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Retos gadījumos ziņots par pankreatītu un laktacidozi, dažreiz ar letālu iznākumu.
Vielmaiņas raksturlielumi: pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms: HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu, kuriem uzsāka CART, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai reziduāliem oportūnistiskiem patogēniem. Par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība un autoimūns hepatīts) arī ir saņemti ziņojumi; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Osteonekroze: ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV slimību vai pakļautiem ilgstošai CART ietekmei. Tās biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Bērniem līdz 18 gadu vecumam nav pietiekami datu par drošumu. Šai populācijai Padviram lietošana nav ieteicama (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Citas īpašas pacientu grupas
Gados vecāki cilvēki: efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fiksētu devu kombinācija nav pētīta pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem. Gados vecākiem pacientiem biežāk varētu būt pavājināta aknu vai nieru darbība, tāpēc jāievēro piesardzība, ārstējot gados vecākus pacientus ar Padviram (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pacienti ar nieru darbības traucējumiem: tā kā tenofovīra disoproksils var izraisīt nieru toksicitāti, visiem pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem, kuri ārstēšanā saņem Padviram, ir ieteicama stingra nieru darbības kontrolēšana (skatīt 4.2., 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Pacienti ar vienlaicīgu HIV/HBV vai HCV infekciju: pētījumā GS-01-934 tikai ierobežots skaits pacientu bija vienlaicīgi inficēti ar HBV (n = 13) vai HCV (n = 26). Efavirenza, emtricitabīna un tenofovīra disoproksila nevēlamo blakusparādību spektrs vienlaicīgi ar HIV/HBV vai HIV/HCV inficētiem pacientiem bija līdzīgs kā pacientiem tikai ar HIV infekciju bez vienlaicīgas infekcijas. Tomēr, kā paredzams šai pacientu grupai, ASAT un ALAT līmenis paaugstinājās daudz biežāk nekā vispārējā ar HIV inficēto cilvēku grupā.
Hepatīta paasināšanās pēc ārstēšanas pārtraukšanas: ar HIV inficētiem pacientiem, kuriem vienlaicīgi ir arī HBV infekcija, pēc ārstēšanas pārtraukšanas var rasties klīniski un laboratoriski hepatīta pierādījumi (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv
4.9. Pārdozēšana
Dažiem pacientiem, kuri nejauši lietoja 600 mg efavirenza divas reizes dienā, ir aprakstīta nervu sistēmas traucējumu simptomu pastiprināšanās. Vienam pacientam attīstījās patvaļīgas muskuļu kontrakcijas.
Ja notiek pārdozēšana, jānovēro, vai pacientam nerodas toksicitātes pazīmes (skatīt 4.8. apakšpunktu), un nepieciešamības gadījumā jāveic standarta uzturoša ārstēšana.
Lai palīdzētu izvadīt neabsorbēto efavirenzu, var izmantot aktīvo ogli. Specifiska antidota efavirenza pārdozēšanas gadījumā nav. Tā kā efavirenzs sevišķi aktīvi saistās ar proteīniem, nav sagaidāms, ka ar dialīzi var izvadīt no organisma nozīmīgu zāļu daudzumu.
Līdz 30% emtricitabīna devas un aptuveni 10% tenofovīra devas var izvadīt ar hemodialīzi. Nav zināms, vai emtricitabīnu un tenofovīru var izvadīt ar peritoneālo dialīzi.
FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, pretvīrusu līdzekļi HIV infekcijas ārstēšanai, kombinācijas, ATĶ kods: J05AR06
Darbības mehānisms un farmakodinamiskā iedarbība
Efavirenzs ir HIV-1 NNRTI. Efavirenzs ir nekonkurējošs HIV-1 reversās transkriptāzes (RT) inhibitors, un tas nozīmīgi neinhibē cilvēka imūndeficīta vīrusa-2 (HIV-2) RT vai šūnu dezoksiribonukleīnskābes (DNS) polimerāzes (α, β, γ vai δ). Emtricitabīns ir citidīna nukleozīdu analogs. In vivo tenofovīra disoproksils tiek pārvērsts par tenofovīru, adenozīna monofosfāta nukleozīdu monofosfāta (nukleotīda) analogu.
Emtricitabīnu un tenofovīru fosforilē šūnu enzīmi, veidojot attiecīgi emtricitabīna trifosfātu un tenofovīra difosfātu. In vitro pētījumi liecina, ka gan emtricitabīnu, gan tenofovīru var pilnībā fosforilēt, kombinējot tos šūnās. Emtricitabīna trifosfāts un tenofovīra difosfāts konkurējoši inhibē HIV-1 reverso transkriptāzi, pārtraucot DNS ķēdi.
Gan emtricitabīna trifosfāts, gan tenofovīra difosfāts ir vāji zīdītāju DNS polimerāžu inhibitori, un in vitro un in vivo nav iegūti pierādījumi toksiskai ietekmei uz mitohondrijiem.
Pretvīrusu aktivitāte in vitro
Efavirenzam piemīt pretvīrusu aktivitāte pret vairumu netaksēto B izolātu (apakštipi A, AE, AG, C, D, F, G, J un N), bet ir samazināta pretvīrusu aktivitāte pret O grupas vīrusiem. Emtricibīns uzrādīja pretvīrusu aktivitāti pret HIV-1 taksētajiem A, B, C, D, E, F un G tipiem. Tenofovīrs uzrādīja pretvīrusu aktivitāti pret HIV-1 taksētajiem A, B, C, D, E, F, G un O tipiem. Gan emtricitabīnam, gan tenofovīram piemīt celmam specifiska aktivitāte pret HIV-2 un pretvīrusu aktivitāte pret HBV.
Kombināciju pētījumos, kur in vitro vērtēja efavirenza un emtricitabīna kombinācijas, efavirenza un tenofovīra kombinācijas un emtricitabīna un tenofovīra kombinācijas pretvīrusu aktivitāti, novēroja sinerģisku pretvīrusu iedarbību.
Rezistence
In vitro varēja noteikt rezistenci pret efavirenzu, un tā bija vienas vai vairāku aminoskābju HIV-1 RT aizvietošana, tai skaitā L100I, V108I, V179D un Y181C. K103N bija visbiežāk novērotā RT aizvietošana vīrusu izolātos tiem pacientiem, kuriem bija nozīmīgs vīrusu slodzes rikošets klīniskos pētījumos ar efavirenzu. Tika novērotas arī RT aizvietošanas 98.,100., 101., 108., 138., 188.,190. vai 225. pozīcijā, tomēr tās bija retākas un bieži tikai kombinācijā ar K103N. Krusteniskās rezistences profili in vitro efavirenzam, nevirapīnam un delavirdīnam pierādīja, ka K103N aizvietošana rada jutīguma zudumu pret visiem trim NNRTI.
Krusteniskās rezistences iespēja starp efavirenzu un NRTI ir maza, jo ir atšķirīgas saistīšanās vietas pie mērķa un atšķirīgi darbības mehānismi. Krusteniskās rezistences iespēja starp efavirenzu un PI ir maza, jo iesaistīti atšķirīgi mērķa enzīmi.
Rezistence pret emtricitabīnu vai tenofovīru novērota in vitro un dažiem HIV-1 inficētiem pacientiem M184V vai M184I RT substitūcijas veidošanās dēļ, lietojot emtricitabīnu, un K65R RT substitūcijas veidošanās dēļ, lietojot tenofovīru. Pret emtricitabīnu rezistenti vīrusi ar M184V/I mutāciju bija krusteniski rezistenti pret lamivudīnu, bet saglabāja jutību pret didanozīnu, stavudīnu, tenofovīru un zidovudīnu. K65R mutāciju var izolēt arī ar abakavīru vai didanozīnu, un tas izraisa samazinātu jutību pret šiem līdzekļiem, kā arī pret lamivudīnu, emtricitabīnu un tenofovīru. Tenofovīra disoproksilu nedrīkst lietot pacientiem, kuriem ir HIV-1 celmi ar K65R mutāciju. Gan K65R, gan M184V/I mutācijas paliek pilnībā jutīgas pret efavirenzu. Turklāt tenofovīrs izolē K70E substitūciju HIV-1 reversajā transkriptāzē un tas izraisa nedaudz samazinātu jutību pret abakavīru, emtricitabīnu, lamivudīnu un tenofovīru.
Pacientiem, kuriem HIV-1 bija trīs vai vairāk ar timidīna analogu saistītas mutācijas (thymidine- analogue associated mutations - TAMs), kas bija vai nu M41L, vai L210W reversās transkriptāzes substitūcija, konstatēja samazinātu jutību pret tenofovīra disoproksilu.
In vivo rezistence (ar pretretrovīrusu terapiju iepriekš neārstētiem pacientiem): 144 nedēļu atklātā, randomizētā klīniskā pētījumā (GS-01-934) ar pretretrovīrusu terapiju iepriekš nekad neārstētiem pacientiem, kuri efavirenzu, emtricitabīnu un tenofovīra disoproksilu lietoja kā atsevišķas zāles (vai efavirenzu kopā ar fiksētu emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombināciju no 96. līdz 144. nedēļai), genotipa noteikšana tika veikta plazmas HIV-1 izolātos, kas tika iegūti no visiem pacientiem, kuriem tika apstiprināts, ka viņiem ir HIV RNS > 400 kopijas/ml 144. nedēļā vai kuri agri pārtrauca pētījuma zāļu lietošanu (skatīt sadaļu Klīniskā pieredze). 144. nedēļā:
Mutācija M184V/I radās 2/19 (10,5%) analizētajiem izolātiem, kas tika iegūti no pacientiem, kuri bija efavirenza + emtricitabīna + tenofovīra disoproksila grupā un 10/29 (34,5%) analizētajiem izolātiem efavirenza + lamivudīna/zidovudīna grupā (p vērtība < 0,05, Fišera precīzajā testā visiem indivīdiem salīdzināja emtricitabīna + tenofovīra disoproksila grupu ar lamivudīna/zidovudīna grupu).
Neviens analizētais vīruss nesaturēja mutāciju K65R vai K70E.
Genotipiskā rezistence pret efavirenzu, galvenokārt kā mutācija K103N, radās vīrusos, kas iegūti 13/19 (68%) pacientiem, kuri tika ārstēti ar efavirenzu + emtricitabīnu + tenofovīra disoproksilu, un vīrusos, kas iegūti 21/29 (72%) pacientiem, kuri tika ārstēti ar efavirenzu + lamivudīnu/zidovudīnu. Rezistences mutāciju rašanās kopsavilkums dots 3. tabulā.
tabula. Rezistences veidošanās pētījumā GS-01-934 144 nedēļu laikā
|
|
|||
|---|---|---|---|---|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
||
|
|
|
|
* p < 0,05, Fišera precīzais tests, kur visiem pacientiem salīdzināja efavirenza + emtricitabīna + tenofovīra disoproksila grupu ar efavirenza + lamivudīna/zidovudīna grupu.
Citas efavirenza rezistences mutācijas, tai skaitā A98G (n=1), K103E (n=1), V179D (n=1) un M230L (n=1).
Ar timidīna analogiem saistītās mutācijas, tai skaitā D67N (n=1) un K70R (n=1).
Pētījuma GS-01-934 atklātā pagarinājuma fāzē, kuras laikā pacienti saņēma efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fiksētu devu kombināciju tukšā dūšā, 3 papildu gadījumos tika novērota rezistence. Visi 3 pacienti 144 nedēļas bija saņēmuši lamivudīna un zidovudīna fiksēto devu kombināciju kopā ar efavirenzu un tad mainīja terapiju uz efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fiksētu devu kombināciju. Diviem pacientiem ar apstiprinātu vīrusu atgriešanos attīstījās ar NNRTI rezistenci saistītas substitūcijas pret efavirenzu, ieskaitot K103N, V106V/I/M un Y188Y/C reversās transkriptāzes substitūcijas 240. nedēļā (96 nedēļas lietojot efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fiksētu devu kombināciju) un 204. nedēļā (60 nedēļas lietojot efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fiksētu devu kombināciju). Trešajam pacientam bija iepriekš esošas ar NNRTI rezistenci saistītas substitūcijas pret efavirenzu un ar rezistenci pret emtricitabīnu saistīta M184V reversās transkriptāzes substitūcija laikā, kad pacients tika uzņemts efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fiksētu devu kombināciju pagarinājuma fāzē, un pacients pieredzēja suboptimālu virusoloģisko atbildreakciju, un attīstīja ar rezistenci saistītas K65K/R, S68N un K70K/E NRTI substitūcijas 180. nedēļā
(36 nedēļas lietojot efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fiksētu devu kombināciju).
Papildus informāciju par atsevišķu sastāvdaļu rezistenci in vivo skatīt katra medikamenta zāļu aprakstā.
Klīniskā efektivitāte un drošums
144 nedēļu ilgā, atklātā, randomizētā klīniskā pētījumā (GS-01-934) ar pretretrovīrusu līdzekļiem nekad neārstēti, ar HIV-1 inficēti pacienti lietoja vai nu efavirenza, emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombināciju vienu reizi dienā, vai lamivudīna un zidovudīna fiksēto devu kombināciju divas reizes dienā kopā ar efavirenzu vienu reizi dienā (skatīt emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fiksētu devu kombinācijas zāļu aprakstu). Pacientiem, kuri pabeidza 144 nedēļu ārstēšanas kursu jebkurā pētījuma GS-01-934 terapijas grupā, tika dota iespēja turpināt pētījumu ar efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fiksētu devu kombināciju, lietojot tukšā dūšā, pētījuma pagarinājuma atklātajā fāzē. Dati, kas pieejami par 286 pacientiem, kuri mainīja terapiju uz efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fiksētu devu kombināciju: 160 pacienti iepriekš bija lietojuši efavirenzu, emtricitabīnu un tenofovīra disoproksilu un 126 pacienti iepriekš bija lietojuši lamivudīnu, zidovudīnu (kā FDK) un efavirenzu. Pacienti no abām sākotnējās terapijas grupām, kuri pēc tam pētījuma atklātā pagarinājuma fāzē saņēma efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fiksētu devu kombināciju, saglabāja augstus vīrusu supresijas līmeņus. Pēc 96 ārstēšanas nedēļām ar efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fiksētu devu kombināciju 82% pacientu HIV-1 RNS plazmas koncentrācija saglabājās < 50 kopijas/ml un 85% pacientu saglabājās < 400 kopijas/ml (pēc intention to treat (ITT) analīzes, nav=neveiksme).
Pētījums AI266073 bija atklāts, randomizēts 48 nedēļu klīniskais pētījums HIV inficētiem pacientiem, kur tiek salīdzināta efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fiksētu devu kombinācijas efektivitāte ar pretretrovīrusu terapiju, kas sastāv no vismaz diviem nukleozīdu vai nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NRTI) kopā ar proteāzes inhibitoru vai nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoru, tomēr netika izmantota shēma ar visām sastāvdaļām (efavirenzu, emtricitabīnu un tenofovīra disoproksilu). Efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fiksētu devu kombināciju lietoja tukšā dūšā (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem nekad nebija novērotas iepriekš veiktās pretretrovīrusu terapijas virusoloģiskās neveiksmes, nebija zināmas HIV-1 mutācijas, kas radītu rezistenci pret jebkuru no trim efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fiksētu devu kombinācijas sastāvdaļām, un virusoloģiskā supresija bija vismaz trīs mēnešus kopš pētījuma uzsākšanas. Pacientiem esošā terapija tika nomainīta uz efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fiksētu devu kombināciju (N=203) vai viņi turpināja iesākto pretretrovīrusu terapiju (N=97). Četrdesmit astoņu nedēļu dati liecināja, ka ārstēšanai ar efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fiksētu devu kombināciju randomizētajiem pacientiem saglabājās augstas pakāpes virusoloģiskā supresija, salīdzinot ar sākotnējo terapijas režīmu (skatīt 4. tabulu).
tabula. 48 nedēļu efektivitātes dati no pētījuma AI266073, kur efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fiksētu devu kombinācija tika lietota kombinētās pretretrovīrusu terapijas pacientiem ar virusoloģisko supresiju
|
|
||
|---|---|---|---|
Efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fiksētu devu kombinācija (N = 203) n/N (%) |
(N = 97)
|
(95% TI) |
|
|
|||
|
94,5%) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Pacienti ar HIV-1 RNS < 200 kopijas/ml
|
98,4% |
|
|
|---|---|---|---|
|
|
|
|
|
|
|
|
PVR (KM): virusoloģiskā atbildes reakcija, kas vērtēta, izmantojot Kaplan Meier (KM) metodi. M: nav datu
Modificēts LOCF: post-hoc analīze, kurā pacienti, kuriem bija virusoloģiskā neveiksme vai kuri izstājās no pētījuma blakusparādību dēļ, tika vērtēti kā pētījuma neveiksmes; izstājoties no pētījuma citu iemeslu dēļ, tika pielietota LOCF (last observation carried forward jeb pēdējā veiktā novērojuma) metode
Analizējot šīs divas grupas atsevišķi, atbildes reakcijas rādītāji grupā, kurā pacienti iepriekš bija lietojuši PI terapiju, bija skaitliski zemāki tiem pacientiem, kuri sāka lietot efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fiksētu devu kombināciju [92,4% un 94,0% PVR gadījumā (jutības analīze) attiecīgi efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fiksētu devu kombinācijas un SBR grupā; -1,6% (-10,0%, 6,7%) atšķirība (95% TI)]. Grupā, kurā pacienti iepriekš bija lietojuši NNRTI, atbildes reakcijas rādītāji efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fiksētu devu kombinācijas un SBR pacientiem attiecīgi bija 98,9% un 97,4%; 1,4% (-4,0%, 6,9%) atšķirība (95% TI).
Līdzīga tendence tika novērota retrospektīvā kohortas pētījumā apakšgrupas analīzē terapiju saņēmušiem pacientiem, kuriem sākotnējais HIV-1 RNS līmenis < 75 kopijas/ml (dati apkopoti par 20 mēnešiem, skatīt 5. tabulu).
tabula. Virusoloģiskās atbildes reakcijas saglabāšana (Kaplan Meier % (standarta kļūda) [95% TI]) 48. nedēļā terapiju saņēmušiem pacientiem, kuriem sākotnējais HIV-1 RNS līmenis
< 75 kopijas/ml un kuri sāka lietot efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fiksētu devu kombināciju atbilstoši iepriekšējam pretretrovīrusu terapijas veidam (Kaiser Permanente metodes pacientu datubāze)
(N=299) |
(N=104) |
(N=34) |
|---|---|---|
|
|
|
Pašlaik nav pieejami dati no efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fiksētu devu kombinācijas klīniskajiem pētījumiem iepriekš nekad neārstētiem pacientiem vai iepriekš intensīvi ārstētiem pacientiem. Nav klīniskās pieredzes par efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fiksētu devu kombinācijas lietošanu pacientiem, kuriem bijusi virusoloģiskā neveiksme primārās pretretrovīrusu terapijas laikā vai kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem.
Pacienti ar vienlaicīgu HIV un HBV infekciju
Ierobežota klīniskā pieredze pacientiem, kuri vienlaicīgi inficēti ar HIV un HBV, liecina, ka ārstēšana ar emtricitabīnu vai tenofovīra disoproksilu kombinētā pretretrovīrusu terapijā HIV infekcijas kontrolei izraisīja arī HBV DNS samazināšanos (samazinājums attiecīgi 3 log10 vai 4 –
5 log10) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fiksētu devu kombinācijas drošība un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav noteikta.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Lai noteiktu efavirenza, emtricitabīna un tenofovīra disoproksila farmakokinētiku, HIV inficētiem pacientiem katra efavirenza, emtricitabīna un tenofovīra disoproksila zāļu forma tika lietota atsevišķi. Vienas efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fiksētu devu kombinācijas apvalkotās tabletes bioekvivalence tika noteikta ar vienu efavirenza 600 mg apvalkoto tableti plus vienu emtricitabīna 200 mg cieto kapsulu plus vienu tenofovīra disoproksila 245 mg apvalkoto tableti pētījuma GS- US-177-0105 laikā veseliem brīvprātīgajiem pēc vienreizējas devas lietošanas tukšā dūšā (6. tabula).
tabula. Pētījuma GS-US-177-0105 farmakokinētisko datu apkopojums
|
|
|
|
||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(25,7) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| T1/2 |
|
|
|
|
|
|
|||
| (h) |
|
|
|
|
|
|
Tests: viena fiksētu devu kombinācijas tablete tukšā dūšā.
Atsauce: 600 mg efavirenza tabletes, 200 mg emtricitabīna kapsulas un 245 mg tenofovīra disoproksila tabletes reizes devas tukšā dūšā.
Testa un atsauces rādītāji ir vidējie lielumi (variācijas koeficients %)
GMR: ģeometriski mazāko kvadrātu vidējais lielums, TI = ticamības intervāls
Uzsūkšanās
Ar HIV inficētiem pacientiem efavirenza maksimālā koncentrācija plazmā tika sasniegta pēc
5 stundām un līdzsvara koncentrācija tika sasniegta 6 līdz 7 dienās. 35 pacientiem, kuri lietoja 600 mg efavirenza vienu reizi dienā, līdzsvara maksimālā koncentrācija (Cmax) bija 12,9 ± 3,7 μM (29%) [vidējais ± standarta novirze (SN) (variācijas koeficients (% VK)], līdzsvara Cmin bija 5,6 ± 3,2 μM (57%) un AUC bija 184 ± 73 μM●h (40%).
Emtricitabīns strauji uzsūcas, maksimālo plazmas koncentrāciju sasniedzot 1 līdz 2 stundās pēc lietošanas. Pēc emtricitabīna vairākkārtēju devu lietošanas perorāli 20 ar HIV inficētiem pacientiem, līdzsvara Cmax bija 1,8 ± 0,7 μg/ml (vidējais ± SN) (39% VK), līdzsvara Cmin bija 0,09 ± 0,07 μg/ml (80%) un AUC bija 10,0 ± 3,1 μg·h/ml (31%), devu intervāls – 24 stundas.
Pēc tenofovīra disoproksila 245 mg reizes devu lietošanas perorāli tukšā dūšā ar HIV-1 inficētiem pacientiem tenofovīra maksimālā koncentrācija tika sasniegta stundas laikā un Cmax un AUC (vidējais ± SN) (% VK) attiecīgi bija 296 ± 90 ng/ml (30%) un 2287 ± 685 ng·h/ml (30%). Pacientiem tukšā dūšā tenofovīra perorālā biopieejamība no tenofovīra disoproksila bija aptuveni 25%.
Uztura ietekme
Efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fiksētu devu kombinācijas lietošana kopā ar uzturu nav pētīta.
Pēc efavirenza kapsulu lietošanas kopā ar treknu maltīti efavirenza vidējais AUC un Cmax palielinājās attiecīgi par 28% un 79%, salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā. Tenofovīra disoproksila un emtricitabīna kombinācijas lietošana kopā ar ļoti treknu vai vieglu maltīti salīdzinājumā ar lietošanu tukšā dūšā palielināja tenofovīra vidējo AUC par attiecīgi 43,6% un 40,5% un Cmax par attiecīgi 16% un 13,5%, bet neietekmēja emtricitabīna iedarbību.
Padviram iesaka lietot tukšā dūšā, jo uzturs var pastiprināt efavirenza iedarbību un var izraisīt nevēlamo blakusparādību biežuma palielināšanos (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Ir sagaidāms, ka tenofovīra iedarbība (AUC) būs par aptuveni 30% mazāka pēc Padviram lietošanas tukšā dūšā kā tad, ja tenofovīra disoproksilu vienu pašu lietotu kopā ar uzturu (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Izkliede
Efavirenzs izteikti saistās (> 99%) ar cilvēka plazmas olbaltumvielām, īpaši albumīnu.
Emtricitabīna saistīšanās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām in vitro ir < 4% un devu robežās no 0,02 līdz 200 μg/ml tā nav atkarīga no koncentrācijas. Pēc intravenozas ievadīšanas emtricitabīna
izkliedes tilpums bija aptuveni 1,4 l/kg. Pēc perorālas lietošanas emtricitabīns tiek plaši izkliedēts pa visu organismu. Vidējais plazmas/asins koncentrācijas koeficients bija aptuveni 1,0 un vidējais spermas/plazmas koncentrācijas koeficients bija aptuveni 4,0.
Tenofovīra saistīšanas ar cilvēka plazmas vai seruma olbaltumvielām in vitro ir < 0,7% un 7,2% atbilstoši tenofovīra koncentrācijai robežās no 0,01 līdz 25 μg/ml. Pēc intravenozas ievadīšanas tenofovīra izkliedes tilpums bija aptuveni 800 ml/kg. Pēc perorālas lietošanas tenofovīrs tiek plaši izkliedēts pa visu organismu.
Biotransformācija
Pētījumi cilvēkiem un in vitro pētījumi, izmantojot cilvēka aknu mikrosomas, ir pierādījuši, ka efavirenzu galvenokārt metabolizē CYP sistēma līdz hidroksilētiem metabolītiem ar sekojošu šo hidroksilēto metabolītu glikuronidēšanu. Šie metabolīti ir būtībā neaktīvi pret HIV-1. In vitro pētījumi liecina, ka CYP3A4 un CYP2B6 ir galvenie izoenzīmi, kas metabolizē efavirenzu, un tas inhibē CYP izoenzīmus 2C9, 2C19 un 3A4. In vitro pētījumos efavirenzs neinhibēja CYP2E1 un inhibēja CYP2D6 un CYP1A2 tikai koncentrācijā, kas krietni pārsniedza klīniski sasniegtās.
Pacientiem ar homozigotisku G516T CYP2B6 izoenzīma ģenētisko variantu varētu palielināties efavirenza aktivitāte plazmā. Šīs saistības klīniskā nozīme nav zināma, tomēr nevar izslēgt iespēju, ka varētu pieaugt ar efavirenza lietošanu saistīto nevēlamo blakusparādību biežums un smaguma pakāpe.
Ir pierādīts, ka efavirenzs inducē CYP3A4 un CYP2B6, izraisot pats sava metabolisma indukciju, kas dažiem pacientiem var būt klīniski būtiska. Neinficētiem brīvprātīgajiem vairākkārtējas 200 līdz 400 mg devas dienā, lietojot 10 dienas, uzkrājās mazāk nekā paredzēts (mazāk par 22 līdz 42%) un bija īsāks terminālais eliminācijas pusperiods 40 līdz 55 stundas (reizes devas pusperiods ir 52 līdz 76 stundas). Ir arī pierādīts, ka efavirenzs inducē UGT1A1. Raltegravīra (UGT1A1 substrāts) iedarbība efavirenza klātbūtnē samazinās (skatīt 4.5. apakšpunktu, 1.tabula). Kaut gan in vitro dati liecina, ka efavirenzs inhibē CYP2C9 un CYP2C19, lietojot vienlaicīgi ar efavirenzu in vivo, ir saņemti pretrunīgi ziņojumi par šo enzīmu substrātu palielinātu un samazinātu iedarbību. Kopējā ietekme vienlaicīgas lietošanas gadījumā nav skaidra.
Emtricitabīna metabolisms ir ierobežots. Emtricitabīna biotransformācija ietver tiola daļas oksidēšanu, veidojot 3′-sulfoksīda diastereomērus (aptuveni 9% devas), un konjugāciju ar glikuronskābi, veidojot 2′-O-glikuronīdu (aptuveni 4% devas). In vitro pētījumos noskaidrots, ka ne tenofovīra disoproksils, ne tenofovīrs nav CYP enzīmu substrāti. Ne emtricitabīns, ne
tenofovīrs nenomāca in vitro zāļu metabolismu, kurā iesaistīta jebkura no galvenajām cilvēka CYP izoformām, kas piedalās zāļu biotransformācijā. Emtricitabīns nenomāc arī uridīna-5′- difosfoglikuroniltransferāzi, glikuronidēšanu nodrošinošo enzīmu.
Eliminācija
Efavirenzam ir relatīvi garš terminālais eliminācijas pusperiods, vismaz 52 stundas pēc reizes devas ievadīšanas (skatīt arī datus no bioekvivalences pētījuma, kas aprakstīts iepriekš) un 40 līdz
55 stundas pēc vairākkārtējām devām. Aptuveni 14 līdz 34% no radioaktīvi iezīmētas efavirenza
devas izdalījās ar urīnu un mazāk nekā 1% no devas izdalījās ar urīnu neizmainīta veidā.
Pēc perorālas lietošanas emtricitabīna eliminācijas pusperiods ir aptuveni 10 stundas. Emtricitabīns tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm, visa deva tiek konstatēta urīnā (aptuveni 86%) un izkārnījumos (aptuveni 14%). Trīspadsmit procentus emtricitabīna devas konstatēja urīnā trīs metabolītu veidā. Emtricitabīna sistēmiskais klīrenss vidēji bija 307 ml/min.
Pēc perorālas lietošanas tenofovīra eliminācijas pusperiods ir aptuveni 12 līdz 18 stundas. Tenofovīrs tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm gan ar filtrācijas, gan aktīvas tubulāras transportsistēmas palīdzību, aptuveni 70 līdz 80% devas pēc intravenozas ievadīšanas izdalījās nemainītā veidā urīnā. Tenofovīra šķietamais klīrenss bija vidēji aptuveni 307 ml/min. Noteikts, ka renālais klīrenss ir aptuveni 210 ml/min, kas pārsniedz glomerulārās filtrācijas ātrumu. Tas liecina, ka aktīvā tubulārā sekrēcija ir svarīga tenofovīra eliminācijas daļa.
Vecums
Gados vecākiem pacientiem (vairāk kā 65 gadus veciem) efavirenza, emtricitabīna vai tenofovīra farmakokinētikas pētījumi nav veikti.
Dzimums
Emtricitabīna un tenofovīra farmakokinētika ir līdzīga kā vīriešiem tā sievietēm. Lai gan ierobežoti dati liecina, ka sievietēm var būt augstāka efavirenza koncentrācija plazmā, no tā neizriet, ka viņas sliktāk panestu efavirenzu.
Etniskā piederība
Ierobežoti dati liecina, ka Āzijas un Klusā okeāna salu pacientiem var būt augstāka efavirenza koncentrācija plazmā, no tā neizriet, ka viņi sliktāk panestu efavirenzu.
Pediatriskā populācija
Farmakokinētikas pētījumi ar efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fiksētu devu kombināciju zīdaiņiem un bērniem līdz 18 gadu vecumam nav veikti (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi
HIV inficētiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav pētīta efavirenza, emtricitabīna un tenofovīra disoproksila farmakokinētika, ja tos lietoja kopā atsevišķu zāļu formu veidā vai kā efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fiksētu devu kombināciju.
Farmakokinētikas parametrus noteica pēc vienreizēju 200 mg emtricitabīna vai 245 mg tenofovīra disoproksila devu lietošanas ar HIV neinficētiem pacientiem ar dažādas pakāpes nieru darbības traucējumiem. Nieru darbības traucējumu pakāpe bija izteikta atbilstoši sākotnējam kreatinīna klīrensam (normāla nieru darbība, ja kreatinīna klīrenss > 80 ml/min; viegli nieru darbības traucējumi, ja kreatinīna klīrenss = 50 līdz 79 ml/min; mēreni nieru darbības traucējumi, ja kreatinīna klīrenss = 30 līdz 49 ml/min un smagi nieru darbības traucējumi, ja kreatinīna klīrenss = 10 līdz 29 ml/min).
Emtricitabīna vidējā (% VK) iedarbība palielinājās no 12 µg•h/ml (25%) personām ar normālu nieru darbību līdz 20 µg•h/ml (6%), 25 µg•h/ml (23%) un 34 µg•h/ml (6%) attiecīgi pacientiem ar viegliem, mēreniem un smagiem nieru darbības traucējumiem.
Tenofovīra vidējā (% VK) iedarbība palielinājās no 2185 ng•h/ml (12%) pacientiem ar normālu nieru darbību līdz attiecīgi 3064 ng•h/ml (30%), 6009 ng•h/ml (42%) un 15 985 ng•h/ml (45%) pacientiem ar viegliem, mēreniem un smagiem nieru darbības traucējumiem.
Pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā (NSBS), kuriem nepieciešama hemodialīze, zāļu iedarbība starp dialīzes seansiem stipri palielinājās, 72 stundu laikā sasniedzot 53 μg•h/ml emtricitabīnam (19%), un 48 stundu laikā sasniedzot 42 857 ng•h/ml (29%) tenofovīram.
Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem efavirenza farmakokinētika nav pētīta. Tā kā mazāk kā 1% efavirenza devas izdalās urīnā neizmainītā veidā, tad, visticamāk, nieru darbības traucējumu ietekme uz efavirenza iedarbību būs minimāla.
Padviram neiesaka lietot pacientiem ar mēreniem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 50 ml/min). Pacientiem ar mēreniem vai smagiem nieru darbības traucējumiem nepieciešama emtricitabīna un tenofovīra disoproksila devu starplaiku pielāgošana, ko nevar panākt ar kombinēto tableti (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
HIV inficētiem pacientiem ar aknu darbības traucējumiem efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fiksētu devu kombinācijas farmakokinētika nav pētīta. Jāievēro piesardzība, ja Padviram nozīmē pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Padviram nedrīkst lietot pacienti ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3. apakšpunktu), un tā lietošana nav ieteicama pacientiem ar mēreniem aknu darbības traucējumiem. Vienas efavirenza devas pētījumā vienam pacientam ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C pakāpe pēc Child-Pugh-Turcotte skalas) eliminācijas pusperiods dubultojās, liecinot par daudz lielākas uzkrāšanās iespējamību. Vairāku efavirenza devu pētījumā neatklājās nozīmīga ietekme uz efavirenza farmakokinētiku pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A pakāpe pēc Child-Pugh-Turcotte skalas) salīdzinājumā ar kontroles grupu. Nebija pietiekami informācijas, lai noteiktu, vai mēreni vai smagi aknu darbības traucējumi (B vai C klase pēc Child-Pugh-Turcotte skalas) ietekmē efavirenza farmakokinētiku.
Emtricitabīna farmakokinētika nav pētīta ar HBV neinficētiem pacientiem ar dažādas pakāpes aknu mazspēju. Emtricitabīna farmakokinētika ar HBV inficētiem pacientiem parasti bija līdzīga kā veseliem indivīdiem un ar HIV inficētiem pacientiem.
Ar HIV neinficētiem pacientiem, kuriem bija dažādas pakāpes aknu darbības traucējumi izteikti atbilstoši CPT klasifikācijai, ievadīja 245 mg tenofovīra disoproksila reizes devu. Indivīdiem ar aknu darbības traucējumiem tenofovīra farmakokinētika būtiski nemainījās, kas liecina, ka šiem indivīdiem tenofovīra disoproksila deva nav jāmaina.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Efavirenzs: neklīniskajos standartpētījumos ar efavirenzu iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu neliecina par īpašu risku cilvēkam. Atkārtoto devu toksicitātes pētījumos Cynomolgus pērtiķiem, kuri ≥ 1 gadu saņēma efavirenzu devās, kas izraisīja apmēram 2 reizes lielākas vidējās AUC vērtības nekā cilvēkiem, kuri saņēma ieteikto devu, novēroja biliāro hiperplāziju. Pēc devas pārtraukšanas biliārā hiperplāzija regresēja. Žurkām novēroja biliāro fibrozi. Dažiem pērtiķiem, kuri ≥ 1 gadu saņēma efavirenzu devās, kas izraisīja 4 līdz 13 reizes lielākas plazmas AUC vērtības nekā cilvēkiem, kuri saņēma ieteikto devu, novēroja nepastāvīgus krampjus.
Parastajos genotoksicitātes pētījumos efavirenzs nebija mutagēns vai klastogēns. Kancerogenitātes pētījumi uzrādīja palielinātu aknu un plaušu audzēju sastopamību peļu mātītēm, bet ne tēviņiem. Audzēju veidošanās mehānisms un to iespējamais nozīmīgums cilvēkiem nav zināms. Kancerogenitātes pētījumi peļu tēviņiem un žurku tēviņiem un mātītēm bija negatīvi.
Reproduktīvās toksicitātes pētījumi uzrādīja palielinātu augļu uzsūkšanos žurkām. Ar efavirenzu ārstētām žurkām un trušiem nenovēroja augļu anomālijas. Tomēr anomālijas novēroja 3 no 20 Cynomolgus pērtiķu augļiem/mazuļiem, kas saņēma efavirenzu devās, ar kurām sasniegtā
efavirenza koncentrācija plazmā bija līdzīga kā cilvēkiem. Anencefāliju un vienpusēju anoftalmiju ar sekundāru mēles palielināšanos novēroja vienam auglim, mikroftalmiju novēroja citam auglim un aukslēju šķeltni novēroja trešajam auglim.
Emtricitabīns: neklīniskajos standartpētījumos ar emtricitabīnu iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam.
Tenofovīra disoproksils: neklīniskajos standartpētījumos ar tefenovīra disoproksilu iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu neliecina par īpašu risku cilvēkam. Atrades atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar žurkām, suņiem un pērtiķiem no devām, kas lielākas vai vienādas ar klīnikā lietojamām, ar iespējamu nozīmi klīniskajā lietojumā ietvēra toksisku ietekmi uz nierēm un kauliem un fosfātu koncentrācijas pazemināšanos serumā. Toksiskā ietekme uz kauliem tika diagnosticēta kā osteomalācija (pērtiķiem) un samazināts kaulu minerālvielu blīvums (KMB) (žurkām un suņiem). Toksiskā ietekme uz kauliem jaunām pieaugušām žurkām un suņiem notika ar devām, kas ≥ 5 reizes pārsniedza devas pediatriskajiem un pieaugušajiem pacientiem; toksiska ietekme uz kauliem konstatēta nepieaugušiem inficētiem pērtiķiem ar ļoti augstu devu pēc subkutānas devas ievadīšanas (≥ 40 reizes pārsniedzot devu pacientiem). Atrades pētījumos ar žurkām un pērtiķiem norādīja, ka pastāv no vielas atkarīgs fosfātu uzsūkšanās samazinājums zarnās ar potenciālu sekundāru KMB samazināšanos.
Genotoksicitātes pētījumi atklāja pozitīvus rezultātus in vitro peļu limfomas analīzēs, neskaidrus rezultātus vienā no celmiem, kas tika izmantoti Ames testā, un vāji pozitīvus rezultātus primāro žurku hepatocītu UDS testā. Tomēr tie bija negatīvi in vivo peļu kaulu smadzeņu kodoliņu testā.
Perorālos kancerogenitātes pētījumos žurkām un pelēm atklāja tikai nelielu duodenālo audzēju sastopamību ar ārkārtīgi augstām devām pelēm. Šo audzēju nozīmība cilvēkiem ir maz ticama.
Reproduktīvās toksicitātes pētījumi žurkām un trušiem neuzrādīja ietekmi uz pārošanās, fertilitātes, grūtniecības vai augļu parametriem. Tomēr tenofovīra disoproksils pirmsdzemdību un pēcdzemdību pētījumos ar mātītēm toksiskām devām samazināja mazuļu dzīvotspējas indeksu un mazuļu svaru.
Emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombinācija: vienu mēnesi ilgos vai īsākos genotoksicitātes un atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar šo abu komponentu kombināciju nekonstatēja toksikoloģiskās ietekmes pastiprināšanos, salīdzinot ar atsevišķu komponentu toksicitātes pētījumiem.
FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols
Mikrokristāliskā celuloze (E460)
Nātrija kroskarmeloze, A tipa (E468)
Hidroksipropilceluloze (E463)
Nātrija laurilsulfāts (E487)
Magnija stearāts (E470b)
Poloksamērs 407
Sarkanais dzelzs oksīds (E172)
Tabletes apvalks
Poli(vinilspirts) (E1203)
Titāna dioksīds (E 171)
Makrogols 3350 (E1521)
Talks (E553b)
Sarkanais dzelzs oksīds (E172)
Melnais dzelzs oksīds (E172)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
18 mēneši.
Pēc pirmās atvēršanas: 30 dienas.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar bērniem neatveramu polipropilēna aizdari. Pudele satur 30 apvalkotās tabletes un plastmasas (ABPE) trauciņu ar silikagelu.
Pieejami šāda lieluma iepakojumi: kastītes, kas satur 1 pudeli ar 30 apvalkotajām tabletēm, un 90 (3 pudeles pa 30) apvalkotās tabletes.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Sandoz d.d.
Verovškova 57
SI-1000 Ljubljana
Slovēnija
REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
04/2019
