Silungo

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Silungo 20 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 20 mg sildenafila (Sildenafilum) (citrāta veidā).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katra tablete satur arī 0,7 mg laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Baltas līdz gandrīz baltas, abpusēji izliektas, apaļas (apmēram 6,6 mm diametrā) apvalkotās tabletes ar iespiedumu „20” vienā pusē un gludu otru pusi.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Pieaugušie

II un III funkcionālās klases (PVO) pulmonālas arteriālas hipertensijas pieaugušu pacientu ārstēšanai, lai uzlabotu slodzes kapacitāti. Efektivitāte ir pierādīta pacientiem ar primāru pulmonālu hipertensiju un pulmonālu hipertensiju, kas saistīta ar saistaudu slimību.

Pediatriskā populācija

Pulmonālās arteriālās hipertensijas ārstēšanai pediatriskiem pacientiem vecumā no 1 līdz 17 gadiem.

Ir pierādīta efektivitāte attiecībā uz uzlabotu slodzes panesamību vai plaušu hemodinamiku pacientiem ar primāru plaušu hipertensiju un plaušu hipertensiju, kas saistīta ar iedzimtu sirds slimību (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2. Devas un lietošanas veids

Ārstēšana jāuzsāk un jākontrolē ārstam, kuram ir pieredze pulmonālās arteriālās hipertensijas ārstēšanā. Ja, neskatoties uz Silungo lietošanu, klīniskais stāvoklis pasliktinās, jāapsver alternatīvas terapijas iespējas.

Devas

Pieaugušie

Ieteicamā deva ir 20 mg trīs reizes dienā (ter in die; TID). Ja pacients ir aizmirsis lietot Silungo, tad ārstam ir jāiesaka lietot devu, tiklīdz tas ir iespējams, un tad jāturpina lietot parastās devas. Pacienti nedrīkst lietot dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.

Pediatriskā populācija (vecumā no 1 gada līdz 17 gadiem)

Pediatriskiem pacientiem vecumā no 1 līdz 17 gadiem ar ķermeņa masu ≤ 20 kg ieteicamā deva ir 10 mg trīs reizes dienā, bet pacientiem ar ķermeņa masu > 20 kg ieteicamā deva ir 20 mg trīs reizes dienā.

Pediatriskiem pacientiem ar PAH nedrīkst lietot par ieteicamo lielākas devas (skatīt arī 4.4. un 5.1. apakšpunktu). Jaunākiem pacientiem nedrīkst lietot 20 mg tabletes, ja ir nozīmēts lietot 10 mg TID. Pacientiem ar ķermeņa masu ≤ 20 kg un jaunākiem pacientiem, kuriem tabletes norīšana var sagādāt grūtības, ir pieejamas citas zāļu formas.

Pacienti, kuri lieto citas zāles

Kopumā, jebkura devas pielāgošana jāveic tikai pēc rūpīgas ieguvuma/riska izvērtēšanas. Devas pazemināšana līdz 20 mg divas reizes dienā būtu apsverama, ja sildenafilu lieto pacients, kurš jau saņem CYP3A4 inhibitorus, piemēram, eritromicīnu vai sahinavīru. Devas pazemināšana līdz 20 mg vienu reizi dienā ieteicama gadījumā, ja vienlaicīgi lieto stipras iedarbības CYP3A4 inhibitorus, piemēram, klaritromicīnu, telitromicīnu un nefazodonu. Par sildenafila vienlaicīgu lietošanu ar spēcīgākajiem CYP3A4 inhibitoriem skatīt 4.3. apakšpunktu. Sildenafila devas pielāgošana var būt nepieciešama, ja to lieto vienlaicīgi ar CYP3A4 inducētājiem (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti (≥ 65 gadiem)

Gados vecākiem pacientiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Klīniskā efektivitāte, kas noteikta izmantojot 6 minūšu iešanas testu, gados vecākiem pacientiem var būt zemāka.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, tostarp smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <30 ml/min) sākuma devas pielāgošana nav nepieciešama. Tikai tad, ja terapija nav labi panesama, pēc rūpīgas ieguvuma/riska izvērtēšanas, jāapsver mazākas devas pielāgošana līdz 20 mg divas reizes dienā.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (A vai B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) sākuma devas pielāgošana nav nepieciešama. Tikai tad, ja terapija nav labi panesama, pēc rūpīgas ieguvuma/riska izvērtēšanas, jāapsver mazākas devas pielāgošana līdz 20 mg divas reizes dienā.

Silungo ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Silungo drošums un efektivitāte bērniem līdz 1 gada vecumam nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Terapijas pārtraukšana

Ierobežoti dati liecina, ka pēkšņa Silungo lietošanas pārtraukšana nav saistīta ar atgriezenisku pulmonālās arteriālās hipertensijas pasliktināšanos. Tomēr, lai izvairītos no iespējamas pēkšņas klīniskā stāvokļa pasliktināšanās zāļu atcelšanas laikā, jāapsver pakāpeniska devas samazināšana.

Terapijas pārtraukšanas periodā ieteicams pastiprināti novērot pacientu.

Lietošanas veids

Silungo ir paredzēts tikai iekšķīgai lietošanai. Tabletes jālieto ar 6 līdz 8 stundu starplaiku starp devas lietošanas reizēm, maltītes laikā vai starp ēdienreizēm.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Kombinācija ar slāpekļa oksīda donoriem (piemēram, amilnitrītu) vai nitrātiem jebkurā formā nitrātu hipotensīvās iedarbības dēļ (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Guanilātciklāzes stimulatoru, piemēram, riociguata, vienlaicīga lietošana kopā ar FDE-5 inhibitoriem, tajā skaitā sildenafilu, ir kontrindicēta, jo pastāv simptomātiskas hipotensijas risks (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vienlaicīga lietošana ar spēcīgākajiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, ketokonazolu, itrakonazolu, ritonavīru) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pacientiem, kuriem ir nearterītiskās priekšējās išēmiskās optiskās neiropātijas (NPION) izraisīts redzes zudums vienā acī, neatkarīgi no tā, vai šī epizode ir vai nav bijusi saistīta ar iepriekšēju FDE-5 inhibitoru lietošanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Sildenafila lietošanas drošums nav pētīts, un tādēļ tā lietošana ir kontrindicēta šādām pacientu grupām:

smagi aknu darbības traucējumi;

nesen pārciests insults vai miokarda infarkts;

smaga hipotensija (asinsspiediens < 90/50 mmHg) terapijas uzsākšanas brīdī.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Silungo efektivitāte nav noteikta pacientiem ar smagu pulmonālo arteriālo hipertensiju (IV funkcionālā klase). Ja klīniskais stāvoklis pasliktinās, jāapsver terapija, kas tiek ieteikta šīs slimības smagas stadijas ārstēšanai (piemēram, epoprostenols) (skatīt 4.2. apakšpunktu). Sildenafila ieguvuma/riska attiecība nav noteikta pacientiem ar I funkcionālās klases PVO (Pasaules veselības organizācijas) pulmonālo arteriālo hipertensiju.

Ir veikti pētījumi par sildenafila lietošanu primārās (idiopātiskās) pulmonālās arteriālās hipertensijas gadījumā, kā arī primārās PAH formām, kas saistītas ar saistaudu slimību vai iedzimtu sirds slimību (skatīt 5.1. apakšpunktu). Sildenafilu nav ieteicams lietot citu PAH formu ārstēšanai.

Ilgtermiņa pediatriskā pētījuma pagarinājumā palielināts nāves gadījumu skaits tika novērots pacientiem, kuri lietoja lielākas devas nekā ieteiktās. Tādēļ pediatriskiem pacientiem ar PAH nedrīkst lietot lielākas devas nekā ieteicams (skatīt arī 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Retinitis pigmentosa

Sildenafila drošums nav pētīts pacientiem ar zināmu iedzimtu deģeneratīvu tīklenes slimību, piemēram, retinitis pigmentosa (nelielai daļai šo pacientu ir ģenētisks tīklenes fosfodiesterāžu defekts), tādēļ šiem pacientiem sildenafila lietošana nav ieteicama.

Asinsvadus paplašinoša iedarbība

Nozīmējot sildenafilu, ārstam rūpīgi jāizvērtē, vai pacientiem ar noteiktiem stāvokļiem, piemēram, pacientiem ar hipotensiju, pacientiem ar šķidruma zudumu, izteiktu kreisā kambara izplūdes trakta obstrukciju vai veģetatīvu disfunkciju, varētu rasties nevēlamas blakusparādības sildenafila vieglas līdz mēreni izteiktas asinsvadus paplašinošas iedarbības dēļ (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kardiovaskulārā riska faktori

Sildenafila lietošanas pēcreģistrācijas periodā vīriešiem ar erektīlu disfunkciju, saņemti ziņojumi par smagiem kardiovaskulāriem notikumiem, tostarp miokarda infarktu, nestabilu stenokardiju, pēkšņu kardiālu nāvi, ventrikulāru aritmiju, cerebrovaskulāru asiņošanu, pārejošu išēmijas lēkmi, hipertensiju un hipotensiju, kas laika ziņā sakrituši ar sildenafila lietošanu. Vairumam, taču ne visiem no šiem pacientiem, jau iepriekš bija kardiovaskulāras slimības riska faktori. Liela daļa šo atgadījumu notikuši dzimumakta laikā vai tūliņ pēc tā, bet daži radušies drīz pēc sildenafila lietošanas, vēl nestājoties dzimumattiecībās. Nav iespējams precīzi pateikt, vai šie atgadījumi ir tieši saistīti ar šiem faktoriem vai radušies citu faktoru ietekmē.

Priapisms

Sildenafils piesardzīgi jālieto pacientiem, kuriem ir anatomiska dzimumlocekļa deformācija (piemēram, angulācija, kavernozā fibroze vai Peronī slimība), kā arī pacientiem, kuriem ir kāds no stāvokļiem, kurš var veicināt priapismu (piemēram, sirpjveida šūnu anēmija, multiplā mieloma vai leikoze).

Pēcreģistrācijas uzraudzības periodā ziņots par ilgstošu erekciju un priapismu sildenafila lietošanas laikā. Ja erekcija ilgst vairāk kā 4 stundas, pacientam nekavējoties jāmeklē medicīniskā palīdzība. Ja priapismu neārstē nekavējoties, var tikt bojāti dzimumlocekļa audi un rasties neatgriezeniska impotence (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Vazookluzīvas krīzes pacientiem ar sirpjveida šūnu anēmiju

Sildenafilu nedrīkst lietot pacientiem ar plaušu hipertensiju, kuru izraisa sirpjveida šūnu anēmija. Klīniskajā pētījumā par vazookluzīvām krīzēm, kuru gadījumā bija nepieciešama hospitalizācija, pacientiem, kuri saņēma sildenafilu, tika ziņots biežāk nekā tiem, kuri saņēma placebo, kā rezultātā pētījumu vajadzēja priekšlaicīgi pārtraukt.

Redzes traucējumi

Ir saņemti spontāni ziņojumi par redzes traucējumiem, kas tika saistīti ar sildenafila un citu FDE-5 inhibitoru lietošanu. Ir saņemti spontāni ziņojumi un ziņojumi no novērojuma pētījuma par nearterītisko priekšējo išēmisko optisko neiropātiju, kas ir reti sastopams stāvoklis, un kas tika saistīts ar sildenafila un citu FDE-5 inhibitoru lietošanu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pēkšņu redzes traucējumu gadījumā jāpārtrauc zāļu lietošana un jāapsver alternatīva terapija (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Alfa blokatori

Sildenafila un alfa blokatoru vienlaicīgas lietošanas gadījumā jāievēro piesardzība, jo nedaudziem jutīgiem indivīdiem vienlaicīgas lietošanas gadījumā var rasties simptomātiska hipotensija (skatīt 4.5. apakšpunktu). Lai samazinātu posturālās hipotensijas rašanās risku, pacientam, kurš saņem alfa blokatoru terapiju, pirms sildenafila terapijas sākuma jābūt hemodinamiski stabilam. Ārstam jāizskaidro pacientam, ko darīt, ja viņam rodas posturālas hipotensijas simptomi.

Asiņošanas traucējumi

Pētījumi ar cilvēka trombocītiem liecina, ka sildenafils in vitro pastiprina nātrija nitroprusīda spēju kavēt agregāciju. Trūkst ziņu par sildenafila lietošanas drošumu pacientiem ar asiņošanas traucējumiem vai aktīvu peptisku čūlu. Tāpēc šādiem pacientiem sildenafilu drīkst lietot pēc rūpīgas ieguvuma/riska izvērtēšanas.

K vitamīna antagonisti

Pulmonālas arteriālas hipertensijas pacientiem var būt paaugstināts asiņošanas risks gadījumā, ja sildenafilu uzsāk lietot pacienti, kuri jau lieto K vitamīna antagonistus, īpaši pacientiem ar saistaudu slimības izraisītu sekundāru pulmonālo arteriālo hipertensiju.

Venookluzīva slimība

Nav pieejami dati par sildenafila lietošanu pacientiem ar pulmonālu hipertensiju, kas saistīta ar pulmonālu venookluzīvu slimību. Tomēr šādiem pacientiem, lietojot vazodilatatorus (galvenokārt prostaciklīnus), ir ziņots par dzīvību apdraudošiem plaušu tūskas gadījumiem. Attiecīgi, ja lietojot sildenafilu pacientiem ar pulmonālu hipertensiju rodas plaušu tūskas pazīmes, jāapsver iespējama saistība ar venookluzīvu slimību.

Galaktozes nepanesība

Tabletes apvalks satur laktozes monohidrātu. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes/galaktozes malabsorbciju.

Sildenafila lietošana vienlaicīgi ar bosentānu

Sildenafila efektivitāte pacientiem, kuri jau saņem bosentānu, nav pārliecinoši pierādīta (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

Vienlaicīga lietošana ar citiem FDE-5 inhibitoriem

Sildenafila drošums un efektivitāte, lietojot vienlaicīgi ar citiem FDE-5 inhibitoriem, ieskaitot citas sildenafilu saturošas zāles, PAH pacientiem nav pētīta, un šādu zāļu vienlaicīga lietošana nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Citu zāļu ietekme uz sildenafilu

Pētījumi in vitro

Sildenafila metabolisms noris, galvenokārt piedaloties citohroma P450 (CYP) izoformām 3A4 (metabolisma nozīmīgākais ceļš) un 2C9 (mazāk nozīmīgs ceļš). Šī iemesla dēļ minēto izoenzīmu inhibitori var samazināt sildenafila klīrensu, un šo izoenzīmu inducētāji var palielināt sildenafila klīrensu. Dozēšanas ieteikumus skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktā.

Pētījumi in vivo

Ir izvērtēta iekšķīga sildenafila lietošana vienlaicīgi ar intravenozu epoprostenola ievadīšanu (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Sildenafila drošums un efektivitāte, lietojot to kopā ar citām zālēm pulmonālās arteriālās hipertensijas ārstēšanai (piemēram, ambrisentānu, iloprostu), kontrolētos klīniskos pētījumos nav izvērtēta. Tādēļ šāda kombinācija lietojama piesardzīgi.

Sildenafila drošums un efektivitāte kombinācijā ar citiem FDE-5 inhibitoriem nav pētīta pacientiem ar pulmonālu arteriālo hipertensiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pulmonālās arteriālās hipertensijas klīniskajos pētījumos iegūto datu populācijas farmakokinētiskā analīze liecina, ka sildenafila klīrenss samazinās un/vai palielinās tā perorālā biopieejamība, ja vienlaicīgi tiek lietoti CYP3A4 substrāti vai CYP3A4 substrātu un bēta blokatoru kombinācija. Šie bija vienīgie faktori ar statistiski nozīmīgu ietekmi uz sildenafila farmakokinētiku pacientiem ar pulmonālo arteriālo hipertensiju. Pacientiem, kuri pastāvīgi lietoja CYP3A4 substrātus vai CYP3A4 substrātus kopā ar bēta blokatoriem, novērota, attiecīgi par 43 % un 66 % lielāka sildenafila iedarbība nekā pacientiem, kuri nesaņēma šīs grupas zāles. Sildenafila iedarbība, lietojot to pa 80 mg trīs reizes dienā, bija 5 reizes lielāka nekā tad, ja tika lietota 20 mg deva trīs reizes dienā. Šis koncentrācijas diapazons atbilst pastiprinātajai iedarbībai, kāda novērota speciālos zāļu mijiedarbības pētījumos ar CYP3A4 inhibitoriem (izņemot spēcīgākos CYP3A4 inhibitorus, kā ketokonazols, itrakonazols, ritonavīrs).

Šķiet ka CYP3A4 induktoriem ir būtiska ietekme uz sildenafila farmakokinētiku pulmonālas arteriālas hipertensijas pacientiem, kas tika apstiprināts in vivo mijiedarbības pētījumā ar CYP3A4 induktoru bosentānu.

Veseliem brīvprātīgajiem 6 dienas nozīmējot sildenafilu pa 80 mg trīs reizes dienā vienlaicīgi ar bosentānu (vidēji spēcīgs CYP3A4, CYP2C9 un iespējams arī CYP2C19 inducētājs) pa 125 mg divas reizes dienā (līdzsvara koncentrācijas apstākļos), sildenafila AUC samazinājās par 63 %. Populācijas farmakokinētikas datu analīze par sildenafilu, kas iegūta klīniskajos pētījumos pieaugušiem PAH pacientiem, tostarp 12 nedēļu ilgā pētījumā, kurā vērtēts papildus stabilai bosentāna devai (62,5 ‑ 125 mg divas reizes dienā) iekšķīgi lietota sildenafila (20 mg trīs reizes dienā) drošums un efektivitāte, liecina par sildenafila iedarbības pavājināšanos, ja to lieto vienlaicīgi ar bosentānu. Līdzīgi rezultāti novēroti arī veseliem brīvprātīgajiem (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Sildenafila efektivitāte rūpīgi jākontrolē pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto stiprus CYP3A4 induktorus, piemēram, karbamazepīnu, fenitoīnu, fenobarbitālu, divšķautņu asinszāli un rifampicīnu.

Lietojot vienlaicīgi ar HIV proteāzes inhibitoru ritonavīru, kurš ir ļoti spēcīgs P450 inhibitors, tā līdzsvara koncentrācijas apstākļos (500 mg divas reizes dienā) pievienojot sildenafilu (vienreizēju 100 mg devu), sildenafila C_max palielinājās par 300 % (4 reizes) un sildenafila plazmas AUC palielinājās par 1000 % (11 reizes). Pēc 24 stundām sildenafila koncentrācija plazmā vēl arvien bija apmēram 200 ng/ml, kamēr, lietojot sildenafilu vienu pašu, tā ir apmēram 5 ng/ml. Tas atbilst zināmajam faktam, ka ritonavīram piemīt izteikta iedarbība uz ļoti daudziem P450 substrātiem. Ņemot vērā šos farmakokinētiskos rezultātus, sildenafila lietošana vienlaicīgi ar ritonavīru pulmonālas arteriālas hipertensijas pacientiem ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Vienlaicīgi lietojot HIV proteāzes inhibitoru sahinavīru (CYP3A4 inhibitors) tā līdzsvara koncentrācijas apstākļos (1200 mg trīs reizes dienā) un sildenafilu (vienreizēju 100 mg devu), sildenafila C_max palielinājās par 140 % un AUC palielinājās par 210 %. Sahinavīra farmakokinētiku sildenafils neietekmēja. Dozēšanas ieteikumus skatīt 4.2. apakšpunktā.

Lietojot vienreizēju 100 mg sildenafila devu vienlaicīgi ar eritromicīnu, vidēji spēcīgu CYP3A4 inhibitoru, tā līdzsvara koncentrācijas apstākļos (500 mg divas reizes dienā 5 dienas pēc kārtas), sildenafila sistēmiskā iedarbība (AUC) palielinājās par 182 %. Dozēšanas ieteikumus skatīt 4.2. apakšpunktā. Pētījumos ar veseliem brīvprātīgiem vīriešiem tika novērots, ka azitromicīnam (500 mg dienā 3 dienas pēc kārtas) nav nekādas ietekmes uz sildenafila AUC, C_max, T_max, eliminācijas ātruma konstanti vai uz sekojošo sildenafila un tā galvenā cirkulējošā metabolīta eliminācijas pusperiodu. Devas pielāgošana nav nepieciešama. Cimetidīns (800 mg), citohroma P450 inhibitors un nespecifisks CYP3A4 inhibitors, pēc 50 mg sildenafila lietošanas veseliem brīvprātīgajiem izraisīja sildenafila plazmas koncentrācijas paaugstināšanos par 56 %. Devas pielāgošana nav nepieciešama.

Spēcīgākajiem no CYP3A4 inhibitoriem, piemēram, ketokonazolam un itrakonazolam, sagaidāma līdzīga iedarbība kā ritonavīram (skatīt 4.3. apakšpunktu). CYP3A4 inhibitoru, piemēram, klaritromicīna, telitromicīna un nefazodona, iedarbības intensitāte būs starp ritonavīra un CYP3A4 inhibitoru, piemēram, sahinavīra vai eritromicīna, iedarbības intensitāti, kas pieņemams kā iedarbības pastiprināšanās septiņas reizes. Tādēļ, lietojot CYP3A4 inhibitorus, ieteicama devas pielāgošana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pulmonālas arteriālas hipertensijas pacientu populācijas farmakokinētiskā analīze liecina, ka bēta blokatoru vienlaicīga lietošana kombinācijā ar CYP3A4 substrātiem var radīt papildu sildenafila iedarbības pastiprināšanos salīdzinājumā ar viena paša CYP3A4 substrāta lietošanu.

Greipfrūtu sula, kas ir vājš zarnu sieniņā norisošā CYP3A4 metabolisma inhibitors, var izraisīt vidēji lielu sildenafila koncentrācijas paaugstināšanos plazmā. Devas pielāgošana nav nepieciešama, taču vienlaicīga sildenafila un greipfrūtu sulas lietošana nav ieteicama.

Viena antacīdo līdzekļu (magnija hidroksīda/alumīnija hidroksīda) deva neietekmēja sildenafila biopieejamību.

Vienlaicīga iekšķīgi lietojamo kontracepcijas līdzekļu (30 mikrogrami etinilestradiola un 150 mikrogrami levonorgestrela) lietošana neietekmēja sildenafila farmakokinētiku.

Nikorandils ir hibrīds kālija kanālu aktivators un nitrāts. Nitrāta komponenta dēļ tas var būtiski mijiedarboties ar sildenafilu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Sildenafila ietekme uz citām zālēm

Pētījumi in vitro

Sildenafils ir vājš citohroma P450 izoformu 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 un 3A4 (IC₅₀>150 µM) inhibitors.

Nav datu par sildenafila mijiedarbību ar nespecifiskajiem fosfodiesterāzes inhibitoriem, piemēram, teofilīnu vai dipiridamolu.

Pētījumi in vivo

Lietojot sildenafilu (50 mg) vienlaicīgi ar tolbutamīdu (250 mg) vai varfarīnu (40 mg), nozīmīga mijiedarbība nav novērota, lai gan to metabolisms noris ar CYP2C9 starpniecību.

Sildenafilam nav būtiskas ietekmes uz atorvastatīna iedarbību (AUC palielināšanās par 11 %), liecinot, ka sildenafilam nav klīniski nozīmīgas iedarbības uz CYP3A4.

Starp sildenafilu (vienu 100 mg devu) un acenokumarolu nekāda mijiedarbība nav novērota.

Sildenafils (50 mg) nepastiprināja acetilsalicilskābes (150 mg) izraisīto asins teces laika pagarināšanos.

Sildenafils (50 mg) nepastiprināja alkohola hipotensīvo iedarbību veseliem brīvprātīgajiem, kuriem alkohola maksimālā koncentrācija asinīs vidēji bija 80 mg/dl.

Pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem sildenafils līdzsvara koncentrācijā (80 mg trīs reizes dienā) par 50 % paaugstināja bosentāna AUC (125 mg divas reizes dienā). Populācijas farmakokinētikas datu analīze pētījumā pieaugušiem PAH pacientiem ar bosentāna fona terapiju (62,5 ‑ 125 mg divas reizes dienā) liecina, ka, lietojot to vienlaicīgi ar sildenafilu līdzsvara koncentrācijā (20 mg trīs reizes dienā), bosentāna AUC palielinās (20 % (95 % TI: 9,8 -30,8)) mazākā mērā nekā veseliem brīvprātīgajiem pēc vienlaicīgas sildenafila lietošanas 80 mg trīs reizes dienā (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Īpašā mijiedarbības pētījumā, amlodipīnu lietojošiem hipertensijas pacientiem vienlaicīgi lietojot sildenafilu (100 mg), novērota papildus sistoliskā asinsspiediena pazemināšanās guļus stāvoklī par 8 mmHg. Attiecīgi diastoliskais asinsspiediens guļus stāvoklī papildus pazeminājās par 7 mmHg. Šīs asinsspiediena papildus pazemināšanās bija līdzvērtīgas tām, kādas novēroja veseliem brīvprātīgajiem, kuri saņēma sildenafilu vienu pašu.

Trijos specifiskos zāļu mijiedarbības pētījumos pacienti ar labdabīgu priekšdziedzera hiperplāziju (LPH), kas stabilizēta ar doksazosīna terapiju, saņēma alfa blokatoru doksazosīnu (4 mg un 8 mg) kombinācijā ar sildenafilu (25 mg, 50 mg vai 100 mg). Šajās pētījuma populācijās novērota vidējā sistoliskā un diastoliskā asinsspiediena papildus pazemināšanās guļus stāvoklī, attiecīgi par 7/7 mmHg, 9/5 mmHg un 8/4 mmHg un vidējā asinsspiediena papildus pazemināšanās stāvus stāvoklī – par 6/6 mmHg, 11/4 mmHg un 4/5 mmHg. Ar doksazosīna terapiju stabilizētiem pacientiem, vienlaicīgi lietojot sildenafilu un doksazosīnu, reti saņemti ziņojumi par simptomātisku posturālu hipotensiju. Ziņojumos tika minēts reibonis un sajūta, kas līdzinās vieglam apskurbumam, taču ne ģībonis. Sildenafila lietošana vienlaicīgi ar alfa blokatoru terapiju dažiem jutīgiem indivīdiem var izraisīt simptomātisku hipotensiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Sildenafils (viena 100 mg deva) neietekmēja HIV proteāzes inhibitora sahinavīra, kas ir CYP3A4 substrāts/inhibitors, farmakokinētiku tā līdzsvara koncentrācijas apstākļos.

Atbilstoši jau zināmai sildenafila ietekmei uz slāpekļa oksīda/cGMP mehānismu (skatīt 5.1. apakšpunktu) novērots, ka sildenafils pastiprina nitrātu hipotensīvo iedarbību, tādēļ tā vienlaicīga lietošana ar slāpekļa oksīda donoriem vai nitrātiem jebkurā formā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Riociguats: neklīniskie pētījumi liecināja par papildus sistēmiskā asinsspiediena pazemināšanos, ja FDE-5 inhibitorus lieto vienlaicīgi ar riociguatu. Klīniskajos pētījumos, riociguats apliecināja spēju pastiprināt FDE-5 inhibitoru hipotensīvo iedarbību. Lietojot šo kombināciju, pētāmajā populācijā labvēlīga klīniskā iedarbība netika novērota. Riociguata vienlaicīga lietošana kopā ar FDE-5 inhibitoriem, tajā skaitā sildenafilu, ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Sildenafilam nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz iekšķīgi lietojamo kontracepcijas līdzekļu (30 mikrogrami etinilestradiola un 150 mikrogrami levonorgestrela) līmeni plazmā.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā un kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Tā kā trūkst informācijas par sildenafila ietekmi grūtniecēm, Silungo nav ieteicams lietot sievietēm reproduktīvā vecumā, ja vien netiek izmantota piemērota kontracepcijas metode.

Grūtniecība

Nav datu par sildenafila lietošanu grūtniecēm. Pētījumos ar dzīvniekiem nav novērota tieša vai netieša kaitīga ietekme uz grūtniecību un embrionālo/augļa attīstību. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par toksisku ietekmi uz postnatālo attīstību (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Datu trūkuma dēļ, Silungo grūtniecēm drīkst lietot vienīgi absolūtas nepieciešamības gadījumā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai sildenafils izdalās krūts pienā. Silungo nedrīkst lietot mātes, kuras baro bērnu ar krūti.

Fertilitāte

Pamatojoties uz standarta pētījumiem par auglību, neklīniskie dati neliecina par īpašu kaitējumu cilvēkiem (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Silungo mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Sildenafila klīniskajos pētījumos bijuši ziņojumi par reiboni un redzes traucējumiem, tādēļ pacientiem jāzina, kā viņi reaģē uz Silungo, pirms tie vada transportlīdzekļus un apkalpo mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Pivotālā, placebo kontrolētā pētījumā par sildenafila lietošanu pulmonālās arteriālās hipertensijas ārstēšanai, 207 pacienti tika randomizēti sildenafila grupā un saņēma 20 mg, 40 mg vai 80 mg TID, un 70 pacienti tika randomizēti placebo grupā. Terapijas ilgums bija 12 nedēļas. Terapijas pārtraukšanas vispārējais biežums sildenafila 20 mg, 40 mg un 80 mg TID grupās bija attiecīgi 2,9 %, 3,0 % un 8,5 %, salīdzinājumā ar 2,9 % placebo grupā. No 277 pivotālā pētījuma indivīdiem 259 turpināja piedalīties ilglaicīgā pagarinājuma pētījumā. Tika nozīmētas līdz 80 mg lielas devas trīs reizes dienā (4 reizes lielāka deva par ieteicamo devu, kas ir 20 mg trīs reizes dienā) un pēc 3 gadiem 87 % no 183 pacientiem saņēma sildenafila devu 80 mg TID.

Placebo kontrolētā pētījumā par sildenafila lietošanu, kā papildlīdzekli intravenozi ievadāmam epoprostenolam pulmonālās arteriālās hipertensijas ārstēšanai, kopumā 134 pacienti saņēma sildenafilu (fiksētu devu titrēšanā sākot ar 20 mg, līdz 40 mg un tad 80 mg trīs reizes dienā, atbilstoši panesamībai) un epoprostenolu, 131 pacients saņēma placebo un epoprostenolu. Ārstēšanas ilgums bija 16 nedēļas. Ārstēšanas pārtraukšanas kopējais biežums blakusparādību dēļ pacientiem, kurus ārstēja ar sildenafilu/epoprostenolu bija 5,2 %, salīdzinot ar placebo/epoprostenola ārstētiem pacientiem, kuriem tas bija 10,7 %. Blakusparādības, par kurām tika ziņots no jauna un kuras biežāk novēroja sildenafila/epoprestenola grupā, bija okulāra hiperēmija, neskaidra redze, aizlikts deguns, svīšana nakts laikā, muguras sāpes un sausums mutē. Zināmās blakusparādības, piemēram, galvassāpes, pietvīkums, sāpes ekstremitātēs un tūska, biežāk tika novērotas pacientiem, kurus ārstēja ar sildenafilu/epoprostenolu, nekā pacientiem, kuri saņēma placebo/epoprostenolu. No indivīdiem, kuri pabeidza pamata pētījumu, 242 turpināja piedalīties ilglaicīgā pētījuma pagarinājumā. Tika nozīmētas līdz 80 mg lielas devas TID un pēc 3 gadiem 68 % no 133 pacientiem saņēma sildenafilu 80 mg devu TID.

Divos placebo kontrolētos pētījumos blakusparādības galvenokārt bija vieglas līdz vidēji smagas. Visbiežāk ziņotās blakusparādības (vairāk vai vienāds ar 10 %), kas sildenafilu lietojošiem pacientiem radās biežāk nekā placebo lietojošiem pacientiem, bija galvassāpes, pietvīkums, dispepsija, caureja un sāpes ekstremitātēs.

Blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

Tabulā zemāk ir uzskaitītas blakusparādības, kuras novēroja >1 % ar sildenafilu ārstēto pacientu grupā un par kurām tika ziņots biežāk (>1 % starpība) sildenafila pivotālā pētījumā vai sildenafila kombinēto datu placebo kontrolētos pētījumos, ārstējot pulmonālo arteriālo hipertensiju, saņemot devas 20, 40 vai 80 mg TID, atbilstoši orgānu sistēmām un sastopamības biežumam (ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Pēcreģistrācijas periodā iegūtie ziņojumi tabulā attēloti slīprakstā.

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija (v.14.0)

Blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Bieži

Celulīts, gripa, bronhīts, sinusīts, iesnas, gastroenterīts

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži

Anēmija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

Šķidruma aizture

Psihiskie traucējumi

Bieži

Bezmiegs, trauksme

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes

Bieži

Migrēna, trīce, parestēzija, dedzināšanas sajūta, hipoestēzija

Acu bojājumi

Bieži

Tīklenes asiņošana, redzes traucējumi, neskaidra redze, fotofobija, hromatopsija, cianopsija, acu kairinājums, okulāra hiperēmija

Retāk

Samazināts redzes asums, redzes dubultošanās, paroloģiskas sajūtas acīs

Nav zināmi

Nearterītiskā priekšējā išēmiskā optiskā neiropātija (NPION)*, tīklenes asinsvadu oklūzija*, redzes lauka defekts*

Ausu un labirinta bojājumi

Bieži

Vertigo

Nav zināmi

Pēkšņs dzirdes zudums

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Pietvīkums

Nav zināmi

Hipotensija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Asiņošana no deguna, klepus, aizlikts deguns

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Caureja, dispepsija

Bieži

Gastrīts, gastroezofageāla refluksa slimība, hemoroīdi, vēdera uzpūšanās, sausums mutē

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Alopēcija, eritēma, svīšana nakts laikā

Nav zināmi

Izsitumi

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

Sāpes ekstremitātēs

Bieži

Mialģija, muguras sāpes

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk

Hematūrija

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk

Asiņošana no dzimumlocekļa, hematospermija, ginekomastija

Nav zināmi

Priapisms, pastiprināta erekcija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži

Drudzis

* Par šīm blakusparādībām/reakcijām ziņots pacientiem, kuri sildenafilu lietoja vīriešu erektīlās disfunkcijas (VED) ārstēšanai.

Pediatriskā populācija

Placebo kontrolētā sildenafila pētījumā kopumā 174 pacienti vecumā no 1 līdz 17 gadiem ar pulmonālo arteriālo hipertensiju saņēma trīs reizes dienā vai nu mazo sildenafila devu (10 mg pacientiem ar ķermeņa masu > 20 kg, neviens pacients ar ķermeņa masu ≤ 20 kg nesaņēma mazo devu), vai vidēji lielo devu (10 mg pacientiem ar ķermeņa masu ≥ 8-20 kg, 20 mg pacientiem ar ķermeņa masu ≥ 20-45 kg, 40 mg pacientiem ar ķermeņa masu > 45 kg) vai lielo devu (20 mg pacientiem ar ķermeņa masu ≥ 8‑ 20 kg, 40 mg pacientiem ar ķermeņa masu ≥ 20-45 kg, 80 mg pacientiem ar ķermeņa masu > 45 kg), un 60 pacienti saņēma placebo.

Pediatriskajā pētījumā novēroto blakusparādību profils kopumā atbilst pieaugušo profilam (skatīt tabulu iepriekš). Visbiežāk novērotās blakusparādības (≥ 1 %) sildenafila lietotājiem (visas devas) un sastopamības biežumu > 1 % nekā placebo grupas pacientiem bija drudzis, augšējo elpceļu infekcija (katra 11,5 %), vemšana (10,9 %), pastiprināta erekcija (ieskaitot spontānu dzimumlocekļa erekciju vīriešu dzimuma pacientiem) (9,0 %), slikta dūša, bronhīts (katra 4,6 %), faringīts (4,0 %), iesnas (3,4 %) un pneimonija, rinīts (katra 2,9 %).

No 234 pediatriskiem indivīdiem, kuri tika ārstēti īslaicīgā, ar placebo kontrolētā pētījumā, 220 indivīdi tika iekļauti ilgstošajā pagarinājuma pētījumā. Ar sildenafilu ārstētajiem indivīdiem tika turpināta tā pati terapijas shēma, bet pacienti, kuri īslaicīgā pētījuma laikā bija placebo grupā, randomizēti tika pārcelti uz ārstēšanu ar sildenafilu.

Īslaicīgajā un ilgstošajā pētījumā visbiežāk aprakstītās nevēlamās blakusparādības visumā bija līdzīgas īslaicīgajā pētījumā novērotajām blakusparādībām. Nevēlamās blakusparādības, kas aprakstītas > 10 % no 229 ar sildenafilu ārstētajiem indivīdiem (apvienojot visu devu grupas, tajā skaitā 9 pacientus, kuri neturpināja dalību ilgtermiņa pētījumā), bija augšējo elpceļu infekcijas (31 %), galvassāpes (26 %), vemšana (22 %), bronhīts (20 %), faringīts (18 %), drudzis (17 %), caureja (15 %), kā arī gripa un deguna asiņošana (katra 12 %). Vairums šo nevēlamo blakusparādību tika uzskatītas par vieglām līdz vidēji smagām.

Par smagām blakusparādībām tika ziņots 94 (41 %) no 229 indivīdiem, kuri saņēma sildenafilu. No 94 pacientiem, kuri ziņoja par nopietnu blakusparādību, 14/55 (25,5 %) pacienti bija mazas devas grupā, 35/74 vidēji lielas devas grupā (47,3 %) un 45/100 (45 %) lielas devas grupā. Visbiežāk novērotās smagās blakusparādības sildenafila lietotājiem (visas devas), kas radās ar biežumu ≥ 1 %, bija pneimonija (7,4 %), sirds mazspēja, pulmonāla hipertensija (katra 5,2 %), augšējo elpceļu infekcija (3,1 %), sirds labā kambara mazspēja, gastroenterīts (katra 2,6 %), ģībonis, bronhīts, bronhopneimonija, pulmonāla arteriāla hipertensija (katra 2,2 %), sāpes krūškurvī, zobu kariess (katra 1,7 %), un kardiogēns šoks, vīrusu izraisīts gastroenterīts, urīnceļu infekcija (katra 1,3 %).

Tiek uzskatīts, ka ar terapiju saistītās nopietnas blakusparādības bija enterokolīts, krampji, paaugstināta jutība, stridors, hipoksija, neirosensors dzirdes zudums un ventrikulāra aritmija.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas iela 15, Rīga, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "https://www.zva.gov.lv/../" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Vienas devas pētījumos ar brīvprātīgiem, lietojot līdz pat 800 mg lielas devas, novērotas tādas pašas blakusparādības kā lietojot mazākas devas, taču tās radās biežāk un bija izteiktākas. Lietojot vienreizējas 200 mg lielas devas, palielinājās blakusparādību (galvassāpju, pietvīkuma, reiboņa, dispepsijas, aizlikta deguma un redzes traucējumu) sastopamības biežums.

Pārdozēšanas gadījumos jāveic attiecīgi standarta atbalstošie pasākumi. Nav sagaidāms, ka nieru dialīze varētu paātrināt klīrensu, jo sildenafils izteikti saistās ar plazmas olbaltumvielām un netiek izvadīts ar urīnu.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: uroloģiskie līdzekļi, zāles erektīlās disfunkcijas ārstēšanai.

ATĶ kods: G04BE03

Darbības mehānisms

Sildenafils ir spēcīgs un selektīvs cikliskā guanozīnmonofosfāta (cGMP) specifiskās 5. tipa fosfodiesterāzes (FDE-5), enzīma, kura ietekmē noris cGMP degradācija, inhibitors. Bez šī enzīma atrašanās dzimumlocekļa briedumķermenī (corpus cavernosum), FDE-5 atrodas arī plaušu asinsvados. Tādējādi sildenafils palielina cGMP daudzumu plaušu asinsvadu gludo muskuļu šūnās, tās atslābinot. Pacientiem ar pulmonālu arteriālu hipertensiju tas var izraisīt selektīvu vazodilatāciju plaušu asinsvados un, mazākā mērā, sistēmisku vazodilatāciju.

Farmakodinamiskā iedarbība

Pētījumos in vitro noskaidrots, ka sildenafils selektīvi iedarbojas uz FDE-5. Tā iedarbība uz FDE-5 ir daudzkārt spēcīgāka nekā uz citām zināmajām fosfodiesterāzes formām. Selektivitāte attiecībā uz FDE-6, kas piedalās gaismas pārvadē tīklenē, ir 10 reizes lielāka. Selektivitāte attiecībā uz FDE-1 ir 80 reizes lielāka un 700 reizes lielāka nekā attiecībā uz FDE- 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 un 11. Un, jo īpaši svarīgi, sildenafila selektivitāte attiecībā uz FDE-5 ir vairāk nekā 4000 reizes lielāka nekā attiecībā uz FDE-3, cAMP specifisko fosfodiesterāzes izoformu, kas piedalās sirds kontraktilitātes regulācijā.

Sildenafils izraisa vieglu un pārejošu sistēmiskā asinsspiediena pazemināšanos, kas vairumā gadījumu klīniski neizpaužas. Pacientiem ar sistēmisku hipertensiju pēc ilgstošas lietošanas pa 80 mg trīs reizes dienā sistoliskais un diastoliskais asinsspiediens salīdzinājumā ar sākuma stāvokli pazeminājās vidēji attiecīgi par 9,4 mmHg un 9,1 mmHg. Pacientiem ar pulmonālu arteriālu hipertensiju pēc ilgstošas lietošanas pa 80 mg trīs reizes dienā novērota mazāk izteikta iedarbība uz asinsspiediena pazemināšanos (sistoliskais un diastoliskais spiediens bija pazeminājies par 2 mmHg). Lietojot ieteicamo devu 20 mg trīs reizes dienā, nav novērota sistoliskā vai diastoliskā asinsspiediena samazināšanās.

Vienreizējas, līdz pat 100 mg lielas, sildenafila devas lietošana iekšķīgi veseliem brīvprātīgajiem neizraisīja klīniski nozīmīgas pārmaiņas EKG. Nav ziņots, ka pacientiem ar pulmonālo arteriālo hipertensiju, ilgstoši lietojot pa 80 mg trīs reizes dienā, būtu novērotas klīniski nozīmīgas pārmaiņas EKG.

Pētījumā par vienreizējas, 100 mg lielas, iekšķīgi lietotas sildenafila devas hemodinamisko iedarbību 14 pacientiem ar smagu koronāro artēriju slimību (KAS) (stenoze >70 % vismaz vienā koronārajā artērijā) novērota vidējā sistoliskā un diastoliskā asinsspiediena pazemināšanās miera stāvoklī attiecīgi par 7 % un 6 % salīdzinājumā ar sākuma stāvokli. Vidējais sistoliskais asinsspiediens plaušu asinsritē bija pazeminājies par 9 %. Ir pierādīts, ka sildenafils neietekmē sirds izsviedi un nepasliktina asins plūsmu stenozētajās koronārajās artērijās.

Dažiem pacientiem 1 stundu pēc 100 mg devas lietošanas, izmantojot Farnsworth-Munsell 100 nokrāsu testu, novēroja vieglus un pārejošus krāsu (zilās/zaļās) izšķiršanas spējas traucējumus, bet 2 stundas pēc devas nekāda iedarbība vairs nebija konstatējama. Uzskata, ka šīs krāsu izšķiršanas spējas pārmaiņas ir saistītas ar FDE-6 inhibīciju, tādējādi ietekmējot gaismas pārvadīšanas kaskādi tīklenē. Sildenafils neietekmē redzes asumu un kontrasta jutīgumu. Nelielā, placebo kontrolētā pētījumā pacientiem ar dokumentētu agrīnu, ar vecumu saistītu makulas deģenerāciju (n=9) sildenafils (viena 100 mg deva) būtiski neietekmēja redzes testus (redzes asums, Amslera režģis, krāsu izšķiršana luksofora simulācijas testā, Hamfrija perimetrs un fotostress).

Klīniskā efektivitāte un drošums

Efektivitāte pieaugušiem pacientiem ar pulmonālo arteriālo hipertensiju (PAH)

Veikts randomizēts, dubultakls, placebo kontrolēts pētījums, kurā piedalījās 278 pacienti ar primāru pulmonālu hipertensiju, saistaudu slimības izraisītu PAH un pēc iedzimtas sirdskaites operācijas attīstījušos PAH. Pacienti tika randomizēti vienā no četrām terapijas grupām: placebo, sildenafils 20 mg, sildenafils 40 mg vai sildenafils 80 mg trīs reizes dienā. No 278 randomizētiem pacientiem 277 saņēma vismaz 1 pētījuma zāļu devu. Pētījuma populāciju veidoja 68 vīrieši (25 %) un 209 sievietes (75 %), kuru vidējais vecums bija 49 gadi (robežās no 18–81 gadam) un pirms pētījuma 6 minūšu iešanas testā noietais attālums bija no 100 līdz 450 metriem, ieskaitot (vidēji: 344 metri). 175 pētījumā iekļautajiem pacientiem (63 %) bija diagnosticēta primāra pulmonāla hipertensija, 84 (30 %) bija diagnosticēta saistaudu slimības izraisīta PAH un 18 (7 %) pacientiem bija diagnosticēta pēc iedzimtas sirdskaites operācijas attīstījusies PAH. Lielākā daļa pacientu sākotnēji bija ar PVO II funkcionālo klasi (107/277, 39 %) vai III funkcionālo klasi (160/277, 58 %) ar vidējo sākotnējo 6 minūšu laikā noieto attālumu attiecīgi 378 metri un 326 metri; mazāk pacientu bija ar I funkcionālo klasi (1/277, 0,4 %) vai IV funkcionālo klasi (9/277, 3 %). Pētījumā netika iekļauti pacienti, kuriem kreisā sirds kambara izsviedes frakcija bija <45 % vai kreisā sirds kambara kardiomiocītu saīsināšanās frakcija bija <0,2.

Sildenafils (vai placebo) tika pievienots līdzšinējai pacientu terapijai, kas varēja sastāvēt no antikoagulantu, digoksīna, kalcija kanālu blokatoru, diurētisku līdzekļu vai skābekļa kombinācijas. Nebija atļauts papildus terapijā lietot prostaciklīnu, prostaciklīna analogus un endotelīna receptoru antagonistus, kā arī izmantot arginīnu saturošus uztura bagātinātājus. Pacienti, kuriem iepriekšēja bosentāna terapija bija neveiksmīga, tika izslēgti no pētījuma.

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija 6 minūšu iešanas testa rezultāti (6-minutes walk distance, 6MWD) pētījuma 12. nedēļā salīdzinājumā ar sākuma stāvokli. Visās 3 sildenafila grupās tika novērots statistiski nozīmīgs 6MWD pieaugums salīdzinājumā ar placebo grupu. Attiecībā pret placebo koriģēts, šis 6MWD pieaugums bija 45 metri (p<0,0001), 46 metri (p<0,0001) un 50 metri (p<0,0001) attiecīgi sildenafila 20 mg, 40 mg un 80 mg TID grupās. Būtiskas atšķirības starp dažādu sildenafila devu efektivitāti nebija. Pacientiem ar sākuma stāvokli 6MWD < 325 m, lielāka efektivitāte tika novērota pie lielākām devām (attiecībā pret placebo koriģēts, šis pieaugums 20 mg, 40 mg un 80 mg TID devām bija attiecīgi 58 metri, 65 metri un 87 metri).

Analizējot pēc PVO funkcionālās klases, statistiski nozīmīgs 6MWD pieaugums tika novērots 20 mg lietotāju grupā. Attiecībā pret placebo koriģēts, II un III funkcionālās klases grupā šis pieaugums bija attiecīgi 49 metri (p=0,0007) un 45 metri (p=0,0031).

Spēja noiet lielāku 6MWD izpaudās pēc 4 ārstēšanās nedēļām, un šī iedarbība pētījuma 8. un 12. nedēļā bija saglabājusies. Rezultāti apakšgrupās kopumā bija līdzvērtīgi, atbilstoši etioloģijai (primāra un saistaudu slimības izraisīta PAH), PVO funkcionālajai klasei, dzimumam, rasei, lokalizācijai, vidējam PAP un PVRI.

Visās sildenafila devu grupās, salīdzinājumā ar placebo grupu, pacientiem statistiski nozīmīgi pazeminājās vidējais pulmonālais arteriālais spiediens (mPAP) un pulmonālā vaskulārā rezistence (PVR). Sildenafila 20 mg, 40 mg un 80 mg TID lietošanas ietekme uz mPAP, placebo koriģēta, bija attiecīgi – 2,7 mmHg (p=0,04), -3,0 mmHg (p=0,01) un -5,1 mmHg (p<0,0001). Sildenafila 20 mg, 40 mg un 80 mg TID lietošanas ietekme uz PVR, placebo koriģēta, bija attiecīgi -178 dini.sec/cm⁵ (p=0,0051), - 195 dini.sec/cm⁵ (p=0,0017) un -320 dini.sec/cm⁵ (p<0,0001). PVR procentuālais samazinājums 12. nedēļā, lietojot sildenafilu 20 mg, 40 mg un 80 mg TID (11,2 %, 12,9 %, 23,3 %) bija salīdzinoši lielāks nekā sistēmiskās vaskulārās rezistences (SVR) samazinājums (7,2 %, 5,9 %, 14,4 %). Sildenafila ietekme uz mirstību nav zināma.

Procentuāli lielākai daļai pacientu katrā sildenafila devas grupā (t.i., 28 %, 36 % un 42 % pacientu, kuri saņēma sildenafilu attiecīgi devās pa 20 mg, 40 mg un 80 mg TID), 12. nedēļā novēroja uzlabošanos vismaz vienā PVO funkcionālā klasē, salīdzinājumā ar placebo (7 %). Attiecīgie koeficienti bija 2,92 (p = 0,0087), 4,32 (p = 0,0004) un 5,75 (p <0,0001).

Ilgtermiņa izdzīvošanas dati iepriekš neārstēto pacientu populācijā

Pacienti, kuri bija iesaistīti pivotālā pētījumā, bija piemēroti dalībai šī pētījuma atklātā ilgtermiņa pagarinājumā. Pēc 3 gadiem 87 % pacientu saņēma 80 mg devu TID. Kopumā pivotālā pētījumā ar sildenafilu tika ārstēti 207 pacienti, un viņu ilgtermiņa izdzīvošanas statuss tika izvērtēts ne mazāk kā 3 gadus. Šajā populācijā izdzīvošana 1, 2 un 3 gadus pēc Kaplāna-Meiera novērtējuma bija attiecīgi 96 %, 91 % un 82 %. Pacientiem ar PVO II funkcionālo klasi sākuma stāvoklī izdzīvošanas rādītāji pēc 1, 2 un 3 gadiem bija attiecīgi 99 %, 91 % un 84 %, un pacientiem ar PVO III funkcionālo klasi sākuma stāvoklī tie bija attiecīgi 94 %, 90 % un 81 %.

Efektivitāte pieaugušiem pacientiem ar PAH (lietojot kombinācijā ar epoprostenolu)

Veikts randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums, kurā piedalījās 267 pacienti ar PAH, kuru stāvoklis tika stabilizēts ar intravenozi ievadāmu epoprostenolu. PAH pacientu grupā tika iekļauti pacienti ar primāro pulmonālo arteriālo hipertensiju (212/267, 79 %) un saistaudu slimības izraisītu PAH (55/267, 21 %). Iekļaujot pētījumā, lielākā daļa pacientu bija ar PVO II funkcionālo klasi (68/267, 26 %) vai III funkcionālo klasi (175/267, 66 %); daži pacienti bija ar I funkcionālo klasi (3/267, 1 %) vai IV funkcionālo klasi (16/267, 6 %); daži pacienti (5/267, 2 %), kuriem PVO funkcionālā klase nebija zināma. Pacienti tika randomizēti sildenafila vai placebo grupā (fiksētu devu titrēšanā sākot ar 20 mg, līdz 40 mg un tad 80 mg trīs reizes dienā, atbilstoši panesamībai), kad tika lietota kombinācija ar intravenozi ievadāmu epoprostenolu.

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija 6 minūšu iešanas testa izmaiņas 16. nedēļā, salīdzinot ar sākumstāvokli. Sildenafila grupā tika novērots statistiski nozīmīgs 6 minūšu laikā noietā attāluma pieaugums salīdzinājumā ar placebo grupu. 26 m iešanas distances testā vidējais placebo koriģētais pieaugums bija labāks sildenafila grupā (95 % TI: 10,8; 41,2) (p=0,0009). Iekļaujot pētījumā, pacientiem, kuriem iešanas distance bija ≥ 325 metri, labāks ārstēšanas rezultāts – 38,4 metri bija sildenafila grupā; pacientiem, kuriem iešanas distance bija < 325 metri, labāks ārstēšanas rezultāts – 2,3 metri bija placebo grupā. Pacientiem ar primāru PAH ārstēšanas rezultāts bija 31,1 metri, salīdzinot ar pacientiem ar saistaudu slimības izraisītu PAH, kur ārstēšanas rezultāts bija 7,7 metri. Atšķirība randomizēto apakšgrupu rezultātā varēja rasties nejauši, ņemot vērā ierobežoto pacientu skaitu.

Sildenafila grupā, salīdzinājumā ar placebo grupu, pacientiem statistiski nozīmīgi pazeminājās vidējais pulmonālais arteriālais spiediens (mPAP). Vidējais placebo koriģētais terapijas efekts – 3,9 mmHg bija labāks sildenafila grupā (95 % TI:-5,7, -2,1) (p=0,00003). Sekundārais efektivitātes mērķa kritērijs bija laiks līdz klīniskā stāvokļa pasliktināšanās brīdim, kas ir definēts kā laiks no randomizācijas līdz pirmajam novērotajam klīniskās pasliktināšanās notikumam (nāve, plaušu transplantācija, terapijas ar bosentānu uzsākšana vai klīniskā stāvokļa pasliktināšanās, kad nepieciešamas izmaiņas epoprostenola terapijā). Ārstēšana ar sildenafilu ievērojami aizkavēja PAH klīnisko pasliktināšanos, salīdzinot ar placebo grupu (p=0,0074). Placebo grupā klīniskās pasliktināšanās gadījumus novēroja 23 indivīdiem (17,6 %) salīdzinot ar 8 indivīdiem (6,0 %) sildenafila grupā.

Ilgtermiņa izdzīvošanas dati pētījumā ar epoprostenola lietošanu

Pacienti, kuri bija iesaistīti epoprostenola papildterapijas pētījumā, bija piemēroti iesaistīšanai ilgstošā, atklātā pētījuma pagarinājumā. Pēc 3 gadiem 68 % pacientu saņēma 80 mg devu TID. Kopumā sākotnējā pētījumā ar sildenafilu tika ārstēti 134 pacienti, un viņu ilgtermiņa izdzīvošanas statuss tika novērtēts vismaz 3 gadus. Šajā populācijā Kaplāna-Meiera izdzīvošanas novērtējums pēc 1, 2 un 3 gadiem bija attiecīgi 92 %, 81 % un 74 %.

Efektivitāte un drošums pieaugušiem PAH pacientiem (lietojot kombinācijā ar bosentānu)

Ir veikts randomizēts, dubultmaskēts, ar placebo kontrolēts pētījums 103 klīniski stabiliem PAH pacientiem (WHO II un III funkcionālā klase), kuri vismaz trīs mēnešus bija ārstēti ar bosentānu. Šie PAH pacienti ietvēra gan pacientus ar primāru PAH, gan ar saistaudu slimību saistītu PAH. Pacientiem randomizēti tika nozīmēta placebo vai sildenafila (pa 20 mg trīs reizes dienā) lietošana kombinācijā ar bosentānu (62,5–125 mg divas reizes dienā). Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija 12. nedēļā novērotās 6MWD testa rezultāta pārmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli. Iegūtie rezultāti liecina, ka, salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli, novēroto vidējo 6MWD testa rezultātu atšķirība pēc 20 mg sildenafila devu un placebo lietošanas nav nozīmīga (pārmaiņas bija attiecīgi 13,62 m (95 % TI: -3,89 līdz 31,12) un 14,08 m (95 % TI: -1,78 līdz 29,95)).

Tika novēroti atšķirīgi 6MWD testa rezultāti, ko sasniedza pacienti ar primāru PAH un ar saistaudu slimību saistītu PAH. Pacientiem ar primāru PAH (67 indivīdi) vidējās pārmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli sildenafila un placebo grupā bija attiecīgi 26,39 m (95 % TI: 10,70 līdz 42,08) un 11,84 m (95 % TI: -8,83 līdz 32,52). Savukārt pacientiem, kuriem bija ar saistaudu slimību saistīta PAH (36 indivīdi), vidējās pārmaiņas, salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli, sildenafila un placebo grupā bija attiecīgi -18,32 m (95 % TI: -65,66 līdz 29,02) un 17,50 m (95 % TI: -9,41 līdz 44,41).

Kopumā nevēlamās blakusparādības abās terapijas grupās (sildenafila un bosentāna kombinācijas grupā salīdzinājumā ar bosentāna monoterapijas grupu) parasti bija līdzīgas un atbilda monoterapijas veidā lietota sildenafila drošuma īpašībām (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Kopumā 234 indivīdi vecumā no 1 līdz 17 gadiem tika ārstēti randomizētā, dubultmaskētā, daudzcentru, paralēlu grupu placebo kontrolētā, devu diapazona pētījumā. Indivīdu (38 % vīriešu dzimuma un 62 % sieviešu dzimuma) ķermeņa masa bija ≥ 8 kg un viņiem bija primāra pulmonāla hipertensija (PAH) [33 %] vai sekundāra ar iedzimtu sirds slimību saistīta PAH [sistēmiska pulmonāla šuntēšana 37 %, ķirurģiska operācija 30 %]. Šajā pētījumā 63 pacienti no 234 (27 %) bija vecumā < 7 gadiem (sildenafils mazā devā=2; vidēji lielā devā=17; lielā devā=28; placebo=16) un 171 pacients no 234 (73 %) bija vecāks par 7 gadiem (sildenafila mazā devā=40; vidēji lielā devā=38; lielā devā=49; placebo=44). Vairumam indivīdu sākuma stāvoklī bija PVO I funkcionālā klase (75/234, 32 %) vai II funkcionālā klase (120/234, 51 %); dažiem pacientiem bija III funkcionālā klase (35/234, 15 %) vai IV funkcionālā klase (1/234, 0,4 %), dažiem pacientiem (3/234, 1,3 %) PVO funkcionālā klase nebija zināma.

Pacienti nebija ārstēti ar specifisku PAH terapiju, un prostaciklīna, prostaciklīna analogu un endotelīna receptoru antagonistu lietošana netika atļauta pētījuma laikā, tāpat kā arginīnu saturošu uztura bagātinātāju, nitrātu, alfa blokatoru un spēcīgu CYP450 3A4 inhibitoru lietošana.

Primārais pētījuma mērķis bija novērtēt 16 nedēļu ilgas sildenafila iekšķīgas lietošanas efektivitāti pediatriskiem pacientiem, lai uzlabotu slodzes kapacitāti, ko nosaka ar kardiopulmonālās slodzes testu (Cardiopulmonary Exercise Test – CPET) pacientiem, kuri no attīstības viedokļa varēja veikt šo testu (n=115). Sekundārie mērķa kritēriji ietvēra hemodinamikas uzraudzīšanu, simptomu novērtēšanu, PVO klasi, izmaiņas pamata terapijā un dzīves kvalitātē.

Indivīdi tika iedalīti vienā no trim sildenafila terapijas grupām – mazas devas (10 mg), vidēji lielas (10-40 mg) vai lielas (20-80 mg) sildenafila devas grupā, lietojot trīs reizes dienā, vai placebo grupā. Faktiskā lietotā deva katrā grupā bija atkarīga no ķermeņa masas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientu attiecība, kuri kopš terapijas sākuma saņēma arī atbalstošus zāļu līdzekļus (antikoagulantus, digoksīnu, kalcija kanālu blokatorus, diurētiskos līdzekļus un/vai skābekli), bija līdzīga visās sildenafila grupās (47,7 %) un placebo grupā (41,7 %).

Primārais mērķa kritērijs bija placebo koriģētās maksimālās VO₂ procentuālās izmaiņas, salīdzinot sākuma stāvoklī un pēc 16 nedēļām, nosakot ar CPET visās devu grupās (2. tabula). Kopumā 106 pacienti no 234 (45%) bija novērtējami ar CPET, aptverot bērnus vecumā ≥7 gadiem un kuri no attīstības viedokļa varēja veikt šo testu. Bērni < 7 gadu vecumam (visās sildenafila devu grupās=47, placebo=16) tika novērtēti tikai pēc sekundārajiem mērķa kritērijiem. Vidējā sākotnējā maksimālā patērētā skābekļa apjoma (VO₂) vērtības bija līdzīgas visās sildenafila terapijas grupās (17,37 līdz 18,03 ml/kg/min), un mazliet augstākas placebo grupā (20,02 ml/kg/min). Galveno analīžu rezultāti (visu devu grupās, salīdzinot ar placebo) nebija statistiski nozīmīgi (p = 0,056) (sk. 2.tabulu). Aprēķinātā starpība starp vidējo sildenafila devu un placebo bija 11,33 % (95 % TI: 1,72 līdz 20,94) (skatīt 2. tabulu).

2.tabula. Placebo koriģētas maksimālā VO₂ % izmaiņas aktīvajā terapijas grupā, salīdzinot ar sākuma stāvokli

Terapijas grupa

Novērtētā atšķirība

95 % ticamības intervāls

Maza deva

(n=24)

3,81

-6,11, 13,73

Vidēji liela deva

(n=26)

11,33

1,72, 20,94

Liela deva

(n=27)

7,98

-1,64, 17,60

Visu devu grupas

(n=77)

7,71

(p=0,056)

-0,19, 15,60

n=29 placebo grupā

Aprēķini balstīti uz ANCOVA, ņemot vērā maksimālo VO₂, etioloģijas un ķermeņa masas grupas sākuma rādītājus.

No devas atkarīgi uzlabojumi tika novēroti pēc plaušu asinsvadu rezistences indeksa (Pulmonary vascular resistance index – PVRI) un vidējā plaušu arteriālā spiediena (Mean pulmonary arterial pressure – mPAP). Vidēji lielu un lielu sildenafila devu grupas uzrādīja PVRI samazināšanos, salīdzinājumā ar placebo, attiecīgi 18 % (95 % TI: 2 % līdz 32 %) un 27 % (95 % TI: 14 % līdz 39 %), tajā pašā laikā mazas devas grupā nenovēroja nozīmīgu atšķirību no placebo (atšķirība par 2 %). Vidēji lielu un lielu sildenafila devu grupas uzrādīja mPAP izmaiņas salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, salīdzinājumā ar placebo, attiecīgi – 3,5 mmHg (95 % TI: -8,9, 1,9) un -7,3 mmHg (95 % TI: -12,4, -2,1), tajā pašā laikā mazas devas grupā tika novērota neliela atšķirība no placebo (atšķirība 1,6 mmHg). Uzlabojumi tika novēroti sirds indeksā visās trijās sildenafila grupās, salīdzinot ar placebo, attiecīgi 10 %, 4 % un 15 % mazas, vidēji lielas un lielas devas grupā.

Ievērojami uzlabojumi funkcionālajā klasē tika pierādīti tikai pacientiem sildenafila lielas devas grupā, salīdzinot ar placebo. Starpības attiecība sildenafila mazas, vidēji lielas un lielas devas grupās, salīdzinot ar placebo, bija attiecīgi 0,6 (95 % TI: 0,18, 2,01), 2,25 (95 % TI: 0,75, 6,69) un 4,52 (95 % TI: 1,56, 13,10).

Pētījuma ilgtermiņa pagarinājuma dati

No 234 pediatriskiem indivīdiem, kuri tika ārstēti īslaicīgā, ar placebo kontrolētā pētījumā, 220 indivīdi tika iekļauti ilgstošajā pagarinājuma pētījumā. Indivīdi, kuri īslaicīgā pētījuma laikā bija placebo grupā, randomizēti tika pārcelti uz sildenafila grupu. Indivīdi, kuru ķermeņa masa bija ≤ 20 kg, tika iekļauti vidēji lielas vai lielas devas grupā (attiecībā 1:1), savukārt indivīdi ar ķermeņa masu > 20 kg tika iekļauti mazas, vidēji lielas vai lielas devas grupā (attiecībā 1:1:1). No kopumā 229 indivīdiem, kuri saņēma sildenafilu, mazas, vidēji lielas vai lielas devas grupā tika iekļauti attiecīgi 55, 74 un 100 indivīdi. Īslaicīgajā un ilgstošajā pētījumā kopējais atsevišķo indivīdu ārstēšanas ilgums kopš dubultmaskētā perioda sākuma bija 3 līdz 3129 dienas. Sildenafila grupā mediānais zāļu lietošanas ilgums bija 1696 dienas (izņemot 5 indivīdus, kuri dubultmaskētajā periodā saņēma placebo un netika ārstēti ilgstošā pagarinājuma pētījuma laikā).

Kaplāna-Meiera izdzīvošanas novērtējums pēc 3 gadiem pacientiem ar sākotnējo ķermeņa masu > 20 kg bija 94 %, 93 % un 85 % attiecīgi mazas, vidēji lielas vai lielas devas grupās; indivīdiem ar sākotnējo ķermeņa masu ≤ 20 kg izdzīvošanas novērtējums bija 94 % un 93 % attiecīgi vidēji lielas un lielas devas grupās (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Pētījuma laikā tika aprakstīti pavisam 42 nāves gadījumi, ziņoti vai nu pētījuma laikā vai izdzīvošanas novērošanas laikā. 37 nāves gadījumi bija iestājušies pirms Datu Uzraudzības Komitejā (Data Monitoring Committee) tika nolemts pakāpeniski samazināt indivīdam nozīmēto devu līdz mazākajai devai, pamatojoties uz novēroto mirstības neproporcionalitāti pēc sildenafila devu paaugstināšanas. No šiem 37 nāves gadījumiem, nāves gadījumu skaits (%) mazas, vidēji lielas vai lielas sildenafila devas grupās bija attiecīgi 5/55 (9,1 %), 10/74 (13,5 %) un 22/100 (22 %). Vēlāk tika aprakstīti vēl 5 nāves gadījumi. Nāves iemesli bija saistīti ar PAH. Pediatriskiem pacientiem ar PAH nedrīkst lietot devas, kas ir lielākas par ieteiktajām (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Maksimālais VO₂ tika vērtēts 1 gadu pēc placebo kontrolētā pētījuma sākuma. No tiem ar sildenafilu ārstētajiem indivīdiem, kuri no attīstības viedokļa spēja izpildīt CPET, 59 no 114 indivīdiem (52 %) kopš sildenafila lietošanas sākuma netika novērota nekāda maksimālā VO₂ pasliktināšanās. Tāpat 191 no 229 indivīdiem (83 %), kuri bija saņēmuši sildenafilu, saskaņā ar vērtējumu pēc 1 gada bija saglabājusies vai uzlabojusies funkcionālā klase (pēc PVO klasifikācijas).

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus ar sildenafilu jaundzimušajiem ar pulmonālo arteriālo hipertensiju (informāciju par lietošanu pediatriskiem pacientiem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Sildenafila uzsūkšanās ir strauja. Maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 30 līdz 120 minūšu laikā (mediāna - 60 minūtes), ja zāles lieto iekšķīgi tukšā dūšā. Absolūtā perorālā biopieejamība ir vidēji 41 % (robežās no 25–63 %). Lietojot sildenafilu iekšķīgi pa 20 līdz 40 mg trīs reizes dienā, tā AUC un C_max palielinās proporcionāli devai. Lietojot iekšķīgi 80 mg trīs reizes dienā, sildenafila līmenis plazmā palielinās vairāk nekā proporcionāli devai. Pulmonālas arteriālas hipertensijas pacientiem pēc 80 mg sildenafila lietošanas trīs reizes dienā perorālā biopieejamība vidēji bija par 43 % (90 % TI: 27 % - 60 %) augstāka salīdzinājumā ar mazākām devām.

Lietojot sildenafilu maltītes laikā, samazinās tā uzsūkšanās ātrums, T_max pagarinās vidēji par 60 minūtēm un C_max samazinās vidēji par 29 %, tomēr uzsūkšanās apjoms netiek būtiski ietekmēts (AUC samazinājās par 11 %).

Izkliede

Sildenafila vidējais izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī (V_SS) ir 105 l, kas liecina par izplatīšanos audos. Lietojot iekšķīgi 20 mg trīs reizes dienā, sildenafila maksimālā kopējā koncentrācija plazmā līdzsvara stāvoklī vidēji ir apmēram 113 ng/ml. Apmēram 96 % sildenafila un tā galvenā cirkulējošā N-desmetil metabolīta saistās ar plazmas olbaltumvielām. Saistīšanās ar olbaltumvielām nav atkarīga no kopējās zāļu koncentrācijas.

Biotransformācija

Sildenafilu galvenokārt noārda aknu mikrosomu izoenzīmi CYP3A4 (galvenais ceļš) un CYP2C9 (mazāk nozīmīgs ceļš). Galvenais asinsritē cirkulējošais metabolīts rodas sildenafila N-demetilācijas rezultātā. Šim metabolītam piemīt tāds pats selektivitātes profils pret fosfodiesterāzēm kā sildenafilam, un tā iedarbība uz FDE-5 in vitro ir apmēram 50% no pamatsavienojuma iedarbības. N-desmetil metabolīts tiek tālāk metabolizēts, tā terminālās eliminācijas pusperiods ir apmēram 4 stundas. Pacientiem ar pulmonālo arteriālo hipertensiju N-desmetil metabolīta koncentrācija plazmā ir apmēram 72 % no tās, kas rodas lietojot sildenafilu 20 mg trīs reizes dienā (nodrošinot 36 % no sildenafila farmakoloģiskās darbības). Nav zināms kādā mērā tas nosaka zāļu efektivitāti.

Eliminācija

Sildenafila kopējais klīrenss no organisma ir 41 l/stundā ar eliminācijas pusperiodu terminālā fāzē 3‑5 stundas. Pēc iekšķīgas vai intravenozas ievadīšanas sildenafils tiek izvadīts metabolītu veidā, galvenokārt ar izkārnījumiem (apmēram 80 % no iekšķīgi lietotās devas) un mazāk ar urīnu (apmēram 13 % no iekšķīgi lietotās devas).

Farmakokinētika īpašās pacientu grupās

Gados vecāki cilvēki

Veseliem, gados vecākiem (65 gadi vai vecāki) brīvprātīgajiem novēroja samazinātu sildenafila klīrensu, kā rezultātā sildenafila un tā aktīvā N-desmetil metabolīta koncentrācija plazmā bija par apmēram 90 % augstāka nekā gados jaunākiem (18-45 gadi) veseliem brīvprātīgajiem. Attiecīgais brīvā sildenafila līmenis plazmā bija par 40 % augstāks, jo ar vecumu mainās saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām.

Nieru mazspēja

Brīvprātīgajiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss = 30–80 ml/min) sildenafila farmakokinētika pēc vienreizējas 50 mg devas iekšķīgas lietošanas neizmainījās. Brīvprātīgajiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <30 ml/min) bija samazināts sildenafila klīrenss, kas izpaudās kā AUC un C_max palielināšanās par attiecīgi 100 % un 88 % salīdzinājumā ar tāda paša vecuma brīvprātīgajiem bez nieru darbības traucējumiem. Turklāt N-desmetil metabolīta AUC un C_max rādītāji indivīdiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem bija ievērojami augstāki, palielinoties attiecīgi par 200 % un 79 % salīdzinājumā ar indivīdiem ar normālu nieru darbību.

Aknu mazspēja

Brīvprātīgajiem ar vieglas vai vidēji smagas pakāpes aknu cirozi (A un B klases pēc Child-Pugh klasifikācijas) bija samazināts sildenafila klīrenss, kā rezultātā, salīdzinājumā ar tāda paša vecuma brīvprātīgajiem bez aknu darbības traucējumiem, viņiem bija palielināts AUC (85 %) un C_max (47 %). Turklāt N-desmetil metabolīta AUC un C_max rādītāji indivīdiem ar cirozi bija ievērojami augstāki, palielinoties attiecīgi par 154 % un 87 % salīdzinājumā ar indivīdiem ar normālu aknu darbību. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem sildenafila farmakokinētika nav pētīta.

Populācijas farmakokinētika

Pacientiem ar pulmonālo arteriālo hipertensiju pētāmo devu robežās 20–80 mg trīs reizes dienā vidējā līdzsvara koncentrācija bija par 20–50 % augstākas nekā veseliem brīvprātīgajiem. C_min, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem, bija divas reizes lielāks. Abi šie rezultāti liecina, ka pulmonālas arteriālas hipertensijas pacientiem salīdzinājumā ar veseliem brīvprātīgiem ir mazāks sildenafila klīrenss un/vai lielāka perorālā biopieejamība.

Pediatriskā populācija

No sildenafila farmakokinētiskā profila analīzes pacientiem, kuri bija iesaistīti pediatriskajā klīniskajā pētījumā, tika pierādīts, ka pēc ķermeņa masas var labi prognozēt zāļu iedarbību bērniem. Sildenafila plazmas koncentrācijas pusperioda rādītāji pacientiem ar ķermeņa masu no 10 līdz 70 kg bija apmēram 4,2 līdz 4,4 stundas, un neuzrādīja nekādu klīniski nozīmīgu atšķirību. C_max pēc vienreizējas 20 mg sildenafila devas iekšķīgas lietošanas pacientiem ar ķermeņa masu 70, 20 un 10 kg tika aprēķināts kā attiecīgi 49, 104 un 165 ng/ml. C_max pēc vienas 10 mg sildenafila iekšķīgas devas tika aprēķināts kā 24, 53 un 85 ng/ml pacientiem ar ķermeņa masu attiecīgi 70, 20 un 10 kg. T_max ir sagaidāms apmēram pēc 1 stundas un tas gandrīz nebija atkarīgs no ķermeņa masas.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Žurku mazuļiem, kuriem pre- un postnatāli lietoja 60 mg/kg sildenafila, pie iedarbības līmeņa, kas ir apmēram piecdesmit reizes lielāks nekā iedarbības līmenis cilvēkam, lietojot 20 mg trīs reizes dienā, tika novērots samazināts metiena lielums, samazināta mazuļa ķermeņa masa pirmajā dienā un samazināta četru dienu dzīvildze. Neklīniskajos pētījumos ietekme tika novērota pie iedarbības līmeņa, kas bija ievērojami lielāks par maksimālo iedarbības līmeni cilvēkiem, kas liecina par nelielu nozīmi klīniskajā praksē.

Dzīvniekiem pie klīniski nozīmīgas iedarbības netika novērotas blakusparādības ar iespējamu nozīmi klīniskajā praksē, kādas nav novērotas arī klīniskajos pētījumos.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Mikrokristāliskā celuloze

Kalcija hidrogēnfosfāts

Kroskarmelozes nātrija sāls

Hipromeloze 5cp (E464)

Magnija stearāts

Tabletes apvalks

Hipromeloze 5cp (E464)

Titāna dioksīds (E171)

Laktozes monohidrāts

Triacetīns

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

5 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

PVH/alumīnija blisteri pa 90 tabletēm.

Pieejami iepakojumi pa 90 tabletēm kartona kastītē.

PVH/alumīnija blisteri pa 50 tabletēm.

Pieejami iepakojumi pa 50 tabletēm kartona kastītē.

6 atsevišķas kartona kastītēm pa 50 tabletēm vienā iepakojumā/transportiepakojumā.

300 tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

UAB Norameda, Meistrų 8a, Vilnius, LT-02189, Lietuva

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

19-0001

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2019.gada 14.janvāris.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

2018.gada decembris.

SASKAŅOTS ZVA 21-03-2019

EQ PAGE 1

EQ PAGE 1