Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma 200 mg/245 mg apvalkotās tabletes
Uzglabāt temperatūrā līdz 30 ºC.
Emtricitabinum Tenofovirum disoproxilum
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI
19-0079-01
19-0079
Laboratori Fundacio Dau, Spain; Pharmadox Healthcare Ltd, Malta; Accord Healthcare Ltd, United Kingdom
27-MAY-19
26-MAY-24
Recepšu zāles
200 mg/245 mg
Apvalkotā tablete
Ir apstiprināta
Accord Healthcare B.V., Netherlands
03.09.2019 14:58
Lejupielādēt lietošanas instrukciju
Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma 200 mg/245 mg apvalkotās tabletes
Emtricitabinum/Tenofovirum disoproxilum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.
Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam vai medmāsai.
Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu, vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
Kas ir Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma un kādam nolūkam tās lieto
Kas Jums jāzina pirms Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma lietošanas
Kā lietot Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma
Iespējamās blakusparādības
Kā uzglabāt Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma
Iepakojuma saturs un cita informācija
Kas ir Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma un kādam nolūkam tās lieto
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma satur divas aktīvās vielas - emtricitabīnu un tenofovīra disoproksilu. Abas šīs aktīvās vielas ir pretretrovīrusu zāles, ko lieto HIV infekcijas ārstēšanai. Emtricitabīns ir nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitors, un tenofovīrs ir nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitors. Taču abas vielas kopumā pazīstamas kā NRTI un tās darbojas, traucējot enzīma (reversās transkriptāzes) normālo darbību, kas ir nozīmīga vīrusa vairošanās procesā.
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma tiek lietotas cilvēka imūndeficīta vīrusa 1. tipa (HIV-1) infekcijas ārstēšanai pieaugušajiem
Tās arī tiek lietotas arī HIV ārstēšanai pusaudžiem vecumā no 12 līdz nepilniem
18 gadiem, kuru ķermeņa masa ir vismaz 35 kg un kuri iepriekš jau saņēmuši ārstēšanu ar citām HIV zālēm, kas vairs nav iedarbīgas vai ir izraisījušas blakusparādības.`
Šīs zāles vienmēr jālieto kombinācijā ar citām zālēm HIV infekcijas ārstēšanai.
Šīs zāles var lietot atsevišķi lietoto emtricitabīna un tenofovīra disoproksila vietā tādās pašās devās.
HIV pozitīvi cilvēki joprojām var nodot HIV šo zāļu lietošanas laikā, lai gan risku samazina efektīva pretretrovīrusu terapija. Pārrunājiet ar ārstu nepieciešamos piesardzības pasākumus, lai izvairītos no citu cilvēku inficēšanas.
Ar šīm zālēm nevar izārstēt HIV infekciju. Lietojot šīs zāles, Jums vēl aizvien var rasties infekcijas vai citas ar HIV infekciju saistītas slimības.
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma lieto arī, lai samazinātu HIV–1 infekcijas iegūšanas risku pieaugušajiem un pusaudžiem vecumā no 12 līdz 18 gadiem, kuru ķermeņa masa ir vismaz 35 kg, ikdienā kopā ar drošāka seksa praksi:
skatīt 2. punktu, kurā sniegts piesardzības pasākumu pret HIV infekciju saraksts.
Kas Jums jāzina pirms Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma lietošanas
Nelietojiet Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma HIV ārstēšanai vai HIV iegūšanas riska samazināšanai, ja Jums ir alerģija pret emtricitabīnu, tenofovīru, tenofovīra disoproksilu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
Ja tālāk minētais attiecas uz Jums, nekavējoties informējiet ārstu.
Pirms Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma lietošanas, lai samazinātu HIV iegūšanas risku:
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma var vienīgi palīdzēt samazināt HIV iegūšanas risku pirms inficēšanās.
Jums jābūt HIV negatīvam pirms emtricitabīna/tenofovīra disoproksila lietošanas, lai samazinātu HIV iegūšanas risku. Jums jāveic pārbaudes, lai pārliecinātos, ka Jums jau nav HIV infekcija. Nelietojiet emtricitabīnu/tenofovīra disoproksilu, lai samazinātu risku, ja vien nav apstiprināts, ka esat HIV negatīvs. Cilvēkiem ar HIV jālieto emtricitabīna/tenofovīra disoproksils kombinācijā ar citām zālēm.
Daudzos HIV testos var netikt uzrādīta nesena inficēšanās. Ja Jums ir gripai līdzīga slimība, tas var nozīmēt, ka Jūs nesen inficējāties ar HIV.
Tālāk norādītas HIV infekcijas pazīmes:
nogurums;
drudzis;
locītavu vai muskuļu sāpes;
galvassāpes;
vemšana vai caureja;
izsitumi;
svīšana naktī;
palielināti limfmezgli uz kakla vai cirksnī.
Pastāstiet savam ārstam par jebkuru gripai līdzīgu slimību – vai nu mēneša laikā pirms Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma lietošanas sākšanas, vai jebkurā laikā, kad lietojat šīs zāles.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Lietojot Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma, lai samazinātu HIV iegūšanas risku:
Lietojiet Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma katru dienu, lai samazinātu Jūsu risku, nevis tikai tad, kad Jūs domājat, ka Jums ir inficēšanās ar HIV risks. Neizlaidiet nevienu Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma devu vai nepārtrauciet to lietot. Devu izlaišana var palielināt HIV infekcijas iegūšanas risku.
Regulāri veiciet HIV testus.
Ja Jūs domājat, ka esat inficēts ar HIV, nekavējoties pastāstiet par to Jūsu ārstam. Viņš var gribēt veikt vairāk testu, lai pārliecinātos, ka Jūs joprojām esat HIV negatīvs.
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma lietošana pati par sevi nevar novērst HIV iegūšanu.
Vienmēr nodarbojieties ar drošu seksu. Lietojiet prezervatīvus, lai samazinātu saskari ar sēklu, vaginālo šķidrumu vai asinīm.
Nedalieties ar personīgajiem priekšmetiem, uz kuriem var būt asinis vai asinis saturoši šķidrumi, piemēram, ar zobu birstēm un žiletēm.
Nedalieties vai nelietojiet atkārtoti adatas vai citu injicēšanas vai zāļu aprīkojumu.
Veiciet citu seksuāli transmisīvo infekciju, piemēram, sifiliss un gonoreja, testus. Šīs infekcijas palielina inficēšanās ar HIV iespēju.
Jautājiet ārstam, ja Jums ir vairāk jautājumu par to, kā nepieļaut HIV iegūšanu vai HIV nodošanu citiem cilvēkiem.
Lietojot Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma, lai ārstētu HIV vai samazinātu HIV iegūšanas risku:
Emtricitabīns/tenofovīra disoproksils var ietekmēt nieru darbību. Pirms un ārstēšanas laikā ārsts var likt veikt asins analīzes, lai novērtētu nieru darbību. Informējiet savu ārstu, ja Jums iepriekš bijusi nieru slimība vai analīzes liecina par nieru darbības traucējumiem. Šīs zāles nedrīkst lietot pusaudži, kuriem ir nieru darbības traucējumi. Ja Jums ir nieru darbības traucējumi, ārsts var ieteikt pārtraukt šo zāļu lietošanu vai, ja Jums jau ir HIV, lietot tās retāk. Emtricitabīna/tenofovīra disoproksila lietošana nav ieteicama, ja Jums ir smaga nieru slimība vai Jums tiek veikta dialīze.
Kaulu problēmas (dažkārt izraisot lūzumus) ir arī iespējamas nieru kanāliņu šūnu bojājumu rezultātā (skatīt 4. punktu „Iespējamās blakusparādības”).
Lūdzu konsultējieties ar ārstu, ja Jums jau ir bijusi aknu slimība, tostarp hepatīts. Ar HIV inficētiem pacientiem, kuriem ir arī aknu slimība, tostarp hronisks B vai C hepatīts, un kuri tiek ārstēti ar pretretrovīrusu zālēm, ir palielināts smagu un potenciāli letālu ar aknu darbību saistītu komplikāciju rašanās risks. Ja Jums ir B vai C hepatīts, ārsts uzmanīgi apsvērs Jums piemērotāko ārstēšanas shēmu.
Uzziniet Jūsu B hepatīta vīrusa (HBV) infekcijas statusu pirms šo zāļu lietošanas sākšanas. Ja Jums ir HBV, pastāv nopietns aknu darbības traucējumu risks, ja pārtrauksiet šo zāļu lietošanu, neatkarīgi no tā, vai Jums ir HIV. Ir svarīgi nepārtraukt Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma lietošanu, nekonsultējoties ar ārstu (skatīt 3. punktu “Nepārtrauciet lietot Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma”).
Ja esat vecāks par 65 gadiem, konsultējieties ar ārstu. Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma nav pētītas pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem.
Ja Jūs nepanesat laktozi, konsultējieties ar ārstu (skatīt sadaļu “Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma satur laktozi” tālāk šajā punktā).
Bērni un pusaudži
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma nav paredzētas lietošanai bērniem līdz 12 gadu vecumam.
Citas zāles un Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma
Nelietojiet šīs zāles, ja Jūs jau lietojat citas zāles, kas satur šo zāļu sastāvdaļas (emtricitabīnu un tenofovīra disoproksilu) vai jebkādas citas pretvīrusu zāles, kas satur tenofovīra alafenamīdu, lamivudīnu vai adefovīra dipivoksilu.
Šo zāļu lietošana kopā ar citām zālēm, kas var kaitēt Jūsu nierēm: ir īpaši svarīgi pastāstīt Jūsu ārstam, ja Jūs lietojat jebkuras no šīm zālēm, tostarp:
aminoglikozīdi (bakteriālas infekcijas ārstēšanai);
amfotericīns B (sēnīšinfekcijas ārstēšanai);
foskarnets (vīrusinfekcijas ārstēšanai);
ganciklovīrs (vīrusinfekcijas ārstēšanai);
pentamidīns (infekciju ārstēšanai);
vankomicīns (bakteriālas infekcijas ārstēšanai);
interleikīns-2 (vēža ārstēšanai);
cidofovīrs (vīrusinfekcijas ārstēšanai);
nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL, lai atvieglotu kaulu vai muskuļu sāpes).
Ja HIV ārstēšanai lietojat citas pretvīrusu zāles – proteāzes inhibitoru –, ārsts var likt veikt asins analīzes, lai stingri kontrolētu nieru darbību.
Svarīgi arī pastāstīt ārstam, ja lietojat ledipasvīru/sofosbuvīru, sofosbuvīru/velpatasvīru vai sofosbuvīru/velpatasvīru/voksilaprevīru, lai ārstētu C hepatīta infekciju.
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma lietošana kopā ar citiem didanozīnu saturošiem līdzekļiem (HIV infekcijas ārstēšanai): šo zāļu lietošana kopā ar citām pretvīrusu zālēm, kas satur didanozīnu, var paaugstināt didanozīna līmeni asinīs, un iespējama CD4 šūnu skaita samazināšanās. Reti ziņots par aizkuņģa dziedzera iekaisumu un laktātacidozi (palielināts pienskābes daudzums asinīs), kas dažkārt izraisa nāvi, kad vienlaicīgi tika lietotas ar tenofovīra disoproksilu un didanozīnu saturošas zāles. Ārsts uzmanīgi apsvērs, vai ārstēt Jūs ar tenofovīra un didanozīna kombināciju.
Pastāstiet ārstam, ja Jūs lietojat jebkuras no šīm zālēm. Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma kopā ar uzturu un dzērienu
Kad iespējams, šīs zāles jālieto kopā ar pārtiku.
Grūtniecība un barošana ar krūti
Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Lai arī klīniskie dati par šo zāļu lietošanu grūtniecēm ir ierobežoti, to parasti nelieto, ja vien nav absolūta nepieciešamība.
Ja Jums var iestāties grūtniecība šo zāļu terapijas laikā, Jums jālieto efektīva kontracepcijas metode, lai izvairītos no grūtniecības.
Ja Jums iestājas grūtniecība vai Jūs plānojat grūtniecību, jautājiet savam ārstam par Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma terapijas iespējamo ieguvumu un risku Jums un Jūsu bērnam.
Ja Jūs esat lietojusi šīs zāles grūtniecības laikā, Jūsu ārsts var noteikt regulāri veikt asins analīzes un citas diagnostiskās pārbaudes, lai novērotu bērna attīstību. Bērniem, kuru mātes grūtniecības laikā lietojušas NRTI, ieguvums no aizsardzības pret HIV attaisno blakusparādību risku.
Nebarojiet bērnu ar krūti ārstēšanas laikā ar šīm zālēm. Tas ir tāpēc, ka šo zāļu aktīvās vielas izdalās cilvēkam ar mātes pienu.
Ja Jūs esat inficēta ar HIV, ieteicams nebarot bērnu ar krūti, lai izvairītos no vīrusa nokļūšanas bērna organismā ar mātes pienu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma var izraisīt reiboni. Ja Jums šo zāļu lietošanas laikā rodas reibonis, nevadiet transportlīdzekli un nelietojiet ierīces un mehānismus.
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma satur laktozi
Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma satur nātriju
Zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā apvalkotajā tabletē, - būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.
Kā lietot Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Ieteicamā Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma deva HIV ārstēšanai ir:
Pieaugušajiem: viena tablete katru dienu, kad iespējams, kopā ar ēdienu.
Pusaudžiem vecumā no 12 līdz nepilniem 18 gadiem, kuru ķermeņa masa ir vismaz 35 kg:
viena tablete katru dienu, kad iespējams, kopā ar ēdienu.
Ieteicamā Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma deva HIV iegūšanas riska samazināšanai ir:
Pieaugušajiem: viena tablete katru dienu, kad iespējams, kopā ar ēdienu.
Pusaudžiem vecumā no 12 līdz 18 gadiem, kuru ķermeņa masa ir vismaz 35 kg: viena tablete katru dienu, kad iespējams, kopā ar ēdienu.
Ja Jums ir grūtības ar norīšanu, Jūs varat ar karotes galu saberzt tableti. Tad sajauciet pulveri ar aptuveni 100 ml (pusglāze) ūdens, apelsīnu vai vīnogu sulas un nekavējoties izdzeriet.
Vienmēr lietojiet ārsta ieteikto devu. Tas nepieciešams, lai nodrošinātu zāļu pilnīgu efektivitāti un mazinātu rezistences veidošanos pret ārstēšanu. Nemainiet devu, ja to darīt nav ieteicis ārsts.
Ja Jūs saņemat HIV infekcijas ārstēšanu, ārsts parakstīs Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma kopā ar citām pretretrovīrusu zālēm. Lai uzzinātu, kā lietot šīs zāles, skatiet citu pretretrovīrusu zāļu lietošanas instrukcijas.
Ja Jūs lietojat Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma, lai samazinātu HIV iegūšanas risku, lietojiet šīs zāles katru dienu, nevis tikai tad, kad Jūs domājat, ka Jums ir inficēšanās ar HIV risks.
Vaicājiet padomu Jūsu ārstam, ja Jums ir jebkādi jautājumi par to, kā nepieļaut HIV iegūšanu vai HIV nodošanu citiem cilvēkiem.
Ja esat lietojis Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma vairāk nekā noteikts
Ja nejauši esat lietojis šīs zāles vairāk par ieteikto devu, sazinieties ar ārstu vai tuvāko ātrās palīdzības nodaļu. Paņemiet tablešu pudeli līdzi, tādējādi Jūs viegli varēsiet pastāstīt, kādas zāles esat lietojis.
Ja esat izlaidis devu
Ir svarīgi neizlaist Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma devu.
Ja Jūs to pamanāt 12 stundu laikā kopš brīža, kad Jūs parasti lietojat šīs zāles, lietojiet to, vēlams ar uzturu, cik ātri vien iespējams. Pēc tam nākamo devu lietojiet parastajā laikā;
Ja Jūs to pamanāt 12 vai vairāk stundas pēc laika, kad Jūs parasti lietojat šīs zāles, nelietojiet izlaisto devu. Uzgaidiet un nākamo devu, vēlams ar uzturu, lietojiet parastajā laikā.
Ja Jums ir vemšana mazāk nekā 1 stundu pēc šo zāļu lietošanas, lietojiet vēl vienu tableti. Ja Jums vemšana ir bijusi vairāk nekā 1 stundu pēc šo zāļu lietošanas, Jums nav jālieto vēl viena tablete.
Nepārtrauciet lietot Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma
Ja Jūs lietojat šīs zāles HIV infekcijas ārstēšanai, tablešu lietošanas pārtraukšana var samazināt ārsta ieteiktās pret-HIV terapijas efektivitāti.
Ja Jūs lietojat šīs zāles, lai samazinātu HIV iegūšanas risku, nepārtrauciet to lietošanu vai neizlaidiet nevienu devu. Šo zāļu lietošanas pārtraukšana vai devu izlaišana var palielināt HIV infekcijas iegūšanas risku.
Nepārtrauciet lietot šīs zāles, nekonsultējoties ar ārstu.
Ja Jums ir B hepatīts, ir īpaši svarīgi, lai Jūs nepārtrauktu ārstēšanu, pirms neesat konsultējies ar ārstu. Jums var būt jāveic asins analīzes vairākus mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Dažiem pacientiem ar progresējušu aknu slimību vai cirozi, ārstēšanās pārtraukšana nav ieteicama, jo tā var pastiprināt Jūsu hepatītu, kas var apdraudēt dzīvību.
Nekavējoties informējiet ārstu par jauniem vai neparastiem simptomiem pēc ārstēšanas pārtraukšanas, īpaši par simptomiem, ko Jūs saistāt ar B hepatīta infekciju.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Iespējamās nopietnās blakusparādības:
Laktātacidoze (palielināts pienskābes daudzums asinīs) ir reta, taču potenciāli dzīvībai bīstama blakusparādība. Laktātacidoze biežāk rodas sievietēm – it īpaši, ja viņām ir liekais svars, un cilvēkiem ar aknu slimību.
dziļa, ātra elpošana;
miegainība;
slikta dūša, vemšana;
sāpes vēderā.
Ja Jūs domājat, ka Jums varētu būt laktātacidoze, nekavējoties meklējiet medicīnisko palīdzību.
Jebkādas iekaisuma vai infekcijas pazīmes. Dažiem pacientiem ar progresējošu HIV infekciju (AIDS) un oportūnistiskām infekcijām (infekcijas, kas parādās cilvēkiem ar vāju imūnsistēmu) anamnēzē, iepriekšēju infekciju izraisīta iekaisuma pazīmes un simptomi var parādīties drīz pēc pret-HIV ārstēšanas sākšanas. Tiek uzskatīts, ka šie simptomi rodas organisma imūnās reakcijas uzlabošanās dēļ, kas ļauj organismam cīnīties pret infekcijām, kas tajā var būt bez acīmredzamiem simptomiem.
Autoimūnie traucējumi, kad imūnsistēma uzbrūk veselām organisma šūnām, arī var rasties pēc zāļu HIV infekcijas ārstēšanai lietošanas sākšanas. Autoimūnie traucējumi var rasties daudzus mēnešus pēc ārstēšanas sākuma. Pievērsiet uzmanību jebkādiem infekcijas vai citiem simptomiem, piemēram:
muskuļu vājums;
vājums, kas sākas rokās un pēdās un pārvietojas uz rumpi;
sirdsklauves, trīce vai hiperaktivitāte.
Ja Jūs pamanāt jebkuru iekaisuma vai infekcijas simptomu, nekavējoties meklējiet medicīnisko palīdzību.
Iespējamās blakusparādības:
Ļoti bieži sastopamas blakusparādības (var ietekmēt vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem)
caureja, vemšana, slikta dūša;
reibonis, galvassāpes;
izsitumi;
vājuma sajūta.
Analīzēs var konstatēt arī:
fosfātu līmeņa pazemināšanos asinīs;
paaugstinātu kreatīnkināzes līmeni.
Bieži sastopamas blakusparādības (var ietekmēt līdz 1 no 10 cilvēkiem)
sāpes, sāpes vēderā;
miega traucējumi, neparasti sapņi;
gremošanas traucējumi, kas rada nepatīkamu sajūtu pēc ēšanas, uzpūšanās sajūta, vēdera pūšanos;
izsitumi (tostarp sarkani plankumi vai pūtītes, dažreiz ar čūlošanos un ādas pietūkumu), kas var būt alerģiska reakcija, nieze, ādas krāsas pārmaiņas, tostarp tumšāku ādas krāsas plankumu veidā;
citas alerģiskas reakcijas, piemēram, sēkšana, pietūkums vai neskaidra sajūta galvā.
Analīzēs var konstatēt arī:
mazu balto asins šūnu skaitu (samazināts balto asins šūnu skaits var padarīt Jūs jūtīgāku pret infekciju);
paaugstinātu triglicerīdu (taukskābju), žults vai cukura līmeni asinīs;
aknu un aizkuņģa dziedzera darbības traucējumus.
Retāk sastopamas blakusparādības (var ietekmēt līdz 1 no 100 cilvēkiem)
sāpes vēderā, ko izraisa aizkuņģa dziedzera iekaisums;
sejas, lūpu, mēles vai rīkles pietūkums;
anēmija (mazs sarkano asins šūnu skaits);
muskuļu sabrukums, muskuļu sāpes, muskuļu vājums, kas var rasties nieru kanāliņu šūnu bojājuma dēļ.
Analīzēs var konstatēt arī:
kālija līmeņa pazemināšanos asinīs;
paaugstinātu kreatinīna līmeni asinīs;
pārmaiņas urīnā.
Reti sastopamas blakusparādības (var ietekmēt līdz 1 no 1000 cilvēkiem)
laktacidoze (skatīt sadaļu “Iespējamās nopietnās blakusparādības”);
taukainas aknas;
dzeltena ādas vai acu krāsa, nieze, vai sāpes vēderā, ko izraisa aknu iekaisums;
nieru iekaisums, liela urīna daudzuma izdalīšanās un slāpes, nieru darbības traucējumi, nieru kanāliņu šūnu bojājums. Jūsu ārsts var veikt asins analīzes, lai pārliecinātos, ka nieres darbojas pareizi;
kaulu atmiekšķēšanās (ar kaulu sāpēm un dažkārt izraisot lūzumus);
sāpes mugurā, ko izraisa nieru darbības problēmas.
Nieru kanāliņu šūnu bojājums var būt saistīts ar muskuļu sabrukumu, kaulu atmiekšķēšanos (ar kaulu sāpēm un dažkārt izraisot lūzumus), muskuļu sāpēm, muskuļu vājumu un kālija vai fosfātu līmeņa pazemināšanos asinīs.
Ja Jūs pamanāt jebkādas iepriekš minētās blakusparādības vai kāda blakusparādība kļūst nopietna, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Tālāk norādīto blakusparādību biežums nav zināms.
Kaulu problēmas. Dažiem pacientiem, kas lieto kombinētās pretretrovīrusu zāles, piemēram, Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma, var rasties kaulu slimība osteonekroze (kaulaudu bojāeja, ko izraisa kaula apasiņošanas zudums). Daži no daudzajiem šīs slimības riska faktoriem var būt ilga šo zāļu lietošana, kortikosteroīdu lietošana, alkoholisko dzērienu lietošana, ļoti vāja imūnsistēma un liekais svars. Osteonekrozes pazīmes ir:
locītavu stīvums;
smeldze un sāpes locītavās (īpaši gūžas, ceļa un pleca locītavā);
apgrūtināta kustība.
Ja Jūs pamanāt jebkuru no šiem simptomiem, pastāstiet ārstam.
HIV infekcijas ārstēšanas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Tas daļēji tiek saistīts ar veselības atgūšanu un dzīvesveidu, bet lipīdu līmeņa izmaiņu gadījumā – dažreiz arī ar zālēm pret HIV. Jūsu ārsts veiks izmeklējumus, lai atklātu šīs izmaiņas.
Cita iedarbība uz bērniem
Bērniem, kuri lietoja emtricitabīnu, ļoti bieži novērotas ādas krāsas pārmaiņas, tai skaitā
tumšāki ādas plankumi.
Bērniem bieži veidojās samazināts sarkano asins šūnu skaits (anēmija),
tas var radīt bērnam nogurumu vai elpas trūkumu.
Ja Jūs pamanāt jebkuru no šiem simptomiem, pastāstiet ārstam.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
Kā uzglabāt Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blistera pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
OPA-Al-PVH/Al blisteris: uzglabāt temperatūrā līdz 30ºC.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma satur
Aktīvās vielas ir emtricitabīns un tenofovīra disoproksils. Katra apvalkotā tablete satur 200 mg emtricitabīna un 245 mg tenofovīra disoproksila (atbilst 300 mg tenofovīra disoproksila fumarāta vai 136 mg tenofovīra).
Citas sastāvdaļas ir:
tabletes kodols: kroskarmelozes nātrija sāls, laktozes monohidrāts, celuloze (mikrokristāliskā), magnija stearāts,ciete (preželatinēta).tabletes apvalks: hipromeloze, laktozes monohidrāts, titāna dioksīds (E171), triacetīns, indigokarmīna alumīnija laka (E132).
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma ārējais izskats un iepakojums
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma ir zilas, kapsulas formas apvalkotās tabletes, kurām vienā pusē ir iespiests „H” un otrā pusē „E44”.
30x1 tablešu iepakojumi OPA-Al-PVH/Al perforētos dozējamu vienību blisteros.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs:
Accord Healthcare B.V.
Winthontlaan 200
3526 KV Utrecht
Nīderlande
Ražotājs
Accord Healthcare Limited
Sage House, 319 Pinner Road
North Harrow, Middlesex, HA1 4HF
Lielbritānija
Pharmadox Healthcare Ltd.
KW20A Kordin Industrial Park,
Paola, PLA 3000, Malta
LABORATORI FUNDACIÓ DAU
C/ C, 12-14 Pol. Ind. Zona Franca,
Barcelona, 08040, Spānija
Šīs zāles Eiropas Ekonomikas zonas (EEZ) dalībvalstīs ir reģistrētas ar šādiem nosaukumiem:
| Dalībvalsts nosaukums | Zāļu nosaukums |
|---|---|
| Nīderlande | Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma 200 mg/245 mg filmomhulde tabletten |
| Austrija | Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma 200 mg/245 mg Filmtabletten |
| Dānija | Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma 200 mg/245 mg filmovertrukne tabletter |
| Igaunija | Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma |
| Somija | Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma 200 mg/245 mg tabletti, kalvopäällysteinen |
| Īslande | Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma 200 mg/245 mg Filmuhúðuð tafla |
| Lietuva | Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma 200 mg/245 mg plėvele dengtos tabletės |
| Latvija | Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma 200 mg/245 mg apvalkotās tabletes |
| Norvēģija | Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma |
| Zviedrija | Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma 200 mg/245 mg filmdragerad tablet |
| Kipra | Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma 200 mg/245 mg film-coated tablets |
| Itālija | Emtricitabina e Tenofovir Disoproxil Accordpharma |
| Spānija | Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma 200 mg/245 mg comprimidos recubiertos con película |
| Bulgārija | Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma 200 mg/245 mg film-coated tablets |
| Čehija | Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma |
| Ungārija | Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma 200 mg/245 mg filmtabletta |
| Polija | Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Accordpharma |
| Rumānija | Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Accordpharma 200 mg/245 mg comprimate filmate |
| Slovēnija | Emtricitabin/dizoproksiltenofovirat Accordpharma 200 mg/245 mg filmsko obložene tablete |
| Īrija | Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma 200 mg/245 mg film-coated tablets |
| Lielbritānija | Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma 200 mg/245 mg film-coated tablets |
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
ZĀĻU APRAKSTS
ZĀĻU NOSAUKUMS
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma 200 mg/245 mg apvalkotās tabletes
KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra apvalkotā tablete satur 200 mg emtricitabīna (Emtricitabinum) un 245 mg tenofovīra disoproksila
(Tenofovirum disoproxilum) (atbilst 300 mg tenofovīra disoproksila fumarāta vai 136 mg tenofovīra).
Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību: katra tablete satur 162 mg laktozes (monohidrāta veidā).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete.
Zilas, kapsulas formas apvalkotās tabletes, kuru izmērs ir aptuveni 19 mm x 9 mm, ar iespiestu uzrakstu
„H” vienā pusē un „E44” otrā pusē.
KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
Terapeitiskās indikācijas
HIV–1 infekcijas ārstēšana:
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma ir indicētas kombinētai pretretrovīrusu terapijai ar HIV-1 inficētu pieaugušo ārstēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma ir indicētas arī ar HIV-1 inficētu pusaudžu ārstēšanai, kuri ir rezistenti pret NRTI terapiju vai kuriem novērota toksicitāte, lietojot pirmās izvēles līdzekļus (skatīt 4.2., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Pirmskontakta profilakse (PKP):
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma ir paredzētas lietošanai kombinācijā ar drošāka seksa praksi pirmskontakta profilaksei, lai samazinātu HIV–1 infekcijas iegūšanas risku seksuālā kontakta ceļā pieaugušajiem un pusaudžiem ar augstu risku (skatīt 4.2., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma lietošana jāuzsāk HIV infekcijas ārstēšanā pieredzējušam ārstam.
Devas
HIV ārstēšana pieaugušajiem un pusaudžiem vecumā no 12 gadiem, kuru ķermeņa masa ir vismaz
35 kg: viena tablete reizi dienā.
HIV profilakse pieaugušajiem un pusaudžiem vecumā no 12 gadiem, kuru ķermeņa masa ir vismaz
35 kg: viena tablete reizi dienā.
Ja ir jāpārtrauc zāļu lietošana vai jāpielāgo viena no Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma sastāvdaļu devām, ir pieejami atsevišķi emtricitabīna un tenofovīra disoproksila preparāti HIV–1 infekcijas ārstēšanai. Lūdzu skatīt šo zāļu aprakstus. Ja emtricitabīna/tenofovīra disoproksila devas lietošana ir izlaista 12 stundu laikā kopš paredzētā lietošanas laika, emtricitabīna/tenofovīra disoproksila deva jālieto, cik ātri vien iespējams, un nākamo devu lietošana jāatsāk atbilstoši parastajam plānam. Ja emtricitabīna/tenofovīra disoproksila devas lietošana ir izlaista un ir pagājušas vairāk nekā 12 stundas kopš paredzētā lietošanas laika un gandrīz ir pienācis laiks nākamajai devai, izlaistā deva ir jāizlaiž un nākamo devu lietošana jāatsāk atbilstoši parastajam plānam.
Ja 1 stundas laikā pēc emtricitabīna/tenofovīra disoproksila lietošanas sākas vemšana, jālieto otra tablete. Ja vemšana sākas vēlāk nekā 1 stundu pēc emtricitabīna/tenofovīra disoproksila lietošanas, otru devu nedrīkst lietot.
Īpašas pacientu grupas
Vecāka gadagājuma cilvēki: deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi: emtricitabīns un tenofovīrs tiek izvadīti ekskrēcijas veidā caur nierēm, un indivīdiem ar nieru darbības traucējumiem palielinās emtricitabīna un tenofovīra iedarbība (skatīt
4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Pieaugušie ar nieru darbības traucējumiem:
Indivīdiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 80 ml/min, emtricitabīna/tenofovīra disoproksilu drīkst lietot tikai tad, ja tiek uzskatīts, ka iespējamie ārstēšanas ieguvumi ir lielāki par iespējamiem riskiem. Skatīt 1. tabulu.
1. tabula. Ieteikumi par devām pieaugušajiem ar nieru darbības traucējumiem
| HIV–1 infekcijas ārstēšana | Pirmskontakta profilakse | |
| Viegli nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss 50-80 ml/min) | Ierobežoti klīnisko pētījumu dati pamato lietošanu vienreiz dienā (skatīt 4.4. apakšpunktu). | Ierobežoti klīnisko pētījumu dati pamato lietošanu vienreiz dienā ar HIV-1 inficētiem indivīdiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir 60-80 ml/min. Nav ieteicams lietot ar HIV-1 neinficētiem indivīdiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 60 ml/min, jo tas šajā populācijā nav pētīts (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). |
| Vidēji smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss 30-49 ml/min) | Ieteikums lietot reizi 48 stundās, ir balstīts uz vienreizējas devas farmakokinētisko datu modelēšanu emtricitabīnam un tenofovīra disoproksilam HIV neinficētām personām ar dažādu pakāpju nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu). |
Nav ieteicams lietot šajā populācijā. |
| Smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss < 30ml/min) un hemodialīzes pacienti | Nav ieteicams lietot, jo ar kombinētu tableti nevar veikt atbilstošu devas samazināšanu. | Nav ieteicams lietot šajā populācijā. |
Pediatriskā populācija ar nieru darbības traucējumiem:
Lietošana nav ieteicama indivīdiem līdz 18 gadu vecumam ar nieru darbības traucējumiem (skatīt
4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi: pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav nepieciešama devas pielāgošana (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija:
Emtricitabīna/tenofovīra disoproksila drošums un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 12 gadu vecumam, nav pierādīta (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Lietošanas veids
Iekšķīga lietošana. Emtricitabīnu/tenofovīra disoproksilu ir vēlams lietot kopā ar ēdienu.
Apvalkoto tableti var izšķīdināt aptuveni 100 ml ūdens, apelsīnu vai vīnogu sulas un nekavējoties iedzert.
Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Emtricitabīna/tenofovīra disoproksila lietošana pirmskontakta profilaksei indivīdiem ar nezināmu vai pozitīvu HIV–1 statusu.
Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
HIV transmisija
Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt atlikušo risku. Inficētajām personām ir jāveic piesardzības pasākumi HIV transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.
Pacienti, kuriem ir HIV–1 celmi ar mutācijām
Emtricitabīna/tenofovīra disoproksilu nedrīkst lietot ar pretretrovīrusu līdzekļiem iepriekš ārstētiem pacientiem, kuriem ir HIV–1 celmi ar K65R mutāciju (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Vispārēja HIV–1 infekcijas profilakses stratēģija
Emtricitabīna/tenofovīra disoproksils ne vienmēr ir efektīvs HIV–1 iegūšanas novēršanā. Laiks, kurā sākas aizsardzība pēc emtricitabīna/tenofovīra disoproksila lietošanas sākšanas, nav zināms.
Emtricitabīna/tenofovīra disoproksils jālieto tikai pirmskontakta profilaksei kā daļa no vispārējās HIV–1 infekcijas profilakses stratēģijas, kas ietver citus HIV–1 profilakses pasākumus (piemēram, konsekventu un pareizu prezervatīvu lietošanu, zināšanas par HIV–1 statusu, regulāras citu seksuāli transmisīvo infekciju esamības pārbaudes).
Neatklātas HIV–1 infekcijas rezistences risks
Emtricitabīna/tenofovīra disoproksils jālieto tikai, lai samazinātu HIV–1 iegūšanas risku indivīdiem, kuriem ir apstiprināts negatīvs HIV statuss (skatīt 4.3. apakšpunktu). Indivīdiem bieži (piemēram, vismaz ik pēc 3 mēnešiem) atkārtoti jāapstiprina negatīvs HIV statuss, izmantojot kombinēto antigēna/antivielu testu, lietojot emtricitabīna/tenofovīra disoproksilu pirmskontakta profilaksei.
Viens pats emtricitabīna/tenofovīra disoproksils neveido pilnīgu HIV–1 ārstēšanas shēmu, un indivīdiem ar neatklātu HIV– 1 infekciju, kuras lietoja tikai emtricitabīna/tenofovīra disoproksilu, ir radušās ar HIV–1 rezistenci saistītas mutācijas.
Ja tiek novēroti klīniskie simptomi, kas norāda uz akūtu vīrusa infekciju un nesenā laika posmā
(< 1 mēnesis) ir aizdomas par HIV–1 ietekmi, emtricitabīna/tenofovīra disoproksila lietošana jāatliek uz vismaz vienu mēnesi un HIV–1 statuss atkārtoti jāapstiprina pirms emtricitabīna/tenofovīra disoproksila lietošanas pirmskontakta profilaksei sākšanas.
Terapijas norādījumu ievērošanas nozīmīgums
Nosakot zāļu līmeni asinīs, pierādīts, ka emtricitabīna/tenofovīra disoproksila efektivitāte HIV–1 iegūšanas riska samazināšanā lielā mērā korelē ar terapijas norādījumu ievērošanu (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ar HIV–1 neinficētiem indivīdiem ir bieži jādod norādījumi stingri ievērot ieteikto emtricitabīna/tenofovīra disoproksila ikdienas lietošanas plānu.
Pacienti ar B vai C hepatīta vīrusa infekciju
Ar HIV–1 inficētiem pacientiem ar hronisku B vai C hepatīta infekciju, kas tiek ārstēti ar pretretrovīrusu terapiju, ir palielināts smagu un potenciāli letālu aknu blakusparādību risks. Ārstiem jāievēro spēkā esošās HIV ārstēšanas vadlīnijas, lai ārstētu HIV infekciju pacientiem ar B hepatīta vīrusa (HBV) vai C hepatīta vīrusa (HCV) vienlaikus infekciju.
Emtricitabīna/tenofovīra disoproksila drošums un efektivitāte pirmskontakta profilaksē pacientiem ar HBV vai HCV infekciju nav noteikta.
Veicot vienlaicīgu pretvīrusu terapiju pret B vai C hepatītu, lūdzu skatīt arī atbilstošos šo zāļu aprakstus. Skatīt arī tālāk sadaļu Lietošana kopā ar ledipasvīru un sofosbuvīru vai sofosbuvīru un velpatasvīru.
Tenofovīra disoproksils ir indicēts HBV ārstēšanai, un emtricitabīnam farmakodinamikas pētījumos ir pierādīta aktivitāte pret HBV, taču emtricitabīna/tenofovīra disoproksila drošums un efektivitāte nav īpaši noteikta pacientiem ar hronisku HBV infekciju.
Emtricitabīna/tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšana pacientiem, kuri inficēti ar HBV, var būt saistīta ar smagu, akūtu hepatīta paasinājumu. Pacientus, kuri inficēti ar HBV un kuri pārtrauc lietot emtricitabīna/tenofovīra disoproksilu, stingri jāuzrauga, veicot gan klīnisku, gan laboratorisku novērošanu vismaz vairākus mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Ja nepieciešams, B hepatīta terapiju var atsākt. Pacientiem ar progresējušu aknu slimību vai cirozi pārtraukt ārstēšanu nav ieteicams, jo hepatīta paasināšanās pēc ārstēšanas var izraisīt aknu dekompensāciju.
Aknu slimība
Emtricitabīna/tenofovīra disoproksila drošums un efektivitāte pacientiem ar nozīmīgām aknu slimībām nav noteikta. Tenofovīra farmakokinētika pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ir pētīta, un nav nepieciešama devas pielāgošana. Emtricitabīna farmakokinētika pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav pētīta. Ņemot vērā emtricitabīna minimālo aknu metabolismu un elimināciju caur nierēm, maz ticams, ka pacientiem ar aknu darbības traucējumiem būtu jāpielāgo emtricitabīna/tenofovīra disoproksila deva (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Ar HIV–1 inficētiem pacientiem ar iepriekš pastāvošiem aknu darbības traucējumiem, tostarp hronisku aktīvu hepatītu, kombinētas pretretrovīrusu terapijas (combination antiretroviral therapy, CART) laikā biežāk rodas aknu darbības novirzes, un tāpēc šie pacienti jānovēro atbilstoši standarta praksei. Ja šiem pacientiem ir vērojamas aknu slimības pasliktināšanās pazīmes, jāapsver īslaicīgas vai pilnīgas ārstēšanas pārtraukšanas nepieciešamība.
Iedarbība uz nierēm un kauliem pieaugušajiem
Iedarbība uz nierēm
Emtricitabīns un tenofovīrs tiek izvadīti galvenokārt caur nierēm glomerulārās filtrācijas un aktīvas tubulāras sekrēcijas kombinācijā. Lietojot tenofovīra disoproksilu, ir ziņots par nieru mazspēju, nieru darbības traucējumiem, paaugstinātu kreatinīna līmeni, hipofosfatēmiju un proksimālu tubulopātiju (tostarp Fankoni sindroms) (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Nieru funkcijas uzraudzība
Pirms emtricitabīna/tenofovīra disoproksila terapijas HIV–1 infekcijas ārstēšanai vai lietošanai pirmskontakta profilaksē sākšanas ir ieteicama kreatinīna klīrensa noteikšana visiem indivīdiem.
Indivīdiem bez nieru slimības riska faktoriem ir ieteicama nieru funkcijas monitorēšana (kreatinīna klīrenss un fosfātu līmenis serumā) pēc divām līdz četrām lietošanas nedēļām, pēc trīs mēnešu lietošanas un pēc tam ik pēc trim līdz sešiem mēnešiem.
Indivīdiem ar nieru slimības risku nepieciešama biežāka nieru darbības kontrole.
Skatīt arī tālāk sadaļu Citu zāļu vienlaicīga lietošana.
Nieru ārstēšana ar HIV–1 inficētiem pacientiem
Ja fosfātu līmenis serumā ir < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) vai kreatinīna klīrenss ir pazeminājies
līdz < 50 ml/min visiem pacientiem, kas saņem emtricitabīna/tenofovīra disoproksilu, nieru darbība atkārtoti jāpārbauda pēc vienas nedēļas, tostarp jānosaka glikozes koncentrācija asinīs, kālija koncentrācija asinīs un glikozes koncentrācija urīnā (skatīt 4.8. apakšpunktu, proksimāla tubulopātija). Pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss pazeminājies līdz < 50 ml/min vai fosfātu līmenis serumā pazeminājies līdz < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), ir jāapsver emtricitabīna/tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanas iespēja. Gadījumā, ja notikusi nieru darbības progresīva pasliktināšanās un nav identificēts cits iemesls, arī jāapsver emtricitabīna/tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanas iespēja.
Ar HIV–1 inficētiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 80 ml/min) emtricitabīna/tenofovīra disoproksila ietekme uz nieru darbības drošumu ir ļoti maz pētīta. Ar HIV–1 inficētiem pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir 30–49 ml/min, ieteicams pielāgot devu lietošanas intervālus (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ierobežoti klīnisko pētījumu dati norāda, ka garāki devu lietošanas starplaiki nav optimāls variants un var radīt toksicitātes pieaugumu un, iespējams, neadekvātu atbildes reakciju. Turklāt nelielā klīniskajā pētījumā pacientu apakšgrupai ar kreatinīna klīrensu starp 50 un 60 ml/min, kas ik pēc 24 stundām saņēma tenofovīra disoproksilu kombinācijā ar emtricitabīnu, novēroja 2– 4 reizes lielāku tenofovīra iedarbību un nieru darbības pasliktināšanos (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tādēļ, lietojot emtricitabīna/tenofovīra disoproksilu pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 60 ml/min, ir rūpīgi jāizvērtē ieguvumi un riski un stingri jākontrolē šo pacientu nieru darbība. Turklāt pacientiem, kuri saņēma emtricitabīna/tenofovīra disoproksilu ar garākiem devu lietošanas intervāliem, ir rūpīgi jākontrolē klīniskā atbildes reakcija uz ārstēšanu.
Emtricitabīna/tenofovīra disoproksilu nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) un pacientiem, kuriem nepieciešama hemodialīze, jo ar kombinētu tableti nevar veikt atbilstošu devas samazināšanu (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Nieru ārstēšana pirmskontakta profilakses gadījumā
Emtricitabīna/tenofovīra disoproksils nav pētīts ar HIV–1 neinficētiem indivīdiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 60 ml/min, un tāpēc to nav ieteicams lietot šajā populācijā. Ja fosfātu līmenis serumā ir < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) vai kreatinīna klīrenss ir pazeminājies līdz < 60 ml/min visiem indivīdiem, kas saņem emtricitabīna/tenofovīra disoproksilu pirmskontakta profilaksei, nieru darbība atkārtoti jāpārbauda pēc vienas nedēļas, tostarp jānosaka glikozes koncentrācija asinīs, kālija koncentrācija asinīs un glikozes koncentrācija urīnā (skatīt 4.8. apakšpunktu, proksimāla tubulopātija). Indivīdiem, kuriem kreatinīna klīrenss pazeminājies līdz < 60 ml/min vai fosfātu līmenis serumā pazeminājies līdz < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), ir jāapsver emtricitabīna/tenofovīra disoproksila lietošanas pārtraukšanas iespēja. Gadījumā, ja notikusi nieru darbības progresīva pasliktināšanās un nav identificēts cits iemesls, arī jāapsver emtricitabīna/tenofovīra disoproksila lietošanas pārtraukšanas iespēja.
Iedarbība uz kauliem
Kaulu bojājumi (reti veicinot lūzumus) var būt saistīti ar proksimālu nieru tubulopātiju (skatīt
4.8. apakšpunktu). Ja rodas aizdomas par kaulu bojājumiem, jāsaņem attiecīgā speciālista konsultācija.
HIV–1 infekcijas ārstēšana
144 nedēļas ilgā kontrolētā klīniskā pētījumā, kurā salīdzināja tenofovīra disoproksilu ar stavudīnu kombinācijā ar lamivudīnu un efavirenzu ar pretretrovīrusu terapiju iepriekš neārstētiem pacientiem, abās terapijas grupās novēroja nelielu kaulu minerālvielu blīvuma (KMB) samazināšanos gūžā un mugurkaulā. 144. nedēļā KMB samazināšanās mugurkaulā un kaulu biomarķieru pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, bija stipri izteiktākas tenofovīra disoproksila terapijas grupā. Līdz 96. nedēļai KMB samazināšanās gūžā bija stipri izteiktākas šajā grupā. Taču 144 nedēļu laikā nekonstatēja palielinātu lūzumu risku vai klīniski nozīmīgu kaulu bojājumu pazīmes.
Citos pētījumos (prospektīvajos un šķērsgriezuma) visizteiktāko KMB samazināšanos novēroja pacientiem, kurus ārstēja ar tenofovīra disoproksilu kā daļu no pastiprinātu proteāzes inhibitoru saturošas terapijas shēmas. Pacientiem ar osteoporozi, kuriem ir augsts lūzumu risks, jāapsver alternatīvas terapijas shēmas.
Pirmskontakta profilakse
Klīniskajos pētījumos, kuros piedalījās ar HIV–1 neinficēti indivīdi, tika novērota neliela KMB samazināšanās. Pētījumā, kurā piedalījās 498 vīrieši, novērotās vidējās izmaiņas, salīdzinot sākotnējo KMB un KMB 24. nedēļā, vīriešiem, kuri katru dienu profilaksei saņēma emtricitabīna/tenofovīra disoproksila 200 mg/245 apvalkotās tabletes (n = 247) salīdzinājumā ar placebo (n = 251), bija diapazonā no - 0,4% līdz - 1,0% gūžā, mugurkaulā, augšstilba kaula kakliņā un trohanterā.
Iedarbība uz nierēm un kauliem pediatriskajā populācijā
Pastāv neskaidrības attiecībā uz tenofovīra disoproksila ilgtermiņa ietekmi uz nierēm un kauliem pediatriskajā populācijā HIV-1 infekcijas ārstēšanas laikā. Nav datu par emtricitabīna/tenofovīra disoproksila ilgtermiņa ietekmi uz nierēm un kauliem, lietojot to pirmskontakta profilaksē neinficētiem pieaugušajiem (skatīt 5.1. apakšpunktu). Turklāt nevar pilnībā izslēgt nieru toksicitātes neatgriezeniskumu pēc tenofovīra disoproksila lietošanas HIV-1 ārstēšanā vai emtricitabīna/tenofovīra disoproksila lietošanas pirmskontakta profilaksē pārtraukšanas.
Ir ieteicams izmantot multidisciplināru pieeju, lai novērtētu ieguvuma/riska attiecību emtricitabīna/tenofovīra disoproksila lietošanai HIV-1 infekcijas ārstēšanā vai pirmskontakta profilaksē, izlemtu par atbilstošu uzraudzību ārstēšanas laikā (tostarp pieņemtu lēmumu par ārstēšanas pārtraukšanu), kā arī apsvērtu papildu terapijas lietošanas nepieciešamību katrā gadījumā individuāli.
Lietojot emtricitabīna/tenofovīra disoproksilu pirmskontakta profilaksē, katrā vizītē ir atkārtoti jānovērtē indivīdi, lai noskaidrotu, vai viņiem joprojām ir augsts HIV-1 infekcijas risks. Ilgstoši lietojot emtricitabīna/tenofovīra disoproksilu, ir jāizvērtē HIV-1 infekijas riska attiecība pret iespējamo iedarbību uz nierēm un kauliem.
Iedarbība uz nierēm
klīniskajā pētījumā GS-US-104-0352 ar HIV-1 inficētiem pediatriskiem pacientiem vecumā no
2 līdz < 12 gadiem ziņots par nevēlamām renālām blakusparādībām, kas atbilst proksimālai renālai tubulopātijai (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).
Nieru funkcijas uzraudzība
Pirms emtricitabīna/tenofovīra disoproksila lietošanas uzsākšanas HIV-1 ārstēšanā vai pirmskontakta profilaksē ir jāizvērtē nieru funkcija (kreatinīna klīrenss un fosfātu līmenis serumā), kā arī tā jāuzrauga emtricitabīna/tenofovīra disoproksila lietošanas laikā, tāpat kā pieaugušajiem (skatīt iepriekš).
Nieru ārstēšana
Ja apstiprinātais fosfātu līmenis serumā ir < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) jebkuram pediatriskajam pacientam, kas saņem emtricitabīna/tenofovīra disoproksilu, nieru darbība atkārtoti jāpārbauda pēc vienas nedēļas, tostarp jānosaka glikozes koncentrācija asinīs, kālija koncentrācija asinīs un glikozes koncentrācija urīnā (skatīt 4.8. apakšpunktu, proksimāla tubulopātija). Ja tiek atklāti nieru funkcijas traucējumi vai rodas aizdomas par tiem, jāsaņem nefrologa konsultācija, lai apsvērtu emtricitabīna/tenofovīra disoproksila lietošanas pārtraukšanas nepieciešamību. Gadījumā, ja notikusi nieru darbības progresīva pasliktināšanās un nav identificēts cits iemesls, arī jāapsver emtricitabīna/tenofovīra disoproksila lietošanas pārtraukšanas iespēja.
Citu zāļu vienlaicīga lietošana un renālas toksicitātes risks
Jāievēro tie paši ieteikumi, kas pieaugušajiem (skatīt arī tālāk sadaļu „Citu zāļu vienlaicīga lietošana”).
Nieru darbības traucējumi
Emtricitabīna/tenofovīra disoproksilu nav ieteicams lietot indivīdiem līdz 18 gadu vecumam ar nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu). Emtricitabīna/tenofovīra disoproksila lietošanu nedrīkst uzsākt pediatriskajiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, un lietošana jāpārtrauc pediatriskajiem pacientiem, kuriem emtricitabīna/tenofovīra disoproksila lietošanas laikā rodas nieru darbības traucējumi.
Iedarbība uz kauliem
Tenofovīra disoproksila lietošana var izraisīt KMB samazināšanos. Šobrīd nav zināms, kāda ir ar tenofovīra disoproksila lietošanu saistīto KMB izmaiņu ilgtermiņa ietekme uz kaulu veselību un lūzumu risku nākotnē (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Ja jebkuram pediatriskajam pacientam emtricitabīna/tenofovīra disoproksila lietošanas laikā tiek atklāti kaulu bojājumi vai rodas aizdomas par tiem, jāsaņem endokrinologa un/vai nefrologa konsultācija.
Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi
Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.
Mitohondriju darbības traucējumi pēc iedarbības in utero
Nukleoz(t)īdu analogi var ietekmēt mitohondriju funkciju dažādā pakāpē, bet visizteiktākā ietekme ir vērojama, lietojot stavudīnu, didanozīnu un zidovudīnu. Ir ziņojumi par mitohondriju disfunkciju HIV negatīviem zīdaiņiem, kas in utero un/vai postnatāli ir bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai; tas galvenokārt attiecas uz ārstēšanu ar terapijas shēmām, kas satur zidovudīnu. Galvenās nevēlamās blakusparādības, par kurām ir ziņots, ir hematoloģiski traucējumi (anēmija, neitropēnija) un metabolisma traucējumi (hiperlaktātēmija, hiperlipāzēmija). Šīs nevēlamās blakusparādības bieži ir bijušas pārejošas. Reti ir ziņots par vēlīniem neiroloģiskiem traucējumiem (hipertonusu, krampjiem, izmainītu uzvedību). Pašlaik nav zināms, vai šādi neiroloģiskie traucējumi ir pārejoši vai paliekoši. Šīs atrades jāizvērtē katram bērnam, kas in utero bijis pakļauts nukleoz(t)īdu analogu iedarbībai un kam novēro smagas un nezināmas etioloģijas klīniskās atrades, īpaši neiroloģiskās atrades. Šīs atrades neietekmē esošās nacionālās rekomendācijas par antiretrovīrusu terapijas lietošanu grūtniecēm, lai novērstu HIV vertikālo transmisiju.
Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms
HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot CART, ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem.
Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobakteriālas infekcijas un Pneumocystis jirovecii pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana. Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.
Oportūnistiskas infekcijas
Ar HIV–1 inficētiem pacientiem, kas saņem emtricitabīna/tenofovīra disoproksilu vai kādu citu pretretrovīrusu terapiju, joprojāmvar rasties oportūnistiskas infekcijas un citasHIV infekcijas komplikācijas, tādēļ viņiem jāatrodas stingrā ar HIV saistītu slimību ārstēšanā pieredzējušu ārstu klīniskā uzraudzībā.
Osteonekroze
Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši CART, lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.
Citu zāļu vienlaicīga lietošana
No emtricitabīna/tenofovīra disoproksila lietošanas vajadzētu izvairīties, ja vienlaicīgi vai nesen lietotas nefrotoksiskas zāles (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja no vienlaicīgas lietošanas ar nefrotoksiskajām zālēm nav iespējams izvairīties, katru nedēļu jāpārbauda nieru darbība.
Sākot lietot lielas devas vai vairākus nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL) HIV–1 inficētiem pacientiem ar nieru darbības traucējumu riska faktoriem, kuri ārstēti ar tenofovīra disoproksilu, ziņots par akūtas nieru mazspējas gadījumiem. Lietojot emtricitabīna/tenofovīra disoproksilu vienlaicīgi ar NPL, atbilstoši jākontrolē nieru darbība.
Par augstāku nieru darbības traucējumu risku ziņots ar HIV–1 inficētiem pacientiem, kuri saņem tenofovīra disoproksilu kombinācijā ar ritonavīra vai kobicistata pastiprinātu proteāzes inhibitoru. Šiem pacientiem nepieciešama stingra nieru darbības kontrole (skatīt 4.5. apakšpunktu). HIV–1 inficētiem pacientiem ar nieru darbības riska faktoriem, tenofovīra disoproksila lietošana vienlaicīgi ar pastiprinātu proteāzes inhibitoru rūpīgi jāizvērtē.
Emtricitabīna/tenofovīra disoproksilu nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām zālēm, kas satur emtricitabīnu, tenofovīra disoproksilu, tenofovīra alafenamīdu vai citus citidīna analogus, piemēram, lamivudīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu). Emtricitabīna/tenofovīra disoproksilu nedrīkst lietot vienlaicīgi ar adefovīra dipivoksilu.
Lietošana kopā ar ledipasvīru un sofosbuvīru, sofosbuvīru un velpatasvīru vai sofosbuvīru, velpatasvīru un voksilaprevīru
Novērots, ka tenofovīra disoproksila vienlaicīga lietošana kopā ar ledipasvīru/sofosbuvīru, sofosbuvīru/velpatasvīru vai sofosbuvīru/velpatasvīru/voksilaprevīru var palielināt tenofovīra koncentrāciju plazmā, it īpaši, lietojot kopā ar HIV terapiju, kurā iekļauts tenofovīra disoproksils un farmakokinētiskais pastiprinātājs (ritonavīrs vai kobicistats).
Tenofovīra disoproksila drošums, lietojot kopā ar ledipasvīru/sofosbuvīru, sofosbuvīru/velpatasvīru vai sofosbuvīru/velpatasvīru/voksilaprevīru un farmakokinētisko pastiprinātāju, nav noteikts. Jāapsver potenciālie riski un ieguvumi, it īpaši pacientiem ar paaugstinātu nieru mazspējas risku. Pacientiem, kuri saņem ledipasvīru/sofosbuvīru, sofosbuvīru/velpatasvīru vai sofosbuvīru/velpatasvīru/voksilaprevīru vienlaicīgi ar tenofovīra disoproksilu un pastiprinātu HIV proteāzes inhibitoru, jākontrolē ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamas blakusparādības.
Tenofovīra disoproksila un didanozīna vienlaicīga lietošana
Vienlaicīga lietošana nav ieteicama, jo tas izraisa didanozīna sistēmiskās iedarbības pastiprināšanos par 40-60%, kas var palielināt didanozīna izraisīto blakusparādību risku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Reti ziņots par pankreatītu un laktātacidozi – dažreiz ar letālu iznākumu. Tenofovīra disoproksila vienlaicīga lietošana ar didanozīnu 400 mg/dienā devā ir saistīta ar nozīmīgu CD4 šūnu skaita samazināšanos, iespējams, saistībā ar intracelulāru mijiedarbību, kuras dēļ paaugstinās fosforilētā (t. i., aktīvā) didanozīna līmenis. Vienlaicīga samazinātas didanozīna 250 mg devas lietošana ar tenofovīra disoproksilu ir saistīta ar ziņojumiem par augstu viroloģisku neveiksmi vairākās pārbaudītās kombinācijās.
Trīskārša nukleozīdu terapija
Ir saņemti ziņojumi par agrīnu biežu viroloģiski neveiksmīgu terapiju un rezistences rašanos ar HIV–1 inficētajiem pacientiem, lietojot tenofovīra disoproksilu kombinācijā ar lamivudīnu un abakavīru, kā arī kombinācijā ar lamivudīnu un didanozīnu reizi dienā. Starp lamivudīnu un emtricitabīnu pastāv liela strukturāla līdzība, un šiem diviem līdzekļiem ir līdzīga farmakokinētika un farmakodinamika.
Tādēļ, ja emtricitabīna/tenofovīra disoproksils tiek lietots kopā ar trešo nukleozīdu analogu, iespējamas tādas pašas problēmas.
Vecāka gadagājuma cilvēki
Emtricitabīna/tenofovīra disoproksils nav pētīts personām, kuras ir vecākas par 65 gadiem. Indivīdiem, kuri ir vecāki par
65 gadiem, biežāk varētu būt pavājināta nieru darbība, tāpēc jāievēro piesardzība, gados vecākiem pacientiem lietojot emtricitabīna/tenofovīra disoproksilu.
Palīgvielas
Emtricitabīna/tenofovīra disoproksils satur laktozes monohidrātu. Tādēļ šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
Zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā apvalkotā tabletē, - būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
Tā kā šīs zāles satur emtricitabīnu un tenofovīra disoproksilu jebkura mijiedarbība, ko novēro ar katru aktīvo vielu atsevišķi, var būt arī emtricitabīna/tenofovīra disoproksila lietošanas laikā. Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
Emtricitabīna un tenofovīra farmakokinētika līdzsvara stāvoklī nemainījās, salīdzinot emtricitabīna un tenofovīra disoproksila lietošanu kopā un atsevišķi.
In vitro un klīniskās farmakokinētikas mijiedarbības pētījumi liecina, ka iesaistītā CYP450 mediētas mijiedarbības iespēja starp emtricitabīnu un tenofovīra disoproksilu un citām zālēm ir maza.
Vienlaicīga lietošana nav ieteicama
Emtricitabīna/tenofovīra disoproksilu nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām zālēm, kas satur emtricitabīnu, tenofovīra disoproksilu, tenofovīra alafenamīdu vai citus citidīna analogus, piemēram, lamivudīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Emtricitabīna/tenofovīra disoproksilu nedrīkst lietot vienlaicīgi ar adefovīra dipivoksilu.
Didanozīns: emtricitabīna/tenofovīra disoproksila un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu un 2. tabulu).
Zāles, kas tiek izvadītas caur nierēm: tā kā emtricitabīns un tenofovīrs tiek izvadīti galvenokārt caur nierēm, emtricitabīna/tenofovīra disoproksila vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas samazina nieru darbību vai kavē aktīvo tubulāro sekrēciju (piemēram, cidofovīrs), var paaugstināt emtricitabīna, tenofovīra un/vai vienlaicīgi ievadīto zāļu koncentrāciju serumā.
No emtricitabīna/tenofovīra disoproksila lietošanas vajadzētu izvairīties, ja vienlaicīgi vai nesen lietotas nefrotoksiskas zāles. Uzskaitītas dažas no tām, bet ne visas: aminoglikozīdi, amfotericīns B, foskarnets, ganciklovīrs, pentamidīns, vankomicīns, cidofovīrs vai interleikīns-2 (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Citas mijiedarbības
Mijiedarbības starp emtricitabīna/tenofovīra disoproksilu vai tā atsevišķu(-ām) sastāvdaļu(-ām) un citām zālēm uzskaitītas zemāk tabulā (darbības pastiprināšanās apzīmēta ar „↑”, samazināšanās ar „↓”, bez izmaiņām ar „↔︎”, divas reizes dienā ar „b.i.d.” un vienu reizi dienā ar „q.d.”). Iekavās norādīts 90% ticamības intervāls, ja piemērojams.
tabula. Emtricitabīna/tenofovīra disoproksila vai tā atsevišķās(-o) sastāvdaļas(-u) un citu zāļu mijiedarbība
| Zāles pēc terapeitiskajām grupām | Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos ar 90% ticamības intervālu, ja piemērojams (mehānisms) |
Ieteikumi vienlaicīgai lietošanai (emtricitabīns 200 mg, tenofovīra disoproksils 245 mg) |
|---|---|---|
| PRETINFEKCIJAS LĪDZEKĻI | ||
| Pretretrovīrusu līdzekļi | ||
| Proteāzes inhibitori | ||
Atazanavīrs/ritonavīrs/tenofovīra disoproksils (300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.) |
Atazanavīrs: AUC: ↓ 25% (↓ 42 - ↓ 3) Cmax: ↓ 28% (↓ 50 - ↑ 5) Cmin: ↓ 26% (↓ 46 - ↑ 10) Tenofovīrs: AUC: ↑ 37% Cmax: ↑ 34% Cmin: ↑ 29% |
Devu pielāgošana nav ieteicama. Tenofovīra iedarbības pastiprināšanās varētu izraisīt ar tenofovīru saistītas blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Rūpīgi jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.4. apakšpunktu). |
| Atazanavīrs/ritonavīrs/emtricitabīns | Mijiedarbība nav pētīta. | |
Darunavīrs/ritonavīrs/ tenofovīra disoproksils (300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.) |
Darunavīrs: AUC: ↔︎ Cmin: ↔︎ Tenofovīrs: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37% |
Devu pielāgošana nav ieteicama. Tenofovīra iedarbības pastiprināšanās varētu izraisīt ar tenofovīru saistītas nevēlamās blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Rūpīgi jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.4. apakšpunktu). |
| Darunavīrs/ritonavīrs/emtricitabīns | Mijiedarbība nav pētīta. | |
Lopinavīrs/ritonavīrs/ tenofovīra disoproksils (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./245 mg q.d.) |
Lopinavīrs/ritonavīrs: AUC: ↔︎ Cmax: ↔︎ Cmin: ↔︎ Tenofovīrs: AUC: ↑ 32% (↑ 25 - ↑ 38) Cmax: ↔︎ Cmin: ↑ 51% (↑ 37 - ↑ 66) |
Devu pielāgošana nav ieteicama. Tenofovīra iedarbības pastiprināšanās varētu izraisīt ar tenofovīru saistītas nevēlamās blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Rūpīgi jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.4. apakšpunktu). |
| Lopinavīrs/ritonavīrs/emtricitabīns | Mijiedarbība nav pētīta. | |
| NRTI | ||
| Didanozīns/tenofovīra disoproksils | Tenofovīra disoproksila un didanozīna vienlaicīga lietošana izraisa didanozīna sistēmiskās iedarbības pastiprināšanos par 40 - 60%, kas var palielināt didanozīna izraisīto nevēlamo blakusparādību risku. Reti ziņots par pankreatītu un laktātacidozi, dažreiz ar letālu iznākumu. Tenofovīra disoproksila vienlaicīga lietošana ar didanozīnu 400 mg/dienā devā ir saistīta ar nozīmīgu CD4 šūnu skaita samazināšanos, iespējams sakarā ar intracelulāru mijiedarbību, kuras dēļ paaugstinās fosforilētais (t.i., aktīvais) didanozīns. Vienlaicīga samazinātas didanozīna 250 mg devas lietošana ar tenofovīra disoproksilu ir saistīta ar ziņojumiem par augstu viroloģiski neveiksmīgas terapijas rādītāju vairākās pārbaudītās kombinācijās, ko izmanto HIV-1 infekcijas ārstēšanai. | Emtricitabīna/tenofovīra disoproksila un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu). |
| Didanozīns/emtricitabīns | Mijiedarbība nav pētīta. | |
| Lamivudīns/tenofovīra disoproksils | Lamivudīns: AUC: ↓ 3% (↓ 8% – ↑ 15) Cmax: ↓ 24% (↓ 44 –↓ 12) Cmin: NA Tenofovīrs: AUC: ↓ 4% (↓ 15 – ↑ 8) Cmax: ↑ 102% (↓ 96 – ↑ 108) Cmin: NA |
Lamivudīna un emtricitabīna/tenofovīra disoproksila vienlaicīga lietošana nav atļauta (skatīt 4.4. apakšpunktu). |
| Efavirenzs/tenofovīra disoproksils | Efavirenzs: AUC: ↓ 4% (↓ 7 – ↓ 1) Cmax: ↓ 4% (↓ 9 – ↑ 2) Cmin: NA Tenofovīrs: AUC: ↓ 1% (↓ 8 – ↑ 6) Cmax: ↑ 7% (↓ 6 – ↑ 22) Cmin: NA |
Efavirenza deva nav jāpielāgo. |
| LĪDZEKĻI PRET INFEKCIJĀM | ||
| Pretvīrusu līdzekļi B hepatīta (HBV infekcijas) ārstēšanai | ||
| Adefovīra dipivoksils/tenofovīra disoproksils | Adefovīra dipivoksils: AUC: ↓ 11% (↓ 14 – ↓ 7) Cmax: ↓ 7% (↓ 13 – ↓ 0) Cmin: NA Tenofovīrs: AUC: ↓ 2% (↓ 5 – ↑ 0) Cmax: ↓ 1% (↓ 7 – ↑ 6) Cmin: NA |
Adefovīra dipivoksila un emtricitabīna/tenofovīra disoproksila vienlaicīga lietošana nav atļauta (skatīt 4.4. apakšpunktu). |
| Pretvīrusu līdzekļi B hepatīta (HCV infekcijas) ārstēšanai | ||
Ledipasvīrs/sofosbuvīrs (90 mg/400 mg q. d.) + atazanavīrs/ritonavīrs (300 mg q. d./100 mg q. d.) +emtricitabīns/tenofovīra disoproksils (200 mg/245 mg q. d.)1 |
Ledipasvīrs: AUC: ↑96% (↑74–↑121) Cmax: ↑68% (↑54–↑84) Cmin: ↑118% (↑91–↑150) Sofosbuvīrs: AUC: ↔︎ Cmax: ↔︎ GS-3310072: AUC: ↔︎ Cmax: ↔︎ Cmin: ↑42% (↑34–↑49) Atazanavīrs: AUC: ↔︎ Cmax: ↔︎ Cmin: ↑63% (↑45–↑84) Ritonavīrs: AUC: ↔︎ Cmax: ↔︎ Cmin: ↑45% (↑27–↑64) Emtricitabīns: AUC: ↔︎ Cmax: ↔︎ Cmin: ↔︎ Tenofovīrs: AUC: ↔︎ Cmax: ↑47% (↑37–↑58) Cmin: ↑47% (↑38–↑57) |
Palielināta tenofovīra koncentrācija plazmā, ko izraisa vienlaikus lietots tenofovīra disoproksils, ledipasvīrs/sofosbuvīrs un atazanavīrs/ritonavīrs – var pastiprināties tenofovīra disoproksila izraisītās nevēlamās blakusparādības, arī nieru darbības traucējumi. Tenofovīra disoproksila drošums, kad vienlaicīgi tiek lietots ledipasvīrs/sofosbuvīrs un farmakokinētikas pastiprinātājs (piemēram, ritonavīrs vai kobicistats), nav noteikts. Ja nav pieejamas citas alternatīvas, kombinācija jālieto piesardzīgi, bieži kontrolējot nieru darbību (skatīt 4.4. apakšpunktu). |
Ledipasvīrs/sofosbuvīrs (90 mg/400 mg q. d.) + darunavīrs/ritonavīrs (800 mg q. d./100 mg q. d.) + emtricitabīns/tenofovīra disoproksils (200 mg/245 mg q. d.)1 |
Ledipasvīrs: AUC: ↔︎ Cmax: ↔︎ Cmin: ↔︎ Sofosbuvīrs: AUC: ↓ 27% (↓ 35–↓ 18) Cmax: ↓ 37% (↓ 48–↓ 25) GS-3310072: AUC: ↔︎ Cmax: ↔︎ Cmin: ↔︎ Darunavīrs: AUC: ↔︎ Cmax: ↔︎ Cmin: ↔︎ Ritonavīrs: AUC: ↔︎ Cmax: ↔︎ Cmin: ↑48% (↑34–↑63) Emtricitabīns: AUC: ↔︎ Cmax: ↔︎ Cmin: ↔︎ Tenofovīrs: AUC: ↑50% (↑42–↑59) Cmax: ↑64% (↑54–↑74) Cmin: ↑59% (↑49–↑70) |
Palielināta tenofovīra koncentrācija plazmā, ko izraisa vienlaicīgi lietots tenofovīra disoproksils, ledipasvīrs/sofosbuvīrs un darunavīrs/ritonavīrs – var pastiprināties tenofovīra disoproksila izraisītās nevēlamās blakusparādības, arī nieru darbības traucējumi. Tenofovīra disoproksila drošums, kad vienlaicīgi tiek lietots ledipasvīrs/sofosbuvīrs un farmakokinētikas pastiprinātājs (piemēram, ritonavīrs vai kobicistats), nav noteikts. Ja nav pieejamas citas alternatīvas, kombinācija jālieto piesardzīgi, bieži kontrolējot nieru darbību (skatīt 4.4. apakšpunktu). |
Ledipasvīrs/sofosbuvīrs (90 mg/400 mg q. d.) + efavirenzs/emtricitabīns/tenofovīra disoproksils (600 mg/200 mg/245 mg q. d.) |
Ledipasvīrs: AUC: ↓ 34% (↓ 41–↓ 25) Cmax: ↓ 34% (↓ 41–↑ 25) Cmin: ↓ 34% (↓ 43–↑ 24) Sofosbuvīrs: AUC: ↔︎ Cmax: ↔︎ GS-3310072: AUC: ↔︎ Cmax: ↔︎ Cmin: ↔︎ Efavirenzs: AUC: ↔︎ Cmax: ↔︎ Cmin: ↔︎ Emtricitabīns: AUC: ↔︎ Cmax: ↔︎ Cmin: ↔︎ Tenofovīrs: AUC: ↑98% (↑77–↑123) Cmax: ↑79% (↑56–↑104) Cmin: ↑163% (↑137–↑197) |
Devas pielāgošana netiek ieteikta. Tenofovīra iedarbības intensitātes pastiprināšanās var pastiprināt tenofovīra disoproksila izraisītās nevēlamās blakusparādības, arī nieru darbības traucējumus. Rūpīgi jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.4. apakšpunktu). |
Ledipasvīrs/sofosbuvīrs (90 mg/400 mg q. d.) + emtricitabīns/rilpivirīns/tenofovīra disoproksils (200 mg/25 mg/245 mg q. d.) |
Ledipasvīrs: AUC: ↔︎ Cmax: ↔︎ Cmin: ↔︎ Sofosbuvīrs: AUC: ↔︎ Cmax: ↔︎ GS-3310072: AUC: ↔︎ Cmax: ↔︎ Cmin: ↔︎ Emtricitabīns: AUC: ↔︎ Cmax: ↔︎ Cmin: ↔︎ Rilpivirīns: AUC: ↔︎ Cmax: ↔︎ Cmin: ↔︎ Tenofovīrs: AUC: ↑40% (↑31–↑50) Cmax: ↔︎ Cmin: ↑91% (↑74–↑110) |
Devas pielāgošana netiek ieteikta. Tenofovīra iedarbības intensitātes pastiprināšanās var pastiprināt tenofovīra disoproksila izraisītās nevēlamās blakusparādības, arī nieru darbības traucējumus. Rūpīgi jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.4. apakšpunktu). |
Ledipasvīrs/sofosbuvīrs (90 mg/400 mg q.d.) +dolutegravīrs (50 mg q.d.) + emtricitabīns/tenofovīra disoproksils (200 mg/245 mg q.d.) |
Sofosbuvīrs: AUC: ↔︎ Cmax: ↔︎ GS-3310072 AUC: ↔︎ Cmax: ↔︎ Cmin: ↔︎ Ledipasvīrs: AUC: ↔︎ Cmax: ↔︎ Cmin: ↔︎ Dolutegravīrs AUC: ↔︎ Cmax: ↔︎ Cmin: ↔︎ Emtricitabīns: AUC: ↔︎ Cmax: ↔︎ Cmin: ↔︎ Tenofovīrs: AUC: ↑ 65% (↑ 59 – ↑ 71) Cmax: ↑ 61% (↑ 51 –↑ 72) Cmin: ↑ 115% (↑ 105 –↑ 126) |
Devu pielāgošana nav ieteicama. Tenofovīra iedarbības pastiprināšanās varētu izraisīt ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamās blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Rūpīgi jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.4. apakšpunktu). |
Sofosbuvīrs/velpatasvīrs (400 mg/100 mg q.d.) + atazanavīrs/ritonavīrs (300 mg q.d./100 mg q.d.) +emtricitabīns/tenofovīra disoproksils (200 mg/245 mg q.d.) |
Sofosbuvīrs: AUC: ↔︎ Cmax: ↔︎ GS-3310072: AUC: ↔︎ Cmax: ↔︎ Cmin: ↑ 42% (↑ 37 –↑ 49) Velpatasvīrs: AUC: ↑ 142% (↑ 123 –↑ 164) Cmax: ↑ 55% (↑ 41 –↑ 71) Cmin: ↑ 301% (↑ 257 –↑ 350) Atazanavīrs: AUC: ↔︎ Cmax: ↔︎ Cmin: ↑ 39% (↑ 20 –↑ 61) Ritonavīrs: AUC: ↔︎ Cmax: ↔︎ Cmin: ↑ 29% (↑ 15 –↑ 44) Emtricitabīns: AUC: ↔︎ Cmax: ↔︎ Cmin: ↔︎ Tenofovīrs: AUC: ↔︎ Cmax: ↑ 55% (↑ 43 –↑ 68) Cmin: ↑ 39% (↑ 31 –↑ 48) |
Tenofovīra palielināta koncentrācija plazmā, ko izraisa tenofovīra disoproksila, sofosbuvīra/velpatasvīra un atazanavīra/ritonavīra vienlaicīga lietošana, var pastiprināt ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamas blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Tenofovīra disoproksila drošums, lietojot kopā ar sofosbuvīru/velpatasvīru un farmakokinētisko pastiprinātāju (piem., ritonavīru vai kobicistatu), nav noteikts. Šī kombinācija jālieto piesardzīgi, bieži veicot nieru darbības kontroli (skatīt 4.4. apakšpunktu). |
Sofosbuvīrs/velpatasvīrs (400 mg/100 mg q.d.) + darunavīrs/ritonavīrs (800 mg q.d./100 mg q.d.) +emtricitabīns/tenofovīra disoproksils (200 mg/245 mg q.d.) |
Sofosbuvīrs: AUC: ↓ 28% (↓ 34 –↓ 20) Cmax: ↓ 38% (↓ 46 –↓ 29) GS-3310072: AUC: ↔︎ Cmax: ↔︎ Cmin: ↔︎ Velpatasvīrs: AUC: ↔︎ Cmax: ↓ 24% (↓ 35 –↓ 11) Cmin: ↔︎ Darunavīrs: AUC: ↔︎ Cmax: ↔︎ Cmin: ↔︎ Ritonavīrs: AUC: ↔︎ Cmax: ↔︎ Cmin: ↔︎ Emtricitabīns: AUC: ↔︎ Cmax: ↔︎ Cmin: ↔︎ Tenofovīrs: AUC: ↑ 39% (↑ 33 –↑ 44) Cmax: ↑ 55% (↑ 45 – ↑ 66) Cmin: ↑ 52% (↑ 45 –↑ 59) |
Tenofovīra palielināta koncentrācija plazmā, ko izraisa tenofovīra disoproksila, sofosbuvīra/velpatasvīra un darunavīra/ritonavīra vienlaicīga lietošana, var pastiprināt ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamas blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Tenofovīra disoproksila drošums, lietojot kopā ar sofosbuvīru/velpatasvīru un farmakokinētisko pastiprinātāju (piem., ritonavīru vai kobicistatu), nav noteikts. Šī kombinācija jālieto piesardzīgi, bieži veicot nieru darbības kontroli (skatīt 4.4. apakšpunktu). |
Sofosbuvīrs/velpatasvīrs (400 mg/100 mg q.d.) + lopinavīrs/ritonavīrs (800 mg/200 mg q.d.) + emtricitabīns/tenofovīra disoproksils (200 mg/245 mg q.d.) |
Sofosbuvīrs: AUC: ↓ 29% (↓ 36 –↓ 22) Cmax: ↓ 41% (↓ 51 –↓ 29) GS-3310072: AUC: ↔︎ Cmax: ↔︎ Cmin: ↔︎ Velpatasvīrs: AUC: ↔︎ Cmax: ↓ 30% (↓ 41 –↓ 17) Cmin: ↑ 63% (↑ 43 –↑ 85) Lopinavīrs: AUC: ↔︎ Cmax: ↔︎ Cmin: ↔︎ Ritonavīrs: AUC: ↔︎ Cmax: ↔︎ Cmin: ↔︎ Emtricitabīns: AUC: ↔︎ Cmax: ↔︎ Cmin: ↔︎ Tenofovīrs: AUC: ↔︎ Cmax: ↑ 42 (↑ 27 –↑ 57) Cmin: ↔︎ |
Tenofovīra palielināta koncentrācija plazmā, ko izraisa tenofovīra disoproksila, sofosbuvīra/velpatasvīra un lopinavīra/ritonavīra vienlaicīga lietošana, var pastiprināt ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamas blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Tenofovīra disoproksila drošums, lietojot kopā ar sofosbuvīru/velpatasvīru un farmakokinētisko pastiprinātāju (piem., ritonavīru vai kobicistatu), nav noteikts. Šī kombinācija jālieto piesardzīgi, bieži veicot nieru darbības kontroli (skatīt 4.4. apakšpunktu). |
Sofosbuvīrs/velpatasvīrs (400 mg/100 mg q.d.) + raltegravīrs (400 mg b.i.d) +emtricitabīns/tenofovīra disoproksils (200 mg/245 mg q.d.) |
Sofosbuvīrs: AUC: ↔︎ Cmax: ↔︎ GS-3310072: AUC: ↔︎ Cmax: ↔︎ Cmin: ↔︎ Velpatasvīrs: AUC: ↔︎ Cmax: ↔︎ Cmin: ↔︎ Raltegravīrs: AUC: ↔︎ Cmax: ↔︎ Cmin: ↓ 21% (↓ 58 –↑ 48) Emtricitabīns: AUC: ↔︎ Cmax: ↔︎ Cmin: ↔︎ Tenofovīrs: AUC: ↑ 40% (↑ 34 –↑ 45) Cmax: ↑ 46% (↑ 39 –↑ 54) Cmin: ↑ 70% (↑ 61 –↑ 79) |
Devu pielāgošana nav ieteicama. Tenofovīra iedarbības pastiprināšanās varētu izraisīt ar tenofovīru saistītas nevēlamās blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Rūpīgi jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.4. apakšpunktu). |
Sofosbuvīrs/velpatasvīrs (400 mg/100 mg q.d.) +efavirenzs/emtricitabīns/tenofovīra disoproksils (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) |
Sofosbuvīrs: AUC: ↔︎ Cmax: ↑ 38% (↑ 14 –↑ 67) GS-3310072: AUC: ↔︎ Cmax: ↔︎ Cmin: ↔︎ Velpatasvīrs: AUC: ↓ 53% (↓ 61 – ↓ 43) Cmax: ↓ 47% (↓ 57 –↓ 36) Cmin: ↓ 57% (↓ 64 – ↓ 48) Efavirenzs: AUC: ↔︎ Cmax: ↔︎ Cmin: ↔︎ Emtricitabīns: AUC: ↔︎ Cmax: ↔︎ Cmin: ↔︎ Tenofovīrs: AUC: ↑ 81% (↑ 68 –↑ 94) Cmax: ↑ 77% (↑ 53 –↑ 104) Cmin: ↑ 121% (↑ 100 –↑ 143) |
Sagaidāms, ka sofosbuvīra/velpatasvīra un efavirenza vienlaicīga lietošana samazinās veltaspavīra koncentrāciju plazmā. Nav ieteicams vienlaicīgi lietot sofosbuvīru/velpatasvīru kopā ar efavirenzu saturošu shēmu. |
Sofosbuvīrs/velpatasvīrs (400 mg/100 mg q.d.) kombinācijā ar emtricitabīnu/rilpivirīnu/tenofovīra disoproksilu (200 mg/25 mg/245 mg q.d.) |
Sofosbuvīrs: AUC: ↔︎ Cmax: ↔︎ GS-3310072: AUC: ↔︎ Cmax: ↔︎ Cmin: ↔︎ Velpatasvīrs: AUC: ↔︎ Cmax: ↔︎ Cmin: ↔︎ Emtricitabīns: AUC: ↔︎ Cmax: ↔︎ Cmin: ↔︎ Rilpivirīns: AUC: ↔︎ Cmax: ↔︎ Cmin: ↔︎ Tenofovīrs: AUC: ↑ 40% (↑ 34 –↑ 46) Cmax: ↑ 44% (↑ 33 –↑ 55) Cmin: ↑ 84% (↑ 76 –↑ 92) |
Devu pielāgošana nav ieteicama. Tenofovīra iedarbības pastiprināšanās varētu izraisīt ar tenofovīru saistītas nevēlamās blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Rūpīgi jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.4. apakšpunktu). |
Sofosbuvīrs/velpatasvīrs/voksilaprevīrs (400 mg/100 mg/ 100 mg+100 mg q.d.)3 + darunavīrs (800 mg q.d.) + ritonavīrs (100 mg q.d.) + emtricitabīns/tenofovīrs disoproksils (200 mg/245 mg q.d.) |
Sofosbuvīrs: AUC: ↔︎ Cmax: ↓ 30% Cmin: N/A GS-3310072: AUC: ↔︎ Cmax:↔︎ Cmin: N/A Velpatasvīrs: AUC: ↔︎ Cmax: ↔︎ Cmin: ↔︎ Voksilaprevīrs: AUC: ↑ 143% Cmax:↑ 72% Cmin: ↑ 300% Darunavīrs: AUC: ↔︎ Cmax: ↔︎ Cmin: ↓ 34% Ritonavīrs: AUC: ↑ 45% Cmax: ↑ 60% Cmin: ↔︎ Emtricitabīns: AUC: ↔︎ Cmax: ↔︎ Cmin: ↔︎ Tenofovīrs: AUC: ↑ 39% Cmax: ↑ 48% Cmin: ↑ 47% |
Tenofovīra palielināta koncentrācija plazmā, ko izraisa tenofovīra disoproksila, sofosbuvīra/velpatasvīra/voksilaprevīra un darunavīra/ritonavīra vienlaicīga lietošana, var pastiprināt ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamas blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Tenofovīra disoproksila drošums, lietojot kopā ar sofosbuvīru/velpatasvīru/voksilaprevīru un farmakokinētisko pastiprinātāju (piem., ritonavīru vai kobicistatu), nav noteikts. Šī kombinācija jālieto piesardzīgi, bieži veicot nieru darbības kontroli (skatīt 4.4. apakšpunktu). |
Sofosbuvīrs (400 mg q.d.) + efavirenzs/emtricitabīns/tenofovīra disoproksils (600 mg/200 mg/245 mg q. d.) |
Sofosbuvīrs: AUC: ↔︎ Cmax: ↓ 19% (↓ 40–↑ 10) GS-3310072: AUC: ↔︎ Cmax: ↓ 23% (↓ 30–↑ 16) Efavirenzs: AUC: ↔︎ Cmax: ↔︎ Cmin: ↔︎ Emtricitabīns: AUC: ↔︎ Cmax: ↔︎ Cmin: ↔︎ Tenofovīrs: AUC: ↔︎ Cmax: ↑25% (↑8–↑45) Cmin: ↔︎ |
Deva nav jāpielāgo. |
| Ribavirīns/tenofovīra disoproksils | Ribavirīns: AUC: ↑ 26% (↑ 20 – ↑ 32) Cmax: ↓ 5% (↓ 11 – ↑ 1) Cmin: NA |
Ribavirīna deva nav jāpielāgo. |
| Pretvīrusu līdzekļi herpes vīrusa infekcijas ārstēšanai | ||
| Famciklovīrs/emtricitabīns | Famciklovīrs: AUC: ↓ 9% (↓ 16 – ↓ 1) Cmax: ↓ 7% (↓ 22 –↑ 11) Cmin: NA Emtricitabīns: AUC: ↓ 7% (↓ 13 – ↓ 1) Cmax: ↓ 11% (↓ 20 – ↑ 1) Cmin: NA |
Famciklovīra deva nav jāpielāgo. |
| Līdzekļi pret mikobaktērijām | ||
| Rifampicīns/tenofovīra disoproksils | Tenofovīrs: AUC: ↓ 12% (↓ 16 – ↓ 8) Cmax: ↓ 16% (↓ 22 – ↓ 10) Cmin: ↓ 15% (↓ 12 – ↓ 9) |
Deva nav jāpielāgo. |
| PERORĀLIE KONTRACEPCIJAS LĪDZEKĻI | ||
| Norgestimāts/etinilestradiols/tenofovīra disoproksils | Norgestimāts: AUC: ↓ 4% (↓ 32 – ↑ 34) Cmax: ↓ 5% (↓ 27 – ↑ 24) Cmin: NA Etinilestradiols: AUC: ↓ 4% (↓ 9 – ↑ 0) Cmax: ↓ 6% (↓ 13 – ↑ 0) Cmin: ↓ 2% (↓ 9 – ↑ 6) |
Norgestimāta un etinilestradiola deva nav jāpielāgo. |
| IMŪNSUPRESANTI | ||
| Takrolims/tenofovīra disoproksils/emtricitabīns | Takrolims: AUC: ↑ 4% (↓ 3 – ↑ 11) Cmax: ↑ 3% (↓ 3 – ↑ 9) Cmin: NA Emtricitabīns: AUC: ↓ 5% (↓ 9 – ↓ 1) Cmax: ↓ 11% (↓ 17 – ↓ 5) Cmin: NA Tenofovīrs: AUC: ↑ 6% (↓ 1 – ↑ 13) Cmax: ↑13% (↑ 1 – ↑ 27) Cmin: NA |
Takrolima deva nav jāpielāgo. |
| NARKOTISKIE ANALGĒTISKIE LĪDZEKĻI | ||
| Metadons/tenofovīra disoproksils | Metadons: AUC: ↑ 5% (↓ 2 – ↑ 13) Cmax: ↑ 5% (↓ 3 – ↑ 14) Cmin: NA |
Metadona deva nav jāpielāgo. |
NA = nav aprēķināts
1 Dati iegūti, vienlaicīgi dozējot ledipasvīru/sofosbuvīru. Dalīta zāļu lietošana (ar 12 stundu starpību) uzrādīja līdzīgus rezultātus.
2 Sofosbuvīra galvenais cirkulējošais metabolīts.
3 Pētījums veikts ar papildu voksilaprevīru 100 mg, lai sasniegtu voksilaprevīra iedarbību, kas paredzama HCV inficētiem pacientiem.
Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Dati par lielu skaitu (vairāk kā 1 000 grūtniecības iznākumu) sieviešu grūtniecības laikā neuzrāda ar emtricitabīnu un tenofovīra disoproksilu saistītas malformācijas vai toksisku ietekmi uz augli/jaundzimušo. Emtricitabīna un tenofovīra disoproksila pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tāpēc, ja nepieciešams, var apsvērt emtricitabīna/tenofovīra disoproksila lietošanu grūtniecības laikā.
Barošana ar krūti
Ir pierādīts, ka emtricitabīns un tenofovīrs izdalās cilvēka pienā. Informācijas par emtricitabīna un tenofovīra ietekmi uz jaundzimušajiem/zīdaiņiem nav pietiekama. Tāpēc emtricitabīna/tenofovīra disoproksilu nav ieteicams lietot barošanas ar krūti laikā.
Parasti ar HIV inficētām sievietēm nekādā gadījumā nav ieteicams barot zīdaiņus ar krūti, lai izvairītos no HIV pārnešanas zīdainim.
Fertilitāte
Nav pieejami dati par emtricitabīna/tenofovīra disoproksila iedarbību uz cilvēkiem. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda kaitīgu emtricitabīna vai tenofovīra disoproksila ietekmi uz fertilitāti.
Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr indivīdi jāinformē, ka ārstēšanas laikā gan ar emtricitabīnu, gan tenofovīra disoproksilu ziņots par reiboni.
Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
HIV–1 infekcija: atklātā, randomizētā klīniskajā pētījumā pieaugušajiem (GS-01-934, skatīt
5.1. apakšpunktu) visbiežāk ziņotās blakusparādības, kas tika atzītas par iespējami vai varbūtēji saistītām ar emtricitabīna un/vai tenofovīra disoproksila terapiju, bija slikta dūša (12%) un caureja (7%). Emtricitabīna un tenofovīra disoproksila drošuma profils šajā pētījumā saskanēja ar drošuma profilu šo vielu agrākiem pētījumiem, lietojot katru līdzekli ar citām pretretrovīrusu vielām.
Pirmskontakta profilakse (PKP): divos randomizētos, placebo kontrolētos pētījumos (iPrEx,
Partners PrEP), kuros 2830 ar HIV–1 neinficēti pieaugušie vienreiz dienā saņēma emtricitabīna/tenofovīra disoproksilu pirmskontakta profilaksei, netika identificētas jaunas emtricitabīna/tenofovīra disoproksila izraisītas blakusparādības. Pacienti tika apsekoti, lai saņemtu vidējos rādītājus attiecīgi 71. un 87. nedēļā. Visbiežākā iPrEx pētījuma emtricitabīna/tenofovīra disoproksila grupā ziņotā blakusparādība bija galvassāpes (1%).
Blakusparādību apkopojums tabulas veidā
Tālāk minētās blakusparādības ar vismaz iespējamu saistību ar emtricitabīna/tenofovīra disoproksila sastāvdaļu lietošanu, kas novērotas klīniskā pētījumā un pēcreģistrācijas pieredzi pacientiem, kas inficēti ar HIV–1, ir sakārtotas tālāk 3. tabulā pēc ķermeņa orgānu grupu sistēmu klasifikācijas un pēc sastopamības biežuma. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Biežums definēts kā ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100) vai reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000).
tabula. Ar atsevišķu emtricitabīna/tenofovīra disoproksila 200 mg/245 mg apvalkoto tablešu sastāvdaļu lietošanu saistīto blakusparādību apkopojums tabulas veidā, pamatojoties uz klīnisko pētījumu un pēcreģistrācijas pieredzi
| Sastopamības biežums | Emtricitabīns | Tenofovīra disoproksils |
|---|---|---|
| Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi | ||
| Bieži: | neitropēnija | |
| Retāk: | anēmija2 | |
| Imūnās sistēmas traucējumi | ||
| Bieži: | alerģiska reakcija | |
| Vielmaiņas un uztures traucējumi | ||
| Ļoti bieži: | hipofosfatēmija1 | |
| Bieži | hiperglikēmija, hipertrigliceridēmija |
|
| Retāk: | hipokaliēmija1 | |
| Reti: | laktātacidoze | |
| Psihiskie traucējumi | ||
| Bieži: | bezmiegs, neparasti sapņi | |
| Nervu sistēmas traucējumi | ||
| Ļoti bieži: | galvassāpes | reibonis |
| Bieži: | reibonis | galvassāpes |
| Kuņģa-zarnu trakta traucējumi | ||
| Ļoti bieži: | caureja, slikta dūša | caureja, vemšana, slikta dūša |
| Bieži: | paaugstināts amilāzes, arī aizkuņģa dziedzera amilāzes līmenis, paaugstināts lipāzes līmenis serumā, vemšana, sāpes vēderā, dispepsija | sāpes vēderā, vēdera palielināšanās, flatulence |
| Retāk: | pankreatīts | |
| Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi | ||
| Bieži: | paaugstināts aspartāta aminotransferāzes (ASAT) un/vai paaugstināts alanīna aminotransferāzes (ALAT) līmenis serumā, hiperbilirubinēmija | paaugstināts transamināžu līmenis |
| Reti: | aknu steatoze, hepatīts | |
| Ādas un zemādas audu bojājumi | ||
| Ļoti bieži: | izsitumi | |
| Bieži: | vezikulobullozi izsitumi, pustulozi izsitumi, makulopapulāri izsitumi, izsitumi, nieze, nātrene, ādas krāsas pārmaiņas (pastiprināta pigmentācija)2 | |
| Retāk: | angioedēma3 | |
| Reti: | angioedēma | |
| Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi | ||
| Ļoti bieži: | paaugstināts kreatīnkināzes līmenis | |
| Retāk: | rabdomiolīze1, muskuļu vājums1 | |
| Reti: | osteomalācija (izpaužas kā kaulu sāpes, reti izraisot lūzumus)1,3, miopātija1 | |
| Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi | ||
| Retāk: | paaugstināts kreatinīna līmenis, proteinūrija, proksimāla nieru tubulopātija, arī Fankoni sindroms | |
| Reti: | nieru mazspēja (akūta un hroniska), akūta tubulāra nekroze, nefrīts (ieskaitot akūtu intersticiālu nefrītu)3, nefrogēniskais bezcukura diabēts | |
| Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā | ||
| Ļoti bieži: | astēnija | |
| Bieži: | sāpes, astēnija |
1 Šī blakusparādība var būt proksimālas nieru tubulopātijas sekas. Uzskata, ka tai nav cēloniskas saistības ar tenofovīra
disoproksila lietošanu, ja neattīstās šī slimība.
2 Bieži novēroja anēmiju un ļoti bieži – ādas krāsas pārmaiņas (pastiprināta pigmentācija), kad emtricitabīns tika ordinēts pediatrijas pacientiem.
3 Šo blakusparādību novēroja pēcreģistrācijas novērošanas laikā, bet nenovēroja, lietojot emtricitabīnu randomizētos, kontrolētos klīniskajos pētījumos pieaugušajiem vai HIV klīniskajos pētījumos bērniem, vai lietojot tenofovīra disoproksilu randomizētos, kontrolētos klīniskajos pētījumos vai tenofovīra disoproksila paplašinātas lietošanas programmā (expanded access program). Sastopamības biežuma kategorija tika iegūta, izmantojot statistiskos aprēķinus, kam par pamatu izmantots kopējais pacientu skaits, kuri tika pakļauti emtricitabīna iedarbībai randomizētos, kontrolētos klīniskajos pētījumos
(n = 1 563) vai tenofovīra disoproksila iedarbībai randomizētos, kontrolētos klīniskos pētījumos un paplašinātas lietošanas programmā (n = 7 319).
Atsevišķu blakusparādību apraksts
Nieru darbības traucējumi: tā kā emtricitabīna/tenofovīra disoproksils var izraisīt nieru bojājumus, ieteicama nieru darbības kontrole (skatīt 4.4. apakšpunktu). Proksimāla nieru tubulopātija parasti uzsūcās vai uzlabojās pēc tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanas. Tomēr dažiem pacientiem, kas inficēti ar HIV–1, kreatinīna klīrensa samazinājums pilnībā neuzsūcās, neraugoties uz tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanu. Pacientiem ar nieru darbības traucējumu risku (piemēram, pacientiem ar sākotnējiem nieru darbības riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem nefrotoksiskas zāles) ir paaugstināts risks sasniegt tikai daļēju nieru darbības traucējumu uzlabošanos, neraugoties un tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Mijiedarbība ar didanozīnu: tenofovīra disoproksila un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama, jo tā izraisa didanozīna sistēmiskās iedarbības pastiprināšanos par 40-60%, kas var palielināt didanozīna izraisīto blakusparādību risku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Reti ziņots par pankreatītu un laktātacidozi, dažreiz ar letālu iznākumu.
Vielmaiņas raksturlielumi: pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms: HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot CART, ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība) arī ir saņemti ziņojumi; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Osteonekroze: ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pakļautiem ilgstošai CART ietekmei. Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Ar emtricitabīna lietošanu saistīto nevēlamo blakusparādību novērtējums ir veikts, pamatojoties uz trīs pediatriskajiem pētījumiem (n = 169), kuros ar emtricitabīna un citu pretretrovīrusu līdzekļu kombināciju tika ārstēti pediatriskie ar HIV inficētie pacienti vecumā no 4 mēnešiem līdz 18 gadiem, kuri iepriekš nebija saņēmuši ārstēšanu (n = 123) vai bija saņēmuši ārstēšanu (n = 46). Papildus blakusparādībām, par kurām klīniskajos pētījumos ziņoja pieaugušajiem, pediatriskajiem pacientiem salīdzinājumā ar pieaugušajiem biežāk ziņoja par anēmiju (9,5%) un ādas krāsas pārmaiņām (31,8%) (skatīt 4.8. apakšpunktu Blakusparādību apkopojums tabulas veidā).
Ar tenofovīra disoproksila lietošanu saistīto nevēlamo blakusparādību novērtējums ir veikts, pamatojoties uz diviem randomizētiem pētījumiem (GS-US-104-0321 un GS-US-104-0352 pētījums), kuros ar tenofovīra disoproksila (n = 93) vai placebo/aktīvu salīdzinājuma zāļu (n = 91) un citu pretretrovīrusu līdzekļu kombināciju 48 nedēļas tika ārstēti 184 ar HIV-1 inficēti pediatriskie pacienti (vecumā no 2 līdz < 18 gadiem). Pediatriskajiem pacientiem, kurus ārstēja ar tenofovīra disoproksilu, novēroja tās pašas blakusparādības, par kurām klīniskajos pētījumos ziņoja ar tenofovīra disoproksilu ārstētiem pieaugušajiem (skatīt 4.8. apakšpunktu Blakusparādību apkopojums tabulas veidā un 5.1. apakšpunktu).
Pediatriskajiem pacientiem ziņots par KMB samazināšanos. Ar HIV-1 inficētiem pusaudžiem (vecumā no 12 līdz < 18 gadiem) KMB Z-skalas punktu skaits personām, kuras lietoja tenofovīra disoproksilu, bija zemāks, nekā personām, kuras lietoja placebo. Ar HIV-1 inficētiem bērniem (vecumā no 2 līdz
15 gadiem) KMB Z-skalas punktu skaits personām, kurām terapiju nomainīja ar tenofovīra disoproksilu, bija zemāks nekā personām, kuras turpināja lietot stavudīnu vai zidovudīnu saturošās ārstēšanas shēmas (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Pētījumā GS-US-104-0352 89 ar HIV-1 inficēti pediatriskie pacienti ar vidējo vecumu 7 gadi (diapazons no 2 līdz 15 gadiem) vidēji 313 nedēļu lietoja tenofovīra disoproksilu. Četri no
89 pacientiem pārtrauca nevēlamu blakusparādību dēļ, kas atbilda proksimālai nieru tubulopātijai. Septiņiem pacientiem aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums (GFĀ) bija diapazonā no 70 līdz 90 ml/min/1,73 m2. Diviem no šiem pacientiem ārstēšanas laikā radās klīniski būtiska aprēķinātā GFĀ samazināšanās, kas uzlabojās pēc tenofovīra disoproksila lietošanas pārtraukšanas.
Citas īpašas pacientu grupas
Indivīdi ar nieru darbības traucējumiem: tā kā tenofovīra disoproksils var izraisīt nieru toksicitāti, visiem pieaugušajiem ar nieru darbības traucējumiem, kuri saņem emtricitabīna/tenofovīra disoproksilu, ir ieteicama stingra nieru darbības kontrole (skatīt 4.2., 4.4. un 5.2. apakšpunktus). Emtricitabīna/tenofovīra disoproksila lietošana nav ieteicama indivīdiem līdz 18 gadu vecumam ar nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Pacienti ar vienlaikus HIV/HBV vai HCV infekciju: emitricitabīna un tenofovīra disoproksila blakusparādību spektrs ierobežotā skaitā ar HIV inficētiem pacientiem GS-01-934 pētījumā, kuri bija vienlaikus inficēti ar HBV (n = 13) vai HCV (n = 26), bija līdzīgs kā pacientiem tikai ar HIV infekciju bez vienlaikus infekcijas. Tomēr, kā paredzams šai pacientu grupai, ASAT un ALAT līmenis paaugstinājās daudz biežāk nekā vispārējā ar HIV inficēto cilvēku grupā.
Hepatīta paasināšanās pēc ārstēšanas pārtraukšanas: ar HBV inficētiem pacientiem hepatīta klīniskie un laboratoriskie rādītāji atjaunojās pēc ārstēšanas pārtraukšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv.
4.9. Pārdozēšana
Ja notiek pārdozēšana, jānovēro, vai indivīdam nerodas toksicitātes pazīmes (skatīt 4.8. apakšpunktu), un nepieciešamības gadījumā jāveic standarta uzturoša ārstēšana.
Līdz 30% emtricitabīna devas un aptuveni 10% tenofovīra devas var izvadīt ar hemodialīzi. Nav zināms, vai emtricitabīnu un tenofovīru var izvadīt ar peritoneālo dialīzi.
FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai; pretvīrusu līdzekļi HIV infekcijas ārstēšanai, kombinācijas. ATĶ kods: J05AR03.
Darbības mehānisms
Emtricitabīns ir citidīna nukleozīdu analogs. In vivo tenofovīra disoproksils tiek pārvērsts par tenofovīru, adenozīna monofosfāta nukleozīdu monofosfāta (nukleotīda) analogu. Gan emtricitabīnam, gan tenofovīram piemīt specifiska iedarbība pret cilvēka imūndeficīta vīrusu (HIV-1 un HIV-2) un B hepatīta vīrusu.
Emtricitabīnu un tenofovīru fosforilē šūnu enzīmi, veidojot attiecīgi emtricitabīna trifosfātu un tenofovīra difosfātu. In vitro pētījumi liecina, ka gan emtricitabīnu, gan tenofovīru var pilnībā fosforilēt, kombinējot tos šūnās. Emtricitabīna trifosfāts un tenofovīra difosfāts konkurējoši inhibē HIV-1 reverso transkriptāzi, pārtraucot DNS ķēdi.
Gan emtricitabīns, gan tenofovīra difosfāts ir vāji zīdītāju DNS polimerāzes inhibitori, un in vitro un
in vivo nav iegūti pierādījumi toksiskai ietekmei uz mitohondrijiem.
Pretvīrusu aktivitāte in vitro
In vitro emtricitabīna un tenofovīra kombinācijai novēroja sinerģistisku pretvīrusu iedarbību. Aditīvi līdz sinerģistiski efekti tika novēroti kombinētos pētījumos kopā ar proteāzes inhibitoriem un ar nukleozīdu un nenukleozīdu analogu HIV reversās transkriptāzes inhibitoriem.
Rezistence
In vitro: rezistence novērota in vitro un dažiem HIV-1 inficētiem pacientiem M184V/I mutācijas veidošanās dēļ, lietojot emtricitabīnu, vai K65R mutācijas veidošanās dēļ, lietojot tenofovīru. Pret emtricitabīnu rezistenti vīrusi ar M184V/I mutāciju bija krusteniski rezistenti pret lamivudīnu, bet saglabāja jutību pret didanozīnu, stavudīnu, tenofovīru un zidovudīnu. K65R mutāciju var izolēt arī ar abakavīru vai didanozīnu, un tas izraisa samazinātu jutību pret šiem līdzekļiem, kā arī pret lamivudīnu, emtricitabīnu un tenofovīru. Tenofovīra disoproksilu nevajadzētu lietot pacientiem, kuriem ir HIV-1 celmi ar K65R mutāciju. Turklāt tenofovīrs izolē K70E aizvietošanu HIV-1 reversajā transkriptāzē un tas izraisa nedaudz samazinātu jutību pret abakavīru, emtricitabīnu, lamivudīnu un tenofovīru. Ja HIV-1 bija trīs vai vairāk timidīna analogu saistītas mutācijas (thymidine-analogue associated mutations, TAMs), kas bija vai nu M41L, vai L210W reversās transkriptāzes mutācija, tika konstatēta samazināta jutība pret tenofovīra disoproksilu.
In vivo HIV–1 ārstēšana: atklātā, randomizētā klīniskā pētījumā (GS-01-934) visiem ar pretretrovīrusu terapiju iepriekš neārstētiem pacientiem, kam noteiktas HIV RNS > 400 kopijas/ml, tika noteikts plazmas HIV-1 izolātu genotips 48., 96. vai 144. nedēļā vai, ja agrīni tika pārtraukta pētījuma zāļu lietošana. Sākot no 144.nedēļas:
M184V/I mutācija tika novērota 2/19 (10,5%) analizētos pacientu izolātos emtricitabīna/tenofovīra disoproksila/efivarenza grupā un 10/29 (34,5%) analizētos izolātos no lamivudīna/zidovudīna/efavirenza grupas (p vērtība < 0,05, Fišera precīzais tests, kas salīdzināja pacientus emitricitabīna+tenofovīra disoproksila grupā ar visiem pacientiem lamivudīna/zidovudīna grupā).
Neviens analizētais vīruss neuzrādīja K65R vai K70E mutāciju.
Genotipisku rezistenci pret efavirenzu, galvenokārt K103N mutāciju, vīrusā novēroja 13/19 (68%) pacientiem emtricitabīna/tenofovīra disoproksila/efavirenza grupā un 21/29 (72%) pacientiem salīdzinošajā grupā.
In vivo – pirmskontakta profilakse: plazmas paraugi no 2 klīniskajiem pētījumiem, kuros piedalījās ar HIV–1 neinficētas personas, – iPrEx un Partners PrEP – tika analizēti, lai noteiktu 4 HIV–1 variantus, kuri uzrāda aminoskābju substitūcijas (t. i., K65R, K70E, M184V un M184I), kas potenciāli izraisa rezistenci pret tenofovīru vai emtricitabīnu. iPrEx klīniskajā pētījumā netika atklāti HIV–1 varianti, kas uzrādītu K65R, K70E, M184V vai M184I serokonversijas starp personām, kuras inficējās ar HIV-1 pēc iekļaušanas pētījumā, laikā. 3 no 10 personām, kurām iekļaušanas pētījumā laikā bija akūta HIV infekcija, M184I un M184V mutācijas tika atklātas 2 no 2 personu HIV emtricitabīna/tenofovīra 200 mg/245 mg tablešu disoproksila grupā un
1 no 8 personu HIV placebo grupā.
Partners PrEP klīniskajā pētījumā netika atklāti HIV–1 varianti, kas uzrādītu K65R, K70E, M184V vai M184I serokonversijas starp personām, kuras inficējās ar HIV–1 pētījumā, laikā. 2 no 14 personām, kurām iekļaušanas pētījumā laikā bija akūta HIV infekcija, K65R mutācija tika atklāta 1 no 5 personu HIV 245 mg tenofovīra disoproksila grupā, un M184V mutācija tika atklāta 1 no 3 personu HIV emtricitabīna/tenofovīra disoproksila 200 mg/145 mg tablešu grupā.
Klīniskie dati
HIV–1 infekcijas ārstēšana: atklātā, randomizētā klīniskā pētījumā (GS-01-934), ar pretretrovīrusu terapiju iepriekš neārstēti HIV-1 inficēti pieaugušie pacienti reizi dienā saņēma vai nu emtricitabīnu, tenofovīra disoproksilu un efavirenzu (n = 255) vai fiksētas devas lamivudīna un zidovudīna kombināciju, ko lietoja divreiz dienā un efavirenzu reizi dienā (n = 254). Pacienti emtricitabīna un tenofovīra disoproksila grupā saņēma emtricitabīna/tenofovīra disoproksila 200 mg/245 mg tabletes un efavirenzu no 96. līdz 144. nedēļai. Sākuma stāvoklī, pēc nejaušības principa atlasītām grupām bija līdzīgs mediānais plazmas HIV-1 RNS (5,02
un 5,00 log10 kopijas/ml) un CD4 šūnu skaits (233 un 241 šūnas/mm3). Pētījuma primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija iegūt un uzturēt pierādītu HIV-1 RNS koncentrāciju < 400 kopijas/ml 48 nedēļu periodā.
Sekundārās efektivitātes analīzes 144 nedēļās ietvēra pacientu proporciju ar HIV-1 RNS koncentrāciju
< 400 vai < 50 kopijām/ml, un CD4 šūnu skaita sākotnējā līmeņa pārmaiņas.
48 nedēļu primārā mērķa rezultāti parādīja, ka emtricitabīna, tenofovīra disoproksila un efavirenza kombinācija nodrošina labāku pretvīrusu efektivitāti, salīdzinot ar fiksētas devas lamivudīna un zidovudīna kombināciju kopā ar efavirenzu, kā tas parādīts 4. tabulā. 144. nedēļas sekundārā mērķa rezultāti ir arī parādīti 4. tabulā.
tabula. 48 un 144 nedēļu efektivitātes dati GS-01-934 pētījumam, kurā emtricitabīnu, tenofovīra disoproksilu un efavirenzu saņēma ar pretretrovīrusu terapiju iepriekš neārstēti, ar HIV-1 inficēti pacienti
GS-01-934 48 nedēļu ārstēšana |
GS-01-934 144 nedēļu ārstēšana |
|||
| Emtricitabīns+ tenofovīra disoproksils+efavirenzs | Lamivudīns+ zidovudīns+ efavirenzs | Emtricitabīns+ tenofovīra disoproksils+efavirenzs* | Lamivudīns+ zidovudīns+ efavirenzs | |
| HIV-1 RNS< 400 kopijas/ml (TLOVR) | 84% (206/244) | 73% (177/243) | 71% (161/227) | 58% (133/229) |
| p vērtība | 0,002** | 0,004** | ||
| % atšķirība (95% TI) | 11% (4% līdz 19%) | 13% (4% līdz 22%) | ||
| HIV-1 RNS< 50 kopijas/ml (TLOVR) | 80% (194/244) | 70% (171/243) | 64% (146/227) | 56% (130/231) |
| p vērtība | 0,021** | 0,082** | ||
| % atšķirība (95% TI) | 9% (2% līdz 17%) | 8% (-1% līdz 17%) | ||
| CD4 šūnu skaita sākotnējā līmeņa vidējās pārmaiņas (šūnas/mm3) | +190 | +158 | +312 | +271 |
| p vērtība | 0,002a | 0,089a | ||
| Atšķirība (95% TI) | 32 (9 līdz 55) | 41 (4 līdz 79) |
* Pacienti, kuri saņēma emtricitabīnu, tenofovīra disoproksilu un efavirenzu, no 96. līdz 144. nedēļai saņēma emtricitabīna/tenofovīra disoproksilu ar efavirenzu.
** p vērtības pamatojas uz Cochran-Mantel-Haenszel testu, kas veikts stratificētā populācijā pēc CD4 šūnu skaita sākotnējā līmeņa.
TLOVR = Time to Loss of Virologic Response (laiks līdz viroloģiskās atbildes zudumam). a: Van Elterena tests.
Randomizētā klīniskā pētījumā (M02-418) 190 ar pretretrovīrusu terapiju neārstētus pieaugušos ārstēja reizi dienā ar emtricitabīnu un tenofovīra disoproksilu kombinācijā ar lopinavīru/ritonavīru, lietojot reizi vai divreiz dienā. 48. nedēļā 70% un 64% pacientu konstatēja HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml, lietojot lopinavīru/ritonavīru attiecīgi reizi un divreiz dienā. Vidējās CD4 šūnu skaita pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, bija attiecīgi +185 šūnas/mm3 un +196 šūnas/mm3.
Ierobežota klīniskā pieredze pacientiem, kas vienlaikus inficēti ar HIV un HBV, liecina, ka ārstēšana ar emtricitabīnu vai tenofovīra disoproksilu kombinētā pretretrovīrusu terapijā HIV infekcijas kontrolei izraisīja HBV DNS samazināšanos (samazinājums attiecīgi 3 log10 vai 4 – 5 log10) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pirmskontakta profilakse: iPrEx pētījumā (CO-US-104-0288) tika novērtētas emtricitabīna/tenofovīra disoproksila 200 mg/245 mg tabletes vai placebo 2499 ar HIV neinficētiem vīriešiem (vai transseksuālām sievietēm), kuriem ir dzimumattiecības ar vīriešiem un kuriem, kā tika uzskatīts, ir augsts inficēšanās ar HIV risks. Personas tika novērotas 4237 persongadus. Sākumstāvokļa parametri ir apkopoti 5. tabulā.
tabula. Populācija pētījumā CO-US-104-0288 (iPrEx)
| Placebo (n = 1248) | Emtricitabīna/tenofovīra disoproksila 200 mg/245 mg tabletes (n = 1251) | |
| Vecums (gadi), vidējais (SN) | 27 (8,5) | 27 (8,6) |
| Rase, N (%) | ||
| Melnādainie/afroamerikāņi | 97 (8) | 117 (9) |
| Baltie | 208 (17) | 223 (18) |
| Jaukti/citi | 878 (70) | 849 (68) |
| Aziāti | 65 (5) | 62 (5) |
| Spāņi/latīņamerikāņi, N (%) | 906 (73) | 900 (72) |
| Seksuālā riska faktori atlases vizītē | ||
| Partneru skaits iepriekšējo 12 nedēļu laikā, vidējais (SN) | 18 (43) | 18 (35) |
| NRAD iepriekšējo 12 nedēļu laikā, N (%) | 753 (60) | 732 (59) |
| NRAD ar HIV+ (vai ar nezināmu statusu) partneri iepr. 6 mēnešu laikā, N (%) | 1009 (81) | 992 (79) |
| Iesaistīti komercseksā pēdējo 6 mēnešu laikā, N (%) | 510 (41) | 517 (41) |
| Zināms HIV+ partneris pēdējo 6 mēnešu laikā, N (%) | 32 (3) | 23 (2) |
| Sifilisa seroreaktivitāte, N (%) | 162/1239 (13) | 164/1240 (13) |
| 2. tipa Herpes simplex vīrusa infekcija, serums, N (%) | 430/1243 (35) | 458/1241 (37) |
| Urīna leikocītu esterāze pozitīva, N (%) | 22 (2) | 23 (2) |
NRAD = neaizsargāts receptīvs anālais dzimumakts
HIV serokonversijas sastopamības gadījumi kopumā un apakšgrupā ar neaizsargātu receptīvu anālo dzimumaktu ir parādīti 6. tabulā. Efektivitāte lielā mērā korelēja ar terapijas norādījumu ievērošanu, kā novērtēts gadījumu kontroles pētījumā, atklājot zāļu līmeni plazmā vai intracelulārajā telpā (7. tabula).
tabula. Efektivitāte pētījumā CO-US-104-0288 (iPrEX)
| Placebo | Emtricitabīna/tenofovīra disoproksila 200 mg/245 mg tabletes | P vērtībaa, b | |
| mITT analīze | |||
| Serokonversijas/N | 83/1217 | 48/1224 | 0,002 |
| Relatīvā riska samazināšanās (95% TI)b | 42% (18%, 60%) | ||
| NRAD 12 nedēļu laikā pirms atlases vizītes, mITT analīze | |||
| Serokonversijas/N | 72/753 | 34/732 | 0,0349 |
| Relatīvā riska samazināšanās (95% TI)b | 52% (28%, 68%) |
a P vērtības pēc Log rangu testa. NRAD P vērtības attiecas uz nulles hipotēzi par to, ka efektivitāte apakšgrupu slāņos atšķiras
(NRAD, bez NRAD).
b Relatīvā riska samazināšanās, kas aprēķināta mITT, balstoties uz sastopamo serokonversiju, t. i., radušos laikposmā no sākumstāvokļa līdz pirmajai vizītei pēc ārstēšanas (aptuveni 1 mēnesi pēc pēdējās pētījuma zāļu izsniegšanas).
tabula. Efektivitāte un terapijas norādījumu ievērošana pētījumā CO-US-104-0288 (iPrEx, atbilstoša gadījumu kontroles analīze)
| Kohorta | Zāles atklātas | Zāles neatklātas | Relatīvā riska samazināšanās (divpusēja, 95% TI)a |
| HIV pozitīvas personas | 4 (8%) | 44 (92%) | 94% (78%, 99%) |
| Atbilstoši HIV negatīvas kontroles personas | 63 (44%) | 81 (56%) | — |
a Relatīvā riska samazināšanās aprēķināta, balstoties uz sastopamo (pēc sākumstāvokļa) serokonversiju pēc dubultakla ārstēšanas perioda un 8 nedēļu apsekošanas perioda laikā. Atklājamie tenofovīra disoproksila-DF līmeņi plazmā un intracelulārajā telpā tika novērtēti tikai paraugos, kas paņemti no emtricitabīna/tenofovīra disoproksila lietošanai randomizētajām personām.
Partners PrEP klīniskajā pētījumā (CO-US-104-0380) tika novērtētas emtricitabīna/tenofovīra disoproksila 200 mg/245 mg tabletes, tenofovīra disoproksils vai placebo 4758 ar HIV neinficētajām personām Kenijā vai Ugandā no serodiskordantiem heteroseksuāliem pāriem. Personas tika novērotas 7830 persongadus.
Sākumstāvokļa parametri ir apkopoti 8. tabulā.
tabula. Populācija pētījumā CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
| Placebo (n = 1584) | 245 mg tenofovīra disoproksils (fumarāta veidā) (n = 1584) |
Emtricitabīna/tenofovīra disoproksila 200 mg/245 mg tabletes (n = 1579) | |
| Vecums (gadi), vidējais (Q1, Q3) | 34 (28, 40) | 33 (28, 39) | 33 (28, 40) |
| Dzimums, N (%) | |||
| Vīriešu | 963 (61) | 986 (62) | 1013 (64) |
| Sieviešu | 621 (39) | 598 (38) | 566 (36) |
| Galvenie pāru parametri, N (%) vai vidējais (Q1, Q3) | |||
| Precēti ar partneri, kurš piedalās pētījumā | 1552 (98) | 1543 (97) | 1540 (98) |
| Gadi, kas nodzīvoti ar partneri, kurš piedalās pētījumā | 7,1 (3,0, 14,0) | 7,0 (3,0, 13,5) | 7,1 (3,0, 14,0) |
| Gadi, cik ir zināms par diskordantu statusu | 0,4 (0,1, 2,0) | 0,5 (0,1, 2,0) | 0,4 (0,1, 2,0) |
HIV serokonversijas sastopamība ir parādīta 9. tabulā. HIV-1 serokonversijas rādītājs vīriešiem bija 0,24/100 emtricitabīna/tenofovīra disoproksila200 mg/245 mg tablešu iedarbības persongadi, un HIV-1 serokonversijas rādītājs sievietēm bija 0,95/100 emtricitabīna/tenofovīra disoproksila 200 mg/245 mg tablešu iedarbības persongadi. Efektivitāte lielā mērā korelēja ar terapijas norādījumu ievērošanu, kā novērtēts, nosakot zāļu līmeni plazmā vai intracelulārajā telpā, un bija augstāka apakšpētījuma dalībniekiem, kuri saņēma konsultāciju par aktīvu terapijas norādījumu ievērošanu (skatīt 10. tabulu).
tabula. Efektivitāte pētījumā CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
| Placebo | 245 mg tenofovīra disoproksils (fumarāta veidā) |
Emtricitabīna/tenofovīra disoproksila 200 mg/245 mg tabletes | |
| Serokonversijas/Na | 52/1578 | 17/1579 | 13/1576 |
| Sastopamība uz 100 persongadiem (95% TI) | 1,99 (1,49, 2,62) | 0,65 (0,38, 1,05) | 0,50 (0,27, 0,85) |
| Relatīvā riska samazināšanās (95% TI) | — | 67% (44%, 81%) | 75% (55%, 87%) |
a Relatīvā riska samazināšanās ir aprēķināta mITT kohortai, balstoties uz sastopamo (pēc sākumstāvokļa) serokonversiju.
Aktīvajām pētījuma grupām salīdzinājums veikts ar placebo.
tabula. Efektivitāte un terapijas norādījumu ievērošana pētījumā CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
| Pētījuma zāļu kvantitatīvā noteikšana | Ar tenofovīru atklāto/kopējo paraugu skaits (%) | Riska prognoze aizsardzībai pret HIV–1: tenofovīra atklāšana salīdzinājumā ar neatklāšanu |
||
| Gadījums | Kohorta | Relatīvā riska samazināšanās (95% TI) | p vērtība | |
| FTC/TDF grupaa | 3/12 (25%) | 375/465 (81%) | 90% (56%, 98%) | 0,002 |
| TDF grupaa | 6/17 (35%) | 363/437 (83%) | 86% (67%, 95%) | < 0,001 |
| Apakšpētījums par terapijas norādījumu ievērošanu | Apakšpētījuma par terapijas norādījumu ievērošanu dalībniekib | |||
| Placebo | 245 mg tenofovīra disoproksils+emtricitabīna/tenofovīra disoproksila 200 mg/245 mg tabletes | Relatīvā riska samazināšanās (95% TI) | p vērtība | |
| Serokonversijas/Nb | 14/404 (3,5%) | 0/745 (0%) | 100% (87%, 100%) | < 0,001 |
a gadījums = HIV serokonvertors; kohorta = 100 nejauši atlasītas personas no katras – 245 mg tenofovīra disoproksila un
emtricitabīna/tenofovīra disoproksila 200 mg/245 mg tablešu– grupas. Lai atklātu tenofovīra līmeni plazmā, tika izvērtēti tikai gadījuma un kohortas paraugi, kas paņemti no personām, kuras randomizētas vai nu 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā), vai emtricitabīna/tenofovīra disoproksila 200 mg/245 mg tablešu lietošanai.
b Apakšpētījuma dalībnieki saņēma aktīvu terapijas norādījumu ievērošanas kontroli, piem., nepaziņotas mājas vizītes un tablešu skaitīšanu, kā arī konsultācijas par atbilstības ievērošanu saistībā ar pētījuma zālēm.
Pediatriskā populācija
Emtricitabīna/tenofovīra disoproksila drošums un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 12 gadu vecumam, līdz šim nav pierādīta.
HIV-1 infekcijas ārstēšana pediatriskajā populācijā
Pediatriskajā populācijā ar HIV-1 infekciju nav veikti klīniskie pētījumi ar emtricitabīna/tenofovīra disoproksilu.
Emtricitabīna/tenofovīra disoproksila klīniskā efektivitāte un drošums ir pierādīti pētījumos, kuros emtricitabīns un tenofovīra disoproksils lietots monoterapijas veidā.
Pētījumi ar emtricitabīnu
Attiecībā uz zīdaiņiem un bērniem, kas vecāki par 4 mēnešiem, vairums pacientu, kas lietoja emtricitabīnu, sasniedza vai saglabāja pilnīgu HIV-1 RNS supresiju plazmā 48 nedēļu laikā (89% sasniedza rādītāju ≤ 400 kopijas/ml, bet 77% sasniedza rādītāju ≤ 50 kopijas/ml).
Pētījumi ar tenofovīra disoproksilu
Pētījumā GS-US-104-0321 87 ar HIV-1 inficēti pacienti vecumā no 12 līdz < 18 gadiem, kuri iepriekš bija saņēmuši ārstēšanu, 48 nedēļas tika ārstēti ar tenofovīra disoproksilu (n = 45) vai placebo (n = 42) kombinācijā ar optimizētu pamatshēmu (OPS). Pētījuma ierobežojumu dēļ netika pierādīts tenofovīra disoproksila terapijas ieguvums salīdzinājumā ar placebo, pamatojoties uz HIV-1 RNS koncentrāciju plazmā 24. nedēļā. Tomēr, pamatojoties uz pētījumu ar pieaugušajiem ekstrapolētajiem datiem un salīdzinošās farmakokinētikas datiem, pusaudžiem ir paredzams ārstēšanas ieguvums (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri saņēma ārstēšanu ar tenofovīra disoproksilu vai placebo, vidējais KMB Z-skalas rādītājs mugurkaula jostas daļas skriemeļos sākuma stāvoklī bija attiecīgi -1,004 un -0,809 un vidējais visa ķermeņa KMB Z-skalas rādītājs sākuma stāvoklī bija attiecīgi -0,866 un -0,584. Vidējās izmaiņas 48. nedēļā (dubultaklās fāzes beigas) bija -0,215 un -0,165 mugurkaula jostas daļas skriemeļu KMB Z-skalā un -0,254 un -0,179 visa ķermeņa KMB Z-skalā attiecīgi tenofovīra disoproksila grupā salīdzinājumā ar placebo grupu. Vidējais KMB pieauguma ātrums bija mazāks tenofovīra disoproksila grupā salīdzinājumā ar placebo grupu. 48. nedēļā sešiem pusaudžiem tenofovīra disoproksila grupā un vienam pusaudzim placebo grupā konstatēja būtisku KMB samazinājumu mugurkaula jostas daļas skriemeļos (definēts kā samazinājums > 4%). 28 pacientiem, kuri 96 nedēļas tika ārstēti ar tenofovīra disoproksilu, KMB Z-skalas rādītājs samazinājās par -0,341 mugurkaula jostas daļas skriemeļos un par -0,458 visā ķermenī.
Pētījumā GS-US-104-0352 97 pacienti vecumā no 2 līdz < 12 gadiem, kuri iepriekš bija saņēmuši ārstēšanu un kuriem bija panākta stabila vīrusu supresija, lietojot stavudīnu vai zidovudīnu saturošas shēmas, tika randomizēti vai nu grupā, kurā stavudīnu vai zidovudīnu nomainīja ar tenofovīra disoproksilu (n = 48), vai grupā, kurā turpināja lietot sākotnējo shēmu (n = 49); abas grupas ārstēšanu saņēma 48 nedēļas. 48. nedēļā 83% pacientu tenofovīra disoproksila terapijas grupā un 92% pacientu stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā HIV-1 RNS koncentrācija bija < 400 kopijas/ml. Atšķirību to pacientu proporcijā, kuri 48. nedēļā saglabāja rādītāju < 400 kopijas ml, galvenokārt ietekmēja lielāks ārstēšanu pārtraukušo pacientu skaits tenofovīra disoproksila terapijas grupā. Izslēdzot no analīzes trūkstošos datus, tika konstatēts, ka 91% pacientu tenofovīra disoproksila terapijas grupā un 94% pacientu stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā 48. nedēļā saglabāja HIV-1 RNS koncentrāciju < 400 kopijas/ml.
Pediatriskajiem pacientiem ziņots par KMB samazināšanos. Pacientiem, kuri saņēma ārstēšanu ar tenofovīra disoproksilu vai arī stavudīnu vai zidovudīnu, vidējais KMB Z-skalas rādītājs mugurkaula jostas daļas skriemeļos sākuma stāvoklī bija attiecīgi -1,034 un -0,498 un vidējais visa ķermeņa KMB Z-skalas rādītājs sākuma stāvoklī bija attiecīgi -0,471 un -0,386. Vidējās izmaiņas 48. nedēļā (randomizētās fāzes beigas) bija 0,032 un 0,087 mugurkaula jostas daļas skriemeļu KMB Z-skalā un -0,184 un -0,027 visa ķermeņa KMB Z-skalā attiecīgi tenofovīra disoproksila grupā salīdzinājumā ar stavudīna vai zidovudīna grupu. Vidējais kaulu masas pieauguma ātrums mugurkaula jostas daļas skriemeļos 48. nedēļā bija līdzīgs tenofovīra disoproksila terapijas grupā un stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā. Visa ķermeņa kaulu masas pieaugums bija mazāks tenofovīra disoproksila terapijas grupā salīdzinājumā ar stavudīna vai zidovudīna terapijas grupu. 48. nedēļā vienam pacientam tenofovīra disoproksila grupā konstatēja būtisku (> 4%) KMB samazinājumu mugurkaula jostas daļas skriemeļos, taču šādu samazinājumu nekonstatēja nevienam pacientam stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā. 64 pacientiem, kuri 96 nedēļas lietoja ārstēšanu ar tenofovīra disoproksilu, KMB Z-skalas rādītājs samazinājās par -0,012 mugurkaula jostas daļas skriemeļos un par -0,338 visā ķermenī. KMB Z-skalas rādītājs netika koriģēts attiecībā pret augumu un svaru.
Pētījumā GS-US-104-0352 4 no 89 pediatriskajiem pacientiem, kuri lietoja tenofovīra disoproksilu, pārtrauca lietošanu nevēlamu blakusparādību dēļ, kas atbilda proksimālai nieru tubulopātijai (vidējais tenofovīra disoproksila lietošanas laiks bija 104 nedēļas).
Pirmskontakta profilakse pediatriskajā populācijā
Paredzams, ka emtricitabīna/tenofovīra disoproksila efektivitāte un drošums pirmskontakta profilaksē pusaudžiem, kuri ievēro dienas devu, būs līdzīgs kā pieaugušajiem ar tādu pašu devas lietošanas ievērošanu. Iespējamā ietekme uz nierēm un kauliem, ilgstoši lietojot emtricitabīna/tenofovīra disoproksilu pirmskontakta profilaksē pusaudžiem, nav zināma (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Vienas emtricitabīna/tenofovīra disoproksila 200 mg/245 mg apvalkotās tabletes bioekvivalence ar vienu emtricitabīna 200 mg cieto kapsulu un vienu tenofovīra disoproksila 245 mg apvalkoto tableti tika noteikta pēc vienreizējas devas lietošanas veseliem cilvēkiem tukšā dūšā. Pēc perorālas emtricitabīna/tenofovīra disoproksila 200 mg/245 mg apvalkoto tablešu lietošanas veseliem cilvēkiem, emtricitabīns un tenofovīra disoproksils ātri uzsūcas, un tenofovīra disoproksils tiek pārvērsts par tenofovīru. Maksimālā emtricitabīna un tenofovīra koncentrācija serumā vērojama 0,5–3,0 h pēc lietošanas tukšā dūšā. Emtricitabīna/tenofovīra disoproksila 200 mg/245 mg apvalkotās tabletes lietošana kopā ar uzturu aizkavēja maksimālās tenofovīra koncentrācijas sasniegšanu par aptuveni 3 stundas ceturtdaļām un palielināja tenofovīra AUC un Cmax attiecīgi par aptuveni 35% un 15%, lietojot kopā ar ļoti treknu vai vieglu maltīti, salīdzinājumā ar lietošanu tukšā dūšā. Lai padarītu optimālāku tenofovīra uzsūkšanos, emtricitabīna/tenofovīra disoproksilu ieteicams lietot kopā ar pārtiku.
Izkliede
Pēc intravenozas ievadīšanas noteikts, ka emtricitabīna un tenofovīra izkliedes tilpums ir attiecīgi aptuveni 1,4 l/kg un 800 ml/kg. Pēc emtricitabīna vai tenofovīra disoproksila perorālas lietošanas emtricitabīns un tenofovīrs plaši izplatās organismā. In vitro ar cilvēka plazmas olbaltumiem saistījās < 4% emtricitabīna un neatkarīgi no koncentrācijas 0,02–200 µg/ml robežās. In vitro tenofovīra saistīšanās ar plazmas vai seruma olbaltumiem bija attiecīgi mazāka nekā 0,7 un 7,2%, ja tenofovīra koncentrācija bija 0,01 –25 µg/ml robežās.
Biotransformācija
Emtricitabīna metabolisms ir ierobežots. Emtricitabīna biotransformācija ietver tiola daļas oksidēšanu, veidojot 3'-sulfoksīda diastereomērus (aptuveni 9% devas), un konjugāciju ar glikuronskābi, veidojot 2'-O-glikuronīdu (aptuveni 4% devas). In vitro pētījumos noskaidrots, ka ne tenofovīra disoproksils, ne tenofovīrs nav CYP450 enzīmu substrāti. Ne emtricitabīns, ne tenofovīrs nenomāca in vitro zāļu metabolismu, kurā iesaistītas šādas svarīgas cilvēka CYP450 izoformas, kas piedalās zāļu biotransformācijā. Emtricitabīns nenomāc arī uridīna-5'-difosfoglikuroniltransferāzi, glikuronidēšanu nodrošinošo enzīmu.
Eliminācija
Emtricitabīns tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm, visa deva tiek konstatēta urīnā (aptuveni 86%) un izkārnījumos (aptuveni 14%). Trīspadsmit procenti emtricitabīna devas konstatēja urīnā trīs metabolītu veidā. Emtricitabīna sistēmiskais klīrenss vidēji bija 307 ml/min. Pēc perorālas lietošanas emtricitabīna eliminācijas pusperiods ir aptuveni 10 stundas.
Tenofovīrs tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm gan ar filtrācijas, gan aktīvas tubulāras transportsistēmas palīdzību, aptuveni 70–80% devas pēc intravenozas ievadīšanas izdalījās nemainītā veidā urīnā. Tenofovīra šķietamais klīrenss bija vidēji aptuveni 307 ml/min. Noteikts, ka renālais klīrenss ir aptuveni 210 ml/min, kas pārsniedz glomerulārās filtrācijas ātrumu. Tas liecina, ka aktīvā tubulārā sekrēcija ir svarīga tenofovīra eliminācijas daļa. Pēc perorālas lietošanas tenofovīra eliminācijas pusperiods ir aptuveni 12–18 stundas.
Vecāka gadagājuma cilvēki
Vecāka gadagājuma cilvēkiem (> 65 gadus veciem) emtricitabīna vai tenofovīra farmakokinētikas (lietots kā tenofovīra disoproksils) pētījumi nav veikti.
Dzimums
Emtricitabīna un tenofovīra farmakokinētika vīriešiem un sievietēm ir līdzīga.
Etniskā piederība
Nav konstatētas klīniski nozīmīgas emtricitabīna farmakokinētikas atšķirības dažādas etniskās piederības pārstāvjiem. Tenofovīra farmakokinētika (lietots kā tenofovīra disoproksils) dažādām etniskām grupām nav speciāli pētīta.
Pediatriskā populācija
Emtricitabīna/tenofovīra disoproksila 200 mg/245 mg apvalkoto tablešu farmakokinētikas pētījumi bērniem un pusaudžiem (līdz 18 gadus veciem) nav veikti. Tenofovīra farmakokinētika stabilā stāvoklī tika izvērtēta 8 ar HIV–1 inficētiem pusaudžu vecuma pacientiem (vecumā no 12 līdz < 18 gadiem) ar ķermeņa masu ≥ 35 kg un 23 ar HIV–1 inficētiem bērniem vecumā no 2 līdz < 12 gadiem. Šiem pediatriskajiem pacientiem, kas katru dienu saņēma perorālas 245 mg tenofovīra disoproksila devas jeb 6,5 mg tenofovīra disoproksila uz ķermeņa masas kg līdz maksimālajai 245 mg devai, panāktā tenofovīra iedarbība bija līdzīga iedarbībai, kas tika sasniegta pieaugušajiem, kuri vienreiz dienā saņēma 245 mg tenofovīra disoproksila devu.
Farmakokinētiskie pētījumi ar tenofovīra disoproksilu nav veikti bērniem līdz 2 gadu vecumam. Vispārēji emtricitabīna farmakokinētika zīdaiņiem, bērniem un pusaudžiem (4 mēnešu – 18 gadu vecumā) parasti ir līdzīga kā pieaugušajiem.
Pamatojoties uz emtricitabīna un tenofovīra līdzīgu iedarbību uz HIV-1 inficētiem pusaudžiem un pieaugušajiem, kā arī emtricitabīna un tenofovīra līdzīgu iedarbību uz HIV-1 inficētiem un neinficētiem pieaugušajiem, paredzams, ka emtricitabīna un tenofovīra farmakokinētika (lietots kā tenofovīra disoproksils) HIV-1 inficētiem un neinficētiem pusaudžiem būs līdzīga.
Nieru darbības traucējumi
Pieejami ierobežoti farmakokinētikas dati par emtricitabīna un tenofovīra atsevišķu preparātu vienlaicīgu lietošanu vai emtricitabīna/tenofovīra disoproksila 200 mg/245 mg apvalkoto tablešu lietošanu pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Farmakokinētikas parametrus galvenokārt noteica pēc vienreizēju 200 mg emtricitabīna vai 245 mg tenofovīra disoproksila devu lietošanas ar HIV neinficētām personām, ar dažādas pakāpes nieru darbības traucējumiem. Nieru darbības traucējumu pakāpe bija izteikta atbilstoši sākotnējam kreatinīna klīrensam (CLkr) (normāla nieru darbība, ja CLkr> 80 ml/min; viegli nieru darbības traucējumi:
CLkr = 50–79 ml/min; vidēji smagi nieru darbības traucējumi: CLkr = 30–49 ml/min un smagi nieru darbības traucējumi: CLkr = 10–29 ml/min).
Emtricitabīna vidējā (%VK) iedarbība palielinājās no 12 (25%) µg•h/ml personām ar normālu nieru darbību līdz 20 (6%) µg•h/ml, 25 (23%) µg•h/ml un 34 (6%) µg•h/ml attiecīgi personām ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem. Tenofovīra vidējā (%VK) iedarbība palielinājās no 2 185 (12%) ng•h/ml personām ar normālu nieru darbību līdz attiecīgi
3 064 (30%) ng•h/ml, 6 009 (42%) ng•h/ml un 15 985 (45%) ng•h/ml personām ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem.
Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, gaidāms, ka palielināts emtricitabīna/tenofovīra disoproksila devu lietošanas starplaiks radīs augstāku maksimālo koncentrāciju plazmā un zemāku Cmin līmeni nekā pacientiem ar normālu nieru darbību. Personām ar nieru slimību beigu stadijā (NSBS), kuriem nepieciešama hemodialīze, zāļu iedarbība starp dialīzes seansiem stipri palielinājās, 72 stundu laikā sasniedzot 53 (19%) µg•h/ml emtricitabīnam, un 48 stundu laikā sasniedzot 42 857 (29%) ng•h/ml tenofivīram.
Tika veikts neliels klīniskais pētījums, lai novērtētu tenofovīra disoproksila drošumu, pretvīrusu aktivitāti un farmakokinētiku kombinācijā ar emtricitabīnu HIV inficētiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Pacientu apakšgrupai ar sākotnēju kreatinīna klīrensu starp 50 un 60 ml/min, kas saņēma devu reizi dienā, novēroja 2-4 reizes lielāku tenofovīra iedarbību un nieru darbības pasliktināšanos.
Emtricitabīna un tenofovīra farmakokinētika (lietots kā tenofovīra disoproksils) pediatriskajiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav pētīta. Dati nav pieejami, lai sniegtu ieteikumus par devām (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
Emtricitabīna/tenofovīra disoproksila farmakokinētika personām ar aknu darbības traucējumiem nav pētīta.
Emtricitabīna farmakokinētika nav pētīta ar HBV neinficētām personām ar dažādas pakāpes aknu mazspēju. Vispārēji emtricitabīna farmakokinētika ar HBV inficētām personām parasti bija līdzīga kā veseliem un ar HIV inficētiem pacientiem.
Ar HIV neinficētām personām, kurām bija dažādas pakāpes aknu darbības traucējumi izteikti atbilstoši Child-Pugh-Turcotte (CPT) klasifikācijai, ordinēja vienreizēju 245 mg tenofovīra disoproksila devu.
Personām ar aknu darbības traucējumiem tenofovīra farmakokinētika būtiski nemainījās, kas liecina,
ka šiem cilvēkiem deva nav jāmaina. Vidējie (%VK) tenofovīra Cmax un AUC0-∞ raksturlielumi veselām personām bija attiecīgi 223 (34,8%) ng/ml un 2 050 (50,8%) ng•h/ml salīdzinājumā ar
289 (46,0%) ng/ml un 2 310 (43,5%) ng•h/ml personām ar vidēji smagiem aknu darbības
traucējumiem un 305 (24,8%) ng/ml un 2 740 (44,0%) ng•h/ml personām ar smagiem aknu darbības traucējumiem.
Preklīniskie dati par drošumu
Emtricitabīns: neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par emtricitabīna farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam.
Tenofovīra disoproksils: neklīniskajos farmakoloģiskās drošuma pētījumos iegūtie dati par tenofovīra disoproksilu neliecina par īpašu risku cilvēkam. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar žurkām, suņiem un pērtiķiem, izmantojot klīniski līdzvērtīgas vai lielākas devas un iedarbības ilgumu, iespējams klīniski nozīmīgas toksiskas izmaiņas tika novērotas nierēs, kaulos, kā arī novēroja fosfātu koncentrācijas pazemināšanos serumā. Toksiskā ietekme uz kauliem tika diagnosticēta kā osteomalācija (pērtiķiem) un samazināts KMB (žurkām un suņiem). Toksisku ietekmi uz kauliem pieaugušām žurkām un suņiem novēroja pie iedarbības, kas ≥ 5 reizes pārsniedza iedarbību pediatriskās populācijas vai pieaugušiem pacientiem; toksisku ietekmi uz kauliem juvenīliem inficētiem pērtiķiem novēroja pie ļoti spēcīgas iedarbības pēc subkutānas devas ievadīšanas (≥ 40 reizes spēcīgāka iedarbība nekā pacientiem). Pētījumu rezultāti ar žurkām un pērtiķiem liecināja, ka pastāv ar vielu saistīta fosfāta uzsūkšanās samazināšanās zarnās ar iespējamu sekundāru KMB samazināšanos.
Genotoksicitātes pētījumi in vitro uzrādīja pozitīvus rezultātus peļu limfomas testā, nepārliecinošus rezultātus vienā no celmiem, kuri tika lietoti Eimsa testā, un vāji pozitīvus rezultātus UDS testā ar primāriem žurku hepatocītiem. Taču rezultāti bija negatīvi in vivo peles kaulu smadzeņu
kodoliņu testā.
Perorālas lietošanas kancerogenitātes pētījumi ar žurkām un pelēm tikai atklāja nelielu divpadsmitpirkstu zarnas audzēju sastopamību pie ļoti augstām devām pelēm. Maz ticams, ka šie audzēji būtu attiecināmi uz cilvēkiem.
Reproduktīvās toksicitātes pētījumi žurkām un trušiem neuzrādīja ietekmi uz pārošanās, auglības, grūsnības vai augļa parametriem. Tomēr perinatālās un postnatālās toksicitātes pētījumā tenofovīra disoproksils mazināja mazuļu dzīvotspējas indeksu un ķermeņa masu, lietojot mātītēm toksiskas devas.
Emtricitabīna un tenofovīra disoproksila kombinācija: vienu mēnesi vai īsākos genotoksicitātes pētījumos vai atkārtotu devu toksicitātes pētījumā, lietojot šo divu sastāvdaļu kombināciju, nekonstatēja toksikoloģiskās ietekmes pastiprināšanos, salīdzinot ar atsevišķu sastāvdaļu lietošanu.
FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols: Kroskarmelozes nātrija sāls Laktozes monohidrāts Celuloze (mikrokristāliskā) Magnija stearāts
Ciete (preželatinēta)
Apvalks:
Hipromeloze
Laktozes monohidrāts
Titāna dioksīds (E171)
Triacetīns
Indigokarmīna alumīnija laka (E132)
Nesaderība
Nav piemērojama.
Uzglabāšanas laiks
2 gadi.
Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
OPA-Al-PVH/Al blisteris: Uzglabāt temperatūrā līdz 30ºC.
Iepakojuma veids un saturs
OPA-Al-PVH/Al perforēts dozējamu vienību blisteris, kas satur 30x1 tabletes iepakojumā.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Accord Healthcare B.V.
Winthontlaan 200
3526 KV Utrecht
Nīderlande
REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
Reģ.Nr.:
PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums:
