Olvion

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Olvion 100 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 100 mg sildenafila (Sildenafilum) (citrāta veidā).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katra tablete satur 7,2 mg laktozes monohidrāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Baltas, ovālas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes, kuru biezums ir 5,00 mm, garums 16,2 mm un platums 8,1 mm. Tabletes ir gludas no vienas puses un otrā pusē iespiests „436”.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Olvion ir indicēts pieaugušiem vīriešiem erektilās disfunkcijas, t.i., nespējas sasniegt vai saglabāt dzimumaktam pietiekamu erekciju, ārstēšanai.

Lai Olvion iedarbotos, nepieciešams seksuāls uzbudinājums.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Pieaugušie

Ieteicamā deva ir 50 mg, lietojot pēc nepieciešamības, apmēram vienu stundu pirms seksuālās aktivitātes. Atkarībā no efektivitātes un panesamības devu var palielināt līdz 100 mg vai samazināt līdz 25 mg. Maksimālā ieteicamā deva ir 100 mg. Maksimālais ieteicamais lietošanas biežums ir vienu reizi dienā. Ja Olvion lieto kopā ar uzturu, darbības sākums var būt vēlāks nekā tukšā dūšā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Gados vecākiem cilvēkiem (no 65 gadu vecuma) devas pielāgošana nav nepieciešama.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss=30-80 ml/min) jāvadās no rekomendācijām, kas sniegtas sadaļā “Pieaugušie”.

Tā kā pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem ir samazināts sildenafila klīrenss (kreatinīna klīrenss <30 ml/min), jāapsver 25 mg devas lietošana. Atkarībā no efektivitātes un panesamības devu pēc nepieciešamības var pakāpeniski palielināt līdz 50 mg un līdz pat 100 mg.

Aknu darbības traucējumi

Tā kā pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (piemēram, ciroze) ir samazināts sildenafila klīrenss, jāapsver 25 mg devas lietošana. Atkarībā no efektivitātes un panesamības devu pēc nepieciešamības var pakāpeniski palielināt līdz 50 mg un līdz pat 100 mg.

Pediatriskā populācija

Olvion nav indicēts pacientiem, kuri jaunāki par 18 gadiem.

Pacienti, kuri lieto citas zāles

Izņemot ritonavīru, kuru nav ieteicams kombinēt ar Olvion (skatīt 4.4. apakšpunktu), pacientiem, kuri lieto CYP3A4 inhibitorus (skatīt 4.5. apakšpunktu), jāapsver 25 mg lielas sākuma devas lietošana.

Lai samazinātu posturālās hipotensijas rašanās risku pacientiem, kuri lieto alfa blokatorus, pirms sildenafila terapijas uzsākšanas, alfa blokatoru terapijai ir jābūt nostabilizētai. Turklāt jāapsver sildenafila terapijas uzsākšana ar 25 mg devu (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Ar Olvion 100 mg apvalkotajām tabletēm nevar nodrošināt devu visās klīniskajās situācijās.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Zināms, ka sildenafils pastiprina nitrātu hipotensīvo iedarbību, jo tā darbības mehānisms saistīts ar slāpekļa oksīda/cikliskā guanozīnmonofosfāta (cGMP) metabolismu (skatīt 5.1. apakšpunktu), tāpēc to nedrīkst lietot pacientiem, kuri lieto jebkura veida slāpekļa oksīda donorus (piemēram, amilnitrītu) vai nitrātus.

FDE5 inhibitoru, tajā skaitā sildenafila, lietošana vienlaicīgi ar guanilātciklāzes stimulatoriem, piemēram, riociguatu, ir kontrindicēta, jo iespējama simptomātiskas hipotensijas rašanās (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vīriešiem, kuriem seksuālā aktivitāte nav ieteicama (piemēram, pacientiem ar smagām kardiovaskulārām slimībām, tādām kā nestabilā stenokardija vai smaga sirds mazspēja), nevajadzētu lietot nekādus erektilās disfunkcijas ārstēšanas līdzekļus, ieskaitot sildenafilu.

Olvion ir kontrindicēts pacientiem, kuriem sakarā ar nearterītisku išēmisku priekšējo optisko neiropātiju (NIPON) ir redzes zudums vienā acī, neskatoties uz to vai šī epizodei ir vai nav bijusi saistībā ar iepriekšēju FDE5 inhibitoru lietošanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Sildenafila lietošanas drošums nav pētīts šādām pacientu grupām un tāpēc tā lietošana šiem pacientiem ir kontrindicēta: smagi aknu darbības traucējumi, hipotensija (asinsspiediens <90/50 mmHg), nesen pārciests insults vai miokarda infarkts, kā arī pacientiem, kuriem diagnosticēta pārmantota deģeneratīva tīklenes slimība, piemēram, retinitis pigmentosa (nelielai daļai šo pacientu ir tīklenes fosfodiesterāžu ģenētisks defekts).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Lai noteiktu erektilās disfunkcijas diagnozi, iespējamo traucējuma cēloni un uzsāktu farmakoloģisku ārstēšanu, nepieciešami anamnēzes un izmeklēšanas dati.

Sirds – asinsvadu sistēmas riska faktori

Ar seksuālo aktivitāti ir saistīts noteiktas pakāpes kardiovaskulārais risks, tāpēc, pirms uzsākt jebkuru erektilās funkcijas traucējumu terapiju, ārstam jānovērtē pacienta kardiovaskulārās sistēmas stāvoklis. Sildenafilam piemīt vazodilatatora īpašības, kā rezultātā tas izraisa nelielu un pārejošu asinsspiediena pazemināšanos (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pirms sildenafila nozīmēšanas, ārstam jānovērtē, vai pacientiem ar zināmām pamatslimībām šāds vazodilatējošais efekts nelabvēlīgi neietekmēs viņu veselības stāvokli, it īpaši vienlaicīgi ar seksuālo aktivitāti. Palielināta jutība pret vazodilatatoriem ir pacientiem ar sirds kreisā kambara obstrukciju (piemēram, aortas stenoze, hipertrofiska obstruktīva kardiomiopātija) vai arī pacientiem ar reti sastopamo multisistēmiskās atrofijas sindromu, kas izpaužas ar krasi izteiktu asinsspiediena autonomās kontroles nepilnvērtību.

Olvion pastiprina nitrātu hipotensīvo efektu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Olvion pēcreģistrācijas periodā saņemti ziņojumi par smagām kardiovaskulārām reakcijām, ieskaitot miokarda infarktu, nestabilu stenokardiju, pēkšņu kardiālu nāvi, ventrikulāru aritmiju, cerebrovaskulāru asiņošanu, pārejošu išēmisko lēkmi, hipertensiju un hipotensiju, kas laika ziņā sakrituši ar Olvion lietošanu.

Vairumam šo pacientu, taču ne visiem, jau iepriekš bijuši kardiovaskulāras slimības riska faktori. Liela daļa šo atgadījumu notikuši dzimumakta laikā vai tūliņ pēc tā, daži radušies drīz pēc Olvion lietošanas bez seksuālas aktivitātes. Nav iespējams noteikt, vai šie atgadījumi ir tieši saistīti ar Olvion lietošanu un seksuālo aktivitāti, vai radušies citu faktoru ietekmē.

Priapisms

Erektilās funkcijas traucējumu novēršanai domātie līdzekļi, ieskaitot sildenafilu, jālieto ar piesardzību pacientiem, kuriem konstatēta dzimumlocekļa anatomiska deformācija (piemēram, angulācija, kavernozā fibroze vai Peirona slimība), kā arī pacientiem, kuru stāvoklis var veicināt priapismu (piemēram, sirpjveida šūnu anēmija, multiplā mieloma vai leikēmija).

Pēcreģistrācijas pieredzē ziņots par ilgstošu erekciju un priapismu sildenafila terapijas laikā. Ja erekcija ilgst ilgāk kā 4 stundas, pacientam nekavējoties jāmeklē medicīniskā palīdzība. Ja priapismu neārstē nekavējoties, var tikt bojāti dzimumlocekļa audi un rasties neatgriezeniska impotence.

Vienlaicīga FDE 5 inhibitoru vai citu erektilās disfunkcijas ārstēšanai paredzēto zāļu lietošana

Pagaidām nav izpētīts, cik efektīva un droša ir sildenafila kombinācija ar citiem FDE5 inhibitoriem vai citām zālēm plaušu hipertensijas (PAH) ārstēšanai, kas satur sildenafilu (REVATIO), vai citiem erektilās funkcijas traucējumu novēršanai lietotiem līdzekļiem. Tāpēc šāda kombinācija nav ieteicama.

Ietekme uz redzi

Saistībā ar sildenafila un citu FDE5 inhibitoru lietošanu saņemti ziņojumi par spontāniem redzes defektu gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Saistībā ar sildenafila un citu FDE5 inhibitoru lietošanu spontānos ziņojumos un novērošanas pētījumos novērota nearterītiska išēmiska priekšēja optiska neiropātija (rets traucējums) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem jāpaskaidro, ka jebkādu pēkšņu redzes traucējumu gadījumā viņiem jāpārtrauc Olvion lietošana un nekavējoties jākonsultējas ar ārstu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Vienlaicīga lietošana ar ritonavīru

Nav ieteicama sildenafila kombinācija ar ritonavīru (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vienlaicīga lietošana ar alfa blokatoriem

Lietojot sildenafilu pacientiem, kuri lieto alfa blokatorus, ieteicams ievērot piesardzību, jo šo zāļu vienlaicīga lietošana nedaudziem jutīgiem indivīdiem var izraisīt simptomātisku hipotensiju (skatīt 4.5. apakšpunktu). Tas pārsvarā var atgadīties pirmo 4 stundu laikā pēc sildenafila lietošanas. Lai samazinātu iespējamo posturālās hipotensijas risku, pacientam, kurš lieto alfa blokatoru terapiju, pirms sildenafila terapijas uzsākšanas, jābūt hemodinamiski stabilam. Jāapsver sildenafila terapijas uzsākšana ar 25 mg devu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Turklāt ārstam jāsniedz pacientam padoms, ko darīt, ja rodas posturālas hipotensijas simptomi.

Ietekme uz asiņošanu

Pētījumi in vitro ar cilvēka trombocītiem liecina, ka sildenafils pastiprina nātrija nitroprusīda spēju kavēt agregāciju. Trūkst ziņu par sildenafila lietošanas drošumu pacientiem ar asinsreces traucējumiem vai aktīvu peptisku čūlu. Tāpēc šiem pacientiem sildenafils jālieto tikai pēc rūpīgas riska/ieguvuma attiecības izvērtēšanas.

Olvion tablešu apvalks satur laktozes monohidrātu. Olvion nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

Sievietes

Olvion nav paredzēts lietošanai sievietēm.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Citu zāļu ietekme uz sildenafilu

In vitro pētījumi

Sildenafila metabolisms noris, galvenokārt piedaloties citohroma P450 (CYP) izoformām 3A4 (metabolisma nozīmīgākais ceļš) un 2C9 (mazāk nozīmīgs ceļš). Šī iemesla dēļ minēto izoenzīmu inhibitori var samazināt sildenafila klīrensu, savukārt šo enzīmu induktori var palielināt sildenafila klīrensu.

In vivo pētījumi

Klīniskajos pētījumos iegūto datu populācijas farmakokinētiskā analīze liecina, ka sildenafila klīrenss samazinās, ja to lieto vienlaicīgi ar CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, ketokonazolu, eritromicīnu, cimetidīnu). Kaut gan šiem pacientiem netika konstatēta nevēlamo blakusparādību biežuma palielināšanās, tomēr, lietojot sildenafilu vienlaicīgi ar CYP3A4 inhibitoriem, ieteicams apsvērt 25 mg lielas sākuma devas piemērošanu.

Kombinācijā ar HIV proteāzes inhibitoru ritonavīru, kurš ir ļoti spēcīgs P450 inhibitors, tā līdzsvara koncentrācijas apstākļos (500 mg divas reizes dienā) pievienojot sildenafilu (vienreizēju 100 mg devu), sildenafila C_max palielinājās par 300% (4-reizes) un sildenafila plazmas AUC palielinājās par 1000% (11-reizes). Pēc 24 stundām sildenafila koncentrācija vēl arvien bija ap 200 ng/ml, kamēr, lietojot sildenafilu vienu pašu, tā ir ap 5 ng/ml. Tas atbilst zināmajam faktam, ka ritonavīram piemīt spēcīga iedarbība uz ļoti daudziem no P450 substrātiem. Ritonavīra farmakokinētiku sildenafils neietekmēja. Ņemot vērā šos farmakokinētiskos datus, sildenafila kombinācija ar ritonavīru nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu), un jebkurā gadījumā sildenafila deva nekādos apstākļos nedrīkst pārsniegt 25 mg 48 stundu laikā.

Vienlaicīgi ar HIV proteāzes inhibitoru sakvinavīru (CYP3A4 inhibitors) tā līdzsvara koncentrācijas apstākļos (1200 mg trīs reizes dienā) lietojot sildenafilu (vienreizēja 100 mg deva), sildenafila C_max palielinājās par 140% un plazmas AUC palielinājās par 210%. Sildenafils neietekmēja sakvinavīra farmakokinētiku (skatīt 4.2. apakšpunktu). Spēcīgākiem CYP3A4 inhibitoriem, piemēram, ketokonazolam un itrakonazolam, sagaidāma vēl izteiktāka ietekme.

Lietojot vienu 100 mg lielu sildenafila devu vienlaicīgi ar eritromicīnu (vidēji spēcīgu CYP3A4 inhibitoru), tā līdzsvara koncentrācijas apstākļos (500 mg divas reizes dienā 5 dienas pēc kārtas), sildenafila sistēmiskā ekspozīcija (AUC) palielinājās par 182%. Pētījumos ar veseliem brīvprātīgiem vīriešiem azitromicīnam (500 mg dienā 3 dienas pēc kārtas) netika konstatēta nekāda ietekme uz sildenafila AUC, C_max, t_max un eliminācijas ātruma konstanti, kā arī vēlāk uz sildenafila vai tā galvenā cirkulējošā metabolīta eliminācijas pusperiodu. Cimetidīns (800 mg) (citohroma P450 inhibitors un nespecifisks CYP3A4 inhibitors) veseliem brīvprātīgajiem izraisīja par 56% lielāku sildenafila koncentrāciju plazmā, ja to lietoja vienlaicīgi ar sildenafilu (50 mg).

Greipfrūtu sula ir vājš zarnu sieniņu metabolisma CYP3A4 inhibitors, un var izraisīt mērenu sildenafila koncentrācijas palielināšanos plazmā.

Atsevišķas antacīdo līdzekļu (magnija hidroksīds/alumīnija hidroksīds) devas neietekmēja sildenafila biopieejamību.

Kaut gan nav veikti specifiski zāļu mijiedarbības pētījumi ar visām zālēm, populācijas farmakokinētiskā analīze liecina, ka sildenafila farmakokinētika netiek ietekmēta, ja vienlaicīgi lieto CYP2C9 inhibitorus (piemēram, tolbutamīdu, varfarīnu, fenitoīnu), CYP2D6 inhibitorus (piemēram, selektīvos serotonīna atpakaļsaistīšanas inhibitorus, tricikliskos antidepresantus), tiazīdus un tiem līdzīgus diurētiskos līdzekļus, cilpas un kāliju saudzējošos diurētiskos līdzekļus, angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitorus, kalcija kanālu blokatorus, bēta adrenerģisko receptoru antagonistus vai CYP450 metabolisma inducētājus (piemēram, rifampicīnu, barbiturātus). Pētījumā ar brīvprātīgiem veseliem vīriešiem, lietojot vienlaicīgi endotelīna antagonistu bosentānu ([vidēji spēcīgs] CYP3A4, CYP2C9 un iespējams arī CYP2C19 inducētājs) līdzsvara koncentrācijā (125 mg divas reizes dienā) ar sildenafilu līdzsvara koncentrācijā (80 mg trīs reizes dienā) samazināja sildenafila AUC un C_max attiecīgi par 62,6 % un 55,4 %. Tāpēc sagaidāma izteiktāka sildenafila koncentrācijas samazināšanās plazmā, ja vienlaicīgi lieto spēcīgu CYP3A4 inducētāju, piemēram, rifampicīnu.

Nikorandils ir kalcija kanālu aktivatora un nitrāta hibrīds. Nitrāta komponentes dēļ tam ir potenciāli iespējama nopietna mijiedarbība ar sildenafilu.

Sildenafila ietekme uz citām zālēm

In vitro pētījumi

Sildenafils ir vājš citohroma P450 izoformu 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 un 3A4 inhibitors(IC50>150 µM). Tā kā pēc ieteicamo devu lietošanas maksimālā sildenafila koncentrācija plazmā ir aptuveni 1 µM, maz ticams, ka Olvion varētu ietekmēt šo izoenzīmu substrātu klīrensu.

Nav datu par sildenafila mijiedarbību ar nespecifiskajiem fosfodiesterāzes inhibitoriem, piemēram, ar teofilīnu un dipiridamolu.

In vivo pētījumi

Atbilstoši jau zināmajai ietekmei uz slāpekļa oksīda /cGMP darbības mehānismu (skatīt 5.1. apakšpunktu), novērots, ka sildenafils pastiprina nitrātu hipotensīvos efektus, tādēļ tā nozīmēšana vienlaicīgi ar slāpekļa oksīda donoriem vai nitrātiem jebkurā formā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Riociguats: neklīniskie pētījumi liecināja par papildu sistēmiskā asinsspiediena samazināšanās efektu, FDE5 lietojot inhibitorus vienlaicīgi ar riociguatu. Klīniskajos pētījumos, riociguāts uzrādīja spēju pastiprināt FDE5 inhibitoru hipotensīvo iedarbību. Lietojot šo kombināciju, pētāmajā populācijā labvēlīga klīniskā iedarbība netika novērota. Riociguata vienlaicīga lietošana kopā ar FDE5 inhibitoriem, tajā skaitā sildenafilu, ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Nedaudziem jutīgiem indivīdiem, kuri lieto alfa blokatoru terapiju, vienlaicīga sildenafila lietošana var izraisīt simptomātisku hipotensiju. Tas visdrīzāk sagaidāms pirmo 4 stundu laikā pēc sildenafila lietošanas (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Trijos specifiskos zāļu-zāļu mijiedarbības pētījumos lietoja vienlaicīgi alfa blokatoru doksazosīnu (4 mg un 8 mg) un sildenafilu (25 mg, 50 mg vai 100 mg) pacientiem ar labdabīgu prostatas hiperplāziju (LPH), kas stabilizēta ar doksazosīna terapiju. Šo pētījumu populācijā guļus stāvoklī mērītais asinsspiediens papildus vidēji pazeminājās par 7/7 mmHg, 9/5 mmHg un 8/4 mmHg un stāvus mērītais asinsspiediens papildus vidēji pazeminājās attiecīgi par 6/6 mmHg, 11/4 mmHg un 4/5 mmHg. Ar doksazosīna terapiju stabilizētiem pacientiem, lietojot vienlaicīgi sildenafilu un doksazosīnu, saņemti reti ziņojumi par simptomātisku posturālu hipotensiju. Šie ziņojumi ietvēra reiboni un vieglu apskurbumu, bet ne sinkopi.

Lietojot sildenafilu (50 mg) kombinācijā ar tolbutamīdu (250 mg) vai varfarīnu (40 mg), nozīmīga mijiedarbība nav konstatēta, lai gan abu savienojumu metabolisms noris ar CYP2C9 starpniecību.

Sildenafils (50 mg) nepagarināja asins tecēšanas laiku, kā to izraisīja aspirīns (150 mg).

Sildenafils (50 mg) nepastiprināja alkohola hipotensīvo efektu veseliem brīvprātīgajiem, kuriem alkohola maksimālā koncentrācija asinīs vidēji bija 80 mg/dl.

Apkopojot datus par šādām hipotensīvo līdzekļu grupām: diurētiskie līdzekļi, bēta blokatori, AKE inhibitori, angiotenzīna II inhibitori, antihipertensīvie līdzekļi (vazodilatatori un centrālas iedarbības līdzekļi), adrenerģisko neironu blokatori, kalcija kanālu blokatori un alfa adrenoreceptoru blokatori, konstatēts, ka blakusparādību profils sildenafilu saņēmušajiem pacientiem neatšķīrās no placebo grupas. Specifiskā mijiedarbības pētījumā, amlodipīnu lietojošiem hipertensijas pacientiem vienlaicīgi lietojot arī sildenafilu (100 mg), novēroja sistoliskā asinsspiediena papildus pazeminājumu guļus stāvoklī par 8 mm Hg. Attiecīgais diastoliskā asinsspiediena papildus pazeminājums guļus stāvoklī bija 7 mm Hg. Šī papildu pazemināšanās bija līdzvērtīga asinsspiediena pazeminājumam, kādu novēroja veseliem brīvprātīgajiem, kuri saņēma sildenafilu vienu pašu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Sildenafils (100 mg) neietekmēja HIV proteāzes inhibitoru sakvinavīra un ritonavīra (abi ir CYP3A4 substrāti) farmakokinētiku to līdzsvara koncentrācijas apstākļos.

Veseliem vīriešu dzimuma brīvprātīgajiem sildenafila līdzsvara koncentrācija (80 mg trīs reizes dienā) izraisīja bosentāna AUC palielināšanos par 49,8 % un bosentāna C_max palielināšanos par 42 % (125 mg divas reizes dienā).

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Olvion nav paredzēts lietošanai sievietēm.

Nav veikti adekvāti un labi kontrolēti pētījumi ar grūtniecēm vai mātēm, kuras baro bērnu ar krūti.

Reproduktivitātes pētījumos ar žurkām un trušiem pēc sildenafila iekšķīgas ievadīšanas netika konstatēta nekāda nevēlama iedarbība.

Netika novērota ietekme uz spermatozoīdu kustīgumu vai morfoloģiju pēc vienreizējas 100 mg sildenafila devas lietošanas veseliem brīvprātīgajiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Tā kā klīniskajos pētījumos ar sildenafilu bijuši ziņojumi par reiboni un redzes traucējumiem, pacientiem jāzina, kā viņi reaģē uz Olvion, pirms vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Olvion drošuma profils ir balstīts uz 9570 pacientiem 74 dubultaklos placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos. Klīniskajos pētījumos visbiežāk ziņotās blakusparādības pacientiem, kuri saņēma sildenafilu, bija galvassāpes, piesarkums, dispepsija, aizlikts deguns, reibonis, slikta dūša, karstuma viļņi, redzes traucējumi, cianopsija un neskaidra redze.

Pēcreģistrācijas uzraudzībā ziņotās blakusparādības aptver laika periodu, kas lielāks par > 10 gadiem. Šo blakusparādību biežumu nevar noteikt precīzi, jo ne visas blakusparādības tika ziņotas tika reģistrācijas apliecības īpašniekam, kā rezultātā tās netika iekļautas drošuma datu bāzē.

Blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

Visas medicīniski būtiskās blakusparādības, kuras tika novērotas klīniskajos pētījumos biežāk nekā placebo grupā, zemāk norādītajā tabulā ir sakārtotas atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un sastopamības biežumam (ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1,000 līdz <1/100), reti (≥1/10,000 līdz <1/1,000)).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula: Medicīniski būtiskās blakusparādības, par kurām klīniskajos pētījumos ziņots biežāk nekā placebo grupā un medicīniski būtiskās blakusparādības, par kurām ziņots pēcreģistrācijas uzraudzībā

Orgānu sistēmu klasifikācija

Ļoti bieži

(≥1/10)

Bieži

(≥1/100 līdz <1/10)

Retāk

(≥1/1,000 līdz <1/100)

Reti

(≥1/10,000 līdz <1/1,000)

Infekcijas un infestācijas

Rinīts

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstināta jutība

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Reibonis

Miegainība, hipoestēzija

Cerebrovaskulārs notikums, pārejoša išēmiskā lēkme, krampji*, atkārtoti krampji*, ģībonis

Acu bojājumi

Izmainīta krāsu uztvere**, redzes traucējumi, neskaidra redze

Asarošanas traucējumi***, acu sāpes, fotofobija, fotopsija, acu hiperēmija, redzes spilgtuma pastiprināšanās, konjunktivīts

Nearterītiska priekšējā išēmiskā redzes nerva neiropātija (NAION)*, tīklenes asinsvadu oklūzija*, asinsizplūdums tīklenē, aterosklerotiska retinopātija, tīklenes patoloģijas, glaukoma, redzes lauka defekti, diplopija, redzes asuma samazināšanās, miopija, astenopija, stiklveida ķermeņa apduļķojumi, varavīksnenes patoloģija, midriāze, gaismas oreols, acu tūska, acu pietūkums, acu bojājumi, konjunktīvas hiperēmija, acu kairinājums, patoloģiskas sajūtas acī, acu plakstiņu tūska, sklēras krāsas pārmaiņas

Ausu un labirinta bojājumi

Vertigo, tinnīts

Kurlums

Sirds funkcijas traucējumi

Tahikardija, sirdsklauves

Pēkšņa kardiāla nāve*, miokarda infarkts, ventrikulāra aritmija*, priekškambaru mirdzēšana, nestabila stenokardija

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Pietvīkums, karstuma viļņi

Hipertensija, hipotensija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Aizlikts deguns

Asiņošana no deguna, deguna blakusdobumu nosprostojums

Spiediena sajūta rīklē, deguna tūska, deguna sausums

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša, dispepsija

Gastroezofageālā atviļņa slimība, vemšana, sāpes vēdera augšdaļā, mutes sausums

Mutes dobuma hipoestēzija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Izsitumi

Stīvensa – Džonsona sindroms (SDžS)*, toksiska epidermas nekrolīze (TEN)*

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Mialģija, sāpes ekstremitātēs

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Hematūrija

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Asiņošana no dzimumlocekļa, priapisms*, hematospermija, ilgstoša erekcija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Sāpes krūškurvī, nogurums, karstuma sajūta

Uzbudinājums

Izmeklējumi

Paātrināta sirdsdarbība

* Ziņots tikai pēcreģistrācijas uzraudzības periodā.

** Izmainīta krāsu uztvere: hloropsija, hromatopsija, cianopsija, eritropsija un ksantopsija.

*** Asarošanas patoloģijas: acu sausums, asarošanas traucējumi un pastiprināta asarošana

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tālr.: +371 67078400; Fakss: +371 67078428.

Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Vienas devas pētījumos, kuros piedalījās brīvprātīgie, lietojot līdz pat 800 mg lielas devas, nevēlamās blakusparādības bija tādas pašas kā, lietojot mazākas devas, taču tās bija biežākas un izteiktākas. 200 mg lielas devas nedeva lielāku efektu, bet palielināja blakusparādību (galvassāpju, piesarkuma, reiboņa, dispepsijas, aizlikta deguna, redzes traucējumu) biežumu.

Pārdozēšanas gadījumos jāveic standarta dzīvības uzturēšanas pasākumi, pēc nepieciešamības. Nav sagaidāms, ka nieru dialīze varētu paātrināt sildenafila klīrensu, jo tas spēcīgi saistās ar plazmas olbaltumvielām un netiek izvadīts ar urīnu.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: uroloģiski līdzekļi, erektilās disfunkcijas ārstēšanas līdzekļi.

ATĶ kods: G04BE03

Darbības mehānisms

Sildenafils ir perorāls līdzeklis erektilās disfunkcijas ārstēšanai. Dabīga seksuāla kairinājuma apstākļos tas atjauno traucētu erektilo funkciju, palielinot asiņu pieplūdumu dzimumloceklim.

Erekcijas fizioloģiskai norisei ir nepieciešama slāpekļa oksīda (NO) atbrīvošanās kavernozajos ķermeņos seksuālās stimulācijas laikā. Slāpekļa oksīds savukārt stimulē enzīma guanilātciklāzes aktivitāti, kā rezultātā palielinās cikliskā guanozīnmonofosfāta (cGMP) līmenis, nodrošinot kavernozo ķermeņu gludās muskulatūras atslābumu, ļaujot tajos ieplūst asinīm.

Sildenafils ir spēcīgs un selektīvs cGMP specifiskās 5. tipa fosfodiesterāzes (FDE5) inhibitors kavernozajos ķermeņos, kur FDE5 ietekmē noris cGMP degradācija. Sildenafils ietekmē erekciju, iedarbojoties perifēri. Tiešas relaksējošas iedarbības uz izolētu cilvēka kavernozo ķermeni sildenafilam nav, taču šīs zāles būtiski pastiprina NO relaksējošo iedarbību uz šiem audiem. Aktivējoties NO/cGMP metabolisma ceļam, kā tas notiek seksuāla uzbudinājuma laikā, sildenafila ierosinātā FDE5 kavēšana izraisa izteiktu cGMP koncentrācijas palielināšanos kavernozajos ķermeņos. Tāpēc sildenafila vēlamais farmakoloģiskais efekts iestājas vienīgi seksuālās stimulācijas gadījumos.

Farmakodinamiskā iedarbība

Pētījumos in vitro pierādīts, ka sildenafils selektīvi iedarbojas uz FDE5, kas ir iesaistīts erekcijas procesā. Tā iedarbība uz FDE5 ir vairāk izteikta nekā uz citām zināmajām fosfodiesterāzes formām. Desmit reizes vājāka ir darbība uz FDE6, kas piedalās gaismas pārvadē tīklenē. Pie maksimālās ieteicamās devas novērota 80 reizes vājāka iedarbība uz FDE1 un 700 reizes vājāka iedarbība uz FDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 un 11). Sildenafils darbojas 4000 reizes selektīvāk uz FDE5 nekā uz FDE3 cAMP specifisku fosfoesterāzes izoformu, kas piedalās sirds kontraktilitātes regulācijā.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Divi klīniskie pētījumi tika speciāli veidoti, lai noskaidrotu laika periodu pēc devas lietošanas, kurā dabīga seksuālā kairinājuma apstākļos sildenafils var radīt erekciju. Pētījumā, kurā izmantota dzimumlocekļa pletismogrāfija (RigiScan), pacientiem, kuriem sildenafils tukšā dūša izraisīja erekciju ar 60% rigiditāti (pietiekama dzimumaktam), to novēroja vidēji pēc 25 minūtēm (robežās no 12 līdz 37 minūtēm). Citā RigiScan pētījumā sildenafils vēl 4-5 stundas pēc devas lietošanas bija spējīgs izsaukt erekciju seksuālas stimulācijas apstākļos.

Sildenafils izraisa vieglu un pārejošu asinsspiediena pazemināšanos, kas vairumā gadījumu neizpaužas klīniski. Pēc 100 mg iekšķīgas devas lietošanas sistoliskā asinsspiediena vidējā maksimālā pazemināšanās guļus stāvoklī bija 8,4 mm Hg. Attiecīgās diastoliskā asinsspiediena pārmaiņas guļus stāvoklī bija 5,5 mm Hg. Šāds asinsspiediena pazeminājums saistīts ar sildenafila vazodilatatoro iedarbību, iespējams, sakarā ar cGMP līmeņa palielināšanos asinsvadu gludajā muskulatūrā. Vienreizējas sildenafila devas līdz pat 100 mg veseliem brīvprātīgajiem neizraisīja klīniski nozīmīgas pārmaiņas elektrokardiogrammā.

Hemodinamisko efektu pētījumā, lietojot vienreizēju sildenafila 100 mg devu, 14 pacientiem ar smagu koronāro artēriju slimību (KAS) (>70% stenoze vismaz vienā koronārajā artērijā) vidējais sistoliskais un diastoliskais asinsspiediens miera stāvoklī samazinājās par 7% un 6%, tātad bija tuvu terapijas sākumā noteiktajam. Vidējais sistoliskais asinsspiediens plaušu asinsritē samazinājās par 9%. Pierādīts, ka sildenafils neiespaido sirds izsviedies tilpumu un neizmaina asins plūsmu stenozētajās koronārajās artērijās.

Dubultaklā, placebo kontrolētā slodzes stresa pētījumā, kurā piedalījās 144 pacienti ar erektilo disfunkciju un hroniski stabilu stenokardiju, kuri regulāri lietoja pretstenokardijas līdzekļus (izņemot nitrātus), lietojot sildenafilu, netika novērotas klīniski nozīmīgas atšķirības laikā līdz stenokardijas simptomu izpausmēm, salīdzinot sildenafilu ar placebo.

Dažiem pacientiem 1 stundu pēc 100 mg devas lietošanas, izmantojot Farnsworth-Munsell 100 nokrāsu testu, konstatēja vieglas un pārejošas krāsu (zilās/zaļās) atšķiršanas spēju pārmaiņas, bet 2 stundas pēc devas lietošanas nekāda iedarbība vairs nebija konstatējama. Uzskata, ka šīs krāsu izšķiršanas spēju pārmaiņas ir saistītas ar FDE6 kavēšanu, tādējādi ietekmējot gaismas pārvadīšanas kaskādi tīklenē. Sildenafils neietekmē redzes asumu un kontrasta jutīgumu. Nelielā placebo kontrolētā pētījumā, pacientiem ar dokumentētu agrīnu vecuma izraisītu makulas deģenerāciju (n=9), sildenafila (vienreizēja deva 100 mg) lietošanas gadījumā netika novērotas būtiskas izmaiņas redzes pārbaudēs (redzes asumā, Amsler grid, luksofora simulācijas testā, Humphrey perimetrā un fotostresā).

Veseliem brīvprātīgajiem, lietojot vienu sildenafila 100 mg devu iekšķīgi, netika konstatēta nekāda ietekme uz spermatozoīdu kustīgumu vai morfoloģiju (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Sīkāka informācija par klīniskajiem pētījumiem

Sildenafils klīniskajos pētījumos tika lietots vairāk nekā 8000 pacientu vecumā no 19-87 gadiem. Pētītas šādu pacientu grupas: gados vecāki pacienti (19,9%), pacienti ar hipertensiju (30,9%), cukura diabētu (20,3%), sirds išēmisko slimību (5,8%), hiperlipidēmiju (19,8%), muguras smadzeņu bojājumiem (0,6%), depresiju (5,2%), prostatas transuretrālo rezekciju (3,7%), radikālu prostatektomiju (3,3%). Slikti pārstāvētas vai no klīniskajiem pētījumiem tika izslēgtas šādas pacientu grupas: pacienti pēc iegurņa dobuma operācijām, pacienti pēc staru terapijas, pacienti ar smagiem nieru vai aknu darbības traucējumiem un pacienti, kuri slimo ar dažādām sirds asinsvadu slimībām (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fiksēto devu pētījumos to pacientu skaits (%), kuri ziņoja par erekcijas uzlabošanos ārstēšanās rezultātā, bija šāds: 62% (25 mg), 74% (50 mg) un 82% (100 mg) salīdzinājumā ar 25% placebo grupā. Kontrolētajos klīniskajos pētījumos pacientu skaits, kuri blakusparādību dēļ vēlējās pārtraukt terapiju, bija neliels un pielīdzināms placebo.

Apkopojot visu pētījumu datus, pacientu skaits, kuri ziņoja par erekcijas uzlabošanos sildenafila lietošanas rezultātā, bija šāds:

Apkopojot visu pētījumu datus, pacientu skaits, kuri ziņoja par erekcijas uzlabošanos sildenafila lietošanas rezultātā, bija šāds: 84% no psihogēnās erektilās disfunkcijas pacientiem, 77% no jauktas izcelsmes erektilās disfunkcijas pacientiem, 68% no organiskas izcelsmes erektilās disfunkcijas pacientiem, 67% no gados vecākiem pacientiem, 59% no cukura diabēta slimniekiem, 69% no sirds išēmiskās slimības pacientiem, 68% no pacientiem ar hipertensiju, 61% no pacientiem pēc prostatas transuretrālas rezekcijas, 43% no pacientiem pēc radikālas prostatektomijas, 83% no pacientiem ar muguras smadzeņu bojājumu, 74% no depresijas pacientiem. Sildenafila drošums un efektivitāte saglabājās arī ilgtermiņa pētījumos.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt Olvion pētījumu rezultātus visās pediatriskās populācijas apakšgrupās erektilās disfunkcijas ārstēšanai. Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Sildenafila uzsūkšanās noris strauji. Maksimālā koncentrācija plazmā pēc iekšķīgas lietošanas tukšā dūšā tiek sasniegta 30 līdz 120 minūšu laikā (vidēji 60 minūtēs). Vidējā absolūtā biopieejamība pēc iekšķīgas lietošanas ir 41% (robežās no 25-63%). Pēc sildenafila iekšķīgas lietošanas AUC un C_max palielinās proporcionāli devai visā ieteicamo devu diapazonā (25-100 mg).

Lietojot sildenafilu maltītes laikā, tā uzsūkšanās ātrums samazinās un t_max pagarinās vidēji par 60 minūtēm, bet C_max samazinās vidēji par 29%.

Izkliede

Sildenafila vidējais izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā (V_d) ir 105 l, kas liecina par izplatīšanos audos. Pēc vienreizējas 100 mg iekšķīgas devas lietošanas, sildenafila maksimālā kopējā koncentrācija plazmā ir aptuveni 440 ng/ml (CV 40%). Tā kā 96% sildenafila (un tā galvenā cirkulējošā metabolīta - N-desmetil-sildenafila) ir saistīti ar plazmas olbaltumvielām, maksimālā brīvā sildenafila koncentrācija plazmā – 18 ng/ml (38 nM). Saistīšanās ar olbaltumvielām nav atkarīga no kopējās zāļu koncentrācijas.

Veseliem brīvprātīgajiem, kuri saņēma vienu 100 mg sildenafila devu, 90 minūtes vēlāk ejakulātā varēja konstatēt mazāk par 0,0002% no ievadītās devas (vidēji 188 ng).

Biotransformācija

Sildenafila noārdīšanā galvenokārt piedalās divi aknu mikrosomu izoenzīmi – CYP3A4 (galvenais izoenzīms) un CYP2C9 (mazāk nozīmīgs metabolisma ceļš). Galvenais asinsritē cirkulējošais metabolīts rodas sildenafila N-demetilācijas rezultātā. Šī metabolīta fosfodiesterāzes selektivitātes profils uz ir līdzīgs sildenafila profilam, un tā iedarbības spēks uz FDE5 in vitro ir aptuveni 50% no pamatsavienojuma. Šī metabolīta koncentrācija plazmā ir aptuveni 40% no sildenafila koncentrācijas plazmā. N-desmetil-metabolīts tiek pakļauts tālākam metabolismam un tā terminālās eliminācijas pusperiods ir aptuveni 4 stundas.

Eliminācija

Sildenafila kopējais klīrenss organismā ir 41 l/stundā, un terminālais eliminācijas pusperiods ir 3–5 stundas. Pēc iekšķīgas vai intravenozas ievadīšanas sildenafils tiek izvadīts metabolītu veidā, galvenokārt ar fekālijām (aptuveni 80% no iekšķīgi lietotās devas) mazākā apjomā ar urīnu (aptuveni 13% no iekšķīgi lietotās devas).

Farmakokinētika īpašām pacientu grupām

Gados vecāki pacienti

Veseliem, gados vecākiem (65 gadus veciem un vecākiem) brīvprātīgajiem konstatēja samazinātu sildenafila klīrensu, kā rezultātā sildenafila un tā aktīvā N-desmetil-metabolīta koncentrācija plazmā bija par aptuveni 90% lielāka nekā gados jaunākiem (18–45 gadus veciem) veseliem brīvprātīgajiem. Attiecīgais brīvā sildenafila līmenis plazmā bija par 40% lielāks, jo ar vecumu mainās saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām.

Nieru mazspēja

Brīvprātīgajiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss=30-80 ml/min), sildenafila farmakokinētika nemainījās pēc vienas 50 mg devas iekšķīgas lietošanas. N-desmetil-metabolīta vidējais AUC un C_max palielinājās attiecīgi par 126% un 73%, salīdzinot ar tāda paša vecuma brīvprātīgajiem bez nieru darbības traucējumiem. Tomēr sakarā ar izteiktām individuālām atšķirībām šīs novirzes nebija statistiski nozīmīgas. Brīvprātīgajiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <30 ml/min), sildenafila klīrenss bija samazināts, kā rezultātā AUC un C_max palielinājās attiecīgi par 100% un 88%, salīdzinot ar tāda paša vecuma brīvprātīgajiem bez nieru darbības traucējumiem. Pie tam, N-desmetil-metabolīta AUC un C_max rādītāji bija ievērojami lielāki, attiecīgi par 79% un 200%.

Aknu mazspēja

Brīvprātīgajiem ar vieglu vai vidēji smagu aknu cirozi (A un B klase pēc Child-Pugh skalas) sildenafila klīrenss bija samazināts, tādēļ salīdzinājumā ar tāda paša vecuma brīvprātīgajiem bez aknu bojājuma bija palielināts AUC (84%) un C_max (47%). Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem sildenafila farmakokinētika nav pētīta.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Mikrokristāliskā celuloze

Bezūdens kalcija hidrogēnfosfāts

Kroskarmelozes nātrija sāls

Magnija stearāts

Tabletes apvalks

Hipromeloze

Titāna dioksīds (E171)

Laktozes monohidrāts

Triacetīns

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

4 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

PVH/Alumīnija blisteri kartona kastītēs pa 2, 4, 8 vai 12 tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Medochemie Ltd., 1-10 Constantinoupoleos street 3011 Limassol, Kipra

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

11-0267

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2011.gada 28.jūlijs.

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

2016.gada aprīlis.

SASKAŅOTS ZVA 28-04-2016

EQ PAGE 1

EQ PAGE 1