Atripla

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Atripla 600 mg/200 mg/245 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra apvalkotā tablete satur 600 mg efavirenza (efavirenz), 200 mg emtricitabīna (emtricitabine) un 245 mg tenofovīra dizoproksila (tenofovir disoproxil) (fumarāta veidā).
Palīgviela ar zināmu iedarbību
Katra apvalkotā tablete satur 1 mmol (23,6 mg) nātrija.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete.
Rozā, kapsulas formas apvalkotā tablete, kuras izmērs ir 20 mm x 10,4 mm, ar iespiestu "123" vienā pusē un gludu otru pusi.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1 Terapeitiskās indikācijas Atripla ir efavirenza, emtricitabīna un tenofovīra dizoproksila fumarāta fiksētu devu kombinācija. Tās ir paredzētas cilvēka imūndeficīta vīrusa-1 (HIV-1) infekcijas ārstēšanai pieaugušajiem no 18 gadu vecuma, kuriem ar pašreizējo kombinēto pretretrovīrusu terapiju novēro virusoloģisko supresiju līdz HIV-1 RNS līmenim < 50 kopijas/ml. Pacientiem nedrīkst būt bijusi neveiksmīga neviena iepriekšējā pretretrovīrusu terapija un nedrīkst būt ļaundabīgi vīrusu celmi ar mutācijām, kas rada rezistenci pret ikvienu no trim Atripla aktīvajām vielām (skatīt 4.4 un 5.1 apakšpunktu). Ieguvumu no Atripla lietošanas pamato 48 nedēļu dati no klīniskā pētījuma, kur pacientiem ar stabilu vīrusu supresiju kombinēto pretrerovīrusu terapiju nomainīja uz Atripla (skatīt 5.1 apakšpunktu). Pašreiz nav pieejami dati no Atripla klīniskajiem pētījumiem iepriekš nekad neārstētiem pacientiem vai grūti ārstējamiem pacientiem. Nav pieejami dati par Atripla lietošanu kopā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem. 4.2 Devas un lietošanas veids Terapija jāuzsāk ārstam ar pieredzi HIV infekcijas ārstēšanā. Devas Pieaugušie Ieteicamā Atripla deva ir viena tablete perorāli vienu reizi dienā. Ja pacients izlaidis Atripla devas lietošanu 12 stundu laikā kopš lietošanas laika, pacientam jālieto Atripla deva, cik ātri vien iespējams, un tad jāatsāk devu lietošana atbilstoši parastajam plānam. Ja pacients izlaidis Atripla devas lietošanu un ir pagājušas vairāk nekā 12 stundas kopš parastā lietošanas
2

laika un gandrīz ir pienācis laiks nākamajai devai, pacientam deva ir jāizlaiž un jāatsāk devu lietošana atbilstoši parastajam plānam. Ja 1 stundas laikā pēc Atripla ieņemšanas pacientam sākas vemšana, ir jālieto otra tablete. Ja pacientam sākas vemšana vairāk nekā 1 stundu pēc Atripla lietošanas, otra deva nav jālieto.
Atripla lietot iesaka tukšā dūšā, jo pārtikas produkti var pastiprināt efavirenza iedarbību un var palielināt nevēlamo blakusparādību biežumu (skatīt 4.4 un 4.8 apakšpunktus). Lai uzlabotu efavirenza panesību nevēlamam blakusparādībām nervu sistēmā, zāles iesaka lietot īsi pirms gulētiešanas (skatīt 4.8 apakšpunktu).
Ir sagaidāms, ka pēc Atripla lietošanas tukšā dūšā tenofovīra iedarbība (AUC) samazināsies par aptuveni 30%, salīdzinot ar tenofovīra disoproksilu atsevišķi, kad tas lietots ar pārtiku (skatīt 5.2 apakšpunktu). Klīnisko datu skaidrojumspar farmakokinētiskās iedarbības samazināšanos nav pieejams. Sagaidāms, ka pacientiem ar vīrusu supresiju šīs samazināšanās klīniskā nozīme varētu būt ierobežota (skatīt 5.1 apakšpunktu).
Ja jāpārtrauc ārstēšana ar kādu no Atripla sastāvdaļām vai nepieciešama devas pielāgošana, ir pieejami atsevišķi efavirenza, emtricitabīna un tenofovīra dizoproksila preparāti. Lūdzu skatīt šo zāļu aprakstus.
Ja ārstēšanaar Atripla tiek pārtraukta, jāievēro, ka efavirenzam ir garš eliminācijas pusperiods (skatīt 5.2 apakšpunktu) un garš tenofovīra un emtricitabīna intracelulārais pusperiods. Tā kā šie rādītāji pacientiem atšķiras un jāņem vērā iespējamā rezistences attīstība, jāievēro HIV vadlīnijas, ņemot vērā arī atcelšanas iemeslu.
Devas pielāgošana: ja lieto Atripla kopā ar rifampicīnu pacientiem, kuru ķermeņa masa ir 50 kg vai vairāk, var apsvērt papildus lietot efavirenzu 200 mg/dienā (kopā 800 mg) (skatīt 4.5 apakšpunktu).
Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki cilvēkiGados vecākiem pacientiem Atriplair jānozīmē piesardzīgi (skatīt 4.4 apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Neiesaka lietot Atriplapacientiem ar mēreniem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss (CrCl) < 50 ml/min). Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem nepieciešams pielāgot emtricitabīna un tenofovīra dizoproksila devu lietošanas starplaiku, ko nevar izdarīt ar kombinēto tableti (skatīt 4.4 un 5.2 apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Atripla farmakokinētika pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav pētīta. Pacientus ar vieglu aknu slimību (A klase pēc Child-Pugh-Turcotte (CPT)) var ārstēt ar parastajām ieteiktajām Atripla devām (skatīt 4.3, 4.4 un 5.2 apakšpunktu). Pacients rūpīgi jānovēro, vai nerodas blakusparādības, īpaši ar efavirenza lietošanu saistītie nervu sistēmas simptomi (skatīt 4.3 un 4.4 apakšpunktu).
Ja Atripla lietošanu pārtrauc pacientiem ar HIV un HBV koinfekciju, šie pacienti rūpīgi jānovēro, vai neparādās hepatīta paasināšanās pazīmes (skatīt 4.4 apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Atripla drošība un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta (skatīt 5.2 apakšpunktu).
Lietošanas veids
Atripla ieteicamslietot reizi dienā- norīt nesakožot, uzdzerot ūdeni.
3

4.3 Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvām vielām vai jebkuru no 6.1 apakšpunktāuzskaitītajām palīgvielām. Smagi aknu darbības traucējumi (C klase pēc CPT) (skatīt 5.2 apakšpunktu).
Lietošana kopā ar terfenadīnu, astemizolu, cisaprīdu, midazolāmu, tiazolāmu, pimozīdu, bepridilu vai melnā rudzu grauda alkaloīdiem (piemēram, ergotamīnu, dihidroergotamīnu, ergonovīnu un metilergonovīru).Efavirenza konkurence ar citohroma P450 (CYP) 3A4 enzīmu var inhibēt šo medikamentu metabolismu un radīt nopietnu un/vai dzīvībai bīstamunelabvēlīgu reakciju(piemēram, sirds aritmijām, ilgstošai sedācijai vai elpošanas nomākumam) risku (skatīt 4.5 apakšpunktu).
Lietošana kopā ar elbasvīru/grazoprevīru, jo ir paredzams, ka elbasvīra un grazoprevīra koncentrācija plazmā būtiski samazināsies. Šī ietekme ir saistīta ar efavirenza rosinātu CYP3A4 vai P-gp indukciju, kas var izraisīt elbasvīra/grazoprevīra terapeitiskās iedarbības zudumu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Lietošana kopā ar vorikonazolu.Efavirenzs nozīmīgi pazemina vorikonazola koncentrāciju plazmā, tai pat laikā arī vorikonazols nozīmīgi paaugstina efavirenza koncentrāciju plazmā. Tā kā Atripla ir fiksētu devu kombinēts produkts, efavirenza devu nevar izmainīt (skatīt 4.5 apakšpunktu).
Lietošana kopā ar zāļu līdzekļiem, kas satur asinszāli (Hypericum perforatum), jo pastāv risks, ka samazināsies koncentrācija plazmā un samazināsies efavirenza klīniskais efekts (skatīt 4.5 apakšpunktu).
Lietošana pacientiem ar: - pēkšņas nāves vai iedzimtas QTc intervāla pagarināšanos elektrokardiogrammā ģimenes anamnēzē vai kādu citu klīnisko stāvokli, kas zināms kā QTc intervālu.pagarinošs, - simptomātisku sirds aritmiju anamnēzē vai ar klīniski nozīmīgu bradikardiju vai sastrēguma sirds mazspēju, ko papildina samazināta kreisā kambara izsviedes frakcija, - smagiem elektrolītu līdzsvara traucējumiem, piem., hipokaliēmiju vai hipomagnēmiju.
Vienlaikus lietošana ar zālēm, kas zināmas kā QTc intervālu pagarinošas (proaritmiskas). Šīs zāles ietver:
- IA un III klases pretaritmijas līdzekļus, - neiroleptiskos līdzekļus, antidepresantus, - noteiktas antibiotikas, ieskaitot dažas šādu klašu zāles: makrolīdus, fluorhinolonus, imidazolu
un triazola pretsēnīšu līdzekļus, - noteiktus nesedatīvus antihistamīnus (terfenadīnu, astemizolu), - cisaprīdu, - flekainīdu, - noteiktus pretmalārijas līdzekļus, - metadonu (skatīt 4.4., 4.5.un 5.1. apakšpunktu).
4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Lietošana kopā ar citām zālēm
Tā kā Atripla ir fiksētu devu kombinācija, to nedrīkst lietot vienlaikus ar citām zālēm, kas satur tās pašas aktīvās vielas – emtricitabīnu vai tenofovīra dizoproksilu. Nedrīkst lietot Atripla kopā ar zālēm, kas satur efavirenzu, izņemot, ja tas nepieciešams devas pielāgošanai, piem., ar rifampicīnu (skatīt 4.2 apakšpunktu). Aiz līdzības ar emtricitabīnu nedrīkst lietot Atripla vienlaikus ar tādiem citidīna analogiem kā lamivudīnu (skatīt 4.5 apakšpunktu). Nedrīkst lietot Atripla vienlaikus ar adefovīra dipivoksilu vai ar zālēm, kas satur tenofovīra alafenamīdu.
4

Nav ieteicams vienlaicīgi lietotAtripla un didanozīnu, jo didanozīna iedarbība nozīmīgi pastiprinās pēc vienlaicīgas ievadīšanas ar tenofovīra disoproksilu, kas var palielināt ar didanozīnu saistīto blakusparādību risku (skatīt 4.5 apakšpunktu). Ir ziņots par retiem,dažreiz fatāliempankreatīta un laktātacidozes gadījumiem..
Nav ieteicams vienlaicīgi lietot Atripla un sofosbuvīru/velpatasvīru vai sofosbuvīru/velpatasvīru/voksilaprevīru, jo ir sagaidāms, ka pēc efavirenza lietošanas velpatasvīra un voksilaprevīra koncentrācija plazmā mazināsies un izraisīs sofosbuvīra/velpatasvīra vai sofosbuvīra/velpatasvīra/voksilaprevīraterapeitiskās ietekmes samazināšanos (skatīt 4.5 apakšpunktu).
Pašlaik nav pieejami dati par Atripla drošumu un efektivitāti kombinācijā ar citiem pretretrovirāliem līdzekļiem.
Vienlaicīga lietošana kopā ar Ginkgo biloba ekstraktu nav ieteicama (skatīt 4.5 apakšpunktu).
Pāreja no PI balstītas pretretrovirālas shēmas
Pašlaik pieejamie dati norāda uz tendenci, ka pacientiem, kuru pretretrovīrusu ārstēšana balstās uz PI, pāreja uz Atripla var samazināt atbildes reakciju uz terapiju (skatīt 5.1 apakšpunktu). Šiem pacientiem rūpīgi jāuzrauga vīrusu slodzes palielināšanās šiem pacientiem, jo efavirenza un proteāzes inhibitoru drošības profils blakusparādību ziņā atšķiras.
Oportūnistiskas infekcijas
Pacientiem, kuri lieto Atripla vai jebkuru citu pretretrovīrusu terapiju, var attīstīties oportūnistiskas infekcijas un citas HIV infekcijas komplikācijas, tādēļ pacienta rūpīga klīniskā novērošana jāveic ārstam, kuram ir pieredze ar HIV saistītu slimībupacientu ārstēšanā.
HIV transmisija
Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai jāveic saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.
Pārtikas ietekme Lietojot Atripla kopā ar pārtiku, var pastiprināties efavirenza iedarbība (skatīt 5.2 apakšpunktu) un var pieaugt nevēlamo blakusparādību biežums (skatīt 4.8 apakšpunktu). Iesaka lietot Atripla tukšā dūšā, vislabāk īsi pirms gulētiešanas.
Aknu slimība
Atripla farmakokinētika, drošums un efektivitāte pacientiem ar nozīmīgām aknu slimībām (skatīt 5.2 apakšpunktu) nav noteikta. Atripla ir kontrindicēta pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3 apakšpunktu) un nepietiekamas informācijas dēļ nav ieteicama pacientiem ar mēreniem aknu darbības traucējumiem (skatīt 5.2 apakšpunktu). Tā kā efavirenzs galvenokārt metabolizējas CYP sistēmā, jāievēro piesardzība, nozīmējot Atripla pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem. Rūpīgi jānovēro efavirenza izraisītās blakusparādības šādiem pacientiem, īpaši nervu sistēmas simptomi. Lai novērtētu aknu slimību, regulāri jāveic laboratoriska izmeklēšana (skatīt 4.2 apakšpunktu).
Pacientiem ar jau esošiem aknu darbības traucējumiem, tostarp hronisku aktīvu hepatītu, kombinētas pretretrovīrusu terapijas (CART) laikā biežāk rodas aknu darbības traucējumi, tāpēc šie pacienti jānovēro atbilstoši standarta praksei. Ja novēro aknu slimības paasināšanos vai seruma transamināzes ilgstoši pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 5 reizes, jāizvērtē no Atripla terapijas gūtais
5

labums salīdzinājumā ar iespējamo nozīmīgo hepatotoksicitātes risku. Jāapsver iespēja ārstēšanu uz laiku pārtraukt, vai pavisam pārtraukt zāļu lietošanu šādiem pacientiem (skatīt 4.8 apakšpunktu).
Pacientiem, kuri lieto citas zāles, kas izraisa aknu toksicitāti, rekomendē kontrolēt aknu enzīmus.
Aknu problēmas Pēcreģistrācijas periodā ir bijuši ziņojumi par aknu mazspēju pacientiem ar iepriekš neesošu aknu slimību vai citiem nosakāmiem riska faktoriem (skatīt 4.8 apakšpunktu). Jāapsver aknu enzīmu kontrolēšana pacientiem neatkarīgi no iepriekš esošiem aknu darbības traucējumiem vai citiem riska faktoriem.
Pacienti ar HIV un B hepatīta (HBV) vai C hepatīta (HCV) vīrusa koinfekciju Pacientiem ar hronisku B vai C hepatīta infekciju, kuritiek ārstēti ar CART, ir palielināts smagu un, iespējams, letālu aknu blakusparādību risks.
Ārstiem jāievēro spēkā esošās HIV ārstēšanas vadlīnijas, lai optimāli ārstētu HIV infekciju pacientiem ar HBV koinfekciju.
Veicot vienlaicīgu pretvīrusu terapijupret B vai C hepatītu, lūdzu, skatiet arī atbilstošos šo zāļu aprakstus.
Atripla drošība un efektivitāte hroniskas HBV infekcijas ārstēšanā nav noteikta. Emtricitabīnam un tenofoviram atsevišķi un kombinācijā farmakodinamikas pētījumos pierādīta aktivitāte pret HBV (skatīt 5.1 apakšpunktu). Ierobežota klīniskā pieredze liecina, ka, lietotamkombinētā pretretrovīrusu terapijā HIV infekcijas kontrolei, emtricitabīnam un tenofovīra dizoproksilampiemīt pret-HBV iedarbība. Atripla terapijas pārtraukšana pacientiem, kuri sirgst ar HIV apvienojumā ar HBV, var izraisīt smagu, akūtu hepatīta saasinājumu. Pacienti, kuri inficēti vienlaikus ar HIV un ar HBV infekciju un kuri pārtrauc Atripla lietošanu, rūpīgi jāuzrauga, veicot gan klīnisku, gan laboratorisku novērošanu vismaz četrus mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas ar Atripla. Nepieciešamības gadījumā jāatjauno B hepatīta ārstēšana. Pacientiem ar progresējošu aknu saslimšanu, ieskaitot cirozi, nav ieteicama terapijas pārtraukšana, jo hepatīta turpmākā ārstēšana var novest pie aknu funkciju dekompensācijas.
QTc intervāla pagarināšanās
Ar efavirenza lietošanu ir novērota QTc intervāla pagarināšanās (skatīt 4.5.un 5.1. apakšpunktu). Pacientiem ar paaugstinātuTorsade de Pointesrisku vai, kuri lieto zāles ar zināmuTorsade de Pointes risku, apsveriet Atripla alternatīvas.
Psihiatriskie simptomi
Pacientiem, kuri ārstēti ar efavirenzu, ir novērotas psihiatriskas nevēlamas blakusparādības. Pacientiem, kam anamnēzē ir psihiskie traucējumi, ir lielāks nopietnu psihiatrisko blakusparādību risks. Sevišķi smagu depresiju biežāk novēroja pacientiem ar depresiju anamnēzē. Pēcreģistrācijas periodā ir bijuši arī ziņojumi par smagu depresiju, pašnāvību, murgiem, psihozei līdzīgu uzvedību un katatoniju. Pacientiem jāiesaka nekavējoties sazināties ar savu ārstu gadījumā, ja parādās tādi simptomi kā smaga depresija, psihoze vai pašnāvības tieksme, lai izvērtētu iespējamo simptomu saistību ar efavirenza lietošanu un terapijas turpināšanas risku un labumu (skatīt 4.8 apakšpunktu).
Nervu sistēmas simptomi
Pacientiem, kuri klīniskajos pētījumos saņēma 600 mg efavirenza dienā, bieži novēroja tālāk tādas, bet ne tikai, nelabvēlīgas blakusparādības kā reiboni, bezmiegu, miegainību, traucētas koncentrēšanās spējas un murgainus sapņus. Reiboni novēroja arī emtricitabīna un tenofovīra dizoproksila klīniskajos pētījumos. Emtricitabīna klīniskajos pētījumos tika ziņots par galvassāpēm (skatīt 4.8 apakšpunktu). Ar efavirenza lietošanu saistītie nervu sistēmas simptomi parasti sākas ārstēšanas pirmajā vai otrajā
6

dienā un izzūd pēc pirmajām divām līdz četrām nedēļām. Pacienti jāinformē, ka, ja šādi simptomi ir parādījušies, tie ar vislielāko varbūtību izzudīs, turpinot ārstēšanu, un tie neliecina par retāk sastopamu psihisku traucējumu sākumu.
Krampji
Pacientiem, kuri lietoja efavirenzu, krampjus novēroja reti, galvenokārt gadījumos, kad anamnēzē jau bijušas krampju lēkmes. Pacientiem, kuri vienlaikus saņem pretkrampju medikamentus, kas primāri metabolizējas aknās, piemēram, fenitoīnu, karbamazepīnu un fenobarbitālu, nepieciešama periodiska plazmas līmeņa monitorēšana. Medikamentu mijiedarbības pētījumā, lietojot karbamazepīnu kopā ar efavirenzu (skatīt 4.5 apakšpunktu), karbamazepīna līmenis plazmā samazinājās. Jāievēro piesardzība, ja pacientam anamnēzē ir krampju lēkmes.
Nieru darbības traucējumi
Neiesaka lietot Atripla pacientiem ar mēreniem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 50 ml/min). Pacientiem ar mēreniem vai smagiem nieru darbības traucējumiem nepieciešams pielāgot emtricitabīna un tenofovīra dizoproksila devu, ko nevar izdarīt ar kombinēto tableti (skatīt 4.2 un 5.2 apakšpunktu). Jāizvairās no Atripla lietošanas, ja vienlaikus vai nesen lietoti nefrotoksiski medikamenti. Ja nevar izvairīties no Atripla lietošanas kopā ar nefrotoksiskiem līdzekļiem (piemēram, aminoglikozīds, amfotericīns B, foskarnets, ganciklovīrs, pentamidīns, vankomicīns, cidofovīrs, interleikīns-2), katru nedēļu jākontrolē nieru funkcija (skatīt 4.5 apakšpunktu).
Sākot lietot augstas devas vai vairākus nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL) pacientiem ar nieru darbības traucējumu riska faktoriem, kuri ārstēti ar tenofovīra disoproksilu, ziņots par akūtas nieru mazspējas gadījumiem. Lietojot Atripla vienlaikus ar NPL, atbilstoši jāpārbauda nieru darbība.
Klīniskajā praksē lietojot tenofovīra dizoproksil ir ziņots par nieru mazspēju, nieru darbības traucējumiem, paaugstinātu kreatinīna līmeni, hipofosfatēmiju un proksimālu nieru tubulopātiju (tostarp Fankoni sindromu) (skatīt 4.8 apakšpunktu).
Pirms Atripla terapijas uzsākšanas ir ieteicama kreatinīna klīrensa noteikšana visiem pacientiem, un pacientiem bez nieru darbības riska faktoriem nieru funkcijas monitorēšana (kreatinīna klīrenss un fosfātu līmenis serumā) pēc divām līdz četrām ārstēšanas nedēļām, pēc trīs mēnešu ārstēšanas un pēc tam ik pēc trīs līdz sešiem mēnešiem. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem anamnēzē vai pacientiem ar nieru darbības traucējumu risku nepieciešama biežāka nieru darbības kontrole.
Ja fosfātu līmenis serumā ir < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) vai kreatinīna klīrenss ir pazeminājies līdz< 50 ml/min, pacientiem, kas saņem Atripla, nieru darbība atkārtoti jāpārbauda pēc vienas nedēļas, tostarp jānosaka glikozes koncentrācija asinīs, kālija koncentrācija asinīs un glikozes koncentrācija urīnā (skatīt 4.8 apakšpunktupar proksimālunieru tubulopātiju). Tā kā Atripla ir kombinēts produkts un atsevišķu sastāvdaļu dozēšanas intervālus nevar mainīt, ārstēšana ar Atripla jāpārtrauc pacientiem ar apstiprinātu kreatinīna klīrensu < 50 ml/min vai fosfātu līmeņapazemināšanos serumā līdz < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).Gadījumā, ja notikusi nieru darbības progresīva pasliktināšanās un nav identificēts cits iemesls, jāapsver arīAtripla terapijas pārtraukšanas iespēja. Ja jāpārtrauc ārstēšana ar kādu no Atripla sastāvdaļām vai nepieciešama devas pielāgošana, ir pieejami atsevišķi efavirenza, emtricitabīna un tenofovīra dizoproksila preparāti.
Iedarbība uz kauliem
144 nedēļas ilgā kontrolētā klīniskā pētījumā, kurā salīdzināja tenofovīra dizoproksiluar stavudīnu kombinācijā ar lamivudīnu un efavirenzu ar pretretrovīrusu terapiju iepriekš nekad neārstētiem pacientiem, abās terapijas grupās novēroja nelielu kaulu minerālvielu blīvuma samazināšanos gūžā un mugurkaulā. 144. nedēļā kaulu minerālvielu blīvuma samazināšanās mugurkaulā un kaulu biomarķieru pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, bija stipri izteiktākas tenofovīra dizoproksila terapijas grupā. Līdz 96. nedēļai kaulu minerālvielu blīvuma samazināšanās gūžā bija stipri izteiktākas šajā grupā.
7

Taču pēc 144 nedēļām nekonstatēja palielinātu lūzumu risku vai klīniski nozīmīgu kaulu bojājumu pazīmes.
Citos pētījumos (prospektīvajos un šķērsgriezuma) visizteiktāko KMB samazināšanos novēroja pacientiem, kurus ārstēja ar tenofovīra disoproksilu kā daļu no papildinātu proteāzes inhibitoru saturošas terapijas shēmas. Pacientiem ar osteoporozi, kuriem ir augsts lūzumu risks, jāapsver alternatīvas terapijas shēmas.
Kaulu anomālijas, kuras retos gadījumos izraisa lūzumus, var tikt saistītas ar proksimālu nieru tubulopātiju (skatīt 4.8 apakšpunktu). Ja rodas aizdomas par kaulu anomālijām, jāsaņem attiecīgā speciālista konsultācija.
Ādas reakcijas
Ziņots par viegliem-mēreniem izsitumiem, lietojot Atripla aktīvās vielas katru atsevišķi. Izsitumi, ko izraisa efavirenzs, turpinot ārstēšanu parasti izzūd. Piemēroti antihistamīna līdzekļi un/vai kortikosteroīdi var uzlabot panesību un paātrināt izsitumu izzušanu. Nopietni izsitumi, ko pavada tulznu veidošanās, mitra ādas lobīšanās vai izčūlojumi, ir ziņoti mazāk nekā 1% ar efavirenzu ārstēto pacientu (skatīt 4.8 apakšpunktu). Multiformo eritēmu vai Stīvensa-Džonsona sindromu novēroja aptuveni 0,1% pacientu. Atripla lietošana jāpārtrauc pacientiem ar nopietniem izsitumiem, ko pavada tulznu veidošanās, ādas lobīšanās, gļotādas iesaistīšanās procesā vai drudzis. Efavirenza lietošanas pieredze pacientiem, kuri pārtrauca lietot citus NNRTI klases pretretrovīrusu medikamentus, ir ierobežota. Atripla nav ieteicama pacientiem, kuriem, lietojot NNRTI, bijusi dzīvībai bīstama ādas reakcija (piemēram, Stīvensa-Džonsona sindroms).
Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi
Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažosgadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.
Mitohondriju disfunkcija pēc iedarbības in utero
Nukleoz(t)īdu analogi var ietekmēt mitohondriju funkciju dažādā pakāpē, bet visizteiktākā ietekme ir vērojama, lietojot stavudīnu, didanozīnu un zidovudīnu. Ir ziņojumi par mitohondriju disfunkciju HIV negatīviem zīdaiņiem, kas in utero un/vai postnatāli ir bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai; tas galvenokārt attiecas uz ārstēšanu ar terapijas shēmām, kas satur zidovudīnu. Galvenās nevēlamās blakusparādības, par kurām ir ziņots, ir hematoloģiski traucējumi (anēmija, neitropēnija) un metabolisma traucējumi (hiperlaktātēmija, hiperlipāzēmija). Šīs nevēlamās blakusparādības bieži ir bijušas pārejošas. Reti ir ziņots par vēlīniem neiroloģiskiem traucējumiem (hipertonusu, krampjiem, izmainītu uzvedību). Pašlaik nav zināms, vai šādi neiroloģiskie traucējumi ir pārejoši vai paliekoši. Šīs atrades jāizvērtē katram bērnam, kas in utero bijis pakļauts nukleoz(t)īdu analogu iedarbībai un kam novēro smagas un nezināmas etioloģijas klīniskās atrades, īpaši neiroloģiskās atrades. Šīs atrades neietekmē esošās nacionālās rekomendācijas par antiretrovīrusu terapijas lietošanu grūtniecēm, lai novērstu HIV vertikālo transmisiju.
Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms
HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot CART, ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas
8

mikobaktēriju izraisītas infekcijas un Pneumocystis jirovecii pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana.
Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Greivsa(Graves) slimībaun autoimūns hepatīts), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgs, un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.
Osteonekroze
Lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss), tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIVslimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši CART. Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kustības kļūst apgrūtinātas, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.
Pacienti ar HIV-1 ļaundabīgām mutācijām
Jāizvairās no Atripla lietošanas pacientiem ar HIV-1 K65R, M184V/I vai K103N mutācijām (skatīt 4.1 un 5.1apakšpunktu).
Gados vecāki cilvēki
Atripla nav pētīts pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem. Gados vecākiem pacientiem ir pavājināta aknu vai nieru funkcija, tāpēc ir jāievēro piesardzība, ārstējot gados vecākus pacientus ar Atripla (skatīt 4.2 apakšpunktu).
Palīgvielas
Šīs zāles satur 23,6 mg nātrija devā, kas ir līdzvērtīgi 1,2% no PVO ieteiktās maksimālās 2 g nātrija dienas devas pieaugušajiem.
4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Tā kā Atripla satur efavirenzu, emtricitabīnu un tenofovīra disoproksilu, jebkura mijiedarbība, ko novēro ar katru aktīvo vielu atsevišķi, var būt arī Atripla lietošanas laikā. Mijiedarbības pētījumi ar šīm aktīvajām vielām veikti tikai pieaugušajiem.
Tā kā Atripla ir fiksētu devu kombinācija, to nedrīkst lietot kopā ar citiem medikamentiem, kas satur efavirenzu, emtricitabīnu vai tenofovīra dizoproksilu. Atripla nedrīkst lietot kopā ar zālēm, kas satur efavirenzu, izņemot, ja tas nepieciešams devas pielāgošanai, piem., ar rifampicīnu (skatīt 4.2 apakšpunktu). Aiz līdzības ar emtricitabīnu, Atripla nedrīkst lietot vienlaikus ar tādiem citidīna analogiemkā lamivudīnu. Atripla nedrīkst lietot kopā ar adefovīra dipivoksilu vai ar zālēm, kas satur tenofovīra alafenamīdu.
Efavirenzs in vivo inducē CYP3A4,CYP2B6 un UGT1A1. Vielām, kas ir šo enzīmu substrāti, var būt pazemināta koncentrācija plazmā, ja tās tiek lietotas vienalaicīgi ar efavirenzu. Efavirenzs var būt CYP2C19 un CYP2C9 induktors; tomēr in vitro tika novērota arī inhibīcija un tāpēc, lietojot vienlaikus ar šo enzīmu substrātiem, kopējā ietekme nav skaidra (skatīt 5.2 apakšpunktu).
Efavirenza iedarbība var palielināties, ja to lieto kopā ar zālēm (piemēram, ritonavīru) vai uzturu (piemēram, greipfrūtu sulu), kas inhibē CYP3A4 vai CYP2B6 aktivitāti. Vielas vai augu valsts preparāti (piemēram, Ginkgo biloba ekstraktiun asinszāle), kas inducē šos enzīmus, var izraisīt efavirenza koncentrācijas pazemināšanos plazmā.Lietošana kopā ar asinszāli ir kontrindicēta (skatīt 4.3 apakšpunktu). Vienlaicīga lietošana kopā ar Ginkobiloba ekstraktiem nav ieteicama (skatīt 4.4 apakšpunktu).
9

Pētījumi in vitro un klīniskie farmakokinētiskās mijiedarbības pētījumi liecināja, ka tādas CYP mediētasmijiedarbības iespēja ar citiem medikamentiem, kurā iesaistīti emtricitabīns un tenofovīra dizoproksils, ir neliela.
Kanabionīdu testu iedarbība
Efavirenzs nepiesaistās kanabionīdu receptoriem. Ir ziņots par viltus pozitīviem urīna kanabionīdu testa rezultātiem dažās skrīninga pārbaudēs ar HIV neinficētāmun inficētām personām, kas saņēma efavirenzu. Šādos gadījumos tiek rekomendēts veikt apstiprinošus testus ar specifiskāku metodi, piemēram, gāzes hromatogrāfiju/masas spektrometriju.
Vienlaicīgas lietošanas kontrindikācijas
Atripla nedrīkst lietot kopā ar terfenadīnu, astemizolu, cisaprīdu, midazolāmu, triazolāmu, pimozīdu, bepridilu vai melnā rudzu grauda alkaloīdu preparātiem (piemēram, ergotamīnu, dihidroergotamīnu, ergonovīnu un metilergonovīnu), jo to metabolisma kavēšana var izraisīt nopietnas, dzīvībai bīstamas reakcijas (skatīt4.3apakšpunktu).
Elbasvīrs/grazoprevīrs: Atripla lietošana vienlaicīgi ar elbasvīru/grazoprevīru ir kontrindicēta, jo tā var izraisīt uz elbasvīru/grazoprevīru vērstās viroloģiskās atbildes reakcijas zudumu (skatīt 4.3. apakšpunktu un 1. tabulu).
Vorikonazols: efavirenzu un vorikonazolu standarta devās vienlaikus lietot nedrīkst. Tā kā Atripla ir fiksētu devu kombinācija, efavirenza devu mainīt nevar; tādēļ vorikonazolu nevajadzētu lietot kopā ar Atripla (skatīt 4.3 apakšpunktu un 1. tabulu).
Asinszāle (Hypericum perforatum): Atripla nedrīkst lietot kopā ar asinszāli vai augu valsts preparātiem, kas satur asinszāli. Lietojot vienlaikus ar asinszāli, var samazināties efavirenza līmenis plazmā, jo asinszāle inducē zāles metabolizējošos enzīmus un/vai transportolbaltumus. Ja pacients jau lieto asinszāli, tās lietošana jāpārtrauc, jāpārbauda vīrusu līmenis un, ja iespējams, jānosaka efavirenza koncentrācija. Pārtraucot asinszāles lietošanu, efavirenza līmenis var palielināties. Asinszāles inducējošā ietekme var saglabāties vismaz 2 nedēļas pēc ārstēšanas pārtraukšanas (skatīt 4.3 apakšpunktu).
QTc intervālu pagarinošas zāles:kontrindicēta Atriplavienlaikus lietošana ar zālēm, kas zināmas kā QTc intervāla pagarinošas un var izraisīt Torsade de Pointes, piemēram, IA un III klases pretaritmijas līdzekļi,neiroleptiskie līdzekļi, antidepresanti,noteiktas antibiotikas, ieskaitot dažas šādu klašu zāles: makrolīdus, fluorhinolonus, imidazolu un triazola pretsēnīšu līdzekļus,noteikti nesedatīvie antihistamīni (terfenadīns, astemizols),cisaprīds,flekainīds,noteikti pretmalārijas līdzekļi, metadons (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Vienlaikus lietot neiesaka
Atazanavīrs/ritonavīrs: pieejamie dati nav pietiekami, lai noteiktu atazanavīra/ritonavīra un Atripla kombinācijas dozēšanas rekomendācijas. Tādēļ atazanavīru/ritonavīru un Atripla kopā lietot neiesaka (skatīt 1. tabulu).
Didanozīns: Atripla un didanozīnu kopā lietot neiesaka (skatīt 4.4 apakšpunktu un 1. tabulu).
Sofosbuvīrs/velpatasvīrsun sofosbuvīrs/velpatasvīrs/voksilaprevīrs: Atripla un sofosbuvīru/velpatasvīru vai sofosbuvīru/velpatasvīru/voksilaprevīrukopā lietot neiesaka (skatīt 4.4 apakšpunktu un 1. tabulu).
Medikamenti, kas izdalās caur nierēm: tā kā emtricitabīns un tenofovīrs galvenokārt izdalās caur nierēm, Atripla kopā ar citiem medikamentiem, kas pavājina nieru funkciju vai konkurē ar aktīvo
10

tubulāro sekrēciju (piemēram, cidofovīrs), var palielināt emtricibīna, tenofovīra un/vai vienlaikus lietotu medikamentu koncentrāciju serumā.

Jāizvairās lietot Atripla vienlaikus arvai neilgi pēc nefrotoksiskiem medikamentiem. Tālāk uzskaitīti daži, bet ne visi šie medikamenti: aminoglikozīdi, amfotericīns B, foskarnets, ganciklovīrs, pentamidīns, vankomicīns, cidofovīrs vai interleikīns-2 (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Cita mijiedarbība

Mijiedarbība starp Atripla vai to aktīvo(-ajām) sastāvdaļu(-ām) un citām zālēm uzskaitīta zemāk 1. tabulā (darbības pastiprināšanās apzīmēta ar “↑”, samazināšanās ar “↓”, bez izmaiņām ar “↔”, divas reizes dienā ar “b.i.d.”, vienu reizi dienā ar “q.d.” un vienu reizi ik pēc 8 stundām “q8h”). Iekavās norādīts 90% ticamības intervāls, ja piemērojams.

1. tabula. Atripla vai to atsevišķo sastāvdaļu un citu medikamentu mijiedarbība

Medikamenti pēc terapeitiskajām grupām
PRETINFEKCIJAS LĪDZEKĻI Līdzekļi pret HIV vīrusu Proteāzes inhibitori Atazanavīrs/ritonavīrs/tenofovīra dizoproksils (300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos ar 90%
ticamības intervālu, ja
piemērojams
(mehānisms)

Ieteikumi lietošanai kopā ar Atripla
(efavirenzs 600 mg, emtricitabīns
200 mg, tenofovīra dizoproksils245 mg)

Atazanavīrs: AUC: ↓ 25% (↓ 42 līdz ↓ 3) Cmax: ↓ 28% (↓ 50 līdz ↑ 5) Cmin:↓ 26% (↓ 46 līdz ↑ 10) Atazanavīra/ritonavīra lietošana kopā ar tenofovīru pastiprināja tenofovīra iedarbību. Augstāka tenofovīra koncentrācija var potencēt ar tenofovīra lietošanu saistītās nevēlamās blakusparādības, nieru slimības ieskaitot.

Atazanavīru/ritonavīru un Atripla kopā lietot neiesaka.

11

Medikamenti pēc terapeitiskajām grupām
Atazanavīrs/ritonavīrs/efavirenzs (400 mg q.d./100 mg q.d./600 mg q.d., visus lietojot ēšanas laikā)
Atazanavīrs/ritonavīrs/efavirenzs (400 mg q.d./200 mg q.d./600 mg q.d., visus lietojot ēšanas laikā)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos ar 90%
ticamības intervālu, ja
piemērojams
(mehānisms)
Atazanavīrs (vakarā):
AUC: ↔* (↓ 9% līdz
↑10%) Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 līdz ↑ 27) Cmin:↓ 42%* (↓ 31 līdz ↓ 51)

Ieteikumi lietošanai kopā ar Atripla
(efavirenzs 600 mg, emtricitabīns
200 mg, tenofovīra dizoproksils245 mg)

Atazanavīrs (vakarā): AUC: ↔*/** (↓ 10% līdz ↑26%) Cmax: ↔*/** (↓ 5% līdz ↑ 26%) Cmin:↑ 12%*/** (↓ 16 līdz ↑ 49) (CYP3A4 indukcija). * Salīdzinot ar atazanavīra 300 mg/ritonavīra 100 mg q.d. lietošanu vakarā bez efavirenza. Šī atazanavīra Cmin samazināšanās var negatīvi ietekmēt atazanavīra efektivitāti. ** Pamatojoties uz vēsturisku salīdzinājumu. Efavirenza lietošana kopāar atazanavīru/ritonavīru nav ieteicama.

Atazanavīrs/ritonavīrs/emtricitabīns Darunavīrs/ritonavīrs/efavirenzs (300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./600 mg q.d.)
*mazāka nekā ieteicamās devas; līdzīgi rezultāti ir sagaidāmi, lietojot ieteicamās devas.

Mijiedarbība nav pētīta. Darunavīrs: AUC: ↓ 13% Cmin: ↓ 31%
Cmax: ↓ 15%
(CYP3A4 indukcija)
Efavirenzs: AUC: ↑ 21% Cmin: ↑ 17%
Cmax: ↑ 15%
(CYP3A4 inhibīcija)

Atripla lietošana kopā ar 800/100 mg darunavīra/ritonavīra vienu reizi dienā var izraisīt suboptimālu darunavīra Cmin. Ja Atripla ir jālieto kopā ar darunavīru/ritonavīru, jālieto ārstēšanas shēma ar 600/100 mg darunavīra/ritonavīra divas reizes dienā.Darunavīrs/ritonavīrs kombinācijā ar Atripla jālieto piesardzīgi. Skatīt rindu par ritonavīru turpmāk. Iespējams būs

12

Medikamenti pēc terapeitiskajām grupām
Darunavīrs/ritonavīrs/tenofovīra dizoproksils (300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./245 mg q.d.) *mazāka nekā ieteicamā deva Darunavīrs/ritonavīrs/emtricitabīns
Fosamprenavīrs/ritonavīrs/efavirenzs (700 mg b.i.d./100 mg b.i.d./600 mg q.d.)
Fosamprenavīrs/ritonavīrs/emtricitabīns Fosamprenavīrs/ritonavīrs/tenofovīra dizoproksils Indinavīrs/efavirenzs (800 mg q8h/200mg q.d.)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos ar 90%
ticamības intervālu, ja piemērojams (mehānisms)
Darunavīrs: AUC: ↔ Cmin: ↔ Tenofovīrs: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37% Mijiedarbība nav pētīta. Ņemot vērā dažādos eliminācijas ceļus, mijiedarbība nav gaidāma. Klīniski nozīmīga farmakokinētiska mijiedarbība nav raksturīga. Mijiedarbība nav pētīta. Mijiedarbība nav pētīta.
Efavirenzs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin:↔
Indinavīrs: AUC: ↓ 31% (↓ 8 līdz ↓ 47) Cmin: ↓ 40% Līdzīgu indinavīra iedarbības mazināšanos novēroja, lietojot 1 000 mg indinavīra q8h kopā ar 600 mg q.d. efavirenza.

Ieteikumi lietošanai kopā ar Atripla
(efavirenzs 600 mg, emtricitabīns 200 mg, tenofovīra dizoproksils245 mg)
jākontrolē nieru darbība, īpaši pacientiem, kuriem ir sistēmiska vai nieru slimība, vai pacientiem, kuri lieto nefrotoksiskus līdzekļus.
Atripla un fosamprenavīru/ritonavīru var lietot vienlaikus, nepielāgojot devu. Skatīt rindu par ritonavīru turpmāk.
Dati nav pietiekami, lai noteiktu dozēšanas rekomendācijas indinavīram kopā ar Atripla. Tā kā indinavīra koncentrācijas samazināšanās klīniskā nozīme nav noteikta, jāņem vērā novērotās farmakokinētiskās mijiedarbības nozīme, ja izvēlas terapijas shēmu, kas satur gan efavirenzu, Atripla sastāvdaļu, gan indinavīru.

Indinavīrs/emtricitabīns (800 mg q8h/200 mg q.d.)

(CYP3A4 indukcija) Par efavirenza lietošanu ar mazām ritonavīra devām, kombinācijā ar proteāzes inhibitoriem, skatīt zemāk apakšpunktā par ritonavīru. Indinavīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔

13

Medikamenti pēc terapeitiskajām grupām
Indinavīrs/tenofovīra dizoproksils (800 mg q8h/245mg q.d.)
Lopinavīrs/ritonavīrs/tenofovīra dizoproksils (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./245 mgq.d.)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos ar 90%
ticamības intervālu, ja piemērojams (mehānisms)
Indinavīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Tenofovīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Lopinavīrs/ritonavīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin:↔
Tenofovīrs: AUC: ↑ 32% (↑ 25 līdz ↑ 38) Cmax: ↔ Cmin:↑ 51% (↑ 37 līdz ↑ 66)

Ieteikumi lietošanai kopā ar Atripla
(efavirenzs 600 mg, emtricitabīns 200 mg, tenofovīra dizoproksils245 mg)
Dati nav pietiekami, lai noteiktu dozēšanas rekomendācijas lopinavīram/ritonavīram kopā ar Atripla. Lopinavīru/ritonavīru un Atripla kopā lietot neiesaka.

Augstākas tenofovīra koncentrācijas var potencēt ar tenofovīra lietošanu saistītās nevēlamās blakusparādības, nieru slimības ieskaitot.

14

Medikamenti pēc terapeitiskajām grupām
Lopinavīrs/ritonavīra mīkstās kapsulas vai šķīdums iekšķīgai lietošanai/efavirenzs
Lopinavīrs/ritonavīra tabletes/efavirenzs (400/100 mg b.i.d./600 mg q.d.) (500/125 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos ar 90%
ticamības intervālu, ja piemērojams (mehānisms)
Nozīmīga lopinavīra iedarbības samazināšanās, kas rada nepieciešamību pielāgot lopinavīra/ritonavīra devas. Lietojot efavirenzu kopā ar diviem NRTI, pēc 533/133 mg lopinavīra/ritonavīra (mīkstās kapsulas) divas reizes dienā lietošanas tika sasniegta tāda lopinavīra koncentrācija plazmā, kas bija salīdzināma ar lopinavīra/ritonavīra (mīkstās kapsulas) 400/100 mg divas reizes dienā bez efevirenza koncentrāciju (vēstures dati).

Ieteikumi lietošanai kopā ar Atripla
(efavirenzs 600 mg, emtricitabīns
200 mg, tenofovīra dizoproksils245 mg)

Lopinavīra koncentrācija: ↓ 30 40%

Lopinavīrs/ritonavīrs/emtricitabīns

Lopinavīra koncentrācija: līdzīga kā lietojot lopinavīru/ritonavīru pa 400/100 mg divreiz dienā bez efavirenza. Lietojot kopā ar efavirenzu, jāpielāgo lopinavīra/ritonavīra deva.Par efavirenza lietošanu ar mazām ritonavīra devām, kombinācijā ar proteāzes inhibitoriem, skatīt zemāk apakšpunktā par ritonavīru. Mijiedarbība nav pētīta.

15

Medikamenti pēc terapeitiskajām grupām
Ritonavīrs/efavirenzs (500 mg b.i.d./600 mg q.d.)
Ritonavīrs/emtricitabīns Ritonavīrs/tenofovīra dizoproksils Sakvinavīrs/ritonavīrs/efavirenzs

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos ar 90%
ticamības intervālu, ja piemērojams (mehānisms)
Ritonavīrs: AUC no rīta: ↑ 18% (↑ 6 līdz ↑ 33) AUC vakarā: ↔ Cmax no rīta: ↑ 24% (↑ 12 līdz ↑ 38) Cmax vakarā: ↔ Cmin no rīta: ↑ 42% (↑ 9 līdz ↑ 86) Cmin vakarā: ↑ 24% (↑ 3 līdz ↑ 50)

Ieteikumi lietošanai kopā ar Atripla
(efavirenzs 600 mg, emtricitabīns 200 mg, tenofovīra dizoproksils245 mg)
Ritonavīra 600 mg devas un Atripla kopā lietot neiesaka. Ja Atripla lieto kopā ar mazām ritonavīra devām, jāņem vērā, ka iespējamās farmakodinamiskās mijiedarbības dēļ pieaugs ar efavirenza lietošanu saistīto blakusparādību biežums.

Efavirenzs: AUC: ↑ 21% (↑ 10 līdz ↑ 34) Cmax: ↑ 14% (↑ 4 līdz ↑ 26) Cmin: ↑ 25% (↑ 7 līdz ↑ 46)
(CYP-mediētā
oksidatīvā metabolisma
inhibīcija)

Ja efavirenzu lietoja kopā ar ritonavīru 500 mg vai 600 mg divas reizes dienā, kombinācija nav labi panesama (novēro, piemēram, reiboni, sliktu dūšu, parestēziju un paaugstinātu aknu enzīmu līmeni). Nav pietiekami daudz datu par efavirenza unmazu ritonavīradevu (100 mg, vienu vai divas reizes dienā) vienlaicīgas lietošanas panesību. Mijiedarbība nav pētīta. Mijiedarbība nav pētīta. Mijiedarbība nav pētīta.Par efavirenza lietošanu ar mazām ritonavīra devām, kombinācijā ar proteāzes inhibitoriem, skatīt apakšpunktā par ritonavīru iepriekš.

Dati nav pietiekami, lai noteiktu dozēšanas rekomendācijas sakvinavīram/ritonavīram kopā ar Atripla. Sakvinavīru/ritonavīru un Atripla kopā lietot neiesaka. Atripla nav ieteicams lietot kombinācijā ar sakvinavīru kā vienīgo proteāzes inhibitoru.

16

Medikamenti pēc terapeitiskajām grupām
Sakvinavīrs/ritonavīrs/tenofovīra dizoproksils
Sakvinavīrs/ritonavīrs/emtricitabīns CCR5 antagonists Maraviroks/efavirenzs (100 mg b.i.d./600 mg q.d.)
Maraviroks/tenofovīra dizoproksils (300 mg b.i.d./245 mg q.d.)
Maraviroks/emtricitabīns Integrāzes līnijas pārneses inhibitors Raltegravīrs/efavirenzs (400 mg vienreizēja deva/-)
Raltegravīrs/tenofovīra dizoproksils (400 mg b.i.d./-)
Raltegravīrs/emtricitabīns

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos ar 90%
ticamības intervālu, ja piemērojams (mehānisms)
Lietojot tenofovīra dizoproksilu vienlaikus ar ritonavīru un sakvinavīru, klīniski nozīmīgu farmakokinētisku mijiedarbību nekonstatēja. Mijiedarbība nav pētīta.

Ieteikumi lietošanai kopā ar Atripla
(efavirenzs 600 mg, emtricitabīns
200 mg, tenofovīra dizoproksils245 mg)

Maraviroks: AUC12h: ↓ 45% (↓ 38
līdz ↓ 51) Cmax: ↓ 51% (↓ 37 līdz
↓ 62) Efavirenza koncentrācija nav noteikta, ietekme
nav gaidāma. Maraviroks: AUC12h: ↔ Cmax: ↔
Tenofovīra koncentrācija nav noteikta, ietekme nav gaidāma. Mijiedarbība nav pētīta.

Skatīt maraviroku saturošo zāļu aprakstu.

Raltegravīrs: AUC: ↓ 36% C12h: ↓ 21% Cmax: ↓ 36% (UGT1A1 indukcija)
Raltegravīrs:
AUC: ↑ 49% C12h: ↑ 3% Cmax: ↑ 64%
(mijiedarbības
mehānisms nav zināms)

Atripla un raltegravīru var lietot vienlaikus, nepielāgojot devu.

Tenofovīrs: AUC: ↓ 10% C12h: ↓ 13% Cmax: ↓ 23%
Mijiedarbība nav pētīta.

17

Medikamenti pēc terapeitiskajām grupām
NRTI un NNRTI NRTI/efavirenzs
NNRTI/efavirenzs

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos ar 90%
ticamības intervālu, ja
piemērojams (mehānisms)

Ieteikumi lietošanai kopā ar Atripla
(efavirenzs 600 mg, emtricitabīns
200 mg, tenofovīra dizoproksils245 mg)

Speciāli medikamentu mijiedarbības pētījumi ar efavirenzu un citiem NRTI, izņemot lamivudīnu, zidovudīnu un tenofovīra dizoproksilu, nav veikti. Klīniski nozīmīga mijiedarbība nav konstatēta un sagaidāma, jo NRTI metabolizējas pa atšķirīgu ceļu nekā efavirenzs, un ir maz ticams, ka tie varētu konkurēt par vieniem un tiem pašiem metabolajiem enzīmiem un eliminācijas ceļiem. Mijiedarbība nav pētīta.

Ņemot vērā lamivudīna un Atripla sastāvdaļas emtricitabīna līdzību, Atripla nedrīkst lietot vienlaikus ar lamivudīnu (skatīt 4.4 apakšpunktā).
Tā kā divu NNRTI lietošana nenodrošina papildus efektivitāti vai drošumu, Atripla neiesaka lietot kopā ar vēl kādu citu NNRTI.

18

Medikamenti pēc terapeitiskajām grupām
Didanozīns/tenofovīra dizoproksils
Didanozīns/efavirenzs Didanozīns/emtricitabīns

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos ar 90%
ticamības intervālu, ja piemērojams (mehānisms)
Vienlaicīgas tenofovīra dizoproksila un didanozīna lietošanas rezultātā didanozīna sistēmiskā iedarbība pieauga par 40-60%, kas var palielināt ar didanozīna lietošanu saistīto blakusparādību risku. Retos gadījumos ziņots par pankreatītu un laktātacidozi, dažreiz letālu. Lietojot kopā tenofovīra dizoproksilu un didanozīnu devās pa 400 mg dienā, tas nozīmīgi samazināja CD4 šūnu skaitu, iespējams, intracelulārās mijiedarbības dēļ, kas palielināja fosforilētā (t.i., aktīvā) didanozīna daudzumu. Samazinot didanozīna devu līdz 250 mg un ordinējot kopā ar tenofovīra dizoproksilu, terapijas laikā dažādās pārbaudītajās kombinācijās tika ziņots par daudzām virusoloģiskām neveiksmēm. Mijiedarbība nav pētīta. Mijiedarbība nav pētīta.

Ieteikumi lietošanai kopā ar Atripla
(efavirenzs 600 mg, emtricitabīns 200 mg, tenofovīra dizoproksils245 mg)
Atripla neiesaka lietot kopā ar didanozīnu (skatīt 4.4 apakšpunktu).

19

Medikamenti pēc terapeitiskajām grupām
Līdzekļi pret C hepatīta vīrusu
Elbasvīrs/grazoprevīrs + efavirenzs
Boceprevīrs/efavirenzs (800 mg q8h/600 mg q.d.)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos ar 90%
ticamības intervālu, ja
piemērojams (mehānisms)

Ieteikumi lietošanai kopā ar Atripla
(efavirenzs 600 mg, emtricitabīns
200 mg, tenofovīra dizoproksils245 mg)

Elbasvīrs: AUC: ↓ 54% Cmax: ↓ 45% (CYP3A4 vai P-gp indukcija – iedarbība uz elbasvīru)
Grazoprevīrs: AUC: ↓ 83% Cmax: ↓ 87% (CYP3A4 vai P-gp indukcija – iedarbība uz grazoprevīru)
Efavirenzs: AUC: ↔ Cmax: ↔

Atripla lietošana kopā ar elbasvīru/grazoprevīru ir kontrindicēta, jo tā var izraisīt uz elbasvīru/grazoprevīru vērstās viroloģiskās atbildes reakcijas zudumu. Šo zudumu izraisa CYP3A4 vai P-gp indukcijas izraisīta būtiska elbasvīra un grazoprevīra koncentrācijas samazināšanās plazmā. Sīkāku informāciju skatīt elbasvīra/grazoprevīra zāļu aprakstā.

Boceprevīrs: AUC: ↔ 19%* Cmax: ↔ 8% Cmin: ↓ 44%
Efavirenzs: AUC: ↔ 20% Cmax: ↔ 11%
(CYP3A indukcija —
efektsuz boceprevīru) *0-8 stundas

Boceprevīra minimālā koncentrācija plazmā samazinājās, ievadot kopā ar Atripla sastāvdaļu efavirenzu. Novērotās boceprevīra minimālās koncentrācijas samazināšanās klīniskais rezultāts nav tieši novērtēts.

Nav efekta (↔) atbilstvidējā rādītāja novērtējuma samazinājumam par ≤ 20% vai pieaugumam par ≤ 25%

20

Medikamenti pēc terapeitiskajām grupām
Ledipasvīrs/Sofosbuvīrs (90 mg/400 mg q.d.) + Efavirenzs/Emtricitabīns/Tenofovīra disoproksils (600 mg/200 mg/245mg q.d.)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos ar 90%
ticamības intervālu, ja piemērojams (mehānisms)
Ledipasvīrs: AUC: ↓ 34% (↓ 41 līdz ↓ 25) Cmax: ↓ 34% (↓ 41 līdz ↑ 25) Cmin: ↓ 34% (↓ 43 līdz ↑ 24)
Sofosbuvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310071: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Ieteikumi lietošanai kopā ar Atripla
(efavirenzs 600 mg, emtricitabīns 200 mg, tenofovīra dizoproksils245 mg)
Devu pielāgošana nav ieteicama. Palielināta pakļaušana tenofovīra iedarbībai varētu pastiprināt ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamās blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Stingri jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Efavirenzs:
AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Emtricitabīns:
AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Tenofovīrs: AUC: ↑ 98% (↑ 77 līdz ↑ 123) Cmax: ↑ 79% (↑ 56 līdz ↑ 104) Cmin: ↑ 163% (↑ 137 līdz ↑ 197)

21

Medikamenti pēc terapeitiskajām grupām
Sofosbuvīrs/velpatasvīrs (400 mg/100 mg q.d.) + efavirenzs/emtricitabīns/tenofovīra dizoproksils (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvīrs/velpatasvīrs (400 mg/100 mg/100 mg q.d.) + efavirenzs/emtricitabīns/tenofovīra dizoproksils (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos ar 90%
ticamības intervālu, ja piemērojams (mehānisms)
Sofosbuvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↑ 38% (↑ 14 līdz ↑ 67)
GS-3310071: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
Velpatasvīrs: AUC: ↓ 53% (↓ 61 līdz ↓ 43) Cmax: ↓ 47% (↓ 57 līdz ↓ 36) Cmin: ↓ 57% (↓ 64 līdz ↓ 48)

Ieteikumi lietošanai kopā ar Atripla
(efavirenzs 600 mg, emtricitabīns 200 mg, tenofovīra dizoproksils245 mg)
Ir sagaidāms, ka pēc vienlaicīgas Atripla un sofosbuvīra/velpatasvīra vai sofosbuvīra/velpatasvīra/ voksilaprevīra lietošanas velpatasvīra un voksilaprevīra koncentrācija plazmā mazināsies. Nav ieteicams vienlaicīgi lietot Atripla ar sofosbuvīru/velpatasvīru/voksilaprevīru (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Efavirenzs:
AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Emtricitabīns:
AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Tenofovīrs: AUC: ↑ 81% (↑ 68 līdz ↑ 94) Cmax: ↑ 77% (↑ 53 līdz ↑ 104) Cmin: ↑ 121% (↑ 100 līdz
↑ 143)
Mijiedarbība pētīta tikai ar
sofosbuvīru/velpatasvīru.

Sagaidāms: Voksilaprevīrs:↓

22

Medikamenti pēc terapeitiskajām grupām
Sofosbuvir (400 mg q.d.) + Efavirenzs/emtricitabīns/tenofovīrsdizoproksils (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos ar 90%
ticamības intervālu, ja piemērojams (mehānisms)
Sofosbuvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↓ 19% (↓ 40 līdz ↑ 10)
GS-3310071: AUC: ↔ Cmax: ↓ 23% (↓ 30 līdz ↑ 16)

Ieteikumi lietošanai kopā ar Atripla
(efavirenzs 600 mg, emtricitabīns 200 mg, tenofovīra dizoproksils245 mg)
Atripla unsofosbuvīru var ievadīt kopā bez devas pielāgošanas.

Efavirenzs:
AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Emtricitabīns:
AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Simeprevīrs/efavirenzs (150 mg q.d./600 mg q.d.)
Simeprevīrs/emtricitabīns

Tenofovīrs: AUC: ↔ Cmax: ↑ 25% (↑ 8 to ↑ 45) Cmin: ↔ Simeprevīrs: AUC: ↓ 71% (↓ 67 līdz ↓ 74) Cmax: ↓ 51% (↓ 46 līdz ↓ 56) Cmin: ↓ 91% (↓ 88 līdz ↓ 92)
Efavirenzs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Nav ietekmes (↔) vienāds ar vidējās aprēķinātās vērtības samazinājumu ≤20% vai vidējās aprēķinātās vērtības palielinājumu ≤25%. (CYP3A4 indukcija) Mijiedarbība nav pētīta. Klīniski nozīmīga mijiedarbība nav paredzama, jo simeprevīrs un emtricitabīns tiek izvadīti pa atšķirīgiem ceļiem.

Lietojot vienlaicīgi simeprevīru un efavirenzu, Atripla sastāvdaļu, efavirenza izraisītas CYP3A indukcijas rezultātā, nozīmīgi samazinās simeprevīra koncentrācija plazmā un var zust simeprevīra terapeitiskā ietekme. Simeprevīra un Atripla vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

23

Medikamenti pēc terapeitiskajām grupām
Simeprevīrs/tenofovīra dizoproksils (150 mg q.d./245 mg q.d.)
Antibiotikas Klaritromicīns/efavirenzs (500 mg b.i.d./400 mg q.d.)
Klaritromicīns/tmtricitabīns Klaritromicīns/tenofovīra dizoproksils

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos ar 90%
ticamības intervālu, ja piemērojams (mehānisms)
Simeprevīrs:
AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Ieteikumi lietošanai kopā ar Atripla
(efavirenzs 600 mg, emtricitabīns
200 mg, tenofovīra dizoproksils245 mg)

Tenofovīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Nav ietekmes (↔) vienāds ar vidējās aprēķinātās vērtības samazinājumu ≤20% vai vidējās aprēķinātās vērtības palielinājumu ≤25%.

Klaritromicīns: AUC: ↓ 39% (↓ 30 līdz ↓ 46) Cmax: ↓ 26% (↓ 15 līdz ↓ 35)
Klaritromicīna 14hidroksimetabolīts: AUC: ↑ 34% (↑ 18 līdz ↑ 53) Cmax:↑ 49% (↑ 32 līdz ↑ 69)

Klaritromicīna plazmas līmeņa izmaiņu klīniskā nozīme nav zināma. Vajadzētu apsvērt klaritromicīna aizvietošanas iespējas (piemēram, azitromicīns). Citu makrolīdu antibiotiku, tādu kā eritromicīns, lietošana kopā ar Atripla nav pētīta.

Efavirenzs:
AUC: ↔ Cmax: ↑ 11% (↑ 3 līdz ↑ 19) (CYP3A4 indukcija)

46% neinficētu brīvprātīgo parādījās izsitumi, ja viņi lietoja efavirenzu un klaritromicīnu. Mijiedarbība nav pētīta. Mijiedarbība nav pētīta.

24

Medikamenti pēc terapeitiskajām grupām
Pretmikrobu līdzekļi Rifabutīns/efavirenzs (300 mg q.d./600 mg q.d.)
Rifabutīns/emtricitabīns Rifabutīns/tenofovīra dizoproksils Rifampicīns/efavirenz (600 mg q.d./600 mg q.d.)
Rifampicīns/tenofovīra dizoproksils (600 mg q.d./245 mg q.d.)
Rifampicīns/emtricitabīns

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos ar 90%
ticamības intervālu, ja
piemērojams (mehānisms)

Ieteikumi lietošanai kopā ar Atripla
(efavirenzs 600 mg, emtricitabīns
200 mg, tenofovīra dizoproksils245 mg)

Rifabutīns: AUC: ↓ 38% (↓ 28 līdz ↓
47) Cmax:↓ 32% (↓ 15 līdz ↓
46) Cmin: ↓ 45% (↓ 31 līdz ↓
56) Efavirenzs:
AUC: ↔ Cmax:↔ Cmin: ↓ 12% (↓ 24 līdz ↑
1) (CYP3A4 indukcija)
Mijiedarbība nav pētīta.
Mijiedarbība nav pētīta. Efavirenzs:
AUC: ↓ 26% (↓ 15 līdz ↓ 36)
Cmax:↓ 20% (↓ 11 līdz ↓ 28)
Cmin: ↓ 32% (↓ 15 līdz ↓ 46)
(CYP3A4 un CYP2B6 indukcija)
Rifampicīns:
AUC: ↔ Cmax: ↔
Tenofovīrs:
AUC: ↔ Cmax: ↔
Mijiedarbība nav pētīta.

Rifabutīna dienas deva jāpalielina par 50%, ja to lieto kopā ar Atripla. Jāapsver rifabutīna devas dubultošana, ja rifabutīnu lieto 2 vai 3 reizes nedēļā dozēšanas shēmā kopā ar Atripla. Šī devas pielāgojuma klīniskais efekts nav pienācīgi novērtēts. Veicot devas pielāgošanu, jāņem vērā individuālā panesība un viroloģiskā reakcija (skatīt 5.2.apakšpunktu).
Lietojot Atripla vienlaikus ar rifampicīnu pacientiem, kuru ķermeņa masa ir 50 kg vai vairāk, papildu 200 mg efavirenza dienā (kopumā 800 mg) var radīt līdzīgu iedarbību kā efavirenza dienas deva 600 mg, lietojot bez rifampicīna. Šīs devas pielāgošanas klīniskais efekts nav atbilstoši novērtēts. Pielāgojot devu, jāņem vērā individuālā panesība un viroloģiskā atbildes reakcija (skatīt 5.2 apakšpunktu).Rifampicīna deva nav jāpielāgo, ja to lieto kopā ar efavirenzu.

25

Medikamenti pēc terapeitiskajām grupām
Pretsēnīšu līdzekļi Itrakonazols/efavirenz (200 mg b.i.d./600 mg q.d.)
Itrakonazols/emtricitabīns Itrakonazols/tenofovīra dizoproksils Posakonazols/efavirenzs (-/400 mg q.d.) Posakonazols/emtricitabīns Posakonazols/tenofovīra dizoproksils Vorikonazols/efavirenzs (200 mg b.i.d./400 mg q.d.)
Vorikonazols/emtricitabīns Vorikonazols/tenofovīra dizoproksils Pretmalārijas līdzekļi

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos ar 90%
ticamības intervālu, ja
piemērojams (mehānisms)

Ieteikumi lietošanai kopā ar Atripla
(efavirenzs 600 mg, emtricitabīns
200 mg, tenofovīra dizoproksils245 mg)

Itrakonazols: AUC: ↓ 39% (↓ 21 līdz ↓
53) Cmax:↓ 37% (↓ 20 līdz ↓
51) Cmin: ↓ 44% (↓ 27 līdz ↓
58) (itrakonazola
koncentrācijas
pazemināšanās: CYP3A4 indukcija)

Tā kā nav iespējams sniegt ieteikumus par itrakonazola devu, lietojot vienlaikus ar Atripla, jāapsver alternatīva pretsēnīšu
līdzekļu terapija.

Hidroksiitrakonazols: AUC: ↓ 37% (↓ 14 līdz ↓
55) Cmax: ↓ 35% (↓ 12 līdz ↓
52) Cmin: ↓ 43% (↓ 18 līdz ↓ 60)

Efavirenzs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
Mijiedarbība nav pētīta.

Mijiedarbība nav pētīta. Posakonazols:
AUC: ↓ 50% Cmax: ↓ 45% (UDP-G indukcija)
Mijiedarbība nav pētīta.
Mijiedarbība nav pētīta. Vorikonazols: AUC: ↓ 77% Cmax:↓ 61% Efavirenzs: AUC: ↑ 44% Cmax:↑ 38% (oksidatīvā metabolisma konkurējošā inhibīcija) Efavirenza un vorikonazola vienlaikus lietošana standarta devās ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktu 4.3).
Mijiedarbība nav pētīta.
Mijiedarbība nav pētīta.

Jāizvairās no posakonazola un Atripla vienlaicīgas lietošanas, izņemot gadījumus, ja ieguvums pacientam attaisno risku.
Tā kā Atripla ir fiksētu devu kombinācija, efavirenza devu nevar mainīt; tādēļ vorikonazolu un Atripla vienlaikus lietot nedrīkst.

26

Medikamenti pēc terapeitiskajām grupām
Artemeters/lumefantrīns/efavirenzs (20/120 mg tabletes, 6 devasar 4 tabletēm katrā, 3 dienu laikā/600 mg q.d.)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos ar 90%
ticamības intervālu, ja piemērojams (mehānisms)
Artemeters: AUC: ↓ 51% Cmax: ↓ 21%
Dihidroartemizinīns (aktīvais metabolīts) AUC: ↓ 46% Cmax: ↓ 38% Lumefantrīns: AUC: ↓ 21% Cmax: ↔

Ieteikumi lietošanai kopā ar Atripla
(efavirenzs 600 mg, emtricitabīns 200 mg, tenofovīra dizoproksils245 mg)
Tā kā artemetera, dihidroartemizinīna vai lumefantrīnakoncentrācijas samazināšanās var izraisīt mazāku aizsardzību pret malāriju, lietojot Atripla vienlaikus ar artemetera/ lumefantrīna tabletēm, jāievēro piesardzība.

Artemeters/lumefantrīns/emtricitabīns
Artemeters/lumefantrīns/tenofovīra dizoproksils Atovakvons un proguanila hidrohlorīds/efavirenzs (250/100 mg reizes deva/600 mg q.d.)

Efavirenzs: AUC: ↓ 17% Cmax: ↔ (CYP3A4 indukcija) Mijiedarbība nav pētīta.
Mijiedarbība nav pētīta.

Atovakvons: AUC: ↓ 75% (↓ 62 līdz ↓ 84) Cmax: ↓ 44% (↓ 20 līdz ↓ 61)

Jāizvairās no atovakvona/proguanila
vienlaicīgas lietošanas ar Atripla.

Atovakvons un proguanila
hidrohlorīds/emtricitabīns Atovakvons un proguanila hidrohlorīds/tenofovīra dizoproksils

Proguanils: AUC: ↓ 43% (↓ 7 līdz ↓ 65) Cmax: ↔ Mijiedarbība nav pētīta.
Mijiedarbība nav pētīta.

27

Medikamenti pēc terapeitiskajām grupām
Pretkrampju līdzekļi Karbamazepīns/efavirenzs (400 mg q.d./600 mg q.d.)
Karbamazepīns/emtricitabīns Karbamazepīns/tenofovīra dizoproksils Fenitoīns, fenobarbitāls un citi pretkrampju līdzekļi, kas ir CYP izoenzīmu substrāti

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos ar 90%
ticamības intervālu, ja
piemērojams (mehānisms)

Ieteikumi lietošanai kopā ar Atripla
(efavirenzs 600 mg, emtricitabīns
200 mg, tenofovīra dizoproksils245 mg)

Karbamazepīns: AUC: ↓ 27% (↓ 20 līdz ↓
33) Cmax: ↓ 20% (↓ 15 līdz ↓
24) Cmin: ↓ 35% (↓ 24 līdz ↓
44)

Nav dozēšanas ieteikumu Atripla lietošanai kopā ar karbamazepīnu. Jāapsver alternatīvs pretkrampju līdzeklis. Periodiski jākontrolē karbamazepīna līmenis plazmā.

Efavirenzs:
AUC: ↓ 36% (↓ 32 līdz ↓ 40)
Cmax: ↓ 21% (↓ 15 līdz ↓ 26)
Cmin: ↓ 47% (↓ 41 līdz ↓ 53)
(karbamazepīna
koncentrācijas
pazemināšanās: CYP3A4 indukcija; efavirenza
koncentrācijas
pazemināšanās: CYP3A4 un CYP2B6 indukcija)

Nav datu par efavirenza vai karbamazepīna lielāku devu vienlaicīgu lietošanu. Mijiedarbība nav pētīta. Mijiedarbība nav pētīta. Mijiedarbības pētījumi ar efavirenzu, emtricitabīnu vai tenofovīra dizoproksilu nav veikti. Kopā ar efavirenzu iespējama fenitoīna, fenobarbitāla un citu pretkrampju līdzekļu, kas ir CYP izoenzīmu substrāti, plazmas koncentrācijas samazināšanās.

Ja Atripla lieto kopā ar pretkrampju līdzekli, kas ir CYP izoenzīmu substrāts, periodiski jākontrolē pretkrampju līdzekļa līmenis.

28

Medikamenti pēc terapeitiskajām grupām

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos ar 90%
ticamības intervālu, ja

Ieteikumi lietošanai kopā ar Atripla
(efavirenzs 600 mg, emtricitabīns
200 mg, tenofovīra dizoproksils245 mg)

piemērojams

(mehānisms)

Valproiskābe/efavirenzs (250 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Klīniski nozīmīga ietekme uz efavirenza

Atripla un valproiskābi var lietot vienlaikus, nepielāgojot devu.

farmakokinētiku nav

Pacienti jāuzrauga, lai novērstu

novērota. Ierobežots

krampju rašanās iespēju.

daudzums datu liecina,

ka klīniski nozīmīga

ietekme uz valproiskābes

farmakokinētiku nav

novērota.

Valproiskābe/emtricitabīns Valproiskābe/tenofovīra dizoproksils

Mijiedarbība nav pētīta. Mijiedarbība nav pētīta.

Vigabatrīns/efavirenzs

Mijiedarbība nav pētīta. Lietojot Atripla kopā ar vigabatrīnu

Gabapentīns/efavirenzs

Nav sagaidāma klīniski vai gabapentīnu, deva nav

nozīmīga mijiedarbība, jāpielāgo.

jo vigabatrīns un

gabapentīns izdalās

neizmainītā veidā tikai ar

urīnu, un ir maz ticams,

ka tie konkurēs ar tiem pašiem metabolisma

enzīmiem un

eliminācijas ceļiem kā efavirenzs.

Vigabatrīns/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Gabapentīns/emtricitabīns

Vigabatrīns/tenofovīra dizoproksils

Mijiedarbība nav pētīta.

Gabapentīns/tenofovīra dizoproksil ANTIKOAGULANTI

Varfarīns/efavirenzs Acenokumarols/efavirenzs

Mijiedarbība nav pētīta. Efavirenzs var palielināt vai samazināt varfarīna vai acenokumarola

Lietojot vienlaikus ar Atripla, var
būt jāpielāgovarfarīna vai acenokumarola deva.

koncentrāciju plazmā un ietekmi.

ANTIDEPRESANTI

Selektīvie serotonīna atpakaļsaistīšanas inhibitori (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors - SSRIs)

Sertralīns/efavirenzs (50 mg q.d./600 mg q.d.)

Sertralīns:
AUC: ↓ 39% (↓ 27 līdz ↓ 50)
Cmax: ↓ 29% (↓ 15 līdz ↓ 40)
Cmin: ↓ 46% (↓ 31 līdz ↓ 58)
Efavirenzs:

Ja Atripla lieto kopā ar sertralīnu, atkarībā no klīniskās atbildes reakcijas jāpalielina sertralīna devas.

AUC: ↔ Cmax: ↑ 11% (↑ 6 līdz ↑ 16) Cmin: ↔ (CYP3A4 indukcija)

Sertralīns/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

29

Medikamenti pēc terapeitiskajām grupām

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos ar 90%

ticamības intervālu, ja

piemērojams

(mehānisms)

Sertralīns/tenofovīra dizoproksils

Mijiedarbība nav pētīta.

Paroksetīns/efavirenzs (20 mg q.d./600 mg q.d.)

Paroksetīns:
AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Efavirenzs:

AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Paroksetīns/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Paroksetīns/tenofovīra dizoproksils

Mijiedarbība nav pētīta.

Fluoksetīns/efavirenzs

Mijiedarbība nav pētīta.

Tā kā fluoksetīnam un

paroksetīnam ir līdzīgs metabolisma profils, t.i.,

izteikts CYP2D6

inhibīcijas efekts,

iespējams, ka arī ar

fluoksetīnu mijiedarbību

nenovēros.

Fluoksetīns/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Fluoksetīns/tenofovīra dizoproksils

Mijiedarbība nav pētīta.

Norepinefrīna un dopamīna atpakaļsaistes inhibitori

Bupropions/efavirenzs

Bupropions:

[150 mg reizes deva (ilgstošas darbības)/600 mg q.d.]

AUC: ↓ 55% (↓ 48 līdz ↓ 62) Cmax: ↓ 34% (↓ 21 līdz ↓ 47)

Bupropions/emtricitabīns Bupropions/tenofovīra dizoproksils

Hidroksibupropions: AUC: ↔ Cmax: ↑ 50% (↑ 20 līdz ↑ 80) (CYP2B6 indukcija)
Mijiedarbība nav pētīta. Mijiedarbība nav pētīta.

Ieteikumi lietošanai kopā ar Atripla
(efavirenzs 600 mg, emtricitabīns 200 mg, tenofovīra dizoproksils245 mg)
Atripla un paroksetīnu var lietot vienlaikus bez devu pielāgošanas.
Atripla un fluoksetīnu var lietot vienlaikus bez devu pielāgošanas.
Atkarībā no klīniskās atbildes reakcijas jāpalielina bupropiona deva, taču nedrīkst pārsniegt bupropiona maksimālo ieteicamo devu. Efavirenza devas pielāgošana nav nepieciešama.

30

Medikamenti pēc terapeitiskajām grupām
KARDIOVASKULĀRIE LĪDZEKĻI Kalcija kanālu blokatori Diltiazēms/efavirenzs (240 mg q.d./600 mg q.d.)
Diltiazēms/emtricitabīns Diltiazēms/tenofovīra dizoproksils

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos ar 90%
ticamības intervālu, ja
piemērojams (mehānisms)

Ieteikumi lietošanai kopā ar Atripla
(efavirenzs 600 mg, emtricitabīns
200 mg, tenofovīra dizoproksils245 mg)

Diltiazēms:
AUC: ↓ 69% (↓ 55 līdz ↓ 79)
Cmax: ↓ 60% (↓ 50 līdz ↓ 68)
Cmin: ↓ 63% (↓ 44 līdz ↓ 75)

Diltiazēma deva jāpielāgo atbilstoši klīniskās atbildes reakcijai (skatīt diltiazēma zāļu aprakstu).

Dezacetildiltiazēms: AUC: ↓ 75% (↓ 59 līdz ↓
84) Cmax: ↓ 64% (↓ 57 līdz ↓
69) Cmin: ↓ 62% (↓ 44 līdz ↓
75)

N-monodezmetil
diltiazēms: AUC: ↓ 37% (↓ 17 līdz ↓
52) Cmax: ↓ 28% (↓ 7 līdz ↓
44) Cmin: ↓ 37% (↓ 17 līdz ↓
52)

Efavirenzs:
AUC: ↑ 11% (↑ 5 līdz ↑ 18)
Cmax: ↑ 16% (↑ 6 līdz ↑ 26)
Cmin: ↑ 13% (↑ 1 līdz ↑ 26)
(CYP3A4 indukcija)

Efavirenza farmakokinētikas rādītāju pieaugums nav klīniski nozīmīgs. Mijiedarbība nav pētīta.

Mijiedarbība nav pētīta.

31

Medikamenti pēc terapeitiskajām grupām

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos ar 90%

ticamības intervālu, ja piemērojams (mehānisms)

Verapamils, felodipīns, nifedipīns un nikardipīns

Mijiedarbības pētījumi ar efavirenzu,
emtricitabīnu vai
tenofovīra dizoproksilu nav veikti. Ja efavirenzu

lieto kopā ar kalcija kanālu blokatoriem, kas ir CYP3A4 enzīmu substrāti, iespējama kalcija kanālu blokatoru plazmas koncentrācijas samazināšanās.

LIPĪDU LĪMENI PAZEMINOŠIE MEDIKAMENTI

HMG Co-A reduktāzes inhibitori

Atorvastatīns/efavirenzs (10 mg q.d./600 mg q.d.)

Atorvastatīns:
AUC: ↓ 43% (↓ 34 līdz ↓ 50)
Cmax: ↓ 12% (↓ 1 līdz ↓ 26)

Ieteikumi lietošanai kopā ar Atripla
(efavirenzs 600 mg, emtricitabīns 200 mg, tenofovīra dizoproksils245 mg)
Lietojot kopā ar Atripla, deva jāpielāgo atbilstoši klīniskās atbildes reakcijai (skatīt kalcija kanālu blokatoru zāļu aprakstu).
Periodiski jākontrolē holesterīna līmenis. Lietojot vienlaikus ar Atripla, var būt jāpielāgo atorvastatīna deva (skatīt atorvastatīna zāļu aprakstu).

2-hidroksi atorvastatīns:
AUC: ↓ 35% (↓ 13 līdz ↓ 40)
Cmax: ↓ 13% (↓ 0 līdz ↓ 23)

4-hidroksi atorvastatīns:
AUC: ↓ 4% (↓ 0 līdz ↓ 31)
Cmax: ↓ 47% (↓ 9 līdz ↓ 51)

Atorvastatīns/emtricitabīns Atorvastatīns/tenofovīra dizoproksils Pravastatīns/efavirenzs (40 mgq.d./600 mgq.d.)
Pravastatīns/emtricitabīns Pravastatīns/tenofovīra dizoproksils

Aktīvie HMG Co-A
reduktāzes inhibitori
kopā: AUC: ↓ 34% (↓ 21 līdz ↓
41) Cmax: ↓ 20% (↓ 2 līdz ↓ 26)
Mijiedarbība nav pētīta. Mijiedarbība nav pētīta.
Pravastatīns: AUC: ↓ 40% (↓ 26 līdz ↓
57) Cmax: ↓ 18% (↓ 59 līdz ↑ 12)
Mijiedarbība nav pētīta.
Mijiedarbība nav pētīta.

Periodiski jākontrolē holesterīna līmenis. Lietojot vienlaikus ar Atripla, var būt jāpielāgo pravastatīna deva (skatīt pravastatīna zāļu aprakstu).

32

Medikamenti pēc terapeitiskajām grupām
Simvastatīns/efavirenzs (40 mg q.d./600 mg q.d.)
Simvastatīns/emtricitabīns Simvastatīns/tenofovīra dizoproksils Rosuvastatīns/efavirenzs
Rosuvastatīns/efavirenzs Rosuvastatīns/tenofovīra dizoproksils

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos ar 90%
ticamības intervālu, ja
piemērojams (mehānisms)
Simvastatīns: AUC: ↓ 69% (↓ 62 līdz ↓ 73) Cmax: ↓ 76% (↓ 63 līdz ↓ 79)

Ieteikumi lietošanai kopā ar Atripla
(efavirenzs 600 mg, emtricitabīns 200 mg, tenofovīra dizoproksils245 mg)
Periodiski jākontrolē holesterīna līmenis. Lietojot vienlaikus ar Atripla, var būt jāpielāgo simvastatīna deva (skatīt simvastatīna zāļu aprakstu).

Simvastatīna skābe: AUC: ↓ 58% (↓ 39 līdz ↓ 68) Cmax: ↓ 51% (↓ 32 līdz
↓ 58)

Aktīvie HMG Co-A
reduktāzes inhibitori kopā: AUC: ↓ 60% (↓ 52 līdz ↓ 68) Cmax: ↓ 62% (↓ 55 līdz ↓ 78)

(CYP3A4 indukcija) Efavirenza lietošana kopā ar atorvastatīnu, pravastatīnu vai simvastatīnu neietekmēja efavirenza AUC vai Cmax lielumus. Mijiedarbība nav pētīta. Mijiedarbība nav pētīta. Mijiedarbība nav pētīta, Lielākā daļa rosuvastatīna izdalās nemainītā veidā ar izkārnījumiem, tādēļ mijiedarbība ar efavirenzu nav gaidāma. Mijiedarbība nav pētīta. Mijiedarbība nav pētīta.

Atripla un rosuvastatīnu var lietot vienlaikus, nepielāgojot devu.

33

Medikamenti pēc terapeitiskajām grupām

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos ar 90%

ticamības intervālu, ja

piemērojams

(mehānisms)

HORMONĀLĀS KONTRACEPCIJAS LĪDZEKĻI

Perorāli:

Etinilestradiols:

Etinilestradiols + Norgestimāts/efavirenzs AUC: ↔

(0,035 mg + 0,25 mg q.d./600 mg q.d.)

Cmax: ↔

Cmin: ↓ 8% (↑ 14 līdz

↓ 25)

Ieteikumi lietošanai kopā ar Atripla
(efavirenzs 600 mg, emtricitabīns 200 mg, tenofovīra dizoproksils245 mg)
Papildus hormonālajiem kontracepcijas līdzekļiem jālieto droša kontracepcijas barjermetode (skatīt 4.6 apakšpunktu).

Norelgestromīns (aktīvais metabolīts): AUC: ↓ 64% (↓ 62 līdz ↓ 67) Cmax: ↓ 46% (↓ 39 līdz ↓ 52) Cmin: ↓ 82% (↓ 79 līdz ↓ 85)

Levonorgestrels (aktīvais metabolīts): AUC: ↓ 83% (↓ 79 līdz ↓ 87) Cmax: ↓ 80% (↓ 77 līdz ↓ 83) Cmin: ↓ 86% (↓ 80 līdz ↓ 90) (metabolisma indukcija)

Etinilestradiols/tenofovīra dizoproksils (-/245 mg q.d.)

Efavirenzs: klīniski nozīmīga mijiedarbība nav raksturīga. Šīs iedarbības klīniskā nozīme nav zināma. Etinilestradiols: AUC: ↔ Cmax: ↔

Norgestimāts/Etinilestradiols/ emtricitabīns

Tenofovīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Mijiedarbība nav pētīta.

34

Medikamenti pēc terapeitiskajām grupām
Injekcija: Depomedroksiprogesterona acetāts (DMPA)/efavirenzs (vienreizēja i. m. 150 mg DMPA deva)
DMPA/tenofovīra dizoproksils DMPA/emtricitabīns Implants: etonogestrels/efavirenzs
Etonogestrels/tenofovīra dizoproksils Etonogestrels/emtricitabīns IMŪNDEPRESANTI CYP3A4 metabolizēti imūnsupresanti (piemēram, ciklosporīns, takrolīms, sirolīms)/efavirenzs

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos ar 90%
ticamības intervālu, ja piemērojams (mehānisms)
Trīs mēnešus ilgā zāļu mijiedarbības pētījumā nekonstatēja MPA farmakokinētikas parametru būtiskas atšķirības starp pacientiem, kuri saņēma efavirenzu saturošu pretretrovīrusu terapiju, un pacientiem, kuri nesaņēma pretretrovīrusu terapiju. Līdzīgus rezultātus ieguva citi pētnieki, lai gan MPA līmenis plazmā otrajā pētījumā bija mainīgāks. Abos pētījumos progesterona līmenis plazmā pacientiem, kuri saņēma efavirenzu un DMPA, saglabājās zems, kas atbilst ovulācijas nomākumam. Mijiedarbība nav pētīta. Mijiedarbība nav pētīta. Mijiedarbība nav pētīta. Iespējama etonogestrela iedarbības samazināšanās (CYP3A4 indukcija). Dažkārt pēcreģistrācijas periodā saņemti ziņojumi par etonogestrela kontraceptīvās efektivitātes traucējumiempacientiem, kuri ir pakļauti efavirenza iedarbībai. Mijiedarbība nav pētīta. Mijiedarbība nav pētīta.

Ieteikumi lietošanai kopā ar Atripla
(efavirenzs 600 mg, emtricitabīns 200 mg, tenofovīra dizoproksils245 mg)
Nav pieejama pietiekama informācija, tādēļ papildus hormonālajiem kontracepcijas līdzekļiem jālieto uzticama kontracepcijas barjermetode (skatīt 4.6 apakšpunktu).
Papildus hormonālajiem kontracepcijas līdzekļiem jālieto uzticama kontracepcijas barjermetode (skatīt 4.6 apakšpunktu).

Mijiedarbība nav pētīta. Sagaidāma ↓ imūnsupresanta ietekme (CYP3A4 inducēšana). Nav paredzams, ka minētie imūnsupresanti ietekmēs efavirenza iedarbību.

Var būt nepieciešama imūnsupresanta devas pielāgošana. Sākot vai pārtraucot Atripla lietošanu,
ieteicams novērot imūnsupresanta koncentrācijas līmeni vismaz divas nedēļas (kamēr koncentrācija

35

Medikamenti pēc terapeitiskajām grupām
Takrolīms/emtricitabīns/tenofovīra dizoproksils (0,1 mg/kg q.d./200 mg/245 mg q.d.)
OPIOĪDI Metadons/efavirenzs (35-100 mg q.d./600 mg q.d.)
Metadons/tenofovīra dizoproksils (40110 mgq.d./245 mgq.d.)
Metadons/emtricitabīns

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos ar 90%
ticamības intervālu, ja piemērojams (mehānisms)
Takrolīms:
AUC: ↔ Cmax: ↔ C24 h :↔

Ieteikumi lietošanai kopā ar Atripla
(efavirenzs 600 mg, emtricitabīns 200 mg, tenofovīra dizoproksils245 mg)
nostabilizējas).

Emtricitabīns:
AUC: ↔ Cmax: ↔ C24 h:↔

Tenofovīra dizoproksils:
AUC: ↔ Cmax: ↔ C24 h:↔

Metadons:
AUC: ↓ 52% (↓ 33 līdz ↓ 66) Cmax: ↓ 45% (↓ 25 līdz ↓ 59) (CYP3A4 indukcija)
Pētījumā HIV inficētiem intravenozo zāļu
lietotājiem vienlaikus efavirenza un metadona
lietošana izraisīja metadona plazmas
līmeņa pazemināšanos
un opiātu atcelšanas
pazīmes. Lai atvieglotu atcelšanas simptomus, metadona deva tika
palielināta par vidēji aptuveni 22%. Metadona/efavirenza
mijiedarbības
mehānisms ir CYP3A4 indukcija. Metadons: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Jāizvairās no vienlaicīgas lietošanas ar Atripla QTc pagarināšanās dēļ (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Tenofovīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
Mijiedarbība nav pētīta.

36

Medikamenti pēc terapeitiskajām grupām

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos ar 90%
ticamības intervālu, ja
piemērojams (mehānisms)

Ieteikumi lietošanai kopā ar Atripla
(efavirenzs 600 mg, emtricitabīns
200 mg, tenofovīra dizoproksils245 mg)

Buprenorfīns/naloksons/efavirenzs
Buprenorfīns/naloksons/emtricitabīns Buprenorfīns/naloksons/tenofovīra dizoproksils
1Sofosbuvīra galvenais cirkulējošais metabolīts.

Buprenorfīns: AUC: ↓ 50% Norbuprenorfīns: AUC: ↓ 71% Efavirenzs: klīniski nozīmīga farmakokinētiska mijiedarbība nav raksturīga. Mijiedarbība nav pētīta. Mijiedarbība nav pētīta.

Neraugoties uz buprenorfīna iedarbības samazināšanos, nevienam pacientam lietošanas pārtraukšanas simptomus nekonstatēja. Lietojot vienlaikus ar Atripla, buprenorfīna devu, iespējams, nav jāpielāgo.

Pētījumi, kas veikti ar citām zālēm

Netika novērota klīniski nozīmīga farmakokinētiskā mijiedarbība, ja efavirenzu lietoja kopā ar azitromicīnu, cetirizīnu, fosamprenavīru/ritonavīru, lorazepāmu, nelfinavīru, zidovudīnu, alumīnija/magnija hidroksīda antacīdiem, famotidīnu vai flukonazolu. Iespējamā efavirenza mijiedarbība ar citiem azola pretsēnīšu līdzekļiem, tādiem kā ketokonazols, nav pētīta.

Ja emtricitabīnu lietoja kopā ar stavudīnu, zidovudīnu vai famciklovīru, klīniski nozīmīgu farmakokinētisko mijiedarbību nenovēroja. Klīniski nozīmīgu farmakokinētisko mijiedarbību nenovēroja, ja tenofovīra dizoproksilu lietoja vienlaikus ar emtricitabīnu, nelfinavīru vai ribavirīnu.

4.6 Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšana periods

Sievietes reproduktīvā vecumā(skatīt tālāk tekstā un 5.3 apakšpunktu)

Sievietēm, kuras lieto Atripla, no grūtniecības jāizvairās. Atripla nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien sievietes klīniskā stāvokļa dēļ nav nepieciešama ārstēšana ar efavirenzu/emtricitabīnu/tenofovīra dizoproksila fumarātu. Sievietēm reproduktīvajā vecumā pirms Atripla terapijas uzsākšanas jāveic grūtniecības tests.

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Atripla terapijas laikā vienmēr vienlaikus ar citiem kontracepcijas līdzekļiem (piemēram, perorālajiem vai citiem hormonālās kontracepcijas līdzekļiem, skatīt 4.5 apakšpunktu) jāizmanto kontracepcijas barjermetode. Tā kā efavirenzam ir garš eliminācijas pusperiods, 12 nedēļas pēc Atripla pārtraukšanas iesaka lietot atbilstošu kontracepcijas metodi.

Grūtniecība

Efavirenzs:Par nervu caurulītes bojājumiem, tai skaitā meningomielocēli, kopumā bijuši septiņi retrospektīvi ziņojumi no kopējā grūtnieču skaita, kuras saņēma efavirenzu saturošu terapiju pirmā grūtniecības trimestra laikā (izņemot efavirenzu saturošas fiksētas devas kombinācijas tabletes). Divi papildu gadījumi (1 prospektīvs un 1 retrospektīvs), tajā skaitā gadījumi, kas atbilst nervu caurulītes bojājumiem, ir reģistrēti pacientēm, kuras saņēma fiksētu devu kombinācijas tabletes, kas satur

37

efavirenzu, emtricitabīnu un tenofovīra dizoproksilu. Šo gadījumu cēloņsakarība ar efevirenza lietošanu nav noskaidrota, kopsaucējs nav zināms. Tā kā nervu caurulītes bojājumi parādās pirmajās 4 augļa attīstības nedēļās (laikā, kad noslēdzas neirālais vads), tad būtu jāņem vērā potenciālais risks grūtniecēm, kuras efavirenzu saņem pirmā grūtniecības trimestra laikā.
Sākot ar 2013. gada jūliju, pretretrovīrusu grūtniecības reģistrā (Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) saņemti prospektīvi ziņojumi par efavirenzu saturošu terapiju iedarbību 904 grūtniecēm pirmā trimestra laikā, pavisam dzimuši 766 dzīvi jaundzimušie. Tika ziņots par nervu caurulītes bojājumu vienam bērnam, un pārējo dzemdību defektu biežums un veids bija līdzīgs tam, ko novēroja bērniem, kuriem bijusi efavirenzu nesaturošu terapiju shēmu iedarbība, kā arī HIV negatīvo bērnu kontroles grupā. Nervu caurulītes bojājumu sastopamība vispārējā populācijā ir no 0,5 līdz 1 gadījumam uz katriem 1000 dzīvi dzimušajiem.
Malformācijas novērotas efavirenzu saņēmušo pērtiķu augļiem (skatīt 5.3 apakšpunktu).
Emtricitabīna un tenofovīra dizoproksils: dati par lielu skaitu (vairāk nekā 1000 grūtniecības iznākumu) sieviešu grūtniecības laikā neuzrāda emtricitabīna un tenofovīra dizoproksila radītas malformācijas vai toksisku ietekmi uz augli/jaundzimušo. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda reproduktīvo toksicitāti, kas saistīta ar emtricitabīna un tenofovīra dizoproksila ietekmi (skatīt 5.3 apakšpunktu).
Atripla grūtniecības laikā nedrīkst lietot, ja vien sievietes klīniskā stāvokļa dēļ nav nepieciešama ārstēšana ar efivarenzu/emtricitabīnu/tenofovīra dizoproksilu.
Zīdīšanas periods
Ir novērots, ka efivarenzs, emtricitabīns un tenofovīrs izdalās mātespienā. Informācija par efivarenza, emtricitabīna un tenofovīra ietekmi uz jaundzimušajiem/zīdaiņiem nav pietiekama.Nevar izslēgt risku zīdaiņiem. Tāpēc Atripla nedrīkst lietot zīdīšanas periodā.
Parasti ar HIV inficētām sievietēm nekādā gadījumā nav ieteicamsbarot zīdaiņus ar krūti, lai izvairītos no HIV pārnešanas zīdainim.
Fertilitāte
Nav datu par Atripla efektu cilvēkos. Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par efevirenca, emtricitabīna vai tenofovīra disoproksila kaitīgu ietekmiuz fertilitāti.
4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr ārstēšanas laikā ar efavirenzu, emtricitabīnu un tenofovīra dizoproksilu ziņots par reiboni. Efavirenzs var arī pazemināt koncentrēšanās spējas un/vai izraisīt miegainību. Pacienti jāinformē, ka, ja viņiem parādās šādi simptomi, jāizvairās veikt tādas iespējami bīstamas darbības kā transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana.
4.8 Nevēlamās blakusparādības
Drošības profila pārskats
Efavirenza, emtricitabīna un tenofovīra dizoproksila kombinācija pētīta 460 pacientiem kā fiksētu devu kombinācijas Atripla tablete (pētījums AI266073) vai sastāvdaļu medikamenti (pētījums GS-01934). Parasti blakusparādības bija atbilstošas blakusparādībām, kas novērotas iepriekšējos atsevišķo sastāvdaļu pētījumos. Visbiežāk novērotās blakusparādības, kas iespējami vai varbūtēji saistītas ar Atripla, pacientiem, kuri tika ārstēti līdz 48 nedēļām pētījumā AI266073, bija psihiskie traucējumi (16%), nervu sistēmas traucējumi (13%) un kuņģa-zarnu trakta traucējumi (7%).
38

Ziņots par smagām ādas reakcijām, piemēram, Stīvensa-Džonsona sindromu un multiformo eritēmu; neiropsihiskām blakusparādībām (tostarp smagu depresiju, pašnāvībām, psihozei līdzīgu uzvedību,krampju lēkmēm); smagiem aknu darbības traucējumiem; pankreatītu un laktātacidozi (dažreiz ar letālu iznākumu).

Ziņots arī par retiem nieru mazspējas, nieru darbības traucējumu un retākiem proksimālas nieru tubulopātijas (tostarp Fankoni sindromu) gadījumiem. Pacientiem, kas lieto Atripla, ieteicams kontrolēt nieru darbību (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Atripla terapijas pārtraukšana pacientiem, kuri slimo ar HIV apvienojumā ar HBV, var izraisīt smagu, akūtu hepatīta saasinājumu (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Atripla lietošana kopā ar pārtiku var palielināt efavirenza iedarbību un var radīt blakusparādību biežuma pieaugumu (skatīt 4.4 un 5.2 apakšpunktu).

Blakusparādību apkopojums tabulas veidā

Klīnisko pētījumu laikā un pēcreģistrācijas periodā novērotās Atripla un atsevišķu pretretrovīrusu kombinētajā terapijā lietoto Atripla sastāvdaļu izraisītās blakusparādības ir uzskaitītas 2. tabulā atbilstošiorgānu sistēmu klasifikācijai, sastopamības biežumam un saistībai ar Atripla sastāvdaļu(-ām). Nevēlamās blakusparādības ir norādītas to nopietnības samazinājuma secībā katrā sastopamības biežuma grupā. Biežums definēts kā ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100) vai reti (≥ 1/10.000 līdz < 1/1000).

Blakusparādības, kas saistītas ar Atripla lietošanu: Ārstēšanas laikā novērotās blakusparādības, kas tiek uzskatītas par iespējami vai varbūtīgi saistītām ar Atripla, kā ziņots pētījumāAI266073 (vairāk par 48 nedēļām; n = 203), un kuras nav bijušas saistītas ar kādu atsevišķu Atripla sastāvdaļu, ir šādas:

Bieži: - anoreksija

Retāk:- sausums mutē - neskaidra runa - palielināta apetīte - samazināts libido - mialģija

2. tabula. Atripla blakusparādības, kas uzskaitītas atbilstošisaistībai ar Atripla sastāvdaļu(-ām).

Efavirenzs

Atripla Emtricitabīns

Tenofovīra dizoproksils

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi:

Bieži

neitropēnija

Retāk

anēmija1

Imūnās sistēmas traucējumi:

Bieži

Retāk

paaugstināta jutība

Vielmaiņas un uztures traucējumi:

Ļoti bieži Bieži

hipertrigliceridēmija3

Retāk Reti

hiperholesterinēmija3

alerģiska reakcija
hiperglikēmija, hipertrigliceridēmija

hipofosfatēmija2
hipokaliēmija2 laktātacidoze

39

Efavirenzs

Atripla Emtricitabīns

Tenofovīra dizoproksils

Psihiskie traucējumi:

Bieži

depresija (smaga 1,6%)3, nemiers3, murgaini sapņi3, bezmiegs3

Retāk Reti

pašnāvības mēģinājumi3, domas par pašnāvību3, psihoze3, mānija3, paranoja3, halucinācijas3,
eiforisks garastāvoklis3, nenosvērtība3, apjukums3, agresija3, katatonija3
pašnāvību gadījumi3,4, mānija3,4, neirozes3,4

Nervu sistēmas traucējumi:

Ļoti bieži Bieži

cerebrālās

koordinācijas un līdzsvara traucējumi3, miegainība (2,0%)3, galvassāpes (5,7%)3,

Retāk

uzmanības traucējumi (3,6%)3, reibonis (8,5%)3
krampji3, amnēzija3,

domāšanas traucējumi3, ataksija3,

koordinācijas traucējumi3, uzbudinājums3, trīce

Acu bojājumi:

Retāk

redzes traucējumi

Ausu un labirinta bojājumi:

Retāk

troksnis ausīs, vertigo

murgaini sapņi, bezmiegs
galvassāpes reibonis

reibonis galvassāpes

Asinsvadu sistēmas traucējumi:

Retāk

pietvīkums

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi:

Ļoti bieži Bieži

caureja, vemšana,

caureja, slikta dūša paaugstināts amilāžu, tai

sāpes vēderā, slikta skaitā paaugstināts aizkuņģa

dūša

dziedzera amilāžu līmenis,

paaugstināts seruma lipāžu

līmenis, vemšana, sāpes

vēderā, dispepsija

Retāk

pankreatīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi:

caureja, vemšana, slikta dūša sāpes vēderā, vēdera uzpūšanās, meteorisms
pankreatīts

40

Efavirenzs

Atripla Emtricitabīns

Tenofovīra dizoproksils

Bieži

aspartāta aminotransferāzes (ASAT) līmeņa paaugstināšanās, alanīna aminotransferāzes (ALAT) līmeņa paaugstināšanās, gamma-

PaaugstinātsASAT un/vai paaugstināts seruma ALAT līmenis serumā, hiperbilirubinēmija

Retāk Reti

glutamiltransferāzes (GGT)
paaugstināšanās
akūts hepatīts aknu mazspēja3,4

Ādas un zemādas audu bojājumi:

Ļoti bieži izsitumi (mēreni līdz

smagi, 11,6%: (visas kategorijas, 18%)3

Bieži

nieze

vezikulobulozi izsitumi,

pustulāri izsitumi,

makulopapulāri izsitumi,

izsitumi, nieze, nātrene, ādas

Retāk

Stīvensa-Džonsona

krāsas izmaiņas (pastiprināta pigmentācija)1 angiodēma4

sindroms, multiformā eritēma3, smagi
izsitumi (< 1%)

Reti

fotoalerģiskais

dermatīts

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi:

Ļoti bieži

paaugstināti kreatinīna kināzes

rādītāji

Retāk

Reti

paaugstināts transamināžu līmenis
aknu steatoze, hepatīts izsitumi
angioneirotiskā tūska
rabdomiolīze2, muskuļu vājums2 osteomalācija, ko izteikti veicina kaulu sāpes un retos gadījumos kaulu lūzumi2,4, miopātija2

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi: Retāk
Reti

paaugstināts kreatinīna līmenis, proteinūrija,proksimālā nieru tubulopātija, tostarp Fankoni sindroms
nieru mazspēja (akūta vai hroniska), akūta tubulārā nekroze, nefrīts (tostarp akūts intersticiāls nefrīts)4, nefrogēnais bezcukura diabēts

41

Efavirenzs

Atripla Emtricitabīns

Tenofovīra dizoproksils

Reproduktīvās sistēmastraucējumi un krūts slimības:

Retāk

ginekomastija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā:

Ļoti bieži

Bieži

nogurums

sāpes, astēnija

astēnija

1Bieži novēroja anēmiju un ļoti bieži — ādas krāsas izmaiņas (pastiprinātu pigmentāciju), kad
emtricitabīns tika ordinēts bērniem. 2Šī blakusparādība var būt kā proksimālās nieru tubulopātijas sekas. Uzskata, ka tai nav cēloniskas
saistības ar tenofovīra dizoproksila lietošanu, ja neattīstās šī slimība. 3Sīkāku informāciju skatīt4.8 apakšpunktā.Atsevišķu blakusparādību apraksts. 4Šī blakusparādība tika identificēta efavirenza, emtricitabīna vai tenofovīra dizoproksila
pēcreģistrācijas novērošanas laikā. Sastopamības biežuma kategorija tika iegūta, izmantojot statiskos
aprēķinus, kam par pamatu izmantots kopējais ārstēto pacientu skaits, kas iesaistījās klīniskajos
pētījumos (n=3969) vai tika ārstēti ar emtricitabīnu randomizētos, kontrolētos klīniskajos pētījumos
(n=1563) vai ar tenofovīra dizoproksilu randomizētos, kontrolētos klīniskos pētījumos un paplašinātas
piekļuves programmās (n=7319).

Atsevišķu blakusparādību apraksts
Izsitumi: efavirenza klīniskajos pētījumos izsitumi parasti bija viegli vai mēreni makulopapulāri ādas izsitumi, kas parādījās pirmajās divās nedēļās pēc ārstēšanas ar efavirenzu uzsākšanas. Lielākai daļai pacientu izsitumi izzuda mēneša laikā, turpinot efavirenza terapiju. Pacientiem, kuri izsitumu dēļ pārtrauca ārstēšanu, var atsākt Atripla lietošanu. Ja atsāk lietot Atripla, iesaka atbilstošus prethistamīna līdzekļus un/vai kortikosteroīdus.

Psihiskie simptomi: pacientiem, kuriem anamnēzē ir psihiskie traucējumi, ir lielāks to nopietno psihisko blakusparādību risks, kas uzskaitītas2. tabulas efavirenza slejā.

Nervu sistēmas simptomi: nervu sistēmas simptomi ir bieži novēroti ar efavirenzu, kas ir Atripla sastāvdaļa. Efavirenza klīniskos kontrolētos pētījumos nervu sistēmas simptomus ar mērenu līdz smagu intensitāti novēroja 19% (smagi 2%) pacientu, un 2% pacientu pārtrauca terapiju šādu simptomu dēļ. Nervu sistēmas simptomi parasti parādās pirmajā vai otrajā terapijas dienā, un parasti izzūd pēc pirmajām divām līdz četrām nedēļām. Nervu sistēmas simptomi var parādīties biežāk, ja Atripla lieto kopā ar ēdienu, to var izskaidrot ar paaugstinātu efavirenza līmeni plazmā (skatīt 5.2 apakšpunktu). Lietojot pirms gulētiešanas, varētu uzlaboties medikamenta panesība (skatīt 4.2 apakšpunktu).

Aknu mazspēja ar efavirenzu: aknu mazspējas gadījumi, tostarp pacientiem ar iepriekš neesošu aknu slimību vai citiem nenosakāmiem riska faktoriem, kā ziņots pēcreģistrācijas laikā,dažkārt bija raksturīga pēkšņa un strauja slimības attīstība, kas dažos gadījumos noveda pie transplantācijas vai nāves.

Nieru darbības traucējumi: tā kā Atripla var izraisīt nieru bojājumus, ieteicama nieru darbības kontrolēšana (skatīt 4.4 un 4.8 apakšpunktu, Drošības profila pārskats). Proksimāla nieru tubulopātija parasti uzsūcās vai uzlabojās pēc tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanas. Tomēr dažiem pacientiem kreatinīna klīrensa samazinājums pilnībā neuzsūcās, neraugoties uz tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanu. Pacientiem ar nieru darbības traucējumu risku (piemēram, pacientiem ar sākotnējiem nieru darbības riska faktoriem, progresējošu HIVslimību vai pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem nefrotoksiskas zāles) ir paaugstināts risks sasniegt tikai daļēju nieru darbības traucējumu uzlabošanos, neraugoties un tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

42

Mijiedarbība ar didanozīnu: Atripla un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama, jo tā izraisa didanozīna sistēmiskās iedarbības pastiprināšanos par 40-60%, kas var palielināt didanozīna izraisīto nevēlamo blakusparādību risku (skatīt 4.5 apakšpunktu). Retos gadījumos ziņots par pankreatītu un laktātacidozi, dažreiz ar letālu iznākumu.
Vielmaiņas raksturlielumi: Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms: HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu, kuriem uzsāka CART, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai nenoskaidrotiem oportūnistiskiem patogēniem. Par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Greivsa(Graves) slimībaun autoimūns hepatīts) arī ir saņemti ziņojumi; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgs un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4 apakšpunktu).
Osteonekroze: ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIVslimību vai pakļautiem ilgstošai CART ietekmei. Tās sastopamības biežums nav zināms(skatīt 4.4 apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Dati par šo zāļu drošumu bērniem līdz 18 gadu vecumam nav pietiekami. Šai populācijai Atripla lietošana nav ieteicama (skatīt 4.2 apakšpunktu).
Citas īpašas pacientu grupas
Gados vecāki cilvēki: Atripla nav pētīts pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem. Gados vecākiem pacientiem biežāk varētu būt pavājināta aknu vai nieru darbība, tāpēc jāievēro piesardzība, ārstējotgados vecākus pacientus ar Atripla (skatīt 4.2 apakšpunktu).
Pacienti ar nieru darbības traucējumiem: tā kā tenofovīra dizoproksils var izraisīt nieru toksicitāti, visiem pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem, kuri ārstēšanā saņem Atripla, ir ieteicama stingra nieru darbības kontrolēšana (skatīt 4.2, 4.4 un 5.2 apakšpunktu).
Pacienti ar HIV/HBV vai HCV koinfekciju: pētījumā GS-01-934 tikai ierobežots skaits pacientu bija vienlaikus inficēti ar HBV (n = 13) vai HCV (n = 26). Efavirenza, emtricitabīna un tenofovīra dizoproksila blakusparādību spektrs vienlaikus ar HIV/HBV vai HIV/HCV inficētiem pacientiem bija līdzīgs kā pacientiem ar tikai HIV infekciju bez koinfekcijas. Tomēr, kā paredzams šai pacientu grupai, ASAT un ALAT līmenis paaugstinājās daudz biežāk nekā vispārējā ar HIV inficēto cilvēku grupā.
Hepatīta paasināšanās pēc ārstēšanas pārtraukšanas: ar HIV inficētiem pacientiem, kuriem vienlaikus ir arī HBV infekcija, pēc ārstēšanas pārtraukšanas var rasties klīniski un laboratoriski pierādīts hepatīts (skatīt 4.4 apakšpunktu).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9 Pārdozēšana
Dažiem pacientiem, kuri nejauši lietoja 600 mg efavirenza divas reizes dienā, ir aprakstīta nervu sistēmas traucējumu simptomu palielināšanās. Vienam pacientam attīstījās patvaļīgas muskuļu kontrakcijas.
43

Ja notiek pārdozēšana, jānovēro, vai pacientam nerodas toksicitātes pazīmes (skatīt 4.8 apakšpunktu), un nepieciešamības gadījumā jāveic standarta uzturoša ārstēšana.
Lai palīdzētu izvadīt neabsorbēto efavirenzu, var izmantot aktīvo ogli. Nav specifiska antidota efavirenza pārdozēšanas gadījumā. Tā kā efavirenzs sevišķi aktīvi saistās ar proteīniem, nav sagaidāms, ka ar dialīzi var izvadīt no organisma nozīmīgu medikamenta daudzumu.
Līdz 30% emtricitabīna devas un aptuveni 10% tenofovīra devas var izvadīt ar hemodialīzi. Nav zināms, vai emtricitabīnu un tenofovīru var izvadīt ar peritoneālo dialīzi.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1 Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, pretvīrusu līdzekļi HIV infekcijas ārstēšanai, kombinācijas, ATĶ kods: J05AR06
Darbības mehānisms un farmakodinamiskie efekti
Efavirenzs ir HIV-1 NNRTI. Efavirenzs ir nekonkurējošs HIV-1 reversās transkriptāzes (RT) inhibitors, un tas nozīmīgi neinhibē cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV-2) RT vai šūnu dezoksiribonukleīnskābes (DNS) polimerāzes (α, β, γ vai δ). Emtricitabīns ir citidīna nukleozīdu analogs. In vivo tenofovīra dizoproksils tiek pārvērsts par tenofovīru, adenozīna monofosfāta nukleozīdu monofosfāta (nukleotīda) analogu.
Emtricitabīnu un tenofovīru fosforilē šūnu enzīmi, veidojot attiecīgi emtricitabīna trifosfātu un tenofovīra difosfātu. In vitro pētījumi liecina, ka gan emtricitabīnu, gan tenofovīru var pilnībā fosforilēt, kombinējot tos šūnās. Emtricitabīna trifosfāts un tenofovīra difosfāts konkurējoši inhibē HIV-1 reverso transkriptāzi, pārtraucot DNS ķēdi.
Gan emtricitabīns, gan tenofovīra difosfāts ir vāji zīdītāju DNS polimerāzes inhibitori, un in vitro un in vivo nav iegūti pierādījumi toksiskai ietekmei uz mitohondrijiem.
Sirds elektrofizioloģija
Efavirenza ietekme uz QTc intervālu tika vērtēta atklātā, pozitīvā un placebo kontrolētā fiksētas vienreizējas secības 3-periodu, 3-ārstēšanukrusteniskajā QT pētījumā 58 veseliem indivīdiem, veicot uzlabojumus attiecībā uz CYP2B6 polimorfismu. Efavirenza vidējais Cmaxindivīdiem ar CYP2B6*6/*6 genotipu pēc 600 mg dienas devas ievadīšanas 14 dienu periodā bija 2,25 reizes lielāks par vidējo Cmax, ko novēroja indivīdiem ar CYP2B6*1/*1 genotipu. Tika novērota pozitīva saistība starp efavirenza koncentrāciju un QTc intervāla pagarināšanos. Balstoties uz koncentrācijas-QTc attiecību, vidējais QTc pagarinājums un tā augšējās robežas 90% ticamības intervāls ir 8,7 ms un 11,3 ms indivīdiem ar CYP2B6*6/*6 genotipu pēc 600 mg dienas devas ievadīšanas 14 dienas (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Pretvīrusu aktivitāte in vitro
Efavirenzam piemīt pretvīrusu iedarbība uz vairumu netaksēto B izolātu (apakštipi A, AE, AG, C, D, F, G, J un N), bet ir samazināta iedarbība uz O grupas vīrusiem. Emtricibīns uzrādīja pretvīrusu iedarbību uz HIV-1 taksētajiem A, B, C, D, E, F un G tipiem. Tenofovīrs uzrādīja pretvīrusu aktivitāti pret HIV-1 taksētajiem A, B, C, D, E, F, G un O tipiem. Gan emtricitabīnam, gan tenofovīram piemīt specifiska pretdarbība uz HIV-2 un pretvīrusu pretdarbība uz HBV.
Kombināciju pētījumos, kur in vitro vērtēja efavirenza un emtricitabīna kombinācijas, efavirenza un tenofovīra kombinācijas un emtricitabīna un tenofovīra kombinācijas aktivitāti, novēroja sinerģisku pretvīrusu iedarbību.
44

Rezistence

In vitro varēja noteikt rezistenci pret efavirenzu, un tā bija vienas vai vairāku aminoskābju HIV-1 RT aizvietošana, tai skaitā L1000I, V108I un Y181C. K103N bija visbiežāk novērotā RT aizvietošana vīrusu izolātos tiem pacientiem, kuriem bija nozīmīgs vīrusu slodzes rikošets klīniskos pētījumos ar efavirenzu. Tika novērotas arī RT aizvietošanas 98.,100., 101., 108., 138., 188.,190. vai 225. pozīcijā, tomēr tās bija retākas un bieži tikai kombinācijā ar K103N. Krusteniskās rezistences profili in vitro efavirenzam, nevirapīnam un delavirdīnam pierādīja, ka K103N aizvietošana rada jutīguma zudumu pret visiem trim NNRTI.

Krusteniskās rezistences iespēja starp efavirenzu un NRTI ir maza, jo saistīšanās vietas pie mērķa un atšķirīgi darbības mehānismi atšķiras. Krusteniskās rezistences iespēja starp efavirenzu un PI ir maza, jo iesaistīti atšķirīgi mērķa enzīmi.
Rezistence novērota in vitro un dažiem HIV-1 inficētiem pacientiem M184V/I mutācijas veidošanās dēļ, lietojot emtricitabīnu, un K65R mutācijas veidošanās dēļ, lietojot tenofovīru. Pret emtricitabīnu rezistenti vīrusi ar M184V/I mutāciju bija krusteniski rezistenti pret lamivudīnu, bet saglabāja jutību pret didanozīnu, stavudīnu, tenofovīru un zidovudīnu. K65R mutāciju var izolēt arī ar abakavīru vai didanozīnu, un tas izraisa samazinātu jutību pret šiem līdzekļiem, kā arī pret lamivudīnu, emtricitabīnu un tenofovīru. Tenofovīra dizoproksilu nevajadzētu lietot pacientiem, kuriem ir HIV-1 celmi ar K65R mutāciju. Gan K65R, gan M184V/I mutācijas paliek pilnībā jutīgas pret efavirenzu.Turklāt tenofovīrs izolē K70E aizvietošanu HIV-1 reversajā transkriptāzē un tas izraisa nedaudz samazinātu jutību pret abakavīru, emtricitabīnu, lamivudīnu un tenofovīru.
Pacientiem, kuriem HIV-1 bija trīs vai vairāk timidīna analogu saistītas mutācijas (thymidine-analogue associated mutations - TAMs), kas bija vai nu M41L, vai L210W reversās transkriptāzes mutācija, konstatēja samazinātu jutību pret tenofovīra dizoproksilu.

In vivo rezistence (ar pretretrovīrusu terapiju iepriekš nekad neārstētiem pacientiem): 144 nedēļu atklātā, randomizētā klīniskā pētījumā (GS-01-934) ar pretretrovīrusu terapiju iepriekš nekad neārstētiem pacientiem, kuri efavirenzu, emtricitabīnu un tenofovīra dizoproksilu lietoja kā atsevišķas zāles (vai efavirenzu kopā ar fiksētu emtricitabīna un tenofovīra dizoproksila kombināciju (Truvada) no 96. līdz 144. nedēļai), genotipa noteikšana tika veikta plazmas HIV-1 izolātos, kas tika iegūti no visiem pacientiem, kuriem tika apstiprināts, ka viņiem ir HIV RNS > 400 kopijas/ml 144. nedēļā vai kuri agri pārtrauca zāļu lietošanu (skatīt sadaļu Klīniskā pieredze). 144. nedēļā:

• mutācija M184V/I radās 2/19 (10,5%) analizētajiem izolātiem, kas tika iegūti no pacientiem, kas bija efavirenza + emtricitabīna + tenofovīra dizoproksila grupā un 10/29 (34,5%) analizētajiem izolātiem efavirenza + lamivudīna/zidovudīna grupā (pvērtība < 0,05, Fišera precīzajā testā visiem indivīdiem salīdzināja emtricitabīna + tenofovīra dizoproksilagrupu ar lamivudīna/zidovudīna grupu).
• neviens analizētais vīruss nesaturēja mutāciju K65R vai K70E. • genotipiskā rezistence pret efavirenzu, galvenokārt kā mutācija K103N, radās vīrusos, kas iegūti
no 13/19 (68%) pacientiem, kas tika ārstēti ar efavirenzu + emtricitabīnu + tenofovīra dizoproksilu, un vīrusos, kas iegūti no 21/29 (72%) pacientiem, kas tika ārstēti ar efavirenzu + lamivudīnu/zidovudīnu. Rezistences mutāciju rašanās kopsavilkums dots 3. tabulā.

3. tabula. Rezistences veidošanās pētījumā GS-01-934 144 nedēļu laikā

Rezistences analīzes līdz 144. nedēļai

Efavirenzs+ emtricitabīns+
tenofovīra dizoproksils
(N=244)
19

Efavirenzs+lamivudī ns/zidovudīns (N=243)
31

45

Terapijas genotipi Efavirenza rezistence1
K103N K101E G190A/S Y188C/H V108I P225H

Efavirenzs+
emtricitabīns+
tenofovīra dizoproksils
(N=244)

19

(100%)

13

(68%)

8

(42%)

3

(16%)

2

(10,5%)

1

(5%)

1

(5%)

0

Efavirenzs+lamivudī
ns/zidovudīns (N=243)

29 (100%)

21 (72%)

18* (62%)

3

(10%)

4

(14%)

2

(7%)

1

(3%)

2

(7%)

M184V/I

2

(10,5%) 10* (34,5%)

K65R

0

0

K70E TAMs2

0

0

0

2

(7%)

* p līmenis < 0,05, Fišera precīzais tests, kur visiem pacientiem salīdzināja efavirenza + emtricitabīna + tenofovīra dizoproksila grupu ar efavirenza + lamivudīna/zidovudīna grupu.
1 Citas efavirenza rezistences mutācijas, tai skaitā A98G (n=1), K103E (n=1), V179D (n=1) un M230L (n=1).
2 Ar timidīna analogiem saistītās mutācijas, tai skaitā D67N (n=1) un K70R (n=1).

Pētījuma GS-01-934 atklātā pagarinājuma fāzē, kuras laikā pacienti saņēma Atripla tukšā dūšā, 3 papildu gadījumos tika novērota rezistence. Visi 3 pacienti 144nedēļas bija saņēmuši lamivudīna un zidovudīna fiksēto devu kombināciju (Combivir) kopā ar efavirenzu un tad mainīja terapiju uz Atripla. Diviem pacientiem ar apstiprinātu vīrusu atgriešanos, attīstījās ar NNRTI rezistenci saistītas substitūcijas pret efavirenzu, ieskaitot K103N, V106V/I/M un Y188Y/C reversās transkriptāzes substitūcijas 240 nedēļā (96 nedēļas lietojot Atripla) un 204 nedēļā (60 nedēļas lietojot Atripla). Trešajam pacientam bija iepriekš esošas ar NNRTI rezistenci saistītassubstitūcijas pret efavirenzu un ar M184V reversās transkriptāzes saistīta substitūcija pret emtricitabīnu laikā, kad pacients tika uzņemts Atripla pagarinājuma fāzē, un pacients pieredzēja suboptimālu virusoloģisko atbildreakciju, un attīstīja ar K65K/R, S68N un K70K/E NRTI rezistenci saistītassubstitūcijas 180 nedēļā (36 nedēļas lietojot Atripla).
Papildus informāciju par atsevišķu sastāvdaļu rezistenci in vivo skatīt katra medikamenta zāļu aprakstā.

Klīniskā efektivitāte un drošība

144 nedēļu ilgā, atklātā, randomizētā klīniskā pētījumā (GS-01-934) ar pretretrovīrusu līdzekļiem nekad neārstēti pacienti lietoja vai nu efavirenza, emtricitabīna un tenofovīra dizoproksila kombināciju vienu reizi dienā, vai lamivudīna un zidovudīna fiksēto devu kombināciju (Combivir) divas reizes dienā kopā ar efavirenzu vienu reizi dienā (skatīt Truvada zāļu aprakstu). Pacientiem, kuri pabeidza 144 nedēļu ārstēšanas kursu vienā vai otrāpētījuma GS-01-934 grupā, tika dota iespēja turpināt pētījumu ar Atripla, lietojot to tukšā dūšā, pētījuma pagarinājuma atklātajā fāzē.Dati, kas pieejami par 286 pacientiem, kuri mainīja terapiju uz Atripla: 160 pacienti iepriekš bija lietojuši tenofovīra dizoproksilu un 126 pacienti iepriekš bija lietojuši Combivir un efavirenzu. Pacienti no abām sākotnējās terapijas grupām, kas pēc tam pētījuma atklātā pagarinājuma fāzē saņēma Atripla, saglabāja augstu vīrusu supresijas līmeni. Pēc 96 ārstēšanas nedēļām ar Atripla 82% pacientu

46

HIV-1 RNS plazmas koncentrācija saglabājās < 50 kopijas/ml un 85% pacientu saglabājās < 400 kopijas/ml (pēc intention to treat (ITT) analīzes, nav=neveiksme).
Pētījums AI266073 bija atklāts, randomizēts 48 nedēļu klīniskais pētījums HIV inficētiem pacientiem, kur tiek salīdzināta Atripla efektivitāte ar pretretrovīrusu terapiju, kas sastāv no vismaz diviem nukleozīdu vai nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NRTI) kopā ar proteāzes inhibitoru vai nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoru, tomēr netika izmantota terapija ar visām Atripla sastāvdaļām (efavirenzu, emtricitabīnu un tenofovīra dizoproksilu). Atripla tika lietots tukšā dūšā (skatīt 4.2 apakšpunktu). Pacientiem nekad nebija novērotas iepriekš veiktās pretretrovīrusu terapijas virusoloģiskās neveiksmes, nebija zināmas HIV-1 mutācijas, kas radītu rezistenci pret jebkuru no trim Atripla sastāvdaļām, un virusoloģiskā supresija bija vismaz trīs mēnešus kopš pētījuma uzsākšanas. Pacientiem esošā terapija tika nomainīta uz Atripla (N=203) vai arī viņi turpināja iesākto pretretrovīrusu terapiju (N=97). Četrdesmit astoņu nedēļu dati liecināja, ka ar Atripla randomizētajiem pacientiem saglabājās augstas pakāpes virusoloģiskā supresija, salīdzinot ar sākotnējo terapijas režīmu (skatīt 4. tabulu).
4. tabula. 48 nedēļu efektivitātes dati no pētījuma AI266073, kur Atripla tika lietots kombinētās pretretrovīrusu terapijas pacientiem ar virusoloģisko supresiju

Terapijas grupa

Gala rādītāji

Atripla (N = 203)
n/N%

Sākotnējais terapijas režīms (N = 97)
n/N%

Atšķirības starp Atripla un sākotnējo terapijas režīmu
(95% TI)

Pacienti ar HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml

PVR (KM)

94,5%)

85,5%

8,9% (-7,7% līdz 25,6%)

M=Izslēgti

179/181 (98,9%) 85/87 (97,7%)

1,2% (-2,3% līdz 6,7%)

M=Neveiksme 179/203 (88,2%) 85/97 (87,6%)

0,5% (-7,0% līdz 9,3%)

Modificēts LOCF

190/203 (93,6%) 94/97 (96,9%) -3,3%% (-8,3% līdz 2,7%)

Pacienti ar HIV-1 RNS < 200 kopijas/ml

PVR (KM)

98,4%

98,9%

-0,5% (-3,2% līdz 2,2%)

M=Izslēgti

181/181 (100%) 87/87 (100%)

0% (-2,4% līdz 4,2%)

M=Neveiksme 181/203 (89,2%) 87/97 (89,7%) -0,5% (-7,6% līdz 7,9%)
PVR (KM): virusoloģiskā atbildes reakcija, kas vērtēta, izmantojot Kaplan Meier (KM) metodi. M: nav datu Modificēts LOCF: post-hoc analīze, kurā pacienti, kuriem bija virusoloģiskā neveiksme vai kuri izstājās no pētījuma blakusparādību dēļ, tika vērtēti kā pētījuma neveiksmes; izstājoties no pētījuma citu iemeslu dēļ, tika pielietota LOCF (last observation carried forward jeb pēdējā veiktā novērojuma) metode.

Analizējot šīs divas grupas atsevišķi, atbildes reakcijas rādītāji grupā, kurā pacienti iepriekš bija lietojuši PI terapiju, bija skaitliski zemāki tiem pacientiem, kuri sāka lietot Atripla [92,4% un 94,0% PVR gadījumā (jutības analīze) attiecīgi Atripla un SBR grupā; -1,6% (-10,0%, 6,7%) atšķirība (95% TI)]. Grupā, kurā pacienti iepriekš bija lietojuši NNRTI, atbildes reakcijas rādītāji Atripla un SBR pacientiem attiecīgi bija 98,9% un 97,4%; 1,4% (-4,0%, 6,9%) atšķirība (95%TI).

47

Līdzīga tendence tika novērota retrospektīvā kohortas pētījumā apakšgrupas analīzē terapiju saņēmušiem pacientiem, kuriem sākotnējais HIV-1 RNS līmenis < 75 kopijas/ml (dati apkopoti par 20 mēnešiem, skatīt 5. tabulu).
5. tabula. Virusoloģiskās atbildes reakcijas saglabāšana (Kaplan Meier % (standarta kļūda) [95% CI])48. nedēļā terapiju saņēmušiem pacientiem, kuriem sākotnējais HIV-1 RNS līmenis < 75 kopijas/ml un kuri sāka lietot Atripla atbilstoši iepriekšējam pretretrovīrusu ārstēšanas tipam (Kaiser Permanente metodes pacientu datubāze)

Iepriekš lietotas Atripla sastāvdaļas (N=299)
98,9% (0,6%) [96,8%, 99,7%]

Iepriekš saņemta uz NNRTI balstīta ārstēšana (N=104)
98,0% (1,4%) [92,3%, 99,5%]

Iepriekš saņemta uz PI balstīta ārstēšana (N=34)
93,4% (4,5%) [76,2%, 98,3%]

Pašreiz nav pieejami dati no Atripla klīniskajiem pētījumiem iepriekš nekad neārstētiem pacientiem vai grūti ārstējamiem pacientiem. Nav klīniskās pieredzes par Atripla lietošanu pacientiem, kuriem bijusi virusoloģiskā neveiksme primārās pretretrovīrusu terapijas laikā vai kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem.
Pacienti ar HIV un HBV koinfekciju
Ierobežota klīniskā pieredze pacientiem, kas vienlaikus inficēti ar HIV un HBV, liecina, ka ārstēšana ar emtricitabīnu vai tenofovīra dizoproksilu kombinētā pretretrovīrusu terapijā HIV infekcijas kontrolei izraisīja arī HBV DNS samazināšanos (samazinājums attiecīgi 3 log10 vai 4 – 5 log10) (skatīt apakšpunktu 4.4).
Pediatriskā populācija
Atripla drošība un efektivitāte bērniem vecumā līdz 18 gadiem nav noteikta.
5.2 Farmakokinētiskās īpašības
Lai noteiktu efavirenza, emtricitabīna un tenofovīra dizoproksila farmakokinētiku, HIV inficētiem pacientiem katra efavirenza, emtricitabīna un tenofovīra dizoproksila zāļu forma tika lietota atsevišķi. Vienas Atripla apvalkotās tabletes bioekvivalence tika noteikta ar vienu efavirenza 600 mg apvalkoto tableti plus viena emtricitabīna cietā kapsula plus viena tenofovīra dizoproksila 245 mg apvalkotā tablete (atbilst 300 mg tenofovīra dizoproksila fumarāta) pētījuma GS-US-177-0105 laikā veseliem brīvprātīgajiem pēc devas lietošanas tukšā dūšā (skatīt 6. tabulu).

48

6. tabula. Pētījuma GS-US-177-0105 farmakokinētisko datu apkopojums

Rādītāji

Efavirenzs (n=45)

Emtricitabīns (n=45)

Tenofovīra dizoproksils (n=45)

GMR

GMR

GMR

(%)

(%)

(%)

Tests Atsauce (90% TI) Tests Atsauce (90% TI) Tests Atsauce (90% TI)

Cmax (ng/ml)

2 264,3 (26,8)

2 308,6 (30,3)

98,79 (92,28; 105,76)

2 130,6 (25,3)

2 384,4 (20,4)

88,84 (84,02; 93,94)

325,1 (34,2)

352,9 (29,6)

91,46 (84, 64; 98, 83)

AUC0-last 125 623,6 132 795,7 (ng∙st/ml) (25,7) (27,0)

95,84 (90,73; 101,23)

10 682,6 (18,1)

10 874,4 (14,9)

97,98 (94,90; 101,16)

1948,8 (32,9)

1969,0 (32,8)

99,29 (91,02; 108,32)

AUCin 146 074,9 155 518,6 (ng∙st/ml) (33,1) (34,6)

95,87 (89,63; 102,55)

10 854,9 (17,9)

11 054,3 (14,9)

97,96 (94,86; 101,16)

2314,0 (29,2)

2319,4 (30,3)

100,45 (93,22; 108,23)

T1/2

180,6 182,5

(st.) (45,3) (38,3)

14,5 14,6 (53,8) (47,8)

18,9 17,8 (20,8) (22,6)

Tests: viena fiksētu devu kombinācijas tablete tukšā dūšā. Atsauce: 600 mg efavirenza tabletes, 200 mg emtricitabīna kapsulas un 300 mg tenofovīra dizoproksila tabletes reizes devas tukšā dūšā. Testa un atsauces rādītāji ir vidējie lielumi (izmaiņu koeficients %). GMR: ģeometriski mazāko rezultātu vidējais lielums, TI =ticamības intervāls.

Uzsūkšanās

Ar HIV inficētiem pacientiem efavirenza maksimālā koncentrācija plazmā tika sasniegta pēc
5 stundām un līdzsvara koncentrācija tika sasniegta 6 līdz 7 dienās. 35 pacientiem, kuri lietoja 600 mg efavirenza vienu reizi dienā, līdzsvara maksimālā koncentrācija (Cmax) bija 12,9 ± 3,7 µM (29%) [vidējais ± standarta novirze (standard deviation - S.D.) (izmaiņu koeficients (% C.V.)], līdzsvara Cmin bija 5,6 ± 3,2 µM (57%) un AUC bija 5,6 ± 3,2 µM (57%).

Emtricitabīns strauji uzsūcas, maksimālo plazmas koncentrāciju sasniedzot 1 līdz 2 stundās pēc
lietošanas. Pēc emtricitabīna vairākkārtēju devu lietošanas perorāli 20 HIV inficētiem pacientiem, līdzsvara Cmax bija 1,8 ± 0,7 µg/ml (vidējais ± S.D.) (39% C.V.), līdzsvara Cmin bija 0,09 ± 0,07 µg/ml (80%) un AUC bija 10,0 ± 3,1 µg·st/ml (31%), devu intervāls – 24 stundas.

Pēc tenofovīra dizoproksila 300 mg reizes devu lietošanas perorāli tukšā dūšā HIV-1 inficētiem pacientiem, tenofovīra maksimālā koncentrācija tika sasniegta stundas laikā un Cmax un AUC (vidējais ± S.D.) (%CV) attiecīgi bija 296 ± 90 ng/ml (30%) un 2287 ± 685 ng·st/ml (30%). Pacientiem tukšā dūšā tenofovīra biopieejamība no tenofovīra dizoproksila bija aptuveni 25%.

Pārtikas ietekme

Atripla lietošana kopā ar pārtiku nav pētīta.

Pēc efavirenza kapsulu lietošanas kopā ar augsta tauku satura pārtiku, efavirenza vidējais AUC un Cmax palielinājās attiecīgi par 28% un 79%, salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā. Tenofovīra dizoproksila un emtricitabīna kombinācijas lietošana kopā ar ļoti treknu vai vieglu maltīti, palielināja tenofovīra vidējo AUC par 43,6% un 40,5%, un Cmax par 16% un 13,5%, bet neietekmēja emtricitabīna iedarbību salīdzinājumā ar lietošanu tukšā dūšā.

Atripla ieteicamslietot tukšā dūšā, jo pārtika var pastiprināt efavirenza iedarbību un var izraisīt blakusparādību biežuma palielināšanos (skatīt 4.4 un 4.8 apakšpunktu). Ir sagaidāms, ka tenofovīra

49

iedarbība (AUC) būs par aptuveni 30% mazāka pēc Atripla lietošanas tukšā dūšā nekā tad, ja tenofovīra dizoproksilu vienu pašu lietotu kopā ar pārtiku (skatīt 5.1 apakšpunktu). Sadalījums
Efavirenzs izteikti saistās (> 99%) ar cilvēka plazmas olbaltumvielām, īpaši albumīnu.
Emtricitabīna saistīšanās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām in vitro ir < 4% un devu robežās no 0,02 līdz 200 μg/ml tā nav atkarīga no koncentrācijas. Pēc intravenozas ievadīšanas emtricitabīna izkliedes tilpums bija aptuveni 1,41 l/kg. Pēc perorālas lietošanas emtricitabīns tiek plaši izkliedēts pa visu organismu. Vidējais plazmas un asins koncentrācijas koeficients bija aptuveni 1,0 un vidējais spermas un plazmas koncentrācijas koeficients bija aptuveni 4,0.
Tenofovīra saistīšanas ar cilvēka plazmas olbaltumvielām in vitro ir < 0,7% un 7,2% atbilstoši tenofovīra koncentrācijai robežās no 0,01 līdz 25 μg/l. Pēc intravenozas ievadīšanas tenofovīra izkliedes tilpums bija aptuveni 800 ml/kg. Pēc perorālas lietošanas tenofovīrs tiek plaši izkliedēts pa visu organismu.
Biotransformācija
Pētījumi cilvēkiem un in vitro pētījumi, izmantojot aknu mikrosomas, ir pierādījuši, ka efavirenzu galvenokārt metabolizē CYP sistēma līdz hidroksilētiem metabolītiem ar sekojošu šo metabolītu glukuronidēšanu. Šie metabolīti ir neaktīvi pret HIV-1. In vitro pētījumi liecina, ka CYP3A4 un CYP2B6 ir galvenie izoenzīmi, kas metabolizē efavirenzu, un tas inhibē CYP izoenzīmus 2C9, 2C19 un 3A4. In vitro pētījumos efavirenzs neinhibēja CYP2E1 un inhibēja CYP2D6 un CYP1A2 tikai koncentrācijā, kas krietni pārsniedza klīniski sasniegtās.
Pacientiem ar homozigotisku G516T CYP2B6 izoenzīma ģenētisko variantu varētu palielināties efavirenza aktivitāte plazmā. Šīs saistības klīniskā nozīme nav zināma, tomēr nevar izslēgt iespēju, ka varētu pieaugt ar efavirenza lietošanu saistīto nevēlamo blakusparādību biežums un smaguma pakāpe.
Ir pierādīts, ka efavirenzs inducē CYP3A4 and CYP2B6, izraisot pats sava metabolisma indukciju, kasdažiem pacientiem var būt klīniski būtiska. Neinficētiem brīvprātīgajiem vairākkārtējas 200 līdz 400 mg devas dienā, lietojot 10 dienas, uzkrājās mazāk nekā paredzēts (mazāk par 22 līdz 42%) un bija īsāks terminālais eliminācijas pusperiods 40 līdz 55 stundas (reizes devas pusperiods ir 52 līdz 76 stundas). Ir arī pierādīts, ka efavirenzs inducē UGT1A1. Raltegravīra (UGT1A1 substrāts) iedarbība efavirenza klātbūtnē samazinās (skatīt 4.5 apakšpunktu, 1.tabula). Kaut gan in vitro dati liecina, ka efavirenzs inhibē CYP2C9 un CYP2C19, lietojot vienlaikus ar efavirenzu in vivo, ir saņemti pretrunīgi ziņojumi par šo enzīmu substrātu palielinātu un samazinātu iedarbību. Kopējā ietekme vienlaicīgaslietošanas gadījumā nav skaidra.
Emtricitabīna metabolisms ir ierobežots. Emtricitabīna biotransformācija ietver tiola daļas oksidēšanu, veidojot 3′-sulfoksīda diastereomērus (aptuveni 9% devas), un konjugāciju ar glukuronskābi, veidojot 2′-O-glukuronīdu (aptuveni 4% devas). In vitro pētījumos noskaidrots, ka ne tenofovīra dizoproksils, ne tenofovīrs nav CYP enzīmu substrāti. Ne emtricitabīns, ne tenofovīrs nenomāca in vitro zāļu metabolismu, kurā iesaistītas svarīgas cilvēka CYP izoformas, kas piedalās zāļu biotransformācijā.Emtricitabīns nenomāc arī uridīna-5′-difosfoglukuroniltransferāzi, glukuronidēšanu nodrošinošo enzīmu.
Eliminācija
Efavirenzam ir relatīvi garš terminālais eliminācijas pusperiods, vismaz 52 stundas pēc reizes devas ievadīšanas (skatīt arī datus no bioekvivalences pētījuma, kas aprakstīts iepriekš) un 40 līdz 55 stundas pēc vairākkārtējām devām. Aptuveni 14 līdz 34% no radioaktīvi iezīmētas efavirenza devas izdalījās ar urīnu, un mazāk nekā 1% no devas izdalījās ar urīnu neizmainīta veidā.
50

Pēc perorālas lietošanas emtricitabīna eliminācijas pusperiods ir aptuveni 10 stundas. Emtricitabīns tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm, visa deva tiek konstatēta urīnā (aptuveni 86%) un izkārnījumos (aptuveni 14%). Trīspadsmit procenti emtricitabīna devas konstatēja urīnā trīs metabolītu veidā. Emtricitabīna sistēmiskais klīrenss vidēji bija 307 ml/min. Pēc perorālas lietošanas tenofovīra eliminācijas pusperiods ir aptuveni 12 līdz 18 stundas. Tenofovīrs tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm gan ar filtrācijas, gan aktīvas tubulāras transportsistēmas palīdzību, aptuveni 70 līdz 80% devas pēc intravenozas ievadīšanas izdalījās nemainītā veidā urīnā. Tenofovira šķietamais klīrenss bija vidēji aptuveni 307 ml/min. Noteikts, ka renālais klīrenss ir aptuveni 210 ml/min, kas pārsniedz glomerulārās filtrācijas ātrumu. Tas liecina, ka aktīvā tubulārā sekrēcija ir svarīga tenofovīra eliminācijas daļa.
Farmakokinētika īpašās populācijās
Vecums Gados vecākiem pacientiem (vairāk kā 65 gadus veciem) efavirenza, emtricitabīna vai tenofovīra farmakokinētikas pētījumi nav veikti.
Dzimums Emtricitabīna un tenofovīra farmakokinētika ir līdzīga kā vīriešiem, tā sievietēm. Lai gan ierobežoti dati liecina, ka sievietēm, var būt lielāka efavirenza koncentrācija plazmā, no tā neizriet, ka viņas sliktāk panestu efavirenzu.
Etniskā piederība Ierobežoti dati liecina, ka Āzijas un Klusā okeāna salu pacientiem var būt lielāka efavirenza koncentrācija plazmā, bet no tā neizriet, ka viņi sliktāk panestu efavirenzu.
Pediatriskā populācija Farmakokinētikas pētījumi ar Atripla mazbērniem un bērniem, kas jaunāki par 18 gadiem nav veikti (skatīt 4.2 apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi HIV inficētiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav pētīta efavirenza, emtricitabīna un tenofovīra dizoproksila farmakokinētika, ja tos lietoja kopā atsevišķu zāļu formu veidā vai kā Atripla.
Farmakokinētikas parametrus noteica pēc vienreizēju 200 mg emtricitabīna vai 245 mg tenofovīra dizoproksila devu lietošanas ar HIV neinficētiem pacientiem ar dažādas pakāpes nieru darbības traucējumiem. Nieru darbības traucējumu pakāpe bija izteikta atbilstoši sākotnējam kreatinīna klīrensam (normāla nieru darbība, ja kreatinīna klīrenss > 80 ml/min; viegli nieru darbības traucējumi, ja kreatinīna klīrenss = 50 līdz 79 ml/min; mēreni nieru darbības traucējumi, ja kreatinīna klīrenss = 30 līdz 49 ml/min un smagi nieru darbības traucējumi, ja kreatinīna klīrenss = 10 līdz 29 ml/min).
Emtricitabīna vidējā (%CV) iedarbība palielinājās no 12 (25%) µg•st/ml personām ar normālu nieru darbību līdz 20 (6%) µg•st/ml, 25 (23%) µg•st/ml un 34 (6%) µg•st/ml attiecīgi pacientiem ar viegliem, mēreniem un smagiem nieru darbības traucējumiem.
Tenofovīra vidējā (%CV) iedarbība palielinājās no 2185 (12%) ng•st/ml pacientiem ar normālu nieru darbību līdz attiecīgi 3064 (30%) ng•st/ml, 6009 (42%) ng•st/ml un 15985 (45%) ng•st/ml pacientiem ar viegliem, mēreniem un smagiem nieru darbības traucējumiem.
Pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā (NSBS), kuriem nepieciešama hemodialīze, zāļu iedarbība starp dialīzes seansiem stipri palielinājās, 72 stundu laikā sasniedzot 53 (19%) µg•st/ml emtricitabīnam un 48 stundu laikā sasniedzot 42857 (29%) ng•st/ml tenofovīram.
Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem efavirenza farmakokinētika nav pētīta. Tā kā mazāk nekā 1% efavirenza izdalās urīnā neizmainītā veidā, tad, visticamāk, nieru darbības traucējumu ietekme uz efavirenza iedarbību būs minimāla.
51

Atripla neiesaka lietot pacientiem ar mēreniem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 50 ml/min). Pacientiem ar mēreniem vai smagiem nieru darbības traucējumiem nepieciešama emtricitabīna un tenofovīra dizoproksila devu starplaiku pielāgošana, ko nevar panākt ar kombinēto tableti (skatīt 4.2 un 4.4 apakšpunktus).
Aknu darbības traucējumi HIV inficētiem pacientiem ar aknu darbības traucējumiem Atripla farmakokinētika nav pētīta. Jāievēro piesardzība, ja Atripla nozīmēta pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3 un 4.4 apakšpunktu).
Atripla nedrīkst lietot pacienti ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3 apakšpunktu) un nav ieteicams lietot pacientiem ar mēreniem aknu darbības traucējumiem. Vienas efavirenza devas pētījumā vienam pacientam ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-PughTurcotte skalas), eliminācijas pusperiods dubultojās, liecinot par daudz lielākas uzkrāšanās iespējamību. Vairāku efavirenza devu pētījumā neatklājās nozīmīga ietekme uz efavirenza farmakokinētiku pacientiem ar mēreniem aknu darbības traucējumiem (Aklase pēc Child-PughTurcotte skalas) salīdzinājumā ar kontroles grupu. Nebija pietiekami informācijas, lai noteiktu, vai mēreni vai smagi aknu darbības traucējumi (B vai C klase pēc Child-Pugh-Turcotte skalas) ietekmē efavirenza farmakokinētiku.
Emtricitabīna farmakokinētika nav pētīta ar HBV neinficētiem pacientiem ar dažādas pakāpes aknu mazspēju. Emtricitabīna farmakokinētika ar HBV inficētiem pacientiem parasti bija līdzīga kā veseliem indivīdiem un ar HIV inficētiem pacientiem.
Ar HIV neinficētiem pacientiem, kuriem bija dažādas pakāpes aknu darbības traucējumi atbilstoši CPT klasifikācijai, ordinēja 245 mg tenofovīra dizoproksila reizes devu. Indivīdiem ar aknu darbības traucējumiem tenofovīra farmakokinētika būtiski nemainījās, kas liecina, ka šiem indivīdiem tenofovīra dizoproksila deva nav jāmaina.
5.3 Preklīniskie dati par drošumu
Efavirenzs: neklīniskajos standartpētījumos ar efavirenzu iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu neliecina par īpašu risku cilvēkam. Atkārtoto devu toksicitātes pētījumos Cynomolgus pērtiķiem, kas ≥ 1 gadu saņēma efavirenzu devās, kas izraisīja apmēram 2 reizes lielākas vidējās AUC vērtības nekā cilvēkiem, kurisaņēma ieteikto devu, novēroja biliāro hiperplāziju. Pēc devas pārtraukšanas biliārā hiperplāzija regresēja. Žurkām novēroja biliāro fibrozi. Dažiem pērtiķiem, kas ≥ 1 gadu saņēma efavirenzu devās, kas izraisīja 4 līdz 13 reizes lielākas plazmas AUC vērtības nekā cilvēkiem, kurisaņēma ieteikto devu, novēroja nepastāvīgus krampjus.
Parastajos genotoksicitātes pētījumos efavirenzs nebija mutagēns vai klastogēns. Kancerogenitātes pētījumi uzrādīja palielinātu aknu un plaušu audzēju incidenci peļu mātītēm, bet ne tēviņiem. Audzēju veidošanās mehānisms un to iespējamais nozīmīgums cilvēkiem nav zināms. Kancerogenitātes pētījumi peļu tēviņiem un žurku tēviņiem un mātītēm bija negatīvi.
Reproduktīvās toksicitātes pētījumi uzrādīja palielinātu augļauzsūkšanos žurkām. Ar efavirenzu ārstētām žurkām un trušiem nenovēroja augļamalformācijas. Tomēr malformācijas novēroja 3 no 20 Cynomolgus pērtiķu augļiem/mazuļiem, kas saņēma efavirenzu devās, ar kurām sasniegtā efavirenza koncentrācija plazmā bija līdzīga kā cilvēkiem. Anencefāliju un vienpusēju anoftalmiju ar sekundāru mēles palielināšanos novēroja vienam auglim, mikroftalmiju novēroja citam auglim un šķeltas aukslējas novēroja trešajam auglim.
Emtricitabīns: neklīniskajos drošības farmakoloģijas, atkārtotu devu toksicitātes, genotoksicitātes, kancerogenitātes potenciāla un reproduktīvās un attīstības toksicitātes standartpētījumos iegūtie dati par emtricitabīnu neliecina par īpašu risku cilvēkam.
52

Tenofovīra dizoproksils: neklīniskajos standartpētījumos ar tefenovīra dizoproksilu iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, neliecina par īpašu risku cilvēkam.Atrades atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar žurkām, suņiem un pērtiķiem, no devām, kas lielākas vai vienādas ar klīnikā lietojamām, ar iespējamu nozīmi klīniskajā lietojumā, ietvēra toksisku ietekmi uz nierēm un kauliem un fosfātu koncentrācijas pazemināšanos serumā. Toksiskā ietekme uz kauliem tika diagnosticēta kā osteomalācija (pērtiķiem) un samazināts kaulu minerālvielu blīvums (KMB) (žurkām un suņiem). Toksiskā ietekme uz kauliem jaunām pieaugušām žurkām un suņiem notika ar devām, kas ≥ 5 reizes pārsniedza devas pediatriskajiem un pieaugušajiem pacientiem; toksiska ietekme uz kauliem notika nepieaugušiem inficētiem pērtiķiem ar ļoti augstudevu pēc subkutānas devas ievadīšanas (≥ 40 reizes pārsniedzot devu pacientiem). Atrades pētījumos ar žurkām un pērtiķiem norādīja, ka pastāv no vielas atkarīgs fosfātu uzsūkšanās samazinājums zarnās ar potenciālu sekundāruKMB samazināšanos.
Genotoksicitātes pētījumi atklāja pozitīvus rezultātus in vitro peļu limfomas analīzēs, neskaidrus rezultātus vienā no celmiem, kas tika izmantoti Ames testā, un vāji pozitīvus rezultātus primāro žurku hepatocītu UDS testā. Tomēr tas bija negatīvs in vivo peļu kaulu smadzeņu mikrokodolu testā.
Mutes kancerogenitātes pētījumos žurkām un pelēm atklāja tikai zemu duodenālo audzēju incidenci ar ārkārtīgi augstām devām pelēm. Šo audzēju nozīmība cilvēkiem ir maz ticama.
Reproduktīvās toksicitātes pētījumi žurkām un trušiem neuzrādīja ietekmi uz pārošanās, fertilitātes, grūtniecības vai augļu parametriem. Tomēr tenofovīra dizoproksils pirmsdzemdību un pēcdzemdību pētījumos ar mātītēm toksiskām devām samazināja kucēnu dzīvotspējas indeksu un kucēnu svaru.
Emtricitabīna un tenofovīra dizoproksila kombinācija: vienu mēnesi ilgos vai īsākos genotoksicitātes un atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar šo abu komponentu kombināciju nekonstatēja toksikoloģiskāsietekmes pastiprināšanos, salīdzinot ar atsevišķu komponentu toksicitātes pētījumiem.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1 Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols Nātrija kroskarmeloze Hiproloze Magnija stearāts (E572) Mikrokristāliskā celuloze (E460) Nātrija laurilsulfāts
Tabletes apvalks Melnais dzelzs oksīds Sarkanais dzelzs oksīds Makrogols 3350 Polivinilspirts Talks Titāna dioksīds (E171)
6.2 Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3 Uzglabāšanas laiks
4 gadi.
53

6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no mitruma. Pudeli uzglabāt cieši noslēgtu. 6.5 Iepakojuma veids un saturs Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar bērniem neatveramu polipropilēna aizdari, kas satur 30 apvalkotās tabletes un silikagela mitruma absorbentu. Pieejami šāda lieluma iepakojumi: ārējās kārbiņas, kuras satur 1 pudeli ar 30 apvalkotajām tabletēm un tādas, kas satur 90 (3 pudeles pa 30) apvalkotās tabletes. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Bristol-Myers Squibb and Gilead Sciences Limited IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork Īrija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/07/430/001 EU/1/07/430/002
9. REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2007.gada 13. decembris Pēdējās pārreģistrācijas datums:2012. gada 17. septembris 10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnēhttp://www.ema.europa.eu.
54

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI
VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN
EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
55

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Gilead Sciences Ireland UC IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork Īrija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2 apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS • Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanasbiežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu,un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicētiEiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2 modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP. PapildinātsRVP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vainozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
56

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
57

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
58

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA MARĶĒJUMS UZ PUDELES UN KASTĪTES
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Atripla 600 mg/200 mg/245 mg apvalkotās tabletes Efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 600 mg efavirenza, 200 mg emtricitabīna un 245 mg tenofovīra dizoproksila (fumarāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur nātriju, papildu informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 apvalkotās tabletes 90 (3 pudeles pa 30) apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no mitruma. Pudeli uzglabāt cieši noslēgtu.
59

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀSZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠO PREPARĀTU, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Bristol-Myers Squibb and Gilead Sciences Limited IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/07/430/001 30 apvalkotās tabletes EU/1/07/430/002 90 (3 pudeles pa30) apvalkotās tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Atripla[tikai ārējam iepakojumam]
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. [tikai ārējam iepakojumam]
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs} [tikai ārējam iepakojumam]
60

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
61

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Atripla 600 mg/200 mg/245 mg apvalkotās tabletes Efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums ir jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz
iespējamām blakusparādībām, kas šajā instrukcijā nav minētas. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Atripla un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas jāzina pirms Atripla lietošanas 3. Kā lietot Atripla 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Atripla 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Atripla un kādam nolūkam tās lieto
Atripla satur trīs aktīvās vielas, ko lieto cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekcijas ārstēšanai:
- efavirenzs ir ne-nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitors (NNRTI); - emtricitabīns ir nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitors (NRTI); - tenofovīrs ir nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitors (NtRTI).
Katra no šīm aktīvajām vielām, kas zināmas arī kā pretretrovīrusu medikamenti, darbojas, traucējot enzīma (reversās transkriptāzes) darbību, kamir nozīme vīrusa vairošanās procesā.
Atripla paredzēts cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekcijas ārstēšanai pieaugušajiem, sākot no 18 gadu vecuma, kuri pirms tam tika ārstēti ar citām pretretrovīrusu zālēm un kuriem HIV-1 infekcija tiek kontrolēta vismaz trīs mēnešus.
Pacientam iepriekš veiktajai HIV ārstēšanai jābūt veiksmīgai .
2. Kas jāzina pirms Atripla lietošana
Nelietojiet Atripla šādos gadījumos:
- ja Jums ir alerģija pret efavirenzu, emtricitabīnu, tenofovīru, tenofovīra dizoproksilu vai kādu citu (6. sadaļā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;
- ja Jums ir smaga aknu slimība;
- ja Jums ir sirds slimība, piem., patoloģisks elektriskais signāls, ko sauc par QT intervāla pagarināšanos, kas izraisa augstu sirdsdarbības traucējumu risku (Torsade de Pointes).
- ja kāds jūsu ģimenes loceklis (vecāki, vecvecāki, brāļi vai māsas) ir pēkšņi miris sirds problēmu dēļ vai ir piedzimis ar sirds problēmām.
62

- ja Jūsu ārsts ir teicis, ka Jums ir augsts vai zems elektrolītu līmenis, piem., kālija vai magnija līmenis asinīs.
- ja Jūs pašreiz lietojat kādu no zemāk uzskaitītajām zālēm (skatīt arī „Citas zāles un Atripla”): - astemizolu vai terfenadīnu (lieto drudža vai alerģiju ārstēšanai), - bepridilu (lieto sirds slimības ārstēšanai), - cisaprīdu (lieto kuņģa dedzināšanas gadījumā), - elbasvīru vai grazoprevīru (lieto C hepatīta ārstēšanai), - melnā rudzu grauda alkaloīdus (piemēram, ergotamīnu, dihidroergotamīnu, ergonovīnu un metilergonovīnu) (lieto migrēnas un galvassāpju lēkmju ārstēšanai), - midazolāmu vai triazolāmu (lieto miega traucējumu gadījumā), - pimozīdu, imipramīnu, amitriptilīnu vai klomipramīnu (lieto noteiktu psihisko slimību ārstēšanai), - asinszāli (Hypericum perforatum) (augu valsts preparāts, ko lieto depresijas un nemiera gadījumā), - vorikonazolu (lieto sēnīšu infekciju ārstēšanai), - flekainīdu, metoprololu (lieto neregulāras sirdsdarbības ārstēšanai), - noteiktas antibiotikas (makrolīdi, fluorhinolonus, imidazolu), - triazola pretsēnīšu līdzekļus, - noteiktus pretmalārijas līdzekļus, - metadonu (lieto opiātu atkarības ārstēšanai)
Ja Jūs lietojat jebkurasno šīm zālēm, nekavējoties informējiet ārstu. Šo zāļu lietošana kopā ar Atripla var izraisīt nopietnas vai dzīvībai bīstamas blakusparādības, vai arī šīs zāles var atbilstoši neiedarboties.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Atripla lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
- Lai gan efektīvas pretretrovīrusu terapijas rezultātā risks mazinās, tomēr Jūs varat turpināt izplatīt HIV arī šo zāļu lietošanas laikā. Pārrunājiet ar ārstu nepieciešamos piesardzības pasākumus, lai izvairītos no citu cilvēku inficēšanas. Šīs zāles neizārstē HIV infekciju. Atripla lietošanas laikā Jums joprojām var attīstīties infekcija vai citas ar HIV infekciju saistītas slimības.
- Jums joprojām jāpaliek ārsta uzraudzībā Atripla lietošanas laikā.
- Pastāstiet savam ārstam:
- ja Jūs lietojat citas zāles, kas satur efavirenzu, emtricitabīnu, tenofovīra dizoproksilu, tenofovīra alafenamīdu, lamivudīnu vai adefovīra dipivoksilu. Atripla nedrīkst lietot kopā ne ar vienu no minētajām zālēm;
- ja Jums ir vai ir bijusi nieru slimība, vai arī analīzes liecina par nieru darbības problēmām. Atripla neiesaka lietot, ja Jums ir mērena vai smaga nieru slimība.
Atripla var ietekmēt nieru darbību. Pirms ārstēšanas sākšanas ārsts var likt veikt asins analīzes, lai pārbaudītu nieru darbību. Jūsu ārsts var arī likt veikt asins analīzes ārstēšanas laikā, lai kontrolētu nieru darbību.
Atripla parasti nelieto kopā ar citām zālēm, kas var bojāt nieres (skatīt Citas zāles un Atripla). Ja no tā nav iespējams izvairīties, ārsts kontrolēs Jūsu nieru darbību reizi nedēļā.
- ja Jums ir sirdsdarbības traucējumi, piem., patoloģisks elektriskais signāls, ko sauc par QT intervāla pagarināšanos.
63

- ja Jums ir bijušas psihiskās slimības, tai skaitā depresija vai atkarība no narkotiskām vielām vai alkohola. Nekavējoties informējiet ārstu, ja Jums ir depresija, domas par pašnāvību vai savādas domas (skatīt 4. apakšpunktu, Iespējamās blakusparādības);
- ja Jums ir bijuši krampji (vai krampju lēkmes) vai Jūs pašreiz lietojat pretkrampju līdzekļus, piemēram, karbamazepīnu, fenobarbitālu un fenitoīnu. Ja Jūs lietojat kādasno minētajām zālēm, ārsts vēlēsies pārbaudīt pretkrampju līdzekļa līmeni Jūsu asinīs, lai pārliecinātos, ka to neietekmē Atripla lietošana. Ārsts varētu Jums ieteikt lietot citu pretkrampju līdzekli;
- ja Jums ir bijusi aknu slimība, tai skaitā hronisks aktīvs hepatīts. Pacientiem ar aknu slimību, tai skaitā hronisku B vai C hepatītu, kuri tiek ārstēti ar pretretrovīrusu zāļu kombināciju, ir palielināts smagu un potenciāli letālu ar aknu darbību saistītu komplikāciju rašanās risks. Ārsts var Jums veikt asins analīzes, lai pārbaudītu Jūsu aknu darbību, vai nozīmēt citas zāles. Nelietojiet Atripla, ja Jums ir smaga aknu slimība (skatīt augstāk 2. sadaļu, Nelietojiet Atripla šādos gadījumos).
Ja Jums ir B hepatīta infekcija, ārsts uzmanīgi apsvērs Jums piemērotāko ārstēšanas shēmu. Abām Atripla sastāvā esošām aktīvām vielām — tenofovīra dizoproksilam un emtricitabīnam piemīt zināma aktivitāte pret B hepatīta vīrusu, lai gan emtricitabīns nav reģistrēts B hepatīta infekcijas ārstēšanai. Jūsu hepatīta simptomi var paasināties pēc Atripla lietošanas pārtraukšanas. Ārsts regulāri var Jums veikt asins analīzes, lai pārbaudītu Jūsu aknu darbību (skatīt 3. sadaļu, Ja Jūs pārtraucat lietot Atripla);
- Neatkarīgi no aknu slimības vēstures Jūsu ārsts apsvērs regulāru asins analīžu nepieciešamību, lai pārbaudītu Jūsu aknu darbību;
- ja Jūs esat vecāks par 65 gadiem. Pētījumos piedalījās pārākmaz cilvēku, kuri vecāki par 65 gadiem. Ja Jūs esat vecāks par 65 gadiem un Jums ir nozīmēta Atripla, ārsts Jūs uzmanīgi novēros.
- Ja sākat lietot Atripla, pievērsiet uzmanību
- reiboņa pazīmēm, miega traucējumiem, miegainībai, traucētai koncentrēšanās spējai vai murgainiem sapņiem. Šīs blakusparādības var parādīties 1. vai 2. ārstēšanas dienā un parasti pāriet pēc pirmajām 2 līdz 4 ārstēšanas nedēļām.
- jebkāda veida izsitumiem uz ādas. Izsitumus varētu būt izraisījusi Atripla. Ja Jūs novērojat jebkādas smagu izsitumu pazīmes ar čūlu veidošanos vai drudzi, pārtrauciet lietot Atripla un nekavējoties informējiet ārstu. Ja, lietojot citus NNRTI līdzekļus, Jums ir bijuši izsitumi, tad Jums ir paaugstināts risks, ka, arī lietojot Atripla, varētu veidoties izsitumi.
- jebkādām iekaisuma vai infekcijas pazīmēm. Dažiem pacientiem ar progresējošu HIV infekciju (AIDS) un iepriekš zināmu saslimšanu ar kādu oportūnistisko infekciju, drīz pēc tam, kad pret HIV infekciju vērstu medikamentu lietošana, var parādīties agrāko infekciju izraisītas iekaisuma pazīmes un simptomi. Pastāv uzskats, ka šos simptomus izraisa organisma imūnās atbildes reakcijas uzlabošanās, kas tādā veidā dod iespēju organismam cīnīties ar tām infekcijām, kas iepriekš nebija pamanāmas. Ja Jūs ievērojat jebkādas infekcijas pazīmes, lūdzu, nekavējoties informējiet savu ārstu.
Pēc Jūsu HIV infekcijas ārstēšanai paredzētās terapijas uzsākšanas papildus oportūnistiskajām infekcijām var parādīties arī autoimūni traucējumi (stāvoklis, kad imūnā sistēma uzbrūk organisma veselajiem audiem). Autoimūni traucējumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas. Ja Jūs novērojat jebkādas infekcijas pazīmes vai citus simptomus, piemēram, muskuļu vājumu, vājumu, kas rodas plaukstās un pēdās, bet virzās tālāk, pārņemot ķermeni, sirdsklauves, trīci vai hiperaktivitāti, lūdzu informējiet savu ārstu nekavējoties, lai pielāgotu nepieciešamo ārstēšanu.
64

- kaulu problēmām. Dažiem pacientiem, kuri lieto kombinētās pretretrovīrusu terapijas līdzekļus, var attīstīties kaulu slimība, ko sauc par osteonekrozi (kaulaudu atmiršana, ko izraisa asins apgādes zudums kaulā). Kombinētās pretretrovīrusu terapijas ilgums, kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smags imūnsistēmas nomākums, palielināts ķermeņa masas indekss - šie var būt daži no daudzajiem šīs slimības riska faktoriem. Osteonekrozes pazīmes ir locītavu stīvums, smeldze un sāpes (īpaši gūžās, ceļos un plecos) un apgrūtinātas kustības. Ja novērojat kādus no šiem simptomiem, lūdzu, informējiet savu ārstu.
Problēmas ar kauliem kas dažkārt var veicināt pat lūzumus, pacientiem var izraisītnieru kanāliņu šūnu bojājumi (skatīt 4. sadaļu, Iespējamās blakusparādības.)
Bērni un pusaudži
- Nedodiet Atripla bērniem un pusaudžiem, kas jaunāki par 18 gadiem. Atripla lietošana bērniem un pusaudžiem nav pētīta.
Citas zāles un Atripla
Jūs nedrīkstat lietot Atripla kopā ar noteiktām zālēm. Tās uzskaitītas 2. sadaļas sākumā pēc Nelietojiet Atripla šādos gadījumos. Tur minēti daži zināmākie medikamenti un daži augu izcelsmes preparāti (ieskaitot asinszāli), kas var izraisīt nopietnas mijiedarbības reakcijas.
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojatpēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Tāpat Atripla nedrīkst lietot kopā ar citām zālēm, kas satur efavirenzu (izņemot, ja to iesaka Jūsu ārsts), emtricitabīnu, tenofovīra dizoproksilu, tenofovīra alafenamīdu, lamivudīnu vai adefovīra dipivoksilu.
Pastāstiet ārstam, ja Jūs lietojat citas zāles, kas var bojāt nieres. Tālāk minēti daži piemēri: - aminoglikozīdi, vankomicīns (zāles baktēriju izraisītu infekciju ārstēšanai), - foskarnets, ganciklovīrs, cidofovīrs (zāles vīrusu infekciju ārstēšanai), - amfotericīns B, pentamidīns (zāles sēnīšu infekciju ārstēšanai), - interleikīns-2 (vēža ārstēšanai). - nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL, lai atvieglotu kaulu vai muskuļu sāpes).
Atripla var mijiedarboties ar citām zālēm, ieskaitot tādus augu valsts preparātus, kāGinkgo biloba ekstraktus. Tā rezultātā var mainīties Atripla vai citu zāļu līmenis Jūsu asinīs. Šādā gadījumā Jūsu zāles var neiedarboties atbilstoši, vai arī var paasināties nevēlamās blakusparādības. Dažos gadījumos ārstam būs nepieciešams pielāgot zāļu devu vai pārbaudīt to līmeni asinīs. Ir svarīgi informēt ārstu vai farmaceitu, ja Jūs lietojat jebko no tālākuzskaitītā:
- zāles, kas satur didanozīnu (HIV infekcijas ārstēšanai): Atripla lietošana kopā ar citām pretvīrusu zālēm, kas satur didanozīnu, var paaugstināt didanozīna līmeni asinīs, un iespējama CD4 šūnu skaita samazināšanās. Retāk ziņots par aizkuņģa dziedzera iekaisumu un laktātacidozi (palielināts pienskābes daudzums asinīs), kas dažkārt izraisīja nāves gadījumus, kad vienlaicīgi tika lietotas tenofovīra dizoproksilu un didanozīnu saturošas zāles. Ārsts uzmanīgi apsvērs, vai ārstēt Jūs ar tenofovīra un didanozīna kombināciju.
- citas zāles, ko lieto HIV infekcijas ārstēšanai: šādusproteāzes inhibitorus: darunavīru, indinavīru, lopinavīru/ritonavīru, ritonavīru vai ar ritonavīru pastiprinātu atazanavīru, vai sakvinavīru. Ārsts varētu izlemt par alternatīvu zāļu nozīmēšanu vai proteāzes inhibitoru devas maiņu. Ja lietojat maraviroku, arī to pastāstiet ārstam.
- zāles, ko lieto C hepatīta vīrusa infekcijas ārstēšanai: boceprevīrs, elbasvīrs/grazoprevīrs, simeprevīrs, sofosbuvīrs/velpatasvīrs, sofosbuvīrs/velpatasvīrs/voksilaprevīrs.
65

- zāles, ko lieto tauku līmeņa samazināšanai asinīs (sauktas arī par statīniem): atorvastatīnu, pravastatīnu, simvastatīnu. Atripla var samazināt statīnu daudzumu Jūsu asinīs. Ārsts pārbaudīs Jūsu holesterīna līmeni un izlems, vai jāmaina statīna deva, ja tas nepieciešams.
- zāles, ko lieto krampju ārstēšanai (antikonvulsantus): karbamazepīnu, fenitoīnu, fenobarbitālu. Atripla var samazināt antikonvulsantu daudzumu Jūsu asinīs. Karbamazepīns var samazināt efavirenza, viena no Atripla sastāvdaļām, daudzumu asinīs. Ārsts varētu izlemt, ka Jums jālieto cits pretkrampju līdzeklis.
- zāles, ko lieto baktēriju izraisītu infekciju, tai skaitā tuberkulozes un ar AIDS-saistīto mikobaktēriju (mycobacterium avium) kompleksa, ārstēšanai: klaritromicīnu, rifabutīnu, rifampicīnu. Ārsts varētu izlemt, ka jāmaina zāļu deva vai jālieto alternatīvs antibiotiskais līdzeklis. Ārsts varētu arī izlemt, ka, lai ārstētu HIV infekciju, Jums jālieto papildus efavirenza deva.
- zāles, ko lieto sēnīšu infekciju ārstēšanai (pretsēnīšu līdzekļi): itrakonazolu vai posakonazolu. Atripla var samazināt itrakonazola vai posakonazola daudzumu Jūsu asinīs. Ārsts varētu izlemt, ka Jums jālieto cits pretsēnīšulīdzeklis.
- zāles, ko lieto malārijas ārstēšanai: atovakvons/proguanils vai artemeters/lumefantrīns. Atripla var samazināt atovakvona/proguanila vai artemetera/lumefantrīna daudzumu Jūsu asinīs.
- hormonālās kontracepcijas līdzekļus, piemēram, kontracepcijas tabletes, injicējamu kontracepcijas līdzekli (piemēram, Depo-Provera) vai kontraceptīvu implantu (piemēram, Implanon): Jums jāizmanto arī uzticama kontracepcijas barjermetode (skatīt Grūtniecība un zīdīšanas periods). Atripla var vājināt hormonālās kontracepcijas līdzekļu iedarbību. Sievietēm, kuras lieto efavirenzu, kas ir Atripla sastāvdaļa, kontraceptīvā implanta izmantošanas laikā iestājusies grūtniecība, lai gan nav pierādīts, ka kontraceptīvā līdzekļa darbības traucējumus būtu izraisījusi ārstēšana ar efavirenzu.
- sertralīnu, zāles, ko lieto depresijas ārstēšanai, jo ārsts var izlemt mainīt sertralīna devu. - bupropionu, zāles, ko lieto depresijas ārstēšanai vai lai palīdzētu Jums atmest smēķēšanu, jo
ārsts var izlemt mainīt bupropiona devu. - diltiazēmu vai līdzīgas zāles (ko sauc par kalcija kanālu blokatoriem): kad Jūs sākat lietot
Atripla, ārstam varētu būt nepieciešams pielāgot Jūsu kalcija kanālu blokatora devu. - zāles, kuras lieto, lai novērstu transplantētu orgānu atgrūšanu (dēvētas arī par
imūndepresantiem), piemēram, ciklosporīnu, sirolīmu vai takrolīmu. Sākot vai pārtraucot lietot Atripla, ārsts regulāri pārbaudīs imunitāti nomācošā līdzekļa koncentrāciju Jūsu plazmā un, iespējams, mainīs zāļu devu. - varfarīnuvai acenokumarolu(zāles, ko lieto asinsreces mazināšanai): ārstam var būt jāpielāgo Jūsu lietotā varfarīna vai acenokumarola deva. - Ginkgo biloba ekstraktus (augu valsts preparāts).
Grūtniecība un zīdīšanas periods
Ja Jums iestājusies grūtniecība vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt iestājusies grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Sievietēm jāizvairās no grūtniecības Atriplalietošanas laikā un 12 nedēļas pēc ārstēšanas pabeigšanas. Ārsts varētu lūgt Jums veikt grūtniecības testu, lai pirms ārstēšanas ar Atripla uzsākšanas pārliecinātos, ka Jums nav iestājusies grūtniecība.
Ja Jums var iestāties grūtniecība Atripla lietošanas laikā, Jums kopā ar citām kontracepcijas metodēm, tai skaitā perorālajiem kontracepcijas līdzekļiem (tabletēm) vai citiem hormonālajiem kontracepcijas līdzekļiem (piemēram, implantāti, injekcijas) jālieto droša kontracepcijas barjermetode (piemēram, prezervatīvs). Efavirenzs, viena no Atripla aktīvajām vielām, var saglabāties Jūsu asinīs arī pēc ārstēšanas pabeigšanas. Tādēļ Jums jāturpina izmantot iepriekš aprakstītās kontracepcijas metodes vēl 12 nedēļas pēc Atripla lietošanas pārtraukšanas.
Nekavējoties pastāstiet savam ārstam, ja Jums iestājusies grūtniecība vai Jūs plānojat grūtniecību. Ja Jums iestājusies grūtniecība, Jūs drīkstat lietot Atripla tikai tad, ja Jūs kopā ar ārstu izlemjat, ka tas ir noteikti nepieciešams.
66

Dzīvnieku augļiem un cilvēku jaundzimušajiem, kuru mātes grūtniecības laikā lietoja efavirenzu, ir novēroti nopietni defekti.
Pirms jebkuru zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Ja Jūs esat lietojusi Atripla grūtniecības laikā, Jūsu ārsts var noteikt regulāri veikt asins analīzes un citas diagnostiskās pārbaudes, lai novērotu bērna attīstību. Bērniem, kuru mātes grūtniecības laikā lietojušas NRTI, ieguvums no aizsardzības pret HIV attaisno blakusparādību risku.
Nebarojiet bērnu ar krūti Atripla lietošanas laikā. Gan HIV, gan Atripla ar mātes pienu var nokļūt bērna organismā un nopietni kaitēt bērnam.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Atripla var izraisīt reiboni, traucēt koncentrēšanās spējas un izraisīt miegainību. Ja Jums parādās kāda no šīm pazīmēm, nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet iekārtas un mehānismus.
Atripla satur nātriju
Šīs zāles satur 23,6 mg nātrija (galvenā pārtikā lietojamās/vārāmās sāls sastāvdaļa) katrā tabletē. Tas ir līdzvērtīgi 1,2% ieteicamās maksimālās nātrija dienas devas pieaugušajiem.
3. Kā lietot Atripla
Vienmēr lietojiet šīs zāles saskaņā ar ārsta vai farmaceita norādījumiem. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Ieteicamā devair: viena tablete, ko lieto perorāli vienu reizi dienā. Atripla jālieto tukšā dūšā (kas nozīmē 1 stundu pirms ēšanas vai 2 stundas pēc ēšanas), vēlams pirms gulētiešanas. Tas var atvieglot dažas blakusparādības (piemēram, reiboni, miegainību). Atripla jānorij vesela, uzdzerot ūdeni.
Atripla jālieto katru dienu.
Ja ārsts izlemj pārtrauktvienas no Atripla sastāvdaļām lietošanu, Jums var dot efavirenzu, emtricitabīnu un/vai tenofovīra dizoproksilu katru atsevišķi vai kopā ar citām zālēm HIV infekcijas ārstēšanai.
Ja esat lietojis Atripla vairāk nekā noteikts
Ja nejauši esat lietojis pārāk daudz Atripla tabletes, Jums var būt palielināts risks izjust iespējamās blakusparādības no šīm zālēm (skatīt 4. sadaļu Iespējamās blakusparādības). Sazinieties ar ārstu vai tuvāko ātrās palīdzības nodaļu. Saglabājiet tablešu pudeli, tad Jūs viegli varēsiet pastāstīt, kādas zāles esat lietojis.
Ja esat aizmirsis lietot Atripla
Ir svarīgi, lai Jūs neizlaistu nevienu Atripla devu.
Ja esat izlaidisAtripladevu un ir pagājušas mazāk nekā 12 stundas no parastā lietošanas laika, iedzeriet to, cik ātri vien iespējams, un nākamo devu lietojiet parastajā laikā.
Ja tomēr ir gandrīz pienācis nākamās devas lietošanas laiks (palikušas mazāk nekā 12 stundas), nelietojiet izlaisto devu. Nogaidiet un nākamo devu lietojiet parastajā laikā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto tableti.
67

Ja Jūs atvemjat tableti (1 stundas laikā pēc Atripla lietošanas), iedzeriet vēl vienu tableti. Negaidiet, līdz pienāks laiks nākamajai devai. Ja vemšana Jums bija pēc vairāk nekā 1 stundukopš Atripla lietošanas, Jums nav jālieto vēl viena tablete.
Ja pārtraucat lietot Atripla
Nepārtrauciet Atripla lietošanu, pirms neesat to pārrunājis ar ārstu. Atripla lietošanas pārtraukšana var nopietni ietekmēt atbildes reakciju uz turpmāko ārstēšanu. Ja Atripla lietošana ir pārtraukta, pirms tablešu lietošanas atsākšanas konsultējieties ar ārstu. Ja Jums ir problēmas vai jāpielāgo deva, ārsts varētu izlemt, ka Jums jālieto katra Atripla sastāvdaļa atsevišķi.
Kad Jums atlicis maz Atripla tablešu, dodieties pie sava ārsta vai farmaceita pēc papildinājuma. Tas ir ļoti svarīgi, jo vīrusa daudzums var palielināties, ja zāļu lietošana tiek pārtraukta pat uz īsu laiku. Vīruss tad var kļūt grūtāk ārstējams.
Ja Jums ir HIV infekcija un B hepatīts, ir īpaši svarīgi, lai Jūs nepārtrauktu Atripla ārstēšanu, pirms neesat konsultējies ar ārstu. Dažiem pacientiem bija asins analīžu rezultāti vai simptomi, kas liecināja, ka pēc emtricitabīna vai tenofovīra dizoproksila (divas no trīs Atripla sastāvdaļām) lietošanas pārtraukšanas ir paasinājies hepatīts. Ja Jūs pārtraucat Atripla lietošanu, Jūsu ārsts var ieteikt atjaunot B hepatīta ārstēšanu. Jums varbūt būs jāveic asins analīzes 4 mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas, lai kontrolētu Jūsu aknu darbību. Dažiem pacientiem ar progresējošu aknu saslimšanu vai aknu cirozi nav ieteicams pārtraukt terapiju, jo tas var novest pie hepatīta pasliktināšanās, kas var apdraudēt Jūsu dzīvību.
Nekavējoties informējiet ārstu par jauniem vai neparastiem simptomiem pēc ārstēšanas pārtraukšanas, īpaši par simptomiem, ko Jūs saistāt ar B hepatīta infekciju.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
HIV infekcijas ārstēšanas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Tas daļēji tiek saistīts ar veselības atgūšanu un dzīvesveidu, bet lipīdu līmeņa izmaiņu gadījumā – dažreiz arī ar zālēm pret HIV. Jūsu ārsts veiks izmeklējumus, lai atklātu šīs izmaiņas.
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Iespējamās smagās blakusparādības: nekavējoties pastāstiet savam ārstam - Laktātacidoze (palielināts pienskābes daudzums asinīs) ir reta (var rasties 1 no 1 000), bet
smaga blakusparādība, kas var būt nāvējoša. Par laktātacidozi var liecināt šādas blakusparādības: - dziļa, ātra elpošana, - miegainība, - slikta dūša (nelabums), vemšana un sāpes vēderā.
Ja Jūs domājat, ka Jums varētu būt laktātacidoze, nekavējoties sazinieties ar ārstu.
Citas iespējamās smagās blakusparādības
Šādasblakusparādības ir retākas (var rasties 1 no 100 pacientiem):
• alerģiska reakcija (paaugstināta jutība), kas var izraisīt smagas ādas reakcijas (Stīvensa-Džonsona sindromu, multiformo eritēmu, skatīt 2. punktu),
• sejas, lūpu, mēles vai rīkles pietūkums,
68

• agresīva uzvedība, pašnāvības tieksmes, savādas domas, paranoja, nespēja skaidri domāt, mainīgs garastāvoklis, nereālu lietu redzēšana vai dzirdēšana (halucinācijas), pašnāvības mēģinājumi, personības izmaiņas (psihoze), katatonija (stāvoklis, kurā pacients uz laika periodu kļūst kustībnespējīgs un runāt nespējīgs),
• sāpes vēderā (kuņģī), ko izraisa aizkuņģa dziedzera iekaisums, • aizmāršība, apjukums, krampji (lēkmes), neskaidra runa, tremors (trīce), • dzeltenīga ādas vai acu krāsa, nieze vai sāpes vēderā (kuņģī), ko izraisa aknu iekaisums, • nieru kanāliņu bojājumi.
Psihiskās blakusparādības, kas ir papildus augstāk minētajām, ir mānija (maldīgi uzskati), neiroze. Daži pacienti mēģinājuši izdarīt pašnāvību. Šīs problēmas daudz biežāk varētu attīstīties cilvēkiem, kuriem jau bijušas garīgās slimības. Ja Jūs novērojat šos simptomus, vienmēr nekavējoties informējiet ārstu.
Aknu blakusparādības:ja Jūs esat inficēts arī ar B hepatīta vīrusu,pēc terapijas pārtraukšanas hepatīts var pasliktināties (skatīt 3. sadaļu).
Šādasblakusparādības ir retas (tās var rasties 1 no 1 000 pacientiem):
• aknu mazspēja, kas dažos gadījumos noved pie nāves vai aknu transplantēšanas. Vairumā gadījumu radās pacientiem ar jau esošu aknu slimību, bet ir daži ziņojumi par pacientiem bez esošas aknu slimības,
• nieru iekaisums, liela urīna daudzuma izdalīšanās un slāpes, • muguras sāpes, ko izraisa nieru darbības problēmas, ieskaitot nieru mazspēju. Jūsu ārsts var veikt
asins analīzes, lai noteiktu, vai jūsu nieres darbojas pareizi, • kaulu mīkstināšanās (ar kaulu sāpēm un dažkārt izraisot lūzumus), kas var notikt nieru kanāliņu
šūnu bojājumu dēļ, • taukainas aknas.
Ja Jūs domājat, ka Jums varētu būt kādas no šīm smagajām blakusparādībām, nekavējoties sazinieties ar ārstu.
Visbiežākās blakusparādības
Šādasblakusparādības ir ļoti biežas (tās var rasties vairāk nekā 1 no 10 pacientiem):
• reibonis, galvassāpes, caureja, slikta pašsajūta (slikta dūša), vemšana, • izsitumi (tai skaitā sarkani plankumi vai pūtītes, dažreiz ar čūlošanos un ādas pietūkumu), kas var
būt alerģiska reakcija, • vājuma sajūta.
Analīzēs var arī konstatēt: • pazeminātu fosfātu līmeni asinīs, • paaugstinātu kreatinīna kināzes līmeni asinīs, kas var izraisīt muskuļu sāpes un vājumu.
Citas iespējamās blakusparādības
Šādasblakusparādības ir biežas (tās var rasties 1 no 10 pacientiem):
69

• alerģiskas reakcijas, • koordinācijas un līdzsvara traucējumi, • bažas vai depresija, • miega traucējumi, murgaini sapņi, grūtības koncentrēties, miegainība, • sāpes, sāpes vēderā, • gremošanas problēmas, kas rada diskomfortu pēc ēšanas, uzpūšanās sajūta, gāzu uzkrāšanās
(meteorisms), • apetītes zudums, • nogurums, • nieze, • izmaiņas ādas krāsā, tai skaitā tumšāki ādas plankumi, bieži un rokām un kāju pēdām. Analīzēs var arī konstatēt: • zemu leikocītu skaitu (samazināts leikocītu skaits var padarīt Jūs jutīgāku pret infekciju), • aknu un aizkuņģa dziedzera problēmas, • paaugstinātu taukskābju (triglicerīdu), bilirubīna vai cukura līmeni asinīs.
Šādasblakusparādības ir retākas (tās var rasties 1 no 100 pacientiem):
• muskuļu sabrukums, muskuļu sāpes vai muskuļu vājums, • anēmija (samazināts sarkano asins šūnu skaits), • sajūta, ka reibst galva vai zūd līdzsvars (vertigo), svilpšana, džinkstēšana vai kāds cits pastāvīgs
troksnis ausīs, • neskaidra redze, • drebuļi, • krūšu palielināšanās vīriešiem, • seksuālās tieksmes samazinājums, • pietvīkums, • sausums mutē, • palielināta apetīte. Analīzēs var arī konstatēt: • samazinātu kālija līmeni asinīs, • palielinātu kreatinīna līmeni asinīs, • olbaltumvielas urīnā,
• palielinātu holesterīna līmeni asinīs.
Muskuļu sabrukums, kaulu mīkstināšanās (ar kaulu sāpēm un dažkārt izraisot lūzumus), muskuļu sāpes, muskuļu vājums un kālija vai fosfāta līmeņa pazemināšanās asinīs var rasties nieru kanāliņu šūnu bojājumu dēļ.
Šādasblakusparādības ir retas (tās var rasties 1 no 1000 pacientiem):
70

• niezoši izsitumi uz ādas, ko izraisa reakcija uz saules stariem.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā.Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Atripla
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz pudeles un kastītes pēc „Derīgs līdz”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no mitruma. Pudeli uzglabāt cieši noslēgtu.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Atripla satur
- Aktīvās vielas ir efavirenzs, emtricitabīns un tenofovīra dizoproksils. Katra Atripla apvalkotā tablete satur 600 mg efavirenza, 200 mg emtricitabīna un 245 mg tenofovīra dizoproksila (fumarāta veidā).
- Citas tabletes sastāvdaļas ir nātrija kroskarmeloze, hiproloze, magnija stearāts, mikrokristāliskā celuloze, nātrija laurilsulfāts. Skatīt 2. sadaļu „Atripla satur nātriju”.
- Citas tabletes apvalka sastāvdaļas ir melnais dzelzs oksīds, sarkanais dzelzs oksīds, makrogols 3350, polivinilspirts, talks, titāna dioksīds.
Atripla ārējais izskats un iepakojums
Atripla apvalkotās tabletes ir rozā, kapsulas formas tabletes, ar iespiestu "123" vienā pusē un gludu otru pusi.Atripla ir pieejamapudelēs ar 30 tabletēm katrā (ar silikagela paciņu, kurai jāpaliek pudelē, lai pasargātu tabletes). Silikagels atrodas atsevišķā paciņā, un to nedrīkst norīt.
Pieejami šāda lieluma iepakojumi: ārējās kārbiņas, kuras satur 1 pudeli ar 30 apvalkotajām tabletēm, un tādas, kas satur90 (3 pudeles pa 30) apvalkotās tabletes. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs
Reģistrācijas apliecības īpašnieks: Bristol-Myers Squibb and Gilead Sciences Limited IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork Īrija
71

Ražotājs: Gilead Sciences Ireland UC IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork
Īrija

Lai iegūtu papildus informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Lietuva Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi Kft. Tel: + 370 5 2790 762

България Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi Kft.
Тел.: + 359 800 12 400

Luxembourg/Luxemburg Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA Tél/Tel.: + 32 (0) 24 01 35 50

Česká republika Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 420 221 016 111

Magyarország Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi Kft. Tel.: + 36 1 301 9700

Danmark Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Malta Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Deutschland Gilead Sciences GmbH Tel: + 49 (0) 89 899890-0

Nederland Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: + 31 (0) 20 718 36 98

Eesti Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi Kft. Tel: + 372 6827 400

Norge Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Ελλάδα Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Τηλ: + 30 210 8930 100

Österreich Gilead Sciences GesmbH Tel: + 43 1 260 830

España Gilead Sciences, S.L. Tel: + 34 91 378 98 30

Polska Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 262 8702

France Gilead Sciences Tél: + 33 (0) 1 46 09 41 00

Portugal Gilead Sciences, Lda. Tel: + 351 21 7928790

Hrvatska Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888

România Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi Kft. Tel: + 40 (0) 21 272 16 00

72

Ireland Gilead Sciences Ireland UC Tel: +353 (0) 214 825 999
Ísland Gilead Sciences Sweden AB Sími: + 46 (0) 8 5057 1849
Italia Gilead Sciences S.r.l. Tel: + 39 02 439201
Κύπρος Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Τηλ: + 30 210 8930 100
Latvija Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi Kft. Tel: + 371 67 50 21 85

Slovenija Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 386 1 236 47 00
Slovenská republika Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 421 2 59298411
Suomi/Finland Gilead Sciences Sweden AB Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
Sverige Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
United Kingdom Gilead Sciences Ltd Tel: + 44 (0) 8000 113 700

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta.
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnēhttp://www.ema.europa.eu.

73