Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

ZĀĻU NOSAUKUMS

Tenofovir disoproxil Sandoz 245 mg apvalkotās tabletes

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 245 mg tenofovīra disoproksila (tenofovirum disoproxilum).

Palīgviela(-as) ar zināmu iedarbību

Katra tablete satur  220 mg laktozes (monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete

Baltas, mandeles formas, abpusēji izliektas 16 mm x 10 mm apvalkotās tabletes ar iespiedumu “H” vienā pusē un “T11” otrā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

   1. Terapeitiskās indikācijas

HIV-1 infekcija

Tenofovir disoproxil Sandoz 245 mg apvalkotās tabletes ir paredzētas lietošanai kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm ar HIV-1 inficētu pieaugušo ārstēšanai.

Pieaugušajiem tenofovīra disoproksila lietderības pierādījumi HIV-1 infekcijas ārstēšanā pamatojas uz viena pētījuma rezultātiem iepriekš neārstētiem pacientiem, tai skaitā pacientiem ar augstu vīrusu slodzi (> 100 000 kopiju/ml), un pētījumiem, kuros tenofovīra disoproksils tika lietots papildus stabilai pamatterapijai (galvenokārt trīskāršai terapijai) ar pretretrovīrusu līdzekļiem iepriekš ārstētiem pacientiem, kuriem bija agrīna virusoloģiska neveiksme (< 10 000 kopiju/ml, vairumam pacientu bija < 5000 kopiju/ml).

Tenofovir disoproxil Sandoz 245 mg apvalkotās tabletes ir arī paredzētas ar HIV-1 inficētu pusaudžu vecumā no 12 līdz 18 gadiem ārstēšanai, kuri ir rezistenti pret NRTI vai ar toksicitātēm, kas nepieļauj pirmās izvēles zāļu lietošanu.

Lemjot par Tenofovir disoproxil Sandoz lietošanu ar pretretrovīrusu līdzekļiem iepriekš ārstētiem ar HIV-1 inficētiem pacientiem, jāņem vērā pacientu individuālās vīrusu rezistences pārbaudes un/vai ārstēšanas anamnēze.

B hepatīta infekcija

Tenofovir disoproxil Sandoz 245 mg apvalkotās tabletes ir paredzētas hroniska B hepatīta ārstēšanai pieaugušajiem, kuriem ir:

• kompensēta aknu slimība un aktīvas vīrusa replikācijas pazīmes, pastāvīgi paaugstināts alanīna aminotransferāzes (ALAT) līmenis serumā un aktīva iekaisuma un/vai fibrozes histoloģiski pierādījumi (skatīt 5.1. apakšpunktu);

• pierādīts pret lamivudīnu rezistents B hepatīta vīruss (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu);

• dekompensēta aknu slimība (skatīt 4.4., 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Tenofovir disoproxil Sandoz 245 mg apvalkotās tabletes ir paredzētas hroniska B hepatīta ārstēšanai pusaudžiem vecumā no 12 līdz 18 gadiem, kuriem ir:

• kompensēta aknu slimība un imunoloģiski aktīvas slimības pazīmes, t.i., aktīva vīrusa replikācija, pastāvīgi paaugstināts ALAT līmenis serumā un aktīva aknu iekaisuma un/vai fibrozes histoloģiski pierādījumi (skatīt 4.4., 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

  2. Devas un lietošanas veids

Terapija jāuzsāk HIV infekcijas un/vai hroniska B hepatīta ārstēšanā pieredzējušam ārstam.

Devas

Pieaugušie

Ieteicamā Tenofovir disoproxil Sandoz deva HIV infekcijas un hroniska B hepatīta ārstēšanā ir 245 mg (viena tablete) vienu reizi dienā iekšķīgi ēšanas laikā.

Hronisks B hepatīts

Optimālais ārstēšanas ilgums nav zināms. Lemjot par ārstēšanas pārtraukšanu, var izmantot turpmāk minētos ieteikumus:

• HBeAg pozitīviem pacientiem bez cirozes ārstēšanu vajadzētu turpināt vismaz 6-12 mēnešus pēc tam, kad ir apstiprināta HBe serokonversija (HBeAg zudums un HBV DNS zudums ar anti-HBe parādīšanos) vai līdz HBs serokonversijai, vai līdz brīdim, kad novēro efektivitātes zudumu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pēc ārstēšanas pārtraukšanas regulāri jākontrolē ALAT un HBV DNS līmenis serumā, lai atklātu vēlīnu viroloģisku recidīvu.

• HBeAg negatīviem pacientiem bez cirozes ārstēšanu vajadzētu turpināt vismaz līdz HBs serokonversijai vai līdz brīdim, kad novēro efektivitātes zudumu. Ja tiek veikta ilgstoša ārstēšana ilgāk kā 2 gadus, ieteicams veikt regulāras pārbaudes, lai apstiprinātu, ka izvēlētās terapijas turpināšana ir piemērota pacientam.

HIV-1 infekcijas un hroniska B hepatīta ārstēšanai pieaugušajiem, kuriem nav piemērota cieta zāļu forma, var būt pieejamas arī citas tenofovīra disoproksila zāļu formas. Skatīt piemēroto zāļu formu aprakstus.

Pediatriskā populācija

HIV-1

Pusaudžiem vecumā no 12 līdz 18 gadiem, kuru ķermeņa masa ir ≥ 35 kg, Tenofovir disoproxil Sandoz ieteicamā deva ir 245 mg (viena tablete) vienu reizi dienā iekšķīgi ēšanas laikā (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Tenofovir disoproxil Sandoz 245 mg tabletes nav piemērotas bērniem ar ķermeņa masu līdz 35 kg. Šādiem pacientiem var būt pieejamas citas tenofovīra disoproksila zāļu formas. Skatīt piemēroto zāļu formu aprakstus.

Tenofovīra disoproksila drošums un efektivitāte, lietojot ar HIV-1 inficētiem bērniem vecumā līdz 2 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Hronisks B hepatīts

Pusaudžiem vecumā no 12 līdz 18 gadiem, kuru ķermeņa masa ir ≥ 35 kg, ieteicamā Tenofovir disoproxil Sandoz deva ir 245 mg (viena tablete) vienu reizi dienā iekšķīgi ēšanas laikā (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu). Optimālais ārstēšanas ilgums šobrīd nav zināms.

Tenofovīra disoproksila drošums un efektivitāte, lietojot bērniem ar hronisku B hepatītu vecumā no 2 līdz 12 gadiem vai kuru ķermeņa masa ir < 35 kg, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

HIV-1 infekcijas un hroniska B hepatīta ārstēšanai pusaudžiem vecumā no 12 līdz 18 gadiem, kuriem nav piemērota cieta zāļu forma, var būt pieejamas arī citas tenofovīra disoproksila zāļu formas. Skatīt piemēroto zāļu formu aprakstus.

Izlaista deva

Ja pacients izlaidis Tenofovir disoproxil Sandoz devas lietošanu 12 stundu laikā kopš paredzētā lietošanas laika, pacientam jālieto Tenofovir disoproxil Sandoz deva, cik ātri vien iespējams kopā ar pārtiku, un tad jāatsāk nākamo devu lietošana atbilstoši parastajam plānam. Ja pacients izlaidis Tenofovir disoproxil Sandoz devas lietošanu un ir pagājušas vairāk nekā 12 stundas kopš paredzētā lietošanas laika, un gandrīz ir pienācis laiks nākamajai devai, pacientam deva ir jāizlaiž un jāatsāk nākamo devu lietošana atbilstoši parastajam plānam.

Ja 1 stundas laikā pēc Tenofovir disoproxil Sandoz lietošanas pacientam sākas vemšana, jālieto otra tablete. Ja pacientam vemšana sākas vēlāk nekā 1 stundu pēc Tenofovir disoproxil Sandoz lietošanas, otra deva nav jālieto.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Dati, uz kuriem pamatojoties varētu sniegt ieteikumus par devām pacientiem, kuri vecāki

par 65 gadiem, nav pieejami (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Tenofovīrs tiek izvadīts ekskrēcijas veidā caur nierēm, un pacientiem ar nieru darbības traucējumiem pastiprināss tenofovīra iedarbība.

Pieaugušie

Dati par tenofovīra disoproksila drošumu un efektivitāti pieaugušiem pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 50 ml/min) ir ierobežoti, kā arī nav izvērtēti ilgstoši drošuma dati vieglu nieru darbības traucējumu (kreatinīna klīrenss 50-80 ml/min) gadījumā. Tādēļ pieaugušiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem tenofovīra disoproksila drīkst lietot tikai tad, ja iespējamie ārstēšanas ieguvumi ir lielāki par iespējamiem

riskiem. Pieaugušiem pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 50 ml/min, tai skaitā pacientiem, kuriem veic hemodialīzi, tenofovīra disoproksila dienas devu samazināšanai ieteicams lietot citas tā zāļu formas. Skatīt piemēroto zāļu formu aprakstus.

Viegli nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss 50-80 ml/min)

Ierobežotie klīnisko pētījumu dati pamato 245 mg tenofovīra disoproksila lietošanu vienreiz dienā pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem.

Vidēji smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss 30-49 ml/min)

Pacientiem, kuri nespēj lietot citas tenofovīra disoproksila fumarāta zāļu formas, piemēram, granulas, var izmantot pagarinātus 245 mg apvalkoto tablešu lietošanas starplaikus starp devām. 245 mg tenofovīra disoproksila reizi 48 stundās var lietot, balstoties uz vienreizējas devas farmakokinētisko datu modelēšanu HIV negatīviem un HBV neinficētiem pacientiem ar dažādu pakāpju nieru darbības traucējumiem, to skaitā nieru slimību beigu stadijā, kuriem nepieciešama hemodialīze, bet tas nav apstiprināts klīniskajos pētījumos. Tādēļ šiem pacientiem stingri jākontrolē klīniskā atbildes reakcija pret ārstēšanu un nieru darbība (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Smagi nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) un pacienti, kuriem tiek veikta hemodialīze

Pacientiem, kuri nespēj lietot citas tenofovīra disoproksila fumarāta zāļu formas, piemēram, granulas un kuriem nav pieejams alternatīvs ārstēšanas veids, var izmantot pagarinātus 245 mg apvalkoto tablešu lietošanas starplaikus

starp devām:

Smagi nieru darbības traucējumi: 245 mg tenofovīra disoproksila var nozīmēt reizi 72-96 stundās (devas lietošana divas reizes nedēļā).

Pacienti, kuriem tiek veikta hemodialīze: 245 mg tenofovīra disoproksila var nozīmēt reizi 7 dienās pēc hemodialīzes seansa*.

Devu starplaiku pielāgošana klīniskajos pētījumos nav apstiprināta. Simulācijas liecina, ka pagarināti Tenofovir disoproxil Sandoz 245 mg apvalkoto tablešu lietošanas starplaiki starp devām nav optimāls variants, un šāda ārstēšana varētu radīt toksicitātes pieaugumu un neadekvātu atbildes reakciju. Tādēļ stingri jākontrolē klīniskā atbildes reakcija pret ārstēšanu un nieru darbība (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

* Parasti lietošana reizi nedēļā, ja tiek veikti trīs hemodialīzes seansi nedēļā, katrs aptuveni 4 stundas ilgs vai arī pēc 12 stundu kumulatīvās hemodialīzes.

Pacientiem, kuriem netiek veikta hemodialīze un kreatinīna klīrenss ir < 10 ml/min, nav iespējams sniegt norādījumus par devām.

Pediatriskie pacienti

Tenofovīra disoproksila lietošana pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Ja Tenofovir disoproxil Sandoz lietošana pārtraukta pacientiem, kuri ir inficēti ar hronisku B hepatītu vienlaikus ar vai bez HIV, tad šiem pacientiem ir stingri jākontrolē rādītāji, kas liecina par hepatīta saasināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Tenofovir disoproxil Sandoz tabletes jālieto vienu reizi dienā iekšķīgi ēšanas laikā.

Pacientiem, kuriem ir grūtības norīt apvalkotas tabletes, var būt pieejamas tenofovīra disoproksila fumarāta granulas. Lūgums skatīt atbilstošo zāļu aprakstu.

Tomēr izņēmuma gadījumos Tenofovir disoproxil Sandoz 245 mg apvalkotās tabletes var lietot, tableti pilnībā izšķīdinot vismaz 100 ml ūdens, apelsīnu vai vīnogu sulas un tūlīt izdzerot.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārēji norādījumi

Visiem ar HBV inficētiem pacientiem pirms tenofovīra disoproksila terapijas sākšanas jāpiedāvā veikt HIV antivielu testu (skatīt turpmāk Vienlaicīga HIV-1 un B hepatīta infekcija).

HIV-1

Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi

transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

Hronisks B hepatīts

Pacienti jāinformē, ka nav pierādīts, ka tenofovīra disoproksils novērš HBV pārnešanas risku citiem dzimumkontakta ceļā vai inficējoties ar asinīm. Jāturpina ievērot atbilstošu piesardzību.

Vienlaicīga lietošana ar citām zālēm

• Tenofovir disoproxil Sandoz nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām zālēm, kas satur tenofovīra disoproksila vai tenofovīra alafenamīdu.

• Tenofovir disoproxil Sandoz nedrīkst lietot vienlaicīgi ar adefovīra dipivoksilu.

• Tenofovīra disoproksila un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama. Tenofovīra disoproksila un didanozīna vienlaicīga lietošana izraisa didanozīna sistēmiskās iedarbības pastiprināšanos par 40 - 60%, kas var palielināt didanozīna izraisīto nevēlamo blakusparādību risku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Reti ziņots par pankreatītu un laktātacidozi, dažreiz ar letālu iznākumu. Tenofovīra disoproksila vienlaicīga lietošana ar didanozīnu 400 mg/dienā devā ir saistīta ar nozīmīgu CD4 šūnu skaita samazināšanos, iespējamas sakarā ar intracelulāru mijiedarbību, kuras dēļ palielinās fosforilētā (t.i., aktīvā) didanozīna daudzums. Vienlaicīga samazinātas didanozīna 250 mg devas lietošana ar tenofovīra disoproksilu ir saistīta ar ziņojumiem par augstu viroloģiski neveiksmīgas terapijas rādītāju vairākās pārbaudītās kombinācijās, ko izmanto HIV-1 infekcijas ārstēšanai.

Trīskārša terapija ar nukleozīdiem/nukleotīdiem

Ir ziņots par agrīnu biežu viroloģiski neveiksmīgu terapiju un rezistences rašanos HIV pacientiem, lietojot tenofovīra disoproksilu kombinācijā ar lamivudīnu un abakavīru, kā arī kombinācijā

ar lamivudīnu un didanozīnu reizi dienā.

Iedarbība uz nierēm un kauliem pieaugušo populācijā

Iedarbība uz nierēm

Tenofovīrs tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm. Klīniskajā praksē, lietojot tenofovīra disoproksilu, ir ziņots par nieru mazspēju, nieru darbības traucējumiem, paaugstinātu kreatinīna līmeni, hipofosfatēmiju un proksimālu tubulopātiju (tai skaitā Fankoni sindromu) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Nieru darbības monitorēšana

Pirms tenofovīra disoproksila terapijas uzsākšanas ir ieteicama kreatinīna klīrensa noteikšana visiem pacientiem, un nieru funkcijas monitorēšana (kreatinīna klīrenss un fosfātu līmenis serumā) pēc divām līdz četrām ārstēšanas nedēļām, pēc trīs mēnešu ārstēšanas un pēc tam ik pēc trīs līdz sešiem mēnešiem pacientiem bez nieru slimības riska faktoriem. Pacientiem ar nieru darbības traucējumu risku nepieciešama biežāka nieru darbības kontrole.

Nieru darbības kontrole

Ja fosfātu līmenis serumā ir < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) vai kreatinīna klīrenss ir pazeminājies līdz

< 50 ml/min, pieaugušiem pacientiem, kuri saņem tenofovīra disoproksilu, nieru darbība atkārtoti jāpārbauda pēc vienas nedēļas, tai skaitā jānosaka glikozes koncentrācija asinīs, kālija koncentrācija asinīs un glikozes koncentrācija urīnā (skatīt 4.8. apakšpunktu, proksimāla tubulopātija). Pieaugušiem pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss pazeminājies līdz < 50 ml/min vai fosfātu līmenis serumā pazeminājies līdz < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), ir jāapsver arī tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšana. Gadījumā, ja notikusi nieru darbības progresīva pasliktināšanās un nav identificēts cits iemesls, arī jāapsver tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšana.

Vienlaicīga lietošana un renālās toksicitātes risks

No tenofovīra disoproksila lietošanas vajadzētu izvairīties, ja vienlaicīgi vai nesen lietotas nefrotoksiskas zāles (piemēram, aminoglikozīdi, amfotericīns B, foskarnets, ganciklovīrs, pentamidīns, vankomicīns, cidofovīrs vai interleikīns-2). Ja no vienlaicīgas tenofovīra disoproksila un nefrotoksisku zāļu lietošanas nav iespējams izvairīties, katru nedēļu jāpārbauda nieru darbība.

Sākot lietot lielas devas vai vairākus nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL), pacientiem ar nieru darbības traucējumu riska faktoriem, kuri ārstēti ar tenofovīra disoproksilu, ziņots par akūtas nieru mazspējas gadījumiem. Lietojot tenofovīra disoproksila vienlaicīgi ar NPL, atbilstoši jāpārbauda nieru darbība.

Par lielāku nieru darbības traucējumu risku ziņots pacientiem, kuri saņem tenofovīra disoproksilu kombinācijā ar ritonavīra vai kobicistata papildinātu proteāzes inhibitoru. Šiem pacientiem nepieciešama stingra nieru darbības kontrole (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pacientiem ar nieru dlimību riska faktoriem tenofovīra disoproksila vienlaicīga lietošana ar papildinātu proteāzes inhibitoru rūpīgi jāizvērtē.

Tenofovīra disoproksils nav klīniski vērtēts pacientiem, kuri saņem zāles, kas tiek izdalītas pa to pašu nieru ceļu, tai skaitā, piedaloties transportolbaltumvielām – cilvēka organisko anjonu transportētājvielai (human organic anion transporter, hOAT) 1 un 3 vai pret vairākiem medikamentiem rezistentajam proteīnam 4 (multidrug resistant protein 4, MRP 4) (piemēram, cidofovīru - zināmas nefrotoksiskas zāles). Šīs nieru transportolbaltumvielas, iespējams, nosaka tenofovīra un cidofovīra tubulāro sekrēciju un daļēji - elimināciju caur nierēm. Tātad zāļu, kas tiek izdalītas pa to pašu nieru ceļu, tai skaitā, piedaloties transportolbaltumvielām hOAT 1 un 3 vai MRP 4, farmakokinētika vienlaicīgas lietošanas gadījumā var mainīties. Ja vien nav absolūti nepieciešams, šīs zāles, kas tiek izdalītas pa to pašu nieru ceļu, nav ieteicams lietot vienlaicīgi, bet, ja no lietošanas nav iespējams izvairīties, katru nedēļu jāpārbauda nieru darbība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Nieru drošums, lietojot tenofovīra disoproksilu, ir pētīts tikai ļoti nelielam pieaugušu pacientu skaitam ar nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 80 ml/min).

Pieaugušie pacienti ar kreatinīna klīrensu < 50 ml/min, tai skaitā hemodialīzes pacienti

Dati par tenofovīra disoproksila drošumu un efektivitāti pacientiem ar traucētu nieru darbību ir ierobežoti. Tādēļ tenofovīra disoproksilu drīkst lietot tikai, ja iespējamie ārstēšanas ieguvumi ir lielāki par iespējamiem riskiem. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) un pacientiem, kuriem nepieciešama hemodialīze, tenofovīra disoproksilu lietot nav ieteicams. Ja nav pieejams alternatīvs ārstēšanas veids, jāpielāgo devu lietošanas starplaiks un stingri jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Iedarbība uz kauliem

HIV inficētiem pacientiem, 144 nedēļas ilgā kontrolētā klīniskajā pētījumā, kurā salīdzināja tenofovīra disoproksilu ar stavudīnu kombinācijā ar lamivudīnu un efavirenzu ar pretretrovīrusu terapiju

iepriekš neārstētiem pieaugušiem pacientiem, abās terapijas grupās novēroja nelielu kaulu minerālvielu blīvuma (KMB) samazināšanos gūžā un mugurkaulā. 144. nedēļā KMB samazināšanās

mugurkaulā un kaulu biomarķieru pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, bija stipri izteiktākas tenofovīra disoproksila terapijas grupā. Līdz 96. nedēļai KMB samazināšanās gūžā bija stipri izteiktākas šajā grupā. Taču pēc 144 nedēļām nekonstatēja palielinātu lūzumu risku vai klīniski

nozīmīgu kaulu bojājumu pazīmes.

Citos pētījumos (propektīvos un krusteniskos) izteiktāko KMB samazināšanos novēroja pacientiem, kurus ārstēja ar tenofovīra disoproksilu pastiprinātu proteāzes inhibitoru saturošas shēmas ietvaros. Pacientiem ar osteoporozi un augstu lūzumu risku jāapsver alternatīvas terapijas shēmas.

Kaulu bojājumi (reti veicinot lūzumus) var būt saistīti ar proksimālu nieru tubulopātiju (skatīt

4.8. apakšpunktu).

Ja rodas aizdomas par kaulu bojājumiem vai tādi tiek konstatēti, jāsaņem attiecīgā speciālista konsultācija.

Iedarbība uz nierēm un kauliem pediatriskā populācijā

Par ilgtermiņa iedarbību uz kauliem un renālu toksicitāti ir neskaidrības. Turklāt renālās toksicitātes atgriezeniskums nav pilnībā noskaidrots. Tādēļ ieteicama multidisciplinārā pieeja, atbilstoši izvērtējot pacientu individuālo terapijas ieguvumu un risku, izlemjot par atbilstošo monitoringu terapijas laikā (tai skaitā lēmumu par terapijas pārtraukšanu) un apsverot vajadzību pēc papildu terapijas.

Iedarbība uz nierēm

Klīniskajā pētījumā GS-US-104-0352 ar HIV-1 inficētiem pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz 12 gadiem ziņots par nieru nevēlamām blakusparādībām, kas atbilst proksimālai nieru tubulopātijai (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Nieru darbības monitorēšana

Pirms terapijas uzsākšanas jāizvērtē nieru funkcija (kreatinīna klīrenss un fosfātu līmenis serumā), un ārstēšanas laikā jāveic nieru funkcijas monitorēšana tāpat kā pieaugušajiem (skatīt iepriekš).

Nieru darbības kontrole

Ja fosfātu līmenis serumā ir apstiprināts < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), pediatriskiem pacientiem, kuri saņem tenofovīra disoproksilu, nieru darbība atkārtoti jāpārbauda pēc vienas nedēļas, tai skaitā jānosaka glikozes koncentrācija asinīs, kālija koncentrācija asinīs un glikozes koncentrācija urīnā (skatīt 4.8. apakšpunktu, proksimāla tubulopātija). Ja ir aizdomas par nieru bojājumiem vai tie tiek konstatēti, jākonsultējas ar nefrologu, lai izlemtu par tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanu.

Gadījumā, ja notikusi nieru darbības progresīva pasliktināšanās un nav identificēts cits iemesls, jāapsver arī tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšana.

Vienlaicīga lietošana un renālās toksicitātes risks

Attiecas tie paši ieteikumi, kas pieaugušajiem (skatīt iepriekš).

Nieru darbības traucējumi

Tenofovīra disoproksila lietošana pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav ieteicama (skatīt 4.2. apakšpunktu). Tenofovīra disoproksila lietošanu nedrīkst uzsākt

pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, un tā jāpārtrauc tiem pediatriskiem

pacientiem, kuriem tenofovīra disoproksila terapijas laikā attīstās nieru darbības traucējumi.

Iedarbība uz kauliem

Tenofovir disoproxil Sandoz var izraisīt KMB samazināšanos. Šobrīd nav zināma tenofovīra disoproksila radīto KMB izmaiņu ietekme uz ilgstošu kaulu veselību un lūzumu risku nākotnē (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ja pediatriskajiem pacientiem konstatēti kaulu bojājumi vai rodas aizdomas par tiem, jākonsultējas ar endokrinologu un/vai nefrologu.

Aknu slimība

Dati par drošumu un efektivitāti pacientiem, kuriem transplantētas aknas, ir ļoti ierobežoti.

Dati par tenofovīra disoproksila drošumu un efektivitāti ar HBV inficētiem pacientiem, kuriem ir dekompensēta aknu slimība un kuriem rādītājs saskaņā ar Child-Pugh-Turcotte (CPT) skalu ir > 9, ir ierobežoti. Šādiem pacientiem var būt lielāks nopietnu aknu vai nieru nevēlamo blakusparādību risks. Šī iemesla dēļ šajā pacientu grupā rūpīgi jākontrolē aknu, žultsceļu un nieru rādītāji.

Hepatīta paasināšanās

Uzliesmojumi ārstēšanas laikā: diezgan bieži vērojama spontāna hroniska B hepatīta paasināšanās un ir raksturīga pārejoša ALAT līmeņa seruma paaugstināšanās. Pēc pretvīrusu terapijas sākšanas dažiem

pacientiem ALAT līmenis serumā var paaugstināties (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem ar

kompensētu aknu slimību šie seruma ALAT līmeņa kāpumi lielākoties nav saistīti ar bilirubīna koncentrācijas paaugstināšanos serumā vai aknu dekompensāciju. Pacientiem ar aknu cirozi pēc hepatīta paasināšanās var būt lielāks aknu dekompensācijas risks, tādēļ terapijas laikā šie pacienti rūpīgi jākontrolē.

Uzliesmojumi pēc ārstēšanas pārtraukšanas: akūta hepatīta paasināšanās novērota arī pacientiem, kuri pārtraukuši B hepatīta terapiju. Paasināšanās pēc ārstēšanas parasti ir saistīta ar HBV DNS līmeņa paaugstināšanos, un vairumā gadījumu paasinājums izzūd pats no sevis. Tomēr ir ziņots par smagiem slimības paasināšanās gadījumiem, tai skaitā letāliem. Aknu darbība jākontrolē regulāri, veicot klīniskos un laboratoriskos izmeklējumus vismaz 6 mēnešus pēc B hepatīta terapijas pārtraukšanas. Ja nepieciešams, B hepatīta terapiju var atsākt. Pacientiem ar progresējušu aknu slimību vai cirozi pārtraukt ārstēšanu nav ieteicams, jo hepatīta paasināšanās pēc ārstēšanas var izraisīt aknu dekompensāciju.

Pacientiem ar dekompensētu aknu slimību uzliesmojumi ir īpaši smagi un dažkārt letāli.

Vienlaicīga C vai D hepatīta infekcija: datu par tenofovīra efektivitāti pacientiem, kuri vienlaicīgi ir inficēti ar C vai D hepatīta vīrusu, nav.

Vienlaicīga HIV-1 un B hepatīta infekcija: HIV rezistences attīstības riska dēļ pacientiem, kuri vienlaicīgi ir inficēti ar HIV/HBV, tenofovīra disoproksiludrīkst lietot tikai kā atbilstošu kombinētās pretretrovīrusu terapijas daļu. Pacientiem ar iepriekš pastāvošiem aknu darbības traucējumiem, tai skaitā hronisku aktīvu hepatītu, kombinētas pretretrovīrusu terapijas (combination antiretroviral therapy, CART) laikā biežāk rodas aknu darbības novirzes, un tāpēc šie pacienti jānovēro atbilstoši standarta praksei. Ja šiem pacientiem ir vērojamas aknu slimības pasliktināšanās pazīmes, jāapsver īslaicīgas vai pilnīgas ārstēšanas pārtraukšanas nepieciešamība. Tomēr jāņem vērā, ka ALAT līmeņa paaugstināšanās tenofovīra terapijas laikā var būt daļa no HBV klīrensa, skatīt iepriekš Hepatīta paasināšanās.

Lietošana kopā ar noteiktiem C hepatīta ārstēšanai paredzētiem pretvīrusu līdzekļiem

Novērots, ka tenofovīra disoproksila lietošana vienlaicīgi ar ledipasvīru/sofosbuvīru paaugstina tenofovīra koncentrāciju plazmā, īpaši tad, ja vienlaicīgi tiek izmantota HIV infekcijas ārstēšanas shēma ar tenofovīra disoproksilu un farmakokinētikas pastiprinātāju (ritonavīru vai kobicistatu). Tenofovīra disoproksila drošums apstākļos, kad vienlaicīgi tiek lietots ledipasvīrs/sofosbuvīrs un farmakokinētikas pastiprinātājs, nav noskaidrots. Jāņem vērā iespējamais risks un ieguvums, kas saistīts ar vienlaicīgu ledipasvīra/sofosbuvīra, tenofovīra disoproksilu un pastiprināta HIV proteāzes inhibitora (piemēram, atazanavīra vai darunavīra) lietošanu, īpaši attiecībā uz pacientiem, kuriem ir palielināts nieru darbības traucējumu risks. Pacienti, kuri vienlaicīgi saņem ledipasvīru/sofosbuvīru, tenofovīra disoproksilu un pastiprinātu HIV proteāzes inhibitoru, jāuzrauga attiecībā uz tenofovīra disoproksila izraisītām nevēlamām blakusparādībām.

Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.

Mitohondriju disfunkcija pēc iedarbības in utero

Nukleoz(t)īdu analogi var dažādā pakāpē ietekmēt mitohondriju funkciju, kas visvairāk ir izteikts pēc stavudīna, didanozīna un zidovudīna lietošanas. Ir ziņojumi par mitohondriju disfunkciju HIV negatīviem zīdaiņiem, kuri in utero un/vai postnatāli ir bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai; galvenokārt saistībā ar zidovudīnu saturošu shēmu lietošanu. Galvenās nevēlamās blakusparādības, par kurām ir ziņots, ir hematoloģiski traucējumi (anēmija, neitropēnija) un metabolisma traucējumi (hiperlaktātēmija, hiperlipāzēmija). Šīs nevēlamās blakusparādības bieži bijušas pārejošas. Reti ziņots par vēlīniem neiroloģiskiem traucējumiem (hipertonusu, krampjiem, izmainītu uzvedību). Pašlaik nav zināms, vai šie neiroloģiskie traucējumi ir pārejoši vai paliekoši. Par to jāatceras katram bērnam, kurš in utero bijis pakļauts nukleoz(t)īdu analogu iedarbībai un kuram ir nezināmas etioloģijas smagas klīniskas atrades, īpaši neiroloģiski traucējumi. Šīs atrades neietekmē spēkā esošās nacionālās rekomendācijas par pretretrovīrusu terapijas lietošanu grūtniecēm, lai novērstu HIV vertikālo transmisiju.

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinētu pretretrovīrusu terapiju CART, ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobakteriālas infekcijas un Pneumocystis jirovecii pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana.

Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība un autoimūns hepatīts), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.

Osteonekroze

Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši CART, lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.

Gados vecāki cilvēki

Tenofovīra disoproksils nav pētīts pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem. Gados vecākiem pacientiem biežāk varētu būt pavājināta nieru darbība, tāpēc jāievēro piesardzība, ārstējot gados vecākus pacientus ar tenofovīra disoproksilu.

Tenofovir disoproxil Sandoz 245 mg apvalkotās tabletes satur laktozes monohidrātu. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Ņemot vērā in vitro pārbaužu rezultātus un zināmo tenofovīra eliminācijas ceļu, CYP450 mediētas mijiedarbības iespēja starp tenofovīru un citām zālēm ir maza.

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama

Tenofovir disoproxil Sandoz nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām zālēm, kas satur tenofovīra disoproksilu vai tenofovīra alafenamīdu.

Tenofovir disoproxil Sandoz nedrīkst lietot vienlaicīgi ar adefovīra dipivoksilu.

Didanozīns

Tenofovīra disoproksila un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama (skatīt

4.4. apakšpunktu un 1. tabulu).

Zāles, kas tiek izvadītas caur nierēm

Tā kā tenofovīrs tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm, tenofovīra disoproksila vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas pavājina nieru darbību vai kavē aktīvo tubulāro sekrēciju, izmantojot transportolbaltumvielas hOAT 1, hOAT 3 vai MRP 4 (piemēram, cidofovīrs), var paaugstināt tenofovīra un/vai vienlaicīgi ievadīto zāļu koncentrāciju serumā.

No tenofovīra disoproksila lietošanas vajadzētu izvairīties, ja vienlaicīgi vai nesen lietotas nefrotoksiskas zāles. Uzskaitītas dažas no tām, bet ne visas: aminoglikozīdi, amfotericīns B, foskarnets, ganciklovīrs, pentamidīns, vankomicīns, cidofovīrs vai interleikīns-2 (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Takrolims var ietekmēt nieru darbību, tādēļ, to vienlaicīgi lietojot ar tenofovīra disoproksilu, ieteicama stingra kontrole.

Citas mijiedarbības

Mijiedarbības starp tenofovīra disoproksilu un citām zālēm uzskaitītas turpmāk 1. tabulā (darbības pastiprināšanās apzīmēta ar “↑”, samazināšanās ar “↓”, bez izmaiņām ar “↔︎”, divas reizes dienā ar “b.i.d.” un vienu reizi dienā ar “q.d.”).

1. tabula. Mijiedarbības starp tenofovīra disoproksilu un citām zālēm

¹ Dati iegūti, vienlaicīgi lietojot ledipasvīru/sofosbuvīru. Pēc lietošanas ar 12 stundu starplaiku tika iegūti līdzīgi rezultāti.

² Galvenais cirkulējošais sofosbuvīra metabolīts.

Pētījumi, kas veikti ar citām zālēm

Lietojot tenofovīra disoproksilu vienlaicīgi ar emtricitabīnu, lamivudīnu, indinavīru, efavirenzu, nelfinavīru un sahinavīru (ar ritonavīru papildināts), metadonu, ribavirīnu, rifampicīnu, takrolimu vai hormonālo kontraceptīvo līdzekli norgestimātu/etinilestradiolu, klīniski nozīmīga farmakokinētiska mijiedarbība netika konstatēta.

Tenofovīra disoproksils jālieto ēšanas laikā, jo uzturs palielina tenofovīra bioloģisko pieejamību (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par mērenu skaitu (300-1 000 grūtniecības iznākumu) sieviešu grūtniecības laikā neuzrāda ar tenofovīra disoproksilu saistītas malformācijas vai toksisku ietekmi uz augli/jaundzimušo. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ja nepieciešams, var apsvērt tenofovīra disoproksila lietošanu grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Pierādīts, ka tenofovīrs izdalās cilvēka pienā. Informācija par tenofovīra ietekmi uz jaundzimušajiem/zīdaiņiem nav pietiekama. Tāpēc Tenofovir disoproxil Sandoz nav ieteicams lietot barošanas ar krūti laikā.

Parasti ar HIV un HBV inficētām sievietēm nav ieteicams barot zīdaiņus ar krūti, lai izvairītos no HIV un HBV pārnešanas zīdainim.

Fertilitāte

Pieejams ierobežots daudzums klīnisko datu par tenofovīra disoproksila iedarbību uz fertilitāti. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda kaitīgu tenofovīra disoproksila ietekmi uz fertlitāti.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, nav veikti. Tomēr pacienti jāinformē, ka ārstēšanas laikā ar tenofovīra disoproksilu ziņots par reiboni.

Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

HIV-1 un B hepatīts: retos gadījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar tenofovīra disoproksilu, tika ziņots par nieru darbības traucējumiem, nieru mazspēju un proksimālu nieru tubulopātiju (tai skaitā

Fankoni sindromu), kas reizēm izraisa kaulu bojājumus (reti veicinot lūzumus). Pacientiem, kuri lieto

tenofovīru, ieteicama nieru darbības kontrole (skatīt 4.4. apakšpunktu).

HIV-1: aptuveni vienai trešdaļai pacientu nevēlamās blakusparādības varētu rasties pēc ārstēšanas ar tenofovīra disoproksilu kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm. Šīs reakcijas parasti ir viegli vai vidēji smagi kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi. Aptuveni 1% ar tenofovīra disoproksilu ārstēto pieaugušo pacientu pārtrauca ārstēšanu kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumu dēļ.

Tenofovīra un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama, jo tā var palielināt nevēlamo blakusparādību risku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Reti ziņots par pankreatītu un laktātacidozi, dažreiz ar letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

B hepatīts: aptuveni vienai ceturtdaļai pacientu nevēlamās blakusparādības varētu rasties pēc ārstēšanas ar tenofovīra disoproksilu, vairums no kurām ir viegli izteiktas. Klīniskajos pētījumos ar HBV inficētiem pacientiem visbiežāk sastopamā tenofovīra disoproksila nevēlamā blakusparādība bija slikta dūša (5,4%).

Akūta hepatīta paasināšanās novērota gan pacientiem, kuri saņem terapiju, gan tiem, kuri pārtraukuši B hepatīta terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Tenofovīra disoproksila nevēlamo blakusparādību vērtējumam par pamatu izmantoti drošuma dati no klīniskajiem pētījumiem un pēcreģistrācijas pieredzes. Visas nevēlamās blakusparādības ir norādītas 2. tabulā.

HIV-1 klīniskie pētījumi: nevēlamo blakusparādību vērtējums veikts no HIV-1 klīnisko pētījumu datiem, pamatojoties uz diviem pētījumiem: 653 iepriekš ārstētiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar tenofovīra disoproksilu (n = 443) vai placebo (n = 210) 24 nedēļas kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm, un arī dubultmaskētā salīdzinošā kontrolētā pētījumā, kurā 600 iepriekš neārstēti pacienti tika ārstēti ar 245 mg tenofovīra disoproksilu (n = 299) vai stavudīnu (n = 301) 144 nedēļas kombinācijā ar lamivudīnu un efavirenzu.

B hepatīta klīniskie pētījumi: nevēlamo blakusparādību vērtējums veikts no HBV klīnisko pētījumu datiem, pamatojoties, galvenokārt, uz diviem dubultmaskētiem salīdzinošiem kontrolētiem pētījumiem, kuros 641 pieaudzis pacients ar hronisku B hepatītu un kompensētu aknu slimību

48 nedēļas katru dienu tika ārstēts ar 245 mg tenofovīra disoproksila(n = 426) vai 10 mg adefovīra dipivoksila (n = 215). 384 nedēļu nepārtrauktas ārstēšanas laikā novērotās nevēlamās blakusparādības atbilda tenofovīra disoproksila drošuma profilam. Pēc sākotnējās pazemināšanās par aptuveni -4,9 ml/min (izmantojot Cockcroft -Gault formulu) vai par -3,9 ml/min/1,73 m2 (izmantojot diētas modifikācijas nieru slimības gadījumā [modification of diet in renal disease, MDRD] formulu) pēc pirmajām 4 ārstēšanas nedēļām, pazemināšanās ātrums gadā,

salīdzinot ar sākotnējo nieru darbību ar tenofovīra disoproksilu ārstētiem pacientiem, bija -1,41 ml/min gadā (izmantojot Cockcroft-Gault formulu) un -0,74 ml/min/1,73 m2 gadā (izmantojot MDRD formulu).

Pacienti ar dekompensētu aknu slimību: tenofovīra disoproksila drošuma profils pacientiem ar dekompensētu aknu slimību tika novērtēts dubultmaskētā, ar aktīvu līdzekli kontrolētā pētījumā

(GS-US-174-0108), kurā pieauguši pacienti 48 nedēļas saņēma ārstēšanu ar tenofovīra disoproksilu (n = 45) vai ar emtricitabīnu kopā ar tenofovīra disoproksilu (n = 45), vai ar entekavīru (n = 22).

Tenofovīra disoproksila grupā līdz 48. nedēļai 7% pacientu ārstēšana tika pārtraukta nevēlamas blakusparādības dēļ; 9% pacientu par ≥ 0,5 mg/dl paaugstinājās kreatinīna līmenis serumā, kas tika apstiprināts, vai fosfātu koncentrācija serumā bija < 2 mg/dl, kas tika apstiprināta; statistiski nozīmīgu atšķirību starp tenofovīru ietverošās kombinētās ārstēšanas grupām un entekavīra grupu nebija. Pēc 168 nedēļām 16% (7/45) pacientu tenofovīra disoproksila grupā, 4% (2/45) pacientu emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksilu grupā un 14% (3/22) pacientu entekavīra grupā radās nepanesamība. Trīspadsmit procentiem (6/45) pacientu tenofovīra disoproksila fumarāta grupā, 13% (6/45) pacientu emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksila grupā un 9% (2/22) pacientu entekavīra grupā bija apstiprināts kreatinīna koncentrācijas serumā pieaugums par ≥ 0,5 mg/dl vai apstiprināts fosfātu līmenis serumā < 2 mg/dl.

168. nedēļā šajā populācijā pacientiem ar dekompensētu aknu slimību letālu iznākumu novēroja 13% (6/45) pacientu tenofovīra disoproksila grupā, 11% (5/45) pacientu emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksila grupā un 14% (3/22) pacientu entekavīra grupā. Aknu šūnu karcinomas rādītājs bija 18% (8/45) tenofovīra disoproksila grupā, 7% (3/45) pacientu emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksila grupā un 9% (2/22) pacientu entekavīra grupā.

Pacientiem ar augstu sākotnējo CPT rādītāju bija lielāks nopietnu nevēlamo blakusparādību risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar pret lamivudīnu rezistentu hronisku B hepatītu: randomizētā, dubultmaskētā pētījumā (GS-US-174-0121), kurā piedalījās 280 pret lamivudīnu rezistenti pacienti, kuri 240 nedēļas ārstēšanā lietoja tenofovīra disoproksilu (n = 141) vai emtricitabīnu/tenofovīra disoproksilu (n = 139), netika konstatētas jaunas nevēlamās blakusparādības pret tenofovīra disoproksilu.

Turpmāk minētas nevēlamās blakusparādības ar varbūtēju (vismaz iespējamu) saistību ar ārstēšanu ir sakārtotas pēc ķermeņa orgānu grupu sistēmu klasifikācijas un pēc biežuma. Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Biežums definēts kā ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100) vai reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000).

2. tabula. Ar tenofovīra disoproksila lietošanu saistīto nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā, pamatojoties uz klīnisko pētījumu un pēcreģistrācijas pieredzi

1. Šī nevēlamā blakusparādība var būt proksimālas nieru tubulopātijas sekas. Uzskata, ka tai nav cēloniskas saistības ar tenofovīra disoproksila lietošanu, ja neattīstās šī slimība.

2. Šo nevēlamo blakusparādību novēroja pēcreģistrācijas novērošanas laikā, bet nenovēroja randomizētos, kontrolētos klīniskajos pētījumos vai tenofovīra disoproksila paplašinātas lietošanas programmā (expanded access program). Biežuma kategorija tika iegūta, izmantojot statistiskos aprēķinus, kam par pamatu izmantots kopējais pacientu skaits, kuri tika pakļauti tenofovīra disoproksila iedarbībai randomizētos, kontrolētos klīniskajos pētījumos un paplašinātas lietošanas programmā (n = 7 319).

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

HIV-1 un B hepatīts

Nieru darbības traucējumi

Tā kā tenofovīrs var izraisīt nieru bojājumus, ieteicama nieru darbības kontrole (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu, Drošuma profila kopsavilkums). Proksimāla nieru tubulopātija parasti uzsūcās vai uzlabojās pēc tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanas. Tomēr dažiem pacientiem kreatinīna klīrensa samazinājums pilnībā neizzuda, neraugoties uz tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanu. Pacientiem ar nieru darbības traucējumu risku (piemēram, pacientiem ar nieru darbības traucējumu riska faktoriem terapijas sākumā, progresējošu HIV slimību vai pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem nefrotoksiskas zāles) ir paaugstināts risks sasniegt tikai daļēju nieru darbības traucējumu uzlabošanos, neraugoties uz tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

HIV-1

Mijiedarbība ar didanozīnu

Tenofovīra disoproksila un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama, jo tā izraisa didanozīna sistēmiskās iedarbības pastiprināšanos par 40-60%, kas var palielināt didanozīna izraisīto nevēlamo blakusparādību risku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Reti ziņots par pankreatītu un laktātacidozi, dažreiz ar letālu iznākumu.

Vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot CART, ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība un autoimūns hepatīts) arī ir saņemti ziņojumi; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Osteonekroze

Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV slimību vai pakļautiem ilgstošai CART ietekmei. Tās biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

B hepatīts

Hepatīta paasināšanās ārstēšanas laikā

Pētījumos ar nukleozīdu iepriekš neārstētiem pacientiem: ārstēšanas laikā ALAT līmenis > 10 reizes pārsniedza NAR (normas augšējā robeža) un > 2 reizes sākotnējo līmeni 2,6% ar tenofovīra disoproksilu ārstēto pacientiu. Laika mediāna līdz ALAT līmeņa pieaugumam bija 8 nedēļas, tas izzuda, turpinot ārstēšanu, un lielākajā daļā no gadījumiem tika saistīts ar ≥ 2 log₁₀ kopijas/ml vīrusu slodzes samazināšanos, kas bija pirms ALAT līmeņa paaugstināšanās vai ALAT līmeņa paaugstināšanās laikā. Ārstēšanas laikā ieteicama aknu darbības periodiska kontrole (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Hepatīta paasināšanās pēc pilnīgas ārstēšanas pārtraukšanas

Pēc HBV infekcijas terapijas pārtraukšanas HBV inficētiem pacientiem klīniski un laboratoriski tika novērota hepatīta paasināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

HIV-1

Nevēlamo blakusparādību vērtējumam par pamatu izmantoti divi randomizēti pētījumi (pētījumi GS-US-104-0321 un GS-US-104-0352) 184 ar HIV-1 inficētiem pediatriskiem pacientiem (vecumā no 2 līdz 18 gadiem), kuri ārstēšanā 48 nedēļas lietoja tenofovīra disoproksilu (n = 93) vai placebo/salīdzinošās zāles ar aktīvo vielu (n = 91) kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ar tenofovīra disoproksilu ārstētajiem pediatriskiem pacientiem tika konstatētas tās pašas nevēlamās blakusparādības, kādas tika konstatētas tenofovīra disoproksila klīniskajos pētījumos pieaugušajiem (skatīt 4.8. apakšpunktu, Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā un 5.1. apakšpunktu).

Ir ziņots par KMB samazināšanos pediatriskiem pacientiem. Ar HIV-1 inficētiem pusaudžiem KMB Z-rādītāji pacientiem, kuri saņēma tenofovīra disoproksilu, bija zemāki nekā tie, ko novēroja pacientiem, kuri saņēma placebo. Ar HIV-1 inficētiem bērniem KMB Z-rādītāji pacientiem, kuri pārgāja uz tenofovīra disoproksilu, bija zemāki nekā tie, ko novēroja pacientiem, kuri turpināja stavudīnu vai zidovudīnu saturošu terapijas shēmu (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Pētījumā GS-US-104-0352 4 no 89 pediatriskiem pacientiem, kuri lietoja tenofovīra disoproksilu (tenofovīra disoproksila iedarbības mediāna 312 nedēļas), pārtrauca dalību nevēlamo blakusparādību dēļ, kas atbilda proksimālai nieru tubulopātijai. Septiņiem pacientiem aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātruma (GFĀ) rādītājs bija starp 70 un 90 ml/min/1,73 m2. No tiem diviem pacientiem bija klīniski nozīmīga aprēķinātā GFĀ samazināšanās, kas uzlabojās pēc tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanas.

Hronisks B hepatīts

Nevēlamo blakusparādību vērtējumam par pamatu izmantots viens randomizēts pētījums (GS-US-174-0115 pētījums) 106 pusaudžiem (vecumā no 12 līdz 18 gadiem) ar hronisku B hepatītu, kuri ārstēšanā 72 nedēļas lietoja 245 mg tenofovīra disoproksila (n = 52) vai placebo (n = 54). Nevēlamās blakusparādības, kas tika novērotas pusaudžiem, kuri saņēma ārstēšanu ar tenofovīra disoproksilu, atbilda tām, kas tika novērotas tenofovīra disoproksila klīniskajos pētījumos pieaugušajiem (skatīt 4.8. apakšpunktu, Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā un 5.1. apakšpunktu).

KMB samazināšanās ir novērota ar HBV inficētiem pusaudžiem. Pacientiem, kuri ārstēšanā lietoja tenofovīra disoproksilu, KMB Z-rādītāji bija zemāki nekā tie, ko novēroja pacientiem, kuri lietoja placebo (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Citas īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Tenofovīra disoproksils nav pētīts pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem. Gados vecākiem pacientiem biežāk varētu būt pavājināta nieru darbība, tāpēc jāievēro piesardzība, ārstējot gados vecākus pacientus ar tenofovīra disoproksilu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Tā kā tenofovīra disoproksils var izraisīt renālu toksicitāti, pieaugušiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kuri ārstēšanā saņem tenofovīra disoproksilu, ir ieteicama stingra nieru darbības kontrole (skatīt 4.2., 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Tenofovīra disoproksila lietošana pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav ieteicama (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Simptomi

Ja notiek pārdozēšana, jānovēro, vai pacientam nerodas toksicitātes pazīmes (skatīt 4.8. un 5.3. apakšpunktu), un nepieciešamības gadījumā jāveic standarta uzturoša ārstēšana.

Ārstēšana

Tenofovīru var izvadīt ar hemodialīzi; tenofovīra vidējais hemodialīzes klīrenss ir 134 ml/min. Nav zināms, vai tenofovīru var izvadīt ar peritoneālo dialīzi.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

   1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai; nukleozīdu un nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitori, ATĶ kods: J05AF07

Darbības mehānisms un farmakodinamiskā iedarbība

Priekšzāles tenofovīra disoproksils uzsūcas un pārvēršas par aktīvo vielu tenofovīru, kas ir nukleozīda monofosfāta (nukleotīda) analogs. Kad būtiski ekspresēti šūnu enzīmi, tenofovīrs tiek pārvērsts par aktīvo metabolītu tenofovīra difosfātu, obligāto ķēdes pārtraucēju. Tenofovīra difosfāta pusperiods aktivētās perifēro asiņu mononukleārās šūnās (PAMŠ) ir 10 stundas un 50 stundas šūnās miera stāvoklī. Tenofovīra difosfāts inhibē HIV-1 reverso transkriptāzi un HBV polimerāzi, konkurējot par tiešo saistīšanos ar dabisko dezoksiribonukleotīda substrātu un pārtraucot DNS ķēdes pagarināšanos pēc iekļaušanās DNS. Tenofovīra difosfāts ir vājš α, β, un γ šūnu polimerāžu inhibitors. Tenofovīrs koncentrācijā līdz 300 µmol/l in vitro testos arī neietekmē mitohondriju DNS sintēzi vai pienskābes veidošanos.

Dati, kas attiecas uz HIV

HIV pretvīrusu aktivitāte in vitro: tenofovīra koncentrācija, kas nepieciešama dabiskā tipa laboratorijas celma HIV-1IIIB 50% inhibīcijai (EK50, efektīva koncentrācija), ir 1 – 6 µmol/l limfoīdo šūnu līnijās un 1,1 µmol/l pret primārā HIV-1 B apakštipa izolātiem PAMŠ. Tenofovīrs darbojas arī pret HIV-1 A, C, D, E, F, G, un O apakštipiem un pret HIVBaL primārās monocītu/makrofāgu šūnās. Tenofovīrs in vitro darbojas pret HIV-2, EK50 ir 4,9 µmol/l MT-4 šūnās.

Rezistence: in vitro un no dažiem pacientiem izolēti HIV-1 celmi ar mazāku jutību pret tenofovīru un K65R mutāciju reversajā transkriptāzē (skatīt „Klīniskā efektivitāte un drošums”). Tenofovīra disoproksilu nevajadzētu lietot ar pretretrovīrusu līdzekļiem iepriekš ārstētiem pacientiem, kuriem ir celmi ar K65R mutāciju (skatīt 4.4. apakšpunktu). Turklāt tenofovīrs izolē K70E aizvietošanu HIV-1 reversajā transkriptāzē un tas izraisa nedaudz mazāku jutību pret tenofovīru.

Klīniskajos pētījumos iepriekš ārstētiem pacientiem tika novērtēta 245 mg tenofovīra disoproksila pret-HIV aktivitāte HIV-1 celmiem ar rezistenci pret nukleozīdu inhibitoriem. Rezultāti parādīja, ka pacientiem, kuriem HIV bija 3 vai vairāk ar timidīna analogu saistītas mutācijas (thymidine-analogue associated mutations, TAMs), kas bija vai nu M41L, vai L210W reversās transkriptāzes mutācija, konstatēja samazinātu reakciju pret 245 mg tenofovīra disoproksila terapiju.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Tenofovīra disoproksila iedarbība iepriekš ārstētiem un iepriekš neārstētiem ar HIV-1 inficētiem pieaugušajiem pierādīta attiecīgi 48 nedēļas un 144 nedēļas ilgos pētījumos.

GS-99-907 pētījumā 550 iepriekš ārstēti pieaugušie pacienti tika ārstēti ar placebo vai 245 mg tenofovīra disoproksila 24 nedēļas. Vidējais sākotnējais CD4 šūnu skaits bija 427 šūnas/mm3, vidējais sākotnējais HIV-1 RNS līmenis plazmā bija 3,4 log10 kopijas/ml (78% pacientu vīrusu slodze bija < 5000 kopiju/ml) un iepriekš veiktās HIV infekcijas ārstēšanas vidējais ilgums bija 5,4 gadi. Sākotnējā no 253 pacientiem iegūto HIV izolātu genotipēšanā atklājās, ka 94% pacientu bija HIV-1 rezistences mutācijas, kas saistītas ar nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem, 58% bija mutācijas, kas saistītas ar proteāzes inhibitoriem, un 48% bija mutācijas, kas saistītas ar nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem.

24. nedēļā log10 plazmas HIV-1 RNS līmeņa (DAVG24) vidējā no laika atkarīgā pārmaiņa salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni bija -0,03 log10 kopijas/ml un -0,61 log10 kopijas/ml attiecīgi placebo un 245 mg tenofovīra disoproksila lietojušajiem pacientiem (p < 0,0001). Statistiski nozīmīgu atšķirību par labu 245 mg tenofovīra disoproksila novēroja vidējā no laika atkarīgā CD4 skaita pārmaiņā salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni 24. nedēļā (DAVG24) (+13 šūnas/mm3 245 mg tenofovīra disoproksila lietojušiem pacientiem salīdzinājumā ar -11 šūnas/mm3 placebo lietojušiem pacientiem, p vērtība = 0,0008). 48 nedēļu laikā pretvīrusu atbildes reakcija pret tenofovīra disoproksilu saglabājās (DAVG48 bija -0,57 log10 kopijas/ml, pacientu daļa, kuriem HIV-1 RNS līmenis bija zemāks par 400 vai 50 kopijām/ml, bija attiecīgi 41% un 18%). Astoņiem (2%) ar 245 mg tenofovīra disoproksilu ārstētiem pacientiem radās K65R mutācija pirmajās 48 nedēļās.

144 nedēļas ilgā, dubultmaskētā, aktīvi kontrolētā GS-99-903 pētījuma fāzē novērtēja 245 mg tenofovīra disoproksila lietošanas efektivitāti un drošumu salīdzinājumā ar stavudīnu, lietojot kombinācijā ar lamivudīnu un efavirenzu ar HIV-1 inficētiem pieaugušiem pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši pretretrovīrusu terapiju. Vidējais sākotnējais CD4 šūnu skaits bija 279 šūnas/mm3, vidējais sākotnējais plazmas HIV-1 RNS līmenis bija 4,91 log10 kopijas/ml, 19% pacientu bija simptomātiska HIV-1 infekcija un 18% bija AIDS. Pacienti tika iedalīti atkarībā no sākotnējā HIV-1 RNS līmeņa un CD4 šūnu skaita. 43% pacientu sākotnējā vīrusu slodze bija > 100 000 kopijas/ml un 39% pacientu CD4 šūnu skaits bija < 200 šūnas/ml.

Analizējot pēc paredzētā ārstēšanas veida (intent to treat analysis) (trūkstošos datus un pārmaiņas pretretrovīrusu terapijā (antiretroviral therapy, ART) uzskatot par neveiksmi), 245 mg tenofovīra disoproksila grupā pacientu daļa, kuriem 48. ārstēšanas nedēļā HIV-1 RNS līmenis bija zem 400 kopijām/ml un 50 kopijām/ml, bija attiecīgi 80% un 76%, salīdzinot ar 84% un 80% stavudīna grupā. 144. nedēļā 245 mg tenofovīra disoproksila grupā pacientu daļa, kam HIV-1 RNS līmenis bija zem 400 kopijām/ml un 50 kopijām/ml bija attiecīgi 71% un 68%, salīdzinot ar 64% un 63% stavudīna grupā.

HIV-1 RNS līmeņa un CD4 šūnu skaita vidējā pārmaiņa salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni 48. ārstēšanas nedēļā abās ārstēšanas grupās bija līdzīga (attiecīgi -3,09 un -3,09 log10 kopijas/ml; +169 un 167 šūnas/mm³ 245 mg tenofovīra disoproksila un stavudīna grupā). 144. terapijas nedēļā vidējās pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, saglabājās līdzīgas abās ārstēšanas grupās (-3,07 un -3,03 log10 kopijas/ml; +263 un +283 šūnas/mm3 attiecīgi 245 mg tenofovīra disoproksila un stavudīna grupā). Pastāvīga atbildes reakcija pret ārstēšanu ar 245 mg tenofovīra disoproksila novērota neatkarīgi no sākotnējā HIV-1 RNS un CD4 šūnu skaita.

K65R mutācija tenofovīra disoproksila grupā radās procentuāli nedaudz vairāk pacientiem nekā aktīvajā kontrolgrupā (2,7% salīdzinājumā ar 0,7%). Visos gadījumos rezistence pret efavirenzu vai lamivudīnu radās vai nu pirms, vai vienlaicīgi ar K65R izveidošanos. Astoņiem pacientiem 245 mg tenofovīra disoproksila grupā bija HIV ar K65R mutāciju, 7 no šiem gadījumiem K65R radās pirmajās 48 terapijas nedēļās un 1 gadījumā – 96. nedēļā. Līdz 144. nedēļai nenovēroja citus K65R rašanās gadījumus. Vienam pacientam tenofovīra disoproksila grupā vīrusā notika K70E substitūcija. Ne genotipa, ne fenotipa analīzes neliecināja par citiem rezistences veidošanās ceļiem pret tenofovīru.

Dati, kas attiecas uz HBV

HBV pretvīrusu aktivitāte in vitro: tenofovīra pretvīrusu aktivitāte in vitro pret HBV tika novērtēta HepG2 2.2.15 šūnu līnijā. Tenofovīra EK50 parametri bija diapazonā no 0,14 līdz 1,5 µmol/l, ar CC50 (50% citotoksicitātes koncentrācija) > 100 µmol/l.

Rezistence: ar tenofovīra disoproksila rezistenci saistītas HBV mutācijas netika konstatētas (skatīt „Klīniskā efektivitāte un drošums”). Šūnu testos HBV celmiem ar redzamām rtV173L, rtL180M un rtM204I/V mutācijām, kas saistītas ar rezistenci pret lamivudīnu un telbivudīnu, konstatēja0,7 – 3,4 reizes lielāku jutību pret tenofovīru nekā dabiskā tipa vīrusam. HBV celmiem ar redzamām rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V un rtM250V mutācijām, kas saistītas ar rezistenci pret entekavīru, konstatēja 0,6 – 6,9 reizes lielāku jutību pret tenofovīru nekā dabiskā tipa vīrusam. HBV celmiem ar redzamām mutācijām rtA181V un rtN236T, kas saistītas ar rezistenci pret adefovīru, konstatēja 2,9 – 10 reizes lielāku jutību pret tenofovīru nekā dabiska tipa vīrusam. Vīrusi ar rtA181T mutāciju saglabāja jutību pret tenofovīru ar parametru EK50 1,5 reizes lielāku nekā dabiska tipa vīrusam.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Pierādījumi par tenofovīra disoproksila lietderību kompensētas un dekompensētas slimības gadījumā ir balstīti uz viroloģiskām, bioķīmiskām un seroloģiskām atbildes reakcijām pieaugušajiem, kuriem ir HBeAg pozitīvs un HBeAg negatīvs hronisks B hepatīts. Ārstēto pacientu grupā ietvēra iepriekš neārstētus pacientus, pacientus ar iepriekšēju lamivudīna lietošanas pieredzi, pacientus ar iepriekšēju adefovīra dipivoksila lietošanas pieredzi un pacientus ar sākotnēji konstatētām mutācijām, kas nosaka rezistenci pret lamivudīnu un/vai adefovīra dipivoksilu. Lietderība pierādīta arī, pamatojoties uz histoloģisko atbildes reakciju pacientiem ar kompensētu slimību.

Pieredze, ārstējot pacientus ar kompensētu aknu slimību 48. ārstēšanas nedēļā (pētījumi GS-US-174-0102 un GS-US-174-0103)

Rezultāti, kas tika iegūti 48 nedēļu laikā divos randomizētos 3. fāzes dubultmaskētos pētījumos, kuros tenofovīra disoproksils tika salīdzināts ar adefovīra dipivoksilu, ārstējot pieaugušus pacientus ar kompensētu aknu slimību, ir norādīti 3. tabulā turpmāk. Pētījumā GS-US-174-0103 tika iesaistīti 266 (pēc nejaušības principa izvēlēti un ārstēti) pacienti ar pozitīvu HBeAg, turpretim pētījumā GS-US-174-0102 tika iesaistīti 375 (pēc nejaušības principa izvēlēti un ārstēti) pacienti ar negatīvu HBeAg un pozitīvām HBeAb.

Abos veiktajos pētījumos attiecībā uz primāro efektivitātes mērķa kritēriju – pilnīgu atbildes reakciju (kas definēta kā HBV DNS līmenis < 400 kopijas/ml un Knodell nekroiekaisuma skalā uzlabojums par vismaz 2 punktiem, nepasliktinoties vērtējumam Knodell fibrozes skalā) tenofovīra disoproksilam bija nozīmīgs pārsvars par adefovīra dipivoksilu. Ārstēšana ar 245 mg tenofovīra disoproksila , salīdzinot ar 10 mg adefovīra dipivoksila, bija saistīta arī ar ievērojami lielāku pacientu daļu, kam HBV DNS līmenis bija < 400 kopijas/ml. 48. nedēļā abās ārstēšanās grupās attiecībā uz histoloģisko atbildes reakciju (definēta kā uzlabojums par vismaz 2 punktiem Knodell nekroiekaisuma skalā, nepasliktinoties vērtējumam Knodell fibrozes skalā) tika iegūti līdzīgi rezultāti (skatīt 3. tabulu turpmāk).

Pētījuma GS-US-174-0103 48. nedēļā nozīmīgi lielākai tenofovīra disoproksila grupas pacientu daļai nekā adefovīra dipivoksila grupā bija normalizējies ALAT līmenis un sasniegta HBsAg izzušana (skatīt 3. tabulu turpmāk).

tabula. Efektivitātes parametri kompensētiem pacientiem ar negatīvu HBeAg un pozitīvu HBeAg 48. nedēļā

* p vērtība pret adefovīra dipivoksilu < 0,05.

a Pilnīga atbildes reakcija definēta kā HBV DNS līmenis < 400 kopijas/ml un uzlabojums par vismaz 2 punktiem Knodell nekroiekaisuma skalā, nepasliktinoties vērtējumam Knodell fibrozes skalā.

b Uzlabojums par vismaz 2 punktiem Knodell nekroiekaisuma skalā, nepasliktinoties vērtējumam Knodell fibrozes skalā.

c Mediānās HBV DNS pārmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli atspoguļo tikai atšķirību starp sākotnējā stāvokļa HBV DNS un analīzes uztveršanas robežu (UR).

d ALAT līmeņa normalizācijas testi veikti tikai pacientiem, kuriem sākotnēji ALAT līmenis bija virs NAR (normas augšējā

robeža). n/a= not applicable (nav piemērojams).

Tenofovīra disoproksils tika saistīts ar nozīmīgi lielākām pacientu daļām ar nenosakāmu HBV DNS (< 169 kopijas/ml [< 29 SV/ml]; Roche Cobas TaqMan HBV testa kvantifikācijas ierobežojums), attiecīgi salīdzinot ar adefovīra dipivoksilu (pētījums GS-US-174-0102; 91%, 56% un pētījums GS-US-174-0103; 69%, 9%).

Reakcija uz ārstēšanu ar tenofovīra disoproksilu tika salīdzināta starp pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar nukleozīdu (n = 51), un ar nukleozīdu iepriekš neārstētiem pacientiem (n = 375), kā arī starp pacientiem ar sākotnēji normālu ALAT līmeni (n = 21) un pacientiem ar sākotnēji izmainītu ALAT līmeni (n = 405), kad tika apvienoti pētījumi GS-US-174-0102 un GS-US-174-0103. 49 no 51 ar nukleozīdu iepriekš ārstētiem pacientiem iepriekš bija ārstēti ar lamivudīnu. 73% ar nukleozīdu iepriekš ārstēto pacientu un 69% ar nukleozīdu iepriekš neārstēto pacientu sasniedza pilnīgu atbildes reakciju pret ārstēšanu; 90% ar nukleozīdu iepriekš ārstēto pacientu un 88% ar nukleozīdu iepriekš neārstēto pacientu sasniedza HBV DNS supresiju < 400 kopijas/ml. Visi pacienti ar sākotnēji normālu ALAT līmeni un 88% pacientu ar sākotnēji izmainītu ALAT līmeni sasniedza HBV DNS supresiju < 400 kopijas/ml.

Pieredze pēc 48 nedēļām pētījumos GS-US-174-0102 un GS-US-174-0103

GS-US-174-0102 un GS-US-174-0103 pētījumos pēc 48 nedēļu ilga dubultmaskēta ārstēšanas kursa (ar 245 mg tenofovīra disoproksila vai 10 mg adefovīra dipivoksila) pacientiem terapiju bez ārstēšanas pārtraukuma nomainīja uz atklātu tenofovīra disoproksila lietošanu. GS-US-174-0102 un GS-US-174-0103 pētījumā attiecīgi 77% un 61% pacientu turpināja pētījumu līdz 384 nedēļām. 96., 144., 192., 240., 288. un 384. nedēļā vīrusu supresija, bioķīmiskā un seroloģiskā atbildes reakcija tika saglabāta, turpinot ārstēšanu ar tenofovīra disoproksilu (skatīt 4. un 5. tabulu turpmāk).

tabula. Efektivitātes parametri kompensētiem pacientiem ar negatīvu HBeAg 96., 144., 192.,

240., 288. un 384. atklātas terapijas nedēļā

a Balstīts uz ilgtermiņa novērtēšanas analīzi (Long Term Evaluation algorithm, LTE Analysis) - pacienti, kuri pārtrauca dalību pētījumā jebkurā brīdī pirms 384. nedēļas, jo sasniedza protokolā noteikto mērķi, kā arī tie, kuri pabeidza 384. nedēļu ārstēšanas kursu, ir iekļauti saucējā.

b 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 48 nedēļas atklātas terapijas.

c 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 48 nedēļas ilga tenofovīra disoproksila lietošana atklātā veidā.

d ALAT līmeņa normalizācijas testi veikti tikai pacientiem, kuriem sākotnēji ALAT līmenis bija virs NAR (normas augšējā robeža).

e 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 96 nedēļas atklātas terapijas.

f 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 96 nedēļas ilga tenofovīra disoproksila lietošana atklātā veidā.

g 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 144 nedēļas atklātas terapijas.

h 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 144 nedēļas ilga tenofovīra disoproksila lietošana atklātā veidā.

i 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 192 nedēļas atklātas terapijas.

j 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 192 nedēļas ilga tenofovīra disoproksila lietošana atklātā veidā.

k Viens pacients šajā grupā pirmo reizi kļuva HBsAg negatīvs 240. nedēļas vizītē, un laikā, kad datu ievākšana tika

pārtraukta, turpināja dalību pētījumā. Tomēr HBsAg zudums galu galā tika apstiprināts nākamajā vizītē.

l 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 240 nedēļas atklātas terapijas.

m 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 240 nedēļas ilga tenofovīra disoproksila lietošana atklātā veidā.

n Minētie rādītāji ir kumulatīvās procentuālās vērtības saskaņā ar Kaplan Meier analīzi, izņemot datus, kas apkopoti pēc emtricitabīna pievienošanas tenofovīra disoproksila atklātajam kursam (KM-TDF).

o 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 336 nedēļas atklātas terapijas.

^p 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 336 nedēļas ilga tenofovīra disoproksila lietošana atklātā veidā.

n/a = not applicable (nav piemērojams).

tabula. Efektivitātes parametri kompensētiem pacientiem ar pozitīvu HBeAg 96., 144., 192.,

240., 288. un 384. atklātas terapijas nedēļā

a Balstīts uz ilgtermiņa novērtēšanas analīzi (Long Term Evaluation algorithm, LTE Analysis) - pacienti, kuri pārtrauca dalību pētījumā jebkurā brīdī pirms 384. nedēļas, jo sasniedza protokolā noteikto mērķi, kā arī tie, kuri pabeidza 384. nedēļu ārstēšanas kursu, ir iekļauti saucējā.

b 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 48 nedēļas atklātas terapijas.

c 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 48 nedēļas ilga tenofovīra disoproksilalietošana atklātā veidā.

d ALAT līmeņa normalizācijas testi veikti tikai pacientiem, kuriem sākotnēji ALAT līmenis bija virs NAR (normas augšējā robeža).

e 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 96 nedēļas atklātas terapijas.

f 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 96 nedēļas ilga tenofovīra disoproksila lietošana atklātā veidā.

g Minētie rādītāji ir kumulatīvās procentuālās vērtības saskaņā ar Kaplan Meier analīzi, ieskaitot datus, kas apkopoti pēc emtricitabīna pievienošanas tenofovīra disoproksila lietošanai atklātā veidā (KM-ITT).

h 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 144 nedēļas atklātas terapijas.

i 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 144 nedēļas ilga tenofovīra disoproksila lietošana atklātā veidā.

j 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 192 nedēļas atklātas terapijas.

k 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 192 nedēļas ilga tenofovīra disoproksila lietošana atklātā veidā.

l Minētie rādītāji ir kumulatīvās procentuālās vērtības saskaņā ar Kaplan Meier analīzi, izņemot datus, kas apkopoti pēc emtricitabīna pievienošanas tenofovīra disoproksila lietošanai atklātā veidā (KM-TDF).

m 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 240 nedēļas atklātas terapijas.

n 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 240 nedēļas ilga tenofovīra disoproksila lietošana atklātā veidā.

o48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja 336 nedēļas atklātas terapijas.

^p48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja 336 nedēļas ilga tenofovīra disoproksila lietošana atklātā veidā.

331/489 pacientiem, kuri turpināja dalību GS-US-174-0102 un GS-US-174-0103 pētījumā 240. nedēļā, bija pieejami sapāroti sākotnējās un 240. nedēļas aknu biopsijas dati (skatīt 6. tabulu turpmāk). Deviņdesmit pieciem procentiem (225/237) pacientu bez cirozes terapijas sākumā un 99% (93/94) pacientu ar cirozi terapijas sākumā fibrozes stāvoklis vai nu nemainījās, vai arī uzlabojās (Ishak fibrozes skala). 26% (24) no 94 pacientiem ar sākotnēju cirozi (Ishak fibrozes skala: 5-6) nenovēroja izmaiņas Ishak fibrozes skalā, un 72% (68) novēroja cirozes regresiju līdz 240. nedēļai ar punktu skaita samazināšanos Ishak fibrozes skalā vismaz par 2 punktiem.

6. tabula. Histoloģiskā atbildes reakcija (%) kompensētiem pacientiem ar negatīvu HBeAg un pozitīvu HBeAg 240. nedēļā salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli

a Histoloģijas datu analīze veikta tikai pacientiem, kuriem bija pieejami aknu biopsijas dati (nav pieejami = izslēgts) līdz

240. nedēļai. Atbildes reakcija pēc emtricitabīna pievienošanas ir izslēgta (kopumā 17 personas abos pētījumos).

b Uzlabojums par vismaz 2 punktiem Knodell nekroiekaisuma skalā, nepasliktinoties vērtējumam Knodell fibrozes skalā.

c 48 nedēļas dubultmaskēts tenofovīra disoproksils, kam sekoja līdz 192 nedēļām ilga atklāta terapija.

d 48 nedēļas dubultmaskēts adefovīra dipivoksils, kam sekoja līdz 192 nedēļām ilga tenofovīra disoproksila atklāta lietošana.

Pieredze ar pacientiem, kuri ir vienlaicīgi inficējušies ar HIV un kuriem ir bijusi iepriekšēja lamivudīna lietošanas pieredze

Randomizētā, 48 nedēļas ilgā, dubultmaskētā, kontrolētā pētījumā ar 245 mg tenofovīra disoproksila pieaugušiem pacientiem, kuri vienlaicīgi inficējušies ar HIV-1 un hronisku B hepatītu ar iepriekšēju lamivudīna ārstēšanas pieredzi (pētījums ACTG 5127): sākotnēji vidējais HBV DNS līmenis serumā pacientiem, kuri pēc nejaušības principa pievienoti tenofovīra grupai, bija 9,45 log10 kopijas/ml (n = 27). Ārstēšana ar 245 mg tenofovīra disoproksila tika saistīta ar vidējām HBV DNS līmeņa serumā pārmaiņām no sākotnējā stāvokļa par – 5,74 log10 kopijas/ml pacientiem, par kuriem pieejami 48 nedēļu dati (n = 18). Turklāt 61% pacientu 48. nedēļā bija normāls ALAT līmenis.

Pieredze ar pacientiem, kuriem ir stabila vīrusa replikācija (pētījums GS-US-174-0106)

245 mg tenofovīra disoproksila vai 245 mg tenofovīra disoproksila lietošanas vienlaicīgi ar 200 mg emtricitabīna efektivitāti un drošumu vērtēja randomizētā, dubultmaskētā pētījumā (pētījums GS-US-174-0106) pieaugušiem pacientiem ar pozitīvu HBeAg un negatīvu HBeAg, kuriem ir pastāvīga virēmija (HBV DNS ≥ 1 000 kopijas/ml) un kuri saņem 10 mg adefovīra dipivoksila ilgāk nekā 24 nedēļas. Sākotnēji 57% pacientu, kuri pēc nejaušības principa tika iedalīti tenofovīra disoproksila grupā, salīdzinot ar 60% pacientu, kuri pēc nejaušības principa tika iedalīti emtricitabīna plus tenofovīra disoproksila terapijas grupā, bija iepriekš ārstēti ar lamivudīnu. Kopumā 24. nedēļā ar tenofovīra disoproksilu ārstēto vidū bija 66% (35/53) pacientu ar HBV DNS < 400 kopijas/ml (< 69 SV/ml), salīdzinot ar 69% (36/52) pacientu, kuri tika ārstēti ar emtricitabīnu plus tenofovīra disoproksilu (p = 0,672). Turklāt 55% (29/53) ar tenofovīra disoproksilu ārstēto pacientu bija nenosakāma HBV DNS (< 169 kopijas/ml [< 29 SV/ml]; Roche Cobas TaqMan HBV testa kvantifikācijas ierobežojums), salīdzinot ar 60% (31/52) pacientu, kuri tika ārstēti ar emtricitabīnu plus tenofovīra disoproksilu (p = 0,504). Salīdzinājumus starp terapijas grupām pēc 24. nedēļas ir grūti izskaidrot, jo pētniekiem bija iespējams izvēlēties pastiprināt ārstēšanu ar atklātu emtricitabīna plus tenofovīra disoproksila terapijas kursu. Ilgtermiņa pētījumi, lai novērtētu vienlaicīgas terapijas ieguvumus/riskus, izmantojot emtricitabīnu plus tenofovīra disoproksilu ar HBV monoinficētiem pacientiem, šobrīd vēl turpinās.

Pieredze ar pacientiem, kuriem ir dekompensēta aknu slimība, pēc 48 nedēļām (pētījums GS-US-174-0108)

Pētījums GS-US-174-0108 ir randomizēts, dubultmaskēts, ar aktīvu līdzekli kontrolēts pētījums, kurā izvērtē tenofovīra disoproksila (n = 45), emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksilu (n = 45) un entekavīra (n = 22) drošumu un efektivitāti pacientiem ar dekompensētu aknu slimību. Tenofovīra disoproksila terapijas grupā pacientiem sākotnēji CPT rādītājs bija 7,2, HBV DNS kopiju daudzums — vidēji 5,8 log10 kopijas/ml, un ALAT līmenis serumā — vidēji 61 V/l. 42% pacientu (19/45) bija vismaz 6 mēnešus ilgas iepriekšējas lamivudīna lietošanas pieredze, 20% pacientu (9/45) bija iepriekšējas adefovīra dipivoksila lietošanas pieredze, un 9 no 45 pacientiem (20%) sākotnēji bija konstatētas mutācijas, kuras noteica rezistenci pret lamivudīnu un/vai adefovīra dipivoksilu. Otrie primārie drošuma mērķa kritēriji bija terapijas pārtraukšana nevēlamo blakusparādību dēļ un apstiprināts kreatinīna koncentrācijas serumā pieaugums par ≥ 0,5 mg/dl vai apstiprināts fosfātu līmenis serumā < 2 mg/dl.

HBV DNS daudzums < 400 kopijas/ml pēc 48 ārstēšanas nedēļām tika sasniegts pacientiem ar CPT rādītāju ≤ 9, 74% pacientu (29/39) tenofovīra disoproksila terapijas grupā un 94% pacientu (33/35) emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksilu terapijas grupā.

Kopumā no šī pētījuma atvasinātie dati ir pārāk ierobežoti, lai varētu izdarīt viennozīmīgus secinājumus par emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksilu un tenofovīra disoproksila salīdzinājumu (skatīt 7. tabulu turpmāk tekstā).

7. tabula. Drošuma un efektivitātes parametri 48. nedēļā pacientiem ar dekompensētu slimību

a p vērtība, salīdzinot tenofovīru ietverošas kombinētās terapijas grupas un entekavīra grupu, = 0,622;

b p vērtība, salīdzinot tenofovīru ietverošas kombinētās terapijas grupas un entekavīra grupu, = 1,000.

Pieredze pēc 48 nedēļām pētījumā GS-US-174-0108

Izmantojot terapijas nepabeigšanas/maiņas = neveiksmes analīzi, 50% (21/42) pacientu, kuri saņēma tenofovīra disoproksilu, 76% (28/37) pacientu, kuri saņēma emtricitabīnu kopā ar tenofovīra disoproksilu , un 52% (11/21) pacientu, kuri saņēma entekavīru, sasniedza HBV DNS līmeni < 400 kopijas/ml 168. nedēļā.

Pieredze ar pacientiem, kuriem ir pret lamivudīnu rezistents HBV pēc 240 nedēļām (pētījums GS-US-174-0121)

Pacientiem ar pozitīvu HBeAg un negatīvu HbeAg (n = 280) ar kompensētu aknu slimību, virēmiju

(HBV DNS ≥ 1 000 SV/ml) un genotipa pazīmēm par rezistenci pret lamivudīnu (rtM204I/V +/- rtL180M) randomizētā, dubultmaskētā pētījumā (GS-US-174-0121) tika izvērtēta 245 mg tenofovīra disoproksila efektivitāte un drošums. Tikai pieciem pacientiem sākotnēji bija mutācijas, kas saistītas ar rezistenci pret adefovīru. Viens simts četrdesmit viens pieaudzis pacients un

139 pieauguši pacienti pēc nejaušības principa tika iedalīti attiecīgi tenofovīra disoproksila un emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksila terapijas grupā. Sākotnēji abām terapijas grupām bija līdzīgi demogrāfiskie rādītāji: sākotnēji 52,5% pacientu bija ar negatīvu HBeAg, 47,5% bija ar pozitīvu HBeAg, vidējais HBV DNS līmenis bija 6,5 log10 kopijas/ml un vidējais ALAT līmenis bija 79 V/l.

Pēc 240 ārstēšanas nedēļām 117 no 141 pacienta (83%), kas pēc nejaušības principa tika iedalīti tenofovīra disoproksila grupā, HBV DNS līmenis bija < 400 kopijas/ml un 51 no

79 pacientiem (65%) konstatēja ALAT līmeņa normalizāciju. Pēc 240 ārstēšanas nedēļām ar emtricitabīnu kopā ar tenofovīra disoproksilu 115 no 139 pacientiem (83%) HBV DNS

līmenis bija < 400 kopijas/ml un 59 no 83 pacientiem (71%) konstatēja ALAT līmeņa normalizāciju. No pacientiem ar pozitīvu HBeAg, kuri pēc nejaušības principa tika iedalīti tenofovīra disoproksila grupā, 16 no 65 pacientiem (25%) novēroja HBeAg izzušanu un 8 no 65 pacientiem (12%)

novēroja anti-HBe serokonversiju līdz 240. nedēļai. No pacientiem ar pozitīvu HBeAg, kuri pēc nejaušības principa tika iedalīti emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksila grupā, 13 no

68 pacientiem (19%) novēroja HBeAg izzušanu un 7 no 68 pacientiem (10%) novēroja anti-HBe serokonversiju līdz 240. nedēļai. Diviem pacientiem, kas pēc nejaušības principa tika iedalīti tenofovīra disoporksila grupā, novēroja HBsAg izzušanu līdz 240. nedēļai, bet ne serokonversiju uz anti-HBs. Pieciem pacientiem, kas pēc nejaušības principa tika iedalīti emtricitabīna kopā ar tenofovīra disoproksila grupā, novēroja HBsAg izzušanu, 2 no šiem 5 pacientiem notika serokonversija uz anti-HBs.

Klīniskā rezistence

426 pacientiem ar negatīvu HBeAg (GS-US-174-0102, n = 250) un pozitīvu HBeAg

(GS-US-174-0103, n = 176), kuri sākotnēji tika randomizēti, lai saņemtu tenofovīra disoproksila terapiju dubultmaskētā veidā, un pēc tam pārgāja uz tenofovīra disoproksila atklāto terapiju, tika izvērtētas HBV polimerāzes genotipa izmaiņas no sākotnējā stāvokļa. 48. (n = 39), 96. (n = 24), 144. (n = 6), 192. (n = 5), 240. (n = 4), 288. (n = 6) un 384. nedēļā (n = 2) genotipa vērtējumi tika veikti visiem pacientiem ar HBV DNS > 400 kopijas/ml, kuri saņēma tenofovīra disoproksila monoterapiju. Ar tenofovīra disoproksila rezistenci saistītas mutācijas netika konstatētas.

215 pacientiem ar negatīvu HBeAg (GS-US-174-0102, n = 125) un pozitīvu HBeAg

(GS-US-174-0103, n = 90), kuri sākotnēji tika randomizēti, lai saņemtu adefovīra dipivoksila terapiju dubultmaskētā veidā, un pēc tam pārgāja uz tenofovīra disoproksila atklāto terapiju, tika

izvērtētas HBV polimerāzes genotipa izmaiņas no sākotnējā stāvokļa. 48. (n = 16), 96. (n = 5), 144.

(n = 1), 192. (n = 2), 240. (n = 1), 288. (n = 1) un 384. nedēļā (n = 2) genotipa vērtējumi tika veikti visiem pacientiem ar HBV DNS > 400 kopijas/ml, kuri saņēma tenofovīra disoproksila

monoterapiju. Ar tenofovīra disoproksila rezistenci saistītas mutācijas netika konstatētas.

Pētījumā GS-US-174-0108 45 pacienti (tai skaitā 9 pacienti ar sākotnēji konstatētām mutācijām, kuras nosaka rezistenci pret lamivudīnu un/vai adefovīra dipivoksilu) saņēma tenofovīra disoproksilu līdz 168 nedēļām. 6/8 pacientiem, kuriem 48. nedēļā HBV DNS daudzums bija > 400 kopijas/ml, bija pieejami dati par sākotnēji un ārstēšanas laikā iegūtu un savienotu HBV izolātu genotipu. Šajos izolātos netika konstatētas aminoskābju substitūcijas, kas būtu saistītas ar rezistenci pret tenofovīra disoproksilu. Genotipēšanu veica 5 pacientiem tenofovīra disoproksila grupā pēc 48. nedēļas. Nevienam pacientam netika konstatētas aminoskābju substitūcijas, kas būtu saistītas ar rezistenci pret tenofovīra disoproksilu.

Pētījumā GS-US-174-0121 141 pacients ar sākotnēji konstatētām substitūcijām, kas nosaka rezistenci pret lamivudīnu, saņēma tenofovīra disoproksilu līdz 240 nedēļām ilgi. Kopumā bija 4 pacienti, kuriem pēdējo reizi pārbaudot rādītāju TDF terapijas laikā, bija virēmijas epizode (HBV DNS > 400 kopijas/ml). To vidū 2 no 4 pacientiem bija pieejami sekvences dati par sapārotiem sākotnēji un ārstēšanas laikā iegūtiem HBV izolātiem. Šajos izolātos aminoskābju substitūcijas, kas būtu saistītas ar rezistenci pret tenofovīra disoproksilu, nekonstatēja.

Pētījumā pediatriskiem pacientiem (GS-US-174-0115) 52 pacienti (tai skaitā 6 pacienti ar sākotnēji konstatētām mutācijām, kuras nosaka rezistenci pret lamivudīnu) sākotnēji saņēma tenofovīra disoproksilu maskētā veidā līdz 72 nedēļām un tad 51/52 pacients turpināja nemaskētu tenofovīra disoproksila lietošanu (TDF-TDF grupa). Visiem pacientiem ar HBV DNS daudzumu > 400 kopijas/ml 48. nedēļā (n = 6) un 72. nedēļā (n = 5), 96. nedēļā (n = 4), 144. nedēļā (n = 2) un 192. nedēļā (n = 3) veica genotipa izvērtēšanu. Piecdesmit četri pacienti (arī 2 pacienti ar sākotnēji konstatētām mutācijām, kuras nosaka rezistenci pret lamivudīnu) sākotnēji saņēma maskētu placebo terapiju 72 nedēļas un pēc tam 52/54 pacienti turpināja nemaskētu tenofovīra disoproksila lietošanu (PLB-TDF grupa). Visiem pacientiem šajā grupā ar HBV DNS daudzumu > 400 kopiju/ml 96. nedēļā (n = 17), 144. nedēļā (n = 7) un 192. nedēļā (n = 8) veica genotipa izvērtēšanu. Šajos izolātos aminoskābju substitūcijas, kas būtu saistītas ar rezistenci pret tenofovīra disoproksilu, nekonstatēja.

Pediatriskā populācija

HIV-1: GS-US-104-0321 pētījumā 87 ar HIV-1 inficēti iepriekš ārstēti pacienti vecumā no 12 līdz 18 gadiem 48 nedēļas ārstēšanā lietoja tenofovīra disoproksilu (n = 45) vai placebo (n = 42) kopā ar optimizētu pamatterapijas shēmu (OPS). Pētījuma ierobežojumu dēļ, tenofovīra disoproksila ieguvums salīdzinājumā ar placebo, pamatojoties uz HIV-1 RNS līmeni plazmā 24. nedēļā, netika pierādīts. Tomēr, pamatojoties uz pieaugušo datu ekstrapolāciju un salīdzinošiem farmakokinētikas datiem, ieguvums ir sagaidāms pusaudžu populācijā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri ārstēšanā lietoja tenofovīra disoproksilu vai placebo, sākotnējais vidējais KMB Z-rādītājs mugurkaula jostas daļai bija -1,004 un -0,809 un vidējais visa ķermeņa KMB Z-rādītājs – attiecīgi -0,866 un -0,584. Vidējās izmaiņas 48. nedēļā (dubultmaskētās fāzes beigās) mugurkaula jostas daļas KMB Z-rādītājam bija -0,215 un -0,165 un visa ķermeņa KMB Z-rādītājam -0,254 un -0,179, attiecīgi tenofovīra disoproksila un placebo grupā. Vidējais KMB pieauguma ātrums tenofovīra disoproksila grupā bija lēnāks nekā placebo grupā. 48. nedēļā sešiem pusaudžiem tenofovīra disoproksila grupā un vienam pusaudzim placebo grupā konstatēja būtisku KMB samazināšanos mugurkaula jostas daļā (definēts kā samazinājums > 4%). 28 pacientiem, kuri 96 nedēļas lietoja tenofovīra disoproksilu, KMB Z-rādītājs samazinājās par -0,341 mugurkaula jostas daļā un par -0,458 visā ķermenī.

Pētījumā GS-US-104-0352 97 iepriekš ārstēti pacienti vecumā no 2 līdz 12 gadiem ar stabilu virusoloģisko supresiju, lietojot stavudīnu vai zidovudīnu saturošu terapijas shēmu, pēc nejaušības principa tika iedalīti grupā, kurā stavudīns vai zidovudīns tika nomainīts ar tenofovīra disoproksilu (n = 48), vai arī grupā, kurā tika turpināta sākotnējā ārstēšanas shēma (n = 49), lietojot zāles 48 nedēļas. Pēc 48 nedēļām 83% pacientu tenofovīra disoproksila terapijas grupā un 92% pacientu stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā HIV-1 RNS koncentrācija bija < 400 kopijas/ml. Atšķirības to pacientu procentuālajā attiecībā, kuriem pēc 48 nedēļām saglabājās rādītājs < 400 kopijas/ml, galvenokārt ietekmēja lielāks terapiju pārtraukušo pacientu skaits tenofovīra disoproksila terapijas grupā. Izslēdzot iztrūkstošos datus, tika konstatēts, ka pēc 48 nedēļām 91% pacientu tenofovīra disoproksila terapijas grupā un 94% pacientu stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā HIV-1 RNS koncentrācija bija < 400 kopijas/ml.

Ir ziņots par KMB samazināšanos pediatriskiem pacientiem. Pacientiem, kuri saņēma tenofovīra disoproksila terapiju vai stavudīna vai zidovudīna terapiju, sākotnējais vidējais KMB Z-rādītājs mugurkaula jostas daļai bija -1,034 un -0,498 un vidējais kopējais ķermeņa KMB Z-rādītājs – attiecīgi -0,471 un -0,386. Vidējās izmaiņas 48. nedēļā (randomizācijas fāzes beigās) mugurkaula jostas daļas KMB Z-rādītājam bija 0,032 un 0,087 un kopējā ķermeņa KMB Z-rādītājam -0,184 un -0,027, attiecīgi tenofovīra disoproksilu un stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā. Pēc 48 nedēļām vidējais kaulu masas pieauguma ātrums mugurkaula jostas daļā tenofovīra disoproksila un stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā bija līdzīgs. Kopējais ķermeņa kaulu masas pieaugums tenofovīra disoproksila terapijas grupā bija mazāks nekā stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā. Pēc 48 nedēļām vienai pētāmai personai tenofovīra disoproksila terapijas grupā tika konstatēts būtisks (> 4%) KMB samazinājums mugurkaula jostas daļā, bet neviens gadījums netika konstatēts stavudīna vai zidovudīna terapijas grupā. 64 pacientiem, kuri 96 nedēļas lietoja tenofovīra disoproksilu, KMB Z-rādītājs samazinājās par -0,012 mugurkaula jostas daļā un -0,338 visā ķermenī. KMB Z-vērtības netika pielāgotas attiecībā pret augumu un svaru.

GS-US-104-0352 pētījumā 4 no 89 pediatriskiem pacientiem, kuri saņēma tenofovīra disoproksilu, pārtrauca tā lietošanu nevēlamo blakusparādību dēļ, kas atbilda proksimālajai nieru tubulopātijai (tenofovīra disoproksila lietošanas mediāna bija 104 nedēļas).

Hronisks B hepatīts: GS-US-174-0115 pētījumā 106 pacienti vecumā no 12 līdz 18 gadiem ar negatīvu HBeAg un pozitīvu HBeAg un hronisku HBV infekciju [HBV DNS ≥105 kopijas/ml, paaugstināts ALAT līmenis serumā (≥ 2 x NAR (normas augšējā robeža)) vai anamnēzē paaugstināts ALAT līmenis serumā pēdējo 24 mēnešu laikā] 72 nedēļas ārstēšanā saņēma 245 mg tenofovīra disoproksila (n = 52) vai placebo (n = 54). Pētījumā drīkstēja piedalīties iepriekš ar tenofovīra disoproksilu neārstēti pacienti, bet bija pieļaujama iepriekšēja interferona terapijas shēmu lietošana (> 6 mēnešus pirms skrīninga) vai jebkura cita perorāla anti-HBV nukleozīdu/nukleotīdu terapija, izņemot tenofovīra disoproksilu (> 16 nedēļas pirms skrīninga). 72. nedēļā kopumā 88% (46/52) pacientu tenofovīra disoproksila terapijas grupā un 0% (0/54) pacientu placebo grupā HBV DNS bija < 400 kopijas/ml. Septiņdesmit četriem procentiem (26/35) pacientu tenofovīra disoproksila grupā 72. nedēļā bija normalizējies ALAT līmenis serumā salīdzinājumā ar 31% (13/42) placebo grupā. Atbildes reakcija pret ārstēšanu ar tenofovīra disoproksila bija līdzīga ar nukleoz(t)īdu iepriekš neārstētiem pacientiem (n = 20) un ar nukleoz(t)īdu iepriekš ārstētiem pacientiem (n = 32), tai skaitā pret lamivudīnu rezistentiem pacientiem (n = 6). 72. nedēļā HBV DNS < 400 kopijas/ml konstatēja 95% ar nukleoz(t)īdu iepriekš neārstētiem pacientiem, 84% ar nukleoz(t)īdu iepriekš ārstētiem pacientiem un 83% pret lamivudīnu rezistentiem pacientiem. Trīsdesmit vienam no 32 ar nukleoz(t)īdu iepriekš ārstētiem pacientiem bija iepriekšēja lamivudīna lietošanas pieredze. 72. nedēļā 96% (27/28) imunoloģiski aktīvo pacientu (HBV DNS ≥ 105 kopijas/ml, seruma ALAT > 1,5 x NAR (normas augšējā robeža)) tenofovīra disoproksila terapijas grupā un 0% (0/32) pacientu placebo grupā HBV DNS bija < 400 kopijas/ml. Septiņdesmit pieciem procentiem (21/28) imunoloģiski aktīvo pacientu tenofovīra disoproksila grupā 72. nedēļā bija normalizējies ALAT līmenis serumā salīdzinājumā ar 34% (11/32) placebo grupā.

Pēc 72 nedēļu maskētas, randomizētas terapijas ikviena pētāmā persona varēja turpināt nemaskētu tenofovīra disoproksila terapija līdz 192. nedēļai. Pēc 72. nedēļas tiem, kuri saņēma dubultmaskētu un pēc tam nemaskētu tenofovīra disoproksila terapiju (TDF-TDF grupa), virusoloģiskā supresija saglabājās: 86,5% (45/52) pētāmo personu TDF-TDF grupā HBV DNS 192. nedēļā bija < 400 kopiju/ml. No pētāmām personām, kuras dubultmaskētajā periodā saņēma placebo, pētāmo personu īpatsvars ar HBV DNS < 400 kopiju/ml strauji palielinājās pēc tam, kad tika sākta ārstēšana ar nemaskētu TDF (PLB-TDF grupa): 74,1% (40/54) pētāmo personu PLB-TDF grupā HBV DNS 192. nedēļā bija < 400 kopiju/ml. Pētāmo personu īpatsvars, kam 192. nedēļā normalizējās ALAT līmenis, TDF-TDF grupā bija 75,8% (25/33) to pacientu, kuri sākotnēji bija HBeAg pozitīvi, un 100,0% (2 no 2 pētāmām personām) to pacientu, kuri sākotnēji bija HBeAg negatīvi. Procentuāli līdzīgam pētāmo personu skaitam TDF-TDF un PLB-TDF grupā (attiecīgi 37,5% un 41,7%) līdz 192. nedēļai notika serokonversija uz anti-HBe.

Dati par kaulu minerālvielu blīvumu (KMB) no pētījuma GS-US-174-0115 apkopoti 8. tabulā.

8. tabula. Kaulu minerālvielu blīvuma novērtējums terapijas sākumā, 72. un 192. nedēļā

NP = nav piemērojams

^a KMB Z punktu skaits nav koriģēts atbilstoši auguma garumam un ķermeņa masai

^b Primārais drošuma mērķa kritērijs līdz 72. nedēļai

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt tenofovīra disoproksila pētījumu rezultātus vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar HIV un hronisku B hepatītu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

Farmakokinētiskās īpašības

Tenofovīra disoproksils ir ūdenī šķīstošas estera priekšzāles, kas in vivo tiek ātri pārvērstas par tenofovīru un formaldehīdu.

Tenofovīrs šūnā tiek pārvērsts par tenofovīra monofosfātu un aktīvo vielu tenofovīra difosfātu.

Uzsūkšanās

Pēc perorālās tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanas ar HIV inficētiem pacientiem tenofovīra disoproksils ātri uzsūcas un tiek pārvērsts par tenofovīru. Atkārtotu tenofovīra disoproksila devu lietošanas gadījumā ar HIV inficētiem pacientiem ēšanas laikā tenofovīra Cmax, AUC un Cmin vidējās (%VK) vērtības bija attiecīgi 326 (36,6%) ng/ml, 3324 (41,2%) ng·h/ml un 64,4 (39,4%) ng/ml. Maksimālā tenofovīra koncentrācija serumā vērojama vienu stundu pēc lietošanas tukšā dūšā un divas stundas pēc lietošanas kopā ar uzturu. Tenofovīra perorālā biopieejamība no tenofovīra disoproksila fumarāta pacientiem tukšā dūšā bija aptuveni 25%. Tenofovīra disoproksila lietošana kopā ar ļoti treknu maltīti palielināja perorālo biopieejamību, tenofovīra AUC palielinoties par aptuveni 40% un Cmax par aptuveni 14%. Pēc pirmās tenofovīra disoproksila devas lietošanas paēdušiem pacientiem Cmax mediāna serumā bija no 213 līdz 375 ng/ml. Taču tenofovīra disoproksila lietošana kopā ar vieglu maltīti būtiski neietekmēja tenofovīra farmakokinētiku.

Izkliede

Pēc intravenozas ievadīšanas noteikts, ka tenofovīra izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā ir aptuveni 800 ml/kg. Pēc perorālas tenofovīra disoproksila lietošanas tenofovīrs izplatās vairumā audu, augstāko koncentrāciju sasniedzot nierēs, aknās un zarnu saturā (preklīniskie pētījumi). In vitro tenofovīra saistīšanās ar plazmas vai seruma olbaltumvielām bija attiecīgi mazāka nekā 0,7% un 7,2%, ja tenofovīra koncentrācija bija 0,01 – 25 µg/ml robežās.

Biotransformācija

In vitro pētījumos noskaidrots, ka ne tenofovīra disoproksils, ne tenofovīrs nav CYP450 enzīmu substrāti. Turklāt koncentrācijā, kas ir daudz augstāka (aptuveni 300 reižu) nekā in vivo

novērotā, tenofovīrs nenomāc in vitro zāļu metabolismu, kurā iesaistītas šādas svarīgas cilvēka CYP450 izoformas, kas piedalās zāļu biotransformācijā (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 un

CYP1A1/2). Tenofovīra disoproksils 100 µmol/l koncentrācijā neietekmēja nevienu no šīm CYP450 izoformām, izņemot CYP1A1/2, kad novēroja nelielu (6%), taču statistiski nozīmīgu CYP1A1/2 substrāta metabolisma pavājināšanos. Ņemot vērā šos datus, nav ticams, ka radīsies

klīniski nozīmīga mijiedarbība starp tenofovīra disoproksila fumarātu un zālēm, ko metabolizē CYP450.

Eliminācija

Tenofovīrs tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm gan ar filtrācijas, gan aktīvas tubulāras transportsistēmas palīdzību, aptuveni 70 - 80% devas pēc intravenozas ievadīšanas izdalījās nemainītā veidā urīnā. Noteikts, ka kopējais klīrenss ir aptuveni 230 ml/h/kg (aptuveni 300 ml/min). Noteikts, ka renālais klīrenss ir aptuveni 160 ml/h/kg (aptuveni 210 ml/min), kas pārsniedz glomerulārās filtrācijas ātrumu. Tas liecina, ka aktīvā tubulārā sekrēcija ir svarīga tenofovīra eliminācijas daļa. Pēc perorālas lietošanas tenofovīra terminālais pusperiods ir aptuveni 12 – 1  stundas.

Pētījumos novērtēti aktīvās tenofovīra tubulārās sekrēcijas veidošanās ceļi: ieplūšana proksimālo kanāliņu šūnās ar cilvēka organisko anjonu transportētājvielu (hOAT) 1 un 3, un izplūšana urīnā ar pret vairākiem medikamentiem rezistento proteīnu 4 (MRP 4).

Linearitāte/nelinearitāte

Tenofovīra farmakokinētika nav atkarīga no tenofovīra disoproksila fumarāta devas, kas ir

75 – 600 mg robežās, un to neietekmē atkārtota devu lietošana neatkarīgi no devas lieluma.

Vecums

Farmakokinētikas pētījumi nav veikti gados vecākiem cilvēkiem (vecākiem par 65 gadiem).

Dzimums

Ierobežotais datu apjoms par tenofovīra farmakokinētiku sievietēm neliecina par nozīmīgu dzimuma ietekmi.

Etniskā piederība

Farmakokinētika dažādām etniskām grupām nav speciāli pētīta.

Pediatriskā populācija

HIV-1: tenofovīra farmakokinētika līdzsvara koncentrācijā tika pētīta 8 ar HIV-1 inficētiem pusaudžiem (vecumā no 12 līdz 18 gadiem) ar ķermeņa masu ≥ 35 kg. Vidējā (± SD) Cmax un AUCtau bija attiecīgi 0,38 ± 0,13 μg/ml un 3,39 ± 1,22 μg∙h/ml. Pusaudžiem novērotā tenofovīra iedarbība, iekšķīgi reizi dienā lietojot 245 mg tenofovīra disoproksila, bija līdzīga iedarbībai, ko novēroja pieaugušajiem, kuri vienu reizi dienā lietoja 245 mg tenofovīra disoproksila.

Hronisks B hepatīts: ar HBV inficētiem pusaudžiem (vecumā no 12 līdz 18 gadiem) novērotā tenofovīra iedarbība līdzsvara koncentrācijā, iekšķīgi reizi dienā lietojot 245 mg tenofovīra disoproksila, bija līdzīga iedarbībai, ko novēroja pieaugušajiem, kuri vienu reizi dienā lietoja 245 mg tenofovīra disoproksila devu.

Farmakokinētikas pētījumi, lietojot tenofovīra disoproksila 245 mg tabletes, bērniem līdz 12 gadu vecumam vai bērniem ar nieru darbības traucējumiem nav veikti.

Nieru darbības traucējumi

Tenofovīra farmakokinētikas parametrus noteica pēc vienreizējas tenofovīra disoproksila 245 mg devas lietošanas 40 ar HIV un HBV neinficētiem pieaugušiem pacientiem ar dažādas pakāpes nieru

darbības traucējumiem, kas definēti atbilstoši sākotnējam kreatinīna klīrensam (CLkr) (normāla nieru darbība, ja CLkr> 80 ml/min; viegli nieru darbības traucējumi: CLkr = 50 – 79 ml/min; vidēji smagi nieru darbības traucējumi: CLkr = 30 – 49 ml/min un smagi nieru darbības traucējumi: CLkrl = 10 – 29 ml/min). Salīdzinājumā ar pacientiem, kuriem bija normāla nieru darbība, vidējā (%VK) tenofovīra iedarbība palielinājās no 2 185 (12%) ng·h/ml pacientiem ar CLkr > 80 ml/min līdz attiecīgi 3 064 (30%) ng·h/ml, 6 009 (42%) ng·h/ml un 15 985 (45%) ng·h/ml pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem. Ievērojot devu lietošanas ieteikumus pacientiem ar nieru darbības traucējumiem un palielinot devu lietošanas starplaiku, gaidāms, ka pacientiem ar traucētu nieru darbību būs augstāka maksimālā koncentrācija plazmā un zemāka Cmin nekā pacientiem ar normālu nieru darbību. Šo novērojumu klīniskā nozīme nav zināma.

Pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā (NSBS) (CLkr < 10 ml/min), kuriem nepieciešama hemodialīze, tenofovīra koncentrācija starp dialīzes seansiem 48 stundu laikā stipri paaugstinājās, sasniedzot vidējo Cmax 1 032 ng/ml un vidējo AUC0-48h 42 857 ng·h/ml.

Pieaugušiem pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 50 ml/min vai pacientiem, kuriem jau ir NSBS un nepieciešama dialīze, tenofovīra disoproksila 245 mg devu lietošanas starplaikus ieteicams pielāgot (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Tenofovīra farmakokinētika pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 10 ml/min, kuriem netiek veikta hemodialīze, un pacientiem ar NSBS, kuri tiek ārstēti ar peritoneālo vai cita veida dialīzi, nav pētīta.

Tenofovīra farmakokinētika pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav pētīta. Dati devas ieteikšanai nav pieejami (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Ar HIV un HBV neinficētiem pieaugušiem pacientiem, kuriem bija dažādas pakāpes aknu darbības traucējumi atbilstoši Child-Pugh-Turcotte (CPT) klasifikācijai, ordinēja vienreizēju

tenofovīra disoproksila 245 mg devu. Cilvēkiem ar aknu darbības traucējumiem tenofovīra farmakokinētika būtiski nemainījās, kas liecina, ka šiem cilvēkiem deva nav jāmaina. Tenofovīra Cmax un AUC0-∞ vidējās (%VK) vērtības veseliem cilvēkiem bija attiecīgi 223 (34,8%) ng/ml un

2 050 (50,8%) ng·h/ml salīdzinājumā ar 289 (46,0%) ng/ml un 2 310 (43,5%) ng·h/ml cilvēkiem ar

vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem un 305 (24,8%) ng/ml un 2 740 (44,0%) ng·h/ml cilvēkiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.

Intracelulārā farmakokinētika

Cilvēka perifēro asiņu mononukleārās šūnās (PAMŠ), kas nav proliferācijas stadijā, konstatēts, ka tenofovīra difosfāta pusperiods ir aptuveni 50 stundas, bet fitohemaglutinīna stimulētās PAMŠ

pusperiods ir aptuveni 10 stundas.

Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskie farmakoloģiskā drošuma pētījumi neliecina par īpašu risku cilvēkam. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar žurkām, suņiem un pērtiķiem, izmantojot klīniski līdzvērtīgas vai lielākas devas un iedarbības ilgumu, iespējams, klīniski nozīmīgas toksiskas izmaiņas tika novērotas nierēs, kaulos, kā arī novēroja fosfātu koncentrācijas pazemināšanos serumā. Toksiskā ietekme uz kauliem tika diagnosticēta kā osteomalācija (pērtiķiem) un samazināts kaulu minerālvielu blīvums (KMB) (žurkām un suņiem). Toksisku ietekmi uz kauliem jaunām pieaugušām žurkām un suņiem novēroja pie iedarbības, kas ≥ 5 reizes pārsniedza iedarbību pediatriskās populācijas vai pieaugušiem pacientiem; toksisku ietekmi uz kauliem juvenīliem inficētiem pērtiķiem novēroja pie ļoti spēcīgas iedarbības pēc subkutānas devas ievadīšanas (≥ 40 reizes spēcīgāka iedarbība nekā pacientiem). Pētījumu rezultāti ar žurkām un pērtiķiem liecināja, ka pastāv ar vielu saistīta fosfāta uzsūkšanās samazināšanās zarnās ar iespējamu sekundāru KMB samazināšanos.

Genotoksicitātes pētījumi in vitro uzrādīja pozitīvus rezultātus peļu limfomas testā, nepārliecinošus rezultātus vienā no celmiem, kuri tika lietoti Eimsa testā, un vāji pozitīvus rezultātus UDS testā ar primāriem žurku hepatocītiem. Taču rezultāti in vivo peles kaulu smadzeņu kodoliņu testā bija negatīvi.

Perorālas lietošanas kancerogenitātes pētījumi ar žurkām un pelēm atklāja tikai nelielu divpadsmitpirkstu zarnas audzēju sastopamību, lietojot ļoti lielas devas pelēm. Maz ticams, ka šie audzēji būtu attiecināmi uz cilvēkiem.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumi žurkām un trušiem neuzrādīja ietekmi uz pārošanās, auglības, grūsnības vai augļa parametriem. Tomēr perinatālās un postnatālās toksicitātes pētījumos tenofovīra disoproksils mazināja mazuļu dzīvotspējas indeksu un ķermeņa masu, lietojot mātītēm toksiskas devas.

Aktīvā viela tenofovīra disoproksils un tā galvenie transformācijas produkti apkārtējā vidē nesadalās.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

   4. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Mikrokristāliska celuloze

Laktozes monohidrāts

Preželatinizēta kukurūzas ciete

B tipa krospovidons

Magnija stearāts

Apvalks

Hipromeloze

Titāna dioksīds

Makrogols 400

Polisorbāts 80

Nesaderība

Nav piemērojama.

Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

Pēc pudelītes pirmās atvēršanas: 30 dienas.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Iepakojuma veids un saturs

Izspiežami OPA-Al-PVH/Al dozējamu vienību blisteri.

Iepakojumu lielums: 30x1, 60x1 vai 90x1 apvalkoto tablešu.

Baltas necaurspīdīgas ABPE pudelītes ar silikagela mitruma uzsūcēju un attīrītas viskozes spirālēm. Pudelītei ir skrūvējams, bērniem neatverams, balta necaurspīdīga polipropilēna vāciņš.

Iepakojumu lielums: 30, 60 (2 x 30) vai 90 (3 x 30) apvalkoto tablešu.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Sandoz d.d.

Verovškova 57

SI-1000 Ljubljana

Slovēnija

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

17-0022

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

2017 gada. 20. janvāris

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

04/2019