Sildenafil Accord

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Sildenafil Accord 50 mg apvalkotās tabletes

Sildenafil Accord 100 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Sildenafil Accord 50 mg

Katra tablete satur 50 mg sildenafila (Sildenafilum) (citrāta veidā). Palīgviela(s) ar zināmu iedarbību: 0,6 mg laktozes monohidrāta

Sildenafil Accord100 mg

Katra tablete satur 100 mg sildenafila (Sildenafilum) (citrāta veidā). Palīgviela(s) ar zināmu iedarbību: 1,2 mg laktozes monohidrāta

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Sildenafil Accord 50 mg ir zilas, mandeļveida, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes. Uz vienas puses

iespiests uzraksts “50”, bet otra puse gluda.

Sildenafil Accord 100 mg ir zilas, mandeļveida, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes. Uz vienas

puses iespiests uzraksts “100”, bet otra puse gluda.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Erektilās disfunkcijas, t.i., nespēja sasniegt vai saglabāt dzimumaktam pietiekamu erekciju, ārstēšana vīriešiem.

Lai Sildenafil Accord iedarbotos, nepieciešams seksuāls uzbudinājums.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Lietošana pieaugušajiem:

Ieteicamā deva ir 50 mg, vajadzības gadījumos to iedzer apmēram vienu stundu pirms seksuālās

aktivitātes. Atkarībā no efektivitātes un medikamenta panesības devu drīkst palielināt līdz 100 mg vai

samazināt līdz 25 mg. Maksimālā ieteicamā deva ir 100 mg. Maksimālais ieteicamais lietošanas biežums ir viena reize dienā. Ja Sildenafil Accord lieto kopā ar uzturu, darbības sākums var būt vēlāks nekā tukšā dūšā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Lietošana gados vecākiem cilvēkiem:

Gados vecākiem cilvēkiem (no 65 gadu vecuma) devas korekcija nav nepieciešama.

Pacientiem ar nieru funkciju traucējumiem:

Apakšpunktā “Lietošana pieaugušajiem” aprakstītā ieteicamā deva piemērojama pacientiem ar viegliem un vidējiem nieru funkciju traucējumiem (kreatinīna klīrenss = 30 – 80 ml/min).

Pacientiem ar izteiktiem nieru funkciju traucējumiem (kreatinīna klīrenss <30 ml/min) sildenafila izvadīšana ir samazināta, tādēļ ieteicamā deva ir 25 mg. Atkarībā no efektivitātes un medikamenta panesības devu var palielināt līdz 50 mg un 100 mg.

Lietošana pacientiem ar traucētām aknu funkcijām:

Pacientiem ar traucētām aknu funkcijām (piem., aknu ciroze) sildenafila izvadīšana ir samazināta, tādēļ ieteicamā deva ir 25 mg. Atkarībā no efektivitātes un medikamenta panesības devu pēc nepieciešamības var palielināt līdz 50 mg un 100 mg.

Lietošana bērniem un pusaudžiem:

Sildenafil Accord nav indicēts lietošanai pacientiem, jaunākiem par 18 gadiem.

Lietošana līdztekus citām zālēm:

Izņemot ritonavīru, kuru kombinēt ar Sildenafil Accord neiesaka (skatīt 4.4. apakšpunktu), pārējos gadījumos pacientiem, kuri lieto CYP3A4 inhibitorus (skatīt 4.5. apakšpunktu), izvēlas 25 mg lielu sākumdevu.

Lai samazinātu potenciālo posturālās hipotensijas rašanos, pacientiem, kuri lieto alfa blokatoru terapiju, pirms sildenafila terapijas uzsākšanas, jābūt stabiliem. Turklāt jāapsver sildenafila terapijas uzsākšana ar devu 25 mg (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Sildenafils ir pieejams arī 25 mg tabletešu veidā.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret Sildenafil Accord aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Zināms, ka sildenafils potencē nitrātu hipotensīvo iedarbību, jo tā darbības mehānisms saistīts ar slāpekļa oksīda / cikliskā guanozīnmonofosfāta (cGMP) metabolismu (skatīt 5.1. apakšpunktu), tāpēc to nedrīkst dot slimniekiem, kuri lieto jebkura veida slāpekļa oksīda donorus (piem., amilnitrītu) vai nitrātus.

5. tipa fosfodiesterāzes (phosphodiesterase 5, PDE5) inhibitoru, arī sildenafila, lietošana vienlaikus ar guanilāta ciklāzes stimulatoriem, piemēram, riociguatu, ir kontrindicēta, jo iespējama simptomātiska hipotensija (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vīriešiem, kuriem seksuālā aktivitāte nav ieteicama (piem., pacientiem ar smagām kardiovaskulārām slimībām, tādām kā nestabilā stenokardija vai izteikta sirds mazspēja), nedrīkst lietot nekādus erektilās disfunkcijas ārstēšanas līdzekļus, ieskaitot sildenafilu.

Sildenafil Accord ir kontrindicēts pacientiem, kuriem sakarā ar nearterītisku išēmisku priekšējo optisko neiropātiju (NIPON) ir redzes zudums vienā acī, neskatoties uz to vai šī epizodei ir vai nav bijusi saistībā ar iepriekšēju PDE5 inhibitoru lietošanu. (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Sildenafila lietošanas drošums nav pētīts šādām pacientu grupām: smagi aknu funkciju traucējumi, hipotensija (asinsspiediens <90/50 mm Hg), nesen pārciesta trieka, miokarda infarkts, kā arī pacientiem, kuriem diagnosticētas pārmantotas deģeneratīvas tīklenes slimības, piem., retinitis pigmentosa (nelielai daļai šo pacientu ir tīklenes fosfodiesterāžu ģenētisks defekts), tādēļ šiem pacientiem sildenafila lietošana ir kontrindicēta.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Lai noteiktu erektilās disfunkcijas diagnozi, iespējamo traucējuma cēloni un uzsāktu farmakoloģisku ārstēšanu, nepieciešami anamnēzes un izmeklēšanas dati.

Kardiovaskulārā riska faktori

Ar seksuālo aktivitāti saistīts noteiktas pakāpes kardiovaskulārais risks, tāpēc, pirms uzsākt jebkuru erektilās funkcijas traucējumu terapiju, ārstam jānovērtē pacienta kardiovaskulārās sistēmas stāvoklis. Sildenafilam piemīt vazodilatatora īpašības, rezultātā tas izraisa nelielu un pārejošu asinsspiediena pazemināšanos (skatīt 5.1. apakšpunktu). Iekams parakstīt sildenafilu, ārstam jānovērtē, vai pacientiem ar zināmām pamatslimībām šāds vazodilatatorais efekts, sevišķi vienlaikus ar seksuālo aktivitāti, nelabvēlīgi neietekmēs viņu veselības stāvokli. Pastiprināta jutība pret vazodilatatoriem ir pacientiem ar kreisā ventrikula obstrukciju

(piem., aortālās atveres stenoze, hipertrofiskā obstruktīvā kardiomiopātija) un pacientiem ar reti sastopamo polisistēmiskās atrofijas sindromu, kas izpaužas ar krasi izteiktu asinsspiediena autonomās kontroles nepilnvērtību.

Sildenafil Accord potencē nitrātu hipotensīvo efektu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Kopš sildenafila izplatīšanas sākuma saņemti ziņojumi par smagām kardiovaskulārām reakcijām, ieskaitot miokarda infarktu, nestabilo stenokardiju, pēkšņu kardiālu nāvi, ventrikulārām aritmijām, cerebrovaskulāru hemorāģiju, transitoru išēmisko lēkmi, hipertensiju un hipotensiju, kas laika ziņā sakrituši ar sildenafila lietošanu. Vairumam šo pacientu, taču ne visiem, jau iepriekš bijuši kardiovaskulāras slimības riska faktori. Liela daļa šo atgadījumu notikuši dzimumakta laikā vai tūliņ pēc tā, daži radušies drīz pēc sildenafila tablešu iedzeršanas bez seksuālas aktivitātes. Noteikt, vai šie atgadījumi ir tieši saistīti ar sildenafila lietošanu un seksuālo aktivitāti, vai radušies citu faktoru ietekmē, nav iespējams.

Priapisms

Erektilās funkcijas traucējumu novēršanai domātie līdzekļi, ieskaitot sildenafilu, lietojami piesardzīgi slimniekiem, kuriem konstatēta dzimumlocekļa anatomiska deformācija (piem, angulācija, kavernozā fibroze vai Peyronie slimība), kā arī pacientiem, kuru stāvoklis var veicināt priapismu (piem., sirpjveida šūnu anēmija, multiplā mieloma vai leikēmija).

Vienlaicīga lietošana ar citiem PDE5 inhibitoriem vai citiem erektilās funkcijas traucējumu novēršanai lietotiem preparātiem

Pagaidām nav izpētīts, cik iedarbīga un droša ir sildenafila kombinācija ar citiem PDE5 inhibitoriem, citām plaušu arteriālās hipertensijas (PAH) ārstēšanā izmantotajām zālēm, kas satur sildenafilu (REVATIO), vai citiem erektilās funkcijas traucējumu novēršanai lietotiem preparātiem. Tāpēc šāda kombinācija nav ieteicama.

Iedarbība uz redzi

Ir saņemti spontāni ziņojumi par redzes traucējumu gadījumiem saistībā ar sildenafila un citu PDE5

inhibitoru lietošanu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ir saņemti spontāni ziņojumi un lietošanas novērojumos

konstatēta nearterītiska priekšēja išēmiska optiska neiropātija, rets stāvoklis, saistībā ar sildenafila un citu PDE5 inhibitoru lietošanu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem jāpaskaidro, ka piepeša redzes defekta gadījumā jāpārtrauc Sildenafil Accord lietošana un nekavējoties jākonsultējas ar ārstu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Vienlaicīga lietošana ar ritonavīru

Nav ieteicama sildenafila kombinācija ar ritonavīru (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vienlaicīga lietošana ar alfa blokatoriem

Ieteicams ievērot piesardzību lietojot sildenafilu pacientiem, kuri lieto alfa blokatorus, jo šo zāļu vienlaikus lietošana nedaudziem jutīgiem indivīdiem var radīt simptomātisku hipotensiju (skatīt 4.5. apakšpunktu). Tas pārsvarā var atgadīties pirmo 4 stundu laikā pēc sildenafila lietošanas. Lai samazinātu potenciālo posturālās hipotensijas rašanos, pacientam, kurš lieto alfa blokatoru terapiju, pirms sildenafila terapijas uzsākšanas, jābūt hemodinamiski stabilam. Jāapsver sildenafila terapijas uzsākšana ar devu 25 mg (skatīt 4.2. apakšpunktu). Turklāt ārstam jādod padoms pacientam, ko darīt, ja rodas posturālās hipotensijas simptomi.

Iedarbība uz asiņošanu

Pētījumi in vitro ar cilvēka trombocītiem rāda, ka sildenafils potencē nātrija nitroprusīda spējas kavēt agregāciju. Trūkst ziņu par sildenafila lietošanas drošumu slimniekiem ar asinsreces traucējumiem vai aktīvu peptisku čūlu. Tāpēc šādiem pacientiem sildenafils lietojams, rūpīgi novērtējot iespējamo risku un vēlamo terapeitisko efektu.

Sildenafil Accord tabletes apvalks satur laktozi. Sildenafil Accord nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

Sievietes

Sildenafil Accord nav paredzēts lietošanai sievietēm.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Citu medikamentu ietekme uz sildenafilu

Pētījumi in vitro:

Sildenafila metabolisms noris, galvenokārt piedaloties citohroma P450 (CYP) izoformām 3A4 (metabolisma nozīmīgākais ceļš) un 2C9 (mazāk nozīmīgs ceļš). Šī iemesla dēļ minēto izoenzīmu inhibitori var samazināt sildenafila klīrensu, savukārt šo izoenzīmu inducētāji var sildenafila klīrensu palielināt.

Pētījumi in vivo:

Klīniskajos pētījumos iegūto datu farmakokinētiskā analīze populācijā rāda, ka sildenafila klīrenss samazinās, ja to lieto kopā ar CYP3A4 inhibitoriem (tādiem kā ketokonazolu, eritromicīnu, cimetidīnu). Kaut gan šiem pacientiem netika konstatēts nevēlamo blakusparādību biežuma

pieaugums, tomēr, ordinējot sildenafilu vienlaicīgi ar CYP3A4 inhibitoriem, ieteicamā sākuma deva ir

25 mg.

Kombinācijā ar HIV proteāžu inhibitoru ritonavīru, kurš ir ļoti spēcīgs P450 inhibitors, tā vienmērīgas koncentrācijas apstākļos (500 mg divas reizes dienā) pievienojot sildenafilu (atsevišķu 100 mg devu), sildenafila Cmax pieauga par 300% (4 reizes) un sildenafila plazmas AUC - par 1000% (11 reizes). Pēc 24 stundām sildenafila koncentrācija vēl arvien bija ap 200 ng/ml, kamēr, lietojot sildenafilu vienu pašu, tā ir ap 5 ng/ml. Tas atbilst zināmajam faktam, ka ritonavīram piemīt izteikta iedarbība uz ļoti daudziem no P450 substrātiem. Ritonavīra farmakokinētiku sildenafils neietekmēja. Ņemot vērā šādus farmakokinētiskos datus, sildenafila kombinācija ar ritonavīru nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu), jebkurā gadījumā sildenafila deva nekādos apstākļos nedrīkst pārsniegt 25 mg 48 stundu laikā.

Līdztekus HIV proteāžu inhibitoram sahinavīram (CYP3A4 inhibitors) tā vienmērīgas koncentrācijas apstākļos (1200 mg trīs reizes dienā) ieņemot sildenafilu (atsevišķa 100 mg deva), palielinājās sildenafila Cmax par 140% un plazmas AUC - par 210%. Sahinavīra farmakokinētiku sildenafils neietekmēja (skatīt 4.2. apakšpunktu). Spēcīgākiem CYP3A4 inhibitoriem, kā ketokonazolam un itrakonazolam, sagaidāma vēl izteiktāka ietekme.

Ieņemot vienu, atsevišķu, 100 mg lielu sildenafila devu vienlaicīgi ar eritromicīnu, mērenu CYP3A4 inhibitoru, tā vienmērīgas koncentrācijas apstākļos (500 mg divas reizes dienā 5 dienas pēc kārtas), sildenafila sistēmiskā ekspozīcija (AUC) pieauga par 182%. Pētījumos ar brīvprātīgiem veseliem vīriešiem azitromicīnam (500 mg dienā 3 dienas pēc kārtas) netika konstatēta nekāda ietekme uz sildenafila AUC, Cmax, tmax un eliminācijas ātruma konstanti, kā arī vēlāk uz sildenafila vai tā galvenā cirkulējošā metabolīta eliminācijas pusperiodu. Cimetidīns (800 mg), citohroma P450 inhibitors un nespecifisks CYP3A4 inhibitors, pēc 50 mg sildenafila uzņemšanas veseliem brīvprātīgajiem izraisīja par 56% augstāku sildenafila koncentrāciju plazmā.

Greipfrūtu sula, kas ir zarnu sienā norisošā metabolisma CYP3A4 vājš inhibitors, var izraisīt mērenu

sildenafila koncentrācijas pieaugumu plazmā.

Antacīdo līdzekļu (magnija hidroksīds/alumīnija hidroksīds) atsevišķas devas neietekmēja sildenafila bioloģisko pieejamību.

Kaut gan nav veikti specifiski zāļu mijiedarbības pētījumi ar visiem medikamentiem, farmakokinētiskā analīze populācijā liecināja, ka sildenafila farmakokinētika netiek ietekmēta, ja vienlaicīgi lieto CYP2C9 inhibitorus (tolbutamīdu, varfarīnu, fenitoīnu), CYP2D6 inhibitorus (selektīvos serotonīna atpakaļsaistīšanas inhibitorus, tricikliskos antidepresantus), tiazīdus un tiem līdzīgus diurētiskus līdzekļus, cilpas un kāliju saudzējošos diurētiskos līdzekļus, angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitorus, kalcija kanālu blokatorus, beta adrenerģisko receptoru antagonistus vai CYP450 metabolisma inducētājus (rifampicīnu, barbiturātus). Pētījumā ar brīvprātīgiem veseliem vīriešiem, vienlaicīgi ievadot endotelīna antagonistu bosentānu ([mērens] CYP3A4, CYP2C9 un iespējams arī CYP2C19 inducētājs) līdzsvara koncentrācijā (125 mg divreiz dienā) ar sildenafilu līdzsvara koncentrācijā (80 mg trīsreiz dienā) samazināja sildenafila AUC un Cmax attiecīgi par 62,6% un 55,4%. Tādēļ gaidāma izteiktāka sildenafila koncentrācijas samazināšanās plazmā, ja vienlaicīgi ievada spēcīgu CYP3A4 inducētāju, piemēram, rifampicīnu.

Nikorandils ir kalcija kanālu aktivatora un nitrāta hibrīds. Dēļ nitrāta komponentes tam ir potenciāli iespējama nopietna mijiedarbība ar sildenafilu.

Sildenafila ietekme uz citiem medikamentiem

Pētījumi in vitro:

Sildenafils ir citohroma P450 vājš inhibitors, iedarbojoties uz izoformām 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 un 3A4 (IC50>150 μM). Ņemot vērā, ka pēc ieteicamo devu ievadīšanas maksimālā sildenafila koncentrācija plazmā ir aptuveni 1 μM, maz ticams, ka Sildenafil Accord varētu ietekmēt šo

izoenzīmu substrātu klīrensu.

Nav datu par sildenafila mijiedarbību ar nespecifiskajiem fosfodiesterāzes inhibitoriem, kā, piemēram, ar teofilīnu un dipiridamolu.

Pētījumi in vivo:

Atbilstoši jau zināmai sildenafila ietekmei uz slāpekļa oksīda/cGMP mehānismu (skatīt 5.1. apakšpunktu), novērots, ka sildenafils potencē nitrātu hipotensīvos efektus, tādēļ tā parakstīšana kopā ar slāpekļa oksīda donoriem vai nitrātiem jebkurā formā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Riociguats: preklīniskie pētījumi liecināja par aditīvu sistēmiska asinsspiediena samazināšanās efektu, PDE5 inhibitorus lietojot kopā ar riociguatu. Klīniskajos pētījumos, riociguats pierādīja spēju palielināt PDE5 inhibitoru hipotensīvo iedarbību. Lietojot šo kombināciju, pētāmajā populācijā labvēlīga klīniskā iedarbība netika novērota. Riociguata vienlaicīga lietošana kopā ar PDE5 inhibitoriem, tajā skaitā sildenafilu, ir kontrindicēta (skatīt 4.3 apakšpunktu).

Nedaudziem jutīgiem indivīdiem, kuri lieto alfa blokatoru terapiju, vienlaikus sildenafila lietošana var radīt simptomātisku hipotensiju. Tas pārsvarā var atgadīties pirmo 4 stundu laikā pēc sildenafila lietošanas (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Trijos specifiskos zāļu-zāļu mijiedarbības pētījumos

lietoja vienlaicīgi alfa blokatoru doksazosīnu (4 mg un 8 mg) un sildenafilu (25 mg, 50 mg vai

100 mg) pacientiem ar labdabīgu prostatas hiperplāziju (LPH), kas stabilizēta ar doksazosīna terapiju. Šo pētījumu populācijā guļus stāvoklī mērītais asinsspiediens vidēji papildus pazeminājās par 7/7 mmHg, 9/5 mmHg un 8/4 mmHg un stāvus mērītais asinsspiediens vidēji papildus pazeminājās attiecīgi par 6/6 mmHg, 11/4 mmHg un 4/5 mmHg. Ar doksazosīna terapiju stabilizētiem pacientiem, lietojot vienlaicīgi sildenafilu un doksazosīnu, bijuši reti ziņojumi par pieredzētu simptomātisku posturālu hipotensiju. Šie ziņojumi ietvēra reiboni un vieglu apskurbumu, bet ne ģīboni.

Lietojot sildenafilu (50 mg) kombinācijā ar tolbutamīdu (250 mg) vai varfarīnu (40mg), nozīmīga mijiedarbība nav konstatēta, lai gan abu savienojumu metabolisms noris ar CYP2C9 piedalīšanos.

Sildenafils (50 mg) nepotencēja asins tecēšanas laika pagarinājumu, ko izraisījusi acetilsalicilskābe

(150 mg).

Sildenafils (50 mg) nepotencēja alkohola hipotensīvo efektu veseliem brīvprātīgajiem, kuriem alkohola maksimālā koncentrācija asinīs vidēji bija 80 mg/dl.

Apkopojot datus par šādām hipotensīvo līdzekļu grupām: diurētiskie līdzekļi, beta blokatori, AKE inhibitori, angiotensīna II inhibitori, antihipertensīvie līdzekļi (vazodilatatori un centrālas iedarbības līdzekļi), adrenerģisko neironu blokatori, kalcija kanālu blokatori un alfa adrenoreceptoru blokatori, konstatēts, ka blakusparādību profils sildenafilu saņēmušajiem pacientiem neatšķīrās no placebo grupas. Specifiskā mijiedarbības pētījumā, amlodipīnu lietojošiem hipertensijas pacientiem līdztekus dodot sildenafilu (100 mg), novēroja sistoliskā asinsspiediena papildu pazeminājumu par 8 mmHg guļus stāvoklī. Attiecīgais diastoliskā asinsspiediena papildu pazeminājums guļus stāvoklī bija 7 mmHg. Šī papildu pazemināšanās bija līdzvērtīga asinsspiediena pazeminājumam, kādu novēroja veseliem brīvprātīgajiem, kas saņēma sildenafilu vienu pašu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Sildenafils (100 mg) neietekmēja HIV proteāžu inhibitoru sahinavīra un ritonavīra (abi ir CYP3A4 substrāti) farmakokinētiku to vienmērīgas koncentrācijas apstākļos.

Sildenafils līdzsvara koncentrācijā (80 mg trīs reizes dienā) brīvprātīgiem veseliem vīriešiem radīja bosentāna AUC paaugstināšanos par 49,8% un bosentāna Cmax paaugstināšanos par 42% (125 mg divreiz dienā).

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sildenafil Accord nav indicēts lietošanai sievietēm.

Nav veikti adekvāti un labi kontrolēti pētījumi ar grūtniecēm vai sievietēm, kuras baro ar krūti

Reproduktivitātes pētījumos ar žurkām un trušiem pēc sildenafila perorālas ievadīšanas netika konstatēta nekāda nevēlama iedarbība.

Netika novērota ietekme uz spermatozoīdu kustīgumu vai morfoloģiju pēc vienreizējas perorālas 100 mg sildenafila devas lietošanas veseliem brīvprātīgajiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērotu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Sildenafila klīniskajos pētījumos bijuši ziņojumi par reiboņiem un redzes traucējumiem, tādēļ

pacientiem jāzina, kā viņi reaģē uz Sildenafil Accord, iekams tie vada automašīnu vai strādā ar

mehāniskām iekārtām.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Sildenafila drošuma profils ir balstīts uz 9 570 pacientiem no 74 dubultakliem placebo-kontrolētiem

klīniskajiem pētījumiem. Klīniskajos pētījumos visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības pacientiem, kuri saņēma sildenafilu, bija galvassāpes, piesarkums, dispepsija, aizlikts deguns, reibonis, slikta dūša, karstuma viļņi, redzes traucējumi, cianopsija un neskaidra redze.

Pēcreģistrācijas uzraudzībā apkopotās nevēlamās blakusparādības aptver laika periodu, kas lielāks par 10 (>10) gadiem. Šo nevēlamo blakusparādību biežumu nevar noteikt precīzi, jo ne visas blakusparādības tika ziņotas reģistrācijas apliecības īpašniekam un iekļautas drošuma datubāzē.

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

Visas medicīniski būtiskās nevēlamās blakusparādības, kuras tika novērotas klīniskajos pētījumos biežāk nekā placebo grupā, zemāk norādītajā tabulā ir sakārtotas atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un biežumam (ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula: Klīniskajos pētījumos ziņotās medicīniski būtiskās blakusparādības, kuras bija biežāk sastopamas nekā placebo grupā un ziņotās medicīniski būtiskās blakusparādības pēcreģistrācijas uzraudzībā

Orgānu sistēmu klasifikācijaĻoti bieži

( ≥1/10)Bieži

( ≥ 1/100 līdz <1/10)Retāk

( ≥ 1/1 000 līdz <1/100)Reti

( ≥ 1/10 000 līdz <1/1 000)Infekcijas un infestācijas  Rinīts Imūnās sistēmas traucējumi  Paaugstināta jutība Nervu sistēmas traucējumiGalvassāpesReibonisMiegainība,

hipoestēzijaCerebrovaskulārs gadījums,

pārejošas išēmijas lēkmes,

krampji*, recidivējoši krampji*,

ģībonisAcu bojājumi Izmainīta

krāsu

uztvere**,

redzes

traucējumi,

neskaidra redzeAsarošanas

pataloģijas***, acu

sāpes, fotofobija,

fotopsija, acu

hiperēmija, redzes

spilgtuma

pastiprināšanās,

konjunktivītsNearterītiskā priekšējā išēmiskā redzes nerva neiropātija (Non-arteritic anterior

ischaemic optic neuropathy - NAION)*, tīklenes asinsvadu

oklūzija*, asinsizplūdums

tīklenē, aterosklerotiska

retinopātija, tīklenes patoloģijas,

glaukoma, redzes lauka defekts,

diplopija, redzes asuma

samazināšanās, miopija,

astenopija, stiklveida ķermeņa

apduļķojumi, varavīksnenes

patoloģija, midriāze, gaismas

oreols, acu tūska, acu

pietūkums, acu bojājumi,

konjunktīvas hiperēmija, acu kairinājums, patoloģiskas

sajūtas acī, plakstiņu tūska,

sklēras krāsas pārmaiņasAusu un

labirinta

bojājumi  Vertigo, troksnis

ausīsKurlumsSirds funkcijas

traucējumi  Tahikardija,

sirdsklauvesPēkšņa kardiāla nāve*,

miokarda infarkts, ventrikulāra

aritmija*, priekškambaru

mirdzēšana, nestabila

stenokardijaAsinsvadu

sistēmas

traucējumi Pietvīkums,

karstuma

viļņiHipertensija,

hipotensija Elpošanas

sistēmas

traucējumi,

krūšu kurvja un

videnes slimības Aizlikts

degunsAsiņošana no deguna,

deguna

blakusdobumu

aizlikumsSpiediena sajūta rīklē, deguna

tūska, deguna sausumsKuņģa-zarnu

trakta

traucējumi Slikta dūša,

dispepsijaGastroezofageāla

atviļņa slimība,

vemšana, sāpes

vēdera augšdaļā,

mutes sausumsMutes dobuma hipoestēzijaĀdas un

zemādas audu

bojājumi  IzsitumiStīvensa-Džonsona sindroms

(SDžS)*, toksiska epidermas

nekrolīze (TEN)*Skeleta-muskuļu

un saistaudu

sistēmas

bojājumi  Mialģija, sāpes

ekstremitātēs Nieru un

urīnizvades

sistēmas

traucējumi  Hematūrija Reproduktīvās

sistēmas

traucējumi un

krūts slimības   Dzimumlocekļa asiņošana,

priapisms*, hematospermija,

pastiprināta erekcijaVispārēji

traucējumi un

reakcijas

ievadīšanas

vietā  Sāpes krūškurvī,

savārgums, karstuma

sajūtaUzbudinājumsIzmeklējumi  Paātrināta

sirdsdarbība *Ziņots tikai pēcreģistrācijas pieredzē.

**Izmainīta krāsu uztvere: hloropsija, hromatopsija, cianopsija, eritropsija un ksantopsija

***Asarošanas patoloģija: acu sausums, asarošanas traucējumi un pastiprināta asarošana

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15,

Rīgā, LV 1003.

Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Pētījumos, kuros piedalījās brīvprātīgie, lietojot atsevišķas devas pat līdz 800 mg, nevēlamās

blakusparādības bija tādas pašas kā, lietojot mazākas devas, taču tās bija biežākas un izteiktākas.

200 mg lielas devas nedeva lielāku efektu, bet palielināja blakusparādību (galvassāpju, piesarkuma,

reiboņu, dispepsijas, deguna gļotādas tūskas, redzes traucējumu) biežumu.

Pārdozēšanas gadījumos jāveic parastie atbalstošie pasākumi, pēc nepieciešamības. Nav sagaidāms, ka dialīze varētu paātrināt sildenafila klīrensu, jo tas spēcīgi saistās ar plazmas olbaltumvielām un netiek izvadīts ar urīnu.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: uroloģiski līdzekļi; erektilās disfunkcijas ārstēšanas līdzeklis. ATĶ kods G04B E03.

Darbības mehānisms

Sildenafils ir perorāls līdzeklis erektilās disfunkcijas ārstēšanai. Dabīga seksuāla kairinājuma apstākļos tas atjauno traucētu erektilo funkciju, palielinot asiņu pieplūdumu dzimumloceklim.

Erekcijas fizioloģiskai norisei ir nepieciešama slāpekļa oksīda (NO) atbrīvošanās kavernozajos ķermeņos seksuālās stimulācijas laikā. Slāpekļa oksīds savukārt stimulē enzīma guanilātciklāzes aktivitāti, kas izraisa cikliskā guanozīnmonofosfāta (cGMP) līmeņa pieaugumu, rezultātā rodas kavernozo ķermeņu gludās muskulatūras atslābums, ļaujot tajos ieplūst asinīm.

Sildenafils ir spēcīgs un selektīvs cGMP specifiskās 5. tipa fosfodiesterāzes (PDE5) inhibitors kavernozajos ķermeņos, kur PDE5 ietekmē noris cGMP degradācija. Sildenafils ietekmē erekciju, iedarbojoties tikai lokāli. Tiešas relaksējošas iedarbības uz izolētu cilvēka kavernozo ķermeni sildenafilam nav, taču šis medikaments ievērojami pastiprina NO relaksējošo iedarbību uz šiem audiem. Aktivējoties NO/cGMP metabolisma ceļam, kā tas notiek seksuāla uzbudinājuma laikā, sildenafila ierosinātā PDE5 kavēšana izraisa izteiktu cGMP koncentrācijas palielināšanos

kavernozajos ķermeņos. Tāpēc sildenafila vēlamais farmakoloģiskais efekts iestājas vienīgi seksuālās

stimulācijas gadījumos.

Farmakodinamiskā iedarbība

Pētījumos in vitro noskaidrots, ka sildenafils selektīvi iedarbojas uz PDE5, kas ir iesaistīts erekcijas procesā. Efekts uz PDE5 ir vairāk izteikts nekā uz citām zināmajām fosfodiesterāzes formām. Desmit reizes vājāka ir darbība uz PDE6, kas piedalās gaismas pārvadē tīklenē. Pie maksimālās ieteicamās devas, sildenafilam nav būtiska efekta uz citām fosfodiesterāzes formām (80 reizes vājāka iedarbība uz PDE1, 700 reizes vājāka iedarbība uz PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 un 11). Salīdzinot PDE5 ar PDE3, uz PDE5 sildenafils darbojas 4000 reizes selektīvāk nekā uz PDE3 - cAMP specifisku fosfoesterāzes izoformu, kas piedalās sirds kontraktilitātes regulācijā.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Divi klīniskie pētījumi veikti, lai noskaidrotu laika periodu pēc devas lietošanas, kurā dabīga seksuālā kairinājuma apstākļos sildenafils var radīt erekciju. Pētījumā, kurā izmantota dzimumlocekļa pletismogrāfija (RigiScan), pacientiem, kuriem sildenafils izraisīja erekciju ar 60% rigiditāti (pietiekama dzimumaktam), to novēroja vidēji pēc 25 minūtēm (diapazonā no 12 līdz 37 minūtēm). Citā RigiScan pētījumā sildenafils vēl 4-5 stundas pēc devas saņemšanas bija spējīgs izsaukt erekciju seksuālas stimulācijas apstākļos.

Sildenafils izraisa vieglu un pārejošu asinsspiediena pazemināšanos, kas vairumā gadījumu klīniski neizpaužas. Pēc 100 mg perorālas devas sistoliskā asinsspiediena vidējā maksimālā pazemināšanās guļus stāvoklī bija 8,4 mmHg. Attiecīgās diastoliskā asinsspiediena pārmaiņas bija 5,5 mmHg. Šāds asinsspiediena pazeminājums saistāms ar sildenafila vazodilatatoro iedarbību, iespējams, sakarā ar cGMP līmeņa pieaugumu asinsvadu gludajā muskulatūrā. Vienreiz ieņemtas sildenafila devas līdz

100 mg veseliem brīvprātīgajiem neizraisīja klīniski nozīmīgas pārmaiņas elektrokardiogrammā.

Pētījumā par hemodinamiskiem efektiem, lietojot vienreizēju sildenafila 100 mg devu, 14 pacientiem ar smagu koronāro artēriju slimību (stenoze >70% vismaz vienā koronārajā artērijā) vidējais sistoliskais un diastoliskais asinsspiediens mazinājās par 7% un 6%, tātad bija tuvu terapijas sākumā noteiktajam. Vidējais sistoliskais asinsspiediens plaušu asinsritē mazinājās par 9%. Pierādījās, ka sildenafils neiespaido sirds izsviedi un neizmaina asins plūsmu stenozētajās koronārajās artērijās.

Dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā pētījumā par fiziskas slodzes radītu stresu tika vērtēti 144 pacienti ar erektilo disfunkciju un hronisku stabilu stenokardiju, kuri regulāri ir saņēmuši zāles pret stenokardiju (izņemot nitrātus). Iegūtie rezultāti parādīja, ka vērtējot pēc laika, kas nepieciešams stenokardijas ierobežošanai, nav klīniski nozīmīgas atšķirības starp sildenafilu un placebo.

Dažiem pacientiem 1 stundu pēc 100 mg devas lietošanas, izmantojot Farnsworth-Munsell 100 nokrāsu testu, konstatēja vieglas un pārejošas krāsu (zilās/zaļās) atšķiršanas spēju pārmaiņas, bet 2 stundas pēc devas nekāda iedarbība vairs nebija konstatējama. Uzskata, ka šīs krāsu izšķiršanas spēju pārmaiņas ir saistītas ar PDE6 kavēšanu, tādējādi ietekmējot gaismas pārvadīšanas kaskādi tīklenē. Sildenafils redzes asumu un kontrasta jutīgumu neietekmē. Placebo kontrolētā pētījumā, pacientiem ar dokumentētu vecuma izraisītu makulas deģenerāciju (n=9), sildenafils (vienreizēja deva 100 mg) bija ar labu toleranci un klīniski netika novērotas būtiskas izmaiņas redzes testos (redzes asumā, Amsler grid, luksofora simulācijas testā, Humphrey perimetrā un fotostresā).

Veseliem brīvprātīgajiem, lietojot vienu sildenafila 100 mg devu per os, netika konstatēta nekāda

ietekme uz spermatozoīdu kustīgumu vai morfoloģiju (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Pārējā klīniskajos pētījumos iegūtā informācija

Sildenafils klīniskajos pētījumos tika lietots vairāk nekā 8000 pacientu vecumā no 19 līdz 87 gadiem. Pētītas šādu pacientu grupas: gados vecāki pacienti (19.9%), pacienti ar hipertensiju (30.9%), diabetes mellitus (20.3%), sirds išēmisko slimību (5.8%), hiperlipidēmiju (19.8%), muguras smadzeņu bojājumiem (0.6%), depresiju (5.2%), prostatas transuretrālo rezekciju (3.7%), radikālu prostatektomiju (3.3%). Vāji pārstāvētas vai no klīniskajiem pētījumiem tika izslēgtas šādas pacientu grupas: pacienti pēc iegurņa dobuma operācijām, pacienti pēc staru terapijas, pacienti ar izteiktiem nieru vai aknu funkciju traucējumiem un pacienti, kuri slimo ar noteiktām kardiovaskulārām patoloģijām (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fiksēto devu pētījumos to slimnieku skaits (%), kas ziņoja par erekcijas uzlabošanos ārstēšanās rezultātā, bija šāds: 62% (25 mg), 74% (50 mg) un 82% (100 mg) salīdzinājumā ar 25% placebo grupā. Placebo kontrolētajos pētījumos pacientu skaits, kuri blakusparādību dēļ vēlējās pārtraukt terapiju, bija neliels un pielīdzināms placebo. Apkopojot visu pētījumu datus, pacientu skaits, kuri ziņoja par erekcijas uzlabošanos sildenafila lietošanas rezultātā, bija šāds: 84% no psihogēnās

erektilās disfunkcijas pacientiem, 77% no jauktas ģenēzes erektilās disfunkcijas pacientiem, 68% no organiskas izcelsmes erektilās disfunkcijas pacientiem, 67% no gados vecākiem pacientiem, 59% no cukura diabēta slimniekiem, 69% no sirds išēmiskās slimības pacientiem, 68% no pacientiem ar hipertensiju, 61% no pacientiem pēc prostatas transuretrālas rezekcijas, 43% no pacientiem pēc radikālas prostatektomijas, 83% no pacientiem ar muguras smadzeņu bojājumu, 75% no depresijas pacientiem. Sildenafila drošums un efektivitāte saglabājās arī ilgtermiņa pētījumos.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus zālēm, kas satur sildenafilu, visās pediatriskās populācijas apakšgrupās erektilās disfunkcijas ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Absorbcija:

Sildenafila absorbcija noris strauji. Maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 30 līdz 120 minūšu laikā (vidēji 60 minūtēs), ja medikamentu iedzer tukšā dūšā. Vidējā absolūtā bioloģiskā pieejamība pēc perorālas lietošanas ir 41% (diapazonā no 25-63%). Pēc sildenafila perorālas lietošanas AUC un Cmax pieaug proporcionāli devai visā ieteicamo devu diapazonā (25-100 mg).

Lietojot sildenafilu maltītes laikā, tā absorbcijas ātrums krītas un tmax pagarinās vidēji par 60 minūtēm, bet Cmax samazinās vidēji par 29%.

Sadalījums organismā:

Sildenafila vidējais sadalījuma tilpums stabilā stāvoklī (Vss) ir 105 l, kas norāda sadalījumu

audos. Pēc vienreizējas 100 mg perorālas devas, sildenafila maksimālā kopējā koncentrācija plazmā ir aptuveni 440 ng/ml (CV 40%). Maksimālā brīvā sildenafila koncentrācija plazmā – 18 ng/ml (38 nM) rodas tad, kad sildenafils (un tā galvenais cirkulācijā esošais metabolīts - N-demetil-sildenafils) ir 96% saistīts ar plazmas olbaltumvielām. Saistīšanās ar olbaltumvielām nav atkarīga no medikamenta koncentrācijas.

Veseliem brīvprātīgajiem, kas saņēma vienu 100 mg sildenafila devu, 90 minūtes vēlāk ejakulātā

varēja konstatēt mazāk par 0,0002% no ievadītās devas (vidēji 188 ng).

Biotransformācija

Sildenafila noārdīšanā piedalās divi aknu mikrosomu izoenzīmi - CYP3A4 (galvenais izoenzīms) un CYP2C9 (mazāk nozīmīgs metabolisma ceļš). Galvenais asinsritē cirkulējošais metabolīts rodas sildenafila N-demetilācijas rezultātā. Šī metabolīta selektivitātes profils attiecībā uz fosfodiesterāzēm ir līdzīgs sildenafila profilam, un tā iedarbības spēks uz PDE5 in vitro ir aptuveni 50% no sildenafila iedarbības spēka. Šī metabolīta koncentrācija plazmā ir aptuveni 40% no sildenafila koncentrācijas plazmā. N-demetil-metabolīts tiek pakļauts tālākām pārvērtībām, tā terminālās eliminācijas pusperiods ir aptuveni 4 stundas.

Izvadīšana:

Sildenafila kopējais klīrenss organismā ir 41 l/stundā, un eliminācijas pusperiods terminālā fāzē ir 3-5 stundas. Pēc perorālas vai intravenozas ievadīšanas sildenafils tiek izvadīts metabolītu veidā, galvenokārt ar fekālijām (aptuveni 80% no ievadītās devas), mazāk - ar urīnu (aptuveni 13% no ievadītās devas).

Farmakokinētika īpašās pacientu grupās

Gados vecāki cilvēki:

Veseliem, gados vecākiem (65 gadus veciem un vecākiem) brīvprātīgajiem konstatēja samazinātu sildenafila klīrensu, kā rezultātā sildenafila un tā aktīvā N-demetil-metabolīta koncentrācija plazmā bija par aptuveni 90% augstāka nekā gados jauniem (18-45 gadus veciem) veseliem brīvprātīgajiem. Attiecīgais brīvā sildenafila līmenis plazmā bija par 40% augstāks, jo ar vecumu mainās saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām.

Nieru mazspēja:

Brīvprātīgajiem ar vieglu vai vidēju (kreatinīna klīrenss = 30-80 ml/min) nieru mazspēju sildenafila farmakokinētika pēc atsevišķas 50 mg devas ieņemšanas bija neizmainīta. N-demetil-metabolīta vidējie AUC un Cmax rādītāji pieauga par attiecīgi 126% un 73%, salīdzinot ar tāda paša vecuma brīvprātīgajiem bez nieru bojājuma. Tomēr sakarā ar izteiktām individuālām atšķirībām šīs novirzes nebija statistiski nozīmīgas. Brīvprātīgajiem ar izteiktu nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss <30 ml/min) sildenafila klīrenss bija samazināts, kas izpaudās kā AUC un Cmax pieaugums par attiecīgi

100% un 88% salīdzinājumā ar tāda paša vecuma brīvprātīgajiem bez nieru bojājuma. Pie tam N- demetil-metabolīta AUC un Cmax rādītāji bija ievērojami lielāki, attiecīgi par 200% un 79%.

Aknu mazspēja:

Brīvprātīgajiem ar vieglas pakāpes vai vidējas pakāpes aknu cirozi (A un B klases pēc Child-Pugh) sildenafila klīrenss bija samazināts, tādēļ salīdzinājumā ar tāda paša vecuma brīvprātīgajiem bez aknu bojājuma bija palielināta AUC (84%) un Cmax (47%). Pacientiem ar smagiem aknu funkciju traucējumiem sildenafila farmakokinētika nav pētīta.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogeniti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Mikrokristāliskā celuloze

Bezūdens kalcija hidrogēnfosfāts

Kroskarmelozes nātrija sāls

Hipromeloze 5cp (E464)

Magnija stearāts

Tabletes apvalks:

Hipromeloze 15cp (E464)

Titāna dioksīds (E171)

Laktozes monohidrāts

Triacetīns

Indigo karmīna alumīnija laka (E132).

6.2. Nesaderība

Nav zināma.

6.3. Uzglabāšanas laiks

30 mēneši.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

PVH/alumīnija folija blisteri kartona kastītē pa 2, 4, 8, 12 vai 24 tabletēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200

3526 KV Utrecht

Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I)

11-0112

11-0113

9. REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

06.04.2011

10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

29/11/2018

SASKAŅOTS ZVA 25-04-2019

PAGE 1