Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Sempavox 100 mg tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 100 mg sildenafila (sildenafilum) (citrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Tablete

Sempavox 100 mg tabletes ir gaiši zilas, apaļas, viegli punktotas tabletes ar krustveida dalījuma līniju abās pusēs un iespiedumu “100” vienā pusē.

Diametrs: 12,5 mm

Dalījuma līnija paredzēta tikai tabletes salaušanai, lai atvieglotu tās norīšanu, nevis tabletes dalīšanai vienādās devās

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Sildenafils ir indicēts pieaugušiem vīriešiem ar erektilo disfunkciju, t.i., nespēju sasniegt vai saglabāt pilnvērtīgam dzimumaktam pietiekamu dzimumlocekļa erekciju.

Lai sildenafils iedarbotos, nepieciešama seksuāla stimulācija.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Lietošana pieaugušajiem

Ieteicamā deva ir 50 mg, ko lieto pēc vajadzības, apmēram vienu stundu pirms seksuālās aktivitātes. Atkarībā no efektivitātes un zāļu panesamības devu drīkst palielināt līdz 100 mg vai samazināt līdz 25 mg. Maksimālā ieteicamā deva ir 100 mg. Maksimālais ieteicamais lietošanas biežums ir viena reize dienā. Ja sildenafilu lieto kopā ar uzturu, zāles iedarbosies vēlāk, nekā tukšā dūšā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Gados vecākiem cilvēkiem (no 65 gadu vecuma) devas korekcija nav nepieciešama.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss = 30−80 ml/min) jāvadās no rekomendācijām “Lietošana pieaugušajiem”.

Tā kā pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) sildenafila klīrenss ir samazināts, jāapsver 25 mg devas lietošana. Ņemot vērā efektivitāti un panesamību, devu pēc nepieciešamības var pakāpeniski palielināt līdz 50 mg un 100 mg.

Aknu darbības traucējumi

Tā kā pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (piemēram, cirozi) sildenafila klīrenss ir samazināts, jāapsver 25 mg devas lietošana. Ņemot vērā efektivitāti un panesamību, devu pēc nepieciešamības var pakāpeniski palielināt līdz 50 mg un 100 mg.

Pediatriskā populācija

Sildenafils nav indicēts lietošanai par 18 gadiem jaunākiem pacientiem.

Lietošana pacientiem, kuri lieto citas zāles

Izņemot ritonavīru, kuru neiesaka lietot vienlaicīgi ar sildenafilu (skatīt 4.4. apakšpunktu), pārējos gadījumos pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto CYP3A4 inhibitorus (skatīt 4.5. apakšpunktu) jāapsver 25 mg sākumdevas lietošana.

Lai līdz minimumam samazinātu ortostatiskas hipotensijas iespējamību pacientiem, kas tiek ārstēti ar alfa blokatoriem, pirms sildenafila terapijas sākšanas pacientu stāvoklim jābūt stabilizētam ar alfa blokatoriem. Turklāt jāapsver sildenafila lietošanas sākšana ar 25 mg lielu devu (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Gadījumā, ja nevar norīt visu tableti, tad var sadalīt tableti daļās un ieņemt visas daļas kopā.

Nodrošināt devu, kas mazāka par 100 mg, lietojot Sempavox, nav iespējams. Ja nepieciešama mazāka deva, jālieto citas sildenafilu saturošas zāles ar šādu stiprumu, kas pieejamas tirgū.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Novērots, ka sildenafils potencē nitrātu hipotensīvo iedarbību, kas atbilst tā zināmajai iedarbībai uz slāpekļa oksīda/cikliskā guanozīnmonofosfāta (cGMP) metabolisma ceļu (skatīt 5.1. apakšpunktu), tāpēc sildenafilu nedrīkst dot slimniekiem, kuri lieto jebkura veida slāpekļa oksīda donorus (piemēram, amilnitrītu) vai nitrātus.

PDE5 inhibitoru, arī sildenafila, lietošana vienlaicīgi ar guanilātciklāzes stimulatoriem, piemēram, riociguatu, ir kontrindicēta, jo tas var izraisīt simptomātisku hipotensiju (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vīrieši, kuriem seksuālā aktivitāte nav vēlama (piemēram, pacienti ar smagām kardiovaskulārām slimībām, piemēram, nestabila stenokardija vai smaga sirds mazspēja), nedrīkst lietot erektilās disfunkcijas ārstēšanas līdzekļus, arī sildenafilu.

Sildenafils ir kontrindicēts pacientiem, kuriem nearterītiskas priekšējas išēmiskas optiskās neiropātijas (NPION) dēļ ir zudusi redze vienā acī, neatkarīgi no tā, vai šī epizode ir vai nav bijusi saistībā ar iepriekšēju PDE5 inhibitoru lietošanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Sildenafila lietošanas drošums nav pētīts šādām pacientu apakšgrupām: smagi aknu darbības traucējumi, hipotensija (asinsspiediens <90/50 mm Hg), nesen pārciests insults, miokarda infarkts, kā arī pārmantotas deģeneratīvas tīklenes slimības, piemēram, retinitis pigmentosa (nelielai daļai šo pacientu ir tīklenes fosfodiesterāžu ģenētiski defekti), tādēļ šiem pacientiem sildenafila lietošana ir kontrindicēta.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pirms apsvērt farmakoloģisku ārstēšanu, ir jāievāc anamnēzes dati un jāveic izmeklēšana, lai diagnosticētu erektilo disfunkciju un noteiktu iespējamos cēloņus.

Kardiovaskulārie riska faktori

Pirms sākt jebkuru terapiju erektilās disfunkcijas ārstēšanai, ārstam jānovērtē pacienta sirds un asinsvadu sistēmas stāvoklis, jo ar seksuālu aktivitāti ir saistīts zināms kardiālais risks. Sildenafilam piemīt vazodilatatora īpašības, tādēļ tas izraisa vieglu un pārejošu asinsspiediena pazemināšanos (skatīt 5.1. apakšpunktu). Iekams parakstīt sildenafilu, ārstam ir rūpīgi jānovērtē, vai šādam vazodilatatoram efektam, īpaši vienlaikus ar seksuālo aktivitāti, nebūs nelabvēlīga ietekme uz pacientiem ar noteiktām pamatslimībām. Pastiprināta jutība pret vazodilatatoriem ir pacientiem ar kreisā kambara obstrukciju (piemēram, aortas atveres stenozi, hipertrofisku obstruktīvu kardiomiopātiju) un pacientiem ar reti sastopamu polisistēmiskās atrofijas sindromu, kas izpaužas ar krasi izteiktiem asinsspiediena autonomās kontroles traucējumiem.

Sildenafils potencē nitrātu hipotensīvo darbību (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Sildenafila pēcreģistrācijas periodā saņemti ziņojumi par smagiem kardiovaskulāriem notikumiem, ieskaitot miokarda infarktu, nestabilu stenokardiju, pēkšņu kardiālu nāvi, ventrikulāru aritmiju, cerebrovaskulāru hemorāģiju, tranzitorisku išēmisko lēkmi, hipertensiju un hipotensiju, kas laika ziņā sakrita ar sildenafila lietošanu. Vairumam šo pacientu, taču ne visiem, jau bija kardiovaskulāri riska faktori. Ziņojumos minēts, ka liela daļa šo gadījumu notika dzimumakta laikā vai tūlīt pēc tā, daži radās drīz pēc sildenafila lietošanas bez seksuālas aktivitātes. Nav iespējams noteikt, vai šie notikumi ir tieši saistīti ar šiem vai citiem faktoriem.

Priapisms

Erektilās disfunkcijas ārstēšanai domātie līdzekļi, ieskaitot sildenafilu, lietojami piesardzīgi slimniekiem, kuriem konstatēta dzimumlocekļa anatomiska deformācija (piemēram, angulācija, kavernozā fibroze vai Peironī slimība), kā arī pacientiem ar slimībām, kuras var veicināt priapismu (piemēram, sirpjveida šūnu anēmija, multiplā mieloma vai leikoze).

Pēcreģistrācijas periodā ziņots par ilgstošu erekciju un priapismu, lietojot sildenafilu. Ja erekcija ilgst vairāk nekā 4 stundas, pacientam nekavējoties jāmeklē medicīniskā palīdzība. Ja priapismu neārstē nekavējoties, var tikt bojāti dzimumlocekļa audi un rasties neatgriezenisks potences zudums.

Lietošana vienlaikus ar citiem PDE5 inhibitoriem vai citām zālēm erektilās disfunkcijas ārstēšanai

Pagaidām nav izpētīts, cik efektīva un droša ir sildenafila kombinācija ar citiem PDE5 inhibitoriem, citām pulmonālās arteriālās hipertensijas (PAH) ārstēšanā izmantotām zālēm, kas satur sildenafilu, vai citām zālēm erektilās disfunkcijas ārstēšanai. Tāpēc šāda veida kombinācijas nav ieteicamas.

Ietekme uz redzi

Saņemti spontāni ziņojumi par redzes traucējumu gadījumiem saistībā ar sildenafila un citu PDE5 inhibitoru lietošanu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Saņemti spontāni un novērojumu pētījuma ziņojumi par retas slimības, nearterītiskas priekšējas išēmiskas optiskās neiropātijas gadījumiem saistībā ar sildenafila un citu PDE5 inhibitoru lietošanu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem jāpaskaidro, ka pēkšņa redzes traucējuma gadījumā jāpārtrauc sildenafila lietošana un nekavējoties jākonsultējas ar ārstu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Lietošana vienlaicīgi ar ritonavīru

Nav ieteicama sildenafila kombinācija ar ritonavīru (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietošana vienlaicīgi ar alfa  blokatoriem

Ieteicams ievērot piesardzību, parakstot sildenafilu pacientiem, kuri lieto alfa blokatorus, jo šo zāļu vienlaicīga lietošana nedaudziem jutīgiem indivīdiem var radīt simptomātisku hipotensiju (skatīt 4.5. apakšpunktu). Tas visvairāk iespējams pirmo 4 stundu laikā pēc sildenafila lietošanas. Lai pēc iespējas samazinātu posturālas hipotensijas rašanās iespēju, pacientam, kurš lieto alfa blokatoru terapiju, jābūt hemodinamiski stabilam pirms sildenafila terapijas sākšanas. Jāapsver sildenafila terapijas uzsākšana ar 25 mg devu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Turklāt ārstam jādod padoms pacientam, ko darīt, ja rodas posturālas hipotensijas simptomi.

Ietekme uz asiņošanu

Pētījumi ar cilvēka trombocītiem rāda, ka sildenafils in vitro potencē nātrija nitroprusīda spēju kavēt agregāciju. Trūkst ziņu par sildenafila lietošanas drošumu slimniekiem ar asinsreces traucējumiem vai aktīvu peptisku čūlu. Tāpēc šādiem pacientiem sildenafils lietojams, rūpīgi novērtējot ieguvuma un riska attiecību.

Sievietes

Sildenafils nav indicēts lietošanai sievietēm.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Citu zāļu ietekme uz sildenafilu

Pētījumi in vitro

Sildenafila metabolisms noris, galvenokārt piedaloties citohroma P450 (CYP) izoformām 3A4 (galvenais metabolisma ceļš) un 2C9 (mazāk nozīmīgs ceļš). Šī iemesla dēļ minēto izoenzīmu inhibitori var samazināt sildenafila klīrensu, savukārt šo izoenzīmu inducētāji var palielināt sildenafila klīrensu.

Pētījumi in vivo

Klīniskajos pētījumos iegūto datu farmakokinētiskā analīze populācijā rāda, ka sildenafila klīrenss samazinās, ja to lieto kopā ar CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, ketokonazolu, eritromicīnu, cimetidīnu). Kaut gan šiem pacientiem netika konstatēta nevēlamo blakusparādību sastopamības palielināšanās, tomēr, lietojot sildenafilu vienlaicīgi ar CYP3A4 inhibitoriem, jāapsver 25 mg sākumdevas lietošana.

Lietojot vienlaicīgi HIV proteāzes inhibitoru ritonavīru, kas ir ļoti spēcīgs P450 inhibitors, līdzsvara koncentrācijā (500 mg divas reizes dienā) un sildenafilu (viena 100 mg deva), sildenafila C_max palielinājās par 300% (4 reizes), bet sildenafila AUC plazmā - par 1000% (11 reizes). Pēc 24 stundām sildenafila koncentrācija vēl arvien bija ap 200 ng/ml, salīdzinot ar apmēram 5 ng/ml, ja lietoja tikai sildenafilu. Tas atbilst ritonavīra iedarbībai uz plašu P450 substrātu spektru. Sildenafils neietekmēja ritonavīra farmakokinētiku. Ņemot vērā šos farmakokinētiskos datus, sildenafila lietošana vienlaicīgi ar ritonavīru nav vēlama (skatīt 4.4. apakšpunktu), un jebkādos apstākļos sildenafila maksimālā deva nekādā gadījumā nedrīkst pārsniegt 25 mg 48 stundu laikā.

Lietojot vienlaicīgi HIV proteāzes inhibitoru sahinavīru (CYP3A4 inhibitors) līdzsvara koncentrācijā (1200 mg trīs reizes dienā) un sildenafilu (viena 100 mg deva), sildenafila C_max palielinājās par 140%, bet sildenafila AUC - par 210%. Sildenafils neietekmēja sahinavīra farmakokinētiku (skatīt 4.2. apakšpunktu). Spēcīgākiem CYP3A4 inhibitoriem, ketokonazolam un itrakonazolam, sagaidāma vēl izteiktāka ietekme.

Lietojot vienu 100 mg sildenafila devu vienlaicīgi ar eritromicīnu, mērenu CYP3A4 inhibitoru līdzsvara koncentrācijā (500 mg divas reizes dienā 5 dienas pēc kārtas), sildenafila sistēmiskā ekspozīcija (AUC) pieauga par 182%. Pētījumos ar brīvprātīgiem veseliem vīriešiem netika konstatēta azitromicīna (500 mg dienā 3 dienas pēc kārtas) ietekme uz sildenafila un tā galvenā cirkulējošā metabolīta AUC, C_max, t_max un eliminācijas ātruma konstanti, nedz arī vēlāk – uz sildenafila vai tā galvenā cirkulējošā metabolīta eliminācijas pusperiodu. Cimetidīns (800 mg), citohroma P450 inhibitors un nespecifisks CYP3A4 inhibitors, lietots vienlaicīgi ar sildenafilu (50 mg) veseliem brīvprātīgajiem, izraisīja sildenafila koncentrācijas palielināšanos par 56%.

Greipfrūtu sula, kas ir zarnu sienā norisošā metabolisma CYP3A4 vājš inhibitors, var izraisīt mērenu sildenafila koncentrācijas palielināšanos plazmā.

Atsevišķas antacīdo līdzekļu (magnija hidroksīds/alumīnija hidroksīds) devas neietekmēja sildenafila bioloģisko pieejamību.

Kaut gan nav veikti specifiski zāļu mijiedarbības pētījumi ar visiem medikamentiem, farmakokinētiskā analīze populācijā liecināja, ka sildenafila farmakokinētika netiek ietekmēta, ja vienlaicīgi lieto CYP2C9 inhibitorus (piemēram, tolbutamīdu, varfarīnu, fenitoīnu), CYP2D6 inhibitorus (piemēram, selektīvos serotonīna atpakaļsaistīšanas inhibitorus, tricikliskos antidepresantus), tiazīdus un tiem līdzīgus diurētiskus līdzekļus, cilpas un kāliju saudzējošos diurētiskos līdzekļus, angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitorus, kalcija kanālu blokatorus, bēta adrenerģisko receptoru antagonistus vai CYP450 metabolisma inducētājus (rifampicīnu, barbiturātus). Pētījumā veseliem brīvprātīgiem vīriešiem vienlaicīgi ievadot endotelīna antagonistu bosentānu ([mērens] CYP3A4, CYP2C9 un, iespējams, arī CYP2C19 inducētājs) līdzsvara koncentrācijā (125 mg divreiz dienā) ar sildenafilu līdzsvara koncentrācijā (80 mg trīsreiz dienā), sildenafila AUC un C_max samazinājās attiecīgi par 62,6% un 55,4%. Tādējādi, vienlaicīgi ievadot spēcīgu CYP3A4 inducētāju, piemēram, rifampicīnu, gaidāma izteiktāka sildenafila koncentrācijas samazināšanās plazmā.

Nikorandils ir kalcija kanālu aktivatora un nitrāta hibrīds. Nitrāta komponentes dēļ tas var radīt nopietnu mijiedarbību ar sildenafilu.

Sildenafila ietekme uz citām zālēm

Pētījumi in vitro

Sildenafils ir vājš citohroma P450 izoformu 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 un 3A4 (IC50>150 µM) inhibitors. Ņemot vērā, ka pēc ieteicamo devu ievadīšanas sildenafila maksimālā koncentrācija plazmā ir aptuveni 1 µM, maz ticams, ka sildenafils varētu mainīt šo izoenzīmu substrātu klīrensu.

Nav datu par sildenafila mijiedarbību ar nespecifiskiem fosfodiesterāzes inhibitoriem, piemēram, teofilīnu un dipiridamolu.

Pētījumi in vivo

Zināms, ka sildenafils potencē nitrātu hipotensīvo iedarbību, kas atbilst tā zināmajai iedarbībai uz slāpekļa oksīda/cGMP metabolisma ceļu (skatīt 5.1. apakšpunktu), tāpēc to nedrīkst dot slimniekiem, kuri lieto jebkura veida slāpekļa oksīda donorus vai nitrātus.

Riociguats: preklīniskie pētījumi liecināja par aditīvu sistēmiska asinsspiediena samazināšanās efektu, ja PDE5 inhibitori tika lietoti kopā ar riociguatu. Klīniskajos pētījumos tika novērots, ka riociguats palielina PDE5 inhibitoru hipotensīvo iedarbību. Pierādījumu par šīs kombinācijas labvēlīgu klīnisko iedarbību uz pētīto populāciju nav. Riociguata vienlaicīga lietošana kopā ar PDE5 inhibitoriem, arī sildenafilu, ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Nedaudziem jutīgiem indivīdiem, kuri lieto alfa blokatoru terapiju, sildenafila vienlaicīga lietošana var radīt simptomātisku hipotensiju. Tā pārsvarā var rasties 4 stundu laikā pēc sildenafila lietošanas (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Trijos specifiskos zāļu mijiedarbības pētījumos pacienti ar labdabīgu prostatas hiperplāziju (LPH), kas stabilizēta ar alfa blokatora doksazosīna terapiju, vienlaicīgi saņēma doksazosīnu (4 mg un 8 mg) un sildenafilu (25 mg, 50 mg vai 100 mg). Šajās pētījumu populācijās asinsspiediens guļus stāvoklī pazeminājās vidēji par papildus 7/7 mmHg, 9/5 mmHg un 8/4 mmHg, bet stāvus mērītais asinsspiediens attiecīgi pazeminājās vidēji par papildus par 6/6 mmHg, 11/4 mmHg un 4/5 mmHg. Lietojot vienlaicīgi sildenafilu un doksazosīnu, pacientiem, kuri bija stabilizēti ar doksazosīna terapiju, tika saņemti reti ziņojumi par simptomātiskas posturālas hipotensijas rašanos. Šie ziņojumi ietvēra reiboni un vieglu apskurbumu, bet ne ģīboni.

Lietojot sildenafilu (50 mg) vienlaicīgi ar tolbutamīdu (250 mg) vai varfarīnu (40mg), kurus abus metabolizē CYP2C9, nozīmīga mijiedarbība nav konstatēta.

Sildenafils (50 mg) nepotencēja acetilsalicilskābes izraisīto asins tecēšanas laika pagarinājumu (150 mg).

Sildenafils (50 mg) nepotencēja alkohola hipotensīvo iedarbību veseliem brīvprātīgajiem, kuriem alkohola maksimālā koncentrācija asinīs vidēji bija 80 mg/dl.

Apkopojot datus par šādām hipotensīvo līdzekļu grupām: diurētiskie līdzekļi, bēta blokatori, AKE inhibitori, angiotensīna II antagonisti, hipotensīvie preparāti (vazodilatatori un centrālas iedarbības līdzekļi), adrenerģisko neironu blokatori, kalcija kanālu blokatori un alfa adrenoreceptoru blokatori, atšķirības sildenafila un placebo lietotāju blakusparādību profilā netika novērotas. Specifiskā mijiedarbības pētījumā, kurā pacienti ar hipertensiju vienlaicīgi saņēma sildenafilu (100 mg) un amlodipīnu, novēroja sistoliskā asinsspiediena guļus stāvoklī papildu pazeminājumu par 8 mm Hg. Diastoliskais asinsspiediens guļus stāvoklī attiecīgi pazeminājās vēl par 7 mm Hg. Šī asinsspiediena papildu pazemināšanās ir tikpat liela, kādu novēroja veseliem brīvprātīgajiem, kuri bija saņēmuši tikai sildenafilu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Sildenafils (100 mg) neietekmēja HIV proteāzes inhibitoru sahinavīra un ritonavīra (abi ir CYP3A4 substrāti) farmakokinētiku līdzsvara koncentrācijās.

Sildenafils līdzsvara koncentrācijā (80 mg trīsreiz dienā) brīvprātīgiem veseliem vīriešiem izraisīja bosentāna AUC palielināšanos par 49,8% un bosentāna C_max palielināšanos par 42% (125 mg divreiz dienā).

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sildenafils nav indicēts lietošanai sievietēm.

Atbilstoši, labi kontrolēti pētījumi par grūtniecēm un sievietēm, kuras baro bērnus ar krūti, nav veikti.

Reproduktivitātes pētījumos ar žurkām un trušiem pēc sildenafila perorālas ievadīšanas netika konstatēta nevēlama iedarbība.

Veseliem brīvprātīgajiem pēc vienas 100 mg sildenafila devas netika konstatēta ietekme uz spermatozoīdu kustīgumu vai morfoloģiju (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus nav veikti.

Sildenafila klīniskajos pētījumos ziņoja par reiboni un redzes pārmaiņām, tādēļ pacientiem jāzina, kā viņi reaģē uz sildenafilu, iekams tie vada transportlīdzekļus vai apkalpo mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Sildenafila drošuma profils tiek pamatots ar 9570 pacientiem 74 dubultmaskētos ar placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos. Klīniskajos pētījumos visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības pacientiem, kuri saņēma sildenafilu, bija galvassāpes, pietvīkums, dispepsija, aizlikts deguns, reibonis, slikta dūša, karstuma viļņi, redzes traucējumi, cianopsija un redzes miglošanās.

Pēcreģistrācijas uzraudzībā tika apkopotas blakusparādības par >10 gadu vērtēšanas periodu. Tā kā par visām blakusparādībām netika ziņots reģistrācijas apliecības īpašniekam un tās netika iekļautas drošuma datubāzē, šo blakusparādību sastopamības biežumu nevar noteikt precīzi.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Visas medicīniski būtiskās blakusparādības, kuras tika novērotas klīniskajos pētījumos biežāk kā placebo grupā, zemāk norādītajā tabulā ir sakārtotas atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un sastopamības biežumam (ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula. Kontrolētos klīniskajos pētījumos ziņotās medicīniski būtiskās blakusparādības, kuras bija biežāk sastopamas, nekā placebo grupā, un medicīniski būtiskās blakusparādības, par kurām ziņoja pēcreģistrācijas uzraudzības periodā

* Par šo blakusparādību ziņots tikai pēcreģistrācijas uzraudzības periodā.

** Izmainīta krāsu uztvere: hloropsija, hromatopsija, cianopsija, eritropsija un ksantopsija.

*** Asarošanas traucējumi: acu sausums, asarošanas traucējums un pastiprināta asarošana.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003.
Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Pētījumos ar brīvprātīgajiem par vienreizējām devām līdz pat 800 mg nevēlamās blakusparādības bija tādas pašas kā lietojot mazākas devas, taču palielinājās to sastopamība un smagums. 200 mg devas efektu nepastiprināja, bet palielināja blakusparādību (galvassāpju, pietvīkuma, dispepsijas, aizlikta deguna, redzes traucējumu) biežumu.

Pārdozēšanas gadījumos jāveic attiecīgi standartizētie dzīvības funkciju uzturošie pasākumi. Nav sagaidāms, ka dialīze varētu paātrināt sildenafila klīrensu, jo tas spēcīgi saistās ar plazmas proteīniem un netiek izvadīts ar urīnu.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: uroloģiskie līdzekļi; līdzekļi erektilās disfunkcijas ārstēšanai.

ATĶ kods: G04B E03

Darbības mehānisms

Sildenafils ir perorāls līdzeklis erektilās disfunkcijas ārstēšanai. Dabiskos apstākļos, proti, seksuālas stimulācijas rezultātā, tas atjauno traucētu erektilo funkciju, palielinot asiņu pieplūdumu dzimumloceklim.

Erekcijas fizioloģiskai norisei nepieciešama slāpekļa oksīda (NO) atbrīvošanās briedumķermeņos seksuālās stimulācijas laikā. Tad slāpekļa oksīds aktivizē enzīmu guanilātciklāzi, kas izraisa cikliskā guanozīnmonofosfāta (cGMP) līmeņa paaugstināšanos, atslābinot briedumķermeņu gludo muskulatūru un ļaujot tajos ieplūst asinīm.

Sildenafils ir spēcīgs un selektīvs cGMP specifiskās 5. tipa fosfodiesterāzes (PDE5) inhibitors briedumķermeņos, kur PDE5 ietekmē noris cGMP noārdīšanās. Sildenafils erekciju ietekmē iedarbojoties lokāli. Sildenafilam nav tiešas relaksanta iedarbības uz izolētu cilvēka briedumķermeni, taču šīs zāles ievērojami pastiprina NO relaksējošo iedarbību uz šiem audiem. Aktivizējoties NO/cGMP metabolisma ceļam, kā tas notiek seksuālas stimulācijas rezultātā, sildenafila ierosinātā PDE5 inhibīcija izraisa cGMP koncentrācijas palielināšanos briedumķermeņos. Tādēļ, lai iestātos sildenafila vēlamais farmakoloģiskais efekts, nepieciešama seksuāla stimulācija.

Farmakodinamiskā iedarbība

Pētījumos in vitro noskaidrots, ka sildenafils selektīvi iedarbojas uz PDE5, kas ir iesaistīts erekcijas procesā. Iedarbība uz PDE5 ir izteiktāka, nekā uz citām zināmajām fosfodiesterāzēm. Selektivitāte pret PDE6, kas piedalās gaismas pārvadē tīklenē, ir 10 reizes vājāka. Lietojot maksimālās ieteicamās devas, selektivitāte pret PDE1 ir 80 reizes vājāka, bet selektivitāte pret PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 un 11 ir 700 reizes vājāka. Sildenafila selektivitāte pret PDE5 ir 4000 reizes lielāka, nekā pret PDE3 - cAMF specifisku fosfoesterāzes izoformu, kas piedalās sirds kontraktilitātes regulācijā.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Divi klīniskie pētījumi, kurus veica, lai noskaidrotu laika periodu pēc devas lietošanas, kurā sildenafils, reaģējot uz seksuālu stimulāciju, var izraisīt erekciju. Dzimumlocekļa pletismogrāfijas pētījumā (RigiScan) par pacientiem tukšā dūšā, tiem, kuri sasniedza erekciju ar 60% rigiditāti (pietiekamu dzimumaktam), erekcijas iestāšanās laika mediāna bija 25 minūtes (diapazonā no 12 līdz 37 minūtēm). Citā RigiScan pētījumā sildenafils, reaģējot uz seksuālu stimulāciju, erekciju spēja izraisīt vēl 4-5 stundas pēc devas lietošanas.

Sildenafils izraisa vieglu un pārejošu asinsspiediena pazemināšanos, kas vairumā gadījumu klīniski neizpaužas. Pēc 100 mg perorālas devas sistoliskā asinsspiediena guļus stāvoklī vidējais maksimālais pazeminājums bija 8,4 mm Hg. Diastoliskais asinsspiediens attiecīgi izmainījās par 5,5 mm Hg. Šāds asinsspiediena pazeminājums atbilst sildenafila vazodilatatora darbībai, ko, iespējams, nosaka GMP līmeņa paaugstināšanās asinsvadu gludajā muskulatūrā. Viena perorāla sildenafila deva līdz 100 mg veseliem brīvprātīgajiem neizraisīja klīniski nozīmīgas pārmaiņas EKG.

Pētījumā par vienas perorālas sildenafila 100 mg devas hemodinamisko ietekmi 14 pacientiem ar smagu koronāro artēriju slimību (KAS) (>70% stenozi vismaz vienā koronārajā artērijā) vidējais sistoliskais un diastoliskais asinsspiediens mazinājās attiecīgi par 7% un 6%, salīdzinot ar terapijas sākumā noteikto. Vidējais pulmonālais sistoliskais asinsspiediens samazinājās par 9%. Tika novērots, ka sildenafils neietekmē sirds izsviedi un neizmaina asins plūsmu stenozētajās koronārajās artērijās.

Dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā pētījumā par fiziskas slodzes radītu stresu tika vērtēti 144 pacienti ar erektilo disfunkciju un hronisku stabilu stenokardiju, kuri regulāri bija saņēmuši zāles pret stenokardiju (izņemot nitrātus). Iegūtie rezultāti parādīja, ka laiks līdz stenokardijas ierobežošanai, lietojot sildenafilu, klīniski nozīmīgi neatšķīrās no tā, ko novēroja placebo.

Dažiem pacientiem 1 stundu pēc 100 mg devas lietošanas, izmantojot Farnsworth-Munsell 100 nokrāsu testu, konstatēja vieglas un pārejošas krāsu (zilās/zaļās) atšķiršanas spēju pārmaiņas, bet 2 stundas pēc devas lietošanas nekāda ietekme vairs nebija konstatējama. Uzskata, ka šīs krāsu izšķiršanas spēju pārmaiņas ir saistītas ar PDE6 inhibīciju, tādējādi ietekmējot gaismas pārvadīšanas kaskādi tīklenē. Sildenafils redzes asumu un kontrasta jutīgumu neietekmē. Placebo kontrolētā pētījumā pacientiem ar dokumentētu vecuma izraisītu makulas deģenerāciju agrīnā stadijā (n=9), sildenafils (vienreizēja deva 100 mg) neizraisīja būtiskas izmaiņas redzes testos (redzes asums, Amsler grid, luksofora simulācijas tests, Humphrey perimetrs un fotostress).

Veseliem brīvprātīgajiem pēc vienas 100 mg perorālas sildenafila devas netika konstatēta ietekme uz spermatozoīdu kustīgumu vai morfoloģiju (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Papildu informācija par klīniskajiem pētījumiem

Sildenafils klīniskajos pētījumos tika lietots vairāk nekā 8000 pacientu vecumā no 19 līdz 87 gadiem. Tika pētītas šādu pacientu grupas: gados vecāki pacienti (19,9%), pacienti ar hipertensiju (30,9%), cukura diabētu (20,3%), sirds išēmisko slimību (5,8%), hiperlipidēmiju (19,8%), muguras smadzeņu bojājumiem (0,6%), depresiju (5,2%), prostatas transuretrālo rezekciju (3,7%), radikālu prostatektomiju (3,3%). Šīs pacientu grupas tika pārstāvētas nepilnvērtīgi vai vispār netika pārstāvētas: pacienti pēc iegurņa operācijām, pacienti pēc staru terapijas, pacienti ar smagiem nieru vai aknu funkciju traucējumiem un pacienti, kuri slimoja ar noteiktām kardiovaskulārām patoloģijām (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fiksēto devu pētījumos to slimnieku īpatsvars, kuri ziņoja par erekcijas uzlabošanos ārstēšanās rezultātā, bija šāds: 62% (25 mg), 74% (50 mg) un 82% (100 mg) salīdzinājumā ar 25% placebo grupā. Placebo kontrolētajos pētījumos pacientu skaits, kuri sildenafila dēļ vēlējās pārtraukt terapiju, bija neliels un pielīdzināms placebo. Apkopojot visu pētījumu datus, pacientu īpatsvars, kuri ziņoja par erekcijas uzlabošanos sildenafila lietošanas rezultātā, bija šāds: 84% no psihogēnās erektilās disfunkcijas pacientiem, 77% no jauktas ģenēzes erektilās disfunkcijas pacientiem, 68% no organiskas izcelsmes erektilās disfunkcijas pacientiem, 67% no gados vecākiem pacientiem, 59% no cukura diabēta slimniekiem, 69% no sirds išēmiskās slimības pacientiem, 68% no pacientiem ar hipertensiju, 61% no pacientiem pēc prostatas transuretrālas rezekcijas, 43% no pacientiem pēc radikālas prostatektomijas, 83% no pacientiem ar muguras smadzeņu bojājumu, 75% no depresijas pacientiem. Sildenafila drošums un efektivitāte saglabājās arī ilgtermiņa pētījumos.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt sildenafila pētījumu rezultātus visās pediatriskās populācijas apakšgrupās erektilās disfunkcijas ārstēšanai. Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Sildenafils strauji uzsūcas. Maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 30 līdz 120 minūšu laikā (mediāna: 60 minūtes) pēc perorālas lietošanas tukšā dūšā. Vidējā absolūtā bioloģiskā pieejamība pēc perorālas lietošanas ir 41% (diapazons 25-63%). AUC un C_max pēc sildenafila perorālas lietošanas pieaug proporcionāli devai visā ieteicamo devu diapazonā (25-100 mg).

Lietojot sildenafilu maltītes laikā, tā uzsūkšanās ātrums samazinās un t_max pagarinās vidēji par 60 minūtēm, bet C_max samazinās vidēji par 29%.

Izkliede

Sildenafila vidējais izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā (IT) ir 105 l, kas norāda izkliedi audos. Pēc vienas 100 mg perorālas devas, sildenafila vidējā maksimālā kopējā koncentrācija plazmā ir aptuveni 440 ng/ml (CV 40%). Tā kā 96% sildenafila (un tā galvenā cirkulējošā metabolīta – N-demetil-sildenafila) ir saistīti ar plazmas proteīniem, vidējā maksimālā brīvā sildenafila koncentrācija plazmā ir 18 ng/ml (38 nM). Saistīšanās ar proteīniem nav atkarīga no zāļu kopējās koncentrācijas.

Veseliem brīvprātīgajiem, kuri saņēma sildenafilu (vienu 100 mg devu), 90 minūtes vēlāk ejakulātā varēja konstatēt mazāk par 0,0002% no ievadītās devas (vidēji 188 ng).

Biotransformācija

Sildenafila klīrensu nodrošina galvenokārt divi aknu mikrosomu izoenzīmi - CYP3A4 (galvenais metabolisma ceļš) un CYP2C9 (mazāk nozīmīgs metabolisma ceļš). Galvenais asinsritē cirkulējošais metabolīts rodas sildenafila N-demetilācijas rezultātā. Šī metabolīta selektivitātes profils pret fosfodiesterāzēm ir līdzīgs sildenafila profilam, un tā iedarbība uz PDE5 in vitro ir aptuveni 50% no sildenafila iedarbības. Šī metabolīta koncentrācija plazmā ir aptuveni 40% no sildenafila koncentrācijas plazmā. N-demetil-metabolīts tiek turpmāk metabolizēts, tā terminālās eliminācijas pusperiods ir aptuveni 4 stundas.

Eliminācija

Sildenafila kopējais klīrenss organismā ir 41 l/h, līdz ar to eliminācijas pusperiods terminālajā fāzē ir 3-5 h. Pēc perorālas vai intravenozas ievadīšanas sildenafils tiek izvadīts metabolītu formā, galvenokārt ar fēcēm (aptuveni 80% no lietotās perorālās devas), mazāk - ar urīnu (aptuveni 13% no lietotās perorālās devas).

Farmakokinētika īpašās pacientu grupās

Gados vecāki cilvēki

Veseliem, gados vecākiem (65 gadus veciem un vecākiem) brīvprātīgajiem konstatēja samazinātu sildenafila klīrensu, kura dēļ sildenafila un tā aktīvā N-demetil-metabolīta koncentrācija plazmā bija par aptuveni 90% lielāka, nekā gados jaunākiem (18-45 gadus veciem) veseliem brīvprātīgajiem. Tā kā ar vecumu mainās saistīšanās ar plazmas proteīniem, brīvā sildenafila koncentrācija plazmā attiecīgi bija par 40% lielāka.

Nieru mazspēja

Brīvprātīgajiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss = 30-80 ml/min) sildenafila farmakokinētika pēc vienas 50 mg perorālas devas lietošanas nebija izmainīta. N-demetil-metabolīta vidējie AUC un C_max rādītāji palielinājās attiecīgi līdz 126% un 73%, salīdzinot ar tāda paša vecuma brīvprātīgajiem bez nieru darbības traucējumiem. Tomēr izteiktu individuālu atšķirību dēļ šīs novirzes nebija statistiski nozīmīgas. Brīvprātīgajiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <30 ml/min) sildenafila klīrenss bija samazināts, tādēļ AUC un C_max vidēji palielinājās par attiecīgi 100% un 88%, salīdzinot ar tāda paša vecuma brīvprātīgajiem bez nieru darbības traucējumiem. Pie tam N demetil-metabolīta AUC un C_max rādītāji ievērojami palielinājās attiecīgi par 200% un 79%.

Aknu mazspēja

Brīvprātīgajiem ar vieglas vai vidējas pakāpes aknu cirozi (A un B klases pēc Child-Pugh) sildenafila klīrenss bija samazināts, tādēļ palielinājās AUC (84%) un C_max (47%), salīdzinot ar tāda paša vecuma brīvprātīgajiem bez aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar smagiem aknu funkciju traucējumiem sildenafila farmakokinētika nav pētīta.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Mikrokristāliskā celuloze (E460)

Bezūdens kalcija hidrogēnfosfāts (E341)

Kopovidons

Kroskarmelozes nātrija sāls (E468)

Magnija stearāts (E 470b)

Saharīna nātrija sāls (E954)

Indigokarmīns

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Polivinilhlorīda-Aclar/alumīnija blisteris

Iepakojuma lielumi

1, 2, 4, 8, 12 tabletes

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Sandoz d.d.

Verovškova 57

SI-1000 Ljubljana

Slovēnija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

10/2018