Prenessa

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Prenessa 8 mg tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 8 mg perindoprila terc-butilamīna sāls (tert- Butylamini perindoprilum), kas atbilst 6,68 mg perindoprila.

Palīgviela ar zināmu iedarbību: laktoze

137,33 mg laktozes/tabletē.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Tablete.

Balta, apaļa, abpusēji nedaudz izliekta ar slīpām malām, vienā pusē dalījuma līnija.

Tableti var sadalīt vienādās daļās.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Hipertensija:

Hipertensijas ārstēšana.

Stabila koronāro artēriju slimība:

Sirds patoloģiju gadījumu riska samazināšanai pacientiem, kam anamnēzē ir miokarda infarkts un/ vai revaskularizācija.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Deva ir jāpiemēro individuāli, ievērojot attiecīgā pacienta klīnisko stāvokli (skatīt 4.4. apakšpunktu) un asinsspiediena izmaiņas.

Hipertensija:

Perindoprilu var lietot monoterapijā vai kopā ar citām antihipertensīvu līdzekļu grupām (skatīt 4.3., 4.4., 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

Ieteicamā sākumdeva ir 4 mg vienu reizi dienā (no rīta).

Pacientiem ar spēcīgi aktivētu renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmu (īpaši renovaskulāras hipertensijas, sāļu un/vai šķidruma deficīta, sirds dekompensācijas vai smagas hipertensijas gadījumā) pēc sākumdevas ir iespējama izteikta asinsspiediena samazināšanās. Šādiem pacientiem ieteicamā sākumdeva ir 2 mg un ārstēšana jāsāk medicīniskā uzraudzībā.

Devu var palielināt līdz 8 mg reizi dienā pēc viena mēneša ārstēšanas.

Pēc perindoprilu lietošanas sākuma ir iespējama simptomātiska hipotensija; vairāk tas iespējams pacientiem, kuri vienlaikus ārstēti ar diurētiskajiem līdzekļiem. Tādēļ ieteicams ievērot piesardzību, jo šiem pacientiem ir iespējams šķidruma un/vai sāļu deficīts.

Kad tas ir iespējams, diurētiskā līdzekļa lietošanu ieteicams pārtraukt 2 – 3 dienas pirms perindoprila lietošanas sākuma (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem ar hipertensiju, kuriem diurētisko līdzekļu lietošanu pārtraukt nav iespējams, terapija ar perindoprilu ir jāsāk ar 2 mg devu. Jākontrolē nieru darbība un kālija jonu koncentrācija serumā. Vēlāk perindoprila devu pielāgo atbilstoši asinsspiediena atbildes reakcijai. Ja nepieciešams, terapiju ar diurētisko līdzekli var atsākt.

Gados vecāku pacientu ārstēšana ir jāsāk ar 2 mg devu, ko pēc viena mēneša var pakāpeniski palielināt līdz 4 mg. Ja nepieciešams, vēlāk devu palielina līdz 8 mg, atkarībā no nieru darbības (skatīt tabulu turpmāk).

Stabila koronāro artēriju slimība:

Perindoprilu jāuzsāk lietot, divas nedēļas lietojot pa 4 mg vienu reizi dienā, tad devu palielina līdz 8 mg vienu reizi dienā atkarībā no nieru funkcijas un nodrošinot, ka 4 mg deva ir labi panesama.

Gados vecākiem pacientiem vienu nedēļu jālieto pa 2 mg vienu reizi dienā, tad 4 mg reizi dienā nākamajā nedēļā pirms devas palielināšanas līdz 8 mg vienu reizi dienā – atkarībā no nieru darbības (skatīt 1. tabulu ”Devas piemērošana nieru funkcijas traucējumu gadījumā”). Devu drīkst palielināt tikai tad, ja iepriekš lietotā (mazākā) deva ir labi panesta.

Īpašas grupas:

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devu nosaka atbilstoši kreatinīna klīrensam, kā norādīts 1. tabulā:

1. tabula. Devas pielāgošana nieru darbības traucējumu gadījumā.

Kreatinīna klīrenss (ml/min)

Ieteicamā deva

Cl_Cr ≥ 60

4 mg dienā

30 < Cl_Cr < 60

2 mg dienā

15< Cl_Cr < 30

2 mg pārdienās

Hemodializētiem pacientiem*, Cl_Cr < 15*

2 mg dialīzes dienā

* Perindoprilāta dialīzes klīrenss ir 70 ml/min. Pacientiem, kuriem veic hemodialīzi, deva jālieto pēc dialīzes beigām.

Pacienti aknu darbības traucējumiem

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.4 un 5.2 apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Perindoprila lietošanas drošums un efektivitāte bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam nav pierādīta. Pašreiz pieejamie dati ir aprakstīti 5.1. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt. Tādēļ lietošana bērniem un pusaudžiem nav ieteicama.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Perindoprilu ir ieteicams lietot vienu reizi dienā no rīta pirms maltītes.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret perindoprilu, vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām vai citiem AKE inhibitoriem.

Ar iepriekšēju AKE inhibitoru terapiju saistīta angioedēma anamnēzē.

Iedzimta vai idiopātiska angioedēma.

Otrais un trešais grūtniecības trimestris (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).

Pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2) Prenessa lietošana kopā ar aliskirēnu saturošām zālēm ir kontrindicēta (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

Lietošana vienlaicīgi ar sakubitrilu/valsartānu. Prenessa lietošanu drīkst sākt ne ātrāk kā 36 stundas pēc sakubitrila/valsartāna pēdējās devas lietošanas (skatīt arī 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Stabila koronāro asinsvadu slimība

Ja pirmajā perindoprila terapijas mēnesī novēro nestabilas stenokardijas gadījumus (smagus vai vieglus), pirms terapijas turpināšanas ir rūpīgi jāizvērtē ieguvuma un riska attiecība.

Hipotensija

AKE inhibitori var izraisīt asinsspiediena kritumu. Simptomātiska hipotensija ir reta pacientiem ar hipertensiju bez komplikācijām un ir vairāk iespējama pacientiem ar cirkulējošā tilpuma deficītu, piemēram, sakarā ar diurētisko līdzekļu lietošanu, diētu ar ierobežotu sāls daudzumu, dialīzi, caureju vai vemšanu, kā arī pacientiem ar smagu renīnatkarīgu hipertensiju (skatīt 4.5. un 4.8.apakšpunktu). Simptomātiska hipotensija ir novērota pacientiem ar simptomātisku sirds mazspēju kopā ar nieru mazspēju vai bez tās. Tā vairāk ir iespējama pacientiem ar smagu sirds mazspēju, uz ko norāda lielu cilpas diurētisku līdzekļu devu lietošana, hiponatriēmiju vai funkcionāliem nieru darbības traucējumiem. Pacientiem ar palielinātu simptomātiskas hipotensijas risku sākt lietošanu un pielāgot devu ieteicams stingrā medicīniskā uzraudzībā (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu). Līdzīgi jārīkojas išēmiskas sirds slimības vai smadzeņu asinsvadu slimības gadījumā, kad pārāk liels asinsspiediena kritums var izraisīt miokarda infarktu vai cerebrovaskulāru bojājumu.

Ja attīstās hipotensija, pacients jānogulda un, ja nepieciešams, intravenozas infūzijas veidā jāievada nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdums. Pārejoša ar hipotensiju raksturīga atbildes reakcija nav kontrindikācija turpmāku devu lietošanai, ko parasti var turpināt bez grūtībām, kad pēc cirkulējošā tilpuma palielināšanas asinsspiediens ir paaugstinājies.

Dažiem pacientiem ar sastrēguma sirds mazspēju un normālu vai pazeminātu asinsspiedienu perindoprils sistēmisko asinsspiedienu var pazemināt vēl vairāk. Šāds efekts ir paredzams un tas parasti nav iemesls, lai pārtrauktu terapiju. Ja hipotensija kļūst simptomātiska, var būt jāsamazina perindoprila deva vai jāpārtrauc tā lietošana.

Renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde

Ir pierādījumi, ka vienlaicīga AKE inhibitoru, angiotensīna II receptoru blokatoru vai aliskirēna lietošana palielina hipotensijas, hiperkaliēmijas un pavājinātas nieru funkcijas (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku. Tādēļ RAAS dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotensīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, nav ieteicama (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

Ja dubultu blokādi izraisoša ārstēšana ir absolūti nepieciešama, to drīkst veikt vienīgi veselības aprūpes speciālista uzraudzībā un bieži un rūpīgi jākontrolē nieru funkcija, elektrolītu līmenis asinīs un asinsspiediens.

AKE inhibitorus un angiotensīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.

Aortas atveres un mitrālā vārstuļa stenoze, hipertrofiska kardiomiopātija

Tāpat kā citi AKE inhibitori, perindoprils piesardzīgi jālieto pacientiem ar mitrālā vārstuļa stenozi un sirds kreisā kambara asins izplūdes trakta nosprostojumu (piemēram, aortas atveres stenozi vai hipertrofisku kardiomiopātiju).

Nieru darbības traucējumi

Nieru darbības traucējumu gadījumā (kreatinīna klīrenss <60 ml/min) perindoprila sākumdeva jāpielāgo, ņemot vērā kreatinīna klīrensu (skatīt 4.2. apakšpunktu) un atbilstoši pacienta reakcijai uz terapiju. Šo pacientu ikdienas uzraudzības daļa ir kālija jonu un kreatinīna koncentrācijas kontrole serumā (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacientiem ar simptomātisku sirds mazspēju hipotensija pēc AKE inhibitoru terapijas sākuma var vēl pastiprināt nieru darbības traucējumus. Šādos gadījumos ir aprakstīta akūta nieru mazspēja, kas parasti ir atgriezeniska.

Dažiem pacientiem ar abpusēju nieru artēriju stenozi vai vienīgās nieres artērijas stenozi, lietojot AKE inhibitorus, asinīs var palielināties urīnvielas, bet serumā – kreatinīna koncentrācija. Pēc lietošanas pārtraukšanas šī parādība parasti ir atgriezeniska. Tas īpaši ir iespējams pacientiem ar nieru mazspēju. Ja pacientam ir arī nieru asinsvadu hipertensija, palielinās arī smagas hipotensijas un nieru nepietiekamības risks. Šiem pacientiem terapija ir jāsāk stingrā medicīniskā uzraudzībā ar mazām devām un rūpīgu devas pielāgošanu. Sakarā ar to, ka terapija ar diurētiskiem līdzekļiem var būt šo patoloģiju potenciāli veicinošs faktors, pirmajās perindoprila lietošanas nedēļās to lietošana ir jāpārtrauc un jākontrolē nieru darbība.

Dažiem hipertensīviem pacientiem bez redzamām jau iepriekš esošas nieru asinsvadu slimības pazīmēm ir novērots urīnvielas koncentrācijas palielināšanās asinīs un kreatinīna koncentrācijas palielināšanās serumā (parasti neliels un pārejošs) – jo īpaši vienlaicīgas perindoprila un diurētisko līdzekļu lietošanas laikā. Tas īpaši ir iespējams pacientiem ar nieru funkcijas traucējumiem. Var būt jāsamazina diurētiskā līdzekļa un/vai perindoprila deva un jāpārtrauc diurētiskā līdzekļa un/vai perindoprila lietošana.

Pacienti, kuriem veic hemodialīzi

Pacientiem, kuriem dialīzi veic ar augstas caurlaidības membrānām un kurus vienlaikus ārstē ar AKE inhibitoriem, ir aprakstītas anafilaksijai līdzīgas reakcijas. Šiem pacientiem jāapsver cita veida dialīzes membrānu vai citas grupas antihipertensīva līdzekļa lietošana.

Nieru transplantācija

Nav pieredzes par perindoprila lietošanu pacientiem, kam nesen veikta nieru transplantācija.

Paaugstināta jutība/angioedēma

Pacientiem, kas tiek ārstēti ar AKE inhibitoriem, tostarp arī perindoprilu, retos gadījumos ir novērota sejas, ekstremitāšu, lūpu, gļotādu, mēles, uzbalseņa un/vai balsenes angioedēma (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tas var notikt jebkurā ārstēšanas laikā. Šādos gadījumos perindoprila lietošana ir nekavējoties jāpārtrauc un jāsāk atbilstoša uzraudzība, kas jāturpina, kamēr simptomi ir pilnīgi izzuduši. Gadījumos, kad tūska aprobežojas ar seju un lūpām, tā parasti izzūd bez ārstēšanas, lai gan prethistamīna līdzekļi var būt noderīgi, lai atvieglotu šos simptomus.

Angioedēma, kas saistīta ar balsenes tūsku, var būt letāla. Ja izpausmes mēlē, uzbalsenī vai balsenē rada elpceļu nosprostojuma risku, pacientam nekavējoties jāsniedz pirmā palīdzība. Tā var ietvert adrenalīna ievadi un/vai pasākumus, lai uzturētu elpceļu caurlaidību. Pacientam jāatrodas stingrā medicīniskā uzraudzībā, līdz simptomi pilnīgi un galīgi izzūd.

Pacientiem ar AKE inhibitoru lietošanu nesaistītu angioedēmu anamnēzē var būt palielināts angioedēmas risks, lietojot AKE inhibitorus (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Retos gadījumos ar AKE inhibitoriem ārstētajiem pacientiem aprakstīta zarnu angioedēma. Šiem pacientiem bija sāpes vēderā (ar sliktu dūšu vai vemšanu vai bez tās); dažos gadījumos nebija iepriekšējas sejas angioedēma un pacientiem bija normāla C-1 esterāzes koncentrācija. Šī veida angioedēma tika diagnosticēta, izmantojot tādas procedūras kā vēdera DT skenēšana vai ultrasonogrāfija, kā arī ķirurģiski, un pēc AKE inhibitora lietošanas pārtraukšanas simptomi izzuda. Pacientu, kuri lieto AKE inhibitorus un kuriem ir sāpes vēderā, diferenciāldiagnozē jāiekļauj zarnu angioedēma.

AKE inhibitoru lietošana vienlaicīgi ar sakubitrilu/valsartānu ir kontrindicēta palielināta angioedēmas riska dēļ. Ārstēšanu ar sakubitrilu/valsartānu drīkst sākt ne ātrāk kā 36 stundas pēc perindoprila pēdējās devas lietošanas. Ārstēšanu ar perindoprilu drīkst sākt ne ātrāk kā 36 stundas pēc sakubitrila/valsartāna pēdējās devas lietošanas (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

AKE inhibitoru lietošana vienlaicīgi ar racekadotrilu, mTOR inhibitoriem (piemēram, sirolimu, everolimu, temsirolimu) un vildagliptīnu var palielināt angioedēmas (piemēram, elpceļu vai mēles pietūkuma ar elpošanas traucējumiem vai bez tiem) risku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Racekadotrila, mTOR inhibitoru (piemēram, sirolima, everolima, temsirolima) un vildagliptīna lietošana pacientam, kurš jau lieto AKE inhibitoru, jāsāk uzmanīgi.

Anafilaktoīdas reakcijas zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) aferēzes laikā

Retos gadījumos pacientiem, kuri lieto AKE inhibitorus, zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) aferēzes laikā ar dekstrāna sulfātu ir bijušas dzīvību apdraudošas anafilaktoīdas reakcijas. Šīs reakcijas var novērst, pirms katras aferēzes procedūras īslaicīgi pārtraucot AKE inhibitoru terapiju.

Anafilaktoīdas reakcijas desensibilizācijas laikā

Pacientiem, kuri lieto AKE inhibitorus, desensibilizācijas laikā (piemēram, ar plēvjspārņu indi) ir bijušas anafilaktoīdas reakcijas. Šiem pacientiem no šīm reakcijām ir iespējamas izvairīties, īslaicīgi pārtraucot ārstēšanu ar AKE inhibitoriem, bet tās var atkal parādīties nejaušas atkārtotas lietošanas gadījumā.

Aknu darbības traucējumi

Retos gadījumos AKE inhibitoru lietošana ir saistīta ar sindromu, kas sākas ar holestātisku dzelti un progresē līdz zibenīgai aknu nekrozei un (reizēm) nāvei. Šā sindroma mehānisms nav izprasts. Pacientiem, kuri lieto AKE inhibitorus, un kuriem attīstās dzelte vai izteikta aknu enzīmu koncentrācijas palielināšanās, AKE inhibitoru lietošana jāpārtrauc un tiem ir jānodrošina atbilstoša medicīniska uzraudzība (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Neitropēnija/agranulocitoze/trombocitopēnija/anēmija

Pacientiem, kuri lieto AKE inhibitorus, ir aprakstīta neitropēnija/agranulocitoze, trombocitopēnija un anēmija. Neitropēnija ir retāka pacientiem ar normālu nieru darbību un bez citām komplikācijām. Perindoprils ļoti piesardzīgi jālieto pacientiem ar kolagēna asinsvadu slimībām, pacientiem, kas tiek ārstēti ar imūnās sistēmas darbību nomācošām zālēm vai alopurinolu vai prokainamīdu, kā arī ar jebkuru šo komplikācija izraisošo faktoru kombināciju – jo īpaši, ja pacientam jau ir nieru darbības traucējumi. Dažiem no šiem pacientiem attīstījās smagas infekcijas, kas dažos gadījumos nereaģēja uz intensīvu terapiju ar antibiotiskajiem līdzekļiem. Ja perindoprilu lieto šādiem pacientiem, ieteicama periodiska balto asins šūnu daudzuma kontrole un pacients jāinstruē ziņot par visām infekcijas pazīmēm (piemēram, iekaisis kakls, drudzis).

Rase

Angioedēma, ko izraisa AKE inhibitori, biežāk izplatīta melnādainu cilvēku vidū nekā citās rasēs. Tāpat kā citi AKE inhibitori, perindoprils var mazāk efektīvi mazināt asinsspiedienu melnādainiem cilvēkiem nekā pārējiem, iespējams, tādēļ, ka melnādainu cilvēku ar hipertensiju populācijā biežāk sastopams zems renīna līmenis.

Klepus

AKE inhibitoru terapijas laikā ir aprakstīts klepus. Raksturīgi, ka klepus ir neproduktīvs, pastāvīgs un izzūd pēc terapijas pārtraukšanas. AKE inhibitoru izraisīts klepus ir jāņem jāievēro klepus diferenciāldiagnozes laikā.

Ķirurģija/vispārēja narkoze

Pacientiem, kam veic plašas ķirurģiskas operācijas vai lieto vispārējo narkozi ar hipotensiju izraisošiem līdzekļiem, perindoprils pēc kompensējošas sekundāras renīna sekrēcijas var bloķēt angiotensīna II veidošanos. Tādēļ perindoprila lietošana ir jāpārtrauc vienu dienu pirms ķirurģiskas operācijas. Hipotensiju, par kuru uzskata, ka tā ir saistīta ar šo mehānismu, ir iespējams koriģēt, palielinot cirkulējošo tilpumu.

Hiperkaliēmija

AKE inhibitori var izraisīt hiperkaliēmiju, jo tie nomāc aldosterona izdalīšanos. Ietekme pacientiem ar normālu nieru darbību parasti nav nozīmīga. Hiperkaliēmijas attīstības riskam ir pakļauti pacienti ar nieru nepietiekamību un pasliktinātu nieru darbību, gados veci (par 70 gadiem vecāki) pacienti, pacienti ar nekontrolētu cukura diabētu un pacienti ar vienlaicīgām patoloģijām, īpaši ar organisma dehidratāciju, akūtu sirds dekompensāciju un metabolisku acidozi, kā arī pacienti, kuri vienlaikus lieto kāliju aizturošos diurētiskos līdzekļus, kāliju saturošus uztura bagātinātājus vai sāls aizvietotājus vai pacienti, kuri lieto citas zāles, kas saistītas ar kālija jonu koncentrācijas paaugstināšanos serumā (piemēram, heparīnu, trimetoprimu vai kotrimoksazolu, ko sauc arī par trimetoprimu/sulfametoksazolu), un īpaši aldosterona antagonistus vai angiotensīna receptoru blokatorus. Ja iepriekš minēto preparātu vienlaicīgu lietošanu uzskata par piemērotu, ieteicams regulāri kontrolēt kālija jonu koncentrāciju serumā.

Hiperkalēmija var izraisīt nopietnas, dažkārt letālas aritmijas. Kāliju aizturoši diurētiskie līdzekļi un angiotensīna receptoru blokatori pacientiem, kuri saņem AKE inhibitorus, jālieto piesardzīgi un jākontrolē arī kālija līmenis serumā un nieru darbība. Ja vienlaicīgu iepriekš minēto preparātu lietošanu uzskata par piemērotu, tie jālieto piesardzīgi, bieži kontrolējot kālija jonu koncentrāciju serumā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Cukura diabēta slimnieki

Cukura diabēta slimniekiem, kuri tiek ārstēti ar perorāliem pretdiabēta līdzekļiem vai insulīnu, pirmo mēnesi lietojot AKE inhibitorus, stingri jākontrolē glikēmija (skatīt 4.5. apakšpunktu „Pretdiabēta līdzekļi”).

Litijs

Litija un perindoprila kombinācijas lietošana parasti nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Kāliju aizturošās zāles, kāliju saturošie uztura bagātinātāji vai kāliju saturošie sāls aizstājēji

Perindoprila un kāliju aizturošo zāļu, kāliju saturošu uztura bagātinātāju vai kāliju saturošu sāls aizstājēju vienlaicīga lietošana parasti nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Laktoze

Prenessa tabletes satur laktozi. Šīs zāles nedrīkst lietot pacienti ar retām iedzimtām patoloģijām, kas raksturīgas ar galaktozes nepanesību, pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

Nātrijs

Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā tabletē, būtībā tās ir "nātriju nesaturošas".

Grūtniecība

Grūtniecības laikā nav ieteicams sākt AKE inhibitoru lietošanu. Pacientēm, kas plāno grūtniecību, līdzšinējā AKE inhibitoru terapija jāmaina pret alternatīvu antihipertensīvu terapiju ar vispāratzītu drošuma raksturojumu lietošanai grūtniecības laikā, ja vien turpmāka AKE inhibitoru lietošana netiek uzskatīta par būtisku. Tiklīdz ir diagnosticēta grūtniecība, AKE inhibitoru lietošana nekavējoties jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jāsāk alternatīva terapija (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktu).

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Klīniskie dati liecina, ka renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotensīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, ir saistīta ar palielinātu tādu nevēlamo blakusparādību kā hipotensija, hiperkaliēmija un pavājināta nieru funkcija (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku, salīdzinot ar vienu zāļu, kas ietekmē RAAS, lietošanu (skatīt 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Zāles, kas izraisa hiperkaliēmiju

Dažas zāles vai zāļu grupas var veicināt hiperkaliēmiju: aliskirēns, kālija sāļi, kāliju aizturošie diurētiskie līdzekļi, AKE inhibitori, angiotensīna II receptoru antagonisti, NPL, heparīni, imūnsupresanti, piemēram, ciklosporīns vai takrolīms, trimetoprims, kotrimoksazols (trimetoprims/sulfametoksazols). Kombinēšana ar minētajām zālēm palielina hiperkaliēmijas risku.

Vienlaicīga lietošana kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu)

Aliskirēns

Pacientiem ar diabētu vai nieru darbības traucējumiem - hiperkaliēmijas risks, nieru darbības rādītāju pasliktināšanās un kardiovaskulārās saslimstības un mirstības pieaugums.

Sakubitrils/valsartāns

AKE inhibitoru lietošana vienlaicīgi ar sakubitrilu/valsartānu ir kontrindicēta, jo tā palielina angioedēmas risku (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Aliskirēns

Pārējiem pacientiem, neskaitot pacientus ar diabētu vai nieru darbības traucējumiem, hiperkaliēmijas risks, nieru darbības rādītāju pasliktināšanās un kardiovaskulārās saslimstības un mirstības pieaugums.

Vienlaicīga ārstēšana ar AKE inhibitoru un angiotensīna receptoru blokatoru

Literatūrā ir ziņots, ka vienlaicīga ārstēšana ar AKE inhibitoru un angiotensīna receptoru blokatoru pacientiem ar apstiprinātu aterosklerotisku slimību, sirds mazspēju vai diabētu, kad vērojami mērķa orgānu bojājumi, ir saistīta ar lielāku hipotensijas, samaņas zuduma, hiperkaliēmijas un nieru darbības rādītāju pasliktināšanās (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) biežumu nekā viena renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmu ietekmējoša līdzekļa lietošana. Dubulta blokāde (piem.,, kombinējot AKE inhibitoru ar angiotensīna II receptoru antagonistu) pieļaujama tikai noteiktos atsevišķos gadījumos, nodrošinot rūpīgu nieru darbības rādītāju, kālija koncentrācijas un asinsspiediena kontrolēšanu.

Estramustīns

Palielināts nevēlamo blakusparādību, piemēram, angioedēmas, risks.

Racekadotrils

Ir zināms, ka AKE inhibitori (piemēram, perindoprils) var izraisīt angioedēmu. Šo risku var palielināt vienlaicīgi lietots racekadotrils (zāles, kas tiek lietotas pret caureju).

mTOR inhibitori (piemēram, sirolims, everolims vai temsirolims)

Pacientiem, kuri vienlaicīgi tiek ārstēti ar mTOR inhibitoriem, var būt lielāks angioedēmas risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kotrimoksazols (trimetoprims/sulfametoksazols)

Pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto kotrimoksazolu (trimetoprimu/sulfametoksazolu), var būt

paaugstināts hiperkaliēmijas risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kāliju aizturošie diurētiskie līdzekļi (piemēram, triamterēns, amilorīds), kāliju saturoši uztura bagātinātāji vai kāliju saturoši sāls aizvietotāji

Lai gan kālija līmenis serumā parasti saglabājas normas robežās, dažiem ar perindoprilu ārstētiem pacientiem var rasties hiperkaliēmija (potenciāli ar letālu iznākumu), īpaši saistībā ar nieru darbības traucējumiem (hiperkaliēmiju izraisošās darbības summēšanās). Kāliju aizturoši diurētiskie līdzekļi (piemēram, spironolaktons, triamterēns vai amilorīds), kāliju saturoši uztura bagātinātāji vai kāliju saturoši sāls aizvietotāji var būtiski paaugstināt kālija līmeni serumā. Piesardzība jāievēro arī tad, ja perindoprilu lieto vienlaicīgi ar citiem līdzekļiem, kas paaugstina kālija līmeni serumā, piemēram, trimetoprimu un kotrimoksazolu (trimetoprimu/sulfametoksazolu), jo zināms, ka trimetoprims darbojas līdzīgi kā kāliju aizturoši diurētiskie līdzekļi, piemēram, amilorīds. Tādēļ perindoprila kombinēšana ar iepriekš minētajām zālēm nav ieteicama. Ja indicēta vienlaicīga lietošana, šīs zāles jālieto piesardzīgi un bieži jākontrolē kālija līmenis serumā.

Par spironolaktona lietošanu sirds mazspējas gadījumā skatīt zemāk.

Litijs

Vienlaicīgi lietojot litija preparātus un AKE inhibitorus, ir novērota atgriezeniska litija koncentrācijas paaugstināšanās serumā un toksicitātes pastiprināšanās. Perindoprila lietošana kopā ar litija preparātiem nav ieteicama, tomēr gadījumos, kad ir pierādīta kombinācijas lietošanas nepieciešamība, rūpīgi jākontrolē litija jonu koncentrācija serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vienlaicīga lietošana, kuras gadījumā jāievēro īpaša piesardzība

Pretdiabēta līdzekļi (insulīns, perorālie hipoglikemizējošie līdzekļi)

Epidemioloģiskie pētījumi ļauj domāt, ka AKE inhibitoru un pretdiabēta līdzekļu (insulīna, perorālo hipoglikemizējošo līdzekļu) vienlaicīga lietošana var izraisīt pastiprinātu glikozes līmeņa pazemināšanos ar hipoglikēmijas risku. Šī parādība vairāk raksturīga pirmajās kombinētas ārstēšanas nedēļās un pacientiem ar nieru darbības traucējumiem.

Baklofēns

Pastiprināta antihipertensīvā darbība. Kontrolējiet asinsspiedienu un pēc vajadzības pielāgojiet antihipertensīvā līdzekļa devu.

Kāliju neaizturoši diurētiskie līdzekļi

Pacientiem, kuri lieto diurētiskus līdzekļus (jo īpaši pacientiem ar šķidrumu un/vai sāļu deficītu), pēc tam, kad ir sākta AKE inhibitoru lietošana, ir iespējama pārāk izteikta asinsspiediena pazemināšanās. Hipotensīvās iedarbības iespēju var samazināt, pārtraucot lietot diurētiskos līdzekļus, pirms terapijas sākuma palielinot uzņemto tilpumu un sāls daudzumu un lietojot nelielas perindoprila devas, kuras palielina pakāpeniski.

Arteriālas hipertensijas gadījumā, kad iepriekš veikta diurētisko līdzekļu terapija ir izraisījusi sāļu vai šķidruma zudumu, vai nu jāpārtrauc diurētiskā līdzekļa lietošana pirms AKE inhibitoru terapijas uzsākšanas (šādā gadījumā vēlāk var atsākt lietot kāliju neaizturošu diurētisko līdzekli), vai AKE inhibitora lietošana jāsāk ar nelielu devu, ko pakāpeniski palielina.

Sastrēguma sirds mazspējas, ko ārstē ar diurētiskiem līdzekļiem, gadījumā AKE inhibitora lietošana jāsāk ļoti nelielā devā, iespējams, pēc paralēli lietotā kāliju neaizturošā diurētiskā līdzekļa devas samazināšanas.

Jebkurā gadījumā pirmajās AKE inhibitoru terapijas nedēļās jākontrolē nieru darbības rādītāji (kreatinīna koncentrācija).

Kāliju aizturošie diurētiskie līdzekļi (eplerenons, spironolaktons)

Ar eplerenonu vai spironolaktonu devās no 12,5 mg līdz 50 mg dienā un ar nelielām AKE inhibitoru devām:

ārstējot II–IV pakāpes sirds mazspēju (NYHA), kad izsviedes frakcija ir <40% un iepriekš ir veikta ārstēšana ar AKE inhibitoriem un cilpas diurētiskajiem līdzekļiem, pastāv hiperkaliēmijas risks ar iespējami letālu iznākumu, it īpaši tad, ja nav ievēroti ieteikumi par šādas kombinācijas parakstīšanu.

Pirms tiek sākta šādas kombinācijas lietošana, pārliecinieties, vai nav hiperkaliēmijas un nieru darbības traucējumu.

Ieteicams rūpīgi kontrolēt kālija un kreatinīna koncentrāciju — pirmajā ārstēšanas mēnesī reizi nedēļā, bet pēc tam — reizi mēnesī.

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL), ieskaitot aspirīnu ≥3 g/dienā

Gadījumos, kad AKE inhibitori ordinēti vienlaikus ar nesteroīdajiem pretiekaisuma līdzekļiem (t. i., acetilsalicilskābi pretiekaisuma devās, COX-2 inhibitoriem un neselektīvajiem NPL), var kļūt vājāka asinsspiedienu pazeminošā iedarbība. Vienlaicīga AKE inhibitoru un NPL lietošana var paaugstināt nieru darbības pasliktināšanās, tostarp arī iespējamas akūtas nieru mazspējas risku, kā arī paaugstināt kālija jonu koncentrāciju serumā (īpaši pacientiem ar jau iepriekš esošu vāju nieru darbību). Šī kombinācija jālieto piesardzīgi (īpaši gados vecākiem pacientiem). Šī kombinācija jālieto piesardzīgi, īpaši gados vecākiem pacientiem. Pacientiem jānodrošina pietiekama organisma hidratācija, kā arī jāapsver nepieciešamība pēc vienlaicīgas terapijas sākuma un periodiski arī vēlāk kontrolēt nieru darbību.

Vienlaicīga lietošana, kuras gadījumā jāievēro zināma piesardzība

Antihipertensīvie un asinsvadus paplašinošie līdzekļi

Vienlaicīga šo līdzekļu lietošana var palielināt perindoprila hipotensīvo iedarbību. Perindoprila lietošana vienlaikus ar nitroglicerīnu un citiem nitrātiem, kā arī ar citiem asinsvadus paplašinošajiem līdzekļiem asinsspiedienu var samazināt vēl vairāk.

Gliptīni (linagliptīns, saksagliptīns, sitagliptīns, vildagliptīns)

Palielināts angioedēmas risks pacientiem, kuri vienlaikus tiek ārstēti ar AKE inhibitoru; tam pamatā ir samazinātā dipeptidilpeptidāzes IV (DPP-IV) aktivitāte gliptīnu ietekmē.

Tricikliskie antidepresanti/antipsihotiskie līdzekļi/anestēzijas līdzekļi

AKE inhibitoru un dažu anestēzijas līdzekļu, triciklisko antidepresantu un antipsihotisko līdzekļu vienlaicīgas lietošanas rezultātā asinsspiediens var samazināties vēl vairāk (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Simpatomimētiskie līdzekļi

Simpatomimētiskie līdzekļi var vājināt AKE inhibitoru antihipertensīvo iedarbību.

Zelta preparāti

Pacientiem, kurus vienlaikus ārstē ar injicējamajiem zelta preparātiem (nātrija aurotiomalātu) un AKE inhibitoriem (tostarp arī perindoprilu), retos gadījumos aprakstītas nitritoīdas reakcijas (to simptomi ietver sejas pietvīkumu, sliktu dūšu, vemšanu un hipotensiju).

Ciklosporīns

Lietojot AKE inhibitorus vienlaicīgi ar ciklosporīnu, var rasties hiperkaliēmija. Ieteicams kontrolēt kālija līmeni serumā.

Heparīns

Lietojot AKE inhibitorus vienlaicīgi ar heparīnu, var rasties hiperkaliēmija. Ieteicams kontrolēt kālija līmeni serumā.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība:

Pirmajā grūtniecības trimestrī AKE inhibitoru lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu). AKE inhibitoru lietošana ir kontrindicēta otrajā un trešajā grūtniecības trimestrī (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Nav pārliecinošu epidemioloģisku pierādījumu par angiotensīna konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoru lietošanas teratogenitātes risku pirmajā grūtniecības trimestrī, tomēr nedaudz paaugstinātu risku nevar izslēgt. Pacientēm, kas plāno grūtniecību, jāordinē cits antihipertensīvs līdzeklis ar vispāratzītu drošuma raksturojumu lietošanai grūtniecības laikā, ja vien AKE inhibitoru lietošanas turpināšana netiek uzskatīta par būtisku. Tiklīdz ir diagnosticēta grūtniecība, AKE inhibitoru lietošana

nekavējoties jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jāsāk alternatīva terapija.

Ir zināms, ka ārstēšana ar AKE inhibitoriem otrā un trešā grūtniecības trimestra laikā izraisa toksisku ietekmi uz augli (pavājinātas nieru funkcijas, oligohidramniju, galvaskausa pārkaulošanās kavēšanu) un neonatālu toksiskumu (nieru mazspēju, hipotensiju, hiperkaliēmiju) (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ja, sākot ar otro grūtniecības trimestri, paciente lietojusi AKE inhibitoru, ieteicams veikt augļa nieru funkciju un galvaskausa ultraskaņas izmeklējumus. Zīdaiņi, kuru mātes lietojušas AKE inhibitorus, rūpīgi jāuzrauga hipotensijas riska dēļ (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Tā kā informācija par Prenessa tablešu lietošanu zīdīšanas laikā nav pieejama, Prenessa tablešu lietošana šajā laikā nav ieteicama. Pacientēm ir jāordinē alternatīva terapija ar labāku vispāratzītu drošuma raksturojumu zīdīšanas laikā, īpaši, barojot ar krūti jaundzimušo vai priekšlaicīgi dzimušu bērnu.

Fertilitāte

Netika novērota ietekme uz reproduktīvajām spējām vai fertilitāti.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Prenessa tieši neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, tomēr dažiem pacientiem iespējamas atsevišķas ar zemu asinsspiedienu saistītas reakcijas, īpaši ārstēšanas sākumā vai lietojot kombinācijā ar citām asinsspiedienu pazeminošām zālēm.

Rezultātā var būt traucēta spēja vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

a. Drošuma profila kopsavilkums

Perindoprila drošuma profils līdzinās kopējam AKE inhibitoru drošuma profilam. Biežākās blakusparādības, par ko ziņots klīniskajos pētījumos un kas novērotas saistībā ar perindoprilu, ir šādas: reibonis, galvassāpes, parestēzija, vertigo, redzes traucējumi, troksnis ausīs, hipotensija, klepus, elpas trūkums, vēdersāpes, aizcietējums, caureja, garšas sajūtas pārmaiņas, dispepsija, slikta dūša, vemšana, nieze, izsitumi, muskuļu krampji un astēnija.

b. Blakusparādību saraksts tabulas veidā

Perindoprila klīnisko pētījumu un/vai pēcreģistrācijas lietošanas laikā ir novērotas šādas nevēlamas blakusparādības, kuras ir sistematizētas pēc to biežuma:

ļoti bieži (≥1/10);

bieži (≥1/100, <1/10);

retāk (≥1/1 000, <1/100);

reti (≥1/10 000, <1/1 000);

ļoti reti (<1/10 000);

nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

MedDRA

orgānu sistēmu klase

Nevēlamās blakusparādības

Biežums

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Eozinofiija

Retāk *

Agranulocitoze vai pancitopēnija

Ļoti reti

Hemoglobīna un hematokrīta pazemināšanās

Ļoti reti

Leikopēnija/neitropēnija

Ļoti reti

Hemolītiskā anēmija pacientiem ar iedzimtu G-6PDH deficītu (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Ļoti reti

Trombocitpēnija

Ļoti reti

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Hipoglikēmija (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu)

Retāk*

Hiperkaliēmija, kas ir atgriezeniska, pārtraucot zāļu lietošanu (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Retāk*

Hiponatriēmija

Retāk*

Psihiskie traucējumi

Garastāvokļa traucējumi

Retāk

Miega traucējumi

Retāk*

Nervu sistēmas traucējumi

Reibonis

Bieži

Galvassāpes

Bieži

Parestēzija

Bieži

Vertigo

Bieži

Miegainība

Retāk*

Sinkope

Retāk*

Apjukums

Ļoti reti

Acu bojājumi

Redzes traucējumi

Bieži

Ausu un labirinta bojājumi

Troksnis ausīs

Bieži

Sirds funkcijas traucējumi

Palpitācija

Retāk*

Tahikardija

Retāk *

Stenokardija (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Ļoti reti

Aritmija

Ļoti reti

Miokarda infarkts, iespējams, pēc ilgstošas hipotensijas augsta riska pacientiem (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Ļoti reti

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hipotensija (un efekti, kas saistīti ar hipotensiju)

Bieži

Vaskulīts

Retāk *

Insults, iespējams, pēc ilgstošas hipotensijas augsta riska pacientiem (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Ļoti reti

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Klepus

Bieži

Aizdusa

Bieži

Bronhospazms

Retāk

Eozinofilā pneimonija

Ļoti reti

Rinīts

Ļoti reti

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Sāpes vēderā

Bieži

Aizcietējums

Bieži

Caureja

Bieži

Garšas sajūtas traucējumi

Bieži

Dispepsija

Bieži

Sikta dūša

Bieži

Vemšana

Bieži

Sausums mutē

Retāk

Pankreatīts

Ļoti reti

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Citolītisks vai holestātisks hepatīts (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Ļoti reti

Ādas un zemādas audu bojājumi

Nieze

Bieži

Izsitumi

Bieži

Nātrene (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Retāk

Sejas, ekstremitāšu, lūpu, gļotādu, mēles, balss spraugas un/vai balsenes angioedēma (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Retāk

Fotosensitivitātes rekcijas

Retāk*

Pemfigoīds

Retāk*

Hiperhidroze

Retāk

Psoriāzes saasināšanās

Erythema multiforme

Ļoti reti

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Muskuļu krampi

Bieži

Artralģija

Retāk*

Mialģija

Retāk*

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Nieru mazspēja

Retāk

Akūta nieru mazspēja

Ļoti reti

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Erektīlā disfunkcija

Retāk

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Astēnija

Bieži

Sāpes krūšu kurvī

Retāk*

Savārgums

Retāk*

Perifēra tūska

Retāk*

Drudzis

Retāk*

Izmeklējumi

Urīvielas paaugstināšanās asinīs

Retāk*

Kreatinīna paaugstināšanās asinīs

Retāk*

Bilirubīna paaugstināšanās asinīs

Reti

Aknu enzīmu paaugstināšanās

Reti

Savainojumi, saindēšanās un procedūru komplikācijas

Krišana

Retāk*

* Spontāni ziņoto nevēlamo blakusparādību biežums aprēķināts pēc klīnisko pētījumu datiem

Klīniskie pētījumi:

Pētījuma EUROPA randomizēšanas periodā tika apkopota informācija tikai par nopietnām blakusparādībām. Dažiem pacientiem bija nopietnas blakusparādības novēroja: 16 (0,3 %) no 6122 perindoprila pacientiem un 12 (0,2 %) no 6107 placebopacientiem. Ar perindoprilu ārstētu pacientu vidū hipotensiju novēroja 6 pacientiem, angioedēma – 3 pacientiem un pēkšņu sirds apstāšanos – 1 pacientam. Perindoprila grupā sakarā ar klepu, hipotensiju vai citiem traucējumiem no pētījuma tika izslēgts lielāks skaits pacientu nekā placebo grupā – attiecīgi 6,0 % pacientu (n = 366) pret 2,1 % pacientu (n=129).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003.

Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Simptomi

Pieejami ierobežoti dati par pārdozēšanu cilvēkiem. Iespējamie simptomi, kas ir saistīti ar AKE inhibitoru pārdozēšanu ir hipotensija, cirkulators šoks, elektrolītu līdzsvara traucējumi, nieru mazspēja, hiperventilācija, tahikardija, sirdsklauves, bradikardija, reibonis, nemiers un klepus.

Rīcība pārdozēšanas gadījumā

Ieteicamais pārdozēšanas terapijas veids ir intravenoza nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma infūzija. Hipotensijas gadījumā pacients jānovieto šoka terapijas pozā. Ja tā pieejama,var apsvērt ārstēšanu, infūzijas veidā ievadot angiotensīnu II un/vai intravenozi ievadot kateholamīnus. Periondoprilu un periondoprilātu no sistēmiskās aprites ir iespējams izvadīt ar hemodialīzes palīdzību (skatīt 4.4. apakšpunktu). Rezistentas bradikardijas gadījumā ir ieteicama terapija ar kardiostimulatoru. Nepārtraukti ir jākontrolē organisma stāvokļa galvenie parametri, kā arī elektrolītu un kreatinīna koncentrācija serumā.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: angiotensīna konvertāzes inhibitori. ATĶ kods: C09A A04

Darbības mehānisms

Perindoprils ir enzīma, kas pārvērš angiotensīnu I par angiotensīnu II (angiotensīnu konvertējošais enzīms – AKE), inhibitors. Konvertējošais enzīms jeb kināze ir eksopeptidāze, kas katalizē angiotensīna I pārvērtību par asinsvadus sašaurinošo angiotensīnu II, kā arī izraisa asinsvadus paplašinošā bradikinīna noārdīšanos par neaktīvu heptapeptīdu. AKE inhibīcijas rezultātā plazmā samazinās angiotensīna II koncentrācija, kas izraisa palielinātu renīna aktivitāti plazmā (inhibējot renīna atbrīvošanās negatīvo atgriezenisko saiti) un samazinātu aldosterona sekrēciju. Tā kā AKE inaktivē bradikinīnu, AKE inhibēšana palielina sistēmiskās aprites un lokālās kalikreīna – kinīna sistēmas aktivitāti (un tādējādi aktivē prostaglandīnu sistēmu). Ir iespējams, ka šis mehānisms papildina AKE inhibitoru asinsspiedienu pazeminošo darbību un ir daļēji atbildīgs par atsevišķām šo zāļu nevēlamām blakusparādībām (piemēram, klepu).

Perindoprils darbojas ar tā aktīvā metabolīta perindoprilāta palīdzību. Citi metabolīti AKE aktivitāti in vitro neinhibē.

Farmakodinamiskā iedarbība

Hipertensija

Perindoprils ir aktīvs visu smaguma pakāpju (vieglas, vidēji smagas un smagas) hipertensijas gadījumā; novērota sistoliskā un diastoliskā asinsspiediena samazināšana gan guļus, gan stāvus. Perindoprils samazina perifēro asinsvadu pretestību un tādējādi arī sistēmisko asinsspiedienu. Rezultātā uzlabojas perifērā asins plūsma, nemainoties sirds darbības ātrumam.

Kā likums, asins plūsma nierēs palielinās, bet glomerulārās filtrācijas ātrums (GFĀ) parasti nemainās.

Antihipertensīvais efekts ir maksimāls starp 4 līdz 6 stundām pēc vienas devas lietošanas, un iedarbība ilgst vismaz 24 stundas; minimālā iedarbība atbilst aptuveni 87 – 100 % no maksimālās.

Asinsspiediens samazinās strauji. Pacientiem ar labu atbildreakciju pret zālēm tās normalizē asinsspiedienu viena mēneša laikā un bez tahifilakses rašanās.

Pārtraucot ārstēšanu, nenotiek asinsspiediena palielināšanās rikošeta efekta veidā.

Perindoprils samazina kreisā kambara hipertrofiju.

Ir pierādīts, ka perindoprils darbojas kā vazodilatators. Tas uzlabo lielo artēriju elastību un samazina mazo artēriju caurplūdes/lūmena attiecību.

Kombinēta terapija ar tiazīdu grupas diurētiskiem līdzekļiem un perindoprilu izraisa papildu sinerģismu. AKE inhibitora un tiazīdu kombinācija samazina arī hipokaliēmijas risku, ko rada diurētiskie līdzekļi.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Pacienti ar stabilu koronāro artēriju slimību:

Pētījums EUROPA bija 4 gadus ilgs daudzcentru, starptautisks, randomizēts, dubultmaskēts, ar placebo kontrolēts klīnisks pētījums.

Divpadsmit tūkstoši divi simti astoņpadsmit (12218) pacientu pēc 18 gadu vecuma tika randomizēti iedalīti perindoprila 8 mg (n=6110) vai placebo (n=6108) grupā.

Pētījuma populācijā bija pacienti ar diagnosticētu koronāro sirds slimību bez klīniskām sirds mazspējas pazīmēm. Kopumā 90% pacientu anamnēzē bija miokarda infarkts un/vai koronāra revaskularizācija. Lielākā daļa pētījuma pacientu pētāmās zāles saņēma papildus parastajai terapijai, kas ietvēra trombocītu agregācijas inhibitoru, lipīdu koncentrāciju samazinošo līdzekļu un bēta blokatoru lietošanu. Galvenie apvienotie efektivitātes kritēriji bija mirstība no sirds asinsvadu patoloģijām, miokarda infarkts bez letāla iznākuma un/vai sirds blokāde ar sekmīgu pacienta reanimāciju. Ārstēšana ar 8 mg perindoprila vienu reizi dienā radīja nozīmīgu absolūtu primārā efektivitātes kritērija samazinājumu par 1,9% (relatīvā riska samazinājums [RRS] par 20 %, 95 % TI [9,4; 28,6] – p < 0,001). Pacientiem ar miokarda infarktu un/vai revaskularizāciju anamnēzē salīdzinājumā ar placebo grupu novēroja primārā efektivitātes raksturlieluma absolūto samazinājumu par 2,2 %, kas atbilst RRS par 22, 4% (95 % TI [12,0; 31,6] – p < 0,001).

Lietošana bērniem

Perindoprila lietošanas drošums un efektivitāte bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam nav pierādīta.

Atklātā nesalīdzinošā klīniskā pētījumā ar 62 bērniem vecumā no 2 līdz 15 gadiem ar hipertensiju un glomerulāro filtrācijas ātrumu >30ml/min/1,73m², pacienti saņēma perindoprilu vidēji devā 0,07 mg/kg. Deva tika pielāgota individuāli, lietojot līdz maksimālajai devai 0,135 mg/kg/dienā, atbilstoši katram pacientam un asinsspiediena izmaiņām.

59 pacienti pabeidza trīs mēnešu pētījuma periodu un 36 pacienti pabeidza pētījuma pagarinājuma periodu, t.i., tika apsekoti vismaz 24 mēnešus (vidējais pētījuma ilgums: 44 mēneši).

Ar citiem antihipertensīviem līdzekļiem iepriekš ārstētiem pacientiem sistoliskais un diastoliskais asinsspiediens bija stabils no pētījumā iekļaušanas brīža līdz pēdējai pacientu novērtēšanai. Iepriekš neārstētiem pacientiem asinsspiediens samazinājās.

Pēdējā pacientu novērtēšanā vairāk nekā 75% bērnu sistoliskais un diastoliskais asinsspiediens bija zem 95. percentiles.

Perindoprila drošums atbilda zināmajam drošuma profilam.

Klīniskie pētījumi par renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulto blokādi:

Divos lielos nejaušinātos, kontrolētos klīniskajos pētījumos ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) un VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) tika pētīta AKE inhibitoru lietošana kombinācijā ar angiotensīna II receptoru blokatoriem.

ONTARGET pētījumā piedalījās pacienti, kuriem anamnēzē ir sirds-asinsvadu sistēmas vai cerebrovaskulāra slimība, vai 2. tipa cukura diabēts ar pierādījumiem par mērķorgāna bojājumu. VA NEPHRON-D pētījumā piedalījās pacienti ar 2. tipa cukura diabētu un diabētisku nefropātiju.

Šajos pētījumos nenovēroja nozīmīgu un labvēlīgu ietekmi uz nieru un/vai sirds-asinsvadu sistēmas iznākumiem un mirstību, savukārt novēroja palielinātu hiperkaliēmijas, akūtu nieru bojājumu un/vai hipotensijas rašanās risku, salīdzinot ar monoterapiju. Ņemot vērā šo zāļu līdzīgās farmakodinamiskās īpašības, šie rezultāti attiecināmi arī uz citiem AKE inhibitoriem un angiotensīna II receptoru blokatoriem.

Tādēļ AKE inhibitorus un angiotensīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bija pētījums, kurā tika pētīts ieguvums no aliskirēna pievienošanas papildus standarta ārstēšanai ar AKE inhibitoru vai angiotensīna II receptoru blokatoru pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un hronisku nieru slimību, sirds-asinsvadu sistēmas slimību vai abām šīm slimībām kopā. Pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts palielināta nevēlamu iznākumu riska dēļ. Aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, skaitliski biežāk novēroja kardiovaskulāras nāves un insulta gadījumus, un aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, biežāk ziņoja par nevēlamām blakusparādībām un interesējošām nopietnām nevēlamām blakusparādībām (hiperkaliēmiju, hipotensiju un nieru darbības traucējumiem).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc perorālas lietošanas perindoprils ātri uzsūcas un maksimālo koncentrāciju plazmā sasniedz 1 stundas laikā. Perindoprila pusperiods plazmā ir 1 stunda.

Biotransformācija

Perindoprils ir prekursors. 27% no lietotās perindoprila devas nokļūst asinsritē, kā aktīvais metabolīts perindoprilāts. Turklāt, izņemot perindoprilātu, veidojas arī pieci neaktīvi perindoprila metabolīti. Maksimālā perindoprilāta koncentrācija plazmā iestājas 3 – 4 stundu laikā.

Tā kā ēdiens vājina perindoprila pārveidošanos par perindoprilātu un tādējādi arī biopieejamību, perindoprilu jālieto perorāli vienu reizi dienā pirms brokastīm.

Pierādīta lineāra sakarība starp perindoprila devu un tā koncentrāciju plazmā.

Izkliede

Nesaistīta perindoprilāta izkliedes tilpums ir apmēram 0,2 l/kg. Proteīnu saistīšanās perindoprilātam ar plazmas proteīniem, galvenokārt ar AKE, ir 20%, tomēr tā ir atkarīga no koncentrācijas.

Eliminācija

Perindoprilāts eliminējas kopā ar urīnu un nesaistītās cirkulējošās frakcijas terminālais pusperiods ilgst apmēram 17 stundas, stabilu līdzsvara stāvokli sasniedzot 4 dienās.

Gados vecāki cilvēki

Perindoprilāta eliminācija no organisma ir lēnāka gados vecākiem pacientiem un pacientiem ar sirds vai nieru mazspēju.

Nieru darbības traucējumi

Nieru nepietiekamības gadījumā ir ieteicams devu pielāgot atbilstoši traucējumu smaguma pakāpei (kreatinīna klīrensa).

No asinsrites perindoprilātu izvada ar dialīzes palīdzību. Vielas klīrensa ātrums ir 70 ml/min.

Aknu darbības traucējumi

Perindoprila farmakokinētika ir izmainīta aknu cirozes gadījumā: pamatsavienojuma molekulas klīrenss aknās ir samazināts uz pusi. Tomēr izveidotā perindoprilāta metabolītu daudzums nemainās, tādēļ devas korekcija nav nepieciešama (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Hroniskas perorālu devu toksicitātes pētījumos ar žurkām un pērtiķiem, mērķa orgāns bija nieres ar atgriezenisku bojājumu.

In vitro vai in vivo pētījumos mutagenitāte netika novērota.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumos (ar žurkām, pelēm, trušiem un pērtiķiem) nav novērotas embriotoksicitātes vai teratogenitātes pazīmes. Tomēr ir pierādīts, ka angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoru grupas vielas rada nevēlamas blakusparādības vēlīnajās augļa attīstības stadijās. Grauzējiem un trušiem šī ietekme izraisa augļa nāvi un iedzimtas patoloģijas (nieru bojājumus), kā arī palielinātu peri- un postnatālo mirstību.

Ilgstošos pētījumos ar žurkām un pelēm kancerogenitāte netika novērota.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Laktozes monohidrāts,

Mikrokristāliska celuloze (E460),

Nātrija hidrogēnkarbonāts,

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds,

Magnija stearāts (E470b).

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. Uzglabāt temperatūrā līdz 30° C.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

PVH/PE/PVH/Al blisteri pa 7, 14, 28, 30, 50, 60, 90 vai 100 tabletēm kartona kārbiņās.

Visi iepakojumu lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

Reģ. Nr.: 08-0288

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2008. gada 24. oktobris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 2. februāris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

03/2019

SASKAŅOTS ZVA 06-06-2019

PAGE

DOCPROPERTY object_name \* MERGEFORMAT SmPCPIL124275_2

DOCPROPERTY mp_first_effective_date \* MERGEFORMAT 14.01.2019 – Updated: DOCPROPERTY mp_updated_effective_date \* MERGEFORMAT 07.03.2019

Page PAGE 1 of NUMPAGES 17