Avixar

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Avixar 50 mg košļājamās tabletes

Avixar 100 mg košļājamās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra košļājamā tablete satur 50 mg sildenafila (Sildenafilum), kas atbilst 70,24 mg sildenafila citrāta.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību: 4,30 mg aspartāma (E 951),

140,915 mg laktozes monohidrāta.

Katra košļājamā tablete satur 100 mg sildenafila (Sildenafilum), kas atbilst 140,48 mg sildenafila citrāta.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību: 8,60 mg aspartāma (E 951),

281,83 mg laktozes monohidrāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Košļājamā tablete.

50 mg: balta, trīsstūrveida, ar sāna malu 8,8 mm, abpusēji izliekta, ar iespiedumu „50” vienā pusē.

100 mg: balta, trīsstūrveida, ar sāna malu 11,8 mm, abpusēji izliekta, ar iespiedumu „100” vienā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Avixar ir indicēts pieaugušiem vīriešiem ar erektilo disfunkciju, t.i., nespēju sasniegt vai saglabāt dzimumaktam pietiekamu erekciju.

Lai Avixar iedarbotos, nepieciešams seksuāls uzbudinājums.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Lietošana pieaugušajiem

Ieteicamā deva ir 50 mg, vajadzības gadījumos to lieto apmēram vienu stundu pirms seksuālās aktivitātes.

Tabletes ir jāsakošļā pirms norīšanas.

Atkarībā no efektivitātes un zāļu panesamības devu var palielināt līdz 100 mg vai samazināt līdz 25 mg. Maksimālā ieteicamā deva ir 100 mg. Maksimālais ieteicamais lietošanas biežums ir viena reize dienā. Ja Avixar lieto kopā ar uzturu, darbības sākums var būt vēlāks nekā lietojot tukšā dūšā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Ja nepieciešamo devu nav iespējams nodrošināt ar Avixar, tad var lietot citas zāles, kas satur to pašu aktīvo vielu.

Īpašas populācijas

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem pacientiem (no 65 gadu vecuma) devas korekcija nav nepieciešama.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Apakšpunktā “Lietošana pieaugušajiem” aprakstītās ieteicamās devas attiecas uz pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30–80 ml/min).

Tā kā pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <30 ml/min) sildenafila klīrensa ātrums ir mazāks, jāapsver 25 mg devas lietošana. Ievērojot efektivitāti un panesamību, devu pēc nepieciešamības var pakāpeniski palielināt līdz 50 mg un 100 mg.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Tā kā pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (piemēram, cirozi) sildenafila klīrensa ātrums ir mazāks, jāapsver 25 mg devas lietošana. Ievērojot efektivitāti un panesamību, devu pēc nepieciešamības var pakāpeniski palielināt līdz 50 mg un 100 mg.

Pediatriskā populācija

Avixar nav indicēts pacientiem, kuri jaunāki par 18 gadiem.

Lietošana pacientiem, kuri lieto citas zāles

Izņemot ritonavīru, kura lietošanas gadījumā vienlaicīga sildenafila lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu), pārējos gadījumos pacientiem, kuri vienlaikus saņem CYP3A4 inhibitorus, jāapsver 25 mg lielas sākumdevas lietošana (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lai līdz minimumam samazinātu ortostatiskas hipotensijas iespējamību pacientiem, kas tiek ārstēti ar alfa-blokatoriem, pirms sildenafila terapijas uzsākšanas pacientu stāvoklim jābūt stabilizētam ar alfa-blokatoriem. Turklāt jāapsver sildenafila lietošanas uzsākšana ar 25 mg lielu devu (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktus).

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā minētajām palīgvielām.

Zināms, ka sildenafils potencē nitrātu hipotensīvo iedarbību, jo tā darbības mehānisms saistīts ar slāpekļa oksīda/cikliskā guanozīnmonofosfāta (cGMP) metabolismu (skatīt 5.1. apakšpunktu), tāpēc to nedrīkst dot slimniekiem, kuri lieto jebkura veida slāpekļa oksīda donorus (piemēram, amilnitrītu) vai nitrātus.

PDE5 inhibitoru, tajā skaitā sildenafila, vienlaicīga lietošana ar guanilātciklāzes stimulatoriem, kā riociguats, ir kontrindicēta, jo pastāv simptomātiskas hipotensijas rašanās iepējamība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vīriešiem, kuriem seksuālā aktivitāte nav ieteicama (piemēram, pacientiem ar smagām kardiovaskulārām slimībām, tādām kā nestabilā stenokardija vai izteikta sirds mazspēja), nevajadzētu lietot nekādus erektilās disfunkcijas ārstēšanas līdzekļus, ieskaitot sildenafilu.

Avixar ir kontrindicēts pacientiem, kuriem sakarā ar nearterītisku išēmisku priekšējo optisko neiropātiju (NIPON) ir redzes zudums vienā acī, neskatoties uz to vai šī epizode ir vai nav bijusi saistībā ar iepriekšēju PDE5 inhibitoru lietošanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Sildenafila lietošanas drošums nav pētīts šādām pacientu grupām: smagi aknu darbības traucējumi, hipotensija (asinsspiediens <90/50 mm Hg), nesen pārciesta trieka, miokarda infarkts, kā arī pacientiem, kuriem diagnosticēta pārmantota deģeneratīva tīklenes slimība, piem., retinitis pigmentosa (nelielai daļai šo pacientu ir tīklenes fosfodiesterāžu ģenētisks defekts), tādēļ šiem pacientiem sildenafila lietošana ir kontrindicēta.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Lai noteiktu erektilās disfunkcijas diagnozi, iespējamo traucējuma cēloni un uzsāktu farmakoloģisku ārstēšanu, nepieciešami anamnēzes un izmeklēšanas dati.

Kardiovaskulārā riska faktori

Ar seksuālo aktivitāti saistīts noteiktas pakāpes kardiovaskulārais risks, tāpēc, pirms uzsākt jebkuru erektilās funkcijas traucējumu terapiju, ārstam jānovērtē pacienta kardiovaskulārās sistēmas stāvoklis. Sildenafilam piemīt vazodilatatora īpašības, rezultātā tas izraisa nelielu un pārejošu asinsspiediena pazemināšanos (skatīt 5.1. apakšpunktu). Iekams parakstīt sildenafilu, ārstam jānovērtē, vai pacientiem ar zināmām pamatslimībām šāds vazodilatatorais efekts, sevišķi vienlaikus ar seksuālo aktivitāti, nelabvēlīgi neietekmēs viņu veselības stāvokli. Pastiprināta jutība pret vazodilatatoriem ir pacientiem ar kreisā sirds kambara obstrukciju (piemēram, aortas stenoze, hipertrofiskā obstruktīvā

kardiomiopātija) un pacientiem ar reti sastopamo polisistēmiskās atrofijas sindromu, kas izpaužas ar krasi izteiktu asinsspiediena autonomās kontroles nepilnvērtību.

Avixar potencē nitrātu hipotensīvo efektu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Kopš sildenafila izplatīšanas sākuma saņemti ziņojumi par smagām kardiovaskulārām reakcijām, ieskaitot miokarda infarktu, nestabilo stenokardiju, pēkšņu kardiālu nāvi, ventrikulārām aritmijām, cerebrovaskulāru hemorāģiju, transitoru išēmisko lēkmi, hipertensiju un hipotensiju, kas laika ziņā sakrituši ar sildenafila lietošanu.

Vairumam šo pacientu, taču ne visiem, jau iepriekš bijuši kardiovaskulāras slimības riska faktori. Liela daļa šo atgadījumu notikuši dzimumakta laikā vai tūliņ pēc tā, daži radušies drīz pēc sildenafila iedzeršanas bez seksuālas aktivitātes. Noteikt, vai šie atgadījumi ir tieši saistīti ar sildenafila lietošanu un seksuālo aktivitāti, vai radušies citu faktoru ietekmē, nav iespējams.

Priapisms

Erektilās funkcijas traucējumu novēršanai domātie līdzekļi, ieskaitot sildenafilu, lietojami piesardzīgi slimniekiem, kuriem konstatēta dzimumlocekļa anatomiska deformācija (piem, angulācija, kavernozā fibroze vai Peirona slimība), kā arī pacientiem, kuru stāvoklis var veicināt priapismu (piemēram, sirpjveida šūnu anēmija, multiplā mieloma vai leikēmija).

Pēcreģistrācijas periodā ziņots par ilgstošu erekciju un priapismu sildenafila terapijas laikā. Ja erekcija ilgst vairāk nekā 4 stundas, pacientam nekavējoties jālūdz medicīniskā palīdzība. Ja priapismu neārstē nekavējoties, var tikt bojāti dzimumlocekļa audi un rasties neatgriezeniska impotence.

Lietošana vienlaikus ar citiem PDE5 inhibitoriem vai citām zālēm erektilās disfunkcijas ārstēšanai

Pagaidām nav izpētīts, cik iedarbīga un droša ir sildenafila kombinācija ar citiem PDE5 inhibitoriem, citām plaušu arteriālās hipertensijas (PAH) ārstēšanā izmantotajām zālēm, kas satur sildenafilu, vai citām erektilās funkcijas traucējumu novēršanai lietotām zālēm. Tāpēc šāda kombinācija nav ieteicama.

Ietekme uz redzi

Ir saņemti spontāni ziņojumi par redzes traucējumu gadījumiem saistībā ar sildenafila un citu PDE5 inhibitoru lietošanu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ir saņemti spontāni ziņojumi un lietošanas novērojumos konstatēta nearterītiska išēmiska priekšēja optiska neiropātija, rets stāvoklis, saistībā ar sildenafila un citu PDE5 inhibitoru lietošanu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem jāpaskaidro, ka pēkšņa redzes traucējuma gadījumā jāpārtrauc Avixar lietošana un viņiem nekavējoties jākonsultējas ar ārstu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Lietošana vienlaikus ar ritonavīru

Nav ieteicama sildenafila kombinācija ar ritonavīru (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietošana vienlaikus ar alfa receptoru blokatoriem

Ieteicams ievērot piesardzību lietojot sildenafilu pacientiem, kuri lieto alfa-blokatorus, jo šo zāļu vienlaikus lietošana nedaudziem jutīgiem indivīdiem var radīt simptomātisku hipotensiju (skatīt 4.5. apakšpunktu). Tas pārsvarā var atgadīties pirmo 4 stundu laikā pēc sildenafila lietošanas. Lai samazinātu potenciālo posturālās hipotensijas rašanos, pacientam, kurš lieto alfa-blokatoru terapiju, pirms sildenafila terapijas uzsākšanas, jābūt hemodinamiski stabilam. Jāapsver sildenafila terapijas uzsākšana ar devu 25 mg (skatīt 4.2. apakšpunktu). Turklāt ārstam jādod padoms pacientam, ko darīt, ja rodas posturālās hipotensijas simptomi.

Ietekme uz asiņošanu

Pētījumi in vitro ar cilvēka trombocītiem rāda, ka sildenafils potencē nātrija nitroprusīda spēju kavēt agregāciju. Trūkst ziņu par sildenafila lietošanas drošumu slimniekiem ar asinsreces traucējumiem vai aktīvu peptisku čūlu. Tāpēc šādiem pacientiem sildenafils lietojams, rūpīgi izvērtējot iespējamo risku un vēlamo terapeitisko efektu.

Sievietes

Avixar nav indicēts lietošanai sievietēm.

Satur aspartāmu, fenilalanīna avotu. Var būt kaitīgs cilvēkiem ar fenilketonūriju.

Satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Citu zāļu ietekme uz sildenafilu

Pētījumi in vitro

Sildenafila metabolisms noris, galvenokārt piedaloties citohroma P450 (CYP) izoformām 3A4 (metabolisma nozīmīgākais ceļš) un 2C9 (mazāk nozīmīgs ceļš). Šī iemesla dēļ minēto izoenzīmu inhibitori var samazināt sildenafila klīrensu, savukārt šo izoenzīmu inducētāji var palielināt sildenafila klīrensu.

Pētījumi in vivo

Klīniskajos pētījumos iegūto datu farmakokinētiskā analīze populācijā rāda, ka sildenafila klīrenss samazinās, ja to lieto kopā ar CYP3A4 inhibitoriem (tādiem kā ketokonazolu, eritromicīnu, cimetidīnu). Kaut gan šiem pacientiem netika konstatēts nevēlamo blakusparādību biežuma pieaugums, tomēr, ordinējot sildenafilu vienlaicīgi ar CYP3A4 inhibitoriem, ieteicamā sākuma deva ir 25 mg.

Kombinācijā ar HIV proteāžu inhibitoru ritonavīru, kurš ir ļoti spēcīgs P450 inhibitors, tā līdzsvara koncentrācijas apstākļos (500 mg divas reizes dienā) pievienojot sildenafilu (atsevišķu 100 mg devu), sildenafila C_max pieauga par 300% (4 reizes) un sildenafila plazmas AUC – par 1 000% (11 reizes). Pēc 24 stundām sildenafila koncentrācija vēl arvien bija ap 200 ng/ml, kamēr, lietojot sildenafilu vienu pašu, tā ir ap 5 ng/ml. Tas atbilst zināmajam faktam, ka ritonavīram piemīt izteikta iedarbība uz ļoti daudziem no P450 substrātiem. Ritonavīra farmakokinētiku sildenafils neietekmēja. Ņemot vērā šādus farmakokinētiskos datus, sildenafila kombinācija ar ritonavīru nav vēlama (skatīt 4.4. apakšpunktu), jebkurā gadījumā sildenafila deva nekādos apstākļos nedrīkst pārsniegt 25 mg 48 stundu laikā.

Kombinācijā ar HIV proteāžu inhibitoru sahinavīru (CYP3A4 inhibitors) tā līdzsvara koncentrācijas apstākļos (1 200 mg trīs reizes dienā) pievienojot sildenafilu (atsevišķu 100 mg devu), sildenafila C_max palielinājās par 140% un sildenafila plazmas AUC – par 210%. Sahinavīra farmakokinētiku sildenafils neietekmēja (skatīt 4.2. apakšpunktu). Spēcīgākiem CYP3A4 inhibitoriem, kā ketokonazolam un itrakonazolam, sagaidāma vēl izteiktāka ietekme.

Lietojot vienu, atsevišķu, 100 mg lielu sildenafila devu vienlaicīgi ar eritromicīnu, mērenu CYP3A4 inhibitoru, tā vienmērīgas koncentrācijas apstākļos (500 mg divas reizes dienā 5 dienas pēc kārtas), sildenafila sistēmiskā iedarbība (AUC) pieauga par 182%. Pētījumos ar brīvprātīgiem veseliem vīriešiem azitromicīnam (500 mg dienā 3 dienas pēc kārtas) netika konstatēta nekāda ietekme uz sildenafila AUC, C_max, t_max un eliminācijas ātruma konstanti, kā arī vēlāk uz sildenafila vai tā galvenā cirkulējošā metabolīta eliminācijas pusperiodu. Cimetidīns (800 mg), citohroma P450 inhibitors un nespecifisks CYP3A4 inhibitors, pēc 50 mg sildenafila uzņemšanas veseliem brīvprātīgajiem izraisīja par 56% augstāku sildenafila koncentrāciju plazmā.

Greipfrūtu sula, kas ir zarnu sienā noritošā metabolisma CYP3A4 vājš inhibitors, var izraisīt mērenu sildenafila koncentrācijas pieaugumu plazmā.

Antacīdo līdzekļu (magnija hidroksīds/alumīnija hidroksīds) atsevišķas devas neietekmēja sildenafila bioloģisko pieejamību.

Kaut gan nav veikti specifiski zāļu mijiedarbības pētījumi ar visām zālēm, farmakokinētiskā analīze populācijā liecināja, ka sildenafila farmakokinētika netiek ietekmēta, ja vienlaicīgi lieto CYP2C9 inhibitorus (tolbutamīdu, varfarīnu, fenitoīnu), CYP2D6 inhibitorus (selektīvos serotonīna atpakaļsaistīšanas inhibitorus, tricikliskos antidepresantus), tiazīdus un tiem līdzīgus diurētiskus līdzekļus, cilpas un kāliju saudzējošos diurētiskos līdzekļus, angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitorus, kalcija kanālu blokatorus, beta adrenerģisko receptoru antagonistus vai CYP450 metabolisma inducētājus (rifampicīnu, barbiturātus). Pētījumā ar brīvprātīgiem veseliem vīriešiem, vienlaicīgi ievadot endotelīna antagonistu bosentānu ([mērens] CYP3A4, CYP2C9 un iespējams arī CYP2C19 inducētājs) līdzsvara koncentrācijā (125 mg divreiz dienā) ar sildenafilu līdzsvara koncentrācijā (80 mg trīsreiz dienā), samazinājās sildenafila AUC un C_max attiecīgi par 62,6% un 55,4%. Tādēļ gaidāma izteiktāka sildenafila koncentrācijas samazināšanās plazmā, ja vienlaicīgi ievada spēcīgu CYP3A4 inducētāju, piemēram, rifampicīnu.

Nikorandils ir kalcija kanālu aktivatora un nitrāta hibrīds. Nitrāta komponentes dēļ tas var radīt nopietnu mijiedarbību ar sildenafilu.

Sildenafila ietekme uz citām zālēm

Pētījumi in vitro

Sildenafils ir citohroma P450 vājš inhibitors, iedarbojoties uz izoformām 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 un 3A4 (IC₅₀>150 μM). Ņemot vērā, ka pēc ieteicamo devu ievadīšanas maksimālā sildenafila koncentrācija plazmā ir aptuveni 1 μM, maz ticams, ka Avixar varētu ietekmēt šo izoenzīmu substrātu klīrensu.

Nav datu par sildenafila mijiedarbību ar nespecifiskajiem fosfodiesterāzes inhibitoriem, kā, piemēram, ar teofilīnu un dipiridamolu.

Pētījumi in vivo

Atbilstoši jau zināmai sildenafila ietekmei uz slāpekļa oksīda/cGMP mehānismu (skatīt 5.1. apakšpunktu), novērots, ka sildenafils potencē nitrātu hipotensīvos efektus, tādēļ tā vienlaicīga lietošana kopā ar slāpekļa oksīda donoriem vai nitrātiem jebkurā formā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Riociguats: preklīniskie pētījumi liecināja par aditīvu sistēmiska asinsspiediena pazemināšanās efektu, PDE5 inhibitorus lietojot kopā ar riociguatu. Klīniskajos pētījumos riociguats apliecināja spēju palielināt PDE5 inhibitoru hipotensīvo iedarbību. Lietojot šo kombināciju, pētāmajā populācijā labvēlīga klīniskā iedarbība netika novērota. Riociguata vienlaicīga lietošana kopā ar PDE5 inhibitoriem, tajā skaitā sildenafilu, ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Nedaudziem jutīgiem indivīdiem, kuri lieto alfa-blokatoru terapiju, vienlaikus sildenafila lietošana var radīt simptomātisku hipotensiju. Tas pārsvarā var atgadīties pirmo 4 stundu laikā pēc sildenafila lietošanas (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Trijos specifiskos zāļu-zāļu mijiedarbības pētījumos lietoja vienlaicīgi alfa-blokatoru doksazosīnu (4 mg un 8 mg) un sildenafilu (25 mg, 50 mg vai 100 mg) pacientiem ar labdabīgu prostatas hiperplāziju (LPH), kas stabilizēta ar doksazosīna terapiju.

Šo pētījumu populācijā guļus stāvoklī mērītais asinsspiediens vidēji papildus pazeminājās par 7/7 mmHg, 9/5 mmHg un 8/4 mmHg un stāvus mērītais asinsspiediens vidēji papildus pazeminājās attiecīgi par 6/6 mmHg, 11/4 mmHg un 4/5 mmHg. Ar doksazosīna terapiju stabilizētiem pacientiem, lietojot vienlaicīgi sildenafilu un doksazosīnu, bijuši reti ziņojumi par pieredzētu simptomātisku posturālu hipotensiju. Šie ziņojumi ietvēra reiboni un vieglu apskurbumu, bet ne sinkopi.

Lietojot sildenafilu (50 mg) kombinācijā ar tolbutamīdu (250 mg) vai varfarīnu (40 mg), nozīmīga mijiedarbība nav konstatēta, lai gan abu savienojumu metabolisms noris ar CYP2C9 piedalīšanos.

Sildenafils (50 mg) nepotencēja asins tecēšanas laika pagarinājumu, ko izraisījusi acetilsalicilskābe (150 mg).

Sildenafils (50 mg) nepotencēja alkohola hipotensīvo efektu veseliem brīvprātīgajiem, kuriem alkohola maksimālā koncentrācija asinīs vidēji bija 80 mg/dl.

Apkopojot datus par šādām hipotensīvo līdzekļu grupām: diurētiķi, bēta-blokatori, ACE inhibitori, angiotensīna II inhibitori, antihipertensīvās zāles (vazodilatatori un centrālas iedarbības līdzekļi), adrenerģisko neironu blokatori, kalcija kanālu blokatori un alfa adrenoreceptoru blokatori, konstatēts, ka blakusparādību profils sildenafilu saņēmušajiem pacientiem neatšķīrās no placebo grupas. Specifiskā mijiedarbības pētījumā, amlodipīnu lietojošiem hipertensijas pacientiem līdztekus dodot sildenafilu (100 mg), novēroja sistoliskā asinsspiediena papildu pazeminājumu par 8 mmHg guļus stāvoklī. Attiecīgais diastoliskā asinsspiediena papildu pazeminājums guļus stāvoklī bija 7 mm Hg. Šī papildu pazemināšanās bija līdzvērtīga asinsspiediena pazeminājumam, kādu novēroja veseliem brīvprātīgajiem, kas saņēma sildenafilu vienu pašu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Sildenafils (100 mg) neietekmēja HIV proteāžu inhibitoru sahinavīra un ritonavīra (abi ir CYP3A4 substrāti) farmakokinētiku to līdzsvara koncentrācijas apstākļos.

Sildenafils līdzsvara koncentrācijā (80 mg trīsreiz dienā) brīvprātīgiem veseliem vīriešiem radīja bosentāna AUC paaugstināšanos par 49,8% un bosentāna C_max paaugstināšanos par 42% (125 mg divreiz dienā).

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Avixar nav indicēts lietošanai sievietēm.

Grūtniecība un barošana ar krūti

Pietiekami plaši un labi kontrolēti pētījumi ar grūtniecēm vai sievietēm, kuras baro ar krūti, nav veikti.

Reproduktivitātes pētījumos ar žurkām un trušiem pēc sildenafila perorālas ievadīšanas netika konstatēta nekāda nevēlama iedarbība.

Fertilitāte

Veseliem brīvprātīgajiem pēc vienas 100 mg lielas sildenafila devas netika konstatēta ietekme uz spermatozoīdu kustīgumu vai morfoloģiju (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Sildenafila klīniskajos pētījumos bijuši ziņojumi par reiboņiem un redzes traucējumiem, tādēļ

pacientiem jāzina, kā viņi reaģē uz Avixar, iekams tie vada automašīnu vai strādā ar mehāniskām iekārtām.

Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Sildenafila drošuma profils tiek pamatots ar 9 570 pacientiem 74 dubultmaskētos ar placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos. Klīniskajos pētījumos visbiežāk ziņotās blakusparādības pacientiem, kuri saņēma sildenafilu, bija galvassāpes, piesarkums, dispepsija, deguna gļotādas tūska, reibonis, slikta dūša, karstuma viļņi, redzes traucējumi, cianopsija un redzes miglošanās.

Pēcreģistrācijas uzraudzībā tika apkopotas blakusparādības par >10 gadu izvērtētu periodu. Šo blakusparādību biežumu nevar noteikt precīzi, jo ne visas blakusparādības tika ziņotas Reģistrācijas Apliecības īpašniekam un iekļautas drošuma datubāzē.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Visas medicīniski būtiskās blakusparādības, kuras tika novērotas klīniskajos pētījumos biežāk kā placebo grupā, zemāk norādītajā tabulā ir sakārtotas pēc orgānu sistēmu klasifikācijas un biežuma (ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10000 līdz <1/1000)).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula Klīniskajos pētījumos ziņotās medicīniski būtiskās blakusparādības, kuras bija biežāk sastopamas nekā placebo grupā un pēcreģistrācijas uzraudzībā ziņotās medicīniski būtiskās blakusparādības

Orgānu sistēma

Ļoti bieži

(≥ 1/10)

Bieži

(≥ 1/100 līdz < 1/10)

Retāk

(≥ 1/1 000 līdz < 1/100)

Reti

(≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000)

Infekcijas un infestācijas

Rinīts

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstināta jutība

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Reibonis

Miegainība, hipoestēzija

Insults,

pārejošas išēmijas lēkmes,

krampji*,

recidivējoši krampji*, sinkope

Acu bojājumiIzmainīta krāsu uztvere**, redzes traucējumi, redzes miglošanās

Asarošanas pataloģija***, acu sāpes, fotofobija, fotopsija,

acu hiperēmija, redzes spilgtuma pastiprināšanās, konjunktivīts

Nearterītiska priekšēja išēmiska redzes nerva neiropātija (NAION)*, tīklenes asinsvadu oklūzija*,

asinsizplūdums tīklenē, aterosklerotiska retinopātija,

tīklenes patoloģijas, glaukoma,

redzes lauka defekti, diplopija,

redzes asuma samazināšanās,

miopija,

astenopija,

stiklveida ķermeņa apduļķojumi, varavīksnenes patoloģija, midriāze,

gaismas oreols,

acu tūska,

acu pietūkums,

acu bojājumi, konjunktīvas hiperēmija, acu kairinājums, patoloģiskas sajūtas acī, plakstiņu tūska,

sklēras krāsas pārmaiņas

Ausu un labirinta bojājumi

Vertigo,

tinīts

Kurlums

Sirds funkcijas traucējumi

Tahikardija, sirdsklauves

Pēkšņa kardiāla nāve*, miokarda infarkts, ventrikulāra aritmija*, priekškambaru fibrilācija, nestabila stenokardija

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Pietvīkums, karstuma viļņi

Hipertensija, hipotensija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Aizlikts deguns

Deguna asiņošana, deguna blakusdobumu aizlikums

Spiediena sajūta rīklē, deguna tūska,

deguna sausums

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša, dispepsija

Gastroezofageālā atviļņa slimība, vemšana,

sāpes vēdera augšdaļā,

sausa mute

Mutes hipoestēzija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Izsitumi

Stīvensa-Džonsona sindroms (SDžS)*, toksiska epidermas nekrolīze (TEN)*

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Muskuļu sāpes, ekstremitāšu sāpes

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Hematūrija

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Dzimumlocekļa asiņošana,

priapisms*, hematospermija, pastiprināta erekcija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Sāpes krūtīs, nespēks, karstuma sajūta

Uzbudināmība

Izmeklējumi

Paātrināta sirdsdarbība

* Par šo parādību ziņots tikai pēcreģistrācijas periodā

** Izmainīta krāsu uztvere: hloropsija, hromatopsija, cianopsija, eritropsija un ksantopsija

*** Asarošanas patoloģija: acu sausums, asarošanas traucējumi un pastiprināta asarošana

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003, tālr.: +371 67078400, fakss: +371 67078428. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv"www.zva.gov.lv.

4.9. Pārdozēšana

Pētījumos, kuros piedalījās brīvprātīgie, lietojot atsevišķas devas pat līdz 800 mg, nevēlamās

blakusparādības bija tādas pašas kā, lietojot mazākas devas, taču tās bija biežākas un izteiktākas.

200 mg lielas devas nedeva lielāku efektu, bet palielināja blakusparādību (galvassāpju, piesarkuma, reiboņa, dispepsijas, deguna gļotādas tūskas, redzes traucējumu) biežumu.

Pārdozēšanas gadījumos jāveic attiecīgi standartizētie dzīvības funkciju uzturošie pasākumi. Nav sagaidāms, ka dialīze varētu paātrināt sildenafila klīrensu, jo tas spēcīgi saistās ar plazmas olbaltumvielām un netiek izvadīts ar urīnu.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: uroloģiskie līdzekļi, zāles erektilās disfunkcijas ārstēšanai, ATĶ kods: G04BE03

Darbības mehānisms

Sildenafils ir perorāls līdzeklis erektilās disfunkcijas ārstēšanai. Dabīga seksuāla kairinājuma

apstākļos tas atjauno traucētu erektilo funkciju, palielinot asiņu pieplūdumu dzimumloceklim.

Erekcijas fizioloģiskai norisei ir nepieciešama slāpekļa oksīda (NO) atbrīvošanās kavernozajos ķermeņos seksuālās stimulācijas laikā. Slāpekļa oksīds savukārt stimulē enzīma guanilātciklāzes aktivitāti, kas izraisa cikliskā guanozīnmonofosfāta (cGMP) līmeņa pieaugumu, rezultātā rodas kavernozo ķermeņu gludās muskulatūras atslābums, ļaujot tajos ieplūst asinīm.

Sildenafils ir spēcīgs un selektīvs cGMP specifiskās 5. tipa fosfodiesterāzes (PDE5) inhibitors kavernozajos ķermeņos, kur PDE5 ietekmē noris cGMP degradācija. Sildenafils ietekmē erekciju, iedarbojoties tikai lokāli. Tiešas relaksējošas iedarbības uz izolētu cilvēka kavernozo ķermeni sildenafilam nav, taču šīs zāles ievērojami pastiprina NO relaksējošo iedarbību uz šiem audiem. Aktivējoties NO/cGMP metabolisma ceļam, kā tas notiek seksuāla uzbudinājuma laikā, sildenafila ierosinātā PDE5 kavēšana izraisa izteiktu cGMP koncentrācijas palielināšanos kavernozajos ķermeņos. Tāpēc sildenafila vēlamais farmakoloģiskais efekts iestājas vienīgi seksuālās stimulācijas gadījumos.

Farmakodinamiskā iedarbība

Pētījumos in vitro noskaidrots, ka sildenafils selektīvi iedarbojas uz PDE5, kas ir iesaistīts erekcijas procesā. Efekts uz PDE5 ir vairāk izteikts nekā uz citām zināmajām fosfodiesterāzes formām. Desmit reizes vājāka ir darbība uz PDE6, kas piedalās gaismas pārvadē tīklenē. Pateicoties izteiktajai selektivitātei, pie maksimālās ieteicamās devas, sildenafilam nav būtiska efekta uz citām fosfodiesterāzes formām (80 reizes vājāka iedarbība uz PDE1, 700 reizes vājāka iedarbība uz PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 un 11). Salīdzinot PDE5 ar PDE3, uz PDE5 sildenafils darbojas 4000 reizes selektīvāk nekā uz PDE3 - cAMP specifisku fosfoesterāzes izoformu, kas piedalās sirds kontraktilitātes regulācijā.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Divi klīniskie pētījumi veikti, lai noskaidrotu laika periodu pēc devas lietošanas, kurā dabīga seksuālā kairinājuma apstākļos sildenafils var radīt erekciju. Pētījumā, kurā izmantota dzimumlocekļa pletismogrāfija (RigiScan), pacientiem, kuriem sildenafils, lietojot to tukšā dūšā, izraisīja erekciju ar 60% frigiditāti (pietiekama dzimumaktam), to novēroja vidēji pēc 25 minūtēm (diapazonā no 12 līdz 37 minūtēm). Citā RigiScan pētījumā sildenafils vēl 4-5 stundas pēc devas saņemšanas bija spējīgs izsaukt erekciju seksuālas stimulācijas apstākļos.

Sildenafils izraisa vieglu un pārejošu asinsspiediena pazemināšanos, kas vairumā gadījumu klīniski neizpaužas. Pēc 100 mg perorālas devas sistoliskā asinsspiediena vidējā maksimālā pazemināšanās guļus stāvoklī bija 8,4 mm Hg. Attiecīgās diastoliskā asinsspiediena pārmaiņas bija 5,5 mm Hg. Šāds asinsspiediena pazeminājums saistāms ar sildenafila vazodilatatoro iedarbību, iespējams, sakarā ar cGMP līmeņa pieaugumu asinsvadu gludajā muskulatūrā. Vienreiz ieņemtas sildenafila devas līdz 100 mg veseliem brīvprātīgajiem neizraisīja klīniski nozīmīgas pārmaiņas elektrokardiogrammā.

Pētījumā par hemodinamisko iedarbību, lietojot vienreizēju sildenafila 100 mg devu, 14 pacientiem ar smagu koronāro artēriju slimību (stenoze >70% vismaz vienā koronārajā artērijā) vidējais sistoliskais un diastoliskais asinsspiediens mazinājās par 7% un 6%, tātad bija tuvu terapijas sākumā noteiktajam. Vidējais sistoliskais asinsspiediens plaušu asinsritē mazinājās par 9%. Pierādījās, ka sildenafils neiespaido sirds izsviedi un neizmaina asins plūsmu stenozētajās koronārajās artērijās.

Dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā pētījumā par fiziskas slodzes radītu stresu tika vērtēti 144 pacienti ar erektilo disfunkciju un hronisku stabilu stenokardiju, kuri regulāri ir saņēmuši zāles pret stenokardiju (izņemot nitrātus). Iegūtie rezultāti parādīja, ka vērtējot pēc laika, kas nepieciešams stenokardijas ierobežošanai, nav klīniski nozīmīgas atšķirības starp sildenafilu un placebo.

Dažiem pacientiem 1 stundu pēc 100 mg devas lietošanas, izmantojot Farnsworth-Munsell 100 nokrāsu testu, konstatēja vieglas un pārejošas krāsu (zilās/zaļās) atšķiršanas spēju pārmaiņas, bet 2 stundas pēc devas nekāda iedarbība vairs nebija konstatējama. Uzskata, ka šīs krāsu izšķiršanas spēju pārmaiņas ir saistītas ar PDE6 kavēšanu, tādējādi ietekmējot gaismas pārvadīšanas kaskādi tīklenē.

Sildenafils redzes asumu un kontrasta jutīgumu neietekmē. Mazā placebo kontrolētā pētījumā, pacientiem ar dokumentētu vecuma izraisītu makulas deģenerāciju (n=9), sildenafils (vienreizēja deva 100 mg) bija ar labu toleranci un klīniski netika novērotas būtiskas izmaiņas redzes testos (redzes asumā, Amsler grid, luksofora simulācijas testā, Humphrey perimetrā un fotostresā).

Veseliem brīvprātīgajiem pēc vienas sildenafila 100 mg devas iekšķīgas lietošanas netika konstatēta nekāda ietekme uz spermatozoīdu kustīgumu vai morfoloģiju (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Pārējā klīniskajos pētījumos iegūtā informācija

Sildenafils klīniskajos pētījumos tika lietots vairāk nekā 8000 pacientu vecumā no 19 līdz 87 gadiem. Pētītas šādu pacientu grupas: gados vecāki pacienti (19,9%), pacienti ar hipertensiju (30,9%), diabetes mellitus (20,3%), sirds išēmisko slimību (5,8%), hiperlipidēmiju (19,8%), muguras smadzeņu bojājumiem (0,6%), depresiju (5,2%), prostatas transuretrālo rezekciju (3,7%), radikālu prostatektomiju (3,3%). Sekojošas pacientu grupas bija vāji pārstāvētas vai tika izslēgtas no klīniskajiem pētījumiem: pacienti pēc iegurņa dobuma operācijām, pacienti pēc staru terapijas, pacienti ar smagiem nieru vai aknu funkciju traucējumiem un pacienti ar noteiktiem kardiovaskulāriem stāvokļiem (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fiksēto devu pētījumos to slimnieku skaits (%), kas ziņoja par erekcijas uzlabošanos ārstēšanās rezultātā, bija šāds: 62% (25 mg), 74% (50 mg) un 82% (100 mg) salīdzinājumā ar 25% placebo grupā. Placebo kontrolētajos pētījumos pacientu skaits, kuri blakusparādību dēļ vēlējās pārtraukt terapiju, bija neliels un pielīdzināms placebo. Apkopojot visu pētījumu datus, pacientu skaits, kuri ziņoja par erekcijas uzlabošanos sildenafila lietošanas rezultātā, bija šāds: 84% no psihogēnās erektilās disfunkcijas pacientiem, 77% no jauktas ģenēzes erektilās disfunkcijas pacientiem, 68% no organiskas izcelsmes erektilās disfunkcijas pacientiem, 67% no gados vecākiem pacientiem, 59% no cukura diabēta slimniekiem, 69% no sirds išēmiskās slimības pacientiem, 68% no pacientiem ar hipertensiju, 61% no pacientiem pēc prostatas transuretrālas rezekcijas, 43% no pacientiem pēc radikālas prostatektomijas, 83% no pacientiem ar muguras smadzeņu bojājumu, 75% no depresijas pacientiem. Sildenafila drošums un efektivitāte saglabājās arī ilgtermiņa pētījumos.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt sildenafila pētījumu rezultātus visās pediatriskās populācijas apakšgrupās erektilās disfunkcijas ārstēšanai. Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Sildenafila uzsūkšanās noris strauji. Maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 30 līdz 120 minūšu laikā (vidēji 60 minūtēs), pēc iekšķīgas lietošanas tukšā dūšā. Vidējā absolūtā bioloģiskā pieejamība pēc perorālas lietošanas ir 41% (diapazonā no 25-63%). Pēc sildenafila perorālas lietošanas AUC un C_max pieaug proporcionāli devai visā ieteicamo devu diapazonā (25-100 mg).

Lietojot sildenafilu maltītes laikā, tā absorbcijas ātrums krītas un t_max pagarinās vidēji par 60 minūtēm, bet C_max samazinās vidēji par 29%.

Izkliede

Sildenafila vidējais sadalījuma tilpums stabilā stāvoklī (Vss) ir 105 l, kas norāda sadalījumu audos. Pēc vienreizējas 100 mg perorālas devas, sildenafila maksimālā kopējā koncentrācija plazmā ir aptuveni 440 ng/ml (CV  40%). Maksimālā brīvā sildenafila koncentrācija plazmā – 18 ng/ml (38 nM) rodas tad, kad sildenafils (un tā galvenais cirkulācijā esošais metabolīts – N-desmetil-sildenafils) ir 96% saistīts ar plazmas olbaltumvielām. Saistīšanās ar olbaltumvielām nav atkarīga no medikamenta koncentrācijas.

Veseliem brīvprātīgajiem, kas saņēma vienu 100 mg sildenafila devu, 90 minūtes vēlāk ejakulātā varēja konstatēt mazāk par 0,0002% no ievadītās devas (vidēji 188 ng).

Biotransformācija

Sildenafila noārdīšanā piedalās divi aknu mikrosomu izoenzīmi - CYP3A4 (galvenais izoenzīms) un CYP2C9 (mazāk nozīmīgs metabolisma ceļš). Galvenais asinsritē cirkulējošais metabolīts rodas sildenafila N-demetilācijas rezultātā. Šī metabolīta selektivitātes profils attiecībā uz fosfodiesterāzēm ir līdzīgs sildenafila profilam, un tā iedarbības spēks uz PDE5 in vitro ir aptuveni 50% no sildenafila iedarbības spēka. Šī metabolīta koncentrācija plazmā ir aptuveni 40% no sildenafila koncentrācijas plazmā. N-demetil-metabolīts tiek pakļauts tālākām pārvērtībām, tā terminālās eliminācijas pusperiods ir aptuveni 4 stundas.

Eliminācija

Sildenafila kopējais klīrenss organismā ir 41 l/stundā, un eliminācijas pusperiods terminālā fāzē ir 3-5 stundas. Pēc perorālas vai intravenozas ievadīšanas sildenafils tiek izvadīts metabolītu veidā, galvenokārt ar fekālijām (aptuveni 80% no ievadītās devas), mazāk - ar urīnu (aptuveni 13% no ievadītās devas).

Farmakokinētika īpašās pacientu grupās

Gados vecāki cilvēki

Veseliem, gados vecākiem (65 gadus veciem un vecākiem) brīvprātīgajiem konstatēja samazinātu sildenafila klīrensu, kā rezultātā sildenafila un tā aktīvā N-demetil-metabolīta koncentrācija plazmā bija par aptuveni 90% augstāka nekā gados jauniem (18-45 gadus veciem) veseliem brīvprātīgajiem. Attiecīgais brīvā sildenafila līmenis plazmā bija par 40% augstāks, jo ar vecumu mainās saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām.

Nieru mazspēja

Brīvprātīgajiem ar vieglu vai vidēju (kreatinīna klīrenss = 30-80 ml/min) nieru mazspēju sildenafila farmakokinētika pēc atsevišķas 50 mg devas ieņemšanas bija neizmainīta. N-demetil-metabolīta vidējie AUC un C_max rādītāji pieauga attiecīgi līdz 126% un līdz 73%, salīdzinot ar tāda paša vecuma brīvprātīgajiem bez nieru bojājuma. Tomēr sakarā ar izteiktām individuālām atšķirībām šīs novirzes nebija statistiski nozīmīgas. Brīvprātīgajiem ar smagu nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss <30 ml/min) sildenafila klīrenss bija samazināts, kas izpaudās kā AUC un C_max pieaugums par attiecīgi 100% un 88% salīdzinājumā ar tāda paša vecuma brīvprātīgajiem bez nieru bojājuma. Pie tam N-demetil-metabolīta AUC un C_max rādītāji bija ievērojami lielāki, attiecīgi par 200% un 79%.

Aknu mazspēja

Brīvprātīgajiem ar vieglas pakāpes vai vidējas pakāpes aknu cirozi (A un B klases pēc Child-Pugh) sildenafila klīrenss bija samazināts, tādēļ salīdzinājumā ar tāda paša vecuma brīvprātīgajiem bez aknu bojājuma bija palielināta AUC (84%) un C_max (47%). Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem sildenafila farmakokinētika nav pētīta.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Ne-klīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Kālija polakrilīns

Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds

Laktozes monohidrāts

Povidons K-30

Aspartāms (E951)

Kroskarmelozes nātrija sāls

Piparmētru aromatizētājs

Magnija stearāts

Kālija hidroksīds (pH korekcijai) vai

Sālsskābe (pH korekcijai)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

30 mēneši

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Caurspīdīgi PVH/PHTFE–alumīnija blisteri.

Iepakojumi:

50 mg: 2, 4, 8, 12, 24, 32, 36, 48 košļājamās tabletes,

100 mg: 2, 4, 8, 12, 24, 28 košļājamās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Teva Pharma B.V.

Swensweg 5, 2031 GA Haarlem

Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

50 mg 12-0216

100 mg 12-0217

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2012. gada 31. augusts

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

03/2017

SASKAŅOTS ZVA 30-03-2017

EQ PAGE 1

SASKAŅOTS ZVA 27-03-2014

NL/H/2396/001-003/IB/004

EQ PAGE 1